Fiziologia glandei sebacee [306786]

Introducere:

Acneea vulgaris reprezintă o tulburare multifactoriă a unității pilosebacee. [anonimizat] o [anonimizat], pustulele, nodulii si leziunile sechelare ale acestora. [anonimizat] o afecțiune a adolescenței, iar impactul psihosocial al indivizilor afectați duce la o creștere a afectării imaginii de sine, a izolării sociale, a depresiei și chiar a tendinței spre suicid.

Glandele sebacee sunt asociate foliculelor firelor de păr pe toata suprafața corporală. [anonimizat], nu găsim glande sebacee.. [anonimizat]. [anonimizat], sunt vizibile cu ochiul liber datorita mărimii acestora (până la 2-3 mm) si a transparenței epitaliului oral. Pe suprafața externă a corpului, cele mai multe glande au mai puțin de 1mm. [anonimizat], se găsesc pe față și pe scalp.

[anonimizat]. Stadiile acestui proces sunt evidente in histologia glandei. [anonimizat], lipsite de incluziuni lipidice. [anonimizat], care se acumulează în picături. [anonimizat], iar nucleii împreună cu celelalte structuri subcelulare dispar. [anonimizat]. Doar lipidele neutre ajung la suprafața pielii. Proteinele, acizii nucleici și fosfolipidele membranare sunt digerate și aparent reciclate în timpul dezintegrării celulei.

[anonimizat] 0 la copiii de 2-6 ani. La aproximativ 7 ani, secreția de sebum începe să crească și continuă în acest ritm la vârsta adolescenței. De la 20 [anonimizat] 23 de procente la fiecare 10 ani în cazul bărbaților și aproximativ 32 de procente per decadă în cazul femeilor. Există totuși o [anonimizat], [anonimizat], valori mai mari decât femeile.

Compoziția lipidică a [anonimizat], [anonimizat], [anonimizat]. [anonimizat], [anonimizat]. [anonimizat]. [anonimizat]. Glandele sebacee umane nu pot să producă ciclizarea scualenei în steroizi.

[anonimizat]pidelor din celelalte organe. Calea normală a desaturării în cazul mamiferelor conține adăugarea unei legături dulbe între al 9-lea și al 10-lea carbon al acidului stearic pentru a forma acidul oleic. O a doua legătură dublă la nivelul celui de-al 6-lea carbon poate fi adăugată doar după formarea primei legături la nivelul carbonului 9. În cazul glandelor sebacee umane, modelul este inserția unei legături duble la carbonul 6 al acidului palmitic. Rezultatul, acidul sapienic, este acidul gras predominant al sebumului uman. Prin elongarea lanțului cu incă 2 atomi de carbon și formarea unei noi legături duble între al 5-lea și al 6-lea atom de carbon rezultă acidul sabaleic, un acid gras considerat a fi unic pentru sebumul uman.

Factorii regulatiri ai marimii glandelor sebacee și a producției de sebum

Androgenii

Se știe de mult timp faptul că glandele sebacee necesită stimulare androgenă pentru a produce cantități semnificative de sebum. Indivizii cu deficit genetic de receptori androgenici (desensibilizare completă la androgeni) nu au secreție de sebum detectabilă. Totuși, se ridică intrebarea dacă androgenii sunt semnficativi fiziologic. Chiar dacă cei mai puternici androgeni sunt testosteronul și produsul său de reducere dihidrotestosteronul, nivelurile de testosteron nu au o relație paralelă cu activitatea glandelor sebacee. De exemplu, nivelul de testosteron sunt mult mai ridicate la bărbați decat la femei, iar nivelul secreției de sebum este doar puțin mai ridicat la bărbați, cu excepții uneori. De asemenea, secreția de sebum începe să crească la copii în adolescență, un eveniment de dezvoltare care precede pubertatea cu circa 2 ani.

Un adrogen mai slab, dihidroepiandtrosteron sulfatul (DHEAS), poate fi un regulator semnificativ al activității glandelor sebacee prin conversia acestuia la testosteron si dihidrotestosteron în glanda sebacee. Nivelurile de DHEAS sunt mari la nou născuți, foarte scăzute la copiii de 2-4 ani și începe să crească odată cu secreția de sebum. În viața adultă, nivelurile de DHEAS diferă in funcție de sex, însă mediilesunt doar puțin mai mari în cazul bărbaților decât la femei. De asemenea, în cazul ambelor sexe, de la începutul vieții adulte se constată o descreștere a nivelurilor de DHEAS, aceasta fiind prezenta pe parcursul întregii vieți, ceea ce constituie o paralelă la descreșterea în același ritm a secreției de sebum.

DHEA este prezent în sânge in cantități mari, însă enzimele necesare pentru conversia acestuia la androgeni mai potenți sunt prezente în glandele sebacee. Acestea sunt 3ß-hidroxisteroid dehidrogenaza, 17ß-hidroxisteroid dehidrogenaza și 5a-reductaza.

Retinoizii

Izotretonoina este cel mai potent inhibitor cunoscut a secreției sebacee. Se poate observa o reducere semnificativă a producției de sebum după primele 2 săptămâni de utilizare. Histologic, glandele sebacee sunt vizibil reduse in dimensiuni și sebocitele apar nediferențiate, lipsindu-le acumulările caracteristice de lipide citoplasmatice. Mecanismul este necunoscut, acidul 13-cis-retinoic nu interacționează cu niciunul dintre receptorii retinoizi. Din păcate, acidul 13-cis-retinoic este teratogen, astfel este necesar un retinoid nonteratogen sau un component retinoid-like care să inhibe producția glandelor sebacee.

Melanocortinele

Melanocortinele includ hormonul melanocito-stimulator (MSH) și hormonul adrenocorticotropic (ACTH). La rozătoare, melanocortinele cresc producția de sebum. Receptorul pentru melanocortine a fost identificat la glandele sebacee umane, unde poate juca un rol în modularea secreției de sebum, insă nu există suficiente date pentru a verifica această ipoteză.

Receptorii activați de proliferatorul peroxizomilor

PPARs sunt receptori nucleari similari din multe puncte de vedere cu receptorii pentru retinoizi. Fiecare dintre acești receptori formează heterodimeri cu receptorii X pentru retinoizi pentru a regla transcripția genelor implicate într-o varietate de procese, incluzând metabolismul lipidic și proliferarea și diferențierea celulară. Receptorii PPAR sunt exprimați foarte bine in glandele sebacee umane, unde pot juca un rol în producția sebumului.

Acil-CoA: Diacilglicerol Aciltransferaza (DGAT)

Acil-CoA: Diacilglicerol Aciltransferaza (DGAT) este o enzimă implicată în etapa finală a sintezei trigliceridelor. S-a demonstrat recent a fi importantă in homeostaza glandelor sebacee la șoareci. Absența DGAT duce la atrofia glandelor sebacee și modificări în compoziția lipidelor de suprafață. Acest efect nu este mediat de către androgeni și nu apare în absența leptinei, un hormon secretat de adipocite.

Epidemiologia acneei

Acneea este atât de întâlnită încât este privită ca fiind fiziologică. Forme ușoare-medii se întâlnesc la naștere, probabil ca rezultat al stimulării foliculare de către androgenii de origine adrenală, iar aceste cazuri pot continua în perioada neonatală. Totuși, pubertatea este perioada în care acneea devine o problemă. Aceasta este de multe ori o manifestare precoce a pubertății; la pacienții foarte tineri, leziunile predominante sunt comedoanele. La fete, apariția acneei poate preceda menarha cu mai mult de 1 an. Cele mai multe cazuri se întâlnesc în a doua jumătate a adolescenței, după care incidența scade. La femei, acneea poate să persiste până în a 3a decadă sau chiar și mai târziu. Acneea nodulocistică este mai des întâlnită la bărbații albi decât la cei de culoare; de asemenea, s-a observat că acneea este mai severă la pacienții cu genotip XXY.

Etiologia și patogenia acneei

Deși cauzele de bază sunt necunoscute, exista suficientă informație asupra diverșilor factori implicați în patogenia acneei. Aceasta este o afecțiune multifactorială, centrată pe foliculii sebacei. Patofiziologia se centrează pe combinația de hiperkeratinizare foliculară, colonizarea cu bacteria P. Acnes, creșterea producției de sebum și inflamație.

Hiperkeratinizarea foliculară – modificarea primară a foliculului sebaceu în acnee este alterarea modelului de keratinizare. În mod normal, keratina din folicul este slab organizată. La nivel ultrastructural, întâlnim multe granule lamelare și relativ puțtine granule keratohialine. Modificările inițiale în cadrul formării comedoamelor se observă în porțiunea inferioară a infundibulului folicular. Keratina devine mult mai densă, scade numărul granulelor lamelare, crescând cel al granulelor keratohialine, iar unele din celule conțin material amorf, cel mai probabil de origine lipidică, generat în timpul procesului de keratinizare.. studiile kinetice au demonstrat o creștere a turnoverului celular în comedoane.

Factorul care inițiază formarea comedoanelor nu a fost clar identificat. Hiperkeratinizarea foliculară se poate asocia cu o deficiență locală de acid linoleic, de IL-1 în folicul sau, posibil, cu efectele androgenilor asupra keratinizării foliculare. S-a lansat teoria că scăderea concentrației de acid linoleic care însoțește creșterea secreției de sebum la pacienții cu acnee are ca efect local formarea unei deficiențe de acizi grași la nivelul epiteliului folicular. Această deficiență, la rândul ei, induce teoretic hiperkeratoza foliculară și scade funcția de barieră epitelială, ambele fiind caracteristice sindromului de deficiență a acizilor grași esențiali.

Adăugarea 1ng/ml de IL-1 la nivelul segmentelor infundibulare cauzează o hipercornificație similară cu cea văzută în cazul comedoanelor. Acest efect poate fi blocat cu ajutorul unui antagonist pentru receptorii de IL-1. Astfel, se sugerează că apariția unor schimbări la nivelul secreției de sebum sau la nivelul compoziției acestuia duce la eliberarea de IL-1 de către keratinocitele foliculare, care, la rândul ei, poate stimula comedonogeneza.

Androgenii, de asemenea, sunt cunoscuți ca având rol în dezvoltarea glandelor sebacee și în secreția de sebum. În plus, androgenii pot juca un rol în hiperkeratinizarea foliculară întâlnită în acnee. Dovezi în acest sens sunt reprezentate de următoarele ipoteze: în primul rând receptorii pentru androgeni sunt localizați în periferia regiunii infundibulare a foliculilor; apoi, formarea follicular casts este redusă la pacienții tratați cu antiandrogeni; în final, toate enzimele cheie implicate în metabolismul androgenilor se regăsesc în foliculi. Totusi, nu a fost demonstrat un efect direct al androgenilor asupra hiperkeratinizării foliculare.

Propionibacterium acnes – bacil Gram-pozitiv, fără motilitate, anaerob/micoaerofilic – predominant în flora foliculară este– Propionibacterium Acnes. La indivizii cu vârste între 11-15 ani care nu prezintă ancee, nu se găsește P. Acnes, în timp ce la indivizii cu acnee, regăsim P. Acnes într-o concentrație mare, de 114,800 per centrimentru patrat. Diferențele sunt asemănătoare și in cazul intervalului de vârstă 16-20 de ani, însă la indivizii cu vârste superioare, indiferent dacă prezintă sau nu acnee, numărul de organisme patogene la nivelul pielii este asemănător. Se consideră că P. Acnes este important în patogenia acneei.

Dacă inițial s-a considerat că inflamația este rezultatul producției de acizi grași liberi si s-a demonstrat că P. Acnes este sursa majoritară de lipaze foliculare, P. Acnes produce de asemenea și alte enzime extracelulare cum ar fi proteazele sau hialuronidazele, care pot avea un impact important în procesul inflamator. Mai mult, s-au descoperit și alte căi prin care P. Acnes poate produce inflamație. Acesta secretă factori chemotactici; activitatea chemotactică a fost găsită în comedoane. Acești factori chemotactici, de greutate moleculară mică, nu necesită prezența complementului seric pentru activare și, datorită dimensiunilor reduse, pot migra din foliculi și pot atrage leucocite polimorfonucleare. Dacă acestea intră în folicul, pot fagocita P. Acnes, proces ce generează enzime hidrolitice care, la rândul lor, pot juca un rol important în producerea injuriilor epiteliale foliculare. În plus, căile clasică și alternativă a activării complementului sunt stimulate de către P. Acnes, contribuind la procesul inflamator.

Răspunsul gazdei este de asemenea important, regăsim nivele ridicate de anticorpi circulanți anti-P. Acnes la pacienții cu acnee severă. De asemenea, inducția P. Acnes asupra hidrolazelor lizozomale ale leucocitelor polimorfonucleare este anti-P. Acnes dependentă.

Producția de sebum – O conexiune între acnee și nivelurile crescute ale secreției de sebum este demonstrată de cel puțin 3 dovezi: (1) copiii cu vârste între 2-6 ani nu dezvoltă acnee, perioada respectivă fiind caracterizată de o secreție de sebum foarte scăzută; (2) nivelurile medii ale secreției de sebum sunt mai crescute la indivizii care prezintă acnee decât la ceilalți și (3) tratamentele care produc reducerea secreției de sebum (cum ar fi estrogenul sau acidul 13-cis-retinoic) îmbunătățesc manifestările acneei.

Este încă neclar de ce nivelul crescut al secreției de sebum duce la apariția acneei. Fracția de trigliceride a sebumului, unică la oameni, este probabil responsabilă. Populația bacteriană a foliculului hidrolizează trigliceridele la acizi grași, care apar la suprafața pielii. Cele mai multe studii nu au identificat schimbări în compoziția sebumului la pacienții cu acnee comparativ cu cei de control. Însă, la pacienții cu acnee este o scădere semnificativă a nivelului de acid linoleic și în același timp regăsim o relație invers proporțională între secreția de sebum și concentrația de acid linoleic din sebum. Acidul linoleic nu poate fi sintetizat de țesuturile mamiferelor, astfel concentrația acestuia în secreția de sebum depinde de cantitatea de acizi esențiali care este furnizată fiecărei celule și de cât de mult această concentrație este diluată de sinteza endogenă de lipide în celulele sebacee. La indivizii cu rate crescute ale secreției de sebum, acizii grași de la suprafața pielii conțin doar aproximativ 0.5% linoleat. În timpul pasajului prin folicul, o cantitate de acizi grași deficienți de linoleat pot interacționa cu peretele folicular, diluând linoleatul necesar unui epiteliu sănătos. Deși mecanismul este speculativ, influența bacteriilor foliculare și a acizilor grași în acnee este întărită de faptul că atunci când populația bacteriană este redusă prin antibioterapie, nivelul de acizii grași liberi este și el redus și severitatea acneei scade.

Manifestările clinice ale acneei

Sediul primar al acneei este zone feței, după care zona toracelui posterior și anterior, zona lombară și zona umerilor. Pe trunchi, leziunile tind să fie mai numeroase spre zona mediană. Boala este caracterizată de o mare varietate de leziuni clinice. Chiar daca una dintre acestea poate predomina, o observație mai amănunțită arată prezența mai multor tipuri de leziuni. Acestea pot fi de tip inflamator sau noninflamator.

Leziunile noninflamatorii sunt comedoanele, care pot fi deschise sau inchise. Comedoanele deschise apar plane sau ușor elevate, cu o zonă centrală de culoare închisă în care găsim keratină și lipide.

Comedoane deschise la un pacient cu acnee chistică și cicatrici

Comedoanele închise, în contrast cu cele deschise, sunt dificil de vizualizat. Acestea apar ca niște mici papule pale, ușor elevate și nu au orificiu vizibil. Prin întinderea pielii putem detecta mai bine leziunile. Deoarece comedoanele închise sunt potențiali precursori pentru leziuni inflamatorii importante, ele au o importanță clinică deosebită.

Leziunile inflamatorii variază de la mici papule cu o areolă inflamatorie până la pustule și noduli mari, moi, fluctuanți. Unii dintre nodulii de dimensiuni mari au fost denumiți anterior ”chiste”, astfel termenul de ”nodulochistic” a fost folosit pentru a descrie cazurile severe ale acneei inflamatorii. Chistele reale sunt rar prezente în acnee, astfel acest termen ar trebui abandonat în detrimentul celui de ”acnee nodulară severă”.

Acnea vulgaris inflamatorie. Se pot vizualiza papule, pustule și cicatrici atrofice

Acnee chistică severă.

În plus de leziunile descrise anterior, pacienții mai pot prezenta cicatrici de diferite mărimi. Cicatricea caracteristică a acneei este a sharply punched-out pit. În mod uzual, acneea se asocuază cu dermatita seboreică, insă nu există o relație între cele două.

Diagnostic și diagnostic diferențial

Deși regăsim un tip de leziune care predomină, diagnosticul acneei vulgare este în general efectuat prin depistarea mai multor tipuri de leziuni ale acesteia (comedoane, pustule, papule și noduli) la suprafața feței, pe spate sau pe piept. Diagnosticul este în general simplu, dar acneea poate fi confundată cu foliculita, rozaceea și alte afecțiuni cu aspect acneiform care vor fi discutate în continuare. De asemenea, un aspect asemănător îl putem întâlni și în lupusul miliar diseminat la nivelul feței.

Examenul de laborator

În general, examenul de laborator nu are indicație decât în cazul pacienților unde este suspectat hiperandrogenismul. Există numeroase studii clinice care arată că acneea se corelează cu niveluri serice ridicate de androgeni atât la adolescenți, cât și la adulți, în special se corelează cu nivelul de DHEAS. Acesta este precursor pentru testosteron si dihidrotestosteron. De asemenea, niveluri serice ridicate de androgeni au fost găsite în cazurile severe de acnee chistică și în acneea asociată cu o varietate de dezechilibre endocrine, incluzând hiperplazia adrenală congenitală ( deficit de 11ß- și 21ß-hidrozilază), tumori ovariene sau adrenale și boala ovariană polichistică. Totuși, în majoritatea pacienților, nivelul androgenilor este în limite normale.

Un potențial exces de androgeni se poate lua în considerare mai ales în cazul femeilor mai în vârstă care prezintă acnee rezistentă la tratament. Nefiind o dovadă clară că pacienții cu acnee prezintă și un dezechilibru endocrin, s-a născut ipoteza că producția androgenilor la nivelul pielii poate fi corelată mai direct cu dezvoltarea bolii. În acest sens, s-a demonstrat că toate căile de producție a androgenilor de la nivel cutanat necesită DHEAS ca și precursor pentru a-l transforma în androgeni mai potenți. De asemenea, se ia în considerare rolul important pe care 5a-reductaza îl are în conversia testosteronului la dihidrotestosteron. Biopsiile cutanate la bărbați și femei cu acnee au arătat o activitate crescută a 5a-reductazei comparativ cu grupul de control care nu prezenta boala. Există două izoenzime ale 5a-reductazei, care au localizare tisulară diferită. Tipul 1 este activă în glandele sebacee și este mai activă în glandele din zonele în care apare acnea cum ar fi suprafața feței decât în zonele celelalte în care în general nu apare acneea.

Un alt aspect care trebuie luat în considerare este hiperandrogenismul, factor important al dezvoltării acneei la pacientele cu manifestări severe, cronice sau acute, sau care asociază hirsutism sau cicluri menstruale neregulate. În aceste cazuri, trebuie verificat istoricul medical și se indică un examen fizic centrat pe simptomele si semnele de hiperandrogenism. Pacientul trebuie întrebat de frecvența și caracterul ciclurilor menstruale și dacă manifestările acneei sunt influențate de perioadele ciclului menstrual. Hiperandrogenismul poate produce, de asemenea, o îngroșare a vocii sau o creștere a libidoului. În adiție, alte semne cutanate ale bolilor endocrine asociate cu acneea care pot indica hiperandtrogenism includ hirsutismul, alopecia androgenă, acantoza nigricans și obezitatea trunchiului.

Acneea poate apărea, de asemenea, după administrarea exogenă de androgeni cum ar fi testosteronul, alți steroizi anabolizanți, gonadotropine, glucocorticoizi și ACTH, ultimele două fiind cauze de acnee steroidă.

Mulți pacienți relatează apariția acneei în timpul perioadelor cu nivel ridicat de stress. Acesta are efect asupra excreției steroizilor adrelani, care pot afecta glandele sebacee. S-a arătat că pacienții cu acnee au excreție urinară a excreției urinare a glucocorticoizilor după administrarea de corticotropină.

Excesul de androgeni poate fi produs prin intermediul glandei adrenale sau al ovarului. Este necesar ca examenele de laborator să includă măsurarea nivelurilor serice de DHEAS, testosteronul total și raportul dintre hormonul luteinizant LH și hormonul foliculo-stimulant FSH. Testarea ar trebui făcută în faza luteală a ciclului menstrual (în ultimele 2 săptămâni dinaintea apariției menstruației), iar medicația contraceptivă orală să fie întreruptă cu cel puțin o lună inaintea testării. Aceste teste pot fi folosite pentru a depista sursa hiperandrogenismului. Valorile DHEAS între 4000 și 8000 ng/mL pot fi asociate cu hiperplazia adrenală congenitală. Pacienții cu nivelul DHEAS > 8000 ng/mL sunt succeptibili de tumori adrenale și necesită un control amănunțit endocrinologic. Sursa ovariană a excesului de androgeni poate fi suspectată în cazurile în care testosteronul total este mai mare de 150 ng/dL. Niveluri serice de testosteron între 150 și 200 ng/dL sau creșterea raportului LH/FSH peste 2 se corelează cu boala ovarelor polichistice. Creșteri mai mari ale testosteronului seric pot indica tumori ovariene și necesită investigații suplimentare. Trebuie ținut cont totuși că există o variabilitate mare a nivelului seric de androgeni la fiecare individ, iar în cazul rezultatelor anormale se indică repetarea testului înaintea începerii terapiei sau a altor investigații.

Patologia

Cum am menționat, acneea se dezvoltă în foliculii sebacei, iar leziunea primară este comedonul. Formarea acestuia începe în porțiunea medie a foliculului ca o masă care crește conținând keratină și material lipidic, rezultând subțierea și balonizarea peretelui folicular. Graduat, se acumulează material keratinizat și, astfel, se accentuează procesul de subțiere și de balonizare a peretelui folicular. În același timp, glandele sebacee încep să se atrofieze și sunt înlocuite de celule epiteliale nediferențiate.

Comedonul dezvoltat complet are un perete subțire și un număr foarte mic de celule sebacee, chiar uneori acestea pot fi inexistente. Comedonul deschis are un orificiu larg, iar materialul keratinizat este aranjat într-o manieră lamelară concentrică. Cu o colorație pentru lipide, se poate observa că acest material are și o fracție lipidică în conținut. Bacteriile difteroide sunt de asemenea prezente. Pe secțiune transversală, materialul keratinizat este alcătuit din vârtejuri lamelare centrate pe o structură centrală cum ar fi firul de păr. Cele mai mult comedoane conțin multiple fire de păr. Comedoanele închise diferă de cele deschise prin faptul că materialul keratinizat nu este compact și orificiul folicular este foarte îngust.

Comedoane închise

Comedonul dezvoltat complet nu este, în general, loc pentru procese inflamatorii, doar dacă este traumatizat de către pacient. Pe de altă parte, comedonul în curs de dezvoltare și, într-o măsură mai mică, cel închis, sunt foarte predispuse dezvoltării leziunilor inflamatorii. Primul eveniment care apare este trecerea lipidelor prin peretele edemațiat al comedonului, cu dezvoltarea unei reacții celulare în dermul adiacent. Odată realizată ruptura, întregul conținut este expulzat în derm. Această reacție este mult mai importantă, iar celulele gigante sunt comune, reflectând evadarea materialului keratinizat. În infiltratul inflamator se pot observa bacterii difteroide cu aspectul morfologic al P. Acnes și leucocite polimorfonucleare. În funcție de locul si anvergura inflamației, aceste leziuni pot lua forma de pustulă, nodul sau nodul cu pustulă peste.

Acnea vulgaris comedonală. La nivelul obrazului regăsim comedoane închise și deschise alături de leziuni hiperpigmentare postinflamatorii

De menționat că pielea este într-un continuu proces de autoreparare, astfel apar rânduri de celule din epiderm sau din structurile învecinate în încercarea de a încapsula reacția inflamatorie. Această încapsulare poate fi completă, în acest caz infiltratul inflamator apare în interiorul foliculului, dar de cele mai multe ori nu se reușește încapsularea, producându-se în continuare alte rupturi care duc la formarea de tracturi multicanelate, așa cum se poate observa în multe cicatrici acneice. Contracția fibrelor de asemenea contribuie la formarea cicatricilor.

Diagnostic diferențial

Chiar dacă acneea clasică este în general ușor de recunoscut în context clinic, câmpul diagnosticelor diferențiale al erupțiilor acneiforme este larg și depinde de vârsta apariției, morfologia și localizarea leziunilor.

În timpul perioadei neonatale, acneea trebuie să fie diferențiată de dermatozele comune. Hiperplazia sebacee poate apărea în majoritatea nou-născuților sănătoși, aceștia prezentând papule gălbui tranzitorii la nivelul obrajilor, al nasului și al frunții. Miliaria rubra este de asemenea foarte comună în perioada neonatală, când supraîncălzirea și înfășarea pot cauza obstrucții temporare ale ductelor exocrine, ceea ce poate duce la formarea unor mici papulopustule inflamatorii. Milia apare des pe obrajii și nasurile nou-născuților, dar aceasta în genereal se vindecă spontan în câteva luni.

Predominant, acneea vulgaris comedonală trebuie diferențiată de erupțiile comedonale cauzate de ocluziile foliculare sau de fricțiune, inclusiv acneea ocupațională, acneea cosmetică sau cea mecanică. Hiperplazia sebacee, foarte comună la adulți, este relativ rar întâlnită la adolescenți.

Un comedon singular de dimensiuni crescute se clasifică mai degrabă ca un por dilatat Winer, iar rareori reprezintă un por lărgit în cadrul unui carcinom bazocelular. Multiple comedoane deschise sunt concentrate în regiunea malară laterală în boala Favre-Racouchot sau apar dispuși liniar în nevus comedonicus. Dacă se observă emergența multiplelor fire de păr de tip velus din orificiul folicular dilatat (în asociere cu debrisul keratinizat), cel mai probabil diagnostic este de trichostazis spinulosa. Cea mai frecventă localizare este la nivelul nasului.

Trichistasis spinulosa. Multiple fire de păr de tip velus și debris keratinic se regăsesc la nivelul orificiilor foliculare dilatate.

Angiofibroamele și tumorile de origine foliculară cum sunt trichoepitelioamele, trichodiscoamele sau fibrofiliculoamele sunt prezente deseori ca papule multiple la nivel facial. De regulă sunt non-inflamatorii și, în cazul trichoepitelioamelor, leziulile sunt concentrate la nivelul șanțurilor nazolabiale. Alte leziuni non-inflamatorii, papulele și nodulii chistici închiși localizați la nivel central în zona pieptului și a spatelui caracterizează steatocystoma multiplex. Această afecțiune cu transmitere autozomal-dominantă trebuie diferențiată de o altă condiție similară clinic, erupția chistică cu păr de tip velus. Aceste chisturi de dimensiuni mai mici se pot inflama și, după cum arată și numele, conțin multiple fire de păr de tip velus care se pot vizualiza ușor histologic.

Papulele și pustulele inflamatorii foliculare din cadrul acneei vulgaris trebuiesc diferențiate de multe forme de foliculită, incluzând-o pe cea stafilococică, Gram-negativă sau variantele eozinofilice. În foliculită, leziuinle sunt în mod tipic monomorfe și comedoanele nu sunt prezente. Foliculita Gram-negativă poate complica acneea vulgaris tratată cu antibiotice orale pe o perioadă de timp îndelungată. Leziunile inflamatorii apar tipic pe zona centrală a feței (inclusiv buza superioară) și pe obraji, dar și pe partea superioară a trunchiului și, în caz de foliculită cu Pseudomonas, pe partea inferioară a trunchiului. Foliculita eozinofilică apare de obicei în urma infecției HIV și include pruritul.

Componenta papulară a rozaceei favorizează regiunea malară, barba și fruntea, prezintă teleangiectazii, absența comedoanelor, iar istoricul conține ideea de înroșire ușoară, ceea ce poate ușura diagnosticul. Rozaceea apare în general la o vârstă mai înaintată decât acneea, dar ambele se pot dezvolta concomitent. Terapia prelungită cu corticosteroizi topici la nivel facial poate determina apariția unor leziuni rozaceea-like sau a unei dermatite periorală/periorificială, iar pacienții tratați cu corticosteroizi oral pot dezvolta o erupție monomorfă papulopustuloasă care favorizează zona trunchiului. Aceasta poate să apară la orice vârstă și se vindecă la încetarea utilizării corticosteroidului.

Variante de acne

Acneea post-adolescență – tip de acnee inflamatorie care persistă peste vârsta de 25 de ani, este mai des întâlnită la femei, are tendința de agravare în săptămâna dinaintea menstruației și în mod tipic apare sub formă de papulonoduli de consistență crescută în treimea inferioară a feței, linia mandibulară și gât. Aproximativ o treime din femeile afectate prezintă semne de hiperandrogenism, dar indiferent de nivelul androgenilor, terapia hormonală este de obicei eficientă. De asemenea, este descrisă și o formă predominant comedonală, prezentă la adulți, asociată cu fumatul.

Acneea fulminans – este cea mai severă formă de acnee și este caracterizată de apariția abruptă a leziunilor nodulare și supurative, în asociere cu manifestări sistemice. Această variantă afectează predominant baieții cu vârsta de 13-16 ani. Pacienții prezintă în mod tipic o acnee ușoară-moderată înainte de apariția acneei fulminans, după care apar numeroși micronoduli, care devin vizibil inflamați. Aceștia confluează rapid în plăci dureroase, friabile, care prezintă hemoragii. Sunt afectate fața, gâtul, pieptul, spatele și mâinile. Leziunile au tendința la ulcerare și pot duce la cicatrici importante. Leziunile osoase de tip osteolitic pot însoți pe cele cutanate, clavicula și sternul fiind cel mai adesea afectate, urmate de glezne, humerus și articulațiile iliosacrale. Manifestările sistemice includ febră, artralgii, mialgii, hepatosplenomegalie și letargie severă. La examenul de laborator se identifică un nivel ridicat de ESR, proteinurie, leucocitoză și anemie. Aceste examene de laborator nu sunt obligatorii pentru stabilirea diagnosticului, însă evoluția lor este paralelă cu clinica bolii și răspunsul la tratament.

Acnea fulminans. Papulopustule inflamate, friabile și plăci cu eroziuni, supurații și formarea de țesut de granulație.

Acneea conglobata și alte condiții asociate – acneea conglobata este o formă severă de acnee nodulochistica ce poate avea manifestări eruptive, însă fără manifestări sistemice. Această variantă de acnee face parte din tetrada ocluziei foliculare, împreună cu celulita disecantă a scalpului, hidradenita supurativă și chistele pilonidale. Asociația de artrită piogenică sterilă, pyoderma gangrenosul și acneea conglobata se întâlnește în contextul unei tulburări autoinflamatorie cu transmitere autozomal-dominantă cunoscută sub numele de sindromul PAPA, care este cauzat de mutații ale genelor care Proline-serine-threonine phospatase interacting protein 1 (PSTPIP1), cunoscută și ca CD2 antigen-binding proteine 1 (CD2BP1). Disfuncția CD2BP1, care are rolul în reorganizarea actinei și interacționează cu pyrin protein (deficientă în cazul febrei mediteraneene), compromite semnalizarea fiziologică necesară susținerii unui răspuns inflamator adecvat.

Edemul facial solid – o complicație a acneei vulgaris, numită și boala lui Morbihan. Clinic, se observă o deformare în jurul liniei mediane a feței și la nivelul obrajilor datorată tumefierii țesutului. Indurarea de consistență crescută poate fi acopaniată de eritem. Drenajul limfatic compromis și fibroza din inflamația cronică prezentă sunt suspicionate a fi implicate în patogeneza edemului facial solid, iar cazurile raportate de boală prezentă la gemeni identici cu acnee sugerează că pot fi implicați și factori genetici.

Edem facial solid datorat acneei vulgaris. Se observă îngroșarea țesutului moale în partea centrală a feței.

Acneea mecanică – apare secundar obstrucțiilor repetate mecanice sau fricționale ale orificiilor pilosebacee, având ca rezultat apariția comedoanelor. Un exemplu clasic de acnee mecanică se întâlnește în cazul trumei repetate din plasamentul viorii pe zona laterală a gâtului; regăsim o placă lichenificată, bine delimitată, hiperpigmentată, conținând comedoane.

Acneea de escoriație a tinerelor fete – apare în primul rând la femeile tinere. Comedoanele tipice și papulele inflamatorii sunt sistematic într-o manieră tipică, lăsând eroziuni care prezintă cruste ce se pot cicatriza. Eroziunile lineare sugerează automanipularea și se poate lua în considerare o componentă de ordin psihiatric. Pacientele cu tulburări anxioase, tulburări obsesiv-compulsiv sau tulburări de personalitate sunt în mod particular intr-o categorie de risc.

Acneea indusă medicamentos – acneea sau leziuni acneiforme pot apărea ca efect advers al unui număr de substanțe medicamentoase. O erupție monomorfă, abruptă de papule inflamatorii și pustule este în general tipică pentru acneea indusă medicamentos, în contrast cu morfologia heterogenă a leziunilor din acneea vulgaris. Acesta este motivul pentru care unii clinicieni utilizează termenul de foliculită. Corticosteroizii în doză crescută intravenos sau oral pot duce la erupții acneiforme caracteristice, cu o predispoziție pentru piept si toracele posterior. Acneea indusă de steroizi (și rozaceea) pot fi, de asemenea, rezultatul aplicării eronate a corticosteroizilor topici în zona feței. Leziunile se vindecă la încetarea tratamentului.

Erupție acneiformă secundară unei supradoze de dexametazonă. Erupție abruptă, monomorfă de papule foliculare și pustule la nivelul trunchiului.

Acnee indusă medicamentos de izoniazid.

Acneea ocupațională, acneea cosmetică și acneea de pomadă – expunerea la substanțe insolubile care pot ocluziona foliculii la locul de muncă este factorul responsabil. Agenții implicați sunt uleiurile, produsele pe bază de petrol, hidrocarburile aromatice clorinate, carbunele și derivații. Comedoanele domină imaginea clinică, cu un număr variat de papule, pustule și leziuni chistice distribuite și în regiunile acoperite. Acneea facială predominant comedonală (majoritar cu comedoane închise) se poate dezvolta, de asemenea, pe regiunile de piele expuse cronic la cosmetice care ocluzioneaza foliculii (acnee cosmetică) sau produse pentru îngrijirea părului (acneea de pomadă, care interesează mai ales fruntea și regiunea tâmplei).

Cloracneea – termen folosit pentru a defini acneea ocupațională cauzată de expunerea cronică la hidrocarburi aromatice care conțin clor; se dezvoltă la câteva săptămâni de la expunere. Regiunile malară, retroauriculară, mandibulară, dar și axila și scrotul sunt cele mai comun afectate cu papule mici chistice și noduli. Leziunile chistice se pot vindeca cu cicatrici semnificative și pot recidiva mulți ani după încetarea expunerii.

Acneea neonatală – apare în mai mult de 20% dintre nou-născuții sănătoși. Leziunile apar în mod normal la circa 2 săptămâni după naștere și de obicei se vindecă în primele 3 luni de viață. Apar papulopustule mici, inflamate (în mod tipic nu apar comedoane) la nivelul pomeților și în jurul nasului, dar și pe frunte, bărbie, gât și partea superioară a trunchiului.

Acneea infantilă – este prezentă la vârsta de 3-12 luni (dar poate fi prezentă și tardiv la 18-24 de luni). În contrast cu acneea neonatală, comedoanele sunt proeminente și pot apărea cicatrici în relief. Ocazional se pot observa leziuni chistice adânci și noduli supurativi. Patogeneza acneei infantile reflectă producția intrinsecă de androgeni, dar și nivelurile de LH care stimulează producția testiculară de testosteron la baieți în primele 6-12 luni de viată (cu niveluri asemănătoare cu cele de la pubertate); de asemenea, regăsim niveluri ridicate de DHEA produse de către glandele adrenale infantile atât la băieți, cât și la fete. Aceste niveluri de androgeni în mod normal descresc substanțial după vârsta de 1 an și rămân scăzute până la adolescență.

(A)

(B)

Acnee infantilă. Poate varia de la rare papulopustule (A) la multipli papulonoduli coalescenți și chisturi inflamatorii (B).

Erupții acneiforme

Erupția papulopostuloasă indusă de inhibiția EGFR – inhibitorii căii de semnalizare a EGF reprezintă o clasă terapeutică utilizată în mod curent pentru tratamentul tumorilor solide, inclusiv a carcinoamelor scuamocelulare de la nivelul capului și al gâtului, dar și a carcinoamelor de la nivelul plămânilor, colonului sau de sân: gefitinib, cetixumab, erlotinib, lapatinib, panitumumab și o serie de inhibitori de tirozin-kinază și anticorpi monoclinali care se află încă în perioada de testare sau în curs de dezvoltare. Incidența erupțiilor acneiforme datorate inhibitorilor EGFR este foarte mare, atingând 95% în cazul pacienților tratați cu panitumumab. În anumite studii, prezența sau severitatea erupțiilor acneiforme sunt într-o relație direct proporțională cu eficiența tratamentului (rata răspunsului și supraviețuirea).

Pacienții prezintă o erupție monomorfă de pustule foliculare și papule care interesează fața, scalpul și partea supearioară a toracelui, în general la 1-3 săptămâni de la începutul tratamentului cu inhibitori de EGFR. Secundar infecției cu Staphylococcus Aureus care apare deseori, apare exudatul la nivelul leziunilor și cruste de culoare gălbuie. Deși este descrisă deseori ca acneiformă, histopatologia evidențiază caractere de foliculită, cu colecții intrafoliculare de neutrofile și limfocite perifoliculare. Nu se evidențiază leziuni de tip comedonal atât clinic, cât și microscopic, ceea ce diferențiază erupția de cea din acneea vulgaris.

(A)

(B)

Erupții acneiforme datorate inhibiției GFR. Numeroase pustule foliculare monomorfe și papule cu cruste pe fețele a doi pacienți tratați cu erlotinib.

Acneea tropicală – este o erupție acneiformă ce rezultă din expunerea la căldură extremă. Acest tip de acnee poate apărea în zonele cu climă tropicală sau secundar unor medii de muncă speciale, cum sunt lucrătorii în furnale. Istoric, acneea tropicală a cauzat o morbiditate semnificativă în cazul trupelor militare. Regăsim leziuni nodulochistice sever inflamate la nivelul trunchiului și la nivel fesier, iar infecția stafilococică este o complicație frecventă.

Acneea radiațiilor – este caracterizată de papule asemănătoare comedoanelor care apar în zonele expuse anterior la radiații terapeutice ionizante. Leziunile încep să apară la momentul în care faza acută de dermatită de radiație începe să se vindece.

”Pseudoacneea” crestei transverse a nasului – creasta transversă a nasului este o linie de demarcare anatomică orizontală în treimea inferioară a nasului care corespunde punctului de separare dintre cartilajul alar și cartilajul triunghiular. Leziunile chistice și comedonale se pot dezvolta la acest nivel. Aceste leziuni nu sunt responsive hormonal și apar în copilăria precoce, înainte de pubertate.

”Pseudoacnee” pe creasta transversă nazală la copil. A se observa comedoanele localizate la nivelul liniei de demarcație.

Granulomul facial aseptic idiopatic – acest nodul solitar, nedureros, cu aspect acneiform se poate dezvolta pe pomeții copiilor (vârsta medie 3,8 ani). Leziunile multiple sunt rare. Evaluarea histologică arată un infiltrat dermal limfocitar cu celule gigante. Culturile pentru germeni sunt negative în peste 70% din cazuri, astfel leziunile nu răspund la antibiotice, însă se vindecă spontan, după aproximativ 11 luni, fără tratament.

Tratament

Istoria pacientului și examenul fizic sunt cheia prescrierii unui plan de tratament adecvat și cu o eficiență maximă. Medicul curant va revizui toate rețetele și medicațiile pe care pacientul le are pentru acnee sau alte afecțiuni pentru a observa răspunsul clinic la acestea. Se vor lua în considerare cosmeticele, cremele pentru plajă, produsele pentru curățare și cele pentru hidratare. Pentru pacienții de sex feminin, este important istoricul menstrual și cel al utilizării contraceptivelor orale pentru a determina influențele hormonale asupra acneei. La examenul fizic se va examina cu atenție morfologia leziunilor, inclusiv prezența comedoanelor, leziunile inflamatorii, nodulii si chisturile. Modificările secundare cum sunt cicatricile și leziunile pigmentare postinflamatorii sunt de asemenea aspecte clinice importante. Tipul de piele al pacientului și culoarea acesteia pot influența alegerea medicației topice. Pacienții care prezintă piele de tip gras tind să prefere geluri și lotiuni cu tendință de uscare, pe când celelalte tipuri de pacienți cu tipuri de piele mai uscate preferă cremele.

Tratamentele topice

Retinoizii topici – activitatea anti-acneică a retinoizilor topici implică normalizarea keratinizării foliculare și coeziunea cornecocitelor, ceea ce prezintă un ajutor în expulzia comedoanelor existente și previne formarea unora noi. Retinoizii topici au de asemenea proprietăți anti-inflamatorii semnificative, astfel pot fi folosiți în monoterapie atât în acneea comedonală, cât și în cea cu componente inflamatorii ușoare. În plus, folosirea retinoizilor topici sporește eficacitatea peroxidului de benzoil și a antibioticelor topice prin creșterea penetrabilității acestor medicații în foliculul sebaceu. Retinoizii topici folosiți pentru acnee includ tretinoina, adapalen, tazaroten și, în unele țări, izotretinoina. Sunt disponibile, de asemenea, si produse topice care combină tretinoina sau adapalenul cu clindamicina sau adapalenul cu peroxidul de benzoil.

Cele mai comune efecte adverse ale retinoizilor topici sunt iritația locală prin care rezultă eritemul, uscăciunea, peelingul sau scuamele. Au fost dezvoltate diferite sisteme de distribuire a substanței pentru a permite o concentrație mai mare a retinoidului odată cu scăderea efectului iritant, în primul rând prin eliberarea lentă (tretinoina impregnată în microsfere inerte sau incorporată într-un poliprepolimer). O erupție pustuloasă de acnee poate să apară ocazional în primele 3-4 săptămâni de tratament cu retinoid topic. Aceasta se remite spontan odată cu continuarea tratamentului. Subțierea stratului cornos și iritația poate spori succeptibilitatea pacientului la arsuri solare, de aceea se recomandă folosirea cremelor cu protecție solară.

Tretinoina, un metabolit natural al retinolului, a fost primul agent comedolitic topic folosit pentru tratamentul acneei. Deoarece tretinoina este fotolabilă, este recomandată aplicarea acesteia pe timpul nopții pentru a se preveni degradarea. Pentru a scădea potențialul iritiant, tratamentul este de obicei început cu o cremă cu concentrație scăzută și apoi se continuă cu sporirea concentrației (sau vehiculul schimbat către gel). Aplicarea se poate face inițial o dată la 3 nopți, după care frecvența este crescută în funcție de toleranță. Pașii tratamentului se fac de obicei la intervale de 3-4 săptămâni.

Desi studiile epidemiologice nu au arătat o creștere a riscului de malformații la copiii ale căror mame folosesc tretinoina topic în primul trimestru de sarcină, au fost raportate cazuri sporadice de malformații. Cunoscându-se în plus efectul teratogen al retinoizilor sistemici, aceste două argumente pledează pentru evitarea utilizării retinoizilor în timpul sarcinii, deși aportul din dietă de vitamina A s-a arătat a avea o mai mare influență asupra nivelurilor serice de retinoizi decât aplicarea facială a tretinoinei.

Adapalenul este un retinoid sintetic derivat dintr-un acid aromatic, acidul naftoic. La nivelul pielii, se leagă de receptorul pentru acid retinoic γ (RAR γ), în timp ce tretinoina se leagă atât de RAR γ, cât și de RARα. Deși studiile pe animale arată adapalenul ca având proprietăți comedolitice mai reduse decât tretinoina, acesta este mai puțin iritant. În contrast cu tretinoina, adapalenul este stabil la lumină și de asemenea rezistent la acțiunea oxidantă a peroxidului de benzoil.

Tazarotenul este un retinoid acetilenic sintetic care, odată aplicat, este convertit în metabolitul său activ, acidul tazarotenic. Ca și adapalenul, metabolitul se leagă selectiv de RAR γ, insă nu și de RARα sau de RXR. Atăt aplicarea zilnică în timpul nopții, cât și regimurile de terapie scurte au arătat eficiența în tratamentul acneei comedonale și inflamatorii. Tazarotenul topic a fost inclus în categoria X de medicamente în timpul sarcinii, astfel este indicată consilierea contraceptivă tuturor femeilor la vârstă fertilă cărora li se prescrie această medicație.

Peroxidul de benzoil și alți agenți topici antibacterieni

Peroxidul de benzoil este un agent potent bactericid care elimină P. Acnes din folicul. Are, de asemenea, proprietăți comedolitice și este în mod particular eficient când este folosit în combinații cu alte terapii. În contrast cu antibioticele topice, nu a fost raportată până în acest moment rezistenșa microbiană la peroxidul de benzoil. Acesta se poate găsi într-o multitudine de forme de prescripție, incluzând săpunurile solide sau lichide, gelurile de duș, loțiuni, creme, spumă sau tampoane cu concentrații variind între 2,5% și 10%, dar și în produse care combină peroxidul de benzoil cu clindamicina, eritromicina sau adapalenul. Deoarece acesta este un agent cu proprietăți de înălbire, se pot întâlni albirea articolelor de îmbrăcăminte sau a așternuturilor. Poate apărea, de asemenea, o dermatită de contact (iritant > alergic) la folosirea peroxidului de benzoil, ce se poate suspecta la pacienții care dezvoltă un eritem marcat în timpul tratamentului.

Antibioticele topice sunt folosite la scară largă pentru tratamentul acneei și sunt disponibile atât singulare, cât și în combinație cu peroxidul de benzoil sau cu un retinoid. Clindamicina și eritromicina sunte cele mai utilizate antibiotice, iar formulele farmaceutice variază de la creme și geluri la soluții și tampoane.

Acidul azelaic este un acid natural dicarboxilic prezent în grăunțele cerealelor. Este disponibil sub formă de cremă și gel, demonstrând o acțiune eficientă anticomedonală și antiinflamatorie (prin inhibiția dezvoltării P. Acnes). De asemenea, împiedică keratinizarea alterată a foliculilor, astfel având proprietăți comedolitice. Acțiunea asupra leziunilor inflamatorii a acidului azelaic este mai pronunțată decât ce asupra comedoanelor. Acesta se aplică de două ori pe zi, iar folosirea acestuia are mai puține efecte adverse locale decât ale retinoizilor topici. În plus, poate ajuta la depigmentarea hiperpigmentării postinflamatorii.

Sulfacetamida sodică este un antibiotic topic bine tolerat care restricționează creșterea P. Acnes. Se prezintă sub formă de loțiune 10%, suspensie, spumă, demachiant, singur sau în combinație cu sulf 5%.

Alte tratamente topice

Acidul salicilic este folosit ca și comedolitic și ca agent antiinflamator. Este de asemenea un iritant chimic ușor care acționează astfel și prin uscarea leziunile active. Este disponibil în concentrații de până la 2% în diferite formule incluzând geluri, creme, loțiuni, spumă, soluții și săpunuri. Efectele adverse ale utilizării topice ale acidului salicilic includ eritemul și formarea crustelor.

Tratamentele orale

Antibioticele

Derivatele de tetraciclină orale, în special doxiciclina și minociclina, si mai puțin macrolidele ca eritromicina sau azitromicina sunt prescrise pentru acneea moderată sau severă neresponsivă la combinațiile topice. Mecanismul primar de acțiune al acestor agenți este supresia creșterii P. Acnes, astfel reducerea populației bacteriene a leziunilor inflamatorii. În plus, unele antibiotice au proprietăți intrinseci antiinflamatorii.

A fost raportată rezistența P. Acnes la eritromicină și la cele 3 tetracicline majore (mai mult la tetraciclină și la doxiciclină decât la minociclină). Eficacitatea sporită a minociclinei poate fi datorată penetrabilității sporite în foliculul sebaceu; totuși, este de asemenea asociată cu o mai mare incindență a efectelor adverse importante, inclusiv un sindrom de hipersensibilitate indus de minociclină și reacții autoimune.

Terapia hormonală

Terapia hormonală este considerată un tratament de linia a doua pentru pacienții de sex feminin care prezintă acnee și poate fi foare eficientă indiferent de nivelul seric al androgenilor (normal sau nu). Deși femeile și fetele cu acnee pot avea niveluri serice mai crescute de androgeni decât cele care nu prezintă acnee, nivelurile de androgeni pacienților acneici sunt în general în limite normale. Terapia hormonală se pare că are cea mai mare eficiență în cazul femeilor adulte cu papule și noduli inflamatorii care tind să erupă în săptămâna dinaintea menstruației în zona inferioară a feței și pe gât. Acești pacienți de obicei observă doar o ușoară ameliorare a acneei în ciuda tratamentelor multiple cu diferite antibiotice orale.În cazul acestor pacienți poate fi inițiată terapia orală cu contraceptive care blochează atât producția ovariană, cât și pe cea adrenală de androgeni și se poate opri terapia cu antibiotice orale.

Cele mai multe formule de anticonceptionale orale combină un estrogen cu progesteronul în vederea minimizării riscului de cancer endometrial, care este cunoscut să apară în cazul administrării simple de estrogeni. Cum progesteronul are acțiune intrinsecă androgenică, au fost dezvoltate progresterone de generația a doua (etinodiol diacetat, noretindron, levonorgestrel) și mai nou de generația a treia (desogestrel, norgestimat, gestoden), care au o activitate androgenică mult scăzută față de predecesori. Alte tipuri de progesteron (drospirenona, ciproteron acetatul, dienogest) au proprietăți antiandrogenice.

Efectele adverse ale contraceptivelor orale sunt greața, vărsăturile, menstre anormale, creșterea în greutate și sensibilitatea sânilor. Medicamentele care conțin drospirenona pot duce la elevarea nivelului seric al potasiului, dar nu este semnificativ clinic la indivizii sănătoși. Complicații mai rare, însă mai serioase sunt hipertensiunea si trombembolismul (tromboza venoasă profundă, embolismul pulmonar). Riscul pentru aceste entități crește de 2-4 ori în cazul lenonorgestrelului sau a noretindronei, de 3.5-7 ori în cazul desogestrelului, drospirenonei și a ciproteron acetatului; este mai mare la femeile peste 35 de ani, la fumători și lai cei cu alte riscuri protrombotice (trombofilia ereditară).

Ciproteron acetatul are efecte antiacneice în primul rând prin blocarea receptorului pentru androgeni. Formula standard combina ciproteron acetatul (2mg) cu etinil estradiol (35 sau 50mcg) într-ul contraceptiv oral. Această terapie se folosește la scară largă pentru femeile active sexual cu acnee responsivă la tratament hormonal. Este disponibil și în monoterapie, fără etinil estradiol. Dozele mai mari de 2mg în zilele 5-14 ale ciclului menstrual pot fi utile în cazul femeilor cu hiperandrogenism sever.

Spironolactona funcționează atât ca blocant al receptorului pentru androgeni și ca inhibitor al 5α-reductazei. În doze de 50-100 mg de două ori pe zi, s-a demonstrat că reduce producția de sebum și astfel ameliorează acneea. Efectele adverse sunt dependente de doză și includ o potențială hiperkaliemie, cicluri menstruale neregulate, sensibilitatea sânilor, cefalee și oboseală. Hiperkaliemia este rară în cazul pacienților tineri sănătoși. Deoarece este un antiandrogen, există un risc de feminizare pentru fetușii masculi în cazul femeilor însărcinate care iau această medicație. Acest risc pentru fetus și simptomele de sângerări menstruale neregulate pot fi atenuate prin combinarea spironolactonei cu un contraceptiv oral. Efectele adverse pot de asemenea să fie minimalizate dacă se inițiază terapia cu o doză mică(25-50mg/zi). Dozele eficiente de întreținere variază între 25 și 200 mg/zi. Ca și celelalte terapii hormonale, obținerea unui răspuns clinic poate dura până la 3 luni.

Flutamida, un blocant nonsteroidian al receptorului de androgeni, folosit pentru tratamentul cancerului de prostată, poate fi eficient și pentru tratamentul acneei la femei în doze de 62.5-500 mg/zi. Pe lângă efectele adverse similare cu cele ale altor antiandrogeni, s-a raportat ocazional o hepatotoxicitate severă, dependentă de doză.

Izotretinoinul

Este folosit în cazul acneei severe, nodulochistică, refractară la alte tratamente, inclusiv la cele cu antibiotice orale. De-a lungul timpului, și alte forme de acnee au arătat o ameliorare notabilă în urma tratamentului cu izotretinoin. Acestea includ acneea severă neresponsivă la tratament și/sau cu formare de cicatrici, dar și foliculita cu bacterii Gram-negative, pyoderma faciale și acneea fulminans.

Pacienții cu acnee sunt în mod tipic tratați cu izotretinoin în doză de 0.5-1 mg/kgc/zi (împreună cu o masă bogată în grăsimi pentru a crește absorbția intestinală), în general se adoptă o doză mai mică în prima lună de tratament pentru a preveni erupția acneică și pentru a permite pacientului să se adapteze efectelor adverse dependente de doză. Atingerea unei doze cumulative de 120-150 mg/kgc (se ajunge în 4-5 luni de tratament cu 1mg/kgc/zi) este asociată cu reducerea riscului de recidivă.

De asemenea, o cură cu o durată de 6 luni cu doze mai mici de izotretinoin (de exemplu 0.25-0.4 mg/kgc/zi, 40-70 mg/kgc cumulativ) poate fi eficientă în tratamentul acneei moderate, cu mai puține efecte adverse. Subseturile de pacienți care sunt succeptibili de a nu răspunde la izotretinoin și/sau ar necesita cure multiple de tratament sunt adolescenții sub 16 ani cu acnee nodulochistică, indivizii cu anomalii endocrine și femeile cu forme mai puțin severe de acnee. Având în vedere că ameliorarea poate continua pentru câteva luni după oprirea tratamentului, este recomandat un hiatus de 2-3 luni înainte de începerea unei alte terapii sau unei alte cure. Nodulii cicatrizați și tracturile sinusale care reprezintă sechele ale acneei active chistice nu sunt responsive la tratamentul cu izotretinoin, însă se pot ameliora prin modalități chirurgicale, care sunt în general temporizate la cel puțin 6-12 luni după terminarea tratamentului cu izotretinoin pentru a se evita posibilul risc de atipii de vindecare sau de răspuns al cicatricilor.

Cele mai întâlnite efecte adverse includ cheilita, uscăciunea mucoasei orale și nazale, xeroză generalizată și fragilitate cutanată, acestea fiind dependente de doza folosită. De asemenea, pot apărea manifestări asemănătoare cu erupția din acneea fulminans, formarea unui țesut de granulație excesiv sau infecții cutanate.

În cazul femeilor la vârste fertile, se va lua în considerare teratogenicitatea izotretinoinului, aceasta fiind o complicație serioasă ce poate apărea în timpul tratamentului. Acestora le este indicat să prezinte un test negativ de sarcină înaintea începerii tratamentului și să li se prescrie tratament contraceptiv cu o lună inaintea, în timpul și o lună după terminarea terapiei. Tratamentul cu izotretinoin duce la elevarea trigliceridelor serice la 25-50% dintre pacienți și pot avea efecte adverse la nivelul sistemul musculoscheletal (mialgii), la nivelul ochilor, hepatice (elevarea ocazională a nivelului transaminazelor), intestinale sau la nivelul sistemului nervos central.

Tratamentul chirurgical

Extracția comedonală poate îmbunătăți aspectul estetic al acneei și poate ajuta în responsivitatea terapeutică la agenții comedolitici topici. Conținutul comedoanelor deschise poate fi exprimat utilizând un extractor pentru comedoane. Extracția este benefică în special pentru comedoanele persistente profunde. Procedura se recomandă a fi efectuată în paralel cu tratamentul topic retinoid sau alt tratament comedolitic pentru a obține efectul maximal. Extracția comedonală nu ar trebui efectuată pe comedoanele inflamate sau pustule din cauza riscului formării cicatricilor. Electrocauterizarea prin lumină și electrofulgurația pot fi, de asemenea, eficiente în acneea cu comedoane. Electrofulgurația are avantajul de a nu necesita utilizarea de anestezic local. În cazul anumitor pacienți, crioterapia poate fi o opțiune de tratament pentru acneea comedonală.

Terapia fotodinamică ce utilizează acid 5-aminolevulinic topic împreună cu diverse surse luminoase (albastră, roșie, intens pulsată) sau lasere, ca și metil-aminolevulinatul plus lumina roșie au fost utilizate cu succes în tratamentul acneei.

Injecțiile intralezionale cu corticosteroizi (triamcinolon acetonid 2-5 mg/ml) pot îmbunătăți rapid aspectul și textura leziunilor de tip nodulochistic profunde și inflamate. Chisturile de dimensiuni mai mari pot necesita incizie și drenaj înaintea injectării. Cantitatea maximă de corticosteroid utilizată per leziune nu trebuie să depășească 0.1 ml. Riscurile injectării corticosteroizilor sunt hipopigmentarea (în mod particular în cazul pielii închise la culoare), atrofia, teleangiectaziile și cicatrizarea tractului de injectare.

Peelingul chimic cu concentrație redusă poate fi, de asemenea, benefic pentru reducerea comedoanelor. Acizii α-hidroxilici (inclusiv acidul glicolic), acidul salicilic și tricloroacetic sunt cei mai utilizați agenți pentru peeling. Aceste substanțe liposolubile acționează prin scăderea coeziunii dintre corneocite la orificiul folicular extern și astfel ajută la eliminarea dopului comedonal. Agenții de acest tip sunt în general bine tolerați de către toate tipurile de piele și pot fi utilizați chiar și la domiciliu. Riscurile peelingului chimic includ iritația, modificări pigmentare și cicatricile.

Una din consecințele cele mai deranjante pentru pacient ale acneei vulgaris este apariția cicatricilor. Tratamentul chirurgical trebuie țintit tipului de cicatrice prezentă. Refacerea suprafeței pielii prin laser, dermabraziunea sau peelingurile chimice profunde reduc diferențele de nivel de la nivel cutanat și netezesc locurile cu cicatrici adânci. Pentru cicatricile cu deprimare discretă, augmentarea cu țesut moale poate fi benefică temporar. Substanțele folosite pentru umplere sunt acidul poli-L-lactic, hidroxilapatita calcică și grăsimea proprie. Pentru cicatricile de dimensiuni mari, hipertrofice, excizia chirurgicală pe toată grosimea pielii poate da o îmbunătățire a aspectului cosmetic.

Efectele obiceiurilor alimentare asupra acneei

În mod curent, una dintre cele mai discutate întrebări asupra etiopatogeniei acneei o reprezintă influența factorilor alimentari, în particular obiceiurile dietelor tradiționale în diferite regiuni și rolul dietei. Asociația dintre dietă și acnee a fost controversată în practica dermatologică de-a lungul istoriei de cercetare, însă relația dintre acestea nu poate fi ignorată. Studiile au arătat o influență a aportului (valoarea energatică a dietei, conținutul de micro- și macronutrienți) asupra severității acneei la populația tânără. Acești factori alimentari au răsunet asupra metabolismului din cadrul acneei, a inflamației foliculare și a comedogenezei.

Nutriția și dieta afectează întreaga sănătate a individului, fapt ce conduce la ipoteza că acestea pot avea un impact asupra anumitor manifestări de ordin dermatologic și, în particular în cazul de față, asupra apariției și dezvoltării acneei sau asupra gradului de severitate al acneei preexistente. Acneea este una din cele mai comune condiții dermatologice, afectând milioane de adulți tineri în lume. Este în general acceptat că excesul de sebum, hormonii, bacteriile și hiperproliferarea celulelor foliculare sunt factorii etiologici majori pentru acnee.

Acnea vulgaris este o afecțiune legată îndeaproape de dieta de tip vestic (Western diet). Cele trei clase majore de alimente care promovează acneea sunt:

Carbohidrații hiperglicemici;

Laptele și produsele din lapte;

Grăsimile saturate, inclusiv cele procesate industrial împreună cu deficitul de acizi grași polinesaturați omega-3

Secreția de insulină sau de factorul de creștere insulin-like 1 (IGF-1) indusă prin dietă se supraadaugă nivelului de IGF-1 crescut din timpul perioadei pubertății, astfel mascând impactul nutrigenomicii aberante asupra homeostaziei glandelor sebacee. Dieta de tip vestic aduce un aport bogat de aminoacizi cu structură ramificată (BCAAs), glutamină și acid palmitic. Insulina și IGF-1 suprimă activitatea factorului de transcripție metabolic FoxO1. Insulina, IGF-1, BCAAs, glutamina și palmitatul activează kinaza nutrient-senzitivă – țintă a mTORC1, factorul cheie al reglării anabolismului și a lipogenezei. FoxO1 este un coreglator negativ al receptorului androgenic, PPAR-γ, LXR-α și al SREBP-1c, factori cruciali de transcripție a lipogenezei în cadrul glandelor sebacee. mTORC1 stimulează expresia PPAR-γ și SREBP-1c, promovând productia de sebum. SREBP-1c stimulează stearoil-CoA și Δ6-desaturaza, având ca rezultat creșterea proporției de acizi grași mononesaturați din trigliceridele sebumului.

Aberațiile de cauză alimentară ale cantității sebumului (hiperseboreea) și ale compoziției (disseboreea) promovează creșterea în exces a Propionibacterium acnes și formarea biofilmului cu creșterea expresiei lipazei trigliceridelor, care este factor virulent; astfel cresc nivelurile foliculare de palmitat liber și de oleat. Palmitatul liber funcționeaza ca un „semnal de alarmă”, stimulând activearea inflamației mediată prin Toll-like receptor-2 cu eliberarea de IL-1β, diferențierea Th17 și proliferarea keratinocitelor mediată prin IL-17. Oleatul stimulează adeziunea P. Acnes, proliferarea keratinocitelor și comedogeneza prin eliberarea de IL-1α.

În concluzie, alterările metabolice induse de dietă promovează inflamația sebofoliculară vizibilă din acnea vulgaris. Terapia nutrițională a acneei trebuie să crească FoxO1 și să atenueze semnalele mTORC1/SREBP-1c. Pacienții trebuie să controleze nivelul total de calorii, să li se restricționeze aportul de carbohidrați rafinați, lapte, suplimente proteice pe bază de lapte, grăsimi saturate și grăsimi procesate. Este recomandată o dietă paleolitic-like , bogată în vegetale și pește. Ca și suplimente dietetice pentru terapia acneei vulgaris, sunt promițători acizii polinesaturați (PUFA) ω-3 și inhibitorii pe bază de plante ai mTORC1.

Acneea reprezintă o afecțiune care indică supraactivarea mTORC1 la mamifere, o deviere metabolică nefavorabilă care duce la boli comune serioase ale civilizației vestice, asociate cu creșterea indexului de masp corporală și cu rezistența la insulină. Un semnal mTORC1 exagerat, care apare în cazul dietei de tip vestic, explică asocierea acneei cu creșterea indexului de masă corporală, rezistența la insulină și declanșarea precoce a menarhăi. Împreună, un stil alimentar hiperglicemic și bogat în lapte și produse lactate, clasică pentru dietele vestice, amplifică semnalizarea mTORC1.

Relația dintre un consum crescut de lapte/aport glicemic crescut și acnee, împreună cu creșterea indicelui de masă (BMI). Acestea activează la mamifere ținta semnalizării complexului rapamicinei 1 (mTORC1).

IGF-1: factorul cheie al acneei

Inițial acneea a fost definită ca o afecțiune cutanată androgen-dependentă, excesul de androgeni fiind într-adevăr un factor important care promovează seboreea, boala neputând să se dezvolte în condițiile în care există o pierdere a funției receptorului pentru androgeni (AR) ce conduce la desensibilizarea adrogenică. Aceste argumente pledează clar pentru implicarea semnalizării AR-dependentă în patogenia acneei. Cu toate acestea, apare o contradicție: pe când nivelurile de androgeni cresc în timpul pubertății și rămân crescute pentru multe decade, acneea se remite fiziologic spontan după pubertate.

După climaxul pubertății, nivelurile serice de IGF-1, hormonul de creștere major al perioadei, descresc continuu. Astfel, s-a lansat ipoteza că nu nivelul seric de androgeni, ci cel de IGF-1 se corelează cu manifestările clinice ale acneei. IGF-1 este calea endocrină centrală a pubertății și a maturării sexuale și reprezintă un punct central de semnalizare în cadrul patogeniei acneei.

Faptul căruia i se datorează această schimbare de paradigmă observațiile din cadrul unei populații care prezintă sindromul Laron, în care se arată rolul primar al semnalizării prin IGF-1 în patogeneza acneei. Indivizii cu sindron Laron prezintă o deficiență congenitală de IGF-1 datorată mutației hormonului de creștere GHR.

Ceea ce este notabil este că pacienții cu sindron Laron care nu sunt tratați cu IGF-1 recombinat nu dezvoltă niciodată acnee sau alte boli comune în civilizația de tip vestic. În acelsși timp, administrarea unor doze mari de IGF-1 induce acneea și hiperandrogenismul în cazul acestor pacienți cu deficit de GHR. Prezența hiperandrogenismului la pacienții cu sintrom Laron în tratament cu IGF-1 implică astfel că este implicată calea AR-dependentă în transducția semnalului IGF-1.

IFG-1 inhibă semnalizarea prin FoxO1 la niveluri multiple

IGF-1 promovează creșterea și proliferarea celulară prin activarea receptorului pentru IGF-1 (IGF1R), având ca rezultat un feedback pozitiv la nivelul cascadei de semnalizare fosfoinozitol-3-kinază (PI3K) – protein kinaza B (AKT). În cadrul acneei, nivelul crescut de proliferare celulară a fost demonstrat la keratinocitele din acroinfundibul, la celulele epiteliale din ductul subglandular și la sebocitele glandei sebacee.

Receptorul pentru androgeni (AR) este un factor de transcripție nuclear care stimulează expresia genelor care promovează creșterea și proliferarea androgen-dependentă. Activarea AR necesită doi stimuli majori:

Legarea ligandului său hormonal (androgenul);

Reprimarea activității coregulatorului său inhibitor nuclear FoxO1.

Activarea mediată de legarea ligandului depinde de afinitatea androgenului. Cea mai mare afinitate de legare o exprimă dihidrotestosteronul (DHT), care este de 10 ori mai mare decât cea a testosteronului. IGF-1 este un inductor potent a sintezei testosteronului gonadal și a dihidroepiandrosteronului adrenal (DHEA) și promovează conversia intracutanată a testosteronului la DHT prin stimularea activității 5α-reductazei. Astel, IGF-1 crește sinteza totală de androgeni atât de origine gonadală, cât și adrenală și sporește bioactivitatea androgenică prin mărirea disponibilității cutanate de DHT, cel mai puternic androgen fiziologic. Viceversa, androgenii induc IGF-1 în foliculul pilos; deci, IGF-1 stimulează transducția semnalului AR prin amplificarea cantității și a afinității liganzilor activatori ai AR.

Al doilea cel mai important mecanism dependent de IGF-1 este creșterea semnalizării AR ce implică factorul metabolic de transcripție FoxO1. În nucelu, FoxO1 funcționează ca un cosupresor al AR. Nivelurile nucleare de FoxO1 sunt reglate negatic de insulină și de IGF-1. Ambii hormoni activează calea PI3K-AKT. Activarea AKT fosforilează FoxO1 în nucleu, pas critic în promovarea translocarea sa în citoplasmă. FoxO1 suprimă transactivarea AR prin legarea de unitatea de activare a transcripției 5 (TAU5) localizată la nivelul domeniului N-terminal al AR (NTD). Unitatea TAU5 este cea mai importantă pentru activarea AR independent de androgeni, este controlată de activarea AKT mediată de insulină și IGF-1 și astfel este legată de statusul alimentar.

Luate împreună, activarea AR necesită două căi dependente de IGF-1 diferite;

Îmbunătățirea potențialului de legare și atașarea ligandului la domeniul de legare al AR;

Activarea transactivării AR prin extruzia nucleară a supresorului FoxO1 al acestuia.

NTD conține o regiune bogată în poliglutamină codată de repetarea grupului de nucleotide CAG. Expansiunea acestor grupuri repetitive CAG la nivelul AR reduce activarea acestuia, pe când polimorfismele AR în care există mai puține repetiții CAG sunt asociate cu alopecia androgenă, hirsutismul și acneea. Indivizii cu polimorfism AR cu repetiții mai scurte de CAG, în comparație cu cei cu lungimea normală, aparent prezintă o hiperactivare mai pronunțată a AR prin semnalizarea insulină/IGF-1. Din această privință se explică semnalizarea AR crescută în stări de hiperinsulinemie și rezistență la insulină cu o creștere a nivelului seric de IGF-1 cum regăsim în adolescență și, de asemenea, semnalizarea de cauză alimentară în cazul dietei de tip vestic.

Indivizii cu o secvență mai scurtă de repetiții CAG pot avea reacții acneigenice mai puternice prin expunerea la o dietă hiperglicemică și la consumul de lapte, din moment ce ambele cresc semnalizarea prin insulină/IGF-1.

Semnalizarea aberantă din cadrul patogenezei acneei a fost recent confirmată în culturi de sebocite SZ95. Expunerea de durată la IGF1 a acestor sebocite induce translocația nucleară a FoxO1 în citoplasma celulei. Astfel, coordinatorul metabolic de transcripție FoxO1 conectează semnalizarea prin insulină/IGF-1 la genele țintă AR-dependente ale activării transcripției. Notabil este și că cel mai mare nivel de activitate nucleară a FoxO1 este observat în timpul perioadelor de inaniție, pe când excesul alimentar conduce la niveluri nucleare reduse ale FoxO1.

Nivelurile serice de DHEA, androgenul adrenal principal al cărui nivel crește în timpul adrenarhăi, se corelează cu declanșarea acneei vulgaris. DHEA induce fosforilarea mediată ERK1/2 și translocația FoxO1. O semnalizare crescută prin DHEA, care se produce înainte de pubertate, suprimă deja activitatea FoxO1, crescând transactivarea AR. Inactivarea indusă de DHEA a FoxO1 poate explica, de asemenea, hiperseboreea neonatală și acneea datorată de producția fetală excesivă de DHEA, un mecanism fiziologic care asigură generarea de vernix caseosa, important în procesul nașterii.

FoxO1 nuclear, care este stimulat prin tratamentul cu izotretinoin, controlează semnalizarea endocrină către hipotalamus, glanda pituitară, ficat, glandele adrenale și glandele sebacee. FoxO1 a fost raportat recent că este un inhibitor al producției hormonului foliculostimulant și al hormonului luteinizant. Hormonul luteinizant și hormonul corionic gonadotrop declanșează sinteza de androgeni la nivelul celulelor interstițiale ale ovarului prin activarea semnalizării prin mTORC1. Insulina și IGF-1 se comportă ca regulatori negativi ai activității FoxO1 și stimulează expresia de hormon gonadotrop. Semnalizarea crescută prin insulină/IGF-1 din cadrul dietei vestice astfel promovează sinteza de gonadotropi pituitari, ce reprezintă stimuli esențiali pentru steroidogeneza gonadală.

FoxO1 este un regulator negativ al GHR, ceea ce joacă un rol cheie în sinteza hepatică de IGF-1. Astfel, semnalizarea insulinică via reprimarea FoxO1 hepatic stimulează sinteza hepatică de IGF-1, demonstrând astfel o rețea la nivel hepatic între semnalizarea metabolică și a factorului de creștere. Inactivarea FoxO1 hepatic prin semnalizarea insulinică este necesară pentru adaptarea homeostaziei nutriționale și pentru regularea creșterii endocrine. Notabil, izotretinoinul, cea mai puternică medicație antiacnee, reduce concentrațiile serice de gonadotropine, de hormon adrenocorticotrop și de IGF-1. Această acțiune poate fi explicată prin stimularea mediată prin intermediul izotreninoinului a activității FoxO1 nuclear la diferite nivele regulatoare ale axei somatotropice.

Acneea se corelează cu o producție crescută a sebumului. GH, insulina și IGF-1 sporesc creșterea glandelor sebacee, diferențierea și lipogeneza sebacee. S-a observat o corelație liniară între concentrațiile serice de IGF-1 și ratele de excreție ale sebumului la nivel facial la pacienții de sex masculin care prezintă acnee. Aceeași situație a creșterii nivelului seric de IGF-1 a fost măsurat la femeile cu acnee post-adolescență. Recent, a fost reportată o asociere între polimorfismul genei pentru IGF-1 și acnee. Pacienții care au observat o agravare a acneei în urma aportului alimentar prezintă niveluri serice de IGF-1 crescute (media = 543.9 ng/ml), comparativ cu cei care nu au observat o agravare a acneei în urma aportului (media = 391.3 ng/ml).

IGF-1 joacă un rol esențial în lipogeneza sebacee. În urma semnalizării pe calea IGF-1 / PI3K / AKT se obține răspunsul a 4 factori cheie în transcripția lipogenică:

Receptorul pentru androgeni (AR)

Receptorul γ pentru proliferarea peroxizomală (PPARγ)

α-receptorul X hepatic (LXRα)

Proteina pentru legarea elementului de răspuns sterolic 1c (SREBP-1c)

Toți acești factori sunt inhibați de FoxO1. IGF-1 stimulează expresia SREBP-1 și induce lipogeneza la nivelul sebocitelor SEB-1 prin activarea căii PI3K/AKT. De asemenea, IGF-1 suprimă activitatea FoxO1 la nivelul sebocitelor, asociind o lipogeneză crescută. În condițiile unui exces de nutrienți și al unei semnalizări crescute insulină/IGF-1, scăderea expresiei FoxO1 deprimă activitatea tuturor factorilor importanți de transcripție ai lipogenezei sebacee: AR, PPARγ, LXRα și SREBP-1c. În urma urmării unei diete hipoglicemice de către pacienții care prezintă acnee, se observă o scădere a expresiei SREBP-1c dupa prima lună.

Notabil, locuitorii insulei Kitava, care nu prezintă acnee, adoptând o dietă de tip paleolitic cu puțini carbohidrați și în general hipoglicemici, fără consum de lapte sau produse lactate, dar cu un aport mare de pește, au niveluri serice de insulină înjumătățite față de nivelurile europenilor care adoptă o dietă de tip vestic, neolitică.

FoxO1 interacționează cu semnalizarea TGFβ și β-catenina

Calea de semnalizare prin intermediul factorului de creștere al transformării β (TGFβ) este necesară și suficientă pentru menținerea sebocitelor într-o stare nediferențiată. Semnalizarea prin intermediul receptorului de tip 2 al TGFβ (TGFR2) – SMAD2 descrește expresia genelor necesare lipogenezei sebacee și a diferențierii sebocitelor cum sunt Δ6-desaturaza și PPARγ, astfel descrește acumularea lipidică la nivel sebaceu.

Semnalizarea TGFβ începe în urma legării TGFβ la TGFR2, care recrutează și activează TGFR1. Acesta din urmă fosforilează factorii de transcripție legați de receptor SMAD2 și SMAD3, care apoi se asociază cu SMAD4. Complexul activat SMAD2/3/4 se translocă în nucleu și începe să își execute funcțiile de transcripție. Important este că proteinele SMAD activate se asociază cu FoxO1, FoxO3 și FoxO4. La nivelul keratinocitelor umane, expresia FoxO-SMAD joacă un rol crucial în inducția inhibitorilor kinazei ciclin-dependente p15 și p21. Expresia crescută a p21 a fost detectată la nivelul sebocitelor tratate cu izotretinoin, care este cea mai puternică substanță antiacneică ce funționează ca un inductor pentru FoxO1. Deci, se poate afirma că izotretinoinul îmbunătățește expresia p21 mediată prin intermediul complexului SMAD-FoxO1.

Dieta de tip vestic în urma căreia se obține un semnal exagerat insulinic/IGF-1 afectează sinexpresia regulată prin complexul SMAD-FoxO1 a unor puncte de control în cadrul ciclului celular al keratinocitelor și al sebocitelor. Mai mult, deleția semnalului TGFβ duce la activarea PI3K/AKT, cale majoră controlată de FoxO1 ce promovează lipogeneza sebacee.

FoxO1 interacționează cu semnalizarea via Wingless (Win)/β-catenină, care blochează diferențierea către fenotipul sebocitar, inhibiția genelor țintă ale Win promovând dezvoltarea sebocitară. β-catenina reduce diferențierea sebocitelor stimulată prin c-Myc. Notabil, β-catenina leagă puternic FoxO1 și FoxO3a. Interacția aceasta stimulează activitatea transcripțională a FoxO.

FoxO sunt regulatori negativi ai kinazei nutrient-sensibilă mTORC1

FoxO1 și FoxO3 sunt regulatori negativi ai kinazei nutrient-sensibilă mTORC1. mTORC1 a fost recent recunoscută ca având un rol major în cadrul acneei indusă de dietă. FoxO1 activează transcripția la eucariote a proteinei-1 care se legară de factorul 4 de inițiere (4ERP-1), care este un substrat major pentru mTORC1 și funcționează ca un inhibitor potent translațional și supresor al creșterii. Insulina și IGF-1 activează mTORC1, regulatorul cel mai de seamă din cadrul celulei care orchestrează semnalizarea prin insulină și IGF-1 și disponibilitatea celulară de nutrienți, glucoză, energie și aminoacizi. Insulina, IGF-1 și aminoacizii sunt necesari pentru activarea completă a semnalizării mTORC1. Aminoacidul esențial cu catenă ramificată (BCAA) leucină joacă un rol substanțial în activarea mTORC1. Glutamina, un aminoacid abundent în proteinele din lapte, a fost recent descoperită a avea un rol suportiv la rândul ei în activarea mTORC1. Leucina și glutamina stimulează mTORC1 prin mecanisme dependente de GTP-ază și prin mecanisme independente. În contrast cu alți aminoacizi, leucina promovează semnalizarea mTORC1 de asemena independent de translocația lizozomală a mTOR.

mTORC1 regulează anabolismul, progresia ciclului celular nutrient-dependentă și activează lipogeneza prin inducerea expresiei și activarea SREBP-1c și a PPARγ. Activarea AKT mediată de insulină/IGF-1 rezultă în activarea mTORC1. În mod important, mTORC1 fosforilează și inactivează lipina 1 cu rol în regularea negativă a SREBP-1 și promovează expresia genică a SREBP-1c. mTORC1, via activarea kinazei S6K1 promovează clivajul SREBP-1c în forma sa transcripțional activă. Deci, diferite căi dependente de mTORC1 converg spre activarea factorului de transcripție lipogenic SREBP-1c.

SREBP-1c promovează desaturarea acizilor grași din sebum

Importanța critică a SREBP-1c o reprezintă faptul că este cheia regulatoare a stearoil-CoA desaturazei și a expresiei genice a Δ6-desaturazei. Insulina stimulează expresia Δ6-desaturazei. Stearoil-CoA desaturaza cataliează conversia acidului stearic în acid oleic, un acid gras major al trigliceridelor sebumului. Δ6-desaturaza și Δ5-desaturaza sunt enzime cheie pentru sinteza acizilor grași polinesaturați cum sunt acidul arahidonic, care este precursorul eicosanoizilor proinflamatori cum este leukotriena B4 (LTB4) și prostaglandina E2 (PGE2) implicați în răspunsul inflamator al glandei sebacee.

Δ6-desaturaza sebocitară convertește acidul palmitic la acid sapienic, care funcționează ca un agent natural antimicrobian implicat în mecanismele de protecție antimicrobiene epidermale.

În concluzie, activitatea sebocitară a SREBP-1c nu controlează numai cantitatea totală a trigliceridelor sintetizate în sebum, dar are și rolul, via expresiei genei mediate prin SREBP-1c a Δ6-desaturazei și a stearoil-CoA desaturazei, de a crește nivelurile din sebum de acizi grași mononesaturați. Astfel, se observă o asociere între sinteza totală de trigliceride în sebum și creșterea nivelurilor trigliceridice de acid sapienic odată cu scăderea nivelurilor de acid stearic – datorate conversiei acestuia la acid oleic.

FoxO1 are un rol esențial în regularea activității SREBP-1c prin:

sinteza hepatică a IGF-1 mediată de GHR;

expresia proteinei de legare a IGF regulată prin intermediul FoxO1;

supresia LXRα mediată prin intermediul FoxO1;

expresia SREBP-1c regulată prin FoxO1.

Inhibiția mTORC1 mediată prin FoxO de asemenea controlează expresia SREBP-1c mTORC1-dependentă și activarea sa nucleară finală.

Dieta vestică ghidează metabolomica acneei

Rata prevalenței acneei de peste 90% în adolescență și persistența în creștere a acneei în a doua și în a treia decadă de viață de aproximativ 64% și 43% țintesc spre predominanța factorilor mediului înconjurător și epigenetici. Populațiile care adoptă o dietă de tip paleolitic (aport hipoglicemic, fără lapte și produse lactate) cum sunt cei din insula Kitava din Papua Noua Guinee, vânătorii Ache din Paraguay, inuiții și adolescenții din unele arii rurale din Brazilia sunt exemple de populații fără acnee. O creștere a prelevanței acneei a fost raportată pentru inuiți, locuitorii insulei Okinawa și chinezi după tranziția de la dietele tradiționale la o nutriție de tip vestic.

Acumulând evidențe epidemiologice, clinice și translaționale, se subliniază impactul factorilor nutriționali în patogenia acneei vulgaris comune. În special nutrienții care cresc semnalizarea insulină/IGF-1 și deci reduc nivelurile nucleare de FoxO1 dar sporesc mTORC1 au fost identificați ca cei mai importanți inductori ai acneei epidemice. Astfel, severitatea acneei este asociată cu:

Creșterea aportului de zahăr (valoare glicemică mare);

Numărul de porții de lapte pe zi;

Cantitatea de grăsimi saturate și acizi grași trans-nesaturați.

Carbohidrații hiperglicemici

Există un consens general în ideea în care aportul sporit de carbohidrați rafinați joacă un rol important în patogeneza acneei. Efectul dietelor cu aport glicemic crescut asupra inducției și a agravării acneei a fost confirmat de câteva studii. O dietă cu aport glicemic scăzut crește nivelul proteinei 1 de legare a IGF (IGFBP1) și IGFBP3, pe când una hiperglicemică scade nivelul globulinei de legare a hormonilor sexuali (SHBP). Deci, cantitatea de carbohidrați hiperglicemici modulează bioactivitatea IGF-1 seric liber și a androgenilor serici liberi.

S-a observat de asemenea o scădere a dimensiunii glandelor sebacii și a expresiei SREBP-1 la nivelul pielii faciale acneice după 10 săptămâni de adoptare a unei diete hipoglicemice. Acest model de reacție metabolică este explicat de atenuarea semnalizării AKT-mTORC1 datorat reducerii carbohidraților și implicit a semnalizării insulinice. De aici rezultă creșterea cantității de FoxO1 nuclear odată cu diminuarea activității mTORC1, acestea fiind în concordanță cu reducerea expresiei cutanate a SREBP-1. Această reducere a expresiei cutanate a SREBP-1 duce atât la reducerea cantității totale de sebum produs, dar de asemenea scade rata de de desaturare a acizilor grași din trigliceridele serice. O dietă cu aport glicemic scăzut crește raportul dintre acizii grași saturați și mononesaturați din trigliceridelor de suprafață ale pielii.

În contrast, producția crescută de sebum a fost asociată cu creșterea proporției de acizi grași mononesaturați, reflectând astfel influența SREBP-1 asupra lipogenezei și de asemenea o stimulare sporită a activității desaturazei dependentă de SREBP-1c. Laolaltă, un aport hiperglicemic schimbă compoziția acizilor grași din sebum, cu consecințe critice asupra mecanismului proinflamator și comedogenic.

Există dovezi recente că dieta modifică, de asemenea, expresia microARN-ului care joacă un rol important în regularea posttranscripțională a metabolismului. Concentrațiile înalte de glucoză stimulează microARN-21 în macrofage. MicroARN-21 este un regulator central al proliferării celulare și al inflamației. Acesta:

promovează polarizarea macrofagelor în macrofage proinflamatorii de tip M1 care secretă IL-1β;

stimulează diferențierea celulară ale limfocitelor Th17.

Laptele

Unul dintre factorii dietetici principali cu rol agravant asupra acneei este consumul de lapte și produse derivate care au în compoziție laptele. Acneea moderat-severă este de multe ori asociată cu un consum ridicat de lapte, în particular lapte degresat, brânză, iaurt, dulciuri, prajituri, ciocolată și un consum redus de pește, împreună cu un aport scăzut de fructe și legume, ceea ce constituie opusul modelului de alimentație de tip paleolitic.

Laptele este un aliment special din punct de vedere funcțional dezvoltat de-a lungul evoluției să promoveze anabolismul și creșterea mamiferelor nou-născute. Pentru a înțelege impactul laptelui asupra acneei, este important să se menționeze că acesta promovează semnalizarea anabolică mTORC1. Pentru a-și îndeplini funcția de promovare a creșterii, produsul de secreție al glandelor mamare conține:

o serie de aminoacizi care activează semnalizarea insulină/IGF-1/mTORC1;

microARN exozomali, inclusiv microARN-21 care stimulează transducția semnalului AKT-mTORC1.

Consumul zilnic timp de 4 săptămâni a 710ml de lapte tratat la temperatură înaltă (UHT) de către copiii mongolieni în perioada prepubertară care nu sunt obișnuiți cu consumul de lapte duce o creștere substanțială a nivelurilor serice de GH și de IGF-1. Acest fapt arată clar cum consumul de lapte schimbă axa somatotropică.

De menționat că nu conținutul de IGF-1 al laptelui de vacă are rol în creșterea nivelului seric de IGF-1 al consumatorului, ci sinteza hepatică de IGF-1 a acestuia stimulată prin consumul de lapte datorită acțiunii stimulatoare a aminoacizilor transferați prin intermediul laptelui. Notabil, proteina majoră a zerului, α-lactalbumina, are cel mai ridicat conținut de triptofan din toate sursele alimentare. Disponibilitatea triptofanului este critică pentru sinteza hepatică de IGF-1. Aminoacizii cu catenă ramificată din lapte (BCAA) leucina, izoleucina și valina, induc secreția pancreatică de insulină, astfel explicându-se indexul insulinic crescut al laptelui integral și al celui degresat.

Astfel, aportul de lapte induce semnalizarea insulină/IGF-1. Mai mult, laptele transferă prin intermediul proteinelor cantități crescute de aminoacid leucină, care este insulinotropic și promovează activarea mTORC1. Proteinele din zer conțin cea mai mare cantitate de leucină (14%) comparativ cu toate celelalte proteine de origină animală cum ar fi carnea de vită (8%). Comparativ cu proteinele din carnea de vită care conțin 4,74g de glutamină per 100g, proteinele din lapte conțin aproape dublul cantității de glutamină (8,09g/100g). Aceasta promovează aportului celular de leucină, dar este și precursorul căii glutaminolizei, cale de referință în activarea mTORC1.

Remarcabil, calea glutaminolizei joacă un rol special în lipogeneza sebacee și în proloderarea sebocitelor. Privarea de glutamină duce la scăderea rateri proliferării celulare și a lipogenezei de peste o treime. Aceste date indică faptul că laptele este un combustibil ideal pentru hiperplazia și lipogeneza glandelor sebacee prin calea FoxO1/mTORC1/SREBP-1c. Nivelul crescut al producției de IGF-1 prin consumul de lapte se supraadaugă semnalizării exagerate IGF-1 din timpul pubertății, ceea ce explică declanșarea precoce a pubertății și persistența acneei in a treia decadă de viată în cazul populației consumatoare de lactate.

Analog abuzului androgenic în mediul bodybuildingului, aportul excesiv de proteine din lapte ar trebui să fie considerat o formă de dopaj. Este evident că abuzul de proteine din lapte, zer sau cazeină în raza de fitness și bodybuilding se asociază cu declanșarea și agravarea acneei.

Cele 245 de tipuri de microARN din laptele de vacă pasteurizat sunt absorbiți de către consumatori în proporții variabile, ajung în circulația sistemică și afectează expresiile a mai mult de 11 000 de gene ale acestuia. MicroARN-21 inhibă expresia mARN a fosfatazei și a omologului tensinei (PTEN). PTEN este o fosfatază duală, proteică și lipidică. Substratul său principaș, fosfatidil-inozitol 3,4,5 – trifosfatul, este un produs al PI3kK. Supresia mARN a PTEN mediată prin microARN-21 promovează semnalizarea PI3K/AKT, care scade FoxO1 nuclear. O altă țintă a microARN-21 este IGFBP3, care reduce biodisponibilitatea IGF-1. Observațiile recente arată că microARN-21 suprimă expresia TGFβR2, ceea ce are o importanță majoraă pentru indivizii care suferă de mutații genetice ce produc fragilitatea semnalului prin TGFβ.

Având în vedere că majoritatea laptelui comercializat (75-90%) provine din vaci gestante, acest lapte conține precursori de DHT. În timpul gestației, glandele adrenale ale acestor animale produc cantități substanțiale de DHEA, care poate fi convertit la andtrostendionă via enzimei 3β-hidroxisteroid dehidrogenaza. Nivelul de androstendionă cresc în plasma și în laptele vacilor în perioada gestațională. Laptele crud al acestora conține:

de 3,4 ori mai multă androstendionă decât al celor non-gestante (media 36,7 versus 10,9 ng/dl);

de 1,2 ori mai mult DHEA (media 10,5 versus 8,7 ng/dl);

de 1,3 ori mai mult testosteron (media 10,3 versus 8 ng/dl).

Activarea a receptorului de estrogen beta și a AR de către metaboliții DHEA (adrost-5-en-3,17-dionă, androst-5-en-3β,17β-diol, DHT și 5α-androstan-3β,17β-diol) cresc transcripția microARN-21 în celulele hepatice umane HepG2, crescând proliferarea celulară. Astfel, atât microARN-21 derivat exozomal din lapte, cât și expresia mediată prin precursori de androgeni din lapte pot declanșa semnalizarea PI3K-AKT, suprimând activitatea nucleară a FoxO1.

Mai mult, recent s-a stabilit funcția microARN-ului ca și ligand natural al receptorilor de tip Toll (TLR). MicroARN-21 și microARN-29, ambii conținuți în laptele de vacă, se pot lega direct la TLR8, a cărui stimulare activează inflamozomii și crește secrețiua de IL-8β.

Acizii grași saturați și acizii prelucrați artificial

Acidul palmitic activează mTORC1 și determină translocația lizozomală a acestuia, în timp ce acidul gras ω3 eicosapentanoic, un acid gras major al uleiului de pește, inhibă activarea mTORC1. Astfel, palmitatul din sebum activează proliferarea celulară a keratinocitelor acroinfundibulare prin semnelizarea mTORC, astfel promovând comedogeneza. Palmitatul este un acid gras major, constituind 32% din trigliceridele laptelui. Astfel, acneea tinde să se agraveze prin aportul sporit de acizi grași saturați, pe când un aport sporit de pește, o sursă nutrițională bogată în acizi grași ω3, are rol protectiv împotriva acneei.

Acizii grași produși industrial (artificial) – TFA, care se aseamănă structural palmitatului, sunt componente majore ale fast food-ului și tind să agraveze acneea. Efectul activator mTORC1 este predictibil, însă nu a fost încă studiat. Aceste grăsimi parțial dehidrogenate au înlocuit grăsimile solide naturale și uleiurile în multe arii, cele mai notabile fiind fast food-ul, industria snacks-urilor, a alimentelor prăjite și a produselor coapte, care sunt acum asociate cu inducerea acneei.

Aportul TFA în timpul sarcinii și a lactației, în cazul testării pe șoareci, a crescut expresia factorului 6 asociat receptorului TNF (TRAF6). Acesta are rolul de a media semnalizarea IL-1. Receptorul Toll/IL-1 (TIR) conține proteina adaptor TIRAP implicată în legarea MyD88 la complexul receptor pentru semnalizarea TLR2 și TLR4 în cadrul răspunsului la infecția bacteriană, astfel la constituirea unui răspuns inflamator. Deci, dieta de tip vestic, prin prisma aportului de TFA stimulează via TRAF6 semnalizarea proinflamatorie TLR2/TLR4 ca poate contribui la răspunsul inflamator nutrient-mediat din cadrul foliculilor pilosebacei.

Dieta de tip vestic promovează activarea inflamozomului NRLP3

Există de mult timp expresia ”sebumul este uleiul flăcării acneei”. P. Acnes prosperă în condițiile creșterii secreției de sebum. Tulpina 266 de P. Acnes, care aparține fototipului IA (I-1a/ST18), este asociată cu acneea moderată-severă și posedă un potențial virulent particular. Gena gehA (PPA2105) care codifică secreția triacilglicerol lipazei, este un factor de virulență care este stimulat în timpul fazelor de înmulțire exponențială ale tulpinii 266 de P. Acnes. Recent a fost confirmată formarea biofilmului de P. Acnes în foliculii sebacei ai pacienților cu acnee. Bacteria suferă modificări comportamentale și transcripționale bazate pe dimensiunea populației bacteriene înconjurătoare, proces numit quorul sensing (QS). Inhibitorii de QS au un rol important în inhibarea formării biofilmului. Acest biofilm odată format sporește substanțial virulența P. Acnes, asociată cu expresia sporită a triglicerid lipazei exogene a P. Acnes care crește concentrațiile sebumului de palmitat și oleat.

Nu numai cantitatea totală de sebum, dar mai ales alterarea compoziției acestuia este factorul care induce acneea inflamatorie. Acidul oleic liber generat de stearoil desaturaza SREBP-1c-dependentă și hidroliza mediată de triacilglicerol-lipază cresc aderența și dezvoltarea P. Acnes. Astfel, lipaza P. Acnes poate stimula colonizarea și formarea biofilmului din foliculul pilosebaceu prin promovarea aderenței celulare oleat-dependentă.

În acnee se activează imunitatea înnăscută. Incubarea keratinocitelor umane cu fracții de P. Acnes induce expresia de TLR2 și TLR4. Această expresie a TLR2 în epiderm, unitățile pilosebacee și infiltratele inflamatorii dermale a fost demonstrată imunohistochimic în pielea acneică.