S-a demonstrat că tianeptina există sub forma a doi izomeri, dintre care izomerul levo pare a fi cel activ terapeutic și prezintă activitate… [307387]

S-a demonstrat că tianeptina există sub forma a [anonimizat] a fi cel activ terapeutic și prezintă activitate serotoninergică. Activitatea serotoninergică se manifestă prin creșterea reabsorbției presinaptice a serotoninei.

Principala cale de metabolizare est calea externă; calea metabolică majoră este oxidarea catenei laterale heptanoice. Principalii metaboliți în urină și plasmă sunt acidul pentanoic (MC5) și acidul propionic (MC3) care inhibă oxidarea mitocondrială pe termen scurt și mediu.

[anonimizat].

Tianeptina restabilește scaderea ramificației dendritice induse de stres in neuroni hipocampici. [anonimizat].

2 [anonimizat] S, [anonimizat], [anonimizat] P et al.

The neurobiological properties of tianeptine (Stablon): from monoamine

hypothesis to glutamatergic modulation. Mol Psychiatry 2010; 15: 237–249.

Deși tianeptina sa dovedit ca moduleză N-metil-D-aspartat (NMDA) și α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-acid isoxazolepropionic (AMPA), [anonimizat], [anonimizat].

S-a emis ipoteza că tianeptina este un receptor eficace μ opioid (MOR) și δ-opioid agonist (DOR), [anonimizat] (sau combinația MOR / DOR-agonism) se află la baza activitații clinice.

MM Gassaway1, M-L Rives2,3, AC Kruegel1, JA Javitch2,3,4 and D Sames1 The atypical antidepressant and neurorestorative agent

tianeptine is a μ-opioid receptor agonist Transl Psychiatry (2014) 4, e411; doi:10.1038/tp.2014.30

Tableta cu eliberare controlată are o [anonimizat] (cu palete) la 100 rpm în 900 ml fluid gastric simulat (pH aproximativ 1,2) la aproximativ 37 ° C, de mai puțin de 14% tianeptina hemisulfat monohidrat eliberat după 1 oră, între 45% și 80% tianeptina hemisulfat monohidrat eliberată după 7 ore, și mai mult de 90% tianeptina hemisulfat monohidrat eliberat după 16 ore, în greutate.

[anonimizat], [anonimizat] (Tmax) de tianeptina variind de la circa 2,5 ore până la circa 3,0 ore. Tableta poate include o doză de 25 mg tianeptina.

Sarea de clorhidrat de tianeptina poate fi administrat prin mijloace cu eliberare întârziată sau controlată. [anonimizat], un scop comun de îmbunătățire a [anonimizat]. [anonimizat]-un minim de substanță API (ingredient activ farmaceutic) fiind utilizată pentru a vindeca sau controla starea într-o perioadă minimă de timp.

[anonimizat]: 1) activitatea extinsă a API; 2) a redus frecvența de dozare; 3) creșterea complianței pacientului; 4) utilizarea mai puțin API totală; 5) reducerea efectelor secundare locale sau sistemice; 6) reducerea la minimum a acumulării API; 7) reducerea fluctuațiilor nivelului sanguin; 8) îmbunătățirea eficacității tratamentului; 9) reducerea potențare sau a pierderii activității API; și 10) îmbunătățirea vitezei de control al bolilor sau afecțiunilor.

Hector Guzman, Alexez Popov, Thomas Rammeloo, Julius Remenar, Jihad Saoud, Mark Tawa. Tianeptine sulfate salt forms and methods of making and using the same, WO2010051239 A1 6 May 2010 PCT/US2009/062002

Recent a fost sugerat că tianeptina poate modula procesele inflamatorii, cu toate acestea există o lipsă de date cu privire la influenta la nivelul microgliei – principal sursa de citokine pro-inflamatorii din creier.

Am efectuat studiul nostru in doua modele experimentale: in vivo – în hipocampus și cortexul frontal al șobolanilor adulți și in vitro în culturi microgliale.

Am observat că în culturile microgliale pre-tratate cu tianeptina s-a redus expresia markerilor de activare microgliali (CD40 și MHCII) și producția de citokine pro-inflamatorii. Mai mult decât atât, la animalele adulte supuse stresului prenatal (un model animal de depresie) tratamentul cu tianeptina a inhibat activare microglială (a scăzut CD40 și CD68) în ambele structuri examinate. In concluzie, rezultatele noastre arată că tianeptina exercită proprietăți anti-infl amatorii suprimând activarea microglială atat in vitro cat si in vivo.

Joanna Slusarczyk, EwaTrojan, Anna Piotrowska, Katarzyna Glombik, Joanna Mika, Agnieszka Basta-Kaim. A new potential mechanism of action of tianeptine – the eff ect on microglial cell activation. SpringerPlus 2015, Volume 4 Suppl 1 L43

Între anii 1994 și 2004, in Franța au fost publicate 8 cazuri de abuz și de tianeptina a condus mai multe investigații. Acestea au condus la o reevaluare a potențialului de abuz și dependența de tianeptina. Mai multe anchete au fost realizate în 2005 in Franța: CEIP Nord-Estm(Nancy), a colectat 125 de observații de abuz sau de dependenta 2004-1989, Serviciul Medical de Asigurare a Bolilor Nord-Est Lorraine și Champagne Ardenne, colectare 16 observații în 2004 iar o anchetă condusă de CEIP Marseille a identificat 21 de observații la 69 de pacienți cu polimedicație un "Comportamentul deviant".

În total au fost înregistrare un număr de 125 de abuzuri medicamentoase cu tianeptină, majoritatea fiind ca urmare a sevrajului la tratament. De aceea a fost recomandată modificarea RCP-ului, cu mentionarea sindromului de sevraj și recomandarea unei terapii adjuvante.

Valérie Gibaja, Usage, abus et pharmacodépendance à la tianeptine, ACTES DES Xèmes RENCONTRES DU CENTRE D’EVALUATION ET D’INFORMATION SUR LA

PHARMACODEPENDANCE (CEIP) DE TOULOUSE, 2005, p17

Acțiunea antidepresivă ale tianeptinei a fost evaluată la pacienții cu depresie care îndeplinesc criteriile de diagnostic ale DSM III pentru (a) depresia majoră, fără melancolia și fără trăsături psihotice, sau pentru (b) tulburări distimice, a caror depresie a fost suficient de severe pentru a justifica prescrierea un antidepresiv.

Scalele de depresie folosite au fost Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), Montgomery and Asberg Depression Rating Scale (MADRS), și Overall Depression Scale, fiind de asemenea incluse Hopkins Symptom Checklist (HSCL), Clinical Global Impressions (CGI), Beck Inventory și Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS).

937 de pacienți au fost incluși în studiu. Raportându-ne la scara MADRS, 285 (30%) au avut inițial scor egal sau mai mare de 35. În studiile clinice controlate, medicamentul a fost folosit ca monoterapie în 64% din cazuri. S-a ajuns astfel la concluzia că tianeptina are un efect antidepresiv cel puțin echivalent cu al amitriptilinei și impraminei.

De asemenea eficacitatea tianeptina a fost testată la pacienții alcoolici; aceștia au avut o combinatie de depresie si alcoholism. S-a confirmat eficacitatea tianeptina asupra diferitelor componente ale sindromului de abstinență la alcoolici cronici. Mai mult decât atât, s-a stabilit că farmacocinetica tianeptinei nu este influențată de consumul de alcool.

Evoluția în timp a scorului global HARS arată o îmbunătățire semnificativă a nivelului de anxietate în tratamentul cu tianeptina, acest efect apărând din a șaptea zi de tratament, și se referă atât la anxietatea psihologică cât și somatică.

R. Defrance, C. Marey, and A. Kamoun; Antidepressant and Anxiolytic Activities of Tianeptine: An Overview of Clinical Trials; Clinical Neuropharmacology Vol. 11, Suppl. 2, pp. S74-S82 © 1988 Raven Press, Ltd., New York

REACȚII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Reacțiile adverse raportate în urma tratamentului cu COAXIL sunt de intensitate ușoară. Acestea sunt reprezentate în special de senzație generală de rău, constipație, dureri abdominale, somnolență, durere de cap, uscăciune a gurii și amețeli.

Acestea pot include:

Reacții adverse frecvente (afectează mai puțin de 1 din 10 utilizatori):

– Uscăciune a gurii,

– Coșmaruri, dificultăți la adormire, somnolență, amețeli, durere de cap, stare generală de rău,

tremurături,

– Palpitații (percepere anormală a bătăilor inimii), durere în regiunea din fața inimii, bufeuri, dificultăți

de respirație,

– Dureri de stomac, dureri abdominale, uscăciune a gurii, senzație de rău, constipație, prezența de gaze

în exces în abdomen,

– Dureri musculare, dureri de spate,

– Senzație de slăbiciune, senzație de nod în gât.

Reacții adverse mai puțin frecvente (afectează mai puțin de 1 din 100 utilizatori):

– Erupții pe piele, mâncărimi, urticarie, dependență.

Reacții adverse cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

– Idei sau comportament suicidar,

– Senzație de confuzie, vedeți, simțiți sau auziți lucruri care nu există (halucinații),

– Acnee, vezicule sau inflamații la nivelul pielii (dermatită buloasă) în cazuri excepționale,

– Niveluri crescute ale enzimelor hepatice, inflamare a ficatului (hepatită) care, în cazuri excepționale,

poate fi gravă,

– Mișcări incontrolabile, tic nervos incontrolabil, mișcări de tresărire sau răsucire,

– Niveluri scăzute ale sodiului în sânge.

COAXIL 12,5 mg drajeuri, AUTORIZAȚIE DE PUNERE PE PIAȚĂ NR. 4638/2004/01

Tianeptina blochează modificările induse de stres la nivelul morfologiei neuronale și plasticității sinaptice. Mai mult decât atât, tianeptina previne stresul din cadrul procesului de învățare si memorare și a demonstrate creșterea memoriei in absența stresului.

Cercetări recente au arătat că tianeptina acționează prin normalizarea neurotransmisiei glutamatergice, un mecanism de acțiune care ar putea sta la baza eficienței sale ca antidepresiv.

Modificările în neuroplasticitate implică modifiări funcționale și structurale în modul în care creierul procesează informația. S-a emis ipoteza că multe dintre simptomele comportamentale ale depresiei se manifestă prin modificări ale nivelurilor neurochimice cerebrale care în cele din urmă duce la schimbări structurale în regiuni ale creierului care procesează informații emoționale și cognitive, inclusiv hipocampus, cortexul prefrontal (PFC) și amigdala. Hipocampul face parte din lobul temporal medial, care este important pentru memoria declarativă la oameni și

memoria de lucru spațială la rozătoare ; PFC este situat în partea anterioară a lobului frontal și

joacă un rol important în procesele cognitive complexe, cum ar fi planificarea, luarea deciziilor și

flexibilitate comportamentală; amigdala este o structură în formă de migdale în lobul temporal medial care este foarte implicat in emoție și memorie.

În susținerea ideii că depresia implică modificări ale neuroplasticității, studii recente au raportat

reduceri semnificative ale hipocampului și a volumelor PFC la pacientii cu depresie. În plus,

indivizii cu depresie prezintă performanțe cognitive deficitare de care sunt responsabile hipocampul și PFC, deficiențe care au fost asociate cu o activitate redusă sau anormală în fiecare dintre acestea regiuni ale creierului in timp ce pacientii cu depresie au fost implicați în sarcini care implucau cele două zone. În contrast cu hipocampusul și PFC, volumul și activitatea amigdalei sunt crescute la persoanele cu depresie, si cu un tratament de succes se înregistrează un declin semnificativ. Astfel, depresia este asociată în mod clar cu schimbări semnificative în structura si functia creierului, ceea ce poate explica în cele din urmă simptome de comportament ce apar în depresie.

A fost stabilit că stresul este un factor care contribuie în mod semnificativ la probabilitatea cuiva de a dezvolta depresie. Astfel, rolul multor cercetări preclinice a fost de a defini modificările fiziologice și comportamentale care rezultă din stres și pentru a stabili modul în care acestea pot fi prevenite prin mijloace farmacologice. Modelele animale de stres oferi avantaje unice asupra studiului pacienților cu depresie prin faptul că permite cercetătorilor o posibilitate mai mare de control asupra variabilelor experimentale, și permit anchetatorilor să evalueze obiective neurobiologice (de exemplu, structuri neuronale, celulare și măsuri moleculare) care ar fi dificil, dacă nu imposibil, să fie evaluate la pacienții umani.

Modelele sunt de asemenea folositoare, deoarece odată ce acestea dezvăluie efectele fiziologice și comportamentale pe care stresul îl exercită asupra structurii si funcției creierului, anchetatorii pot folosi aceste informații pentru a dezvolta noi agenți farmacologici în atenuarea unor astfel de efecte. Desigur, cercetătorii trebuie să exercite prudență atunci când aplică descoperirile de la modele animale la subiecți umani. Modelele animale nu sunt în mod necesar capabile de modelare a tuturor simptomelor de bază ale depresiei, și acele simptome care pot fi modelate

nu reflectă întotdeauna mecanismele care stau la baza implicate în situația umană. Astfel,

modelele animale oferă cercetătorilor o serie de avantaje în dezvoltarea unei mai bune înțelegeri asupra bazei neurobiologice a depresie, dar modelele trebuie să fie angajate și interpretate în mod prudent.

In ceea ce priveste neuroplasticitatea anchetatorii au constatat că, în cazul modelelor de stress cronic la animale, există o reducere semnificativă a lungimii, densitatății si ramificației dendritelor la neuronii din hipocamp și PFC, și o creștere la fiecare dintre acești parametri la nivelul neuronilor din amigdală. S-a demonstrat că există scăderi semnificative ale activităților care sunt dependente de hipocamp (de exemplu, învățarea spațială) și PFC-dependente (de exemplu, deficitul de atenție), în timp ce are loc o îmbunătățire a performanțelor în sarcini dependente de amigdala (de exemplu, frica condiționată).

Mai mult decât atât, același regim de stres cronic, care duce la hipertrofia neuronilor crește

expresia comportamentelor de anxietate.

Efectele stresului cronic asupra modificărilor morfologice din hipocamp și PFC s-a demonstrate că sunt reversibile – dendritele neuronilor din aceste regiuni ale creierului recresc atunci când stresul cronic este întrerupt.

S-a demonstrate că efectele stresului cronic cu privire la morfologia și funcționalitatea hipocampului, PFC și amigdalei sunt mediate printr-o interacțiune între glucocorticoizi și activitatea receptorului N-metil-D-aspartat (NMDA). De exemplu, administrarea prelungită de corticosteroizi imită efectele stresului cronic asupra hipocampului și PFC și retragerea ramificației dendritice indusă de stres observate în hipocampus este

blocate de inhibitori ai sintezei de steroizi, precum și antagoniști ai receptorilor NMDA și agenți

care reduc semnificativ nivelul de glutamat extracelular (de exemplu, fenitoina).

Tianeptina Previne modificările induse de stres asupra neuroplasticității

Administrarea zilnică a tianeptinei prevenine reducerea cronică indusă de stres

a volumului total al hipocampusului și dendritelelor, precum și hipertrofia neuronilor din amigdala. De asemenea tianeptina previne efectele stresului cronic asupra învățării și memoriei dependente de hipocamp și creșterea mediată de amigdala a comportamentului anxietății.

SSRI-urile fluoxetina și fluvoxamină au fost ineficiente în prevenirea efectelor stresului cronic asupra morfologiei celulelor hipocampului, furnizând dovezi convingătoare că SSRI și tianeptina acționează prin diferite mecanisme celulare și moleculare.

Cercetatorii au emis ipoteza ca patogeneza depresiei implică afectarea neurogenezei hipocampusului. Prin urmare, la modelele animale, stresul cronic reduce semnificativ

neurogeneza hipocampului și crește moartea celulelor apoptotice în hipocamp și

cortexul temporal. Tianeptina acționează prin blocarea morții celulelor apoptotice în cortexul temporal, care poate fi legată de prevenirea acestei reduceri cronice induse de stres a metaboliților cerebrali asociată cu viabilitate neuronale (de exemplu, N-acetil-aspartat).

Factorii neurotrofici sunt markeri de supraviețuire și proliferarea celulară, având astfel o

importanță vitală pentru procesul de neurogeneza. Uni dintre cei mai importanți

factori neurotrofici sunt factorul de creștere a nervilor (NGF), factorul derivat din creier neurotrofic (BDNF), neurotrofina-3 (NT-3) și neurotrofina-4 (NT-4). Numeroase studii au arătat că stresul acut și cronic reduce semnificativ nivelul de factori neurotrofici, multe dintre studii

punând accentul pe reducerea indusă de stres a nivelului BDNF in hipocamp.

Investigatori au arătat că eficacitatea antidepresivelor în ameliorarea simptomelor comportamentale ale depresie la pacienții cu depresie și la modele animale de stres depinde de capacitatea lor de a crește nivelurile de BDNF.

Tianeptina poate bloca reducerea indusă de stres a nivelului factorului neurotrofic din hipocampus. Tianeptina sa dovedit a bloca deprecierea indusă de stres al LTP în hipocampus și

PFC, fără a interfera cu creșterea indusă de stres a LTP in amigdala basolaterală (BLA) .

Studii recente au indicat că efectele terapeutice ale tianeptinei sunt asociate cu modulația

a sistemului glutamatergic. Glutamatul este neurotransmitatorul excitator principal

a sistemului nervos central, iar unul dintre rolurile sale este de a reglementa influxul de calciu, actionand asupra receptorilor postsinaptici AMPA și NMDA. Studiile au aratat ca pacientii cu depresie prezintă niveluri ridicate de glutamat în plasmă, LCR și probe de țesut cerebral post-mortem.

Experimentele efectuate in primul rand pe hipocampus au aratat ca stresul creste semnificativ nivelul de glutamat, inhibă absorbția glutamatului, crește legarea receptorilor de glutamat și creșteri ale curenților de calciu. Prin urmare, cercetătorii au arătat că administrarea antagonistului receptorului NMDA blochează efectele stresului asupra măsurilor comportamentale, morfologice și electrofiziologice ale funcției hipocampice.

Tianeptina pare a proteja hipocampus și PFC de efectele nocive ale stresului și depresiei prin normalizarea modulări induse de stres a activității glutamatergice. De exemplu,

Tianeptina a blocat creșterea indusă de stres la curenți de canal NMDA, precum și raportul dintre curentilor de receptori NMDA/non-NMDA în hipocamp. Tianeptina a inhibat, de asemenea, creșterea acută indusă de stres a nivelurilor extracelulare de glutamat în BLA, în timp ce nu a avut nici un efect asupra creșteri indusă de stres la aceste niveluri în nucleele centrale ale amigdalei (CeA). Această constatare sugerează că această creștere indusă de stres a LTP la nivelul BLA poate implica forme de plasticitate sinaptica NMDA independent de canalele de calciu dependente de voltaj LTP.

În plus față de modulația glutamatergică, tianeptina reduce expresia hormonului secretor de

corticotropină (CRH) mARN în amigdala și nucleul de striații terminale (BNST), o regiune a creierului care este extrem de inervat de fibre ale amigdalei.

Neurotransmisia CRH în ambele aceste regiuni a fost implicată în exprimarea anxietății, si mai multe studii au raportat niveluri semnificativ crescute de LCR CRH la pacienții depresivi.

Stresul cronic a fost demonstrat că a crescut valoarea transportatorului glutamate GLT-1, care este important pentru eliminarea excesului de glutamat din regiunile sinaptice. Acest efect a fost specific observat în regiunea CA3 a hipocampului, zona primară care prezintă modificări morfologice semnificative datorate stresului cronic.

Tianeptina sa dovedit că blochează creșterea indusă de stres a nivelului GLT-1 în hipocamp. In teorie, tianeptina realizează acest lucru prin normalizarea nivelului de glutamat indus de stres în

hipocampus, eliminând astfel stimuli (glutamatul în exces) care necesită creșterea nivelului GLT-1.

Tianeptina crește, de asemenea, transmisia sinaptică excitatorie în circuitele din hipocamp, predominant prin consolidarea AMPA EPSCs. In plus fata de receptorii NMDA, receptorii AMPA joaca un rol important în transmiterea sinaptică excitatorie și induce pe termen lung plasticitatea sinaptică. Recent s-a demonstrat că tianeptina modulează fosforilarea receptorilor AMPA în hipocampus. Alte antidepresive, cum ar fi ISRS si antidepresive triciclice, s-a dovedit că au crescut fosforilare site-ului Ser845 pe subunitatea receptorului glutamat 1 (GluR1) din

receptorii hipocampici AMPA. Tratamentul tianeptina a crescut semnificativ gradul de fosforilare a siturilor Ser831 și Ser845 pe subunitatea GluR1 a receptorilor AMPA în regiunea CA3 a hipocampului. De asemenea a crescut semnificativ fosforilarea sitului Ser831 pe subunitatea GluR1 a receptorilor AMPA în PFC, care a fost asociat cu abilitatea tianeptinei de a preveni depreciere induse de stresul acut în hipocamp.

De obicei, fosforilarea siturilor Ser831 și Ser845 ale receptorilor AMPA se produce prin protein kinaza A (PKA) și de protein kinaza calciu / calmodulin dependentă II (CaMKII) sau protein kinaza C (PKC), și potențează curenți AMPA în hipocampus.

Phillip R. Zoladz, Carmen Muñoz and David M. Diamond; Beneficial Effects of Tianeptine on Hippocampus-Dependent Long-Term Memory and Stress-Induced Alterations of Brain Structure and Function; Pharmaceuticals 2010, 3, 3143-3166; doi:10.3390/ph3103143; www.mdpi.com/journal/pharmaceuticals

Tianeptina favorizează plasticitatea sinaptică în neuroni hipocampici atât în ​​condiții normale cât și după un stres acut. În mod surprinzător, tianeptina rapid reduce suprafața de difuzie a receptorilor AMPA (AMPAR) printr-o proteină calciu/ calmodulin kinazeă II dependentă (CaMKII) care îmbunătățește legarea AMPAR cu PSD-95. Acest lucru previne la nivelul AMPAR împrăștierea de suprafață induse de corticosteron și restabilește potențarea pe termen lung.

Studii de imagistică funcțională si histologice a relevat deficite glutamatergice la pacientii cu depresie.

Deși acțiunea majorității antidepresivelor este de a crește disponibilitatea de amine biogene (de exemplu, serotonina, noradrenalina), este posibil ca beneficiile lor terapeutice să rezulte dintr-o interacțiune între semnalele monoaminergice și glutamatergice care duc la adaptări neuronale și creșterea plasticității la nivelul sinapselor excitatorii.

O singură expunere la un stres acut poate provoca o alterare de lungă durată a plasticității sinaptice. Printre consecințele celulare ale unui astfel de stres este fosforilarea proteinelor implicate în semnalizarea glutamatergică, cum ar fi AMPAR, NMDAR și protein kinaza dependentă de Ca/ calmodulină II (CaMKII). În mod constant, stresul acut sau răspunsul la hormonii de stres (de exemplu, noradrenalina, corticosteron) modifică transferul de AMPAR, cu modificarea proceselor care codifică memoria. În condiții normale, proteinele AMPAR difuzează din membrana plasmatică a neuronilor în zona extrasinaptică și perisinaptica din care

difuzează apoi în zona postsinaptică.

Expunerea la corticosteroizi crește GluA1 și GluA2-AMPAR din conținutul sinaptic printr-o creștere a difuziuni laterale. Astfel, corticosteroizii par a modula sinapsogeneza glutamatergică prin schimbări în traficul de suprafață al AMPAR.

Tianeptina nu se leagă de receptorii sau transportorii adrenergici, dopaminergici sau serotoninergici, dar, prin mecanisme încă necunoscute, inversează plasticitatea sinaptică, atrofia dendritică și tulburările de memorie în condiții de stres.

Astfel, tianeptina declanșează cascade celulare care favorizează adaptări neuronale și ale plasticității, care probabil susțin eficacitatea antidepresivă. Tianeptina modifică transmisia glutamatergică, crescând, de exemplu, fosforilarea subunităților GluA1, și contracarează schimbările induse de stres în transmisia sinaptică excitatorie la nivelul hipotalamus prin proteine ​​modificate prin fosforilare în compartmentul postsinaptic. În plus, tianeptina potențează receptorii AMPA prin activarea CaMKII și protein kinazei A la nivelul canalelor p38, p42/44 MAPK și JNK.

Am descoperit că tianeptina este un modulator puternic al suprafeței de difuzie AMPAR, prevenind modificări ale traficului de suprafață induse de stres sau corticosteron și restaurarând plasticitatea în sinapselor hipocampice compromise anterior de stresul acut sau corticosteron. La

nivel molecular, tianeptina modulează difuzia de suprafata a AMPAR printr-un mecanism dependent de CaMKII care favorizează legarea unor subunități auxiliare ale AMPAR la proteinele ​​PDZ.

Tianeptina scade difuzia de suprafață a GluA1- și GluA2-AMPAR. AMPARs sunt proteine ​​heteromerice compuse din diferite combinații de subunități de GluA1, GluA2, GluA3 sau GluA4. S-a testat dacă tianeptina a modificat difuzia de suprafață a GluA2-AMPAR (marea majoritate a suprafeței AMPAR) în neuronii hipocampului, utilizându-se o singură nanoparticulă în care un QD este cuplat la un anticorp specific pentru domeniul extracelular al subunității GluA2. Suprafața GluA2-AMPARs a fost urmărită în ambele compartimentele extrasinaptice

și sinaptice. În stare de bază, GluA2-AMPARs era mai degrabă difuziv, explorând zone mari ale ramificației dendritice (Figura 1b, panoul din stânga). Administrarea de tianeptină (10 sau 100 mM) a scăzut semnificativ difuzia superficială extrasinaptică a GluA2-AMPAR (figurile 1b și c). În sinapsa, difuzie de suprafață a GluA2-AMPAR au scăzut după administrarea de tianeptină (figurile 1b și d).

Tianeptina a avut același efect de reducere a difuziei de suprafață la nivelul GluA1-AMPAR.

Tianeptina crește interacțiunea dintre stargazin (canal dependent de calciu, cunoscut și sub numele de CACNG2) și PSD-95 prin activarea CaMKII.

Pentru a observa dacă efectele tianeptinei privind mobilitatea laterală AMPAR sunt un

rezultat al interacțiunii dintre stargazin cu PSD-95, s-a monitorizat această interacțiune în culturile neuronale din hipocamp.

Tianeptina îmbunătățește legarea stargazin de PSD-95 preintr-un proces dependent de Ca2+/calmodulin protein kinaza II (CaMKII) -dependentă. Scematic legarea poate f reprezentată astfel:

Imagini cu neuronii care exprimă StgH4cys si PSD-95HGFP cu vehicul (panouri din stânga) sau cu un tratament cu tianeptina (panouri dreapta):

Tianeptina crește transmisia excitatorie și conținutul sinaptic de receptorilor AMPA (AMPAR). Astfel suprafața AMPARs înainte (panourile stânga) și 30 de minute după (panourile din dreapta) administrarea de tianeptină arată astfel:

Tianeptina previne creșterea suprafeței de difuzie a receptorilor AMPA GluA2- induși de corticosteron (AMPAR). Suprafața GluA2-AMPARs a fost urmărită în compartimentele extrasinaptice și sinaptice în culturile de neuroni din hipocamp după administrarea tianeptinei. Reprezentarea schematică a efectelor tianeptinei asupra difuziei de suprafață asupra AMPAR și potențarea sinaptică pe termen lung (LTP):

H Zhang, L-A Etherington, A-S Hafner, D Belelli, F Coussen, P Delagrange, F Chaouloff, M Spedding, JJ Lambert, D Choquet and L Groc. Regulation of AMPA receptor surface trafficking and synaptic plasticity by a cognitive enhancer and antidepressant molecule. Molecular Psychiatry (2013) 18, 471 – 484 & 2013 Macmillan Publishers Limited All rights reserved 1359-4184/13

La începutul anilor 1970, Bliss et al a descoperit un mecanism de reglare a conectivității neuronale în hipocamp, care ar putea explica de ce hipocampul este capabil să este capabil să joace un rol în stocarea informațiilor. A fost denumit mecanismul de "potentarea pe termen lung" (LTP) . LTP reprezintă o creștere a răspunsului extracelular a unui populații neuronale in hipocamp obținută prin aplicarea unor stimuli de înaltă frecvență la calea aferentă. Acest fenomen "plastic" a fost observat în girusul dentat.

Aminoacizii excitatori sunt neurotransmițătorii responsabili pentru transmiterea la majoritatea sinapselor care prezintă LTP. Cea mai abundentă formă de LTP necesită activarea unei subclase specifice a receptorilor de aminoacizi excitatori, receptorii N-metil-D-aspartat (NMDA). LTP este o formă de plasticitate sinaptică dependentă de activitate, care este stabilită rapid, durabil și

specific numai la impulsurile stimulate.

CA Stewart and IC Reid; Antidepressant mechanisms: functional and molecular

correlates of excitatory amino acid neurotransmission; Molecular Psychiatry (2002) 7, S15–S22

 2002 Nature Publishing Group

Sistemul endocanabinoid (ECB) a fost recent fost implicat atât în patogeneza depresiei cât și

în mecanismul de acțiune al unor antidepresive. Este implicat în modularea răspunsurilor emoționale, memorie și învățare, iar mai multe studiile anterioare au implicat acest sistem în patogeneza depresiei.

Anumite mecanisme de acțiune posibile includ relocalizarea receptorilor CB1 (in sistemul limbic, sistemul de recompense și nucleii monoaminergici din mezencefal), modularea transmisiei monoaminergic (prin noradrenalină (NA), serotonină (5-HT), dopamină (DA), GABA și glutamat), inhibând activarea axei de stres și promovând neuroplasticitatea

în creier.

S-a investigat efectul administrării cronic sau acut de antidepresive [Imipramina (IMI) (15 mg / kg), escitalopram (ESC) (10 mg / kg) și tianeptina (10 mg / kg)] urmărind nivelurile de N-acilethanolamine (NAEs) [palmitoiletanolamide (AEP) și oleoiletanolamide (OEA)] la nivelul ECB în diferite regiuni ale creierului de șobolan. Am examinat, de asemenea, efectul administrării acute și cronice de N-acetilcisteină (NAC) (100 mg / kg) sau URB597 (un acid gras

inhibitor al hidrolizei amidelor; 0,3 mg / kg), care ambele au arătat o activitate antidepresiv în studiile preclinice.

Administrarea unei singure doze de tianeptină a dus la o scădere semnificativă a nivelului de NAE în hipocamp (AEP și respectiv AEP / OEA), aceste schimbări având loc chiar dacă medicamentele au fost eliminate rapid. Aceste rezultate sugerează că administrarea tianeptinei poate provoca schimbări rapide de adaptare, care începe la doar 24 de ore după administrarea unei singure doze.

În continuare, s-a determinat dacă efectele observate sunt stabile la 10 zile după ce administrarea acestor medicamente a fost oprită. Administrarea cronică a tuturor medicamentelor investigate a crescut nivelurile de AEA in hipocamp si, de asemenea, a crescut nivelurile AEA și 2-AG din striațiile dorsale, chiar și după zece zile de la oprirea administrării.

Irena Smaga, Beata Bystrowska, Dawid Gawlinski, Bartosz Pomierny, Piotr Stankowicz, Małgorzata Filip; Antidepressants and Changes in Concentration

of Endocannabinoids and N-Acylethanolamines in Rat Brain

Structures; Neurotox Res (2014) 26:190–206 DOI 10.1007/s12640-014-9465-0

Tianeptina crește recaptarea selectivă a serotoninei; crește nivelul de acid 5-hidroxiindolacetic în hipocamp și hipotalamus, îmbunătățirea absorbției serotoninei și metabolismul acesteia.

Tianeptina a redus curentul de ioni indus de glicină în neuronii hipocampici CA1, sporind amplitudinea potențialului câmpului în regiunea CA1 hipocampului.

Glicina este un neurotransmițător inhibitor din creier și măduva spinării. Glicina are două funcții sinaptice fiziologice: intensifică răspunsul N-metil-D-aspartat la concentrații mai mici de 1 µM, și la concentrații mai mari, activează receptorii de glicină sensibili la stricnină (GLYRs), având ca rezultat inhibarea neuronală. GLYRs sunt larg distribuite în hipocamp pe langa maduva spinarii si trunchiul cerebral. Mai mult, unele transportoare de glicină sunt asociate cu neurotransmisia prin modularea concentrației de glicină la fanta sinaptică în neuronii glicinergici.

Hyun-Kyung Chang, Khae Hawn Kim, Ki-Woon Kang, Yoo-Jin Kang, Tae-Wook Kim, Hun-Kyung Park, Sung-Eun Kim, Chang-Ju Kim; Antidepressants modulate glycine action in rat hippocampus; Journal of Exercise Rehabilitation 2015;11(6):311-319

Manifestări celulare și moleculare ale neuroplasticității în creierul adult:

• Modificări ale expresiei genetice

– Activarea cascadelor de semnalizare

– Activarea factorilor de transcripție

– Modificări epigenetice

– Activarea / reprimarea diferitelor gene

• Modificări ale transmisiei sinaptice (plasticitate sinaptică)

– Sinaptogeneza

– Alterările funcției dendritice

– Remodelarea sinaptică

– Potențarea pe termen lung (LTP)

– Depresie pe termen lung (LTD)

• Neurogeneză

Stimularea sau inhibarea receptorilor selective pentru serotonină și noradrenalină induc modificări daptative ale căilor de semnalizare în aval de receptori, inclusiv modificări încrucișate între căi. De asemenea, mai multe cai sunt activate de canalele de Ca2+,

receptorii pentru glutamate și receptori pentru neurotrofine. (figura)

Figura: Cascadele de semnalizare majore implicate în activarea factorului de transcriere CREB și în acțiunea pe termen lung a antidepresivelor. Un număr de gene sunt reprezentate, a căror transcripție este reglată de CREB. Trk B, tirozin kinaza B; MAPK, protein kinaza activată de mitogen; RSK, ribozomal S6 kinaza; CREB, protein AMPc; NMDA, Acidul N-metil-D-aspartic; Glu, glutamat; PLC, fosfataza C; PDE, fosfodiesteraza; AC, adenilat ciclaza; cAMP, adenozin monofosfat ciclic; ATP, adenozin trifosfat; PKA, protein kinaza A; TH, tirozin hidroxilaza; BDNF, factorul neurotrofic derivate din creier; AC-VIII, adenil ciclaza tip VIII; CREm, cAMP element; CRF, factorul de eliberare a corticotropinei; Syn, sinaptopsin.

(Carlezon WA Jr, Duman RS, Nestler EJ. The many faces of CREB. Trends Neurosci. 2005;28:436-445. Copyright © Elsevier 2005)

O funcție comună a acestor căi intracelulare este reglarea expresiei genelor, prin activarea familiilor de protein numite factori de transcripție, care se leaga de domenii specific în regiunea promotor a genelor și a reglementează transcripția mARN .

CREB (cAMP-response element binding protein ) este implicată într-o gama largă de mecanisme cerebrale, inclusiv de invatare și memorie, inducerea programelor neurotroficice, reglarea ritmurilor circadian, neurogeneza, tulburări fiziopatologice neuropsihiatrice si neurodegenerative și mecanismul drogurilor psihotropice. CREB este reglata în mai multe moduri, inclusive acetilare și glicozilarea, dar cea mai cunoscută formă de reglementare este

reprezentată prin fosforilare la rezidul Ser133 de multiple protein-kinaze.

Tratamentele cronice cu antidepresive stimulează funcția CREB, activează cascadele ERK-MAPK și CaM kinazelor și, în același timp, induc fosforilarea CREB.

Studii recente neuroimagistice și histopatologice în creierul pacienților cu depresie si tulburare bipolara a relevat prezența modificărilor funcționale / morfometrice, inclusiv dilatării ventriculare, ale hipocampului și reducerea volumetrică corticală , și reducerea densitatății neuronilor și celulelor gliale.

Rolul glutamatului in patologia psihiatrică: niveluri mai ridicate de glutamat în plasma și creierul pacienților cu tulburări de dispoziție, nivelurilor crescute ale glutamatului în zonele corticale și ale sistemului limbic la pacienții cu depresie, atrofia dendritelor apicale in neuronii hipocampici CA3 induse de stres cronic, amplitudine crescută și reducerea cinetică a degradării curentului NMDA datorită stresului cronic.

Recent s-a arătat că acțiunea tianeptinei ar putea fi legată de inversarea reglării cascadei

MEK / ERK-MAPK si activarea fosforilării Ser831-GluR1.

Giorgio Racagni, Maurizio Popoli; Cellular and molecular mechanisms in the long-term action of antidepressants; Dialogues Clin Neurosci. 2008;10(4):385-400.

Tianeptina este în general bine tolerat și prezintă puține efecte toxice în comparație cu antidepresivele tradiționale. Tianeptina nu prezintă fenomenul de sedare; de asemenea, tianeptina nu afectează performanțele de conducere.

Ridout F, Hindmarch I. Effects of tianeptine and mianserin on car driving skills. Psychopharmacology (Berl) 2001; 154: 356- 61.

Dată fiind ridicat incidența disfuncțiilor sexuale în depresie, care este de obicei, chiar mai mare cu utilizarea terapeutică antidepresivelor, rata tulburărilor sexuale a fost dovedit a fi mai mică cu utilizarea tianeptinei comparativ cu antidepresive triciclice și inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei intr-un studiu care a implicat 4, 557 pacienți.

Bonierbale M, Lancon C, Tignol J. The ELIXIR study: evaluation of sexual dysfunction in 4557 depressed patients in France. Curr Med Res Opin 2003; 19: 114-24.

Tianeptina inhibă modificările morfologice provocate de CRS (rezistenta cronică la stress), effect care nu a fost observant la inhibitorii recaptării serotonine (SSRI). Aceste rezultate sugerează că, în timp ce atât tianeptina cât și SSRI-urile trata cu success simptomele afective, tianeptina poate avea o acțiune suplimentară unică de tratarea a modificărilor structurale si tulburarilor cognitive, care sunt uneori asociate cu patologia depresivă recurentă.

Lawrence P. Reagan, Daniel R. Rosell, Gwendolyn E. Wood, Michael Spedding, Carmen Munoz, Jeffrey Rothstein, and Bruce S. McEwen; Chronic restraint stress up-regulates GLT-1 mRNA and protein expression in the rat hippocampus: Reversal by tianeptine; PNAS February 17, 2004, vol. 101, no. 7, 2179–2184

Tianeptina nu au exercitat efect sedative și hypnotic. Tianeptina este foarte selectivă și nu

reacționează cu alți receptorii în afară de cei responsabili de recaptarea serotoninei. Nu afectează recaptarea de dopamină sau norepinefrină și nu se leagă de receptorii 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2, 5-HT- presinaptici, muscarinici si histaminergici. Nu are efect aspura receptorilor pentru glutamat, benzodiazepină, imipramină.

Jin Sang Yoon, Il-Seon Shin, Seung-Hyun Lee, Hyung-Yung Lee; Comparison of the Effects of Tianeptine, Amitriptyline and Placebo on Daytime Sleepiness, Performance and

Nocturnal Sleep in Healthy Young Adults; CLINICAL PSYCHOPHARMACOLOGY AND NEUROSCIENCE 2003; 1: 27-34

Tratamentul prealabil cu tianeptina a avut efecte asupra deficitelor de învățare spațială induse de stres . Ar putea împiedica un comportament asemănător anxietății indus de stress.

M. Kasar, M. Mengi, E.A. Yildirim and E. Yurdakos; DIFFERENT EFFECTS OF TIANEPTINE PRETREATMENT IN RATS EXPOSED TO ACUTE STRESS AND REPEATED SEVERE STRESS; Methods Find Exp Clin Pharmacol 2009, 31(3): CCC: 0379-0355/2009 DOI: 10.1358/mf.2009.31.3.1362512

Într-un studiu comparativ cu fluoxetină, imipramină, tianeptină si aglomelatină, evaluând modificările neuroplastice la nivelul hipocampului ventral și dorsal, raportându-ne la lungimea medie totală dentritică:

Patrıcia Patrıcio, Antonio Mateus-Pinheiro, Martin Irmler, Nuno D Alves, Ana R Machado-Santos, Monica Morais, Joana S Correia, Michal Korostynski, Marcin Piechota, Rainer Stoffel,

Johannes Beckers, Joao M Bessa, Osborne FX Almeida, Nuno Sousa and Luısa Pinto; Differential and Converging Molecular Mechanisms of Antidepressants’ Action in the Hippocampal Dentate Gyrus; Neuropsychopharmacology (2015) 40, 338–349 2015 American College of Neuropsychopharmacology. 0893-133X/15

Tianeptina a întârziat timpul de debut al convulsiilor induse de PTZ la șoareci prin

receptorii A1 adenosinergici. (fara studiu)

Neuroplasticitate însumează diverse procese de importanță vitală prin care creierul percepe, se adaptează și răspunde la o varietate de stimuli interni și externi.

Manifestările neuroplasticității în sistemul nervos central (SNC) au fost caracterizate inclusiv ca

alterarea funcției dendritică, remodelării sinaptice, potentarea pe termen lung (LTP), sinaptogeneză, și chiar neurogeneză.

Jorge A. Quiroz, MD; Husseini K. Manji,MD, FRCPC; Enhancing synaptic plasticity and

cellular resilience to develop novel, improved treatments for mood disorders; Dialogues Clin Neurosci. 2002;4:73-92.

FIG: Neuroplasticitatea și rezistența celulară în tulburările de dispoziție. Stresul si depresia ar putea contribui la deficient a rezistenței celulare printr-o varietate de mecanisme, inclusiv reducerea nivelurilor de factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF), facilitând

transmisie glutamatergic via N-metil-D-aspartat (NMDA) și receptori non-NMDA și reducerea capacității energetice a celulelor. Moore GJ, Bebchuk JM, Wilds IB, Chen G, Manji HK. Lithium-induced increase in human brain grey matter.

Lancet. 2000;356:1241-1242. Copyright © 2000, Elsevier Science.

Receptorii AMPA și NMDA mediază transmisia sinaptică rapidă în SNC, având rol de reglare a plasticității sinaptice. Subunitate GluA1 a receptorului AMPA este punctul central al plasticității sinaptice, corelând procesele de memorie și învățare.

Fosforilarea subunității GluA1 reglementează proprietățile canalului și traficului. Tianeptina crește nivelul de fosforilare a GluA1 pe ambele site-ul CaMKII și PKA, care, la rândul lor, fac ca celula să devină mai mai sensibilă față de AMPA.

Balazs Barkoczi, Gabor Juhasz, Robert G. Averkin, Imre Voros, Petra Vertes, Botond Penke, and Viktor Szegedi; GluA1 Phosphorylation Alters Evoked Firing Pattern In Vivo; Hindawi Publishing Corporation Neural Plasticity Volume 2012, Article ID 286215, 8 pages doi:10.1155/2012/286215

FIG Etapele neurogenezei în diferite tipuri de celule, model in vivo

Nathan A. DeCarolis and Amelia J. Eisch; Hippocampal neurogenesis as a target for the treatment of mental illness: A critical evaluation; Neuropharmacology. 2010 May ; 58(6): 884–893. doi:10.1016/j.neuropharm.2009.12.013

În general, ameliorarea simptomelor depresiei prin administrarea de antidepresive pe termen lung este atribuită restaurării neuroplasticității. Unul dintre indicii de restaurare a plasticității neuronale este molecula de adeziune celulară neuronală (NCAM). NCAM este o proteină de suprafață celulară care conține cinci Ig-like și două fibronectine de tip III, urmate de un domeniu citoplasmatic variabil care produc două izoforme transmembranare majore (180 și 140 kDa) și o izoformă glicofosfatidil legată de inositolul (120 kDa).

Domeniile citoplasmatice ale izoformelor NCAM se leagă la citoscheletul actinei prin legare directă de spectrina și, de asemenea, interacționează cu integrina pentru a activa calea de semnalizare. Interacțiunea homofilă a NCAM promovează legarea Fyn (o tirozin kinazei) și Fak (o kinază de adeziune focusată) și fosforilarea lor, care activează protein kinaza activată Ras-mitogen (MAPK).

Proteina de legare de elementele de răspuns ciclic-AMP (CREB) este ulterior fosforilată, în consecință, NCAM promovează supraviețuirea și diferențierea neuronilor, creșterea axonului și formarea de sinapse.

Dintre cele trei izoforme NCAM, nivelul de expresie al NCAM140 este reglementata sensibil de stresul cronic. Dereglarea NCAM140 este implicată în alterările structurale ale hipocampului induse de exposunerea la stres cronic. In plus, NCAM140 are activitate protectoare împotriva stresului oxidativ.

Rezultatele au arătat că efectul tianeptinei asupra expresiei NCAM140 este unul pozitiv prin creșterea valorilor acesteia, sugerând de asemenea că acest efect poate fi dependent de doză și durata de administrare.

Serotonina are un rol pozitiv în reglementarea neurogenezei hipocampului. Lezarea parțială

a nucleilor raphe mediali și dorsali, care are ca rezultat o scădere a neuronilor serotoninergici care inervează girusul dințat din hipocampus și în alte zone de proiecție

ca cortexul și amigdala, scade proliferarea din zona subgranulară a girusul dințat.

Fuencisla Pilar-Cuéllar, Rebeca Vidal, Alvaro Díaz, Elena Castro, Severiano dos Anjos, Jesús Pascual-Brazo, Raquel Linge, Veronica Vargas, Helena Blanco, BeatrizMartínez-Villayandre, Ángel Pazos, and ElsaM. Valdizán; Neural Plasticity and Proliferation in the Generation of Antidepressant Effects: Hippocampal Implication; Hindawi Publishing Corporation

Neural Plasticity Volume 2013, Article ID 537265, http://dx.doi.org/10.1155/2013/537265

Depresia este o tulburare complexă, heterogenă, și mecanismele care stau la baza patogenezei sale sunt obiectul unei investigații intensive folosind instrumente farmacologice și genetice, precum și modele animale.

Efectul antidepresiv al unuia dintre primele antidepresive, imipramină, descoperit de o echipă clinică, a fost inițial legat de o inhibare asupra monoamine recaptoare. Acest lucru a condus la cercetarea privind rolul dezechilibrelor monoaminelor în procesul neurotransmisiei. Ipoteza monoaminelor, adică, depresia implică dezechilibre în funcționarea sistemelor serotoninergice, noradrenenergice, eventual, dopaminergice, a fost mulți ani explicația primară pentru boli depresive.

O scădere a volumului hipocampic și cortexului prefrontal este raportat la pacienții care suferă de depresie majoră recurentă. Studiile de imagistica structural au demonstrat volume reduse de materie cenușie în zone ale cortexului prefrontal orbital și medial, și hipocamp, și o creștere raportată la al treilea ventricul al pacienților cu tulburare de dispoziție.

Atrofia celulelor corticale prefrontale (atât neuroni și celule gliale) a fost raportată în studii post-mortem.

Eficacitatea clinică a tianeptina în tratamentul depresiei împreună cu toleranța sa bună în ceea ce privește cu efect anxiolitic, fără sedare, fara tulburări sexual și creștere în greutate, au fost în mod clar demonstrate. Eficacitatea tianeptinei a fost stabilită față de placebo și antidepresive de referință din diferite clase, în principal antidepresive triciclice și SSRI. Utilizarea tianeptinei nu este asociată cu efectele adverse frecvente raportate la antidepresive triciclice (sedare,

efecte asupra atenției și memoriei) sau SSRI (disfuncție sexuală, greață).

Tabelul 1 Rezumatul principalelor proprietăți neurobiologice ale tianeptinei

1.Plasticitate structurală

Hipocamp

Previne atrofia dendritică indusă de stres si corticosteroizi în hipocamp (CA3)

Blochează scăderea indusă de stres în rata de proliferare a celulelor precursoare (girusul dințat)

Oprește scăderea indusă de stres a volumului hipocampic

opune scăderea indusă de stres a concentrații de N-acetilaspartat

Amigdala

Previne hipertrofie dendritic în BLA

Excitabilitatea neuronală

inverseaza efectele inhibitoare ale stresului asupra LTP la nivelul sinapselor din hippocampul prefrontal

Inversează supresia indusă de stres a CA1 PB

Neuroprotecție

Reduce apoptoza în hipocampus și cortexul temporal

Memorie

Blochează deficiențele induse de stres ale memoriei spatial

antagonizează efectele dăunătoare ale alcoolului

facilitează comportamentul de tip atenție concentrată

îmbunătățește memoria

Fig: Efectul stresului repetat și cotreatmentului cu fluoxetină și tianeptina cu privire la numărul de ramificații dendritice (panoul a) și lungimea totală dendritică (panel b) la nivelul neuronilor piramidali CA3.

Fig: Tianeptina se opune efectelor adverse induse de stres în hipocamp (Modelul de stres psiho-social)

Tianeptina prezintă efecte citoprotectoare contra efectele potențial nocive ale citokinelor proinflamatori atât în cortex cât și în materia alba.

Fig: Efectele stresului cronic psihosocial și tratamentul concomitent tianeptina (50 mg / kg / zi p.o. timp de 28 de zile) în ceea ce privește apoptoza în cortexul temporal (a), Cornu Ammonis (b), stratul de celule girus dințat (c) și zona subgranulară (d)

Deficitele cognitive, cum ar fi o afectare a atenției, a memoriei și de rezolvare a problemelor, au fost de multe ori raportate la pacienții cu tulburări depressive. Tianeptina are efecte favorabile asupra funcțiilor cognitive și efectele pozitive al tianeptina pot fi mediate, cel puțin în parte, prin suprareglarea neurogenezei și remodelarea dendritică. Astfel, tianeptina blochează remodelarea dendritică cauzată de stres sau de glucocorticoizi, blochează deficiențele induse de stress în ceea ce privește performanța memoriei spațiale, și antagonizează efectele dăunătoare ale alcoolului.

BS McEwen and JP Olie; Neurobiology of mood, anxiety, and emotions as revealed by studies of a unique antidepressant: tianeptine; Molecular Psychiatry (2005) 10, 525–537

& 2005 Nature Publishing Group

Fig: Identificarea regiunilor creierului care arată modificări ale activității în timpul stresului acut. Activarea este evidentă într-o varietate de structuri cum sunt sistemul limbic și lobului frontal,

inclusiv hipocamp, amigdala si cortexul cingular anterior.

FIG: Modificări în proliferarea în creierul uman la pacienții cu depresie (a) și la pacienții cu depresie sub tratament cu antidepresive (b), pentru proteina marker minicromozomială de întreținere ciclului cellular (MCM2).

Fig: Reprezentarea schematică a conexiunilor dintre cortexul prefrontal , raspunsul la stres si sistemul imunitar și interacțiunile modificate în condiții de stres cronic.

Fig: Stresul cronic inhibă neurogeneza în hipocamp – girusul dințat. Imagini reprezentative de neuroni nou-nascuti în hippocampus.

Paul J. Lucassen, Jens Pruessner, Nuno Sousa, Osborne F. X. Almeida, Anne Marie Van Dam, Grazyna Rajkowska, Dick F. Swaab, Boldizsár Czéh; Neuropathology of stress; Acta Neuropathol (2014) 127:109–135 DOI 10.1007/s00401-013-1223-5

Fig: Predicția țintelor tianeptinei prin profilarea expresia genelor. Distribuția la nivelul creierului a modificărilor induse de tianeptină în ceea ce privește modificările expresiei genelor Arc și Egr.

Korostynski et al.; Novel drug-regulated transcriptional networks in brain reveal pharmacological properties of psychotropic drugs. BMC Genomics 2013 14:606. doi:10.1186/1471-2164-14-606

Fig: Rezistența celulară în tulburările de dispoziție. Factorii genetici / neurodezvoltare, episoade repetate de boală (și creșteri probabile de glucocorticoizi) și progresia bolii, toate pot contribui la deficiente ale rezistenței celulare, reduceri volumetrice și moarte celulară / atrofie observată în tulburările de dispoziție.

HK Manji, GJ Moore, G Rajkowska and G Chen; Neuroplasticity and cellular resilience in mood disorders; Molecular Psychiatry (2000) 5, 578–593 2000 Macmillan Publishers Ltd All rights reserved 1359-4184/00

Fig: Obiective prin care neuroplasticitate și rezistența celulară poate fi îmbunătățite în tulburările depressive.

Sanjay J Mathew, Husseini K Manji and Dennis S Charney; Novel Drugs and Therapeutic Targets for Severe Mood Disorders; Neuropsychopharmacology (2008) 33, 2080–2092

& 2008 Nature Publishing Group 0893-133X/08

Fig: Imagini ale neuronilor din cortexul prefrontal si hipocamp.

Richard J. Davidson and Richard J. Davidson; Social influences on neuroplasticity: Stress and interventions to promote well-being; Nat Neurosci. ; 15(5): 689–695. doi:10.1038/nn.3093.

Fig: Stresul alterează neuroplasticitate la multiple niveluri structurale. (a) Stresul cronic poate reduce numarul de ramificații dendritice. (b) Stresul cronic poate reduce lungimea și complexitatea dendritelor corticale. (c) Stresul cronic poate afecta neurogeneza, reducând generarea de noi neuroni în girusul dințat.

Fig: Căi moleculare majore implicate in neuroplasticitate si afectate de stres, depresie, si tratament antidepresiv.

Christopher Pittenger and Ronald S Duman; Stress, Depression, and Neuroplasticity: A Convergence of Mechanism; Neuropsychopharmacology REVIEWS (2008) 33, 88–109

& 2008 Nature Publishing Group 0893-133X/08

Neuronii hipocampici poseda, de asemenea, receptori pentru hormonii estrogeni si androgeni și

prezintă plasticitate în timpul diferențierii sexuale și în viața adultă, ca răspuns la steroizi gonadici. Steroizii suprarenali și gonadali sunt implicați în patru tipuri de plasticitate în formațiunea hipocampică. În primul rând, ei modulează bifazic și reversibil

excitabilitatea neuronilor din hipocampus.

În al doilea rând, steroizi suprarenalei participă împreună cu aminoacizi excitatori în reglarea neurogenezei si inlocuirea neuronală a neuroni granulari din girusul dințat. Aceste efecte sunt probabil implicate în procesul de învățare și memorie legate de frică, având în vedere conexiunile anatomice dintre girusul dințat și amigdala, o zona a creierului importantă în memoria experiențelor aversiv și producătoare de frică.

În al treilea rând, steroizi ovarieni reglementează circuitul sinaptic in hipocampus printr-un mecanism care implică aminoacizii excitatori.

In cele din urma, steroizi suprarenali participă împreună cu aminoacizi excitatori la remodelarea indusă de stres a dendritelor din regiunea CA3 a hipocampului, un proces care afectează numai

dendritele apicale și are implicații in tulburari cognitive.

Bruce S. McEwen; Stress, sex and neural adaptation to a changing environment: mechanisms of neuronal remodeling; Ann N Y Acad Sci. 2010 September ; 1204(Suppl): E38–E59. doi:10.1111/j.1749-6632.2010.05568.x.

Mitocondria în sistemul nervos central (SNC) pot controla procesele neuroplaticității incluzând diferențierea neuronală, creșterea neuritului, remodelarea dendritică, și eliberarea neurotransmițătorilor. Administrarea cronică de tinaneptină amodificat profilul expresiei proteinelor în mitocondriile de la nivelul creierului.

Administrarea cronică de tianeptină a îmbunătățit expresia succinat dehidrogenazei (SDH), o enzimă importantă nu numai pentru ciclul Krebs, ci și în lanțul respirator mitocondrial, ca o proteină de transfer de electroni.

Expresia citocromului b-c1 subunitatea complex 2 (de asemenea, cunoscut sub numele de complex III sau ubiquinone citocrom oxidoreductaza) a fost semnificativ îmbunătățită în cortexul frontal după administrarea tianeptina.

Katarzyna Glombik & all; The effect of chronic tianeptine administration on the brain mitochondria: direct links with an animal model of depression; Mol Neurobiol (2016) 53:7351–7362 DOI 10.1007/s12035-016-9807-4

Tianeptina a demonstrat un efect anti-apoptotic și prevenit activarea caspazei 3 prin gp120 (glicoproteina 120). Mecanismul acțiunii tianeptinei implică stabilizarea GS (glutamin sintetază) și CNOS (sintetaza constitutivă a oxidului nitric) și suprimarea iNOS (sintetaza inductivă a oxidului nitric). Mai mult decât atât, tianeptina a crescut nivelurile IkB (inhibitor al factorului nuclear) în absența gp120 și a blocat degradarea acestuia ca răspuns la gp120.

Fig: reprezentarea schematică a mecanismelor moleculare induse de tianeptina.

Elzbieta Janda, Valeria Visalli, Carmela Colica, Serafina Aprigliano, Vincenzo Musolino, Nuria Vadalà, Carolina Muscoli, Iolanda Sacco, Michelangelo Iannone, Domenicantonio Rotiroti, Michael Spedding and Vincenzo Mollace; The protective effect of tianeptine on

Gp120-induced apoptosis in astroglial cells: role of GS and NOS, and NF-kB suppression; British Journal of Pharmacology (2011) 164 1590–1599, DOI:10.1111/j.1476-5381.2010.01172.x

Tabel: Farmacocinetica Tianeptinei

Ea nu suferă efectul metabolizării primul pasaj hepatic și are biodisponibilitate ridicată. Acesta nu este metabolizat în principal de citocromul P450, indicând o probabilitate mai mică de interacțiuni medicamentoase.

Ea are mai multe potentiale mecanisme:

Aceasta crește absorbția Serotoninei (5-hidroxitriptamina; 5-HT) în creier și reduce atrofia indusa de stres la nivelul dendritelor neuronale.

Crește concentrațiile extracelulare de dopamină în creier și în traseele nervoase. De asemenea, speculat că tianeptina funcționează prin modularea mai multor tipuri de receptori dopaminergici din creier.

Se pare a fi un anumit efect asupra receptorilor de glutamat, care au un important în inversarea deprecierii neuroplaticității, care este adesea asociată cu stresul.

Tratează depresia și anxietatea, datorită efectelor directe de stimulare atât a AMPA (acid alfa-amino-3-hidroxi 5-metil-4-isoxazolepropionic) și NMDA (N-metil-D-aspartat), și se crede că au proprietăți protectoare asupra memoriei

Este un agonist al receptorilor μ-opioizi și δ- opioizi și cu efect neglijabil asupra receptorilor κ-opioizi.

More Patil Vidita, More Patil Vrunda, Yadav KS, Gomes M; Tianeptine – A Clinical Review; BJKines-NJBAS Volume-8(1), June 2016

Fig: Efectele stresului psiho-social timp de șapte zile asupra numărului total de celule apoptotice în cortexul temporal (A), cornu ammonis (B), stratul granular (C) și stratul subgranular

(D) al girusului dințat. Stresul creste apoptoza in cortexul temporal si girus dințat. Administrarea cronică de tianeptina inhibă apoptoza în cortexul temporal și girusul dentat subgranular, deși este ineficientă în alte zone.

Tayfun I Uzbay; Tianeptine: Potential influences on neuroplasticity and novel pharmacological effects; Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 32 (2008) 915–924

Studii recente au arătat aspecte neașteptate ale activității creierului nostru și pe deasupra capacitatea foarte mare a acestuia de a se adapta la mediul intern și extern. Creierul nostru cu ai săi 100 miliarde de neuroni si 10.000 de conexiuni pe celulă este mult mai plastic decât s-a crezut anterior si este supus unei permanente modificări structurale. Acest fenomen se numește neuroplasticitate.

Neuroplasticitatea este exprimată la nivel celular prin formarea de noi sinapse si noi procese dendritice.

Cu adevărat revoluționară este descoperirea că neurogeneza se poate produce după dezvoltarea inițială și chiar la o vârstă înaintată la nivelul hipocampului.

Neurogeneza reprezintă dezvoltarea de noi neuroni și celule gliale și este dovada clară a plasticității extraordinare a creeierului nostru.

Plasticitatea cerebrală este influențată de mai mulți factori cum ar fi: evenimente din viață, mediul înconjurător, stresul, factori genetici, agenți farmacologici, hormoni, factori neurotrofici, boli somatice și vârsta.

Studiind creierul pacienților cu boala depresivă s-a descoperit că depresia se asociază cu alterări ale neuroplasticității în mai multe arii cerebrale.

Aceste arii cerebrale includ: hipocampul – regiunea centrală din sistemul limbic, cortexul prefrontal – implicat in reglarea emoțiilor si de asemenea amigdala– locul “ memoriei emoționale”.

Pierderea de volum hipocampal la pacienții cu depresie majoră a fost raportată în același timp cu primul episod depresiv și este mai mare cu cât durează mai mult depresia.

Scăderea volumului cortexului prefrontal și a densității neuronale a fost raportată atât în tulburările unipolare cât și în cele bipolare.

Depresia este de asemenea asociată cu hiperactivarea amigdalei.

Aceste observații sunt completate de acelea din studii experimentale în care s-a demonstrat că remodelarea dendritică și scăderea neurogenezei în hipocamp pot contribui la scăderea volumului hipocampic prezentă la pacienții depresivi.

Aceste noi descoperiri au dus la propunerea unei noi abordări în patofiziologia depresiei: depresia poate fi rezultatul unei scăderi a plasticității cerebrale.

Cum mai mulți factori pot contribui la scăderea plasticității creierului, ipoteza neuroplasticității permite o mai bună înțelegere a complexității etiologice si a tabloului clinic din depresie. Una din cele mai interesante caracteristici ale alterărilor neuroplasticității observate în depresie este potențiala reversibilitate.

Inițial, când ipoteza neuroplasticității a fost prezentată , principala observație despre consecințele sale clinice a fost faptul că acestă nouă abordare explică întârzierea efectului antidepresivelor. Timpul necesar pentru a observa o îmbunătățire clară clinică poate să corespundă timpului necesar pentru a îmbunătăți neuroplasticitatea.

Acum putem merge si mai departe. De exemplu,

1. Mulți factori contribuie la reglarea neuroplasticității ceea ce ilustrează complexitatea etiologiei depresiei.

2. Așa cum s-a prezentat în film, plasticitatea creierului nu înseamnă numai neurogeneza de la nivelul hipocampului. Și alte arii cerebrale și mulți parametrii trebuie să fie luați în considerare pentru a înțelege heterogenitatea clinică a afecțiunilor depresive.

Efectul Coaxilului asupra alterării neuroplasticității în ariile cerebrale implicate în controlul stărilorde dispoziție și al emoțiilor a fost studiat intens.

Coaxil are un impact unic asupra modificărilor structurale din hipocamp , amigdală și cortexul prefrontal.

Proprietățile clinice ale Coaxial sunt bine cunoscute; s-a arătat a fi eficient în tratamentul depresiei cât și în prevenirea recăderilor și a recurențelor din depresie.

Împreună cu eficacitatea sa antidepresivă , Coaxil ameliorează simptomele anxietății din depresie. Coaxil reducere simptomele anxietății încă de la începutul tratamentului și fără sedare.

Multe studii au demonstrat acceptabilitatea remarcabilă a Coaxil.

Multe date sunt disponibile privind schimbările la nivelul hipocampului. Recent, modificări la nivelul amigdalei au fost raportate. Depresia este asociată cu o hiperactivarea a amigdalei și cu o mărire a acesteia la primul episod major de depresie.

Czéh et al, PNAS. 2001

Czeh et al, Proc Natl Acad Sci USA 2001

Czeh et al, Proc Natl Acad Sci USA 2001

Lucassen et al, Biol Psychiatry 2004

Delbende C, et al. Eur J Pharmacol. 1994;251:245-251

???

Formarea conexiunilor neuronale reprezintă un proces foarte bine organizat, ce urmează reguli precise. De la naștere (și, fără îndoială, și înainte de naștere), stimulii senzoriali modifică funcționarea și organizarea creierului și influențează comportamentul. Dezvoltarea structurilor cerebrale asociate experienței este strâns legată de învățare. În această perspectivă, învățarea și memoria pot fi considerate drept adaptări permanente ale circuitelor cerebrale la mediu, dând posibilitatea unui răspuns corect la diferite situații.

Activarea neuronală și cunoașterea mai precisă a apoptozei sunt cele două modalități prin care, în prezent, se pot aplica modalități de intervenție nu numai în suferința neuronului periferic, ci și în neuronul central, unde sistemul glial conduce la un nou mod de interpretare a mecanismelor bolii, în sensul obținerii unor rezultate favorabile de ameliorare metabolică și, respectiv, funcțională în urma suferințelor cerebrale vasculare sau non-vasculare.

În cursul diferențierii lor, neuronii emit axoni, care vor întâlni țintele cele mai apropiate. Se poate considera că dezvoltarea acestei vaste rețele de conexiuni sau formarea de căi se desfășoară în trei faze: selecția traiectului, selecția țintei și selecția destinației. Acest lucru a fost bine demonstrat în contextul dezvoltării căilor vizuale, care pornesc de la retină la corpul geniculat extern. Când neuroblastul, în migrarea sa, găsește destinația adecvată în sistemul nervos, se diferențiază și neuronul emite prelungiri, care formează axonul și dendritele. În această fază precoce, totuși, prelungirile axonale și dendritice sunt foarte asemănătoare și sunt calificate drept neurite. Extremitatea în creștere a unei asemenea structuri este așa-zisul con de creștere. Acesta servește la recunoașterea traiectului de către structurile respective. Extremitatea exploratoare a conului de creștere este compusă din straturi membranare aplatizate, lamelipode, care ondulează în mișcarea de finalizare a procesului de creștere. Alte structuri – filopodele – se întind și se retractă în mod constant, explorând mediul înconjurător.

Elongația axonilor de-a lungul unei „rute moleculare“ este facilitată de procesele defasciculație, mecanism care contribuie la asocierea între axonii care se dezvoltă în ansamblu. Fasciculația este expresia moleculelor de suprafață, denumite molecule de adeziune (sau CAMs – cell adhesion molecules). CAMs de la nivelul membranelor axonale vecine interacționează imediat, contribuind la o creștere a tuturor axonilor în același timp.

O altă problemă se referă la ghidajul axonal. Realizarea căilor neuronale reprezintă o preocupare excepțională din punct de vedere științific, dacă avem în vedere distanțele foarte importante pe care anumiți axoni trebuie să le parcurgă în creierul adultului. Orientarea către ținte se realizează și cu ajutorul unor molecule de ghidaj, care pot avea caracter atractiv sau repulsiv, în funcție de natura moleculelor și de receptorii prezenți la nivelul axonilor aflați în dezvoltare. De asemenea, un factor chemoatractiv este și molecula difuzibilă care acționează la distanță pentru a „atrage“ axonii în dezvoltare către ținta proprie. Existența acestor factori  a fost propusă de aproape un secol de Ramón y Cajal, dar numai foarte recent acești factori au fost identificați. Unul dintre ei este netrine,secretat de neuroni la nivelul părții ventrale și mediane a măduvei spinării.

Formarea sinapselor are loc atunci când conul de creștere intră în contact cu ținta sa. El se aplatizează și formează o sinapsă. Interacțiunea între axon și țintă are un dublu sens și inducția terminației la nivelul presinaptic implică, de asemenea, acțiunea proteinelor de la nivelul lamei bazale. Factorii legați de lama bazală aduși prin intermediul celulelor țintă pot stimula intrarea calciului în conul de creștere, declanșând astfel eliberarea de neurotransmițători.

Eliminarea celulelor și sinapselor. Într-o perioadă lungă de dezvoltare, de la naștere până la vârste înaintate, aceste conexiuni sunt supuse unor procese de reducere drastică a numărului de neuroni și sinapse. Este vorba de moartea celulară cunoscută sub numele de moarte celulară programată, un proces care se accentuează în timp. Când axonii și-au atins țintele și s-au format structurile sinaptice, numărul de axoni presinaptici și de neuroni scade progresiv. Moartea celulară este în relație cu o competiție față de factorii trofici, adică substratul nutritiv necesar supraviețuirii țesuturilor, ca și celulelor țintă, furnizate în cantitate limitată.

Alături de moartea celulară, apar modificări ale capacităților sinaptice. În acest caz, fiecare neuron primește un număr determinat de sinapse asupra dendritelor sale, precum și asupra somei. Aceasta reprezintă capacitatea sinaptică a neuronului. În toate structurile nevraxiale, în primele faze de dezvoltare, capacitatea sinaptică este puternică și scade când neuronul ajunge la maturitate. Modificările capacității sinaptice neuronale în cursul dezvoltării creierului se observă cel mai bine la joncțiunea neuromusculară. Într-un prim stadiu, o fibră musculară poate să primească aferențe pornind de la mai mulți motoneuroni. Totuși, această inervație polineuronală dispare și fiecare fibră musculară primește în final aferențe sinaptice de la un singur motoneuron alfa.

Reorganizarea sinaptică depinde de activitate (fig. 2). Aceste modificări trebuie evaluate în procesul de recuperare. Reorganizarea sinaptică reprezintă etapa finală în procesul de selecție a destinației. În sens invers, o serie de etape în faze inițiale ale formării conexiunilor neuronale arată că, totuși, reorganizarea sinaptică este o consecință a activității neuronale și a transmisiei sinaptice.

David Hubel și Torsten Wiesel, studiind sistemul vizual, au arătat capacitatea de dezvoltare a căilor compensatorii, fapt ce a condus la cercetări promițătoare în alte structuri neuronale implicate în procesul de recuperare funcțională. Este util să evocăm așa-zisul concept de „perioadă critică“. Aceasta se referă la existența unui moment când evoluția celulelor este susceptibilă de a fi modificată de interacțiunile celulare. Acest concept a fost dezvoltat de embriologul Hans Spemann, care a arătat că transplantarea unei părți dintr-un embrion la altul trebuie să se facă într-o anumită perioadă bine precizată a dezvoltării, deoarece mecanismele de interacțiune celulară pot afecta fenotipul celulelor transplantate. Atunci când un mușchi nu funcționează, apare atrofia și se pierde forța musculară. Este vorba de eliminarea sinapselor, private de activitate. La nivelul cortexului striat, acest fenomen pare să nu se producă, căci modificările în raport cu informațiile care ajung la nivelul cortexului pot fi într-un proces de competiție. Competiția care se stabilește la nivelul cortexului vizual, de exemplu, este demonstrată de consecințele unui strabism. Este de subliniat un fapt clinic esențial și anume: cataractele congenitale, de exemplu, sau lipsa de paralelism ocular trebuie să fie corijate precoce, pentru a evita un handicap vizual definitiv. Plecând de la acest exemplu, se poate discuta de așa-zisa influență modulatorie, care are loc în evoluția structurală și care poate fi activată de circuite neuronale corticale în raport cu stimulii adecvați.

Mecanismele elementare ale plasticității sinaptice corticale. Două principii de bază pot fi avansate în ceea ce privește modificările sinaptice: 1) când neuronul presinaptic este activ și, în același timp, neuronul postsinaptic este puternic activat sub influența altor aferențe nervoase, atunci sinapsa formată de neuronul presinaptic este activată. Aceasta este o altă modalitate de formulare a teoriei lui Hebb. În alți termeni, neuronii care descarcă în ansamblu se dezvoltă în ansamblu; 2) Când neuronul presinaptic este activ și, în același timp, neuronul postsinaptic nu este decât slab activat de alte aferențe nervoase, atunci sinapsa formată de neuronul presinaptic va reacționa mai slab. Deci neuronii care nu prezintă sincronism în procesul de activare prin descărcare conduc la o scădere a activității funcționale.

Se impune deci corelația. Pentru a obține o activare „extinsă“, activitatea sinaptică trebuie să fie corelată cu cea legată de numeroase alte aferențe sinaptice care converg către același neuron postsinaptic. Atunci când activitatea sinaptică este corelată cu o activare persistentă având un puternic răspuns postsinaptic, sinapsa este selecționată și activitatea sa întărită. În caz contrar, atunci când activitatea unei sinapse nu este corelată cu neuronul postsinaptic, sinapsa slăbește în activitate și este eliminată. Din acest punct de vedere, sinapsele sunt „validate“ pe baza capacității lor de a participa eficace la descărcările partenerului postsinaptic.

Care sunt mecanismele responsabile de asemenea modificări care se bazează pe corelarea descărcărilor sinaptice? Răspunsul se află la nivelul mecanismelor de transmitere excitatorii ale sistemului nervos central (fig. 3).

Se cunoaște că mecanismele plasticității sinaptice susceptibile de a explica fenomenele de învățare sunt, în fapt, comparabile cu mecanismele cunoscute de reorganizare sinaptică în cursul dezvoltării. Există o serie de perioade critice mai puțin cunoscute în aceste procese. Se pot dezvolta trei ipoteze: 1) Plasticitatea se diminuează atunci când creșterea axonului încetează; 2) Plasticitatea se diminuează atunci când transmisia sinaptică se află în faza completă de maturitate. Se cunoaște proprietatea receptorilor NMDA de a se modifica în cursul perioadei critice; 3) Plasticitatea se diminuează atunci când activitatea corticală este inhibată.

Întrebarea cu privire la sfârșitul perioadelor critice este importantă. Modificările sinaptice și reorganizările anatomice ale circuitelor permit o anumită recuperare funcțională atunci când sistemul nervos este afectat. Totuși, recuperarea este, din păcate, foarte limitată în creierul adultului. Recuperarea funcțională după o leziune a creierului poate fi cvasitotală în sistemul nervos la tineri, în cursul dezvoltării, atunci când reorganizarea sinaptică este încă posibil.

De asemenea, una din ideile importante se referă la înțelegerea mecanismelor plasticității din cursul dezvoltării normale, ce se pot adapta la mijloacele de favorizare a unei recuperări funcționale tardive, în cazurile de leziuni vasculare cerebrale de exemplu.

Neuroplasticitatea, învățarea și memoria

Formarea conexiunilor neuronale reprezintă un proces extraordinar de bine organizat, ce urmează anumite reguli bine precizate. De la naștere (și, fără îndoială, și înainte de naștere), stimulii senzoriali modifică funcționarea și organizarea creierului și influențează comportamentul.

Dezvoltarea structurilor cerebrale asociate experienței este strâns legată de învățare. În această perspectivă, învățarea și memoria pot fi considerate drept adaptări permanente ale circuitelor cerebrale la mediu, dând posibilitatea unui răspuns corect la diferite situații.

Diferitele tipuri de memorie și de amnezie. Procesul de învățare este achiziția de noi informații sau cunoștințe și memoria corespunde reținerii informațiilor dobândite. În toată existența umană se învață și memorează numeroase date cu caracter diferit și trebuie subliniat că toate aceste lucruri nu sunt tratate și stocate de aceleași procese neuronale. Deci, în procesul de învățare/recuperare, învățarea nu implică o singură structură cerebrală sau un singur mecanism celular. În plus, procesele de stocaj al unor informații particulare pot varia în fiecare moment.

Memoria declarativă și memoria non-declarativă. În general, memoria declarativă este disponibilă pentru o reamintire conștientă, ceea ce nu este cazul pentru memoria non-declarativă. Memoria declarativă corespunde, în general, la ceea ce numim „amintire“ în limbajul curent, în timp ce memoria procedurală este mai apropiată de „obișnuință“ sau de obișnuința dobândită.

Memoria pe termen scurt și memoria de lungă durată se referă la amintiri de zile, luni sau ani după achiziție.

Memoria de scurtă durată este de ordinul câtorva secunde sau ore și este relativ labilă. Consolidarea mnezică este procesul necesar și posibil de realizat.

Amnezia

În viața cotidiană, uitarea este un fapt la fel de obișnuit ca și învățarea. Acest proces este normal și inevitabil. Totuși, diferitele leziuni cerebrale, în special vasculare, dar și non-vasculare, pot interfera cu procesele mnezice.

În cazul unei amnezii date de aceste leziuni, amnezia retrogradă se manifestă prin uitarea evenimentelor ce s-au derulat în timpul perioadei care a precedat leziunea, dar amintirile mai vechi sunt prezervate. În cazul amneziei anterograde, evenimentele care au precedat traumatismul, de exemplu, sunt conservate, dar subiectul nu este capabil de a reda amintirile ce au avut loc după traumatism (fig. 4).

Amnezia globală tranzitorie este o altă formă de amnezie, care nu durează decât puțin timp. Ea apare brutal, ca un episod de amnezie anterogradă ce nu durează decât câteva minute sau câteva zile, asociată cu o amnezie retrogradă pentru evenimentele recente care au precedat acest episod. Acest tip de amnezie este în general legat de o scurtă ischemie cerebrală, când debitul sanguin este temporar redus la nivelul creierului. Cazurile de amnezie globală tranzitorie – asociate stresului excesiv, folosirii drogurilor și dușurilor reci – au fost raportate, întrucât aceste evenimente afectează debitul sanguin cerebral.

Cercetarea engramelor

Reprezentarea fizică sau localizarea memoriei este denumită engramă. Cunoașterea engramelor a beneficiat de metode experimentale numeroase, metoda labirintului fiind cea mai cunoscută. Teoria lui Hebb (fig. 5) și teoria ansamblului celular arată că ideile lui Hebb au favorizat dezvoltarea unor modele matematice ale circuitelor neuronale, conducând la rezultate promițătoare în procesele de influențare a fenomenelor de stocaj mnezic.

După teoria lui Hebb, dacă o engramă se bazează pe informația transmisă printr-o singură modalitate senzorială, va trebui să permită localizarea zonelor cortexului corespunzătoare acestui sistem.

Lobul temporal și memoria declarativă

Asocierea lobului temporal este probată în ceea ce privește rolul particular de stocare a evenimentelor trecute. Lobii temporali sunt formați de cortexul temporal, care este un loc de stocaj al memoriei de lungă durată. Trebuie menționat că în această structură se găsesc hipocampul și alte structuri, esențiale în formarea amintirilor memoriei declarative. Hipocampul este o structură situată în raport cu ventriculul lateral. Trei regiuni importante situate ventral de hipocamp – cortexul entorinal, cortexul peririnal și cortexul parahipocampic – participă la procesul de memorie. Una din căile eferente majore ale hipocampului este fornixul, care descrie o buclă în jurul talamusului, ajungând la hipotalamus.

În procesul de memorie, diencefalul reprezintă o zonă extrem de sensibilă în procesele mnezice. Leziunile vasculare cerebrale de la nivelul cortexului cerebral și, desigur, cele cu localizare talamo-hipotalamică, sunt întâlnite frecvent și cu numeroase particularități la nivelul perturbărilor microcirculației.

O serie de cercetări au arătat că striatum reprezintă o structură critică în ceea ce privește memoria procedurală implicată în formarea abilităților motorii.

În esență, învățarea și memoria nu pot fi localizate doar într-o singură regiune a creierului. Nu putem vorbi de un număr de celule specializate sau de „celule pentru memorie“, a căror activitate servește stocării informațiilor legate de experiența de viață, fără niciun raport cu alte funcții ale creierului.

Problema care se pune se referă la înțelegerea modului în care interacționează toate aceste regiuni cerebrale pentru a ne permite înțelegerea. Se poate spune, totuși, că memoria de lungă durată prezintă o formă mai puțin labilă și rezistă întreruperilor la anestezie, ca și în cazul unor traumatisme inerente. În fapt, organizarea creierului se poate modifica constant, pentru a se adapta experiențelor vieții, fapt ce stă la baza mecanismelor de învățare și memorizare.

Mecanismele moleculare de învățare și de memorie

Este vorba, în primul rând, de plasticitatea sinaptică a cortexului cerebelos, a hipocampului și a neocortexului, precum și de bazele moleculare ale memoriei de lungă durată, în care sinteza proteinelor și consolidarea mnezică conduc la așa-zisa plasticitate structurală și memorie.

Sinapsa poate fi locul mecanismelor de învățare și de memorie. Indiferent de locul în care se află aceste sinapse și de tipul de memorie, un mare număr de mecanisme subiacente par să fie universale. Manifestarea evenimentelor care se desfășoară se traduce, în primul rând, prin modificări ale activității electrice cerebrale, în al doilea rând prin intervenția de mesager molecular și, în final, prin modificări ale proteinelor sinaptice preexistente. Aceste modificări ale caracterului tranzitoriu sunt convertite în modificări durabile – memorie de lungă durată – prin schimbarea structurală a sinapsei însăși. În numeroase modele de studiu cu privire la memorie, aceste procese implică sinteza unei noi proteine și organizarea de noi microcircuite. În toate cazurile, procesul de învățare este asociat unor numeroase mecanisme ce sunt utilizate pentru declanșarea circuitelor neuronale în curs de organizare, în timpul procesului de învățare. Unul din aspectele comune în toate aceste modele este participarea ionilor de Ca2+. Ionul de calciu nu servește doar la consolidarea osului, nu joacă numai un rol critic în secreția de neurotransmițători și în contracția musculară, ci este, de asemenea, unul din factorii de plasticitate sinaptică, un puternic mesager. Ca2+ are capacitatea unică de a cupla în mod direct activitatea electrică cu modificările de lungă durată de la nivelul creierului.

Plasticitatea sinaptică a hipocampului și a neocortexului, pe de o parte, și a structurilor cerebeloase, pe de altă parte, potențează și modelează activitățile cognitive în raport cu timpul.

În concluzie, datele de mai sus reprezintă elementele științifice de bază cu privire la neuroplasticitate ce se studiază în etapa actuală de cunoaștere.

Fiecare din ideile principale – sintetizate extrem de succint – ne demonstrează substratul neurobiologic, celular și molecular, atât în procesul de dezvoltare, cât și în genetica apoptozei, care se accentuează odată cu vârsta înaintată.

În fiecare etapă a dezvoltării fenotipice, neuroștiințele sugerează, la nivel celular (și, în același timp, global), numeroase posibilități de reversibilitate a unor perturbări neuronale, mai ales sinaptice, precum și eventuale riscuri de intervenții neadecvate față de un proces natural de neuroplasticitate și recuperare funcțională.

Substratul metabolic al acestor modificări care încep în viața embrionară și până la vârstele cele mai avansate este astăzi realizat de substanța albă și de alte structuri – întreaga structură glială, prin intermediul microcirculației cerebrale, într-o complexitate funcțională care este în faza de descifrare la om, bazându-ne, din păcate, numai pe datele experimentale.

Patologia vasculară cerebrală nu cuprinde numai entitățile clasice bine cunoscute, ci și modificări vasculare de cele mai multe ori fără expresie clinică, dar care necesită o cunoaștere adecvată, deoarece intervenția terapeutică potrivită este dictată de modul în care oxigenul și glucoza ajung să fie utilizate acolo unde putem vorbi de o activare neuronală și de o conservare a unui mecanism natural de adaptare.

În metodele de recuperare specifică neurologică după stroke este nevoie de o cunoaștere cât mai riguroasă a tuturor mecanismelor care suferă în procesele cognitive descrise mai sus și aceasta este premisa unor rezultate favorabile în procesul de recuperare. Mijloacele fizice sau/și medicamentoase trebuie să țină seama de această cerință esențială și credem că, în viitor, vom putea să obiectivizăm aceste mecanisme.

Procesul de recuperare în patologia vasculară trebuie activat în permanență și nu se oprește niciodată, dacă se observă constant un anumit progres.

Neuroplasticitatea în raport cu suferința vasculară ne oferă argumente promițătoare în legătură cu atenuarea conservatorismului care a dominat până în ultimele decenii, cu privire la imposibilitatea obținerii unei recuperări funcționale în procesele lezionale cerebrale, care se referă la complexul sinaptic extraordinar realizat de cei o sută de miliarde de neuroni, înconjurați de încă zece miliarde celule gliale din substanța albă.

Boala vasculară cerebrală trebuie să fie considerată în permanență o boală generală. „Creierul vascular“ cuprinde ansamblul morfologic și funcțional în condiții normale și patologice, aflându-se într-un continuu proces de cunoaștere, în scopul prevenirii și tratării bolii vasculare cerebrale.

Constantin POPA; Neurobiologie și neuroplasticitate; Viața medicală nr. 11(1417) 24.03.2017 ISSN 1583-8862

Neuroplasticitatea poate fi observată la mai multe niveluri, de la modificări microscopice la nivelul neuronilor individuali la schimbări la scară largă, cum ar fi remaparea corticală ca răspuns la o agresiune. Cu toate acestea, remapare corticală este mai cercetată.

Un progres în cercetarea tianeptinei a fost anunțat în iulie 2014 cu descoperirea neașteptată că tianeptina este un agonist complet la receptori opioizi µ și δ cu efect neglijabil la receptorii opioizi κ. Agoniștii receptorilor selectivi opioizi µ din creier induc de obicei euforie. Agoniștii κ selectivi induc în mod tipic disforie. Activarea duală a receptorilor opioizi µ și δ pot fi critice pentru efectul antidepresiv și efectul anxiolitic în ceea ce privește tianeptina – o acțiune terapeutică aparent neînsoțită de toleranța fiziologică și dependență care apar de obicei la majoritatea antidepresivelor.

Introdusă mult mai recent, sarea sulfat (tianeptina sulfat) este mai ușor de absorbit și excretat din organism decât sarea de sodiu, permițând dozarea cu o singură administrare pe zi, concentrațiile plasmatice mai omogene, și un risc minim de abuz.

Alte utilizări: in tratamentul ADHD, astmul bronșic, sindromul de abstinență la alcoolici, boala Parkinson, tulburări de comportament post-traumatice, efect anticonvulsivant si ușor analgezic.

David Pierce; Depression, antidepressants  and mood-brighteners; https://www.biopsychiatry.com/index.html

Principalele clase de medicamente antidepresive

Antidepresive din prima generație – triciclice și tetraciclice (imipramină, clomipramină, amitriptilină, doxepină, nortriptilină, maprotilină, mianserină).

Efecte psihofarmacologice – inhibitori ai recaptării presinaptice pentru 5-HT și NA, capacitate de blocare puternică a receptorilor postsinaptici 5-HT (amine terțiare) și a receptorilor NA (amine secundare).

Efecte adverse:

efecte anticolinergice (retenție urinară, constipație, creșterea tensiunii intraoculare, producerea și accentuarea deficitului cognitiv);

efecte antihistaminergice (sedare, creștere în greutate);

efecte secundare blocadei receptorilor -NA (sedare, hipotensiune ortostatică);

efecte cardiotoxice (prelungirea intervalului Q-T, bloc atrio-ventricular, saturarea membranei cu elevarea segmentului ST, aritmii, moarte subită);

efecte neurotoxice (stări confuzionale, delirium, mișcări dezordonate, convulsii);

efecte secundare speciale, riscul decesului la over-dose, având un index terapeutic extrem de scăzut, riscul virajului hipomaniacal sau maniacal.

Contraindicații:

tulburări cardiace, infarct miocardic recent, antecedente cu EKG modificat și/sau tulburări de ritm cardiac;

glaucom;

adenom de prostată;

antecedente care sugerează bipolaritatea;

Antecedente de comportament suicidar, indicele toxic al medicației din prima generație fiind foarte apropiat de indicele terapeutic.

Datorită non-specificității psihofarmacologice a efectelor secundare și a riscurilor de administrare, aceste medicamente antidepresive se recomandă a fi utilizate numai la persoane tinere, perfect sănătoase, care să dispună anterior instituirii tratamentului de o evaluare cardiologică (clinic și EKG), neurologică (clinic și EEG), hematologică, oftalmologică și urologică. După instituirea tratamentului, pacienții necesită reevaluări la interval de 3-6 luni.

Antidepresive din a doua generație

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei – SSRI (fluoxetină, fluvoxamină, paroxetină, sertralină, citalopram, escitalopram).

Efecte psihofarmacologice

Dispun de proprietăți relativ selective pentru inhibarea recaptării la nivel presinaptic pentru sertotonină.

Efecte secundare:

digestive (greață, vomă) datorate activării serotoninergice a receptorilor 5-HT3 presinaptici;

agitație psihomotorie și creșterea semnificativă a anxietății în depresiile non-serotoninice;

akatisie, parkinsonism;

sedare, amețeli (10-20 %), disfuncție sexuală la bărbați și femei;

sindrom de discontinuitate;

sindrom serotoninergic;

fenomene extrapiramidale la persoanele cu vulnerabilitate;

convulsii.

Contraindicații:

depresiile non-serotoninice;

antecedente convulsivante;

parkinsonism.

Inhibitorii de recaptare a noradrenalinei – NRI (reboxetina)

Acțiune psihofarmacologică

proprietăți relativ selective pentru inhibarea recaptării la nivel presinaptic pentru noradrenalină.

Efecte secundare:

activarea NA poate determina creșterea anxietății și insomnie.

Contraindicații:

depresiile non-adrenergice;

anxietate marcată.

Inhibitori ai recaptării noradrenalinei și dopaminei – NDRI (bupropionul)

Acțiune psihofarmacologică

proprietăți relativ selective pentru inhibarea recaptării la nivel presinaptic pentru NA și DA în doze terapeutice, aducând un beneficiu în depresia dopamino-dependentă (10-12% din totalul depresiilor).

Efecte secundare:

potențează riscul proconvulsivant;

rare tulburări digestive;

insomnie.

Contraindicații:

pacienții cu antecedente de hipertensiune arterială, convulsii și comportament suicidar.

Inhibitori ai recaptării serotoninei, noradrenalinei – NSRI (venlafaxina, duloxetină, minalcipran)

Acțiune psihofarmacologică

dispun de proprietăți relativ selective pentru inhibarea recaptării la nivel presinaptic pentru 5-HT, NA în funcție de doză (venlafaxina).

Notă: Venlafaxina în doze mari (peste 225 mg) influențează nivelul de dopamină fiind din acest punct de vedere un model de flexibilitate terapeutică. În plus, toate antidepresivele din această categorie par a avea cea mai rapidă acțiune în tulburările depresive severe.

Duloxetina și minalcipranul influențează semnificativ fibromialgia, duloxetina având indicație pentru durerea neuropatică diabetică periferică asociată depresiei sau altor tulburări psihice, ca și în controlul tulburării de anxietate generalizată.

Efecte secundare:

creșterea tensiunii arteriale;

interferență cu citocromul P-450;

rare tulburări digestive.

Contraindicații:

pacienții cu antecedente de hipertensiune arterială ce necesită strictă monitorizare;

pacienți cu algii persistente în care suferința organică de risc nu a fost precizată.

Antidepresive NaSSA (mirtazapina, trazodona)

Acțiune psihofarmacologică

mecanism dual, inhibitor presinaptic de recaptare a serotoninei și acțiune postsinaptică asupra receptorilor 5-HT2 și 5-HT3, cu efecte digestive minime, ameliorând disfuncția sexuală.

Efecte secundare:

risc de viraj hipomaniacal și maniacal.

Notă: Trazodona dispune de efecte asemănătoare mirtazapinei, fiind antidepresivul din noua generație cu modelul psihofarmacologic cel mai apropiat de antidepresivele triciclice, dar este lipsit în totalitate de efecte anticolinergice. În plus, ameliorează calitatea somnului și îmbunătățește semnificativ EEG de somn. Efectele sale digestive îi limitează utilizarea la pacienții cu sensibilitate gastro-intestinală.

Antidepresive cu acțiune modulatoare serotoninergică (tianeptina) și serotoninergică/melatoninică (agomelatina)

Tianeptina este un antidepresiv de tip serotoninergic cu mecanism special, realizând o ranforsare globală a transmisiei 5-HT. Ca și calități speciale, este singurul antidepresiv ce nu prezintă interferențe cu citocromul P-450, putând fi utilizată în asociere cu alte clase de medicamente în situația depresiilor ce însoțesc tulburări somatice. Are acțiune neuroplastică, majoritatea studiilor confirmând ameliorarea semnificativă a volumului hipocampal.

Agomelatina este un agonist melatoninergic (receptorii MT1 și MT2) și un antagonist al receptorilor 5HT2C. Studiile de afinitate indică faptul că agomelatina nu are niciun efect asupra recaptării de monoamine și nici o afinitate față de receptorii alfa și beta adrenergici, histaminergici, colinergici, dopaminergici și ai benzodiazepinelor. Agomelatina intensifică eliberarea dopaminei și noradrenalinei în cortexul frontal și nu influențează concentrațiile extracelulare de serotonină. Agomelatina este metabolizată în principal de către citocromul P450 1A2 (CYP1A2) (90%) și de către CYP2C9/19 (10%).

Contraindicații: Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți; insuficiență hepatică (ciroză sau boală hepatică activă); utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici de CYP1A2

Efecte adverse:cefalee, amețeli, greață, diaree, dureri la nivelul abdomenului superior, hiperhidroză, fatigabilitate, anxietate

Notă: Au fost semnalate creșteri >3 ori limita superioară a valorilor normale ale ALAT și/sau ASAT

Clasificarea psihofarmacologică a antidepresivelor

Antidepresive cu acțiune predominant presinaptică (unimodale):

acțiune asupra unui singur neurotransmițător (single target):

SSRI: fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram;

NRI: reboxetina.

acțiune multiplă (multiple target):

SNRI: venlafaxina, duloxetina, minalcipran

NDRI: bupropion

Antidepresive cu acțiune pre- și postsinaptică (duale) noradrenergică și serotoninergică:

triciclice:

imipramina;

clomipramina;

trimipramina;

nortriptilina;

amitriptilina;

doxepina.

tetraciclice:

mianserina;

maprotilina.

Antidepresive cu structură ciclică „atipică” (non-triciclice, non-tetraciclice, non-IMAO):

buspirona;

trazodona;

tianeptina;

agomelatina.

Antidepresive NaSSA

mirtazapina.

Tudor Udriștoiu, Dragoș Marinescu, Delia Podea, Pompila Dehlean; GHID DE FARMACOTERAPIE ÎN TULBURAREA DEPRESIVĂ; Variantă finală valabilă pentru publicare în Monitorul Oficial, reconfirmată 27 ianuarie 2011

Neuroplasticitatea sau remodelarea reprezintă un proces fundamental cu ajutorul căreia se obtin informații de către creier și se produc răspunsuri adaptative la situații stresante. Conceptul de neuroplasticitate se referă la funcția sistemului nervos central prin care o persoană selectează stimuli din sfere diferite, cum ar fi senzorială, cognitivă, emoțională, endocrină, socială și se adaptează la acestea.

Studiile clinice au arătat că remodelarea joacă un rol important în fiziopatologia tulburărilor de dispoziție, precum și în tratamentul acestora (1). Modificările structurale neuronale care se întâlnesc la pacienții cu tulburări de dispoziție, sau în cazurile răspunsurilor la evenimente stresante sunt reversibile prin administrarea unor antidepresive asemenea tianeptinei. Formațiunea hipocampului are rol important în procesele de memorare și învățare , precum și în controlul funcțiilor vegetative. Scăderea numărului de neuroni din zona hipocampului observată la pacienții cu tulburări unipolare depresive sau bipolare este rezultatul acțiunii mai multor factori, din care menționăm: hiperactivitatea axului hipotalamo-hipofizo-adrenergic, excitotoxicitatea glutamatergică, hipoxia și ischemia cerebrală, vulnerabilitatea la stress. Expunerea la diferite traume psihice produc modificări ale numărului de neuroni, atrofia neuronilor piramidali CA3 din hipocamp, reducerea numărului și lungimii dendritelor apicale. Hipocampul constituie o regiune a creierului în care procesul diviziunii celulare se continuă în viața adultă. Tehnicile de imagistică cerebrală au evidențiat în tulburările depresive grade diferite de atrofie cerebrală, scăderea volumului cortexului prefrontal și a hipocampului. Zona hipocampului prezintă la adulți o neuroplasticitate structurală și manifestă o sensibilitate și vulnerabilitate deosebită la situații stresante. (2)  Datele din literatură evidențiază atrofie hipocampală la pacienții cu PTSD, tulburare depresivă majoră sau tulburare de personalitate borderline ca rezultat al acțiunii agenților stresori. (3)

Acestea determină la început o scădere a neurogenezei neuronilor granulați din girusul dințat, iar acțiunea prelungită a lor produce o remodelare a dendritelor din regiunea CA3 care este implicată în procesarea memoriei. Procesele de restructurare neuronală din hipocamp sunt mediate de către hormonii suprarenalieni, care acționează în două moduri:

participă la reglarea neurogenezei neuronilor granulari de la nivelul girusului dințat. Acest proces este influențat de experiențele stresante și se reflectă asupra conexiunilor funcționale și anatomice dintre amigdala și girusul dințat. Zona amigdalei este implicată în memorarea experiențelor care produc teama.

acționează în remodelarea reversibilă indusă de stres a dendritelor apicale din regiunea hipocampului care joacă un rol important în procesul de învățare a sarcinilor pe termen scurt și orientarea spațială. Neuronii hipocampului prezintă două tipuri de receptori: tipul I (mineralocorticoizi), tipul II (glucocorticoizi) care interacționează cu hormonii sterozi suprarenalieni din circulația sangvină și influențează excitabilitatea neuronală și plasticitatea structurală.

Receptorii sunt implicați în distrugerea neuronilor piramidali, care este întâlnită în epilepsie, traumă cerebrală, atacuri ischemice cerebrale, dezechilibre ale homeostaziei calciului. Modelele de stress acut și cronic au evidențiat rolul unor neurotransmițători asemenea serotoninei, acidului gamaaminobutiric GABA care acționează sinergic cu glucocorticoizii. Ȋn condiții stresante se produc concentrații mari de glucocorticoizi. Hormonii suprarenalieni modulează în mod bifazic și reversibil excitabilitatea neuronilor din regiunea hipocampului în sensul creșterii inițiale a amplitudinii, urmate de o scădere a acesteia în condițiile persistenței traumelor. Răspunsurile neuronale sunt influențate de secrețiile glandei suprarenale, a cărei activitate depinde de acțiunea diferiților agenți stresori.

Expunerea la evenimente stresante modifică structura terminațiilor presinaptice din corpul striat, iar interneuronii inhibitori din acesta zonă controlează excitabilitatea neuronală din hipocamp. Ȋn cursul atacurilor cerebrale distrugerea celulară reprezintă un stimul pentru neurogeneza locală în special pentru neuronii granulați. La nivelul hipocampului există receptori pentru IGF 1, IGF 2 care sunt factori de creștere insulin-like circulanți, implicați în procesul neurogenezei.

Diferite studii au demonstrat că stresul acut și psihosocial cronic inhibă neurogeneza. La baza scăderii volumului girusului dințat se află procesul de remodelare dendritică produsă de glucocorticoizi și expunerile la traume, care afectează atât dendritele din girusul dințat cât și cele ale apariției neuronilor piramidali CA3 și CA1. (4)

Teoria neuroplasticității este foarte utilă în explicarea efectelor medicamentelor, care nu sunt corelate cu mecanismele neurochimice. (5)  Spre deosebire de alte medicamente antidepresive de tipul inhibitorilor selectivi de serotonină, tianeptina determină reversibilitatea atrofiei hipocampului observată la pacienții care suferă de tulburări depresive.

Deficitul în sinteza factorilor neurotrofici  (BDNF, Neurotrofin NT3, 4/5, Bcl-2) este responsabil de creșterea apoptozei în hipocampus și cortexul prefrontal, zone  implicate în disfuncția cognitivă descrisă în depresie (6). Factorii neurotrofici, cum ar fi: BDNF (brain derived neurotrophic factor ) , CREB (AMP c response element binding protein ) , factorul de creștere al nervilor (nerve growth factor) și neutrofina 3 au rolul său în dezvoltarea și maturarea neuronilor. Stresul produce o scădere pronunțată a BDNF la nivelul hipocampului, mai ales în celulele piramidale CA3 și CA1. Administrarea tratamentului antidepresiv pe termen lung crește nivelul BDNF nu numai în zona hipocampului ci și la nivelul cortexului cerebral.

Depresia și expunerea cronică la agenți stresori scad nivelul factorilor de creștere, BDNF și BCL 2, și scad neurogeneza. Implicarea citokinelor în depresie este susținută de creșterea lor în boala depresivă severă, sau după expunerea la agenții stresori, iar imunoterapia cu citokine (interferon α) a accentuat simptomele depresive  refractare la tratamentul antidepresiv. (7) Tianeptina acționează eficient în tulburările depresive prin reducerea și controlul procesului de remodelare dendritică din zona hipocampului determinat de stres și glucocorticoizi și în acest mod împiedică deteriorarea cognitivă.

Stresul cronic psihosocial produce o eliberare de glutamat, serotonina care influențează procesul remodelării dendritice. Serotonina interacționează pre sau postsinaptic cu glutamatul și se produce o interacțiune a receptorilor celor 2 neurotransmițători la nivelul dendritelor neuronilor CA 3 (8). Tianeptina produce modificări ale compoziției receptorilor, care se reflectă în remodelarea dendritică indusă de stress.

Deși conflictele sociale de lungă durată nu conduc la o pierdere a celulelor principale, modificările de la nivelul hipocampului se însoțesc de schimbări în apoptoza celulară. Efectul supresor al conflictelor sociale asupra structurilor hipocampale se poate anatagoniza prin tratament cu tianeptină. (9)

Administrarea terapiei antidepresive pe termen îndelungat  crește proliferarea celulelor granulate de la nivelul hipocampului și blochează efectul de scădere a neurogenezei care apare ca un răspuns la stres. Mai multe studii demonstrează că antidepresivele induc un caracter  reversibil al atrofiei hipocampului, întâlnită la pacienții care suferă de tulburare depresivă. De asemenea, ele produc o creștere a factorilor neurotrofici la nivelul hipocampului și a cortexului cerebral. Ȋn modelele comportamentale s-a constatat că infuzia BDNF la nivelul mezencefalului produce efecte antidepresive puternice și durabile. Tianeptina are proprietăți neurotrofice specifice, iar efectele antidepresive sunt bine demonstrate.

dr. COSTIN EMILIAN ROVENȚA, 
medic specialist psihiatrie

Mental Health Clinic

Sp. Clinic de Psihiatrie Al. Obregia

http://mentalhealthclinic.ro/modalitati-de-actiune-ale-tianeptinei-asupra-plasticitatii-neuronale/

Fig: obiective citokinelor în creier: neurotransmitatori si circuite neuronale.

Andrew H. Miller & Charles L. Raison; The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target; Nature Reviews Immunology 16, 22–34 (2016) doi:10.1038/nri.2015.5

Fig: Neurotransmițători și disfuncționalitățile lor ipotetice în circuitele cerebrale din regiunile asociate cu simptome de diagnostic pentru depresie

Saltiel PF, Silvershein DI; Major depressive disorder: mechanism-based prescribing for personalized medicine; Dovepress open access to scientific and medical research, 31 March 2015 Volume 2015:11 Pages 875—888,  https://doi.org/10.2147/NDT.S73261

Serotonina este creata din triptofan, si oxidata de monoaminooxidaza. Nivelul serotoninei depinde, intr-o oarecare masura, de triptofanul din alimentatie. Triptofanul intra in competitie cu ceilalti aminoacizi la trecerea prin bariera hematoencefalica. Acest lucru a fost demonstrat printr-un experiment in care pacientii erau tratati cu inhibitori ai recaptarii serotoninei pentru depresie si primeau bauturi bogate in aminoacizi, din care triptofanul era in cantitati neglijabile. Un numar semnificativ de pacienti a avut recadere.

erotonina (cunoscuta de chimisti ca 5-hidroxitriptamina) este un neurotransmitator din acelasi grup cu noradrenalina si dopamina, care declanseaza somnul. Ridica nivelul prag pentru durere, inhiba functiile erectile, scade presiunea arteriala, stimuleaza secretia de mucus la nivel pulmonar. Hiperactivitatea serotoninei are ca rezultate: cresterea apetitului, cresterea in greutate, nevoia de somn, scaderea constientei, incetinirea proceselor gandirii, scaderea energiei, scaderea tonusului muscular, incetinirea circulatiei sanguine, introversie si tulburari ale somnului.

Implicarea sistemului serotoninergic este sugerata si de nivelurile scazute de triptofan din plasma, de nivelul scazut al acidului 5–hidroxiindolacetic (principalul metabolit al serotoninei in creier) in lichidul cefalorahidian si o scadere a legarii de transportorul plachetar al serotoninei. Exista patru tipuri de receptori ai serotoninei (5–HT1, 5–HT2, 5–HT3, 5–HT4) si patru subtipuri (5–HT1A, 5–HT1B, 5–HT1C, 5–HT1D). Toti acesti receptori sunt legati prin proteine G de canale ionice, in afara de tipul 5–HT3, care este direct.

Medicatia antidepresiva cuprinde mai multe clase ale caror substante active si nume comerciale sunt prezentate in tabelul de mai jos (cu o continuare in pagina urmatoare):

Tabelul 1. Clasele de medicamente antidepresive, substantele active si denumirea comerciala

Antidepresivele triciclice (TCA) blocheaza recaptarea noradrenalinei si serotoninei, prelungind efectul acestor transmitatori. Modificari secundare pot apare si constau in scaderea numarului de receptori. Modul complet de actiune al triciclicelor ramane necunoscut.

Antidepresivele cu proprietati sedative, cum ar fi amitriptilina, dothiepina, doxepina si trimipramina pot avea un beneficiu crescut la pacientii cu nivel crescut al anxietatii si agitatiei.

Antidepresivele cu slabe calitati sedative sau proprietati stimulative, cum ar fi clomipramina, imipramina, lofepramina si nortriptilina sunt mai folositoare la pacientii letargici.

Toate au efecte anticolinergice semnificative (uscaciunea gurii, constipatie, retentie urinara, tulburari de vedere, palpitatii si tahicardie), de aceea trebuie folosite cu mare precautie la pacienti cu patologie asociata de tipul: glaucom, retentie urinara, stenoza pilorica sau hipertrofie de prostata. Poate aparea toxicitatea cardiaca severa, cu blocuri de conducere sau aritmii, dar acest lucru se petrece rar la dozele terapeutice. Mai putem intalni modificari in greutate, hipotensiune, iritare gastrica, reactii alergice cutanate si reactii endocrine cum ar fi schimbari in libido, impotenta, ginecomastie si galactoree. Poate aparea toleranta la aceste efecte sau pot fi reduse prin inceperea terapiei prin doze mici ce sunt apoi crescute treptat. Dozarea sanguina a medicamentului poate ajuta la intelegerea rezistentei la tratament si/sau toxicitatii sale paradoxale. Mai trebuie monitorizata functia cardiaca si hepatica in timpul tratamentului.

Contraindicatiile triciclicelor sunt: infarct miocardic acut, tulburari de ritm si conducere, insuficienta coronariana, hepatopatie severa, manie, graviditate, alaptare.

Tabelul 2. Diferente majore intre doua clase de medicamente antidepresive: triciclice si SSRI

Antidepresivele triciclice sunt letale in supradozare. Prescrierea corecta se face numai pe 10 zile. Cei mai multi pacienti necesita o doza zilnica de 150-200 de mg de imipramina, amitriptilina sau echivalente ale acestora pentru a atinge un nivel sanguin terapeutic de 150-300 ng/ml si o remisiune satisfacatoare; la unii pacienti efectul este partial cand dozele sunt mici. Interactiuni medicamentoase au cu inhibitorii de monoaminooxidaza (MAOIs), in 14-21 de zile de la terminarea tratamentului; cu alte substante cum ar fi: carbamazepina, fenitoin, neuroleptice, barbiturice, alcool, anticolinergice, simpatomimetice incluzand cele folosite in anestezia locala, cimetidina, estrogeni, quinidina.

Cand pacientul raspunde la tratament, initial doarme mai bine si se opreste scaderea in greutate. O crestere a vitezei in gandire si vorbire urmeaza de obicei si, in final, o ridicare a starii de spirit. Anxietatea, totusi, poate persista. Durata tratamentului variaza in functie de necesitate dar trebuie mai degraba masurata in luni decat in saptamani. Diferentele etnice in metabolizarea medicamentelor sunt semnificative, pacientii hispanici, asiatici si afro-americani necesitand doze mai mici pentru a atinge un nivel sanguin comparabil cu cel al caucazienilor.

Inhibitorii recaptarii serotoninei si noradrenalinei (SNRIs) ce au ca reprezentant venlafaxina, au o afinitate minima pentru receptorii histaminergici, muscarinici sau alfa-adrenergici si, de aceea, nu produc efectele secundare ale triciclicelor. Poate fi folosit in prima linie a tratamentului depresiei. Este eficienta si la pacientii cu melancolie, anxietate, inhibitie sau agitatie. Efectul se instaleaza rapid, pacientii raspunzand in 2-4 saptamani de la inceperea terapiei. Raspunsul este in functie de doza, asa ca la pacientii ce raspund mai greu sau nu raspund o marire a dozei poate da rezultatele asteptate.

Inhibitorii recaptarii noradrenalinei (NARIs), avand ca reprezentant reboxetina, cresc nivelul noradrenalinei la nivelul sinapsei si faciliteaza astfel transmisia noradrenergica. Sunt foarte selectivi, cu afinitate minima pentru receptorii adrenergici si muscarinici, de aceea au putine efecte secundare. Sunt utili in diminuarea simptomelor negative ale depresiei.

Antidepresivele noradrenergice si serotoninergice selective (NaSSAs), reprezentate de mirtazapina cresc atat neurotransmiterea noradrenergica, cat si serotoninergica. Mirtazapina este un antagonist al receptorilor α2 presinaptici si al receptorilor 5-HT2 si 5-HT3. Creste eliberarea de noradrenalina si serotonina ce vor stimula numai receptorii 5-HT1, receptorii 5-HT2 si 5-HT3 fiind blocati. Aceasta inlatura efectele secundare cum ar fi: insomnie, agitatie, si disfunctie sexuala asociate cu receptorii 5-HT2 si greata asociata cu receptorii 5-HT3.

Inhibitorii de monoaminooxidaza (MAOIs) inhiba ireversibil atat monoaminooxidaza A (MAO-A) cat si B (MAO-B), prevenind scaderea neurotransmitatorilor monoaminici si prelungindu-le actiunea. Au o eficienta mare, mai ales in tratarea depresiei atipice (cu anxietate si simptome somatice), la pacientii ce nu raspund la triciclice si la cei cu agorafobie. Ele nu sunt considerate medicamente de prima linie datorita multiplelor efecte secundare, dar mai ales datorita interactiunilor cu alte substante.

MAOI potenteaza actiunea multor medicamente si alimente, uneori cu rezultat fatal. Reactii severe pot apare la amine simpatomimetice cu actiune indirecta (in special amfetamina, metilfenidat, fenfluramina, efedrina, levodopa si fenilpropanolamina), alti MAOI, derivati de dibenzazepine, antidepresive triciclice, SSRI-uri si alti inhibitori ai recaptarii serotoninei, carbamazepina si alte analgezice narcotice, buspirona.

Efectele barbituricelor si, posibil, ale altor hipnotice, ale alcoolului, insulinei si ale altor agenti hipoglicemianti pot fi intarite iar severitatea efectelor secundare ale anticolinergicelor sa fie crescuta.

Principalele alimente ce nu trebuie consumate in timpul administrarii MAOI-urilor sunt: branza, extracte de proteine, fasole, coaja de banana, extracte de orez, vinuri, bere si alte alcoolice, alimente conservate.

Inainte de a incepe terapia cu MAOI trebuie sa luam in vedere timpul care a trecut de la folosirea acestor medicamente sau alimente (de exemplu, trebuie sa treaca 2 saptamani de la folosirea fluoxetinei).

Efectele adverse ce pot apare sunt: reactii hipertensive severe la consumul anumitor alimente (ce contin tiramina), insomnie, hipotensiune ortostatica, ameteala, fatigabilitate, gura uscata, constipatie, tulburari gastro-intestinale, tulburari de vedere, eruptii cutanate, disfunctii sexuale si crestere in greutate. Ocazional pot induce manie sau stari confuzionale.

Contraindicatiile MAOI sunt: hepatopatii in istoric, teste functionale hepatice modificate, discrazii sanguine, boli cardiace severe, boli cerebrovasculare, feocromicitom, hipertiroidism, graviditate, alaptare.

Este esential ca pacientul sa fie informat asupra depresiei si a medicamentelor pe care le primeste. Abordarea educationala este cea mai buna, descriind ce se stie despre sindromul depresiv si cum poate fi de ajutor medicatia. Sunt utile sfaturile in legatura cu efectele secundare, durata tratamentului si grija fata de consumul de alcool. Este important ca pacientul sa aiba posibilitatea de a-si descrie experienta si impactul acesteia asupra lui, a familiei si a felului in care acestia privesc boala. Uneori tacerea intelegatoare poate fi la fel de folositoare pentru tratament ca si asigurarile verbale.

5.2. Interactiunile medicamentelor SSRI cu alte substante

Tabelul 3. Interactiunea SSRI cu medicamente antihistaminice.

Tabelul 4. Interactiunea SSRI cu alte medicamente antidepresive

Tabelul 5. Interactiunea SSRI cu medicatia cardiaca.

Tabelul 6. Interactiunea SSRI cu alte medicamente psihiatrice

Tabelul 7. Interactiunea SSRI cu medicatia antidiabetica

Tabelul 8. Interactiunea SSRI cu alte substante

http://www.creeaza.com/familie/medicina/Neurobiologia-depresiei-unipol731.php