Mijloacele de diagnostic ale acestei patologii au fost și ele îmbunătățite în ultimele decenii, însă [308501]

[anonimizat](CCR) [anonimizat] o [anonimizat] 3 [anonimizat].Creșterea continuă a incidenței acestei patologii în țări care nu prezentau în trecut o [anonimizat] o actualizare continuă a [anonimizat], precum și mijloacele de diagnostic și de tratament cât mai eficiente ale acesteia.

[anonimizat], etiologia, fiziopatologia, [anonimizat], iar în partea a doua a [anonimizat].

În ultimele decenii s-au realizat progrese însemnate în ceea ce privește cunoașterea carcinogenezei și istoria naturală a CCR, [anonimizat].Stabilindu-[anonimizat], au apărut premise importante privind diagnosticul precoce și corect al acestei afecțiunii.

[anonimizat], [anonimizat].

Acest lucru se datorează și evoluției naturale pe care o [anonimizat], evoluție ce este compatibilă cu o [anonimizat]-un stadiu avansat al bolii.Screening-[anonimizat] ([anonimizat]) [anonimizat], [anonimizat], neinvaziv al acestui tip de neoplasm.

Diagnosticul, depistarea precoce a CCR, precum și abordarea specifică a acestuia, [anonimizat] o [anonimizat]-se apel la implementarea unor mijloace eficiente de informare a pacienților.

PARTEA GENERALĂ

NOȚIUNI GENERALE CU PRIVIRE LA ANATOMIA FUNCȚIONALĂ A INTESTINULUI GROS

I.Noțiuni de embriologie

Tubul digestiv primitiv sau intestinul primitiv este divizat în trei segmente (anterior- proenteron, mijlociu- [anonimizat]) și se dezvoltă în săptămâna a patra de sarcină.

Din mesenteron se va dezvolta parțial intestinul gros și anume: [anonimizat].Din metenteron se vor dezvolta: treimea stângă a [anonimizat], cel sigmoid și cele 2/3 superioare ale rectului.Treimea inferioară a rectului și canalul anal proximal se dezvoltă din partea terminală a [anonimizat].

II.[anonimizat].Acesta începe de la valva ileo-cecală Bauhin și se termină cu orificiul anal.Are o lungime de 1,5 metri, diametrul său diminuându-se treptat, inițial de la 7-8cm, iar către porțiunea terminală măsoară 2,5-3cm.Începe în fosa iliacă dreaptă printr-o porțiune mai dilatată, saculară, care se numește cec și care are anexat apendicele vermiform, cea de a doua porțiune este reprezentată de colon, care este dispus în cavitatea abdominală sub forma unui “cadru colic”, iar ultima porțiune a intestinului gros este rectul, care se deschide la exterior prin orificiul anal.

Fig.1. Segmentele intestinului gros (Sursa:Gastroenterologie-cazuri clinice- Elena Toader)

II.A. COLONUL

Reprezintă porțiunea intestinului gros situată între cec și rect.Începe la nivelul valvei ileo-cecale și se termină la nivelul vertebrei S3.

Colonul ascendent are o lungime ce variază între 12-15 cm, este situat între inserția valvulei ileocecale și a unghiului hepatic, este retroperitoneal și reprezintă una dintre cele mai fixe porțiuni ale colonului.Raporturile colonului ascendent sunt:posterior, prin intermediul fasciei lui Toldt vine în contact cu mușchiul iliac, pătratul lombar și fața anterioară a rinichiului drept; anterior, medial, lateral este acoperit de peritoneul parietal și vine în raport cu ansele intestinului subțire, ce pot fi acoperite parțial de omentul mare.Configurația externă prezintă tenia liberă anterior, tenia mezocolică postero-medial și tenia omentală postero-lateral.

Flexura colică dreaptă sau unghiul hepatic face trecerea între colonul ascendent și transvers, este situat în hipocondrul drept, fiind un segment semifix.

Colonul transvers se întinde între flexura colică dreaptă și flexura colică stângă, reprezintă partea cea mai mobilă a colonului, este susținut de mezenter, are o lungime de 45-50 cm și o direcție oblică și puțin ascendentă.Raporturile colonului transvers sunt: fața anterioară constituie inserția omentului mare și vine în raport cu peretele abdominal anterior; pe fața posterioară se inseră mezocolonul transvers; superior, segmentul fix vine în contact cu fața viscerală a ficatului, iar cel mobil se conformeză după marea curbură gastrică; inferior colonul transvers prezintă raport cu flexura duodenojejunală și cu ansele jejunale proximale.Configurația externă a colonului transvers prezintă tenia mezocolică situată postero-superior, tenia omentală anterior, tenia liberă postero-inferior, iar apendicele epiploice sunt situate pe un singur șir.

Flexura colică stângă sau unghiul splenic este predominant ascuțit, este situat într-un plan mai profund, ce corespunde hipocondrului stâng, având raport posterior cu rinichiul și glanda suprarenală stângă, iar supero-lateral cu fața colică a splinei.

Colonul descendent este situat retroperitoneal, are 20-25cm, calibrul mai mic și o poziția mai profundă în cavitatea abdominlă.Raporturile colonului descendent sunt: anterior, medial și lateral vine în raport cu ansele jejunale superioare, iar  posterior prin fascia lui Toldt cu diafragmul, rinichiul stâng, spațiul dintre mușchiul psoas și pătrat al lombelor.

Colonul sigmoid are o lungime de 40-45 cm, se întinde de la strâmtoarea superioară a pelvisului până la nivelul vertebrei S3, are o traiectorie sub forma literei “S” și i se descriu două porțiuni, iliacă și pelviană.Este intraperitoneal, mobil prin mezocolonul sigmoid, iar prima porțiune are o dispunere fixă ca a colonului descendent.Raporturile colonului sigmoid sunt: prima porțiune, iliacă, vine în raport cu peretele lateral al pelvisului și vasele iliace externe stângi; cea de a doua porțiune, pelviană, are raport anterior și inferior cu vezica urinară, iar la femeie cu uterul și anexele sale, posterior prezintă raport cu ampula rectală, iar superior cu ansele intestinale.

La nivelul sigmoidului se reduc numărul și volumul haustrelor interne, cele trei tenii se reduc la 2 benzi late (anterioară și posterioară), iar apendicele epiploice devin mai numeroase.

Din punct de vedere structural, la nivelul colonului se identifică cele patru tunici caracteristice întregului intestin gros și anume: tunica mucoasă – mai groasă comparativ cu cea de la nivelul intestinului subțire, este lipsită de vilozități și de plăci Peyer; submucoasă – formată din țesut conjunctiv, prezintă plexuri vasculare, capilare, limfatice și nervoase; musculară – prezintă un strat extern cu fibre longitudinale, grupate în cele 3 tenii și un strat intern cu fibre circulare, iar condensarea acestor fibre circulare la anumite nivele duce la formarea unor sfinctere și seroasa -constituită din peritoneu, participă la formarea celor două mezouri, cel transvers și sigmoidian.

Vascularizația și inervația colonului

Arterele sunt ramuri din artera mezenterică superioară (participă la irigarea colonului drept) – artera ascendentă-ram din ileocolică, artera colică dreaptă și artera colică medie și ramuri din artera mezenterică inferioară (participă la irigarea colonului stâng) – artera colică stângă și arterele sigmoidiene (superioară, medie și inferioară).Între ramura stângă a arterei colice medii și ramura dreaptă sau ascendentă a arterei colice stângi, se formează arcada HALLER-RIOLAN.

Venele însoțesc arterele, fiind afluenți ai venelor mezenterică superioară și inferioară, care împreună cu vena splenică participă la formarea venei porte.

Limfaticele își au originea la nivelul mucoasei, drenează din plexurile de la nivelul peretelui colic în plexul subseros, apoi în ganglionii epiploici, continuându-se cu ganglionii paracolici, mezocolici, intermediari, ganglionii mezenterici superiori și inferiori.

Inervația colonului  este vegetativă simpatico-parasimpatică.Colonul ascendent și 2/3 drepte din colonul transvers primesc fibre simpatice din ganglionii celiac și mezenteric superior, iar fibrele parasimpatice sunt din nervul vag.Pentru 1/3 stângă a colonului transvers, colonul descendent și sigmoidian, fibrele simpatice provin din plexul mezenteric inferior, iar cele parasimpatice din nervii splanhnici pelvieni.În structura colonului se găsesc și plexurile intrinseci mienteric Auerbach și submucos Meissner.

II.B. RECTUL

Rectul este partea terminală a tubului digestiv, lungimea acestuia este de 14-16 cm, iar diametrul transversal variază între 4-8 cm, fiind segmentul care continuă colonul sigmoid din dreptul vertebrei S3 și se termină cu anusul.Din punct de vedere topografic, prezintă două porțiuni: cea pelviană, situată superior, mai dilatată și mai lungă, numită ampula rectală și cea perineală, inferioară, mai îngustă și mai scurtă, numită canalul anal.Conform Nomina Anatomica denumim rect doar porțiunea ampulară; canalul anal fiind considerat un segment independent.

Rectul prezintă următoarele raporturi:posterior vine în contact cu sacrul și coccisul, anterior prezintă raport cu organele genitale la femeie, prin fundul de sac al lui Douglas, iar la bărbat este separat de vezica urinară tot prin același fund de sac.Porțiunea perineală vine în raport cu fosa ischiorectală și uretra la bărbat, iar la femei vine în raport cu vaginul.

Din punct de vedere structural, configurația internă a rectului diferă în cele două porțiuni ale sale, astfel încât la nivelul ampulei rectale se găsesc plicile longitudinale pasagere și plicile transversale sau valvele lui Houston, iar la nivelul canalului anal se află coloane, valvule și sinusuri anale Morgagni.Pereții rectului prezintă aceleași tunici ca și la nivelul colonului.

Vascularizația și inervația rectului

Arterele sunt reprezentate de arterele rectale: superioară -ramul terminal al arterei mezenterice inferioare, importantă datorită anastomozei lui Sudeck, care se formează între ramul stâng al acestei artere și arterele sigmoidiene, anastomoză cu rol în chirurgie, deoarece restabilește circulația în cadrul procedeelor de amputație a cancerului de rect; medie își are originea în artera iliacă internă și inferioară are originea în artera rușinoasă internă.

Venele rectului își au originea într-un plex venos rectal, din stratul submucos, care va da naștere venelor rectale sau hemoroidale (superioară, mijlocie și inferioară), vene care se varsă atât în teritoriul venei porte cât și în cel al venei cave inferioare, astfel formându-se la nivelul rectului o anastomoză porto-cavă, cu importanță clinică și funcțională.

Limfaticele își au originea în plexul mucos și submucos, formând pediculi care urmează traiectul venelor.Pediculul superior colectează limfa, în cea mai mare parte, de la nivelul ampulei rectale; pediculul mijlociu drenează limfa din porțiunea inferioară a ampulei și canalul anal, iar pediculul inferior adună limfa din porțiunea inferioară a canalului anal și a zonei perianale.

Inervația rectului este asigurată de nervi, care se dispun sub forma plexurilor rectale superior, mijlociu și inferior.Plexul hipogastric inferior asigură inervația rectului, atât prin fibre simpatice cât și fibre parasimpatice, iar către extremitatea inferioară a canalului anal, ajung nervii rectali inferiori, de natură somatică.

CANCERUL COLORECTAL – DIAGNOSTIC CLINIC

I.EPIDEMIOLOGIE

Cancerul colorectal reprezintă o importantă cauză de morbiditate (aproximativ 3,5 milioane cazuri anual) și mortalitate (circa 400000 pe an), fiind al treilea tip de cancer ca și frecvență la nivel mondial, cu 1,36 milioane de cazuri noi (9,7%) diagnosticate, conform statisticilor GLOBOCAN 2012.

Rata de incidență a cancerului colorectal variază cu un ordin de mărime de la țară la țară, cea mai mare incidență înregistrându-se în țările dezvoltate și cea mai mică în India.

În Europa incidența CCR este de 58/100000 locuitori/an, iar mortalitatea de 30/100000 locuitori/an. În România, frecvența CCR este în creștere (dublarea incidenței și mortalității în ultimii 20 de ani), atingând în anul 2013 un număr de 8.660 cazuri noi la ambele sexe, iar numărul de decese provocate de acest neoplasm fiind de 5.190, fapt care situează România printre țările cu frecvență medie a acestui neoplasm (18,55/100.000 locuitori).

Această patologie afectează ambele sexe, distribuția fiind relativ egală, cu o ușoară preponderență masculină, sex ratio B:F=1,4/1.La bărbat cancerul colorectal ocupă locul al treilea după cancerul de prostată (7,8%) și de plămân (13%), iar la femei ocupă locul al doilea după cancerul de sân (11,9%), devansând cancerul de col uterin.

II.ETIOPATOGENIE. ELEMENTE GENERALE DE CARCINOGENEZĂ

II.A. ETIOPATOGENIE

Cancerul colorectal este considerat o boală multifactorială, fiind dovedită interacțiunea complexă între predispoziția genetică sau condiții individuale predispozante și factorii de mediu.

1. FACTORII DE MEDIU

1.1. Alimentația-rolul ei în etiologia CCR a fost dovedit, arătându-se în cadrul ei atât prezența unor factori de risc cât și prezența unor factori protectori.

Dintre factorii de risc amintim:

Grãsimile – o dietă bogată în grăsimi animale, acționează prin creșterea concentrației de acizi biliari în intestin, care în prezența bacteriilor determină un exces de diacilglicerol implicat în amplificarea semnalelor de replicare celulară. Acizii biliari pot fi transformați de bacterii (Clostridium Paraputrificum) în compuși cu o structură similară carcinogenilor cunoscuți, în același timp având și o acțiune toxică directă asupra mucoasei colonului, ducând la modificări neoplazice.

Carnea roșie – este asociată cu creșterea riscului de CCR, mai ales cea procesată termic, având ca și mecanism formarea de amine heterociclice și hidrocarburi poliaromatice (substanțe carcinogene și genotoxice) în cursul preparării la temperaturi mari.

Consumul exagerat de glucide – datorită relației consum exagerat-hiperinsulinism -creșterea rezistenței la insulină-creșterea nivelului seric al factorului de creștere asemănător insulinei (IGF1)-conduce la stimularea de către insulină a receptorilor IGF din celulele mucoasei colonice și în particular a celulelor canceroase.

Deficitul de K si Se – favorizează transformarea malignă a polipilor și pot influența negativ evoluția neoplasmului.

Dintre factorii protectori împotriva CCR se pot enumera:

Fibrele vegetale (celulozice) – ingredienții activi ai acestor vegetale (indolii) inhibă activitatea carcinogenilor în inducția tumorilor gastro-intestinale. O alimentație bogată în fibre protejează împotriva cancerului prin mărirea volumului materiilor fecale, diluarea conținutului intestinului gros, stimularea fermentației bacteriene, scurtarea timpului de tranzitare a colonului de către alimente, blochează intrarea substanțelor cancerigene în celule.

Calciul – este un micronutrient, iar rolul protector asupra mucoasei intestinului gros ar putea fi explicat de faptul că acesta prin legarea sărurilor biliare și formarea de complexe insolubile cu acizii grași, reduce timpul de contact al factorilor de proliferare cu mucoasa colonică.

Antioxidanții – constituie un grup de micronutrienți, în care intră mai multe substanțe printre care vitaminele A,C,E, carotenoizii și seleniul, care au efecte protectoare anticancerigene, antimutagene și de neutralizare a radicalilor liberi, fapt ce duce la o micșorare a riscului de a dezvolta cancer colorectal.

Folații și metionina – sunt micronutrienți importanți, deoarece contribuie cu grupări de tip metil necesare pentru sinteza nucleotidelor și reglarea genică, acidul folic fiind implicat în metilarea, sinteza și repararea ADN-ului.

Carnea albă – consumul de pui, pește și a produselor de carne sărace în grăsimi au un rol protector împotriva CCR, datorită conținutului de metionină și dietei echilibrate pe care aceste produse o asigură.

1.2. Medicamentele dintre acestea, cele mai importante studii sunt cele referitoare la AINS și terapia hormonală de substituție post-menopauză cu estrogeni.

AINS – mecanismul de acțiune prin care AINS pot determina scăderea riscului de apariție al patologiei cu până la 50% este acela al inhibării ciclooxigenazei.Printre cei mai studiați compuși se numără: aspirina, care a demonstrat scăderea ratei de apariție a adenoamelor secundar polipectomiei inițiale și secundar rezecției curative pentru CCR, la doze de 80-325 mg/zi; celecoxibul și-a demonstrat eficiența în scăderea numărului de adenoame în cadrul FAP, iar ibuprofenul, indometacin și sulindac s-au dovedit utile în chemoprevenția CCR.

Terapia hormonalã de substituție post-menopauzã cu estrogeni – femeile care folosesc terapie de substituție în timpul menopauzei prezintă o scădere a riscului de apariție a CCR cu până la 50%.

1.3.Modul de viață

Lipsa de activitate fizică(sedentarismul) – cele mai multe sudii au raportat o relație inversă între activitatea fizică și incidența CCR, mergând până la o reducere relativă a riscului cu 40%, fapt raportat în special la adenoamele avansate.

Fumatul – unele substanțe din fumul de țigară pot fi înghițite, crescând riscul de apariție a cancerelor digestive, cum este cancerul colorectal. Studiile arată o creștere a riscului de apariție a adenoamelor la fumători și creșterea riscului de recurență post-polipectomie a adenoamelor colonice.

Alcool – mecanismul de acțiune se referă la intervenția alcoolului ca antifolat și în metabolismul metioninei, ale căror roluri protectoare în carcinogeneză au fost deja stabilite.

2. FACTORII GENETICI

Vulnerabilitatea genetică față de cancerul colorectal a fost atribuită sindroamelor polipozice sau non-polipozice.Identificarea familiilor cu aceste sindroame moștenite este importantă, deoarece permite medicilor să recomande măsuri specifice și preventive încă de la vârste fragede, când procedurile terapeutice sunt eficiente, oferind în același timp și indicații de screening corecte.

Circa 20% din pacienții cu CCR au un istoric familial de boală, sugerând implicarea unui factor genetic, în vreme ce 80% din cazuri sunt încadrate ca și CCR sporadic, neidentificându-se o cauză ereditară.

Tabel I. Sindroamele cancerului colorectal ereditar- clasificare după Lynch si Smyrk (1999)

2.1.Sindroamele polipozice

a) Sindroamele de polipoză adenomatoasă familială

Reprezintă sub 1% din totalul CCR, este o condiție cu transmitere autozomal dominantă, determinată de o mutație a liniei germinale în gena APC (adenomatosis polyposis coli), o genă supresoare tumorală situată pe brațul lung al cromozomului 5, banda q21 sau mutații la nivelul genei MYH (20%).

Pacienții cu FAP prezintă la naștere mucoasă colonică de aspect normal, dar această afecțiune presupune dezvoltarea progresivă a mii de polipi adenomatoși, de obicei mici, sub 1 cm, începând din a două decadă de viață (după vârstă de 10-14ani) de-a lungul întregului lumen colonic, pe care îl tapetează progresiv în totalitate.

Polipoza adenomatoasă familială se prezintă sub 4 forme clinice: polipoza generalizată gastrointestinală – polipi localizați la nivelul colonului, stomacului, intestinului subțire; sdr. Gardner – polipoză adenomatoasă colonică și manifestări extracolonice (osteoame, fibroame, chiști dermali, anomalii dentare, hipertrofie de epiteliu pigmentar retinian); sdr.Turcot – polipoză adenomatoasă colonică și tumori maligne ale sistemului nervos central (glioblastoame sau meduloblastoame); FAP atenuată – se caracterizează printr-un număr mai mic de polipi adenomatoși, cu o distribuție predominant la nivelul colonului proximal și cu un risc mai atenuat de apariție a CCR.

Din punct de vedere clinic boala poate rămâne mult timp asimptomatică, până spre decada a patra de viață, caz în care probabilitatea de malignizare este deja mare.În cazul suspiciunii de FAP, testarea trebuie să înceapă de la vârsta de 10-12 ani cu recto-sigmoidoscopie, ocazie cu care se pot preleva și probe histologice mucosale pentru identificarea modificărilor adenomatoase subtile.Testarea genetică reprezintă standardul de diagnostic, pentru a se identifica între membrii familiei respective pe cei purtători ai mutației genetice. În cazul identificării leziunilor adenomatoase se recomandă programarea pentru intervenția chirurgicală în scop profilactic, care se efectuează frecvent la 20 ani și constă în proctocolectomie totală cu anastomoză ileo-anală și rezervor ileal în J (J-pouch).

b)Sindromul Peutz-Jeghers

Afecțiune cu transmitere autozomal dominant, rară (1/200000 de nașteri), caracterizată prin apariția la nivelul intestinului/tractului gastrointestinal a numeroși polipi hamartomatoși, prin hiperpigmentare peribucală, perianală – macule melanocitice mucocutanate și un risc crescut de apariție a cancerului colonic sau a altor neoplazii extraintestinale-sân,endometru,plămân.Studii recente au sugerat existența unei legăturii între sindromul Peutz-Jeghers și o genă supresoare tumorală de la nivelul cromozomului 19p13.3.

c)Sindromul Cowden

Reprezintă o afecțiune genetică rară, cu transmitere autozomal dominant, cauzată de prezența mutației de inactivare a genei PTEN, situată pe brațul lung al cromozomul 10q23.Această afecțiune asociază hamartoame multiple cu endocrinopatii (aproximativ 75% fiind patologie tiroidiană) și creștere ponderală.

d)Polipoza juvenilă

Reprezintă o afecțiune gentică rară-1/100000 de nașteri, caracterizat prin prezența de polipi juvenili la nivelul colonului, dar au fost observați și în stomac sau în intestinul subțire.Studii recente au sugerat existența unei legături între polipoza juvenilă familială și mutațiile produse la nivelul genei SMAD4 de pe cromozomul 18q21 și a genei BMPR1A.

e)Sindromul Bannayan-Ruvalcaba-Riley

Sindromul este caracterizat prin polipoză intestinală, lipoame, macrocefalie și lentiginoză genitală, fiind o afecțiune genetică rară, cu transmitere autozomal dominant, cauzată de mutații la nivelul genei PTEN, la fel ca sdr.Cowden.

2.2.Sindroamele non-polipozice

a) Cancerul colorectal ereditar non-polipozic HNPCC

HNPCC, reprezintă aproximativ 4-6% din toate cazurile de cancer colorectal și este asociat cu mutații la nivelul liniei germinative a genelor ce intervin în repararea erorilor apărute la nivelul materialului genetic, în timpul procesului de replicare – MMR(“mismatch repair genes”).

HNPCC este clasificat în două sindroame și anume Lynch I și Lynch II. În acest tip de cancer leziunile precursoare sunt reprezentate de adenoame ale mucoasei colonice, care pot fi de tip polipoid sau de tip plat -“flat adenoma”, prezentând uneori o depresiune central.Studiile au evidențiat că aproximativ 42% dintre aceste adenoame, la bolnavii cu HNPCC, aveau un înalt grad de displazie, deși dimensiunile lor erau mai mici de 1 cm. Astfel în momentul identificării unui adenom sau carcinom colonic, se poate lua în considerare varianta colectomiei totale, cu ileo-recto-anastomoză, deoarece riscul de a dezvolta o tumoră metacronă în termen de 10 ani este de 30-40% și un risc de 50% la 15 ani.

Tabel II. Clasificarea cancerului colorectal ereditar non-polipozic

În scopul identificării clinice a subiecților cu acest sindrom au fost elaborate 2 tipuri de criterii de încadrare:

1) Betsheda – criterii de screening – care identifică cu probabilitate HNPCC și în cazul identificării unei tumori se recomandă efectuarea studiului IMS, iar dacă sunt prezente se trece la testarea genetică a membrilor familiei, în cadrul sfatului genetic.

2) Amsterdam – criterii de diagnostic – care indică cu mare probabilitate HNPCC impunând direct testarea genetică.

Folosind aceste criterii se pot identifica familiile ai căror membri trebuie testați genetic.Se va testa atât prezența instabilității microsateliților (MSI) cât și existența mutațiilor la nivelul genelor MMR, iar dintre acestea cele mai frecvent implicate sunt genele anti-mutatoare hMLH1, hMSH2 (în peste 90% din cazuri aceste două gene), hMSH6, hMSH2, PMS1 și PMS2.

Tabel III. Criteriile Amsterdam modificate

b) Cancerul colorectal familial

Aproximativ 20% din CCR au o anumită agregare familială, în afară neoplasmelor ereditare “pure” (FAP și HNPCC).Riscul individual standard de CCR a fost estimat în SUA la 2.5%.În cazul unui individ care are în familie persoane cu CCR în antecedente, riscul relativ al acestuia crește de la 1,5 ori dacă are o rudă de gradul II sau III cu CCR, până la de 3-4 ori atunci când există două rude de gradul I indiferent de vârstă sau o rudă de gradul I sub 50 de ani, diagnosticate cu CCR.

3. CONDIȚII INDIVIDUALE PREDISPOZANTE

Vârsta (peste 50 de ani) –mai mult de 90% din CCR survin la pacienții cu vârste de peste 50 ani; sexul – incidența cancerului de colon este mai crescută la femei, iar cancerele rectale sunt mai frecvente la bărbați; etnia – mai frecvent la afro-americani, iar mortalitatea crește la bărbații de rasă neagră; obezitatea.

Istoricul personal de adenoame colo-rectale sau CCR

Intervalul de timp necesar progresiei secvențiale polip-cancer, este variabil și variază în funcție de dimensiunea polipului (scade invers proporțional), histologia polipului (polipii viloși au probabilitate semnificativ mai mare de transformare malignă) și numărul de polipi adenomatoși descoperiți la explorarea inițială.Polipii de mici dimensiuni (1 cm) nu se asociază cu creșterea incidenței CCR, dar cei >1 cm determină o incidență crescută pentru polipoza multiplă, de aproximativ 4-7 ori, iar riscul de malignizare a unui polip >1 cm este de 2.5% la 5 ani, 8% la 10 ani și 24% la 20 ani.

În ceea ce privește istoricul de CCR, post-operator se recomandă reevaluare colonoscopică în primele 6 luni, în cazul în care colonoscopia nu a fost completă pre-operator, pentru a îndepărta toate leziunile cu potențial neoplazic restante.Ulterior se recomandă reevaluare după maxim 3 ani în cazul cancerului colonic, respectiv urmărire la 6 luni în primii doi ani în cazul cancerului rectal, pentru care s-a practicat rezecție locală.

Bolile inflamatorii intestinale idiopatice

Studii recente au demonstrat că riscul estimat de apariție a CCR la pacienții cu BII este de 2%, 18%, 30% la 10, 20 respectiv 30 de ani de evoluție a RCUH, iar pentru BC, riscul de apariție a CCR este de 2.9% la 10 ani de la debut, 5.6 % după 20 de ani de evoluție și 8.3 % la 30 de ani. Comparativ, RCUH determină un risc relativ de CCR de circa 2 ori mai mare decât boala Crohn, fiind demonstrat faptul că în RCUH riscul există pe decadă de boală, fiind mai mare în pancolită.

În ceea ce privește colita ulcerativă aproximativ 1% dintre pacienții cu CCR au un istoric de colită ulcerativă (CU), riscul de CCR crescând de 7-11 ori odată cu vârsta: 3% la 15 ani de la debutul CU, 5% la 20 ani și 9% la 25 ani.

Colecistectomia în antecedente

Mulți autori sugerează o asociere între cancerul colorectal și colecistectomie, o explicație fiind creșterea excreției de acizi biliari post-colecistectomie.

Ureterosigmoidostomia

În infecțiile cronice ale tractului urinar se formează în urină compuși nitroso care sunt carcinogeni, acționând asupra epiteliului intestinal

Iradierea

Riscul de a face cancer postiradiere, este de până la 8 ori mai mare față de lotul martor. La femeile iradiate pentru cancer ginecologic acest risc este de 2-3,6 ori mai mare.

II.B. Elemente generale de carcinogeneză

Majoritatea CCR iau naștere din leziuni adenomatoase preexistente, urmând ulterior modelul de carcinogeneză descris încă din 1990.Acesta explică evoluția unei celule epiteliale normale, care acumuleză alterări genetice succesive, se transformă în adenom și ulterior în carcinom. Adenoamele reprezintă așadar leziuni displazice, premaligne, neoplazice, spre deosebire de alte leziuni polipoide non-neoplazice, precum polipii inflamatori, juvenili, hamartomatoși sau hiperplastici.

În urma studiilor efectuate asupra procesului de carcinogeneză colorectală, au fost identificate anumite gene-cheie, iar mutațiile produse la nivelul acestor gene duc la dezvoltarea CCR:

proto-oncogenele – care controlează proliferarea celulară – în această categorie se încadrează oncogena K-ras;

genele de supresie tumorală (anti-oncogene) – cum sunt APC și p53;

genele implicate în repararea mutațiilor apărute în cursul replicării (anti-mutatoare)- hMSH2, hMLH1, hMLH2.

Fig.2. Schema secvenței adenom-carcinom colorectal ( Sursa: www. Nature.com)

Conform studiilor, secvența adenom-carcinom durează în jur de 5-10 ani, în principal fiind implicate două modele:

Modelul supresor (instabilitate cromosomială), cu inactivarea genelor supresoare (APC, p53, DCC) și activarea oncogenelor (K – ras); aceste mutații se întâlnesc în 50 -80% din CCR sporadic;

Modelul mutator (instabilitatea microsateliților – MSI) , cu mutații ale genelor reparatorii – în sindromul Lynch dar și în 15 – 20% din CCR sporadic (proximal, mai frecvent la femei, slab diferențiat, caracter mucinos).

III. ASPECTE HISTOPATOLOGICE

Din punct de vedere histologic marea majoritate a CCR sunt adenocarcinoame (90-95%) tubulare, tubulo-papilare sau acinoase, care pot fi bine, moderat, slab diferențiate sau nediferențiate (anaplazice).Mai rare sunt carcinoamele cu celule „în inel cu pecete” (colon drept) adenoscuamoase, limfoamele, sarcoamele și carcinoidul.

Majoritatea adenocarcinoamelor colorectale (peste 95%) se dezvoltă din adenoame preexistente, iar restul apar sub forma leziunilor “de novo”, prin transformarea malignă apărută precoce în istoria naturală a unor adenoame colorectale.

Microscopic, în cadrul adenocarcinoamelor pot fi întâlnite proliferări epiteliale în tubi sau papile, cu grade diferite de diferențiere, pot secreta mucus sau pot prezenta focare de metaplazie scuamoasă.Astfel sunt descrise carcinoame adenoscuamoase (carcinom scuamos cu adenocarcinom), adenoacantoame (adenocarcinom cu focare de metaplazie scuamoasă) și adenocarcinoame mucinoase (coloide), care prezintă mucus mai mult de 50% din tumoră. Majoritatea adenocarcinoamelor colonice sunt tumori moderat și bine diferențiate.

Fig.3. Adenocarcinom colonic bine diferențiat, HE, X10 (Sursa: www. epathology.ro)

Adenocarcinoamele bine diferențiate conțin structuri glandulare delimitate de celule columnare înalte, glandele fiind dispuse în mod dezordonat comparativ cu structurile epiteliale normale, ocupând atât mucoasa, cât și submucoasa, uneori și cu invazia tunicii musculare.Structurile glandulare modificate prin procesul neoplazic sunt sinuoase, au forme și mărimi variate în diferitele zone ale tumorii și prezintă numeroase atipii celulare.

Gradul de diferențiere al tumorii (grading-ul histopatologic) este un important factor de prognostic, fiind demonstrată o relație evidentă între rata supraviețuirilor și grading-ul

histopatologic al tumorii colorectale. Clasificarea OMS cuprinde 4 grade de diferențiere a tumorii: G1- bine diferențiată, G2 – moderat diferențiată, G3 – slab diferențiată și G4 –nediferențiată (anaplazică). De altfel tumorile pot avea zone de diverse grading-uri care să alterneze (G1-G2, G3-G4).Determinarea gradului de diferențiere și a invaziei în țesuturile vecine sunt elemente fundamentale în aprecierea riscului de metastazare.

Cu cât grading-ul este mai ridicat, deci tumora este mai nediferențiată, cu atât aceasta este mai agresivă și scad șansele de supraviețuire la distanță, astfel tumorile moderat și bine diferențiate au o rată mult mai mică de metastazare, spre deosebire de cele anaplazice.

IV. ASPECTE CLINICE- SEMNE ȘI SIMPTOME

Cancerul colorectal ca multe alte boli maligne, determină simptome alarmante, care aduc pacientul la medic, tardiv în cursul evoluției bolii, astfel încât acesta este diagnosticat frecvent în stadii avansate. Simptomele pe care le determină boala variază în funcție de sediul anatomic al leziunii, de dimensiunea tumorii, în raport cu prezența/absența invaziei regionale sau la distanță, sau dacă pacientul se prezintă în regim de urgență sau electiv.

Din punct de vedere al localizării marea majoritate a CCR sunt localizate la nivelul regiunii rectosigmoidiene (75% din cazuri), însă în ultimii ani tumorile colonului drept au crescut ca incidență. La nivelul rectului, sigmoidului, cecului și colonului ascendent (unde lumenul digestiv este mai larg și tumora are spațiu de creștere), tumorile sunt vegetante, polipode și ulcerate, pe când la nivelul colonului descendent (lumenul cel mai mic din tot colonul) CCR îmbracă un caracter anular, infiltrativ.

În funcție de modul de prezentare al pacientului pentru consultație, întâlnim următoarele situații:

IV.A. Pacient ASIMPTOMATIC/ SIMPTOMATIC

În stadiile incipiente simptomatologia este absentă sau nespecifică, astfel în cazul CCR asimptomatic diagnosticul se pune întâmplător, în urma unei evaluări de rutină sau în cadrul unui screening.În cazul CCR simptomatic, simptomatologia pacientului depinde de localizarea tumorii, mărimea acesteia și stadiul de evoluție al procesului neoplazic.

IV.B. Pacient prezentat în regim electiv

Dacă pacientul se prezintă în mod electiv, procesul neoplazic poate fi sugerat în mare parte de următorul tablou clinic: manifestări generale, tulburări funcționale-comune tuturor localizărilor pe colon sau semne particulare în funcție de topografia tumorii.

a) Manifestările generale includ astenie, scădere ponderală, scăderea capacității de efort fizic și intelectual, inapetență, paloare, uneori subfebrilitate sau febră. Apariția și evoluția progresivă a acestor manifestări la un pacient de peste 40 de ani, impun o investigare amănunțită, pentru a exclude un eventual proces neoplazic cu localizare digestivă.

b) Tulburări funcționale -comune tuturor localizărilor pe colon:

Tulburări de tranzit intestinal- inițial pacientul poate prezenta constipație, care se agravează progresiv și nu cedează la folosirea laxativelor, iar pe acest fond pot să apară debacluri diareice.Alternanța constipație-diaree este consecința evacuării intermitente a materiilor fecale acumulate superior de obstacolul tumoral, iar aceste scaune pot fi însoțite de eliminarea de mucus, acesta fiind un simptom obișnuit.

Durerea- în fazele incipiente are un caracter surd și este puțin precisă ca localizare, poate fi percepută în abdomenul inferior, profund în unul dintre cadranele abdominale sau în epigastru.Devine intermitentă și sub formă de crampe în stările subocluzive-ocluzive, fiind însoțită de grețuri și balonări.Durerea constantă este semn al extensiei locale și fixării tumorii la organele învecinate.

Hemoragia- este rară în cancerul de colon, poate fi ocultă sau evidentă, fie cu sânge de culoare închisă în leziunile localizate proximal, fie cu sânge roșu proaspăt în tumori ale colonului descendent sau sigmoid.În hemoragiile oculte bolnavii prezintă anemie hipocromă microcitară, datorită deficitului de fier.

c) Semne și simptome particulare în funcție de topografia tumorii

Cancerul de colon drept prezintă frecvent tumori de dimensiuni importante, deoarece colonul drept are un lumen larg, cu perete subțire, ușor distensibil, fapt ce permite dezvoltarea acestor formațiuni.Materiile fecale de la acest nivel au o consistență fluidă, atfel încât de cele mai multe ori nu apar simptome obstructive, deoarece se reușește depășirea unei eventuale obstrucții.

Tumorile de la acest nivel sunt voluminoase, nedureroase, cu mobilitate redusă și ulcerează frecvent, determinând pierderi de sânge în cantitate mică, clinic oculte, deoarece nu modifică aspectul scaunului, dar care duc în timp la dezvoltarea unei anemii de tip feripriv. Aceasta se poate manifesta ca astenie fizică, palpitații, angină pectorală, fatigabilitate inexplicabilă, tulburări cognitive.Prezența acestui sindrom anemic poate fi prima modalitate de manifestare a neoplaziei,fapt ce determină necesitatea investigării colonoscopice a colonului drept la orice adult cu anemie feriprivă de etiologie neprecizată.

Tabloul clinic în absența obstrucției este mai nespecific, neputând fi corelat cu intestinul gros. Pacientul prezintă anemie (severă), scădere ponderală, rar scaune moi, uneori melenă.Există însă pacienți care se pot prezenta cu simptome ce sugereză prezența unei obstrucții intestinale joase: grețuri, vărsături, constipație, distensie abdominală.

Examenul fizic obiectivează sindromul anemic și identifică o formațiune de dimensiuni variabile, ce poate fi palpată în fosa iliacă dreaptă, flancul sau hipocondrul drept.

Alte manifestări ale cancerului de colon drept sunt: febra, în situația în care tumora se necrozează sau dezvoltă metastaze hepatice; durerea localizată, eventual cu iradiere epigastrică, atunci când tumora crește semnificativ sau determină invazie de vecinătate; sângerare clinic manifestă, de obicei cu aspect de hematochezie cu sânge închis la culoare.

Cancerul de colon transvers interesează ansa transversului, exclusiv unghiurile.Tumorile dezvoltate la acest nivel sunt voluminoase, ulcero-vegetante și ușor palpabile.Clinic, simptomatologia nu este specifică, ci una de împrumut, datorită raporturilor intime cu stomacul, pancreasul și cu colecistul.Pot apărea tulburări dispeptice, ca expresie a unei gastroduodenite, dischinezii biliare sau colite, urmând ulterior să se manifeste complicațiile evolutive ale tumorii, care pot fi de tip ocluziv, hemoragice (hemoragii oculte și persistente) și infecțioase. Pot apare fistule gastro-colonice sau jejuno-colonice, manifestate prin diaree, vărsături fecaloide și cu alterarea gravă a stării generale.Palparea unei formațiuni epigastrice cu discretă mobilitate în sens cranio-caudal poate sugera o tumoră de colon transvers.

Cancerul de colon stâng este localizat la nivelul segmentului cuprins între 1/3 stângă a colonului și joncțiunea rectosigmoidiană, reprezentând cea mai frecventă localizare a cancerului de colon, 75% dintre neoplazii având sediul pe sigmoid. Colonul stâng prezintă un diametru mai mic decât cel drept, iar la acest nivel materiile fecale au consistență solidă, depășind cu dificultate obstacolele apărute, prin urmare tumorile de colon descendent și sigmoid își semnalează mai repede prezența, fiind diagnosticate de regulă în stadiu incipient.

Primele semne care apar sunt cele legate de modificarea tranzitului intestinal, astfel încât pacientul poate prezenta fie un tablou clinic ce sugerează obstrucția, fie unul fără simptome obstructive. În prezentarea clinică fără obstrucție, pacientul prezintă alterarea tranzitului de tipul constipației, diareei sau alternanța constipație -debacluri diareice și rectoragie.Constipația poate avea o evoluție de scurtă durată, poate fi progresivă, uneori alternează cu scaunele diareice sau este înlocuită cu o falsă diaree prelungită, prin eliminarea frecventă și în cantități mici a fecalelor acumulate în amonte de tumoare.În prezentarea clinică cu sindrom ocluziv sau subocluziv apar dureri abdominale de tip colicativ, resimțite la nivelul flancului stâng sau fosei iliace stângi, datorită eforturilor musculaturii colice de a învinge rezistența dată de obstacol; meteorism abdominal –predominant către colonul proximal; borborisme – cu origine în regiunea stenozată.Ca manifestare a subocluziei a fost descris “fenomenul Koenig”, care presupune fenomene de constipație, dureri abdominale amonte de stenoză, balonări, urmate de un debaclu intestinal masiv însoțit de borborisme-rezultând dispariția pentru un timp a manifestărilor abdominale și apariția unei stării de confort a pacientului.Există situații când prima manifestare a cancerului de colon stâng o reprezintă ocluzia colonică.

Examenul fizic poate decela prezența unei formațiunii la nivelul fosei iliace stângi, dar datorită poziției profunde a colonului descendent, acest lucru este rar.Dacă tumora este localizată pe bucla sigmoidiană, ea poate fi căzută în fundul de sac Douglas și percepută printr-un tușeu rectal sau vaginal, în acest caz se va face diagnosticul diferențial cu o tumoare genitală.

Alte manifestări ce mai pot apărea sunt sângerarea abundentă sub formă de rectoragii sau sânge amestecat cu scaun, dureri colicative, distensia colonului amonte de tumoare, inapetență, grețuri, vărsături tardive, oprirea tranzitului intestinal.

Tumorile localizate la nivelul rectului se manifestă prin rectoragie, tenesme rectale sau urinare, prurit anal, alternanța de diaree cu constipație, scaun modificat “în creion”, senzație de evacuare incomplete, dureri la nivelul rectului sau pelvisului. Tumorile localizate până în 10 cm de marginea anală pot fi palpate la tușeul rectal, acesta fiind esențial pentru diagnosticarea tumorilor situate la acest nivel.

Tabloul clinic este nespecific de cele mai multe ori, iar toate criteriile pentru un diagnostic pozitiv bazat doar pe tabloul clinic, ajung să fie îndeplinite în stadiile tardive.Sângerările sunt de obicei primele simptome care aduc pacientul la medic, în timp ce durerile pelvine, tenesmele, eventualele tulburări urinare, apar mai frecvent în situația invaziei de vecinătate a cancerului rectal.În practica clinică este frecventă atribuirea oricărei sângerări rectale bolii hemoroidale, ceea ce duce la o amânare a diagnosticului corect, făcându-se abstracție de polimorfismul simptomatic a CCR și frecvența mare a acestui neoplasm.

IV.C. Pacient prezentat în regim de urgență

În urgență pacientul ajunge să se prezinte cu una din următoarele complicații:

Stenoză: apare frecvent în localizările pe colonul descendent și sigmoid, datorită lumenului mult mai îngust la acest nivel.Debutul este de obicei insidios cu constipații de lungă durată (săptămâni, luni), sau alternează constipația cu diareea, ulterior apar și tenesmele. La internare pacientul prezintă dureri abdominale apărute brusc, cu caracter colicativ, distensie și vărsături, apărute tardiv.Examenul fizic pune în evidență semnele ocluziei și eventual palparea unei formațiuni tumorale.Tușeul rectal sau vaginal poate decela o masă tumorală în fundul de sac Douglas; clisma baritată ne arată locul ocluziei dar nu și natura ei.

Perforație:poate fi locală sau la distanță (diastatică, la nivelul cecului) urmată de dezvoltarea unor peritonite stercorale, extrem de virulente și greu de tratat, având în vedere septicitatea colonului sau apariția unei ocluzii intestinale francă; ambele complicații impun intervenția chirurgicală în regim de urgență, cu un prognostic rezervat comparativ cu intervenția chirurgicală electivă.Mai frecventă este perforația locală, iar o evoluție mai bună prezintă cea proximală.Tabloul clinic este însoțit de tulburări hidroelectrolitice, acidoză, deshidratare, tardiv apare ileusul paralitic cu distensie abdominală, manifestări ce depind de gradul de contaminare și timpul scurs de la debut până la spitalizare.Pacienții pot fi confuzi, comatoși dezorientați, iar la examenul fizic pot prezenta dureri, apărare sau contractură musculară.

Hemoragie: poate fi rară, redusă cantitativ, nesesizată de bolnav, ceea ce duce la instalarea sindromului anemic sau poate fi abundentă, manifestându-se sub formă de melenă (colon drept și transvers) sau rectoragii cu sânge proaspăt (sigmoid, joncțiune rectosigmoidiană), ce determină bolnavul să se prezinte la medic.În cazul sindromului anemic pacientul prezintă paloare tegumentară, transpirații reci, sete, uscăciunea gurii, tahicardie, hipotensiune arterială, iar în cazul unei hemoragii abundente dacă tratamentul conservativ nu oprește hemoragia se intervine chirurgical.

IV.D. Examenul clinic local și general

Examenul clinic general și cel local sunt esențiale în toate cazurile suspectate de cancer colorectal, astfel încât clinicianul trebuie să interpreteze corect orice simptom și semn care ar putea fi un semnal de alarmă pentru CCR și să solicite ulterior investigațiile necesare, pentru un diagnostic corect și precoce.O categorie de pacienți care pot “scăpa” momentului propice pentru diagnosticul de CCR curabil sunt cei care prezintă tabloul tipic de sindrom de intestin iritabil; însă vârsta peste 50 de ani, sindromul anemic, o tulburare de tranzit recentă, scăderea în greutate obligă la diagnosticul diferențial cu o leziune organică.

Examenul clinic general poate surprinde semne care ne ajută la confirmarea diagnosticului sau oferă date despre diseminarea tumorii și starea fizică a pacientului în vederea tratamentului chirurgical.În stadiile incipiente precum și după debutul manifestărilor clinice, starea generală și aspectul bolnavului rămân nemodificate, dar odată cu evoluția tumorii apar semne generale și locale.Bolnavul este apatic, astenic, cu paliditate specifică, iar în formele avansate devine cașectic (sugerează prezența metastazelor), cu carcinomatoză peritoneală și ascită.Prezența icterului ne atrage atenția asupra metastazelor hepatice.

Examenul local cuprinde inspecția, palparea, percuția și ascultația.La inspecție abdomenul este nemodificat în stadiile incipiente, dar ajunge în stadiile tardive să aibă un aspect globulos, destins datorită ascitei carcinomatoase sau ocluziei.La palpare tumoarea primară este accesibilă examenului clinic în localizările pe cec, colon ascendent, transvers și sigmoid.Localizarea tumorii depinde de topografia ei: astfel leziunile cecale și de ascendent le palpăm în flancul drept abdominal, cele de transvers în epigastru sau periombilical, iar cele de buclă sigmoidiană în hipogastru sau plonjate în pelvis (TR și TV), de obicei profund situată, mobilă sau fixă. Fixitatea tumorii sugerează extensia la structurile învecinate.În cazul diseminărilor la distanță (metastaze hepatice, epiploită carcinomatoasă) la examenul abdomenului se percep multiple mase tumorale de dimensiuni variate, semne de ascită și hepatomegalie cu suprafața neregulată, de consistență dură, iar TR și TV pot decela infiltrația carcinomatoasă a fundului de sac Douglas.Prin percuție poate fi evidențiată matitatea deplasabilă (ascită), creșterea matității prehepatice (metastaze), zone de matitate extinsă (tumori voluminoase), hipertimpanism(ocluzie). La ascultație se percep mișcări peristaltice normale sau accentuate (clipocit intestinal – ocluzie).

IV.E. Modalități de diseminare a CCR.Manifestări paraneoplazice în cancerul colorectal

Modalitățile de diseminare a CCR sunt:

diseminare limfatică, cu metastaze în ganglioni regionali;

diseminare sangvină, cu metastaze în ficat, plămân sau ovar (tumori Krukenberg = metastaze ovariene de carcinom mucinos gastro-intestinal);

diseminare prin contiguitate, dând carcinomatoză peritoneală;

diseminare prin continuitate, dând fistule în vezica urinară sau în vagin.

În cancerul colorectal se pot întâlni următoarele manifestări paraneoplazice:

acantosis nigricans- hiperkeratoză și pete hiperpigmentare în axile, pliuri;

dermatomiozite- papule Gottron, rash-uri heliotrope și miopatie proximală;

hipertrichosis lanuginosa dobândită- peri lungi, albi, crescuți în urechi și pe față;

keratoză seboreică eruptivă (semn Leser-Trelat)- debutul rapid al unui număr mare de veruci seboreice;

fasciita palmară- inflamația mâinilor, retracția flexorilor palmari;

pempfigus, piodermita gangrenoasă, tromboflebită superficială migratorie (sindrom Trousseau).

DIAGNOSTICUL DE LABORATOR AL CANCERULUI COLORECTAL

Explorările obișnuite de laborator nu oferă elemente specifice pentru diagnosticul cancerului colorectal, dar sunt efectuate pentru a evidenția eventualele efecte negative ale tumorii asupra organismului, pentru a lua in calcul eventualele comorbidități ale pacientului și pentru evaluarea pre și post-operatorie.Studiile de laborator includ: teste de sânge- pun în evidență prezența unei anemii hipocrome microcitară de tip feripriv, un anumit grad de hipoproteinemie și hipoalbuminemie, leucocitoză (ca urmare a reacției inflamatorii peritumorale ce poate evolua spre supurație), VSH crescut; teste funcționale hepatice- în cazul metastazelor hepatice transaminazele, fosfataza alcalină și γ-glutamil-transpeptidaza pot fi crescute; teste funcționale renale- pacientul poate avea nivele serice crescute ale ureei și creatininei, dacă tumora invadează spațiul retroperitoneal și obstruează ureterul.

O altă explorare utilizată este dozarea antigenului carcino-embrionar (CEA), acesta fiind o glicoproteină ce aparține grupului antigenelor oncofetale, care sunt produse în perioada embrionară și fetală.CEA se formeză în pancreas și în tractul gastrointestinal, în timpul vieții intrauterine, iar după naștere sinteza este supresată, valorile acestui antigen fiind foarte scăzute la adultul sănătos.

Acest marker prezintă numeroase limite, astfel încât indicațiile de dozare în cancerul colorectal sau folosirea acestuia ca metodă de screening sunt limitate.Printre limitele acestui marker se numără relativa lipsă de specificitate- creșterea sa se manifestă și în alte boli maligne (cancere de stomac, plămân, sân), dar și benigne(boli inflamatorii intestinale, marii fumători, BPCO); lipsa sensibilității, deoarece creșterea CEA semnifică de cele mai multe ori depășirea de către tumoră a peretelui intestinal sau chiar existența metastazelor hepatice, aspect care nu indică folosirea lui ca metodă de screening.

Valorile de referință sunt:  <3.0 ng/mL (nefumători);  <5.0 ng/mL (fumători).

Printre indicațiile folosirii CEA se numără:

evaluarea prognostică – valorile sale crescute preoperator (> 5ng/ml), reprezintă un factor de prognostic rezervat, indicând invazia peretelui intestinal;

marker al recidivei- dozarea sa se face ca măsură de urmărire postoperatorie la pacienții care au prezentat nivele crescute preoperator și la care s-a practicat o intervenție chirurgicală cu intenție de radicalitate, astfel valorile CEA ar trebui sa revină la normal în circa patru săptămâni. Persistența valorilor crescute – arată caracterul paliativ al intervenției, iar în cazul în care valorile sale încep să crească după o perioadă de scădere, indică dezvoltarea unei recurențe tumorale (sensibilitatea fiind de 70-80%), oferind posibilitatea unei noi intervenții;

evaluarea răspunsului la terapia citostatică- în cazul prezenței cunoscute a metastazelor, ghidând astfel tratamentul.

Se pot utiliza și alți markeri pentru monitorizarea recidivelor, în completarea dozării CEA, cum sunt markeri CA19.9 și TAG-72, dar aceștia sunt mai rar folosiți în practica uzuală.

Testul ADN fecal este o nouă investigație, prin care sunt studiate mutațiile genetice ale celulele cancerului colo-rectal, care conțin un ADN alterat.Aceste celule se detașează de tumoare și ajung în lumenul colonului, unde sunt încorporate în materiile fecale, ulterior fiind posibil studiul acestora. Determinarea markerilor ADN tumorali în scaun nu este disponibilă în România.

SCREENING-UL ÎN CANCERUL COLORECTAL

Screening-ul cancerului colorectal este definit ca o metodă eficientă, simplă și necostisitoare ce se adresează populației asimptomatice, care prezintă un risc standard sau crescut de a dezvolta boala.Acesta este stratificat pe grupe de risc, modalitățile de investigare fiind astfel adaptate probabilității de a dezvolta boala.Categoriile populaționale care trebuie supuse unor programe de screening sunt cei cu risc mediu (peste 50 de ani) și cei cu risc crescut – antecedente personale de polip sau CCR, polipoze familiale, Lynch I sau II, cancer familial.

CCR prezintă o serie de caracteristici care justifică eforturile și costurile unui program de screening, printre care sunt enumerate:

este o afecțiune frecventă, cu evoluție potențial letală în lipsa diagnosticului și a tratamentului efectuate în timp util;

se dezvoltă din leziuni bine definite, adenoamele colo-rectale;

evoluția bolii de la stadiul de adenom către cel de carcinom, ca și cea a cancerului de la stadiul curabil chirurgical către stadiile avansate este lentă, de ordinul anilor;

testele efectuate în scop de screening s-au dovedit cost-eficiente și sunt larg disponibile.

I.Modalități de screening

Metodele de screening disponibile cuprind:

Testul pentru hemoragii oculte fecale (F.O.B.T.) – testul Hemocult. Este un test screening care se adresează persoanelor asimptomatice, având ca scop descoperirea celor suspectați de a avea o leziune colonică.Testul are anumite limite, legate de întreruperea consumului de carne și a produselor cu conținut semnificativ de fier în zilele anterioare efectuării testului și este recomandat să fie făcut anual, în general după vârsta de 50 de ani. Testul Hemocult II, mai modern, nu necesită o pregătire specială înainte de a fi făcut și are o sensibilitate superioară, iar testul Hemocult imunologic, cel mai specific, evidențiază în scaun prezența hemoglobinei umane. Avantaje: cost redus, noninvaziv, complianța pacienților este bună la persoanele motivate. Dezavantaje: sensibilitate redusă (unele adenoame și cancere nu sângerează).

Rectosigmoidoscopia flexibilă- investighează colonul stâng până la unghiul splenic. Avantaje: pregătire cu clisme, nu necesită sedare, este mai puțin invazivă comparativ cu colonoscopia și mai ieftină. Dezavantaje: decelează în mare parte doar leziunile distale.

Combinația FOBT anual + recto-sigmoidoscopie la 5 ani.

Clisma baritată cu dublu contrast – nu se mai folosește ca metodă de screening.

Colonoscopia -“gold standard” , este o metodă esențială de diagnostic, efectuată ori de câte ori una dintre celelalte metode de screening este pozitivă. Despre avantaje, dezavantaje, indicații și limite ale tehnicii se va discuta într-un capitol separat.

Noi metode de screening (necesită validare în practica curentă): colonoscopia virtuală cu o sensibilitate de 81-94%; testarea ADN – ului fecal: limitat datorită costurilor mari; creșterea performanței colonoscopiei -cromoscopie, magnificație, „narrow band imaging”;videocapsula colonică, colonoscopia asistată, colonoscop autopropulsat, autonavigabil.

II. Screening-ul populației cu risc mediu (standard)

În această categorie intră persoanele de peste 50 de ani, care nu prezintă alți factori de risc adiționali (personali sau familiali), procedura recomandată de American Cancer Society fiind:

FOBT-anual, rectosigmoidoscopie flexibilă la fiecare 5 ani, colonoscopie la 10 ani. Se va avea în vedere și tușeul rectal efectuat atât premergător investigațiilor invazive din screening, cât și la examinarea medicală periodică de către medicul de familie.

III. Screening-ul și supravegherea populației cu risc crescut și înalt

În această categorie se încadrează pe de o parte pacienții cu risc familial sau ereditar de CCR, iar pe de altă parte pacienții cu istoric personal care predispune la dezvoltarea CCR.

Pacienții cu risc crescut sunt subiecții cu: istoric familial de CCR, astfel încât un caz de CCR la o rudă de grad I diagnosticat la orice vârstă duce la (risc x2), sau înainte de 45 ani (risc x4), iar cei cu CCR la două rude de grad I vor avea (risc x4); cei cu adenoame diagnosticate înainte de 60 de ani și/sau mai mari de 1cm, la o rudă de grad I au (risc x2); cei cu rectocolită ulcerohemoragică, cu evoluție mai lungă de 15 ani sau cu colită ulceroasă a întregului colon cu o evoluție de peste 7 ani prezintă riscuri semnificative.

Pacienții cu risc înalt (foarte mare) sunt cei cu antecedente sau diagnostic de polipoză adenomatoasă familială (risc de peste 50% de a dezvolta CCR la vârsta copilăriei), de HNPCC și cei care au boli inflamatorii intestinale. În FAP se recomandă de la vârsta de 10-12 ani rectosigmoidoscopie anuală sau colonoscopie la 1-2 ani; în HNPCC se indică colonoscopie anual sau la 2 ani, începând de la vârsta de 20 -25 ani sau cu 10 ani mai devreme decât cel mai tânăr membru al familiei diagnosticat; în BII se face colonoscopie cu biopsii multiple anual sau la 2 ani (după 8 ani de evoluție a bolii).

Tabel IV. Screening-ul și supravegherea în cancerul colorectal

METODE IMAGISTICE DE DIAGNOSTIC A CANCERULUI COLORECTAL

Evaluarea imagistică este necesară atât pentru diagnostic, cât și pentru stadializarea bolii.Acest lucru presupune atât evaluarea extensiei loco-regionale a leziunii cât și căutarea prezenței metastazelor. Explorările destinate diagnosticului tumorii primitive sunt: inspecția regiunii anale și tușeul rectal, rectosigmoidoscopia rigidă, sigmoidoscopia flexibilă, irigografia și colonoscopia, iar explorările destinate stadializării sunt eco-endoscopia, colonoscopia virtuală, CT, RMN și imunoscintigrafia cu anticorpi monoclonali.

I.Irigografia (clisma baritată cu contrast simplu sau dublu contrast)

Irigografia reprezintă o tehnică radiologică folosită ca alternativă la colonoscopia totală, atunci când aceasta nu poate fi efectuată.În ultimul timp tehnica cu dublu contrast este de preferat, rezultatele fiind superioare procedeului clasic. Imaginile ce pot fi văzute cu ajutorul acestei tehnici radiologice sunt: lacuna- corespunde unui proces proliferativ care nu interesează toată circumferința colonului; stenoza- poate avea aspect inelar sau de cordon, corespunde unui proces tumoral care interesează conturul colonului în întregime, asemănat cu aspectul unui „cotor de măr" sau “pantalon de golf” și stopul- caracterizează obstruarea completă a lumenului intestinal, radiologic se prezintă sub forma unui contur emisferic ce delimitează o tumoare vegetantă voluminoasă. Indicațiile sunt: evaluarea preoperatorie a colonului supraiacent unei stenoze care nu poate fi depășită cu colonoscopul, eșecul colonoscopiei de a vizualiza întregul colon până la nivelul cecului și refuzul pacientului de a efectua colonoscopia.

II. Tomografia computerizată. Tomografia cu emisie de pozitroni

Tomografia computerizată oferă o mai bună descriere a leziunilor de peste 1 cm, având o sensibilitate de circa 90%.Este indicată absolut atunci când se face bilanțul de extensie și metastazare, fiind obligatorie la orice pacient depistat cu CCR.

Avantajele metodei: oferă informații amănunțite asupra gradului de invazie ganglionară și a structurilor vecine; permite evaluarea prezenței metastazelor hepatice, peritoneale, ganglionare și a celor pulmonare; puncțiile bioptice sau aspiratele prin ac fin ghidate prin ecografie sau CT, pot lămuri asupra suspiciunii de cancer; permite deosebirea dintre un angiom hepatic și o metastază hepatică. Dezavantajele CT-ului sunt: iradierea pacientului și costul metodei; necesitatea ca pacientul să efectueze pregătirea colonului, la fel ca in cazul colonoscopiei; este mai puțin sensibilă decât RM pentru evaluarea tumorilor rectale.

Tomografia cu emisie de pozitroni (PET scan) este o investigație care utilizează FDG (fluorine-18-fluoro-2-deoxiglucoza), ce este o substanță radiofarmaceutică, analog competitiv al glucozei ce va determina stimularea unei fosfokinază-hexokinază.Scaner-ul PET va capta imagini ale zonelor din organism unde glucoza este metabolizată, iar în cazul celulelor maligne fiind mai active metabolic și folosind mai multă glucoză decât cele normale, vor apărea mai luminoase.

III. Rezonanța magnetică nucleară

RMN – este una dintre cele mai sensibile metode de evaluare a pelvisului în cazul tumorilor colorectale, precizând gradul de invazie a peretelui colorectal și a structurilor anatomice învecinate, dar și a ficatului, fiind folosită preponderent atunci când se ia în considerare efectuarea unei hepatectomi.Rezonanța magnetică asociată cu introducerea de arcuri-de expansiune- endorectale este folosită pentru evaluarea tumorilor stenozante, care nu pot fi trecute cu endoscopul, iar RM cu contrast dublu permite o evaluare T mai exactă, prin faptul că se poate distinge mai ușor peretele rectal (mucoasa, musculara) de țesuturile perirectale, fiind astfel o indicație absolută în ceea ce privește investigarea rectului.

IV. Ecografia abdominală. Eco-endoscopia transrectală

După diagnosticarea unui pacient cu cancer colorectal, trebuie determinat și gradul de afectare al altor organe, în acest scop efectuându-se țintit ecografia abdominală – ce este folosită ca evaluare a prezenței metastazelor hepatice, mai ales atunci când CT abdominală nu este disponibilă, sau radiografia pulmonară folosită pentru detectarea metastazelor pulmonare.

Eco-endoscopia transrectală constă în examinarea concomitentă endoscopică și ecografică a leziunii tumorale de la nivel rectal, determinând extinderea și gradul de invazie parietală a țesuturilor vecine și a ganglionilor limfatici regionali.Distinge tumorile ce afectează doar mucoasa sau submucoasa de cele ce pentrează musculara proprie sau chiar întregul perete rectal, extinzându-se în grăsimea peri-rectală, fiind o sensibilă metodă de stadializare preoperatorie. Eco-endoscopia are o acuratețe de 80-95% în a determina stadiul T aferent tumorii, comparativ cu CT-ul (65-75%) și RMN-ul (75-85%).Dezavantajele metodei constau în lipsa disponibilității pe scară largă și faptul că este o metodă operator – sensibilă, ceea ce determină schimbări frecvente ale metodologiei de examinare, spre o mai bună evaluare.

METODE ENDOSCOPICE MODERNE DE DIAGNOSTIC A CCR: colonoscopia virtuală și videocapsula

Colonoscopia virtuală și videocapsula pentru examinarea colonului sunt metode noi, moderne, performante și neinvazive.Avantajele metodelor sunt: permit explorarea întregului colon; au un risc scăzut de perforație; nu necesită anestezie sau sedare; sensibilitatea și specificitatea sunt mari (85 – 90%), în condițiile unui personal experimentat, mai ales pentru formațiunile colorectale > 6 -10 mm în diametru; timpul de efectuarea este de 10-15 minute. Dezavantajele sunt: nu permit prelevarea de biopsii; necesită pregătire ca pentru colonoscopie, cu Fortrans; sunt costisitoare și greu accesibile (disponibile numai în centre de gastroenterologie mari, cu tradiție).

IMPORTANȚA ȘI ROLUL COLONOSCOPIEI ÎN INVESTIGAREA CANCERULUI COLORECTAL

Imagistica colonului este dominată fără dubiu de colonoscopie, o metodă care reprezintă de multă vreme gold-standardul în ceea ce privește explorarea colonului și care împreună cu celelalte metode permit diagnosticul si stadializarea CCR.

Colonoscopia este o metodă operator-dependentă, dar care în mâini experimentate realizează examinarea întregii mucoase a colonului, având un procent de reușită de 90-95%. Examinarea totală a colonului este necesară, deoarece circa 25-30% dintre tumori se găsesc la nivelul colonului drept. Necesită pregătirea prealabilă a colonului cu substanțe neresorbabile (Fortrans, 4 plicuri administrate în două prize de câte 2 plicuri, amestecate cu 2 l apă, între orele 17-18 în ziua dinaintea procedurii și orele 5-6 în ziua procedurii), sedare și analgezie. Are o rată mică (0,3-0,5%) de complicații (perforația sau hemoragia) și prezintă o sensibilitate mare, oferind informații veridice despre aspectul mucoasei de la nivelul întregului colon (polipi, cancere sincrone, procese inflamatorii, diverticulare).

Indicațiile colonoscopiei sunt: orice suspiciune pe criterii clinice de CCR, screeningul populațiilor cu risc, irigografie negativă la un pacient cu simptome caracteristice de cancer; confirmarea unui diagnostic radiologic prin proba bioptică și analiza histopatologică; pacienți care suferă de boli inflamatorii intestinale sau cei care au în antecedente operație de colecistectomie efectuată în urmă cu 5-10 ani; au fost diagnosticați în trecut cu polipi și/sau cancer colorectal; prezintă anemie, pierdere în greutate sau alte simptome digestive fără o cauză aparentă; au antecedente în familie de polipi colonici sau cancer cu localizare digestivă; în scop profilactic, oricărei persoane trecute de 40 ani i se recomandă colonoscopia pentru screeningul cancerului colorectal chiar daca starea sa de sănătate este aparent bună.

Contraindicațiile colonoscopiei sunt abdomenul acut, infarct miocardic recent, boli respiratorii severe, instabilitatea hemodinamicã, diatezele hemoragice.

Limitele metodei: leziunile minime pot trece neobservate; poziția exactă a leziunii este greu de determinat, deoarece singurele repere sunt linia dințată și ileusul terminal, iar lungimea cadrului colic variază între indivizi; cecul nu este vizualizat în 90% din cazuri.

Avantajele tehnicii: este cea mai bună metodă de screening, deoarece prezintă o sensibilitate de 90-95%; vizualizează în peste 90% din cazuri întreaga mucoasă a colonului; permite biopsierea, polipectomia și marcarea leziunilor; pot fi detectate și diagnosticate leziuni precum hemoragiile, inflamațiile, diverticulii sau ulcerațiile, existând astfel posibilitatea ca medicația și investigațiile ulterioare sa fie țintite pe diagnosticul descoperit.Efectuată corect colonoscopia oferă protecție pentru o perioadă lungă de timp, 10 ani fiind un interval sigur pentru repetarea acesteia, la cei cu risc obișnuit. Dezavantaje: complianță, pregătire, cost mare, apariția unor complicații severe.

Colonoscopia împreună cu celelalte investigații paraclinice permite o stadializare corectă a CCR și furnizează informații importante, cu valoare prognostică, relevante pentru alegerea terapiei adecvate și identificarea pacienților cu metastaze rezecabile.Aprecierea invaziei tumorale se realizează cu ajutorul sistemului de stadializare TNM și a clasificării Dukes.

Tabel V. Clasificare Dukes a cancerului colorectal

Fig.4. Corelația între stadializarea TNM și clasificarea Dukes (Sursa: ACS Surgery:Principles and Practice)

PARTEA PERSONALĂ

SCOPUL STUDIULUI

Scopul acestei lucrării este acela de a analiza și de a prezenta cancerul colorectal din multiple puncte de vedere, întrucât la nivel mondial, această afecțiune reprezintă al treilea tip de neoplasm ca și frecvență, iar în România este a doua cauză de deces prin cancer, după cel pulmonar la bărbați și după cel de sân la femei. În ciuda progreselor făcute în ceea ce privește tratamentul acestui neoplasm și a unui program de screening bine elaborat, mortalitatea prin cancer colorectal s-a menținut sau chiar a crescut în anumite regiuni, în ultimii ani.

Consider că trebuie acordată mai multă atenție acestei afecțiuni, având în vedere efectele pe care le are asupra vieții pacientului, atunci când este depistată tardiv.În această lucrare mi-am propus să evidențiez cât de important este un program de screening bine elaborat și eficient, pentru a surprinde bolnavul în stadiile incipiente ale bolii, program care include mai multe investigații, însă cea mai importantă fiind colonoscopia, reprezentând standardul de aur pentru diagnosticul cancerului colorectal.

În cadrul acestei lucrări am încercat să găsesc corelații între aspectele clinice (tulburări ale tranzitului intestinal, rectoragii, scădere ponderală, dureri abdominale, vertij), paraclinice (investigații hematologice, biochimice, ecografie, colonoscopie cu biopsie, radiografie) și formele evolutive ale bolii.

Am realizat un studiu retrospectiv descriptiv de tip serie de cazuri, folosind ca sursă foile de observație ale pacienților internați în perioada ianuarie 2014 – decembrie 2016 în Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie Iași. Pe baza unor criterii de includere/excludere, ce vor fi detaliate în următoarele capitole, numărul total al cazurilor internate în această perioadă cu diagnosticul de cancer colorectal este de 150.

Având în vedere aspectele enumerate și faptul că lotul examinat de 150 de pacienți din cadrul Institutului de Gastroenterologie și Hepatologie Iași a fost suficient statistic, iar studiul se poate extinde oferind posibilitatea de a urmări prospectiv acești pacienți, toate acestea au constituit elemente importante ce m-au determinat să realizez această lucrare.

OBIECTIVELE STUDIULUI

Au fost analizate retrospectiv cazurile a 150 de pacienți cu neoplasm colorectal, internați în Institulul de Gastroenterologie și Hepatologie Iași în decursul a 3 ani (2014-2016).Aceste cazuri au fost la rândul lor selecționate dintr-un număr mai mare de pacienți, astfel încât definirea lotului de studiu s-a realizat pe baza unor criterii de includere și excludere, ce urmează să fie expuse în următorul capitol.

Informațiile necesare pentru definirea lotului de studiu au fost culese din foile de obsevație clinică, registrul de colonoscopie și buletinele de examen anatomo-patologic.

Pe baza foilor de observație s-a făcut o grupare a cazurilor pe categorii de vârstă, sex, mediu de proveniență și au fost identificate anumite aspecte clinice, care ulterior au fost folosite pentru a face corelații cu aspectele colonoscopice.Vârsta și sexul pacienților sunt legate de determinismul genetic și familial, mediul de proveniență (rural/urban) poate fi corelat cu obiceiurile alimentare ale pacientului, iar localizarea tumorii cu posibilitățile evolutive ale bolii.

Studiul realizat pe acest lot de pacienți, a analizat semnele clinice ale neoplasmului colorectal, modificările paraclinice ce apar în cadrul acestuia, au fost descrise aspectele colonoscopice întâlnite, aspectul anatomo-patologic macro- și microscopic al pieselor de biopsie, precum și prezența sau absența unor leziuni preneoplazice.

Având în vedere aceste aspecte, obiectivele acestei lucrării sunt următoarele:

analiza simptomelor și a semnelor ce pot anunța debutul sau evoluția acestei afecțiuni;

analiza simptomatologiei extradigestive a cancerului colorectal;

analiza corelațiilor între aspectele clinice și cele colonoscopice;

analiza factorilor de risc, atât cei genetici cât și cei generați de condițiile de mediu;

analiza intervalului de timp dintre debutul simptomatologiei și până la prezentarea la medic;

evaluarea existenței unor leziuni preneoplazice, ce pot determina în timp apariția CCR;

analiza modificărilor paraclince (colonoscopice, biochimice, ecografice) ce apar în cadrul acestei afecțiuni;

compararea rezultatelor cercetării proprii cu datele din literatură;

deducerea unor concluzii obiective, rezultate din analiza cazurilor din acest lot.

MATERIAL ȘI METODĂ

I.MATERIALE

1.Lotul studiat este alcătuit din 150 de pacienți, dintre care 83 de sex masculin și 67 de sex feminin, internați în Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie Iași în perioada 2014-2016 cu diagnosticul de cancer colorectal. Lotul a fost selectat pe baza unor criterii de includere (diagnosticul cert de cancer colorectal, acest diagnostic fiind definit de aspectele colonoscopice și de examenul anatomo-patologic macro- și microscopic) și pe baza unor criterii de excludere (diagnostic de cancer colorectal fără colonoscopie, evidențiat printr-o altă metodă imagistică; diagnostic de cancer colorectal pe baza colonoscopiei, dar fără examen anatomo-patologic care să susțină această constatare medicală).

2.În ceea ce privește tehnica de explorare, pacienții au fost examinați din punct de vedere:

Clinic:

Anamneza (identitatea civilă, data și modalitatea internării, motivele internării, durata dintre apariția simptomelor și prezentarea la medic, istoricul bolii, antecedente heredocolaterale, personale fiziologice și patologice, condiții de viață și de muncă, medicația administrată anterior internării);

Examenul clinic obiectiv (clinic general și pe segmente, aparate și sisteme, în special la nivelul abdomenului, insistând pe palparea superficială și profundă, observându-se toate modificările ce apar la nivelul acestora).

Paraclinic (date generale – greutate, înălțime, număr de scaune, diureza, temperatura, puls, tensiune arterială și explorări standard obligatorii – hemoleucogramă, VSH, CRP, TGO,TGP, uree și creatinină serică, sumar de urină, glicemie, radiografie pulomonară, ultrasonografie).

Endoscopic:

Colonoscop

-Videocolonoscop flexibil cu fibra optica, de 140 cm lungime;

-Videocolonoscopul Olympus flexibil cu fibră optică, de 170 cm lungime.

Sursă de lumină;

Sisteme de captare a imaginii, stocare și înregistrare – videoprocesor;

Sonde de biopsie;

Ansă de polipectomie.

Radiologic – folosindu-se aparat Hoffmann, General Electric.

Ultrasonografic – folosindu-se:

Ecograf SIEMENS ACUSON Antares System – 5.0 dotat cu transducer convex, linear și endocavitar, cu frecvențe de imagistică de la 2.0 MHz la 13.0 MHz și cu sistem 2D, Doppler Color, power Doppler color, modul M și modul M Doppler color.

Fig.5.Ecograf SIEMENS ACUSON Antares System – 5.0 ( Sursa: www.sonograf.com.)

Histologic – piesele de biopsie au fost trimise la laboratorul de anatomie patologică din cadrul Spitalului clinic Județean de Urgențe "Sf. Spiridon" Iași.

Din foile de observație au fost consemnate următoarele date ale pacienților:

Datele personale ale pacientului: sex, vârstă, domiciliul – în mediul rural sau urban;

Antecedentele heredocolaterale și personale patologice;

Simptomatologia predominantă (tulburări de tranzit intestinal, rectoragii, dureri abdominale, scădere ponderală, fatigabilitate, inapetență, vărsături);

Date ale examenului clinic obiectiv (aspectul tegumentelor și al mucoaselor, dureri la palparea abdomenului – superficial/profund, prezența unor formațiuni abdominale palpabile, cașexie, prezența unor sindroame paraneoplazice);

Date de ecografie: prezența/absența metastazelor hepatice, prezența unor formațiunii expansive cu lumen pe topografia colonului;

Date de colonoscopie: forma macroscopică predominantă a tumorii;

Date de examen anatomo-patologic: forma microscopică a tumorii;

Examene paraclinice: prezența/absența sindromului inflamator, a sindromului anemic, a trombocitozei paraneoplazice, nivelul antigenului carcinoembrionar;

Diagnosticul final al pacientului.

II.METODA

În ceea ce privește metoda principală prin care acest lot a fost examinat, rolul central îi revine explorării endoscopice, mai precis colonoscopiei.Având în vedere importanța pe care aceasta o ocupă în ceea ce privește diagnosticul cancerului colorectal, evaluarea categoriilor de risc în cadrul screeningului, rolul ei în tratamentul carcinoamelor in situ, prelevarea de biopsii, dar și numeroase alte beneficii pe care le oferă această explorare cu instrumente flexibile, voi prezenta în următoarele rânduri tehnica acestei explorării, indicațiile, contraindicațiile, precum și instrumentarul necesar.

Indicațiile colonoscopiei:

Stabilirea diagnosticului pozitiv de cancer colorectal;

Stabilirea extensiei bolii;

Prelevarea de biopsii pentru diagnosticul morfopatologic;

Screening pentru cancer colorectal ( la 10 ani după vârsta de 50 ani, la persoane cu risc standard și la 2-3 ani după 40 de ani, la persoanele cu istoric personal de polipi colorectali, colită ulcerativă sau boală Crohn);

Screening al recurenței la pacienții cu cancer colorectal operat;

Rezecție de polipi (dacă sunt unici sau puțini la număr);

Afecțiuni colorectale manifestate sub formă de tulburări de tranzit intestinal (diaree sau constipație), sângerări oculte sau vizibile în scaun, dureri în etajul abdominal inferior;

Tratamentul paleativ al cancerului colorectal.

Contraindicațiile colonoscopiei:

Absolute:

Megacolonul toxic;

Perforație cunoscută sau suspectată la nivelul colonului;

Formele fulminante de colită, de RCUH acută severă sau diverticulită acută;

Abdoment acut (peritonită);

Insuficiență cardiacă sau respiratorie gravă;

Infarct miocardic recent sau trombembolism pulmonar;

Stare de șoc;

Refuzul pacientului de a face colonoscopie sau lipsa de cooperare a acestuia.

Relative:

Sarcină, mai ales în ultimul trimestru;

Perioada postoperatorie imediată, după o intervenție chirurgicală;

Tulburări de coagulare –se încearcă corectarea lor înainte de efectuarea colonoscopiei;

Dializă peritoneală și ascită;

Anevrism de aortă voluminos;

Epilepsia necontrolată, cu crize frecvente, constituie o contraindicație, dacă este efectuată fără sedare.

Condițiile și echipamentul necesar pentru realizarea colonoscopiei

Colonoscopia se efectuează în cadrul centrului colonoscopic, acesta fiind un spațiu separat, asigurat cu dispozitivele medicale necesare procedurii, cu personal bine pregătit, serviciile de colonoscopie fiind oferite de către o echipă de specialiști pregătiți în domeniu.

Pentru realizarea colonoscopiei următoarele componente au un rol esențial:

Videocolonoscopul – tub flexibil luminat, cu o mică cameră video atașată și care prezintă în plus următoarele componente:

Mânerul de comandă – prevăzut cu minim 4 butoane cu funcții variabile;

Canalul instrumentar de minim 3,7 mm; un canal suplimentar de apă prin care se poate pompa apă în jet pentru a permite curățarea colonului de mucus sau reziduuri; diametrul exterior maxim al tubului de inserție este de 13,0 mm;

Câmp de vedere (minim) de 140°, cu o adâncime a câmpului vizual de 3-100 mm; capacitatea de flexiune (minim) – sus 180°, jos 180°, stânga. 160°, dreapta. 160°, iar cipul aparatului poate să stocheze datele de identificare ale endoscopului care se afișează pe ecran.

Fig.6.Aspect de videocolonoscop Olympus

Fig.7.Partea proximală a colonoscopului (în stânga) și extremitatea distală a tubului de inserție (în dreapta)

Videoprocesor – permite înregistrarea imaginilor pe un card digital, cu posibilitatea de schimbare a mărimii imaginii endoscopice sau de înghețare a imaginii endoscopice pe ecran.

Monitor medical LCD de 19-inch – cu protecție anti-reflexie a ecranului.

Aspirator cu borcan de 1,5 L, autoclavabil și filtru microbacterian.

Sursă de lumină;

Pompă peristaltică de apă;

Tester automat de imersibilitate.

Fig.8.Unitatea video cu monitor a colonoscopului (în stânga) și aspiratorul (în dreapta)

În plus, în timpul colonoscopiei mai putem avea nevoie de:

Sondă pentru biopsie;

Sondă de polipectomie;

Electrocauter – asigură tăierea monopolară și bipolară, cu câte trei tipuri de tăiere, dar și coagularea monopolară și bipolară;

Gel, pansamente, mănuși de unică folosință, dezinfectant, borcane cu formol pentru depozitarea cupelor bioptice.

Fig.9. Ansa de polipectomie (în stânga) și sonda de biopsie (în dreapta)

Educația pacientului înainte de efectuarea colonoscopiei

Pentru aproximativ 90% dintre pacienți colonoscopia este o procedură simplă, care se execută în aproximativ 20-30 de minute și care în majoritatea cazurilor nu necesită anestezie.Există totuși și un procent de pacienți, pentru care doar simpla idee a unui tub introdus la nivelul colonului, produce anxietate, teamă și reacția de respingere a intervenției, ducând în acest fel la o amânare a diagnosticului.Pentru a evita aceste neplăceri, medicul a trebuit să îi explice pacientului ce implică procedura, care sunt avantajele acesteia, eventualele complicații care pot apărea și raportul risc-beneficiu.Medicul a folosit termeni simpli pentru a descrie procedura și un vocabular adaptat nivelului fiecărui pacient, astfel încât să ușureze înțelegerea procedurii de către pacient.Am făcut referiri la echipamentul folosit; procedura propriu-zisă; instrucțiunile de pregătire a colonului; disconfortul perceput în timpul procedurii, datorită insuflării de aer; complicațiile posibile –sângerarea, aritmii, infecții; afecțiunile ce pot fi detectate cu ajutorul colonoscopiei; tehnica de biopsie – ce presupune și când este indicată a fi efectuată; conduita terapeutică în funcție de aspectele colonoscopice găsite.

Pregătirea pacientului pentru efectuarea colonoscopiei

Pregătirea pentru colonoscopie este un element esențial pentru reușita procedurii, iar vizualizarea bună a lumenului și a pereților intestinali depinde foarte mult de complianța pacientului la pregătire, astfel încât acesta a fost informat despre importanța acestei etape din cadrul procedurii.Absența unei pregătiri bune este asociată cu creșterea timpului de explorare, cu șanse mari ca examenul colonoscopic să nu vizualizeze nimic și să fie efectuat degeaba.

Pentru evacuarea conținutului intestinal am folosit două metode:

Administrarea de soluție Fortrans – acționeză ca purgativ, determinând o diaree osmotică cu multiple scaune diareice.Această soluție a fost administrată în ziua care a precedat investigația, începând cu ora 16, iar pacientul a băut în decurs de 4-6 ore, soluția preparată din 4 plicuri de Fortrans ce au fost dizolvate în 4 litri de apă.Pentru a preveni apariția unor manifestări de tip dispeptic, s-a recomandat ca soluția să fie consumată lent, câte 1 cană la fiecare jumătate de oră.

Clisme evacuatorii – au fost efectuate câte 2-3 clisme cu 30-60 de minute înaintea procedurii, până când lichidul a devenit clar.

Pe lângă cele două metode utilizate, pacientul a fost sfătuit ca în ziua programată pentru colonoscopie, să nu mănânce nimic până la efectuarea procedurii.Totodată pentru reducerea disconfortului, pacientul poate opta sedare, acesta fiind făcută de către endoscopist cu Midazolam 2-5mg sau Diazepam 5-10 mg.

Fiecare pacient sau (membru al familiei acestuia) a semnat un formular de accept al colonoscopiei.

În ceea ce privește medicația pacienților, aceștia au trebuit să informeze medicul gastroenterolog dacă sunt sub tratament cu medicamente antiagregante sau anticoagulante, urmând a stabili împreună cu medicul cardiolog necesitatea ajustării dozelor.Majoritatea pacienților și-au putut lua medicamentele în mod normal, fără a fi necesară întreruperea acestora.

În cazul pacienților diabetici, aflați sub tratament cu insulină sau antidiabetice orale, aceștia au fost informați că lipsa aportului alimentar din timpul pregătirii pentru colonoscopie, va necesita ajustarea dozelor sau oprirea temporară a medicației antidiabetice pentru a evita hipoglicemia.

Tehnica colonoscopiei

Înainte să efectuăm procedura, medicul a trebuit să se asigure că se poate baza pe colonoscopul folosit, motiv pentru care a efectuat mai multe verificări, s-a asigurat că are la îndemână medicația de urgență în caz de complicații, dar și toate accesoriile necesare pentru o bună funcționare a intervenției.

În ceea ce privește verificările pe care medicul le-a făcut asupra colonoscopului, acestea au fost: a testat imaginea, uitându-se prin ocular și îndreptând vârful colonoscopului spre o imagine luminoasă; a șters lentilele; a testat dacă angularea vârfului este suficientă, rotind la maxim rotițele; a verificat sistemul de frânare, având grijă să nu îl lase tras; a verificat sistemul de insuflație și de aspirație; au fost verificate valvele, ce trebuie schimbate periodic; a efectuat testul de alb pentru videoendoscop.

După ce medicul a urmat acest protocol de endoscopie, a pus în aplicare tehnica propriu-zisă:

A) Primul pas a fost examenul clinic general al pacientului, verificându-se temperatura, tensiunea arterială, pulsul, frecvența respiratorie, s-a efectuat ascultația toracelui și palparea abdomenului.

B) În laboratorul de colonoscopie, la începutul examinării, pacientul a fost așezat în decubit lateral stâng, cu coapsele flectate pe abdomen și gambele flectate pe coapse, iar în timpul procedurii, daca a fost necesar, medicul i-a cerut pacientului să-și modifice ușor poziția pentru a trece cu ușurință de unghiuri sau cuduri.

Fig.10.Poziția pacientului în timpul efectuării colonoscopiei (Sursa:MyHealth.Alberta.ca)

C) După ce a fost realizată analgezia sau sedarea, medicul a verificat permeabilitatea anusului, prin efectuarea unui tușeu rectal (cu rolul de a relaxa sfincterul anal și de a identifica eventuale leziuni anale), apoi zona ano-perianală a fost acoperită cu un câmp steril, prevăzut cu deschidere centrală și ulterior s-a lubrifiat cu vaselină sterilă vârful colonoscopului, ce a fost introdus cu blândețe în anus, prin mișcări ușoare de rotație.

D) Colonul a fost examinat de-a lungul tuturor segmentelor, adică de la nivelul orificiului anal până la nivelul cecului, ori de câte ori acest lucru a fost posibil.Pe măsură ce colonoscopul a avansat prin intestinul gros, medicul a introdus aer, pentru a destinde lumenul și a rotit instrumentul pentru a depăși flexurile colonului.Pe perioada investigației, unii pacienții au resimțit crampe abdominale puternice, disconfort abdominal inferior, astfel încât aceștia au fost încurajați de medic să respire adânc pentru a relaxa musculatura abdominală și să elimine aerul ce apare în momentul manevrării colonoscopului.

E) Colonul a fost examinat atât la intubare cât și la retragerea colonoscopului, iar în timpul intubării, principalul scop al endoscopistului a fost vizualizarea valvei ileo-cecale și a orificiului apendicular, astfel încât s-a asigurat că tot colonul a fost parcurs în întregime și că fiecare element patologic întâlnit a fost corect identificat și descris.

Intubarea colonului până la nivelul cecului, s-a făcut cât mai rapid, cu insuflație minimă, pentru a diminua cât mai mult disconfortul resimțit de pacient, dar în același timp am examinat atent fiecare fald al mucoasei.În timpul inserției, sigmoidul a necesitat mai multă atenție, deoarece leziunile de la acest nivel sunt mult mai bine vizualizate în această etapă decât la retragerea colonoscopului, iar în timpul intubării au fost evaluați și polipii întâlniți, aceștia fiind ulterior biopsiați sau rezecați.La retragerea colonoscopului, am analizat mucoasa în întregime, adică fiecare pliu și haustră, însă există anumite elemente principale pe care le-am analizate în mod constant atât la retragere cât și la inserție, pentru fiecare segment colonic: lumenul, conținutul acestuia, aspectul peretelui colonic, mucoasa, existența unei hemoragii, prezența/absența leziunilor.

F) După cum am specificat și mai sus, în cursul colonoscopiei s-a încercat evaluarea fiecărui segment colonic, astfel încât în cele ce urmează voi face câteva precizări referitoare la acest parcurs:

Primul segment analizat a fost canalul anal, la nivelul căruia se găsesc numeroși receptori pentru durere, fiind cea mai dureroasă regiune din tot traiectul, fapt care ne-a determinat să aplicăm un gel anestezic sau lubrifiant în regiunea anală a pacientului și pe colonoscop.

Rectul este cel care continuă canalul anal, iar la nivelul acestuia am întâlnit trei falduri semilunare, numite valvulele lui Houston.

Sigmoidul începe de la nivelul joncțiunii recto-sigmoidiene și se continuă până la joncțiunea cu descendentul.La nivelul acestuia am urmărit următoarele elemente: mucoasa, lumenul, unghiul ascuțit de la nivelul joncțiunii recto-sigmoidiene, prezența pliurilor semilunare și a haustrațiilor. Datorită întinderii mezenterului care este prezent la nivelul sigmoidului, la intubare pacientul poate resimți durere, fapt pentru care i-am precizat acest lucru la începutul intervenției.

Colonul descendent începe de la nivelul joncțiunii cu sigmoidul și urcă până la unghiul splenic. La nivelul lui am analizat următoarele elemente: joncțiunea dintre descendent și sigmoid, lumenul aproape circular, mucoasa, pliurile, haustrațiile, desenul vascular.Uneori am întâlnit la acest nivel un reziduu lichid, care se acumulează datorită prezenței unghiului ascuțit.

Unghiul splenic reprezintă regiunea unde colonul își schimbă direcția, din cea verticală în cea transversală. La acest nivel am observat o îngustare a lumenului datorită formării joncțiunii, iar uneori a putut fi observată prezența unei colecții albăstruie a mucoasei, datorată vizualizării splinei.

Colonul transvers este un segment mobil, prezentând o schimbare de direcție, lucru care duce la formarea unei bucle sub forma literei gamma sau care are convexitatea orientată în jos.Pentru a nu îngreuna examinarea, această buclă trebuie redusă, iar acest lucru se face prin retragerea repetată asociată cu înaintări minime și o aspirație viguroasă, mai ales în a doua jumătate a transversului, aducând unghiul hepatic spre vârful colonoscopului.La nivelul transversului am observat lumenul triunghiular al acestuia, lipsa de reziduu și teniile bine evidențiate.

Unghiul hepatic este voluminos și se închide într-un unghi foarte ascuțit, aspect care pretează la confuzia cu cecul, dar faptul că este lipsit de orice reziduu și că nu prezintă în apropierea lui valva ileocecală, îl diferențiază de cec.

Colonul ascendent și cecul se întinde de la nivelul unghiului hepatic până la valva ileo-cecală, care se află pe peretele mediu-posterior.La nivelul celor două segmente colonice am putut observa: un lumen triunghiular cu diametru mai mare decât a celorlalte segmente, haustre și pliuri semilunare bine evidențiate, valva ileo-cecală sub forma unei proeminențe sau a unei fante, rozeta formată de unirea celor trei tenii la nivelul cecului și orificiul apendicular sub forma unei fante discrete.

G) După terminarea explorării au fost notate toate observațiile făcute.S-au făcut comentarii asupra segmentelor de colon analizate; gradul de pregătire al colonului; durerile sau disconfortul resimțit de pacient în timpul intervenției; aspectul mucoasei, al desenului vascular, al lumenului; aspectele patologice întâlnite; efectuarea unor proceduri precum biopsierea sau polipectomia; concluzia finală și recomandarea terapeutică.

Educația pacientului după efectuarea colonoscopiei

După efectuarea colonoscopiei, am oferit pacientului următoarele explicații:

Rezultatul examinării;

Dacă au fost recoltate piese bioptice și de ce este necesar un examen anatomo-patologic;

Dacă au fost efectuate polipectomii, oferindu-se informații despre aspectul polipilor, numărul acestora, dimensiunile lor;

În funcție de rezultatul obținut, s-a explicat necesitatea urmăririi evoluției afecțiunii și/sau a unui tratament adecvat;

Pacientul a fost instruit să anunțe imediat medicul, în cazul apariției după colonoscopie a sângerării rectale, a durerilor abdominale cu balonare, a hipotensiunii arteriale cu amețeală, transpirații, senzație de leșin.

Complicațiile procedurii

Cele mai frecvente complicații întâlnite după colonoscopie sunt:

Sângerarea – nesemnificativă de cele mai multe ori, însă poate fi mai accentuată în cazul unei polipectomii sau în cazul prelevării de biopsii.

Perforația colonului – apare în mai puțin de 1% din cazuri.Poate fi întâlnită la pacienți cu diverticuloză (când ostiumul unui diverticul poate fi interpretat drept lumenul colonului), endoscopistul avansând și astfel producându-se perforația sau în cazul pacienților ce au suferit intervenții chirurgicale abdominale/pelvine și care au dezvoltat aderențe în care colonoscopul se poate fixa, riscând în acest fel perforația.

Infecții – pot fi întâlnite la pacienții cu proteze valvulare, iar din acest motiv aceștia vor urma antibioterapie profilactică înainte și după efectuarea intervenției.

Tulburări de ritm cardiac, manifestate sub forma aritmiilor cardiace.

Complicații postanestezice – manifestate mai ales sub forma unor reacții alergice, ca urmare a utilizării medicamentelor specifice anesteziei.

Simptomatologie vaso-vagală – manifestată sub forma amețelilor, a vărsăturilor, a sincopelor.

În cazul lotului examinat nu au fost înregistrate complicații majore.

REZULTATE

Pe perioada de 3 ani (2014-2016) luată în studiu, în Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie Iași au fost internați un număr de 150 de pacienți, prezentând următoarele caracteristici:

I.Rezultate clinice și paraclinice

Sexul: s-a remarcat o ușoară predominanță masculină, 83 (55.33%) fiind bărbați, iar 67 (44.67%) fiind femei.

Fig. 11. Distribuția pe sexe a pacienților.

Vârsta: vârsta pacienților studiați este cuprinsă între 37 și 89 de ani. Distribuția pe grupe de vârstă este redată în figura umătoare:

Fig. 12. Distribuția pe grupe de vârstă a pacienților.

Domiciliul: s-a evidențiat că un număr de 81(54%) de pacienți locuiesc în mediul urban, iar 69 (46%) locuiesc în mediul rural.

Fig. 13. Distribuția pacienților în funcție de mediul de viață.

Motivele internării (semne și simptome): În cadrul lotului studiat, cei 150 de pacienți s-au prezentat la medic cu următoarele semne și simptome: 85 din pacienți s-au prezentat la spital pentru dureri abdominale, 80 au prezentat rectoragii, 78 dintre aceștia prezentau scădere ponderală semnificativă, 69 de pacienți s-au plâns de astenie fizică marcată/fatigabilitate, 34 s-au adresat medicului pentru constipație, 29 pentru diaree, 26 pentru tulburări alternante de tranzit, 20 de pacienți acuzau inapetență, 18 prezentau sindrom subocluziv, 15 pacienți din lot s-au adresat pentru tenesme rectale, la 7 dintre pacienți au apărut vărsăturile, iar 5 din totalul pacienților prezentau sindrom ocluziv.

Fig. 14. Repartiția simptomatică a pacienților în perioada Ianuarie 2014- Decembrie 2016.

Antecedente heredocolaterale: În eșantionul studiat, la 26 (17.33 %) dintre pacienți, antecedentele heredocolaterale cu semnificație pentru boala studiată sunt prezente la rudele de gradul I, fiind reprezentate în mare parte de cancere digestive – colonic, rectal, gastric, pancreatic, esofagian, dar și de cancere nedigestive – mamar, ovarian, bronhopulmonar.

La 124 (82.67%) dintre pacienți aceste antecedente heredocolaterale semnificative lipsesc, însă este prezentă patologia din sfera cardiovasculară, nefrologică, metabolică și digestivă (fără importanță pentru boala studiată).

Fig. 15. Prezența antecedentelor heredocolaterale semnificative în lotul studiat.

Antecedente personale patologice: la un număr de 34 (22.67%) de pacienți, sunt prezente antecedentele personale patologice care pot influența dezvoltarea procesului carcinogenetic, fiind reprezentate de: polipoza colonică, boala Crohn, rectocolita ulcero-hemoragică, colita ulcerativă, recidive ale neoplasmelor recto-colonice operate.

Într-o majoritate de 116 (77.33%) dintre pacienți, sunt absente antecedentele personale patologice semnificative pentru boala studiată.

Fig. 16. Prezența antecedentelor personale patologice semnificative la pacienții studiați.

Comportament: în rândul pacienților din lotul studiat, observațiilor referitoare la comportamentul acestora sunt legate de consumul cronic/ocazional de alcool, consumul de tutun, iar în puține cazuri au existat informații despre dieta pacienților.Majoritatea pacieților au negat consumul de substanțe toxice.

Fig. 17. Prezența factorilor de risc în rândul pacienților studiați.

Istoricul bolii: în ceea ce privește durata intervalului de la debutul simptomelor și până la internare/diagnostic, 79 (52.67%) dintre pacienți s-au prezentat la medic în prima lună de la debutul simptomelor, 57 (38%) dintre pacienți s-au adresat în maxim 6 luni de la apariția acestora, iar restul de 14 (9.33%) pacienți s-au prezentat după un interval de 6 luni.

Fig. 18. Durata înregistrată de la debutul simptomelor până la internare/diagnostic.

Examenul clinic general: într-o majoritate de 114 (76%) din bolnavii examinați, s-au remarcat modificări referitoare la starea lor clinică, în schimb la 36 (24%) dintre cei examinați nu erau prezente modificări la examenul clinic general. Modificările întâlnite sunt redate în figurile de mai jos.

Fig. 19. Modificări prezente la examenul clinic general al pacienților.

Modificările clinice observate la examenul clinic obiectiv sunt următoarele: 73 dintre pacienți prezentau paloare sclero-tegumentară, 47 dintre aceștia acuzau dureri la palparea abdominală, la 21 dintre bolnavi a fost identificată prin palpare sau prin tușeu rectal formațiunea tumorală, 5 dintre pacienții examinați prezentau hepatomegalie, iar la 2 dintre bolnavi a fost identificată ascită.

Fig. 20. Modificările clinice observate la examenul clinic obiectiv.

Examene paraclinice

a)Sindromul anemic (anemia hipocromă microcitară feriprivă) este întâlnit la majoritatea pacienților, în număr de 88 (58.67%), iar la 62 (41.33%) dintre bolnavii examinați, acest sindrom lipsește.

Fig. 21. Prezența sindromului anemic la pacienții examinați.

b)Sindromnul inflamator nespecific (VSH și proteina C reactivă crescute, leucocitoză) este prezent la 78 (52%) din bolnavii investigați, iar la 72 (48%) dintre pacienți acest sindrom lipsește.

Fig. 22. Prezența sindromnului inflamator nespecific.

c)Trombocitoza – ca sindrom paraneoplazic, este întâlnită doar la 32 (21.33%) dintre pacienți și absentă la majoritatea, în număr de 118 (78.67%) .

Fig. 23. Distribuția procentuală a trombocitozei în lotul examinat.

d)Antigenul carcino-embrionic (CEA-marker tumoral) este utilizat în principal pentru monitorizarea post-operatorie a pacienților, fiind un indicator ar recurenței tumorale, cu valori normale sub 3.0 ng/mL.Acest antigen este prezent în valori crescute patologice la 96 (64%) dintre bolnavii examinați, iar la restul de 54 (36%) valorile acestui antigen sunt în limite normale.Un alt marker utilizat în cancerul colorectal este CA 19-9, ale cărui valori normale sunt sub 27 U/mL.

Fig. 24. Distribuția procentuală a antigenului carcinoembrionar cu valori patologice la pacienții diagnosticați cu neoplasm colorectal.

Examenul ultrasonografic (ecografic): în ceea ce privește examenul ecografic al ficatului, s-a observat că metastazele hepatice sunt prezente la 42 (28%) dintre pacienți, în timp ce la restul de 108 (72%) dintre pacienți acestea sunt absente.

Fig. 25. Raportul prezenței metastazei la lotul de pacienți examinați.

Din punct de vedere al repartiției numărului de metastaze, care au fost identificate la examenul ecografic al ficatului, 30 (20%) din pacienți prezentau metastaze multiple, în timp 12 (8%) din pacienți prezentau metastază unică.

Fig. 26. Imagine ecografie – metastaze hepatice

Fig. 27.Imagine ecografie – metastaze hepatic

În cadrul examinării ecografice a întregului abdomen, doar la 33 (22%) dintre pacienți a putut fi observată o formațiune expansivă cu lumen pe topografia colonului, frecvent aceste formațiuni fiind de dimensiuni mai mari, iar la 117 (78%) dintre bolnavii examinați nu au fost decelate modificări.

Fig. 28. Prezența formațiunilor expansive cu lumen pe topografia colonului la pacienții examinați.

II.Rezultate examen colonoscopic

La cei 150 de pacienți examinați, au fost identificate următoarele forme macroscopice dominante: un număr de 71 (47.33%) au prezentat formațiuni stenozante ale lumenului colonic, 40 (26.66%) dintre pacienți prezentau formațiuni vegetante, iar la 24 (16%) s-au decelat leziuni ulcerate. Pentru 15 (10%) dintre bolnavii, au fost prezente formele mixte (ulcero-vegetante sau infiltrativ-stenozante).

Fig. 29. Raportul formelor macroscopice dominante redat cu ajutorul rezultatelor examenului colonoscopic.

Fig.30.Imagine colonoscopie – cancer de colon vegetant

Fig.31.Imagine colonoscopie – cancer de colon vegetant

Din punct de vedere al localizării neoplasmului, la cei 150 de pacienți studiați, s-au obținut următoarele informații: 48 dintre ei prezentau o localizare sigmoidiană a formațiunii tumorale, 42 aveau localizarea la nivelul colonului ascendent, 23 la nivel rectal, 17 dintre aceștia la nivelul colonului descendent, 11 la nivelul colonului transvers, 5 la nivelul unghiului hepatic al colonului, iar 3 dintre ei la nivelul cecului.Numai unul dintre pacienți a prezentat o formațiune tumorală localizată la nivelul unghiului splenic.

Fig.32.Clasificarea neoplasmului în funcție de localizarea acestuia.

Fig.33.Piesă de rezecție – neoplasm stenozant joncțiune rectosigmoidiană (Sursa:www.teodorbuliga.ro)

Fig.34.Piesă de hemicolectomie – tumoră cecală (Sursa:www.teodorbuliga.ro)

Fig.35.Piesă de rezecție – neoplasm sigmoidian stenozant (Sursa:www.imed.ro)

Fig.36.Piesă de rezecție – neoplasm de rect ulcerat (Sursa:www.teodorbuliga.ro)

Fig.37.Piesă de rezecție – neoplasm rectal ulcero-vegetant (Sursa:www.imed.ro)

Fig.38.Piesă de rezecție – neoplasm de colon descendent stenozant (Sursa:www.imed.ro)

În urma explorării colonoscopice a intestinului gros, s-a observat că aproximativ 47 (31.33%) din formațiunile identificate erau dezvoltate pe întreaga circumferință a lumenului colonic, iar 103 (68.67%) dintre acestea prezentau o dezvoltare necircumferențială.

Fig. 39. Raportul modurilor de dezvoltare a formațiunilor identificate.

Fig.40. Imagine colonoscopie – cancer de colon vegetant-stenozant

Fig.41.Imagine colonoscopie – cancer de colon vegetant

În ceea ce privește formațiunile decelate prin examenul endoscopic al tubului digestiv inferior,s-a descoperit un număr de 3 (2%) leziuni sincrone, în timp ce majoritatea de 147 (98%) erau leziuni unice.Formațiunile sincrone erau dezvoltate la nivelul colonului descendent și ceco-ascendent.Neoplasme metacrone nu au fost identificate în cadrul lotului studiat.

Fig.42. Fracționarea tipurilor de leziuni observate prin examenul endoscopic.

Din punct de vedere al complicațiilor (hemoragice,ocluzive,perforative), acestea au fost prezente numai la 64 (42%) din cancerele detectate, în timp ce majoritatea de 86 (58%) nu prezentau complicații.

Fig.43. Raportul prezenței complicațiilor și tipurile identificate.

Fig.44.Imagine colonoscopie – formațiune sângerândă

Fig.45. Imagine colonoscopie – cancer de colon ulcero-vegetant

În cadrul investigației colonoscopice a fost cercetată și prezența leziunilor asociate, cu risc malign, precum polipi sesili, RCUH, colita ulcerativă.La 61 (40.67%) dintre pacienți a fost identificată prezența acestor leziuni, în timp ce la majoritatea de 89 (59.33%) aceste leziuni erau absente.

Fig.46. Distribuția procentuală a prezenței leziunilor cu risc malign.

Fig.47.Imagine colonoscopie – polip sesil

Una din etapele importante în cadrul colonoscopiei este pregătirea pacientului pentru investigație. Pentru o majoritate de 124 (82.67%), această pregătire a pacienților a fost efectuată în mod corect, permițând medicului o vizualizare bună a leziunilor, iar în 26 (17.33%) dintre cazuri pregătirea pacienților a fost inadecvată.

Fig.48. Repartiția pacienților în funcție de modul de pregătire pentru examenul colonoscopic.

III.Rezultate examen anatomo-patologic

În ceea ce privește examenul anatomo-patologic, s-a observat că doar 3 (2%) din neoplasmele identificate la pacienți examinați erau în stadiul de “carcinom in situ”, în timp ce majoritatea de 147 (98%) erau deja extinse.

Fig.49. Repartiția pacienților în funcție de stadiul carcinomului.

În urma analizei cupelor bioptice, la examenul microscopic, au fost identificate predominant următoarele forme histologice: în 132 (88%) de cazuri forma microscopică dominantă a fost adenocarcinomul, la 12 (8%) dintre pacienți a fost observat carcinomul mucinos, iar la 6 (4%) forma histologică prezentă era carcinomul cu celule cu “inel în pecete”.

Fig.50. Forma microscopică dominantă.

Fig.51.Adenocarcinom moderat diferențiat (Sursa:Journal of Gastrointestinal Oncology)

Fig.52.Carcinom cu celule cu “inel în pecete”(Sursa: Journal of Gastrointestinal Oncology)

În ceea ce privește grading-ul tumoral, în urma analizei rezultatelor s-au obținut următoarele informații: 76 (50.66%) dintre forme erau moderat diferențiate, 43 (28.66%) bine diferențiate, 24 (16%) dintre acestea erau slab diferențiate și doar 7 (4.66%) erau nediferențiate/anaplazice.

Fig.53. Ponderea din punct de vedere al grading-ului tumoral.

DISCUȚII

În cadrul acestui capitol voi compara rezultatele ce au fost obținute în urma prelucrării statistice a datele rezultate din studiul lotului de 150 de pacienți, care au fost internați în Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie Iași între ianuarie 2014 și decembrie 2016 cu diagnosticul de cancer colorectal, cu rezultate ale unor studii citate în literatura de specialitate.

Pentru includerea pacienților în lotul meu de studiu, aceștia au trebuit să îndeplinească anumite criterii: diagnosticul de cancer colorectal trebuia sa fie pus în urma efectuării colonoscopiei , demonstrând în acest fel rolul important pe care această investigație îl are în diagnoza cancerului colorectal , dar și pe baza examenului anatomo-patologic al probele bioptice ce au fost obținute în urma colonoscopiei.Fără îndeplinirea acestor două criterii concomitent, pacienții nu puteau fi incluși în studiu.

În ceea ce privește distribuția cancerului colorectal în raport cu sexul pacienților, datele din literatura de specialitate sugerează o distribuție aproximativ egală la cele două sexe, dar cu o ușoară predominanță la femei, datorită unor factori genetici, epigenetici și comportamentului alimentar (Sung-Eun Kim and Jung Eun Lee., Sex – and gender-specific disparities in colorectal cancer risk).În studiul efectuat de mine se observă o ușoară predominanță a afecțiunii la sexul masculin, bărbații reprezentând 55% din pacienții lotului studiat.

În raport cu distribuția pe grupe de vârstă, literatura de specialitate afirmă că incidența acestui tip de cancer crește exponențial odată cu vârsta, frecvent începând cu vârsta de 50 de ani (Melina Arnold, Mónica S Sierra., Global patterns and trends in colorectal cancer incidence and mortality).Studii efectuate în ultimii ani, au demonstrat o scădere a mediei de vârstă în ceea ce privește apariția cancerului colorectal, acesta fiind prezent din ce în ce mai des și la pacienți mai tineri, cu vârste cuprinse între 40-49 de ani (Ahnen DJ, Wade SW., The increasing incidence of young-onset colorectal cancer: a call to action). Având în vedere această situație se încearcă implementarea unui program de screening mult mai eficient, care să cuprindă și pacienți mai tineri, mai ales atunci când există suspiciuni legate de diagnostic (Davis DM, Marcet JE., Is it time to lower the recommended screening age for colorectal cancer?).Rezultate asemănătoare am obținut și în studiul meu, demonstrând o incidență mai mare a neoplasmului colorectal la pacienții cu vârste cuprinse între 60-69, 70-79 de ani, dar au existat și cazuri cu pacienți mai tineri, cu vârsta cuprinsă între 40-49 de ani.

Există autori care au făcut studii referitoare la frecvența cancerului colorectal în funcție de mediul de viață al pacienților, astfel încât a fost semnalată o frecvență mai mare a cancerului colorectal în mediul urban, comparativ cu cel rural (Alejandro Hughes, Shinobu Watanabe-Galloway., Rural-Urban Differences in Colorectal Cancer Screening Barriers in Nebraska).Aceleași rezultate le-am obținut și în studiul meu, existând o evidentă predominanță a cancerului colorectal în mediul urban, în proporție de 54%, datorată probabil gradului de adresabilitate la medic mai ridicat în rândul populației urbane.

Date cu privire la semnele și simptomele ce apar la un pacient cu cancer colorectal, au fost puse în evidență de numeroase studii, reușind să fie grupate în patru categorii majore. În primul rând sunt studii efectuate pe loturi de pacienți cu cancer colorectal, care atestă prezența modificărilor de tranzit intestinal, pacienții acuzând simptome precum diaree, constipație sau alternanța dintre cele două, atât înainte cât și în timpul bolii, unele dintre acestea fiind prezente cu multe luni înainte de diagnosticul propriu-zis (N Hall, L Birt, J Banks., Symptom appraisal and healthcare-seeking for symptoms suggestive of colorectal cancer: a qualitative study).În lotul studiat de mine s-au evidențiat astfel de modificări fiind prezenți 34 de pacienți cu constipație, 29 cu diaree, iar 20 prezentau tulburări alternante de tranzit.

În al doilea rând s-a pus problema obstrucției cauzată de prezența formațiunii tumorale la nivelul colonului, ducând la apariția de simptome precum durerea și distensia abdominală, meteorism abdominal, iar în cazurile mai grave evoluția poate fi spre un sindrom subocluziv sau ocluziv complet, adăugându-se apariția de grețuri sau de vărsături (Koelzer VH, Zlobec I, Lugli A., Tumor budding in colorectal cancer–ready for diagnostic practice?).Acest aspect este întânit și în studiul meu, 23 dintre pacienți prezentându-se la medic cu simptome de ocluzie intestinală, iar la 7 dintre pacienți s-a observat și prezența vărsăturilor.

În a treia categorie de simptome frecvent întâlnite sunt precizate rectoragiilor sau urmele de sânge proaspăt, ce pot apărea în urma defecației.Pe măsură ce tumora se dezvoltă în lumenul colonului aceasta va căpăta o vascularizație aberantă, iar bucăți mici din ea se pot rupe și pot fi eliminate odată cu bolul fecal, determinând astfel apariția sângerărilor în scaun, care pot fi văzute direct de pacient sau vor necesita examene speciale pentru a fi detectate (Hreinsson JP, Jonasson JG, Bjornsson ES., Bleeding-related symptoms in colorectal cancer: a 4-year nationwide population-based study; Tong GX, Chai J, Cheng J., Diagnostic value of rectal bleeding in predicting colorectal cancer: a systematic review).Prezența rectoragiilor a fost evidențiată și la pacienții din lotul meu de studiu, într-o proporție destul de mare, fiind întâlnite la 80 din cei 150 de pacienți studiați.

În cele din urmă au fost făcute studii în care a fost evidențiată prezența unor simptome care nu sunt specifice cancerului colorectal, ele fiind întâlnite în multe alte afecțiuni.Printre aceste simptome s-a numărat durerea abdominală, ea manifestându-se datorită distensiei abdominale sau în stadii mai avansate poate apărea din cauza invaziei loco-regionale (Rasmussen S, Larsen PV., Specific and non-specific symptoms of colorectal cancer and contact to general practice; A Saratzis, J Winter-Beatty, C El-Sayed., Colorectal cancer screening characteristics of patients presenting with symptoms of colorectal cancer and effect on clinical outcomes ), durerea abdominală fiind prezentă la 85 dintre pacienți lotului studiat.Alte simptome incluse în această categorie au fost scăderea ponderală și astenia fizică marcată/fatigabilitatea, frecvente în rândul pacienților cu cancer colorectal, având în vedere sindromul anemic și anorexia care se instalează de-a lungul evoluției neoplasmului (Margaret Astin, Tom Griffin, Richard D Neal.,The diagnostic value of symptoms for colorectal cancer in primary care: a systematic review). Rezultate asemănătoare sunt prezente și în studiul meu, 78 dintre pacienți prezentând scădere ponderală semnificativă, 69 de pacienți s-au plâns de astenie fizică marcată/fatigabilitate, iar 20 din cei 150 prezentau inapetență.

Datele din literatura de specialitate cu privire la localizarea formațiunilor tumorale în cancerul colorectal, evidențiază o creștere a frecvenței neoplasmelor cu localizare în colonul drept, mai precis în zona proximală, dar și o creștere o neoplasmelor cu localizare la nivel sigmoidian, reducându-se ușor incidența formațiunilor tumorale localizate la nivel rectal (Benedix F, Meyer F, Kube R., Right – and left – sided colonic cancer – different tumour entities).Tot în aceste studii este menționat faptul că tumorile cu localizare la nivelul colonului drept, au o rată de supraviețuire la 5 ani mai mică, deoarece în mod frecvent tumorile au un grad de diferențiere scăzut, comparativ cu cele localizate la nivelul colonului stâng (Christodoulidis G, Spyridakis M, Symeonidis D., Clinicopathological differences between right- and left-sided colonic tumors and impact upon survival; Lee GH, Malietzis G, Askari A., Is right-sided colon cancer different to left-sided colorectal cancer? – a systematic review).În cazul lotului de pacienți din studiul meu, majoritatea formațiunilor tumorale au fost găsite la nivelul sigmoidului – 48 de cazuri, 42 erau localizate la nivelul colonului ascendent, iar 23 la nivel rectal.Doar 17 formațiuni au fost localizate la nivelul colonului descendent, 11 la nivelul colonului transvers, 5 la nivelul unghiului hepatic al colonului, iar 3 dintre ele la nivelul cecului.

Unii autori au făcut studii referitoare la prezența metastazelor în cancerul colorectal, demonstrând frecvența crescută a acestora în organe precum ficat, plămân, creier, oase, fiind printre primele organe în care sunt localizate metastazele (Sina Vatandoust, Timothy J Price, Christos S Karapetis., Colorectal cancer: Metastases to a single organ).Prognosticul pacientului este influențat de prezența metastazelor, dar mai ales de rezecabilitatea acestora.În studiul meu s-a făcut referire doar la prezența metastazelor la nivelul ficatului, el fiind cel mai frecvent organ afectat, asa cum este precizat și în studiile de specialitate.Metastazele hepatice au fost identificate la 28% din cei examinați, în timp ce la restul de 72% dintre pacienți acestea erau absente.Două treimi din pacienți prezentau metastaze multiple, în timp ce la o treime a fost detectată o singură metastază.

În ceea ce privește examenul anatomo-patologic, studiile din literatura de specialitate susțin că adenocarcinomul este forma histopatologică predominantă în proporție de 85%, urmată de carcinomul mucinos și de carcinomul cu celule “cu inel în pecete”, dar și alte varietăți mult mai rare (Stelian Ștefăniță Mogoantă, Ion Vasile, Bogdan Totolici., Colorectal cancer – clinical and morphological aspects).Din punct de vedere al grading-ului tumoral, adenocarcinoamele pot fi bine diferențiate având în structură peste 95% glande tubulare, moderat diferențiate care prezintă între 50-95% structură glandulară tubulară, iar formele slab diferențiate sau anaplazice prezintă mai puțin de 10-20% structură tubulară (Matthew Fleming, Sreelakshmi Ravula., Colorectal carcinoma: Pathologic aspects).Formele nediferențiate/anaplazice au o rata de supraviețuire la 5 ani mult mai mică, iar prognosticul este rezervat.În studiul meu, în urma examenului anatomo-patologic, s-au evidențiat predominant aceleași forme histopatologice care sunt menționate și în literatura de specialitate: 88% dintre formele microscopice erau adenocarcinoame , 8% au fost identificate carcinoamele mucinoase, iar 4% carcinoame cu celule „cu inel în pecete”.În ceea ce privește adenocarcinoamele, în studiul meu s-a observat prezența covârșitoare a formelor moderat diferențiate în proporție de 50%, urmate de formele bine diferențiate 29%, 16% erau forme slab diferențiate și restul de 5% forme anaplazice.

CONCLUZII

Lotul examinat, diagnosticat cu cancer colorectal, semnificativ numeric (întrunind o mare parte din patologia neoplazică colorectală adresată în vederea confirmării diagnostice – din județul Iași și Moldova) a fost reprezentat în proporții cavsiegale de bărbați/femei cu proveniență cvasiegală din mediul urban/rural și a avut o incidență maximă la grupele de vârsta 60-80 de ani.

Simptomatologia a fost dominată de dureri abdominale, hemoragie digestivă inferioară și tulburări de tranzit intestinal.

Antecedente heredocolaterale neoplazice digestive au fost întilnite la 17% dintre pacienți, iar remarcabil este faptul că 23% dintre aceștia au prezentat diverse patologii considerate stări precanceroase (cel mai frecvent polipi colorectali).

Din perspectiva clinică 53% dintre cazuri s-au adresat pentru investigații în prima luna de la debutul simptomatologiei, sub rezerva că adesea simptomele au debutat frust, ceea ce face discutabil acest criteriu. Cu toate acestea la aproximativ 3/4 dintre cazuri, examenul clinic obiectiv a evidențiat elemente patologice, cel mai frecvent semne de anemie și dureri abdominale la palpare.

Dintre explorările de laborator anemia a fost întâlnită în grade diferite în 59% dintre cazuri, majoritatea la pacienții care aveau diaree ca tulburare de tranzit dominantă, dar am remarcat și trombocitoza la 21 % dintre cazuri, majoritatea celor cu trombocitoză fiind cazuri metastazate.

Markerul tumoral CEA a avut valori peste limită doar la 64% dintre cazuri, dar în general valorile patologice au fost ușor peste limita normalului, ceea ce face inoperabil acest parametru ca orientativ diagnostic.

Examenul colonoscopic (cu biopsie), standardul de aur pentru diagnosticul cancerului colorectal a stabilit diagnosticul de neoplasm colorectal evidențiind un aspect dominant stenozant la 47% dintre cazuri, urmat de formele vegetante.Formele stenozante au dominat la nivelul sigmoidului și descendentului, iar formele vegetante la nivelul rectului și ascendentului.Rezultatele analizei macroscopice ale explorării au fost perturbate adesea de prezența unor forme intricate ca aspect macroscopic.

Din perspectiva localizării, cea mai frecventă a fost cea sigmoidiană, urmată de localizarea pe ascendent și rect. În momentul examinării diagnostice circa 26% dintre cazuri prezentau sângerare (cel mai adesea minoră), iar 15% prezentau stenoze strânse cu valențe ocluzive luminal.

În 41% dintre cauri au fost identificate leziuni asociate de tipul polipilor (cel mai frecvent); posibil ca procentul sa fie subestimat datorită examinarilor parțiale la cazurile stenozante.

În ceea ce privește forma microscopică dominantă, 88% dintre cazuri au fost adenocarcinoame, majoritatea moderat diferențiate, iar 5% au fost slab diferențiate sau nediferențiate.

În concluzie finală: profilul clinic al pacienților diagnosticați cu cancer colorectal în Institutul de Gastroenterologie și Hepatologie Iași a fost polimorf, diagnosticul având la bază un cumul de elemente simptomatologice și obiective, iar confirmarea prin examen colonoscopic cu biopsie a permis în cazurile studiate confirmarea suspiciunii de la adresare.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1.Ahnen DJ., Wade SW., Jones WF., Sifri R., Mendoza SJ., Greenamyer J et al. The increasing incidence of young-onset colorectal cancer: a call to action. Mayo Clin Proc. 2014; 89(2):216-24.

2.Astin M., Griffin T., Neal RD. The diagnostic value of symptoms for colorectal cancer in primary care: a systematic review. Br J Gen Pract. 2011; 61:e231–e243.

3.Aune D., Chan DS., Lau R., Kampman E et al. Dietary fibre, whole grains, and risk of colorectal cancer: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. BMJ.2011; 343: d6617.

4.Bailey CE., Hu CY., Bednarski BK., Rodriguez-Bigas MA., Skibber JM et al. Increasing disparities in the age-related incidences of colon and rectal cancers in the United States. JAMA Surg. 2015; 150(1):17-22.

5.Baron JA., Barry EL., Mott LA., Rees JR., Sandler RS et al. A Trial of Calcium and Vitamin D for the Prevention of Colorectal Adenomas. N Engl J Med 2015; 373:1519-1530.

6.Batrup G. Multidisciplinary Treatment of Colorectal Cancer. Heidelberg, New York, Dordrecht, London: Springer, 2015; 55-59.

7.Bauer KM., Hummon AB., Buechler S. Right-side and left-side colon cancer follow different pathways to relapse. Mol Carcinog. 2012; 51(5):411-21.

8.Benedix F., Meyer F., Kube R., Gastinger I., Lippert H. Right – and left – sided colonic cancer – different tumour entities. Zentralbl Chir. 2010; 135(4):312-7.

9.Bijedic ZV., Selimovic AH., Bijedic N., Mujkic A., Sofic A et al. Sensitivity of Symptomatology Versus Diagnostic Procedures and Concentration of CEA and CA19–9 in the Early Detection of Colorectal Cancer. Acta Inform Med. 2014; 22(2): 89–93.

10.Bosetti C., Bravi F., Negri E., La Vecchia C. Oral contraceptives and colorectal cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2009; 15:489-498.

11.Bouvier AM, Launoy G. Epidemiology of colorectal cancer. Rev Prat. 2015; 65(6):767-73.

12.Casciato DA. Manual of clinical oncology, Seventh Edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2009; 3-19.

13.Cash BD., Colorectal Cancer Screening and Computerized Tomographic Colonography. New York, Springer, 2013; 1-21; 29-36.

14.Chan AT., Detering E. Prospects for Chemoprevention of Colorectal Neoplasia. Heidelberg, New York, Dordrecht, London: Springer, 2013; 9-30; 95-102; 122-139; 144-153.

15.Clapin HF., Fritschi L., Iacopetta B., Heyworth JS . Dietary and supplemental folate and the risk of left- and right-sided colorectal cancer. Nutr Cancer. 2012; 64(7):937-45.

16.Constantin I., Endoscopia Digestivă, Diagnostică și Terapeutică, 2011.

17.Constantinescu G., Compendiu de gastroenterologie, Edit. NICULESCU, București, 2009; 164-191.

18.Davis DM., Marcet JE., Frattini JC., Prather AD., Mateka JJ., Nfonsam VN. Is it time to lower the recommended screening age for colorectal cancer? J Am Coll Surg. 2011; 213(3):352.

19.Derwinger K., Gustavsson B. Variations in demography and prognosis by colon cancer location. Anticancer Res. 2011; 31(6):2347-50.

20.Dumitrescu FA., Bălan Gh. Corelații Clinico-Morfologice în Cancerul Colorectal Avansat. Jurnalul de Chirurgie, Iași, 2011, Vol. 7, Nr. 4.

21.Ettarh R. Colorectal Cancer – From Prevention to Patient Care. InTech, Croația, 2012; 11-37; 46-60; 157-167; 409-437.

22.Ettarh R. Colorectal Cancer Biology – From Genes to Tumor. InTech, Croația, 2012; 37-50.

23.Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M., Dikshit R., Eser S., Mathers C., Rebelo M et al. Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer 2015; 136(5):E359-86.

24.Haigis KM. Molecular Pathogenesis of Colorectal Cancer. New York, Springer, 2013; 25-53; 121-148.

25.Hall N., Birt L., Banks J., Emery J., Mills K., Johnson M., Rubin GP et al. Symptom appraisal and healthcare-seeking for symptoms suggestive of colorectal cancer: a qualitative study. BMJ Open. 2015; 5(10): e008448.

26.Hreinsson JP., Jonasson JG., Bjornsson ES. Bleeding-related symptoms in colorectal cancer: a 4-year nationwide population-based study. Aliment Pharmacol Ther. 2014; 39(1):77-84.

27.Imperiale TF., Ransohoff DF. Risk for colorectal cancer in persons with a family history of adenomatous polyps: a systematic review. Ann Intern Med. 2012; 156: 703-709.

28.Koelzer VH., Zlobec I., Lugli A. Tumor budding in colorectal cancer – ready for diagnostic practice? Hum Pathol. 2016; 47(1):4-19.

29.Kulendran M., Stebbing JF., Marks CG., Rockall TA. Predictive and Prognostic Factors in Colorectal Cancer: A Personalized Approach. Cancers 2011; 3(2): 1622–1638.

30.Lee GH., Malietzis G., Askari A., Bernardo D., Al-Hassi HO., Clark SK Is right-sided colon cancer different to left-sided colorectal cancer?-a systematic review. Eur J Surg Oncol. 2015; 41(3):300-8.

31.Lee JE., Chan AT. Fruit, vegetables, and folate: cultivating the evidence for cancer prevention. Gastroenterology. 2011; 141: 16-20.

32.Liang JJ., Bissett I., Kalady M., Bennet A., Church JM. Importance of serrated polyps in colorectal carcinogenesis. ANZ J Surg. 2013; 83(5):325-30.

33.Liao X., Lochhead P., Nishihara R., Morikawa T et al. Aspirin Use, Tumor PIK3CA Mutation, and Colorectal-Cancer Survival. N Engl J Med 2012; 367:1596-1606.

34.Longo DL., Fauci AS. Harrison’s Gastroenterology and Hepatology, Second Edition, USA: McGraw-Hill Education, 2013; 505-513.

35.Longo DL., Harrison:Manual de medicină, Ediția a XVIII-a, Edit.ALL, București, 2014; 1798-1812; 1814-1823.

36.Marzouk O., Schofield J. Review of Histopathological and Molecular Prognostic Features in Colorectal Cancer. Cancers, 2011; 3(2):2767-2810.

37.Mogoantă SS., Vasile I., Totolici B., Neamțu C., Streba L., Busuioc CJ., Mateescu OG. Colorectal cancer – clinical and morphological aspects. Rom J Morphol Embryol 2014; 55(1):103–110.

38.Onega T., Goodrich M., Dietrich A., Butterly L. The Influence of Smoking, Gender, and Family History on Colorectal Adenomas. Journal of Cancer Epidemiology 2010.

39.Papilian V., Anatomia Omului – Vol.II:Splanhnologie, Ediția a XII-a, Edit.All, București, 2011.

40.Papamichael D., Audisio RA. Management of Colorectal Cancers in Older People. Verlag, London: Springer, 2013; 1-7; 9-17; 29-36.

41.Parmeggiani D., Avenia N., Gubitosi A., Gilio F., Atelli PF., Agresti M. Additional prognostic factors in right colon cancer staging. Updates Surg. 2011; 63(3):155-61.

42.Pelosof LC., Gerber DE. Paraneoplastic Syndromes: An Approach to Diagnosis and Treatment. Mayo Clin Proc. 2010; 85(9): 838–854.

43.Procopciuc LM., Osian G. Interaction between lifestyle factors and the XRCC1, XPD, and XRCC3 genetic variations modulates the risk for sporadic colorectal cancer. Revista Română de Medicină de Laborator, Cluj-Napoca, 2014, Vol. 22, Nr. 1.

44.Rasmussen S., Larsen PV., Elnegaard S., Svendsen RP et al. Specific and non-specific symptoms of colorectal cancer and contact to general practice. Fam Pract. 2015; 32(4):387-94.

45.Samdani T., Garcia A. Imaging in rectal cancer: magnetic resonance imaging versus endorectal ultrasonography. Surg Oncol Clin N Am. 2014; 23:59-77.

46.Saratzis A., Beatty JW., El-Sayed C., Pande R., Harmston C. Colorectal cancer screening characteristics of patients presenting with symptoms of colorectal cancer and effect on clinical outcomes. Ann R Coll Surg Engl. 2015; 97(5): 369–374.

47.Scholefield JH., Eng. Cathy. Colorectal cancer: diagnosis and clinical management. London: Wiley Blackwell, 2014; 4-18; 28-44; 51-63.

48.Sejben I, Bori R, Cserni G. Venous invasion demonstrated by orcein staining of colorectal carcinoma specimens is associated with the development of distant metastasis. J Clin Pathol. 2010; 63(7):575-8.

49.Siegel RL., Miller KD., Jemal A. Cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2016; 66:7-30.

50.Stanciu C., Trifan A. Note de curs.Gastroenterologie, Ediția a II-a, Edit. Gr. T. Popa, Iași, 2012; 125-157; 158-185.

51.Steele SR., Johnson EK., Champagne B et al. Endoscopy and polyps-diagnostic and therapeutic advances in management. World J Gastroenterol 2013; 19:4277-4288.

52.Stracci F., Zorzi M., Grazzini G. Colorectal cancer screening: tests, strategies, and perspectives. Front Public Health. 2014; 2:210.

53.Strum WB. Colorectal Adenomas. N Engl J Med 2016; 374:1065-1075.

54.Sung-Eun Kim., Hee YP., Hyuk Y., Jung EL., Nayoung K., Mi-Kyung S. Sex – and gender – specific disparities in colorectal cancer risk. World J Gastroenterol. 2015; 21:5167–5175.

55.Târcoveanu E., Georgescu Șt., Dănilă N., Moldovanu R., Dimofte G., Vlad N., Crumpei F., Fotea V., Ferariu D., Curcă G. Cancerul colonului drept – particularități anatomo-clinice. Chirurgia Nr.3, Iași, 2012; 107: 314-324.

56.Toader E., Gastroenterologie: patologie, dispozitive și tehnici medicale, simulare clinică, telemedicină, Edit. Gr. T. Popa, Iași, 2013.

57.Tong GX., Chai J., Cheng J., Xia Y., Feng R., Zhang L., Diagnostic value of rectal bleeding in predicting colorectal cancer: a systematic review. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15:1015-21.

58.Vatandoust S., Price TJ., Karapetis CS. Colorectal cancer: Metastases to a single organ. World J Gastroenterol. 2015; 21(41): 11767–11776.

59.Win AK., Lindor NM., Young JP, et al. Risks of primary extracolonic cancers following colorectal cancer in lynch syndrome. J Natl Cancer Inst. 2012; 104: 1363-1372.

60.Yamada T., Alpers DH., Kaplowitz N., Laine L., Owyang C., Powell D.W. Textbook of Gastroenterology Vol.II., Fourth Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2003; 1940-1980.