ACTUALITĂȚI DIAGNOSTICE ȘI TERAPEUTICE ÎN CANCERUL OVARIAN COORDONATOR ȘTIINȚIFIC Prof. Dr. VASILE SÂRBU DOCTORAND NIȚU TEODOR STEFAN CONSTANȚA 2017… [308174]

UNIVERSITATEA „OVIDIUS” CONSTANȚA

FACULTATEA DE MEDICINĂ GENERALĂ

TEZA DE DOCTORAT

COORDONATOR ȘTIINȚIFIC

PROF. DR. VASILE SÂRBU

DOCTORAND: [anonimizat]

2017

UNIVERSITATEA „OVIDIUS”CONSTANȚA

FACULTATEA DE MEDICINĂ GENERALĂ

ACTUALITĂȚI DIAGNOSTICE ȘI TERAPEUTICE ÎN CANCERUL OVARIAN

COORDONATOR ȘTIINȚIFIC

Prof. Dr. VASILE SÂRBU

DOCTORAND: [anonimizat]

2017

[anonimizat], [anonimizat] a medicului.

Soției și familiei mele vreau să le mulțumesc pentru liniștea și echilibrul pe care mi l – au oferit.

INTRODUCERE………………………………………………………………………………………………………6

PARTEA GENERALĂ………………………………………………………………………………………….10

CAPITOLUL I

ANATOMIA OVARELOR………………………………………………………………………………………2

1.1. DATE DE EMBRIOLOGIE…………………………………………………………………………………2

1.2.ANATOMIA CHIRURGICALĂ OVARELOR……………………………………………………….3

1.3. HISTOLOGIA OVARELOR………………………………………………………………………………..7

1.4. FIZIOLOGIA OVARELOR…………………………………………………………………………………9

CAPITOLUL II

2.1.EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI OVARIAN…………………………………………………..13

2.2. ETIOPATOGENIA CANCERULUI OVARIAN…………………………………………………..13

2.2. MORFOPATOLOGIA CANCERULUI OVARIAN………………………………………………23

2.4 CĂILE DE DISEMINARE A CANCERULUI OVARIAN……………………………………..25

CAPITOLUL III

3.1. DIAGNOSTICUL CLINIC………………………………………………………………………………..28

3.2. DIAGNOSTICUL BIOLOGIC…………………………………………………………………………..30

3.2.1. DETERMINĂRI HEMATOLOGICE………………………………………………………………30

3.2.2.DETERMINAREA MARKERILOR TUMORALI……………………………………………..31

3.2.3. SCORUL ROMA…………………………………………………………………………………………..33

3.3. DIAGNOSTICUL IMAGISTIC………………………………………………………………………….41

3.3.1. EXAMENE RADIOLOGICE……………………………………………………….36

3.3.2.ECOGRAFIA…………………………………………………………………………..36

3.3.3. TOMOGRAFIA COMPUTERIZATĂ……………………………………… …………43

3.3.4. REZONANȚA MAGNETICĂ NUCLEARĂ…………………………………………………….44

3.4. DIAGNOSTICUL CITOLOGIC ȘI MORFOPATOLOGIC……………………………………44

3.4.2. EXAMENUL HISTOPATOLOGIC INTRAOPERATOR…………………………………..44

3.4.3. EXAMENUL HISTOPATOLOGIC LA PARAFINĂ…………………………………………44

3.4.4. IMUNOHISTOCHIMIA…………………………………………………………………………………44

3.5. DIAGNOSTICUL STADIAL AL CANCERULUI OVARIAN…………………………….45

3.6. TRATAMENTUL ACTUAL AL BOLII NODULARE TIROIDIENE

3.6.1. TRATAMENTUL PROFILACTIC…………………………………………………………..47

3.6.2.TRATAMENTUL CURATIV………………………………………………………………….47

3.6.2.1.TRATAMENTUL CHIRURGICAL…………………………………………………………..48

3.6.2.2.CHIMIOTERAPIA………………………………………………………………………….59

3.6.2.2.1.CHIOMIOTERAPIA SISTEMICĂ………………………………………………………………54

3.6.2.2.2.CHIMIOTERAPIA INTRAPERITONEALĂ……………………………………56

3.6.2.3. RADIOTERAPIA……………………………………………………………………59

3.6.2.4. IMUNOTERAPIA…………………………………………………………………………60

3.6.2.5. HORMONOTERAPIA…………………………………….. …………………………….60

3.6.2.6. TERAPIA GENICĂ……………………………………………………………….61

3.7. PROGNOSTIC…………………………………………………………………………61

CONTRIBUȚII PERSONALE……………………………………………………………………………….63

MOTIVAȚIE…………………………………………………………………………………………………………63

OBIECTIVE………………………………………………………………………………………………………….63

CAPITOLUL IV. MATERIAL ȘI METODĂ………………………………………………………….65

CAPITOLUL V. REZULTATE……………………………………………………………………………..70

CAPITOLUL VI. DISCUȚII………………………………………………………………………………..128

CAPITOLUL VII. CONCLUZII………………………………………………………………………….179

CAPITOLUL VIII. CAZUISTICĂ PERSONALĂ…………………………………………………182

BIBLIOGRAFIE …………………………………………………………………………………………………194

INTRODUCERE

Cancerul de ovar este o afectiune depistată tardiv, având o simptomatologie nespecifică, cu o evoluție naturală rapidă și reapariția frecventă a unei recidive după un tratament considerat radical. Din aceste motive, cancerul ovarian reprezintă a patra cauză de mortalitate prin cancer la femei. De aceea, se încearcă găsirea unor noi metode pentru depistarea cât mai precoce a acestei neoplazii.

Cancerul ovarian afectează în cea mai mare măsură femeile tinere și de vârstă medie, dar poate să apară la orice vârstă, inclusiv la fetițe.

La naștere fiecare fetiță are un risc de 5-7% de a dezvolta în cursul vieții o tumoră ovariană și aproximativ 15% din acestea vor fi maligne.

PARTEA GENERALĂ

CAPITOLUL I

EMBRIOLOGIA OVARULUI

Ovarul este glanda sexuală feminină cu rol în maturarea ovulelor și în secreția hormonilor sexuali; este singurul organ din cavitatea peritoneală care nu este acoperit de foița seroasă viscerală peritoneală, situație care amintește de dispoziția inițială a gonadelor și de calea de eliminare a gameților, prin cavitatea celomică, la exterior (1) .

Dezvoltarea filogenetică a organelor sexuale prezintă o serie de caracteristici pentru fiecare componentă în parte: gameți, gonade, gonofor, organe genitale externe.

Gonadele sunt prezente la toate mamiferele. Dezvoltarea gonadelor este concomitentă cu a aparatului urinar, de la care împrumută o serie de materiale. Morfogeneza gonadelor este dublă: din epiteliul celomic și din mezonefros; formarea lor are loc în dreptul somitelor T6-L2, după care migrează diferențiat, realizând procesul de caudalizare (ovarul se oprește în pelvis, pe când testiculul străbate peretele abdominal antero-lateral și se exteriorizează) (1,2).

1.1.2. Dezvoltarea ontogenetică a gonadelor este complexă; fenomenele care se succed în acest proces au fost grupate în 2 etape: nediferențiată și diferențiată.

– etapa nediferențiată este concomitentă cu evoluția mezonefrosului (acesta se dezvoltă din nefrotoamele cuprinse între T7-L4 și este înglobat într-o formațiune ovoidă, corpul lui Wolff, prezentând 2 canale: postero-medial , canalul Wolff, și antero-lateral, canalul Muller). Pe fața sa antero-medială apare o proeminență ovoidală, determinată de proliferarea epitelilui celomic și migrarea gonocitelor în această zonă, denumită eminența genitală sau progonada, care este legată de canalul lui Wolff prin mezoul gonadic. La nivelul viitoarei gonade, epiteliul celomic proliferează și dă naștere cordoanelor sexuale, care vor fi colonizate de gonocite; în această etapă se disting 2 categorii de cordoane: unele scurte și groase, denumite cordoane corticale, și unele lungi și subțiri care pătrund în corpul eminenței genitale, numite cordoane medulare; acestea sunt ondulate și se anastomozează între ele, alcătuind un dispozitiv în rețea.

La nivelul viitoarei gonade apar o serie de conducte celulare fine din epiteliul canalelor mezonefrotice, care anastomozează între ele, alcătuiesc o rețea, denumită reteblastom, de unde vor porni o serie de cordoane drepte și scurte care intră în legătură cu cordoanele sexuale medulare, realizând legătura sau joncțiunea urogenitală, care marchează sfârșitul etapei nediferențiate(2,3).

– etapa diferențiată prezintă unele caractere comune pentru cele 2 gonade, însă diferențierea sexuală se realizează prin predominanța unei categorii de cordoane sexuale asupra celeilalte, sub influența unor substanțe cu proprietați hormonale: medularina, pentru viitorul testicul, și cortecina, pentru viitorul ovar. De remarcat este faptul că nu este necesară diferențierea gonadelor.

Morfogeneza ovarului este mai simplă decît a testiculului, dar mai tardivă, caracterizată prin persistența cordoanelor corticale, colonizate de ovocite. Cordoanele sexuale corticale inițiale sunt înlocuite de o serie nouă de cordoane, denumite ale lui Valentin Pfluger, edificate tot pe seama epiteliului germinativ. Aceste cordoane pătrund în zona corticală a ovarului și – sub influența cortecinei- se fragmentează în formații multiple, denumite ovisaci sau foliculi primordiali, care conțin în centru o celulă germinativă, înconjurată la periferie de celule mici epiteliale. În această perioadă, cordoanele sexuale medulare, împreună cu elementele canaliculare ale mezonefrosului fac joncțiune și constituie rețeaua ovarului (rete ovarii). Această joncțiune uro-genitală se izolează de corticală și de canalul lui Wolff și suferă un proces de involuție(2,3,4).

După a 3-a lună de viață intrauterină, ovarul își schimbă și el sediul din regiunea lombară, datorită creșterii accentuate a corpului la acest nivel; are loc migrarea ovarului, care se face numai în pelvis. Ligamentul inghinal al corpului lui Wolff este preluat de ovar și devine ligamentul rotund, care coboară cu capătul său periferic –prin canalul lui Nuck- până la labiile mari; capătul său central se fixează la uter și la polul inferior al ovarului, alcătuind ligamentul uteroovarian(4).

În ovar există 3 tipuri de țesuturi: epitelial, conjunctiv și germinativ, rezultând de aici complexitatea anatomopatologică a tumorilor ovariene.

ANATOMIA OVARULUI

1.2.1.Localizare. Ovarele sunt organe pereche situate în cavitatea pelvină, de o parte și de alta a uterului. Poziția ovarului se modifică de-a lungul vieții:

În viața intrauterină, ovarul se formează la nivelul vertebrei lombare L3-L4 apoi suferă un proces de coborâre denumit descensus ovarii, doar până în pelvis.

După naștere acesta se găsește deasupra strâmtorii superioare a pelvisului.

La pubertate mai coboară puțin și se localizează sub strâmtoarea superioară a pelvisului, unde va ocupa foseta ovariană Krause care are următoarea delimitare: anterior: ligamentul larg al uterului; posterior: vasele iliace interne și ureterul; superior: vasele iliace externe; inferior: artera uterina.

La nulipare poziția este diferită față de multipare deoarece în timpul primei sarcini se modifică poziția ovarului(este situat mai jos și mai posterior), acesta situându-se în fosa ovariană Claudius și nemairevenind la poziția inițială. Limitele fosei Claudius sunt: anterior: artera iliacă internă și ureterul; posterior: fața anterioară a sacrului; inferior: ligamentul uterosacrat(2,3,4,5).

1.2.2.Aparatul ligamentar. Ovarul este menținut în poziție prin pediculul vasculonervos și prin cele 4 ligamente:

tuboovarian:se întinde între suprafața exterioară a pavilionului tubei uterine, polul postero-superior și marginea anterioară a ovarului. Pe marginile sale se inseră franjurile pavilionului trompei, astfel încât, acest ansamblu constituie un franj mai important, al lui Richard, a cărui axă este ligamentul tuboovarian, cu rol de captație, ce asigură contactul între ovar și pavilionul trompei uterine(4,5,6).

ligamentul propriu(uteroovarian)este un cordon rotunjit, alcătuit din fibre conjunctive și musculare netede de origine uterină, care se întinde de la unghiul uterului la extremitatea inferioară a ovarului(1).

ligamentul lombo-ovarian(ligamentul suspensor al ovarului) ce conține între cele două foițe ale sale vasele ovariene, se întinde de la aorta abdominală și coloana vertebrală până la polul superior și marginea anterioară a ovarului(7).

mezoovarul este un mezou scurt care unește ovarul cu foița posterioară a ligamentului larg. Cele 2 foițe al mezoului se fixează pe buzele hilului ovarian, urmând o linie, denumită linia lui Farre-Waldeyer. Mezoovarul permite gonadei mișcări simple de basculare, odată cu modificările de volum ale viscerelor abdomino-pelvine. În timpul sarcinii, se produce o alungire a ligamentului lomboovarian și tuboovarian, cât și o întindere a mezoovarului, doar ligamentul uteroovarian modificându-și foarte puțin lungimea(7).

1.2.3.Conformație exterioară. Ovarul prezintă două fețe: laterală(parietală) și medială(uterină); două margini: anterioară(mezoovariană) și posterioară și două extremități: tubară(superioară) și uterină(inferioară).

1.2.4.Rapoarte anatomice.

Fața medială este convexă, privește spre uter, fiind acoperită de trompa uterină și de mezosaplinx; are raport – fie direct sau – prin intermediul mezosalpinxului, cu ansele intestinului subțire, cu cecoapendicele – la dreapta și cu colonul pelvin – la stânga

Fața laterală,tot convexă, vine în raport cu peretele lateral al pelvisului

Marginea anterioară(mezoovariană) reprezintă hilul ovarului (hilusovarii); ea este limitată de linia de inserție a mezoovarului, cunoscută sub numele de linia lui Farre-Waldeyer; între foițele mezoovarului trec vasele sangvine, limfaticele și nervii ovarului. Deși ovarul este un organ intraperitoneal, el nu este acoperit la exterior de seroasa peritoneală, această oprindu-se la nivelul marginii mezoovariene (linia Farre-Waldeyer). Suprafața ovarului este învelită doar de epiteliul propriu ovarian, format din celule mezoteliale ce au originea în foița celomică primitivă, care acoperea gonada primitivă. În cazul unor anomalii de proliferare, acest epiteliu propriu ovarian poate genera majoritatea tumorilor chistice ovariene(1,7).

Marginea posterioară(liberă) se află în raport cu trompa uterină, cu

ansele intestinale, cu cecoapendicele – la dreapta și cu colonul sigmoid – la stânga. În partea dreaptă, ovarul are raporturi – posterior cu cecul și cu peritoneul parietal posterior, îndărătul căruia se află ureterul, iar în partea stânga are anterior raport cu mezocolonul sigmoid și ansa sigmoidiană(1,7).

Extremitatea tubară este în apropierea vaselor iliace externe și la acest nivel se inseră ligamentul suspensor al ovarului(1,7).

Extremitatea uterină dă inserție ligamentului uteroovarian; la nulipare, extremitatea uterină are raport îndepărtat cu fundul de sac vaginal lateral, pe când la multipare are raport cu rectul și fundul de sac vaginal posterior(1,7).

1.2.5.Vascularizația ovarelor.

1.2.5.1.Arterele. Sunt reprezentate de artera ovariană si de ramul ovarian al arterei uterine.

Artera ovariană, ram din aorta abdominală, se desprinde din aceasta la nivelul vertebrei L4, superior de artera mezenterică superioară și sub arterele renale. Artera ovariană dreaptă are un traiect oblic, descendent lateral, retroperitoneal, încrucișază: mușchiul psoas, ureterul drept și vena cavă inferioară și este încrucișată anterior de artera colică dreaptă și de trunchiul ileo-colic. Artera ovariană stângă trece anterior peste psoasul și ureterul stâng și est încrucișată de artera colică stângă și de trunchiul arterelor sigmoidiene. Inferior, în traiectul lor către ovare, ambele artere trec peste vasele iliace externe. În traiectul său, furnizează ramuri pentru capsula adipoasă a rinichiului și ramuri ureterale; ajunsă în extremitatea tubară a ovarului, artera ovariană se bifurcă în arteră tubară (cu 2 ramuri: arterele tubare externă și internă) și în ramul ovarian extern.

Ramura ovariană a arterei uterine se anastomozează pe marginea anterioară a ovarului cu artera ovariană și formează o arcadă în grosimea mezoovarului din care pleacă ramuri arteriale perpendiculare pe arcadă, abordând de asemenea și hilul ovarian(1,5,7,8).

1.2.5.2.Venele. Urmeză un traiect analog – dar invers, arterelor. Ele

alcătuiesc o rețea densă care se adună într-un pachet plexiform, numit plexul pampiniform, ce se îndreaptă în 2 direcții: – una ascendentă sub forma plexului periarterial, care se termină într-o venă ovariană cu vărsare în vena cavă inferioară, la dreapta și în vena renală, la stânga; – altă descendență care se îndreaptă spre venele uterine și mai departe în vena iliacă internă.

Vena ovariană dreaptă se varsă în unghi ascuțit în vena cavă inferioară.

Vena ovariană stângă se varsă în vena renală stângă, în unghi de 90.

Vena tubară internă se varsă în vena uterină și mai departe în vena iliacă internă(1,5,7,8).

1.2.5.3. Limfaticele ovarului. Formează un plex la nivelul hilului iar de aici limfa pornește pe două căi: fie către ganglionii lomboaortici, de-a lungul vaselor ovariene, fie către ganglionii situați la bifurcația arterelor iliace comune sau în ganglionii iliaci exteni și interni(1,5,7,8).

1.2.5.4. Inervația ovarelor. Asemenea vascularizației, ovarele au dublă inervație: din plexul ovarian și din plexul hipogastric inferior.

Plexul ovarian ia naștere din 2 rădăcini: una din ganglionul semilunar și alta din rădăcinile superioare ale nervului splahnic pelvin; filetele nervoase sosesc la ovar odată cu vasele ovariene și pătrund prin hil în parenchimul ovarian. Plexul ovarian conține fibre senzitive, motorii pentru musculatura netedă și vase; fibrele senzitive ajung în mielomerele toraco-lombare(T10-L1), fapt care indică locul unde s-a format gonada feminină, pe de o parte, iar pe de altă parte explică iradierea durerilor în regiunea lombară, în cazul diverselor afecțiuni salpingoovariene(7,8).

Plexul hipogastric dă câteva filete prin ramul său, nervul lateral al uterului, care merg în grosimea ligamentului uteroovarian, pătrund în hilul organului și se distribuie parenchimului ovarian. Și între cele 2 plexuri nervoase se realizează, ca și la vasele sangvine, anastomoze nervoase, din care pornesc filete cu destinație intraovariană(7,8).

HISTOLOGIA OVARULUI

Descriere macroscopică

Forma: la naștere ovarul are o formă de lamă turtită; de la 2 ani pană la pubertate capătă formă ovalară iar în perioada de activitate genitală devine de forma unui ovoid turtit.

Culoarea ovarului este gri-rozacee.

Dimensiunea: în perioada de activitate genitală are o lungime de 4cm, lățime de 2cm, grosime de 8mm, greutate de 2-3,5g, volumul său fiind variabil(crește în sarcină și în perioada menstruală). După menopauză ovarul se atrofiază și ajunge la dimensiunile unei alune turtite.

Suprafața: înainte de pubertate are șanțuri și depresiuni, după care devine netedă. În perioada de activitate genitală este neregulată datorită cicatricilor foliculilor rupți si sclerozați și proeminenței foliculilor în evoluție. După menopauză suprafața redevine netedă prin ștergerea cicatricilor.

Axul mare la nulipare este vertical, ușor înclinat posterior și aproape sagital; la multipare este vertical și foarte oblic infero-medial.

Consistența: înainte de pubertate este inițial moale apoi devine elastică; în perioada de activitate genitală este elastică și fermă; după menopauză devine dură.

Descriere microscopică

Ovarul este alcătuit din: epiteliul de acoperire, albuginee, corticală și medulară(7,9).

Epiteliul de acoperire(epiteliul germinativ Waldayer).

Structura sa este variabilă în funcție de vârstă:

Până la pubertate epiteliul este simplu cilindric.

De la pubertate până la menopauză este simplu cubic

La menopauză este simplu pavimentos

Aceste celule nu sunt sensibile la acțiunea hormonilor ovarieni, astfel aspectul lor morfologic nu se modifică în funcție de fazele ciclului ovarian. Sunt celule cu citoplasmă puțină iar la microscopul electronic s-au observat numeroase formațiuni veziculare cu mucină, aglomerate către polul bazal și multe granule dense la fluxul de electroni. Forma nucleului poate varia în funcție de forma celulei: celula cilindrică are nucleu alungit, celula cubică are nucleu rotund iar celula scuamoasă are nucleu turtit, paralel cu membrana bazală. La polul apical al celulei se evidențiază o rețea de microvili și printre ei câțiva cili. Printre celulele epiteliului de acoperire se evidențiază insule celulare care pot să degenereze chistic formând microchiste ce se pot detașa de suprafața ovarului, formând microchisturi paraovariene, care sunt anormale dar nu au semnificație patologică. Ele pot rămâne ca atare sau pot să degenereze calcar, formând concrețiuni calcare(9,10).

Albugineea. Este formată din țesut conjunctiv dens neorientat și încapsulează aproape complet organul, cu excepția hilului, fiind responsabilă de culoarea albicioasă a ovarului. Nici ea nu este influențată de hormonii ovarieni, fapt pentru care nu se modifică în timpul ciclului ovarian. Uneori ea poate suferi îngroșări pasagere care pot fi responsabile de ciclurile anovulatorii și poate degenera chistic. Când albugineea se îngroașă excesiv apare sindromul ovarelor de porțelan(Stein-Lowenthal) care nu vor ovula, fiind necesară rezecția albugineei pentru vindecare. Albugineea are un rol foarte important în ovulație. La zona de contact între foliculul matur și albuginee, cu câteva ore înainte de ovulație, se formează stigma, ce reprezintă locul unde se va rupe albugineea. La acest nivel scade fluxul sanguin deoarece vasele își schimbă cursul, iar zona devine palidă și transparentă și se poate vedea vezicula cu foliculul matur, prin celioscopie, cu 2-3 ore înainte de ovulație(7,9,11).

Corticala ovarului. Este cea mai dezvoltată componentă a ovarului. Ea variază ca dezvoltare în funcție de vârsta femeii. La pubertate are un maxim de dezvoltare, găsindu-se un număr maxim de foliculi ovarieni. Corticala scade apoi în grosime spre menopauză, iar la menopauză apare ca un țesut conjunctiv fibros fără parenchim. Structural, corticala are două componente:

Stroma conjunctivă, care este formată din țesut conjunctiv lax cu funcții speciale: țesut conjunctiv lax spinocelular în care predomină fibroblastele, în principal cele de formă fusiformă, care sunt organizate în fascicule ce formează vârtejuri în jurul vaselor de sânge și în jurul formațiunilor parenchimatoase; mai există puțină substanță fundamentală și puține fibre de reticulină. Fibroblastele au particularități structurale și funcționale diferite de fibroblastele cu alte localizări. Aceste fibroblaste sunt foarte sensibile la acțiunea hormonilor ovarieni. Prin urmare:

Unele fibroblaste pot căpăta caractere de celulă endocrină și vor edifica teaca internă foliculară care va produce hormoni androgeni: androstendiolul

Alte fibroblaste se vor transforma în miofibroblaste sau chiar fibre musculare netede și vor forma teaca externă foliculară.

Formațiunile parenchimatoase: foliculii ovarieni, corpul galben, corpii albicans.

Foliculii ovarieni se împart în foliculi evolutivi și foliculi involutivi(atretici). Foliculii evolutivi pot fi primordiali și maturi(de Graaf)(1,7,12).

Medulara ovarului se găsește în centrul ovarului, înconjurată aproape complet de corticală, cu excepția hilului. Aceasta este formată din țesut conjunctiv lax, bogat vascularizat, în care se găsesc: arterele helicine(care au un traseu spiralat și care pe secțiune pot fi surprinse de mai multe ori); vene de calibru mare care formează plexuri; vase limfatice; fascicule de fibre musculare netede; fibre nervoase; celule ganglionare; celule interstițiale Berger.

FIZIOLOGIA OVARELOR

Ovarele au funcție dublă: exocrină și endocrină.

FUNCȚIA EXOCRINĂ A OVARELOR

Este reprezentată de producerea elementelor sexuale numite ovule. Această funcție se numește ovogeneză.

Ovulația este procesul care constă în expulzarea ovulului matur în trompa uterină și are loc între a 13-a și a17-a zi a ciclului menstrual. În ovar se găsesc 300 000-400 000 de foliculi ovarieni primordiali din care după pubertate aproximativ 400 vor avea o evoluție ciclică lunară. Totalitatea modificărilor suferite de foliculul ovarian într-un interval de aproximativ 28 de zile poartă numele de ciclu ovarian.

La începutul ciclului ovarian, sub influența hormonului foliculo-stimulant hipofizar(FSH) are loc creșterea ovocitului, proliferarea și diferențierea celulelor foliculare, foliculul primordial transformându-se în folicul secundar. La nivelul acestuia procesele de proliferare și diferențiere a celulelor continuă, ceea ce are drept consecință formarea foliculului cavitar. Acesta prezintă la interior o cavitate plină cu lichid folicular, o serie de celule foliculare diferențiate, numite celule granuloase, dispuse în jurul ovocitului, împreună cu care proemină în cavitatea foliculară alcătuind discul proliger. În acest stadiu are loc și formarea tecii interne, prin diferențierea unor celule conjunctive, dispuse la periferie și care secretă hormonii estrogeni.

Într-un stadiu mai avansat de diferențiere ia naștere foliculul matur(de Graaf), la nivelul căruia, ovocitul ajuns la dimensiunea maximă de 200µ, suferă o primă diviziune de maturație(meioza), dând naștere ovocitului secundar și globulului polar care ulterior involuează. Această diviziune are loc cu puțin timp înainte ca foliculul matur să se rupă și să se expulzeze odată cu lichidul folicular și ovocitul secundar, proces denumit ovulație, care are loc în cea de-a 14-a zi a ciclului(media dintre a 13-a și a 17-a zi).

În acest stadiu de folicul matur presiunea lichidului folicular și acțiunea unor fermenți, legate de ciclul menstrual, determină ruperea foliculului și expulzarea lichidului folicular.

Ovocitul, după expulzarea din folicul suferă a doua diviziune de maturație și pătrunde în trompa uterină, în vederea procesului de fecundare, el devenind apt pentru aceasta(1,7,9,12).

Formarea corpului galben

Foliculul rupt (denumit și folicul dehiscent) se transformă sub influența hormonilor gonadotropi hipofizari în corp galben progestativ, alcătuit din celule care se încarcă cu lipide și au ca funcție principală sinteza de progesteron. O serie de celule ale corpului galben continuă însă și secreția de estrogeni. Corpul galben(corpus luteus) are o culoare specifică determinată de prezența unui pigment caracteristic.

Evoluția corpului galben este variabilă după cum se desfășoară evoluția ulterioară a ovulului:

În cazul în care ovocitul secundar expulzat nu a fost fecundat, corpul galben progestativ involuează și este invadat de țesut fibros și dă naștere unei cicatrice mici de culoare albă(corpus albicans); ovulul nefecundat se va elimina odată cu menstruația.

În cazul în care fecundația are loc, corpul galben progestativ crește în volum, transformându-se în corp galben gestativ,care rămâne în funcție pest 5-6 luni, în prima perioadă de sarcină(de unde și denumirea de corp galben de sarcină). Acesta contribuie în această perioadă, prin hormonii secretați(progesteron și estrogeni) la echilibrul endocrin necesar menținerii sarcinii. După acest interval de timp când echilibrul endocrin al sarcinii este asigurat de placentă, corpul galben gestativ involuează, formând de asemenea o cicatrice, numită corpul albicans de sarcină.

În paralel cu modificările ciclice ale foliculilor ovarieni au loc modificări structurale ciclice și la nivelul diferitelor segmente ale organelor genitale. De exemplu, în decursul ciclului uterin lunar, mucoasa uterină suferă o serie de modificări, sub acțiunea hormonilor estrogeni și progestativi, în vederea nidației(fenomenul de fixare în mucoasa uterină) a unui eventual proces de concepție(oul sau zigotul). În cazul în care nidația nu a avut loc, mucoasa uterină se elimină(menstra), ciclul uterin se reîncepând în luna următoare(9,12,13).

FUNCȚIA ENDOCRINĂ A OVARELOR

Ovarele secretă patru feluri de hormoni:

Hormoni estrogeni

Progesteron

Hormoni androgeni

Peptide

Hormonii estrogeni. Estradiolul este principalul hormon secretat de ovar. Secreția acestuia are două vârfuri: preovulator și la jumătatea fazei luteale. Majoritatea estradiolului circulant este în formă legată(98%) iar 2% este în formă liberă. Principala metabolizare a estrogenilor se realizează la nivel hepatic de unde rezultă glucuronizi și sulfați care vor fi ulterior excretați în urină și bilă.

Efectele hormonilor estrogeni:

Asupra organelor genitale feminine: stimulează proliferarea și contractilitatea musculaturii uterine, stimulează creșterea foliculilor ovarieni, cresc fluxul sanguin uterin, stimulează proliferarea ductelor galactofore la nivel mamar.

Asupra sistemului nervos: estrogenii sunt implicați în dezvoltarea comportamentului sexual feminin după perioada pubertății. Fenotipul feminin: laringe mai slab dezvoltat și voce cu tonuri mai înalte, pilozitate corporală redusă, umeri înguști și șolduri mai largi.

Asupra sistemului osos: stimulează creșterea osoasă prin inhibarea activității osteoclastelor

Efect antiaterogen

Scad secreția de FSH

Efect anabolizant proteic

Cresc vascularizația tegumentelor(2,3,13)

Progesteronul

Este secretat de corpul galben și de placentă în prima parte a gestației și în cantități reduse și de corticosuprarenală și testicul.

Circulă minoritar în formă liberă(2%) și majoritar(98%) în formă legată, din aceasta 80% de albumină și 18% de globulină fixatoare de hormoni corticosteroizi(CGB).

Efectele progesteronului:

Asupra uterului: induce activitatea secretorie a endometrului pregătit estrogenic, scade excitabilitatea musculaturii netede uterine, reduce frecvența și intensitatea contracțiilor uterine.

Asupra mucoasei vaginale: stimulează proliferarea epiteliului și infiltrarea cu leucocite

Asupra glandelor mamare: induce dezvoltarea alveolelor, lobulilor mamari și transformarea alveolelor în celule secretorii.

Efecte slab catabolice prin creșterea eliminării de azot la nivel renal.

Determină natriureza și diureza prin mecanism de blocare a acțiunii aldosteronului(2,3,13).

Hormonii androgeni

Sunt reprezentați de: androstendion, dihidrotestosteron și sunt secretați de celule stromale ovariene în cantități reduse(2,3,13).

Peptide secretate de ovar. Acestea sunt:

Relaxina

Inhibina este secretată de celulele foliculare ovariene în evoluție. Aceasta inhibă secreția de FSH prin acțiune asupra adenohipofizei.

Activina este secretată de celulele foliculare ovariene. Aceasta stimulează secreția de FSH

Ocitocina

Reglarea secreției ovariene în perioada de maturitate sexuală se realizează prin intermediul hormonilor gonadotropi hipofizari: FSH(hormonul foliculino-stimulant) și LH9hormonul luteinizant). La rândul ei, secreția hormonilor hipofizari este controlată de GnRH eliberat de hipotalamus, un hormon a cărui secreție este pulsatil-intermitentă: frecvența pulsurilor este crescută de estrogeni, adrenalină și noradrenalină și scăzută de progesteron, testosteron, enkefaline(2,3,4,13).

Axul hipotalamo-hipofizo-ovarian:

Preovulator: în primele 11-12 zile ale ciclului, nivelul plasmatic crescut de estrogeni are efect de feedback pozitiv către hipofiză și hipotalamus, stimulând secreția de LH care va induce ovulația.

Postovulator: corpul galben secretă cantități mari de progesteron, estrogeni și inhibină care prin intermediul unui mecanism de feedback negativ reduc secreția de FSH și LH.

Reglarea secreției ovariene

La pubertate: de la 8-9 ani începe să crească secreția hipofizară de hormoni gonadotropi, atingând un vârf la instalarea pubertății, în jurul vârstei de 12-14 ani. Acum apar, ca urmare a creșterii secreției de estrogeni, dezvoltarea sânilor(telarha), apariția părului pubian iar ca urmare a secreției crescute de hormoni androgeni corticosuprarenalieni apare părul axilar(pubarha)(2,3,13,14).

În sarcină:

Corpul galben nu se mai atrofiază ci se dezvoltă secretând cantități mari de astrogeni și progesteron. Se inhibă ovulația deci nu mai apare ciclul menstrual.

După aproximativ trei luni de sarcină intervine placenta care secretă la rândul ei estrogen, progesteron, somatotropină corionică umană(HCS) și hormonul gonadotrop(similar cu LH): gonadotropina corionică umană(HCG).

Estrogenii dezvoltă glandele mamare și măresc uterul

Progesteronul scade contractilitatea uterului gravid, pregateste sanul pentru lactetie

HCG împiedica involutia corpului galben și îl stimuleaza sa secrete cantitati mari de progesteron și estrogeni

HCSstimulează anabolismul proteic și scade folosirea glucozei pentru organism, lăsând cantități ridicate pentru făt(2,3,13,14,15).

La menopauză

Înainte de instalarea menopauzei ciclul ovarian începe să fie neregulat, perioadă care poate dura câteva luni sau chiar ani de zile

Menopauza apare între 45-55 de ani în mod fiziologic

Odată instalată menopauza, ovarele devin mici iar nivelurile de hormoni estrogeni și androgeni plasmatici sunt reduse(2,3,14,15).

CAPITOLUL II

2.1. EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI OVARIAN

Cancerul ovarian este a V-a neoplazie feminină ca frecvență(20). Cindy Quinton Gladstone și colab. (Toronto, 1994) raportează cancerul ovarian ca a 5-a cauză de malignitate la femeie, după cancerul de sân, de colon, pulmonar și uterin și estimează incidența în Canada, în 1993, la cca. 2 100cazuri noi pe an, aproximativ 4% din toate cazurile noi de cancer la femeie(21,22).

În anul 2000, la nivel mondial s-au înregistrat 202.520 cazuri noi și 121.381 decese(4% din toate cancerele și 5% dintre decese)(22,23).

Incidența brută în Uniunea Europeană este 18/100 000femei/an, iar mortalitatea de 12/100 000 femei/an(24).

Riscul de apariție a unui cancer ovarian în cursul vieții unei femei este de 1,4% – 1,8%(25).

Incidența anuală este 57,3/100 000 femei care ating vârsta de 75 – 79 ani(25).

La nivel mondial, incidența cancerului ovarian variază de la continent la continent, valorile cele mai mari găsindu-se pe continentul american iar cele mai mici în Japonia și Africa(25).

La nivel european incidența cea mai crescută este regăsită în Lituania, Estonia, Irlanda iar la polul opus găsim țări ca Portugalia, Cipru, Spania(26).

Conform datelor furnizate de International Agency for Research on Cancer(IARC) în România, în anul 2006, cancerul ovarian ocupă locul 6 ca frecvență(1650 cazuri=12,4 cazuri/100000) între neoplaziile femeii.

Din punct de vedere al mortalității, neoplazia ovariană ocupă aceeași poziție, a VI-a(cu un număr de 955 decese, adică 7,1/100 000 femei)(27).

2.2. ETIOPATOGENIA CANCERULUI OVARIAN

2.2.1. FACTORII DE RISC IMPLICAȚI ÎN PROLIFERAREA TUMORILOR OVARIENE

2.2.1. 1.FACTORII GENETICI

Sindromul cancerului ereditar de san si de ovar (HBOC = hereditary breast-ovarian cancer syndrome) are la baza o predispozitie genetica de a dezvolta cancer si se caracterizeaza prin:

● existența intr-o familie a mai multor cazuri de cancer mamar, ovarian sau a ambelor forme;

● asocierea la aceeasi persoană a ambelor forme de cancer;

● cancer mamar cu debut precoce.

Desi cele mai multe cazuri de cancer mamar si ovarian nu sunt mostenite, aproximativ 3-5% dintre cancerele de san si 10% dintre cancerele de ovar sunt incadrate in HBOC. Numeroasele studii efectuate au aratat ca mutatiile genelor BRCA1 si BRCA2 care afecteaza linia germinala sunt responsabile de marea majoritate a cancerelor ereditare de san si ovar(28,29).

BRCA1 (Breast Cancer 1 Gene) si BRCA2 (Breast Cancer 2 Gene) sunt gene supresoare ale tumorilor care codifica proteine cu rol in procesele de reparare a ADN-ului. Au fost comunicate peste 1200 mutatii ale genei BRCA1 si peste 1300 mutatii ale genei BRCA2. Desi persoanele cu HBOC mostenesc o alela BRCA1 sau BRCA2 defectuoasa de la unul dintre parinti, acestia prezinta o a doua alela functionala; in cazul in care si cea de-a doua alela devine nefunctionala  se dezvolta procesul neoplazic, prin acumularea de mutatii aditionale. Se estimeaza ca prevalenta mutatiilor BRCA in populatia generala este de 1/300 – 1/800. In populatiile intemeiate de un grup ancestral mic, anumite mutatii BRCA1 sau BRCA2 se pot intalni mai frecvent si sunt denumite „mutatii fondatoare”. Aceste tipuri de mutatii au fost identificate predominant la evreii Ashkenazi (din Europa de Est), canadienii francezi si la islandezi1. Narod și colab., la fel ca și alți autori, au raportat că la cca. 40% din

femeile evreice Ashkenazi a fost găsită mutația BRCA 1 sau BRCA 2. Astăzi în

practica medicală li se fac femeilor Ashkenazi teste genetice. Însă testele genetice pentru mutațiile acestor gene, au de asemenea un risc potențial: efectele psihologice negative, deteriorarea vieții familiale, discriminarea la angajare și asigurare.

Un studiu recent în Alberta, Canada a stabilit un risc relativ de 2,61pentru femeile cu rude cu cancer de ovar.

Înregistrările Departamentului de Sănătate Publică din UK arată că, dacă 2 sau mai multe rude sunt afectate, posibilitatea de a face cancer, pentru mama și sora pacientului este de 40% (Cindy Quinton Gladstone și colab., Toronto,1994).

Gena BRCA 1 localizata la nivelul cromozomului 17q21 este formata din 22 de exoni si codifica o proteina de 1863 de aminoacizi. Proteina BRCA1 este o fosfoproteina nucleara cu rol important in mentinerea stabilitatii genomice si in supresia tumorala; impreuna cu alte proteine supresoare ale tumorilor sau cu rol in transmiterea semnalului celular, formeaza un complex cu subunitati multiple  denumit BASC (BRCA1-asociated genome surveillance complex); de asemenea se asociaza cu ARN polimeraza II intervenind astfel in transcriptie, repararea ADN-lui dublu catenar, precum si in recombinare.

Mutatiile genei BRCA1, ce conduc la erori in replicarea ADN-ului si proliferarea necontrolata a celulelor epiteliale, sunt raspunzatoare de  aproximativ 40% din cazurile de cancer mamar ereditar si mai mult de 80% din cazurile de cancer mamar si ovarian ereditare. Splicing-ul alternativ detine rol  in modularea localizarii moleculare si functionarea normala a genei BRCA1. Au fost descrise mai multe variante de produsi de transcriptie unele fiind asociate cu mutatii cauzatoare de boala. A fost identificata si o pseudogena, localizata tot pe cromozomul 17. In literatura de specialitate este specificat ca aceasta regiune de pe cromozomul 17 contine o duplicatie in tandem (YBRCA1), de aproximativ 30kb, care duce la aparitia a 2 copii ale exonilor 1 si 2 ai BRCA1, ale exonilor 1 si 3 ai genei adiacente denumita 1A1-3B, precum si a unei  regiuni intergenice de 295 bp3. Prin secventiere s-a demonstrat ca acesti exoni duplicati constituie pseudogene neprocesate.

Aceste constatari pot nu numai sa ingreuneze analiza mutatiilor BRCA1, ci sa aiba si implicatii asupra reglarii normale sau anormale a transcriptiei, translatiei si functiei BRCA1(30,31).

Mutatiile genei BRCA1 se caracterizeaza prin  aparitia prematura a codonilor STOP la nivelul cadrului de citire (open reading,frame, ORF), produsul rezultat fiind o proteina trunchiata. Cele mai frecvente mutatii sunt 185delAG (c.68_69del AG) si 5385insC (c.5266dupC) prezente in procent de 1%, respectiv, 0.15% la evreii Ashkenazi. Au fost identificati mii de purtatori ai deletiei 185delAG, care determina aparitia codonului STOP la aminoacidul 39 din secventa proteica2. O mutatie asemanatoare este 188del11 (c.71_81del) care schimba cadrul de citire in exonul 3 (la nivelul codonilor 39 si 36), rezultand de asemenea o proteina trunchiata.

Un alt element caracteristic al genei BRCA1 il constituie secventele Alu repetitive. Au fost identificate 45 de rearanjari genetice, care includ deletii si duplicatii intr-unul sau mai multi exoni. Genomul uman contine peste 1 milion de cópii de elemente Alu (un element la fiecare 5kb), care aparent mediaza rearanjarile cromozomiale si recombinarea omoloaga, rezultand duplicatii, inversii sau deletii. Aproximativ 41.5% din secventele intronice ale genei BRCA1 sunt constituite din elemente Alu, privite de multe ori ca factori genetici de instabilitate(32,33).

Desi sunt prezente numeroase elemente repetitive, rearanjările sunt mai putin frecvente la nivelul genei BRCA2, situata pe cromozomul 13q12-q13; cadrul de citire incepe la nucleotidul 229 si codifica o proteina de 390 kDa.  Gena are 27 exoni, cel mai mare exon fiind, ca si in cazul genei BRCA1, exonul 11. Initierea translatiei are loc  in exonul 2, gena fiind foarte bogata in nucleotide AT. BRCA2 functioneaza tot ca o proteina de reparare a ADN-ului prin interactiunea cu RAD 51 (supresor tumoral)(30,32). Prin examinarea modificarilor posttranslationale ale BRCA2, s-a stabilit ca proteina este hiperfosforilata de Polo-like kinaza 1 (PLK1) in metafaza si defosforilata cand celula iese din metafaza si intra in interfaza. RAD 51 interactioneaza cu domeniul C-terminal al BRCA (BRCT), o secventa unica de aminoacizi care se repeta de 8 ori in regiunea centrala a  BRCA2. Indepartarea acestei regiuni duce la inhibarea apoptozei (BRCT fiind implicata in apoptoza pe calea caspazei). Majoritatea mutatiilor sunt alterari ale cadrului de citire si mutatii non-sens localizate in exonul 11, cea mai frecventa fiind mutatia 6174delT intalnita cu o frecventa de aproximativ 1% in populatia evreilor Ashkenazi(33).

Celulele care nu au proteinele normale BRCA1 si BRCA2 acumuleaza anomalii cromozomiale: rupturi, aneuploidii severe, amplificarea centrozomului; instabilitatea cromozomiala generata poate constitui baza patogenica a dezvoltarii tumorilor mamare. La femeile care mostenesc o mutatie inactivatoare, deficitul unei proteine BRCA este critic pentru aparitia bolii, fiind generat atat de alela inactivata mostenita, cat si de  pierderea somatica a alelei salbatice in celulele epiteliale mamare sau ovariene. In plus s-a constatat ca expresia genelor este suprareglata in timpul pubertatii si sarcinii, fiind asociata cu cresterea secretiei de estrogeni; aceasta observatie sugereaza ca estrogenii ar putea stimula expresia BRCA1 si/sau BRCA2. A fost propus si un model de tumorigeneza la femeile purtatoare de mutatii BRCA ale liniei germinale: la pubertate, ca urmare a nivelului crescut de estrogeni, celulele epiteliale ale glandei mamare prolifereaza rapid; prezenta unei mutatii BRCA inactivatoare in contextul unei  replicari crescute reduce mult capacitatea de reparare a ADN-ului  si creste frecventa alterarilor genomice somatice la nivelul elementelor repetitive din genele BRCA1 si BRCA2. Majoritatea celulelor care prezinta ambele tipuri de mutatii nu supravietuiesc in ciclul celular urmator datorita incapacitatii de reparare a ADN-ului, insa in cazul in care se produc mutatii aditionale la nivelelor unor gene care controleaza ciclul celular („checkpoint genes”), unele celule BRCA-nule se imortalizeaza si pot constitui punctul de plecare in dezvoltarea tumorilor(34).

Penetranta mutatiilor BRCA1 si BRCA2, definita ca probabilitatea de a dezvolta cancer atunci cand este prezenta o mutatie, este variabila, fiind influentata probabil de etnicitate, varsta, tipul de cancer.

In tabelul de mai jos este prezentat riscul cumulat de cancer de san, in functie de decada de viata, la femeile purtatoare de mutatii BRCA1 sau BRCA2, provenite din familiile cu risc crescut :

La femeile cu mutatii BRCA1 sau BRCA2 riscul de cancer ovarian este de 39-46% si, respectiv, de 12-20%. Cancerul ovarian prezinta un fenotip histologic distinct la aceasta categorie de paciente, inregistrandu-se in principal tumori seroase sau endometrioide de grad inalt(28).

In afara cancerului ereditar de san si ovar mutatiile BRCA1 si BRCA2 pot fi asociate si cu alte forme de cancer. Astfel,  s-a estimat ca riscul de cancer de prostata este de 3 ori mai mare la barbatii purtatori de mutatii BRCA1 in comparatie cu populatia generala. Mai mult, cazuri de cancer de pancreas, prostata, esofag, laringe, stomac, colon, vezica biliara, duct biliar, melanom au fost raportate in familiile cu mutatii BRCA2 ce predispun la cancer. De asemenea in anemia Fanconi s-a constatat inactivarea bialelica BRCA2(29).

Cancerul de ovar apare și în cadrul unui sindrom genetic, numit Lynch II sau cancerul colorectal nonpolipos ereditar. Astfel de afecțiuni au agregare familială, iar membrii au un risc crescut de apariție a mai multor neoplazii, printre care: cancer colorectal, endometrial, gastric, de intestin subțire, de sân, de pancreas și de ovar.

2.2.1.2. FACTORII NON-GENETICI

2.2.1.2.1. FACTORI GENERALI

2.2.1.2.1.1. Vârstă. Majoritatea cancerelor ovariene(80%) sunt diagnosticate la femeile cu vârsta peste 50 de ani, aflate în postmenopauza. Incidența maximă se înregistrează între 40 și 65 ani(23).

2.2.1.2.1.2. Rasă

Rasa albă este cea mai afectată de cancerul ovarian în timp ce rasa neagră are cea mai mică incidență raportată.

Neoplasmul ovarian este întâlnit într-o proporție mai mare la rasa caucaziană(albă) și în special la evreicele Ashkenazi. Narod și colaboratorii, la fel ca alți autori, au raportat că la 40% din femeile evreice Ashkenazi a fost găsită mutația BRCA1 sau BRCA2. Astăzi în practica medicală li se fac acestor femei teste genetice(16,22).

2.2.1.2.1.3. Situația socio-economică

De asemenea, rezidența în centre urbane industrializate este asociată cu o mai mare posibilitate de a dezvolta neoplasm ovarian(16,22).
2.2.1.2.2. FACTORI REPRODUCTIVI.

Femeile multipare au un risc mai redus decât cele cu un număr mai mic de sarcini, care, la rândul lor, au un risc mai redus decât nuliparele. De asemenea, menarha precoce și menopauza tardivă par să contribuie la creșterea riscului de cancer ovarian. Cancerul ovarian se dezvoltă mai rar la femeile care au avut, de-a lungul vieții lor, mai puține ovulații. În special, la femeile care au fost însărcinate, riscul de cancer ovarian este de aproape două ori mai mic decât la femeile care nu au fost niciodată gravide. Riscul dezvoltării cancerului ovarian este mai mic la femeile care au avut mai multe sarcini și care au alăptat.

O posibilă explicație pentru acest fenomen ar putea fi faptul că, în timpul sarcinii (și în primele luni de alăptare), funcția ovariană este suspendată și în ovare nu se produce ovulația(15,18,35).

2.2.1.2.3. Hormoni exogeni

2.2.1.2.3.1. Contraceptive orale

Cercetările moderne au demonstrat că utilizarea contraceptivelor orale la femeile tinere reduce riscul de cancer ovarian.

Ca și în cazul reducerii riscului dezvoltării cancerului la femeile care au avut cel puțin o sarcină, această scădere a riscului cancerului ovarian poate fi explicată prin scăderea numărului de ovulații, pe care femeia le-a avut în timpul vieții (se știe că, în cazul administrării contraceptivelor orale, în ovare nu se produce ovulația).

S-a observat că administrarea anticoncepționalelor timp de 5 ani la nulipare reduce riscul apariției cancerului ovarian. Contraceptivele orale protejează atât pe parcursul folosirii lor dar și după 30 de ani după încetarea administrării(34,35).

2.2.1.2.3.2. Terapia hormonală de substituție

Medicamentele cu hormoni sexuali feminini administrate femeilor aflate în menopauză pot crește riscul dezvoltării cancerului ovarian, indiferent de durata tratamentului, de doză sau de tipul componentelor hormonale ale medicamentelor utilizate.

Utilizarea de hormoni exogeni pentru simptomele datorate menopauzei poate fi asociata cu un risc crescut cancer ovarian. S-a aratat ca perioade prelungite de terapie hormonala de reinlocuire(>5-10 ani) confera o crestere a riscului de 1,5- 2 ori. Un risc scazut de cancer ovarian urmeaza utilizarii de contraceptive orale timp de 5-10 ani. Lactatia se asociaza cu un risc scazut de cancer ovarian(36).

Un studiu la nivel național, pe o perioadă de 10 ani, care a inclus toate femeile daneze în vârstă de 50-79 ani, a concluzionat că riscul de cancer ovarian este crescut cu terapia hormonală, indiferent de durata de utilizare, formulare, doza de estrogen, regimul, tipul de progestină și calea de administrare. Au fost urmărite aproape 1 milion de femei fără cancer sensibil la hormoni sau cu ooforectomie bilaterală.  Dupa o urmarire medie de 8 ani, au fost detectate 3.068 tipuri de cancer ovarian,  dintre care 2.681 au fost cancere epiteliale.

Utilizatoarele curente ale hormonilor au avut rate de incidență pentru toate cazurile de cancer ovarian de 1,38,  comparativ cu femeile care nu au luat niciodată terapie hormonală. Riscul a scăzut cu cât anii de la utilizarea ultimului hormon au crescut. Ratele incidenței la utilizatoarele actuale și la ne-utilizatoarele de hormoni au fost de 0,52 și respectiv 0,40 la 1000 de ani. Acest lucru se traduce prin aproximativ un cancer ovarian pentru aproximativ 8.300 de femei care primesc terapie hormonala in fiecare an(27,36).

2.2.1.2.3.3. Medicația fertilizantă

Pacientele care au primit medicație fertilizantă sunt mai susceptibile de a dezvolta un cancer de ovar. Observații clinice au ajuns la concluzia că administrarea de medicamente ovulatorii cresc riscul de apariție a cancerului de ovar de 2-3 ori, dacă sunt utilizate mai mult de 12 cicluri(37).

2.2.1.2.4. FACTORI DE MEDIU

2.2.1.2.4.1. Factori legați de stilul de viață

2.2.2.4.1.1. Dieta. Unele studii sugerează că o dietă bogată în lactoză ar putea crește riscul apariției unui cancer de ovar(38,39).

2.2.1.2.4.1.2. Consumul de alcool este asociat unui risc crescut de neoplasm ovarian(40).

2.2.1.2.4.1.3. Fumatul creste riscul de cancer ovarian(40).

2.2.1.2.4.1.4. Activitatea fizică. Stilul de viata activ si fara comportamente de risc nu va preveni cancerul in sine, ci va stimula organismul sa lupte impotriva eventualelor modificari ce apar. Celulele competente ale sistemului imunitar au capacitatea de a supraveghea si a distruge celulele care incep sa se divida anarhic, care incep sa isi modifice caracteristicile functionale(38,39,40).

2.2.1.2.4.2. Expunerea ocupațională

Expunerea la azbest creste riscul de a face cancer ovarian(41)

2.2.1.2.4.3. Contaminanții din mediu

Expunerea cronică la talc(aplicații perineale) se asociază cu un procent mai mare de neoplasm ovarian(40).

2.2.1.2.5. FACTORI ANTROPOMETRICI

2.2.1.2.5.1. Indicele de masă corporală

Studiile care susțin obezitatea ca factor de risc în neoplasmul de ovar sugerează că se produce stimularea androgenică excesivă a celulelor epiteliale ovariene. Obezitatea, care caracterizează 80% din persoanele cu diabet zaharat tip 2, determină creșterea ratei de progresie a cancerului după tratamentul inițial(17,19). Frecvența diferitelor tipuri de tumori

maligne nu este uniform crescută la obeze comparativ cu populația

generală. Literatura de specialitate studiază și descrie patru mecanisme prin care nivelurile crescute de hormoni și obezitatea pot induce apariția neoplaziilor:

obezitatea accelerează secreția de hormoni steroizi care se leagă de receptori specifici în celulele organelor hormon-dependente și determină creșterea și proliferarea celulară;

obezitatea se însoțește de scăderea sintezei de SHBG (sex hormon binding

globulin), determinată de sinteza excesivă de androgeni și de creșterea fracției libere a estrogenilor circulanți;

obezitatea determină sinteza crescută de factori paracrini (citokine) la

nivelul celulelor adipoase și leucocitelor, diminuând o dată cu scăderea ponderală. Aceste citoxine, numite adipocitokine, cresc stresul oxidativ în celulele epiteliale, intervenind astfel în mutageneză și carcinogeneză(8,17,19);

hormonii steroizi cresc stresul oxidativ, favorizând proliferarea celulară și afectarea ADN-ului, mecanismele de apărare antioxidantă fiind afectate precoce în procesele neoplazice(17).

2.2.1.2.5.2. Înălțimea

Nu am găsit studii care să coreleze înălțimea cu un risc ridicat de cancer ovarian.

2.2.1.2.6. CHIRURGIA GINECOLOGICĂ. Anumite intervenții chirurgicale ginecologice se pot constitui în factori protectori împotriva neoplasmului ovarian: ovariectomia profilactică, histerectomia, ligatura tubară.

2.2.1.2.7. ALȚI FACTORI

2.2.1.2.7.1. Endometrioza.

Unii autori consideră endometrioza ca fiind un factor care crește riscul de cancer ovarian(42,43,44).

2.2.1.2.7.2. Sindromul de ovar polichistic poate fi un factor de risc prin secretia crescuta de hormoni androgeni care caracterizeaza aceasta afectiune(42,43,44);

2.2.1.2.7.3. Afecțiuni inflamatorii pelvine ca și medicamentele antiinflamatorii pot constitui riscuri pentru dezvoltarea unui cancer ovarian(42,43,44,45).

2.2.1.2.7.4. Consumul de ceai verde este citat a fi un factor protector față de neoplasmul ovarian(40,46).

2.2.2. TEORII PATOGENETICE

Literatura de specialitate mentionează mai multe teorii privitoare la patogeneza cancerului ovarian. Aceste teorii se referă în principal la 5 factori implicați în această patologie:

Factori de creștere ai celulelor epiteliale ovariene(teoria ovulatiei neîntrerupte)

Mai multe studii au arătat că frecvența ovulației este asociată cu creșterea riscului pentru dezvoltarea cancerului ovarian. Ovulația este însoțită de lezarea suprafeței epiteliului ovarian. Acest epiteliu trebuie să prolifereze pentru a vindeca leziunea asociată ovulației și, prin urmare, ovulația este însoțită de producerea unor factori de creștere(TGFa- factor de creștere transformant și IL6 – interleukina 6) care intensifică creșterea și/sau diferențierea celulelor epiteliale ovariene. Când celulele epiteliului de suprafață se divid, ele se comportă ca celule stem, mai degrabă generative decât regenerative(42,47).

Probabil, proliferarea repetitivă a celulelor epiteliului ovarian asociată cu ovulația contribuie la dezvoltarea cancerului ovarian prin creșterea riscului unui accident genetic(eroare în replicarea ADN) care ar putea contribui la activarea unei oncogene sau la inactivarea unei oncogene sau la inactivarea unei gene supresor.

Diviziunea celulară crește probabilitatea mutațiilor(în cazul în care se divide o celulă, cele 2 celule fiice au potențial egal de creștere ulterioară; dacă în celula sușă intervine o mutație, celulele fiice cor purta această mutație, ca atare vor apărea un număr din ce în ce mai mare de celule cu această modificare). Pe de altă parte într-una din celulele fiice care poartă o mutație la un moment dat poate să mai apară o altă modificare(mutație) și, prin urmare, probabilitatea de mutații adiționale într-o celulă continând deja o mutație, va fi crescută. Asemenea mutații vor activa protooncogene sau inactiva genele supresor tumorale(42,43).

Ca argumente în favoarea acestei ipoteze ar fi că 90% din cancerele ovariene apar ca rezultat al transformării maligne a celulelor din care este alcătuit epiteliul de suprafață al ovarului, și că întreruperea ovulației prin sarcină sau contraceptive orale se asociază cu scăderea riscului de cancer ovarian.

Factorii de creștere implicați în etiologia cancerului ovarian sunt: factorul de creștere βtransformant(TGF-β); factorul d ecreștere epidermal(EGF); factorul d enecroză tumorală(TNF); interleukina 1(IL1); factorul de stimulare a coloniilor de macrofage/monocite(M-CSF); interleukina6(IL6); factorul d ecreștere fibroblastică(FGT); substanța inhibitorie mulleriană(MIS). Unii dintre acești factori de creștere au rol stimulator asupra celulelor epiteliale ovariene normale(EGF, FGF, citokinele Il1, Il6), alții au rol inhibitor asupra creșterii celulelor epiteliale ovariene(TGF-α, TGF-β) – rol care este anulat sau depășit, alții sunt produși chiar de celulele neoplazice apărute, având rol în intensificarea creșterii celulelor tumorale(M-CSF, GM-CSF, IL1, TNFα, IL6). Transducția semnalului la nivel celular pentru factorii de creștere este realizată prin tirozinproteinkinaze și serin/treoninproteinkinaze(47).

Factori hormonali(teoria hormonala)

Observațiile conform cărora cancerul ovarian este o boală mai frecventă în perioada ce urmează climaxului și este asociată cu nuliparitatea au dus la formularea ipotezei implicării hormonale în etiologia bolii. Hormonii steroizi, hormonii peptidici și factorii de creștere peptidici au potențialul de a influența creșterea normală sau neoplazia celulelor epiteliului de suprafață ovarian.

a. Hormonii steroizi.

Există cinci clase majore de hormoni steroizi: androgeni, estrogeni, progesteron, glucocorticoizi, mineralocorticoizi. Acești hormoni acționează prin legarea lor de receptorul intracelular de înaltă afinitate și specificitate pentru ei de la nivelul celulelor epiteliului de suprafață al ovarului normal, dar și patologic(cancer ovarian).

Argumentul important al rolului hormonilor steroizi în apariția cancerului ovarian este legat de faptul că tumorile ovariene prezintă trăsături histologice similare cu ale epiteliului trompei uterine(tumorile seroase), cu ale endometrului (tumorile endometrioide) și ale endocervixului (tumorile mucinoase). Deoarece aceste țesuturi răspund în mod normal la estrogeni a fost studiat mai mult rolul acestora în cancerul ovarian.

– Prezența receptorilor estrogenici în epiteliul de suprafață ovarian a arătat că estrogenul este

mitogen pentru celulele acestui epiteliu, în timp ce antiestrogenii sunt inhibitori ai creșterii. Mai multe studii au demonstrat prezența receptorilor estrogenici într-un procent ridicat în tumorile ovariene (estrogenul stimulând creșterea celulelor neoplazice ovariene).

– Progesteronul, pentru care există receptorii la nivelul celulelor epiteliului ovarian, ar avea efect terapeutic benefic asupra cancerului (administrarea de Medroxiprogesteron acetat).

– Androgenii au rol în etiologia și/sau progresia cancerului ovarian (există receptori pentru

7 androgeni în celulele neoplazice ovariene)(37, 47).

b. Hormonii peptidici.

Acești hormoni reprezentați de hormonii pituitari, hormonul luteinizant (LH), hormonul foliculostimulant(FSH), hormonul gonadotrofinic corionic (HCG) sunt crescuți câțiva ani după instalarea menopauzei.

Celulele epiteliului ovarian de suprafață normal sunt stimulate în ceea ce privește creșterea in vitro de LH, FSH, HCG. Dacă aceste molecule sunt mitogene pentru epiteliul de suprafață ovarian transformat neoplazic, ele pot avea impact indirect în inițierea sau progresia cancerului ovarian.

Factorul hormonal poate interveni în determinismul neoplaziilor ca factor endogen(vârsta de instalare a primei menstruații, vârsta la prima sarcină, vârsta de instalare a menopauzei, paritatea) sau exogen(hormoni alimentari, terapie hormonală de substituție în menopauză, terapia hormonală în boala neoplazică etc.)(37,47).

Neoplaziile localizate în țesuturi care răspund la acțiunile hormonilor reprezintă mai mult de 35% din diagnosticele noi de afectare malignă și mai mult de 40% din totalul tumorilor ginecologice apărute în Statele Unite ale Americii. Numeroase studii arată impactul hormonilor în dezvoltarea unor cancere(mamar, endometrial, ovarian, tiroidian, osos etc.)(43, 48).

Eroarea genetică care precede dezvoltarea tumorală malignă include pierderea sau inactivarea în timpul mitozei a mai multor gene supresor tumorale care controlează funcția celulară normală. Evenimentul mutagen inițial și pierderea de alele ale genelor supresor tumorale necesită diviziunea celulară în vederea expresiei fenotipului malign.

Rolul hormonilor în acest proces este de a conduce diviziunea celulară. Literatura de specialitate descrie în cadrul carcinogenezei 6 evenimente cronologice prin care o celulă normală este transformată prin leziuni genetice și epigenetice în celulă malignă, după cum urmează: inițierea, creșterea, promoția, conversia, propagarea și progresia(invazia și metastazarea). Carcinogeneza chimică identifică și descrie primele trei mecanisme, după cum urmează: inițierea este un proces ireversibil, declanșat de factorul carcinogen, prin care se produc modificări ale ADN celular sau alterări ireversibile ale structurii genetice celulare, cu formarea unei celule cu potențial evolutiv spre o clonă malignă(42, 43, 47).

Mecanismele celulare care se pare că intervin în promoție sunt genetice(leziuni cromozomiale, activarea unor protooncogene sau inactivarea genelor supresoare, alterarea nivelului de expresie a produșilor unor oncogene) și epigenetice, specifice acțiunii hormonale(activarea unor receptori, modificări ale suprafeței celulare, tulburări ale diferențierii celulare, stimularea selectivă a proliferării)(27,35,37).

Promoția este un proces prin care celula inițiată poate urma diviziunea selectivă și expansiunea clonală datorită perturbării mecanismelor de control ale creșterii și diferențierii celulare. Mecanismele celulare care se pare că intervin în promoție sunt genetice(leziuni cromozomiale, activarea unor protooncogene sau inactivarea genelor supresoare, alterarea nivelului de expresie a produșilor unor oncogene) și epigenetice, specifice acțiunii hormonale(activarea unor receptori, modificări ale suprafeței celulare, tulburări ale diferențierii celulare, stimularea selectivă a proliferării unor celule).

Progresia este procesul prin care o celulă dezvoltă progresiv o tumoare malignă.

Hormonii acționează ca promotori pentru celulele inițiate de carcinogeni, durata expunerii determinând riscul femeii susceptibile de a dezvolta cancer.

Hormonoterapia realizează baza pentru inițiere sau promoția pentru celulele inițiate. Hormonii își exercită acțiunea prin legarea de receptori cu formarea de complexe, urmată de activarea unor enzime care inițiază al doilea mesager celular cu inducerea transcripției ADN și sinteză proteică. Progresele în biologia moleculară au permis identificarea structurii receptorilor steroizi ți organizarea ân diferite domenii funcționale. Structura receptorului prezintă două zone: un prim situs care fixează hormonul și un al doilea situs, care interacționează cu ADN.

Factorii de risc endocrini pentru cancerul ovarian sunt menopauza tardivă și inductorii de ovulație. Factorii protectori endocrini pentru cancerul ovarian sunt sarcina și contraceptivele orale(47,48).

Stimulul pentru diviziunea celulară în etiologia cancerului ovarian nu este hormonal, mai degrabă este urmarea fiecărei ovulații ce are ca rezultat direct inducerea de modificări la nivelul complexului hormonal. Există ipoteza gonadotrofinelor, conform căreia expunerea prelungită a ovarelor la acțiunea gonadotrofinelor hipofizare determină neoplazia. Această ipoteză sugerează că multiparitatea și utilizarea contraceptivelor orale au efecte benefice, iar inductorii de ovulație cresc riscul. De aici concluzia că nuliparele au un risc cu 50% mai mare pentru cancerul ovarian(48, 49).

La pacientele cu cancer ovarian au fost găsite, de asemenea, niveluri crescute ale IGF-1 și reduse de IGFBP-3, iar la cazurile cu tumori invazive, nivelurile de IGF-1 au fost semnificativ mai mari decât în tumorile chistice benigne sau tumorile borderline. IGF-2a avut niveluri mai mari la femeile cu cancer de ovar decât la femeile cu tumori chistice benigne. Acești markeri pot avea valoare diagnostică în tumorile de ovar, furnizând informații despre gradul de malignitate și invazia tumorală(47,48, 49).

3. Oncogenele

În cancerul ovarian a fost descrisă exprimarea aberantă a unor oncogene: HER-2/neu, ras, myc, fms, jun, myb. Acestea sunt situate diferit în celula ovariană și au rol biologic diferit. Astfel HER-2/neu și fms codifică moleculele receptorului transmembranar implicate în legarea ligantului, ras sunt proteine la nivelul membranei interne implicate în transducția semnalului, iar myc, myb, jun sunt proteine reglatoare ale transcriptiei nucleare(49, 50).

Prin urmare, oncogenele sunt proteine celulare diverse, cu roluri fiziologice diferite în procesele de creștere și diferențiere celulară. Aceste activități sunt perturbate prin mutație sau supraexpresie, rezultând fenotipuri transformate.

Gena HER-2/neu a suscitat mai multă atenție. Epiteliul ovarian normal prezintă o exprimare scazută sau moderată de HER-2/neu. Ea este supraexprimată în cancerul mamar (30%), supraexpresia fiind corelata cu un prognostic sever. Aceeasi oncogena poate fi utilizata ca marker in cancerul ovarian. Supraexpresia ei poate fi avantajoasa pentru celulele tumorale prin cresterea rezistentei acestora la citotoxicitate (la actiunea TNF sau a celulelor LAK-celule killer activate de linfokine). Alta oncogena supraexprimata in cancerul ovarian este c-fms care codifica un receptor pentru factorul de crestere (receptor pentru M-CSF)(50, 51, 52).

4. Antioncogenele

O alta leziune genetică implicată în geneza și dezvoltarea cancerului ovarian este pierderea funcției normale a genei p53. Această gena, de pe cromozomul 17p, este o gena supresor tumorală. Produsul genei p53 este o fosfoproteina nucleară care se exprimă în celulele normale jucând rol în reglarea creșterii și diviziunii celulare. Mutația, supraexprimarea sau deleția acesteia, este adesea asociată cu fenotip malign (mutația genei este echivalată cu inhibarea activității ei, ceea ce determină activitatea proliferativă anormală)(48, 49, 50).

Un alt supresor genic tumoral, locusul retinoblastomului (RB-locus), poate juca rol în dezvoltarea cancerului ovarian, constatându-se o frecvență semnificativ crescută a deleției RB în cazul cancerului ovarian(50, 51).

De asemenea, supraexpresia genei BRCA-1 de pe cromozomul 17q este implicată în sinteza unor receptori specifici pentru anumiți factori de creștere celulară. Determinarea ei constituie un marker pentru evoluția tumorală și este prezentă în peste 80% din cazurile de cancer de sân și ovar(29, 50).

5. Anomaliile cromozomiale

În cancerul de ovar cei mai afectați cromozomi au fost 1 și 11 (explică agresivitatea biologică deosebită a acestor cancere), apoi cromozomii 3 si 7(50, 51).

2.3.MORFOPATOLOGIA CANCERULUI DE OVAR

În creasta urogenitală primitivă, dezvoltarea ovarului (care constă din:epiteliu de suprafață, celule germinale și celule de suport) se găsește în strânsă legătură cu structurile primordiale mülleriene, mezonefrotice și adrenale, ceea ce conferă tumorilor canceroase o origine complexă și un diagnostic histologic extrem de delicat.

Sunt 3 grupuri de celule ce formează vasta majoritate a tumorilor de ovar primitive:

I. tumori epiteliale

II. tumori cu celule germinale

III. tumori stromale, gonadale mezenchimale specializate.

Înainte de pubertate pot fi întâlnite atât tumori benigne, cât și maligne, dar în procent mai mic; majoritatea tumorilor ovariene în această perioadă sunt teratoamele chistice- chistele dermoide(4).

2.3.1.ANATOMIE PATOLOGICĂ

I. Tumori epiteliale

Aceste tumori derivă din ductul müllerian sau din cel paramezonefrotic.

Tumorile maligne cu originea în suprafața epitelială a ovarului sunt cele mai

frecvente 85-90%:

– chistadenocarcinomul seros 50%

– chistadenocarcinomul mucinos 15-20%

– endometroid 15-20%

– tumora ovariană cu celule clare (mezonefroid) 5%

– nediferențiate 10-15%

1) Chistadenocarcinomul seros este echivalentul chistadenomului

seros benign. Este bilateral în 50% din cazuri, unilocular, cu suprafața externă

netedă. Structurile papilifere interne pot traversa capsula, dând o impresie de

malignitate chiar în cazul chistadenomului seros benign. Celulele ce limitează

tumora sunt cuboide sau columnare, amintind de epiteliul endosalpinxului.

Chistadenocarcinomul papilifer seros penetrează adesea suprafața tumorală

însmânțând cavitatea peritoneală și producând ascita.

2) Chistadenocarcinomul mucinos este mai frecvent la femei în vârstă, și

este echivalentul chistadenomului mucinos benign. Chistadenocarcinomul

mucinos este o tumoră foarte mare, unilaterală și multiloculară. Este captușit de un strat de celule înalte secretoare de mucus. Sunt asociate de multe ori cu

tumorile Brenner. Dacă se rupe, celulele secretoare de mucus pot implanta pe

peritoneu și pot produce pseudomixomul peritoneului.

3) Tumorile endometriale sunt adesea solide, dar frecvent conțin și

elemente seroase sau mucinoase. Au un prognostic bun. Uneori se asociază cu

carcinomul de endometru.

4) Tumorile mezonefroide (“cu celule clare”) au structura histologică

variabilă: tubuli, mici spații chistice, papile proiectate în interior și straturi

externe de celule compacte cu citoplasma clară.

5) Tumora Brenner, relativ neobișnuită, de obicei benignă și numai

ocazional malignă. Este o structură densă ce seamănă a fibrom. Histologic are

insule epiteliale într-o stroma fibroasă. Uneori, prezentă în postmenopauză, este estrogen secretantă și atunci se însoțește de hiperplazie de endometru.

II. Tumori din celule germinale

Sunt derivate din celule germinale primordiale, fie direct (disgerminom),

fie indirect prin diferențierea embrionică, antrenând una sau cele trei foițe

embrionare (teratom) sau prin diferențierea extraembrionică (coriocarcinom,

tumora sinusului endodermal). Formele maligne sunt rare, doar 3% din

cancerele de ovar.

1) Disgerminoamele sunt mai frecvente la copii sub 10 ani, din care 84%

sunt maligne. Histologic seamănă cu seminomul testicular și este format din

celule mari rotunde separate de septuri fibroase. Apare în gonadă în cazul

testiculului feminizant. Metastazează pe cale limfatică. Sunt rare ca tumori.

2) Teratoamele se dezvoltă din structurile embrionare.

a) teratoamele benigne cu țesut matur/chist dermoid

b) teratoamele maligne cu țesut imatur/teratocarcinomul sau tumorile

de sinus endodermal

– tumori cu celule germinale extra-embrionice sunt: coriocarcinomul

și tumorile de sinus endodermal.

– coriocarcinomul poate fi o componentă a teratomului și constă în

cincitiotrofoblast și sitotrofoblast. Secretă hormon gonadotrop corionic (hCG) și

hormon lactogen placentar (HPL), ce sunt folosiți ca markeri.

– tumora de sinus endodermal este o tumoră a sacului vitelin. Este o

tumoră ovariană malignă parțial solidă, parțial lichidă, formată din endodermul

sacului vitelin și mezoblastul extraembrionic. Secretă α- fetoproteina (AFP) ce

poate fi marker pentru depistare și urmărire. Tumorile maligne din celule

germinale au un prognostic infaust(53,54).

III.Tumorile stromale gonadale mezenchimale specializate

Au o structură histologică complexă din celule epiteliale în plaje, în

atmosferă de stromă fibroasă. Potențialul malign depinde de tipul celular.

1) Tumorile cu celule granuloase sunt cele mai frecvente, 15%

fiind maligne

2) Tecomul este mai rar și este benign.

Tumorile de granuloasă și tecoamele secretă estrogeni, ceea ce produce la

fetițe pubertate precoce, iar în postmeopauză hiperplazie sau adenocarcinom de

endometru cu sângerare. Aceste tumori sunt primitive ca tumori maligne, însă

agresivitatea lor este redusă.

3) Androblastomul (tumora ovariană cu celule Sertoli-Leydig)

produce virilizare după defeminizare. Au un grad mare de malignitate, dar sunt

cele mai rare.

4) Ginandroblastomul este compus din celule mezenchimale cu

origine atât feminină, cât și masculină; celulele granuloase și celulele Sertoli-

Leydig au efecte endocrine bisexuale. Este foarte rar(53,54).

2.4. CĂILE DE DISEMINARE A CANCERULUI OVARIAN

2.4.1.Dezvoltarea tumorilor maligne (istorie naturală)

Relația dintre tumorile ovariene benigne, de graniță și maligne:

Fiecarui tip histologic de cancer epitelial îi corespunde un tip histologic benign și unul de graniță. Cancerul de ovar are o evoluție bifazică, în sprijinul acestei idei venind obsevații clinice care arată existența unor tumori ovariene mobile, cu creștere lentă de ani de zile, care brusc încep să se dezvolte rapid, devin mai ferme, își pierd mobilitatea și se însoțesc de ascită; de asemenea, se constată în masa aceleași tumori aspecte histologice benigne, borderline și maligne. Au fost efectuate evaluări statistice privind frecvența și durata transformării unei tumori epiteliale benigne într-una malignă. Tumorile epiteliale seroase au un potențial de malignizare de 45-60%, cele mucinoase de 8-12%, cele endometroide de 6-12%, tumorile Brenner de 5%, iar tumorile cu celule clare sunt cel mai adesea maligne de la început(2,4,6).

Intervalul de malignizare este greu de apreciat și adeseori imprevizibil: poate fi scurt (tumora anaplazică), dar și foarte lung (ani sau chiar zeci de ani).

2.4.2.Căile de diseminare ale cancerului ovarian:

Însămânțarea peritoneală directă este calea principală de diseminare

a cancerului ovarian prin penetrarea capsulei tumorale și implantarea celulelor tumorale pe suprafața peritoneală. Celulele tumorale tind să urmeze circulația lichidului peritoneal care se mișcă cu mișcările respiratorii din pelvis, prin spațiul parietocolic (mai ales cel drept), de-a lungul intestinului, mezenterului, spre hemidiafragmul drept. De aceea, metastezele sunt mai frecvente în fundul de sac posterior, spațiile parietocolice, hemidiafragmul drept, capsula hepatică, suprafața peritoneală a intestinelor și mezenterului, marele epiploon. Tumora invadează rar lumenul intestinal, dar determină aglutinarea progresivă a intestinului, ducând la ocluzie intestinală(8).

Ascita însoțește deseori metastazele peritoneale. Mecanismul de formare

al ascitei nu este pe deplin elucidat. Se pare că se datorează blocării cailor limfatice subdiafragmatice de emboli tumorali, urmate de întreruperea circulației limfatice peritoneale.

Calea limfatică: principalele căi de diseminare limfatică sunt:

calea limfaticelor lomboovariene care drenează limfa în ganglionii aortocavi;

calea limfatică directă cuprinde limfaticele mezoului ovarian la ganglionii iliaci și o cale accesorie anastomotică cu a ligamentului rotund către ganglionii inghinali;

calea transdiafragmatică: limfa peritoneală trece din limfaticele subperitoneale diafragmatice transdiafragmatic în rețeaua supradiafragmatică și de aici în ganglionii retrosternali și mediastinali. De aici trece în canalul toracic drept și de aici se varsa în vena subclavie și ganglionii supraclaviculari(10, 11).

Calea hematogenă este rară în cancerul ovarian epitelial. Este comună în tumorile cu celule germinale și în sarcoamele ovariene. Cele mai frecvente metastazări produse pe cale sanguină sunt cele intrahepatice, pulmonare și cerebrale.

Diseminarea cancerului ovarian se face pe cale peritoneală producând metastaze difuze pe suprafața peritoneului parietal și visceral. Cele mai vizate locuri de diseminare sunt diafragmul și în special în porțiunea sa posterioară, epiploonul, gutierele colonice laterale și seroasa intestinului subțire. Ascita, foarte frecventă în această boală, este rezultatul obstucției tumorale a limfaticelor difragmatice. Cercetări recente (Xiu Y și colab., 1995) demonstrează prin studii în vivo și în vitro, că ascita conține un factor de activare a cancerului ovarian (OCAF) care, odată apărut, favorizează progresia tumorii. Apare astfel o întrepătrundere între cancer și ascită, care se impulsionează reciproc. O altă cale de diseminare o reprezintă ganglionii paraaortici. O lungă perioadă de timp cancerul de ovar rămâne cantonat în cavitatea peritoneală, iar decesul survine de obicei prin ocluzie intestinală și inaniție progresivă(55).

Proporția ganglionilor invadați în momentul diagnosticului este de 24% în stadiul I, 50% în stadiul II, 74% în stadiul III și peste 73% în stadiul IV. Ganglionii pelvieni sunt invadați în aceeasi proporție ca și cei paraaortici(8, 10, 11).

CAPITOLUL III

STADIUL ACTUAL AL DIAGNOSTICULUI SI TRATAMENTULUI CANCERULUI OVARIAN

3.1. DIAGNOSTICUL CLINIC

3.1.1. SIMPTOMATOLOGIE

Cancerul de ovar este descoperit adesea întamplător și foarte frecvent în stadii avansate. Simptomele timpurii pentru cancerul ovarian sunt rar caracteristice, exceptând tumorile hormono-secretante. Simptomatologia nu este acută, specifică și frecvent debutează cu simptome datorate complicațiilor (metastaze în ficat, pulmon, ocluzie intestinală).

Cu unele excepții, tumorile maligne sunt în faza inițială asimptomatice sau cu o simptomatologie confuză, înșelătoare.

Tulburările digestive: dureri vagi, mai ales postprandiale, în abdomenul inferior, senzație de plenitudine, flatulență, tulburări dispeptice, constipație.

Creșterea de volum a abdomenului: este de obicei un semn tardiv, deși unele tumori benigne pot fi gigante și unele carcinoame abia palpabile. În general, creșterea rapidă a abdomenului prin tumoră sau ascită, la care se mai adaugă și tulburări de tranzit sugerează la o tumoră cunoscută posibilitatea malignizării.

Tulburări de ciclu menstrual: nu apar,cu excepția tumorilor hormono-secretante. Tulburările de ciclu menstrual pot fi generate de secreția de hormoni a stromei stimulată de vecinătatea tumorii. Alteori, metroragia poate fi determinată de o hiperplazie endometrială, de un adenocarcinom endometrial asociat sau de invazia tumorii în endometru. Pot apare despareunie sau dismenoree.

Tulburări urinare: pot apărea prin compresiune sau prin invazia tumorală a vezicii, dar acestea sunt semne tardive.

Slăbirea progresivă până la emaciere. Se observă în stadiile avansate, în care este caracteristică topirea masei adipoase și a celei musculare, în contrast cu distensia impresionantă a abdomenului.

6) Tromboflebita uni sau bilaterală a membrelor inferioare. Reprezintă un factor de prognostic grav(4).

3.1.2. EXAMEN CLINIC

Examenul obiectiv general: identifică în stadii avansate tumora abdominală și ascita, eventual un revărsat pleural drept (Sd. Demon Meigs) și adenopatiile supraclaviculară și inghinală. Tromboflebita sau creșterea de volum unilaterală a unui membru inferior reprezintă un factor de prognostic grav.

Examinarea pelviană: cuprinde atât tactul vaginal cât și cel rectal. În cazul tumorii cu diametrul de 4×6 cm., sensibilitatea examinării este de 67%. Este de notat faptul că un ovar normal obișnuit nu se palpează la femeile în postmenopauză, deși pe aceste dimensiuni de ovar se poate dezvolta un cancer. Orice ovar palpabil la femeia în menopauză sau orice formațiune ovariană de peste 6 cm. la femeia adultă care este persistentă sau în creștere la două examinări succesive (la 3 luni) necesită clarificarea diagnosticului. Se va urmări mărimea, consistența, forma, mobilitatea tumorii, durerea la palpare. Suspiciunea de malignitate este dată de: tumora bilaterală, cu mobilitate redusă, suprafață neregulată, de consistență fermă sau inegală, prezența nodulilor duri în Douglas și a ascitei.

Cindy Quinton Gladstone și colab. (Toronto, 1994) spune că talia pacientei, tipul oganismului, structura pelvisului și nivelul de anxietate afectează acuratețea acestei examinări, precum și experiența examinatorului și diametrul tumoral. Confruntarea cu rapoarte retrospective, cu cazuri anterioare de acest tip, arată că examinarea pelvină nu a decelat 10-100% din tumorile diagnosticate apoi prin laparotomie. O rată înaltă fals pozitivă se așteapta, în special, la femeile înainte de menopauză datorită prevalenței crescute a patologiei benigne a anexelor la acestea. O comparație prospectivă a ecografiei preoperatorii și a examinării pelviene la pacientele cu tumori pelviene arată o sensibilitate (în detectarea oricărei patologii) de 83%, respectiv 67%. Specificitatea este mai mare, spre 94-96%. Nivelul de “orbire” al examinatorilor în acest sens este de luat în seamă(21).

Deși un singur simptom digestiv, genitourinar sau ginecologic este nespecific pentru cancerul ovarian, a fost propus un index al simptomelor, bazat pe studii retrospective ale simptomatologiei la femeile diagnosticate cu cancer ovarian. Prezența unuia dintre cele 6 simptome (durere pelvină, durere abdominală, creșterea abdomenului, meteorism, inapetență sau sațietate precoce) ce apar mai mult de 12 zile/lună, mai mult de 1 an, are o sensibilitate de 56,7% pentru cancer ovarian în stadiu timpuriu și de 79,5% pentru cancer ovarian în stadiu avansat(56).

Examenul clinic este important nu numai în evaluarea unei mase pelvine, dar și a posibilei boli metastatice: ascita, ganglionii inghinali, axilari, supraclaviculari, determinarea secundară pulmonară(57).

3.1.3. ALTE EXAMINĂRI

3.1.3.1. LAPAROSCOPIA are valoare în cazul unor tumori mici și pentru obținerea de lavaj peritoneal pentru citologie. În cancerul ovarian cert este contraindicată deoarece favorizează diseminarea. Laparoscopia are valoare și în evaluarea unor tratamente chimioterapice. Biopsia unor chisturi ovariene încapsulate poate cauza trimiterea de celule tumorale în cavitatea pritoneală, de aceea trebuie evitate.

3.1.3.2. LAPAROTOMIA EXPLORATORIE rezolvă incertitudinile de diagnostic, permite inspectarea tumorii, prelevarea și examinarea extemporanee a leziunilor primare și a metastazelor, aprecierea extensiei tumorale, stadializarea corectă a cazului, precum și rezolvarea chirurgicală a tumorii și a unor metastaze. Laparotomiile second-look permit evaluarea dinamică a unei terapii și confirmă vindecarea sau progresiunea bolii.

3.1.3.3. PELVISCOPIA – metoda endoscopica ce are valoare in tumorile de ovar (mai ales la femeile tinere). Ea este avantajoasa pentru depistarea precoce a cancerului de ovar, fiind contraindicata in stadiile avansate. Are valoare deosebita in cazul tumorilor benigne, in tumorile border-line, la femeile tinere sau la grupele de femei cu mare risc.

3.1.3.4. HISTEROSCOPIA poate aduce informatii asupra cavitatii uterine, mai ales in contextul sangerarilor anormale din perioada adulta sau in postmenopauza. Biopsia per-histeroscopica si examenul histopatologic al fragmentelor prelevate transeaza diagnosticul.

3.1.3.5. CHIURETAJUL UTERIN are aceleasi indicatii ca si histeroscopia, dar este o manevra oarba. In absenta histeroscopiei este util in scop diagnostic si hemostatic.

CULDOCENTEZA

Puncția fundului de sac Douglas cu ac fin poate obține material pentru examen citologic și are o acuratețe de 66–96 %, metoda fiind însă recomandată doar la pacientele cu mase tumorale palpabile și urmărite sub tratament. Se poate recolta lichid de ascită sau se poate face o puncție-lavaj cu 100ml ser fiziologic urmate de examen citologic, care dă însă rezultate fals-negative în 35% din cazuri.

3.1.3.7. PUNCȚIA ECOGHIDATĂ se poate efectua în cadrul ecografiei cu sonda abdominală sau în cea cu sondă vaginală. Este preferabil să se puncționeze formațiunile pelvine cu diametrul mai mare de 5cm.

3.1.3.8. BIOPSIA. Biopsia laparoscopica sau punctia aspirativa a unei mase ovariene intacte poate raspandi celule maligne in cavitatea peritoneala, iar aspiratia fluidului chistic pentru examenul citologic nu constituie o metoda de diagnostic in cancerul ovarian. Se poate afirma ca laparoscopia pozitiva (cu biopsie pozitiva) este concludenta in timp ce laparoscopia negativa trebuie sa fie urmata de o laparatomie exploratorie.

3.2. DIAGNOSTICUL BIOLOGIC………………………………………………………………………….

3.2.1. DETERMINĂRI HEMATOLOGICE………………………………………………………………

Examenele de laborator de rutină nu au mare valoare . Se constată o creștere a VSH-ului și a proteinei C reactive.

– LDH (lactat dehidrogenaza) totala este moderat crescuta la cele mai multe paciente cu neoplazii extinse la nivelul hepatic (metastaze). In cazul neoplaziilor ovariene cu efuziuni pleuro sau peritoneale valorile LDH sunt mai crescute in aceste produse decat in ser.

– hormonii androgeni (testosteronul) crescuti mai ales in tumorile secretante de ovar.

– estrogenii – nivelul lor urinar creste in tumorile asociate cu hiperestrogenism (tecom, tumora de granuloasa).

3.2.2. DETERMINAREA MARKERILOR TUMORALI

3.2.2.1. Trofoblastici

– fosfataza alcalină placentară umană (PAP). Izoenzimele fosfazatei alcaline apar in ser derivand din ficat, os, plaman, tract intestinal si placenta. Izoenzima placentara a fosfatazei alcaline apare in ser la valori crescute in cazul mai multor tipuri de cancer, printre care si cel ovarian.

– gonadotropina ovariană umană (HCG) este prezentă în carcinomul celulelor embrionare (coriocarcinom, disgerminom).

– lactogenul placentar mamar (HPL) este un hormon polipeptid prezent în coriocarcinom.

– β globulina specifică de sarcină (SPI)

– TPA (antigenul polipeptidic tisular) este o polipeptida cu proprietati antigenice specifice produs in placenta umana, in tumorile maligne umane si in fluidele pacientilor cu cancer. Este folosit ca marker mai ales pentru monitorizarea evolutiei pacientilor cu cancer mamar sau ovarian in cursul terapiei(58).

3.2.2.2. Embrionici

antigenul carcinoembrionar (CEA) este o glicoproteină care se găsește în serul bolnavelor cu cancer ovarian și crește cu stadiul bolii. CEA a fost găsit în serul pacientelor cu cancer de ovar stadiul III-IV în proportie de 60-80%, cu o frecvență mai mare în tipurile de carcinom mucinos(Di Saia). De asemenea poate avea valori crescute in cancerul de colon si cancerul gastric.

prealbumina embrionică

antigenul oncofetal

α fetoproteina (AFP) a fost folosită cu oarecare succes în monitorizarea tratamentului și urmărirea pacientelor. AFP este crescut în teratocarcinomul de ovar și în tumora de sinus endodermal(58).

3.2.2.3. Enzimatici

urokinaza

glicoziltransferaza

glicozidazele

3.2.2.4. Antigenii ovarieni

Acestia se află fie pe suprafata membranei celulare, fie in interiorul celulei tumorale, fie in fluidele organismului (11, 15). Markerii tumorali antigenici utilizati in cancerul de ovar sunt:

ovarian cancer antigen (OCA-A

OCA-1 (ovarianchistadenocarcinoma asociat)

ovarian cancer 1 (OVC-1)

ovarian cancer 2 (OVC-2)

ovarian cancer antigen (OCA)

CA 19-9, CA 15-3, TAG 72, CA 54/61, NB/70 K

CA 125.

TAG 72, CA 15-3, CA 19-9 cresc în cancerele epiteliale, dar și în cele de sân și pancreas.

CA 54/61, NB/70 K cresc în tumorile mucinoase.

OCAA-1 și OCA sunt prezente la cca. 70% din paciente și se corelează cu evoluția clinică a bolii în 60-70% din cazuri (59).

Cel mai studiat marker la ora actuală este CA 125. Acest antigen este o glicoproteină cu greutate moleculară mare care a fost recunoscută de anticorpul monoclonal OC 125. Deci, CA 125 este un antigen de suprafață caracteristic cancerelor epiteliale mucinoase de ovar.

Conform cercetărilor mai multor autori putem concluziona:

Creșterea valorii serice a CA 125 (>35 U/ml) poate fi observată în

cancerele avansate, detectabile clinic. Creșterea valorilor plasmatice s-au corelat pozitiv cu dimensiunile tumorii. În caz de tumoră restantă peste 2 cm valorile au fost persistent pozitive, iar în caz de recurențe valorile plasmatice au crescut la peste 35 U/ml cu 3 luni înainte de apariția semnelor clinice. Determinările antigenului CA 125 la pacienții cu cancer de ovar în forme avansate, supuse terapiei au arătat că, în caz de răspuns favorabil la citostatice, valorile se negativează după 3 luni. Când valorile CA 125 sunt crescute laparotomia second – look poate fi pozitivă.

Fiind un constituent normal al mucusului endocervical și al membranei amniotice, CA 125 prezintă valori ridicate în multe alte condiții normale sau patologice: ginecologice (adenomioza, chistadenoame, sarcina ectopică, endometrioza, sarcina normală în primul trimestru, chisturi ovariene funcționale, menstruatie, hiperstimulare ovariană , boli inflamatorii pelviene, mioame uterine) și neginecologice ( colită, insuficiență cardiacă, diabet zaharat, diverticuloza, hepatita, alte boli hepatice, ascita benignă, pancreatite, pericardite, pneumonie, boli renale, sarcoidoza, lupus eritematos diseminat).

CA 125 trebuie combinat cu alte examinări pentru a avea un înalt grad

de acuratețe, cum ar fi antigenii mucinici. Astfel, a fost corelat cu statutul de boală avansată în 90% din cazuri ( Jacobs și Bast, 1989), a fost pozitiv în stadiul I la doar 50% din cazuri.

Combinația CA 125 + TAG 72 + CA 15-3 a demonstrat o specificitate de 99,9%

( Jacobs, 1992).

Pentru cresterea valorii markerului tumoral CA 125 mai ales in depistarea precoce a cancerului ovarian se impune asocierea determinarii sale cu examenul ginecologic si sonografia pelvina dupa un anume algoritm: dupa 35 ani la 3 ani; dupa 40 ani la 2 ani sau dupa alti autori la 2 ani, dupa varsta de 25 de ani.

Raspunsul bun la chimioterapie se asociaza cu valori normale ale lui CA 125, ceea ce inseamna stabilizarea bolii. Lipsa unui raspuns eficient la chimioterapie se asociaza cu valori crescute ale antigenului CA 125, ceea ce impune schimbarea tratamentului(59, 60, 61).

3.2.3. SCORUL ROMA(RISK OF OVARIAN MALIGNANCY ALGORITHM)

Proteina epididimală umană 4 (HE4) face parte din familia proteinelor acide din zer al căror miez conține 4 legături disulfidice (WFDC= whey acidic four-disulfide core) și care prezintă proprietăți inhibitorii asupra tripsinei. Atât substratul cât și funcția HE4 sunt necunoscute; proteina constituie probabil un agent antimicrobian și antiinflamator.

Gena corespunzătoare HE4 este localizată pe cromozomul 20q12-13.1 și codifică o proteină de 13 kD; în forma sa matură glicozilată proteina are o greutate moleculară de aproximativ 20-25 kD și este alcătuită dintr-un singur lanț peptidic ce conține două domenii WFDC (din acest motiv este denumită și WFDC2).

Proteina a fost identificată inițial în celulele epiteliale ale epididimului distal uman și considerată a fi specifică acestuia, fiind asociată cu fertilitatea (HE4 = Homo sapiens epididymis specific). Ulterior s-a constatat că HE4 se exprimă în cantități reduse la nivelul epiteliului normal din anumite țesuturi: tract reproductiv (inclusiv ovar), căi respiratorii superioare și pancreas. Expresia sa devine însă semnificativ crescută  la nivelul unor linii celulare provenite din tumori de ovar, plămân, colon și sân. Un număr de studii moleculare independente au arătat că gena WFDC2 este exprimată în exces la pacientele cu cancer ovarian în comparație cu persoanele sănătoase(62, 63, 64). Prin studii de imunohistochimie Drapkin și colaboratorii au arătat că expresia HE4 este limitată la anumite subtipuri histologice de cancer ovarian epitelial. Astfel, HE4 a fost identificat în 93% dintre tumorile seroase, în toate cazurile de adenocarcinom endometrioid, în numai 50% din adenocarcinoamele cu celule clare și deloc în tumorile mucinoase(65).

În 2003 Hellström și colaboratorii săi au arătat că proteina HE4 este detectată în cantități mari în serul pacientelor cu cancer ovarian. Din acest motiv, s-a considerat că HE4 ar putea constitui un biomarker util pentru estimarea riscului de cancer ovarian1.

Posibilitatea ca HE4 să fie utilizat și ca instrument de diagnostic este susținută de studii recente care au evaluat mai mulți biomarkeri ai cancerului ovarian. Astfel, Huhtinen și grupul său de lucru au raportat pentru HE4 o sensibilitate de 78.6% la o specificitate de 95% în diferențierea tumorilor ovariene maligne de chisturile ovariene endometriozice(66). Moore și colaboratorii au constatat că dintre cei 9 biomarkeri analizați în studiu, HE4 prezintă eficacitatea cea mai mare în detectarea cancerului ovarian epitelial, având o sensibilitate mai bună decât CA 125 – marker-ul „gold standard” pentru această afecțiune (72.9% vs. 43.3% la o specificitate de 95%). Ceea ce au dorit să scoată în evidență acești cercetători este faptul că sensibilitatea HE4 este net superioară în stadiul I de boală (45.9% la o specificitate de 95%), situație în care  determinarea izolată de CA125 este lipsită de importanță. De asemenea HE4 are o sensibilitate mai mare decât CA 125 la femeile premenopauză. Dacă se iau în considerare toate stadiile bolii, utilizarea combinată a antigenului Ca 125 cu HE4 furnizează sensibilitatea cea mai mare în identificarea afecțiunii maligne (76.4% la o specificitate de 95%)(64).

Pentru estimarea riscului de cancer ovarian epitelial a fost dezvoltat un algoritm – ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) – ce ia în considerare valorile preoperatorii de HE4 și CA 125 precum și statusul de pre- sau postmenopauză. Algoritmul calculează probabilitatea de a depista un proces ovarian malign la intervenția chirurgicală pentru o masă pelvină. In studiul efectuat, Moore și colaboratorii au constatat că la o specificitate de 75% algoritmul ROMA prezintă o sensibilitate de 94.3% în diferențierea statusului benign de cancerul ovarian epitelial în toate stadiile de boală; pentru stadiile I și II de boală ROMA a demonstrat o sensibilitate de 85.3%. Algoritmul ROMA s-a dovedit a fi mai sensibil decât indicele riscului de malignitate (RMI = Risk of Malignancy Index) care ia în calcul rezultatele ecografiei transvaginale, statusul de pre- sau postmenopauza și nivelurile serice de CA 125(67).

Conform unor date publicate în aprilie 2011 testul HE4 și algoritmul ROMA au fost validate pentru diferențierea maselor pelvine beningne de cele maligne și în populația italiană(68).

În septembrie 2011 FDA a aprobat utilizarea combinată a celor 2 markeri și a algoritmului ROMA în stabilirea riscului de cancer ovarian la femeile pre- și postmenopauză ce prezintă o masă pelvină(69).

Într-un mod asemănător cancerului ovarian, neoplaziile endometrului tind să aibă un prognostic favorabil atunci când sunt depistate în stadii precoce. Datorită simptomatologiei particulare (metroragiii postmenopauză) diagnosticul se stabilește într-un stadiu precoce de boala în aproximativ 70% din cazuri. Cu toate acestea, pentru restul de 30% precum și pentru alte categorii de paciente cu risc crescut (sindrom al  cancerului de colon non-polipozic ereditar, sindrom Cowden, obezitate, diabet zaharat, cancer mamar sub tratament cu tamoxifen) ar fi necesar un marker non-nvaziv care să ajute la diagnosticul precoce. În plus, unele paciente cu cancer de endometru în stadiul I prezintă factori de risc suplimentari legați de gradul de invazie al tumorii și afectarea limfovasculară; și la acestea ar fi necesar un biomarker relevant de monitorizare a bolii. CA 125 are valoare limitată pentru monitorizarea recurențelor bolii deoarece numai 10-20% din pacientele având stadiul I și 25% din cele cu recurențe asimptomatice vor prezenta valori crescute ale acestui antigen tumoral. Intr-un studiu recent condus de Moore și colaboratorii săi s-a constatat că HE4 a avut ca marker izolat acuratețea cea mai mare de detecție a cancerului endometrial (sensibilitate de 48.4%, 71.4% și 55% la o specificitate de 90% pentru stadiile I, II-IV și respectiv pentru toate stadiile). Combinarea HE4 cu CA 125 a dus la creșterea sensibilității detectării în comparație cu folosirea doar a antigenului CA 125 (50.1 vs 24.6% la o specificitate de 95%) și cu utilizarea doar a marker-ului HE4 pentru stadiile II-IV de boala (86.6 vs 83.6%); asocierea nu a avut un impact asupra sensibilității în comparație cu HE4 izolat la pacientele în stadiul I sau atunci când s-au luat în considerare toate stadiile(70).

Determinarea HE4 prezintă următoarele indicații clinice:

monitorizarea evoluției bolii și a recurențelor la pacientele având cancer ovarian epitelial;

împreună cu CA 125, estimarea riscului de cancer ovarian epitelial la femeile pre-menopauză și post-menopauză care prezintă masă pelvină.

HE 4 ar putea constitui și un biomarker pentru cancerul endometrial însă sunt necesare studii suplimentare(71).

În urma unui studiu s-au stabilit următoarele valori cut-off la o specificitate de 75% pentru combinația de teste HE4 și CA 125 efectuate prin metoda ECLIA pentru a se face o stratificare a pacientelor în grupuri cu risc crescut sau scăzut pe baza scorului ROMA:

Femei premenopauza:

Scor ROMA ≥ 11.4% = risc crescut de a depista cancer ovarian epitelial

Scor ROMA < 11.4% = risc scazut de a depista cancer ovarian epitelial

Femei postmenopauza:

Scor ROMA ≥ 29.9% = risc crescut de a depista cancer ovarian epitelial

Scor ROMA < 29.9% = risc scazut de a depista cancer ovarian epitelial

Conform studiului, 84.3% dintre pacientele cu cancer ovarian epitelial în stadiile I-IV au fost încadrate corect în grupul cu risc crescut pe baza scorului ROMA, iar 75.6% dintre femeile cu masa pelvină benignă au fost clasificate în grupul risc cu scăzut.

În cazul în care HE4 este utilizat în dinamica la pacientele cu cancer ovarian epitelial sunt considerate clinic semnificative modificările nivelului seric ≥ 20% atât în sensul creșterii (recurența, progresie a bolii) cât și în sensul reducerii acestuia (răspuns terapeutic)(71).

Limite și interferențe

Valorile HE4 trebuie interpretate întotdeauna în contextul clinic al pacientelor; HE4 nu reprezintă un test de screening al cancerului.

HE4 poate înregistra uneori valori crescute și în afecțiuni benigne.

HE4 nu trebuie utilizat în monitorizarea pacientelor cu tumori ovariene de tip adenocarcinom mucinos sau cu celule germinale.

Algoritmul ROMA nu a fost validat pentru următoarele grupe de paciente:

– vârsta <18 ani

– paciente care au fost tratate anterior pentru neoplazie

– paciente aflate sub chimioterapie

ROMA nu reprezintă un test diagnostic ci un instrument de stratificare a pacientelor cu masa pelvină în grupul cu risc scăzut sau crescut de depistare a cancerului ovarian epitelial la intervenția chirurgicală5.

Deși este considerat un marker mult mai specific pentru cancerul ovarian epitelial comparativ cu CA125, recent au fost identificați pentru HE4 unii factori de variație de care trebuie ținut cont la interpretarea rezultatelor obținute:

vârsta: între nivelul seric HE4 și vârstă există o relație non-lineară complexă; astfel, s-a raportat o tendință de creștere a valorilor HE4 cu fiecare decadă de viață (de exemplu, la 60 ani valorile HE4 la persoanele sănătoase sunt cu 37% mai mari comparativ cu cele de la 20-30 ani);

fumatul: influențează semnificativ nivelul HE4 (prin supraexpresie la nivelul epiteliului bronșic)12;

afecțiunile renale: reprezintă cea mai frecventă cauză de valori HE4 fals crescute; a fost raportată o relație lineară între nivelul seric HE4 și rata estimată a filtrării glomerulare (eGFR); spre deosebire de CA125 care înregistrează valori crescute în stadiul avansat de boală renală cronică, HE4 prezintă creșteri încă din stadiile timpurii de boală; astfel dacă valorile HE4 peste limita superioară a intervalului de referință se asociază cu eGFR < 48 ml/min/1.73 m2, se vor lua în considerare concentrațiile serice CA125 pentru stabilirea riscului de cancer ovarian(72, 73).

Deoarece un grad de afectare renală este întâlnit destul de frecvent la pacienții care primesc chimioterapie, trebuie de asemenea să fie luată în calcul această influență în cazurile de monitorizare prin HE4 a evoluției bolii și a răspunsului terapeutic(72).

3.3. DIAGNOSTICUL IMAGISTIC

3.3.1. EXAMENE RADIOLOGICE

3.3.1.1. Radiografia abdominală simplă: calcificări în fibroame, teratoame

benigne; poate da indicații asupra ascitei sau ocluziei intestinale asociate; imagini opace în disgerminom.

Radiografia pulmonară: arată prezența pleureziei sau a metastazelor

pulmonare.

Examenul baritat, ca și cistoscopia și pielografia ajută la stabilirea existenței unor compresiuni externe sau a invaziei tumorale.

Limfangiografia a fost propusă pentru detectarea invaziei ganglionare.

Sensibilitatea metodei este însă prea scăzută pentru a putea fi folosită în planul terapeutic.

ECHOGRAFIA

Ultrasunetele sunt foarte valoroase pentru diagnostic atât prin metoda transabdominală cât și prin metoda transvaginală contribuind major la evaluarea optima a patologiei ovariene înainte de a decide conduita terapeutică(conservatoare sau chirurgicală).

Examenul ecografic a devenit o extensie a examenului clinic deoarece este o metodă neinvazivă, reproductibilă, accesibilă și ieftină. Examenul ecografic are posibilitatea de a evalua caracterele benigne sau maligne ale unei tumori ovariene permițând evaluarea parametrilor de prognostic și individualizarea tratamentului oncologic(74).

3.3.2.1. Echografia transabdominala: se evidențiază: prezența chistelor multiloculare și a proliferarilor intrachistice, septuri groase, zone solide, aderențe la organele vecine, bilateralitatea tumorii, ascita, interesarea ureterelor – hidronefroza, metastaze hepatice. Toate aceste caracteristici sunt semne care indică malignitatea, dar nu pot preciza cu certitudine tipul tumorii. Caracterele ecografice sunt mai sugestive pentru chistul funcțional, chistul hemoragic, endometriomul, teratomul chistic, chistadenomul. Experiențele recente arată că endometriomul și teratomul chistic pot fi diagnosticate corect prin caracterele lor ecografice. S- a observat că 80% din endometrioame și 70% din teratoamele chistice au fost diagnosticate corect prin ultrasonografie. În 1990, Campbel et al publică o specificitate a metodei de 98,4% dar o predictibilitate de doar 2%(74).

3.3.2.2.Echografia transvaginală:

Această tehnică este făcută a fi superioară ultrasonografiei abdominale, deoarece transductorul este mult mai aproape de zona de interes, permițând folosirea ultrasunetelor cu frecvența înaltă și, astfel, crescând calitatea imaginii. Sonografia transvaginală a fost introdusă ca metodă de screening pentru cancerul de ovar la femeile asimptomatice, peste 40 de ani. După De Priest și colab. (1993), sensibilitatea metodei este de 100%, specificitatea de 98%, iar valoarea predictivă pozitivă de 33%.

Ecografia Doppler transvaginală este utilizată ca prima metodă în evaluarea inițială a maselor anexiale. Are o sensibilitate de 86% și o specificitate de 91%. Ea a fost intensiv testată în studii de screening, având caracteristici de performanță bună, deși este riscant să fie extrapolate de la populația de screening la populația simptomatică. Ecografia transvaginală este superioară eco grafiei abdominale pentru detalii de structură și mărime a ovarelor. Se consideră în general că limita superioară a volumului ovarian este de 20 cm³ în premeopauză și 10 cm³ în postmenopauză. (8,13) Imaginile ecografice sugestive de cancer includ: formațiuni complexe, cu zone chistice și solide, perete gros (>3 mm), septuri groase, proiecții papilare, număr crescut de vase tortuoase(Fig. 1,2)

Diagnosticul „instant” al formațiunilor tumorale anexiale poate fi obținut în urma evaluării a 6 criterii ecografice. Evaluarea ultrasonografică de către un utilizator cu experiență medie poate facilita triajul formațiunilor tumorale ovariene.

Diagnosticul „instant” se referă la formațiunile tumorale ovariene care nu necesită investigarea suplimentară (modele diagnostice, regulile simple, indexul riscului de malignitate, modelele de regresie logistică LR1 și LR2 sau evaluarea ecografică de către un expert).

Criteriile folosite pentru diagnosticul „instant” al formațiunilor tumorale ovariene sunt obținute în urma evaluării ultrasonografice și a măsurării nivelului seric de CA-125: patru criterii descriu caracteristicile morfologice descoperite în cazul formațiunilor tumorale benigne și două criterii evaluează probabilitatea ca formațiunea respectivă să fie malignă(6 din E. Bratila).

În cazul în care nici unul dintre aceste criterii nu este prezent sau formațiunea tumorală prezintă simultan criterii maligne și benigne, diagnosticul este considerat dificil („non-instant”). În aceste cazuri se impune evaluarea suplimentară folosind regulile simple sau modelele de regresie logistică.

Criteriile folosite pentru diagnosticul „instant” al formațiunilor tumorale prezintă o sensibilitate de 98% și o specificitate de 97%(75).

Regulile simple. În cadrul studiului International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) au fost dezvoltate o serie de reguli simple pentru caracterizarea morfologică a tumorilor ovariene(77).

Criteriile folosite pentru descrierea unei tumori ovariene cu caracter malign sunt: tumoră neregulată solidă (M1), prezența ascitei (M2), minimum 4 structuri papilare (M3), tumoră multiloculară solidă, cu cel mai mare diametru de minimum 100 mm (M4) și prezența unui flux Doppler crescut (M5).

Criteriile folosite pentru descrierea unei tumori ovariene cu caracter benign sunt: chist unilocular (B1), prezența unei componente solide cu diametrul maxim mai mic de 7 mm (B2), con de umbră posterior (B3), tumoră multiloculară cu contur regulat (B4), fără flux Doppler crescut (B5)(75).

În cazul în care formațiunea tumorală prezintă una sau mai multe caracteristici morfologice maligne și nici o caracteristică benignă, această formațiune va fi încadrată drept o formațiune malignă (regula 1).

Criterii de diagnostic „instant” al formațiunilor tumorale anexiale(75)

În cazul în care formațiunea tumorală prezintă una sau mai multe caracteristici morfologice benigne și nici o caracteristică malignă, această formațiune va fi încadrată drept o formațiune benignă (regula 2).

În cazul în care există simultan caracteristici maligne și benigne sau nici una dintre caracteristici nu este prezentă, regulile simple nu pot fi aplicate (regula 3). Aceste cazuri impun evaluarea de către un expert (medic ginecolog cu experiență clinică).

Indexul riscului de malignitate (IRM)

Riscul de malignitate este determinat folosind caracteristicile ultrasonografice (U), statusul de menopauză și nivelul seric de CA-125.

Cinci caracteristici ultrasonografice (U) au fost incluse în scorul ecografic sugestiv pentru malignitate: tumoră multiloculară, componente solide, formațiuni tumorale prezente bilateral, ascită sau prezența metastazelor.

Scorul ecografic (U) este 0 în cazul în care nici una dintre aceste caracteristici nu este prezentă.

Scorul ecografic (U) este 1 în cazul în care una dintre aceste caracteristici este prezentă și 3 în cazul în care două sau mai multe caracteristici sunt prezente.

Scorul atribuit menopauzei (M) a fost împărțit după cum urmează: 1 în cazul în care pacienta se află în premenopauză și 3 în cazul în care pacienta se află în postmenopauză.

Indexul riscului de malignitate (IRM) este definit ca U × M × [nivelul seric de CA-125 (U/ ml)]. În cazul în care IRM >200, riscul de cancer este crescut( 77).

Indexul riscului de malignitate prezintă două dezavantaje principale. Primul dezavantaj este faptul că valoarea sa este influențată în principal de valoarea CA-125. Al doilea dezavantaj este reprezentat de folosirea unor criterii ultrasonografice specifice stadiilor avansate (chist multilocular, ascită, arii solide, leziuni bilaterale, metastaze).

Modele de regresie logistică LR1 și LR2

Modelele de regresie logistică LR1 și LR2 sunt algoritmi dezvoltați în cadrul studiului IOTA pentru a indica probabilitatea ca o formațiune tumorală ovariană să fie malignă. Riscul este calculat după o formulă matematică folosind un set de 12 criterii în cazul modelului LR1 și 6 criterii în cazul modelului LR2.

Tabelul 2 Modelele de regresie logistică LR1 și LR2(74)

* în cazul tumorilor solide se evaluează neregularitatea peretelui extern al tumorii

** AHC – antecedente heredo-colaterale

*** Scorul Doppler color (absent, minim, moderat, crescut)(78)

Modelul de regresie logistică LR1 prezintă o sensibilitate de 92% și o specificitate de 87%. Modelul de regresie logistică LR2 prezintă o sensibilitate de 92% și o specificitate de 86%(76).

Pentru femeile cu risc crescut de cancer ovarian, care nu fac salpingooforectomie bilaterală profilactic, National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomandă ecografia transvaginală și CA125 la fi ecare 6 luni, în zilele 1-10 ale ciclului menstrual, începând de la vârsta de 35de ani sau cu 5-10 ani mai devreme decât cea mai mică vârstă de diagnostic al cancerului ovarian în familie. Pentru purtătorii sindroamelor de cancer colorectal nonpolipozic ereditar, NCCN recomandă ecografie transvaginală anuală(76).

3.3.2.3.Ultrasonografia Doppler color a perfecționat această metodă de investigație detectând neoangiogeneza și vasele anormale cu o impedență redusă a fluxului sangvin. Nu aceeași fiabilitate o are examinarea Doppler la femeia în premenopauză la care fluxul sangvin ovarian are o mare variabilitate chiar și în condiții normale.

Examenul Doppler este folosit pentru a detecta structura fluxului vascular și pentru a caracteriza indicele de rezistență al fluxului sanguin în tumorile ovariene. Datele obținute în urma acestei examinări pot fi coroborate cu restul investigațiilor clinice și paraclinice pentru a determina caracterul benign sau malign. Examenul Doppler color reprezintă o modalitate indispensabilă de a caracteriza o formațiune tumorală ovariană după descrierea morfologică. Tumorile ovariene maligne sunt caracterizate de neoangiogeneză și vase de sânge cu strat muscular slab dezvoltat. Din cauza stratului muscular slab reprezentat, în aceste vase se vor observa un flux diastolic continuu și o diferență minimă între peak-ul sistolic și cel diastolic. Din acest motiv, fluxul de sânge în aceste vase este caracterizat printr-un indice de rezistență scăzut (IR <0,4).

Tumorile ovariene benigne și fluxul de sânge la nivelul ovarului sunt caracterizate printr-un indice de rezistență crescut(79). Neoangiogeneza este caracterizată prin lipsa tunicii media, arhitectură haotică, șunturi arterio-venoase și fluxuri cu rezistență scăzută. Vascularizația unei formațiuni tumorale reflectă statutul biologic. Tumorile caracterizate prin neoangiogeneză semnificativă sunt mai agresive și au tendința de a metastaza în stadii incipiente. Din acest motiv, aceste formațiuni tumorale sunt întâlnite în stadiile avansate(75, 76, 77, 78,79). În momentul în care examinatorul evaluează „cantitatea” semnalului Doppler color/power Doppler putem întâlni următoarele situațiile ilustrate în tabelul 3

Tabelul 3 Scor Doppler în raport cu criteriile de benignitate și malignitate

Principalul avantaj al examenului Doppler este că poate face diferența între papilele benigne sau maligne în momentul în care există dubii morfologice. Ajustarea corectă a parametrilor de achiziție în timpul examinării este importantă deoarece la o setare incorectă papila poate să lase impresia că nu are semnal Doppler. Includerea în scorul 1 sau 4 este clară. Includerea în scorul 2 sau 3 este subiectivă. Caracterizarea morfologică a formațiunilor tumorale ovariene trebuie completată de un studiu Doppler pentru a obiectiva vascularizația. Setarea corectă în examinarea Doppler trebuie să țină cont de mai multe variabile. Achiziția Doppler (Doppler gain) se scade până în momentul în care dispar artefactele intrachistice. În momentul în care achiziția Doppler este prea mică, informațiile pot fi pierdute și fluxul sanguin nu poate fi demonstrat. Achiziția Doppler prea mare reprezintă, de asemenea, un caz de rezultat fals-pozitiv. În acest caz vom observa vascularizație în zonele fără flux sau aleatorie. Din acest motiv, setările ecografului sunt deosebit de importante: PRF – 0,3. Velocity scale 3-6 cm/sec, filtru 50 Hz. Suspiciunea de malignitate trebuie ridicată în momentul în care observăm un număr mare de vase dezorganizate, cu diametre diferite și multiple anastomoze care intră în formațiunea tumorală (indiferent de indicele de rezistivitate). Examenul Doppler trebuie folosit pentru a obiectiva fluxul sanguin la nivelul formațiunilor tumorale ovariene. Ecografia Doppler în mod pulsatil trebuie să pună în evidență indicele de rezistență și pulsatilitate la nivelul ramurii ovariene a arterei uterine, arterei ovariene și intratumoral. Pentru a evita rezultatele fals-pozitive, pacientele trebuie examinate în primele 10 zile ale ciclului menstrual (paciente cu ciclu menstrual regulat). Scopul este de a evita confuzia cu modificările fiziologice observate la ecografia Doppler în faza luteală a ciclului menstrual. În această fază, modificările circulatorii intraovariene de la nivelul corpului galben vor determina un flux diastolic crescut și vom putea observa un indice de rezistență scăzut (vase tortuoase cu impedanță scăzută)(80).

Tabelul 4 Indice de pulsatilitate

Proiecția papilară intrachistică este definită ca o formațiune care pornește de la nivelul peretelui chistic cu o înălțime de peste 3 mm. Vizualizarea fluxului Doppler la nivelul unei proiecții papilare reprezintă un semn sugestiv pentru malignitate. Examenul Doppler scoate în evidență vase cu impedanță scăzută, șunturi arterio-venoase și tendința de a se grupa(81,82). În momentul de față există o dezbatere privind valoarea indicelui de rezistență pentru a face diferența între natura benignă sau malignă a formațiunilor tumorale ovariene. Valoarea cut-off pentru indicele de rezistență este IR >0,4. Valoarea cut-off pentru indicele de pulsatilitate (IP) este IP >1. Diagnosticul diferențial al acestor formațiuni tumorale este important deoarece flux Doppler anormal poate fi observat: în cadrul unui proces inflamator (din cauza vasodilatației locale), la nivelul unei formațiuni tumorale active metabolic (sarcină extrauterină) sau corp galben(75).

Shah et al. au observat că 87,5% din formațiunile tumorale ovariene maligne analizate au un indice de pulsatiliate IP în comparație cu 4,54% din formațiunile tumorale ovariene benigne. Indicele de rezistență IR≤6 a fost observat în 82,5% din formațiunile tumorale maligne în comparație cu formațiunile benigne(6,81%)(83)

Examinarea Doppler color și pulsatil a înregistrat o sensibilitate de 97,5%, specificitate de 84,1%, valoare predictiv pozitivă de 84,78% și o valoare predictiv negativă de 97,4%.

Într- un studiu făcut de A.C. Fleischer și colab. (1996) pentru a aprecia potențialul și limitele depistării precoce a cancerului ovarian în protocolul ce include ultrasonografia Doppler color transvaginală, s-a făcut o analiză retrospectivă ce a inclus 206 de paciente cărora li s-au depistat clinic mase tumorale ovariene, evaluate prin ultrasonografie Doppler color transvaginală. Majoritatea pacientelor aveau factori de risc. Din această listă de 206 paciente, 26 de cancere au fost detectate, peste 70% în stadiul I/II.

Kurjak și colab. (1991) dau metodei o sensibilitate de 96,4%, o specificitate de 99,8% și o valoare p pentru cancerul de ovar la femeile asimptomatice, peste 40 de ani. După De Priest și colab. (1993), sensibilitatea metodei este de 100%, specificitatea de 98%, iar valoarea predictivă pozitivă de 33%.

3.3.3.TOMOGRAFIA COMPUTERIZATĂ

Rolul altor metode radiologice în diagnosticul maselor anexiale este limitat: RMN-ul este recomandat ca a doua metodă de diagnostic imagistic, în cazul unui diagnostic diferențial incert al masei anexiale evaluate ecografic, cu sensibilitate de 91%, dar specificitate de numai 88%. Tomografia computerizată este utilizată în evaluarea preoperatorie sau în supravegherea ulterioară, cu sensibilitate de 90% și specificitate de 75%. Tomografia cu emisie de pozitroni este recomandată în cazul cancerului ovarian diagnosticat, fie pentru depistarea recurențelor când crește CA125, fie pentru diagnosticarea metastazelor, în asociere cu tomografia computerizată, având o sensibilitate de 67% și o specifi citate de 79%. (84).

Este o metodă importantă de depistare a formelor incipiente, de detectare a metastazelor hepatice, ganglionare, pulmonare. Cu ajutorul tomografiei computerizate se poate stabili stadiul bolii și planul terapeutic.

Tomografia computerizată cu emisie de pozitroni(PET-CT) este o tehnică imagistică ce vizualizează atât anatomia unui țesut cât și activitatea metabolică a celulelor din țesutul în cauză. Nu este recomandată în detecția cancerelor primare. Poate fi utilă în determinarea stadiului tumorilor active metabolic, mai exact al celor care produc substanțe ce schimbă compoziția chimică a fluidelor din corpul pacientelor. Este de asemenea foarte utilă în aprecierea recurențelor bolii.

3.3.4.REZONANȚA MAGNETICĂ NUCLEARĂ

Examinarea RMN a pelvisului poate oferi informații despre relația tumorii cu organele vecine și despre natura unei mase ovariene, mai ales dacă echografia nu a putut evidenția aspectul benign sau malign al tumorii. Este utilă în stabilirea stadiului de boală și mai ales în urmărirea evoluției bolii postoperator și postchimioterapie.

3.4. DIAGNOSTICUL CITOLOGIC SI MORFOPATOLOGIC

Examinarea histopatologică a țesutului biopsiat sau din rezecții reprezintă piatra de temelie a diagnosticului oncologic.

Examinarea microscopică a țesutului tumoral stabilește tipul histologic și gradul de diferențiere a tumorii.

3.4.1. EXAMENUL HISTOPATOLOGIC INTRAOPERATOR

Acesta este suveran atunci când cu mare probabilitate se suspicionează o tumoră malignă de ovar. Are avantajul că în același timp operator permite intervenția chirurgicală radicală sau ultraradicală.

3.4.2. EXAMENUL HISTOPATOLOGIC LA PARAFINĂ

Este examinarea histopatologică definitivă, cu rezultatele cele mai concludente. În urma acestui examen se stabilește diagnosticul de certitudine și se realizează stadializarea tumorii conform clasificărilor internaționale OMS.

3.4.3. IMUNOHISTOCHIMIA

Ținta imunohistochimiei este detectarea antigenelor celulare sau tisulare specifice prin aplicarea unor anticorpi marcați care pot fi vizualizați prin microscopie optică sau cu fluorescență. Imunohistochimia prezintă o aplicație importantă în diagnosticul tumorilor prin stabilirea liniei de diferențiere în tumorile slab diferențiate . Majoritatea patologilor folosesc o abordare în trepte, începând cu un set de markeri generici conținând citokeratine (pentru diferențiere epitelială), markeri melanocitici, CD45 (antigen comun leucocitar pentru diferențiere hematopoietică) și vimentină (pentru diferențiere mezenchimală). În al doilea pas, se acordă atenție unor anticorpi specifici aleși pe baza rezultatelor anterioare. IHC este importantă și în evaluarea prognosticului și a predicției răspunsului la terapie. Având la dispoziție terapia țintită, determinarea prezenței unei proteine prin IHC poate modifica secvența terapeutică.

Avantajul acestei metode constă în sensibilitatea și specificitatea ridicată, corelația cu parametriii morfologici clasici, poate fi utilizată retrospectiv și adaptată la preparate citologice și la microscopia electronică.

În cancerele de ovar cele mai căutate antigene sunt: alfafetoproteina, antigenul carcinoembrionar monoclonal(mCEA), citokeratina, GCDFP-15 (gross cystic disease fluid protein),CA125,Ki-67,hCG.

DIAGNOSTICUL STADIAL AL CANCERULUI DE OVAR

Stadializarea este în mod obișnuit stabilită clinic prin examene preoperatorii, dar în ultimă instanță este stabilită postoperator.

Stadializarea internațională pentru cancerul de ovar stabilită de FIGO în 1995 împreună cu stadializarea TNM este următoarea(53):

Dacă există revărsat pleural, trebuie să fie precizată citologia pozitivă pentru a confirma stadiul IV.

Metastazele parenchimatoase hepatice confirmă stadiul IV.

Gruparea pe stadii

Stadiul IA T1a No Mo

Stadiul IB T1b No Mo

Stadiul IC T1c No Mo

Stadiul IIA T2a No Mo

Stadiul IIB T2b No Mo

Stadiul IIC T2c No Mo

Stadiul IIIA T3a No Mo

Stadiul IIIB T3b No Mo

Stadiul IIIC T3c No Mo Orice T N1 Mo

Stadiul IV Orice T Orice N M1

Gradul histologic:

Gx – nu poate fi precizat,

G1 – bine diferențiat,

G2 – mediu diferențiat,

G3 – slab diferențiat,

G4 – nediferențiat.

TRATAMENTUL ACTUAL AL CANCERULUI DE OVAR

TRATAMENTUL PROFILACTIC

După anumiți autori profilaxia cancerului ovarian este iluzorie. După alții, accesul la informație, educația sanitară, consultul genital perodic în tandem cu ecografia, contracepția hormonală reală ar reprezenta factori siguri de profilaxie și totodată o posibilitate reală de selecționare a grupelor de mare risc. La aceste grupe, examenul clinic anual, ecografia de înaltă rezoluție asociată cu Doppler color și power Doppler, puncția eco-ghidată, dozarea markerilor tumorali (CA 125; CA 19-9, oncogena BRCA 1 de pe cromozomul 17q), pelviscopia (chistoscopuia per-pelviscopică) ar permite o depistare precoce, o reducere a morbidității și a mortalității prin cancer ovarian. Mai mult, la cazurile înalt predispuse, în absența altor posibilități de preîntâmpinare a unui cancer de ovar s-ar putea sugera, în scop profilactic după 35 de ani (85) histerectomia totală cu anexectomie bilaterală pe cale clasică (celiotomie) sau modernă (pelviscopie). Nu este poate soluția cea mai bună, dar în absența altor mijloace sigure, eficiente ar permite reducerea mortalității prin cancer de ovar de cel puțin 20%. Ulterior, tratamentul tulburarilor de menopauză chirurgicală ar putea fi susținut prin actualele preparate existente în practică (tablete, ovule, fiole, patch-uri, spray-uri, implante, unguente) în combaterea tulburărilor neurovegetative, a tulburărilor trombotice și aterosclerotice, a osteoporozei, infarctului, uscăciunii vaginale, etc.

TRATAMENTUL CURATIV

Este complex, de aceea necesită colaborare între mai multe specialități (chirurg, oncolog, radioterapeut, anestezist-reanimator). Tratamentul se stabilește în funcție de în funcție de stadialitatea clinică, gradul de malignitate, extensia extraovariană, tipul histologic și poate asocia:

chirurgia,

chimioterapia,

radioterapia,

hormonoterapia,

imunoterapia,

terapia genetică,

alte tipuri de tratament complementare sau adjuvante.

TRATAMENTUL CHIRURGICAL

Tratamentul chirurgical rămâne, după Dargent D. (1992), Di Saia J. Ph. (1990), MacKay T. H. (1998), Chiricuta I. (1981), mijlocul tehnic fundamental în tratamentul cancerului de ovar. Este efectuat fie în “prima intenție” (filiera:diagnostic clinic de mare probabilitate, intervenție chirurgicală cu examen histopatologic extemporaneu, continuarea intervenției, tratamentele adjuvante post-operatorii:chimioterapie, radioterapie, imunoterapie, hormonoterapie, “second-look” la 6 luni), fie în “ a doua intenție” (diagnostic precis histopatologic/pelviscopic sau clasic, urmat de chimioterapie, radioterapie, imunoterapie și intervenție chirurgicală radicală).

Tratamentul chirurgical depinde de stadializarea preterapeutică TNM/ FIGO.

a) Pentru stadiile I și II în țările dezvoltate calea de abord este tot mai frecvent prin pelviscopie operatorie/celiochirurgie/laparoscopie operatorie.

În stadiul IA sunt autori care indică doar anexectomia unilaterală, dar în funcție de anumite condiții (86).

Chimioterapia adjuvantă nu este în toate cazurile necesară. Laparotomia “second-look” se poate practica la 6 luni tot per-pelviscopic și se adresează bolnavelor care în aparență au răspuns complet la chimioterapie sau doar la tratamentul chirurgical. Ea permite o evaluare a riscului rezidual și a tratamentului de consolidare, dirijând atitudinea ulterioară. Cei mai mulți specialiști, în stadiile I și II, practică intervenția radicală deja clasică: histerectomia totală + anexectomia bilaterală + omentectomie (prin celiotomie pubo-subombilicala sau pubo-paraombilicala)(85,86)

b) Pentru stadiile III și IV problemele tehnice sunt cu atât mai complexe cu cât este vorba de intervenții ultraradicale (la histerectomie + anexectomie bilaterală + omentectomie se mai adaugă exerezele largi locoregionale și viscerale) de unde necesitatea studierii raportului riscuri/beneficii. De când chimioterapia a intrat tot mai pregnant în arsenalul terapeutic al cancerului ovarian și de când radioterapia și-a perfecționat tehnicile, chirurgia și-a modificat simplu numele din “chirurgia agresivă ultraradicală” în chirurgia de citoreducție – debulking surgery”(86).

3.6.2.1.1. CONCEPTUL DE CITOREDUCȚIE

Acțiunea agenților oncostatici (chimioterapie, radioterapie, imunomodulatori) este mai eficace asupra unei tumori canceroase cu cât volumul acesteia este mai mic. Există 3 motive în acest sens: tumorile voluminoase sunt mase în care fracțiunea accesibilă tratamentului este minimă (creșterea lor este pogresivă, dar timpul de dublare se reduce, implicit fracțiunea reproductivă; cu cât această fracțiune este mai puțin reprezentată cu atât drogurile sunt mai puțin eficace); în timpul administrării citostaticelor apar clone celulare rezistente (prin mutație) sau “existente ab initio”. Aceste clone se dezvoltă și ocupă tot mai mult din masa tumorală cu cât timpul scurs este mai lung și tumora mai mare; tumorile voluminoase sunt dificil de controlat prin tratament oncostatic, atât datorită cantitații crescute de drog administrate (efecte secundare severe pe alte aparate și sisteme), motiv pentu care administrarea trebuie făcută discontinuu, cât și datorită capitalului tisular al tumorii canceroase de a se reface între curele terapeutice. Pentru acest considerent numărul de cure terapeutice trebuie să fie cu atât mai mare cu cât tumora este mai voluminoasă. “Citoreducția chirurgicală” înseamnă recurgerea la chirurgie în scopul reducerii “la nimic” sau “aproape nimic” a volumului tumoral înainte de atacul prin substanțe citotoxice (este o chirurgie de “micșorare”).

3.6.2.1.2. CODIFICAREA OPERAȚIILOR DE CITOREDUCȚIE

. Este un lucru dificil dar mulți autori disting

chirurgia optimală (nu lasă nici un reziduu tumoral vizibil macroscopic);

chirurgia aproape optimală (lasă reziduuri ce nu depașesc 1,5 cm. diametru);

chirurgia suboptimală (lasă pe loc reziduuri voluminoase).

În stadiile I și II: proliferarea tumorală este limitată la ovare sau la structurile pelviene. Operația standard este histerectomie totală cu anexectomie bilaterală + omentectomie + peritonectomie (exereza peritoneului, Douglas-ului și a fundului de sac vezicouterin).

În stadiile III și IV: extensie deasupra strâmtorii superioare pelviene spre mare cavitate peritoneală. Din nefericire aceste stadii de gravitate deosebită sunt cele mai numeroase în practică (60-80%). Reducția optimală nu se poate realiza decît cu prețul unor exereze largi, foarte laborioase. Într-adevăr se întâmplă mai rar ca, histerectomia totală cu anexectomie bilaterală, omentectomie și rezecția peritoneală, mai mult sau mai puțin extinsă, să dea rezultatele scontate (stadiul IA). În majoritatea cazurilor sunt necesare exerezele digestive:

rezecția recto-sigmoidiană (segment al tubului digestiv cel mai direct și frecvent amenințat);

rezecția ileo-cecală (mai mult sau mai puțin extinsă la alte segmente ale colonului – hemicolectomie);

rezecția mai mult sau mai puțin întinsă a mezenterului și a intestinului subțire;

o parte sau în întregime din anumite viscere (splină, stomac, ficat, etc.)

Aceste cazuri sunt regrupate în stadiul IIIb, iar chirurgia care le reduce este indiscutabil o “chirurgie agresivă ultraradicală”(.

3.6.2.1.3. PROBLEMELE PE CARE LE PUNE CHIRURGIA DE CITOREDUCȚIE

Stadiile I și II. Așa cum s-a discutat, în stadiul IA (atingerea unui singur ovar), unii autori indică numai anexectomia unilaterală, în funcție de anumite “condiții”. Majoritatea clinicienilor practică însă, după examenul histologic extemporaneu al piesei, histerectomie totală + anexectomie bilaterală+ omentectomie + eventual peritonectomie. În concepția clasică abordarea chirurgicală se face numai prin celiotomie mediană pubo-ombilicală sau pubo-paraombilicală. Ea permite explorarea completă a cavitații peritoneale și autorizează, după vizionare, extinderea interventiei chirurgicale de la simpla anexectomie și examen histologic extemporaneu, la operația radicală sau ultraradicală (celiotomia se poate prelungi pubo-xifoidian). În acest sens, sunt autori care contraindică laparotomia/celiotomia transversală Phannenstill sau Maylard în orice tratament chirurgical al oricărei tumori de ovar. În anumite cazuri același autor nu practică omentectomia în prima intenție, considerând marele epiplon drept cel mai important “captator” de celule neoplazice în cancerul de ovar, extirparea acestuia efectuându-se obligatoriu cu ocazia “celiotomiei second-look”. În concepția modernă abordarea chirurgicală se face per-pelviscopic mai ales atunci când este vorba de femei tinere. Pelviscopia permite o explorare cel puțin la fel de completă ca și celiotomia mediană clasică. Dacă tumora de ovar este bine localizată în cavitatea peritoneală și toate semnele conduc la stadiul IA, se poate practica după anumiți autori extirparea conservatoare prin celiotomia transversală Phannenstill (86), în rest numai celiotomia clasică mediană.

Stadiile III și IV. Aspectele tehnice sunt numeroase și serioase:

marele epiploon și peritoneul parietal. Când aceste zone sunt singurele prinse în extensia extraovariană se practică omentectomia și peritonectomia (cel mai frecvent a Douglas-ului și a zonei vezicouterine); intervențiile sunt ușor de aplicat și nepericuloase;

joncțiunea recto-sigmoidiană. Extirparea nu ridică probleme deosebite atunci când joncțiunea recto-sigmoidiană este singura porțiune a aparatului digestiv la care se impune rezecția. Exereza în “bloc” este posibilă urmată imediat de restabilirea chirurgicală a continuității digestive (morbiditatea postoperatorie este redusă).

alte segmente ale colonului, mezenterul și intestinul subțire. Problemele încep atunci când se impun colectomia (hemicolectomia dreaptă ce va include și joncțiunea ileo-cecală) și în plus exereza mai mult sau mai puțin extinsă a mezenterului și a intestinului subțire. Morbiditatea postoperatorie este frecventă și severă. Sechelele postoperatorii, pornind de la o anumită limită, sunt grave și adeseori dificil de tolerat.

viscerele supramezocolice. Situațiile devin insolubile atunci când este necesară exereza anumitor viscere supramezocolice (stomac, splină, ficat, etc.). Riscurile sunt imense.

În stadiul IV. Exerezele loco-regionale (intervenția ultraradicală) oricare ar fi extensivitatea lor sunt ilogice. Cancerul de ovar este deja o boală generală prin microdiseminări la distanță. Întrebarea care se ridică în fond este locul chirurgiei (inutilă, mortală), tratamentele complementare, adjuvante fiind singurele soluții acceptate, cu efecte de altfel paleative(85,86).

3.6.2.1.4. LOCUL CHIRURGIEI DE CITOREDUCȚIE

Integrarea chirurgicală în protocolul terapeutic de ansamblu al cancerului de ovar este condiționată de performanțele pe care aceasta le-a permis în materie de citoreducție, beneficiile obținute în interesul bolnavelor în raport de riscuri (mortalitatea postoperatorie, sechele grave, criteriul oncologic de supraviețuire la 5 ani).

Stadiile I și II. Citoreducția este optimală pentru un “preț” acceptabil (histerctomia totală cu anexectomie bilaterală + omentectomie + peritonectomie). În particular, pentru stadiul IA riscul chirurgical este aproape nul, iar dorința de maternitate a femeii poate fi realizată (în cazurile ce întrunesc “condițiile pentru anexectomie unilaterală). O serie de autori consideră necesară aplicarea secundară, postoperatorie a chimioterapiei adjuvante. Studii recente demonstrează necesitatea chimioterapiei adjuvante în stadiile IC și IIC (citologie peritoneală pozitivă și tumora de grading II și III) (87)

Stadiile III și IV. Citoreducția optimală sau aproape optimală nu poate fi obținută decît cu prețul unor sacrificii dificil de admis sau chiar inadmisibile (86, 88). Prima întrebare deci este aceea dacă merită a fi sau a nu fi încercată. A doua întrebare: dacă merită, atunci când este mai bine să fie practicată/înainte sau după chimioterapie (și în special după câte cure de chimioterapie – 3, 6, 9, …). Griffiths (Boston), Joyeux (Montpellier) au constatat prin laparotomiile de control “second-look” că supraviețuirile prelungite sunt mai frecvente la femeile supuse chirurgiei ultraradicale în prima intenție. După aceeași autori, citoreducția practicată în a doua intenție (după 6, 9 cure de chimioterapie) nu se bucură de aceleași rezultate, având chiar o reputație proastă. Există însă și autori care nu împărtășesc această opinie: susțin chimioterapia în prima intenție (transformă tumori inițial inoperabile în tumori operabile), rezultatele obținute după chirurgia de citoreducție ultraradicală de a doua intenție fiind cel puțin echivalente celor obținute după chirurgia ultraradicală de prima intenție (88,89).

În privința chirurgiei ultraradicale de a doua intenție se pune problema numărului optim de cure de chimioterapie: după cure lungi (6-9) sunt bolnave care nu răspund și au prognostic sumbru, citoreducția de a 2-a intenție agravând evoluția; după cure scurte (chimioterapia de inducție/2-3 cure) o serie de cazuri răspund favorabil, chirurgia de a 2-a intenție având un prognostic relativ favorabil (remisiuni mai numeroase, supraviețuiri de mai lungă durată (86).

3.6.2.1.5. LAPAROTOMIA/CELIOTOMIA “SECOND-LOOK” (Wangestein, 1940). Această intervenție, contrar așteptărilor, se adresează bolnavelor care aparent au răspuns complet la chimioterapie sau la chirurgia de citoreducție (aproape optimală) și la care se dorește verificarea calitații acestui răspuns. Ea nu se adresează acelor bolnave care după o chirurgie inițial suboptimală și chimioterapie consecutivă au răspuns parțial , încercându-se printr-un al doilea efort (cel mai adesea inutil) să se extirpe ceea ce nu s-a propus și/sau nu s-a reușit la prima intervenție. Opoziția dintre laparotomia “second-look” și citoreducția secundară (second debulking) este în realitate mult mai tranșantă decît pare. Leziunile macroscopice sunt găsite în medie la 1 caz din 2 bolnave care în aparență apar ca și vindecate după chimioterapia inițială. Problema care se pune în astfel de cazuri este oportunitatea citoreducției secundare, a reinterveției de exereză. Laparotomia “second-look” într-un caz din 3 nu arată leziuni reziduale nici la inspecție (vizionarea directă), nici la palpare. Prelevările multiple care se practică cu această ocazie (se înțelege prin această și spațiul retroperitoneal, respectiv ganglionii lomboaortici și pelvieni) arată în schimb leziuni canceroase microscopice într-un caz din trei. Chimioterapia la aceste femei trebuie continuată (în aceeași formulă sau alte formule), beneficiile fiind remarcate la peste 50% din cazuri. În acest sens trebuie reținut că acele femei la care controlul “second-look” este absolut negativ (citologic și histopatologic) nu sunt scutite de recăderi, iar 40% din cazuri recidivează. Cu atât mai mult în aceste situații se impune “tratament citostatic de consolidare”. În final, analizându-se aceste observații, se pune întrebarea dacă laparotomia “second-look” aduce beneficii, cunoscându-se faptul că riscul recidivelor rămâne crescut chiar atunci când prelevarile multiple sunt negative la examenul histopatologic.

După unii autori, pe studii comparative între loturi de femei care au acceptat laparatomia “second-look” și altele care au refuzat-o, nu există nici o diferență (pe criteriul de supraviețuire oncologică la 5 ani). Chimioterapia de consolidare este esențială în toate cazurile, indiferent de practicarea sau nu a laparotomiei“second-look” (86, 88, 90). Se impun aceleași reguli de tratament și de supraveghere clinico-biologică și într-un caz și în celălalt, având o utilitate discutabilă practic din moment ce furnizează informații deja anticipate. În privința reintervenției chirurgicale (second debulking) chiar în cazul prezenței reziduurilor evidente macroscopic, rezultatele sunt îndoielnice din moment ce riscurile de recidivă sunt crescute chiar la femeile fără reziduuri și cu prelevări multiple negative la examenul microscopic (86).

3.6.2.1.6. PELVISCOPIA DIAGNOSTICĂ ȘI OPERATORIE

A fost o vreme vehiculată ca metodă deosebit de utilă în maniera “second-look”. Ulterior i s-a reproșat că este incapabilă să evalueze complet cavitatea pelviabdominală după intervenția inițială din pricina aderențelor, a septurilor artificiale nou create între diverse compartimente, imposibilitatea explorării spațiului retroperitoneal în altfel de situații. În tratamentul chirurgical al cancerului ovarian “debulking surgery” este denumirea cea mai adecvată(90). Când citoreducția chirurgicală este optimală rezultatele sunt bune. În cazurile în care chirurgia este aproape optimală (nu lasă reziduuri tumorale mai mari de 15 mm.) supraviețuirea oncologică este de aproape două ori mai lungă decît în situațiile în care s-a practicat chirurgia suboptimală.

Chirurgia optimală este singura care oferă pe date clinico-statistice riguroase șanse apreciabile de supraviețuire prelungită. Se pune firesc întrebarea dacă pentru viitor merită a se efectua intervenții chirurgicale ultraradicale cu riscurile majore pe care acestea le comportă, știut fiind că aceste operații complexe nu conferă niciodată garanția extirpării complete a cancerului de ovar în stadiile avansate. Mutilarea excesivă este un “preț” biologic prea scump plătit de orice femeie în astfel de circumstanțe, cunoscută fiind perfidia bolii.

CHIMIOTERAPIA

Face apel la o asociere de droguri individual active asupra cancerului ovarian.

3.6.2.2.1.CHIMIOTERAPIA SISTEMICĂ

3.6.2.2.1.1.MONOTERAPIA CITOTOXICĂ

3.6.2.2.1.1.1. AGENȚII ALKILANȚI: reprezintă primele preparate propuse și folosite în tratamentul cancerului ovarian ca medicamente de “primă linie”. Nivelul mediu de răspuns atinge 46% și o supraviețuire de cca. 2 ani. Răspunsul este dependent de doza (în doze forte poate atinge 65-66%). Aceste substanțe nu mai apar la fel de active după o “primă linie” terapeutică care include o sare de platină (cis-platinum/cisplatyl sau cosplatine). Dintre substanțele cele mai utilizate din această grupă sunt: Melphalan (Alkeran); Levophalan (0,2 mg./kg/zi, 5 zile în cure de 4-6 săptămâni); Ciclofosfamida (Endoxan)- 500-1500 mg./m2 în inj. i.v. doza unică și 60-120 mg./m2/zi în administrarea orală; Clorambucilul (Chloraminophene, Stereocyt); Ifosfamida (Holoxan); Thiotepa. Cele mai înalte niveluri de răspuns le-au dat în doze forte Ifosfamida (Holoxan) – 65% și Ciclofosfamida (Endoxan) – 66%.

3.6.2.2.1.1.2.ANTIMETABOLIȚII acționează asupra acizilor nucleici (AND, ARN). Inhibă sinteza proteică prin substituția grupărilor azotate. Interesul lor este moderat deoarece “în prima linie” terapeutică nu dau niveluri de răspuns care să depășească 20%. Dintre preparate sunt de amintit: 5-fluorouracil (Fluorouracile)/ i.v. – 4 zile, 12 mg./kg/zi; alternativ alte 4 zile – 6mg./kg/zi); Methotrexate; Ledertrexate) asociat cu Leucovorin în leucopenie (200-2000 mg./m2 în inj. i.v.). Administrarea de Methrotexat în doze forte asociat cu acidul folic nu îmbunătățește nivelurile moderate de răspuns.

3.6.2.2.1.1.3. ANTIBIOTICE: sunt reprezentate în special de antracycline: Doxorubicin, 4-epidoxorubicin, THP-adriamicin (Adriablastine), actinomicina D, Bleomicina. Doza de 60-100 mg./m2 inj. i.v. la 3 săptămâni, până la doza maximă de 450 mg./m2. Rezultatele lor sunt oarecum similare în “prima linie” (nivelul de răspuns este de 30-35%) și minore în “a doua linie” terapeutică.

3.6.2.2.1.1.4. DERIVAȚI DIN PLANTE(ALCALOIZI). Alcaloizi din perveche (saschin, brebenoc/ vinca herbaceea) – preparatele Vinblastin și Vincristin care dau niveluri de răspuns de cca. 10%. Teniposide (Vehem) și Etoposide (Vepeside) dau niveluri de răspuns de 30-40% în prima linie terapeutică cu activitate tumorală conservată pentru a 2-a linie atunci când în prima linie s-a inclus cis-platinum.

3.6.2.2.1.1.5. TAXOLUL(extras din coaja de “If” de California – lemn de tisa – Toxus baccata, Toxus brevifolia) a permis în stadii avansate niveluri de răspuns de 30-40%. Aceste răspunsuri s-au observat în mare măsură și la femeile cu mare rezistență la cisplatine. Toxicitatea lui este destul de limitată (leuconeutropenie) și reversibilă. Un analog al Taxolului este Taxotere (de 2 ori mai puternic “în vitro” și mai ușor de preparat). Preparatul comercial Paclitaxell blochează diviziunea celulară, dozele administrate fiind cuprinse între 100-250 mg./m2 (este foarte scump – cca. 40 de milioane de lei pe cură).

3.6.2.2.1.1.6.COMPUȘII ORGANO-METALICI:

Cis-platinum a fost remarcat ca unul dintre agenții citotoxici cei mai activi în funcție de doza și de anumite scheme de administrare. La doze mici (50mg./m2 la 3-4 săptămâni) nivelurile de răspuns sunt de cca. 45% în prima linie terapeutică și de 27% în a 2-a linie terapeutică, la pacientele rezistente la alkilante. Anumite studii au încercat să administreze și altfel cisplatinum (săptămânal, administrare unică cu doza forte de 200 mg./m2). Cisplatin are toxicitate renală și neurologică.

Carboplatine (Paraplatine) a fost introdus mai recent. Are eficacitate oarecum similară cu cis-platin dar toxicitate diferită (hematologică). Ecuația 100 mg. cisplatine= 400 mg. carboplatine trebuie respectată.

3.6.2.2.1.1.7.ALȚI AGENȚI CITOTOXICI. Este vorba de Hexastat (hexametilmelamina) care dă un nivel de răspuns de cca. 30% în prima linie terapeutica, fără interes în a 2-a linie (4-12 mg./kg/zi p.o. 12-14 zile; trebuie repetată la 5-6 săptămâni). Se folosește acolo unde există rezistență la alkilante sau la cisplatine. Alte droguri citotoxice cu un nivel de răspuns de sub 10% nu au ce căuta în tratamentul adenocarcinomului de ovar.

3.6.2.2.1.2.POLICHIMIOTERAPIA

Young și colab. (1978) au raportat primii superioritatea combinării a 4 droguri conform protocolului Hexa-CAF în raport cu monoterapia (Melphalan) atât ca nivel de răspuns, cât și ca durată de supraviețuire. Aceste rezultate au fost ulterior confirmate și de alti autori, dezvoltându-se concomitent numeroase alte combinații (Adriamycine, Ciclofosfamida, Cisplatin, 5-fluorouracil, Hexamatilmelamina, Methrotexate,etc.). Dintre toate combinațiile, cele care conțin o sare de platină dau cele mai bune rezultate (cisplatin + ciclofosfamida + adriamycina; recent cisplatin + carboplatin, cisplatin + taxol). În cancerele avansate (stadiile III și IV), cu toate formele terapeutice agresive utilizate (unele cu niveluri de răspuns de până la 90%), rezulatatele sunt decepționante (10-15% dintre femei supraviețuiesc la 5 ani, media fiind de ordinul a 30-32 de luni pe cele mai bune serii). Tumorile cu “bun prognostic histologic” sunt cele seroase bine diferențiate, mucinoase, endometroide, cele cu celule clare. Cele cu “prognostic grav histologic” sunt adenocarcinomul seros puțin diferențiat și nediferențiat, cancerele neclasificate. Cei mai multi autori opiniază că cei mai importanți factori prognostici sunt volumul tumoral rezidual și gradingul de malignitate (înainte chiar de stadialitatea FIGO, vârsta femeii, tipul histologic)(86, 88, 89, 90).

3.6.2.2.1.3. CHIMIOTERAPIA INTRAPERITONEALĂ(CO Iasi)

Cancerul de ovar evoluează predominant în cavitatea peritoneală. Există o relație netă între dozele agenților citotoxici și răspunsul antitumoral.

Calea intraperitoneală permite obținerea unor concentrații mult mai importante decît cele obținute pe cale sistemică.

Chimioterapia intraperitoneală în afara tratamentului de prima intenție se mai adresează acelor pacienți cu remisiune completă histologică, dar cu înalt risc de recădere, cât și celor cu boală reziduală de volum scăzut (< 2cm.) la o laparotomie “second-look”.

Deși pacientele cu boală reziduală microscopică care nu au suferit rezecție de intestin pot fi considerate candidate ideale, datele disponibile actual demonstrează că pot beneficia de CIP și pacientele cu tumori voluminoase, dar cu citoreducție optimală.

Definiția citoreducției optimale s-a schimbat în timp, actual condiția esențială pentru obținerea unui răspuns optim la CIP fiind existența unui volum rezidual tumoral <1 cm.

Numeroase studii în ultimul deceniu au permis să se definească atât limitele, cât și beneficiile potențiale ale acestei căi.

Administrarea I.P. a chimioterapiei prezintă următoarele avantaje teoretice comparativ cu administrarea pe cale intravenoasă (I.V.):

− atingerea unor concentrații locale crescute de citostatic, ameliorarea penetrării acestuia în tumorile de volum redus și depășirea chimiorezistenței

− prelungirea timpului de expunere a tumorii la acțiunea chimioterapicelor, cu accelerarea acțiunii anumitelor clase de citostatice

− diminuarea toxicității sistemice, cu o mai bună toleranță la tratament.

Numeroasele studii de fază I și II privind CIP au utilizat diferite citostatice, cum ar fi: metotrexat, 5-fluorouracil, doxorubicin, melfalan, citozin-arabinozină, mitoxantron, thiotepa, cisplatin, carboplatin, paclitaxel.

Toate au demonstrat avantaje farmacocinetice și farmacodinamice (conform rapoartelor de concentrație peritoneu/plasmă), și s-a demonstrat posibilitatea de a expune cavitatea peritoneală la concentrații de agenți citotoxici substanțial mai mari decât cele sistemice (ex. x10-20 pentru cisplatin/ carboplatin, x1000 pentru paclitaxel)(90,91,92).

Ratele generale de răspuns au variat în subgrupul cu terapie „de salvare” de la 10% la 60% (rate de răspuns complet histologic confirmat de la 0% la 35%). La pacientele cu boală microscopică reziduală, ratele de răspuns complet histologic confirmat au variat de la 40% la 60%(90,91,92).

Actual, CIP asociază o reducere cu 21.6% a riscului de deces, iar pentru categoria de paciente cu citoreducție optimă chirurgicală determină un câștig în supraviețuirea mediană de circa 12 luni.

• Trei citostatice active în linia I de tratament (I.V.) s-au impus și în administrarea I.P.: cisplatin, carboplatin și paclitaxel.

• Cisplatin (100 mg/m², 75 mg/m² în caz de toxicitate) și carboplatin (AUC 6) pot fi administrate optim pe cale I.P., cu avantaje similare farmacologice similare. Protocolul carboplatin I.P. (AUC 6) plus paclitaxel I.V. (175 mg/m², perfuzie 3h) poate fi utilizat în cazurile (rare) de intoleranță la cisplatin I.P.

• Paclitaxel administrat I.P. (125 mg/m² la fiecare 3 săptămâni) prezintă de asemenea un interes potențial (studii de fază I). Toxicitatea limitativă a dozei este legată de apariția durerii abdominale.

• Metaanaliza recentă a 198 de studii (34.440 paciente) a demonstrat că cel mai bun regim de CIP, din punct de vedere al ameliorării

Pe cale intraperitoneală în afara agenților citotoxici au mai fost utilizate și alte substanțe cu rezultate preliminare interesante (interferon γ, TNF – tumor necrosis factor).

Chimioterapia intraperitoneală nu este o metodă infailibilă de administrare a citostaticelor, având anumite limitări:

penetrarea agenților citotoxici în țesutul tumoral este redusă la câteva straturi celulare sau la maxim 1-2 mm.. Din pricina septărilor, a aderențelor, penetrarea soluțiilor în cavitatea peritoneală nu este uniformă/omogenă.

Se disting 2 categorii de agenți în funcție de raportul concentrație peritoneală/efecte sistemice: agenți cu un raport mai mare sau mai mic de 100. Acești agenți (cu raport peste 100) pot avea însă toxicitate locală importantă (adriamycina, mitoxantron/novantrone, fluorouracilul). Agenții care au un raport moderat (10-20), după injectarea intraperitoneală efectele sistemice sunt importante, toxicitatea locală fiind moderată (cisplatin, carboplatin, agenții alkilanti).

Nivelul de răspuns la chimioterapia intraperitoneală este de cca. 30% la femeile cu volumul rezidual mai mic de 2 cm. și de 40-50% în caz de “boala sistemică.

Inserția cateterului intraperitoneal se face cu ocazia laparotomiei, și durează 15-30 minute. Dispozitivul de perfuzie (port), în întregime implantabil, este atașat de un cateter venos (mărime 9,6) de silicon, putând fi puncționat cu un ac Huber (catetere peritoneale portcath sau Tenckhof).

Sistemul port se plasează inferior toracelui, la nivelul liniei claviculare mijlocii, și este suturat la piele; cateterul se tunelizează subcutanat/subfascial la 6 cm lateral de ombilic, va fi scurtat pentru a lăsa 10 cm lungime în cavitatea abdominală și se spală cu 10 ml heparină (100 UI/cm3).

Administrarea CIP poate fi amânată până la 24 ore din momentul montării sistemului port. Citostaticele sunt în general mixate în 1000 ml ser fiziologic încălzit la 37șC și perfuzate cât mai rapid în sistemul port; ulterior se perfuzează încă 1000 ml SF pentru a asigura distribuția largă în cavitatea peritoneală (dacă nu survine durerea abdominală). Se va avea în vedere hidratarea I.V. cu 1000 ml SF și menținerea diurezei la 100 ml/h înaintea administrării cisplatin.

Studiile actuale au preconizat 6 cicluri de CIP ca durată suficientă a tratamentului, dar numai 42% din pacienți au putut completa acest program. CIP este întreruptă prematur din 3 motive principale: problemele legate de cateterul intraperitoneal, durerea abdominală asociată infuzei și intoleranța la dozele mari de cisplatin (100 mg/m²) [92].

Efectele secundare ale administrării I.P. (toxicitate acută mai importantă decât cea consecutivă administrării I.V.) sunt disconfortul/ durerea abdominală, mielosupresia (leucopenie < 1000 GA/mm3), infecțiile, emeza, neuropatia, tulburările metabolice. Riscul de peritonită (grețuri, vărsături, diaree, febră, leucocitoză), fistule, perforație intestinală (2.3% la administrarea paclitaxel I.P.) trebuie avut în vedere și tratat prompt. Complicațiile CIP survin mai frecvent datorită lipsei de experiență, motiv pentru care această modalitate terapeutică rămâne rezervată echipelor pluridisciplinare antrenate(93).

• CIP de consolidare. Administrarea CIP după chimioterapia I.V. nu întrunește criteriile de practică curentă la pacientele cu boală minimă reziduală platină-sensibile, în ciuda unor date sugestive.

• CIP în linia I de tratament (singură sau asociată cu administrarea I.V). Pe baza rezultatelor a trei studii randomizate multicentrice de fază III, CIP a demonstrat rezultate superioare față de administrarea standard I.V. Datele de evidență cumulative indică un efect global de reducere cu 20% a mortalității, cu un câștig de supraviețuire de circa 12 luni, dar și o creștere cu 19% a riscului de deces prin complicații. Câștigul de supraviețuire este obținut cu prețul unui risc crescut de toxicitate acută comparativ cu chimioterapia I.V (92, 93,94,95).

• CIP „de salvare”. Impactul CIP „de salvare” rămâne incert, datorită absenței studiilor randomizate. Actual, unele date pe un număr mic de paciente sugerează influență pozitivă a CIP cu cisplatin și etoposid, sau cisplatin și ARA-C sau mitoxantron. Supraviețuirea mediană poate atinge 4 ani la pacientele responsive cu boală microscopică, respectiv 40 luni la cele cu volum tumoral redus.

3.6.2.2.1.4. ALTE TRATAMENTE COMPLEMENTARE

Adenocarcinomul de ovar este sensibil la citotoxice. Există o relație directă între dozele administrate, folosirea combinațiilor și răspunsul antitumoral. Această relație s-a dovedit a fi cea mai netă atunci când sunt utilizați compușii organo-metalici (cisplatin și carboplatin), agenții alkilanți (endoxan, holoxal), alcaloizii (Taxol, Taxotere). Toxicitatea hematologică, chiar dacă este limitată, ea există. S-a constatat că ea poate fi controlată prin homo- sau autogrefe medulare. Acestea permit utilizarea unor doze de agenți citotoxici de 20 de ori mai mari decît dozele actuale obișnuite, folosirea citotoxicelor la acele paciente inițial refractare la formulele convenționale. Nivelurile de răspuns depașesc 50% și cca. 1/3 din aceste răspunsuri sunt complete. Supraviețuirea fără recăderi este cuprinsă între 25-50%, procentaj superior celui observat cu alte tratamente(97). Dezavantajele sunt reprezentate de spitalizarea îndelungată, eforturile materiale mari, centre ultraspecializate. În țările dezvoltate grefele medulare asociate chimioterapiei și tratamentului chirurgical sunt rezervate în special femeilor tinere cu cancer ovarian în stadiile I, II, IIIA.

Folosirea unor noi molecule

Acualmente există studii randomizate privind folosirea de Taxol, Taxotere în administrare sistemică și intraperitoneală (toxicitate hematologică și neurologică; solventul sau cremaphore dă reacții de hipersensibilitate ce pot fi diminuate prin premedicatie antialergică), solitar (monoterapie) sau în asociere cu cisplatin (se reduc dozele ambivalent: 135mg./m2 Paclitaxel + 75 mg./m2 Cisplatine), cât și G-CSF (“Granulocite – Colony – stimulating factor”: permite reducerea leucopeniilor, dar nu și a trombocitopeniilor) sau autogrefe de maduvă. Noi molecule cu efecte citotoxice sunt în curs de evaluare: Suramine, CTP11, cât și noi metode de combatere a chimiorezistenței. Chimiorezistența depinde de biologia proprie a tumorii și de drogurile utilizate ca tratament de primș linie. Factori importanți în inducția rezistenței la citotoxice sunt: creșterea nivelului intracelular de glutation (GSH); asocierea la exprimare a unei noi glicoproteine de membrană (P-170) corelată cu diminuarea acumulării intracelulare a drogurilor care induc chimiorezistența. Cercetările caută soluții pentru restaurarea unui nivel intracelular normal de GSH în tumorile rezistente la citotoxice. Unele speranțe sunt oferite de chimioterapia intraperitoneală și sistemică cu interferon gamma, TNF (tumor necrosis factor), IL II (interleukina II), LAK (lymphokine actived killer cells). Toate aceste substanțe au greutate moleculară mare facilitând penetrația agenților citotoxici (cisplatin, carboplatine, paclitaxel, endoxan, holoxan) spre tumorile reziduale(98,100,101,102).

RADIOTERAPIA

Doua tehnici sunt utilizate: iradierea externă și injectarea intraperitoneală de radioizotopi (fosfor radioactiv P32 sau fosfat cromic radioactiv- CrP32O4).

Radioterapia externă. Rolul radioterapiei externe ca tratament de a doua intenție în cancerul de ovar este destul de limitat cu toate că tumorile epiteliale sunt în general radiosensibile. Acest tratament nu este lipsit de riscuri (radio-ileite, radio-colite) la femei care au suportat cel mai adesea 2 laparotomii. rezultatele iradierii externe arată că nivelurile de recădere sunt de 61% în cazul bolilor reziduale microscopice și de 80% în bolile reziduale macroscopice cu volum redus (<2cm.). Aceste rezultate sunt oarecum similare cu cele întâlnite în chimioterapia de întreținere și mai puțin diferite de cazurile în care ne abținem de la orice tratament de întreținere. Iradierea externă este bine să fie aplicată în stadiile precoce (I și II) ca tratament complementar, să cuprindă pelvisul și tot abdomenul până la diafragmă. Ea trebuie să țină cont de agresiunea asupra anselor intestinale (leziuni de radionecroza care conduc la fistule, ocluzie, peritonite ce impun reintervenții și exereze digestive mutilante/enterectomii cu entero-enteroanastomoze, hemicolectomii,etc.) Orice simptom de apel în acest sens trebuie să conducă la stoparea iradierii (greață, vărsături, diaree, colici violente, inapatență, fatigabilitate). Dozele eliberate nu trebuie să depășească în medie 20 Gy (2000 Rad) pe bazin și 30-40 Gy (3000-4000 Rad) pe abdomen timp de 5-6 săptămâni. Ca aparate se folosesc cele cu energii înalte (Cobaltron – Co60; acceleratori lineari de particule)(86,88,103).

Injectarea intraperitoneală de radioizotopi. Fosforul radioactiv se administreaza intraperitoneal în a 2-a intenție în soluție de ser fiziologic 500 ml. timp de 2 ore. Are perioada de înjumătațire de 14,2 zile, eliberează doar radiații β cu putere de penetrație de 5 mm.. Pacienta se va mobiliza din 10 în 10 minute pentru a facilita difuzarea uniformă a soluției. Este utilizat predominant în stadiile IB, IC fiind contraindicat în celelalte stadii (boală reziduală mai mare de cm., metastaze). Fistulele, ocluziile, peritonitele s-au remarcat după utilizarea soluțiilor cu aur radioactiv (Au198). Datorită emisiei de radiații γ se produc zone întinse de necroză intestinală (nu se mai folosește în prezent) (104).

IMUNOTERAPIA

Imunoterapia nespecifică (vaccin BCG, corynaebacterium parvum, Polidin), cât și aportul crescut de γ globuline au fost utilizate pentru creșterea puterii de apărare a organismului. Efectele sunt discutabile.

În prezent s-a trecut de la imunoterapia sistemică, nespecifică, la imunoterapie intraperitoneală cu anticorpi monoclonali de radioizotopi, cum ar fi Ytrium 90 (90γ).

Prin “imunoterapie adaptativă”, se încearcă potențarea răspunsului imun specific al tumorii, ca fiind un scop central al terapiei biologice în cancer. Mecanismele potențate care intervin în efectul antitumoral include activarea limfokinelor killer (LAK) celulare, favorizarea acțiunii citotoxice a limfocitelor T antitumorale antitumorale și inducerea și a altor citokine , cum ar fi factorul α de necroza (TNF-alpha) sau gamma interferonul. În cancerul de ovar Steis (1990) și Stewart (1990) au comunicat o rată de răspuns complet și parțial de cca. 20%(86,88,104).

3.6.2.5.HORMONOTERAPIA

Intră în discuție la femeile tinere cu stadiile IA și tumorile borderline care își doresc maternitatea după anexectomia unilaterală. Este bine să se administreze anticoncepționale orale (estroprogestative) timp de 6 luni – 1 an pentru a inhiba ovulația ovarului contralateral normal. Contracepția orală poate fi reluată și la implinirea maternității. Contracepția poate fi indicată și la grupele de femei cu mare risc în scop profilactic (control clinic și biologic anual). Postoperator, în cancerul de ovar, pot fi administrate derivați de pregnan (Medroxiprogesteron, Farental, Chlormandinone) în doze de 100-1000 mg. p.o. sau i.m. (de preferat injectabil săptămânal) sau 19-norpregnan (Lutenyl, Surgestone). Efectul lor este benefic asupra sânilor, metabolismului (anabolizanti), asupra receptorilor steroidosensibili din creier, asupra oaselor, în profilaxia tromboembolismului și a tulburărilor metabolismului lipidic (cresc HDL și scad LDL, întocmai ca și estrogenii)(85,86,88).

3.6.2.6.TERAPIA GENICĂ Se bazează pe crearea unei chimiosensibilitați în așa-zisele “gene sinucigașe”. Aceste gene se obțin prin introducerea complexului virus herpes simplex timidin kinaza (HSV-TK) într-o celulă tumorală. Moleculele astfel create se “lansează” într-un accentuat proces de diviziune celulară. Celulele devin astfel sensibile la administrarea sistemica de glauciclovir, un agent necunoscut de celule neinfestate. Freeman și colab. (1993) a demostrat în vitro că celulele HSV-TK pozitive expuse la glauciclovir devin killer pentu celulele tumorale HSV-TK negative(90, 103, 104).

3.7. PROGNOSTIC

Așa cum s-a precizat până acum cancerul de ovar are cel mai sumbru prognostic dintre toate cancerele sferei genitale (15-40% supraviețuire oncologică la 5 ani). Tumorile borderline (LMP) – cancere cu evoluție lentă diagnosticate și extirpate în timp util sunt perfect curabile (supraviețuire 100%). În privința tumorilor maligne epiteliale (adenocarcinoame) factorii prognostici cei mai importanți sunt: volumul rezidual, gradingul de malignitate, stadialitatea clinica FIGO, tipul histologic, extensivitatea extraovariană. Prognosticul este cu atât mai grav cu cât 90% din cancerele de ovar sunt adenocarcinoame și cca. 65% dintre acestea sunt diagnosticate în stadii avansate (III și IV). Volumul tumoral și ulterior volumul rezidual peste 15 mm., după chirurgia suboptimală, dau prognosticul cel mai grav. Grading-ul de malignitate II și III sunt deasemenea factori prognostici de gravitate. La fel stadiile III și IV, tipurile histologice seroase slab diferențiate și nediferențiate, formele neclasificate. Chiar la laparotomia “second-look” pe prelevate histologice negative riscul de recădere atinge 40%.

Tumorile cu “bun prognostic histologic” sunt cele seroase bine diferențiate, mucinoase, endometroide, cele cu celule clare. Cele cu “prognostic grav histologic” sunt adenocarcinomul seros puțin diferențiat și nediferențiat, cancerele neclasificate. Mai mulți autori(86, 90) au demonstrat că cei mai importanți factori prognostici sunt volumul tumoral rezidual și gradingul de malignitate (înainte chiar de stadialitatea FIGO, vârsta femeii, tipul histologic).

CONTRIBUȚII PERSONALE

MOTIVAȚIE

Cancerul ovarian reprezinta a patra cauza de mortalitate prin cancer la femei si in multe tari prima cauza de deces prin cancer genital. În România ocupă locul al doilea dupa cancerul de col uterin.

Având o simptomatologie nespecifică acest neoplasm este depistat tardiv, are o evoluție naturală rapidă și recidivează frecvent, chiar după un tratament considerat radical.

Diagnosticul precoce al cancerului ovarian este dificil de realizat deoarece în prezent nu există nici o metodă de screening.

Prin tema lucrării, „Actualități diagnostice și terapeutice în cancerul ovarian”, mi-am propus o abordare multidisciplinară asupra acestei probleme de maximă actualitate, care reprezintă și o mare provocare clinică și chirurgicală.

Pornind de la dorința și necesitatea de a identifica o posibilă rezolvare a problemelor ridicate de aspectul complex al ovarului tumoral, a cărui incidență este crescută în perioada reproductivă și postmenopauzală, am considerat necesară aprofundarea interrelației clinico- terapeutice și a aspectelor fiziologice, fiziopatologice, histopatologice și imunohistochimice prin realizarea lucrării de față. Complexitatea și importanța deosebită a problematicii analizate m-au dirijat în intenția de a realiza un studiu detaliat în această direcție, deoarece supraevaluarea diagnostică este frecventă, iar impactul încadrării nosologice ca și interrelația cu calitatea vieții femeii (statusul postchirurgical și pierderea potențialului reproductiv) reprezintă un concept major ce trebuie luat în seamă. Scopul urmărit a fost acela de a preciza corelarea diagnosticului precoce al cancerului ovarian, postoperator, în funcție de aspectul morfologic și histopatologic, dar și preoperator cu scorurile de malignitate prin utilizarea unor markeri tumorali cu specificitate și senzitivitate înaltă.

OBIECTIVE

Studiul prezent și–a propus următoarele obiective:

Evaluarea din punct de vedere epidemiologic a patologiei tumorale ovariene în Dobrogea, regiune caracterizată printr – o poziție geografică particulară și prin heterogenitatea etnică a populației.

Analiza prospectiv-observațională a cazurilor de cancer ovarian operate în Clinica Chirurgie și Clinica Obstetrică Ginecologie a Spitalului Clinic Județean de Urgență Constanța în perioada 2011-2015 cu scopul de a face o corelație între factorii de pronostic și supraviețuire.analiza.

Cercetarea unei corelații între parametrii clinici și paraclinici și malignitatea unei formațiuni tumorale ovariene

Impactul tehnologiilor imagistice moderne CT și RMN asupra acurateței diagnosticului de cancer ovarian

Corelarea valorilor markerilor tumorali cu aspectul histopatologic al leziunii ovariene.

Elaborarea unui algoritm de diagnostic și management al tumorilor ovariene folosind mijloace moderne de investigație în scopul creșterii depistării cancerului ovarian.

Realizarea unei scheme terapeutice pentru cancerul ovarian, plecând de la diagnosticul anatomoclinic și ținând cont de investigațiile paraclinice și de contextul biologic general.

Elaborarea unui chestionar pentru evaluarea factorilor care influențează riscul de apariție a cancerului ovarian.

CAPITOLUL IV. MATERIAL ȘI METODĂ

În studiul pe care l-am realizat referitor la cancerul ovarian am pornit de la un aprofundat studiu teoretic, bazat pe bibliografia românească și străină, în care am consultat manualele și revistele de specialitate care privesc acest subiect.

Studiul este prospectiv și s-a desfășurat pe o perioadă de 5 ani (1.01.2011-31.12.2015) ,în cadrul Clinicii Chirurgie și Clinicii Obstetrică Ginecologie din Spitalul Clinic Județean de Urgență Constanța.

Lotul de studiu a fost format din 985 de paciente prezentând cel putin o formatiune tumorală pelvină care au fost operate în Clinica Chirurgie și în Clinica Obstetrică-Ginecologie din Spitalul Clinic Județean Constanța și provenind din mai multe surse: paciente trimiși din ambulatoriul de specialitate (de remarcat excelenta cooperare cu specialiștii ginecologi din județul Constanța în urma exprimării dorinței de colaborare în vederea realizării acestui studiu); paciente trimise de către medici de familie (atât din urban cât și din rural) și echografiști în urma unei scrisori colegiale în care se recomandă o evaluare ecografică mai atentă a pelvisului și selectarea posibilelor cazuri de formațiuni tumorale ovariene; paciente prezentate din proprie inițiativă în clinică sau în serviciul de urgență.

Criteriul de selecție a pacientelor a fost reprezentat de prezența la examenul clinic/echografic a cel puțin unei formațiuni tumorale pelvine.

Abordarea diagnostica si terapeutica a nodulilor tiroidieni s-a facut dupa urmatorul algoritm, pornind de la rezultatul punctiei- aspiratie cu ac subtire: rezultat „malign”: pacientii au fost indrumati catre interventia chirurgicala; „suspect”: pacientii au fost supusi examenului scintigrafic. Daca acesta a relevat prezenta unui nodul rece, pacientului i s-a aplicat tratament chirurgical. Daca s-a observat un nodul cald, pacientul a fost urmarit dupa aceeasi schema ca si pacientii al caror rezultat la FNA a fost „benign”. Rezultat „neconcludent”: s-a repetat punctia aspiratie. Daca rezultatul examenului citologic s-a modificat atunci atitudinea terapeutica a fost directionata spre situatia corespunzatoare din algoritm. Daca rezultatul examenului citologic a ramas „neconcludent” s-a incercat supresia cu tiroxină și urmarire timp de trei luni. Daca in acest interval de timp dimensiunile formatiunii s-au redus pacientul a fost urmarit in continuare dupa schema rezultatului „benign”. Daca nodulul s-a marit în acest timp a fost tratat chirurgical. Daca a ramas nemodificat, s-a practicat o noua aspirație iar atitudinea terapeutică a fost dictată de rezultatul acesteia. Rezultat „benign”: pacienții au fost supuși tratamentului de supresie cu LT4 și reevaluați la fiecare 6 luni. FNA a fost repetata cel putin odata. Daca nodulul s-a marit sau aspiratul si-a modificat citologia atunci pacientul a fost operat.

Colectarea datelor:

Pentru o mai bună centralizare a datelor, am întocmit o fișă personală de urmărire pentru fiecare dintre pacientele intrate în studiu, în care am notat parametrii considerați importanți în desfășurarea studiului(ANEXA 1).

Fiecare caz a intrat în studiu o singură dată (la evaluarea inițială), rezultatele evaluărilor ulterioare fiind descrise la capitolul „urmărire”.

Vârsta: în funcție de vârsta pacientelor în momentul luării în evidență, acestea au fost repartizate în trei grupe de vârstă: sub 30 de ani, între 30 și 60 de ani, peste 60 de ani.

Am calculat vârsta medie a diverselor subgrupuri de studiu care au rezultat în urma analizării unui anumit parametru.

Domiciliul: am notat județul și localitatea de domiciliu, cu menționarea categoriei administrative a acesteia (urban/rural).

Prezența antecedentelor heredo-colaterale de patologie ovariană și mamară a fost considerată importantă în ansamblul studiului având în vedere posibilitatea agregării familiale a cazurilor de cancer ovarian.

Am notat prezența antecedentelor personale fiziologice și patologice , cu menționarea eventualei medicații anticoncepționale sau a celei de substituție hormonală.

Prin examenul clinic genital am apreciat prezența unei formatiuni ovariene, mobilitatea, sensibilitatea, consistența, adenopatiei locoregionale. Totodată, am notat prezența semnelor date de organele din vecinătate(disurie, hematurie, constipație, rectoragii) și a fenomenelor compresive . În unele cazuri, pacientele au fost evaluate și prin cistoscopie și colonoscopie.

Dozarea markerilor tumorali s-a făcut în scopul monitorizării pacientelor operate pentru neoplasm ovarian sau în scop de diagnostic diferențial. În funcție de tipul histopatologic al neoplasmului au fost dozate: CEA, CA19-9, CA 15-3, CA 125 și scorul ROMA.

Examenul echografic a fost efectuat la toți pacientele incluse în studiu, utilizând un echograf marca LOGIQ 500 dotat cu un transductor cu frecvență variabilă între 7,5-10MHz. Examinarea echografică a fost efectuată atât la intrarea în studiu a fiecărei paciente, cât și ulterior, cu ocazia examinărilor periodice, la pacientele reevaluate.

Puncția aspirație cu ac fin(FNA) a fost efectuată la 162 paciente. Procentul frotiurilor inadecvate a scăzut de la an la an. Materialul biopsiat a fost etalat pe lamă, colorat Papanicolau și citit în microscopie optică. Frotiurile au fost interpretate ca: benign, suspect, malign.

Tomografia computerizată(TC) și examinarea prin rezonanță magnetică(IRM) a fost efectuată în scop diagnostic preoperator la toate pacientele și în scop de reevaluare postoperatorie la unii paciente cu recidive neoplazice.

Imunohistochimia a fost folosită pentru diferențierea anumitor atipii celulare benigne de atipiile neoplazice sau pentru precizarea unei linii celulare în cadrul aceluiași tip de neoplasm.

Decizia terapeutică a fost luată în funcție de datele obținute la examenul clinic și de rezultatele examinărilor clinico-paraclinice. Trebuie să menționez că în unele cazuri decizia a fost luată și ținând seama de dorința pacienților.

Pacientele au fost urmărite periodic, numărul de reevaluări depinzând de anul intrării în studiu; astfel, cele mai multe reevaluări au fost la pacientele luate în evidență în anul 2011. Cu ocazia reevaluărilor, tratamentul unora dintre paciente a fost reconsiderat. De menționat că o parte din paciente s-au pierdut din observație pe parcursul perioadei de urmărire. Am considerat necesară și studierea caracteristicilor lotului de paciente pierdute din studiu (vârstă, domiciliu, etnie) pentru a vedea dacă există diferențe în ceea ce privește complianța la tratament în funcție de aceste caracteristici.

Toate aceste date au fost introduse într-un tabel de lucru în programul Excel, sortate și filtrate după diferite criterii; am încercat compararea diverselor subgrupuri de date pentru a vedea dacă există diferențe notabile. Am calculat semnificația statistică a unor diferențe observate de-a lungul studiului între diverși parametri.

Am elaborat un algoritm de diagnostic și un algoritm de tratament postoperator și urmărire a cazurilor operate care ia în calcul rezultatul examenului histopatologic la parafină, gradul de risc și statusul biologic postoperator.

Prelucrarea informațiilor a corespuns următoarelor etape:

• Culegerea materialului – pentru fiecare caz în parte s-a realizat o fișă tip(ANEXA 1).

• S-a procedat apoi la valorificarea cantitativă și calitativă a datelor culese.

Prezentarea informației în vederea analizei s-a realizat astfel:

• Datele au fost în mod complex observate, pe baza mai multor caracteristici de grupare(datele prelucrate în fișe), având drept scop studiul corelativ al obiectului cercetării.

Efectuarea cercetării a prezentat următoarele caracteristici:

• delimitarea în volum a colectivității cercetate: un număr de 985 cazuri

• delimitarea în spațiu: persoane din județele Constanța și Tulcea.

• criteriul de selecție al indivizilor a fost reprezentat de prezența la examenul clinic/echografic a cel puțin unei formațiuni tumorale în loja anterioară a gâtului.

• cercetarea a fost integrală, studiindu-se întregul volum din colectivitatea cercetată.

• delimitarea în timp: cercetare pe perioada 2011-2015.

Prelucrarea matematică a datelor experimentale

Datele au fost sistematizate sub formă de tabele funcție de experiment(pe loturi).

Prezentarea datelor s-a realizat prin reprezentări grafice de tip “coloană” și “sectoriale” conform cerințelor științifice existente în domeniu.

Valorile obținute au fost considerate normal distribuite, utilizând distribuția Gauss, în jurul unei valori medii.

Au fost determinate pentru fiecare parametru cuantificabil din punct de vedere matematic următoarele valori caracteristice:

valoarea medie:

valoare_medie=

unde: n-număr de determinări;

i-ordinul determinării;

deviația standard a valorilor:

În vederea stabilirii semnificațieimodificărilor dintre valorile unor mărimi aparținând diferitelor loturi au fost utilizate:

testul „t” – Student

testul”χ2” și

testul„ANOVA”Analysis of Variance

considerând un nivel de semnificație de 95%.

Utilizarea acestuia este impusă de numărul mic de determinări.

Comparațiile între loturi au fost realizate utilizând datele experimentale, cu ajutorul programelor: „MS Excel 2003©, „S.P.S.S.12” și „Matematica 3©”, care au permis calcularea facilă a parametrilor „t” și „χ2” precum și „P(t˂=T)” și P(χ2) utilizând următoarele formule:

pentru parametrul „t”:

valoarea parametrului P(t˂T) a fost considerată pentru o confidență a rezultatelor de 95%(α˃0,95). El a fost preluat din tabele.

În cazul utilizării unei curbe de fitare am folosit metoda celor mai mici pătrate:

= minim unde:

(χi,yi)-punctele experimentale; aj-coeficienții polinomului de fitare; n-numărul de puncte experimentale; m-gradul polinomului considerat.

Numărul redus de puncte experimentale și considerentele fiziologice și biologice au făcut ca gradul maxim al polinomului de fitare să fie 4.

Pentru fiecare curbă trasată s-a calculat coeficientul R2 în vederea stabilirii acurateței fitării:

R² = 1- unde:

(χi,yi)-punctele experimentale; aj-coeficienții polinomului de fitare; n-numărul de puncte experimentale; m-gradul polinomului considerat.

Dimensiunea eșantioanelor a fost aleasă astfel încât confidența rezultatelor obținute să fie mai mare de 95% considerând o eroare admisibilă de 5%. Am considerat o incidență a factorului de interes de 25%.

n =

unde n-numărul minim de indivizi din lot; p-incidența factorului de interes; E-eroarea maximă de estimație; α-eroarea maximă admisibilă; r-numărul de grade de libertate a sistemului.

Astfel pentru lotul de studiu unde este necesară o subâmpărțire în loturi o dimensiune de 64 de entități realizând astfel o semnificantă statistică.

Testul χ2 a fost aplicat pentru compararea rezultatelor din două loturi de selecție

χ²= unde:

Fi-frecvențele experimentale; p-probabilitatea evenimentului studiat; Ni-efectivele eșantioanelor; q=1-p.

CAPITOLUL V. REZULTATE

5.1. ASPECTE EPIDEMIOLOGICE

Lotul de studiu a fost format din 985 paciente prezentând cel puțin o formațiune tumorală ovariană cu diametrul minim de 5cm care au fost operate in Clinica Chirurgie și Clinica Obstetrică Ginecologie a Spitalului Clinic Județean de Urgență Constanța într-o perioadă de 5 ani(01.01.2011-31.12.1915).

Din aceste 985 tumori ovariene, 237 au fost neoplasme ovariene, 86 au fost tumori borderline iar 662 au fost tumori benigne.

Tabel 5.1.1. Distribuția cancerului ovarian la femeile operate pentru tumori ovariene

Grafic 5.1. 1. Distribuția cancerului ovarian la femeile operate pentru tumori ovariene

Aceste 237 de cazuri reprezintă 4,33% din totalul de 5463 tumori maligne diagnosticate la femei în acest interval.

Tabel 5.1.2. Distribuția cancerului ovarian la femeile diagnosticate cu tumori maligne

Grafic 5.1.2. Distribuția cancerului ovarian la femeile diagnosticate cu tumori maligne

Structura lotului studiat este prezentată în funcție de anul intrării în studiu în tabelul 5.3.

Tabel 5.1.3. Distribuția cazurilor de cancer ovarian în funcție de anul intrării în studiu

Grafic 5.1.3. Distribuția cazurilor de cancer ovarian în funcție de anul intrării în studiu

5.2. FACTORII DE RISC ȘI DE PROTECȚIE ÎN CANCERUL OVARIAN

Privitor la vârsta pacientelor, cele mai multe tumori maligne de ovar au fost întâlnite la grupa de vârstă de peste 60 de ani; tumorile benigne au avut cea mai mare frecvență la grupa de vârstă 30-60 de ani iar tumorile borderline au fost de asemenea mai frecvente în grupa de vârstă 30-60 de ani.

5.2.1. Vârsta

Tabel 5.2.1.1 Distribuția tumorilor ovariene funcție de vârstă

Grafic 5.2.1.1 Distribuția tumorilor ovariene funcție de vârstă

≤≤≥

5.2.2. CATEGORIA DE DOMICILIU

Din punct de vedere al categoriei administrative a localității de domiciliu, la nivelul întregului lot de paciente, cea mai mare parte a cazurilor a provenit din mediul urban (603 paciente din 985, reprezentând 69,7%).

De asemenea, tumorile ovariene maligne au fost întâlnite în special la femeile din mediul urban(75,52%).

Tabel 5.2.2.1. Distribuția tumorilor ovariene funcție de categoria de domiciliu

Grafic 5.2.2.1. Distribuția tumorilor ovariene funcție de categoria de domiciliu

5.2.3. PARITATEA

Din cele 985 de tumori ovariene ovariene un număr de 237(24,06%) au fost maligne, 662(67,20%) au fost benigne iar 86(8,73%) au fost tumori borderline.

Tumorile maligne au fost întâlnite în procent de 81,85% (194 cazuri) la femeile multipare și în procent de 18,14%(43 cazuri) la femeile nulipare.

Tumorile borderline, în număr de 86, s-au întâlnit în proporție de 59,30%(51 cazuri) la multipare și în proporție de 40,69%(35 cazuri) la nulipare.

Tumorile maligne au fost găsite în 87,91% din cazuri la femeile multipare și în 12,08% din cazuri la femeile nulipare.

Tabel 5.2.3.1 Distribuția tumorilor ovariene funcție de paritate

Grafic 5.2.3.1. Distribuția tumorilor ovariene funcție de paritate

Tumorile ovariene maligne au fost întâlnite la 194 de femei multipare(81,85%) și la 43 de femei(18,14%) femei nulipare

Tabel 5.2.3.2. Distribuția tumorilor maligne ovariene funcție de paritate

Grafic 5.2.3.2. Distribuția tumorilor maligne ovariene funcție de paritate

Cele 86 de tumori ovariene borderline au fost găsite la 51 de femei multipare(59,30%) și la 35 de femei nulipare(40,69%).

Tabel 5.2.3.3. Distribuția tumorilor ovariene borderline funcție de paritate

Grafic 5.2.3.3. Distribuția tumorilor ovariene borderline funcție de paritate

Tumorile ovariene benigne, în număr de 662, au fost evidențiate în proporție de 87,91%(582 cazuri) la femeile multipare și în proporție de 12,08%(80 cazuri) la femeile nulipare.

Tabel 5.2.3.4. Distribuția tumorilor benigne ovariene funcție de paritate

Grafic 5.2.3.4. Distribuția tumorilor benigne ovariene funcție de paritate

5.2.4. PRECOCITATEA MENARHEI

Din cele 985 de femei studiate 538 au avut menarha la 10-12 ani iar 447 femei au avut menarha la 12-16 ani.

Tumorile maligne au apărut în procent de 58,22%(138 cazuri) la femeile cu menarha la 10-12 ani și în procent de 41,77%(99 cazuri) la femeile cu menarha la 12-16 ani.

Tumorile borderline au fost prezente în procent de 56,97%(49 cazuri) la femeile cu menarha la 10-12 ani și în procent de 43,02% la femeile cu menarha la 12-16 ani.

Tumorile benigne au avut un procent de 53,02%(351 cazuri) la femeile cu menarha la 10-12 ani și un procent de 46,97%(311 cazuri) la femeile cu menarha între 12 și 16 ani.

Tabel 5.2.4.1. Distribuția tumorilor ovariene funcție de precocitatea menarhei

Grafic 5.2.4.1. Distribuția tumorilor ovariene funcție de precocitatea menarhei

5.2.5. PRECOCITATEA MENOPAUZEI

Din cele 985 de femei cuprinse în studiu, un număr de 716 au fost la menopauză.

Din aceste femei aflate la menopauză, un număr de 205(28,63%) au intrat in menopauză la o vârstă cuprinsă între 35 ani și 45 ani iar un număr de 511(71,36%) au intrat în menopauză în perioada 45-55 ani.

Cele 158 de cazuri de cancer ovarian întâlnite la femeile aflate în menopauză au fost repartizate astfel: 44 de cazuri(27,84%) au apărut la femeile care au intrat la menopauză între 35-45 ani iar 117 de cazuri(74,05%) au apărut la femeile care au intrat la menopauză între 45-55 ani.

58 de tumori borderline au fost găsite la cele 716 femei aflate în menopauză. Dintre acestea, 32 de femei(55,17%) intraseră la menopauză între 35-45 ani iar 26 de femei(44,82%) intraseră la menopauză între 45-55 ani.

Din cele 500 de tumori benigne operate la femeile aflate în menopauză, 129(25,8%) tumori benigne au fost operate la femeile aflate în menopauză la vârsta de 35-45 ani iar 368(73,6%) au fost operate la femeile aflate în menopauză la vârsta de 45-55 ani.

Tabel 5.2.5.1. Distribuția tumorilor ovariene funcție de precocitatea menopauzei

Grafic 5.2.5.1. Distribuția tumorilor ovariene funcție de precocitatea menopauzei

5.2.6. UTILIZAREA ANTICONCEPȚIONALELOR

Anticoncepționalele au fost utilizate de 69(29,11%) dintre femeile care au fost înregistrate cu cancer ovarian iar 168 de femei(70,88%) cu cancer ovarian din cele 237 studiate nu au utilizat anticoncepționale.

Femeile la care s-au descoperit tumori ovariene borderline au utilizat anticoncepționale în proporție de 29,11%(31 cazuri din 86) iar 63,9%(55 de cazuri din 86) nu au folosit anticoncepționale.

Tumorile ovariene benigne au fost întâlnite în 45,61% din cazuri(302 femei din 662) la femeile care folosiseră anticoncepționale și în 54,38% din cazuri(360 femei din 662).

Tabel 5.2.6.1. Distribuția tumorilor ovariene funcție de utilizarea anticoncepționalelor

Grafic 5.2.6.1. Distribuția tumorilor ovariene funcție de utilizarea anticoncepționalelor

5.2.7. UTILIZAREA MEDICAȚIEI FERTILIZANTE

Medicamentele fertilizante au fost utilizate de 6,75%(16 de cazuri) din femeile diagnosticate cu cancer ovarian, de 2,32%(2 cazuri) din femeile diagnosticate cu tumori ovariene borderline și de 3,62%(24 de cazuri) din femeile diagnosticate cu tumori ovariene benigne.

93,25% dintre femeile cu cancer ovarian(221 cazuri), 97,68%(84 cazuri) dintre femeile cu tumori ovariene borderline și 96,38%(638 cazuri) dintre femeile cu tumori ovariene benigne nu au utilizat medicație fertilizantă.

Tabel 5.2.7.1. Distribuția tumorilor ovariene funcție de utilizarea medicației fertilizante

Grafic 5.2.7.1 Distribuția tumorilor ovariene funcție de utilizarea medicației fertilizante

5.2.8. UTILIZAREA SUBSTITUȚIEI HORMONALE

Cele 237 de femei care au fost diagnosticate cu neoplasm ovarian se împart în două categorii: femei care au utilizat substituția hormonală(19 cazuri – 8,01%) și femei care nu au utilizat substituția hormonală(218 cazuri – 91,99%).

Din cele 86 de tumori borderline 6 cazuri(6,97%) s-au înregistrat la femeile care au utilizat substituția hormonala iar 80 de cazuri(93,03%) s-au înregistrat la femeile care nu au utilizat substituția hormonală.

Utilizarea medicației de substituție hormonală s-a înregistrat la 26 de cazuri(3,92%) de tumori ovariene benigne iar neutilizarea acestei medicații la 96,08%(636 cazuri) de tumori ovariene benigne.

Tabel 5.2.8.1. Distribuția tumorilor ovariene funcție de utilizarea substituției hormonale

Grafic 5.2.8.1. Distribuția tumorilor ovariene funcție de utilizarea substituției hormonale

5.2.9. STILUL DE VIAȚĂ

Tumorile maligne ovariene au fost diagnosticate într-un procent de 29,95%(71 cazuri) la femeile fumătoare și într-un procent de 70,05%(166 cazuri) la femeile nefumătoare.

Tumorile ovariene borderline au fost identificate în proporție de 12,79%(11 cazuri) la femeile fumătoare și în proporție de 87,21%(86 cazuri) la femeile nefumătoare.

Tumorile benigne s-au întâlnit in ăroporție de 32,77%(217 cazuri) la femeile nefumătoare și în proporție de 67,23%(445 cazuri) la femeile nefumătoare.

Tabel 5.2.9.1 Distribuția cancerelor ovariene funcție de stilul de viață

Grafic 5.2.9.1 Distribuția cancerelor ovariene funcție de stilul de viață

5.2.10. INDICELE DE MASĂ CORPORALĂ

Dintre tumorile ovariene maligne un procent de 26,16%(62 cazuri) au fost găsite la femeile cu indice de masă corporală mai mic de 28 iar un procent de 73,84% la femeile cu indice de masă corporală mai mare de 28.

Tumorile ovariene borderline au avut următoarea distribuție: 15,11%(13 cazuri) la femeile cu indice de masă corporală mai mic de 28 și 84,89%(73 cazuri) la femeile cu indice de masă corporală mai mare de 28.

Tumorile benigne s-au găsit în procent de 40,33%(267 cazuri) la femeile cu IMC≤28 și în procent de 59,67%(395 cazuri) la femeile cu IMC≥28.

Tabel 5.2.10.1. Distribuția cancerelor ovariene funcție de indicele de masă corporală

Grafic. 5.2.10.1. Distribuția cancerelor ovariene funcție de indicele de masă corporală

5.2.10. PATOLOGIA GINECOLOGICĂ ASOCIATĂ

Tumorile ovariene maligne au fost asociate cu endometrioza în 2,10% din cazuri, cu ovarul polichistic în 5,48% din cazuri și cu neoplasmul de sân în 0,84% din cazuri.

Tumorile ovariene borderline s-au asociat cu endometrioza în 2,32% din cazuri, cu ovarul polichistic în 4,65% din cazuri si cu neoplasmul de sân în 1% din cazuri.

Tumorile benigne s-au asociat cu endometrioza în 1,35% din cazuri, cu ovarul polichistic în 5,89% din cazuri și cu neoplasmul de sân în 0,75% din cazuri.

Tabel 5.2.10.1. Distribuția cancerelor ovariene funcție de patologia ginecologică asociată

Grafic 5.2.10.1. Distribuția cancerelor ovariene funcție de patologia ginecologică asociată

5.2.11. PREZENȚA NEOPLAZIILOR ÎN FAMILIE

În familiile celor 237 de paciente cu neoplasm ovarian au fost 4 cazuri de neoplasm de colon(1,68%), 3 cazuri de neoplasm gastric(1,26%), un caz(0,42%) de neoplasm orofaringian, un caz de neoplasm laringian(0,42%), 7 cazuri de neoplasm de endometru(2,95%), 5 cazuri de neoplasm de col uterin(2,10%), 6 cazuri de neoplasm de sân(2,53%), 3 cazuri de cancer de pancreas(1,26%), 2 cazuri(0,84%) de neoplasm tiroidian și 11 cazuri de neoplasm ovarian(4,64%).

Tabel 5.2.11.1. Distribuția cancerelor ovariene funcție de prezența neoplaziilor în familie

Grafic 5.2.11.1. Distribuția cancerelor ovariene funcție de prezența neoplaziilor în familie

5.3. DIAGNOSTIC

5.3.1 DIAGNOSTICUL CLINIC

5.3.1.1. SIMPTOMATOLOGIE

Tumorile maligne au prezentat în proporție de 28,27%(67 cazuri) tulburări digestive, în proporție de 33,33%(79 cazuri) creșterea abdomenului, în proporție de 20,25%(48 cazuri) tulburări de ciclu menstrual, în proporție de 37,13%(88 cazuri) tulburări urinare, în proporție de 19,83%(47 cazuri) slăbire progresivă, în proporție de 34,59%(82 cazuri) oboseală, în proporție de 7,17%(17 cazuri) inapetență iar 81 de cazuri(34,17%) au fost fără simptomatologie.

Pacientele cu tumori ovariene borderline au avut în 24,41%(21 cazuri) tulburări digestive, în 18,60%(16 cazuri) au observat creșterea abdomenului, 27,90%(24 cazuri) au prezentat tulburări de ciclu menstrual, 19,76%(17 cazuri) au prezentat tulburări urinare, 3,48%(3 cazuri) au observat o slăbire progresivă, oboseala a fost prezentă la 8,13%(7 cazuri), inapetența a apărut la 1 caz(1,16%) iar 47,67%(41 cazuri) au fost fără simptomatologie.

Tumorile benigne s-au asociat în 17,52%(116 cazuri) cu tulburări digestive, în 37,20% din cazuri(32 cazuri) cu creșterea abdomenului, în 46,97%(311 cazuri) cu tulburările de ciclu menstrual, în 54,83%(363 cazuri) cu tulburările urinare, în 0,30% din cazuri(2 cazuri) cu slăbirea progresivă, în 0,45% din cazuri(3 cazuri) cu oboseala, în 0,30% din cazuri(2 cazuri) cu inapetența iar 42,145(279 cazuri) au fost fără simptomatologie.

Tabel 5.3.1.1. Distribuția simptomatologiei în neoplasmul de ovar

Grafic 5.3.1.1. Distribuția simptomatologiei în neoplasmul de ovar

5.3.1.2. EXAMENUL OBIECTIV

Examenul obiectiv al pacientelor cu tumori maligne ovariene a relevat: tumoră abdominală în 10,97%(26 cazuri); tumoră pelvină în 47,25%(112 cazuri); ascită în 29,11%(69 cazuri); revărsat pleural drept în 3,79%(9 cazuri); tumoare rectală în 0,42%(1 caz); adenopatie supraclaviculară în 0,84%(2 cazuri); adenopatie inghinală în 2,95%(7 cazuri); tromboflebită a membrelor inferioare în 4,64%(11 cazuri) și edem unilateral al membrului inferior în 1,26%(3 cazuri).

Tumorile borderline au prezentat în 4 cazuri(4,65%) tumoră abdominală și tumoră pelvină în 26 cazuri(30,23%).

Tumorile benigne au prezentat în 31 de cazuri(31,08%) tumoră abdominală iar în 417 cazuri(62,99%) tumoră pelvină

Tabel 5.3.1.2.1. Distribuția semnelor clinice în neoplasmul ovarian

Grafic 5.3.1.2.1. Distribuția semnelor clinice în neoplasmul ovarian

5.3.2.DIAGNOSTICUL BIOLOGIC

5.3.2.1. MODIFICĂRILE HEMATOLOGICE

Din cele 237 de cazuri cu tumori maligne ovariene 74,26%(176 cazuri) au prezentat creșterea VSH, 41,35%(98 cazuri) au prezentat creșterea proteinei C reactive, 10,54%(10,54%)au avut LDH crescută, 5,06%(12 cazuri) au avut niveluri sanguine crescute de hormoni androgeni iar la 8,01%(19 cazuri) s-a înregistrat o creștere a nivelului seric al hormonilor estrogeni. Numai un procent de 25,73%(61 cazuri) au avut testele hematologice în limite normale.

În cazul tumorilor ovariene borderline s-au înregistrat creșteri ale: VSH(41,86% – 36 cazuri), proteinei C reactive(24,41% – 21 cazuri), LDH(15,11% – 13 cazuri), hormonilor androgeni(1,16% – 1 caz) și hormonilor estrogeni(3,48% – 3 cazuri) în timp ce 32 de cazuri(37,20%) au avut teste hematologice normale.

Tumorile benigne au avut un procent de 58,76%(389 cazuri) de teste hematologice normale iar restul cazurilor a prezentat creșterea VSH în procent de 31,87%(211 cazuri), creșterea proteinei C reactive în procent de 5,43%(36 cazuri), creșterea LDH în 2,26%(15 cazuri) și creșterea hormonilor estrogeni în 1,66%(11 cazuri).

Tabel 5.3.2.1.1. Distribuția modificărilor hematologice în neoplasmul ovarian

Grafic 5.3.2.1.1. Distribuția modificărilor hematologice în neoplasmul ovarian

5.3.2.2. MARKERII TUMORALI

5.3.2.2.1. CA 125

În cele 143 de cazuri de tumori maligne ovariene la care s-a testat CA 125 au fost 128 de cazuri(89,51%) cu valori crescute și 15 cazuri(10,48%) cu valori normale.

La cele 47 de paciente cu tumori borderline la care s-a recoltat CA 125 s-au găsit valori crescute ale acestui marker tumoral la 8,51% din paciente(4 cazuri) și valori normale la 43 de paciente(91,48%).

Pacientele cu tumori benigne testate pentru CA 125 au avut valori crescute în 23 de cazuri(10,74%) și valori normale în 191 de cazuri(89,25%).

Tabel 5.3.2.2.1.Distribuția CA125 în neoplasmul ovarian

Grafic 5.3.2.2.1. Distribuția CA125 în neoplasmul ovarian

5.3.2.2.2. ALȚI MARKERI TUMORALI

La pacientele cu valori crescute ale CA125 au fost testați și alți markeri tumorali: Antigenul carcinoembrionar(CEA), α Fetoproteina, CA 19 – 9 și CA 15 – 3.

Pacientele cu tumori ovariene maligne testate pentru acești markeri tumorali au fost: 128 paciente cu tumori ovariene maligne, 4 paciente cu tumori ovariene borderline și 23 de paciente cu tumori ovariene benigne.

Markerii tumorali au avut valori crescute în cazul tumorilor maligne ovariene: antigenul carcinoembrionar a fost crescut în 59,37%(76 cazuri), α Fetoproteina a crescut în 6,25%(8 cazuri), CA 19 – 9 a avut valori ridicate în 41,40%(53 cazuri) iar CA 15 – 3 a crescut în 46,87%(60 cazuri). Valori normale ale acestor markeri tumorali au fost întâlnite numai la 2 cazuri(1,56%).

Tumorile ovariene borderline au avut următoarele procente de valori crescute ale markerilor tumorali: CEA – 50%(2 cazuri), α Fetoproteina – 25%(1 caz). Un procent de 25%(1 caz) a avut valori normale ale markerilor tumorali.

Pacientele cu tumori ovariene benigne au avut markerii tumorali la valori normale în 82,60%(19 cazuri). Restul tumorilor ovariene benigne au avut diferite valori crescute ale markerilor tumorali: CEA a crescut în 4,34%(1 caz) din tumorile benigne iar α Fetoproteina în 13,04%(3 cazuri).

Tabel 5.3.2.2.2.Distribuția markerilor tumorali în neoplasmul ovarian

Grafic 5.3.2.2.2. Distribuția markerilor tumorali în neoplasmul ovarian

5.3.2.3. ONCOGENELE BRCA 1 ȘI BRCA 2

Genele BRCA1 și BRCA2 au fost evaluate la 128 paciente cu neoplasm ovarian, la 23 paciente cu tumori ovariene borderline și la 111 paciente cu tumori benigne ovariene.

Gena BRCA1 a fost găsită modificată la un număr de 42 paciente(32,81%) cu cancer ovarian, la 4 paciente(17,39%) cu tumori borderline și la 8 paciente(7,20%) cu tumori ovariene benigne.

Gena BRCA2 a fost găsită modificată la 22 paciente(17,18%) cu neoplasm ovarian, la 2 paciente(8,69%) cu tumori borderline și la 12 paciente cu tumori ovariene benigne.

Ambele gene(BRCA1 și BRCA2) au fost găsite modificate la 13 paciente(10,15%) cu cancer ovarian, la 2 paciente(8,69%) cu tumori ovariene borderline și la 7 paciente(6,30%) cu tumori ovariene benigne.

Genele BRCA1 și BRCA2 au fost nemodificate la 41 de paciente(32,03%) cu cancer ovarian, la 15 paciente(65,21%) cu tumori borderline și la 84 paciente(75,67%) cu tumori benigne.

Tabel 5.3.2.3.1. Distribuția oncogenelor BRCA1 și BRCA2 modificate în neoplasmul ovarian

Grafic 5.3.2.3.1. Distribuția genelor BRCA1 și BRCA2 modificate în neoplasmul ovarian

5.3.2.4. SCORUL ROMA

Cu ajutorul scorului ROMA au fost evaluate 47 paciente cu neoplasm ovarian, 3 paciente cu tumori ovariene borderline și 72 paciente cu tumori ovariene benigne.

Din cele 47 paciente cu cancer ovarian, un procent de 95,74%(45 cazuri) au avut scorul ROMA crescut iar un procent de 4,25%(2 cazuri au avut scorul ROMA scăzut).

Din cele 3 paciente cu tumori borderline, una singura(33,33%) a avut scorul ROMA crescut, celelalte două(66,67%) având o valoare scăzută.

Pacientele cu tumori benigne ovariene investigate(72 cazuri) au avut scorul ROMA crescut în procent de 9,72%(7 cazuri) iar scorul ROMA scăzut s-a întâlnit la 90,27% din cazuri(65 paciente).

Tabel 5.3.2.4.1. Distribuția scorului ROMA în tumorile ovariene

Grafic 5.3.2.4.1. Distribuția scorului ROMA în tumorile ovariene

5.3.3. DIAGNOSTIC PARACLINIC

5.3.3.1. RADIOGRAFIA PULMONARĂ

Tuturor celor 237 de cazuri diagnosticate cu neoplasm ovarian li s-a efectuat radiografie pulmonară.

212 cazuri(89,45%) au avut o radiografie pulmonară normală; pleurezia unilaterală a fost detectată la 12 cazuri(5,06%); pleurezia bilaterală a fost diagnosticată la 5 cazuri(2,10%); metastazele pulmonare au fost prezente la 8 cazuri(3,37%).

Tabel 5.3.3.1. Distribuția rezultatelor radiografiei pulmonare în neoplasmul ovarian

Grafic 5.3.3.1. Distribuția rezultatelor radiografiei pulmonare în neoplasmul ovarian

5.3.3.2. ECHOGRAFIA ABDOMINALĂ

Echografia abdominală a tumorilor ovariene maligne a avut următoarele rezultate: formațiune chistică unilaterală la 47 de cazuri(19,83%); formațiuni chistice ovariene bilaterale la 38 de cazuri(16,03%); formațiune tumorală solidă ovariană unilaterală la 79 de cazuri(33,33%); formațiuni tumorale solide ovariene bilaterale la 35 de cazuri(14,76%); formațiune tumorală pelvină la 23 de cazuri(9,70%); formațiune tumorală abdominală la 15 cazuri(6,32%); proliferări intrachistice, chiste multiloculare la 84 de cazuri(35,44%); aderențe tumorale la organele din jur la 75 de cazuri(31,64%); zone solide la 142 de cazuri(59,91%); septuri groase la 111 cazuri(46,83%); ascită la 51 de cazuri(21,51%); hidronefroză unilaterală la 7 cazuri(2,95%); hidronefroză bilaterală la 3 cazuri(1,26%); metastaze hepatice la 11 cazuri(4,64%).

Echografia abdominală a relevat: formațiune chistică ovariană unilaterală la 25 de cazuri(29,06%); formațiuni chistice ovariene bilaterale la 21 de cazuri(24,41%); formațiune tumorală ovariană solidă unilaterală la 19 cazuri(22,09%); formațiuni tumorale solide bilaterale la 10 cazuri(11,62%); formațiune tumorală pelvină la 8 cazuri(9,30%); formațiune tumorală abdominală la 3 cazuri(3,48%); proliferări intrachistice, chiste multiloculare la 31 de cazuri(36,04%); aderențe tumorale la organele din jur la 3 cazuri(3,48%); zone solide la 13 cazuri(15,11%); septuri groase la 17 cazuri(19,76%); hidronefroză unilaterală la 1 caz(1,16%).

Tumorile ovariene benigne au avut următoarele rezultate: formațiune chistică ovariană unilaterală la 291 cazuri(43,95%); formațiuni chistice ovariene bilaterale la 131 de cazuri(19,78%); formațiune tumorală ovariană solidă unilaterală la 161 de cazuri(24,32%); formațiuni tumorale ovariene solide bilaterale la 39 de cazuri(5,89%); formațiune tumorală pelvină la 26 de cazuri(3,92%); formațiune tumorală abdominală la 14 cazuri(2,11%); proliferări intrachistice, chiste multiloculare la 22 de cazuri(3,32%); zone solide la 17 cazuri(2,56%); septuri groase la 15 cazuri(2,26%); hidronefroză unilaterală la 1 caz(0,15%).

Tabel 5.3.3.2.1. Distribuția rezultatelor echografiei transabdominale în tumorile ovariene

Grafic 5.3.3.2.1. Distribuția rezultatelor echografiei transabdominale în tumorile ovariene

5.3.3.3. ECHOGRAFIA TRANSVAGINALĂ

În cazul tumorilor ovariene maligne echografia transvaginală a relevat: formațiune chistică ovariană la 20 cazuri(8,43%); formațiuni chistice ovariene bilaterale la 38 cazuri(16,03%); formațiune tumorală ovariană solidă unilaterală la 27 cazuri(11,39%); formațiuni tumorale solide bilaterale la 35 cazuri(14,76%); formațiune tumorală ovariană cu structură complexă unilaterală la 63 cazuri(26,54%); formațiuni tumorale ovariene cu structură complexă bilaterale la 31cazuri(13,08%); formațiune tumorală pelvină imprecis delimitată la 23 cazuri(9,70%).

Tumorile ovariene borderline au avut următoarele rezultate la echografia transvaginală: formațiune chistică ovariană unilaterală la 21 cazuri(24,41%); formațiuni chistice ovariene bilaterale la 17 cazuri(19,46%); formațiune tumorală ovariană solidă unilaterală la 21 cazuri(24,41%); formațiuni tumorale solide ovariene bilaterale la 7 cazuri(8,13%); formațiune tumorală ovariană cu structură complexă unilaterală la 7 cazuri(8,13%); formațiuni tumorale ovariene cu structură complexă bilaterale la 5 cazuri(5,81%); formațiune tumorală pelvină imprecis delimitată la 8 cazuri(9,30%).

Tumorile ovariene benigne au avut următoarea imagine: formațiune chistică ovariană unilaterală la 318 cazuri(48,03%); formațiuni chistice ovariene bilaterale la 147 cazuri(22,20%); formațiune tumorală ovariană solidă unilaterală la 156 cazuri(23,56%); formațiuni tumorale solide ovariene bilaterale la 17 cazuri(2,56%); formațiune tumorală ovariană unilaterală cu structură complexă la 13 cazuri(1,96%); formațiuni tumorale ovariene cu structură complexă bilaterale la 11 cazuri(1,66%).

Tabel 5.3.3.3.1.Distribuția rezultatelor echografiei transvaginale în tumorile ovariene

Grafic 5.3.3.3.1. Distribuția rezultatelor echografiei transvaginale în tumorile ovariene

5.3.3.4. ECHOGRAFIA TRANSVAGINALĂ DOPPLER COLOR

Tabel 5.3.3.4.1. Distribuția rezultatelor echografiei Doppler color în tumorile ovariene

Grafic 5.3.3.4.1. Distribuția rezultatelor echografiei Doppler color în tumorile ovariene

5.3.3.5. CT/RMN ABDOMEN+PELVIS

Examenele CT/RMN ale tumorilor ovariene maligne au avut următoarele rezultate: formațiune chistică ovariană unilaterală la 12 cazuri(5,06%); formațiuni chistice ovariene bilaterale la 9 cazuri(3,79%); formațiune tumorală ovariană solidă unilaterală la 21 de cazuri(8,86%); formațiuni tumorale ovariene solide bilaterale la 17 cazuri(7,17%); proliferări intrachistice, chiste multiloculare la 42 de cazuri(17,72%); formațiune tumorală pelvină la 163 de cazuri(68,77%); formațiune tumorală abdominală la 15 cazuri(6,32%); aderențe tumorale la organele din jur la 91 de cazuri(38,39%); ascită la 37 de cazuri(15,61%); hidronefroză unilaterală la 11 cazuri(4,64%); hidronefroză bilaterală la 4 cazuri(17,72%); metastaze ganglionare la 42 de cazuri(17,72%); metastaze pulmonare la 9 cazuri(3,79%); metastaze hepatice la 19 cazuri(8,01%).

Rezultatele examenelor CT/RMN efectuate pacientelor cu tumori ovariene borderline au arătat: formațiune chistică ovariană unilaterală la 7 cazuri(8,13%); formațiuni chistice ovariene bilaterale la 5 cazuri(5,81%); formațiune tumorală ovariană solidă unilaterală la 13 cazuri(15,11%); formațiuni tumorale ovariene solide bilaterale la 9 cazuri(10,46%); proliferări intrachistice, chisturi multiloculare la 16 cazuri(18,60%); formațiune tumorală pelvină la 45 de cazuri(52,32%); formațiune tumorală abdominală la 7 cazuri(8,13%); aderențe tumorale la organele din jur la 5 cazuri(5,81%); hidronefroză unilaterală la 3 cazuri(3,48%); hidronefroză bilaterală la 1 caz(1,16%).

Tumorile ovariene benigne au avut următoarele rezultate la examenele CT/RMN: formațiune chistică ovariană unilaterală la 309 cazuri(46,67%); formațiuni chistice ovariene bilaterale la 98 de cazuri(14,80%); formațiune tumorală ovariană solidă unilaterală la 123 de cazuri(18,58%); formațiuni tumorale ovariene solide bilaterale la 51 de cazuri(7,70%); formațiune tumorală pelvină la 72 de cazuri(10,87%); formațiune tumorală abdominală la 9 cazuri(1,35%).

Tabel 5.3.3.5.1. Distribuția rezultatelor CT/RMN abdomen+pelvis în tumorile ovariene

Grafic 5.3.3.5.1. Distribuția rezultatelor CT/RMN abdomen+pelvis în tumorile ovariene

5.3.3.6. EXAMENUL CITOLOGIC DIN LAVAJUL PERITONEAL

Examenul citologic al lavajului peritoneal a arătat prezența celulelor atipice la 30,80%(73 cazuri) din tumorile ovariene maligne, la 12,79%(11 cazuri) din tumorile ovariene borderline și la 3,62%(24 de cazuri) din tumorile ovariene benigne.

Celulele atipice au fost absente în lavajul peritoneal la 69,19%(164 de cazuri) din tumorile ovariene maligne, la 87,20%(75 de cazuri) din tumorile ovariene borderline și la 96,38%(638 de cazuri) din tumorile ovariene benigne.

Tabel 5.3.3.6.1. Distribuția rezultatelor examenului citologic din lavajul peritoneal

Grafic 5.3.3.6.1. Distribuția rezultatelor examenului citologic din lavajul peritoneal

5.3.3.7. PUNCȚIA BIOPSIE

81 de tumori maligne au fost biopsiate. La 61 dintre acestea(75,30%) examenul microscopic a arătat celule maligne iar la 20 dintre acestea(24,70%) a arătat celule benigne.

În cazul celor 8 tumori ovariene borderline biopsiate, 3(37,50%) au avut ca rezultat celule maligne și 5(62,50%) celule benigne.

Numai în 7 tumori benigne(13,46%) din cele 45 biopsiate rezultatul puncției a arătat celule maligne, 86,53%(45 cazuri) având ca rezultat celule benigne.

Tabel 5.3.3.7.1. Distribuția rezultatelor punctiei biopsie din tumorile ovariene

Grafic 5.3.3.7.1. Distribuția rezultatelor puncției biopsie din tumorile ovariene

5.3.3.8. EXAMENUL HISTOPATOLOGIC EXTEMPORANEU

Tumorile maligne operate și certificate ulterior prin examenul histopatologic la parafină(237) au avut la examenul histopatologic extemporaneu un rezultat malign în 97,47%(231 cazuri) și benign în 2,535(6 cazuri).

Tumorile ovariene borderline(86) au avut rezultatul benign în 71 cazuri(82,55%) și malign în 15 cazuri(17,44%.

Cele 662 tumori ovariene benigne operate au avut următoarele rezultate la examenul histopatologic extemporaneu: benign în 633 cazuri(95,61%) și malign în 29 cazuri(4,38%).

Tabel 5.3.3.8.1. Distribuția rezultatelor examenului histopatologic extemporaneu în tumorile ovariene

Grafic 5.3.3.8.1. Distribuția rezultatelor examenului histopatologic extemporaneu în tumorile ovariene

5.3.3.9. EXAMENUL HISTOPATOLOGIC LA PARAFINĂ

Examenul histopatologic la parafină al tumorilor ovariene maligne a relevat că acestea erau: în 43,02%(102 cazuri) chistadenocarcinom seros, în 16,87%(40 cazuri) chistadenocarcinom mucinos, în 13,92%(33 cazuri) chistadenocarcinom endometrioid, în 4,21%(10 cazuri) chistadenocarcinom cu celule clare, în 0,84%(2 cazuri) tumoare Brenner, în 6,39%(15 cazuri) adenocarcinom nediferențiat, în 3,79%(9 cazuri) teratocarcinom, în 0,84%(2 cazuri) coriocarcinom, în 0,84%(2 cazuri) tumoare de sinus endodermal, în 1,26%(3 cazuri) tumoare cu celule granuloase, în 0,42%(1 caz) androblastom și în 7,59%(18 cazuri) metastaze ovariene.

Rezultatul examenului histopatologic la parafină al tumorilor borderline a fost: tumoare Brenner în 17,44%(15 cazuri), chistadenom seros în 26,74%(23 cazuri), chistadenom mucinos în 18,60%(16 cazuri) și teratom benign în 27,90%(24 cazuri).

Cele 662 de tumori benigne au avut următoarele rezultate ale examenului histopatologic la parafină: chistadenom seros în 327 de cazuri(49,39%) și chistadenom mucinos în 264 de cazuri(39,87%).

Tabel 5.3.3.9.1. Distribuția rezultatelor examenului histopatologic la parafină în tumorile ovariene

Grafic 5.3.3.9.1. Distribuția rezultatelor examenului histopatologic la parafină în tumorile ovariene

5.3.3.10. GRADING-UL CELULAR

Din cele 237 de tumori ovariene maligne studiate au fost clasificate în stadiul I un număr de 38 cazuri, în stadiul II un număr de 63 de cazuri, în stadiul III un număr de 87 de cazuri și în stadiul IV un număr de 49 de cazuri.

Tumorile ovariene încadrate în stadiul I au avut grading-ul celular G1 în 11 cazuri(28,94%), G2 în 17 cazuri(44,73%) și G3 în 10 cazuri(26,315).

Tumorile ovariene din stadiul II au avut grading-ul celular G1 în 17 cazuri(37,93%), G2 în 27 cazuri(42,85%) și G3 în 19 cazuri(30,15%).

Tumorile ovariene aparținând stadiului III au avut grading G1 în 33 de cazuri(37,935), G2 în 30 de cazuri(34,48%) și G3 în 24 de cazuri(27,58%).

Tumorile ovariene maligne din stadiul IV au avut grading G1 în 4 cazuri(8,16%), G2 în 17 cazuri(34,69%) și G3 în 28 cazuri(57,14%).

Tabel 5.3.3.10.1. Distribuția grading-ului celular în tumorile ovariene maligne

Grafic 5.3.3.10.1. Distribuția grading-ului celular în tumorile ovariene maligne

5.3.3.11. STADIUL TNM

În stadiul I au fost clasificate 38 de tumori ovariene maligne(16,03%) din care 5 cazuri au fost în stadiul Ia, 14 cazuri în stadiul Ib și 19 cazuri în stadiul Ic.

Stadiul II a ocupat un procent de 26,58% din totalul tumorilor ovariene maligne, cu 17 cazuri în stadiul IIa, 27 cazuri în stadiul IIb și 19 cazuri în stadiul IIc.

În stadiul III au fost clasificate 36,70% din tumorile ovariene maligne, 24 de tumori fiind în stadiul IIIa, 34 în stadiul IIIb și 29 în stadiul IIIc.

În stadiul IV au fost descoperite 40 de tumori ovariene maligne(20,67%).

Tabel 5.3.3.11.1. Distribuția neoplasmului ovarian funcție de stadiul TNM

Grafic 5.3.3.11.1. Distribuția neoplasmului ovarian funcție de stadiul TNM

5.4.TRATAMENT

Tabel 5.4.1. Distribuția tratamentului chirurgical în tumorile ovariene maligne st.I-II

Tumorile ovariene maligne aflate în stadiile I-II de evoluție au beneficiat de anexectomie unilaterală în 8,91%(9 cazuri); histerectomie totală cu anexectomie bilaterală și lavaj peritoneal în 30,69%(31 cazuri); histerectomie cu anexectomie bilaterală, cu omentectomie și lavaj peritoneal în 60,39%(61 cazuri).

Grafic 5.4.1. Distribuția tratamentului chirurgical în tumorile ovariene maligne st.I-II

Cancerele ovariene aflate în stadiile III – IV au fost supuse următoarelor intervenții chirurgicale: histerectomie totală cu anexectomie bilaterală, cu omentectomie, cu peritonectomie și limfadenectomie în 86 de cazuri(63,23%); histerectomie cu anexectomie bilaterală și amputație de rect în 4 cazuri(2,94%); histerectomie cu anexectomie bilaterală și hemicolectomie dreaptă în 3 cazuri(2,20%); histerectomie cu anexectomie bilaterală și hemicolectomie stângă în 3 cazuri(2,20%); histerectomie cu anexectomie bilaterală și rezecție rectosigmoidiană în 5 cazuri(3,67%); histerectomie cu anexectomie bilaterală și colectomie segmentară în 4 cazuri(2,94%); histerectomie totală cu anexectomie bilaterală și enterectomie segmentară în 6 cazuri(4,41%); histerectomie totală cu anexectomie bilaterală și rezecție parțială de vezică în 5 cazuri(3,67%); histerectomie totală cu anexectomie bilaterală și splenectomie într-un singur caz(0,73%); laparotomie + biopsie în 11 cazuri(8,08%); laparotomie cu biopsie și anus iliac stâng în 5 cazuri(3,67%); laparotomie cu biopsie și enterostomie în 3 cazuri(2,20%).

Tabel 5.4.2. Distribuția tratamentului chirurgical în tumorile ovariene st.III-IV

Grafic 5.4.2. Distribuția tratamentului chirurgical în tumorile ovariene st.III-IV

Laparotomia second look efectuată la 56 paciente aflate în stadiile I-II la momentul primei intervenții chirurgicale nu a găsit țesut tumoral restant la 13 cazuri(28.26%) dar a găsit țesut tumoral restant mai mic de 1cm la 17 cazuri(36,95%) și țesut tumoral restant mai mare de 1cm la 16 cazuri(34,78%).

În cazul tumorilor la care intervenția inițială s-a efectuat în stadiile III-IV(19 cazuri), laparotomia second look a relevat: țesut tumoral restant absent la 2 cazuri(10,52%); țesut tumoral restant mai mic de 1cm la 7 cazuri(36,84%); țesut tumoral restant mai mare de 1cm la 10 cazuri(52,63%).

Tabel 5.4.2. Distribuția rezultatelor laparotomiei second look

Grafic 5.4.2. Distribuția rezultatelor laparotomiei second look

≤≥≤≤

S-au efectuat 79 de reintervenții de exereză.

Dintre acestea, un număr de 28 de reintervenții s-au efectuat la paciente cu exereză completă inițială, la care s-a practicat laparotomie exploratorie în 11 cazuri(13,92%) și exereza recidivei la 17 cazuri(21,51%).

Un număr de 41 de reintervenții de exereză s-au efectuat la paciente cu rezecție incompletă la operația inițială. Aceste reintervenții au constat în: completarea exerezei la 19cazuri(24,05%); laparotomie cu biopsie la 5 cazuri(6,32%); laparotomie cu ileotransversoanastomoză LL la 6 cazuri(7,59%); laparotomie cu ileotransversoanastomoză și anus iliac stâng la 4 cazuri(5,06%); laparotomie cu biopsie și enterectomie segmentară la 7 cazuri(8,86%).

La 10 cazuri la care intervenția inițială s-a rezumat la laparotomie exploratorie reintervenția a realizat: histerectomie totală cu anexectomie bilaterală și omentectomie la 2 cazuri(2,53%); 8 cazuri au rămas inoperabile, practicându-se laparotomia exploratorie și la reintervenție.

Tabel 5.4.3.Distribuția reintervențiilor de exereză(second debulking)(reziduu≥1cm)

Grafic 5.4.3. Distribuția reintervențiilor de exereză(second debulking)(reziduu≥1cm)

38 de paciente aflate în stadiul I de boală au primit tratament chimioterapic de linia I din care 8 cazuri(21,05%) au primit Paclitaxel, 5 cazuri(13,15%) au primit Carboplatin și 25 de cazuri(65,78%) au primit Paclitaxel+Carboplatin.

Cele 63 de paciente aflate în stadiul II au primit tratament de linia I cu Carboplatin în proporție de 26,98%(17 cazuri) și tratament cu Paclitaxel asociat cu Carboplatin în proporție de 65,78%(46 cazuri).

Toate cele 87 de femei(100%) diagnosticate cu cancer ovarian stadiul III precum și cele 49 de femei(100%) diagnosticate cu cancer ovarian stadiul IV au primit tratament de linia I combinat Paclitaxel cu Carboplatin.

Tabel 5.4.4. Distribuția chimioterapiei de linia I la pacientele cu cancer ovarian

Grafic 5.4.4. Distribuția chimioterapiei de linia I la pacientele cu cancer ovarian

Chimioterapie de linia a II-a a fost aplicată la 25 de femei diagnosticate inițial cu cancer ovarian stadiul I, la 47 de femei diagnosticate inițial cu cancer ovarian stadiul II, la 62 de femei diagnosticate inițial cu cancer ovarian stadiul III și la 41 de femei diagnosticate inițial cu cancer ovarian stadiul IV.

Din cele 25 de femei încadrate în stadiul I inițial au primit chimioterapie de linia a II-a cu Tamoxifen 14 cazuri(56%); Paclitaxel 6 cazuri(24%); Carboplatin+Cisplatin 3 cazuri(12%); Cisplatin+Paclitaxel 2 cazuri(8%).

Cele 47 de femei diagnosticate inițial în stadiul II de boală au primit în linia a II-a de chimioterapie Tamoxifen în 18 cazuri(38,29%); Paclitaxel în 15 cazuri(31,91 cazuri); Carboplatin+Cisplatin în 5 cazuri(10,63%); Cisplatin+Paclitaxel în 6 cazuri(12,76%); Carboplatin+Ifosfamidă în 3 cazuri(6,38%).

Femeile diagnosticate inițial cu cancer ovarian stadiul III(62) au primit chimioterapie de linia a II-a după cum urmează: tamoxifen la 11 cazuri(17,74%); Paclitaxel la 18 cazuri(29,03%); Carboplatin+Cisplatin la 15 cazuri(24,19%); Cisplatin+Paclitaxel 11 cazuri(17,74%); Carboplatin+Ifosfamidă la 7 cazuri(11,29%).

Cele 41 de femei diagnosticate inițial cu cancer ovarian stadiul IV au primit chimioterapie de linia a II-a astfel: Tamoxifen în2 cazuri(0,48%); Paclitaxel în 5 cazuri(12,19%); Carboplatin+Cisplatin în 9 cazuri(21,95%); Cisplatin+Paclitaxel în 13 cazuri(31,70%); Carboplatin+Ifosfamidă în 12 cazuri(29,26%).

Tabel 5.4.5. Distribuția chimioterapiei de linia aII-a la pacientele cu cancer ovarian

Grafic 5.4.5. Distribuția chimioterapiei de linia aII-a la pacientele cu cancer ovarian

Chimioterapia intraperitoneală s-a aplicat în toate cele patru stadii ale cancerului ovarian.

Din cele 11 paciente aflate în stadiul I, 8 (72,72%) au primit Cisplatin iar 3(27,27%) au primit Carboplatin+Paclitaxel.

Pacientele din stadiul II au primit Cisplatin în 5 cazuri(83,33%) și Carboplatin+Paclitaxel într-un singur caz(16,66%).

Cele 3 paciente aflate în stadiul IV precum și singurul caz aflat în stadiul IV au primit Cisplatin.

Tabel 5.4.6. Distribuția chimioterapiei intraperitoneale la pacientele cu cancer ovarian

Grafic 5.4.6. Distribuția chimioterapiei intraperitoneale la pacientele cu cancer ovarian

5.5. SUPRAVIEȚUIREA

5.5.1. SUPRAVIEȚUIREA FUNCȚIE DE VÂRSTĂ

5.5.1.1. SUPRAVIEȚUIREA LA 5 ANI FUNCȚIE DE VÂRSTĂ

Cele 2 cazuri aparținând grupei de vârstă sub 30 ani au supraviețuit amândouă la 5 ani.

Din cele 16 cazuri aparținând grupei de vârstă 30-60ani numai 9 cazuri au supraviețuit la 5 ani(56,25%).

Din cele 25 de cazuri din grupa de vârstă peste 60 ani au supraviețuit la 5 ani numai 5 cazuri(20%).

Tabel 5.5.1.1.1.Distribuția supraviețuirii la 5 ani funcție de vârstă

Grafic 5.5.1.1.1. Distribuția supraviețuirii la 5 ani funcție de vârstă

5.5.1.2. SUPRAVIEȚUIREA LA 3 ANI FUNCȚIE DE VÂRSTĂ

Cele 7 paciente care au avut vârsta sub 30 de ani au supraviețuit toate la 3 ani.

În grupa de vârstă 30-60 de ani au fost 75 de femei din care 50 au supraviețuit la 5 ani(66,66%).

Din cele 56 de femei peste 60 de ani au supraviețuit la 3 ani un număr de 40 de femei(71,42%).

Tabel 5.5.1.2.1. Distribuția supraviețuirii la 3 ani funcție de vârstă

Grafic 5.5.1.2.1. Distribuția supraviețuirii la 3 ani funcție de vârstă

5.5.2. SUPRAVIEȚUIREA FUNCȚIE DE STADIUL TNM

5.5.2.1. SUPRAVIEȚUIREA LA 5 ANI FUNCȚIE DE STADIUL TNM

În stadiul Ia a fost o singură pacientă, aceasta supraviețuind la 5 ani.

În stadiul Ib au fost 3 paciente, toate supraviețuind la 5 ani(100%).

În stadiul Ic s-au încadrat 4 paciente din care au supraviețuit la 5 ani numai 3 paciente(75%).

Stadiul IIa a avut 4 paciente și au supraviețuit la 5 ani 3(75%) dintre acestea.

În stadiul IIb au fost 5 paciente și dintre acestea au supraviețuit la 5 ani 3 paciente(60%).

Stadiul IIc a avut 3 paciente din care numai una a supraviețuit la 5 ani(33,33%).

În stadiul IIIa au fost inițial 5 paciente din care 2 au supraviețuit la 5 ani(20%).

Stadiul IIIb a cuprins 7 paciente; nici una nu a supraviețuit la 5 ani(0%).

În stadiul IIIc s-au aflat 6 paciente; nici o pacientă nu a supraviețuit 5 ani(0%).

Din cele 10 paciente aflate în stadiul IV nu a existat nici o supraviețuitoare la 5 ani.

Tabel 5.5.2.1.1. Distribuția supraviețuirii la 5 ani funcție de stadiul TNM

Grafic 5.5.2.1.1. Distribuția supraviețuirii la 5 ani funcție de stadiul TNM

5.5.2.2. SUPRAVIEȚUIREA LA 3 ANI FUNCȚIE DE STADIUL TNM

În stadiul Ia au fost 4 paciente și au suprviețuit toate la 3 ani.

În stadiul Ib au fost 7 paciente și toate au supraviețuit la 3 ani.

În stadiul Ic au fost 11 paciente și 10 au supraviețuit la 3 ani(90,90%).

Din cele 12 paciente încadrate în stadiul IIa 12 paciente(92,30%) au supraviețuit la 3 ani.

Din cele 14 paciente aflate în stadiul IIb, 12 paciente(85,71%) au supraviețuit la 3 ani.

În stadiul IIc au fost clasificate 18 paciente din care au supraviețuit la 3 ani 15 paciente(83,33%).

Stadiul IIIa a avut 9 paciente iar la 3 ani au supraviețuit 6 dintre acestea(66,66%).

În stadiul IIIb au fost încadrate 18 paciente din care la 3 ani au supraviețuit 11(61,11%).

Stadiul IIIc a avut 15 paciente din care 8(53,33%) au supraviețuit la 3 ani.

În stadiul IV au fost clasate 30 de paciente iar 11(36,66%) dintre acestea au supraviețuit la 3 ani.

Tabel 5.5.2.2.1. Distribuția supraviețuirii la 3 ani funcție de stadiul TNM

Grafic 5.5.2.2.2. Distribuția supraviețuirii la 3 ani funcție de stadiul TNM

5.5.3. SUPRAVIEȚUIREA FUNCȚIE DE TIPUL HISTOLOGIC

5.5.3.1. SUPRAVIEȚUIREA LA 5 ANI FUNCȚIE DE TIPUL HISTOLOGIC

Din cele 43 de tumori ovariene maligne intrate în studiu în anul 2011 au supraviețuit la 5 ani numai 16 cazuri(37,20%).

Din aceste 43 de cancere, un număr de 21 au fost chistadenocarcinoame din care au supraviețuit la 5 ani 37,50%(10 cazuri).

Au fost 8 cazuri de chistadenocarcinom mucinos din care au supraviețuit la 5 ani numai 3 cazuri(37,50%).

Chistadenocarcinom endometrioid a fost diagnosticul a 4 cancere ovariene iar din acestea au supraviețuit la 5 ani 2 cazuri(50%).

Chistadenocarcinomul cu celule clare a fost prezent în 2 cazuri din care nu a supraviețuit niciunul la 5 ani(0%).

Adenocarcinomul nediferențiat a fost prezent la 3 femei și niciuna nu a supraviețuit la 5 ani.

Teratocarcinomul a fost reprezentat de 2 cazuri din care unul a supraviețuit la 5 ani(50%).

Între cancerele ovariene studiate au existat câte un caz de coriocarcinom, tumoare cu celule granuloase și androblastom, dintre acestea neexistând nici un caz care să fi supraviețuit la 5 ani.

Supraviețuirea la 5 ani a celor 16 femei care au fost incluse în studiu în anul 2011 a fost de 37,20%(16 cazuri din cele 43 studiate).

Tabel 5.5.3.1.1.Distribuția supraviețuirii la 5 ani funcție de tipul histologic

Grafic 5.5.3.1.1. Distribuția supraviețuirii la 5 ani funcție de tipul histologic

5.5.3.2. SUPRAVIEȚUIREA LA 3 ANI FUNCȚIE DE TIPUL HISTOLOGIC

Supraviețuirea la 3 ani a pacientelor intrate în studiu în anii 2011, 2012 și 2013 a fost de 48,20%(67 de cazuri din cele 139 intrate în studiu).

După 3 ani de la momentul diagnosticului mai supraviețuiau 38 de cazuri(57,57%) din cele 66 de chistadenoame seroase, 27 de cazuri(48,18%) din cele 27 de chistadenocarcinoame mucinoase, 10 de cazuri(47,61%) din cele 21 de chistadenocarcinoame endometrioide, 3 cazuri(42,85%) din cele 7 chistadenocarcinoame cu celule clare, 2 cazuri(33,33%) din cele 6 teratocarcinoame și un caz(50%) din cele două tumori cu celule granuloase.

Tabel 5.5.3.1.2.Distribuția supraviețuirii la 3 ani funcție de tipul histologic

Grafic 5.5.3.1.2. Distribuția supraviețuirii la 3 ani funcție de tipul histologic

5.5.4. SUPRAVIEȚUIREA FUNCȚIE DE GRADING-UL TUMORAL

5.5.4.1. SUPRAVIEȚUIREA LA 5 ANI FUNCȚIE DE GRADING-UL TUMORAL

Din cele 43 de neoplasme ovariene intrate în studiu în anul 2011 au supraviețuit la 5 ani un număr de 16(37,20%).

Din cele 12 neoplasme ovariene cu grading G1 au supraviețuit la 5 ani 10(83,33%).

Din cele 17 neoplasme ovariene cu grading G2 au supraviețuit la 5 ani 4(23,52%).

Din cele 14 neoplasme ovariene cu grading G3 au supraviețuit la 5 ani 2(14,28%).

Tabel 5.5.4.1.1. Distribuția supraviețuirii la 5 ani funcție de grading-ul tumoral

Grafic 5.5.4.1.1. Distribuția supraviețuirii la 5 ani funcție de grading-ul tumoral

5.5.4.2. SUPRAVIEȚUIREA LA 3 ANI FUNCȚIE DE GRADING-UL TUMORAL

În anii 2011, 2012 și 2013 au fost operate un număr de 139 de cancere ovariene din care au supraviețuit la 3 ani un număr de 67(48,20%).

Tabel 5.5.4.2.1. Distribuția supraviețuirii la 3 ani funcție de grading-ul tumoral

Grafic 5.5.4.2.1. Distribuția supraviețuirii la 3 ani funcție de grading-ul tumoral

5.5.5. SUPRAVIEȚUIREA FUNCȚIE DE TIPUL CITOREDUCȚIEI

5.5.5.1. SUPRAVIEȚUIREA LA 5 ANI FUNCȚIE DE TIPUL CITOREDUCȚIEI

Din cele 43 de cazuri studiate în anul 2011 au supraviețuit la 5 ani un număr de 16(37,20%).

Citoreducția optimală s-a practicat la 14 paciente(53,84%) iar citoreducția suboptimală s-a practicat la 2 paciente(11,76%) din cele 43 de paciente supraviețuitoare.

Tabel 5.5.5.1.1. Distribuția supraviețuirii la 5 ani funcție de tipul citoreducției

Grafic 5.5.5.1.1. Distribuția supraviețuirii la 5 ani funcție de tipul citoreducț5iei

5.5.5.2. SUPRAVIEȚUIREA LA 3 ANI FUNCȚIE DE TIPUL CITOREDUCȚIEI

67 de paciente(48,20%) au supraviețuit la 3 ani dintre cele 139 de paciente intrate în studiu în anii 2011, 2012 și 2013.

Au supraviețuit la 3 ani 44 de paciente(56,41%) din cele 78 la care s-a practicat citoreducția optimală.

Din cele 61 de paciente la care s-a practicat citoreducția suboptimală au supraviețuit 23(37,70%).

Tabel 5.5.5.2.1. Distribuția supraviețuirii la 3 ani funcție de tipul citoreducției

Grafic 5.5.5.2.1. Distribuția supraviețuirii la 3 ani funcție de tipul citoreducției

5.5.6. SUPRAVIEȚUIREA FUNCȚIE DE RĂSPUNSUL LA CHIMIOTERAPIA DE INDUCȚIE

5.5.6.1. SUPRAVIEȚUIREA LA 5 ANI FUNCȚIE DE RĂSPUNSUL LA CHIMIOTERAPIA DE INDUCȚIE

Din cele 43 de paciente intrate în studiu în anul 2011 au supraviețuit la 5 ani 16 paciente(37,20%).

Din cele 9 cazuri care aveau CA125 crescut după terapia de inducție cu citostatice nu a supraviețuit la 5 ani nici un caz.

Din cele 34 de cazuri care aveau CA125 scăzut după terapia de inducție cu citostatice au supraviețuit toate la 5 ani.

Tabel 5.5.6.1.1. Distribuția supraviețuirii la 5 ani funcție de răspunsul la chimioterapia de inducție

Tabel 5.5.6.1.1. Distribuția supraviețuirii la 5 ani funcție de răspunsul la chimioterapia de inducție

5.5.6.2. SUPRAVIEȚUIREA LA 3 ANI FUNCȚIE DE RĂSPUNSUL LA CHIMIOTERAPIA DE INDUCȚIE

Din cele 139 de paciente intrate în studiu în anii 2011, 2012 și 2013 au supraviețuit la 3 ani un număr de 67 paciente(48,20%).

Din cele 41 de paciente cu CA125 crescut după chimioterapia de inducție a supraviețuit la 3 ani un număr de 9 paciente(21,95%).

Din cele 139 de paciente cu CA125 scăzut după chimioterapia de inducție a supraviețuit la 3 ani un număr de 58 de paciente(44,61%).

Tabel 5.5.6.2.1. Distribuția supraviețuirii la 3 ani funcție de răspunsul la chimioterapia de inducție

Grafic 5.5.6.2.1. Distribuția supraviețuirii la 3 ani funcție de răspunsul la chimioterapia de inducție

5.6. PREVENIRE

5.6.1. Chestionarul privitor la factorii de risc pentru cancerul ovarian

5.6.2. Chestionarul OSCI(Indexul simptomatic pentru cancerul ovarian)

CAPITOLUL VI. DISCUȚII

6.1. ASPECTE EPIDEMIOLOGICE

Riscul de apariție a cancerului ovarian pe parcursul vieții unei femei este de 1,4 – 1,8%, cu o incidență anuală de aprox. 57,3/100.000 femei(18)

În 2000, la nivel mondial s-au înregistrat 202.520 cazuri noi din care 97.000 cazuri în țările dezvoltate și 107.000 cazuri în țările mai puțin dezvoltate(18)

Incidența brută în Uniunea Europeană este 18/100.000 femei/an(0,018%)(18).

Lotul nostru de studiu a fost format din 985 paciente prezentând cel puțin o formațiune tumorală ovariană cu diametrul minim de 5cm care au fost operate in Clinica Chirurgie și Clinica Obstetrică Ginecologie a Spitalului Clinic Județean de Urgență Constanța într-o perioadă de 5 ani(01.01.2011-31.12.1915). In aceste două clinici se operează marea majoritate a tumorilor ovariene.

Din aceste 985 tumori ovariene, 237 au fost neoplasme ovariene, 86 au fost tumori borderline iar 662 au fost tumori benigne.

Având în vedere faptul că numărul femeilor din județul Constanța este de 312 647 conform ultimului recensământ, am calculat incidența formațiunilor tumorale ovariene și cea a cancerelor ovariene în funcție de anul intrării în studiu.

În anul 2011 au fost operate 169 tumori ovariene din care 43 au fost maligne, 137 au fost benigne iar 15 au fost tumori borderline, incidenta tumorilor ovariene maligne fiind de 0,013%.

Tabel 6.1.1. Incidența tumorilor ovariene în anul 2011

Tabel 6.1.2. Incidența tumorilor ovariene în anul 2012

Tabel 6.1.3. Incidența tumorilor ovariene în anul 2013

Tabel 6.1.4. Incidența tumorilor ovariene în anul 2014

Tabel 6.1.5. Incidența tumorilor ovariene în annul 2015

Se remarcă o creștere progresivă a numărului de pacienți de la an la an, explicabilă atât prin creșterea sensibilizării medicilor de alte specialități asupra problematicii tumorilor ovariene, cât și prin îmbunătățirea posibilităților tehnice de evaluare.

Grafic 6.1.1. Incidența tumorilor ovariene funcție de anul intrării în studiu

Remarcăm de asemenea o incidență mai mica a cancerului ovarian în studiul nostru față de incidența semnalată în Uniunea Europeană, probabil din cauza adresabilității mai scăzute a femeilor, pe fondul unei educații de calitate mai slabă coroborată cu nivelul mai scăzut al mijloacelor materiale.

Conform datelor furnizate de International Agency for Research on Cancer (IARC) în România, în anul 2006, cancerul ovarian ocupa locul 5 ca frecvență (1.650 cazuri = 12,4 cazuri / 100.000) între neoplaziile femeii, după cancerul de sân, cel al colului uterin, colo-rectal și pulmonar. Incidența sa este de 4% în rândul cancerelor femeii.

Din datele noastre, în județul Constanța s-au înregistrat 5463 tumori maligne la femei în intervalul 01.01.2011-31.12.2015 din care 237 au fost cancere ovariene(20).

Aceste 237 de cazuri reprezintă 4,33% din totalul de 5463 tumori maligne diagnosticate la femei în acest interval, un procent ușor crescut față de alte raportări.

6.2. FACTORII DE RISC ȘI FACTORII DE PROTECȚIE ÎN CANCERUL OVARIAN

Dintre factorii de risc și de protecție studiați amintim: vârsta, categoria de domiciliu, consumul de alcool și tutun, antecedentele de neoplazii în familie, precocitatea menarhei, precocitatea menopauzei, medicația fertilizantă, medicația anticoncepțională, paritatea

6.2.1. VÂRSTA.

Pentru această etapă a studiului nostru am chestionat cele 985 de cazuri de tumori ovariene, a căror distribuție pe grupuri de vârstă relevă faptul că cele mai multe tumori maligne de ovar au fost întâlnite la grupa de vârstă de peste 60 de ani diferența fiind semnificativă statistic; Tumorile benigne au avut cea mai mare frecvență la grupa de vârstă 30-60 de ani iar tumorile borderline au fost de asemenea mai frecvente în grupa de vârstă 30-60 de ani.

Analiza statistică arată o asociere puternică a vârstei cu riscul pentru cancer ovarian (OR = 10,74; IC 95% = 5,72 – 19,11; p<0,01×10-5), rezultatele cercetarii noastre fiind concordante cu cele din literatura de specialitate.

6.2.2. CATEGORIA DE DOMICILIU.

Din punct de vedere al categoriei administrative a localității de domiciliu, cea mai mare parte a cazurilor a provenit din mediul urban (603 paciente din 985, reprezentând 69,7% față de 30,3% din mediul rural), diferența fiind semnificativă statistic((p = 0,04 x10-3).

De asemenea, tumorile ovariene maligne au fost întâlnite în special la femeile din mediul urban(75,5% în mediul urban față de 24,48% în mediul rural)(p=0,03×10-3).

În alte studii, un procent de 54,2%-65% din neoplasmele ovariene este întâlnit la femeile din mediul urban, valoarea obținută în cercetarea noastră fiind semnificativ mai mare(75,5%).

O posibilă explicație ar putea fi aceea că femeile din mediul urban au o adresabilitate mai mare la medic datorita unei educații sanitare mai bune.

O altă explicație ar fi faptul că în Dobrogea există o multitudine de localități izolate, unde accesul la serviciile medicale de specialitate este foarte dificil

6.2.3. PARITATEA

Femeile multipare operate pentru tumori ovariene(827 cazuri) au avut tumori maligne în procent de 23,45%(194 cazuri), tumori benigne în procent de 70,37%(582 cazuri) și tumori borderline în procent de 6,16%(51 cazuri).

Femeile nulipare operate pentru tumori ovariene au avut un procent de 27,21%(43 cazuri) de tumori benigne, un procent de 22,15%(35 cazuri) de tumori borderline și un procent de 50,63%(80 cazuri) de tumori benigne.

Observăm că dintre tumorile ovariene operate la nulipare un procent de 27,21% au fost cancere, pe când la multipare cancerele au fost în proporție de 23,45% din tumorile ovariene operate, diferența fiind semnificativă statistic(p≤0,01×10-5).

Tabel 6.2.3.1 Distribuția parității funcție de tumorile ovariene

Grafic 6.2.3.1. Distribuția parității funcție de tumorile ovariene

6.2.4. PRECOCITATEA MENARHEI

Confirmând studiile altor autori, și lucrarea noastră evidențiază faptul că tumorile maligne au apărut în procent de 58,22%(138 din 237cazuri) la femeile cu menarha la 10-12 ani și în procent de 41,77%(99 din 237 cazuri) la femeile cu menarha la 12-16 ani(p ≤ 0,02×10-4), diferența având semnificație statistică. Opiniem că precocitatea menarhei se constituie într-un factor asociat cu creșterea riscului pentru cancerul ovarian în populația studiată

Tabel 6.2.4.1. Distribuția tumorilor ovariene operate la femeile cu menarha la 10-12 ani

Grafic 6.2.4.1. Distribuția tumorilor ovariene operate la femeile cu menarha la 10-12 ani

Tabel 6.2.4.1. Distribuția tumorilor ovariene operate la femeile cu menarha la 12-16 ani

Grafic 6.2.4.1. Distribuția tumorilor ovariene operate la femeile cu menarha la 12-16 ani

6.2.5. PRECOCITATEA MENOPAUZEI

Din totalul de 985 de tumori ovariene operate un număr de 716 au fost găsite la femeile aflate la menopauză. Aceste 716 femei le-am împărțit în două loturi: primul lot, format din 205 femei și reprezentând 28,63% a fost format din femei care au intrat în menopauză la vârsta de 35-45 de ani iar al doilea lot, format din 511 femei și reprezentând 71,36% a fost format din femei care au intrat la menopauză între 45-5 ani.

Am comparat incidența tumorilor maligne, borderline și benigne între aceste două loturi pentru a studia implicația vârstei de instalare a menopauzei asupra apariției cancerului ovarian.

Tabel 6.2.5.1. Distribuția tumorilor ovariene la femeile cu menopauza între 35-45 ani

Grafic 6.2.5.1. Distribuția tumorilor ovariene la femeile cu menopauza între 35-45 ani

Tabel 6.2.5.2. Distribuția tumorilor ovariene la femeile cu menopauza între 45-55 ani

Grafic 6.2.5.2. Distribuția tumorilor ovariene la femeile cu menopauza între 45-55 ani

Observăm că procentul pe care îl reprezintă cancerele din totalul tumorilor ovariene operate este mai mic la lotul de femei care au intrat la menopauză între 35-45 ani(21,46%) față de lotul femeilor care au intrat la menopauză între 45-55 ani(22,89%).

Diferența procentuală între cele două loturi nu are semnificație statistică dar ținem să menționăm că și studiul nostru confirmă posibilitatea ca menopauza precoce să se constituie într-un factor favorizant pentru apariția cancerului ovarian.

6.2.6. UTILIZAREA ANTICONCEPȚIONALELOR

Pentru a studia impactul acestui factor asupra tumorilor ovariene amîmpărțit lotul inițial de 985 femei cu tumori ovariene în două loturi: unul format din 402 femei care folosiseră anticoncepționale și unul format din 583 femei care nu folosiseră anticoncepționale.

Am observat că din cele 402 femei care au utilizat anticoncepționale 69(17,16%) au avut tumori ovariene maligne, 31(7,71%) au avut tumori ovariene borderline iar 302(75,12%) au avut tumori ovariene benigne.

Tabel 6.2.6.1. Distribuția tumorilor ovariene la femeile care au folosit anticoncepționale

Grafic 6.2.6.1. Distribuția tumorilor ovariene la femeile care au folosit anticoncepționale

În cazul celor 583 de femei care nu au folosit anticoncepționale, tumorile ovariene maligne au fost în procent de 28,81%(168 de cazuri), tumorile ovariene borderline au fost în procent de 9,43%(55 de cazuri) iar tumorile ovariene benigne au fost în procent de 61,74%(360 de cazuri).

Tabel 6.2.6.1. Distribuția tumorilor ovariene la femeile care nu au folosit anticoncepționale

Grafic 6.2.6.2. Distribuția tumorilor ovariene la femeile care nu au folosit anticoncepționale

Comparând cele două loturi, observăm că procentul tumorilor ovariene maligne este semnificativ mai mare în lotul femeilor care nu au utilizat anticoncepționale(28,81%) față de lotul femeilor care au utilizat anticoncepționale( 17,16%).

Studiul nostru a relevat o diferență semnificativă statistic(p≤0,01×10-5) între cele două loturi studiate constituindu-se ca un nou argument, alături de cele ale numeroșilor autori care semnalează rolul protector al anticoncepționalelor împotriva cancerului ovarian.

6.2.7. MEDICAȚIA FERTILIZANTĂ

Am procedat similar și în cazul studierii impactului medicației fertilizante asupra tumorilor ovariene, împărțind cele 985 de cazuri în două loturi: unul format din 42 de femei(4,26%) care au utilizat medicația fertilizanta și unul format din 943 de femei(95,73%) care nu au utilizat medicație fertilizantă.

Tumorile ovariene studiate la cele 42 de femei care au utilizat medicația fertilizantă au fost maligne în proporție de 38,09%(16 cazuri), borderline în proporție de 4,76%(2 cazuri) și benigne în proporție de 57,14%.

Tabel 6.2.7.1. Distribuția tumorilor ovariene la femeile care au folosit medicație fertilizantă

Grafic 6.2.7.1. Distribuția tumorilor ovariene la femeile care au folosit medicație fertilizantă

Tumorile ovariene studiate la cele 943 femei care nu au utilizat anticoncepționale au fost maligne în procent de 23,43%(221 cazuri), borderline în procent de8,90%(84 cazuri) și benigne în procent de 67,65%(638 cazuri).

Tabel 6.2.7.2. Distribuția tumorilor ovariene la femeile care nu au folosit medicație fertilizantă

Grafic 6.2.7.2. Distribuția tumorilor ovariene la femeile care nu au folosit medicație fertilizantă

Comparând procentul de 38,09% tumori maligne existente în lotul de 42 de tumori ovariene prezente la femeile care au utilizat medicație fertilizantă cu procentul de 23,43% prezente în lotul celor 943 tumori ovariente apărute la femeile care nu au utilizat medicație fertilizantă observăm că difernța între cele două loturi este importantă(p≤0,01×10-4).

Această observație ne îndreptățește să considerăm medicația fertilizantă ca fiind un factor favorizant al apariției neoplasmului ovarian, fapt observat și de alte studii de specialitate.

6.2.8. UTILIZAREA SUBSTITUȚIEI HORMONALE

În funcție de utilizare terapiei de substituție hormonală cele 985 de femei au fost împărțite în două loturi: primul lot a fost format din cele 51 de femei care au utilizat terapia de substituție hormonală iar al doilea lot a fost format din cele 934 de femei care nu au utilizat această terapie.

În lotul format din femei care au folosit substituția hormonală un procent de 37,25%(19 cazuri) din tumorile operate au fost cancere, un procent de 11,76%(6 cazuri) au fost tumori borderline iar un procent de 50,98%(26 cazuri) au fost tumori benigne.

Tabel 6.2.8.1 Distribuția tumorilor ovariene la femeile cu substituție hormonală

Grafic 6.2.8.1 Distribuția tumorilor ovariene la femeile cu substituție hormonală

Tumorile ovariene operate în lotul femeilor care nu au folosit substituția hormonală au fost în proporție de 23,34% maligne(218 cazuri), în proporție de 8,56%(80 cazuri) borderline și în proporție de 68,09%(636 cazuri) benigne.

Tabel 6.2.8.2. Distribuția tumorilor ovariene la femeile fără substituție hormonală

Grafic 6.2.8.2. Distribuția tumorilor ovariene la femeile fără substituție hormonală

Reținem din tabelele și graficele de mai sus că procentul cancerelor ovariene apărute la femeile care au primit substituție hormonală(37,25%) est mai mare decât procentul cancerelor ovariene apărute la femeile care nu au primit această medicație(23,34%).

Semnificația statistică importantă(p≤0,01×10-5) a acestei comparații între cele două loturi ne determină să susținem, alături de alți numeroși autori faptul că medicația de substituție hormonală se constituie într-un factor favorizant al apariției cancerelor ovariene.

6.2.9. STILUL DE VIAȚĂ

Dintre cele 985 femei studiate, un număr de 299 au fost fumătoare și consumatoare ocazionale de alcool iar un număr de 686 au fost nefumătoare.

Tumorile ovariene întâlnite la femeile fumătoare au fost în proporție de 23,74%(71 cazuri) tumori maligne, în proporție de 0,036%(11 cazuri)tumori borderline și în proporție de 72,57%(217 cazuri) tumori benigne.

Tabel 6.2.9.1. Distribuția tumorilor ovariene la femeile fumătoare

Grafic 6.2.9.1. Distribuția tumorilor ovariene la femeile fumătoare

Tumorile ovariene întâlnite la femeile nefumătoare au fost în proporție de 24,19%(166 cazuri) tumori maligne, în proporție de 10,93%(75 cazuri)tumori borderline și în proporție de 64,86%(445 cazuri) tumori benigne.

Tabel 6.2.9.2. Distribuția tumorilor ovariene la femeile nefumătoare

Grafic 6.2.9.2. Distribuția tumorilor ovariene la femeile nefumătoare

Comparând procentul de tumori maligne din totalul tumorilor ovariene înregistrate la cele două loturi observăm că la femeile nefumătoare acesta este de 24,19% iar la femeile fumătoare de 23,74%, diferența între cele două procente nefiind cu semnificație statistică.

Drept urmare nu putem încadra fumatul în categoria factorilor de risc în apariția cancerului de ovar, deși unele studii îl includ în această categorie.

6.2.10. INDICELE DE MASĂ CORPORALĂ

Din cele 985 femei luate în studiu, 342 au avut un indice de masă corporală mai mic de 28 iar 643 au avut indicele de masă corporală mai mare de 28.

Tabel 6.2.10.1. Distribuția tumorilor ovariene la femeile cu IMC ≤ 28

Grafic 6.2.10.1. Distribuția tumorilor ovariene la femeile cu IMC ≤ 28

Tabel 6.2.10.2. Distribuția tumorilor ovariene la femeile cu IMC ≥ 28

Grafic 6.2.10.2. Distribuția tumorilor ovariene la femeile cu IMC ≥ 28

Studiul nostru relevă o diferență mare, cu semnificație statistică(p ≤ 0,001×10-5) între procentul de tumori ovariene maligne din totalul tumorilor ovariene întâlnit la femeile cu IMC ≤ 28 și cel întâlnit la femeile cu IMC ≥ 28.

Astfel, la femeile cu IMC ≤ 28 tumorile maligne ovariene reprezintă 18,12%(62 cazuri) din totalul tumorilor ovariene întâlnite la acest lot de 342 de femei pe când la femeile cu IMC ≥ 28 tumorile ovariene maligne reprezintă 27,21% din totalul tumorilor ovariene ale lotului.

Această diferență semnificativă ne permite să încadrăm obezitatea ca fiind un factor favorizant în apariția tumorilor ovariene maligne, confirmând astfel rezultatele similare ale studiilor din literatura de specialitate.

6.2.11. PATOLOGIA GINECOLOGICĂ ASOCIATĂ

Din cele 985 de tumori ovariene operate un număr de 80 de cazuri au avut patologie ginecologică asociată: endometrioză, ovar polichistic sau neoplasm de sân.

În rândul acestor 80 de tumori ovariene asociate cu altă patologie ginecologică 25%(20 cazuri) au fost tumori maligne, 8,75%(7 cazuri) au fost tumori borderline iar 66,25%(53 cazuri) au fost tumori benigne.

Tabel 6.2.11.1. Distribuția tumorilor ovariene la femeile cu patologie ginecologică asociată

Grafic 6.2.11.1. Distribuția tumorilor ovariene la femeile cu patologie ginecologică asociată

La femeile cu tumori ovariene care nu au avut patologie ginecologică asociată un procent de 23,79%(217 cazuri) din aceste tumori au fost neoplasme, 8,72%(79 cazuri) au fost tumori borderline iar 67,29%(609 cazuri) au fost tumori benigne.

Tabel 6.2.11.2. Distribuția tumorilor ovariene la femeile fără patologie ginecologică asociată905

Grafic 6.2.11.2. Distribuția tumorilor ovariene la femeile fără patologie ginecologică asociată

Comparând procentul de tumori maligne la femeile cu patologie ginecologică asociată(25%) cu procentul de tumori maligne la femeile fără patologie ginecologică asociată(23,97%) obținem o diferență mică, fără semnificație statistică(p≤0,02×10-4), concordantă cu rezultatele altor autori și care sugerează că patologia ginecologică asociată ar avea un rol în apariția neoplasmului ovarian.

6.2.12. PREZENȚA NEOPLAZIILOR ÎN FAMILIE

Numeroase studii arată că istoricul familial și sindroamele genetice asociate sunt unul din factorii de risc în geneza cancerului ovarian. Sindromul de cancer de sân și ovarian ereditar, care apare la 1/500 femei și reprezintă 12% dintre cancerele ovariene, este caracterizat de o mutație autozomal dominantă a genelor BRCA1 sau BRCA2. Acest sindrom crește riscul de cancer de sân, ovarian, pancreatic și prostatic și este asociat cu un risc de cancer ovarian de 23-54%. (105 ). În sindromul de cancer colorectal nonpolipozic ereditar (sindrom Lynch II) apare o mutație autozomal dominantă care crește riscul de cancer colorectal nonpolipozic, endometrial, de sân și ovarian. Riscul de cancer ovarian la purtătorii acestei mutații pe parcursul vieții este de 12%. (105).

Alți factori de risc citați asociați cu cancer ovarian sunt: menarha timpurie, endometrioza, tratamentul substitutiv estrogenic peste 5 ani, diete bogate în grăsimi, menopauza tardivă, numărul redus de sarcini. Factorii asociați cu reducerea riscului de cancer ovarian sunt: alăptarea mai mult de 18 luni, menopauza timpurie, multiparitatea (riscul scade cu fiecare sarcină adițională), menarha tardivă, anticoncepționale orale, dieta redusă în grăsimi, histerectomia, ligatura tubară (datorită scăderii fluxului sangvin uteroovarian, care limitează expunerea locală la factorii hormonali sau potențial carcinogeni). Ruptura ovariană repetată prin ovulație și procesul de reparare teoretic creează oportunități pentru mutații genetice maligne. (105). În sindromul de cancer colorectal nonpolipozic ereditar (sindrom Lynch II).

În studiul nostru, cel mai frecvent cancer descoperit în familiile pacientelor cu neoplasm ovarian a fost cancerul de ovar, în proporție de 4,64%. Neoplasmul de sân a avut o frecvență de 2,53%, neoplasmul de endometru a avut freventa de 2,95% iar cel de col uterin de 2,10%. În aceste familii studiul nostru a mai descoperit diferite neoplazii dar cu o frecvență mult mai mica.

Din expunerea rezultatelor studiului nostru cu privire la factorii de risc pentru apariția unui cancer ovarian putem spune că acesta este în principal o boală a femeilor vârstnice, în postmenopauză, majoritatea cazurilor (> 80%) fiind diagnosticate la femei cu vârste de peste 50 de ani.

Cauza cancerului ovarian rămâne necunoscută, dar au fost identificați mai mulți factori de risc asociați.

Istoricul funcției de reproducere pare să aibă o contribuție semnificativă la riscul de apariție a cancerului ovarian pe toată durata vieții. Femeile multipare au un risc mai redus decât cele cu un număr mai mic de sarcini, care, la rândul lor, au un risc mai redus decât nuliparele. De asemenea, menarha precoce și menopauza tardivă par să contribuie la creșterea riscului de cancer ovarian, în timp ce utilizarea contraceptivelor orale, ligatura tubară, alăptarea și supresia ovulației par să confere protecție împotriva cancerului ovarian. Toți acești factori de risc sugerează că ovulația se corelează cu dezvoltarea cancerului ovarian. În plus, obezitatea și, posibil, utilizarea pudrei de talc se numără printre factorii de risc.

Antecedentele familiale au un rol foarte important în dezvoltarea cancerului ovarian, deși 44% dintre pacientele cu cancer ovarian seros de grad înalt și mutație BRCA a liniei germinale dintr-un studiu recent nu au raportat un istoric familial de cancer [106].

Femeile care au o rudă de gradul întâi cu acest tip de cancer prezintă o creștere de peste două ori a riscului de cancer ovarian, în comparație cu femeile care nu au acest istoric familial. Totuși, numai 10% dintre cazurile de cancer ovarian prezintă o mutație genetică identificabilă, de exemplu mutațiile predispozante ale genelor BRCA1 și BRCA 2.

O mutație BRCA 1 transmisă ereditar conferă un risc de 15%-45% de apariție a cancerului ovarian pe toată durata vieții și un risc ≤ 85% de apariție a cancerului mamar. O mutație BRCA 2 crește riscul de apariție a cancerului ovarian pe toată durata vieții până la 10%-20%, iar riscul de cancer mamar este ≤ 85%. Femeile cu cancer ovarian ereditar au tendința de a dezvolta boala cu aproximativ 10 ani mai devreme decât cele cu forme sporadice ale bolii(106).

Nu există ghiduri clare de testare genetică a pacientelor cu cancer ovarian. Această recomandare este formulată pe baza istoricului familial și a apartenenței etnice. Identificarea mutațiilor BRCA a devenit tot mai importantă deoarece, în afara intervențiilor chirurgicale de reducere a riscului și a monitorizării pacientei și a familiei acesteia pentru identificarea cancerului mamar, în prezent apar terapii noi care se adresează în mod specific cancerelor asociate cu mutațiile BRCA.

6.3. DIAGNOSTICUL

6.3.1. DIAGNOSTIC CLINIC

6.3.1.1. SIMPTOMATOLOGIE

Simptomele recunoscute de toți autorii studiați în problema cancerului ovarian includ pentru toate stadiile: durere abdominală sau pelvină, constipație, diaree, polakiurie, sângerări vaginale, distensie abdominală și fatigabilitate. În cancerul ovarian avansat, ascita și masele abdominale determină creșterea circumferinței abdominale, meteorism, greață, anorexie, dispepsie și senzație de sațietate precoce. Extensia bolii dincolo de diafragm, către cavitățile pleurale, poate duce la apariția revărsatelor pleurale și a simptomelor respiratorii. Pacientele pot observa apariția unei mase abdominale sau a unei adenopatii în regiunea inghinală, axilară sau în fosa supraclaviculară.

De multe ori, simptomele sunt nespecifice, adesea de ordin digestiv și medicul ori nu se gândește la cancer ovarian ca prim diagnostic cu aceste simptome, ori consideră că este improbabil și nu recomandă examen de specialitate sau investigații suplimentare timpuriu.

În general, cancerul ovarian a fost considerat „silent killer“, datorită simptomatologiei minime, atipice, adesea apărută în stadii tardive(107). Dar termenul de ucigaș silențios este în prezent considerat greșit. Toate studiile de asistență medicală primară arată că simptomele sunt comune și, în general, sunt raportate medicului de familie. În prezent, este considerat mai degrabă „noisy killer“, dar problema constă în faptul că aceste simptome sunt nespecifice: fatigabilitatea, durerea abdominală, polakiuria apar frecvent inițial. Distensia abdominală are un risc relativ crescut de cancer, cu o valoare predictivă pozitivă de 2,5%( 108). Examinând cele 985 de tumori ovariene care au făcut obiectul studiului nostru am observat un procent covârșitor de paciente fără nici o simptomatologie(34,17% din tumorile maligne, 47,67% din tumorile borderline și 42,14% din tumorile benigne ovariene).

Restul pacientelor au avut o simptomatologie nespecifică constând în tulburări digestive(28,27% din tumorile ovariene maligne, 24,41% din tumorile borderline și 17,52% din tumorile benigne); creșterea abdomenului(33,33% din tumorile maligne, 18,60% din tumorile borderline și 37,20% din tumorile benigne); tulburări de ciclu menstrual(20,25% din tumorile maligne, 27,90% din tumorile borderline și 46,97% din tumorile benigne); tulburări urinare(37,13% din tumorile maligne, 19,76% din tumorile borderline și 54,83% din tumorile benigne); slăbirea progresivă(19,83% din tumorile maligne, 3,48% din tumorile borderline și 0,30% din tumorile benigne); inapetența(7,17% din tumorile maligne, 1,16% din tumorile borderline și 0,30% din tumorile benigne).

Observăm totuși că tulburările digestive au fost semnificativ crescute în cazul tumorilor ovariene maligne; de asemenea, au fost prezente în proporție semnificativ crescută semnele de impregnare neoplazică(slăbirea progresivă, inapetența, oboseala).

Uneori aceste tulburări digestive(constipație, diaree, balonări, rectoragii, dureri abdominale) au constituit dominanta simptomatologiei, determinând pacientele să se prezinte la consultație în serviciul de gastroenterologie unde în urma colonoscopiei au fost descoperite tumori rectale sau sigmoidiene care în urma examenului histopatologic s-au dovedit a fi tumori ovariene penetrante în rect sau colon.

O altă observație importantă despre simptomatologia tumorilor ovariene ar fi aceea că tumorile benigne au avut un procent foarte mare de tulburări de ciclu menstrual(46,97%) și de tulburări urinare(54,83%).

De asemenea, tulburările urinare au fost prezente în 37,13% din cazurile de tumori maligne ovariene.

Devine explicabilă astfel diagnosticarea unui număr important de tumori ovariene în serviciul de urologie.

Semnele de impregnare neoplazică(slăbire progresivă – 19,83%; oboseală – 34,59%; inapetență – 7,17%) au determinat mai multe paciente să se prezinte la consultația inițială în serviciul de boli interne unde au fost diagnosticate cu tumori ovariene, ulterior dovedite maligne.

În concluzie, simptomatologia nespecifică a neoplasmului ovarian face ca acesta să fie diagnosticat tardiv, uneori întâmplător, în cadrul diverselor specialități medicale sau chirurgicale. De aceea, recomandarea noastră colegială este de a nu exclude diagnosticul de tumoră ovariană în nici o specialitate.

6.3.1.2. EXAMENUL OBIECTIV

În cazul tumorilor ovariene, cel mai frecvent semn este depistarea unei tumori pelvine prin tușeu vaginal. În studiul nostru, tumorile ovariene depistate prin tușeu vaginal au fost în număr de 555, din care 112(20,18%) au fost cancere ovariene, 26(4,68%) au fost tumori borderline iar 417(75,13%) au fost tumori ovariene benigne.

Palparea abdomenului a reusit sa identifice 61 de tumori abdominale care ulterior s-au dovedit a fi tumori ovariene(10,97% maligne, 4,65% borderline și 13,08% benigne). De asemenea, examenul clinic al abdomenului a identificat ascita la 69 de femei cu cancer ovarian.

A mai existat un procent foarte mic de semne clinice prezente la femeile cu cancer ovarian(revărsat pleural , tumoră rectală, adenopatie supraclaviculară sau inghinală, tromboflebita membrelor inferioare, edemul unilateral al membrului inferior).

Rămâne însă un procent foarte mare de tumori ovariene(35,86% din tumorile maligne, 65,11% din tumorile borderline și 32,32% din tumorile benigne) care nu au nici un fel de expresie clinică și care sunt depistate prin investigații paraclinice recomandate de medic sau cerute de către paciente.

Tușeul vaginal și palparea abdomenului s-au dovedit a fi cele mai bune manevre in cadrul examenului clinic pentru depistarea unei tumori ovariene, motiv pentru care recomandăm să fie făcute de către toți medicii care sunt în fața unei paciente cu simptomatologie abdominală sau pelvină.

Putem spune că semnele clinice de malignitate sunt: creșterea rapidă în dimensiuni, ascita, lipsa de mobilitate, bilateralitatea, nodularități la nivelul septului rectovaginal, caracterul solid sau complex, neregularitatea în suprafață. Astfel acestea se pot diferenția de formațiunile care au caractere clinice sugestive pentru benignitate: absența ascitei, nu cresc în dimensiuni, mobilitatea, unilateralitatea, suplețea septului recto-vaginal, caracterul chistic, suprafața netedă.

6.3.2. DIAGNOSTICUL BIOLOGIC

6.3.2.1. MODIFICĂRILE HEMATOLOGICE

Parametrii sanguini studiați au fost: VSH, proteina C reactivă, LDH, concentrația hormonilor androgeni și cea a hormonilor estrogeni.

Observăm că testele hematologice au fost normale într-un procent ridicat din cazurile diagnosticate cu tumori benigne ovariene(58,76%) și într-un procent mult scăzut, de 25,73% în cazul tumorilor maligne respectiv 37,20% în cazul tumorilor borderline.

Parametrii cei mai afectați au fost VSH și proteina C reactivă, prezentând creșteri semnificativ mai mari în cazul tumorilor maligne.

Deși în cazul acestor teste nu se poate vorbi de o specificitate în sprijinul diagnosticului de cancer ovarian(ele sugerând o inflamație nespecifică), totuși considerăm că sunt de folos în cadrul unui prim bilanț al pacientei, care ne orientează către o suferință cronică și ne motivează să continuăm investigațiile.

Având în vedere că neoplasmul ovarian este adesea o descoperire întâmplătoare testele hematologice modificate pot constitui un semnal de alarmă și un punct de plecare pentru alte numeroase examene necesare în diagnosticul precoce al unei tumori ovariene

6.3.2.2. MARKERII TUMORALI

Markerii tumorali sunt anumite proteine al caror nivel sanguin poate fi crescut în cancer.

De-a lungul timpului fost acordat un interes deosebit pentru identificarea unor biomarkeri care să fie utili în diagnosticul precoce și în urmărirea postoperatorie a pacientelor cu cancer ovarian.

Diagnosticul primar al afecțiunii maligne este rareori stabilit prin determinarea markerilor tumorali, în schimb determinarea markerilor tumorali anterior primului tratament al afecțiunii este utilă pentru că servește ca valoare de bază pentru monitorizarea postterapeutică a neoplaziei, unii markeri permit predicția prognosticului, scăderea concentrației markerilor după încheierea tratamentului permite o estimare preliminară a țesutului tumoral rezidual versus eradicarea tumorii.

Creșterea nivelului sanguin al acestor proteine nu poate susține în mod singular diagnosticul de cancer deoarece sunt citate o serie de cancere documentate histopatologic care au prezentat un nivel normal al markerilor tumorali.

În cancerul ovarian sunt evaluați mai mulți markeri tumorali: CA125, antigenul carcinoembrionar, α fetoproteina, CA 19 – 9, Ca 15 – 3 etc.

6.3.2.2.1. CA 125

Antigenul CA 125 este o glicoproteină prezentă în epiteliul următoarelor organe: ovar, pancreas, vezică biliară, stomac, bronhii, rinichi, colon. De asemenea se găsește în cantități crescute în lichidul amniotic, laptele matern și în serul femeilor gravide(109,110).

Literatura citează creșteri ale CA 125 în procente de aproximativ 80% din cancerele ovariene epiteliale fiind cel mai utilizat biomarker care este cercetat în cazul femeilor ce se prezintă cu o masă pelvină.

În studiul nostru ne-am permis să testăm nivelul sanguin al antigenului CA125 la 143 de femei cu cancer ovarian, la 47 femei cu tumori ovariene borderline și la 214 femei cu tumori ovariene benigne.

Cea mai mare parte(89,51%) a femeilor diagnosticate prin examen histopatologic au avut niveluri sanguine crescute ale markerului CA125 dar a existat și un procent important, de 10,48% în care în care testarea a avut rezultat negativ.

În cazul tumorilor ovariene benigne histopatologic, la un procent de 89,25% nu a fost detectat markerul CA125 dar la 10,74% acesta a avut valori crescute.

Cele două procente discordante între valoarea markerului și rezultatul histopatologic pot avea mai multe explicații. În primul rând faptul(citat în literatura de specialitate) că markerul poate avea creșteri  ușoare în timpul menstruației, primul trimestru de sarcină, diferite afecțiuni benigne ale sferei genitale (endometrioză, fibromatoză, boli inflamatorii pelvine), dar și în alte afecțiuni benigne non-ginecologice (pancreatita acută sau cronică, hepatită, ciroză, insuficiență renală, boli autoimune etc.)(110,111,112,113). Mai mult, nivelurile CA 125 sunt mai mari la femeile în perioada de premenopauza ceea ce crește incidența rezultatelor fals-pozitive la această categorie de paciente.

În al doilea rând, femeile care au fost testate au fost alese în funcție de prezența unei mase pelvine care ulterior s-a dovedit a fi o tumoră benignă, malignă(cu origine epitelială sau nu) sau borderline.

De asemenea, este cunoscut faptul că CA125 prezintă o sensibilitate redusă(50%) pentru stadiile precoce ale cancerului ovarian(111,112).

6.3.2.2.2. ALȚI MARKERI TUMORALI

Cele 155 de femei diagnosticate clinic sau ecografic transvaginal cu masă pelvină au fost testate și pentru alți markeri tumorali: antigenul carcinoembrionar, α Fetoproteina, CA19 – 9 și CA 15 – 3.

Antigenul carcinoembrionar(CEA) și alfa fetoproteina sunt antigene oncofetale care sunt produse în perioada embrionară și fetală. În timpul dezvoltării embrionului, CEA se formează în pancreas și în tractul gastrointestinal ca un antigen de suprafață celulară. Sinteza CEA este supresată după naștere și, în consecință, valorile acestuia sunt scăzute la adultul sănătos (apare în cantiăți foarte mici în țesutul intestinal, pancreatic și hepatic)(113)

Creșteri semnificative ale concentrației CEA sunt întâlnite în diverse neoplazii (cancer colorectal, pancreatic, gastric, pulmonar, mamar, cervical, ovarian)(109,110,111,113).

Determinarea CEA în lichidul cefalorahidian poate fi utilă în diagnosticarea unor tumori primare și secundare ale sistemului nervos central, iar dozarea lui în lichidul pleural este utilă în diagnosticul pleureziilor paraneoplazice din carcinoame pulmonare, mamare, digestive și ovariene (în asociere cu CA 125)(113).

Creșteri ușoare sau moderate (rar peste 10 ng/mL) sunt întâlnite la fumători și în unele afecțiuni benigne ale intestinului (colită ulceroasă, boală Crohn, polipoze), pancreasului (pancreatite), ficatului (ciroză hepatică, hepatită cronică), rinichilor (insuficiență renală), plămânilor (emfizem pulmonar) și glandelor mamare.

În studiul nostru, CEA a avut valori crescute la5 9,37% din femeile cu tumori ovariene maligne, la 50% din femeile cu tumori borderline și la 4,34% din femeile cu tumori benigne ovariene, concordant cu procentele din alte studii.

De remarcat este faptul că CEA a avut valori crescute în două cazuri de neoplasm ovarian(un teratom și un coriocarcinom) la care nivelul CA 125 a fost normal.

Alfa fetoproteina este sintetizată în cursul perioadei fetale în tractul gastrointestinal, ficat și sacul vitelin. La adult se întâlnesc concentrații crescute de AFP- tranzitorii sau persistente – în afecțiuni hepatice benigne și în procese de regenerare hepatică; niveluri foarte crescute se asociază cu dezvoltarea carcinomului primitiv hepatic și cu tumori germinative non-seminomatoase de origine testiculară, ovariană sau extragonadală(114).

În cercetarea noastră nivelul alfa fetoproteinei a fost crescut la 6,25% dintre femeile cu tumori ovariene maligne, la 25% din femeile cu tumori ovariene borderline și la 13,04% dintre femeile cu tumori ovariene benigne.

Din cele 8 femei cu cancer ovarian la care α Fetoproteina a fost crescută, 3 cazuri au avut tumoră cu celule granuloase, un caz a avut coriocarcinom, 2 cazuri au fost tumori de sinus endodermal iar 2 cazuri au fost teratocarcinoame.

Din cele 4 tumori ovariene borderline la care s-a testat alfa fetoproteina numai într-un singur caz aceasta a avut o valoare crescută(tecom).

La 23 de femei cu tumori ovariene benigne au fost testate valorile alfa fetoproteinei, acestea fiind crescute numai în 3 cazuri(13,04%), reprezentate de un tecom și două tumori benigne cu celule granuloase.

Și în cazul testării alfa fetoproteinei am întâlnit un caz de cancer ovarian(tumoă de sinus endodermal) care avea valori normale ale CA 125.

CA 19 – 9

Acest antigen nu are o specificitate de organ, putând crește în diferite neoplazii (cancerul hepatic, cancerul pulmonar, cancerul de san, cancerul uterin, cancerul ovarian mucinos, cancerul colorectal, cancerul de căi biliare) sau în afectiuni benigne (ciroza hepatica, hepatite, pancreatite, colecistite, boli autoimune, fibroza chistica)(115).

Și sensibilitatea acestui marker este destul de scazută deoarece el apare, la valori crescute, in stadii avansate ale bolii ( in fazele incipiente, desi formatiunea tumorala este prezenta, exista posibilitatea de a întâlni rezultate negative)(115).

Cea mai importanta utilizare a lui CA 19-9 s-a demonstrat a fi monitorizarea eficacitatii tratamentului administrat bolnavilor cu neoplasm. S-a constatat ca niveluri crescute ale markerului tumoral determinate preoperator au fost asociate cu recidive locale sau metastaze precoce, fata de cazurile cu niveluri moderate.

Postoperator, persistenta unor niveluri crescute are semnificatia neextirparii in intregime a tumorii sau prezenta metastazelor.

Noi am testat CA19 – 9 la 128 de femei cu tumori maligne ovariene, la 4 femei cu tumori ovariene borderline și la 23 femei cu tumori ovariene benigne.

Niveluri crescute ale acestui marker am observat la 53 de femei cu tumori maligne(42 de chistadenoame mucinoase, 7 chistadenocarcinoame endometrioide și 4 chistadenocarcinoame cu celule clare), acestea fiind tumori aflate în stadiile IIIa(7 cazuri), IIIb(11 cazuri), IIIc(18 cazuri) și IV(17 cazuri).

Un lucru interesant pe care l-am observat în cercetarea noastră a fost faptul că cele 2 cazuri de tumori ovariene maligne(chistadenocarcinom mucinos) care au avut nivel normal al CA125 au avut valori crescute pentru CA 19 – 9.

CA 15 – 3

Dozarea acestui antigen este folosită în principal pentru depistarea și verificarea eficacității tratamentului în cancerul de sân. Valori crescute pot fi găsite și în alte cazuri(cancerul ovarian, cancerul pulmonar, cancerul gastric, cancerul pancreatic, cancerul de prostată. Unele afecțiuni benigne(endometrioza, afecțiuni benigne ale ovarului, sarcina sau alăptarea) pot determina creșteri ale CA 15 – 3. În general, nivelul 15-3 este cu atât mai ridicat cu cât stadiul cancerului este mai avansat(nivel maxim în faza de metastazare)(116).

În studiul nostru, nivelul seric al CA 15 – 3 a fost măsurat la 155 paciente cu masă pelvină evidențiată clinic din care 128 paciente la care ulterior s-a pus diagnosticul histopatologic de cancer ovarian, 4 paciente au avut tumori ovariene borderline iar 23 paciente au avut tumori ovariene benigne.

CA 15 – 3 a avut valori crescute la 46,87% din cazurile testate, acest procent fiind constituit numai din tumori ovariene maligne.

Interesant este că în 3 cazuri de tumori ovariene maligne la care s-au testat markerii tumorali antigenul CA 125 a avut valori normale iar CA 15 – 3 a fost crescut(un caz cu coriocarcinom, un caz cu teratocarcinom și un caz de tumoare Brenner malignă.

Din analiza testărilor diferiților markeri tumorali ale căror niveluri cresc în cancerul ovarian(conform bibliografiei studiate) putem trage concluzia că în prezența unei mase pelvine evidențiată clinic sau ecografic este recomandat să se dozeze un pachet de markeri tumorali(CA 125, CEA, α Fetoproteina, CA 19 – 9, CA 15 – 3) și nu un singur marker(CA 125) deoarece CA are niveluri crescute în special în cancerele epiteliale iar masa pelvină poate fi un cancer cu origine nonepitelială care poate avea expresie în creșterea altor markeri(CEA, alfafetoproteina, CA19 – 9, CA15 – 3).

Un argument care susține ideea noastră este dat și de procentul relativ ridicat de cancere ovariene non-epiteliale(7,17% în studiul nostru) raportat de diverși autori ca fiind în jur de 10%, ei arătând că tumorile cu celule germinale se întâlnesc la persoanele tinere și reprezintă 5% dintre neoplaziile ovariene și 80% dintre neoplaziile ovariene ale preadolescentelor, în timp ce tumorile stromale ale cordoanelor sexuale sunt mai frecvente la femeile adulte(117).

6.3.2.3. ONCOGENELE BRCA 1 ȘI BRCA 2

Genele BRCA1 (cu localizare pe brațul lung al cromozomului 17 – 17q21) și BRCA2 (localizare citogenetica pe brațul lung al cromozomului 13 – 13q12.3) sunt gene cu rol de supresor al creșterii tumorale, fiind implicate în repararea rupturilor de la nivelul ADN dublu catenar, controlul ciclului celular și menținerea stabilității genomice(28,29).

Ambele gene sintetizează proteine (BRCA1, respectiv BRCA2) care participă la formarea unor complexe multiproteice cu diferite alte proteine adaptoare pentru efectuarea funcțiilor specifice. Un astfel de complex proteic este complexul BASC (BRCA1 Associated genome Surveillance), care conține un număr de proteine care sunt implicate în repararea eficientă a leziunilor AND(28,29,30,31).

Mutații la nivelul acestor gene determină alterarea sau incapacitatea efectuării acestor funcții și predispoziție crescută pentru tipurile de cancer mai sus prezentate.

BRCA1 și 2 sunt gene esențiale pentru dezvoltarea celulară. In absența unor gene BRCA funcționale, celulele sunt ineficiente în repararea leziunilor ADN prin recombinare omoloagă, ducând la apoptoza sau la transformarea malignă a acestora.

După cum remarcă Ewald I.P: și Ribeiro Izetti P.L. într-un studiu publicat în 2009, persoanele cu mutații patogene în BRCA1/BRCA2 au un risc mai mare decât cel din populația generală de a dezvolta la un moment dat în viață un astfel de cancer (risc estimat până la 70 de ani). Ei estimează că în cancerul ovarian BRCA1 este mutant în 24-40% din cazuri iar BRCA2 în 11-18% din cazuri(31).

Importanța testării rezidă în faptul că managementul unui pacient cu cancer de sân/ovar care prezintă mutații patogene în genele BRCA1/BRCA2 se va modifica foarte mult comparativ cu cel practicat în cazul formelor sporadice(31,32).

Tratamentul va include molecule ce acționează specific la nivelul căilor de semnalizare celulară implicate în activitatea genelor BRCA

Prevenția va include posibilitatea practicării mastectomiei profilactice sau ovarectomiei profilactice precum și a chemoprofilaxiei cu tamoxifen

Monitorizarea se modifică astfel:

– autoexaminare lunară a sânilor

– examinare clinică anuală/semianuală a sânilor

– mamografie anuală

– RMN sâni anual

– tuseu rectal anual

– test PSA anual

– examen dermatologic și oftalmologic anual (risc crescut de melanom în cazul mutațiilor patogene în BRCA2)

Evaluarea riscului relativ in cazul celorlalți membrii ai familiei aflați la risc

Dacă persoana testată prezintă o mutație germinală patogenă în BRCA1/BRCA2, ceilalți membrii ai familiei aflați cu risc crescut pot fi testați pentru a se verifica statusul de purtător al respectivei mutații patogene. De asemenea, managementul purtătorilor va fi modificat în sensul că monitorizarea va fi mai atentă și va exista posibilitatea unei intervenții precoce, dacă la un moment dat vor dezvolta HBOC(31,32,33).

Consilierea genetică

Mutațiile patogene BRCA1/BRCA2 se transmit după un model autozomal dominant, deci fiecare descendent al unui purtător de astfel de mutație are 50% șanse să moștenească mutația(31,34).

Dacă mutația este deja cunoscută la nivel familial, există posibilitatea diagnosticului prenatal în cazul unei sarcini, dar acesta se practică rar și sfatul genetic va trebui acordat cu foarte mare grijă în acest caz.

Rezultatul interpretat necesită consiliere genetică posttestare. Explicarea rezultatului și a consecințelor sale este apanajul medicului genetician, iar managementul cazului posttestare va fi stabilit multidisciplinar într-o echipă care cuprinde medicul oncolog, chirurgul oncolog, medicul de familie, psiholog și medicul genetician.

Noi am testat BRCA1 și BRCA2 la un număr de 155 de paciente care prezentau clinic sau ecografic o formațiune tumorală localizată în pelvis. Nu ne-am permis testarea tuturor pacientelor aflate în studio din cauza costurilor mari ale testării.

Din cele 128 paciente diagnosticate ulterior cu tumori ovariene benigne genele BRCA au fost nemodificate în 32,03% din cazuri; BRCA1 a fost modificată în 32,81% din cazuri, BRCA2 în 17,18% din cazuri iar ambele gene au fost modificate în 10,15% din cazuri.

BRCA1 a fost modificat în proporție de 25% în cazul femeilor borderline și în 8,69% în cazul tumorilor ovariene benigne.

BRCA2 a fost modificat într-un procent de 25% în cazul tumorilor ovariene borderline și în 13,04% în cazul tumorilor ovariene benigne.

Rezultatele obținute în cercetarea noastră sunt concordante cu ale cercetări din bibliografia studiată și chiar dacă nu au semnificație statistică ne permit să tragem următoarele concluzii:

Mutațiile genelor BRCA1 și BRCA2 indică un risc crescut pentru cancer de ovar iar dacă există deja un cancer diagnosticat la aceste paciente mutațiile reprezintă un risc crescut pentru dezvoltarea unui alt cancer(sân, colon, pancreas).

Un rezultat negativ al testării la pacientele diagnosticate histopatologic cu cancer ovarian ne îndreptățește să afirmăm că acest cancer își are cauza în factori de mediu sau în stilul de viață sau în alte mutații genetice.

Femeile care nu au cancer dar la care s-a depistat o mutație a genelor BRCA trebuie să fie atent monitorizate pentru a descoperi devreme orice semn al unei tumori maligne.

Femeile care au o rudă cu cancer de sân sau cancer ovarian precum și femeile care prezintă factori de risc pentru cancerul ovarian(menstruație/ menarhă tardive, nulipare, prima naștere după 30 de ani, obezitate în menopauză, consum de alcool etc) ar fi bine să se poată testa pentru BRCA pentru a exclude sindromul cancerului ereditar de sân și de ovar(HBOC-Hereditary Breast and Ovarian Cancer) și pentru a fi timpuriu monitorizate.

Antecedentele personale sau familiale de cancer de colon, cancer ovarian sau cancer de sân cresc suspiciunea de malignitate la pacientele care sunt investigate pentru o formațiune tumorală ovariană, genele BRCA-1 si BRCA-2 fiind cele implicate pe linie ereditară (54).

Cel6.3.2.4. SCORUL ROMA

De curând intrat în practica clinică , scorul ROMA(Risc of Ovarian Malignancy Algorithm) este un instrument de diagnostic diferențial folosit în cazul femeilor diagnosticate cu o masă pelvină.

Acest algoritm calculează probabilitatea de a depista un proces ovarian malign la intervenția chirurgicală pentru o masă pelvină. În studiul efectuat de Moore și colaboratorii au constatat că la o specificitate de 75% algoritmul ROMA prezintă o sensibilitate de 94,3% în diferențierea statusului benign de cancerul epitelial în toate stadiile de boală; pentru stadiile I și II de boală ROMA a demonstrat o sensibilitate de 85,3%. Acest algoritm s-a dovedit a fi mai sensibil decât indicele riscului de malignitate(RMI=Risc of Malignancy Index) care ia în calcul rezultatele ecografiei transvaginale, statusul pre- sau postmenopauză și nivelurile serice ale CA 125(67,68).

Noi am avut posibilitatea să utilizăm acest instrument numai pentru 122 de femei luate în studiu în cursul anului 2015.

Din aceste femei diagnosticate clinic și ecografic cu formațiuni tumorale pelvine, 47 au avut tumori maligne, 3 au avut tumori borderline iar 72 au avut tumori benigne.

În cazul tumorilor ovariene maligne scorul ROMA a fost crescut în 95,74% din cazuri; de asemenea a fost crescut în 33,33% din tumorile borderline investigate și în 9,72% din tumorile benigne. Alte studii evidențiază procente mai mici(84,3%, 78,9%, 86,36%) în care scorul ROMA a fost crescut la cazurile cu tumori ovariene maligne și de asemenea procente mai mici în care acesta a fost normal la cazurile cu tumori ovariene benigne dar concordanța între examenul histopatologic și valorile scorului ROMA este totuși foarte crescută, determinându-ne să-l considerăm de mare valoare în practica clinică și în cercetările viitoare.

Considerăm că în prezent acesta este un instrument util în încadrarea pacientelor diagnosticate clinic sau ecografic cu masă pelvină într-un grup cu risc scăzut sau crescut de depistare a cancerului epitelial ovarian la intervenția chirurgicală.

6.3.3. DIAGNOSTIC PARACLINIC

6.3.3.1.ECOGRAFIA

Ecografia transabdominală are un rol scăzut în evaluarea tumorilor ovariene, utilitatea ei fiind numai în a le semnala existența, formațiunile ovariene respective fiind examinate ulterior prin ecografie transvaginală.

Rolul diagnosticului ecografic în evaluarea tumorilor de ovar este de necontestat.

Examenul ecografic are rolul de a evalua caracterele benigne sau maligne ale tumorilor ovariene.

Examenul ecografic permite evaluarea parametrilor de prognostic și ajută la individualizarea tratamentului oncologic. În absența unui program de screening pentru cancerul de ovar, majoritatea formațiunilor tumorale ovariene sunt identificate întâmplător.(74)

În cadrul studiului International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) au fost dezvoltate o serie de reguli simple pentru caracterizarea morfologică a tumorilor ovariene.

Criteriile folosite pentru descrierea unei tumori ovariene cu caracter malign sunt: tumoră neregulată solidă, prezența ascitei, minimum 4 structuri papilare, tumoră multiloculară solidă cu cel mai mare diametru de minimum 100 mm și prezența unui flux Doppler crescut.

Criteriile folosite pentru descrierea unei tumori ovariene cu caracter benign sunt: chist unilocular, prezența unei componente solide cu diametrul maxim mai mic de 7 mm, con de umbră posterior, tumoră multiloculară cu contur regulat, fără flux Doppler crescut. Regulile simple pot fi folosite pentru a caracteriza 75% din formațiunile tumorale ovariene (benigne sau maligne). Evaluarea formațiunilor tumorale ovariene de către un expert se impune în momentul în care formațiunea tumorală nu poate fi clasificată folosind regulile simple. Regulile simple și modelele de regresie logistică pot fi folosite pentru a evalua pacientele aflate în premenopauză.

Examenul Doppler este folosit pentru a obiectiva circulația la nivelul tumorilor. Ecografia Doppler în mod pulsatil trebuie să pună în evidență indicele de rezistență și pulsatilitate la nivelul circulației peritumorale și al formațiunilor intrachistice.

Examenul Doppler nu aduce date diagnostice semnificative privind diferențierea benign/malign, dar îmbunătățește rata de încredere a examinatorului în ceea ce privește caracterizarea tumorilor.

Există două studii randomizate recente de screening a cancerului ovarian.

În Prostate, Lung, Colon and Ovarian Cancer Screening Trial au fost înrolate 34.261 de femei sănătoase, cu vârste între 55 și 74 de ani, la care s-au efectuat anual CA125 și ecografia transvaginală. Dintre acestea, pe parcursul a 4 ani de screening, 5,1% au avut cancer ovarian, 72% dintre cazuri diagnosticate în stadiile III și IV.

Cel de-al doilea studiu larg de screening s-a desfășurat în UK(United Kingdom Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening) și a înrolat 202.638 de femei în postmenopauză, cu vârste cuprinse între 50 și 74 de ani, considerate cu risc mediu de cancer ovarian. S-au efectuat examen pelvin (grupul de control), ecografie transvaginală (grupul ecografic) și grupul multimodal, cu determinare CA125, iar în cazul în care acesta era crescut, și evaluare ecografică transvaginală, urmărite timp de 4 ani.

În grupul ecografic, 845 de paciente (1,8%) au necesitat tratament chirurgical, 24 dintre acestea fiind diagnosticate cu cancer invaziv.

În grupul multimodal, 97(0,2%) au necesitat intervenție chirurgicală, 34 fiind cu cancer invaziv. Din totalul de 58 de cazuri de cancer ovarian diagnosticat în ambele grupuri, 48% au fost în stadiile I și II.

Comparativ cu ecografia transvaginală singură, screening-ul multimodal are o specificitate semnificativ mai mare (99,8% vs 98,2%) și o valoare predictivă înalt pozitivă (35,1% vs 2,8%), în timp ce sensibilitatea nu diferă semnificativ între cele 2 grupuri.(118,119,120)

În studiul nostru am încercat să corelăm rezultatele obținute la echografia transabdominală și la cea transvaginală cu rezultatele examenului histopatologic la parafină pentru a avea o idee cat mai clara asupra imagisticii cancerului ovarian.

Astfel, am observat că formațiunile chistice ovariene uni sau bilaterale au fost în procente mari tumori benigne și în procente semnificative statistic mai mici tumori maligne(p≤0,01×105).

Opiniem și noi, în concordanță cu alți numeroși autori că evidențierea la examenul ecografic a unei formațiuni chistice uniloculare, unilaterale, cu dimensiuni < 10cm, cu contur regulat, fără proiecții papilare sau arii solide, fără septuri >2mm, fără ascita, coroborate cu un nivel al CA125< 35 U/ml sugerează o formațiune ovarian benignă. (bibliografie operatii)

În schimb, tumorile ovariene solide bilaterale, formațiunile tumorale ovariene cu structură complexa uni sau bilaterale precum și formațiunile pelvine imprecis delimitate au fost în marea majoritate maligne, cu un procent deloc neglijabil(25,80%) de tumori borderline.(p≤0,01×105).

Corelația între ecografia transvaginală și ex. HP în tumorile ovariene

Am corelat de asemenea tipul histologic al tumorilor maligne ovariene cu imaginile obținute la echografia transvaginală, rezultatele obținute permițându-ne să facem unele obsrvații interesante.

Astfel, statistica noastră evidențiază că un chist ovarian unilateral descris la o pacientă la care sunt prezenți factorii de risc și la care markerii tumorali sunt crescuți poate fi cel mai probabil un chistadenocarcinom seros în 50% din cazuri sau un chistadenocarcinom(35% din cazuri), după cum o masă tumorală pelvină imprecis delimitată poate fi un chistadenocarcinom seros în 34,78% din cazuri dar și un adenocarcinom nediferențiat în 17,39% din cazuri.

Acest studiu ne-a reconfirmat faptul că , mai mult decât alte neoplasme genitale, neoplasmul ovarian are manifestări diverse și complexe, în stadiul actual al cunoștințelor fiind imposibilă asocierea exactă a imaginilor ecografice cu diagnosticul histopatologic, ecografia fiind capabilă numai de o corectă caracterizare a tumorilor ovariene care sunt supuse ulterior altor investigații pentru un diagnostic corect.

Nu putem spune că am evidențiat o corelație clară între tipul histologic al unui neoplasm ovarian și imaginea ecografică a lui dar considerăm că aceste corelații eco-morfologice pot constitui tema unei cercetări amănunțite ulterioare.

Corelație între tipul histologic și echografia transvaginală a tumorilor maligne ovariene

În concluzie, ecografia transvaginală este considerată metoda de elecție pentru evaluarea formațiunilor tumorale ovariene deoarece poate determina caracterele morfologice de benignitate sau malignitate(120).

Regulile simple pot fi folosite pentru a caracteriza 75% din formațiunile tumorale (benigne sau maligne). Evaluarea formațiunilor tumorale ovariene de către un expert se impune în momentul în care formațiunea tumorală nu poate fi clasificată folosind regulile simple. Regulile simple și LR2 pot să fie folosite pentru a caracteriza tumorile ovariene la pacientele aflate în premenopauză. (119,120)

Fără a stabili corect etiologia formațiunii tumorale, este posibil ca sancțiunea chirurgicală să nu aducă beneficiile scontate în cazul în care aceasta nu este efectuată într-un centru calificat (examen extemporaneu, biopsii peritoneale, citologie, stadializare sau intervenție radicală).

5.3.3.2. CT/RMN ABDOMEN+PELVIS

Toate pacientele cuprinse în studiul nostru au fost evaluate prin examene de tomografie computerizată și rezonanță magnetică nucleară astfel că putem formula următoarele:

Examenele CT și RMN sunt foarte folositoare în evidențierea metastazelor tumorale și în stabilirea stadiului preoperator al neoplasmului

O altă utilitate a lor este de necontestat în urmărirea răspunsului la tratamentul chirurgical și la chimioterapie precum și în depistarea recidivelor tumorale.

Au un rol scăzut în descoperirea inițială a tumorilor ovariene, marea majoritate a acestor tumori fiind făcută de către examenele ecografice.

5.3.3.3. EXAMENUL CITOLOGIC DIN LAVAJUL PERITONEAL ȘI PUNCȚIA BIOPSIE

La toate pacientele operate s-a analizat lavajul peritoneal, acesta arătând prezența celulelor maligne la 30,80% din tumorile maligne operate și la 3,62% din tumorile benigne operate.

Puncția formațiunilor tumorale ovariene a fost posibilă la 81 tumori maligne, la 8 tumori borderline și la 52 tumori benigne.

Examinarea specimenelor de puncție a relevant prezența celulor maligne la 75,30% din cazurile biopsiate, valoare compatibilă cu cele publicate în literature de specialitate.

Considerăm că valoarea diagnostică a citologiei din lavajul peritoneal este scăzută dar puncția biopsie, atunci când este posibilă, poate diagnostica preoperator un procent mare de cancere ovariene care pot fi îndrumate într-un centru specializat pentru diagnostic amănunțit și tratament corespunzător.

5.3.3.4. EXAMENUL HISTOPATOLOGIC

Diagnosticul definitiv de cancer ovarian reclamă o probă de țesut tumoral obținută prin biopsie/ intervenție chirurgicală care va fi examinată clasificată histologic.

Examenul histopatologic a fost efectuat pe specimenele de puncție biopsie și pe piesele operatorii.

De asemenea s-a lucrat examen citologic din lichidul de lavaj peritoneal.

În lichidul de lavaj peritoneal au fost găsite celule atipice în proporție de 69,19%, argument suplimentar dar nu singular în diagnosticarea unei formațiuni maligne ovariene.

Examen citologic s-a lucrat și din revărsatele pleurale și din lichidul de ascită prezent în unele cazuri, ceea ce a permis încadrarea acstor cazuri în stadiul IV de evoluție.

Puncția biopsie a fost practicată la 81 de tumori ovariene maligne, la 8 tumori borderline și la 52 de tumori benigne.

Rezultatele puncției biopsie au fost concordante cu examenul histopatologic la parafină numai într-un procent de 75,30% din tumorile maligne și într-un procent de 86,53% din tumorile benigne.

Aceste rezultate puțin încurajatoare ale puncției biopsie ne determină să ne alăturăm altor autori care opiniază că puncția biopsie a unei mase anexiale poate servi doar la întârzierea diagnosticului și tratamentului cancerului ovarian(118).

În schimb recomandăm ca, în cazul în care este prezentă o sugestie clinică de cancer ovarian, pacienta să fie supusă unei evaluări chirurgicale pentru diagnostic și stadializare.

Suntem de părere că puncția aspirție cu ac fin, biopsia percutanată sau paracenteza diagnostică trebuie efectuate la pacientele cu carcinomatoză difuză sau ascită fără o masă ovariană evidentă și la pacientele care vor fi tratate cu chimioterapie neoadjuvantă.

Examenul histopatologic extemporaneu a fost concordant cu examenul histopatologic la parafină într-un procent de 97,47% existând un procent de 2,53% neconcordanțe, reiterând faptul că acesta din urmă constituie standardul de aur în diagnosticul tumorilor maligne.

Examenul histopatologic la parafină. Pentru diagnosticul histopatologic s-a folosit în principal tehnica de colorare cu hematoxilină-eozină și complementar imunohistochimia.

Această metoda modernă complementară în anatomia patologică care are la baza evidențierea unor antigene specifice țesuturilor sau celulelor normale sau tumorale a fost folosită pentru: tipizarea anumitor tumori benigne sau maligne, stabilirea unor indici de prognostic ai acestora, evidentierea expresiei produsilor de creștere și progresie tumorala (markeri ai angiogenezei, receptori ai factorilor de creștere).

Antigenele urmărite sunt foarte variate și aparțin mai multor clase. Astfel ele pot fi: de origine epitelială, formând citoscheletul celulelor epiteliale din epiteliile simple (antigenele membranei epiteleiale), sau stratificare (citokeratine); citokeratinele pot fi acide sau bazice și pot avea greutate moleculară mare sau mică în funcție de localizare; de origine nervoasa (neurofilamente, proteina S-100), melanocite-HMB45.(53)

Din totalul tumorilor ovariene operate analizate în cercetarea noastră(985) cele mai multe au fost tumori benigne(67,20%); un procent de 8,73% au fost tumori ovariene borderline iar un procent de 24,06% au fost tumori ovariene maligne.

Tumorile ovariene maligne analizate au fost majoritar tumori primare(219 cazuri-92,40%) dar a existat și un număr de 18 tumori ovariene metastatice(18 cazuri-7,59%). Am observat că metastazele ovariene au fost descoperite preponderent femei de vârstă tânără, aflate în premenopauză, cu o medie de vârstă de 56, 5 ani.

Tumorile ovariene maligne primare au avut proveniență majoritar epitelială(85,23%-202 cazuri) fiind urmate la mare distantă de disgerminoame(6,75%- 16 cazuri) și de cele de proveniență stromală gonadală(0,42%-1 caz).

În grupul tumorilor ovariene maligne de linie epitelială am observat dominanta chistadenocarcinomului seros, evidențiat într-un procent de 43,02%, urmat la distanță de chistadenocarcinomul mucinos(16,87%) și de cel endometrioid(13,92%).

Comparând rezultatele studiului nostru cu studii din literatura de specialitate observăm că și alți autori au publicat rezultate asemănătoare cu ale noastre.

În această lucrare ne-am preocupat în mod deosebit pentru diferențierea tumorilor ovariene primare de cele metastatice știut fiind că un diagnostic eronat va implica și un prognostic prost prin aplicarea unui tratament inadecvat.

Fiind preocupați de acest aspect am împărțit pacientele cu tumori ovariene maligne metastatice în două categorii: paciente cunoscute cu o tumoare malignă cu altă localizare decât cea ovariană și paciente la care metastaza ovariană a fost prima descoperită, investigațiile suplimentare ulterioare ducând la descoperirea tumorii primare.

Simptomatologia cu care s-au prezentat aceste paciente a fost nespecifică(dureri abdominale în etajul inferior, distensie abdominală, meno/metroragii), fiind investigate ulterior prin metode imagistice: ecografie, ecografie Doppler și tomografie computerizată (CT) care au semnalat prezența unei tumori ovariene. Postoperator, piesele operatorii au fost trimise la examen histopatologic.

Pentru a face această diferențiere serviciul de anatomie patologică a folosit metode de diagnostic moderne, cum sunt imunohistochimia și imunomarcajul, știut fiind faptul că caracterele macroscopice și microscopice ale tumorilor ovariene metastatice sunt doar orientative folosind tehnicile de colorație obișnuite. Imunohistochimia cu ajutorul markerilor specifici stabilește diagnosticul de certitudine, atât pentru tumora metastatică ovariană cât și pentru tumora primară a cărei prezență o relevă de multe ori(54).

S-a reușit astfel să se creeze un anumit profil imunohistochimic care a permis diagnosticul pozitiv și diferențial al tumorii ovariene metastatice precum și localizarea tumorii primare, silențioasă până atunci.

Markerii folosiți în cercetarea imunohistochimică au fost: anticorpi anti-citokeratine (CK 7 , 20) , HAM56 (human alveolar macrophage 56), anticorpi anti CEA și anti CA125, vimentina, anti-alfa-inhibina, anti-inhibina MIS (mullerian inhibiting substance), anti-calretinina, anti-MIS, anti-RLF, COX2, proteina S100.

Ponderea tumorilor ovariene metastatice în cadrul tuturor cazurilor de tumori ovariene a fost de 7,59%(18 cazuri) iar în funcție de tumora primară de origine aceste metastaze ovariene au fost grupate în: tumori metastatice cu punct de plecare colonic (5 cazuri), gastric (3 cazuri), mamar (4 cazuri), endometrial (3 cazuri), col uterin(1 caz), tiroidian(1 caz) și cutanat (1 caz).

Putem observa că localizărea tumorii primare a fost preponderant la nivel gastrointestinal(8 cazuri) formând clasicele tumori Krukenberg, fiind urmată de localizarea primară mamară.

Metastazele ovariene au fost descoperite preponderent femei de vârstă tânără, aflate în premenopauză, cu o medie de vârstă de 56, 5 ani și cu apariția timpurie a tumorii primare.

Am acordat mult timp cercetării tumorilor ovariene metastatice și descoperirii tumorii primare deoarece conduita terapeutică adecvată în aceste cazuri este strâns legată de cura tumorii primare, bazându-se pe un tratament complex(chirurgie+ radiochimioterapie) și pe o abordare multidisciplinară(chirurg, oncolog și anatomopatolog)

Tabel 5.3.3.4.1. Localizarea tumorii primare în metastazele ovariene

Grafic 5.3.3.4.1. Localizarea tumorii primare în metastazele ovariene

Grading-ul tumoral face parte din factorii histologici de prognostic și este evaluat odată cu examenul anatomopatologic. În prezent există mai multe sisteme de stabilire a gradelor, pe baza analizării următoarelor caracteristici tumorale: arhitectura tisulară, numărul mitozelor și atipiile celulare. Pe baza acestora, de cele mai multe ori este alocat un grad cuprins între 1 și 3 [121]. Nu există un sistem unic de stabilire a gradului care să fie acceptat în unanimitate. Unii specialiști utilizează o stadializare în două categorii (122); în plus, este tot mai recunoscută necesitatea unor sisteme diferite de gradare pentru subtipuri histologice diferite.

Gradul malignitatii a fost definit în studiul nostru de:

·      diferentierea celulelor tumorale / cat de mult seamana cu tesutul de origine (gradul 1 – bine diferentiate, gradul 4 – aspect anaplazic);

·      pleiomorfism nuclear,

·      indexul mitotic (numarul de mitoze pe unitatea de camp microscopic),

·      prezenta necrozei si extinderea invaziei.

Am observant că gradul 2 tumoral(moderat diferențiat) a fost cel mai frecvent întâlnit grad de diferențiere la tumorile ovariene din toate cele IV stadii de evoluție cu excepția stadiului IV unde gradul de diferențiere a fost G3(slab diferențiat, anaplazic) la 57,14% din tumorile aflate în acest stadiu.

Gradul slab de diferențiere a celei mai mari părți din tumorile ovariene maligne din stadiul IV se constituie într-un factor de prognostic prost pentru evoluția acestor tumori dar poate fi și o explicație pentru descoperirea tardivă a acestora la femeile care nu sunt deloc neglijente cu sănătatea lor.

5.3.3.5. STADIUL TNM

Cancerul ovarian este o neoplazie care trebuie stadializată chirurgical, laparotomia exploratorie cu examinarea cavității abdominale, conform recomandărilor FIGO, reprezentând etapa indispensabilă cu scop diagnostic, de stadializare și terapeutic.

Aceasta va include: incizia largă abdominală verticală, evaluarea completă a tuturor viscerelor și a suprafețelor parietale a cavității peritoneale, spălături multiple și examene citologice, excizia / prelevarea oricărei leziuni existente, omentectomia obligatorie, prelevări multiple (sampling) din ganglionii pelvini și paraaortici și înlăturarea organelor genitale (histerectomia cu anexectomia bilaterală).

Dacă boala este limitată macroscopic la ovare se recomandă biopsia ovariană, biopsia peritoneului diafragmatic, a spațiilor parietocolice, a peritoneului pelvin, mostre de ganglioni paraaortici și pelvini, omentectomie infracolică asociată cu spălături peritoneale (123).

• Alte examene recomandată pentru stadializare pot fi:

− citologia peritoneală (65% dintre cancerele ovarului în stadiul IV prezintă afectare diafragmatică)

− clisma cu substanță de contrast (mai ales în prezența semnelor de aderențe)

− limfografia (a fost practic înlocuită de examenul echografic)

– frecvența ganglionilor limfatici patologici crește la 30% în stadiul III și la 60% în stadiul IV

− examenul radiografic toracic

− examenul radiologic al aparatului urinar

− examenele CT și IRM (valoare limitată, deoarece permit doar definirea și delimitarea unor formațiuni tumorale ovariene, hepatice, omentale și retroperitoneale cu dimensiuni de peste 2 cm(123). Actual se utilizează sistemul de stadializare descris de AJCC/UICC (ediția a 6-a) și clasificarea propusă de FIGO [5]. Spre deosebire de majoritatea stadializărilor TNM, în care stadiile precoce sunt reprezentate în general de stadiile I și II iar formele avansate de stadiile III și IV, în CO stadiul precoce este limitat numai la stadiile IA și IB (capsula ovariană intactă). Diseminarea în cavitatea peritoneală poate apărea precoce (stadiul IC), de unde necesitatea asocierii din acest stadiu a chimioterapiei adjuvante(124).

Stadializarea FIGO rămâne cel mai important indicator al prognosticului (vezi Tabelul 1). Deși este definită chirurgical, evaluarea preoperatorie prin metode imagistice cu secțiuni transversale (CT sau RMN) este esențială, deoarece ghidează intervenția chirurgicală și modul de intervenție. Din cauza subtipurilor histologice variate și a diferitelor opțiuni terapeutice aflate în continuă evoluție, este necesară stabilirea diagnosticului histologic de fiecare dată când aceasta este posibilă. Intervenția chirurgicală primară rămâne abordarea cea mai frecventă, fiind preferată în majoritatea cazurilor, însă dacă aceasta nu este posibilă se recomandă efectuarea unei biopsii sub ghidaj imagistic sau pe cale laparoscopică(biblio Ledermann).

În general, circa 70% din paciente sunt diagnosticate în faza avansată a bolii. Distribuția pe stadii de boală la momentul diagnosticului comunicată de Fader AN, Rose PG în anul 2007 era: stadiul I -26%; stadiul II -15%;- stadiul III – 42%; stadiul IV – 17%(125).

În studiul nostru, cele 237 de tumori ovariene maligne operate au fost încadrate la momentul diagnosticului în stadiul I în proporție de 16,03%, în stadiul II în proporție de 26,58%, în stadiul III în proporție de 36,70% și în stadiul IV în proporție de 20,67%.

Comparația între procente vorbește de la sine despre faptul că în prezent cancerul ovarian este diagnosticat mai tardiv decât în țările vestice, probabil din cauza adresabilității mai reduse pe fondul unei educații sanitare de nivel scăzut a femeilor și al condițiilor economice precare.

6.4. TRATAMENTUL

În privința tratamentului tumorilor ovariene maligne ne-am formulat încă de la început niște principii pe care le-am respectat atât în tratamentul loco-regional cât și în cel sistemic pentru ca cercetarea noastră să aibă un caracter unitar.

PRINCIPII DE TRATAMENT

Tratamentul loco-regional:

Chirurgia joacă un rol esențial în toate stadiile CO când este aplicată ca secvență a terapiei multimodale, constituind primul timp (diagnostic/terapeutic) al programului de tratament, în oricare dintre variantele: radicală, conservatorie, citoreductivă de primă instanță, citoreductivă de interval, paliativă sau exclusiv exploratorie.

• Chirurgia, deși agresivă (histerectomie totală, salpingo-ovarectomie bilaterală, omentectomie și limfadenectomie, cu excizia tuturor tumorilor vizibile), nu este curativă pentru majoritatea pacientelor, datorită diseminării bolii în cavitatea abdominală. Tratamentul adjuvant non-chirurgical este necesar, chiar în stadiile precoce de boală, pentru ameliorarea rezultatelor(125).

• Chirurgia citoreductivă este un important factor de prognostic (diametrul maxim al bolii reziduale se corelează cu supraviețuirea fără boală și supraviețuirea generală). − Citoreducția optimală a primit definiții diferite de-a lungul anilor, dar actual este acceptată ca reducerea bolii reziduale prin chirurgie la dimensiuni < 1 cm.

− Citoreducția de interval (după 2-3 cicluri de CHT) reprezintă o opțiune la pacientele la care chirurgia cu efort maxim nu este posibilă la momentul diagnosticului (ex. status de performanță redus, comorbidități, rațiuni tehnice), respectiv la cele cu boală reziduală voluminoasă ce răspunde la CHT(126).

TABEL 11. Sistemul de explorare abdominală recomandat de FIGO [2] Co Iasi

Timp 1 Examinarea cavității peritoneale Dacă ascita este prezentă se recoltează lichid pentru citologie. În caz contrar se efectuează spălături din pelvis, spații parieto-colice, ambele cupole diafragmatice.

Timp 2 Examenul extemporaneu Dacă tumora este malignă și femeia nu dorește copii se practică histerectomia totală și salpingoovarectomia; dacă tumora nu este extinsă dincolo de ovar se poate renunța la histerectomie.

Timp 3 Examinarea atentă a peritoneului pelvin Leziunile evidențiate se extirpă în limita posibilului, și se biopsiază leziunile ce nu pot fi extirpate. Dacă nu există leziuni, se prelevă mostre de peritoneu de pe: pereții laterali pelvini, vezica urinară, recto-sigmoid și fundurile de sac peritoneale (Douglas).

Timp 4 Examinarea spațiilor parieto-colice Se extirpă orice leziune vizibilă. În absența leziunilor se prelevă câte un câmp de 1 x 3 cm din peritoneul fiecărui spațiu.

Timp 5 Examinarea epiploonului (inclusiv a celui supracolic) Se extirpă orice tumoră vizibilă. Dacă nu sunt prezente leziuni, se înlătură obligatoriu epiplonul infracolic.

Timp 6 Examinarea și palparea ambelor cupole diafragmatice, suprafeței splinei și ficatului Leziunile evidențiate se extirpă în limita posibilului, și se biopsiază leziunile ce nu pot fi extirpate. Dacă nu există leziuni se prelevă un câmp de peritoneu de 1 x 2 cm de pe hemidiafragmul drept (numai peritoneu, atenție la pneumotorax !).

Timp 7 Examinarea colonului (de la rect spre cec) Se rezecă sau se biopsiază orice leziune suspectă a intestinului sau mezenterului (dacă se impune se efectuează rezecția de ansă). Timp 8 Examinarea intestinului subțire (de la valva ileo-cecală la ligamentul Treitz sau invers) Se rezecă sau se biopsiază orice leziune suspectă.

Timp 9 Dacă după aceste proceduri nu mai rămân leziuni reziduale de peste 1-2 cm, se prelevă mostre din ganglionii pelvini și para-aortici.

• Chirurgia recidivei tumorale este definită ca intervenția practicată în momentul reluării evoluției bolii, după completarea tratamentului primar (chirurgie cu sau fără chimioterapie). Scopul este de a îndepărta cât mai mult posibil din masele tumorale; deși nu este curativă, aceste intervenții chirurgicale urmăresc prelungirea supraviețuirii, iar în practică urmează reguli similare chirurgiei primare a bolii avansate. (127)CO

Ratele de citoreducție completă variază de la 9% la 92%, reflectând confuzii în utilizarea termenului de citoreducție optimală (chirurgii urmăresc să obțină dimensiuni tumorale restante diferite, între 0.5 și 2 cm).

Trei variabile prognostice au fost corelate cu supraviețuirea mai lungă după chirurgia citoreductivă pentru boala recidivată: statusul bun de performanță al pacientei, absența lichidului de ascită și citoreducția completă cu ocazia chirurgiei primare (sau, dacă extensia citoreducției inițiale este necunoscută, un stadiu inițial FIGO precoce)(128).

Studiul nostru a urmărit 101 paciente care au fost operate în stadiile I-II și 136 paciente operate în stadiile III-IV.

Pacientelor aflate în stadiul I-II li s-a aplicat histerectomie totală cu anexectomie bilaterală, omentectomie și lavaj peritoneal cu excepția a 9 paciente la care s-a practicat anexectomia unilaterală(aceste paciente și-au dorit păstrarea capacității de reproducere).

La pacientele aflate în stadiile III-IV s-a practicat histerectomie totală cu anexectomie bilaterală, omentectomie, peritonectomie și limfadenectomie la care s-a adăugat după caz și enterectomie segmentară, colectomie segmentară, amputație de rect, splenectomie, rezecție rectosigmoidiană, hemicolectomie stângă sau dreaptă.

Laparotomia second look s-a practicat la un număr de 75 de paciente, 56 dintre ele fiind operate initial în stadiile I-II iar 19 fiind operate initial în stadiile III-IV. Tuturor pacientelor li s-a aplicat chimioterapie după operația inițială.

S-a găsit țesut tumoral restant mai mare de 1cm la 34,78%(16 cazuri) din femeile operate initial în stadiile I-II și la 52,63% din femeile operate initial în stadiile III-IV și supuse chimioterapiei postoperatorii, fapt ce vorbește de la sine despre agresivitatea neoplasmului ovarian.

Histopatologic, tumorile ovariene maligne operate în stadiile I-II și la care reziduul găsit la secon look a fost ≥1cm(16 cazuri) au fost: adenocarcinom endometrioid 4 cazuri, teratocarcinom 2 cazuri, adenocarcinom mucinos 3 cazuri, adenocarcinom cu celule clare 1 caz, tumoră cu celule granuloase 1 caz, adenocarcinom nediferențiat 4 cazuri și adenocarcinom seros 1 caz.

Tumorile maligne ovariene operate initial în stadiile III-IV(10 cazuri) și la care reziduul găsit la operația second look a fost ≥1cm au fost etichetate histopatologic ca: adenocarcinom nediferențiat(6 cazuri), coriocarcinom(1 caz), adenocarcinom mucinos (2 cazuri) și tumoră de sinus endodermal(1 caz).

Reintervențiile de exereză au fost în număr de 79, în 17 cazuri(21,51%) reușindu-se exereza recidivei și în alte 19 cazuri(24,05%) completarea exerezei.

În multe cazuri care avuseseră o exereză inițială incompletă reintervenția nu a reușit să completeze exereza, limitându-se la laparotomie exploratorie cu biopsie și enterectomie segmentară sau ileotransversoanastomoză, anus iliac etc. demonstrând importanța covârșitoare a exerezei complete primare.

O surpriză plăcută au constituit-o două cazuri(2,53%) de adenocarcinom ovarian seros la care intervenția inițială s-a limitat la laparotomie exploratorie, exereza fiind imposibilă initial. Aceste paciente au fost supuse tratamentului chimioterapic iar la reintervenție a fost posibilă histerecomia totală cu anexectomie bilaterală și omentectomie.

Nu același lucru s-a întâmplat cu alte 8 cazuri la care operația inițială s-a limitat la laparotomie exploratorie iar postoperator au făcut chimioterapie. La aceste cazuri reintervenția nu a reușit decât explorarea cavității peritoneale și eventual prelevarea de noi biopsii. Examenul histopatologic în aceste 8 cazuri a relevat adenocarcinom nediferențiat în 2 cazuri, androblastom într-un caz, teratocarcinom în 2 cazuri și adenocarcinom endometrioid în 3 cazuri, forme de neoplasm ovarian care nu au răspuns deloc la chimioterapia aplicată.

Corelând aspectul intraoperator observat la operațiile second look precum și la reintervenții cu rezultatele examenului histopatologic al tumorilor maligne ovariene observăm că adenocarcinomul seros a răspuns cel mai bine după tratamentul chirurgical combinat cu chimioterapie. Cel mai prost răspuns l-au avut tumorile germinale și adenocarcinomul nediferențiat.

Tratamentul sistemic:

Cancerul ovarian este una din primele tumori solide care au fost tratate chimioterapic, inițial fiind utilizată monoterapia cu agenți alkilanți (până la mijlocul anilor ´70).

Ulterior s-au înregistrat progrese indiscutabile: supraviețuirea mediană a crescut de la 12 luni în 1975 la 37 luni în 1996. Se înregistrează răspunsuri inițiale în 80% din cazuri, cu durată de 17-26 luni, dar cu rate crescute de recidivă.

Cisplatin a demonstrat cel mai bun nivel de activitate în monochimioterapia cancerului ovarian avansat (metaanaliza a 45 de studii randomizate), diversele asociații în care a fost inclus demonstrând, de asemenea, rate de răspuns cuprinse între 20-60%, ameliorarea supraviețuirii fără progresie la 5 ani cu 11% și a supraviețuirii generale cu 8%(127).

Carboplatin (conform formulei Calvert) reprezintă o alternativă acceptabilă pentru tratamentul de primă linie în cancerele ovariene în stadiile inițiale (IA, IB) fără factori de risc, și la pacientele vârstnice(125,128).

De asemenea, taxanii joacă un rol important în tratament. Dezbaterile privesc momentul optim de introducere a taxanilor (secvențial/ concomitent cu derivații de platină) în tratamentul cancerelor ovariene avansate. Mulți terapeuți utilizează frecvent asociația cisplatin/carboplatin cu paclitaxel în linia I de tratament. Unii oncologi europeni pledează (studiul ICON3, 2074 paciente) pentru utilizarea derivaților de platină în prima linie și rezervarea taxanilor pentru linia II de tratament, în formele platină-rezistente (linii celulare chimiorezistente la platină prin defectul genei p53), unde paclitaxel este mai eficace(126).

Chimioterapia adjuvantă

Avantajele potențiale ale chimioterapiei primare sunt: ameliorarea calității vieții, facilitarea intervenției chirurgicale, reducerea duratei spitalizării, reducerea costurilor.

Utilizarea chimioterapiei postoperatorii este un standard în toate stadiile bolii, mai ales cele precoce (IB, IC, IIA).

Tratamentul standard pentru pacientele cu carcinoame avansate constă în citoreducția chirurgicală optimă, preferabil până la absența tumorii macroscopice urmată de 6 cicluri de chimioterapie cu derivați de platină și/sau taxani.

Cel mai utilizat regim este paclitaxel cu carboplatin, proclamat ca standard actual și utilizat ca braț de control în toate studiile în curs(129).

Totuși, rezultatele cu acest protocol sunt departe de a fi satisfăcătoare: timpul până la progresie (TTP) median de 15-18 luni și supraviețuirea mediană < 3 ani; la un subgrup de paciente în stadiul III cu citoreducție optimă s-a obținut o supraviețuire fără progresie (PFS) de 19-21 luni și o supraviețuire generală (OS) de 49-57 luni.

Există mai multe studii recente (ICON1, 477 paciente; ACTION, 448 paciente) cu privire la rolul chimioterapiei adjuvante în carcinoamele epiteliale precoce (stadiile IA, IB G2-3 și IC-IIA indiferent de G; carcinoamele cu celule clare sunt considerate de prognostic nefavorabil și devin candidate la chimioterapia adjuvantă indiferent de stadiu).

Experiența clinică actuală în chimioterapia de linia I în cancerul ovarian se bazează pe următoarele premise:

• numărul de cicluri de chimioterapie adjuvantă nu este stabilit, acesta variind între 3 și 6.

• sărurile de platină trebuie să reprezinte baza oricărui regim de chimioterapie, și acestea trebuie administrate în doze adecvate.

• cisplatin și carboplatin sunt la fel de eficace, ca monoterapie sau în asociații.

• asociațiile cu săruri de platină sunt mai bune decât monoterapia, la aceleași doze.

• păstrarea intensității dozei de cisplatin (50-75 mg/m² la fiecare 3 săptămâni) este importantă, și ar putea fi compromisă prin asocierea cu ciclofosfamidă, ca urmare a creșterii toxicității hematologice(130).

• asociațiile cu doxorubicin determină rate de răspuns crescute, dar nu au confirmat un avantaj de supraviețuire(131).

• în linia I de tratament, asociația cisplatin cu paclitaxel a demonstrat rezultate mai bune față de cisplatin cu ciclofosfamid (studiul GOG111); date foarte recente nu au confirmat această superioritate Cancerul ovarian 9 față de monoterapia cu cisplatin sau carboplatin (studiile GOG132 și ICON3).

• asociația de trei citostatice (triplet) nu confirmă un avantaj față de asociația de două citostatice (dublet).

Chimioterapia de linia a II-a

Peste 70% dintre pacientele cu cancer ovarian avansat vor prezenta recidivă tumorală.

Terapia de linia a doua sau „de salvare” depinde de natura recidivei și chimioterapia anterioară. Rezecția chirurgicală trebuie luată în considerare la pacientele cu CO care recidivează după o perioadă de remisiune de durată > 6 luni (mai ales cele cu recidive izolate și cu status de performanță bun).

În celelalte cazuri, chimioterapia activă cu scop paliativ se va administra per primam în linia a doua de tratament.

Din nefericire(132), răspunsurile de durată sunt puține și vindecarea este aproape imposibilă.

• Obiectivele principale ale chimioterapiei „de salvare” includ:

− ameliorarea calității vieții și a simptomelor

− citoreducția tumorală și prelungirea supraviețuirii

− evaluarea noilor agenți potențial activi care să poată fi incluși în terapia de linia I(132).

• Raționamentul practic asupra administrării chimioterapiei de linia II necesită precizarea celor două entități de recidivă:

− sensibilă la cisplatin (recidiva la interval > 6 luni) – au șanse crescute de a răspunde la asociațiile pe bază de săruri de platină; alegerea între cisplatin și carboplatin se va face în funcție de prima linie de tratament. Dubletele platină + taxan au probat recent (studiul ICON4) superioritate față de monoterapie, atât în termenii OS, cât și ai PFS, asocierea carboplatin-paclitaxel fiind printre cele mai active în linia II în CO (RR 90%) (133).

− refractară la cisplatin (progresie sub tratament sau interval liber de boală 1-2 ani). Alte asociații cu săruri de platină obțin RR de doar 10%(134).

• Utilizarea secvențială a agenților disponibili în linia a doua ar putea transforma cancerul ovarian într-o boala cronică și ar putea crește durata supraviețuirii.

• Dozele foarte mari (high-dose) de chimioterapie, incluzând transplantul de celule stem periferice, nu au demonstrat un impact pe supraviețuire.

Lucrarea noastră a urmărit rezultatele chimioterapiei asupra celor 237 de paciente operate pentru cancer ovarian și care postoperator au primit tratament chimioterapic.

După operația inițială majoritatea pacientelor a primit chimioterapie adjuvantă cu Paclitaxel asociat cu Carboplatin(25 paciente clasificate în stadiul I de boală, 46 paciente în stadiul II, 87 paciente în stadiul III și 49 paciente în stadiul IV); Carboplatin ca monoterapie s-a administrat postoperator la 5 paciente în stadiul I, și la 17 paciente clasificate în stadiul II iar Paclitaxel ca monoterapie s-a administrat numai la 8 paciente aflate în stadiul I.

Am avut oportunitatea să observăm răspunsul la tratamentul chirurgical initial asociat cu chimioterapie adjuvantă la cele 75 paciente la care s-a efectuat operația second look la care au fost supuse 56 paciente operate initial în stadiile I și II și 19 paciente operate initial în stadiile II-IV.

La operația second look s-a găsit reziduu≤1cm numai la un procent de 36,95% din pacientele operate în stadiile I și II și la 36,84% din pacientele operate în stadiile III și IV.

Procentele la care nu s-a găsit țesut tumoral restant sunt chiar mai mici: 28,26% la pacientele operate în stadiile I-II și 10,52% la pacientele operate în stadiile III-IV.

Observăm că, în ciuda ratelor de răspuns crescute după chimioterapie numărul de paciente cu cancere ovariene ce obțin un răspuns complet terapeutic, demonstrat prin intervențiile ,,second look” negative, rămâne scăzut(28,26% în statistica noastră, 20-25% în alte studii).

Chimioterapie de linia a II-a au primit un număr de 175 de paciente, fie după reintervențiile de exereză(79 cazuri), fie ca urmare a valorilor crescute ale markerilor tumorali.

S-au folosit următoarele substanțe: Tamoxifen în cele mai multe cazuri(14 cazuri în stadiul I, 18 cazuri în stadiul II, 11 cazuri în stadiul III și 2 cazuri în stadiul IV); Paclitaxel în 6 cazuri din stadiul I, 15 cazuri din stadiul II, 18 cazuri din stadiul III și 5 cazuri din stadiul IV; Carboplatin asociat cu Cisplatin în 3 cazuri din stadiul I, 5 cazuri din stadiul II, 15 cazuri din stadiul III și 9 cazuri din stadiul IV; Cisplatin cu Paclitaxel în 2 cazuri din stadiul I, 6 cazuri din stadiul II, 11 cazuri din stadiul III și 13 cazuri din stadiul IV; Carboplatin asociat cu Ifosfamidă în 3 cazuri din stadiul II, 7 cazuri din stadiul III și 12 cazuri din stadiul IV.

Rezultate pozitive, certificate prin valori scăzute ale martkerilor tumorali și prin examene CT/RMN s-au obținut numai la un număr de 62 de cazuri, dovedind faptul că neoplasmul ovarian rămâne în continuare o boală incomplet elucidată din punct de vedere terapeutic.

Conduita terapeutică a metastazelor ovariene a fost strâns dependentă de cura tumorii primare, impunându-se de la caz la caz tratament chirurgical urmat de tratament adjuvant radio-chimioterapic.

Chimioterapia intraperitoneala(Co Iasi)

Conceptul de a administra agenții antineoplazici direct în cavitatea peritoneală datează din anii ´50. Practic, abia în 1978 a fost prezentat un model teoretic de administrare intraperitoneală a agenților antineoplazici (Dedrick et al.).

Pentru pacientele operate optimal și/sau la care se obține un răspuns obiectiv sau clinic după chimioterapia de linia I, chimioterapia intraperitoneală este potențial benefică, în special când tumora este limitată la cavitatea peritoneală(134).

Rezultatele recente ale studiilor randomizate sugerează ca administrarea intraperitoneală a cisplatinului oferă un avantaj asupra celei sistemice, în termenii supraviețuirii generale și a supraviețuirii fără progresie a bolii(135).

În ianuarie 2006, National Cancer Institute a recunoscut chimioterapia intraperitoneală ca un standard de tratament în S.U.A., dar aceasta este în continuare contestată de mai mulți experți. Conform opiniei acestora, pacientele cu cancer ovariannu nu trebuie să fie subiectul chimioterapiei intraperitoneale decât în contextul unor studii clinice; în practică, recomandarea chimioterapiei intraperitoneale nu ar trebui să depășească o limită dincolo de care nu sunt disponibile informații (evidențe) adecvate(134,136).

În Clinica Chirurgie a SCJU Constanța avem de 10 ani posibilitatea de a administra citostatice intraperitoneal, motiv pentru care unele dintre pacientele operate pentru cancer ovarian au beneficiat de această terapie.

Astfel, un număr de 17 paciente(8 în stadiul I, 5 în stadiul II, 3 în stadiul III și una în stadiul IV) au primit chimioterapie intraperitoneală postoperator cu Cisplatin iar un număr de 21 de paciente(11 aflate în stadiul I, 6 în stadiul II și 3 în stadiul III) au primit chimioterapie intraperitoneală cu Carboplatin+Paclitaxel.

Nu am observat o evoluție diferită a pacientelor în urma aplicării acestei terapii dar cazuistica noastră este încă redusă și considerăm că ar trebui mult mai bine studiată într-o cercetare ulterioară.

În concluzie, este evident că administrarea chimioterapiei intraperitoneale reprezintă o modalitate terapeutică promițătoare, deși rămân multe aspecte care trebuie precizate. Obstacolele în calea implementării acestui tratament în practica clinică rămân toxicitatea crescută și absența expertizei tehnice.

6.5. SUPRAVIEȚUIREA ȘI PROGNOSTICUL

Cancerul de ovar are cel mai sumbru prognostic dintre toate cancerele sferei genitale (supraviețuirea oncologică la 5 ani este de 15-40%).

Cunoașterea factorilor prognostici pentru pacientul oncologic este foarte importantă.

Prin factori prognostici înțelegem totalitatea factorilor care vor influența supraviețuirea pacienților.Factorii prognostici pot fi clinici( dimesiunea tumorii primare, vârsta pacientului, stadiul TNM), patologici (dimensiunea tumorii, tipul histopatologic, gradul histopatologic al tumorii, adenopatia regională –categoria N, pentru unele localizări prezența sau absența receptorilor hormonali) etc. Trebuie să subliniem că cel mai important factor de prognostic este categoria N.

Deoarece supraviețuirea în cancerul ovarian este redusă am realizat o analiză a impactului unor factori anatomo-clinici asupra acesteia: vârstă, stadiul bolii la diagnostic, tipul histopatologic, grading-ul tumoral, tipul citoreducției, și răspunsul la chimioterapia de inducție.

Din cauza faptului că lucrarea de față a studiat cazurile numai pe o durată de 6 ani supraviețuirea la 5 ani a putut fi calculată numai pentru pacientele intrate în studiu în anul 2011 iar supraviețuirea la 3 ani a fost calculată pentru pacientele admise în studiu în anii 2011, 2012 și 2013.

6.5.1. VÂRSTA

În studiul nostru, supraviețuirea la 5 ani a fost apreciata numai pentru cele 43 de paciente care au intrat în studiu în anul 2011 și a fost de 37,20%, similară cu supraviețuirea raportată la nivel mondial dar scăzută față de raportarea Registrului Național de Cancer; supraviețuirea la 3 ani a fost de 48,20%.

În raport cu vârsta, am observat că aceasta influențează în mod deosebit supraviețuirea pacientelor cu cancer ovarian: procentul de femei din grupa de vârstă ≥60 ani care au supraviețuit la 3 ani(44,64%) și la 5 ani(37,20%) a fost semnificativ mai scăzut față de procentul de femei din grupa de vârstă ≤30 ani unde supraviețuirea la 3 ani și la 5 ani a fost de 100% și de asemenea mult scăzut față de procentul femeilor din grupa de vârstă 30-60 ani unde supraviețuirea la 3 ani a fost de 44,64% iar supraviețuirea la 5 ani a fost de 56,25%.

6.5.2. STADIUL BOLII LA DIAGNOSTIC

Conform diverselor studii consemnate în literatura de specialitate rata de supraviețuire la 5 ani pentru toate stadiile este cuprinsă între 35 – 38%(137).

În România, supraviețuirea la 5 ani variază între 50 – 55%, în funcție de stadiu(20). Studiul nostru se constituie într-un argument pentru afirmația că supraviețuirea este foarte mult influențată de stadiul bolii la momentul diagnosticului: supraviețuirea pe care am calculat-o la 5 ani a fost de 100% pentru cancerul ovarian diagnosticat în stadiul I și de 0% pentru cel diagnosticat în stadiul IV.

Procente evocatoare apar și în calculul supraviețuirii la 3 ani: pacientele diagnosticate în stadiul I de boală au supraviețuit în proporție de 100% la 3 ani pe când cele descoperite în stadiul IV au supraviețuit în proporție de numai 13,33%.

6.5.3. TIPUL HISTOLOGIC

Corelând tipul histologic al tumorilor maligne ovariene cu supraviețuirea lucrarea noastră demonstrează că tumorile cu origine germinală sunt mult mai agresive față de tumorile cu origine epitelială. Astfel, supraviețuirea la 5 ani a fost de 0-25% în cazul tumorilor germinale și de 0-47,61% în cazul tumorilor epiteliale.

Dintre tumorile germinale cea mai mare rată de supraviețuire a avut-o teratocarcinomul(25%) iar cea mai mică rată au avut-o androblastomul, tumora cu celule granuloase și coriocarcinomul.

Dintre tumorile epiteliale, cea mai bună rată de supraviețuire a avut-o chistadenocarcinomul seros(47,61%) iar cea mai mică rată a fost cea a adenocarcinomului nediferențiat(0%) și a chistadenocarcinomului cu celule clare(0%).

Supraviețuirea la 3 ani a urmat același tipar, fiind maximă pentru tumorile epiteliale(0-57,57%) și minimă pentru tumorile germinale(0-50%).

Astfel, rezultatele studiului nostru confirmă rezultatele altor studii de specialitate.

6.5.4. GRADING-UL TUMORAL

Literatura de specialitate menționează numeroase studii în care a fost studiat impactul grading-ului tumoral asupra supraviețuirii, arătând că acesta este invers proporțional cu durata supraviețuirii. Rezultatele noastre sunt concordante cu aceste studii, demonstrând o supraviețuire de 83,33% la 5 ani și de 84,61% la 3 ani pentru cancerele ovariene clasificate G1 față de o supraviețuire la 5 ani de 14,28% și 34,28% pentru cancerele ovariene clasificate G3.

6.5.5. CHIRURGIA CITOREDUCTIVĂ

Chirurgia citoreductivă este un important factor de prognostic (diametrul maxim al bolii reziduale se corelează cu supraviețuirea fără boală și supraviețuirea generală).

− Citoreducția optimală a primit definiții diferite de-a lungul anilor, dar actual este acceptată ca reducere a bolii reziduale prin chirurgie la dimensiuni < 1 cm.

− Citoreducția de interval (după 2-3 cicluri de CHT) reprezintă o opțiune la pacientele la care chirurgia cu efort maxim nu este posibilă la momentul diagnosticului (ex. status de performanță redus, comorbidități, rațiuni tehnice), respectiv la cele cu boală reziduală voluminoasă ce răspunde la CHT [8]. (co iasi)

De-a lungul celor 5 ani în care am operat 237 de tumori maligne ovariene am observat și noi corelația strânsă între citoreducția optimală și durata mai bună a supraviețuirii.

Astfel, după 3 ani am observat că pacientele la care am reușit rezecția optimală au avut o rată de supraviețuire de 56,41% iar pacientele la care citoreducția optimală nu a fost posibilă au supraviețuit numai în proporție de 37,70%.

După 5 ani această corelație a fost și mai evidentă, pacientele cu reducție optimală supraviețuind în proporție de 53,84% iar cele cu citoreducție suboptimală în proporție de 11,76%.

Nu am observat rezultate mai bune la pacientele la care am practicat operația second look iar la cele cu reintervenții pentru exereză procentele în care s-a reușit exereza completă au fost infime(2 cazuri din cele 79 de reintervenții).

6.5.6. RĂSPUNSUL LA CHIMIOTERAPIA DE INDUCȚIE

Avantajele potențiale ale CHT primare sunt ameliorarea calității vieții, facilitarea intervenției chirurgicale, reducerea duratei spitalizării, reducerea costurilor. Utilizarea CHT postoperatorii este un standard în toate stadiile bolii, mai ales cele precoce (IB, IC, IIA).CO IASI

Toate pacientele cuprinse în studiul nostru au primit chimioterapie postoperatorie constând din 3-6 cicluri. De asemenea, chimioterapia de inducție a fost aplicată preoperator pacientelor clasate în stadiile III-IV pentru facilitarea citoreducției chirurgicale.

Postoperator s-a urmărit eficiența chimioterapiei prin măsurarea valorilor CA125.

Am observat că pacientele cu răspuns favorabil la chimioterapia de inducție, obiectivat prin niveluri scăzute ale CA125 au supraviețuit în proporție de 44,61% la 3 ani și în proporție de 100% la 3 ani, pe când pacientele la care CA125 a rămas crescut postchimioterapie sau au crescut în interval de 6 luni de la administrarea acesteia au avut supraviețuir 0% la 5 ani și 21,95% la 3 ani.

Rezultatele vorbesc de la sine despre necesitatea intensificării cercetărilor în găsirea de noi posibilități terapeutice pentru cancerul ovarian(inhibitori de angiogeneză, anticorpi monoclonali etc.)

6.6. MONITORIZARE

Pacientele studiate au fost monitorizate în serviciile de Oncologie și Ginecologie ale SCJU Constanța după următorul protocol:

În primii doi ani control periodic la fiecare 3 luni

În următorii 3 ani control periodic la 6 luni

În cadrul controlului periodic s-au efectuat:

Anamneză, examen clinic general și examen ginecologic

Determinarea nivelului sanguin al CA125 pentru surprinderea recurențelor

Radiografii pulmonare

Echografii abdominale și transvaginale

CT sau RMN abdomen și pelvis pentru studiul ganglionilor și a eventualelor însămânțări metastatice la distanță sau alte tumori

6.7. PREVENȚIE

Unul din scopurile acestei lucrări a fost acela de a elabora un program de depistare precoce a cancerului ovarian.

Din cauză că neoplasmul ovarian afectează un procent relativ scăzut de femei(40 de femei din 100 000) costurile unui screening(dozare CA 125 și ecografie transvaginală) sunt ridicate. Goff B(56) aprecia că pentru identificarea unui caz de neoplasm ovarian ar fi necesare 2500 de teste screening. De aceea s-a dezvoltat în 2007 un Index Simptomatic al Cancerului de Ovar(OCSI). Acesta constă dintr-un chestionar care investighează prezența a 8 simptome nespecifice(balonare, creștere de volum a abdomenului, sațietate precoce, greață, inapetență, micțiuni frecvente sau imperiozitate micțională, tulburări de tranzit, fatigabilitate).

Indexul simptomatic este pozitiv dacă cel puțin 3 simptome sunt prezente mai mult de 12 zile pe lună. Autoarea citată a raportat un procent de 3% din femeile investigate care aveau un index simptomatic pozitiv și care necesitau continuarea screening-ului. Cu alte cuvinte, întrebuințând chestionarul OSCI costurile economice ar scădea foarte mult, deoarece mai puțin de 5% din populația feminină ar trebui să continue testele screening. Aceeași autoare preciza că 80% din femeile cu neoplasm ovarian aveau OCSI pozitiv.

Inspirându-ne din acest studiu, am cooptat în echipa noastră 7 medici de familie care au chestionat fiecare cate 120 de femei cu vârste cuprinse între 20 de ani și 70 de ani și care nu erau diagnosticate cu cancer ovarian.

Fiecare femeie a completat câte 2 chestionare: chestionarul OSCI și chestionarul pentru descoperirea factorilor de risc pentru cancerul ovarian.

Din cele 840 de femei chestionate de către medicul de familie au fost identificate 96 de femei(11,42%) care prezentau unele dintre simptomele chestionarului OSCI iar dintre acestea 39 de femei(4,64%) au avut un index simptomatic pozitiv.

Femeile cu index simptomatic pozitiv au fost trimise la mmedicul ginecolog pentru evaluare pelvină, ecografie transvaginală și dozare de CA125.

În urma acestui studiu s-a reușit descoperirea a 3 cazuri de cancer ovarian(0,357%): o femeie de 39 de ani a fost diagnosticată cu cancer ovarian în stadiul I; o femeie de 56 de ani și alta de 68 de ani au fost diagnosticate cu cancer ovarian stadiul III

După completarea chestionarului pentru factorii de risc s-a observat că un număr 263 de femei(31,30%) prezentau 3 sau mai mulți factori de risc.

Ele au fost monitorizate de către medicul de familie, anamnestic și clinic, la fiecare 6 luni și dirijate pentru examen anual la medicul specialist ginecolog.

În figura 43 este prezentat algoritmul de evaluare la nivelul cabinetului

Algoritmul de evaluare pentru prevenirea cancerului ovarian

În concluzie: combaterea cancerului de ovar și creșterea șanselor de supraviețuire nu se face decât prin măsuri de depistare precoce a grupelor de mare risc după vârsta de 30 ani (femei care în antecedentele heredo-colaterale prezintă cancer genital sau mamar pe linie maternă, femei fără sarcini, cu tumori benigne în antecedente, cu patologie endocrină sau cu alte neoplazii).

La aceste grupe, examenul clinic anual, ecografia de înaltă rezoluție asociată cu doppler color și power doppler, puncția eco-ghidată, dozarea markerilor tumorali (CA 125, CA 19-9,CA 15-3, oncogena BRCA-1 de pe cromozomul 17 q), pelviscopia ar permite o depistare precoce, o reducere a morbidității și a mortalității prin cancerul de ovar.

CAPITOLUL VII. CONCLUZII

Studiul nostru a relevat o incidență mai mica a cancerului ovarian față de incidența semnalată în Uniunea Europeană, probabil din cauza adresabilității mai scăzute a femeilor, pe fondul unei educații de calitate mai slabă coroborată cu nivelul mai scăzut al mijloacelor materiale. Am remarcat o creștere progresivă a numărului de pacienți de la an la an, explicabilă atât prin creșterea sensibilizării medicilor de alte specialități asupra problematicii tumorilor ovariene, cât și prin îmbunătățirea posibilităților tehnice de evaluare.

Riscul pentru cancerul ovarian este asociat în mod clar cu: vârsta peste 50 de ani, nuliparitatea, menarha precoce, menopauza tardivă, utilizarea medicației fertilizante și a substituției hormonale, indicele de masă corporală mai mare de 28. Neoplasmul ovarian a fost mai frecvent la femeile care proveneau din mediul urban față de cele care proveneau din mediul rural, la femeile fumătoare față de femeile nefumătoare și la femeile care aveau patologie ginecologică asociată față de femeile la care această patologie era inexistentă dar diferențele nu au fost semnificative statistic. Multiparitatea, alăptarea prelungită, menopauza precoce și utilizarea anticoncepționalelor au fost asociate cu un risc mai mic de cancer ovarian.

Antecedentele personale sau familiale de cancer de colon, cancer ovarian sau cancer de sân cresc suspiciunea de malignitate la pacientele care sunt investigate pentru o formațiune tumorală ovariană, genele BRCA-1 si BRCA-2 fiind cele implicate pe linie ereditară.

Simptomatologia cancerului ovarian este adesea zgomotoasa dar nespecifică. În acest studiu numai 34,17% din paciente nu au avut nici un simptom, restul au avut o simptomatologie nespecifică care a fost raportată medicului de familie.

Simptomatologia nespecifică a neoplasmului ovarian face ca acesta să fie diagnosticat tardiv, uneori întâmplător, în cadrul diverselor specialități medicale sau chirurgicale. De aceea, recomandarea noastră colegială este de a nu exclude diagnosticul de tumoră ovariană în nici o specialitate.

Tușeul vaginal și palparea abdomenului s-au dovedit a fi cele mai bune manevre in cadrul examenului clinic pentru depistarea unei tumori ovariene, motiv pentru care recomandăm să fie făcute de către toți medicii care sunt în fața unei paciente cu simptomatologie abdominală sau pelvină.

Din analiza testărilor diferiților markeri tumorali ale căror valori se modifică în cancerul ovarian putem trage concluzia că în prezența unei mase pelvine evidențiată clinic sau ecografic este recomandat să se dozeze un pachet de markeri tumorali(CA 125, CEA, α Fetoproteina, CA 19 – 9, CA 15 – 3) și nu un singur marker(CA 125) deoarece CA are niveluri crescute în special în cancerele epiteliale iar masa pelvină poate fi un cancer cu origine nonepitelială(7,17% în studiul nostru) care poate avea expresie în creșterea altor markeri(CEA, alfafetoproteina, CA19 – 9, CA 15 – 3).

Considerăm că în prezent scorul ROMA este cel mai util instrument util în încadrarea pacientelor diagnosticate clinic sau ecografic cu masă pelvină într-un grup cu risc scăzut sau crescut de depistare a cancerului epitelial ovarian la intervenția chirurgicală.

Fără a stabili corect etiologia formațiunii tumorale, este posibil ca sancțiunea chirurgicală să nu aducă beneficiile scontate în cazul în care aceasta nu este efectuată într-un centru calificat (examen extemporaneu, biopsii peritoneale, citologie, stadializare sau intervenție radicală).

Ultrasonografia este de preferat pentru investigarea patologiei ovariene. Ea poate fi completată prin alte metode imagistice(CT, RMN) și markeri tumorali (CA 125, scor ROMA) în cazurile suspecte pentru malignitate. Sensibilitatea și specificitatea ecografiei, dar mai ales avantajele metodei justifică aplicarea ei pe scară largă, chiar și într-un eventual program de screening. Ecografia transvaginală este considerată metoda de elecție pentru evaluarea formațiunilor tumorale ovariene deoarece poate realiza corelații ecomorfologice de benignitate sau malignitate.

Examenele CT și RMN sunt foarte folositoare în evidențierea metastazelor tumorale și în stabilirea stadiului preoperator al neoplasmului precum și în urmărirea răspunsului la tratament sau în depistarea recidivelor tumorale. Aceste investigații au un aport mic în descoperirea inițială a tumorilor ovariene, marea majoritate a acestor tumori fiind făcută de către examenele ecografice.

Considerăm că valoarea diagnostică a citologiei din lavajul peritoneal este scăzută.

În studiul nostru rezultatele puncției biopsie au fost concordante cu examenul histopatologic la parafină numai într-un procent de 75,30% din tumorile maligne. Aceste rezultate puțin încurajatoare ale puncției biopsie ne determină să opiniem că puncția biopsie a unei mase anexiale poate servi doar la întârzierea diagnosticului și tratamentului cancerului ovarian. În schimb recomandăm ca, în cazul în care este prezentă o sugestie clinică de cancer ovarian, pacienta să fie supusă unei evaluări chirurgicale pentru diagnostic și stadializare.Suntem de părere că puncția aspirție cu ac fin, biopsia percutanată sau paracenteza diagnostică trebuie efectuate la pacientele cu carcinomatoză difuză sau ascită fără o masă ovariană evidentă și la pacientele care vor fi tratate cu chimioterapie neoadjuvantă.

Standardul de aur în diagnosticul cancerului ovarian rămâne examenul histopatologic la parafină completat cu studiul imunohistochimic.

Tratamentul cancerului ovarian este complex(locoregional și systemic).

Chirurgia joacă un rol esențial în toate stadiile cancerului ovarian când este aplicată ca secvență a terapiei multimodale, constituind primul timp (diagnostic/terapeutic) al programului de tratament, în oricare dintre variantele: radicală, conservatorie, citoreductivă de primă instanță, citoreductivă de interval, paliativă sau exclusiv exploratorie.

Chirurgia citoreductivă este un important factor de prognostic (diametrul maxim al bolii reziduale se corelează cu supraviețuirea fără boală și supraviețuirea generală).

Nu am observat rezultate mai bune la pacientele la care am practicat operația second look iar la cele cu reintervenții pentru exereză procentele în care s-a reușit exereza completă au fost infime(2 cazuri din cele 79 de reintervenții).

Trei variabile prognostice se corelează cu supraviețuirea mai lungă după chirurgia citoreductivă pentru boala recidivată: statusul bun de performanță al pacientei, absența lichidului de ascită și citoreducția completă cu ocazia chirurgiei primare

Corelând aspectul intraoperator observat la operațiile second look precum și la reintervenții cu rezultatele examenului histopatologic al tumorilor maligne ovariene am observat că adenocarcinomul seros a răspuns cel mai bine la tratamentul chirurgical combinat cu chimioterapie. Cel mai prost răspuns l-au avut tumorile germinale și adenocarcinomul nediferențiat.

Am observat că în ciuda ratelor de răspuns crescute după chimioterapie numărul de paciente cu cancere ovariene ce obțin un răspuns complet terapeutic, demonstrat prin intervențiile ,,second look” negative a rămas scăzut(28,26%).

În Clinica Chirurgie a SCJU Constanța am avut posibilitatea de a administra citostatice intraperitoneal, motiv pentru care 17 dintre pacientele operate pentru cancer ovarian au beneficiat de această terapie. Nu am observat o evoluție diferită a pacientelor în urma aplicării acestei terapii dar cazuistica noastră este încă redusă și considerăm că ar trebui mult mai bine studiată într-o cercetare ulterioară.

Factorii predictivi pentru evoluția nefavorabilă a CO sunt: vârsta >50 ani la diagnostic, statusul de performanță depreciat (ECOG ≥ 2),stadiul IC de boală (cu ruptura capsulei ovariene) sau mai avansat la diagnostic, volumul tumoral crescut înainte și după chirurgia de debulking, prezența aderențelor dense tumorale, prezența ascitei în cantitate mare,tipurile histologice cu celule clare / mucinoase, tumorile cu grad de diferențiere G3-4, mutațiile la nivelul genelor BRCA1, supraexpresia HER2/neu [1,2,7].

Conduita terapeutică adecvată în tumorile metastatice ovariene este strâns legată de cura tumorii primare, bazându-se pe tratamentul combinat: chirurgical în asociere cu radiochimioterapia.

Pacientele tratate pentru cancer ovarian trebuie monitorizate atent clinic și paraclinic.

Supraviețuirea la 5 ani în stadiile precoce este bună, dar 75-80% din paciente se prezintă cu stadii avansate de boală, cu o speranță de viață la 5 ani de numai 20%.

Cea mai bună supraviețuire s-a înregistrat la pacientele cu două din următoarele trei criterii: rezecție completă la prima intervenție chirurgicală, scor de performanță bun și absența ascitei.

Medicul de familie are un rol foarte important în depistarea precoce a cancerului ovarian deoarece poate stabili populația țintă pentru screening, poate evalua simptomatologia dispeptică persistentă și poate efectua ecografia abdomino-pelvină.

O bună metodă de depistare precoce este completarea chestionarului anual de catre femeile care se prezintă la medical de familie.

Combaterea cancerului de ovar și creșterea șanselor de supraviețuire nu se face decât prin măsuri de depistare precoce a grupelor de mare risc după vârsta de 30 ani (femei care în antecedentele heredo-colaterale prezintă cancer genital sau mamar pe linie maternă, femei fără sarcini, cu tumori benigne în antecedente, cu patologie endocrină sau cu alte neoplazii).

La aceste grupe, examenul clinic anual, ecografia de înaltă rezoluție asociată cu doppler color și power doppler, puncția eco-ghidată, dozarea markerilor tumorali (CA 125, CA 19-9,CA 15-3, oncogena BRCA-1 de pe cromozomul 17 q), pelviscopia ar permite o depistare precoce, o reducere a morbidității și a mortalității prin cancerul de ovar.

CAPITOLUL VII

CAZUISTICĂ PERSONALĂ

Observatia nr 1

Pacienta D.C. în vârstăp de 76 de ani, pensionară, din mediu urban, se internează în Clinica Chirurgie prin seviciul de urgență pentru dureri abdominale difuze care au apărut în urmă cu 2 zile și s-au accentuat progresiv precum și pentru prezența unei formațiuni pseudotumorale la nivelul mezogastrului, paramedian stânga, care a crescut treptat în dimensiuni și nu s-a mai redus de 2 zile.

Din istoricul afecțiunii reținem faptul că suferința actuală datează de aproximativ 4 ani când a debutat brusc în urma unui efort fizic având asociate creșterea în greutate și neutilizarea unei centuri de contenție abdominală (contrar indicațiilor medicului chirurg care o operase pentru o sarcină ectopică). Ulterior, simptomatologia aa evoluat prin creșterea în dimensiuni, imposibilitatea de reducere prin taxis în ultimele două zile, asociind dureri de intensitate crescândă pănă la momentul prezentării în serviciul de urgență.

CT abdominopelvin relevă următoarele elemente semnificative pentru diagnostic: formațiuni ovalară având densități fluide, cu perete subțire, neuniform, prin prezența de septuri intrachistice, discret iodofil, având dimensiuni axiale de 124/100 cm, localizată în aria de proiecție a anexei drepte, ce asociază turgescența vaselor ovariene de aceeași parte. De menționat prezența unor saci de eventrație cu conținut enteral și epiplooic, cu lichid intrasacular.

Rx. Toracopulmonar a fost în limite normale.

Analizele de laborator au fost în limite normale cu următoarele excepții: leucocite 15 200/mm3, uree 80mg/dl, creatinine 1,9mg/dl.

Cu diagnosticul de ocluzie intestinală prin eventrație postoperatorie încarcerată și tumoră ovariană dreaptă se intervine chirurgical și se constată 4 saci de eventrație locuiți de mare epiploon modificat, cu sufuziuni hemoragice (motiv pentru care se practică epiploonectomie parțială), peritonită serohematică generalizată din care se recoltează un eșantion care se trimite la examen citologic și bacteriologic, ovarul drept transformqat chistic și torsionat (se practică anexectomie dreaptă).

Examenul citologic din lichidul peritoneal recoltat nu relevă prezența celulelor atipice.

Examenul histopatologic la parafină a pus diagnosticul de chistadenocarcinom seros.

Particularitatea cazului constă în coexistența diagnostic a 2 leziuni care necesită intervenție chirurgicală de urgență, ambele fiind creditate ca cauze de abdomen acut chirurgical.

Mirajul primei leziuni a existat, tendința inițială fiind de a aborda cazul doar din prisma unei complicații a unui defect parietal abdominal, dar exporările imagistice au ridicat suspiciunea unei leziuni coexistente și anume torsiunea de ovar (exprimată prin turgescența vaselor ovariene).

Ulterior pacienta a revenit, după un consult oncologic prealabil și s-a practicat histerectomie totală cu anexectomie bilaterală, omentectomie și limfadenectomie regional (rezultatul histopatologic nedecelând malignitatea). Pacienta a fost încadrată în stadiul Ia, medical oncolog recomandând monitorizare oncologică fără tratament adjuvant.

Observația nr. 2

Pacienta C.T. în vârstă de 28 de ani, din mediul urban, se prezintă prin serviciul de urgență cu vărsături fecaloide și absența tranzitului intestinal de aproximativ 4 zile.

Din istoricul afecțiunii reținem faptul că tulburările de tranzit au debutat cu aproximativ 6 luni în urmă când a fost diagnosticată și operată prin procedeul Longo pentru boală hemoroidală. De aproximativ 4 zile înaintea prezentării pacienta prezintă meteorism abdominal, dureri abdominale difuze, absența tranzitului intestinal însoțite în ultimele 2 zile de vărsături.

La examenul abdomenului se constată meteorism abdominal marcat. Tușeul rectal decelează agrafele de sutură mecanică circumferențial și o masă pelvină mobilă care impinge peretele anterior al rectului.

Se stabilește diagnosticul de ocluzie intestinală și se intervine chirurgical. Explorarea cavității peritoneale relevă prezența unei mase tumorale pelvine cu punct de plecare ovarul stâng, tumoră stenozantă de joncțiune rectosigmoidiană cu dilatația în amonte a colonului, multiple metastaze pelvine, epiplooice și lichid de ascită în cantitate mica.

Se practică histerectomie totală cu anexectomie bilaterală, limfadenectomie pană la nivelul bifurcației aortice, omentectomie, rezecție rectosigmoidiană a la Hartmann și excizia minimală a metastazelor pelvine (carcinomatoză peritoneală, tumora Kruckenberg cu localizare rectosigmoidiană)

Observația nr.3

Pacienta in varsta de 36 de ani, se interneaza prin transfer din Sectia de Ortopedie, unde a fost internata si tratata chirurgical pentru fractura de col femural. Investigatiile ulterioare conduc la faptul ca acea fractura este pe os patologic (metastaza) si deceleaza o masa pelvina. Se intervine chirurgical, laparoscopic si se deceleaza o tumora ovariana, care se excizeaza si se trimite la examenul extemporaneu histopatologic, rezultatul fiind de adenocarcinom seros. Interventia se rezuma la aceasta interventie, pacienta refuzand anterior, interventia chirurgicala radicala

Observația nr.4

Pacienta in varsta de 43 ani, prezinta de aproximativ 3 luni dureri abdominale difuze, tulburari ale tranzitului intestinal, motiv pentru care se interneaza pentru diagnostic si tratament de specialitate.

Examenul local: abdomen marit de volum prin prezenta lichidului de ascita, matitate deplasabila pe flancuri, ciculatie colaterala prezenta, sensibil la palpare difuz, fara semne de iritatie peritoneala in prezent.

Investigatiile paraclinice deceleaza probe de inflamatie crescute: leucocite 14000/mm3, VSH: 22 mm, proteina C reactiva cu valori crescute. Scor ROMA: 77.

Computer tomografia deceleaza o multiple mase tumorale chistice cu localizare pelvina cu aspect neomogen, ovarul drept de cca 10/13 cm, ovarul stang de 8/9 cm, formand o masa comuna cu corpul uterin. Lichid de ascita in cantitate mare. La nivelul ficatului, segment 6-7 o formatiune chistica de 6/6 cm, continut omogen, transonic. In vecinatatea colonului transvers o masa tumorala solida de cca 10/12 cm, apartinand marelui epiploon cu effect compresiv pe organele vecine.

Se decide si se intervine chirurgical sub AG/IOT, diagnosticul intraoperator fiind de carcinomatoza peritoneala, tumora ovariana bilaterala, determinari secundare peritoneale si hepatice, ascita neoplazica. Se practica biopsie peritoneala ,ovariana si de la nivelul marelui epiploon, drenaj.

Diagnosticul histopatologic fiind de chistadenocarcinom ovarian, metastaze peritoneale si epiplooice. Examenul citologic al lichidului de ascita deceland prezenta de celule maligne.

Evolutia postoperatorie a fost favorabila, pacienta externandu-se cu stare generala buna. Pacienta refuza sa se prezinte la consultul oncologic, monitorizarea ulterioara fiind imposibila.

Observatia nr 5:

Pacienta in varsta de 53 de ani, se prezinta in urgenta pentru dispnee accentuata si cresterea in volum a abdomenului.

La examenul local se constata un abdomen marit de volum prin prezenta unei mase tumorale gigante pelvi abdominale, prezenta circulatiei colaterale. Pacienta prezinta dispnee moderata, cu un torace normal conformat, mv prezent bilateral, diminuat in baza pulmonara bilateral si manevra Hirtz pozitiva bilateral, dar cu bazele pulmonare ascensionate.

Computer tomografia deceleaza o masa tumorala giganta pelviabdominala, cu punct de plecare, probabil ovarian care exercita efect de masa asupra tuturor organelor intraperitoneale, inclusiv cu ascensionarea diafragmului, pleurezie minima bilaterala si atelectazia adiacenta bazei pulmonare bilateral.

Examenle paraclinice nu deceleaza alte modificari, exceptia facand scorul ROMA, care este usor crescut, 40.

Se decide si se intervine chirurgical, sub AG-IOT, practicandu-se o laparotomie mediana xifo-pubiana. Se repereaza marginile aponevrotice, se sectioneaza si se repereaza peritoneul. Se practica o incizie minima si se patrunde in cavitatea chistului si se evacueaza cca 42 de l de lichid sero-sanguinolent. Dupa evacuarea acestuia se practica disectia chisto-peritoneala, cu extirparea unei mase tumorale chistice ovariene stangi de mari dimensiuni cu proliferari intrachistice. Examenul extemporaneu ridica suspiciunea de malignitate, moment in care se decide si se practica histerectomie totala cu anexectomie bilaterala, omentectomie si limfadenectomie regionala.

Examenul histopatologic: tumora Brenner cu grad de malignitate crescut.

BIBLIOGRAFIE

Papilian V., Anatomia Omului. Vol. II: Splanhnologia (editia a XII-a), Editura ALL, 2001; 287-295.

Exarcu I.T., Fiziologia și fiziopatologia reproducerii umane, Editura Medicală 1977; 56-97.

Ranga V., Exarcu I.T., Anatomia și fiziologia omului, Editura Medicală 1969; 561-612.

Munteanu I., Tratat de Obstetrica volumul I, Editura Academiei Romane, editia a II-a, 2000; 14-20.

Frank H. Netter, Atlas de Anatomie Umana, Editura Callisto. Netter Editia 2005; 380 – 384.

Radulescu C., Ginecologie Vol I, Editura Medicală 1988; 12-45;

Williams P.L., Gray’s Anatomy, Publisher: Churchill Livingstone; 38th Edition 1995; 646-698

Berek J.S., Berek & Novak’s Gynecology; Publisher: Lippinkott, Williams & Wilkins, 15th Edition, 2011; 68-116 .

Sirbu P., Chiricuta I., Pandele A., Chirurgia ginecologică, Vol I, Editura Medicală 1981; 34-76.

Angelescu N.,Tratat de patologie chirurgicala, Vol. II Editura Medicală 2003; 3025-3037; 3099-3122.

Ancar V., Ionescu C., Obstetrică și Ginecologie, Vol.I Editura Național 2008; 16-24; 231-262.

Evans J.P., Florman H.M., The state of the union: the cell biology of fertilization. Nature Medicine. 2002- 8 Suppl S57-63.

Edwards RG., Studies on human conception. Am J Obstet Gynecol. 1993 Nov 1;117(5):587–601. [PubMed]

Croxatto HB, Díaz S, Fuentealba B, Croxatto HD, Carrillo D, Fabres C., Studies on the duration of egg transport in the human oviduct. I. The time interval between ovulation and egg recovery from the uterus in normal women. Fertil Steril. 1992 Jul;23(7):447–458. [PubMed]

Edwards RG, Steptoe PC., Control of human ovulation, fertilization and implantation. Proc R Soc Med. 1974 September; 67(9): 932–936.

Adami H.O., Hunter D., Trichopoulos D., Textbook of cancer epidemiology, Oxford University press, 2002

Berek J.S., Hacker N.F. Practical gynaecologic oncology.4Th edition. Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia, 2005

Boyle P., Levin B., World Cancer report 2008. IARC Press, Lyon, France, 2008

Chen T, Jansen L, Gondos A, Emrich K, Holleczek B, Katalinic A, Luttmann S, Meyer M, Brenner H, Survival of ovarian cancer patients in Germany in the early 21st century: a period analysis by age, histology, laterality, and stage, Eur J Cancer Prev, 2012.

Centrul de Calcul, Statistică Sanitară și Documentare Medicală: Registrul Național de Cancer, MSP, București, 2003.

Cindy Quinton Gladstone, Screening for ovarian cancer, Toronoto 1994; 870-877

National Cancer Institute of Canada: Canadian Cancer Statistics 1993, Toronto, Canada, 1993:14.

Suteu O. Epidemiologia cancerului. In Nagy Viorica(ed) Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenți. Editura Medicală Universitară ”Iuliu Hațeganu” Cluj-Napoca 2007; 1-24.

Primic – Zakelj M. Cancer Epidemiology. In Scrijvers D., Senn H.J., Mellstedt H., Zakotnk B.(eds). European Society of Medical Oncology Handbook of Cancer Prevention. Informa Healthcare 2008; 1 – 28.

Miron L. Epidemiologia cancerelor umane. In Miron L.(ed). Oncologia general. Ed. Egal, Bacău 2000; 16 – 26.

Ferlay J., Autier P., Boniol M., Heanue M., Colombet M., Boyle P. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Annals of Oncology 2007; 581-592.

Mioara Calipsoana Matei, Teză de doctorat UMF Iași 2011

ACOG Practice Bulletin. Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecologists. Hereditary Breast and Ovarian Cancer, No.103, April 2009.

Nancie Petrucelli, Mary B Daly, Julie O Bars Culver, Gerald L Feldman. BRCA1 and BRCA2 Hereditary Breast/Ovarian Cancer. Gene Reviews, 2007. www.ncbi.nlm.nih.gov. ReferenceType: Internet Communication.

BRCA1 Gene, BRCA2 Gene. Gene cards. www.genecards.org. Reference Type: Internet Communication.

Ewald IP, Ribeiro Izetti PL, Plamero EI, Cossio SL, Giuliani R, Ashton-Prolla P. Genomic rearrangements in BRCA1 and BRCA 2: a literature review. In Genetics and Molecular Biology, 2009, 32, 3: 437-446.

. OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man). Breast Cancer 1 Gene (BRCA1), Breast cancer 2 Gene (BRCA2). http://www.ncbi.nlm.nih.gov. Reference Type: Internet Communication.

Lin HR, Ting NSY, Qin J, Lee WH. M-Phase- specific phosphorylation of BRCA2 by Polo-like kinase 1 correlates with the dissociation of the BRCA2-P/CAF complex. In The Journal of Biological Chemistry, 2003, 278,13: 35979- 35978.

Welcsh PL, King MC. BRCA1 and BRCA2 and the genetics of breast and ovarian cancer. In Human Molecular genetics, 2001, 10 (7): 705-713.

Purdie DM, Bain CJ, Siskind V, Webb PM, Green AC. Ovulation and risk of epithelial ovarian cancer. Int J Cancer. 2003; 104(2):228-32.

Risch HA. Hormonal etiology of epithelial ovarian cancer, with hypothesis concerning the role of androgens and progesterone. J Natl Cancer Inst. 1998; 90(23):1774-86.

Nagle C.M., Bain C.J., Green A.C., Webb P.M. The influence of reproductive and hormonal factors on ovarian cancer survival. Int.J. Gynecol. Cancer 2008; 18(3): 407 – 413

Wallin A., Orsini N., Wolk A., Red and processed meat consumption and risk of ovarian cancer: a dose-response meta-analysis of prospective studies, Br J Cancer, 2011, 104(7):1196-201.

Chandran U., Bandera E.V., Williams-King M.G., Paddock L.E., Rodriguez-Rodriguez L., Lu S.E., Faulkner S., Pulick K., Olson S.H., Healthy eating index and ovarian cancer risk, Epub, 2011, 22(4):563-71.

M, Hunt J., Wei M., Buys S., Gren L., Lee Y.C., Tobacco, alcohol, body mass index, physical activity, and the risk of head and neck cancer in the prostate, lung, colorectal, and ovarian (PLCO) cohort, Head Neck, 2012.

Reid A., de Klerk N., Musk A.W., Does exposure to asbestos cause ovarian cancer? A systematic literature review and meta-analysis, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2001, 20(7):1287-95.

David C. Actualități în diagnosticul și tratamentul maselor anexiale. Teză de doctorat. UMF Iași, 2008.

Mok S.C., Kwong J., Welch W.R. et al. Etiology and pathogenesis of epithelial ovarian cancer. Dis. Markers 2007; 23: 367 – 376.

Kajihara H., Yamada Y., Shigetomi H., Higashiura Y., Kobayashi H., The Dichotomy in the Histogenesis of Endometriosis-associated Ovarian Cancer: Clear Cell-type Versus Endometrioid-type Adenocarcinoma, Int J Gynecol Pathol, 2012, 31(4):304-12.

Ness R.B., Cottreau C. Possible role of ovarian epithelial inflammation in ovarian cancer. J Natl Cancer Inst. 1999; 91(17):1459-67.

Braem M.G., Onland-Moret N.C., Schouten L.J., Tjønneland A., Hansen L., Dahm C.C., Overvad K., Coffee and tea consumption and the risk of ovarian cancer: a prospective cohort study and updated meta-analysis, Am J Clin Nutr, 2012, 95(5):1172-81.

Fleming J.S., Beaugie C.R., Haviv I., Chenevix – Trench G., Tan O.L., Incessant ovulation, inflammation and epithelial ovarian carcinogenesis: revisiting old hypotheses. Mol. Cell. Endocrinol.2006; 247(1 – 2): 4 – 21.

Landen Jr. C.N., Birrer :J., Sood A.K. Early events in the pathogenesis of epithelial ovarian cancer. J. Clin. Oncol.2008; 26: 995 – 1005.

Kurman R.J., Shih Ie. M. Pathogenesis of ovarian cancer: lessons from morphology and molecular biology and their clinical implications. Int J Gynecol Pathol. 2008 Apr;27(2):151-60

Hogg T., Friedlander M., Biology of epithelial ovarian cancer: implications for screening women at high genetic risk. J. Clin. Oncol. 2004; 22(7): 1315 – 1327.

Holschneider C.H., Berek J.S., Ovarian cancer: epidemiology, biology and prognostic factors. Semin. Surg. Oncol.2009; 19: 3 – 10.

Jazaeri A.A., Molecular profiles of hereditary epithelial ovarian cancers and their implications for the biology of disease. Molec. Oncol. 2009; 2: 10.1016/j.molonc.2009.01.001.

UICC-TNM – World Health Organisation. Classification of Malignant Tumors, Geneva 1973

Kosary, Carol L., "Chapter 16: Cancers of the Ovary", in Ries, LAG; Young, JL; Keel, GE et al., SEER Survival Monograph: Cancer Survival Among Adults: US SEER Program, 1988-2001, Patient and Tumor Characteristics, SEER Program, NIH Pub. No. 07-6215, Bethesda, (2007) : National Cancer Institute, pp. 133–144.

Xiu Y, Molecular and Cellular Mechanisms of Antibody Activity, ISBN978 – 1 – 4614 – 7107 – 3(eBook), Springer New York Heidelberg Dordrecht London, 159 – 162

Goff B.A., Mandel L.S., Drescher C.W., et al. – Development of an ovarian cancer symptom index: possibilities for earlier detection. Cacer 2007; 109(2): 221-227

Bălăceanu Alice, Rolul medicului de familie în screening-ul cancerului ovarian, Practica Medicală – Vol. VI, Nr. 4(24), 2011

Dobreanu Minodora, Aspecte metabolice în proliferări maligne-markeri tumorali. Biochimie Clinică – Implicații practice 2006, 257-276.

Henry, John Bernard. Immunoassay and Related Techniques; Tumor markers. In Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, 1998, 283-297.

Lothar Thomas, Petra Stieber, Tumor markers. Malignant diseases, In Clinical Diagnostics-Use and Assessment of clinical Laboratory Results. Th-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main germany, 1Ed, 1998,936-940.

Scambia G., Benedetti Panici P., Baiocchi G., Perone L., Di Roberto P., Mancuso S.Ca 15-3 serum levels in ovarian cancer Oncology, 1988; 45(3):263-7.

Bouchard D, Morisset D, Bourbonnais Y, et al. Proteins With Whey Acidic-Protein Motifs and Cancer. Lancet Oncol, 2006, 7(2):167-74.

Hellström I, Raycraft J, Hayden-Ledbetter M, et al. The HE4 (WFDC2) Protein Is a Biomarker for Ovarian Carcinoma. Cancer Res, 2003, 63(13):3695-700.

Laboratory Corporation of America. Directory of Services and Interpretive Guide. Human Epididymis Protein 4. www.labcorp.com 2015. Ref Type: Internet Communication.

Drapkin R, von Horsten HH, Lin Y, et al. Human Endometrioid Ovarian Carcinomas. Cancer Res, 2005, 65(6):2162-9.

Huhtinen K, Suvitie P, Hiissa J, et al. Serum HE4 Concentrations Differentiates Malignant Ovarian Tumours From Ovarian Endometriotic Cysts. Br J Cancer, 2009, 21:100(8):1315-9.

Moore RG, McMeekin DS, Brown AK, et al. A Novel Multiple Marker Bioassay Utilizing HE4 and CA125 for the Prediction of  Ovarian Cancer In Patients With a Pelvic Mass. In Gynecol Oncol, 2009, 112(1):40-6.

Moore RG, Jabre-Raughley M, Brown AK, Robison KM, et al. Comparison of a novel multiple marker assay vs the Risk of Malignancy Index for the prediction of epithelial ovarian cancer in patients with a pelvic mass. Am J Obstet Gynecol. 2010.

Ruggeri G, Bandiera E, Zanotti L, et al. HE4 and epithelial ovarian cancer: Comparison and clinical evaluation of two immunoassays and a combination algorithm. In Clin Chim Acta. 2011;412(15-16):1447-53. Epub 2011 Apr 30.

Jinping Li, Sean C Dowdy, Tracy Tipton, Karl C Podratz, Wei-Guo Lu, Xing Xie, Shi-Wen Jiang. HE4 as a Biomarker for Ovarian and Endometrial Cancer Management: HE4 Application for Endometrial Cancer. www.medscape.com.

Laborator Synevo. Referințele specifice tehnologiei de lucru utilizate 2015. Ref Type: Catalog.

Ferraro S, Schiumarini D, Panteghini M. Human epididymis protein 4: factors of variation. Clin Chim Acta. 2015 Jan 1;438:171-7.

Kappelmayer J, Antal-Szalmás P, Nagy B Jr. Human epididymis protein 4 (HE4) in laboratory medicine and an algorithm in renal disorders. Clin Chim Acta. 2015 Jan 1;438:35-42.

Brătilă Elvira ,Coroleucă C.B., Coroleucă C.A. , Comandașu Diana-Elena , Mehedințu Claudia , Bohîlțea Roxana, Cîrstoiu Monica, Mitran M. , Berceanu C. – Rolul examinarii Doppler în evaluarea patologiei ovariene- Ginecologia Anul IV Nr.144/2016 pag.46-54)

Ameye L., Timmerman D., Valentin L., Paladini D., Zhang J., Van Holsbeke C., Lissoni A.A., Saveli L., Tesla A.C., Amant F., Van Huffel S., Bourne T., Clinically oriented three-step strategy to the assessment of adnexal pathology. Ultrasound Obstet Gynecol 2012;40:582-591.

Timmerman D., Ameye L., Fischerova D., Epstein E., Melis G.B., Guerriero S., Van Holsbeke C., Saveli L., Fruscio R., Lissoni A.A., Tesla A.C., Veldman J., Vergote I., Van Huffel S., Bourne T., Valentin L., Simple ultrasound rules to distinguish between benign and malignant adnexal masses before surgery: prospective validation by IOTA group. BMJ 2010; 341: 6939.

Jacobs I., Oram D., Fairbanks J., Turner J., Frost C., Grudzinskas J.G., A risk of malignancy index incorporating CA-125, ultrasound and menopausal status for the accurate preoperative diagnosis of ovarian cancer. Br. J. Obstet Gynaecol 1990; 97: 922-929.

Timmerman D., Tesla A.C., Bourne T., Ferrazzzi E., Ameye L., Konstantinovic M.L., Van Calsler B., Collins W.P., Vergote I., Van Huffel S., Valentin L., International Ovarian Tumor Analysis Group. Logistic regression model to distinguish between the benign and malignant adnexal mass before surgery: a multicenter study by the International ovarian Tumor Analysis Group. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 8794-8801.

Kurjack A., Fleischer A.C., Doppler Ultrasound in Gynecology. Partenon Publishing Group, 1998, New York.

Joshi M., Ganesan K., Munshi H., Ganesan S., Lawande A., 2009. Ultrasound of adnexal masses. Seminars in ultrasound, CT and MRI, 29(2), pp 72-97.

Timor- Trilsch I.E., Lerner J.P., Monteagudo A. et. al: Transvaginal ultrasonographic characterization of ovarian masses by means of color flowdirected Doppler measurements and a morphologic scoring sistem. Am. J. Obstet Gynecol 169-909-913,1993.

Bhatt S., Dogra V., Doppler imagine of the uterus and anexae. Ultrasound. Clin. 1: 201-221, 2006.

Shah D., Shah S., Parikh J., Bhatt C., Vaishnav K., Balla D., (2012). Doppler Ultrasound: a good and reliable predictor of ovarian malignancy. J. Obstet. Gynecol. India, 63(3), pp.186-189.

Funt SA, Hann L.E. – Detection and characterization of adnexal masses. Radiol Clin North Am. 2002; 40(3): 591-608 15. Komatsu T., Konishi I., Madai M., et al. – Adnexal masses: transvaginal US and gadolinium-enhanced MR imaging assessment of intratumoral structure. Radiology 1996; 198(1): 109-115 )

Piver M.S., Ovarian Malignancies: Diagnostic and therapeutic advances. Churchill Livingstone, Edinborough, 1987. ISBN:0443033684, pp 245-297

Dargent D., Principles and practice of gynecologic oncology. Lippincot Williams&Wilkins, 1992; 269-289; 381-463

Dorval T., Cytokines and Cytokine Receptors. Physiology and Pathological Disorders. Taylor&Francis e-Library, 2005 ISBN 0-203-30513-2.

Di SaiaJ.Ph., Creasman W.T., Clinical Gynecologic Oncology, 8th. Edition, Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders, c2012, ISBN 9780323074193

Nygel Acheson, Luesley D., Gynaecological Oncology, MRCOG 1988, ISBN 978-1-906985-21-9

Hoskins W.J.,, Carlos A. Perez, C. A., Young R.C., Barakat R., Markman M., Randall M.,Gynecologic Oncology Lippincott Williams&Wilkins, 2005, ISBN 0-7817-4689-2.

Gershenson DM. Update on malignant ovarian germ cell tumors. Cancer 1993; 71: 1581–1590.

Rose P.G., Nerenstone S, Brady M.F. et al. Secondary surgical cytoreduction for advanced ovarian carcinoma. N Engl J Med 2004; 351: 2489–2497.

Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006; 354: 34–43. 2. Bell J,

Williams SD, Blessing JA, Hatch KHomesley HD. Chemotherapy of advanced ovarian dysgerminoma: trials of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 1991; 9: 1950–1955. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv24-iv26, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp118

Rustin GJ, Bast RC, Jr., Kelloff GJ et al. Use of CA-125 in clinical trial evaluation of new therapeutic drugs for ovarian cancer. Clin Cancer Res 2004; 10:3919–3926.

Rustin GJS, Nelstrop AE, McClean P et al. Defining response of ovarian carcinoma to initial chemotherapy according to serum CA 125. J Clin Oncol 1996; 14: 1545–1551.

Trimbos JB, Parmar M, Vergote I et al. International Collaborative Ovarian Neoplasm trial 1 and Adjuvant ChemoTherapy In Ovarian Neoplasm trial: two parallel randomized phase III trials of adjuvant Cancerul ovarian 29 chemotherapy in patients with early-stage ovarian carcinoma. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 105–112.

Markman M, Liu PY, Wilczynski S et al. Phase III randomized trial of 12 versus 3 months of maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxel-based chemotherapy: a Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group trial. J Clin Oncol 2003; 21: 2460–2465. 13. McGuire WP, Hoskins

McGuire WP, Hoskins WJ, Brady ME et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IVovarian cancer. N Engl J Med 1996; 334: 1–6.

Ozols RF, Bundy BN, Greer BE et al. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2003; 21:3194–3200.

Van der Burg ME, van Lent M, Buyse M et al. The effect of debulking surgery after induction chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecological Cancer Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N Engl J Med 1995; 332:629–634.

Vergote I, De Brabanter J, Fyles A et al. Prognostic importance of degree of differentiation and cyst rupture in stage I invasive epithelial ovarian carcinoma. Lancet 2001; 357: 176–182.

Kavanagh JJ, Pecorelli S, Benedet JL et al. Cancer of the ovary. In Pecorelli S, Ngan HYS, Hacker NF (eds): Staging Classifications and Clinical Practice.Guidelines for Gynaecological Cancers, 3rd edition. International Federation of Gynecology and Obstetrics 2000; 95–121; http://www.figo.org/docs/ staging_booklet.pdf.

Guppy A.E., Nathan P.D., Rustin G.J.S. Epithelial ovarian cancer: a review of current management. Clin. Oncol. 2005; 17 : 399-411.

Roett M.A., Evans P. – Ovarian cancer: An overview. Am Fam Physician 2009; 80(6):609- 616 ).

Alsop K, Fereday S, Meldrum C et al. BRCA Mutation frequency and pattern treatment response in BRCA mutation-positive women with ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol 2012; 30: 2654–2663.

Varlas A., Bălăceanu A., Varlas V. – Neoplasm ovarian stadium IV. Infecție urinară joasă. Gastrită hiperemică. Infomedica 2001, 11: 45-47 5.

Hamilton W., Peters T.J., Bankhead C., Sharp D. – Risk of ovarian cancer in women with symptoms in primary care: population based case-control study. BMJ 2009; 339; b2719 doi:10.1136/bmj.b2719 6.

Dobreanu, Minodora. Aspecte metabolice în proliferări maligne-markeri tumorali. În Biochimie clinică-Implicații practice 2006, 257-276.

Henry, John Bernard. Immunoassay and Related Techniques; Tumor markers. In Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, 1998, 283-297.

Laboratory Corporation of America. Directory of Services and Interpretive Guide. www.labcorp.com 2010. Ref Type: Internet Communication.

The National Academy of Clinical Biochemistry. Practice Guidelines and Recommendations for Use of Tumor Markers in the Clinic (Laboratory Medicine Practice Guidelines), vol. 15, 2002: 17-18.

Wallach Jaques. Markeri tumorali. în interpretarea testelor de diagnostic, 2001, 88-1203.

Parkinson CA, Hatcher HM, Ajithkumar TV. Management of malignant ovarian germ cell tumors. Obstet Gynecol Surv 2011; 66(8): 507–514.

Hye-yon Cho and Min Sun Kyung: Serum CA19-9 as a Predictor of Malignancy in Primary Ovarian Mucinous Tumors: A Matched Case-Control Study. e-mail rk.ro.myllah@leefsm published online 2014 Joule 30.doi:10.12659/MSM.890954

Scambia G., Benedetti Panici P., Baiocchi G., Perone L., Di Roberto P., Mancuso S. Ca 15-3 serum levels in ovarian cancer.Oncology1988;45(3):263-7

Colombo N., Peiretti M., Castiglione M. – Non-epithelial ovarian cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010, 21(Supp5): V31-V36

Clarke-Pearson D.L. – Screening for ovarian cancer. NEJM 2009; 361:170-177

Hamilton W. – Cancer diagnosis in primary care. Br J Gen Pract 2010; 60(571): 121-128

Menon U., Gentry-Maharaj A., Hallett R., et al. – Sensitivity and specifi city of multimodal and ultrasound screening for ovarian cancer, and stage distribution of trial detected cancer: results of the prevalence screen of the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS) Lancet Oncol 2009;10:327-340

Shimizu Y, Kamoi S, Amada S et al. Toward the development of a universal grading system for ovarian epithelial carcinoma: testing of a proposed system in a series of 461 patients with uniform treatment and follow-up. Cancer 1998; 82: 893–901.

Bodurka DC, Deavers MT, Tian C et al. Reclassification of serous ovarian carcinoma by a 2-tier system: a Gynecologic Oncology Group Study. Cancer 2012; 118: 3087–3094.

Farias FR. Gynecologic cancers. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000:238-265.

Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile genitale feminine. În: UICC. TNM – Clasificarea tumorilor maligne. 6th ed. New-York: Wiley-Liss, 2002 Versiune română, Editura Ministerului Sănătății 2005:165-170.

Sonda Y, Springgs D. Ovarian cancer. În: Chang AE, ed. Oncology – an evidence based approach. New York: Springer, 2006:903- 927.

DuBois A, Harter P. The role of surgery in advanced and recurrent ovarian cancer. Ann Oncol 2006; 17(suppl.10):x235-x240.

Karlan BY, Markman MA, Eifel PJ. Ovarian cancer, fallopian tube carcinoma and peritoneal carcinoma. În: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1364-1398.

Covens AL. Critique of surgical cytoreduction in advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol 2000:269-274

Vermorken JB. Intraperitoneal chemotherapy in advanced ovarian cancer: recognition at last. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x241-x246.

Van der Burg ME, Van Lent M, Buyse M, et al. The effect of debulking surgery after induction chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecologic Cancer Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N Engl J Med 1995;332:629.

Stewart LA, for the Advanced Ovarian Cancer Trialists Group (AOCTG). Chemotherapy in advanced ovarian cancer: an overview of randomized clinical trials. BMJ 1991;303:884.

Harper P. Where are we now in ovarian cancer? În: Proceeding Book of The 15th International Congress on Anti-Cancer Treatament, Paris, Franța, 2004:5157.

Neijt JP, Ten Bokkel Huinink WW, Van der Burg ME, et al. Long-term survival in ovarian cancer. Eur J Cancer 1991;27:1367.

Vermorken JB. The role of intraperitoneal chemotherapy in epithelial ovarian cancer. Ann Oncol 2000;10(suppl.1):26-32.

Markman M, Walker JL. Intraperitoneal chemotherapy of ovarian cancer: a review, with a focus on practical aspects of treatment. J Clin. Oncol 2006;24(6):988-994.

Gore M. Intraperitoneal chemotherapy in ovarian cancer remains experimental. J Clin Oncol 2006;24(18):4528-4530.

Chan, JK, Kapp, DS, Shin, JY, et al. Influence of the Gynecologic Oncologist on the Survival of Ovarian Cancer Patients. Obstet Gynecol 2007; 109:1342

Department of Obstetrics and Gynecology, Hallym University, Dongtan Sacred Heart Hospital, Kyeonggido, Korea