INDICAȚIA CHIRURGICALĂ ȘI CORELAȚII ANATOMO-PATOLOGICE ÎN HIPERPARATIROIDISMUL SECUNDAR [306790]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE “CAROL DAVILA” [anonimizat]:

Prof. Univ. Dr. FLORIAN POPA

DOCTORAND: [anonimizat]. DUMITRAȘ MARINA

BUCUREȘTI 2017

[anonimizat]

2.1 Fiziologia calciului

2.2 PTH-ul

2.3 Vitamina D

HIPERPARATIROIDISM SECUNDAR

3.1 Definiția bolii

3.2 Etiopatogenie

3.3 Anatomie patologica

3.4 Fiziopatologie

DIAGNOSTICUL HPS

4.1 Tablou clinic

4.2 Diagnostic paraclinic

4.3 Diagnostic diferențial

TRATAMENT

5.1 Tratament medicamentos

5.2 Tratament chirurgical

5.3 Complicații ale intervențiilor chirurgicale

EVOLUȚIE ȘI COMPLICAȚII

6.1 Management și evoluție postoperatorie

6.2 Evoluție în lipsa tratamentului

PARTEA SPECIALĂ

SCOP ȘI OBIECTIVE

MATERIAL ȘI METODE

REZULTATE

9.1 Caracteristici demografice

9.2 Simptomatologie

9.3 Tablou biologic

9.4 Elemente imagistice în diagnosticul HPS

9.5 Tratament

9.6 Examen histopatologic

9.7 Complicații postoperatorii

9.8 Reintervenții chirurgicale pentru recurente HPS

9.9 [anonimizat], endocrinologi și pentru reanimatorii din întreaga lume.

Având șansa de a [anonimizat] (bolnavi renali cronici în program de hemodializă și dializă peritoneală), am avut ocazia de a mă întâlni frecvent cu această patologie.

Caracterul dramatic al evoluției hiperparatiroidismului secundar la pacienții cu boală cronică renală stadiul V, [anonimizat].

Experiența acumulată de către echipa clinicii de chirurgie a Spitalului de Nefrologie Carol Davila s-a concretizat pe parcursul anilor în elaborarea și publicarea unor lucrări științifice de interes pentru lumea chirurgicală. [anonimizat]-a acordat șansa de a-mi încredința hiperparatiroidismul secundar drept temă de studiu doctoral.

[anonimizat] a Prof. Dr. Florian Popa și a Conf. Dr. [anonimizat]. Pentru a răspunde la aceste întrebări am avut la dispoziție un material clinic provenit din Spitalul Clinic de Nefrologie Carol Davila București.

Lotul a cuprins 292 de pacienți cu hiperparatiroidism secundar și insuficiență renală cronică stadiul V.

Hiperparatiroidismul secundar (HPS) apare predominant la pacienții cu boală cronică de rinichi (IRC) reprezentând o afectare a homeostaziei minerale. [anonimizat], deficiența de vitamina D și hipocalcemia determină o creștere patologica a [anonimizat].

Hiperparatiroidismul secundar afectează aproape toți pacienții aflați în stadiul V [anonimizat]. Cu cat pacientul prezintă mai multe comorbidități ca: [anonimizat], tulburări de coagulare, infecții cu virusuri hepatice B și C, patologie tiroidiană asociată, patologia este mai severă. Simptomatologia este reprezentată de dureri osteo-articulare, dureri musculare, fatigabilitate, manifestări cardiovasculare, digestive și neuropsihice. Mortalitatea în cazul acestor pacienți este de 6.4 – 7.8 ori mai mare decât în populația generală.

Din păcate boala cronică de rinichi are o prevalență crescută în Romania. În 2013 a fost demarat Studiul Național privind Prevalența Diabetului, Pre diabetului, Supraponderii, Obezității, Dislipidemiei, Hiperuricemiei și Bolii Cronice de Rinichi (PREDATORR), realizat de către Societatea Română de Nefrologie în parteneriat cu Societatea Română de Diabet, Nutriție și Boli Metabolice. Acesta este primul studiu care permite aprecierea cu acuratețe a prevalenței bolii cronice de rinichi în România. În 2013 s-a constatat că 12.4 % din populația României suferă de aceasta afecțiune, adulții care au între 20-79 de ani, iar cea mai mare prevalență se înregistrează după vârsta de 60 de ani. Astfel, populația între 60-79 de ani este afectată în proporție de 18.6% de boală cronică de rinichi. Conform Casei Naționale de Asigurări de Sănătate, în 2014 numărul pacienților dializați în Romania a fost de 11.392.

Se urmărește administrarea unui tratament cu scop profilactic în ceea ce privește hiperparatiroidismul secundar, preferabil înainte de a intra în programul de dializă în cadrul bolii cronice de rinichi. S-a observat o corelație între stadiul bolii cronice de rinichi și creșterea nivelului de PTH, hiperplazia glandelor paratiroide debutând chiar înaintea începerii dializei. În momentul în care se observă o valoare a PTH superioară celei menționate în ghiduri tratamentul medicamentos se poate iniția.

Tratamentul chirurgical este indicat pacienților ce nu mai pot fi controlați medicamentos și a căror simptomatologie devine mai severă. Exista trei opțiuni chirurgicale fiecare având avantaje și dezavantaje: paratiroidectomie totală, paratiroidectomie totală cu auto transplant imediat și paratiroidectomie subtotală și paratiroidectomie incompletă.

Această teză de doctorat prezintă un studiu descriptiv retrospectiv pe 292 de pacienți dializați cronic și diagnosticați cu hiperparatiroidism secundar, ce au suferit o intervenție chirurgicală de tip paratiroidectomie în perioada octombrie 2011 – septembrie 2016 fiind întocmit pe baza cazuisticii Secției de Chirurgie Generală din cadrul Spitalului de Nefrologie “Dr. Carol Davila”.

Interesul de a realiza un studiu în ceea ce privește această patologie este reprezentat de severitatea bolii, numărul mic de centre specializate în chirurgia paratiroidelor și numărul mare de cazuri care s-au prezentat tardiv în serviciul de chirurgie generală endocrină.

Lucrarea prezintă 10 capitole grupate în două parți: generală și specială.

Studiul urmărește prezentarea unui tratament chirurgical eficient în ceea ce privește managementul pacienților dializați cronic care au dezvoltat hiperparatiroidism secundar.

Cu satisfacție îmi rezerv plăcerea de a mulțumi tuturor celor care au fost alături de mine în această întreprindere, colegilor cu care am colaborat la Spitalul Clinic de Nefrologie Carol Davila, care m-au înconjurat cu prietenie și sfaturile lor oferite necondiționat.

Profunde mulțumiri Dlui. Conf. Dr. Victor Strâmbu pentru sprijinul acordat permanent și pentru maniera elegantă în care conduce echipa chirurgicală din Spitalul de Nefrologie, din care am făcut și eu parte până de curând.

Toata gratitudinea Dlui. Prof. Florian Popa pentru căldura și atenția cu care m-a îndrumat constant în scurtul meu drum profesional și științific de până acum.

PARTEA GENERALĂ

EMBRIOLOGIE, ANATOMIE ȘI HISTOLOGIE

Glandele paratiroide au fost descrise pentru prima data de către Sir Richard Owen în 1850, în urma disecării unui rinocer care murise la Grădina Zoologică din Londra. Lucrarea respectivă nu a fost luată în considerare fiindcă nu avea o dovada histologică. În 1887, Ivar Sandstrom, student la medicină, a observat existența unor glande de dimensiuni mici, prezente la cele 50 de cadavre disecate. Publicația sa conținea detalii importante privind aspectul glandelor, poziția, mărimea și vascularizația lor. (1)

Embriologie

În viața intrauterină se formează o serie de patru pungi branhiale, cea de-a cincea fiind rudimentară, care împreuna cu cele șase arcuri branhiale vor determina dezvoltarea feței, gâtului, urechii externe și medii, limbii, timusului și glandelor paratiroide. Prima pungă branhială este situată cel mai proximal față de extremitatea cefalică, iar a patra este situată cel mai distal. Embriologia glandelor paratiroide este strâns legată de cea a pungilor branhiale III și IV dar și a organelor din vecinătate, ceea ce explică faptul ca aceste glande pot fi găsite într-o zona întinsa între regiunea mastoidiană și pericardică. (2) (3) (114)

Glandele paratiroide superioare, se dezvoltă din porțiunea dorsală a pungii branhiale IV, în cursul săptămânii șase de viața embrionară, împreuna cu glanda tiroidă. Glandele paratiroide superioare migrează inferior odată cu dezvoltarea lobilor tiroidieni, aceasta determinând poziționarea lor relativ constantă, la nivelul porțiunii superioare a lobilor tiroidieni. Procesul de coborâre apare în săptămânile 5-7, fiind mai important în cazul paratiroidelor inferioare. (2) (3)

Glandele paratiroide inferioare provin din punga brahiala III, aceasta având în porțiunea sa distală două aripi: una dorsală și una ventrală. În săptămâna a cincea, epiteliul regiunii sale dorsale se diferențiază în paratiroidele inferioare, iar cea ventrală formează timusul. În timpul dezvoltării embrionare, a treia pungă branhială migrează inferior, trăgând odată cu ea și glandele paratiroide inferioare. La embrionul de 20 cm paratiroidele inferioare se separă de timusul ce continuă să migreze inferior, această separare explicând existenta lor la nivelul polului inferior al tiroidei, ligamentului tireo-timic sau a coarnelor timice. Originea comună a glandelor paratiroide inferioare și a timusului în procesul comun de coborâre poate explica variabilitatea poziției anatomice a acestor glande, precum și existența glandelor accesorii: ectopice și supranumerare situate de obicei de-a lungul traseului de coborâre. (2) (4)

Procesul de dezvoltare a glandelor paratiroide este format din trei etape ce sunt controlate genetic: formarea, migrarea și diferențierea celulară. Fiecare etapă este formată din mai multe sub etape și fiecare dintre ele poate fi modificată în cazul existenței unei mutații genetice. De exemplu, sindromul Di George este un sindrom autosomal dominant și este determinat de deleția unei porțiuni din cromozomul 22, fiind caracterizat prin hipoplazia timusului și paratiroidelor, hipocalcemie, malformații cardiace și dismorfism facial. Alte exemple în acest sens sunt reprezentate de sindroamele autosomal dominante MEN1 și MEN2A (Neoplazii Endocrine Multiple) caracterizate prin hiperparatiroidism și determinate de existența unor mutații la nivelul genei MEN1, respective RET. (5) (6)

Anatomie

Paratiroidele sunt de glande mici, având forma ovalară, alungită, reniformă, cel mai frecvent ca un bob de grâu, cu dimensiuni ce nu depășesc înălțimea de 4-8 mm, lățimea de 2-4 mm și grosimea de 1-2 mm. Dimensiunile reduse ale glandelor paratiroide explică, probabil, și întârzierea cu care au fost descoperite, paratiroidele fiind glandele endocrine cel mai recent descoperite la om. Din punct de vedere al greutății acestea nu cântăresc mai mult de 25-50 mg fiecare, dar se admite o greutate de până la 70 mg, cele inferioare fiind mai mici decât cele superioare. Suprafața este neteda, cu o capsulă fina, de consistență renitentă, mai moale decât a tiroidei, culoarea normala este brun-gălbuie și prezintă un hil vascular propriu. Un chirurg cu experiența în chirurgia endocrină paratiroidiană trebuie să aibă bine imprimată în memorie această culoare specifică paratiroidelor. Diferența între culoarea țesutului paratiroidian și cel tiroidian este destul de clară pentru un chirurg antrenat, însă în caz de lezare a pediculului vascular paratiroidian, glanda paratiroidă devine mai violacee și poate fi confundată cu un mic modul tiroidian.

Culoarea paratiroidelor diferă și de cea a grăsimii din vecinătate: grăsimea e galben pai, iar paratiroidele sunt de aspect brun închis. Pe secțiune paratiroida are aspect granulos.

De obicei paratiroidele sunt în număr de patru. Glandele supranumerare ar exista la 22% dintre indivizi. Glandele supranumerare pot fi 5, 6, sau chiar 7, de cele mai multe ori în apropierea ligamentului tiro-timic, deci de origine P3 embriologică. Pot exista și paratiroide accesorii pe traiectul de la cartilajul tiroid la mediastinul superior. În cazul unei îndepărtări accidentale prin intervenție chirurgicală, acestea pot suplini parțial funcțiile celor principale (Fig. 1, Fig. 2, Fig. 3). (7)(8)(114)

Fig. 1 – HPS – glande paratiroide excizate (Arhiva Spitalului Clinic de Nefrologie “Dr. Carol Davila”)

Fig. 2 HPS – glande paratiroide excizate (Arhiva Spitalului Clinic de Nefrologie “Dr. Carol Davila”)

Fig. 3 HPS – glande paratiroide excizate și secționate (Arhiva Spitalului Clinic de Nefrologie “Dr. Carol Davila”)

Paratiroidele superioare se găsesc, cel mai frecvent, la jumătatea feței postero-laterale a lobilor tiroidieni, de-a lungul anastomozelor dintre arterele tiroidiene superioare și tiroidiene inferioare. Aceste glande se află în țesutul conjunctiv lax dintre capsula peritiroidiană și capsula fibroasă a glandei tiroide, de care aderă frecvent, iar uneori pot fi situate chiar intratiroidian. Paratiroidele superioare prezintă o poziție relativ fixă față de cele inferioare. (7) (8)

Paratiroidele inferioare se pot găsi în diferite poziții ectopice, într-o arie largă de la mandibulă la pericard însă localizarea cea mai frecventa (40%) este în porțiunea inferioară a lobilor tiroidieni, în țesutul conjunctiv peritiroidian sau pot fi aderente la capsula tiroidiană, întotdeauna în apropierea arterei tiroidiene inferioare și a nervului laringeu recurent. (8)

Vascularizația este bogată, fiecare glanda având ramura arterială proprie care provine fie din artera tiroidiana inferioară, fie din anastomoza dintre cele doua artere tiroidiene superioară și inferioară. Venele se formează dintr-o rețea subcapsulară, sunt unice pentru fiecare glandă paratiroidă și se varsă în venele tiroidiene. Limfaticele sunt numeroase și se varsă în ganglionii cervicali profunzi. Inițial sunt independente, dar apoi însoțesc limfaticele tiroidei și ale timusului. Inervația este simpatică, nervii pornesc din lanțul simpatic cervical, formează plexuri perivasculare si apoi pătrund în glandă. Există autori ce descriu existența unor ramuri din nervul laringeu recurent ce conțin filete parasimpatice vagale (Fig. 4 ) (7) (8) (9)

Fig. 4 Glandele paratiroide (preluat din Netter, Frank H.)

Topografia paratiroidelor poate fi influențata de diferiți factori. Astfel, situsurile ectopice pot fi de mai multe tipuri. Se descriu: ectopii dobândite, pseudoectopii și ectopii majore. Ectopiile dobândite apar în cazul unei modificări a tiroidei, de exemplu în gușa polinodulară. Pseudoectopiile apar în cazul unui adenom paratiroidian voluminos care datorită greutății sale determină migrarea. Ectopiile majore apar atunci când glanda paratiroidă s-a oprit prea devreme în traiectul ei de migrare din perioada embrionară, sau a migrat prea mult. Deasemenea, pot exista glande paratiroide supranumerare, cele mai multe derivând din cea de-a treia punga brahială. (4)

Ectopiile majore în cazul paratiroidelor superioare pot fi: (4)

Retro și infra arterială: ectopie determinată de retragerea pediculului vascular

Retro esofagiană: cea mai frecventă , când există un exces de țesut adipos consistent ce conduce către un adenom aflat între esofag și coloană.

Cranială: paratiroida superioară se află pe fața posterioară a polului superior al glandei tiroide.

Intercrico-tiroidiană: adenomul se află între cartilajul cricoid și fața internă a polului superior al lobului tiroidian.

Paratiroidiană arterială superioară: pediculul adenomului paratiroidian se desprinde direct din trunchiul superior al arterei tiroidiene superioare.

Ectopiile majore în cazul paratiroidelor inferioare pot fi: (4)

In ligamentul tirotimic sau în timusul cervical: cele mai frecvente.

Retrotimică, în acest caz fiind necesară o disecție minuțioasa..

Pretrheală, o localizare foarte rară.

Pretiroidiană: la nivelul lobului inferior tiroidian fața anterioară.

Vasculară: la nivelul pachetului jugulo-carotidian.

Ectopie în reziduul de țesut timic cervical.

Ectopie intratiroidiană.

Fereastra aorto-pulmonara.

Uneori putem întâlni situații în care chirurgul a excizat toate cele 4 glande dar simptomatologia pacientului persistă, caz în care ne putem gândi la existenta unei glande supranumerare: 13% dintre cazuri sunt descrise în literatura de specialitate. Glandele supranumerare provin din a treia punga brahială, ca și cele inferioare, astfel că pot fi evidențiate pe axa de migrare embrionară a mugurelui timic și a vaselor cervicale, între regiunea mastoidiană și teritoriul cardiac. Exista și situații în care glandele supranumerare provin din a patra pungă embrionară, însă acestea sunt excepționale.

Histologie

Glandele paratiroide sunt învelite la exterior de câte o capsula conjunctivă proprie. De la nivelul acesteia pleacă septuri intraglandulare ce o vor împarți în mici lobuli. Paratiroidele conțin celule și țesut adipos. Celulele paratiroidelor sunt de doua tipuri: principale și oxifile. (10) (11)

Celulele principale sunt poligonale și de mici dimensiuni. Acestea au un nucleu vezicular și o citoplasmă palid colorată, slab acidofilă. Celule principale paratiroidiene sunt organizate în cordoane celulare. Cu ajutorul microscopului electronic s-a descoperit existența unor granule de diferite dimensiuni (200-400 nm) în citoplasma acestora. Aceste granule au rol de secreție a parathormonului. (10) (11)

Celulele oxifile sunt poligonale, au dimensiuni mai mari și sunt în număr mai redus în comparație cu celulele principale paratiroidiene. În citoplasma lor se găsesc multe mitocondrii și creste mitocondriale.

Principalele funcții ale celulelor oxifile încă nu sunt pe deplin cunoscute. (10)

FIZIOLOGIE

Parathormonul (PTH) este un hormon polipeptidic cu 84 aminoacizi, fiind secretat de glandele paratiroide și este responsabil de reglarea homeostaziei fosfocalcice în organismul uman. Există o relație de proporționalitate inversă între concentrația de calciu ionic extracelular și secreția de PTH reprezentată grafic de o curba sigmoidală.

Există o genă care codează PTH-ul, fiind localizată pe brațul scurt al cromozomului 11, si este alcătuita din 3 exoni și 2 introni.

Prin urmare, afectarea glandelor paratiroide determină un dezechilibru la nivelul calciului seric, cea mai evidentă manifestare clinică fiind hipercalcemia. Studiile genetice au avansat, permițând o înțelegere mai bună a fiziologiei patologice ce stă la baza afecțiunilor paratiroidelor. Acest lucru a dus la o identificare mai facilă a unor forme rare de boli familiale ce determină hiper sau hipofuncția paratiroidiană, pentru care trebuie realizat un diagnostic diferențial. (12)

Calciul este un element esențial pentru buna funcționare a organismului uman, acesta fiind implicat în diferite procese fiziologice cum ar fi: contracția miocardului, a altor mușchi, transmiterea impulsului nervos, precum și a altor semnale intracelulare, coagularea sângelui, diferențierea celulara, apoptoza și secreția hormonală, el reprezentând cam 1.2-2 kg din greutatea unui adult.

Din acesta cam 98% se află în oase și dinți sub formă de fosfat de calciu cristalin (hidroxiapatita) sau săruri amorfe (carbonat sau citrat de calciu), care impregnând matricea osoasa, conferă osului o bună rezistență mecanică. (115)

PTH-ul joacă un rol foarte important în monitorizarea și menținerea nivelului de calciu în limite normale, în vederea unei funcționari normale a organismului. (1) (12)

Fiziologia calciului

Ionii de calciu sunt cele mai importante molecule de semnalizare celulara, responsabile de controlul unui număr mare de procese celulare. Printre acestea se numără: diferențierea celulară, apoptoza, transmisia neuro-musculara, contracția musculara, secreția hormonală endocrină, neurocrină si exocrină, glicogenoliza și neoglucogeneza. (115)

Calciul este implicat atât în procesele extracelulare cât și în cele intracelulare. Ambele tipuri de procese se bazează pe o concentrație constanta, riguros controlată, a calciului ionic. Nivelul calciului citosolic intracelular este de 1000 ori mai scăzut decât cel din lichidul extracelular, astfel influxul său în celula este utilizat ca sistem de semnalizare. Acest sistem de semnalizare conține un număr limitat de canale-transportor care permit ionilor de calciu să circule prin membranele celulare. (13)

CaSR (calcium-sensing receptor) reglează nivelul de calciu extracelular. CaSR-ul o proteină G de 500 kD a fost descoperită de Brownin în 1993. Acest receptor pentru calciu se găsește printre invaginațiile membranei plasmatice în glandele paratiroide. Activarea CaSR de către calciul extracelular induce inhibarea sintezei și eliberării de PTH. Un nivel bazal minim, al secreției de PTH este întotdeauna prezent, având cu rol de protecție împotriva hipocalcemiei.

CaSR este rezistent la desensibilizarea determinată de expunerea continuă prelungită la concentrații mari de calciu extracelular, astfel că parathormonul rămâne inhibat când există o hipercalcemie nelegată de hiperfuncția sa. Rolul CaSR este bine demonstrat în cadrul hipercalcemiei familiale hipocalciurice (FHH) în care se realizează inactivarea unei gene a CaSR și în hipoparatiroidismul autozomal dominant (ADH) care constă în activarea excesivă a acestui receptor. (14) (15)

CaSR-ul se găsește în organe implicate în reglarea homeostaziei calciului: os, cartilaj, intestine, creier, glanda hipofiză, pancreas, piele unde rolul său este mai puțin înțeles. Aproximativ 45% din calciul seric este legat de proteine, în special de albumină, 10% formează complexe cu anioni cum ar fi citrat, fosfat și bicarbonat și 45% este calciu ionic liber. Valorile normale pentru calciul seric la adult sunt între 8.6-10.2 mg/dl și pentru calciul ionic 3.82-4.82 mg/dl. Organele implicate major în homeostazia calciului sunt oasele, rinichii și intestinul. (Fig. 5) (16)

Fig. 5 Homeostazia calciului.

Set point-ul reprezintă valoarea calcemiei în care secreția de PTH este redusă la jumătate. Există o relație de proporționalitate inversă între set point-ul calcemiei și răspunsul la CaSR.

Set point-ul va fi mai mic pe măsura ce răspunsul CaSR la stimuli este mai mare. Creșterea concentrației de calciu extracelular produce o modificare conformaționala la nivelul CaSR și va determina activarea și producerea următoarelor evenimente: (4) (17)

Activarea fosfolipazei A2 (PLA2), eliberarea acidului arahidonic ce va fi metabolizat de leucotriene.

Activarea fosfolipazei C (PLC) care va crește concentrația de calciu intracelular, inhibând procesul de fuziune al veziculelor și exocitoza PTH-ului, urmat de stimularea în cascadă a fosfolipazei A2 prin activarea MAPK (mitogen activated protein kinase).

Inhibarea căii AMPc – dependent

Aceste mecanisme duc la inhibiția secreției de PTH.

În reglarea secreției de PTH mai sunt implicați:

Magneziul: hipermagnezemia inhibă secreția de PTH, hipomagnezemia ușoara o stimulează. O hipomagnezemie severă, de lungă durată determină inhibarea secreției și chiar rezistența la PTH, ducând la o formă de hipoparatiroidism care este reversibila. (18)

Calcitriolul inhibă transcripția genei pre-pro-PTH. (19)

In condiții fiziologice, activarea CaSR va duce la inhibiția proliferării celulelor paratiroidiene. (20)

PTH

Hormonul paratiroidian (PTH) este un hormon polipeptidic cu 84 de aminoacizi, fiind produs de celulele principale ale glandelor paratiroide.

Gena care secreta PTH este localizată pe brațul scurt al cromozomului 11 si conține 3 exoni și 2 introni.

La nivelul celulelor principale paratiroidiene este exprimată gena PTH, care induce secreția unor precursori ai PTH-ului denumiți pre-pro-PTH, care în prezența unor endopeptidase specifice se transformă în forma activa de PTH. Secreția de PTH este reglată majoritar de concentrația de calciu ionic extracelular. O scădere a valorii calciului seric determină inhibiția CaSR (calcium-sensing receptor), stimulează secreția de PTH și implicit produce hiperplazia celulelor principale paratiroidiene. (12)

Funcționarea normală a celulei umane este dependentă de reglarea constantă și riguroasă a concentrației de calciu din lichidul extracelular. Glandele paratiroide au un rol important în producerea și eliberarea PTH-ului. Formarea PTH în glandele paratiroidiene se produce în urma a doua clivări proteice succesive din precursori biologici de dimensiuni mai mari. Produsul sintetizat inițial este pre-pro-PTH, un polipeptid format din 115 aminoacizi. În urma îndepărtării capătului NH2-terminal cu 25 de aminoacizi se formează pro-PTH. La nivelul pro-PTH are loc un al doilea proces de clivare proteică, eliminandu-se 6 aminoacizi pentru a se forma PTH cu 84 de aminoacizi, produsul hormonal depozitat și secretat de glandele paratiroide. Aparent, cele doua clivări se produc la nivelul reticulului endoplasmic și al aparatului Golgi, al celulei principale paratiroidiene. (21) (22)

În urma eliberării în circulație, PTH-ul este metabolizat la nivel hepatic (70%) și renal (20%), precum și în sânge, iar eliminarea sa se produce la nivel renal. În urma metabolizării este împărțit în fragmente NH2-terminale și COOH-terminale, ce rezultă dintr-o heterogenitate marcată constituită din hormon intact și o diversitate de fragmente. (23)

Moleculele considerate active fiziologic sunt fragmentul NH2-terminal (1-34) și molecula intactă de PTH de 84 de aminoacizi. Concentrația PTH circulant poate fi măsurata cu precizie prin dozarea radioimunometrică (IRMA). (4) (22)

Datorita degradării intracelulare, celulele paratiroide secretă fragmente COOH-terminale inactive când concentrația de calciu extracelular este crescută. PTH-ul este secretat ca răspuns la scăderea concentrației de calciu. Sinteza și eliberarea PTH-ului din celulele paratiroidiene sunt controlate de un mecanism complex. Calciul este principalul reglator prin creșterea calciului extracelular și inhibarea concomitentă a eliberării de PTH. Acesta este într-un contrast marcant cu efectul stimulator al calciului aflat în majoritatea celorlalte celule endocrine. Controlul PTH eliberat din paratiroide este mediat de receptorii de calciu de pe suprafața membranei și de alte canale activate de calciu. Schimbările de concentrație a calciului extracelular influențează concentrația citoplasmatica intracelulară, care este factorul intracelular esențial ce controlează eliberarea de PTH. O eliberare rapidă a calciului intracelular din reticulul endoplasmatic ar putea fi o componenta importantă care să influențeze creșterea nivelului său. (24)

PTH-ul determină o creștere a calciului seric prin: (12)

Stimularea osteoblastelor ce determină creșterea activității osteoclastelor prin calea RANK, cu eliberarea calciului în lichidul extracelular.

Creșterea directă a reabsorbției calciului din porțiunea groasă a ramului ascendent al ansei Henle și tubului contort distal, precum și inhibiția reabsorbției fosfatului din tubul contort proximal.

Stimularea α1-hidroxilazei cu creșterea sintezei de 1.25 (OH) vitamina D ce va stimula absorbția intestinală de calciu.

PTH –ul permite eliberarea calciului din oase. Reabsorbția osoasă reprezintă destrucția normală a oaselor de către osteoclaste. Acestea sunt indirect stimulate de către PTH, deoarece nu prezintă receptori pentru acest hormon. PTH-ul se leagă de osteoblaste, celulele responsabile de crearea osului și va determina creșterea activității acestora, inducând un efect indirect de stimulare a sintezei de IGF1 și a altor factori de creștere, accelerând formarea osoasa. Osteoblastele secreta osteoprotegerină (OPG) și citokine: RANKL și M-CSF. RANKL este factorul de diferențiere al osteoclastelor și activează osteoclastele mature, iar M-CSF este factorul stimulator al coloniilor de macrofage și stimulează osteoclastogeneza. RANKL aparține familiei factorilor de necroza tumorala TNF (tumor necrosis factor) și se mai numește și osteoprotegerina ligand (OPGL). Precursorii osteoclastelor posedă pe suprafața lor receptorul pentru RANKL, și anume RANK. Pentru a accelera activitatea osteoclastelor, este necesară interacțiunea dintre RANK și RANKL. OPG face, deasemenea, parte din categoria TNF și este în strânsă legătura cu RANKL, acesta interacționând cu el pentru a împiedica legarea sa de RANK. Legarea PTH-ului de osteoblaste va determina creșterea RANKL și scăderea OPG, lucru ce va permite legarea RANKL de RANK și va duce la activarea osteoclastelor, realizandu-se astfel resorbția osoasa. (25) (26)

Parathormonul acționează și la nivel renal, unde crește reabsorbția de calciu de la nivelul porțiunii ascendente a ansei Henle și tubului contort distal și inhibă reabsorbția fosfatului din tubul contort proximal. PTH-ul crește activitatea α1-hidroxilazei în rinichi și, astfel, se obține sinteza renală crescută de 1,25 (OH)2-vitamina D3 activa, precum si, absorbția intestinală de calciu. Activitatea enzimatică renală este deasemenea influențata de nivele serice de calciu și fosfat. PTH-ul își exercita efectul asupra țesuturilor periferice ținta prin intermediul unui receptor specific. Acțiunea sa asupra sistemului osos este intensificată de vitamina D3. Legătura strânsă între acțiunile PTH-ului si 1,25 (OH)2-vitamina D3 facilitează reglarea precisa a nivelului de calciu extracelular. (27)

Familia hormonilor paratiroidieni cuprinde atât PTH-ul, cat si PTH-rP (parathyroid hormone-related protein). PTH-rP este o proteină ce poate stimula anumite acțiuni ale PTH-ului datorită structurii similare, porțiunea NH2-terminală fiind identică. PTH-rP a fost identificat prima dată la specia de pești Teleosteeni, clasa de pești osoși ce se caracterizează prin schelet complet osificat. Acești pești nu prezintă glande paratiroide, PTH-rP se regăsește într-o varietate de țesuturi, funcționând atât ca factor autocrin cât și paracrin. El este esențial pentru buna funcționare o organismului peștilor, fiind implicat în mineralizare și reabsorbția de calciu din solzii osoși. La om, PTH-rP deține o funcție predominant paracrina și posibil endocrină, fiind secretat de către glandele mamare, având rol în stimularea lactației. (28) (29)

Acțiunile metabolice ale PTH-ului sunt mediate prin intermediul a două tipuri de receptori:

PTH-R1: comun pentru PTH și PTH-rP, distribuit la nivel osos și renal (31)

PTH-R2: specific pentru PTH, distribuit la nivel cerebral, pancreatic, al celulei musculare netede, al placentei (32)

Vitamina D

Vitamina D este un alt element esențial implicat în reglarea metabolismului fosfocalcic. Sinteza vitaminei D începe cu producția de previtamină D3 sub acțiunea razelor ultraviolete din 7-dehidrocolesterol din piele. Previtamina D3 este convertită în vitamina D3 (colecalciferol) care este hidrolizată la rândul ei, în ficat pentru a produce 25-OH vitamina D3 (calcifediol). În rinichi, sub acțiunea α1-hidroxilazei se produce 1.25 (OH)2-vitamina D3 (calcitriol) din calcifediol. Calcitriolul reprezintă forma activa a vitaminei D. Rolul calcitriolului este de a stimula receptorii de calciu din intestine și de a determina absorbția calciului și a fosforului. (19)

Calcitriolul este implicat într-o varietate de procese biologice cum ar fi homeostazia calciului, proliferarea și diferențierea celulara. El își exercita efectele prin legarea de receptorul pentru vitamina D: VDR (vitamin D receptor), localizat în nucleii celulelor ținta. Legarea calcitriolului de VDR ii permite sa acționeze ca un factor de transcripție ce modulează expresia genelor proteinelor de transport (TRPV6 și calbindina), implicate în absorbția intestinală a calciului. Receptorul pentru vitamina D aparține superfamiliei de receptori nucleari și este exprimat în celulele din majoritatea organelor ca inimă, creier, piele, gonade, prostate și sân. Activarea VDR în intestine, os, rinichi și glande paratiroide contribuie la menținerea unui echilibru al calcemiei și fosfatemiei, împreuna cu PTH-ul și calcitonina, precum și la păstrarea intactă a conținutului osos. (33) (34) (35)

Vitamina D exercita un efect supresiv asupra ARNm și implicit a transcripției genei pre-pro-PTH. Scăderea nivelului de calcitriol va determina supresia transcripției PTH, efect amplificat și de reducerea expresiei VDR la nivelul paratiroidelor. (33) (36)

HIPERPARATIROIDISM SECUNDAR

Boala cronică de rinichi (BCR) a fost definită ca afectare renală (modificări în testele sanguine sau urinare sau în investigațiile imagistice) independent de rata de filtrare glomerulară sau rata de filtrare glomerulară < 60 ml/min/1.73 m2 pentru o perioadă mai lungă de 3 luni. Pentru managementul corect al hiperparatiroidismului secundar este necesară aprecierea corectă a funcției renale. National Kidney Foundation – Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-K/DOQI) au stabilit stadiile bolii cronice de rinichi (Tabelul I). (1) (37)

Tabelul I. Stadiile bolii cronice de rinichi (37)

Boala cronică de rinichi are o prevalență crescută în România. În 2013 a fost demarat Studiul National privind Prevalența Diabetului, Prediabetului, Supraponderii, Obezității, Dislipidemiei, Hiperuricemiei și Bolii Cronice de Rinichi (PREDATORR), realizat de către Societatea Română de Nefrologie în parteneriat cu Societatea Română de Diabet, Nutriție și Boli Metabolice. Acesta este primul studiu care permite aprecierea cu acuratețe a prevalenței bolii cronice de rinichi în România. În 2013 s-a constatat ca 12.4 % din populația României suferă de această afecțiune, adulți care au între 20-79 de ani, iar cea mai mare prevalență se înregistrează după vârsta de 60 de ani. Astfel, populația între 60-79 de ani este afectată în proporție de 18.6% de boala cronică de rinichi. Factorii de risc sunt reprezentați de dislipidemie, obezitate, diabet zaharat, hipertensiune arterială, aceștia fiind atât inițiatori cât și determinanți ai progresiei maladiei. Boala cronică de rinichi este împărțita în cinci stadii

cu scopul de a tria pacienții în funcție de gradul de afectare renală, fiind totodată și predictibili pentru posibilitatea dezvoltării de comorbidități, cum ar fi hiperparatiroidismul secundar ce afectează aproape toți pacienții aflați în stadiul V de BCR, adică hemodializați cronic. Identificarea și tratamentul precoce al acestei complicații sunt esențiali pentru a preveni și a controla hiperparatiroidismul secundar. (38) (39)

Definiția bolii

Hiperparatiroidismul secundar (HPS) este o afecțiune în cadrul căreia este tulburat echilibrul fosfo-calcic, cu scăderea concentrației serice a calciului și creșterea fosfatului, stimulând astfel la o secreție crescută de PTH, remarcată aproape la toți pacienții dializati cronic. În urma afectării renale, retenția de fosfat, alterarea producției renale de vitamina D și hipocalcemia duc la o creștere evidentă a nivelului PTH-ului, datorită efortului compensator al paratiroidelor de a normaliza valoarea calcemiei. Încă din stadiile incipiente are loc hiperplazia policlonală a celulelor paratiroidiene, care este specifică HPS. În cazul hiperparatiroidismul secundar sever și al celui terțiar ele scapă de sub controlul concentrației serice de calciu și are loc o trecere de la hiperplazia policlonală la cea monoclonală. (1)

Prognosticul HPS este bun, daca este diagnosticat precoce și este indicat un tratament adecvat gradului de severitate.

Cele 2 variante de tratament recomandate sunt cel medicamentos și cel chirurgical, rezervat cazurilor refractare și cu simptomatologie severă.(115)

Etiopatogenie

Din punct de vedere al etiologiei, există mulți factori etiopatogenici implicați:

Alterarea producției renale de 1,25 (OH)2 D

Hipocalcemia datorată ingestiei insuficiente și absorbției reduse

Hiperfosfatemia datorată reducerii numărului de nefroni funcționali

Factorii de risc implicați în dezvoltarea unui HPS în cadrul unei insuficiențe renale cronice:

Rasa neagra prezintă un risc mare de a dezvolta HPS în cazul unei afecțiuni renale cronice fată de caucazieni datorită nivelului mai crescut de PTH seric (40)

Pacienții cu diabet zaharat prezintă un risc mai mare de a dezvolta HPS deoarece creșterea rezistenței la insulină este în strânsă legătura cu creșterea concentrației serice de 25(OH)D, inhibând eliberarea de PTH (41) (42)

Consumul redus de alimente bogate în vitamina D și calciu, precum și expunerea redusă la soare reprezintă un factor de risc în dezvoltarea HPS.

Anatomie patologică

Modificările ce survin la nivelul glandelor paratiroide apar încă din fazele incipiente ale insuficienței renale. Din punct de vedere anatomo-patologic, în cadrul HPS s-a observat apariția hiperplaziei și a fost împărțita în două categorii: hiperplazie difuză și nodulară. În urma studiilor, s-a descoperit un număr mult mai mare de celule dezorganizate în cazul hiperplaziei nodulare decât în cea difuză, precum și valoarea set-point-ului mult mai mare. În momentul în care hiperplazia difuză se transformă în nodulară apare o creștere de tip monoclonal. Astfel, hiperplazia nodulară are o proliferare mult mai agresivă și prezintă o reglare anormală a secreției de PTH. De aceea, pacienții pot fi refractari la tratamentul medicamentos, paratiroidectomia fiind tratamentul eficient. Alegerea paratiroidectomiei totale cu auto transplant imediat ca tratament chirurgical nu este indicată în cazul hiperplaziei nodulare. În cazul optării pentru auto transplant se recomandă folosirea de material din zona hiperplaziată difuz în vederea obținerii unei bune funcționari postoperatorii. (43) (44)

Fiziopatologie

Hiperparatiroidismul secundar (HPS) reprezintă o afectare a homeostaziei minerale ce apare predominant la pacienții cu boală cronică de rinichi. Insuficiența renală, retenția de fosfat, deficiența de vitamina D și hipocalcemia determină o creștere patologică a secreției de PTH, patogeneza HPS nefiind pe deplin înțeleasa. (1)

Hiperparatiroidismul secundar poate apărea încă din stadiile incipiente ale afectării renale, înainte ca rata de filtrare glomerulara să scadă semnificativ. Acesta este un răspuns adaptativ care ajută la menținerea nivelului normal de calciu, precum și a nivelelor serice de calcitriol și fosfat. Calciul este un cation bivalent, iar fosforul un anion monovalent, cei doi având o afinitate crescută unul pentru celălalt. In momentul în care concentrația unuia sau a amândurora crește în ser, există un risc crescut să se formeze o legătura ionica, adică un complex insolubil (produsul fosfo-calcic). Acest proces ar putea produce calcificări ale țesuturilor moi si calcifilaxie. (39)

În urma scăderii numărului de nefroni funcționali, va exista o filtrare defectuoasă ce va avea drept consecința reținerea fosforului și hiperfosfatemia. În urma acestei acumulări va crește valoarea produsului fosfocalcic. Deasemenea, prin scăderea activității enzimei α1-hidroxilaza, datorita afectării renale, se obține o conversie mai redusă a 25-(OH) vitamina D3 în 1.25-(OH)2 vitamina D3. Atât hiperfosfatemia cât și scăderea concentrației de calcitriol vor stimula secreția de PTH. (12)

Pe măsura ce boala cronică de rinichi progresează, nivelul PTH-ului crește direct proporțional. Creșterea concentrației de PTH seric, determină hiperplazia difuză a tuturor glandelor paratiroide, ele crescând în dimensiuni. Din păcate, hipersecreția marcată de PTH devine distructivă, ducând la un turn-over osos crescut, osteita fibroasa chistică, hipercalcemie și calcificări vasculare ale țesuturilor moi (calcifilaxie). (12) (39)

Creșterea concentrației de PTH seric va determina la nivel osos stimularea activității osteoblastelor care, vor accelera formarea osoasă, precum și a osteoclastelor care, vor realiza resorbția osoasă. În cadrul hiperparatiroidismului secundar, creșterea activității osteoblastelor va determina formarea unui os nou, însă cu o structură afectată, prin acumulare de țesut fibros și va determina în final apariția osteitei fibrochistice. Calcificarea la nivelul țesuturilor moi este frecventă, fiind cauzată de creșterea concentrației produsului fosfocalcic, dar și de tratamentele cu preparate de calciu sau vitamina D. (4) (39)

Stimularea constantă a glandelor paratiroide prin creșterea concentrației de fosfat extracelular, scăderea concentrației de calciu ionic extracelular și reducerea marcată a nivelului de calcitriol, duce la creșterea sintezei și eliberării de PTH. În același timp, creșterea expresiei FGF-23 reduce acțiunea α1-hidroxilazei, ceea ce exacerbează deficiența de calcitriol, acționând ca un accelerator pentru apariția HPS. Încă din stadiile incipiente ale dezvoltării hiperparatiroidismului, aceste schimbări sunt determinate de reducerea exprimării CaSR și VDR, împiedicând celulele paratiroidiene să răspundă corect la prezența calciului și a calcitriolului. (45)

Înțelegerea recentă a mecanismelor moleculare ce stau la baza homeostaziei fosforului au arătat faptul ca FGF-23 și FGFR-1 (fibroblast growth factor receptor) dețin un rol important. FGF-23 (fibroblast growth factor) este o proteină din familia factorilor de creștere fibroblastici, secretat de osteoblaste și osteocite, a cărei producție este stimulată de creșterea concentrației de fosfat, precum și de nivelul crescut de calcitriol. FGF-23 se leagă de FGFR-1 și îl activează, acțiune ce funcționează doar daca este co-exprimat împreuna cu proteina transmembranară Klotho, ca un complex-receptor Klotho-FGF. La nivelul tubului proximal, FGF-23 scade reabsorbția de fosfat prin reducerea exprimării co-transportorilor de sodiu fosfat de tip II (NaPi-2a și NaPi-2c). În cadrul BCR, creșterea FGF-23 și a PTH-ului va determina scăderea reabsorbției de fosfat la nivelul tubului proximal și menținerea unei fosfatemii normale la majoritatea pacienților până ce RFG scade sub 20 ml/min. Inevitabil, pe măsura ce BCR avansează, acest feedback negativ este sabotat și nu mai poate menține homeostazia fosfatului. Sinteza de PTH est redusă direct prin intermediul FGF-23, dar pe de altă parte crește indirect prin producția renală scăzută de calcitriol. S-a observat existența unei corelații între nivelul crescut al FGF-23 la pacienții dializați și HPS, însă sunt necesare studii adiționale pentru a înțelege pe deplin rolul FGF-23 în HPS. Funcția principală a FGF-23 este de a regla concentrația de fosfat din plasmă. Momentan, nu există nicio dovadă a existenței unui receptor pentru fosfor la nivelul glandelor paratiroide. (45) (46)

DIGNOSTICUL HIPERPARATIROIDISMULUI SECUNDAR

Tablou clinic

Expresia clinică a hiperparatiroidismului secundar este extrem de variată și cuprinde manifestări renale, osoase, digestive, cardiovasculare și nervoase. Acestea apar încă din stadiile incipiente ale insuficienței renale cronice.

Osteodistrofia renală

Osteodistrofia renală cuprinde următoarele patologii: osteita fibrochistică, osteomalacia și boala oaselor adinamice, iar uneori se pot asocia. (12)

Osteita fibrochistică este o afecțiune cu turn-over osos crescut. In stadiul V al BCR rinichii nu mai pot produce calcitriol, urmat de scăderea valorilor lui și determina stimularea secreției de PTH. Excesul de PTH stimulează activitatea osteoblastelor și osteoclastelor și implicit, fenomenele de resorbție osoasă, rezultând o pierdere de masă osoasa și o înlocuire a acesteia cu țesut fibros. Deasemenea, se formează tumori brune de tip chistic la nivelul osului, și în vecinătatea lui. Primele oase afectate sunt oasele feței, ale degetelor, coastele si oasele lungi, dar pe măsura ce boala avansează, orice os poate fi implicat. (12) (47)

Resorbția osoasă poate fi evidențiată din punct de vedere radiologic la nivelul: mâinilor, craniului, claviculei, iar în faza avansată a bolii sunt evidențiate modificări specific osteitei fibro-chistice.

Principalele semne radiologice de boală osoasă renală datorită hiperparatiroidismului secundar includ: resorbția subperiostală, subțierea corticalei, striații corticale longitudinale, acro-osteoliza, neoostoza periostală, creșterea masei osului spongios asociată cu osteoscleroza care realizează aspectul dungat de tricou de rugby al corpurilor vertebrale și de sticla mată (sare și piper) al craniului. (113)

Fig. 6 – Eroziuni subperiostale în HPS (osteita fibrochistică) (Arhiva Spitalului Clinic de Nefrologie “Dr. Carol Davila”)

Osteomalacia este caracterizată de un turn-over osos scăzut și de o mineralizare deficitară, fiind determinat de toxicitatea aluminiului. Liganzii de fosfor bazați pe aluminiu au fost frecvent utilizați pentru tratamentul hiperfosfatemiei din boala renală cronică. Utilizarea lor a scăzut rapid în ultimii 20 de ani, după ce au fost detectate efectele secundare ca: anemie microcitară, encefalopatie, osteomalacie. Acest lucru a dus la o prevalență scăzută a bolii oaselor adinamice cauzată de aluminiu. Boala este din punct de vedere histologic caracterizată de oase cu conținut crescut în aluminiu (stainable bone aluminium) și mineralizare defectuoasa. (1)

Fig. 7 – Osteoporoză coloana vertebrala în HPS (Arhiva Spitalului Clinic de Nefrologie “Dr. Carol Davila”)

Boala oaselor adinamice se caracterizează prin concentrații scăzute de PTH seric și turn-over osos scăzut, cu mineralizare normala. Citologic, aceasta afecțiune este caracterizată de un număr și o activitate scăzută atât a osteoblastelor cât și a osteoclastelor. Rata scăzută de formare a matricei osoase duce la o masă osoasă scăzută. În boala cronică de rinichi, la pacienții dializați, citokine precum IL-1, IL-6 si TNFα au valori foarte crescute și pot inhiba direct funcțiile osteoblastelor. Faptul ca valorile lor sunt mult mai mari la pacienții în stadiul V fata de pacienții în stadiile III și IV poate explica incidența mai mare a bolii oaselor adinamice la pacienții dializati cronic si cu BCR stadiul V. Boala oaselor adinamice poate fi și o consecința a supresiei exagerate a PTH-ului indusă de tratamentul cu calcimimetice, vitamina D și liganzi de fosfat, administrate separate sau asociate. (1) (48)

Osteodistrofia renală este asociată cu o mare morbiditate și mortalitate. Incidența fracturilor de sold la pacienții dializati cronic este de 17 ori mai mare decât la populația generala. Deasemenea, pacienții dializati suferă fracturi de sold la o vârsta cu 11-15 ani mai mică decât populația generală. Mortalitatea la un an legată de fractura de sold este de 64%, de 2.4 ori mai mare decât în populația generală. (1)

Manifestări cardiovasculare

Manifestările cardiovasculare din cadrul HPS pot apărea din diferite și multiple cauze, fiind implicate mai multe mecanisme. Un nivel seric crescut de PTH va stimula creșterea cantității de calciu necesară miocardului, pacienții cu un nivel al PTH > 495 pg/ml având un risc crescut de moarte subită. (4)

Un procent semnificativ de pacienți, care urmează ca și tratament hemodializa, prezintă modificări cardiovasculare, cele mai frecvente fiind hipertensiunea arterială (apare ca urmare a calcificărilor vasculare din tunica medie), valvulopatiile, hipertrofia ventriculară stânga (ca urmare a efectului trofic direct asupra miocitului), tulburările de ritm și de conducere.

S-a descoperit ca există PTH-rP, un hormon peptidic cu structură asemănătoare cu a PTH-ului, care este exprimat și la nivelul inimii. PTH-rP a fost inițial considerat ca produs de secreție al celulelor tumorale scuamoase, fiind cunoscut faptul că este exprimat în mai multe țesuturi. În urma unor studii clinice s-a descoperit că există receptori pentru PTH și la nivelul miocardului. Atât PTH-rP, cât și PTH –ul se pot lega de aceștia și ii pot stimula, astfel acționând ca un modulator endocrin sau paracrin pentru organele cardiovasculare. Un nivel plasmatic crescut de PTH stimulează activitatea cardiomiocitelor, ducând în final la hipertrofie ventriculară stânga. În urma paratiroidectomiei totale s-a observat o ameliorare a manifestărilor cardio-vasculare, ceea ce justifică ipoteza existenței de receptori pentru PTH la nivelul miocitului. (49) (50)

În cadrul BCR stadiul final și HPS, pot apărea calcificări la nivelul tunicii medii a vaselor determinând apariția HTA sistolice care în lipsa unui tratament adecvat va induce apariția hipertrofiei ventriculare stângi și a insuficienței cardiace congestive. (1)

Alte modificări cardiovasculare frecvent întâlnite și datorate calcificărilor valvulare sunt: valvulopatiile, tulburările de ritm și de conducere. (1) (12)

Alte tipuri de manifestări

Pacienții aflați într-un stadiu avansat al bolii cronice de rinichi și cu hiperparatiroidism secundar asociat prezintă calcificări heterotopice ce afectează diferite țesuturi moi. Acești pacienți pot dezvolta: keratopatie în bandă cu aspectul clinic de ochi roșu (depunere de fosfat de calciu la nivelul limbului cornean cu fenomene de iritație cronică), boală pulmonară restrictivă cu prezența de noduli calcificați (fără modificări funcționale), fatigabilitate musculară, depresie, letargie, pancreatită acuta, constipație. (12) (51)

Pruritul este indus în principal de valorile crescute ale fosforului din boala cronică de rinichi. El apare la nivelul pielii extremităților și este rebel la tratamente locale și sistemice. În urma tratamentului chirurgical (paratiroidectomiei totale) s-a observat dispariția acestuia, fapt ce pare a sugera și implicarea secreției crescute a PTH-ului în etiologia sa. (4)

Calcifilaxia este o manifestare excepțională, dar de o gravitate extremă și se caracterizează prin calcificare vasculară și necroză cutanată rapid progresivă a tegumentului abdomenului inferior, coapselor și feselor (Fig. 8). (4)

Fig. 4 Calcifilaxie (sursa: http://www.consultant360.com/content/skin-disorders-older-adults-cutaneous-ulcers)

Anemia este o manifestare constantă la pacienții cu boală cronică de rinichi, cu o incidență crescută la cei hemodializați. Aparent, există o corelație între gradul de severitate al HPS și anemie. Un nivel crescut de PTH determină fibroza măduvei osoase, inhibând formarea eritropoietinei, care împreuna cu hemodializa duc la scăderea numărului de hematii. (52)

A fost descris recent, sindromul Sagliker, apărut la pacienții cu boală cronică de rinichi hemodializați și cu hiperparatiroidism secundar netratat. Acesta este caracterizat prin modificări inestetice ale feței, statură joasă, afectare severă a maxilarului și mandibulei, dentiție anormala, deformări ale degetelor, genunchilor și scapulei, afectare auditivă și neurologică și manifestări psihiatrice. Din 2012 până în prezent au fost raportate aproximativ 60 de cazuri, toate având indicație chirurgicală. (53)

Diagnostic paraclinic

Teste de laborator

Dozare calciu și fosfor

Valorile normale la adult sunt: Ca ionic = 4-5.2 mg/dl și Ca total = 8.6-10 mg/dl;

P seric = 2.5-4.5 mg/dl. (27)

In cadrul hiperparatiroidismului secundar, valorile calciului sunt normale sau chiar scăzute, iar cele ale fosforului crescute. În funcție de stadiul bolii cronice de rinichi s-au stabilit anumite valori țintă pentru PTH intact, fosfor și calciu în vederea prevenirii osteodistrofiei renale. (Tabelul II). (54)

Tabelul II Valorile țintă al PTH intact, fosfor și calciu în funcție de stadiile bolii cronice de rinichi (54)

Dozare PTH

Nivelul PTH-ului reprezintă gold-standardul în diagnosticul hiperparatiroidismului secundar. Există trei metode de dozare a PTH-ului: imunochimică cu detecție prin electrochemiluminiscentă (ECLIA), imunoenzimatică (EIA) și radioimunometrică, cea din urmă dovedindu-se a avea cea mai mare sensibilitate. Valorile normale pentru PTH-ul intact sunt de 17-71.3 pg/ml. (55)

Rinichii și ficatul metabolizează rapid PTH-ul intact, iar produșii formați prezintă reactivități biologice și imunologice diferite. La nivelul ficatului, PTH-ul suferă un proces de clivare și metabolizare determinând formarea fragmentelor COOH-terminale (PTH-C), NH2-terminale (PTH-N) și a celor provenite din porțiunea mijlocie a moleculei (PTH-M). Porțiunile biologic active sunt cele care conțin gruparea NH2-terminala (molecula întreagă 1-84 și PTH-N) și au un timp de înjumătățire de 5 minute. Fragmentele PTH-C, inactive, cu un timp de înjumătățire de 24-36 ore, constituie > 90% din PTH-ul circulant total și sunt metabolizate în principal la nivel renal. La pacienții cu boală renală cronică și hiperparatiroidism secundar, fragmentele PTH-C există în cantități crescute. Un număr limitat de fragmente PTH-C care se acumulează în insuficiența renală cronică, în principal PTH 7-84, reacționează încrucișat cu molecula intacta de PTH în cadrul acestui test. În consecință, concentrațiile de 1.5-2 ori mai mari față de limita superioară a valorilor normale sunt optime în cazul pacienților aflați în stadiul V al bolii cronice de rinichi. La acești pacienți, concentrațiile mai scăzute de PTH se asociază cu afectare osoasă adinamică, în timp ce valorile mari sugerează un hiperparatiroidism secundar sever ce poate conduce în timp, la osteodistrofie renală cu turn-over osos crescut. (56)

Metoda de determinare cu cea mai mare acuratețe, a hormonului paratiroidian este reprezentată de dozarea PTH-ului intraoperator, care este folosită pentru identificarea glandelor supranumerare sau a celor ectopice și necesită între 30-60 de minute. (12)

Dozarea vitaminei D

La pacienții cu boală cronică de rinichi apare o scădere a secreției de vitamina D datorită modificării abilitații rinichiului de a produce, sub acțiunea enzimei numita α1-hidroxilaza, 1.25-(OH)2 vitamina D (calcitriol) din calcifediol. S-a demonstrat că există o corelație între progresia bolii cronice de rinichi și gradul de hipovitaminoza D. (57)

Se preferă in ultima perioadă, testarea 25-OH vitaminei D deoarece reflectă rezervele organismului, însă în cazul afectării renale, se dozează calcitriolul a cărui concentrație evidențiază activitatea α1-hidroxilazei, valoarea normală a 25-OH vitamina D fiind cuprinsă în intervalul de 30-100 ng/ml. (57)

Markeri de turn-over osos

Cei doi markeri de turn-over osos crescut sunt reprezentați de nivelul de hidroxiprolina (marker al resorbției osoase) excretată urinar și de nivelul de fosfataza alcalină serică (marker al formării osoase). (4)

Hidroxiprolina este un aminoacid neesențial regăsindu-se ca și component majoritar al colagenului. Aproximativ 50% din colagenul uman se găsește în os și de aceea excreția urinară a hidroxiprolinei fiind un marker al resorbției osoase. Valorile normale la adult sunt la bărbați: < 42 mg/24h, iar la femei < 30 mg/24h. (58)

Fosfataza alcalină este o hidrolaza având trei forme iz enzimatice: hepatobiliară, osoasă și intestinală, precum și forma tranzitorie din sarcină, placentară. Dozarea fosfatazei alcaline este utilă pentru evidențierea patologiei osoase, precum și a hiperparatiroidismului secundar, observandu-se o creștere a nivelului său. Valorile normale la adult sunt între 30-120 U/L.

Osteocalcina reprezintă un alt marker de turn-over osos, a cărei dozare se poate realiza doar la bolnavii cu HPS. Osteocalcina este sintetizată în exclusivitate de către osteoblaste, fiind un marker important al procesului de formare osoasa. Așadar, în afecțiunile asociate cu un turn-over osos crescut, incluzând și HPS, osteocalcina prezinta un nivel seric crescut. (3)

Histomorfometrie osoasă

Histomorfometria osoasă se caracterizează prin realizarea unei biopsii osoase din creasta osului iliac și procesarea materialului obținut în vederea estimării volumelor și suprafețelor ocupate de diferite componente ale osului. (60)

Osteoidul este porțiunea organică, nemineralizată a matricei osoase ce se formează înaintea maturării țesutului osos, fiind secretat de osteoblaste. În cadrul HPS s-a observat creșterea suprafeței osteoidului și a suprafeței de resorbție, sugestive pentru turn-over-ul osos crescut din cadrul acestei afecțiuni. (4) (61)

Măsurarea densității minerale osoase

În cadrul HPS apare o scădere importantă a densității matricei osoase determinată de resorbția osoasă indusă de valorile crescute ale secreției de PTH. (4)

Investigații imagistice

A. Examen radiologic

Se pot observa la pacienții cu HPS, prin examenul radiologic subțierea corticalei datorată resorbției osoase, precum și zone învecinate cu formare de os nou. În stadiile incipiente, resorbția este localizată la nivelul falangelor distale, porțiunii externe a claviculei și calotei craniene cu aspect de “sare și piper”. Deasemenea, se pot evidenția tumorile brune cu aspect chistic cu răspândire la nivelul oaselor feței, coastelor, degetelor și diafizei altor oase lungi, precum și calcificările vasculare. (4) (47)

B. Ecografia

Ecografia este cea mai puțin costisitoare, cea mai puțin invazivă și cea mai non iradiantă tehnică utilizată pentru a evidenția glandele paratiroide anormale, fiind un examen de primă intenție în HPS. Pacientul este rugat să realizeze hiperextensia capului și pentru o mai bună vizualizare, rotația maximă a gatului spre partea opusă parții examinate, precum și înghițitul în sec. Ecografia cervicală se realizează în teritoriul cuprins între unghiul mandibular și stern. Examenul imagistic începe prin explorarea regiunii tiroidiene, a regiunii cervicale, secțiune cu secțiune, insistând în special și în interiorul vaselor jugulo-carotidiene, până la nivelul mediastinului superior. Manevrele de deglutiție (înghițitul în sec) sunt utile pentru a detecta nodulii mobili, iar în final se realizează un studiu în mod Doppler color pentru a evalua, vascularizarea leziunilor tisulare existente. (114) Ecografia are o bună specificitate variind între 90 până la 95%. Sensibilitatea ecografiei însă, e mai puțin bună, variind între 70-90%.

La pacienții cu HPS toate glandele pot fi mărite (hipertrofiate) și similare ca mărime. Această metodă este foarte eficientă în vederea localizării glandelor paratiroide hipertrofiate și poate fi folosită pentru a identifica între 30-60% din glandele anormale la pacienții ce trebuie operați. În 20% din cazuri există glande supranumerare care se află în locații ectopice cum ar fi parenchimul tiroidian și mediastinul. (19) (62)

Această metodă are și dezavantaje: nu se pot observa glandele paratiroidiene posterioare datorită blocării semnalului de către traheea plină cu aer, sau cele situate anterior datorită sternului, care creează un con de umbră posterior, în acest caz neavând fereastra ecografică. Rezultatele fals pozitive sunt determinate de existența de noduli tiroidieni, ganglioni limfatici, esofag. De cele mai multe ori, diagnosticul diferențial între un nodul tiroidian posterior și glanda paratiroidă este foarte dificil de realizat, un rol foarte important fiind deținut de către examinator (ecografist). (19) (63)

Fig. 9 HPS – Aspect ecografic al glandei paratiroide inferioare drepte (Arhiva Spitalului de Nefrologie “Dr. Carol. Davila”)

Fig. 9 HPS – Aspect ecografic Doppler al glandei paratiroide inferioare drepte (Arhiva Spitalului de Nefrologie “Dr. Carol. Davila”)

C. SCINTIGRAFIA

Sestamibi marcat la 99m Tc este trasorul utilizat la examenul scintigrafic, pentru a identifica glandele paratiroide hiperfuncțiunile.

Sestamibi 99m este un complex lipofil format dintr-un atom de 99m Tc legat la 6 molecule metoxi-isobutil-isonitril (99mTc–MIBI). Trasorul este specific glandei paratiroide și se acumulează în tiroidaă.

Pentru a elimina imaginea tiroidiana parazitată există doua metode.

Prima constă în evidențierea imaginii tiroidiene cu ajutorul unui trasor tiroidian.

A doua metodă se bazează pe retenția prelungită a 99mTc-MIBI în paratiroidă față de tiroidă.

Achiziția este realizată cu o cameră gamma, pacientul fiind poziționat în decubit dorsal sub cameră cu capul în hiperextensie și imobilizat. Pentru analiza ariei tiroidiene se utilizează colimatorul cu orificiu mic.

Trasorul tiroidian poate fi I123 sau Tc 99m O4. Trasorul Tc 99m O4 se injectează pe cateterul venos central, se așteaptă 10 minute, apoi se achiziționează imaginea tiroidiană cu ajutorul colimatorului, pacientul neavând voie să se miște. Se injectează Tc 99m SESTAMIBI, se așteaptă 5 minute apoi se achiziționează imaginea tiroidiană și paratiroidiană cu colimatorul.

Prelucrarea este bazată pe evidențierea digitală a imaginilor culese.

In zona tiroidiană, orice focar rezidual după evidențierea imaginilor, trebuie să fie considerat ca fiind paratiroidă, iar în afara zonei tiroidiene, orice imagine focalizată la gât, sau mediastin, în locațiile posibile ale glandelor paratiroide va fi considerat ca fiind o glandă paratiroidă ectopică sau supranumerară. (114)

Fig. 10 Recurența HPS – Scintigrafie paratiroidiană cu Tc99 Sestamibi (Arhiva Spitalului de Nefrologie “Dr. Carol. Davila”)

Rezultatele fals-negative pot apărea în cazul glandelor de mici dimensiuni (<100 mg), în cazul hiperplaziei paratiroidiene când nu se captează suficient radiotrasor, în prezența genei multidrug rezistente, și de cele mai multe ori datorită unei tehnici defectuoase. (66) Rezultatele fals-pozitive apar frecvent când co-există patologia tiroidiană. Tehnica trasorului dublu are o sensibilitate crescută față de cea a fazei duble. (64) (67)

În urma unor studii s-a observat o corelație între captarea radiotrasorului de către glandele paratiroide și fazele ciclului celular. Celulele care se află în faza G0 au o captare redusă, iar cele care se află în faza activă G2-S prezintă o captare crescută. Aceste informații sunt utile în cazul optării pentru paratiroidectomia cu auto transplant în cazul pacienților tineri candidați la transplant renal, în vederea evitării folosirii de țesut paratiroidian cu celule aflate în faza activă care vor continua să prolifereze. (68)

D. CT (Tomografia computerizată)

CT-ul cervico-mediastinal reprezintă examenul morfologic secundar (de rezervă), fiind indicat în cazul unui diagnostic neclar sau în caz de disconcordanță între imagistica funcțională și ecografie. Pentru a realiza un examen multifazic sunt necesare 3 faze de achiziție: fără injectare, la 45 de secunde și la 70 de secunde după injectarea substanței de contrast.

Diferitele achiziții sunt realizate de la nivelul regiunii mandibulare până la nivelul arcului aortic, pacientul fiind poziționat în decubit dorsal cu brațele de-a lungul corpului.

Glanda tiroida normală are o densitate normală mai mare de 80 UH, ceea ce permite diferențierea față de paratiroide. Ganglionii, care reprezintă principalul diagnostic diferențial, prezintă o densitate mai mică de 130 UH la 45 de secunde după injectare. (114)

Tomografia computerizată poate evidenția glandele paratiroidiene hiperplaziate situate în zona traheo-esofagiană și este foarte utilă în vederea depistării glandelor ectopice din mediastinul anterior, unde ecografia nu reușește vizualizarea țesutului paratiroidian. Glandele ectopice apar ca o masă solidă adiacentă esofagului. Deasemenea, pot fi identificate și glande situate la bifurcația carotidei. CT-ul are o sensibilitate crescuta (88%) când se folosește împreună cu SPECT sau PET-CT. Dezavantajele sunt reprezentate în principal de expunerea pacientului la radiații datorată multiplelor achiziții multifazice. (12) (19)

E. RMN (Rezonanța magnetică nucleară)

Glandele paratiroide ce prezintă hiperfuncție apar la examenul RMN cervico-mediastinal ca fiind izo-intense în secvența T1 și cu hipersemnal în secvența T2. În cazul leziunilor degenerative sau fibroase apare hiposemnalul atât în T1, cât și în T2. Dezavantajele RMN-ului sunt reprezentate de costuri, claustrofobia pacientului și durata crescută a examinării. (12)

F. SPECT cu Tc99 – Sestamibi

Examenul SPECT crește sensibilitatea diagnosticului față de de scintigrafie. Acesta colectează imagini din mai multe unghiuri, realizând mai multe secțiuni, ce vor fi apoi combinate cu ajutorul unui program, rezultând în final o imagine 3D, care va aduce un plus de informații, privind în mod special relațiile cu structurile de vecinătate. Această tehnică poate folosi un radiotrasor: Tc99 – Sestamibi sau doi radiotrasori: I123 / Tc99 – Sestamibi. (12)

G. PET (Tomografie cu emisie de pozitroni)

PET nu este o metodă foarte utilizată în vederea localizării glandelor paratiroide. Utilizarea radiotrasorului 11C-metionină pare a avea o sensibilitate de diagnostic mai mare decât scintigrafia sau ecografia în detectarea glandelor hiperplaziate. (69)

ELASTOGRAFIA – O TEHNICĂ ÎN CURS DE EVALUARE

Elastografia este o aplicație mai recentă a ecografiei, care utilizează o analiză a modulelor de rigiditate/elasticitate a fiecărui tip de țesut în parte. Metoda respectă modulul lui Young, reflectând relația matematica între deformarea unui solid în raport cu forța aplicată. Este necesară aplicarea unei mișcări în regiunea cervicală anterioară, cu ajutorul transductorului timp de 2 minute, prin apăsare ușoară, lentă urmată de retracții lente, mișcări foarte fine, rapide și de amplitudine redusă (elastografia clasică – cu undă share). Elastografia completează evaluarea ecografică, în încercarea de a realiza un diagnostic diferențial între glandele paratiroide hiperplazice, cele transformate nodular și cele cu secreție autonomă. Elastografia paratiroidiană compară inelasticitatea nodulară cu cea tiroidiană, luată ca standard. Elastografia color propusă de Itoh, are un cod de culoare:

Scor 1: culoarea verde, reprezintă cea mai moale și mai elastică leziune.

Scor 2: minim 50% din leziune are culoarea verde.

Scor 3: minim 50% din leziune are culoarea albastră (leziunea este dura)

Scor albastru pe toată leziunea cu sau fără un centru mai elastic.

Leziunile chistice nu determină o imagine elastografică, din cauza comportamentului diferit al lichidului la aplicarea presiunii, fenomen denumit scor X. Elastografia este o metoda noua, modernă, minim invazivă care completează diagnosticul prin identificarea localizării paratiroidelor hiperplazice față de cele hipertrofice, diferențierea hiperplaziei față

de hipertrofie și identificarea cazurilor cu potențial malign (carcinom paratiroidian). Diagnosticul localizării paratiroidelor utilizând elastografia are o sensibilitate foarte ridicată de cca 90%. Identificarea unui scor 3-4 al elasticității crește probabilitatea existenței unui carcinom paratiroidian. (114)

Diagnostic diferențial

În cadrul hiperparatiroidismului secundar diagnosticul diferențial se poate face cu o gamă variată de afecțiuni, cum ar fi: boala celiacă, hipovitaminoza D, afecțiuni pancreatice ce asociază malabsorbție, aport insuficient de calciu, intoleranță la lactoza, pseudohipoparatiroidism, rabdomioliză, sepsis, etc.(Tabelul III).

Tabelul III: Diagnostic diferențial al HPS (70)

Pseudohipoparatiroidismul este o boală rară autozomal-dominantă care a fost descoperită de Albright în 1942. Pacienții prezintă simptome specifice cum ar fi: hipocalcemia și hiperfosfatemia, însă nivelul PTH-ului este crescut. În pseudohipoparatiroidism apare rezistența la acțiunea PTH-ului, manifestată clinic prin: statură joasă, brahidactilie, facies rotund, întârzieri ale dezvoltării, osificări heterotopice cu o sensibilitate scăzută a țesuturilor la acțiunea hormonilor de tipul: GHRH, TSH, LH și FSH. Defectul constă într-o mutație a proteinelor G, mai exact subunitatea Gs alfa, care activează calea AMPc-dependentă prin activarea adenilat-ciclazei. Receptorul pentru PTH, PTH-R1, face parte din familia receptorilor cuplați cu proteina G, iar activitatea sa este mediată prin Gs alfa, rezultând astfel lipsa de răspuns la PTH. (71)

S-a descoperit existența unei mutații la nivelul CaSR (HEK-293), în urma unor studii clinice, care determină diminuarea funcției acesteia, inducând apariția hipocalcemiei hipercalciurice. Din punct de vedere paraclinic, se manifestă prin hipocalcemie și un nivel normal al PTH-ului, asociere care sugerează afectarea receptorului pentru calciu. (72)

TRATAMENT

Tratament medicamentos

Se urmărește administrarea unui tratament de prevenție în ceea ce privește hiperparatiroidismul secundar, preferabil înainte ca pacienții să fie înscriși în programul de dializă cronică. S-a observat că există o relație de interdependență între stadiul bolii cronice renale și creșterea secreției de PTH. Hiperplazia glandelor paratiroide s-a demonstrat că apare cu mult înaintea inițierii dializei. Tratamentul medicamentos se poate iniția din momentul în care se decelează o valoare a PTH-ului superioară celei menționate în ghiduri.

Scăderea aportului de fosfați din dieta

Unul dintre factorii majori implicați în apariția hiperparatiroidismului secundar o reprezintă retenția de fosfați, astfel că un control riguros al nivelului de fosfat seric este foarte important în profilaxia și tratamentul HPS. Scăderea aportului de fosfați din dietă este prima măsura de profilaxie, demonstrându-se ca o dietă săraca în fosfați poate preveni și chiar ameliora simptomatologia clinică la bolnavii cu HPS. Pacienții trebuie educați să își controleze aportul de fosfați imediat ce rata de filtrare glomerulară este sub limita inferioară. Aportul zilnic de fosfați ar trebui redus la 800-1000 mg/zi pentru a menține nivelul acestora sub 4.5 mg/dl în stadiile 3 și 4, respectiv sub 5.5 mg/dl în stadiul V al bolii cronice de rinichi. (73) (54)

Chelatori de fosfați

Dieta cu aport redus de fosfați, este limitată de malnutriția asociată cu ingestia insuficientă de proteine și de complianța scăzută a pacienților. În prezent sunt utilizați chelatorii de fosfați de tipul: carbonat de calciu, acetat de calciu, care sunt administrați aproape tuturor pacienților, în mod special celor aflați în programul de dializă cronică. Există chelatori de fosfați de trei tipuri: cei care conțin calciu, cei care conțin aluminiu și cei care nu conțin nici unul dintre aceste componente. (1)

Chiar daca chelatorii de fosfați, pe bază de aluminiu au eficiență ridicată, aceștia ar trebui evitați datorită riscului crescut de intoxicare cu aluminiu. Administrarea în asociere a citratului de calciu și a preparatelor ce conțin aluminiu este contraindicată. Citratul induce, chiar și în doze mici, absorbția intestinală a aluminiului, și prin urmare crește riscul apariției intoxicației.

Carbonatul de calciu și acetatul de calciu sunt chelatorii de fosfat preferați în ultima perioadă pentru realizarea controlului riguros al nivelului de fosfat seric, ei fiind utilizați în scăderea nivelului fosforului seric, cât și în profilaxia HPS. (75) (76)

Tabletele ar trebui administrate între mese în vederea atingerii potențialului maxim de legare a fosfatului. Pentru a evita absorbția exagerată de calciu, doza maximă admisă este de 6 g/zi. S-a demonstrat că există o legătura între doza de chelatori pe baza de calciu și apariția calcificărilor vasculare. (77) (78)

La pacienții cu un nivel al calciului mai mare de 10.2 mg/dl, administrarea chelatorilor pe bază de calciu ar trebui redusă sau chiar întreruptă. La pacienții cu hipercalcemie sau hiperfosfatemie necontrolată ar trebui luată în considerare asocierea cu chelatorii de fosfați calciu-free, cum ar fi clorura de sevelamer. S-a constatat conform studiilor de specialitate, că administrarea de preparate de sevelamer pentru reducerea nivelului fosfaților are o probabilitate mai redusă de a produce calcificări coronariene și aortice la pacienții aflați în hemodializă decât chelatorii pe baza de calciu. (54) (79) (80)

Tratamentul hipercalcemiei utilizând asocierea dintre chelatori pe baza de calciu în doze mici și sevelamer ar fi de preferat față de monoterapie deoarece, sevelamerul în monoterapie poate induce hipocalcemie și este mai costisitor decât chelatorii pe baza de calciu. (80) Un alt chelator calciu-free este carbonatul de lantan ce se află încă în studii, dar cu rezultatele promițătoare pentru pacienții aflați în stadiul V al BCR. Deși un studiu al acestui preparat administrat pacienților cu boală cronică finală, ne confirmă eficiența lui (pe rezultatele de biopsie osoasă nu se evidențiază osteomalacia) încă există dubii cu privire la efectele adverse ale lantanului pe termen lung. (81) (82)

Preparate de vitamina D

După normalizarea nivelului de fosfați, prin scăderea aportului și administrarea de chelatori de fosfați, o altă cauză de persistență a simptomatologiei HPS o reprezintă deficitul de vitamina D. Calcitriolul, cel mai activ metabolit al vitaminei D, are un rol important în controlul sintezei și secreției de PTH. În cadrul bolii cronice de rinichi, calcitriolul stimulează absorbția intestinală de calciu și fosfat determinând hipercalcemie și hiperfosfatemie, urmată de o creștere a concentrației produsului fosfo-calcic. Supresia exagerată a secreției de PTH conduce la boala oaselor adinamice și agravează simptomatologia clinică și paraclinică. Putem concluziona că vitamina D trebuie administrată după normalizarea nivelul fosfatemiei. (1) (83)

Existența acestor efecte secundare a condus la dezvoltarea analogilor de vitamina D, care să aibă efect inhibitor asupra secreției de PTH, a hiperplaziei glandelor paratiroide, și să asigure un nivel normal al calcemiei și fosfatemiei. Analogii de vitamina D cei mai utilizați în prezent sunt: pericalcitol și doxercalciferol. Literatura de specialitate confirmă că pericalcitolul corectează HPS mai rapid decât calcitriolul, și cu mai puține episoade de hipercalcemie prelungită. Pentru a evidenția eficiența acestor analogi de vitamina D pe termen lung sunt necesare studii adiționale. Pentru pacienții incluși în stadiile III și IV ale BCR, este recomandată o doză de 0.25 µg/zi de calcitriol sau alfacalcidol sau 2,5 µg/zi de 3 ori pe săptămână de doxercalciferol. La pacienții aflați în program de hemodializă cronică este recomandat să se administreze preparate de vitamina D oral sau intravenos de 3 ori pe săptămână, după fiecare ședință de hemodializă: calcitriol 0.5-1.5 µg, paricalcitol 2.5-5 µg sau doxercalciferol 5 µg oral sau 2 µg I.V. Necesitatea administrării unor doze mai mari depinde de valoarea PTH-ului. Inițial, era obligatorie monitorizarea concentrațiilor de calciu și fosfor, cel puțin lunar, în vederea evitării hipercalcemiei si/sau a hiperfosfatemiei. Concentrația PTH intact ar trebui măsurată la fiecare 1, 3, 6 luni. (1) (84)

Agenți calcimimetici

Receptorul pentru calciu (CaSR) este implicat în reglarea secreției glandelor paratiroide. Dezvoltarea hiperparatiroidismului secundar este indusă de pierderea parțială a supresiei hormonului paratiroidian, prin supresia insuficientă a CaSR. Calcimimeticele modulează alosteric receptorul pentru calciu, resensibilizându-l la ionii de calciu extracelular. Restabilirea sensibilității pentru ionii de calciu induce scăderea secreției de PTH. Sterolii inhibă sinteza de PTH. Calcimimeticele, prin acțiunea CaSR, determina modificări ale concentrației de PTH în minute până la câteva ore. (1)

Pana în prezent, terapia hiperparatiroidismului secundar era limitată de hipercalcemia indusă de sterol și de chelatorii de fosfați pe baza de calciu. Calcimimeticele acționează prin realizarea supresiei secreției de PTH fără a produce o creștere semnificativă a calcemiei și fosfatemiei. Primul calcimimetic aprobat și cel mai administrat la acești pacienți a fost cinacalcetul. S-a observat faptul că cinacalcetul a indus supresia secreției de PTH la acești pacienți, cu normalizarea calcemiei și fosfatemiei. Efectele adverse ale Cinacalcetului au fost greața și vărsăturile, în rest având o bună toleranță digestivă. S-a ajuns la concluzia că indicația absolută pentru a începe terapia cu Cinacalcet o au pacienții hemodializați, cu HPS refractor la terapia medicamentoasă corectă. Pentru inițierea tratamentului se utilizează o doza de 30 mg/zi, urmată de creșterea ei cu cate 30 mg/zi la fiecare 2-4 săptămâni până când se atinge nivelul optim de secreție al PTH-ului. Valoarea calcemiei trebuie să fie monitorizată de cel puțin de 2 ori pe săptămână. Calcimimeticele administrate încă din stadiile incipiente ale bolii cronice de rinichi pot duce la o apariție tardivă a hiperplaziei glandelor paratiroidiene. (1) (85)

Tratament chirurgical

În cazul bolii cronice de rinichi stadiul V și a hiperparatiroidismului secundar, tratamentul chirurgical este indicat pacienților la care terapia medicamentoasă nu mai este eficientă. Obiectivele tratamentului chirurgical sunt de a ameliora simptomele datorate secreției crescute de PTH, precum și de a evita hipoparatiroidismul manifestat prin hipocalcemie postoperatorie.

În HPS există trei forme anatomo-patologice: hiperplazia difuză, hiperplazia nodulară și hiperplazia mixtă (alternanță de creștere policlonală cu creștere monoclonală); hiperplazia difuză este caracterizată prin creștere policlonală. Progresia bolii determină modificări la nivel celular, care induc dezvoltarea ulterioară a unei forme severe de HPS, refractară la tratamentul medicamentos, caracterizată prin hiperplazie nodulară și creștere monoclonală. Celulele din hiperplazia nodulară dețin un număr redus de receptori pentru vitamina D și calciu (VDR și CaSR), lucru care explică rezistența celulelor principale paratiroidiene la tratamentul cu calcitriol în acest tip de hiperplazie. Mai mult de 85% din glandele paratiroidiene ce cântăresc mai mult de 500 mg prezintă hiperplazie nodulară, iar pacienții cu cel puțin o glandă mai mare de 0.5 cm3 sau 1 cm în diametru sunt de obicei refractari la terapia cu calcitriol. Este deasemenea important de observat faptul că odată cu trecerea timpului petrecut în programul de dializa, dimensiunile paratiroidelor cresc și majoritatea pacienților prezintă hiperplazie nodulară și nu difuză. (86)

Indicația absolută de paratiroidectomie o au pacienții dializati cronic, vârstnicii care nu au beneficiat sau nu vor beneficia de un transplant renal imediat, care sunt refractari la tratamentul medicamentos și care prezintă valori crescute ale PTH-ului, în general mai mari de 800 pg/ml. (1) (4) (87)

ALGORITM PENTRU STABILIREA INDICAȚIEI CHIRURGICALE:

Hipercalcemie >12 mg/dl, rezistentă la tratament medicamentos și dializă.

Normocalcemie cu:

Modificări radiologice sau histomorfologice specifice osteodistrofiei renale severe (rupturi tendinoase, resorbție subperiostală, osteoliza extremităților falangelor, corticala osoasă subțiată cu aspect striat, osul trabecular cu aspect flu, transparent)

Fracturi spontane în os patologic

Dureri osteo-articulare (zone solicitate mecanic: durerea la nivelul călcâiului; aspect de pseudo-guta pentru articulații)

Fosfataza alcalină crescută

Hiperfosfatemie (cu valoarea produsului fosfo-calcic > 70) refractară la tratament medicamentos (chelatori de fosfat) și dializă.

Prurit sever rezistent la tratamente locale și sistemice.

Hipertrofie a glandelor paratiroide (imagistic confirmată)

Calcifilaxia (calcificări de țesuturi moi: periarticulare, vasculare, viscerale, cutanate)

Anemie rezistentă la eritropoietină

PTH>800 pg/ ml.

Deși algoritmul expus nu este standardizat, indicația pentru paratiroidectomie rămâne încă un subiect intens dezbătut în literatura de specialitate. Nu există în prezent un protocol în privința valorii PTH-ului de la care indicația de tratament chirurgical devine absolută. În Japonia, paratiroidectomia este recomandată la valori ale PTH-ului peste 500 pg/ml. (102) (103) Societatea Internațională de Nefrologie recomandă tratamentul chirurgical pentru valori ale PTH-ului peste 600 pg/ml. (104) Deasemenea, există în literatura de specialitate autori care optează pentru paratiroidectomie la valori peste 800 pg/ml ale PTH-ului. (101)

Fig. 11 Aspect intraoperator – HPS: disecția glandei paratiroide superioare drepte (Arhiva Spitalului Clinic de Nefrologie “Dr. Carol Davila”)

Exista trei tehnici chirurgicale de bază în tratamentul hiperparatiroidismului secundar: (4)

Paratiroidectomia totală

Paratiroidectomia totală cu autotransplant imediat

Paratiroidectomia subtotală

Pacienții cu indicație de tratament chirurgical se află în programul de dializă cronică de o perioada lungă de timp și de cele mai multe ori prezintă și comorbidități asociate: HTA, hepatită cronică cu VHB sau VHC, fibrilație atrială, anemie secundară, insuficiență cardiacă cronică, diabet zaharat tip II. Datorită acestor comorbidități asociate intervenția chirurgicală trebuie să fie rapidă, precisă și eficientă. Explorarea imagistică preoperatorie devine astfel foarte importantă în localizarea corecta a glandele paratiroide existente. (4)

Bilanțul imagistic preoperator este reprezentat de ecografie, scintigrafie, CT cervico-mediastinal, RMN cervico-mediastinal și ar trebui să permită o localizare exactă a glandelor paratiroide patologice, dar și să identifice existența glandelor supranumerare sau ectopice. (114)

Paratiroidectomia totală

Intervenția trebuie planificată la o zi după ce pacientul a făcut ședința de dializă. În prima etapă se obține accesul la nivelul lojei tiroidiene printr-o incizie cervicală anterioară de tip Kocher. După realizarea inciziei și a hemostazei se vor decola flapurile musculare subplatismale și apoi mușchii sternohioid și sternotiroid, urmată de expunerea glandei tiroide. Se identifică apoi artera tiroidiană inferioară alături de nervul laringeal recurent în porțiunea postero-inferioară a tiroidei. Intersecția arterei tiroidiene inferioare și a nervului laringeu recurent este extrem de importantă pentru chirurgi, deoarece de cele mai multe ori glandele paratiroidiene superioară și inferioară de partea respectivă se găsesc într-o porțiune de 2 cm vecină cu acest reper. (12) (88)

Glanda paratiroidă superioară se afla posterior de-a lungul nervului laringeal recurent de aceeași parte. Paratiroidele superioare sunt localizate în general la nivelul celor două treimi superioare ale glandei tiroide și cel mai frecvent sunt adiacente vaselor tiroidiene superioare. (89) (90)

Glanda paratiroidă inferioară se află cel mai frecvent situată inferior de artera tiroidiană inferioară și anterior de nervul laringeu recurent, ambele de aceeași parte. Glandele paratiroidiene inferioare pot fi localizate și la nivelul ligamentului tireo-timic sau la nivelul timusului. Dacă acestea nu pot fi identificate la nivelul situsurilor normale, atunci trebuie căutate în ligamentul tireo-timic sau la nivelul coarnelor timice. Deasemenea, dacă nu se identifică o glandă paratiroidă inferioară, se poate practica și lobectomie tiroidiană parțială sau totală datorită riscului de existență a unei glande paratiroide situate intratiroidian. (89) (90)

Fig. 12 HPS: aspectul macroscopic al unei glande paratiroide hiperplazice excizate (Arhiva Spitalului de Nefrologie “Dr. Carol Davila”)

Este imperios necesară identificarea a cel puțin patru glande paratiroide. Dacă se găsesc mai puțin de patru atunci trebuie verificate situsurile ectopice ale glandelor paratiroide (para și retro esofagian, polul superior al tiroidei și în mediastinul poster superior). Nu este indicată sternotomia pentru explorarea mediastinului. Dacă totuși nu se identifică cele patru glande după o căutare minuțioasa atunci trebuie excizate cele identificate intraoperator. Există recomandări pentru efectuarea unei timectomii cervicale tuturor pacienților cu HPS datorită incidenței crescute a glandelor supranumerare localizate intratimic. În timpul exciziei chirurgicale, trebuie evitată ruperea capsulei glandelor anormale deoarece lezarea capsulei se poate asocia cu implantarea de celule paratiroidiene anormale în situsul operator și apariția paratiromatozei. După excizia a cel puțin patru glande paratiroide, se realizează inserția tubului de dren la nivelul lojei tiroidiene, capitonajul plăgii, sutura cu fire separate sau cu agrafe metalice. (1) (91)

Paratiroidectomia totală cu auto transplant imediat

Etapele paratiroidectomiei sunt identice, se excizează toate cele patru glande paratiroide, plus cele supranumerare în cazul în care sunt identificate. Tehnica auto transplantării a fost descrisă pentru prima date de Wells și colegii săi. Avantajele metodei sunt: eficiență, sigură, iar în caz de recurență se poate extrage țesutul paratiroidian implantat sub anestezie locală. Imediat post excizie, una sau două glande paratiroide sunt introduce într-o soluție fiziologica la 40 Celsius, astfel că glandele devin mai ferme, fiind mai ușor de secționat și transplantat. Acestea sunt foliate în bucăți de 1*3 mm. Se auto transplantează aproximativ 50 mg. Cel mai frecvent loc pentru auto transplantare este antebrațul, dar se pot utiliza și mușchiul sternocleidomastoidian, țesutul abdominal subcutanat, țesutul subcutanat pre sternal și țesutul subcutanat al antebrațului. Printr-o incizie longitudinală la nivelul antebrațului non-dominant (fără fistulă arterio-venoasă pentru hemodializă) se fixează 20-25 felii în patul muscular al mușchiului brahioradial sau al grupului de mușchi flexori. Este esențial să realizăm corect hemostaza deoarece formarea hematomului post operator poate comprima, ischemia, și implicit poate compromite funcția țesutului paratiroidian auto transplantat. (92) (93)

Pentru sutura plăgii se pot utiliza fire de sutură neresorbabile sau clipsuri metalice pentru a realiza un marcaj al locului de transplantare. Acest marcaj este foarte important, permite identificarea precisă a locului de implantare, reintervenția fiind indicat in caz de recurenta. Dacă se identifică mai puțin de patru glande paratiroide în timpul intervenției chirurgicale, nu este recomandă auto transplantarea. În cazul apariției în primele zile post operator a unei hipocalcemii persistente refractare la tratamentul injectabil cu preparate de calciu și vitamina D atunci, ar trebui luată în considerare auto transplantarea de țesut paratiroidian crioprezervat. (92) (94)

Există situații excepționale în care hiperplazia difuză caracteristică HPS se transformă în hiperplazie nodulară datorită unei proliferări celulare paratiroidiene de tip monoclonal. Se știe că hiperplazia nodulară are o proliferare mult mai agresivă și prezintă o reglare anormală a secreției de PTH, cu simptomatologie specifica de HPS sever. De aceea, pacienții pot fi non-responsivi sau refractari la tratamentul medicamentos, paratiroidectomia fiind metoda chirurgicală de elecție. Paratiroidectomia totală cu auto transplant imediat ca tratament chirurgical nu este recomandată în cazul hiperplaziei nodulare. În cazul auto transplantului imediat, este indicat utilizarea de țesut paratiroidian cu hiperplazie difuză, pentru evitarea recurențelor. (43) (44)

Paratiroidectomia subtotală

In paratiroidectomia subtotală are loc excizia totală a trei glande, cea de-a patra fiind rezecată subtotal. Etapele intervenției sunt identice cu cele ale paratiroidectomiei totale; după ce au fost identificate toate glandele paratiroide, cea mai mică este excizată încât să rămână in situ circa 30-50 mg de țesut. Pentru profilaxia hipocalcemiei, este importantă asigurarea vascularizației pentru țesutul paratiroidian restant. Se poate diseca glanda din care se va realiza bontul, împreună cu polul său vascular astfel încât să poată fi plasată ușor subcutanat. Înainte de a fi excizată, va fi fixată prin intermediul capsulei la mușchii pretiroidieni prin 1-2 fire. (1) (4)

Fig. 13 HPS: aspect intra operator: glanda paratiroidă inferioară dreaptă împreună cu pediculul său vascular (Arhiva Spitalului de Nefrologie “Dr. Carol Davila”)

O alternativă la paratiroidectomia subtotală a fost descrisă de Dr. Bogdan Stănescu. Aceasta tehnică adaptată implică plasarea țesutului paratiroidian inferior restant, împreună cu pediculul său vascular, subcutanat, deasupra furculiței sternale. Pentru a se realiza acest lucru, glanda paratiroidiană inferioară este mobilizată deasupra furculiței sternale, și se fixează cu 1-2 fire la nivelul musculaturii subhioidiene, urmând rezecția subtotală a acesteia. Aspectul adenomatos al ambelor glande paratiroide inferioare, asociat cu un pedicul vascular scurt reprezintă contraindicații pentru această tehnică chirurgicală. Prin prezervarea vascularizației, țesutul restant paratiroidian devine funcțional imediat post operator. În cazul unei reintervenții chirurgicale pentru recurența HPS, localizarea auto transplantului este mult mai facilă, abordul chirurgical mai ușor, deoarece glanda nu mai este situată în loja tiroidiană, iar riscul lezării nervului laringeu recurent este inexistent. Reintervenția necesită anestezie locală, astfel că sunt eliminate și riscurile anesteziei generale. (4)

Timectomia transcervicală

Cel mai frecvent glandele paratiroide supranumerare sunt localizate în vecinătatea timusului. Într-un studiu bazat pe autopsii realizat de Akerstrom, au fost disecate paratiroidele de la 503 cadavre. In 64 de cazuri (13%) glandele supranumerare s-au aflat în timus. Intr-un alt studiu realizat de Tominaga, 40% din glandele supranumerare găsite la cei 519 pacienți erau localizate tot la nivelul timusului. Astfel, mai mulți autori susțin efectuarea timectomiei parțiale de rutină deoarece scade riscul recurenței hiperparatiroidismului și scade rata reintervențiilor la nivelul gâtului. (1) (88) (90)

Crioprezervarea

Crioprezervarea glandelor paratiroide după paratiroidectomia totală a fost introdusă de Welss și colaboratorii săi în urmă cu aproape 30 de ani. Țesutul paratiroidian este introdus în recipiente conținând 10% dimetilsulfoxid, 10% ser uman și 80% mediu de cultură tisular. Recipientele care conțin țesut paratiroidian sunt înghețate și depozitate într-un congelator la o temperatură de -2000 C. Crioprezervarea ar trebui să devină o practică generală deoarece permite implantarea de țesut paratiroidian în caz de hipoparatiroidism post operator sever cu hipocalcemie persistentă refractară la terapia medicamentoasă. Reimplantarea de țesut crioprezervat facilitează tratamentul hipocalcemiei permanente după paratiroidectomia totală și ar putea realiza profilaxia tratamentului de substituție pe viață cu vitamina D și calciu. Auto transplantarea nu este recomandată în cazul neidentificării celor patru glande paratiroide intra operator, deoarece putem presupune că a rămas țesut paratiroidian restant neidentificat in situ. (92) (94) (95)

Avantaje și dezavantaje ale tipurilor de paratiroidectomii (Tabelul IV)

Tabel IV Avantaje și dezavantaje ale tipurilor de paratiroidectomii (4) (1)

5.2.7. Dozarea PTH-ului intra operator.

Dozarea PTH-ului intra operator reprezintă metoda de elecție în realizarea diagnosticului hiperparatiroidismului secundar, fiind un marker al calității rezecției chirurgicale.

Imediat după excizia celor patru glande, PTH-ul începe să scadă și ajunge la normal în intervalul de timp de 30-60 minute post operator.

Din păcate această tehnică nu este standardizata datorită costurilor suplimentare (Kituri de detecție).

Complicații ale intervențiilor chirurgicale

Complicații imediate

Infecție

Apariția unei infecții este destul de rară în cadrul primei sau celei de-a doua intervenții chirurgicale la nivelul gâtului, iar profilaxia antibiotică nu este recomandată, chiar și în cazul inciziilor mari lăsând o cicatrice acceptabilă din punct de vedere estetic. Profilaxia antibiotică se poate efectua în cazul pacienților cu hiperparatiroidism secundar ce asociază multe comorbidități. (96)

Pentru obținerea unei cicatrici frumoase e necesar să suturam corect plaga, cu afrontarea perfectă a dermului.

Afrontarea se realizează cu fire subcutanate resorbabile și este urmată de sutura tegumentară cu fire separate sau intradermică, sau cu agrafe metalice.(114).

Hematomul acut

Hematomul acut are drept cauză lezarea unui vas mediu sau mare ce determină acumularea unei cantități de sânge în spațiul subcutanat și la nivelul lojei tiroidiene. Debutul este brutal, cu fenomene de compresie a traheei și hipotensiune marcată. Pentru evitarea acestei complicații postoperatorii, hemostaza trebuie să fie realizata extrem de minuțios. Disecția limitată sau extinsă la nivelul gâtului sau mediastinului trebuie realizată din aproape în aproape, fără sângerare, plaga curată pe parcursul intervenției chirurgicale fiind o condiție indispensabilă unei bune identificări a elementelor anatomice, și mai ales a paratiroidelor (care sunt identificate după culoare). (114) La sfârșitul intervenției chirurgicale, plaga trebuie spălată abundent cu soluție salină pentru a decela zonele sângerânde. Hematomul acut necesită reintubare orotraheală, redeschiderea plăgii, identificarea și ligaturarea vasului implicat. (4) (96)

Dispneea acută inspiratorie

Poate fi de cauză: (4)

Chirurgicală: lezarea ambilor nervi laringei recurenți cu pareza acestora

Anestezică: edem glotic

Mixtă: lezarea unui nerv laringeu recurent combinată cu edem glotic.

Nervul laringeu recurent este cel mai expus riscului de lezare în chirurgia paratiroidiană.

Leziunile nervului laringeu recurent pot fi tranzitorii sau definitive. Cu cât disecțiile sunt mai extinse, cu atât riscul de lezare al nervului recurent creste. Leziunile unilaterale produc tulburări de fonație (vocea răgușită) datorită denervarii mușchiului care realizează punerea în tensiune a corzii vocale homolaterale. (114) Afectarea unilaterală tranzitorie necesită tratament antiinflamator și cu vitamina B1, B6. (4) Lezarea ambilor nervi recurenți produce paralizia ambelor corzi vocale, îngustează lumenul căii respiratorii necesitând adeseori reintubarea pacienților pentru a permite respirația.

Identificarea și disecția nervului recurent de jos în sus, adică dinspre trunchi spre ramuri reduce riscul lezării acestuia. (114)

Nu trebuie făcută nici o disecție înaintea evidențierii nervului recurent.

Criza de tetanie

Hipocalcemia postoperatorie la majoritatea pacienților care au suferit o paratiroidectomie totală, fiind determinate de hipoparatiroidismul secundar intervenției chirurgicale.

Simptomatologia clinică este reprezentată de contractura spastică, simetrică a membrelor, contractura musculaturii peribucale și hiperextensia trunchiului (opistotomus).

Este precedata de crampe, parestezii si stare de rau general.Contractura la mana se traduce prin mana de mamos caracterizata prin flexia articulatiilor cotului, pumnului si metacarpo-falangiene, cu extensia articulatiilor interfalangiene si adductia fortata a policelui.(114)

Din punct de vedere clinic, pacientii sunt toti simptomatici la o calcemie < 6.4mg/dl. Pentru a evita hipoparatiroidismul postoperator, se poate practica paratiroidectomie totala cu autotransplant imediat sau paratiroidectomie subtotala. (4)

Tratamentul crizei de tetanie consta in administrarea parenterala de preparate de calciu: 100-200 mg de calciu elemental (1-2 g de gluconate de calciu) in 10-20 de minute, urmata de o perfuzie lenta cu 0.5-1.5 mg/kg/ora. Administrarea parenterala se continua pana la momentul de raspuns al pacientului la tratament oral cu calciu si vitamina D. (4)

Emfizem subcutanat

Emfizemul subcutanat apare in caz de lezare minora a traheei si necesita o reinterventie rapida pentru sutura sau aplicarea unui patch la nivelul zonei de continuitate, evitand crearea unei fistule traheo-cutanate. (4)

Complicatii tardive

Hipoparatiroidism cronic

Hipoparatiroidismul cronic survine de obicei la pacientii supusi paratiroidectomiei totale si vor necesita tratament cronic cu vitamin D si preparate de calciu. (4)

Hipoparatiroidism persistent

Hipoparatiroidismul persistent se caracterizeaza prin persistenta hipercalcemiei imediat postoperator, sau in primele 6 luni dupa paratiroidectomie, fiind determinat de existenta glandelor supranumerare neidentificate sau de lipsa exciziei tuturor celor patru glande paratiroide la prima interventie. Tratamentul este reprezentat de reinterventie chirurgicala. (4)

Hipoparatiroidism recurent

Hipoparatiroidismul recurent reprezinta reaparitia hipercalcemiei la un pacient care a prezentat postoperator valori normale ale calcemiei sau in primele 6 luni dupa interventie. Se poate datora: lipsei extirparii celor patru glande paratiroide la prima interventie sau existentei glandelor supranumerare. Reinterventia este necesara. (4)

EVOLUTIE SI COMPLICATII

Dupa diagnosticarea hiperparatiroidismului secundar la un pacient dializat cronic, urmatorul pas este reprezentat de initierea cat mai precoce a tratamentului medicamentos. In caz de neresponsivitate la terapia medicamentoasa, pacientului ii va fi recomandat tratamentul chirurgical. Daca nu este riguros controlat, HPS va progresa si va determina afectiuni osoase, calcificari ale tesuturilor moi, calcificari vasculare. (45)

Management si evolutie postoperatorie

Scaderea concentratiei de PTH dupa paratiroidectomie efectuata cu succes este de obicei insotita de un declin rapid al nivelului de calciu. Pacientii cu turn-over osos crescut prezinta riscul unei hipocalcemii severe persistente, cunsocuta sub numele de “hungry bone syndrome”. Instalarea rapida a hipocalcemiei conduce la tetanie cu semnul Chvostek pozitiv (spasm anormal al muschilor faciali ce apare la percutia usoara a nervului facial) si prezenta semnului Trousseau. Semnul Trousseau se caracterizeaza clinic prin aparitia mainii de mamos, cu flexia articulatiei radiocarpiene si a articulatiilor metacarpofalangiene, extensia articulatiilor interfalangiene proximale si distale si adductia degetelor fiind declansat de comprimarea bratului. Pe EKG se identifica o prelungire a intervalului QT. (1) (97)

Principalul obiectiv este de preventie a hipocalcemiei postparatiroidectomie totala. Prin urmare, calcemia ar trebui masurata la cel putin fiecare 6-12 ore pentru primele 2-6 zile postoperator.

La pacientii cu hipocalcemie simptomatica, se administreaza gluconat de calciu 1-2 mg/kg corp sau calciu elemental. Tratamentul oral de calciu elemental ar trebui instituit imediat dupa interventie si se recomanda 1 g de 2 ori pe zi. O doza mai mare de 3 g de calciu nu este bine tolerata de catre pacienti datorita riscului de instalare al sindromului diareic. Este recomandata co-administrarea de preparate de vitamina D pentru a stimula absorbtia intestinala a calciului. Dozarea incepe de la 0.5 µg calcitriol/zi. Tratamentul trebuie adaptat in functie de valorile calcemiei. (1)

Intr-un studiu randomizat pe 40 de pacienti cu HPS ce au fost supusi paratiroidectomiei subtotale sau totale cu autotransplant imediat, s-a observant ca rata de vindecare a fost mai mare si rata recurentelor mai mica la cei cu paratiroidectomie totala fata de cea subtotala. Acestia au prezentat o normalizare a valorilor calciului, precum si imbunatatirea densitatii matricei osoase, ameliorarea slabiciunii musculare(fatigabilitate) si a pruritului. (98)

O analiza retrospectiva a pacientilor cu paratiroidectomie totala, cu si fara autotransplant imediat, a aratat o rata mai mare a recurentelor la cei cu autotransplant fata de cei la care nu s-a realizat transplantul.

Un alt studiu a evidentiat o rata a recurentelor de 0% dupa paratiroidectomie fara autotransplant. Putem concluziona ca studiile de specialitate par a fi in favoarea efectuarii paratiroidectomiei totale fara autotransplant la bolnavii cu BCR stadiu final, dializati cronic, deoarece aceasta tehnica prezinta un risc aproape inexistent de recurenta. (99) (100)

Evolutie in lipsa tratamentului

Hiperparatiroidismul secundar este o boala progresiva, iar in cazul in care nu este controlata prin tratament fie medicamentos, fie chirurgical va produce complicatii ce vor creste mortalitatea si morbiditatea. (45)

Din punct de vedere osos, apare o inlocuire a masei de tesut osos cu tesut fibros, lucru ce va predispune pacientii la fracturi, in special de col femural. O alta complicatie osoasa o reprezinta formarea tumorilor brune de tip chistic. Primele oase afectate sunt oasele fetei, ale degetelor, coastele si oasele lungi, dar pe masura ce boala progreseaza, orice os poate fi implicat. (12) (47)

Din punct de vedere al modificarilor vasculare, apar calcificari la nivelul tunicii medicii a vaselor determinand aparitia HTA sistolice. Netratarea va conduce la hipertrofie ventriculara stanga si insuficienta cardiaca congestiva. Alte modificari cardiovasculare sunt reprezentate de valvulopatii datorate calcificarilor valvulare, tulburari de ritm si de conducere. (1) (12)

O alta complicatie severa este aparitia calcifilaxiei, o conditie amenintatoare de viata. Calcifilaxia consta in aparitia de zone de necroza la nivelul tesuturilor moi care nu se vindeca pana cand hiperparatiroidismul nu este riguros controlat. Persistenta acestora poate duce intr-un final la infectii generalizate (sepsis) si exitus. (45)

PARTEA SPECIALA

SCOPUL SI OBIECTIVELE STUDIULUI

Scopul acestui studiu este de a standardiza aplicarea tratamentului chirurgical in cadrul hiperparatiroidismului secundar, atunci cand cel medicamentos nu mai aduce nici un beneficiu.

Studiul efectuat are ca obiective prezentarea unei solutii in ceea ce priveste mangementul pacientilor cu boala cronica renala stadiul V si hiperparatiroidism secundar, stabilirea indicatiei chirurgicale standardizate la acesti pacienti, evidentierea importantei si eficientei paratiroidectomiei totale in cadrul tratamentului chirurgical al acestora, evidentierea diferitelor forme anatomo-patologice intalnite si a unorn corelatii intre valoarea PHT-ului si forma anatomo-patologica intalnita.

MATERIAL SI METODA

Studiul realizat este de tip descriptiv, retrospectiv si a fost efectuat la Spitalul Clinic de Nefrologie Carol Davila Bucuresti, pe sectia de Chirurgie Generala. A fost inclus in studio un lot de 292 de pacienti dializati cronic si diagnosticati cu hiperparatiroidism secundar, care au suferit o interventie chirurgicala de tip paratiroidectomie in perioada octombrie 2011 – septembrie 2016. Selectia pacientilor s-a realizat pe baza unor criterii de includere si de excludere.

Criterii de includere:

Pacientul a fost supus interventiei chirurgicale(paratiroidectomie totala sau subtotala).

Pacientul sa fie dializat de minim 1 an.

Prezenta preoperatorie a simptomelor: osteo-articulare, musculare, neuropsihice, prurit, calcifilaxie.

Glande paratiroide marite de volum(confirmare imagistica)si hiperplaziate(confirmare prin examenul anatomo-patologic).

Valorea PTH-ului mai mare de 800 pg/ml.

Criterii de excludere:

Pacientii care au fost diagnosticati cu hiperparatiroidism primar in urma investigatiilor imagistice si a examenului anatomo-patologic postoperator.

Pacientii nedializati.

Colectarea datelor a fost efectuata din baza de date a sectiei de chirurgie generala,foile de observatie ale pacientilor, programul Hipocrate si protocolul operator.

Parametrii urmariti au fost reprezentati de:

Varsta

Sex

Simptome

Comorbiditati asociate

Prezenta virusurilor hepatice

Tipul de dializa urmat

Durata perioadei de dializa

Fosfataza alcalina

Transferina serica

PTH preoperator

Calciu preoperator

Explorari imagistice

Tipul interventiei chirurgicale

PTH postoperator

Calciu postoperator

Examen anatomo-patologic

Complicatii postoperatorii

In cadrul hiperparatiroidismului secundar refractar la tratament medicamentos, singura optiune este tratamentul chirurgical reprezentat de paratiroidectomie.

Interventia chirurgicala ideal, ar trebui realizata la o zi dupa ce pacientul a facut dializa. Initial se obtine accesul in loja tirodiana printr-o incizie cervicala anterioara de tip Kocher. Dupa incizie si realizarea hemostazei se vor diseca si decola flapurile musculare subplatismale si apoi muschii sternohioid si sternotiroid si se va expune glanda tiroida in plaga. Se identifica apoi artera tiroidiana inferioara alaturi de nervul laringeal recurent in portiunea postero-inferioara a tiroidei.(14)(88)

Glanda paratiroida superioara se afla posterior de nervul laringeal recurent de aceeasi parte. Paratiroidele superioare sunt localizate in general la nivelul celor doua treimi superioare ale glandei tiroide si cel mai frecvent sunt adiacente vaselor tiroidiene superioare. Glanda paratiroida inferioara se afla in general inferior de artera tiroidiana inferioara si anterior de nervul laringeu recurrent. Glandele paratiroidiene inferioare pot fi localizate si la nivelul ligamentului tireo-timic sau la nivelul timusului.

In situatia in care se gasesc mai putin de patru glande paratiroide, se cauta glande ectopice la nivelul regiunii paraesofagiene si retroesofagiene, la nivelul polului superior al tiroidei si in mediastinul postero-superior. Daca totusi nu se identifica cel putin patru glande dupa o cautare minutioasa atunci se excizeaza toate cele patru glande paratiroide decelate.. Exista recomandari in literatura de specialitate pentru efectuarea de rutina a unei timectomii cervicale tuturor celor cu HPS datorita probabilitatii mari de a exista glande supranumerare dispuse la nivelul regiunii intratimice.

In timpul exciziei chirurgicale, evitarea ruperii capsulei glandelor paratiroide anormale este extrem de importanta deoarece lezarea capsulei poate avea consecinte de tipul implantarii de celule paratiroidiene anormale in situsul operator, urmat de aparitia paratiromatozei. Dupa excizia tuturor celor patru glande se realizeaza sutura plagii fie cu fire separate, fie cu agrafe metalice.(1)(91)

In paratiroidectomia subtotala se realizeaza excizia totala a trei glande, cea de-a patra fiind rezecata subtotal. Etapele interventiei sunt identice; dupa ce au fost identificate toate glandele, cea mai mica este rezecata astfel incat sa ramana un fragment de tesut paratiroidian in situ de aproximativ 30-50 mg. Pentru a preveni hipocalcemia postoperatorie persistenta, este importanta asigurarea vascularizatiei pentru tesutul paratiroidian restant. In acest sens, se poate diseca glanda paratiroida din care se va realiza bontul, impreuna cu polul sau vascular astfel incat sa poata fi plasata subcutanat. Inainte de a fi rezecata, va fi fixata prin intermediul capsulei la muschii pretiroidieni prin 1-2 fire.(1)(4)

Pentru prelucrare statistica s-a folosit programul IBMSPSS STATISTICS 21.

Toate datele din baza de date a sectiei de chirurgie generala, din programul Hipocrate si cele obtinute din protocolul operator au fost stocate electronic intr-un fisier Excel si apoi prelucrate.

REZULTATE

9.1 CARACTERISTICILE LOTULUI IN FUNCTIE DE SEX SI VARSTA.

In lotul studiat au fost inclusi 292 de pacienti dintre care 49.3% barbati (144) si 50.7% (148) femei supusi interventiei de paratiroidectomie cu varste cuprinse intre 21-77 ani.

Vârstă medie pe lotul studiat a fost de 52.23 ani – aproximativ 52 ani și 3 luni – (deviația standard 11.87; CI: [50.86; 53.60]), fără a se înregistra diferențe majore între sexe. Vârsta medie a pacienților de sex masculin a fost de 51.58 ani (deviație standard 11.940, CI: [49.62; 53.55]), iar cea a pacienților de sex feminin a fost 52.86 ani (deviație standard 11.809, CI: [50.94; 54.78]).

Din punct de vedere al mediului de viata, 83% dintre pacienti provin din mediul urban si 17% din mediul rural.

Tabel 9.1A- Structura lotului in functie de varsta.

Figura 9.1B- Distributia lotului in functie de sex si varsta.

Figura 9.1C- Distributia lotului in functie de varsta.

Sex

În ceea ce privește distribuția pe sexe, în studiu au fost incluși 144 bărbați reprezentand (49.3%) din totalul pacienților studiați) și 148 femei (reprezentând 50.7% din total)- vezi tabel 9.1D.

Tabel 9.1D

9.2 DISTRIBUTIA LOTULUI .

9.2.1 Tipul de dializa

Hiperparatiroidismul secundar apare la aproximativ 40% dintre bolnavii cu insuficienta renala cronica stadiul V, in program de hemodializa sau dializa peritoneala. Dintre cei 292 de pacienti,16 pacienti adica 5.5% urmeaza dializa peritoneala si 276 pacienti adica 94.5% hemodializa. Nu există diferențe semnificative statistic în ceea ce privește vârsta medie sau sexul între pacienții care fac un tip de dializă sau altul.

Am redat in Tabel 9.2.1.A si Figura 9.2.1 B – Structura lotului studiat in functie de tipul de dializa urmat.

Figura 9.2.1B

9.2.2 Durata timpului de dializă

Tabel 9.2.2A si Figura 9.2. Pentru lotul de pacienți incluși în studiu, durata timpului de dializă a luat valori cuprinse in intervalul:1 și 25 de ani, cu o durată medie de 7.84 ani – aprox 7 ani 10 luni – (deviație standard 3.448; CI: [7.44; 8.24]), fără a înregistra diferențe majore între sexe sau în funcție de prezența virusurilor hepatice.

Cu cat durata perioadei de dializa este mai lunga cu atat pacientul are mai multe sanse sa dezvolte hiperparatiroidism secundar. In cadrul lotului studiat, majoritatea pacientilor au dezvoltat HPS dupa o perioada de minim un an.

2B- Distributia lotului in functie de durata timpului de dializa.

Figura 9.2.2 B

Prezenta simptomelor reprezinta unul dintre criteriile necesare efectuarii paratiroidectomiei, cele mai frecvente fiind cele osteo-musculo-articulare dupa cum se poate observa in tabelul 9.2.3.A.

9.2.3 Simptome

Dintre simptomele raportate la cei 292 de pacienti studiati, se remarca:

– Simptome osteo – musculo – articulare: la 255 pacienti (87.33%), iar defalcat:

– Simptome osoase (fracturi in os patologic, resorbtie subperiostala la 243 pacienti (adica 83.2% din cei 292 pacienti)

– Simptome articulare (dureri articulare, rupturi tendinoase, tendinite): la 211 pacienți (72.3% din cei 292 pacienti)

– Simptome musculare (fasciculatii, contracturi musculare, parestezii musculare): la 36 pacienti (12.3% din cei 292 pacienti)

– Simptome renale (dureri in lomba, suprapubian, la pacientii cu o diureza prezenta de circa 100 ml/24 de ore): la 87 pacienti (29.8%),

– Simptome digestive (sindrom dispeptic): la 48 pacienti (16.4%),

– Astenie: la 43 pacienti (14.7%),

– Simptome cardiovasculare (palpitatii): la 30 pacienti (10.3%),

– Cefalee: la 22 pacienti (7.5%),

– Fatigabilitate: la 19 pacienti (6.5%),

– Simptome psihice: la 19 pacienti (6.5%),

– Prurit: la 15 pacienti (5.1%).

Au fost raportate si alte simptome precum: fracturi in os patologic, parestezii, BCI, simptome oculare, genitale, hepatice, pulmonare, tiroidiene, fiecare cu o incidenta mica, intalnite la 1-3 pacienti (fiecare reprezentând intre 0.34% si 1.03% din totalul pacientilor).

In general, incidenta simptomelor este echilibrata pe sexe. Singura asociere semnificativa statistic dintre sexul pacientilor si incidenta simtomelor se remarcă in cazul fatigabilitătii, unde dintre cei 19 pacienti la care a fost raportata, 14 (73.7%) au fost barbati. Testarea asocierii a fost realizată cu testul Chi-patrat, intensitarea legaturii dintre variabilele testate fiind slaba. Aceasta înseamna ca exista o usoara tendinta de asociere a fatigabilitatii cu sexul masculin (φ = -0.129, p = 0.28) – vezi tabelele 9.2.3.M si 9.2.3.N.

Desi incidenta anumitor simptome este usor mai crescuta în randul femeilor (cefalee, simptome psihice, renale, articulare si osoase), asocierea acestora cu sexul nu este semnificativa din punct de vedere statistic.

Figura 9.2.3A – Distributia lotului in functie de simptome.

Tabel 9.2.3.B-Repartitia pacientilor cu simptome osoase

Tabel 9.2.3.C- Repartitia pacientilor cu simptome articulare

Tabel 9.2.3.D- Repartitia pacientilor cu simptome renale.

Tabel 9.2.3.E- Repartitia pacientilor cu simptome musculare

Tabel 9.2.3.F-Repartitia pacientilor cu simptome digestive

Tabel 9.2.3.G-Repartitia pacientilor cu astenie

Tabel 9.2.3.H- Repartitia pacientilor cu simptome cardio-vasculare

Tabel 9.2.3.I- Repartitia pacientilor cu cefalee

Tabel 9.2.3.J- Repartitia pacientilor cu fatigabilitate

Tabel 9.2.3.K-Repartitia pacientilor cu simptome psihice

Tabel 9.2.3.L- Repartitia pacientilor cu prurit

Tabele anexe 9.2.3.M si 9.2.3.N – Testare asocieri intre simptome si sexul pacientilor din lot.

Tabel 9.2.3.M

Tabel 9.2.3.N- CHI-SQUARE TESTS

9.3 Comorbidități

Între comorbiditățile raportate, se remarcă:

– HTA, la 246 pacienți (84.2%),

– FAV dobandita functionala sau trombozata la 102 pacienți (34.9%),

– anemie la 52 pacienți (17.8%),

– CIC, la 37 pacienți (12.7%),

– ICC, la 35 pacienți (12%),

– BCI la 25 pacienți (8.6%),

– ulcer (gastric și duodenal), la 19 pacienți (6.5%),

– diabet (tip I și II), la 18 pacienți (6.2%),

– fibrilație atrială, la 18 pacienți (6.2%),

– osteoporoza la 16 pacienți (5.5%),

– glomerulonefrită cronică, la 14 pacienți (4.8%),

– polichistoză renală, la 12 pacienți (4.1%),

– fracturi (de col femural, bazin, claviculă, calcaneu, pe os patologic), la 11 pacienți (3.8%),

– dislipidemie la 10 pacienți (3.4%),

– adenom de prostată, la 7 pacienți (2.4%),

– eventrație, la 7 pacienți (2.4%),

– transplant renal nefunctional in antecedente, la 7 pacienți (2.4%),

– pancreatită (acută și cronică), la 7 pacienți (2.4%),

– litiază (renal si reno-ureterala), la 6 pacienți (2.1%),

– nefrectomie in antecedente la 6 pacienți (2.1%),

– sechele infarct miocardic, la 6 pacienți (2.1%),

– obezitate (gradul II și III), la 5 pacienți (1.7%),

– trombocitopenie, la 5 pacienți (1.7%),

– stenoză mitrală, la 5 pacienți (1.7%),

– BAV (gr.I și gr.II), la 5 pacienți (1.7%),

– hernie inghinală, la 5 pacienți (1.7%),

– hernie ombilicală, la 5 pacienți (1.7%),

– tulburare depresivă, la 5 pacienți (1.7%),

– gastrită cronică, la 4 pacienți (1.4%),

– tulburare anxioasă, la 4 pacienți (1.4%),

– infarct miocardic, la 3 pacienți (1%),

– hipotiroidism, la 3 pacienți (1%),

– sechele AVC, la 3 pacienți (1%),

– sechele TBC, la 3 pacienți (1%),

– bloc de ramură dreaptă, la 3 pacienți (1%),

– astm bronșic, la 3 pacienți (1%).

Întalnite la mai puțin de 1% dintre pacienți au fost și: adenom hipofizar, ADK Tiroidian operat, agenezie anală sau renală, AIT, amputație falangă distală police drept, angină pectorală, angor de efort, apendicectomie, arteriopatie obliterantă, AVC ischemic, boală mitrală, BPOC, BRS, by pass aorto-coronarian, by pass aorto-femural, by pass brahial, cecitate, chisturi ovariene sau renale, cifoscolioză toracală, ciroză hepatică, cistostomă, colecistită cronică litiazică, coxartroză, dezlipire de retină, disecție aortă, encefalopatie, epilepsie, extrasistole ventriculare, fibroadenom mamar, fibrom uterin, glaucom, gonartroză, hemoroizi, hernie de disc, hipercolesterolemie esențială, hiperplazie suprarenaliană bilaterală, histerectomie totală, HPTS recurent, HVS, infecții urinare, insuficiență aortică, mitrală sau renală, lupus eritematos, metroragii, microlitiază renală, nefrolitotomie, nefropatie cronică, neoplasm de col sau de colon, nodul tiroidian, ocluzie intestinală operată, osteită fibrochistică, osteodistrofie renală, pleuro-pericardită, pneumonie interstițială, polip vaginal rezecat, polivalvulopatii cardiace, prostatectomie, retinopatie diabetică sau pigmentară, rinichi polichistic, rinită cronică sau alergică, ruptură tendon Ahilean, scleroză tuberoasă, SDR antifosfolipidic, sindrom Albert, sindrom de tunel carpian, steatoză hepatică, stenoză aortică, tahicardie atrială sau paroxistică, tiroidită autoimună, tumoră de maxilar, rect, gastrică sau palatină.

Deși majoritatea comorbidităților tind să aibă o incidență similară pe sexe, există câteva care din punct de vedere statistic sunt asociate cu sexul pacientului.

De exemplu, incidența ICC (insuficienta cardiaca cronica) tinde să fie mai mare în rândul bărbaților, însă asocierea dintre ICC și sexul masculin este una slabă (φ = -0.121, p = 0.039). Altă afecțiune întâlnită mai des în rândul bărbaților decât al femeilor a fost fibrilația atrială, asocierea nefiind însă semnificativă statistic- vezi tabelele 9.3.F1 si 9.3.G1.

De asemenea, între BCI (boala cardiaca ischemica) și sexul feminin există din punct de vedere statistic o tendința ușoară de asociere (φ = 0.155, p = 0.007). Afecțiuni cu o incidență mai mare în rândul femeilor au fost anemia, HTA și osteoporoza, dar asocierea cu sexul feminin nu este semnificativă statistic în lotul studiat- vezi tabelele 9.3.H1 si 9.3.I1.

Figura 9.3.A- Distributia lotului in functie de comorbiditati.

Tabel 9.3.B- Repartitia pacientilor cu HTA

Tabel 9.3.C – Repartitia pacientilor cu FAV

Tabel 9.3.C-Repartitia pacientilor cu anemie

Tabel 9.3.D-Repartia pacientilor cu CIC

Tabel 9.3.E- Repartitia pacientilor cu ICC

Tabel 9.3.F-Repartitia pacientilor cu BCI

Tabel 9.3.H- Repartitia pacientilor cu diabet

Tabel 9.3.I- Repartitia pacientilor cu osteoporoza

Tabel 9.3.J- Repartitia pacientilor cu glomerulonefrita in antecedente

Tabel 9.3.K- Repartitia pacientilor cu Polichistoza renala in antecedente

Tabel 9.3.M- Repartitia pacientilor cu dislipidemie

Tabel 9.3.N- Repartitia pacientilor cu pancreatita

Tabel 9.3.O- Repartitia pacientilor cu adenom de prostata

Tabel 9.3.P- Repartitia pacientilor cu eventratie

Tabel 9.3.S- Repartitia pacientilor cu sechele de infarct miocardic in antecedente

Tabel 9.3.T- Repartitia pacientilor cu litiaza renala in antecedente

Tabel 9.3.U- Repartitia pacientilor cu nefrectomie in antecedente

Tabel 9.3.V- Repartitia pacientilor cu stenoza mitrala

Tabel 9.3.Y- Repartitia pacientilor cu hernie ombilicala neoperata

Tabel 9.3.Z- Repartitia pacientilor cu hernie inghinala neoperata

Tabel 9.3.A1- Repartitia pacientilor cu tulburare depresiva in tratament

Tabel 9.3.B1- Repartitia pacientilor cu BAV( Bloc atrio-ventricular)

Tabel 9.3.D1- Repartitia pacientilor cu tuburare anxioasa in tratament

Tabele anexe- testare asocieri intre diferite comorbiditati si sexul pacientului

Tabel 9.3.F1 si 9.3.G1- anexa asociere sex masculin si ICC si CHI-SQUARE TESTS

Tabel 9.3.G1

Tabele anexe 9.3.H1 si 9.3.I1- asociere BCI cu sexul feminin si testare CHI-SQUARE TESTS.

Tabel 9.3.I1

9.4 Prezență virus

Un parametru foarte important ce trebuie evaluat in cazul efectuarii oricarui tip de interventie chirurgicala la pacientul cu hiperparatiroidism secundar si dializat cronic este reprezentat de prezenta virusurilor hepatice B si C.

Virusul B a fost depistat la 22 de pacienți, reprezentând 7.5% din totalul pacienților studiați, iar virusul C a fost depistat la 41 de pacienți, reprezentând 14% din totalul pacienților. Prezența ambelor virusuri a fost înregistrată la 8 pacienți, adică la 2.7% din pacienții incluși în studiu. Incidența virusurilor pe sexe tinde să fie similară – 10 bărbați, respectiv 12 femei cu virusul B; 21 bărbați, respectiv 20 femei cu virusul C. Prezența concomitentă a ambelor tipuri de virusuri este de 3 ori mai mare în rândul bărbaților decât în rândul femeilor – 75% dintre pacienții care prezintă ambele virusuri sunt bărbați.

Tabel 9.4.A- Repartitia pacientilor in functie de prezenta sau absenta virusurilor B si C si de sexul pacientilor

Se remarcă o vârstă medie mai scăzută în rândul pacienților la care virusurile B și C sunt prezente concomitent. Aceștia sunt mai tineri cu aproximativ 7.5 ani comparativ cu cei la care a fost depistat un singur tip de virus sau nici unul.

Vârsta medie a pacienților cu virusul B este 52.45 ani (deviație standard 11.998, CI:[ 46.72; 58.19]).

Vârsta medie a pacienților cu virusul C este 53.17 ani (deviație standard 11.013, CI:[ 49.69; 56.65]).

Vârsta medie a pacienților cu virusurile B și C este 45 ani (deviație standard 9.134, CI:[ 37.36; 52.64]).

Figura 9.4.B- Distributia lotului in functie de prezenta virusurilor hepatice B si C

Figura 9.4.C- Distributia lotului in functie de varsta si prezenta virusurilor hepatice

9.5 TABLOU BIOLOGIC

Diagnosticul pozitiv de hiperparatiroidism secundar a fost sustinut prin dozarea parathormonului, a fosfatazei alcaline si a transferinei serice. PTH-ul a avut o valoare medie de 1655 pg/ml (valori normale: 17.3-73 pg/ml.Fosfataza alcalina si transferina au avut valori medii de 248.5 UI/l, respectiv 151.95 mg/dl.

Fosfataza alcalina

Fosfataza alcalina este o izoenzima cu specificitate pentru metabolismul osos, reflectand acitiviatea ostebolastelor, in hiperparatiroidismul secundar fiind considerat un marker al unui turnover osos crescut.Ea reflecta severitatea hiperparatiroidismului secundar din insuficienta renala cronica.

Cresteri ale acestei izoenzime apar in boala Paget, hiperparatiroidism, metastaze osoase, tumori osoase, deficitul de vitamin D, acromegalie, hipertiroidism.

Fosfataza alcalină in lotul de studiu acoperă o plajă de valori între 26 și 1616 U/l, jumătate dintre pacienții studiați înregistrând valori ale acesteia sub 189 U/l. 52 dintre pacienți (17.8%) au înregistrat valori normale (30 – 120 U/l) ale fosfatazei alcaline, în timp ce la 239 pacienți, adică la 81.8%, au fost înregistrate valori peste normal. Un singur pacient (0.3%) a avut fosfataza alcalină sub limita normală.

Din aceste date statistice concluzionam ca majoritatea pacientilor prezentau deja preoperator semne de osteopatie renala.

Histologic aspectul osteopatiei renale este reprezentat de un proces accelerat de remodelare osoasa si fibroza medulara (scaderea masei osoase, cresterea osului nonlamelar, osteopenia, fracturi).

Valorea medie a fosfatazei alcaline pentru lotul de pacienți studiați a fost de 248.05 U/l (deviație standard 204.99, CI: [224.44, 271.66]), cu valori apropiate pe sexe- vezi tabelul 9.5.B.

Se observă creșteri importante ale valorii fosfatazei alcaline în cazul pacienților cu virusul C, valorea medie a acesteia fiind 354.63 U/l (deviație standard 323.366, CI:[ 261.75, 447.51]).

Cea mai ridicată valore medie a fosfatazei alcaline se înregistrează la pacienții ce prezintă concomitent virusurile B și C, adică1 414.13 U/l (deviație standard 338.029, CI:[ 131.53, 696.72]).

Tabel 9.5.A-Repartitia pacientilor in functie de valoarea fosfatazei alcaline

Figura 9.5.B-Distributia lotului in functie de valoarea fosfatazei alcaline.

Tabel 9.5.C- Repartitia pacientilor in functie de prezenta virusurilor hepatice si valoarea fosfatazei alacaline

Figura 9.5.D-Distributia lotului in functie de prezenta virusurilor si valoarea fosfatazei

Transferina

Transferina reprezinta o glicoproteina serica de transport a fierului plasmatic.

Are 2 situsuri de legare a ionilor de fier, pe care ii furnizeaza precursorilor eritroizi.

Spre deosebire de sideremie, transferina are o valoare constanta, ea reflectand severitatea anemiei secundare insuficientei renale cronice.

Pentru pacienții studiați, transferina ia valori între 18 și 670 mg/dl, cu o valoare medie de 151.95 mg/dl (deviație strandard 68.305, CI: [144.08, 159.82]).

Valori normale ale transferinei (200 – 360 mg/dl) au fost întâlnite la 62 de pacienți, reprezentând 21.2% din lotul studiat. La 228 (78.1%) dintre aceștia au fost înregistrate valori ale transferinei sub limita normală, iar la 2 (0.7%) pacienți peste limita normala, deci putem concluziona ca in acest lot nu au fost decat 2 pacienti cu anemie severa secundara insuficientei renale cronice.

Nici sexul și nici prezența (sau absența) virusurilor B și C nu influențează variația valorilor transferinei. Fiecare categorie (masculin/feminin sau fără virus/virus B/ virus C/ virus B și C) a înregistrat valori medii ale transferinei sub limita normală. Cea mai mare valoare medie a transferinei a fost observată la pacienții cu virusurile B și C concomitent, adică 197.38 mg/dl, (deviație standard 96.354, CI:[116.57, 278.18]), însă și aceasta se situează tot sub limita normală.

Tabel 9.5.E si 9.5. G- Repartitia pacientilor in functie de valoarea transferinei

Figura 9.5.F- Distributia lotului in functie de valoarea transferinei

Tabel 9.5.G

Figura 9.5.H-Distributia lotului in functie de valoarea transferinei si prezenta virusurilor hepatice.

PTH preoperator

Valorile PTH preoperator au fost cuprinse în intervalul 355 – 4120, cu o valoare medie de 1655 pg/ml (deviație standard 530.768, CI: [1593.87, 1716.13]), toți pacienții prezentând valori peste normal (17.3 – 73 pg/ ml).

Cea mai mare valorea medie a PTH preoperator se înregistrează în cazul pacienților cu virusurile B și C (concomitent), adică 2187.75 pg/ml (deviație standard 865.695, CI: [1464.01, 2911.49]).

Tabel 9.5.I- Repartitia valorilor PTH-ului preoperator in cadrul lotului

Figura 9.5.J- Distributia valorilor PTH-ului preoperator in cadrul lotului

Figura 9.5.K- Distributia lotului in functie de valoarea PTH-ului preoperator si prezenta virusurilor hepatice.

9.6 ELEMENTE IMAGISTICE IN DIAGNOSTICUL HPS

Din punctul de vedere al explorarilor imagistice, 272 (93 %) de pacienti au beneficiat de ecografie a regiunii cervicale, iar de scintigrafie 91 de pacienti (31 %). CT a regiunii cervicale a fost efectuata in 10 cazuri (3.5 %) si RMN in 6 cazuri (2%). Rezultatele au fost expuse in figura 9.6.A de facut tabel.

Figura 9.6.A Structura lotului in functie de explorarile imagistice effectuate.

Figura 9.5 – Distributia lotului in functie de imagistica folosita

9.7 TRATAMENT

Tratamentul chirurgical a fost recomandat pacientilor refractari la terapia medicamentoasa. Rezistenta la acest tip de terapie a fost evidentiata prin valorile repetate ale PTH > 600 pg/ml asociate cu hipercalcemie, hiperfosfatemie severa, osteopatie renala, prurit sever, calcifilaxie, valori crescute ale fosfatazei alacaline si prin persistenta simptomelor.

Toti cei 292 de pacienti din lot au fost supus interventiei chirurgicale: paratiroidectomie totala sau subtotala. La majoritatea pacientilor, in 242 cazuri (82.9%) s-a practicat paratiroidectomie totala, iar in 29 de cazuri (9.9%) s-a practicat paratiroidectomie subtotala. Din cele 292 de cazuri, in 20 cazuri (6.8 %) au fost clasificate ca interventii chirurgicale incomplete deoarece au fost evidentiate doar 3 glande paratiroide, la un singur pacient s-a practicat paratiroidectomie incompleta si rezectie de coarne timice (0.3%). In toate aceste cazuri, cea de-a patra glanda s-a dovedit a fi ectopica cu urmatoarele localizari: mediastinul anterior (5 cazuri: 1.17%) si intratiroidian (15 pacienti: 5.1%). In 38 de cazuri (13%) s-au efectuat interventii chirurgicale simultane, atat pe paratiroide cat si la nivelul tiroidei (lobectomii sau tiroidectomii totale).

Tipul operației

Din cei 292 de pacienți, la 242 (82.9%) s-a practicat paratiroidectomie totală, la 29 pacienți (9.9%) paratiroidectomie subtotală, iar la 20 pacienți (6.8%) paratiroidectomie incompletă. Paratiroidectomie incompletă –si rezecție coarne timice s-a practicat la un singur pacient.

Tabel 9.7.A- Repartitia pacientilor in functie de tipul de paratiroidectomie

Figura 9.7.B Distributia lotului in functie de tipul de paratiroidectomie

D

Figura 9.7.C- Aspect intraoperator – HPS: disectia glandei paratiroide superioare drepte (Arhiva Spitalului Clinic de Nefrologie “Dr. Carol. Davila”)

Monitorizarea postoperatorie a concentratiei de PTH a aratat o scadere brusca a valorii acestuia, PTH-ul postoperator avand valori intre 3-985pg/ ml. In cele 292 de cazuri supuse paratiroidectomiei, scaderea a fost importanta, valoarea medie a PTH imediat dupa interventie fiind de 75.7236 pg/ml (deviație standard 156.12, CI: [67.74, 103.70]), fiind ușor mai crescuta în cazul femeilor (valoare medie 95.30 pg/ml, deviație standard 167.86, CI: [68.037, 122.57]), comparativ cu bărbații (valorea medie 75.88 pg/ml, deviație standard 142.97, CI: [52.33, 99.43]).

Cea mai mare valorea medie a PTH postoperator se înregistrează în cazul pacienților cu virusurile B și C (concomitent), adică 208.46 (deviație standard 235.22, CI: [11.81, 405.11]), celelalte categorii de pacienți având valori apropiate de media generală.

În urma operației, valoarea PTH s-a normalizat (17.3 – 73 pg/ml) la 134 pacienți (45.9%), 87 pacienți(29.8%) au înregistrat valori sub limita normală, în timp ce 71 pacienți (24.3%) s-au prezentat în continuare valori peste limita normală.

Tabel-9.7.D si 9.7.F- Valorile PTH Postoperator

Figura 9.7.E- Distributia lotului de pacienti in functie de valorile PTH-ului postoperator

Tabel 9.7.F

Testarea diferențelor dintre PTH preoperator și PTH postoperator

Toți cei 292 de pacienți studiați au înregistrat scăderi ale valorii PTH-ului în urma operației. Prin aplicarea testului Wilcoxon sign-rank reiese că există diferențe semnificative între valorile PTH preoperator și PTH postoperator (Z = -14.811, p<0.0001); scăderea PTH postoperator fiind semnificativă din punct de vedere statistic.

Tabele anexe 9.7.G si 9.7.H- testare diferente intre valorile PTH-ului preoperator si postoperator.

Tabel 9.7.H

Valoarea normală Calciu postoperator

Valorea normală a calciului postoperator ea fost realizat în medie dupa 5.44 zile (deviație standard 1.604, CI: [5.25; 5.62]), fără a fi influențată de sexul pacientului; coincide si cu valoarea medie a perioadei de spitalizare a pacientilor.

Tabel 9.7.I- Repartitia pacientului in functie de normalizarea valorilor calciului postoperator.

Figura 9.7.J- Distributia lotului in functie de normalizarea calciului postoperator( durata – zile)

9.8 EXAMEN HISTOPATOLOGIC

Dupa realizarea rezectiei chirurgicale glandele paratiroide au fost analizate din punct de vedere anatomo-patologic .

Specimenele tisulare au fost conservate în formol tamponat (8%), procesate cu un histoprocesor automat, fiind ulterior incluzionate în parafină. Secțiunile au fost tăiate manual la 3-4 μm grosime  și colorate cu hematoxilină-eozină.

În ceea ce privește forma anatomopatologică, se remarcă:

hiperplazie difuză la 143 de pacienți, reprezentând 49% din totalul celor incluși în studiu, iar din aceștia:

6 pacienți cu hiperplazie difuză și gușă anizofoliculară tiroidiana, reprezentând 4.2% din pacienții cu hiperplazie difuză, respectiv 2.1% din lotul total.

Figura 9.8.A-Hiperplazie difuza de celule principale si oxifile-Coloratie Hematoxilin Eozina-Arhiva Spitalului de Nefrologie Carol Davila-Magnificatie 2.5X.

Figura 9.8.B-Hiperplazie difuza de celule principale si oxifile- Coloratie Hematoxilin-Eozina-Arhiva Spitalului de Nefrologie Carol Davila-Magnificatie 2.5X.

hiperplazie mixtă la 102 pacienți, reprezentând 34.9% din total, iar din aceștia:

14 pacienți cu hiperplazie mixtă și gușă anizofoliculară, reprezentând 13.7% din pacienții cu hiperplazie mixtă, respectiv 4.8% din totalul celor incluși în studiu.

2 pacienți cu hiperplazie mixtă și adenom paratiroidian ectopic, adică 2% din pacienții cu hiperplazie mixtă, respectiv 0.7% din total.

Figura 9.8.C si 9.8.D

-Hiperplazie difuza de celule oxifile si principale care asociaza arii de hiperplazie nodulara de celule oxifile( hiperplazie mixta)- Coloratie Hematoxilin- Eozina-Arhiva Spitalului de Nefrologie Carol Davila-Magnificatie 4X.

Figura 9.8.D

hiperplazie nodulară la 47 de pacienți, reprezentând 16.1% din lotul total, iar din aceștia:

8 pacienți cu hiperplazie nodulară și gușă anizofoliculară, adică 17% din pacienții cu hiperplazie nodulară, respectiv 2.7% din total.

Figura 9.8.E si 9.8.F-Hiperplazie nodulara de celule principale si oxifile-Coloratie Hematoxilin-Eozina-Arhiva spitalului de Nefrologie Carol Davila-Magnificatie 2.5X.

Figura 9.8.F

Figura 9.8.A- Distributia lotului in functie de formele anatomo-patologice

Figura 9.8.B- Distributia lotului in functie de formele anatomo-patologice si afectiunile tiroidiene asociate

Tabele 9.8.C-Forme anatomo-patologice intalnite in cadrul lotului

Tabel 9.8.D-Repartitia pacientilor cu hiperplazie difuza si gusa

9.7 COMPLICATII POSTOPERATORII

Din punctul de vedere al complicatiilor, in lotul studiat au fost identificate 6 cazuri de hemoragie locala (2%), 3 cazuri cu infarct miocardic (1%) si 1 caz cu accident vascular cerebral postoperator(0.5%).

O alta complicatie a fost reprezentata de disfonia cronica datorata lezarii nervului laringeu recurent. Aceasta a aparut la 4 pacienti (1.5%) dupa cum se poate observa in tabelul 9.7.A

Tabelul 9.7.A Complicatii postoperatorii

Figura 9.7.B Structura lotului in functie de complicatiile postoperatorii

9.8 REINTERVENTII CHIRURGICALE PENTRU RECURENTE HPS

In 25 cazuri (8.5%) au fost necesare reinterventii chirurgicale pentru recurenta hiperparatiroidismului si au fost datorate fie localizarilor ectopice nedetectate in timpul primei interventii:20 cazuri (6.8%), fie efectuarii initiale de paratiroidectomii subtotale .Nu au fost gasite glande supranumerare in lotul studiat.

9.9 MORBIDITATE SI MORTALITATE

Mortalitatea in cadrul lotului de 292 pacienti a fost de 1% (3 cazuri), iar morbiditatea specifica postoperatorie de 3.5% (10 cazuri cu complicatii locale hemoragice si de disfonie cronica). Daca ar fi inclusi si pacientii cu reinterventie pentru recurenta hiperparatiroidismului, ar rezulta o morbiditate de 12% (35 cazuri)

DISCUTII

In prezent, tratamentul chirurgical este recomandat in hiperparatiroidismul secundar atunci cand tratamentul medicamentos nu imbunatateste starea pacientului, cand apar chiar efecte adverse ale medicatiei sau cand valorile PTH-ului sunt peste 800 pg/ml asociate cu hipercalcemie, osteoporoza sau calcifilaxie (101). In momentul in care simptomatologia, caracterizata prin afectare osteoarticulara, prurit, calcificari vasculare si ale tesuturilor moi, devine mai severa sub tratament medicamentos, pacientul prezinta indicatia absoluta pentru paratiroidectomie. Astfel, indicatia de interventie chirurgicala este interpretabila, valorile parathormonului de la care se indica tratament chirurgical fiind diferite la nivel global. In Japonia, paratiroidectomia este recomandata la valori ale PTH-ului peste 500 pg/ml (102) (103). Societatea Internationala de Nefrologie recomanda tratamentul chirurgical pentru valori ale PTH-ului peste 600 pg/ml (104). Deasemenea, exista si autori care opteaza pentru paratiroidectomie la valori peste 800 pg/ml ale PTH-ului (101).

In lotul studiat majoritatea pacientilor a fost de sex feminin cu un procentaj de 50.7%, insa nu este o diferenta notabila fata de procentajul sexului masculin de 49.3%, rezultand astfel faptul ca hiperparatiroidismul secundar nu are o incidenta diferita in functie de sex.

Din punct de vedere al mediului de viata, 83% dintre pacienti provin din mediul urban si 17% din mediul rural.

Majoritatea pacientilor s-au prezentat la clinica tarziu, avand o simptomatologie severa si valori foarte crescute ale PTH-ului (valoarea medie fiind de 1655 pg/ml), spre deosebire de valoarea normala a PTH-ului: 17.3-73 mg/dl; valori crescute ale transferinei serice , cu o valoare medie de 151.95mg/ dl , si ale fosfatazei alcaline cu o valoare medie de 248.05 U/L.

Toti pacientii inclusi in lot sunt dializati cronic, 16 pacienti (5.5%) urmeaza dializa peritoneala si 276 pacienti (94.5%) hemodializa.

Pentru lotul nostru durata timpului de dializa ia valori intre 1 si 25 de ani, cu o durata medie de 7.84 ani, fara a inregistra diferente majore intre sex. Cu cat durata perioadei de dializa este mai lunga cu atat pacientul are mai multe sanse sa dezvolte hiperparatiroidism secundar.

Cresterea severitatii simptomelor reprezinta unul dintre criteriile necesare efectuarii paratiroidectomiei. Cele mai frecvente sunt cele osteo-musculo-articulare care au aparut la 255 pacienti (87.33%) urmate de simptome renale intalnite la 87 pacienti (29.8%).

Manifestarile psihice reprezentate de depresie, irascibilitate si schimbari de comportament au aparut in 19 cazuri (6.5%), iar pruritul sever la 15 pacienti(5.1%).

Majoritatea pacientilor inclusi in studiu prezentau comorbiditati, cea mai frecventa fiind hipertensiunea arteriala, descoperita in 246 de cazuri (84.2%), urmata de CIC cu 37 cazuri(12.7%) , boala cardiaca ischemica in 25 de cazuri (8.6%) care din punct de vedere statistic prezinta o usoara tendinta de asociere cu sexul feminin, diabet cu 18 cazuri(6.2%) si transplantul renal nefunctional in antecedente cu 7 cazuri(2.4%).

Se stie ca afectarea cardio-vasculara este foarte frecventa in boala cronica renala stadiul V, determinanad decesul a peste 50% dintre pacienti, lucru demonstrat si pe lotul studiat in care patologia cardio-vasculara frecventa este reprezentata de HTA, CIC, BIC.

Desi nu s-a demonstrat existenta unei relatii directe intre valoarea PTH-ului si afectarea cardiovasculara , s-a observat o asociere intre mortalitatea cardiaca si valorile produsului seric calciu- fosfor, riscul deces fiind mai mare la cei cu valori ale fosforului seric mai mari de 6.5 mg/dl si un produs calciu – fosfor mai mare de 72mg/ dl.

Dintre cei 292 de pacienti, 30 (10.27%) sunt infectati cu virusul hepatic B, 49 pacienti (16.78%) cu virusul hepatic C, 8 pacienti (2.7%) sunt infectati cu ambele virusuri si 220 (75.3%) sunt neinfectati.

Din punctul de vedere al explorarilor imagistice, ecografia a fost efectuata la majoritatea pacientilor (93%). Aceasta metoda are o sensibilitate de 34-60% in detectarea adenoamelor paratiroidiene mai mari de 0.8 cm si o specificitate de 90-95%, eficienta sa depinzand foarte mult de experienta examinatorului. In ceea ce priveste identificarea glandelor ectopice, ecografia este limitata. Tomografia computerizata a fost efectuata la 3.5% si RMN la 2% dintre pacienti, aceste metode avand o sensibilitate de 40% pentru CT cu substanta de contrast si de 75% pentru RMN (1).

Scintigrafia cu Tc99m – sestamibi, CT-ul si RMN-ul nu au fost efectuate de rutina. Mai multi autori au concluzionat faptul ca in mai mult de 30% din cazuri aceste metode nu au reusit sa evidentieze preoperator glandele ectopic sau supranumerare. In toate cele 35 cazuri de recurenta HPS aparute in lotul studiat, s-a efectuat scintigrafia, evidentiind prezenta unei singure glande paratiroide. In cazurile cu recurenta HPS, cea mai folositoare explorare imagistica este cea prin combinarea examinarii scintigrafice cu ecografia sau CT/RMN sau PET-CT. Aceasta combinatie de teste imagistice duce la o interventie chirurgicala finalizata cu success in mai mult de 90% din cazuri. (1)

In prezent se doreste controlarea HPS prin tratament medicamentos si dieta prin: scaderea fosfatilor din dieta, administrarea de chelatori de fosfat, suplimente cu calciu si vitamina D, precum si de agenti calcimimetici.

In momentul in care tratamentul medicamentos nu mai da rezultate se opteaza pentru cel chirurgical. Optiunile sunt reprezentate de paratiroidectomie totala, subtotala si totala cu autotransplant, fiecare avand avantaje cat si dezavantaje. Indiferent de metoda folosita obiectivul este de a scadea valorile PTH-ului si de a imbunatati simptomatologia, precum si a scadea morbiditatea si mortalitatea si a creste calitatea vietii pacientilor.

Paratiroidectomia totala prezinta avantajul unui risc aproape inexistent (0-4%) de recurenta a HPS, spre deosebire de celelalte metode. Dezavantajele sunt reprezentate de posibilitatea aparitiei crizelor tetanice postoperatorii si osteopeniei, precum si necesitatea tratamentului pe termen lung cu calciu si vitamina D. (99) (105) In cadrul lotului studiat, majoritatea pacientilor au fost supusi paratiroidectomiei totale (82.9%), preferandu-se aplicarea acestei metode datorita riscului foarte mic de recurenta. In cazul aparitiei acesteia, se reintervine chirurgical, dar cu riscul dezvoltarii de complicatii.

Paratiroidectomia totala cu autotransplant imediat in antebrat sau cervical (in muschiul sternocleidomastoidian) reprezinta o alta optiune pentru pacientii cu hiperparatiroidism secundar. Avantajele acestei metode sunt reprezentate de prezervarea de tesut paratiroidian capabil sa secrete PTH, fara a mai necesita tratament pe termen lung cu calciu si vitamina D. Dezavantajul este reprezentat de posibilitatea recurentei, reinterventia fiind insa mai facila datorita abordului accesibil, si utilizarii doar a anesteziei locale. Un alt dezavantaj este reprezentat de posibilitatea insamantarii cu tesut paratiroidian hiperplazic de la nivelul antebratului sau cervical, perioade prelungite de hipocalcemie sau posibilitatea autotransplantarii de tesut neoplazic. Tesutul autoimplantat necesita o perioada de 2-3 saptamani pana devine functional. (106)

Paratiroidectomia subtotala reprezinta a treia optiune chirurgicala pentru pacientii cu HPS si consta in excizia a 3 glande si jumatate (sau ¾) din cea de-a patra glanda, pastrandu-se 40-60 mg de tesut din a patra glanda, de obicei inferioara daca arata normal. Avantajul metodei este reprezentat de hypocalcemia postoperatorie de scurta durata, iar dezavantajul de posibilitatea insamantarii cu tesut paratiroidian hiperplazic zona cervicala. Riscul de recurenta este mult mai mare decat in celelalte interventii ajungand pana la 20%. In cazul aparitiei recurentei, explorarea regiunii cervicale devine mult mai dificila si expune pacientul la posibilitatea lezarii nervvului laringeu recurrent, anestezia generala fiind necesara. Riscul derecurenta este asemanator cu cel din paratiroidectomia cu autotransplant. (102) (107)

O alternativa la paratiroidectomia subtotala a fost descrisa de Dr. Bogdan Stanescu. Aceasta tehnica implica plasarea tesutului paratiroidian inferior ramas, impreuna cu pediculul sau vascular, subcutanat, deasupra furculitei sternale. Pentru a se realiza acest lucru, glanda paratirodiana inferioara este mobilizata deasupra furculitei sternale, se fixeaza cu 1-2 fire la nivelul musculaturii subhioidiene, urmand sectionarea subtotala a acesteia. Aspectul adenomatos al ambelor glande paratiroide inferioare, precum si un pedicul vascular scurt reprezinta contraindicatii pentru aceast procedura. Prin conservarea vascularizatiei, tesutul restant devine functional imediat postoperator. In cazul unei reinterventii chirurgicale pentru recurenta HPS, abordul este mai facil, deoarece glanda nu mai este situate in loja tiroidiana, iar riscul lezarii nervului laringeu recurent este inexistent. Reinterventia necesita anestezie locala, fiind eliminate si riscurile anesteziei generale. (4)

In lotul studiat, la 242 de pacienti (82.9%) s-a optat pentru paratiroidectomie totala, in 29 de cazuri (9.9%) pentru paratiroidectomie subtotala, iar 20 de cazuri (6.8%) au fost considerate paratiroidectomii incomplete (au fost identificate doar 3 glande paratiroide). Dintre cele 29 de cazuri subtotale, in 3 cazuri s-a folosit metoda descrisa de Dr. Bogdan Stanescu, prin plasarea tesutului glandula restant suprasternal subcutanat. Decizia de a opta pentru paratiroidectomia totala sau subtotala s-a luat in functie de varsta pacientului si posibilitatea unui transplant renal, preferandu-se varianta subtotala pentru pacientii tineri si candidati la transplantul renal. In cadrul interventiilor chirurgicale s-a optat pentru anestezie generala cu intubatie orotraheala. Sonda de intubatie orotraheala asociata anesteziei generale, impreuna cu sonda nazogastrica ghidata pana in esofag au fost folosite ce elemente de reper intraoperator. Loja tiroidiana a fost abordata, in toate cazurile, prin efectuarea unei cervicotomii Kocher, cu o explorare minutioasa bilaterala a regiunii cervicale si a lobilor timici. Imposibilitatea identificarii celor 4 glande paratiroide a impus explorarea celor mai frecvente localizari ectopice (retroesofagian si timic). In toate cazurile, s-a efectuat drenajul aspirativ al lojei tiroidiene.

Monitorizarea postoperatorie a concentratiei de PTH a aratat o scadere brusca a valorii acestuia. In cele 292 de cazuri supuse tratamentului chirurgical scaderea a fost importanta, valoarea medie a PTH-ului dupa interventie fiind de 1655 pg/ml. Se poate observa astfel diferenta notabila intre valorile PTH-ului preoperator si postoperator, paratiroidectomia totala fiind metoda de electie in tratamentul hiperparatiroidismului secundar.

In cazurile supuse paratiroidectomiei totale, pentru hipocalcemia postoperatorie agresiva, pacientilor li s-a administrat calciu intravenos in functie de tipul de dializa, necesitand o perioada de spitalizare mai lunga spre deosebire de pacientii cu paratiroidectomie subtotala.

Pentru pacientii cu hemodializa s-au admnistrat cate fiole de calciu cu 150 ml de glucoza 5%in perfuzie timp de ore, cu repetarea ei dupa 12 ore.

La pacientii cu dializa peritoneala s-au administrat cate10 fiole cu 200 ml de ser fiziologic in perfuzie , cu repetarea ei dupa 12 ore.

In cazul unei hipocalcemii marcate s-a admnistrat calciu intravenos cu perfuzie continua pe injectomat: cate 2 fiole de calciu cu 30 ml de glucoza 5% in seringa de 50 ml –injectomat pornit cu 8 pana la 25 ml/h.

Durata medie a perioadei de spitalizare a fost de 5.44 zile pentru pacientii cu paratiroidectomie totala. Recoltarea calcemiei s-a realizat in fiacre dimineata a zilelor 3, 4, 5 postoperator.Pacientii au fost externati dupa normalizarea calcemiei, revenind la control la 1 luna, 3 luni, 6 luni si 1 an dupa interventia chirurgicala, perioada in care monitorizarea pacientilor a fost realizata de catre medicii nefrologi, inclusive dozarea periodica a PTH-ului.

Literatura internationala sustine eficacitatea paratiroidectomiei in ameliorarea simptomatologiei reprezentata de dureri osteo-articulare, musculare, prurit, fatigabilitate, manifestari neuro-psihice, calcifilaxia, precum si in reducerea riscului de fracturi.

Din punct de vedere clinic, anemia se remite, hipertensiunea, statusul nutritional si functia imunologica se imbunatatesc in perioada postoperatorie. Calcificarile vasculare si valvulare sunt ireversibile. In cadrul lotului studiat s-a observat ameliorarea simptomatologiei postoperator. (108) (109) (110) (111) (112)

Rezultatele anatomo-patologice au evidentiat o frecventa mai mare a hiperplaziei difuze, urmata de cea mixta si apoi de cea nodulara .

Majoritatea cazurilor au fost de hiperplazie difuza, stiindu-se la acest tip de hiperplazie are o proliferare mai putin agresiva decat cea nodulara, in care se opteaza pentru paratiroidectomie totala cu autotransplant imediat.

Din punct de vedere al complicatiilor postoperatorii, au existat 6 cazuri de hemoragie locala(2%), 3 cazuri cu infarct miocardic(1%) si un caz cu accident vascular cerebral postoperator(0.5%).

La pacientii cu complicatii locale hemoragice s-a reintervenit pentru o hemoragie redusa cantitativ in 4 cazuri , confirmandu-se intraoperator etiologia superficiala a acesteia.

S-a realizat hemostaza, s-au utilizat buretei hemostatici ulterior evolutia pacientilor fiind lent favorabila.

In 2 cazuri hemoragia postoperatorie a fost importanta, cu soc hemoragic,reinterventia in regim de urgenta fiind necesara, cu confirmarea intraoperatorie a deraparii ligaturii de la nivelul pedicului tiroidian inferior .

Intraoperator s-a ligaturat pediculul tiroidian inferor si s-au aplicat buretei hemostatici., evolutia postoperatorie fiind favorabila.

La cei 3 pacienti cu infarct miocardic acut , doi au prezentat fibrilatie ventriculara fiind resuscitato cu success, ulterior cu evolutuie favorabila sub tratament,iar cel de-al treilea caz fiind cu exitus.Un pacient (0.5%) a suferit un accident vascular cerebral postoperator cu evolutie catre deces.

O alta complicatie reprezentata de disfonia cronica datorata lezarii partiale sau elongatiei nervului laringeu recurent a fost intalnita in 4 cazuri(1.5%) si a aparut datorita unor disectii extinse in regiunea cervicala anterioara, fara o identificare prealabila a nervului.

Simptomatologia a fost reprezentata de voce ragusita, recuperarea pacientilor realizandu-se spontan fara tratament, in aproximativ 6 luni de la operatie.

Recurenta hiperparatiroidismului secundar a fost identificata in 25 cazuri(8.5%), noi considerand-o complicatie postoperatorie.

Toti pacientii au fost examinati din punct de vedere imagistic :ecografie , respective scintigrafie si supusi interventiei chirurgicale.

Din cele 29 paratiroidectomii totale (9.9%) , in 20 cazuri (6.8%) a fost necesara reinterventia pentru recurenta HPS. In aceste cazuri cea de-a patra glanda s-a dovedit a fi ectopica, cu localizare intratiroidiana in 15 cazuri(5.1%), sau cu localizare mediastinala anterioara in 5 cazuri (1.7%).

Nu au fost identificate glande paratiroide supranumerare, desi este descrisa o incidenta crescuta intre 0.6-14%(3).

Mortalitatea in acest studiu a fost de 1%( 3 cazuri), iar morbiditatea specifica postoperatorie a fost de 3.5%(10 cazuri , fiind incluse complicatiile locale hemoragice si cazurile cu disfonie cronica).Daca ar fi inclusi si pacientii cu reinterventii pentru recurenta hiperparatiroidismului secundar, ar rezulta o morbiditate de 12%(35 cazuri).

CONCLUZII

1.O foarte mare parte a pacientilor(40%) cu boala cronica de rinichi stadiul V( insuficienta renala cronica) dezvolta hiperparatiroidism secundar.

2.Majoritatea pacientilor cu hiperparatiroidism secundar se prezinta tardiv la chirurg, prezentand o valoare a PTH-ului de peste 1000 pg/ ml si simptomatologie severa.

3.Tratamentul chirurgical reprezentat de paratiroidectomie este indicat in momentul care simptomatologia pacientului se agraveaza sau in caz de esec al tratamentului medicamentos.

4.Paratiroidectomia desi este cea mai veche optiune terapeutica , poate ameliora simptomatologia si reduce nivelul parathormonului(PTH).

5.Procedurile standard in terapia HPS, sunt reprezentate de paratiroidectomie totala, paratiroidectomie totala cu autotransplant si paratiroidectomie subtotala.

6.Paratiroidectomia totala este considerate metoda de electie in HPS, cu un risc aproape inexistent de recurenta si complicatii postoperatorii extrem de reduse.

7.Dezavantajele paratiroidectomiei totale sunt reprezentate de riscul de aparitie a sindromului oaselor flamande, imediat postoperator care impune o spitalizare prelungita(hipofosfatemie si hipocalcemie rezistente la admnistrarea orala) si de necesitatea tratamentului de substitutie cu calciu si vitamin D pe termen lung.

8. La pacienții tineri, candidați la transplant renal este recomandată paratiroidectomia subtotală, cu plasarea subcutanata suprasternala de tesut paratiroidian restant cu pedicul vascular propriu.

9. Chirurgia endocrina paratiroidiana trebuie realizata in centre chirurgicale specializate, in care exista echipe pluridisciplinare antrenate, cu experienta bogata in aceasta patologie.

BIBLIOGRAFIE

Oertli D. and Udelsman R. “Surgery of The Thyroid and Parathyroid Glands”, New York: Springer, 2007

Sadler Thomas W. “Langman’s medical embryology”, 12th ed, Baltimore: Lippincott, Williams & Wilkins, Wolters Kluwer, 2012

Diaconescu M.R., Glod M. and Diaconescu S. “Patologia chirurgicală a glandelor paratiroide”, Iași: Editura Performantică, 2009

Badiu C. and Stănescu B. “Chirurgia endocrină cervicală”, București: Editura Academiei Române, 2005

Debanne M., et al. “Psychotic symptoms in children and adolescents with 22q11.2 deletion syndrome: Neuropsychological and behavioral implications”, Schizophr. Res., 2006; 84 (2-3): 187-93.

Burn J. “Closing time for CATCH22”, J.Med.Genet, Octomber 1999, 36 (10): 737-8.

Papilian V. “Anatomia omului Volumul II Splahnologia” [ed.] I. Albu. București: Editura BIC ALL, 1993, 1998

Ranga V., et al “Anatomia omului – capul și gâtul”, București: Editura Cerma

Angelescu N. “Patologie chirurgicală”, București: Editura Medicală, 2003

Junqueira L.C. “Histologie, Tratat & Atlas” [ed.] Gh. Chiculici and A.Gheorghiu, 11th. Ed: Callisto, 2008

Monika Roychowdhury, M.D. PathologyOutlines.com [Online] February 2013. http://www.pathologyoutlines.com/topic/parathyroidanatomy.html.

Arora A., Tolley Neil S. and Tuttle Michael R. “A practical manual of thyroid and parathyroid disease”, West Sussex: Wiley-Blackwell, 2010.

Berridge M.J, Bootman M.D., Roderick H.L. “Calcium signaling: dynamics, homeostasis and remodeling”, Nat Rev Mol Cell Biol, 2003; 4:517-29

Egbuna O.I, Brown E.M., “Hypercalcemic and hipocalcemic conditions due to calcium-sensing receptor mutations”, Best Practice & Research Clinical Rheumatology, 2008; 22:129-148

Brown E.M., et al. “Cloning and characterization of an extracellular Ca (2+)-sensing receptor from bovine parathyroid”, Nature, December 1993; 366:575-80.

16. Brown E.M., MacLeod R.J. “Extracellular calcium sensing and extracellular calcium signaling”, Physiol Rev, 2001; 81:239-97.

17. Coburn J.W., et al. “Calcium-sensing receptor and calcimimetic agents”, December1999, Kidney Int. Suppl.; 73.

18. Agus Z.S. “Hypomagnesemia”, J. Am. Soc. Nephrol., July 1999; 10:1616-22.

19. Norton J., et al. “Surgery: Basic Science and Clinical Evidence”, 2nd ed., New York: Springer 2008.

20. Yano S., et al. “Association of decreased calcium-sensing receptor expression with proliferation of parathyroid cells in secondary hyperparathyroidism”, Kidney Int., November 2000; 58:1980-6.

21. Habener J., et al. “Parathyroid hormone biosynthesis”, J.Cell Biology, March 1979, Vol. 80.

22. Haulică I. “Fiziologie umană”, Ediția a doua, București: Editura Medicală, 1999.

23. Bringhurst FR., et al. “Peripheral metabolism of PTH: fate of biologically active amino terminus in vivo”, The American Journal of Physiology, December 1988; Vol.255.

24. Akerstrom G. “Current controversy in parathyroid operation and reoperation”, Austin TX: RG Landes Company, 1994.

25. Coetzee M. and Kruger M.C. “Osteoprotegerin-receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand ratio: a new approach to osteoporosis treatment?” South.Med.J, May 2004; 97:506-11.

26. Poole K. and Reeve J. “Parathyroid hormone – a bone anabolic and catabolic agent”, Current Opinion in Pharmacology, 2005; 5:612-7

27. Boron Walter F. and Boulpaep Emile L. “Medical Physiology”, 1st ed: Saunders 2002.

28. Abbink W. and Flik G. “Parathyroid hormone-related protein in teleost fish”, General and Comparative Endocrinology, June-July 2007; 152:243-251.

29. Cannario A., et al. “Novel bioactive parathyroid hormone and related peptides in teleost fish”, FEBS Letters, January 2006; 580:291-299

30. VanHouten J.N., Dann P., Stewart A.F., Watson C.J., Pollak M., Karaplis A.C., Wysolmerski J.J. “Mammary-specific deletion of parathyroid hormone-related protein preserves bone mass during lactation”, J.Clin.Invest, November 2003, Vol. 112.

31. Mannstadt M., Juppne H. and Gardella T.J., “Receptors for PTH and PTHrP: their biological importance and functional properties”, Am.J.Physiol, 1999; Vol. 277.

32. Usdin T.B., Bonner T.I and Hoare S.R. “The parathyroid hormone 2 (PTH2) receptor”, Recept. Channels, 2002; 8:211-8.

33. Kato S. “The function of vitamin D receptor in vitamin D action”, Journal of Biochemistry, May 2000; 127:717-22.

34. Holick M.F. “Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases, cancers and cardiovascular disease”, The American Journal of Clinical Nutrition, 2004; 80:1678-88.

35. Bouillon R., Van Cromphaut S. and Carmeliet G “Intestinal calcium absorption: Molecular vitamin D mediated mechanisms”, Journal of Cellular Biochemistry, 2003; 88:332-9.

36. Silver J., et al. “Regulation by vitamin D metabolites of parathyroid hormone gene transcription in vivo in the rat”, J.Clin.Invest, November 1986; 78:1296-1301.

37. National Kidney Foundation (2002) K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and stratification, Am.J.Kidney Dis., Vol. 39.

38. Mihalache D.D “Boala cronică de rinichi: marele imitator”, Viața medicală, Aprilir 2014, Vol. 13.

39. Tomasello Sarah “Secondary Hyperparathyroidism and Chronic Kidney Disease”, Diabetes Spectrum, January 2008; 21:19-25.

40. Gupta A., et al. “Race is a major determinant of secondary hyperparathyroidism in uremic patients”, Journal of the American Society of Nephrology, February 2000; 11:330-334.

41. Alvarez J. and Ashraf A. “Role of Vitamin D in Insulin Secretion and Insulin Sensitivity for Glucose Homeostasis”, International Journal of Endocrinology, 2010; Vol. 18.

42. Scragg R., et al. “Serum 25-hydroxyvitamin D3 levels decreased in impaired glucose tolerance and diabetes mellitus”, Diabetes Research and Clinical Practice, 1995, 27:181-188.

43. Tominaga Y., et al. “Histopathology and pathophysiology of secondary hyperparathyroidism due to chronic renal failure”, Clinical Nephrology, November 1995, 44:42-47

44. Tominaga Y., Johansson H. and Takagi H. “Secondary hyperparathyroidism: pathophysiology, histopathology and medical and surgical management”, Surgery Today, 1997; 27:787-92.

45. Cunningham J., Locatelli F. and Rodriguez M. “Secondary hyperparathyroidism: Pathogenesis, Disease Progression and Therapeutic Options”, Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 2009; 6:913-921.

46. Jupnner H. “Phosphate and FGF-23”, Kidney Int Suppl., April 2011, 79:24-27

47. Gupta A., Horattas M. C and Moattari A.R. “Disseminated Brown Tumors from Hyperparathyroidism Masquerading as Metastatic Cancer: A Complication of Parathyroid Carcinoma”, The American Surgeon, October 2001, 67:951-5.

48. Andress D.L. “Adynamic bone in patients with chronic kidney disease”, Kidney International, 2008; 73:1345-1354.

49. Schluter K. and Piper H.M. “Cardiovascular actions of parathyroid hormone and parathyroid hormone-related peptide”, Cardiovasc Res., 1998.

50. Nikodimopoulou M. and Liakos S. “Secondary hyperparathyroidism and target organs in chronic kidney disease”, Hippokratia, January 2011, pp.33-38.

51. Abboud B., Daher R. and Boujaoude J. “Digestive manifestation of parathyroid disorders”, World J. Gastroenterol., 28 Sept 2011; 17:4063-4066.

52. Neagoe R.M, et al. “Parathyroidectomy in the treatment of secondary hyperparathyroidism. Clinical and laboratory outcomes” Revista Româna de Medicină de Laborator, Septembrie 2014, Vol. 22.

53. Pineda M., et al. “Sagliker syndrome in patients with secondary hyperparathyroidism and chronic renal failure: Case report”, Int. J. Surg. Case Rep., January 2015; 8:127-130.

54. National Kidney Foundation (2003) K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease, Am J, Kidney Dis., Vol. 42

55. Ates F., et al. “Comparison of three different immunoassay methods for the evaluation of intact parathyroid hormone levels in hemodialysis patients”, Scand J Clin Lab Invest, May 2011; 71:227-31.

56. McPherson Richard A. and Pincus Matthew R. “Biochemical markers of bone metabolism” In “Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods”, Saunders, 2007; pp. 173-174.

57. Williams S., Malatesta K. and Norris K. “Vitamin D and chronic kidney disease”, Ethnicity & disease, 2009; Vol. 19.

58. Simsek B., Karacaer O. and Karaca I. “Urine products of bone breakdown as markers of bone resorption and clinical usefulness of urinary hydroxyproline: an overview”, Chinese Medical Journal, 2004; 117(2):291-295.

59. Fischbach Francis. “A manual of Laboratory and Diagnostic Tests”, Lippincott Williams & Wilkins, 2009, pp. 413-415.

60. Revell P.A “Histomorphometry of bone”, J. Clin. Pathol, December 1983; 36:1323-31.

61. Ottaviani G. and Jaffe N. “The epidemiology of osteosarcoma” In “Pediatric and Adolescent Osteosarcoma”, New York: Springer, 2009.

62. Barraclough B.M. and Barraclough B.H. “Ultrasound of the thyroid and parathyroid glands”, World J Surg, 2000; 24:58-65.

63. Hopkins C.R. and Reading C.C “Thyroid, parathyroid and other glands” In “Diagnostic ultrasound: a logical approach”, Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998, pp. 1087-114.

64. Leslie W.D., Dupont J.O and Bybel B. “Parathyroid 99mTc sestamibi scintigraphy: dual-tracer subtraction is superior to double-phase wash-out”, Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2002; 29:1566-70

65. Neumann D.R., Esselstyn C.B. Jr. and Go R.T “Comparison of double-phase 99mTc-sestamibi with 123I-99mTc-sestamibi subtraction SPECT in hyperparathyroidism”, Am J Roentgenol, 1997; 169:1671-4.

66. Westreich R.W., Brandwein M. and Mechanick J.I. “Preoperative parathyroid localization: correcting false-negative technetium 99m sestamibi scans with parathyroid disease”, Laryngoscope, 2003; 113:567-72.

67. McBiles M., Lambert A.T. “Sestamibi parathyroid imaging”, Semin Nucl Med, 1995; 25:221-34.

68. Torregrosa J.V., et al. “(99m) Tc-sestamibi scintigraphy and cell cycle in parathyroid glands of secondary hyperparathyroidism”, World J Surg. Nov 2000; 24:1386-90.

69. Otto D., Boerner A.A. and Hofmann M. “Preoperative localization of hyper functional parathyroid tissue with 11 C – methionine PET”, Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2004; 31:1405-12.

70. Siegenthaler Walter. “Differential Diagnosis in Internal Medicine: From symptom to diagnosis”, Thieme, 2007.

71. Bastepe M. “The GNAS locus and pseudo hypoparathyroidism”, Adv Exp Med Biol, 2008; 626:27-40.

72. Pearce S.H., et al. “A familial syndrome of hypocalcemia with hypercalciuria due to mutations in the calcium-sensing receptor”, N Engl J Med, Oct. 1996; 335:1115-22.

73. Martinez I., et al. “The importance of dietary calcium and phosphorous in the secondary hyperparathyroidism of patients with early renal failure”, Am J Kidney Dis; 29:496-502.

74. Nestel A.W., et al. “Effect of calcium supplement preparation containing small amounts of citrate on the absorption of aluminum in normal subjects and in renal failure patients”, Nephron, 1994; 68:197-201.

75. Emmett M., et al. “Calcium acetate control of serum phosphorus in hemodialysis patients”, Am J Kidney Dis, 1991; 17:544-550.

76. Slatopolsky E., et al. “Calcium carbonate as a phosphate binder in patients with chronic renal failure undergoing dialysis”, N Engl J Med, 1986; 315:157-161.

77. Drueke T.B. “Renal osteodystrophy: management of hyperphosphatemia”, Nephrol Dial Transplant, 2000; 15:32-33.

78. Guerin A.P., et al. “Arterial stiffening and vascular calcifications in end-stage renal disease”, Nephrol Dial Trasnsplant, 2000; 15: 1014-1021.

79. Chertow G.M., Burke S.K. and Raggi P., “Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients”, Kidney Int. 2000; 62:245-252.

80. Bleyer A.J. et al. “A comparison of the calcium-free phosphate binder sevelamer hydrochloride with calcium acetate in the treatment of hyperphosphatemia in hemodialysis patients”, Am J Kidney Dis. 1999; 33:694-701.

81. Finn W.F., Joy M.S. and Hladik G. “Efficacy and safety of lanthanum carbonate for reduction of serum phosphorus in patients with chronic renal failure receiving hemodialysis”, Clin. Nephrol, 2004; 62:193-201.

82. D’Haese P.C. et al. “A multicenter study on the effects of lanthanum carbonate (Fosrenol) and calcium carbonate on renal bone disease in dialysis patients”, Kidney Int. Suppl. 2003.

83. Malluche H.H., Mawad H. amd Koszewski N.J. “Update on vitamin D and its newer analogues: actions and rationale for treatment in chronic renal failure”, Kidney Int. 2002; 62:367-374.

84. Sprague S.M. et al. “Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism”, Kidney Int. 2003; 63:1483-1490.

85. Block G.A., et al. “Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodyalisis”, N Engl J Med, 2004; 350:1516-1525.

86. De Francisco A., et al. “Parathyroidectomy in dialysis patients”, Kidney International, 2002; 61:161-166.

87. Pitt S., Sippel R. and Chen H. “Secondary and Tertiary Hyperparathyroidism, State of the Art Surgical Management”, Surg Clin North Am, Oct 2009; 89:1227-1239.

88. Akerstrom G., Malmaeus J. and Bergstrom R. “Surgical anatomy of human parathyroid glands”, Surgery 1984; 95:14-21.

89. Sitges-Serra A. and Caralps-Riera A. “Hyperparathyroidism associated with renal disease. Pathogenesis, natural history and surgical treatment”, Surg Clin North Am. 1987; 67:359-377.

90. Tominaga Y., Numano M. and Tanaka Y. “Surgical treatment of renal hyperparathyroidism”, Semin Surg Oncol. 1997; 13:87-96.

91. Numano M., Tominaga Y. and Uchida K. “Surgical significance of supernumerary parathyroid glands in renal hyperparathyroidism”, World J Surg, 1998; 22:1098-1102.

92. Wells S.A. Jr., et al. “Transplantation of the parathyroid glands: current status”, Surg Clin North Am, 1979; 59:167-177.

93. Rothmund M. “Surgical treatment of secondary hyperparathyroidism: indications, operative management and results”, Karger, Basel, 1986.

94. Donckier V., Decoster-Gervy C. and Kinnaert P. “Long-term results after surgical treatment of renal hyperparathyroidism when fewer than four glands are identified at operation”, J Am Coll Surg. 1997; 184:70-74.

95. Wells S.A. Jr., Gunnells J.C. and Shelburne J.D. “Transplantation of the parathyroid glands in man: clinical indications and results”, Surgery, 1975; 78:34-44.

96. Farndon J. R. “Postoperative complications of parathyroidectomy” In [book auth.] R.G. Holzheimer and J.A. Mannick. “Surgical Treatment: Evidence-Based and Problem-Oriented”, Munich: Zuckschwerdt, 2001.

97. Urbano F. “Signs of Hypocalcemia: Chvostek’s and Trousseau’s Signs”, Hospital Physician, March 2000, pp.43-45.

98. Rothmund M., Wagner P.K. and Schark C.”Subtotal parathyroidectomy versus total parathyroidectomy and auto transplantation in secondary hyperparathyroidism: a randomized trial”, World J Surg. 1991; 15:745-50.

99. Lorenz K., et al. “Total parathyroidectomy without auto transplantation for renal hyperparathyroidism: experience with a qPTH-controlled protocol”, World J Surg. May 2006; 30:743-51.

100. Ockert S., et al. “Total parathyroidectomy without auto transplantation as a standard procedure in the treatment of secondary hyperparathyroidism”, Langenbecks Arch. Surg., Oct. 2002, Vol. 387.

101. Madorin C., Owen R.P., Fraser W.D., Pellitteri P.K., Radbill B., Rinaldo A., et al. “The surgical management of renal hyperparathyroidism”, Eur. Arch. Otorhinolaryngology, 2012; 269:1565-76.

102. Tominaga Y., Matsuoka S., Uno N. “Surgical and Medical Treatment of Secondary Hyperparathyroidism in Patients on Continuous Dialysis”, World J Surg. 2009; 33:2335-2342.

103. Fukagawa M., Yokoyama K., Koiwa F., Taniguchi M., Shoji T., James Kazama J., et al. “Clinical Practice Guideline for the Management of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder”, Ther. Apher. Dial., 2013; 17:247-88.

104. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney Disease – Mineral and Bone Disorder (CKD – MBD), Kidney Int. Suppl. 2009; 113.

105. Stracke S., Jehle P.M., Sturm D., Schoenberg M.H., Widmaier U., Beger H.G. et al. “Clinical course after total parathyroidectomy without auto transplantation in patient with and-stage renal failure”, Am. J. Kidney, 1999; 33:304-311.

106. He Q., Zhuang L., Fan Z., Zhou P., Zhu J. et al. “Total parathyroidectomy with trace amounts of parathyroid tissue auto transplantation as the treatment of choice for secondary hyperparathyroidism: a single-center experience”, BMC Surg., 2014; 5.

107. Gasparri G., Camandona M., Abbona G.C., Papotti M., Jeantet A., Radice E., “Secondary and tertiary hyperparathyroidism: Causes of recurrent disease after 446 parathyroidectomies”, Annals of Surg., 2001; 233:65-69.

108. Rudser K.D., de Boer I.H., Dooley A., Young B., Kestenbaum B. “Fracture risk after parathyroidectomy among chronic hemodialysis patients”, J Am Soc Nephrol., 2007; 18(8):2401-7.

109. Duffy A., Schurr M., Warner T., Chen H. “Long-term outcomes in patient with calciphylaxis from hyperparathyroidism”, Ann Surg Oncol. 2006; 13(1):96-102.

110. Trunzo J.A., McHenry C.R., Schulak J.A., Wihelm S.M., “Effect of parathyroidectomy on anemia and erythropoietin dosing in end-stage renal disease patients with hyperparathyroidism”, Surgery 2008; 144:915-8.

111. Yasunaga C., Nakamoto M., Matsuo K., Nishihara G., Yoshida T., Goya T., “Effects of a parathyroidectomy on the immune system and nutritional condition in chronic dialysis patients with secondary hyperparathyroidism”, Am J Surg., 1999; 178:332-336.

112. Khajehdehi P., Ali M., Gebory F.A., Henry G., Bastani B., “The effects of parathyroidectomy on nutritional and biochemical status of hemodialysis patients with severe secondary hyperparathyroidism”, J. Renal. Nutr. 1999; 9:186-191.

113. Mircescu G., Gherman M., Urseanu N., Covic A., “Ghiduri de practică medicală: Hiperparatiroidismul secundar bolii cronice de rinichi”, Editura Medica, 2005; pg. 20-26.

114. Vărcuș F., “Patologia și chirurgia glandelor paratiroide”, Art. IRESS, 2012; pg. 61-65; 67-70; 167-172; 213-216.

115. Duncea I., Ghervan C., Georgescu C., Valea A., et al. “Endocrinologie”, Facultatea de Medicină, Editura Iuliu Hațeganu, 2011; pg. 134-138.