Introducere…4 [306778]

1

CUPRINS:

Introducere…………………………………………………………………………………………………4

I.PARTEA GENERALĂ…………………………………………………………………5

1.NOTIUNI DE ANATOMIE…………………………………………………………………………..6

1.1. Anatomia vezici urinare………………………………………………………………………..6

1.2. Configurația internă……………………………………………………………………………..8

1.3.Structura vezicii urinare…………………………………………………………………………9

1.4. Vascularizația și inervația vezicii urinare………………………………………………..9

2. ETIOPATOGENIA TUMORILOR VEZICALE………………………………………..9

3. ANATOMIA PATOLOGICĂ A TUMORILOR VEZICALE…………………….11

3.1. Aspecte macroscopice………………………………………………………………………..12

3.2. Aspecte histologice……………………………………………………………………………13

4. DIAGNOSTICUL TUMORILOR VEZICALE………………………………………..17

4.1. Simptome și semne clinice………………………………………………………………….17

4.2. Examenul local………………………………………………………………………………….18

4.3. Investigații de laborator………………………………………………………………………20

4.4. Investigații imagistice…………………………………………………………………………23

4.5. Investigații endoscopiặce……………………………………………………………………28

4.6. Biopsia vezicală………………………………………………………………………………..29

4.7. Detectarea tumorilor vezicale prin fluorescență……………………………………28

5. STADIALIZAREA, EVOLUȚIA ȘI PROGNOSTICUL TUMORILOR VEZICALE……………………………………………………………………………………………30

5.1. Sisteme de stadializare………………………………………………………………………31

5.2. Evoluție și prognostic……………………………………………………………………….35

6. TRATAMENTUL TUMORILOR VEZICALE……………………………………….37

6.1. Tratamentul tumorilor superficiale ale vezicii urinare…………………………..38

I. Tratamentul chirurgical…………………………………………………………………….38

II. Chimioterapia locală (intravezicală)………………………………………………….41

III. Imunoterapia intravezicală……………………………………………………………..42

IV. Protocoale EAU de tratament al tumorilor vezicale superficiale în funcție

de gradul de risc…………………………………………………………………………………45

V. Supravegherea pacienților după TUR pentru TVS………………………………46

6.2. Tratamentul în cancerul vezical invadant în musculară și/sau cu extensie

regională T2- 4N0-2……………………………………………………………………………..46

I. Tratamentul chirurgical…………………………………………………………………….48

1.Cistectomia radicală………………………………………………………..48

2.Cistectomia totală………………………………………………………….50

3.Cistectomia parțială…………………………………………………………50

4.TURV unică…………………………………………………………………..51

II. Radioterapia…………………………………………………………………………………..51

III. Chimioterapia sistemică…………………………………………………………………..52

IV. Protocoalele EAU de tratament al tumorilor vezicale infiltrative în funcție de

gradul de risc………………………………………………………………………………………53

V. Supravegherea pacienților după tratamentul cu intenție curativă a tumorilor

vezicale invazive…………………………………………………………………………………….54

II. PARTEA SPECIALĂ……………………………………………………………..55

Obiective……………………………………………………………………………………………….56

Material și metodă……………..,…………………………………………………………………..56

Rezultate………………………………………………………………………………………………..57

Discuții…………………………………………………………………………………………………..72

III. CONCLUZII………………………………………………………………………………………75

IV. BIBLIOGRAFIE………………………………………………………………………………..78

INTRODUCERE

Tumorile vezicii urinare (TV) sunt cele mai frecvente tumori ale tractului urinar și se situează pe locul doi dupa cancerul de prostate intre tumorile aparatului uro-genital.

Cu o incidență globală de 5% din totalitatea cazurilor noi de cancer diagnosticate anual,tumorile vezicale se situeaza pe locul patru ca frecventă la bărbat dupa cancerul de prostată, cel bronhopulmonar și cel de colon.

Boala este de circa trei ori mai frecventă la bărbați fața de femei, incidența tumorilor vezicale la populația alba europeana fiind de aproimativ 20 cazuri noi/an/100.000 de locuitori.

Riscul unui bărbat de a dezvolta cancer vezical in timpul vietii este de aproximativ 25,iar al femei de 0,7%.

Riscul de îmbolnăvire crește semnificativ cu varsta, incidența pe categorii de varstă fiind de 10 cazuri noi/an%000 la 45 de ani, 50 de cazuri noi/an%000 la 60 de ani și de 100 cazuri noi/an%000 la 85 de ani.

Acsasta lucrare, și-a propus analiza retrospectivă a beneficiului adus de rezecția transuretrală a tumorilor vezicale ca mijloc de tratament al pacienților cu tumori vezicale invazive în ceea ce privește evolutia și prognosticul, fiind concepută in mod clasic in două părți: una teoretică și una practică.

Partea teoretică cuprinde noțiunile de anatomie, epidemilogie si anatomie patologica a tumorilor uroteliale și în special a celor vezicale in ceea ce priveste etiopatogenia, clasificare, aspecte histologice, manifestari clinice, diagnostic dar mai ales a principiilor de tratament. Partea a doua reprezintă un studiu realizat pe un lot de pacienți care s-au prezentat cu tumori vezicale invazive în Clinica de Urologie din Craiova într-o perioadă de timp bine definită.

Lucrarea de fata a avut drept scop evidentierea evoluției si prognosticul pacienților tratați prin rezecția transuretrală a tumorilor vezicale, urmată de chimioterapie neoadjuvantă.

I. PARTEA GENERALĂ

NOTIUNI DE ANATOMIE

1.1. ANATOMIA VEZICII URINARE

Vezica urinară este un organ musculo-membranos subperitoneal in care urina secretata in mod continuu de rinichi si adusa prin ureter-se acumuleaza in intervalul dintre mictiuni

Este siuată subperitoneal, înapoia oaselor pubiene și deasupra diafrragmei pelviene. Se consideră că vezica urinară are o forma aproximativ piramidală și prezintă următoarele porținuni: vârful, fundul și corpul. Vârful este orienat in sus și înainte și se continuă cu ligamentul ombilical median-uracul.

Fundul porțiunea opusă vârfului, este largit si priveste in jos si inapoi, partea cea mai declivă, usor conică a fundului se numeste colul vezicii si de la acest nivel pornește uretra.

Corpul reprezintǎ segmentul intermediar, cuprins între vârf si fund. Corpul este cea mai voluminoasǎ porțiune a vezicii urinare. De pe marginile laterale ale corpului pornesc cele douǎ ligamente ombilicale mediale, drept respectiv stâng, care provin din obliterarea arterelor sau fundul. La umplerea vezicii se destinde mai intâi peretele posterior care se înalță ca un dom, apoi marginile laterale care devin fețe laterale și abia la urmă peretele anterior. Fundul rămâne fix, iar vârful se ridicǎ progresiv, depășind strâmtoarea superioară a pelvisului osos și pătrunzând în abdomen.ombilicale. Împreună cu ligamentul median, ele merg până la cicatricea ombilicală.

Vezica goală prezintă o față anterioară, o față posterioară, separate prin marginile laterale, și o față inferioară sau fundul. La umplerea vezicii se destinde mai intâi peretele posterior care se înalță ca un dom, apoi marginile laterale care devin fețe laterale și abia la urmă peretele anterior. Fundul rămâne fix, iar vârful se ridicǎ progresiv, depășind strâmtoarea superioară a pelvisului osos și pătrunzând în abdomen.

Mijloacele de fixare sunt multiple. Cel mai important mijloc de fixare este perineul. La bărbat, fundul vezicii aderă intim la prostată și prin intermediul ei se sprijină solid pe diafragma pelviană. La femeie, fundul vezicii vine în raport direct cu diafragma urogenitală. În sus, vezica urinarǎ este suspendatǎ prin cele trei ligamente ombilicale. Anterior formațiuni conjunctive puternice solidarizează fundul vezicii de oasele pubiene și de simfiza pubiană. Aceste formațiuni sunt ligamentele pubovezicale (la femeie) și ligamentele puboprostatice (la bărbat).

Se poate menționa ca mijloc de fixare și peritoneul care trece peste vezică și o leagă cu organele învecinate.

Vezica urinara-poziție, raporturi (A – la barbat, B – la femeie).

Vezica urinară este situată la nivelul pelvisului în interiorul lojii vezicale ai cărei pereți sunt formați astfel:

Anterior:-fascia ombilico-prevezicală și simfiza pubiană;

Posterior:-fascia prostato-peritoneală și septul recto-vezical (la bărbat);

-septul vezico-vaginal (la femeie);

Lateral:-mușchii obturatori interni și mușchii ridicători anali;

Superior:-peritoneul;

Inferior:-prostata (la bărbat);

-vaginul și diafragma urogenitală (la femeie).

1.2. CONFIGURAȚIA INTERNĂ

Fundul vezicii cuprinde trigonul vezical, orificiile ureterale, plica interureterică, fosa retroureterică și orificiul uretral intern. Trigonul vezical este delimitat posterior de cele două

orificii ureterale și anterior de orificiul uretral intern. Fiecare orificiu ureteral este mǎrginit lateral de o plică mucoasă (plica ureterică), care la vezica plină este comprimată de urină, împiedicând în felul acesta întoarcerea urinii în uretere, așa cum se poate observa în figura 2.

La nivelul corpului sunt prezente numeroase plici ale mucoasei, care dispar atunci când vezica se umple.

Vârful vezicii prezintǎ o depresiune, rest al canalului alantoidian obliterat.

Vezica urinară – vedere internă, structură.

1.3. STRUCTURA VEZICII URINARE

Peretele vezical este format de mușchiul detrusor căptușit de mucoasa vezicală. Mușchiul detrusor este constituit din trei straturi de fibre musculare netede și anume un strat de fibre circulare situat între două straturi de fibre longitudinale. Fibrele musculare circulare ajung

până la nivelul segmentului proximal al uretrei, unde participă la formarea sfincterului intern. Mucoasa vezicală este formată dintr-un epiteliu pluristratificat paramalpighian tranzitional denumit uroteliu.

Uroteliul este fomat în mod normal din 3 – 7 straturi de celule epiteliale tranziționale așezate pe o membranǎ bazală compusă dintr-o matrice extracelulară (colagen, glicoproteine adezive, glicozaminoglicani, etc.). Celulele epiteliale sunt diferite structural și funcțional. Stratul bazal sau generator, situat direct pe membrana bazală, este format din celule foarte active, care prin diviziune dau naștere celorlaltor straturi epiteliale. În afara stratului bazal se găsește lamina propria și muscularis propria. Când vezica urinară este goală, mucoasa vezicală este pliată, formând cute, cu excepția zonei trigonale care rămâne netedă. Pe măsură ce vezica se umple pliurile mucoasei dispar.

1.4. VASCULARIZAȚIA ȘI INERVAȚIA VEZICII URINARE

Vascularizația vezicii urinare se realizează astfel:

1.Aportul arterial este asigurat de următoarele vase:

a. Arterele vezicale superioare au originea în arterele ombilicale (ramuri ale arterelor hipogastrice) și irigă porțiunea cranială a vezicii urinare.

b. Arterele vezicale medii au origini diverse și sunt inconstante.

c. Arterele vezicale inferioare provin de regulă din arterele hipogastrice dar pot emerge și din arterele deferențiale. Vascularizează baza și trigonul vezical.

2.Drenajul venos se face în plexul venos prostatic și de aici mai departe în venele iliace interne.

Limfaticele vezicii urinare drenează în ganglionii iliaci externi, ganglionii iliaci interni, ganglionii iliaci comuni și ganglionii bifurcației aortice.

Inervația vezicii urinare este asigurată de fibre nervoase vegetative simpatice și parasimpatice. Parasimpaticul sacrat (S2 – S4), pe calea nervilor splahnici pelvini, determină golirea vezicii prin contracția detrusorului vezical și relaxarea sfincterului intern. Fibrele simpatice provin din plexul hipogastric, stimularea lor permițând amânarea mictiunii.

Vezica urinară are un volum mediu de 250-300 ml. Distensia ei devine conștientâ la un volum de 100-150 ml, dureroasă la 300-400 ml, iar la un volum de 400-500 ml apare micțiunea involunta

2. ETIOPATOGENIA TUMORILOR VEZICALE

Modificările oncogenetice uroteliale reprezintă un fenomen complex ce a fost asiduu studiat în ultimii ani. Au fost identificate numeroase substanțe numite “inițiatori” sau metaboliți ai acestora ce alterează A.D.N.-ul celular transformând celula normală într-una malignă.

Ultrerior acționează o altă categorie de substanțenumite “promotori” care, deși nu sunt intrinsec carcinogene, favorizează dezvoltarea clonală a celulelor tumorale.

S-a demonstrat că nitrozaminele din fumul de țigară, după ce sunt metabolizate prin glicuronoconjugare în ficat se elimină prin urină sub formă de ortofenol, o substanță puternic carcinogenă, cu ajutorul căreia, de fapt, s-a și reușit reproducerea experimentală de tumori vezicale la animale.

Alte amine carcinogene ce pot induce tumori vezicale sunt: betanaftilamina, anilina, fenilalanina și benzopirenul (ultima prezentă de asemenea în fumul de țigară).

Studiind evoluția naturală a mai multor cazuri de cancer vezical, s-a constatat că unii bolnavi au avut în antecedente tumori uroteliale înalte sau din contră, ulterior tratării unei tumori vezicale au dezvoltat tumori înalte.

S-a ajuns astfel, firesc, la teoria multifocalității tumorilor uroteliale care concepe aceste tumori ca o maladie a întregului uroteliu, supus acțiunii continue a unui agent carcinogen.

Până nu de mult se considerase că tumorile vezicale apăreau ca o consecință a grefării pe mucoasa vezicală a celulelor neoplazice vehiculate în sens descendent de la o tumoră înaltă.

Această teorie a filiației “mamă-fiică” a fost însă abandonată pentru ideea de tumori “surori” de aceeași vârstă sau de vârste diferite (tumori sincrone sau asincrone), teoria multicentrică stabilind că de fapt este vorba de o “diateză tumorală de câmp urotelial”.

3. ANATOMIA PATOLOGICĂ A TUMORILOR VEZICALE

Majoritatea cancerelor vezicale își au originea în uroteliul tractului urinar, și de aceea se mai numesc și carcinoame tranziționale. Acestea reprezintă aproximativ 90% din tipurile de cancer vezical. Un procent de 5% – 8% sunt carcinoame scuamoase, iar restul, 2%, sunt adenocarcinoame.

După International Society of Urological Pathology (ISUP) tumorile epiteliale maligne pot fi: plate, papilare, invazive.

În anul 1998, la Conferința de Consens asupra neoplasmelor uroteliale organizată de OMS și International Society of Urological Pathology (ISUP) s-a propus următoarea clasificare a tumorilor uroteliale a vezicii urinare:

Hiperplazie

Hiperplazie plană

Hiperplazie papilară

Leziuni plane cu atipii

Atipii reacționale (inflamatorii)

Atipii cu semnificație necunoscută

Displazii (neoplazii intra-uroteliale cu grad jos)

Carcinoame in situ (neoplazii intra-uroteliale cu grad înalt)

Tumori papilare

Papiloame

Papilomul inversat

Tumori papilare cu potențial de malignitate redus

Carcinoame papilare cu grad jos de anaplazie

Carcinoame cu grad înalt de anaplazie

Tumori infiltrante

Infiltrație a corionului

Infiltrație a mușchiului (detrusor).

Tumori epiteliale maligne. Aproximativ 90% din tumorile maligne dezvoltate la nivelul vezicii urinare au origine epitelială (carcinoame), iar 90% dintre acestea sunt carcinoame uroteliale.

3.1. ASPECTE MACROSCOPICE

Aproximativ 75% din toate tumorile vezicale se localizează în trigon și, prin urmare, vor interesa în cursul evoluției orificiile endovezicale; aproape 10% sunt localizate în zona domului vezical, cu origine embriologică, iar restul, de 15% sunt distribuite pe mucoasa peretelui posterior și a pereților laterali ai vezicii.

Macroscopic, tumorile vezicale se clasifică în trei mari grupe, și anume: pediculate, sesile și infiltrante. Tumorile pediculate (fig.1), se prezintă ca excrescențe ale mucoasei vezicale, de culoare roșiatică, unice sau multiple, cu franjuri fine, scurte sau lungi, flotând în mediul vezical, implantate parietal printr-un pedicul subțire și înconjurate de mucoasă vezicală cu aspect normal. Când sunt foarte multe, pot ocupa aproape toată endovezica, realizând forma clinică de maladie viloasă vezicală.

Fig.1 Aspect macroscopic de tumoră vegetantă pediculată

Tumorile sesile se prezintă însă cu bază largă de implantare, fie sub o formă care le apropie mai curând de tumorile solide, mai închise la culoare, cu franjuri scurte, mai puțin mobile sau chiar "înghețate", uneori ulcerate. Mucoasa peritumorală apare, adesea, cu modificări congestive, edematoase, sugerând "agitația" microscopică.

Tumorile infiltrante sunt tumori vegetante sau infiltrant-ulcerate, cu bază largă de implantare în peretele vezical, cu suprafață mamelonată, neregulată, murdară, ulcerată, cu zone de hemoragie și necroză. Mucoasa din jur este aglutinată spre baza tumorii, edematoasă, cu picheteu hemoragic (fig.2). Uneori se pot observa excrescențe și modificări parietale la distanță de tumoră, sugerând extensia tentaculară submucoasă.

3.2. ASPECTE HISTOLOGICE

Aproximativ 90% din tumorile maligne dezvoltate la nivelul vezicii urinare au origine epitelială (carcinoame), iar 90% dintre acestea sunt carcinoame uroteliale (tranzitionale).

1. Carcinomul in situ urotelial (neoplazia intraurotelială – grad înalt): se exprimă prin anomalii cito-arhitecturale ale uroteliului (fig.2) , interesând întreaga sa grosime și corespunzând atipiilor de grad înalt (similar gradului G3 al tumorilor papilare).

Fig. 2. Carcinom in situ.

2. Tumora urotelială papilară cu potențial malign scăzut (WHO/ISUP 1998) (fig. 3)

Fig. 3. Aspect microscopic de tumoră vezicală T1G1. Carcinom urotelial papilar cu grad scăzut de malignitate; invazie tumorală în lamina propria (HEx200).

3. Carcinomul urotelial papilar moderat diferențiat-G2 (WHO/1973) ↔Carcinomul urotelial papilar cu grad scăzut de malignitate (WHO/ISUP 1998) (fig. 4)

Fig. 4 Aspect microscopic de tumoră vezicală T1G2. Invazie tumorală în ax conjunctivo-vascular din carcinom urotelial grad mediu de anaplazie, (HEx200).

Se caracterizează prin aspect general ordonat, dar cu moderate variații cito-arhitecturale ale uroteliului care tapetează papilele; mitozele sunt rare, frecvent în jumătatea internă a grosimii uroteliului tumoral (1-3 mitoze/HPF, ob.40). Există un risc scăzut pentru progresie tumorală (<5%), dar frecvent aceste leziuni dau recurențe.

Reprezintă 15-30% din tumorile uroteliale papilare pTa, aproximativ 50% din cele pT1 și 20% din cele pT2 sau mai mult. În vecinătatea lor mucoasa poate prezenta modificări de tip displazic, mai rar de tip carcinom urotelial in situ.

4. Carcinomul urotelial papilar slab diferențiat – grad G3 (WHO/1973) ↔ Carcinomul urotelial cu grad inalt de malignitate (WHO/ISUP 1998) (fig. 5).

Fig. 5 Aspect microscopic de tumoră vezicală T1G3. Carcinom urotelial cu grad înalt de malignitate; invazie tentaculară în corion superficial (HEx200).

b. Alte carcinoame primitive vezicale de origine epitelială – sunt mult mai rare – 7-8%, majoritatea fiind epitelioame scuamoase și mai rar adenocarcinoame sau tumori mixte.

1. Carcinomul scuamos

Reprezintă aproximativ 5% din totalul tumorilor maligne vezicale, aspectul histologic poate fi observat în figura 6 .

Fig. 6 Carcinom scuamos (HEx200).

2. Adenocarcinoamele (1-2%, Lynch și Cohen, 1995) se clasifică în trei grupe: primare vezicale, urachale, metastatice. Apar și în segmentele intestinale utilizate pentru conducte urinare, măriri vezicale, rezervoare, uretero-sigmoidostomii.

3. Formele rare cuprind: tumori mixte, melanoame, lipoame, hemangioame, sarcoame coriocarcinoame, limfoame, etc.

4. DIAGNOSTICUL TUMORILOR VEZICALE

4.1 CLINIC

Hematuria cel mai frecvent simptom din cancerul vezicii urinare, este nedureroasă, prezentată de aproximativ 85% din pacienți. În realitate aproape toți pacienții cu cancer detectabil cistoscopic au cel puțin microhematurie. Hematuria este frecvent intermitentă, de aceea rezultatele negative la una sau două probe nu infirmă prezența cancerului. Dacă la prima probă apare hematurie (micro sau macroscopic) și la a doua nu, se indică fără nici o reținere examenul cistoscopic.

Hematuria are, în general, caracterele celei provocate de tumori; variabilă ca intensitate, capricioasă ca orar, dar adesea însoțită de semne și simptome care atrag atenția asupra vezicii urinare

Caracteristicile hematuriei provocate de tumorile vezicale, ca de altfel întreaga simptomatologie a acestora sunt condiționate de infiltrație și complicații. Într-un număr important de cazuri, hematuria constituie semnul care conduce la diagnostic și poate rămâne singurul pe toata perioada evoluției clinice. Prin opoziție, hematuria tumorilor infiltrante poate avea intensitate mai mică, fiind deseori însoțită de semnele reducerii capacității vezicale și supurației mucoasei patologice.

Hematuria determină bolnavul să se prezinte la consult medical, constituind – prin urmare – un semn favorabil diagnosticului. Dar nu toate tumorile vezicale sângerează. La circa 10-15% din cazuri, hematuria nu va fi consemnată niciodată în cursul întregii evoluții! Între hematurie și caracterele anatomice ale tumorii nu se poate stabili nici un raport precis. Tumori papilare mari pot sângera inconstant și tardiv, în timp ce altele mai mici, pediculate și suple, sângerează persistent și abundent.

Piuria se întâlnește rar ca semn izolat, dar prezența ei trădează tumori infiltrative, ulcerate, sfacelate, necrozate, cu supurație asociată. Ignorând semnele și simptomele asociate, piuria poate orienta diagnosticul spre litiază, infecție urinară etc.

Polachiuria este inconstantă și se întâlnește cu frecvență variind în jurul a 20%, foarte rar izolată.

Apare mai frecvent în formele infiltrative, care diminuează capacitatea și suplețea organului, însoțind alte manifestări de tip vezical. În general este un semn de etapă tardivă în evoluția tumorilor vezicale.

Disuria se poate instala drept consecință a infiltrării colului vezical în cazul localizărilor cervico-trigonale, și se poate manifesta izolat (semn foarte rar, până la 2% din toate cazurile), fie în ansamblul simptomatic descris până în prezent.

Disuria poate surveni consecutiv cheagurilor din vezica urinară sau unor franjuri tumorale papilare care se angajează în col in timpul micțiunii. Tumorile cu localizare cervicală sau plonjante în colul vezical pot reproduce toată simptomatologia obstructivă indusă de adenoamele prostatice, la care se adaugă hematuriile relativ frecvente și importante cantitativ.

Durerea pelvină. Întalnită cu o incidență variabilă (5-15%) este semnul sugestiv de infiltrație tumorală pelvină sau metastaze în oasele bazinului. Manifestările obișnuite constau în senzații dureroase pelvine, hipogastrice sau perineale, spontane sau declanșate de micțiune, putând avea iradieri în perineu, rect, gland, etc.

Cistita tumorală. Este sindromul cvasicaracteristic tumorilor vezicale avansate, cu apariție tardivă, rezultat din invazia detrusorului, supurația tumorii, reducerea capacității vezicale și infiltrațiile neoplazice parietale. În această fază, frecvența cistitei tumorale depășește 45%, deosebindu-se de cistitele de altă etiologie prin caracterul predominant hemoragic și tenacitatea durerilor, rebele la tratament.

Polachiuria nocturnă intensă care provoacă lipsa de somn, impregnarea tumorală, anemia prin spoliere hemoragică, dau bolnavului un aspect intoxicat, palid-cenușiu, de mare suferință, care se corelează cu pierdere ponderală, astenie, adinamie, stare de rău general. În aceste cazuri, simptomele de boală avansată includ dureri osoase induse de metastaze sau dureri lombare prin extensie limfoganglionară retroperitoneală sau obstrucții ureterale cu simptomatologie secundară insuficienței renale.

4.2. EXAMENUL LOCAL

Examenul local constă în inspecția și palparea abdomenului, dar mai ales din examinarea vezicii urinare prin palparea hipogastrului combinată cu tactul rectal sau vaginal. Bolnavul va fi examinat pe masa urologică sau ginecologică, în poziție de talie perineală, cu vezica urinară goală.

După Wallace (fig. 7a-d), dificultăți de palpare a unei tumori vezicale pot apărea în următoarele situații:

a b

c d

Fig. 7 a) Tumoră vezicală de dimensiuni mici; b) Tumoră localizată la nivelul domului vezical; c) Tumoră vezicală în trigon; d) Vezică urinară în repleție.

Cele mai complete date le obținem dacă bolnavul este anesteziat și miorelaxat. Tumorile papilare mici nu se palpează. Cele mari se prezintă la tactul rectal ca o masa imprecis delimitată în interiorul vezicii, mobilă, de regulă nedureroasă. Infiltrația incipientă schimbă consistența peretelui vezical, pe care îl face ferm, elastic, în timp ce indurația profundă se prezintă ca un nodul sau zonă dură, neregulată, cu margini imprecise.

Extensia perivezicală reduce mobilitatea organului pe care îl fixează la pereții pelvisului sau realizează o carcasă dură, lemnoasă, care șterge toate reliefurile, uneori îngustând ampula rectală. Alteori, se poate palpa suprapubian vezica destinsă sau chiar masa tumorală.

Examenul obiectiv mai poate pune în evidență nefromegalia consecutivă invadării ureterale, hepatomegalia metastatică sau adenopatia supraclaviculară. În unele cazuri avansate locoregional prezența limfedemului genital, hipogastric, cu extensie la membrele inferioare, sugerează adenopatie pelvină neoplazică. Unii pacienți prezintă semne generale de anemie, paloare, semne de impregnare neoplazică etc.

4.3. INVESTIGAȚII DE LABORATOR

În cazul unui pacient cu tumoră vezicală, investigațiile de laborator pot fi împărțite în două mari categorii:

a) uzuale – necesare oricărui bolnav, pentru evaluarea echilibrului biologic general (hematologice, hepatice, metabolice, etc).

b) specifice – care se adresează direct leziunii neoplazice uroteliale. Cele specifice sunt reprezentate de: citologia urinară exfoliativă, testul de inhibitie a aderenței limfocitare și determinarea markerilor de diagnostic.

Investigațiile de rutină

Cea mai frecventă manifestare sugestivă de tumoră a tractului urinar este hematuria. Aceasta poate fi asociată cu piurie uneori, rezultantă a cistitelor microbiene, eventualitate în care simptomatologia clinică este, de regulă, decisivă pentru diagnostic. Probele de funcție renală sunt conservate multă vreme, dar acestea pot indica valori sugestive de insuficiență renală în localizările tumorale trigonale cu obstrucții ureterale consecutive sau în tumorile avansate loco-regional, cu adenopatie pelviană compresivă pe uretere. Hematologic, anemia este constatarea cea mai frecventă, urmare a pierderilor prin hematurie sau a localizărilor tumorale metastatice în măduva osoasă.

Citologia urinara exfoliativă

Celulele pentru examenul citologic pot fi obținute în mai multe feluri:

1.din urina eliminată spontan – dar niciodată din prima micțiune matinală, deoarece urina nocturnă stagnantă conține prea multe celule macerate.

2.în timpul unei cistoscopii.

3.prin barbotaj vezical – pe teaca cistoscopului sau pe cateter uretro-vezical.

Metoda se bazează pe evidențierea directă, pe frotiu, a celulelor maligne exfoliate. Fixarea și colorarea se fac după tehnica Papanicolau sau prin colorare simplă cu albastru de metil.

Citologia urinară exfoliativă poate fi folosită:

1.în scop de diagnostic al cancerului tractului urinar

2.pentru monitorizarea pacienților după tratamentul cancerului urotelial

ca screening al populației cu risc crescut

ca prognostic al potențialului biologic al cancerului urotelial.

Sensibilitatea citologiei urinare exfoliative este direct proporțională cu gradul de displazie celulară; 37 – 50% pentru tumorile cu grad jos de displazie, respectiv 74 – 100% pentru tumorile sesile, cu grad înalt de displazie (fig. 8).

Fig. 8 Aspect microscopic de citologie urinară – celule tranziționale neoplazice atipice, unele multinucleate (HEx200).

Evaluarea citogenetică în cancerul vezical

Markerii tumorali de diagnostic sunt detectați în mare măsură în probele de urină și numai în mică măsură în mucoasa vezicii urinare, în timp ce markerii de prognostic, predictivi, sunt analizați aproape exclusiv la nivelul țesutului tumoral.

A.Antigenele asociate tumorii – pot fi observate în tabelul 1.

Tabel nr.1. Teste de analiză a probelor de urină.

B. Alte metode

a) Uroplakinele. Celulele uroteliale mature, „în umbrelă”, de la suprafața uroteliului, diferențiate și specializate, au o porțiune asimetrică de membrană care se presupune că are funcție în timpul mecanismului de contracție / relaxare al vezicii urinare. O serie de proteine, numite uroplakine, sunt componente ale acestei membrane și pot servi ca markeri ai diferențierii uroteliale.

b) CD 44 este o glicoproteină transmembranară ale cărei izoforme apar în urma „ruperii” alternative a ADN-ului. S-a observat că CD 44 este implicat în diferite funcții celulare: recunoașterea imună, interacțiunile celulă – celulă sau celulă – matrice extracelulară.

c) Acidul hialuronic. Nivelul de acid hialuronic este crescut în urina pacienților cu cancer vezical. Măsurători ale acidului hialuronic în urina pacienților cu cancer vezical, folosind un test bazat pe metoda ELISA, au arătat sensibilitate și specificitate crescute, dar numai în cazul tumorilor G2 și G3. La pacienții cu tumori G1, activitatea acidului hialuronic nu a fost diferită față de cea a pacienților fără cancer.

d) Testul FISH. Hibridizarea prin fluorescență in situ (testul FISH) utilizează ADN fluorescent în ideea de a analiza compoziția genetică a celulelor, luate individual. Testul FISH poate aduce informații importante despre cariotipul celulelor în timpul carcinogenezei. Tehnica presupune utilizarea de ADN fluorescent împotriva centromerilor sau cromozomilor specifici, pentru a demonstra duplicarea cromozomială.

e) Flow-citometria. Principiul metodei se bazează pe raportul aneuploidie / diploidie a ADN-ului. Examenul se efectuează prin citirea histogramelor la microscopul electronic. Din punct de vedere al acurateții diagnosticului, flow-citometria este superioară citologiei urinare (97% față de 87%), dar necesită aparatură foarte scumpă, personal înalt calificat și fiind o metodă foarte laborioasă, timp îndelungat până la obținerea rezultatelor.

f) Analiza citometrică imagistică. Studii comparative au arătat sensibilitatea citometriei imagistice de 84% față de 57% în cazul citologiei urinare exfoliative și 85% în cazul biopsiei tumorale. Combinația citologie urinară și citometrie imagistică ridică sensibilitatea detecției la 89% și specificitatea la 94% cu o acuratețe diagnostică totală de 90%. Cu toate acestea, s-a dovedit că nici unul din parametrii citometrici nu aduce o contribuție importantă în predicția progresie / tumor free.

4.4. INVESTIGAȚII IMAGISTICE

1. Radiografia renovezicală simplă (RRVS) urmată de Urografia i.v. (UIV) rămân examenul de bază pentru diagnosticul etiologic al oricărui pacient cu hematurie.

Tumorile vezicale au drept semn radiologic cardinal imaginea lacunară pe cistograma urografică. Tumorile infiltrative pot induce modificări ale supleții peretelui vezical, care devine rigid, inextensibil, retractat etc. în zonele patologice. Ureterohidronefroza sau rinichiul “mut” sunt rezultatele invaziei și obstrucției ureterelor intramurale induse de tumorile solide, infiltrative (fig. 9,10,11,12,).

Fig. 9 Tumoră vezicală situată în trigon. Fig.10 Imagine lacunară de 5/4 cm pe cistogra

sugerând o tumoră vezicală voluminoasă.

Fig.11Imagine lacunară voluminoasă, Fig.12 Tumoră vezicală infiltrativă situată

ocupând hemivezica dreaptă. în hemivezica stângă.

2. Ecografia vezicală

Ecografia vezicii urinare se poate executa pe cale abdominală, transrectală sau transuretrală. Tumorile vezicale apar la ecografie ca mase exofitice, ecodense, intra-cavitare, fixate la perete, care nu-și schimbă poziția odată cu schimbarea poziției pacientului, cu perete vezical normal adiacent tumorii (fig.13,14).

3. Tomografia computerizată și rezonanța magnetică nucleară

Informațiile furnizate de aceste moderne metode imagistice ridică procentajul acurateței diagnostice până la 85% în aprecierea infiltrației parieto-vezicale a tumorilor ("T") și la circa 90% pentru decelarea adenopatiei pelviene.

Cu toate progresele investigaționale imagistice moderne, nici o tehnică de examen nu poate diferenția cu certitudine tumorile Ta de T1 sau T2 de T3a.

Cel mai mare beneficiu diagnostic al tomografiei computerizate (fig. 15) și al rezonanței magnetice nucleare (fig. 16) constă în diferențierea corectă a tumorilor infiltrative, dar încă intra-organ (până la T2b) de cele cu extensie extravezicală (T3 – T4a sau b).

În privința adenopatiei regionale, prin ambele metode se apreciază că ganglionii cu diametre mai mari de 1 cm sunt practic totdeauna invadați tumoral, în timp ce adenopatiile cu diametre mai mici considerate reactive, deși în cadrul acestora unele sunt totuși determinări neoplazice.

4. Radiografiile osoase – fig. 17.

Fig. 17. Metastază în articulația

coxo-femurală dreaptă.

5. Radiografia toraco-pulmonară – fig. 18 a,b.

a b

Fig. 18 a,b. Radiografie toraco-pulmonară, cu metastaze pulmonare multiple dintr-un carcinom vezical infiltrativ.

6. Scintigramele osoase

Cele mai multe metasteze la distanță, provocate de tumorile vezicale maligne, sunt localizate în plămâni și oase. Diagnosticul acestora se face prin: radiografii toraco-pulmonare, radiografii osoase sau scintigrame osoase (evidențiază metastazele osoase cu 9 – 12 luni mai devreme decât expresia evidentă a acestora pe radiografiile standard – fig 19 a,b).

Fig. 19 a,b. Scintigrafie osoasă – pacient cu tumoră vezicală și metastaze osoase multiple.

4.5. INVESTIGAȚII ENDOSCOPICE

Examenul endoscopic al tractului urinar inferior și rezecția tumorii pentru examinarea anatomopatologică sunt indispensabile diagnosticului corect și complet, acestea fiind deci condiția sine qua non pentru diagnosticul cancerului vezical.

Cistoscopia se efectuează cu anestezie pentru a avea relaxare, confort și a putea destinde vezica urinară suficient de mult, utilizând mai multe tipuri de telescoape, cu angulație diferită, pentru a putea examina o suprafață cât mai completă a câmpului urotelial.

În prezent există cistoscoape flexibile care sunt mai puțin traumatizante. De asemenea, cistoscopia completată sau nu cu rezecția endoscopică, permite recoltarea de biopsii randomizate, din țesut macroscopic sănătos, în vederea detecției de leziuni neoplazice microscopice, inclusiv concomitența Cis. Metoda corectă de rezecție a tumorilor vezicale impune rezecția separată a porțiunii superficiale (tumorile superficiale fiind observate în fig. 20 a-c) și respectiv a bazei și trimiterea separată a celor două specimene pentru a permite un studiu histologic valoros. Dacă tumora are tendința să invadeze orificiul ureteral ea trebuie rezecată pentru a asigura indepartarea completă, dar trebuie evitată hemostaza excesivă în vecinatatea orificiului. Pentru tumorile în diverticul este suficientă biopsierea endoscopică și nu rezecția, dat fiind riscul perforației

a b c

Fig. 20 a-c. Imagini cistoscopice de tumori vezicale superficiale cu aspect papila- pediculate / sesile evaluate cistoscopic Ta-T1

Tumorile cu grad mare de anaplazie sunt, de regulă, mai mari și sesile, cu baze largi de implantare, franjuri scurte și rigide ("înghețate"), solide, pot fi observate în fig 21.

Fig.21 Tumori vezicale infiltrative – aspecte cistoscopice.

4.6. BIOPSIA VEZICALĂ

Examenul histopatologic al țesutului vezical recoltat fie prin cistoscopie, fie prin rezecție transuretrală, este cel care pune diagnosticul de certitudine. Oricât ni s-ar părea de clară sau de patognomonică leziunea recoltată, numai examenul la microscop, analizând celulele din țesutul recoltat, poate oferi atât diagnosticul de neoplasm, cât și stadierea acestuia.

4.7. DETECTAREA TUMORILOR VEZICALE PRIN FLUORESCENȚĂ

Cstoscopia convențională și rezecția endoscopică permit vizualizarea și biopsierea anomaliilor mucoase care au expresie macroscopică. Pot exista leziuni de displazie sau de carcinom in situ care nu sunt optic vizibile în momentul efectuaării cistoscopiei.

Aceste leziuni “invizibile” sunt probabil la originea a numeroase recidive tumorale care pot fi evitate dacă sunt depistate precoce.

Prin fluorescență (diagnostic fotodinamic – PDD), se pot pune în evidență aceste zone de displazie microscopică și biopsierea lor dirijată urmată de distrucția selectivă a acestora. În practică, aceste substanțe instilate în vezică sau injectate intravenos se fixează în zonele patologice, permițând obținerea unei fluorescențe selective a acestor zone care pot fi puse în evidență pe cale endoscopică prin lumina unei ampule de xenon (fig. 22).

Fig. 22. Depistarea cistoscopică a TV prin fluorescență (PDD).

5. STADIALIZAREA, EVOLUȚIA ȘI PROGNOSTICUL TUMORILOR VEZICALE

5.1. SISTEME DE STADIALIZARE

Două sisteme de stadializare sunt folosite în același timp, primul fiind o colaborare internațională, International Union Against Cancer (UICC) iar al doilea este realizat de clinicienii americani American Joint Committee on Cancer (AJCC).

Clasificarea TNM 2002 în cancerul vezical

Tumora primară (T) fig. 23 – (Specimenul TURV trebuie să conțină musculara)

Tx Tumora primară nu poate fi evaluată

T0 Nu există evidențe asupra tumorii primare

Tis Carcinom in situ (flat tumor)

Ta Carcinom papilar neinvaziv

Tl Tumora invadează țesutul conjunctiv subepitelial

T2 Tumora invadează musculara

T2a Tumora invadează musculara superficială (jumatatea internă)

T2b Tumora invadează musculara profundă (jumatatea externă)

T3 Tumora invadează țesutul perivezical

T3a Microscopic

T3b Macroscopic (masa extravezicală)

T4 Tumora invadează oricare dintre următoarele:

prostata, uterul, peretele vaginal, peretele abdominal

T4a Tumora invadează prostata, uterul sau peretele vaginal

T4b Tumora invadează peretele pelvin sau peretele abdominal

(“m” este adaugat categoriei “T” pentru a arata leziuni multiple;

“is” poate fi adăugat oricarei categorii “T” pentru a arăta carcinomul in situ asociat).

Ganglioni limfatici regionali (N) – Ganglioni limfatici pelvini sub bifurcația arterei iliace comune

Nx Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluați

N0 Nu exista metastaze în ganglionii limfatici regionali

N1 Metastază într-un singur ganglion limfatic cu cea mai mare dimensiune de 2 cm

N2 Metastază într-un singur ganglion limfatic cu cea mai mare dimensiune >2 cm dar <5 cm sau ganglioni limfatici multipli, nici unul mai mare de 5 cm

N3 Metastază într-un ganglion limfatic cu dimensiunea >5 cm.

Metastaze la distanță (M)

Mx Prezența metastazelor la distanță nu poate fi evaluată

M0 Fără metastaze la distanță

M1 Metastaze la distanță.

Cerințe pentru clasificarea pTNM

pT Examinarea histologică a piesei de cistectomie parțială sau totală sau de rezecție endoscopică

pN0 Examinarea histologică a peste 8 ganglioni limfatici regionali

pNl Confirmarea microscopică a uneia sau mai multor metastaze în ganglioni limfatici <2 cm

pN2 Idem, dar >2 cm, sau metastaze microscopice în 2 sau mai mulți ganglioni limfatici

pN3 Metastaze în 2 sau mai mulți ganglioni limfatici regionali, idem dar >5 cm

pMl Dovada histologică sau citologică de metastază la distanță.

Pentru fiecare element din clasificarea TNM, specialistul trebuie să specifice modul în care a fost evaluat elementul respectiv, pe care îl va eticheta cu sufixul “c”, astfel:

cl: diagnostic clinic

c2: diagnostic cistoscopic-imagistic

c3: diagnostic operator

c4: diagnostic histopatologic (“p”)

c5: diagnostic necroptic.

*Inițiala “c” provine de la certitudine (degree of certainety).

Stadializarea tumorilor vezicale poate fi observată în tabelul 2.

Tabel nr. 2. Stadierea tumorilor vezicale (AJCC-2002)

Criterii suplimentare de clasificare a cancerului vezical

Numărul tumorilor se notează cu “m” urmat de cifra care indică numărul acestora; m1 – m9. Peste 9 tumori se notează mn.

Starea ureterelor (“u”) este de asemenea cuprinsă în cadrul stadierii. Ureter drept indemn ud (-) sau afectat ud (+), respectiv us (+) sau us (-).

Inițiala “y” indică lipsa/existența unor tratamente anterioare; y (-) sau y (+).

Litera “r” indică numărul recidivelor ( r1, r2, etc.),

“R” arată eventuala restanță tumorală postoperatorie : Ro fără restanță; R1 restanță microscopică, R2 restanță macroscopică;

Iată de exemplu cum poate fi astfel stadializat un pacient:

y+ C4 r2 Ro m2T2b N2 M1hep.G3 ud (+)us (-)

Dacă din punct de vedere anatomopatologic tumorile vezicale sunt împărțite după elementul T în TV non-invazive (Tis,Ta) și TV invazive (T1-T4), o serie întreagă de citerii clinice, prognostice și, mai ales, terapeutice au determinat separarea acestora în două grupuri unanim acceptate la ora actuală (fig.24): TV superficiale (Tis,Ta,T1 – non-muscle invasive bladder cancer) și TV infiltrative (T2-T4 muscle invasive and metastatic bladder cancer).

Fig. 24. Comparație între stadializarea clinică urologică și cea anatomopatologică

5.2 EVOLUȚIE ȘI PROGNOSTIC

Se apreciază că tumorile cu grad mic de anaplazie și neinfiltrative, indiferent de localizare, dau supraviețuiri la 5 ani între 60 și 90%, comparativ cu valori de 0% și 33% pentru tumorile cu grad înalt de anaplazie sau invazive în grosimea sau în afara peretelui căilor urinare. În același timp, pacienții cu tumori în stadiile T2 (B) furnizează un procentaj de adenopatii și metastaze de circa 40%, în timp ce leziunile în T3 (C) determină adenopatii și metastaze la distanță în circa 70% din cazuri. Extensia tumorilor uroteliale pielo-ureterale se face prin contiguitate, în „pată de ulei” (în sensul că baza de inserție parietală se lărgește) și prin penetrație parietală în profunzime. Acestea sunt condiționate de sediul tumorii. Astfel, o tumoră ureterală sau localizată în bazinetul extrarenal devine rapid infiltrativă, având de străbătut un perete foarte subțire, pentru ca din T1 să devină T3, în timp ce tumorile localizate în calice au de străbătut întrega grosime a parenchimului renal pentru a invada țesuturile perirenale.

În momentul diagnosticului, 75% din pacienți prezintă tumori vezicale superficiale (45% – Ta și 30% – T1) restul de 25% având tumoră vezicală infiltrativă în diverse stadii.

Reprezentarea grading-ului la debutul clinic este de 40% pacienții cu G1, 25% cu G2, 35% cu G3, procente ce susțin existența unei corelații evidente între agresivitatea celulară și gradul extensiei parietale.

Supraviețuirea la 5 ani este de 80% pentru pacienții cu tumori superficiale (Ta-1), 55% pentru cei cu T2, 40% cu T3 și 15% pentru cei cu T4.

Se apreciază că în lipsa unor tratamente complementare aproximativ 80% din pacienții cu tumori superficiale corect operate vor avea recidivă în următorii 5 ani, rata recidivelor fiind semnificativă în special în primii doi ani după operație.

Aplicarea unor tratamente complementare moderne pot scade rata recidivelor tumorilor superficiale operate până la 25-30%.

Extensia tumorală se face local, limfatic și hematogen. Extensia locală se face în profunzime odată cu invazia muscularei, tumorile fiind considerate infiltrative. În timp, pot fi invadate meatele uretrale, colul vezical, prostata sau vaginul, pericistul ,peritoneul și pereții pelvini („pelvis înghețat”).

Extensia ganglionară se produce pe direcția ganglioni peri- și retrovezicali, hipogastrici, obturatori, iliaci externi și ulterior lomboaortici .

Metastazarea hematogenă este mai frecventă în oase ,plămâni și ficat .

Dintre pacienții cu metastază doar 5% supraviețuiesc la doi ani după diagnostic și doar 0,5% după 5 ani.

Ca factori prognostici ai tumorilor vezicale enumerăm:

Extensia tumorală (T)este cel mai important factor prognostic. Cu cât tumora este mai invazivă cu atât supraviețuirea este mai redusă.

Grading-ul tumoral (G) este al 2-lea factor prognostic ca importanță .

Afectarea ganglionară (N).

4. Prezența metastazelor (M) – pacienții cu metastaze viscerale inextirpabile au supraviețuire la 5 ani de 1%.

5 Numărul tumorilor – cu cât acesta este mai mic, cu atât rata recidivelor și șansele de infiltrație sunt mai mari.

Localizarea tumorilor – cele trigonale sunt mai agresive.

7 Aspectul macroscopic al tumorilor – cele pediculate, cu franjuri lungi sunt mai blânde, pe când cele sesile fără franjuri cu zone de necroză sunt mai agresive.

Persistența expunerii la agentul carcinogen – de pildă continuarea fumatului întunecă prognosticul.

Rata recidivelor – cu cât acestea sunt mai dese cu atât perspectiva este mai sumbră.

Tipul histologic – carcinoamele vezicale sunt mai grave decât tumorile de uroteliu.

Stroma peritumorală – abundența acesteia și infiltrația limfocitară au un prognostic mai bun.

Persistența antigenelor de suprafață – antigenele de suprafață din sistemul ABO au tendință la dispariție de pe membrana celulelor tumorale.Cu cât fixarea acestor antigene este mai redusă, cu atât tumora este mai agresivă.

Cariotipul/ploidia – tumorile cu număr mare de cromozomi au un prognostic defavorabil în comparație cu cele cu celule cu număr cromozomial normal.

Cantitatea de ADN măsurabilă prin citoflowmetrie este crescută în tumorile agresive.

Starea aparatului urinar – este un element prognostic foarte important, un procent considerabil din bolnavi cedând prin insuficiența renală produsă de progresia bolii.

Terenul general – tarele organice asociate întunecă prognosticul.

Vârsta – în general prognosticul este mai rău la tineri, aceștia având de regulă tumori mai agresive.

6. TRATAMENTUL TUMORILOR VEZICALE

Tratamentul tumorilor vezicale este complex. Niciodată o tumoră vezicală nu trebuie tratată printr-o singură metodă, ci printr-un complex de măsuri terapeutice ce vor fi aplicate concomitent sau succesiv.

Tratamentul chirurgical reprezintă pivotul terapeutic și constă într-o multitudine de intervenții chirurgicale ce trebuiesc corect indicate și adaptate diverselor situații patologice întâlnite.

Indicația chirurgicală se face ținând seama de extensia tumorală: mărimea, numărul și localizarea tumorilor, grading-ul tumoral, rata recidivelor, termenul, vârsta și dorința pacienților.

Dacă din punct de vedere anatomopatologic tumorile vezicale sunt împărțite după elementul T în TV non-invazive (Tis,Ta) și TV invazive (T1-T4), o serie întreagă de citerii clinice, prognostice și, mai ales, terapeutice au determinat separarea acestora în două grupuri unanim acceptate la ora actuală: TV superficiale (Tis,Ta,T1 – non-muscle invasive bladder cancer) și TV infiltrative (T2-T4 muscle invasive and metastatic bladder cancer). Această clasificare este foarte utilă din punct de vedere terapeutic, metodele chirurgicale de elecție fiind rezecția endoscopică transversală (TUR-V) pentru celule superficiale și cistectomia radicală pentru cele infiltrative.

6.1. TRATAMENTUL TUMORILOR SUPERFICIALE ALE VEZICII URINARE

(stadiile Ta, T1 – după Ghidul European Association of Urology –2008)

I. Tratamentul chirurgical

1. Electrorezecția endoscopică transuretrală (TURV) este metoda de elecție („gold standard”) în tratamentul tumorilor vezicale superficiale. Aceasta se efectuează după pregătirea preoperatorie prealabilă a pacientului, în continuarea cistoscopiei exploratorii și sub aceeași anestezie, tehnica se poate observa în fig. 24.

Rezecția endoscopică reprezintă tratamentul primar al tumorilor vezicale superficiale, cu viză de radicalitate, care permite îndepărtarea întregii tumori vizibilă microscopic, obținerea de specimen pentru examenul histopatologic de diagnostic și stadiere, controlul rezecției prin prelevarea de biopsii din suprafața de rezecție, cât și prelevarea de biopsii randomizate pentru a controla starea uroteliului macroscopic normal.

Este indicată în toate tumorile superficiale Ta-1 cu G1-2 și în recidivele lor și ca tratament inițial în Ta-1 cu G3 (recidiva în această situație poate pune în discuție cistectomia totală). De asemenea se poate indica și în unele tumori T2 de mici dimensiuni, ca tratament inițial.

Pe lângă scopul curativ metoda se mai execută și ca modalitate diagnostică de stadiere în orice „T” și ca metodă paleativă în sângerările indelesile la pacienți cu tumori inextirpabile.

Principalele complicații ale TUR-V sunt: perforația vezicală, obstrucția ureterală, hematuria, sindromul post TUR, infecția, stricturile uretrale etc.

2. Electrofulgurarea endoscopică – se execută ca metodă de hemostază după efectuarea biopsiilor randomizate de mucoasă și în scop paleativ hemostatic, în tumorile inoperabile. Ea se mai paote executa și în alte circumstanțe însă în general indicațiile sale sunt foarte limitate de imposibilitatea prelevării de țesut precum examen histopatologic.

3. Vaporizarea laser – se poate executa mult mai țintit decât TUR și în plus reduce riscul de diseminare limfatică . La fel însă ca și electrofulgurarea nu permite prelevarea de țesut pentru examen histopatologic, ceea ce îi limitează semnificativ indicațiile.

a

b

Fig. 25(a,b). Aspecte endoscopice de electrorezecția endoscopică transuretrală (TURV)

4. Fototerapia – constă într-o vaporizare laser mult mai bine țintită, în care sunt distruse inclusiv zone de CIS invizibile cistoscopic.

Aceste zone sunt fotosensibilizate prin administrarea de hematoporfirină clorhidrică (Hexvix) și ulterior vizualizate în lumină ultravioletă.

Metoda permite identificarea a aproximativ 30% mai mulți pacienți cu CIS în comparație cu cistoscopia standard cu lumină albă.

5. Electrorezecția transvezicală a tumorilor vezicale – este o metodă chirurgicală depășită utilizată din ce în ce mai rar fiind astăzi practic înlocuită de chirurgia endoscopică.

Își mai păstrează însă câteva indicații cum ar fi:

tumorile superficiale foarte mari;

tumorile superficiale asociate cu litiază vezicală, adenom al prostatei sau stricturi uretrale;

tumorile superficiale din diverticulii vezicali;

tumorile superficiale localizate pe peretele anterior, retrovezical, inabordabile endoscopic;

pacienții ce nu pot sta în poziție ginecologică cu coxartroză sau cei cu uretră strâmtă ce nu permite teaca rezectoscopului.

II. Chimioterapia locală (intravezicală)

După rezecția endoscopică a tumorii vezicale primare, există 40 – 60% șanse de recidivă. Majoritatea recidivelor sunt tumori noi. Nu toți pacienții cu tumori vezicale superficiale au nevoie de tratament instilațional intravezical.

Indicațiile terapiei intravezicale includ:

▪ tumori primare multiple

▪ recidive tumorale multiple

▪ grading tumoral mare – G3

▪ tumori în stadiul T1

▪ citologie urinară pozitivă post-TURV

▪ displazie sau Cis în biopsiile randomizate.

În același timp, scopurile terapiei intravezicale urmăresc:

▪ prevenția sau întârzierea apariției recidivei

▪ eradicarea eventualei prezențe de cancer rezidual microscopic sau Cis

▪ prevenirea progresiei tumorale

▪ reducerea indicațiilor de cistectomie radicală

▪ menținerea sau prelungirea calității vieții.

Studii comparative prospective s-au făcut cu mai multe tipuri de medicamente:

▪ agenți alchilanți – Thiotepa, Mitomycin C, Cis-platinum, Acid gama-linoleic, Suramin.

▪ antibiotice antitumorale – Epirubicin, Doxorubicin, Valrubicin, Estramustin.

Cele mai frecvente utilizate citostatice pentru instilații endovezicale sunt: Adriablastina (Doxorubicin), Thio-Tepa și Mitomicina C.

Adriablastina

Administrarea intravezicală timpurie de Epirubicin (80 mg în 50 ml de ser fiziologic), în primele 6 ore după TURV, la pacienții cu tumori vezicale solitare stadiate Ta și T1 indiferent de G, a redus rata de apariție a recidivei/an la 50% din cazuri pe o perioadă de urmărire medie de 2 ani.

Epirubicina administrată intravezical (40 mg în 40 ml ser) în 6 cure săptămânale comparativ cu 6 cure săptămânale plus 11 cure lunare, a arătat o diferență foarte mică privind rata recidivelor – 17% în primul caz și 16% în al doilea, dar a produs efecte secundare de tipul hematurie și iritabilitate vezicală în peste 50% din cazuri.

Thio-Tepa

Instilația intravezicală cu Thiotepa a fost introdusă în anul 1961 de Jones și Swinney. Utilizând Thiotepa (50 mg în 50 ml ser), Soloway a obținut un răspuns complet în 30% din cazuri, răspuns parțial în 40% din cazuri.

Mitomycin C

Mitomycin C a fost studiată inițial în Japonia. Evaluarea răspunsului terapeutic al utilizării chimioterapicelor analizate separat sau prin comparație, a dus la acumularea unui volum uriaș de studii efectuate în toată lumea [20].

După câte 8 instilații săptămânale, rezultatele cu au fost: tumora a dispărut în 57% din cazuri, a rămas la fel în 39% din cazuri și a progresat în 4% din cazuri,

Analizată global, chimioterapia intravezicală are câteva dezavantaje și anume, costul destul de mare al unei cure complete, rata de răspuns complet semnificativ mai mică decât în cazul imunoterapiei și efectele secundare (mielosupresie, fibroză vezicală) destul de frecvente [21].

Având în vedere riscul înalt de recidivă și/sau progresie după TUR, chimioterapia intravezicală în primele 6 ore de la rezecție se recomandă pentru toate TVS. Instilația este considerată ca standard, alegerea agentului chimioterapic fiind însă opțională (Mitomicin C, Epirubicin sau Doxorubicin).

III. Imunoterapia intravezicală

Cu toate că din punct de vedere al toleranței, efectele secundare ale chimioterapiei intravezicale sunt mult mai blânde și mai rare, imunoterapia intravezicală a dovedit rezultate net superioare în tratamentul tumorilor vezicale superficiale, indiferent de stadiu. Cele mai pertinente studii fac referință la BCG (bacilul Calmette-Guérin), Interferon și IL-2 (interleukina 2).

Imunoterapia intravezicală cu BCG

Bacilul Calmette-Guérin sau BCG, preparat din Mycobacterium bovis, este în mod curent cel mai activ agent imunoterapeutic pentru uz intravezical și este considerat ca tratament de primă linie la pacienții cu tumori vezicale superficiale agresive T1G3 și Cis.

Schemele terapeutice

Schemele terapeutice variază foarte mult, de la adepții curelor scurte de 6 – 12 săptămâni până la adepții curelor de întreținere, pe o perioadă de 2 – 3 ani. În primul rând toți clinicienii sunt de acord că instilațile vezicale cu BCG nu trebuie începute mai devreme de 3 săptămâni de la TURV, pe mucoasă încă necicatrizată, deoarece există risc de diseminare sistemică bacilară. Catalona și colab. au descoperit că rata de remisiune completă după cura primelor 6 săptămâni a fost de 51%, dar a crescut cu încă 38,7% după a doua cură. Lamm analizând eficiența BCG în schema profilactică pe termen lung, într-o perioadă de urmărire de 5 ani, au raportat rata de succes terapeutic de 78% după prima cură și 98% după a doua cură, schema de instilații putând fi observată în figura 26.

Fig. 26. Schema Lamm pentru instilațiile cu BCG

Tumorile vezicale superficiale se divid pe baza factorilor de prognostic în (tabelul 3):

tumori cu risc scăzut: unice, Ta, G1, sub 3 cm

tumori cu risc mare: T1G3, multifocale sau cu recidive multiple, Cis

intermediare: toate celelalte tumori, Ta-1,G1-2, multifocale, peste 3 cm.

IV. Protocoalele EAU de tratament al tumorilor vezicale superficiale în funcție de gradul de risc (2007 European Association of Urology Guidelines)

Tabel nr. 3. Clasificarea prognostică a tumorilor vezicale superficiale

Tabel nr. 4. Protocoale terapeutice pentru tumorile vezicale superficiale (după EAU)

În funcție de această clasificare experții EAU au imaginat o serie de protocoale terapeutice pentru TVS (tabelul 4), a căror eficiență a fost dovedită pe parcursul mai multor ani de studii multicentrice desfășurate concomitent în numeroase tări europene și în SUA. Acestea au intrat deja în practica curentă a urologilor din Europa (inclusiv din România) reprezentând la ora actuală tratamentul standard al acestei afecțiuni.

V. Supravegherea pacienților după TUR pentru TVS ( protocolul EAU 2007)

Cistoscopia

Prima cistoscopie se face la 3 luni în toate cazurile.

În cazurile cu T1G2-3 s-a constatat că în 35% din cazuri, biopsiile sunt pozitive la 4-6 săptămâni după TURV. La această categorie de bolnavi se recomandă o reTURV în acest interval. Cistoscopiile ulterioare sunt adaptate factorilor de prognostic enumerați. În toate studiile rata recidivelor este mai mare în primii 2 ani.

La pacienții cu tumori cu risc mic (tumoră unică, primară, TaG1 sub 3 cm ~ 50% din pacienți) fără recidivă la 3 luni o nouă cistoscopie se face 9 luni mai târziu, apoi anual pe o periadă de 5 ani, datorită ratei reduse de recidivă. În cazul în care apar recidive au, în 95% din cazuri, aceiași histologie cu tumora primară.

În grupul cu risc mare (15% din total), se face o cistoscopie la fiecare 3 luni în primii 2 ani, apoi la 4 luni în al 3-lea an, la 6 luni până la 5 ani, apoi anual.

Grupul cu risc intermediar (~ 35% din total) se evaluează cistoscopic în funcție de factorii de prognostic.

Recidivele pot apărea la 10-12 ani de supraveghere. Pacienții cu recidive regulate vor fi supravegheați toată viața sau până la cistectomie.

Pacienții cu recidive în primii 4 ani vor avea recidive toată viața.

Din datele cunoscute la o tumoră pTa G1 se oprește supravegherea la 5 ani.

În toate celelalte cazuri se supraveghează anual 10 ani, iar la cei cu risc mare toată viața.

Ecografia

Deși poate detecta tumori de câțiva milimetri, valoarea sa, comparativ cu cistoscopia nu este suficient stabilită.

Citologia

Omite depistarea celulelor cu G mic. Depistează celulele cu G mare, fiind utilă în depistarea Cis-ului. Valoarea altor markeri în urmărirea TVS nu a fost stabilită.

Urografia

Se folosește în cazurile cu Cis cu citologie pozitivă în perioada de urmărire.

Biopsiile randomizate ale mucoasei aparent normale în caz de recidive:

Utilitatea lor este chestionabilă, putând provoca locuri de implantare pentru celulele neoplazice. Se vor recolta biopsii din uroteliul modificat. Pacienții cu citologie pozitivă dar mucoasă normală necesită biopsii randomizate pentru depistarea Cis. În acest caz se va biopsia (TUR) uretra prostatică.

În carcinomul “in situ” vezicii urinare biopsia prostatică rămâne obligatorie.

6.2. TRATAMENTUL IN CANCERUL VEZICAL INVADANT ÎN MUSCULARĂ ȘI/SAU CU EXTENSIE REGIONALĂ (T2-4N0-2)

I.Tratamentul chirurgical

1. Cistectomia radicală este tratamentul de elecție în tumorile invadante în musculară.

Cistectomia radicală este "standardul de aur" in tratamentul cancerului vezical invaziv. Ea constă în îndepărtarea în bloc a vezicii, prostatei, veziculelor seminale și ganglionilor limfatici pelvini la bărbat (fig. 30). Uretra paote fi conservată în cazul în care marginile uretrale sunt negative. La femeie include îndepărtarea vezicii, uretrei, uterului, cervixului, trompelor, ovarelor, peretelui anterior al vaginului superior și ganglionilor limfatici pelvini (exenterația pelvină anterioară, pelvectomia anterioară). Extensia limfadenectomiei este încă în discuție deși majoritatea părerilor favorizează varianta extinsă cu includerea în disecție a limfoganglionilor iliaci comuni și a celor de la bifurcația aortei.

Ratele de supraviețuire la 5 si la 10 ani scad cu creșterea stadiului T, cu o rată de vindecare generală de 50% pentru tumorile avansate. Supraviețuirea la 5 ani pentru bolnavii cu cancer vezical pT2a, pT3a poate fi de până la 80%, scăzând la 30-50% la bolnavii cu pT3b-pT4.

Operația este foarte dificilă și este grevată de o mortalitate perioperatorie de 2-5%. Complicațiile postoperatorii sunt de asmenea foarte frecvente (25%) și redutabile fiind reprezentate de infecții parietale, ocluzie intestinală, pielonefrite, obstrucție ureterală, ileus dinamic prelungit, eviscerații, insuficiență cardiorespiratorie, etc.

Fig. 27. Aspect intraoperator – Cistectomie radicală

Intervenția presupune și un grad apreciabil de invaliditate postoperatorie prin derivația urinară internă (ureterosigmoidostomie) sau externă (conduct ileal tip Bricker sau ureterostomie cutanată).

Alternativa este realizarea unui rezervor cutanat continent din grefon intestinal (tip Indiana) sau a unei neovezici ortotopice (tip Camey, Reddy, Padovana, etc.) ce pot contracara în oarecare măsură această invaliditate, însă operația este mult mai lungă , mai dificilă, și cu risc de complicații postoperatorii și mai mari, tehnica Padovana putând fi observată în figura 28. Mulți pacienți cu neovezică au incontinență urinară nocturnă (60%) sau diurnă (20%), impotență sexuală iar afectarea renală este mai frecventă.

Având în vedere ameliorarea calității vieții pacienților cu cistectomie au intrat recent în practică variante de cistectomie cu conservarea veziculelor seminale și a prostatei în cazuri selecționate precum și efectuarea de cistectomi radicale laparoscopic sau chiar robotic asociate cu realizarea asistată laparoscopic și cu suturi mecanice a neovezicilor ortotopice.

Fig. 28. Derivație urinară după cistectomie – (schemă)

Neovezică ortotopică tip Padovana din ileon detubularizat

2. Cistectomia totală ce constă în îndepărtarea limtată a vezicii, prostatei și veziculelor seminale se execută în regim de planificare în scop de citoreducție tumorală la pacienți cu boală avansată local sau metastatică, ca operație de urgență (în sângerările mari și în obstrucțiile ureterale) sau ca operație de salvare (vezică radică, țesut restant).

3. Cistectomia parțială, ca tratament inițial pentru cancerul vezical invaziv nu este de obicei recomandată.

Candidații la cistectomie parțială după chimioterapie neoadjuvantă sunt reprezentați de:

a) cei care au obținut un răspuns clinic complet sau un răspuns clinic parțial semnificativ la chimioterapia neoadjuvantă

b) leziuni solitare în regiuni anatomice favorabile

c) cei care nu au un istoric de cancer vezical infiltrativ anterior sau recidivat

d) cei care nu au CIS

e) cei care au o bună capacitate vezicală.

4. TURV unică.

Câteva studii pilot (Herr 1987, Solsona 1992) arată că bolnavi selectionați cu cancer vezical invadat în musculară (T2 mici, bine diferențiate) pot fi vindecați prin combinarea unei rezecții endoscopice și chimioterapiei sistemice, fără cistectomie sau radioterapie.

În aceste serii, bolnavii sunt selectați pentru prezervarea vezicii dacă demonstrează un răspuns complet sau scăderea stadiului până la tumoră superficială după chimioterapie neoadjuvantă. La cei 41 de bolnavi care au suferit chimioterapie și TURV, rata de supraviețuire la 5 ani a fost de 71%.

II. Radioterapia (după Ghidul EAU-2002)

Decizia în favoarea sau împotriva radioterapiei se bazează pe factori de prognostic, solicitarea pacientului, preferința medicului. Pacienții trebuie să aibă capacitate vezicală bună, funcție vezicală normală, fără infecție urinară, fără fenomene inflamatorii sau intervenții chirurgicale cu aderențe la nivelul pelvisului.

Se execută prin telecobaltoterapie (1,2 MeV) sau preferabil accelerator linear de electroni (10 MeV). Radioterapia convențională a fost abandonată pretutindeni.

Radioterapia izolată este rareori indicată, numai cazurilor cu contraindicație operatorie sau celor depășite chirurgical sau cu metastaze viscerale.

Aplicată izolat ca tratament al tumorilor vezicale infiltrative, radioterapia are rezultate net inferioare (supraviețuire la 5 ani – 30%) față de chirurgie (supraviețuire globală la 5 ani – 60%). Cele mai bune rezultate le dă asocierea chirurgie – radioterapie adjuvantă (postoperatorie), cu administrarea unei doze totale de până la 70 Gy în 30 de ședințe zilnice.

Radioterapia neoadjuvantă (preoperatorie) în doze de 10-20 Gy nu pare a aduce beneficii evidente în rata de supraviețuire, dimpotrivă, complicațiile apărute după cistectomie totală fiind evident mai numeroase în această variantă.

III. Chimioterapia sistemică

Aproximativ 15 % dintre pacienții cu tumori vezicale au adenopatii regionale sau metastaze în momentul diagnosticului. Circa 30-40 % din pacienții cu tumori vezicale invazive vor dezvolta metastaze la distanță chiar după cistectomia radicală sau radioterapia efectuată în doze terapeutice.

Pentru aceste categorii de pacienți ameliorarea supraviețuirilor nu poate fi obținută decât prin chimioterapie sistemică.

Cele mai eficiente citostatice s-au dovedit sărurile de platină (Cisplatinol, Carboplatinium) cu rezultate favorabile în circa 30% când sunt administrate singular. Aceste rezultate se ameliorează în combinații cu alte citostatice:

M-VAC (Methotrexat, Vinblastină, Adriablastină, Cisplatinium),

CMV (Cisplatinium, Methotrexat, Vinblastină),

CISCA (Cisplatinium, Ciclofosfamidă și Adriablastină) (Sternberg, 1988; Tannock, 1989).

GC (Carboplatin + Gemzar) asociație introdusă mai recent.

Aproximativ 10-33% din curele citate mai sus furnizează remisiuni complete pentru perioade de timp variabile. Chimioterapia adjuvantă s-a dovedit eficace pentru pacienții cu adenopatii neoplazice decelate la cistectomia radicală (Skinner, 1991).

Chimioterapia se poate utiliza și ca tratament neoadjuvant (pregătind cistectomia radicală) cu scopul reducerii maselor tumorale locoregionale.

Deși beneficiază de modalități terapeutice diverse, adesea combinate, rezultatele terapeutice ale cancerelor vezicale infiltrative sunt departe de-a fi satisfăcătoare. De aceea efortul terapeutic maximal trebuie adresat tumorilor vezicale superficiale, pentru a preveni recidiva acestora, infiltrația și extensia limfoganglionară sau la distanță.

IV. Protocoalele EAU de tratament al tumorilor vezicale infiltrative în funcție de gradul de risc (2007 European Association of Urology Guidelines)

Ca și tumorile vezicale superficiale (TVS), tumorile vezicale infiltrative (TVI), se divid pe baza factorilor de prognostic și terapeutici în:

Tumori vezicale invazive (muscle invasive bladder cancer) care pot fi:

-limitate la vezică (organ confined bladder cancer) – pT2N0M0;

-avansate local (locally advanced bladder cancer) – pT3-pT4N0M0;

Tumori vezicale metastatice (metastatic bladder cancer) – pT2-T4 cu N+ or M1.

Tratamentul indicat de ghidurile EAU este în consecință diferențiat în funcție de această împărțire după cum urmează:

Recomandări pentru tratamentul tumorilor vezicale invazive localizate

Cistectomie radicală cu conservarea uretrei și limfodisecție ilio-pelvină fără chimio- sau radioterapie preoperatorie – tratamentul standard pentru stadiile T2-T4aN0M0;

Radioterapie cu sau fără chimioterapie pentru conservarea vezicii în stadii avansate (T4b) sau prezența unor comorbidități semnificative ce contraindică intervenția radicală;

Radioterapie paleativă pentru simptomatologie locală dificil de controlat;

Chirurgie conservatoare asociată cu chimioterapie adjuvantă sau neoadjuvantă în cazuri selecționate.

Recomandări pentru tratamentul tumorilor vezicale metastatice

Polichimioterapie sistemică ce trebuie să conțină Cisplatin în boală metastatică cu prognostic favorabil;

Chimioterapie neoadjuvantă urmată de chirurgie radicală în caz de remisiune.

V. Supravegherea pacienților după tratamentul cu intenție curativă a tumorilor vezicale infiltrative (după protocolul EAU 2007)

a. Dupa cistectomie (intervalul de repetare a controalelor 3-4 luni)

Examen fizic complet, examen sumar de urină, creatinină, ecografie abdominală și radiografie pulmonară la pacienții fără metastaze ganglionare – N0;

Citologia uretrei restante, evaluarea tractului urinar superior (în cazul Tis), CT abdomen și scintigrafie osoasă la pacienții cu metastaze ganglionare – N+.

b. După radioterapie

Cistoscopie, citologie urinară, CT pelvină, ecografie abdominală și radiografie pulmonară

II. PARTEA SPECIALĂ

I. SCOPUL STUDIULUI

Studiul și-a propus analiza retrospectivă a beneficiului adus de rezecția transuretrală a tumorilor vezicale ca mijloc de tratament al pacienților cu tumori vezicale infiltrative în ceea ce privește evoluția și prognosticul.

II. MATERIAL ȘI METODĂ

Lucrarea de față este rezultatul unui studiu statistic retrospectiv efectuat în Clinica de Urologie a Spitalului Clinic Județean de Urgență Craiova, între 01.01.2007 și 18.12.2010 și a cuprins un numǎr de 95 de pacienți diagnosticați cu tumorǎ vezicalǎ infiltrativǎ și care au beneficiat de rezecție transuretralǎ ca metodă de tratament. (fig.29).

Informațiile necesare studiului de față au fost obținute prin consultarea foilor de observație ale pacienților în cauză.

Fig. 29. Repartiția bolnavilor diagnosticați cu tumoră vezicalǎ infiltrativa supuși TUR-V între 2007 și 2010.

III. REZULTATE

Din totalul de 95 pacienți internati și tratate în această clinicǎ pentru tumori vezicale invazive, repariția pe grupe de vârstǎ a arǎtat astfel: sub 40 de ani a fost un singur pacient, pacienții cu vârste între 41 și 50 de ani au fost în numǎr de 3 (3,15%), între 51 și 60 de ani a fost un numǎr de 9 (15,7%), între 61 și 70 de ani 19 pacienți (32,6%), iar peste 71 de ani au fost 64 de pacienți (47,5%). Vârsta minimǎ a fost 31 de ani, iar vârsta maximǎ de 88 de ani, cu o medie de 68,5 de ani (fig. 30).

Fig.30.Repartiția pacienților pe grupe de vârstǎ

Această constatare confirmă faptul că tumorile vezicale sunt apanajul vârstnicilor. Din analiza repartiției cazurilor pe grupe de vârstă, se poate constata că există un vârf al incidenței la grupa de vârstă 50-70 ani, în timp ce înaintea vârstei de 50 de ani cancerul vezical este o afecțiune rară.

Figura următoare prezintă distribuția tumorilor vezicale în funcție de sex (fig. 31). Se constată o diferențǎ foarte mare a numărului de cancere vezicale la bǎrbați fațǎ de femei. O explicație ar putea fi prezența accentuatǎ a factoriilor de risc la bǎrbați (se cunoaste cǎ ponderea bǎrbaților fumǎtori în populația adultǎ este mult mai mare fațǎ de femei, diferențe apǎrând și în numǎrul de țigarete fumate pe zi).

Fig. 31.Repartiția pacienților pe sexe

În studiul nostru incidența a fost mai crescută în mediul urban. Din cei 95 pacienți, 60 (61%) provin din mediul urban, iar restul de 35 (39%) sunt din mediul rural, repartiția procentuală putând fi observată în Figura 32.

Fig. 32. Repartiția în funcție de mediul de proveniență

O explicație ar putea fi accesibilitatea ușoarǎ la serviciele de sǎnǎtate a pacienților din mediul urban, în contrast cu distanța uneori mare între pacienții din mediu rural și spitalele de specialitate. Totodatǎ nivelul de educație al pacienților influențeazǎ incidența tumorilor vezicale în funcție de mediul de proveniențǎ.

Este cunoscut faptul că fumatul crește riscul apariției cancerului vezical de 2 până la 4 ori. În studiul nostru, am avut 28 de pacienți (27%) nefumători și 67 de fumători (73%) (Fig. 33). Într-un studiu efectuat în Clinica de Urologie pe un lot de 540 de bolnavi, timp de 10 ani, din care 388 erau fumători, 109 au fost diagnosticați cu TV superficiale și 279 cu TV infiltrative.

Observăm că în cadrul categoriei de pacienți cu TVI sunt cu 18% mai mulți fumători decât în cadrul categoriei de pacienți cu TVNI. Calculând riscul pacienților fumători de a dezvolta tumori mai agresive (infiltrative) am concluzionat că acesta este de peste 2 ori mai mare (OR = 2.365; OR-95%CI – OR+95% CI = 1.448 – 3.282).

Fig. 33. Repartiția bolnavilor în funcție de fumat

Ni s-a părut interesant să studiem răspândirea obiceiului de a fuma în funcție de mediul de proveniență al pacienților și de sexul acestora, date observate în Figura 34.

Fig. 34. Corelația mediu de proveniență-sex-fumat

Se poate remarca faptul că fumatul este o raritate la femeile din mediul rural în timp ce la bărbați nu există diferențe semnificative urban/rural în ce privește obiceiul de a fuma poate fi considerat un indicator al lipsei de educație sanitară – se poate concluziona că nu există diferențe semnificative în privința educației sanitare la indivizii din mediul urban față de cei din mediul rural.

La pacienții ce au avut tumoră vezicală invaziva, semnele sau simptomele care au determinat prezentarea la medic au fost (Fig. 35):

-hematuria macroscopică – semnul cel mai frecvent, dominant. Caracterele hematuriei provocată de tumori – variabilă ca intensitate, capricioasă, izolată sau însoțită de simptomatologie urinară joasă. Poate fi terminală sau abundentă, cu sau fără cheaguri. Intensitatea hematuriei nu se corelează cu gradul infiltrației peretelui tumoral, cu aspectul macroscopic sau cu dimensiunile tumorii; am întâlnit hematurii abundente, care anemiaseră pacientul, provocate de tumori papilare de mici dimensiuni contrastând cu sângerări minime la pacienți cu tumori solide, voluminoase. În lotul pacienților cu cancer vezical invadant am întâlnit-o – ca hematurie anamnestică sau în desfășurare – la 80 de pacienți (94.6%).

-polakiuria – relativ inconstantă în cancerul vezical invaziv și se datorează în principal infiltrației detrusorului. În lotul pacienților cu cancer vezical invaziv am

intalnit-o la pacienții cu carcinom in situ și la o parte din pacienții cu tumori voluminoase – în total la 22 de pacienți (23.2%).

-disuria – este în general o consecință a infiltrării colului vezical dar poate apărea și în cancerul vezical superficial fiind secundară fie cheagurilor, fie unor franjuri tumorale care se angajază în col în timpul micțiunii. O situație oarecum distinctă este cea a pacienților care au patologie urinară subvezicală concomitentă (adenom de prostată, strictură de uretră); la acești pacienți disuria este prezentă dar nu poate fi inclusă în tabloul clinic al cancerului vezical. Am întâlnit disuria mai frecvent decât ne-am fi așteptat – la 41 de pacienți (39.3%). Cauza cea mai frecventă a fost reprezentată de infiltrarea colului vezical obstacolul și mai puțin de obstacolul subvezical.

Fig. 35. Simptomatologia TVI

Din cei 95 de pacienți, 61 (63%) au fost în stadiul IIA, adică au prezentat invadarea, superficială a muscularei, 29 (30,5%) au fost in stadiul IIB de boala, adicǎ invadarea profundă, a muscularei. În stadiul 3A au fost 3 pacienți (3,1%), 1 pacient a prezentat invadarea țesutului perivezical și 1 pacient a avut invazie la nivelul prostatei, uterului, sau peretelui vezical. În ceea ce privește distribuția pecienților pe sexe în funcție de stadiul bolii, a fost astfel: în stadiul IIA au fost 8 femei (8,4%) și 51 bǎrbați (53,6%), în stadiul IIB au fost 2 pacienți de sex feminin (2,1%) și 26 (27,3%) de sex masculin. În stadiul IIIA de boalǎ am gǎsit în acest lot 4 bǎrbați (4,2%). În stadile IIIB si 4 de boalǎ au fost 2 bǎrbați (2,1%) (fig. 36).

Din aceastǎ observație reiese faptul cǎ femeile cu tumori vezicale infiltrative sunt diagnosticate sau se prezintǎ la medic într-un stadiu incipient al bolii.

Fig. 36. Repartiția bolnavilor în funcție de stadiul bolii

În lotul nostru de bolnavi la diagnostic, 8 pacienți (8,4%) au avut tumori multiple, iar unul (1,05%) a avut afectat și ureterul terminal, fapt ce poate influența evoluția și prognosticul (fig. 37).

Fig.37. Distribuția pacienților cu TVI în funcție de focalitate

În ceea ce privește gradul de diferențiere la tumorilor, importanța acestuia derivǎ din rolul pe care-l are în prognostic și evoluția tumorii. În lotul studiat distribuția pacienților a fost urmǎtoarea: 27 de pacienți (28%) au avut un grading tumoral moderat diferențiat și 68 (71%) slab diferențiat(fig.38).

Fig.38.Distribuția pacienților în funcție de gradul de diferențiere

În ceea ce privește recidivele dupǎ rezecția vezicalǎ transuetralǎ (TUR-V) (fig. 39), din totalul de 95 de pacienți, recidive au prezentat 43 (45,2%), iar restul de 52 (54,7%) au avut vezicǎ urinarǎ normalǎ la cistoscopie. Intervalul de timp care a trecut de la intervenția chirurgicalǎ și prima recidivǎ a fost variabil, între 3 luni și 33 de luni. Repartiția pacienților care au prezentat prima recidivǎ dupǎ operație a fost urmǎtoarea: în primele 6 luni recidive au prezentat 51,6% (22), între 7 luni și 12 luni 30,2%, între 13 și 24 de luni de la prima rezecție au prezentat recidive 11,6%, iar 2,3% dintre pacienți cu recidivǎ au prezentat prima recidivǎ dupǎ 24 de luni de la diagnostic.

Fig.39.Apariția recidivelor dupa TUR-V

Din figura de mai sus (fig.39) reiese cǎ frecvența recidivelor este mai mare în primele luni dupǎ intervenția endoscopicǎ, urmând sǎ scadǎ treptat în timp. În studiul nostru frecvența recidivelor dupǎ 24 de luni de la diagnostic devine minimǎ. Din acest fapt reiese cǎ riscul pacienților cu tumori vezicale infiltrative supuși intervenției chirurgicale endoscopice de a face recidivǎ scade în timp. Prezența recidivelor nu este influențatǎ de vârstǎ, sex, gradul de diferențiere dar poate fi influențatǎ și de multifocalitate și stadiu.

Prezența celei de-a doua recidive a fost constatǎ la 12,63% din totalul pacienților internați și supuși TUR-V (fig. 40). Însǎ ponderea celei de a doua recidive din totalul pacienților care au mai avut o recidivǎ a fost de 27,9% (12 pacienți). Intervalul de timp între prima și a doua recidivǎ este variabil, între 4 și 12 luni. Scǎderea numǎrului de recidive dupǎ cea de-a doua intervenție se poate datora diagnosticului precoce prin cistoscopii repetete la anumite perioade de timp, creșterii actului terapeutic, asocieri tratamentului oncologic dar și scǎderii numǎrului de pacienți din lot datoritǎ decesului.

Fig.40.Distribuția recidivelor la pacienții cu TVI

Dupǎ rezectia primei, respectiv celei de a doua recidive a fost analizat gradul de diferențiere al tumorii. În cele mai multe cazuri acesta s-a pǎstrat la fel ca la diagnostic, sunt câteva cazuri în care gradul de diferențiere al tumorii s-a schimbat din moderat diferențiat în slab diferențiat. O explicație ar putea fi dezvoltarea unei noi tumorii independent de cea tratatǎ cu un prognostic mai sumbru.

La pacienții care au prezentat o noua tumorǎ (dupǎ tumora primarǎ, prima și a doua recidivǎ), s-a facut cistectomie parțialǎ sau cistectomie totalǎ. Procentul pacienților care au avut nevoie de intervenție chirurgicalǎ deschisǎ a fost de 10,5% din numǎrul total de pacienți, respectiv 23,2% din pacienții cu prima recidivǎ (fig. 41). S-a observat o scǎdere a intervențiilor chirurgicale endoscopice necesare pentru tratarea tumorilor vezicale infiltative, atât la pacienții care a au avut tumoarǎ primarǎ cât și a celor cu recidivǎ.

În lotul nostru s-a observat cǎ din cei 10 pacienți (10,52%) care au suferit cistectomie parțialǎ sau totalǎ, 9 (9,4%) din ei au un grad de diferențiere slab și toți cei 9 (9,4%) au pǎstrat gardingul tumorii primare.

Fig.41.Evolutia pacientilor cu TVI

Din totalul celor 10 cistectomi, 4 au fost totale si 6 au fost parțiale și nu s-a inregistrat nici o recidivǎ.

Fig.42. Mortalitatea pacienților de la stabilirea diagnosticului

În ceea ce privește decesul pacienților cu tumori vezicale infiltrative supuși intervenței endoscopice (TUR-V), acesta a survenit în intervale de timp variabile de la operație (fig. 42).

Din totalul de 95 de pacienți, au decedat 68 de pacienți (71.57% ) la 5 ani de supraveghere, restul de pacienți ramânând în evidența secției de oncologie.

Mortalitatea raportatǎ la sex a fost aceeași atât la femei cât și la bǎrbați. Din totalul femeilor diagnosticate și supuse TUR-V, 70% au decedat la intervale variabile de timp de la diagnostic, în timp ce 30% nu au avut recidive. Mortalitatea a fost influențatǎ de mai mulți factori: vârsta la diagnostic, stadiul bolii, gradul de diferențiere și comorbiditǎți. S-a înregistrat o mortalitate mai mare în rândul pacientelor cu vârsta înaintatǎ care au avut o tumorǎ într-un stadiu mai avansat și cu un intervat de timp mai mare între debutul simptomelor și prezentarea la medic fațǎ de celelalte paciente (fig. 43).

Fig.43.Mortalitatea pacientilor de sex feminin

Dacǎ în primul an de la intervenție, mortalitatea este de 10%, acest parametru începe sǎ creascǎ odatǎ cu înaintarea în vârstǎ, astfel încât mortalitatea la 2, 3 ani este de 20%, iar la 4 ani de la TUR-V este de 70%. Trebuie sǎ se ținǎ seama cǎ mortalitatea tinde sǎ creascǎ în rândul pacientelor și din alte cauze independente de boala de bazǎ cum a fi: vârsta înaintatǎ, comorbiditǎți etc.

În rândul pacienților de sex masculin mortalitatea a fost aceeași ca la femei, crescând puțin la 5 ani de la TUR-V. Acest lucru se poate datora prezenței mai multor factorii de risc fațǎ de femei (fumat, consum cronic de alcool), și mai putin procedeului chirurgical în sine.

Fig.44.Mortalitatea pacienților de sex masculin !!!!!

Supraviețuirea pacienților cu tumori vezicale infiltrative supuși intervenției de TUR-V a fost influentațǎ și de vârstǎ. De fapt, vârsta a fost factorul de prognostic primordial la bolnavi cu grad moderat și slab diferențiat și stadiu IIA, IIB, IIIA si IIIB. Nu s-a înregistrat o creștere a supraviețuirii la 5 ani a pacienților tineri, aceasta a fost mai micǎ decat la vârsnici. O explicație ar putea fi existența tumorilor mai agresive la tineri (Fig. 45).

Fig. 45. Supraviețuirea la 5 ani pe grupe de vârstǎ

Multifocalitatea tumoralǎ la diagnostic a reprezentat un criteriu important în evoluția ulterioarǎ a pacienților supuși TUR-V. Din totalul de 95 de pacientii ce au fost tratați prin TUR-V, 8 pacienți au avut tumori multiple, 4 (50%) au decedat în primul an, 3 (37,5%) au decedat la 2 ani dupǎ TUR-V, iar 1 a supraviețuit peste cinci ani. La pacienții fǎrǎ tumori multiple supraviețuirea la 5 ani (30%) este mai mare fațǎ de cei cu tumori multiple (12,5%).

Fig.46. Supraviețuirea pacienților în funcție de focalitate

Rata de supraviețuire în funcție de gradul de diferențiere al tumorilor, după cum se poate observa în Figura 47, a fost de 67% în cazul tumorilor G2 și 39% pentru cele G3

Fig 47.Rata de supraviețuire în funcție de gradul de diferențiere al tumorilor

Cei cu IIB au avut o rată de supraviețuire la 5 ani de 58,8%, ratele fiind scăzute față de IIA, în toți anii în care au fost verificate, așa cum se poate observǎ și în Figura 48.

Fig.48. Supraviețuirea pacienților în stadiul II !!!!!!!

Tabel 5. Supraviețuirea pacienților în stadiul 3

Rata supraviețuirii la 5 ani, în studiul nostru este dupǎ recidiva 1 de 64,3%, iar dupǎ recidiva 2 de 31,8% și dupǎ cistectomie parțialǎ/totalǎ este de 16,7%. Supraviețuirea pe întreg lotul la 5 ani, a fost de 46,4%, date ce pot fi observate în Tabelul 6.

Tabel 6. Rata de supraviețuire la 5 ani

IV. DISCUȚII

Cistectomia radicală este tratamentul de elecție, "standardul de aur" în tumorile invadante în musculară. Însă, în cazuri foarte bine selecționate, aceste tumori se pot trata și prin TUR-TV complet și chimioterapie.

În situația tumorilor invazive în mușchi se rezecă cât mai mult posibil din tumoră cu scopul reducerii masei tumorale și de a obține suficient țesut pentru a verifica prezența tumorii în muscularis propria. Examenul bioptic extemporaneu ar trebui să confirme intraoperator invazia musculară. Dacă profunzimea invaziei musculare nu permite evidențierea stratului muscular, nivelul stratului muscular trebuie identificat la periferia tumorii. În situția în care se optează pentru prezervarea vezicii urinare se va efectua o rezecție profundă a tumorii vezicale. În această situație este permisă rezecția până în grăsimea perivezicală pentru a îndepărta țesutul neoplazic.

Lucrările clasice sugerează posibilitatea supraviețuirii fără recidivă pe perioade lungi la pacienții cu tumori vezicale tratați numai cu TUR-TV, așa cum au arătat Barnes și Henry. Avantajul acestei forme de tratament îl constituie morbiditatea scăzută și posibilitatea utilizării la grupe populaționale cu comorbidități semnificative.

Dezavantajul îl constituie potențialul semnificativ de încadrare greșită a stadiului tumorii și tratamentul insuficient al unor pacienți. Încercările de a obține o „sterilizare” oncologică prin TUR-TV înainte de efectuarea cistectomiei au arătat, pe un grup de 90 de pacienți cu T2, că în 29,4% din cazuri au avut țesut restant, studiu efectuat de Lee în 2004.

Barnes în 1977 și Roosen în 1997 au arătat că pe grupuri neselecționate de pacienți, când cistectomia parțială a fost opțiunea pacientului și nu decizia selecției efectuate de medic, rata supraviețuirii la 5 ani a fost de 30 și 37%.

Henry în 1988 și O’Flynn în 1975 au demonstrat supraviețuiri la 5 ani între 40 și 60% în T2a și T2b, incluzând și consolidarea terapeutică a rezultatelor prin cistectomie.

În 1999, Thomas și colab., au arătat că tratamentul tumorilor T2 și mai mari prin TUR-TV complet și chimioterapie a dus la supraviețuiri de 60% la 5 ani, cu prezervarea vezicii urinare.

Există două studii ce furnizează date referitoare la acest tip de tratament. Herr raportează rezultatele experienței pe 10 ani pe un lot de 99 de pacienți cu TUR-TV complet și Solsona care descrie rezultatele pe 133 de pacienți cu tumori vezicale infiltrative. În ambele grupuri, aceste cazuri reprezintă 21% din totalul pacienților cu tumori vezicale infiltrative. Supraviețuirea la 10 ani (disease free survival), în ambele grupuri de pacienți, este de 75%. În grupul lui Herr, pacienții du T1 reziduale au avut o rată de supraviețuire de 57%. Alți 34% dintre pacienți au dezvoltat recidive tumorale infiltrative care au necesitat cistectomie de consolidare.

Tabel 7. Cistectomie parțială / TUR-TV + chimioterapie neoadjuvantă pentru stadiile T2-4

În grupul lui Solsona, 36% dintre pacienți au dezvoltat recidive invazive, dintre care o treime au fost salvați prin cistectomie. Studiul lui Herr nu aduce precizări asupra dimensiunilor și morfologiei tumorale. Solsona face o analiză a lotului său de pacienți care arată CIS drept factor de prognostic pentru progresie. Tumorile au fost predominant papilare, cu un număr redus de cazuri cu tumori sesile și peste 3 cm.

În studiul nostru, rǎspunsul complet al pacienților cu tumorii vezicale infiltrative supuși intervenției de TUR-V a fost de 52% (50 de pacienți din totalul de 95), procent care se apropie de rezultatul altor studii internaționale. De exemplu studiul fǎcut de De La Rosa și colaboratorii în anul 2002 pe un lot de 40 de pacienții a arǎtat un rǎspuns complet de 53%. La fel și studiul fǎcut de Sternberg și colab. în anul 1999 pe un lot de 87 de pacienti, unde rata remisiei complete este de 51%, arǎtând astfel rezultate apropiate.

Supraviețuirea globalǎ în lotul nostru la fel ca și în alte studii este influențatǎ foarte mult de stadiul în care se aflǎ tumora la diagnostic. În studiul fǎcut de noi, supraviețuirea la 5 ani a pacienților în stadiul 2A este de 73%, iar în stadiu 2B este de 59%, procente care scad odatǎ cu creșterea stadiului (37% în stadiul 3B și 20% în stadiul 4A) cu o supraviețuire globalǎ la 5 ani de 47%. Rezultatele sunt asemǎnǎtoare cu cele obținute de Angulo și colab. într-un studiu din anul 1996 pe un lot 71 de pacienți, în care supraviețuirea la 5 ani a fost de 50% și de Herr si colab. în anul 1988, în care rata de supraviețuire la 5 ani este de 50%.

Scopul oricărei strategii de prezervare de organ trebuie să fie acela de a obține o supraviețuire echivalentă celei prin chirurgie radicală, menținând în același timp calitatea vieții pacientului. Factorii clinici din aceste studii ascociați cu o șansă mai bună de răspuns clinic complet la TUR-TV sau TUR-TV + chimioterapie și deci o mai bună suprviețuire sunt:

stadiul clinic (boala localizată),

mărimea tumorii între 3 și 5cm,

absența hidronefrozei,

absența tumorii palpabile,

boala unifocală.

III. CONCLUZII

Vârsta medie la momentul diagnosticului a fost 68.5 ani. Această constatare confirmă faptul că tumorile vezicale sunt apanajul vârstnicilor.

Este cunoscut faptul că boala afectează mai frecvent sexul masculin, în studiul nostru, sex ratio a fost 85/10 (B\F) = 9/1, acest lucru putând fi asociat cu obiceiul de a fuma mai frecvent întalnit la bǎrbați, expunerea profesională prin natura locului de muncă și alți factori.

În studiul nostru incidența a fost mai crescută în mediul urban. Din cei 95 pacienți, 60 (61%) provin din mediul urban, iar restul de 35 (39%) sunt din mediul rural.

Se constată o ușoară creștere a numărului de cancere vezicale la femei paralelă cu înaintarea în vârstă astfel încât în grupul de vârstă 71-80 ani sex ratio este 6/3 (B/F).

Este cunoscut faptul că fumatul crește riscul apariției cancerului vezical de 2 până la 4 ori. În studiul nostru, am avut 27 de pacienți nefumători (28.42%) și 73 de fumători (76.84%). Deci un risc de 2.71 ori mai mare.

În lotul pacienților cu cancer vezical invadant, hematuria a fost este cel mai frecvent simptom, fiind intâlnită la 94.6% dintre pacienți.

Din cei 95 de pacienți, majoritatea au fost diagnosticați cu tumoră vezicală în stadiul II (90 pacienți).

În ceea ce privește gradul de diferențiere a tumorilor, majoritatea au prezentat o slabă diferențiere – 68 cazuri (78.6%), în 27 cazuri (28.42%) gradul de diferențiere a fost moderat.

Rata de supraviețuire în funcție de gradul de diferențiere al tumorilor a fost de 66.7% în cazul tumorilor G2 și 38.6% pentru cele G3.

Rata de recidivă dupǎ rezecția vezicalǎ transuretralǎ (TUR-V) a tumorilor vezicale infiltrative a fost de 45.2%. Intervalul de timp până la prima recidivǎ a fost variabil, între 3 luni și 33 de luni.

Procentul pacienților care au avut nevoie de intervenție chirurgicalǎ deschisǎ a fost de 10.5% din numǎrul total de pacienți, respectiv 23.2% din pacienții cu prima recidivǎ.

Supraviețuirea la 5 ani a pacienților cu tumori vezicale invazive supuși intervenției de TUR-V a fost intre 11 – 37.8% in funcție de factorii de risc asociați.

Listă abrevieri utilizate:

TV = tumori vezicale

TVI = tumori vezicale invazive

TVNI = tumori vezicale non-invazive

TUR-V = electrorezecție transuretrală

NMIBC = non-muscle invasive bladder cancer

RR = Riscul relativ

OR = Odds Ratio

CI = Interval de încredere

p= gradul de semnificație statistică

IV . BIBLIOGRAFIE

AJCC Cancer Staging Manual, 6th ed., New York, NY:Springer, 2002;109-115

Boring CC, Squires TS, Tong T. Cancer statistics 1995. Cancer J Clin, 1995;45:2.

Drăgoescu O., Tomescu P., Stoica L., Pănuș A., Maria C., Bădulescu F. Tratamentul adjuvant al tumorilor vezicale non-invazive cu risc intermediar operate. Craiova Medicală 10(2):82-85, 2008.

European Association of Urology Guidelines 2008. European Association of Urology publication 2008.

García Rodríguez J, Fernández Gómez JM, Escaf Barmadah S, González Alvarez RC, Jalón Monzón A, Martínez Gómez FJ, Sánchez Trilla A, Regadera Sejas J. Intravesical therapy: Influence on superficial bladder cancer recurrence. Arch Esp Urol. 2007 Jan-Feb;60(1):36-43.

García Rodríguez J, Fernández Gómez JM, Escaf Barmadah S, González Alvarez RC, Rodríguez Robles L, Miranda Aranzubia O. Pronostic factors in recurrence and progression of superficial bladder cancer. Risk groups (part I). Actas Urol Esp. 2006 Nov-Dec;30(10):998-1008.

Gasión JP, Cruz JF. Improving efficacy of intravesical chemotherapy. Eur Urol. 2006 Aug;50(2):225-34. Epub 2006 Jun 6. Review.

Glück G, Costache B, Săbău V, Sinescu I, Stafidov N, Stanciu A – Studiul comparativ între nivelului unor markeri tumorali, citologia urinară și cistoscopie pentru depistarea precoce a recidivelor în tumorile vezicale Al XXI-lea Congres Național de Urologie.

Glück G, Sinescu I – Rezultate ale tratamentului adjuvant intravezical cu BCG Cantacuzino în tumorile vezicale superficiale, Al XXI-lea Congres Național de Urologie.

Glück G, Sinescu I. – Derivațiile urinare. Editura Enciclopedică, Bucuresti, 2004.

Glück G., Drăgoescu O., Sinescu I. Supraviețuirea pacienților cu cancer al vezicii urinare (No comparativ cu N+) tratați prin cistectomie radicală. Rev Rom Urol 5(1), 2006.

Guney S, Guney N, Canogullari Z, Ergenekon E. Ta T1 low and intermediate transitional cell carcinoma of the bladder: recurrence rates and the timing of check cystoscopies within the first year.Urol.Int. 2008;80(2):124-8. Epub 2008 Mar 19.

Haaff E, Dresner S, Ratliff T, Catalona W – Two courses of intravesical BCG for transitional cell carcinoma of the bladder. The J Urol 1986; 136: 820-824.

Herr H, Johnson M, Thomas J, Planck M – Superficial bladder cancer trated with BCG: A multivariate analysis of factots affecting tumor progression. The J Urol 1989; 141: 22-28.

Johnston B, Morales A, Emerson L, Lundie M – Rapid detection of bladder cancer: A comparative study of point of care tests. J Urol 1997; 158: 2098-2101.

Johnston B, Morales A, Emerson L, Lundie M – Rapid detection of bladder cancer: A comparative study of point of care tests. J Urol 1997; 158: 2098-2101.

Jones PA, Droller MJ – Bazele moleculare a dezvoltării tumorilor vezicii urinare – se pot observa cele două căi distincte pentru tumorile superficiale și cele infiltrative, Semin Urol, 1993; 11:177-192.

Kurth KH – Diagnosis and treatment of superficial transitional cell carcinoma of the bladder: Facts and perspectives. Eur Urol 1997; 31 (suppl 1): 10-19.

Kurth KH, Bouffioux C, Sylvester R, van der Meiden APM, Oosterlinck W, Brausi M and members of the EORTC GU Group – Treatment of superficial bladder tumors: Achievements and needs. Eur Urol 2000; 37 (suppl 3):1.

Kurth KH. Natural history and prognosis of untreated and treated superficial bladder cancer. In Pagano F, Fair WR eds, Superficial Bladder Cancer. Oxford: Isis Medical Media, 1997: 42–56.

Lamm D – Optimal BCG treatment of superficial bladder cancer as defined by American trials. Eur Urol 1992; 21 (suppl 2): 12-16.

Lebret T. Nonmuscle-invasive bladder cancer (NMIBC): when to perform cystectomy? Prog Urol. 2008 May;18 Suppl 5:S111-4. Review. French.

Martinez-Pincero JA, Martinez-Pineiro L – BCG update: Intravesical therapy. Eur Urol 1997; 31 (suppl 1): 31-41.

Okamura K, Kinukawa T, Tsumura Y, Otani T, Itoh H, Kobayashi H, Kobayashi M, Mitsuura O, Fukatsu T, Ohshima S – A randomized study of short- versus long-term intravesical epirubicin instillation for superficial bladder cancer. Eur Urol 1998; 33: 285-295.

Oosterlinck W, Bono AV, Mack D, Hall R, Brausi M and members of the EORTC GU Group – Frequency of positive biopsies after visual disappearance of superficial bladder cancer marker lesions. Eur Urol 2001; 40: 515-517.

Oosterlinck W, Kurt KH, Schroder F – A prospective European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group randomized trial comparing transurethral resection followed by a single intravesical instillation of epirubicin or water in single Ta, T1 papilary carcinoma of the bladder. J Urol 1993;149:749.

Oosterlinck W, Lobel B, Jakse G, Malmstrom P, Stockle M, Stemberg C – Guidelines on bladder cancer. Eur Urol 2002; 41: 105-112.

Rischmann P., Recommandations du Comité deCancerologie de l’Association Française d’Urologie. Tumeurs urothéliales. Prog Urol, 1998. 8, Sup. 3 Nr. 5: p.25-50.

Schellhamer PF, Bean MA, Withmore WF – Prostatic involvement by transitional cell carcinoma: pathogenesis, prognosis. J Urol, 1977. 118(3).

Schellhammer PF. Immediate adjuvant intravesical chemotherapy after transurethral resection of the bladder. Current Opinion Urol 1998; 8: 407–9.

Sinescu I, Glück G, Angelescu E. Tratat de patologie chirurgicală – Tumorile vezicii urinare, Editura Medicală, 2001, pag. 2885-2905.

Sinescu I, Glück G. Tratat de urologie. Editura Medicală, 2008.

Skinner DG, Crawford ED, Kaufmann JJ – Complications of radical cystectomy for carcinoma of the bladder. J Urol 1980 ;123:640.

Skinner DG, Daniels JR, Russel C – The role of adjuvant chemotherapy following cystectomy for invasive bladder cancer: A prospective comparative trial. J Urol 1991;145.

Soloway M – Overview of treatment of superficial bladder cancer. The J Urol 1986; 136: 539-545.

Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI – Preliminary results of M-VAC for transitional cell carcinoma of the urothelium. J Urol, 1985;133:403.

Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI: Methotrexate, doxorubicin and cisplatin for advanced transitional cell carcinoma of the urothelium: Efficacy and patterns of response and relapse. Cancer 1989;64:2448.

Tomescu P, Pănuș A. Urologie. Ed. Medicală Universitară Craiova, 2006.

Walsh PC., Retik AB., Vaughan ED, Wein AJ. : Campbell's Urology, 8th ed., Copyright © 2002 Saunders, An Imprint of Elsevier

Yagoda A – Neoadjuvant chemotherapy in bladder cancer. Urol 1988; 140: 900-905.

Zlotta AR, van Vooren JP, Huygen K, Drowart A, decock M, Schulman CC – What is the optimal regimen for BCG intravesical therapy? Are six instillations necessary? Eur Urol 2000; 37: 470-477.