Ion Florina Laura 2016 [306774]

UNIVERSITATEA DIN BUCUREȘTI

FACULTATEA DE BIOLOGIE

LUCRARE DE DIZERTAȚIE

Aspecte histopatologice în carcinoame bazocelulare

Coordonator științific:

Lector Dr. CRISTINA MATANIE

Masterand: [anonimizat]

2016

Cuprins

INTRODUCERE ………………………………………………………………………………………..3

PARTE GENERALĂ

Capitolul 1. ASPECTE PRIVIND STRUCTURA EPIDERMEI ………………….5

Capitolul 2. CONSIDERAȚII EPIDEMIOLOGICE …………………………………10

Capitolul 3. ETIOLOGIA ȘI PATOGENIA CARCINOAMELOR BAZOCELULARE ………………………………………………………………………………12

Capitolul 4. FORME CLINICE ȘI HISTOPATOLOGICE ALE CARCINOAMELOR BAZOCELULARE ………………………………………………17

Capitolul 5. DIAGNOSTIC POZITIV ȘI DIFERENȚIAL ÎN CARCINOAMELE BAZOCELULARE …………………………………………..25

5.1. Diagnosticul pozitiv al carcinoamelor bazocelulare……………………….25

5.2. Diagnosticul diferențial histopatologic………………………………………….26

Capitolul 6. EVOLUȚIE ȘI PROGNOSTIC…………………………………………….28

Capitolul 7.TRATAMENTUL CARCINOAMELOR BAZOCELULARE …..30

CONTRIBUȚII PERSONALE

Capitolul 8. MATERIALE ȘI METODE ………………………………………………32

8.1. Recoltarea pieselor analizate……………………………………………….32

8.2. Evaluarea microscopică a pieselor recoltate………………………………33

Capitolul 9. REZULTATE ȘI DISCUȚII …………………………………………………..35

CONCLUZII …………………………………………………………………………………………52

Bibliografie ………………………………………………………………………………………….54

Partea generală

INTRODUCERE

Carcinomul bazocelular este o tumoră cu originea în stratul bazal al epidermei și a [anonimizat] a foliculului pilos. [anonimizat] o [anonimizat]. [anonimizat]. [anonimizat].

A [anonimizat] 1827, un chirurg din Dublin care l-a [anonimizat], [anonimizat] a cărui singur tratament era excizia (Crouch, 1983).

[anonimizat], [anonimizat]. [anonimizat]: vârsta, [anonimizat], [anonimizat].

[anonimizat] (CBC) sunt leziuni cu aspect și dimensiuni variate. Diferitele tipuri histologice de CBC sunt rezultate din interacțiunea unor proliferări de celule bazale atipice cu stroma: [anonimizat] o placă slab îndurată formată din cuiburi tumorale mici, superficial asemănător cu o leziune eritematoasă discret atroficã central,

morfeiform și infiltrativ ca o placă dură și deprimată, format din cordoane și șiruri de celule care invadează dermul, și pigmentat, apărut prin pigmentare melanică a oricărui subtip anterior de CBC.

Lucrarea de față își propune să evidențieze elemente histopatologice comune și caracteristice pentru diferite subtipuri de carcinoame bazocelulare. De asemenea, vor fi evaluați anumiți parametrii epidemiologici și clinici precum: vârsta, sexul, mediul de proveniență, localizarea și dimensiunea tumorii, vechimea bolii, mediul și condițiile de muncă, cu sau fără expunere solară, și vor fi prezentate particularități ale evoluției și prognosticului. Pentru îndeplinirea acestor obiective va fi analizat un lot de 5 cazuri, confirmate histopatologic, înregistrate și diagnosticate în anul 2015, în cadrul Laboratorului de Cercetare Dermatologică de la Spitalul de Boli Infecțioase și Tropicale ” Victor Babeș” din București.

CAPITOLUL 1.

ASPECTE PRIVIND STRUCTURA EPIDERMEI

Pentru o înțelegere cât mai cuprinzătoare a acestor fome de cancer epitelial, dar și pentru stabiliarea diagnosticului și a conduitei terapeutice, este necesară cunoașterea structurii epidermei, țesut la nivelul căreia se localizează carcinoamele bazocelulare.

Pielea este învelișul extern al organismului și este alcătuită, de la suprafață spre profunzime din trei pături: epidermul (epiderma), dermul și hipodermul. Aceasta are multiple roluri în funcționarea optimă a organismului: rol protector împotriva agenților termici, mecanici, chimici, biologici și a radiațiilor, rol secretor datorită glandelor sebacee și sudoripare, rol în echilibru hidric și acido-bazic datorită procesului de transpirație, rol antitoxic prin eliminarea ureei, amoniacului și a altor substanțe o dată cu sudoarea și, nu în ultimul rând, adăpostește receptorii a trei analizatori diferiți: termic, tactil și dureros.

Epiderma prezintă un epiteliu pluristratificat squamos keratinizat, care acoperă suprafața externă a organismului . Epiteliul pluristratificat squamos este alcătuit din mai multe straturi de celule. Celulele așezate pe lamina bazală sunt cubice sau cilindrice, iar cele din straturile externe devin neregulate ca formă, se aplatizează și devin pavimentoase. Stratul bazal conține celule nediferențiate pluripotente epiteliale, care se divid pentru a înlocui celulele moarte din straturile superficiale. După diviziune, o celulă-fiică se deplasează în straturile superficiale, în timp ce cealaltă celulă-fiică rămâne în stratul bazal, fiind celulă-stem sau progenitoare. Celulele epidermei mai sunt cunoscute și sub numele de keratinocite .

În structura epidermei există cinci straturi de celule: stratul bazal, stratul spinos, stratul granulos, stratul lucidum și stratul cornos (Fig. 2).

Stratul bazal (germinativ) este alcătuit dintr-un singur rând de celule cubice sau cilindrice, situate pe lamina bazală. În urma diviziunii acestora, vor lua naștere și keratinocitele din straturile superioare. Celulele stratului bazal sunt bazofile datorită cantității mari de ribozomi. Ribozomii sintetizează citokeratine, proteine ce vor intra în structura tonofilamentelor din citoscheletul celulei.

Lamina bazală, denumită și membrana bazală, este o matrice extracelulară produsă de celulele epiteliale. Lamina bazală separă keratinocitele de țesutul conjunctiv adiacent. Aceasta conține glicoproteine precum: laminină, colagen, proteoglican, dar și fibronectină. Epiderma este atașată ferm de țesutul conjunctiv din derm prin intermediul laminei bazale.

Stratul spinos este format din câteva rânduri de celule cubice. Acestea sunt poligonale spre stratul bazal și ușor aplatizate spre cel granulos. Denumirea de strat spinos este dată de aspectul celulelor după procesarea histologică. Deshidratarea determină micșorarea celulelor, astfel încât desmozomii apar sub forma unor spini. Fiecare spin corespunde la unul sau mai mulți desmozomi. Citoplasma keratinocitelor este plină cu tonofibrile (mănunchiuri de tonofilamente, alcătuite din filamente intermediare de keratină), care se extind de la nivelul desmozomilor. Celulele se divid mai rar în stratul spinos. Stratul bazal împreună cu stratul spinos formează stratul Malpighi (Zărnescu, 2012).

Stratul granulos este alcătuit din 3-5 rânduri de celule aplatizate, dispuse paralele cu suprafața epidermei, și care posedă în citoplasma lor granule de keratohialină.

La nivelul tegumentului palmar și plantar de la om, între stratul granulos și cel cornos se interpune stratul lucidum, un strat subțire, translucid de keratinocite, a căror nuclei și organite celulare nu sunt vizibile.

Stratul cornos, aflat la suprafața epidermei în contact cu mediul extern, este alcătuit din câteva rânduri de celule moarte, anucleate, numite corneocite. Acestea sunt descuamate periodic de pe suprafața pielii. Celulele stratului conos conțin keratină, o scleroproteină ce face ca epiderma să fie impermeabilă pentru apă. De asemenea împiedică evaporarea apei din țesuturi și trecerea unor molecule sau microorganisme în straturile mai profunde ale epiteliului.

Fig.1. Structura epidermei (HE, 4X)

(după http://dermatopathologymadesimple.blogspot.ro/2011/08)

Din punct de vedere ultrastructural, epiderma normală este formată din celule cubice și cilindrice, iar în straturile externe, neregulate și pavimentoase.. Nucleul este voluminos, dispus central sau apical, de 7-8 μm în diametru, și prezintă unul sau mai mulți nuceoli Citoplasma celulelor din stratul bazal conține canalicule de RE neted și rugos, lizozomi primari și secundari, fagolizozomi cu melanozomi, vezicule de pinocitoză , microtubuli și un număr variabil de tonofilamente (Șchiopu, 2008).

În structura epidermei se mai găsesc și melanocite, celule Langerhans și celule Merkel, toate acestea având origine diferită față de keratinocite.

Melanocitele sunt celule ce derivă din crestele neuronale și migrează în epidermă în timpul embriogenezei. Acestea se găsesc împrăștiate printre keratinocitele stratului bazal. Au formă rotundă și prezintă prelungiri citoplasmatice lungi, care pătrund printre celulele stratului bazal și a celui spinos. Conțin în citoplasma lor melanozomi delimitați de membrană, în care se sintetizează melanina.

Celulele Langerhans sunt celule cu origine monocitară, având formă stelată și prelungiri citoplasmatice filamentoase lungi. Se găsesc mai ales în stratul spinos. Sunt similare macrofagelor, însă fără proprietăți fagocitare. Celulele Langerhans sunt implicate în prelucrarea și “prezentarea” antigenelor, dar și în producerea unor substanțe ce influențează raspunsul imun.

Celulele Merkel derivă din crestele neuronale și sunt prezente în stratul bazal al epidermei. Ansamblul dintre o terminație nervoasă liberă, care pătrunde printre celulele epidermice, și o celulă Merkel formează corpusculul Merkel (discurile Merkel). Discurile Merkel reprezintă receptori ai sensibilității tactile și, din acestă cauză, sunt mai numeroși în tegumentul de la nivelul degetelor.

Anexele tegumentului sunt glandulare și cornoase. Anexele glandulare sunt reprezentate de glandele sebacee, sudoripare și mamare, iar anexele cornoase de păr și unghii. În carcinoamele bazocelulare, cele mai frecvent implicate anexe ale pieii sunt : foliculul pilosebaceu al firului de păr și glandele sebacee.

Firul de păr este o formațiune cornoasă, care prezintă o parte înfiptă oblic în piele – rădăcina, și o parte liberă – tulpina sau tija. Tija firului de par este formată din celule keratinizate, anucleate, dispuse în 3 straturi concentrice, de la interior la exterior, medulara, corticala și cuticula (Fig. 2a).

Rădăcina este implantată într-un săculeț, numit folicul pilosebaceu. Acesta este o învaginare a pielii ce ajunge până în hipoderm și este compusă , la extremitatea sa inferioara, dintr-un bulb, care are la baza papila dermică. La nivelul acesteia se gasesc vase mici, ce aduc nutrienți si fibre nervoase. Tecile foliculului pilos sunt de la interior la exterior: teaca internă, teaca externă, membrane sticlosa și teaca conjunctivă (Fig. 2a).

Teaca internă înconjoară tija firului de păr și se întinde de la de la nivelul bulbului pâna la orificiul de deschidere al glandei sebacee. Este alcătuită la rîndul său din 3 straturi de celule: cuticula,  un strat de celule turtite, separat de tija firului de păr prin canalul follicular, stratul Huxley, format din 1-3 rânduri de celule cubice cu granule citoplasmatice de trichohialină și eleidină, și stratul Henle, alcătuit din celule turtite, foarte asemănător cu stratul lucidum de la nivelul epidermului palmar și plantar.

Teaca externă acoperă teaca internă și se află în continuarea epidermului. Deasupra orificiului de deschidere al glandei sebacee este format din toate cele 4 straturi ale epidermului, în timp ce, sub acest nivel, se găsesc doar straturile profunde: granular, spinos, bazal.  Stratul granulos dispare la nivelul bulbului unde straturile spinos și bazal sunt în continuitate cu matricea germinativă.

Membrana sticlosa reprezintă membrana bazală pe care se află stratul bazal al tecii externe și se continuă cu membrana bazală a epidermului. Teaca conjunctivă reprezintă o masă condensată a țesutului conjunctiv ce înconjoara foliculul. Spre suprafață se confundă cu dermul papilar.

Foliculul pilosebaceu prezintă și o glandă sebacee și mușchiul erector al firului de păr.

Glandele sebacee sunt glande exocrine acinoase. În pielea subțire de la nivelul feței și a scalpului sunt mai numeroase. Este formată dintr-o porțiune secretorie și un canal (duct) excretor. Porțiunea secretorie este reprezentată de un epiteliu glandular, alcătuit din celule cu citoplasmă palid acidofilă, vacuolată, datorita produsului de secreție lipidic numit sebum (Fig.2b).

Fig. 2. a) Structura foliculului pilos – secțiune longitudinală (HE, 20X)

b) Secțiune longitudinală prin glandă sebacee (HE, 20X)

(//www.esanatos.com/ghid-medical/dermatologie/Pielea-si-anexele)

.

Mușchiul erector al firului de păr este atașat la baza foliculului pilos și determină fenomenul de ridicare (zbârlire) a părului, fenomen ce poate fi declanșat de frig sau emoții puternice (Fig. 2b).

CAPITOLUL 2.

CONSIDERAȚII EPIDEMIOLOGICE

Carcinomul bazocelular este cel mai frecvent tip de cancer cutanat, el reprezentând 60-80% din totalul leziunilor maligne ale pielii.

Incidența carcinoamelor bazocelulare depinde de variația latitudinii, prezentând un maxim în zona ecuatorială. În Australia, în regiunile apropiate de Ecuator, incidența este de 726 la 100.000 locuitori pe an, în timp ce în zonele din nordul Europei, incidența este cuprinsă între 40 – 80 la 100.000 de locuitori pe an, această variație fiind în strânsă legătură cu nivelul radiațiilor UV.

Analizând distribuția carcinoamrlor bazocelulare la nivelul corpului, s-a observat că există o pondere ridicată a CBC în zona capului și a gâtului, aceste regiuni fiind zonele cele mai expuse la soare. Cea mai frecvent afectată regiune este cea nazală. Distribuția procentuală a CBC pe regiuni anatomice într-un studiu realizat într-o Clinică de Dermatologie din Ankara, Turcia, pe o perioadă de 18 ani, este în concordanță cu datele din literatură (Fig.3) (Abbas, 2012).

Fig.3. Distribuția leziunilor pe regiuni anatomice (după Abbas, 2012)

Se poate observa o prevalență semnificativă a CBC în cele două treimi superioare ale feței, între linia părului și a sprâncenelor, și între sprâncene și zona subnazală, comparativ cu etajul inferior, zona subnazală și regiunea mentoniană (Fig.3).

Localizarea CBC în regiunea capului predomină la ambele sexe, dar există diferențe în privința celorlalte regiuni afectate. La bărbați, CBC se întâlnește mai frecvent pe trunchi, deoarece aceștia își expun mai mult la soare această regiune a corpului în timpul lucrului sau a activităților de agrement. La femei predomină la nivelul membrelor inferioare, probabil datorită faptului că ele poartă haine care permit expunerea acestor zone ale corpului radiațiilor solare. Există totuși regiuni neexpuse unde apar CBC, și zone expuse în mod obișnuit, cum ar fi partea dorsală a mâinilor, unde nu se dezvoltă aceste tumori, ceea ce indică faptul că și alți factori pot fi implicați în geneza acestei boli (Ferreira, 2013).

În funcție de subtipul histologic de CBC, s-a constatat că forma nodulară, morfeiformă, micronodulară și pigmentată predomină în zona capului și gâtului, zonă de expunere continuă la soare, în timp ce subtipul de CBC superficial în regiunea trunchiul, zona de expunere intermitentă la soare.

Comparând vârsta medie de debut a CBC superficial și cea a altor subtipuri histologice ale CBC, subtipul superficial afectează persoanele mai tinere, în timp ce celelalte subtipuri afectează persoanele mai în vârstă (Ferreira, 2013).

CAPITOLUL 3.

ETIOLOGIA ȘI PATOGENIA CARCINOAMELOR BAZOCELULARE

Studii epidemiologice, clinice și experimentale au evidențiat multiple cauze favorizante ale apariției CBC: expunerea la radiațiile UV și la metale grele, factori predispozanți precum: vârsta, fototipul cutanat, condițiile de muncă și de viață, expunerea la radioizotopi și metale grele, dar și factori genetici implicați în producerea acestei maladii.

Radiațiile UV reprezintă cel mai important factor de risc în apariția carcinoamelor bazocelulare. Incidența carcinoamelor cutanate, și implicit a celor bazocelulare, depinde de variația latitudinii, prezentând un maxim în zona ecuatorială.

Această variație a incidenței se datorează nivelului radiațiilor UV, care crește spre zona ecuatorială. Radiațiile cu lungime de undă scurtă UVB (290-320 nm, razele arsuri solare), se crede că ar juca un rol mai important în formarea cancerelor bazocelulare decât radiațiile cu lungime de undă lungă UVA (320-400 nm, razele de bronzat).

Radiațiile UVB acționează direct asupra ADN-ului și ARN-ului, determinând formarea de legături covalente între baze pirimdinice vecine, și producerea, în consecință, a unor aducte ADN mutagene. UVA determină formarea de specii reactive de oxigen (ROS – reactive oxygen species), ce pot provoca oxidarea ADN-ului și, în consecință, sinteza unor proteine modificate.

Radiațiile UVB distrug ADN-ul și sistemul său de reparare, alterează sistemul imunitar, rezultând modificări genetice progresive și formarea neoplasmelor.

În aproximativ 50% din cazurile de CBC au fost identificate mutații ale genei TP53, mutații atribuite radiațiilor UV. De asemenea, într-un procent mai mic de CBC sporadice, au fost depistate mutațiile în locusul CDKN2A și în membrii familiei de gene ras (Marzuka, 2015).

Vârsta reprezintă un factor predispozant important. Între momentul afectării țesutului de către UV și debutul clinic al CBC este necesară o perioadă de latență de 20-50 de ani . Prin urmare, în majoritatea cazurilor, CBC se dezvoltă pe piele expusă cronic la soare, la persoanele în vârstă, cel mai frecvent în zona capului și a gâtului.

Într-un studiu clinic efectuat între 1999 și 2006, în Secția de Dermatologie a Spitalului de Urgență din Craiova, pe un număr de 1688 de pacienți cu CBC, s-a constatat că incidența pe grupe de vârstă este cea mai ridicată între 70 și 79 de ani (Fig. 4).

Fig. 4. Distribuția CBC, pe grupe de vârstă (după Pătrașcu, 2010)

Fototipul cutanat deschis este un alt factor predispozant în apariția CBC, persoanele cu pielea albă, ochii albaștri, păr blond sau roșcat fiind mai expuse mai frecvent la aparița cancerelor cutanate. La indivizii cu fenotipul cutanat mai închis, frecvența CBC este mai scăzută datorită efectului protector al melaninei față de radiațiile UV (Fig. 5) .

Fig. 5. Distribuția CBC în funcție de fototipul cutanat (după Pătrașcu, 2010)

Tot ca o consecință a expunerii cronice la radiațiile solare, anumite profesii precum cea de agricultor, pescar, marinar, și condițiile de muncă în care acești oameni își desfășoară activitatea, crează o predispoziție pentru apariția CBC. În același context, s-a constatat că incidența în mediul rural este mult mai ridicată decât în mediul urban (Fig. 6).

Fig. 6. Distribuția în funcție de mediu de viață (după Pătrașcu, 2010)

Persoanele care lucrează cu izotopi radioactivi constituie o altă grupă predispusă la această formă de cancer.

Apariția carcinoame bazocelulare poate fi o complicație și a radioterapiei. Zona anatomică, tipul și doza radioterapiei, vârsta la expunere, timpul de latență, expunerea la soare, dar și predispoziția genetică sunt factori care pot influența incidența CBC radioindus (Meibodi, 2008).

Arsenicul poate favoriza de asemenea apariția cancerului de piele. În intoxicația cu arsenic, apar keratozele arsenicale care sunt leziuni precanceroase. Medicamentele care conțin arsenic, consumul de apă și fructele de mare contaminate cu arsenic au fost asociate cu un risc crescut de CBC (Marzuka, 2015).

Metalele grele pătrunse în celule pot accelera sau inhiba enzimele catabolizante sau anabolizante, prin competiție cu metalele existente în mod normal la acest nivel. Afectează metabolismul celular și pot fi astfel un factor al inițierii neoplazice.

Sexul. Carcinoamele bazocelulare afectează ambele sexe, însă, după unii autori, ar avea o frecvență mai mare la sexul masculin.

Factori genetici. Mutațiile ale genelor implicat în calea de semnalizare intercelulară Hedgehog, precum: PTCH (patched), Sonic Hedgehog (SHH) și Smoothened (SMO) sunt implicate în carcinogeneza cutanată.

Sindromul carcinomului nevoid bazocelular  (NBCCS) sau sindromul Gorlin-Goltz Gorlin este o boală rară care se datoreazã unor mutații apărute la nivelul genei supresoare tumorale PTCH1 situate pe brațul scurt al cromozomului 9 (9q22.3-q31). Produsul genei PTCH1 codificã o proteină cu rol de receptor pentru SHH. SHH joacă un rol important în dezvoltarea embrionarã, în reglarea numărului de celule stem din piele și în diferențierea glandelor sebacee și a firului de păr. SHH inhibă proteina transmembranară SMO, de care se leagă. Proteina SMO, la rândul său, activează proteinele GLI (glioblastoma). Proteinele GLI sunt în mod normal ancorate de citoschelet unde sunt lizate în mod continuu de către proteazomi în molecule mai mici.

Mutațiile de la nivelul genei PTCH1 determină o funcționare anormală a proteinei PTCH1 care nu va mai lega în mod corespunzător proteina SMO, iar calea SMO -GLI va fi activatã constituțional, producând un semnal celular de proliferare care duce în cele din urmă la apariția epitelioamelor bazocelulare caracteristice sindromului Gorlin (Tampa, 2013).

Fig. 7. Calea de semnalizare Hedgehog Ligandul SHH se leagă și inhibă PTCH.

Inhibarea PTCH determină inhibarea SMO SMO activează GLI. Proteinele GLI translocate în nucleu, conduc la transcrierea genelor implicate în proliferarea celulară (Evans și Farndon, 2002).

Sindromul carcinomului nevoid bazocelular se manifestă prin apariția a multiple CBC, asociate cu plăci deprimate la nivelul palmelor și tălpilor, chisturi odontogene mandibulare, calcificarea coasei creierului și alte modificãri scheletale.

Deoarece 70-80% dintre bolnavi moștenesc mutația genetică, și doar la 20-30% apare de novo, sfatul și analiza genetică sunt deosebit de importante. Boala are penetranță completă, riscul de transmitere la descendenți fiind de 50% (Evans și Farndon, 2002).

CAPITOLUL 4.

FORME CLINICE ȘI HISTOPATOLOGICE ALE CARCINOAMELOR BAZOCELULARE

Carcinomul bazocelular se dezvoltă în stratul bazal al epidermei sau în teaca externă a foliculului pilos din piele, unde este înconjurat de stroma fibromixoidă. Interacțiunea dintre celule germinale și stroma rezultă în diferite tipuri histologice de carcinoame bazocelulare și determină comportamentul lor biologic (Mackiewicz-Wysocka, 2013).

Toate subtipurile de CBC au în comun prezența de agregări de keratinocite bazaloide, înconjurate de țesut stromal, agregări care sunt conectate la epidermă. Celulele bazaloide seamănă cu keratinocitele bazale ale epidermei normale și sunt caracterizate de intensă bazofilie, nuclei mari, relativ uniformi, și citoplasmă foarte puțină. În multe cazuri, retracția stromei din jurul insulelor tumorale creează fante vizibile la microscopul optic. Agregatele tumorale prezintă palisadă periferică de nuclee în cele mai multe subtipuri, iar celulele apoptotice sunt frecvent vizibile (Marzuka, 2015).

Fig. 8. Distribuția subtipurilor histologice de CBC (după Abbas, 2012)

Cel mai frecvent tip de CBC este subtipul nodular (solid) (Fig.8), și prezintă, din punct de vedere clinic, un nodul bine definit, sidefiu, translucid. Marginea este rulată și mimează un lanț de perle (Fig.9). Depresiunea centrală sau ulcerația leziunii ar putea fi acoperită de o crustă care poate provoca sângerări atunci când este scoasă. Leziunile mai mari prezintă ulcerații (Mackiewicz-Wysocka, 2013).

CBC solid este format din mase tumorale compacte, voluminoase, bine delimitate, de diverse dimensiuni, numite ”cuiburi”. Aceste cuiburi tumorale au forme neregulate și sunt înconjurate de o stromă densă cu numeroase fibroblastele si material mucinos, cea mai mare parte alcătuit din acid hialuronic. Tipic pentru acest subtip sunt despicăturile peritumorale apărute datorită retragerii stromei (Fig. 10a).

Cuiburile tumorale se extind la nivelul dermei papilare și reticulare. Celule monomorfe de tip bazal formeaza o palisadă regulată la periferie în timp ce, distribuția lor în mijloc este haotică.

Uneori, în interiorul masei tumorale se constată o substanță mucoidă ce tinde să disocieze celulele. Acestea rămân însă unite unele de altele, prin prelungiri citoplasmatice, fapt care le conferă un aspect stelat (Macovei, 2006).

Fig. 9. CBC nodular cu margine rulată ce imită un lanț de perle (Mackiewicz-Wysocka, 2013)

Fig. 10. a) CBC nodular cu palisadă periferică, stromă mucofibrotică și retragere a fantelor, HE, 20X

b) CBC micronodular și nodular , HE, 20X (Mackiewicz-Wysocka, 2013)

CBC micronodular este compus din cuiburi tumorale mici, cu palisade mai proeminente și fără crăpături peritumorale (fig.10b), care se infiltrează adesea în derm și în țesutul subcutanat. Prezentarea clinică diferă de tipul de nodular și se manifestă ca o placă slab îndurată, bine delimitată, și aparține carcinoamelor bazocelulare cu risc ridicat (Mackiewicz-Wysocka, 2013).

CBC superficial (sau pagetoid) prezintă, de obicei, multiple leziuni eritematoase, bine circumscrise, solzoase, sau poate fi o placă fină, roz până la roșu, bine delimitată.

Fig. 11. CBC superficial ca o placă fină, bine circumscrisă (Samarasinghe, 2011)

Histopatologic, apare sub formă de insule de celule bazaloide atașate la suprafața internă a epidermei, care este foarte subțire. Agregatele de celule tumorale prezintă deseori palisade periferice. Cuiburi de diverse mărimi sunt observate uneori în straturile profunde, în special în dermul superior.

Fig. 12. CBC superficial. (HE, 10X) (Lesack, 2012)

CBC adenoid prezintă, din punct de vedere histopatologic, structuri tubulare, glandulare, și cordoane celulare lungi, subțiri, ramificate și anastomozate între ele, realizând un aspect dantelat în derm. Cordoanele sunt formate adesea din 2-3 rânduri de cellule. Celulele prezintă nuclei intens colorați și citoplasmă puțină. Celule monomorfe de tip bazal formează o palisadă regulată la periferie. În interiorul masei tumorale se observă un material anhist, o substanță mucoidă care disociază celulele.

Fig. 13. CBC adenoid (HE,10X) (Yalcin, 2015)

CBC morfeiform este o placă unică, deprimată, infiltrată, dură, la care predomină componenta mezodermică. Modelul arhitectural de creștere, tipic pentru acest carcinom bazocelular, este de cordoane de celule bazaloide așezate înghesuit pe 1-5 rânduri, invadând dermul prin șuvițe celulare rare, subțiri, scurte și puțin ramificate. Aceste șiruri de celule tumorale sunt înconjurate de o stromă fibroasă densă. Tumora este slab delimitată și poate prezenta invazie în dermul reticulat și pătrundere în stratul subcutanat.

Fig.14. CBC morfeiform (Mackiewicz-Wysocka, 2013)

Fig.15. CBC morfeiform, HE, 10X (Yalcin, 2015)

CBC infiltrativ este asemănător cu cel morfeiform, fomat tot din cordoane și șiruri de celule, dar mai subțiri. Celule tumorale pot fi grupate și în noduli mari, cu contururi neregulate, iar stroma fibroasă prezintă fascicule de colagen dense. Tumora este slab circumscrisă și poate invada stratul subcutanat.

Fig.16. CBC infiltrativ, HE, 20X (Yalcin, 2015)

CBC pigmentat apare prin pigmentare melanică în oricare din tipurile CBC, în special în formele nodulare și superficiale, culoarea fiind, de obicei omogenă. Melanina poate avea nuanțe variabile de maro, cenușiu, negru-albăstrui.

Melanina este produsă constant de melanocitele din interiorul și din jurul tumorii, care conțin în citoplasma lor granule cu pigment. Aceasta se găsește atât în celulele tumorale (mai rar) sub formă de complexe melanozomice în interiorul lizozomului, dar și în histocitele stromale. Distribuția melaninei se explică prin faptul că celule tumorale nu fagocitează melanozomii.

Fig. 17. Cbc pigmentat – aspect clinic (a) și imagine la dermatoscopie (b) (Lallas,2014)

Fig. 18. CBC pigmentat, (HE, 20X) ( Kumar, 2014)

CAPITOLUL 5.

DIAGNOSTIC POZITIV ȘI DIFERENȚIAL AL CARCINOAMELOR BAZOCELULARE

5.1. Diagnosticul pozitiv al carcinoamelor bazocelulare

Datele clinice împreună cu cele de laborator stabilesc diagnosticul pozitiv de carcinom bazocelular. Diagnosticul de certitudine este dat de examenul histopatologic, dar există o serie de metode neinvazive care pot confirma sau infirma diagnosticul de CBC precum: dermatoscopia, ecografia cutanată, tomografia de coerență optică sau microscopia confocală.

După inspectarea vizuală a leziunii în căutarea trăsăturilor caracteristice ale CBC, medicii se pot baza pe dermatoscopie pentru a rafina diagnosticul diferențial. Dermatoscopia constă în utilizarea unui dispozitiv de mărire care emite lumină polarizată pentru a examina pielea. Poate detecta parametrii fiabili și robuști de diagnostic, inclusiv telangiectazii arborizații, focare de microulcerații, multiple cuiburi mari globulare sau ovoidale albastre / gri (Marzuka, 2015).

Elementele dermatoscopice descrise în literatură ca fiind sugestive pentru epitelioamele bazocelulare nepigmentate sunt: prezența unor regiuni colorate roz-roșu sau albăstrui, elemente vasculare arborescente, ramificate, distribuite asimetric la nivelul leziunilor, zone omogene cu aspect sidefat (evidente în special la examinarea de contact, prin presiune), ulcerația (frecvent acoperitã de crustã hematicã – roșu, negru sau seroasă – portocalie, galbenã), putând fi prezente uneori elemente vasculare de tip capilare fine, scurte, scuame sau zone albicioase de fibrozã. În plus față de cele menționate anterior, elementele dermatoscopice considerate relevante pentru tumorile pigmentate sunt: absența rețelei pigmentare, structuri foliacee periferice, globuli gri-albăstrui de diferite dimensiuni, granulații de pigment brun și gri, structuri în spițã de roatã (Kittler, 2002).

Procedura standard pentru diagnosticul de certitudine în cancerul de piele este evaluarea histopatologică a țesutului recoltat fie prin biopsie, fie în urma exciziei chirurgicale a tumorii.

Pentru a putea și vizualizate la microscop și interpretate, fragmentele din țesuturi trebuie secționate și colorate. Tehnica histologică clasică utilizată cuprinde mai multe etape: fixarea fragmentului din organ în formol, deshidratarea și clarificarea pieselor, împarafinarea și fasonarea blocului de parafină, secționarea la microtom, întinderea și uscarea secțiunilor, colorarea cu hematoxilină-eozină (HE). Urmează apoi vizualizarea preparatelor cu ajutorul microscopului optic și stabilirea diagnosticului în funcție de modelul histopatologic al secțiunii analizate.

5.2. Diagnostic diferențial histologic

În general, CBC are caracter histologic arhitectural tipic, cu agregări de keratinocite bazaloide, înconjurate de țesut stromal care sunt conectate la epidermă. Celulele bazaloide se aseamănă cu celulele stratului bazal al epidermei normale, fiind caracterizate de intensă bazofilie, nuclei mari, uniformi, și citoplasmă foarte puțină. Retracția stromei în jurul insulelor tumorale creează breșe (despicături peritumorale) vizibile la microscop. Agregatele tumorale prezintă palisadă periferică de nuclee, în timp ce distribuția celulelor bazaloide din mijloc este haotică.

Totuși există unele carcinoame bazocelulare care ridică probleme de diagnostic. Diagnosticul diferențial se face cel mai adesea cu trichoepiteliomul, carcinomul epidermoid, cu tumorile glandelor sebacee, melanomul malign.

Trichoepiteliomul este o tumoră benignă a pielii asemănătoare clinic și histopatologic cu CBC. Este bine delimitată, cu stromă densă în interior, prezintă insule de celule bazaloide ce au în centru chisturi cornoase voluminoase, structuri foliculare și papile rudimentare incomplete.

CBC conține mai multe fibre elastice decât trichoepiteliomul. De asemenea exprimarea citokeratinei CK15 ajută la diferențierea celor două tumori, aceasta fiind dispusă periferic la trichoepiteliom (Choi, 2008).

CBC keratinizat, CBC cu diferențiere pilară (folicul pilos) și CBC asociat cu o reacție de pseudoepiteliomatoză trebuie diferențiat de carcinomul epidermoid (EC- epidermoid carcinoma). Pentru CBC, keratinizarea are aspect abrupt, în timp ce în perelele de carcinom epidermoid procesul este gradual și incomplete ( Fig. 19 ). Imunohistochimic celulele tumorale de CBC sunt pozitive pentru citokeratinele cu greutate moleculară mică și negative pentru CEA (antigenul carcio-embrionar), EMA (antigenul epithelial membranar) și involucrină. Membrana bazală care înconjoară masele tumorale manifestă imunocolorare pentru colagen IV sau V., laminină și antigenul pemfigoid bulos. Celulele tumorale ale EC sunt pozitive pentru citokeratinele cu greutate moleculară mare (K903, AE1/AE3, MAK-6) și uneori citokeratine cu greutate moleculară medie (CEA-antigenul carcio-embrionar, EMA- antigen epithelial membranar și involucrină) (Pătrașcu, 2010).

Fig. 19. Aspecte histopatologice în EC (HE, X100) și CBC keratinizat (HE, X200) (Pătrașcu, 2010)

Tumorile sebacee. CBC cu diferențiere sebacee poate ridica o problemă de diagnostic cu carcinomul sebaceu. Cancerul glandelor sebacee are o localizare preferențială la nivelul pleoapelor cu punct de pornire în glanda Meibomius și este o formă foarte rară de cancer al pleoapei (cca 150 de cazuri publicate). Din punct de vedere histologic se observă o proliferare epitelială malignă intradermică, non-capsulată, care poate ajunge în țesutul subcutanat și chiar în mușchi. Modelul architectural este polimorf, iar markerul pentru EMA este difuz în carcinomul glandelor sebacee, în timp ce pentru CBC este limitat la focarele de celule sebacee din glandele sebacee. Diferențierea dintre cele două tipuri de cancer este necesară, deoarece, pentru cancerul glandelor sebacee recidivele apar în 29% din cazuri, iar riscul de metastaze limfatice este de aproximativ 15%. Metastazele pulmonare și cerebrale apar în 10 % din cazuri. (Pătrașcu, 2010)

În cazul CBC pigmentar: se face diagnostic diferențial cu melanomul malign, care reprezintă o proliferare de melanocite atipice izolate sau în cuiburi. CBC pigmentar presupune o proliferare de celule bazaloide, care pot avea încărcare melanică.

CAPITOLUL 6.

EVOLUȚIE ȘI PROGNOSTIC

Carcinoamul bazocelular este o tumoră cu evoluție cronică, care crește lent în dimensiuni. Timpul necesar dublării masei tumorale este de la câteva luni la un an. Are o capacitate de distrugere locală ridicată, invadând țesutul cutanat, mușhii și oasele dacă nu este tratat într-un mod adecvat. CBC metastazează foarte rar, în 0.0028 – 0.55% din cazuri. Metastazarea este mai frecventă la bărbați, fiind în raport de aproximativ 2:1 (Ting, 2005).

Acest tip de cancer cutanat se caracterizează printr-un interval lung de timp între apariția tumorii primare și apariția metastazelor, în medie de 9 ani. Diseminarea cea mai frecventă are loc la nivelul ganglionilor limfatici și la nivelul plămânilor.

În carcinoamele bazocelulare prognosticul depinde de subtipul histologic (Tabelul 1.) și implicit de riscul de extensie, în special în profunzime al tumorii, mărimea și localizarea acesteia, dar și de dificultățile terapeutice în raport cu localizarea ei.

Tabelul 1. Riscul de recidivă pentru diferite variante

histologice de CBC (după Mackiewicz-Wysock, 2012).

CBC morfeiforme au un prognosticul cel mai nefavorabil, alături de forma infiltrantă și cea micronodulară (Tabelul 1).

Localizarea și mărimea tumorii condiționează, de asemenea prognosticul. Regiunile anatomice cu risc crescut sunt nasul și zonele periorificiale de la nivelul capului (șanțurile perinazale, unghiurile orbitale, zona retroauriculară). Cele cu risc intermediar sunt scalpul, fruntea, obrajii, zona mentoniană și gâtul, iar cele cu risc scăzut, membrele și regiunea trunchiului.

Tumorile cu diametru sub 1 cm localizate în regiuni cu risc crescut, și cele de aproximativ 2 cm sau mai mari, situate în celelalte zone au în ambele situații un prognostic nefavorabil.

CAPITOLUL 7.

TRATAMENTUL CARCINOAMELOR BAZOCELULARE

Există o multitudine de terapii pentru carcinomul bazocelular, iar alegerea unei metode

optime se poate face în funcție de mărimea, localizarea și tipul formațiunii tumorale. De asemenea, este importantă și preferința pacientului, după explicarea avantajelor și dezavantajelor metodelor de tratament de care dispunem. Ca metode terapeutice pot fi aplicate următoarele:

• Tratament chirurgical. Acesta constă în excizia tumorii cu o margine de siguranță oncologică.

• Chirurgia micrografică Mohs.

Tehnica Mohs este o procedură chirurgicală care combină excizia sub anestezie cu evaluarea secțiunii înghețate a marginilor epidermale profunde și complete. Această tehnică presupune mai întâi desenarea marginilor clinice ale tumorii, urmată de efectuarea anesteziei și excizia acesteia. Excizia se realizează la periferia suprafeței tumorii cu o limitã de siguranță de 2-3 mm. Se face la 45 grade față de planul pielii. Piesa rezultatã are un aspect de trunchi de con cu baza mai mică în planul profund al pielii. Datorită formei piesei excizate, se poate realiza coborârea marginilor laterale în același plan cu suprafața profundă, astfel încât secțiunile orizontale vor cuprinde marginile laterale împreunã cu planul profund (Fig. 20).

Aceastã tehnică este indicatã în mod special pentru tumori agresive, dificil de tratat prin alte tehnici sau în cazul tumorilor localizate în zone estetice sau funcționale importante unde este importantã conservarea țesutului sănătos. Chirurgia Mohs este indicată, de asemenea, ca prim tratament și pentru CBC cu risc crescut de metastazare (Hârceagă și Cosgarea, 2010).

Fig 20. Realizarea secțiunilor prin tehnica clasică (a) și prin tehnica Mohs (b) (Hârceagă și Cosgarea, 2010)

• Electrocauterizare, inclusiv cu aparat de radiofrecvență

• Crioterapie cu azot lichid

• Fotocoagulare Laser

•Terapia fotodinamică. Aceasta se bazează pe administrarea unei substanțe fotosensibilizante care este absorbită sau reținută selectiv în țesutul malign. Această substanță este apoi fotoactivată după expunerea la o lumină cu lungime de undă adecvată, iar în urma acestui proces sunt eliberați compuși toxici care distrug țesutul malign, dar păstrează nemodificat țesutul adiacent. Se folosește frecvent la cazurile de carcinom bazocelular superficial (Pătrașcu, 2012),

• Injecții intratumorale cu agenți biologici (Interferon),

• Tratament cu Imiquimod – cremă 5%, rezervat formelor cu leziuni multiple și superficial,

• Chimioterapie topică (Condrat, 2015).

Tabelul 2. Rata recurenței la 5 ani

după aplicarea unor diferite tehnici de tratament (după Huang, 2004)

Metodele de tratament non-chirurgicale pentru CBC, radioterapia, crioterapia, electrocauterizarea, terapia fotodinamicã, terapiile imunologice și chimioterapia topică necesită o evaluarea clinicã corectã a marginilor tumorii pentru ca tratamentul sã fie adresat întregii leziuni. Folosind aceste terapii, medicul nu poate să evalueze foarte bine marginile tumorii. Excizia chirurgicală clasică și chirurgia micrograficã Mohs au avantajul evaluării histopatologice a piesei excizate și asigurã o rată mare de vindecare a tumorilor cutanate.

CAPITOLUL 8.

MATERIALE ȘI METODE

Studiul experimental a fost făcut pe un număr de cinci pacienți, diagnosticați cu cancer bazocelular, pacienți monitorizați de o echipă de medici dermatologi de la Laboratorul de Cercetare Dermatologică a Spitalului de Boli Infecțioase și Tropicale ”Victor Babeș” din București. Examenul histopatologic a fost realizat în cadrul Laboratorului de Histopatologie cutanată, cu sprijinul doamnei Cercetător științific principal gr.II, biolog Grigore Maria, căreia îi adresez mulțumiri deosebite pentru sprijinul acordat.

Datele referitoare la cazurile prezentate au fost obținute în urma anamnezei, a observațiilor clinice efectuate de medicul dermatolog și a investigațiilor paraclinice. La internare s-a observat aspectul clinic al formațiunilor tumorale, aspect ce cuprinde localizarea, dimensiunea, forma, marginile și culoarea leziunilor. De asemenea, a fost important de urmărit pentru fiecare caz timpul scurs între apariția leziunilor și prezentarea la consultația de specialitate.

În cadrul studiului au fost analizați următori parametrii:

– parametrii epidemiologici: sexul, vărsta, mediul de proveniență și profesia,

– parametrii clinici: formă clinică, localizarea și dimensiunea, timpul scurs între apariția leziunilor și prezentarea la medic;

– parametrii histologici: subtipul histopatologic, marginile tumorii, invazia țesuturilor.

Recoltarea pieselor analizate

Recoltarea pieselor a fost realizată după excizia chirurgicală a formațiunilor tumorale sub anestezie locală. Îndepărtarea fiecărei tumori s-a realizat cu margini de siguranță, în formă eliptică, defectul chirurgical fiind imediat reparat prin închiderea părților laterale.

Piesele excizate au fost fixate în formol și trimise la laboratorul de anatomie patologică. În primul rând au fost evaluate marginile de țesut normal din jurul tumorii, iar apoi piesele au fost încorporate în parafină, prelucrate și colorate.

Evaluarea microscopică a pieselor recoltate

Pentru a putea fi vizualizate la microscop și interpretate, fragmentele de țesut ce includ formațiunile tumorale au fost fixate în formaldehidă, incluse în parafină, secționate și colorate.

Tehnica histologică clasică utilizată pentru vizualizarea preparatelor cu ajutorul microscopului optic a cuprins mai multe etape:

1. Fixarea fragmentului excizat în formaldehidă (formol 10%). Prin fixare se urmărește păstrarea formei și structurii celulei cât mai aproape de starea ei naturală, întreruperea proceselor intracelulare, imobilizarea particulelor, moleculelor și miceliilor coloidale. Piesele au fost fixate în formaldehidă de la câteva ore la câteva zile, în funcție de momentul în care au fost prelucrate în continuare.

2. Deshidratarea a fost realizată în băi succesive de alcooli, de concentrații crescătoare de 70̊ , 90̊ , 100̊ , cu scopul de a scoate apa din țesuturi.

3. Clarificarea pieselor s-a efectuat în băi de xilen (50%, 75%, !00%). În această etapă are loc înlocuirea alcoolului din țesuturi cu xilenul, care este un solvent miscibil cu mediul de includere (parafina). O clarificare bună a pieselor presupune un aspect curat la suprafața lor.

4. Împarafinarea și fasonarea blocului de parafină. Piesele îmbibate cu xilen au fost introduse în parafină topită la 54̊ C. Parafina umple spațiile din țesut înlocuind xilenul din acestea. În câteva ore parafina s-a întărit. Piesele au fost montate ulterior în blocuri de parafină, astfel încât fiecare piesă să fie așezată cu fața care ne interesează orientată în jos. Blocurile obținute au fost etichetate și păstrate la frigider.

5. Secționarea la microtom, întinderea și uscarea secțiunilor. Fiecare bloc de parafină a fost tăiat cu un bisturiu pentru a se ajunge în vecinătatea piesei. A fost apoi fixat la microtom, iar cuțitul acestuia a fost potrivit la unul din petele blocului. Grosimea secțiunilor a fost de 5 μm. Secțiunile obținute după tăierea la microtom sunt lipite una de alta sub forma unei panglici.

Fiecare fragment din panglică a fost lipit pe o lamă de sticlă curată și degresată. Secțiunile au fost apoi introduse la termostat, la 37 ̊C, pentru a se întinde bine pe lamă. După întindere secțiunile au fost ținute la uscat pe un stativ.

6. Colorarea cu hematoxilină-eozină. Înainte de a fi colorate, secțiunile au fost deparafinate, trecând lamele prin 3 băi de xilen succesive ( 2 min. fiecare). Apoi au fost trecute prin 3 băi de alcool succesive, de concentrații descrescătoare (100̊, 90̊ ,70̊ ) câte 2 minute, pentru hidratare, și ulteror scufundate în apă distilată. Secțiunile au fost uscate și apoi s-a realizat colorarea cu hematoxilină și eozină.

Colorația cu hematoxilină-eozină (HE) a fost realizată în următoarele etape:

– scufundare în hematoxilină timp de 5 min.,

– spălare cu apă distilată (AD),

– montare în acid alcool (99 ml alcool 70% + 1 ml ac. hidrocloric) timp de câteva secunde,

– spălare cu AD,

– scufundare cu eozinonă timp de 5 min.,

– spălare cu AD,

– uscare.

După ce a fost uscată fiecare lamă, secțiunea a fost acoperită cu lamelă pentru a proteja țesutul.

Metoda de colorare are la bază afinitatea fiecărui colorant pentru anumite elemente ale țesutului analizat: hematoxilina colorează structurile bazofile ale țesuturilor, precum nucleii și alte structuri acide, în albastru – violet, iar eozina colorează citoplasma în roz.

Urmează apoi vizualizarea preparatelor cu ajutorul microscopului optic și stabilirea diagnosticului în funcție de modelul histopatologic al secțiunii analizate.

CAPITOLUL 9.

REZULTATE ȘI DISCUȚII

Carcinom bazocelular nodular (solid)

Cazul I

CBC nodular – pacient de 54 de ani, sex masculin, CBC localizat la nivelul piramidei nazale

Diagnosticul histopatologic

CBC solid cu mase tumorale de celule monomorfe, bazofile, mase compacte, voluminoase, bine delimitate, de diverse dimensiuni și forme. Agregate tumorale înconjurate de o stromă densă cu numeroase fibroblastele.

Masele tumorale se extind la nivelul dermei papilare și reticulare. Celule monomorfe bazaloide formează o palisadă regulată la periferie, iar distribuția lor în interiorul maselor tumorale este dezordonată.

Istoric. Pacient în vârstă de 54 de ani, din mediul rural, lucrător în domeniu agricol, s-a spitalizat cu o formațiune tumorală, situată la nivelul piramidei nazale, care a apărut în această zonă a feței în urmă cu 3 ani.

Aspect clinic. Formațiunea tumorală de 5/5 mm, situată pe aripa piramidei nazale are aspect globulos și culoare roșiatică. Se prezintă ca un nodul bine definit, cu marginea rulată, care mimează un lanț de perle

Tratament. S-a practicat excizia chirurgicală a formațiunii tumorale situate la nivelul nasului. S-a recomandat evitarea expunerii îndelungate la radiațiile solare, protecția solară a zonei cu cremă fotoprotectoare și purtarea unei pălării, dar și o monitorizare atentă din partea medicului dermatolog..

Fig.1. CBC solid – aspect general.

Mase tumorale compacte, bine delimitate (HE, 4X).

Fig. 2. CBC solid .Mase tumorale cu celule tumorale de tip bazal

dispuse în palisadă la periferie, (HE, 40X)

Evoluția postoperatorie a fost favorabilă.

Prognostic. Apariția recidivelor pentru localizarea CBC la nivelul nasului prezintă un risc ridicat, însă subtipul histologic este mai puțin agresiv ceea ce scade riscul de a face un nou carcinom bazocelular.

Carcinomul bazocelular își are originea în stratul bazal al epidermei sau în teaca externă a foliculului sebaceu din piele, unde este înconjurat de stromă fibromixoidă. Interacțiunea dintre celulele germinale din stratul bazal și stromă rezidă în apariția a diferite subtipuri histologice de carcinoame bazocelulare (Mackiewicz-Wysocka, 2013).

Din cele 5 cazuri de CBC analizate au fost identificate următoarele subtipuri: CBC nodular (solid), subtipul superficial (pagetoid), CBC adenoid și, de asemenea, CBC subtipul pigmentat.

În conformitate cu literatura de specialitate, toate subtipurile de CBC prezintă agregate de keratinocite similare cu celulele stratului bazal, înconjurate de țesut stromal, care sunt conectate la epidermă. Aceste celule au aspect intens bazofil, cu nuclei mari, relativ uniformi, și cu citoplasmă puțină. Un alt aspect comun tuturor subtipurilor de CBC este reprezentat de dispunerea în palisadă a celulelor de la periferia agregatelor tumorale (Marzuka, 2015).

CBC nodular este cel mai frecvent subtip, așa cum îl întâlnim și în literatură, și apare din punct de vedere clinc ca un nodul bine definit, sidefiu, translucid (Mackiewicz-Wysocka, 2013).

Două din cele 5 cazuri analizate, au fost diagnosticate cu CBC subtipul nodular (solid), ceea ce sus/ine și incidențadin literatură.

Examenul histopatologic a primului caz analizat relevă prezența de celule tumorale dispuse sub formă de mase compacte, voluminoase, bine delimitate cu aspect neregulat. Acestea sunt înconjurate de de stromă densă și se extind la nivelul dermului papilar și reticular (Fig. 1). Tipic pentru această formă de CBC sunt despicăturile peritumorale care se datorează retragerii stromei (Macovei, 2006). Acest aspect nu este prezent foarte evident în cazurile analizate.

Celulele ce constituie masele tumorale au o dispoziție caracteristică și anume: celulele din centru sunt dispuse aleator, iar cele de la periferie sunt dispuse ordonat, în palisadă (Fig.2).

Carcinom bazocelular solid cu ulcerație

CAZUL II

CBC solid cu ulcerație – pacient de 63 de ani, sex masculin, CBC localizat la nivelul piramidei nazale

Diagnosticul histopatologic

CBC solid ulcerant se corelează cu aspectul clinic al tumorii. Se observă mase tumorale compacte de celule bazaloide, sub formă de cuiburi și plaje extinse, însoțite de o zonă de degenerescență peritumorală și infiltrate inflamator de reacție în derm. La suprafața epidermei este prezentă o creastă serohematică.

Istoric.

Un pacient de sex masculin, în vârstã de 63 de ani, din mediul rural, s-a prezentat la internare cu o leziune tumorală, la baza piramidei nazale, leziune apărută în urmă cu 3 ani și care a crescut lent în dimensiuni în tot acest timp.

Aspect clinic

Leziunea de 12/10 mm, bine delimitată prezintă telangiectazii și o zonă acoperită de cruste hematice. Pacientul acuză mici sângerări post-traumatice și durere locală moderată.

Tratamentul a constat în rezecția integrală a tumorii. . S-a recomandat, ca și în cazul anterior, evitarea expunerii îndelungate la radiațiile solare, protecția solară a zonei cu cremă fotoprotectoare și prin purtarea unei pălării. De asemenea este necesară o monitorizare atentă din partea medicului dermatolog.

Fig. 3. CBC solid cu ulcerație – aspect general

Mase tumorale sub formă de cuiburi și plaje extinse (HE, 4X)

Fig.4. CBC solid cu ulcerație –

mase tumorale cu celule în palisadă la periferie, colorație HE, 10X

Fig.5. CBC solid cu ulcerație, creastă serohematică, infiltrat inflamator (HE, 10X).

Fig. 6. CBC solid cu ulcerație – mase tumorale, infiltrat inflamator în derm (HE, 10X).

Evoluția postoperatorie a pacientului a fost favorabilă. La monitorizarea realizată după 6 luni de la excizie, pacientul nu prezenta semne clinice de recidivă locală.

Prognosticul.

Datorită localizării tumorii în zona nazală, dimensiunii leziunii și a subtipului histologic, prognosticul este nefavorabil, fiind necesară o urmărire cât mai atentă a zonei pentru observarea unei eventuale recidive.

Aspectul maselor tumorale în cel de-al doilea caz, diagnosticat CBC nodular ulcerant, corespunde descrierii din literatură privind acest subtip: mase tumorale compacte, bine delimitate, de dimensiuni variabile, de la cuburi mici până la plaje extinse (Fig. 3 și 4). Aspectul celulelor tumorale este tipic pentru CBC. Acestea sunt similare celor din stratul bazal epidermal, intens bazofile, aranjate în palisadă la periferie, iar, în centru maselor tumorale, au o dispunere dezordonată (Fig. 3, 4 și 5).

Al doilea caz, CBC solid ulcerant, se distinge de primul caz de CBC solid prin fenomene de degenerescență peritumorală (Fig. 6) și prezența infiltratului inflamator de reacție în derm (Fig.6). La nivel macroscopic aceste fenomene se traduc prin apariția ulcerației.

Carcinom bazocelular superficial

CAZUL III

CBC superficial (pagetoid) – pacient de 46 de ani, sex masculin, localizat pe braț

Diagnostic histopatologic

CBC superficial. În secțiune se observă mase subepidermale de celule bazaloide, bine delimitate, atașate la fața internă a epidermei. Agregatele tumorale pătrund și la nivelul dermului superior. Prezintă palisadă periferică de celule bazaloide.

Istoric

Un pacient din mediul rural, lucrător în agricultură, cu fototip cutanat deschis, în vârstă de 46 de ani, s-a prezintat la consultație cu o leziune roșiatică, apărută în urmă cu mai mulți ani (nu poate preciza exact), care s-a extins lent ca suprafață.

Aspect clinic

Se observă o placă fină, roz, bine circumscrisă, de 20/15 mm, cu localizare în regiunea brațului.

Tratament

S-a practicat excizia chirurgicală a placardului cu margini de siguranță oncologică și se trimite la Laboratorului de Histopatologie cutanată pentru precizarea diagnosticului histopatologic.

Evoluția postoperatorie a pacientului a fost favorabilă. La monitorizarea realizată după 6 luni de la excizie, pacientul nu prezenta semne clinice de recidivă locală

Prognostic

Datorită localizării tumorii în regiunea brațului și a subtipului histologic cu risc scăzut de recidivă, prognosticul este favorabil.

Fig. 7. CBC superficial- aspect general (HE, 4X)

Mase tumorale, compacte ce păstrează conexiunea cu eprderma

Fig. 8. CBC superficial, dispunere în palisadă periferică (HE, 10X)

Fig. 9. CBC superficial – insule de celule bazaloide

situate subeprdermal și în dermul superior (HE, 10X)

Cazul III, diagnosticat CBC superficial sau pagetoid, se prezintă, din punct de vedere macroscopic, sub formă de leziune eritematoasă, bine circumscrisă, sau cu aspect de placă fină roz până la roșu, de asemenea bine delimitată (Samarasinghe, 2011).

Acest subtip se caracterizează histopatologic prin dispunerea celulelor bazaloide sub formă de insule, atașate la fața internă a epidermei, care este foarte subțire (Fig.7).

Agregatele de celule tumorale prezintă dispunere periferică în palisadă (Fig. 8 și 9), ceea ce este conform cu modelul histopatologic general al CBC.

Insulele de celule bazaloide nu rămân doar subepidermal, ci pot coborî și în dermul superior (Fig.9), aspect susținut și de literatura de specialitate (Lesack, 2012).

Carcinom bazocelular adenoid cu degenerescență mucoidă

CAZUL IV

CBC adenoid cu degenerescență mucoidă – pacient de 81 ani, sex masculin, CBC din zona latero-cervicală

Diagnostic histopatologic

CBC adenoid. Prezintă structuri de tip glandular ale epiteliului tumoral cu cordoane celulare lungi, subțiri, ramificate și anastomozate între ele, realizând un aspect dantelat în derm. Cordoanele sunt formate adesea din 2-3 rânduri de celule. Celulele prezintă nuclei intens colorați și citoplasmă puțină. Celule monomorfe de tip bazal formează o palisadă regulată la periferie. În interiorul masei tumorale se observă un material anhist, o substanță mucoidă care disociază celulele, conferindu-i acest aspect regulat.

Istoric.

Pacient pensionat, fost lucrător în construcții, cu fototipul cutanat II, s-a prezentat la consultație pentru o leziune în zona latero-cervicală, apărută cu mai mulți ani în urmă.

Aspect clinic.

Formațiune tumorală bine definită de 12/14 mm asemănătoare cu un nodul, cu aspect globulos și culoare roșiatică, situată în zona latero-cervicală dreaptă.

Tratament

S-a practicat excizia integrală a formațiunii tumorală.

Evoluția postoperatorie a pacientului a fost favorabilă. La consultația efectuată după 6 luni de la excizie, pacientul nu s-au observat semne clinice de recidivă.

Prognosticul este favorabil, existând un risc acăzut de recidivă pentru acest subtip de CBC.

Fig..10. CBC adenoid cu degenerescență mucoidă – aspect dantelat

Cordoane celulare lungi și subțiri ce delimitează lacuri de mucus (HE, 10X).

Fig.11. CBC adenoid cu degenerescență mucoidă – celule în palisadăperiferică (HE, 10X).

Fig. 12. CBC adenoid cu degenerescență mucoid

Masă tumorală extinsă cu lacuri de mucus în interior (HE, 10X).

Cazul diagnosticat CBC subtipul adenoid cu degenerescență mucoidă prezintă plaje extinse de keratinocite tumorale bazaloide ce substituie parțial dermul. Cazul prezentat relevă trăsături caracteristice pentru acest subtipul: celule bazaloide dispuse în cordoane formate adesea din 2-3 rânduri de celule, sparate prin lacuri de substanță mucoasă (Fig.10). cordoanele sunt subțiri, ramificate și anastomozate, conferind dermului unaaspect dantelat (Fig.10) (Yacin, 2015).

Celulele bazaloiede apar dispuse și sub formă de mase tumorale extinse (Fig. 12), care prezintă în interior lacuri de mucus, iar la periferie expun dispunerea tipică în palisadă (Fig. 11).

Carcinom bazocelular pigmentat adenoid solid

CAZUL V

CBC pigmentat adenoid solid – pacient de 72 de ani, sex masculin, localizat pe braț

Diagnostic histopatologic

CBC pigmentat adenoid solid cu aspect polimorf, în care se întâlnesc multiple forme asociate. Sunt prezente în secțiune mase tumorale compacte extinse, bine delimitate, care substituie dermul.și care prezintă palisade periferice. În interiorul agregatelor tumorale celulele bazaloide au dispunere tubulară, glandulară (adenoidă) prezentând numeroase cavități cu mucus.

Numeroase celule tumorale prezintă granule cu pigment melanic brun omogen. De asemenea sunt prezente melanocite benigne cu granule de pigment melanic brun omogen în interiorul și exteriorul tumorii.

Istoric. Un pacient în vârstă de 72 de ani s-a prezentat la consultație medicală pentru o formațiune tumorală ovalară cu dimensiuni de 1,5/2 cm, situată la nivelul brațului drept. Condițiile de viață și muncă au relevat expunerea cronică la soare. Tumora a apărut în urmă cu 2 ani și, de atunci a crescut lent în dimensiuni. În urmă cu 6 luni a prezentat sângerări locale.

Aspect clinic. Formațiune tumorală ovalară bine definită de 1,5/2 cm, cu margini perlate, de culoare brun-deschis, situată la nivelul brațului drept.

Tratament .S-a practicat excizia chirurgicală formațiunii tumorale de la nivelul brațului drept, iar recomandările dermatologice profilactice au fost următoarele: evitarea expunerii la soare în anotimpurile însorite și protecția solară cu cremă fotoprotectoare a zonei respective.

Evoluția postoperatorie a pacientului a fost bună. După 6 luni de la excizie, pacientul nu avea semne clinice locale de recidivă.

Prognostic

Datorită localizării tumorii în regiunea brațului și a subtipului histologicde CBC solid, subtip cu risc scăzut de recidivă, prognosticul în privinșa acestui caz este favorabil.

Fig. 13. CBC pigmentat adenoid solid – aspect general, (HE, 4X)

Fig.14. CBC pigmentat adenoid solid – dispunere glandulară (adenoid), pigment melanic (HE, 40X)

Fig. 15. CBC pigmentat adenoid solid cu dispunere

în palisadă periferică, granule de pigment melanic, (HE, 40X)

Conform literaturii de specialitate, CBC pigmentat apare prin pigmentarea melanică a oricărui subtip de CBC, în special a formei nodulare și superficiale (Lallas, 2014). Melanina poate avea nuanțe variabile de maro, cenușiu, negru-albăstrui, dar în tumoră, de regulă culoarea apare omogenă.

Cazul diagnosticat ca fiind CBC pigmentat adenoid solid relevă din punct de vedere histopatologic, trăsături caracteristice unui CBC solid în asociație cu subtipul adenoid. Se observă mase tumorale compacte, extinse, care substituie dermul (Fig. 13 și Fig.14) și care corespund subtipului solid. De asemenea aspectul unora din masele tumorale corespund descrierii subtipului adenoid, și anume: masele tumorale prezintă în interiorul lor structuri cu aspect glandular și numeroase cavități de mucus ce separă celulele tumorale, uneori dispuse sub formă de cordoane (Fig. 13 și Fig. 15).

Aspectul pigmentat al tumorii este conferit de melanocitele din interiorul și din jurul tumorii, care conțin în citoplasma lor granule de pigment (Fig. 13 și Fig.14). Granulele de pigment se găsesc, de asemenea, și în interiorul celulelor tumorale.

Granulele de pigment melanic pot fi întâlnite în celulele tumorale, mai rar, și sub formă de complexemelanozomice în interiorul lizozomilor (Fig. 15 și Fig. 16). De asemenea, literatura de specialitate susține prezența granulelor de pigment melanic în histiocitele stromale, fapt neobservat în cazul analizat. Distribuția melaninei în celulele tumorale se explică prin faptul că acestea nu pot fagocita melanozomii (Lallas,.2014).

CONCLUZII

Analiza histopatologică pentru primele două cazuri diagnosticat CBC solid a relevat aspecte caracteristice CBC în general, și CBC solid în special. În general, toate subtipurile prezintă mase tumorale cu celule în palisadă la periferie și dispuse haotic în centru, iar, în special, CBC solid se caracterizează prin mase tumorale compacte, voluminoase, bine delimitate, cu aspect neregulat, și prin prezența fantelor peritumorale.

Cel de-al doilea caz de CBC solid ulcerant se distinge de primul caz de CBC solid prin fenomene de degenerescență peritumorală și prezența infiltratului inflamator care se traduce la nivel macroscopic prin apariția ulcerației.

Cazul diagnosticat CBC superficial relevă trăsături tipice pentru acest subtip, și anume: dispunerea maselor tumorale subepidermale și păstrarea conexiunii cu epiderma.

Aspectul histopatologic relevat de analiza cazului diagnosticat cu CBC adenoid cu degenerescență mucoidă sunt tipice pentru această formă și anume: celule cu aspect bazaloid, dispuse sub formă de cordoane ramificate și anastomozate, separate prin insule de mucus, și grupate în mase tumorale extinse, care conțin în interior lacuri de mucus, iar la periferie dispuse în palisadă.

Analiza histopatologică relevă în ultimul caz de CBC luat în studiu, asocierea dintre subtipul solid (nodular), adenoid și pigmentat. În ultimul caz analizat, masele de celule tumorale prezintă trăsături generale pentru un carcinom bazocelular, și caracteristice pentru subtipurile adenoid și solid, ceea ce susține diagnosticul de CBC de formă mixtă. Prezența melanocitelor benigne intra și peritumoral, precum și prezența granulelor de pigment melanic în interiorulcelulelor tumorale, permit stabilirea diagnosticului de CBC subtipul pigmentat.

Localizările cele mai frecvente ale CBC sunt regiunile anatomice cele mai expuse radiațiilor solare și anume zona feței și a gâtului, urmate de zona trunchiului și a membrelor, fapt observat și în cazurile luate în discuție.

Cele mai multe cazuri de CBC se dezvoltă la persoanele în vârstă, pe piele expusă cronic la soare, după o perioadă de latență de 20-50 de ani. În ceea ce privește vârsta medie a debutului, subtipul superficial afectează persoanele mai tinere, iar celelalte subtipuri afectează persoanele mai în vârstă, fapt observant în lotul studiat și în literatură de specialitate (Ferreira, 2013).

Majoritatea pacienților solicită evaluare medicală în stadii avansate, perioada scursă de la debutul tumorii până la prezentarea la medic fiind de la câteva luni până la câțiva ani, iar dimensiunile formațiunilor fiind de peste 1 cm.

Persoanele predispuse spre a dezvolta carcinoame bazocelulare precum: cei cu risc de recidivă, vârstnicii, cei cu fototip cutanat deschis, cei ale căror condiții de muncă și de viață presupun expunere cronică la soare, trebuie să practice o auto-examinare regulată a pielii, examene dermatologice periodice și fotoprotecție solară pentru regiunile anatomice expuse radiațiilor.

Bibliografie

Abbas OL and  Borman H, Basal Cell Carcinoma: A Single-Center Experience, ISRN Dermatol. 2012; 2012: 246542.

Al-Arashi M. Y., Elena Salomatina and Anna N. Yaroslavsky, Multimodal Confocal Microscopy For Diagnosing Nonmelanoma Skin Cancers, Lasers in Surgery and Medicine , 2007, 39:696–705;

Bocîrnea AG și Pătrașcu V., Cancerul cutanat asociat bolilor hematologice maligne – două cazuri clinice, DermatoVenerol. (Buc.) – Revista SRD, 2015; 60: 147-158

Choi CW, Parc HS, Kim YK, Lee SH, Cho KH, Elastic fiber staining and cytokeratin 15 expression pattern in trichoepithelioma and basal cell carcinoma, J Dermatol, 2008, 35(8):499–502.

Condrat I, Tătaru A, Haja I, Carcinomul bazocelular pagetoid extins apărut după radioterapie, DermatoVenerol(Buc.)- Revista SRD, 2015, 60, 13-8

Crouch H. Elizabeth MD, History of basal cell carcinoma and its treatment, J R Soc Med. 1983 Apr; 76(4): 302–306.

Diaconu DI, Nica D, Popescu MA, Frățea CC, Dermato-venerologie, Editura Didactică și Pedagogică, 1999, București ;

Evans DG, Farndon PA. Nevoid Basal Cell Carcinoma Syndrome. 2002 Jun 20 in: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al., editors. GeneReviews

Ferreira FR et al., Differences in age and topographic distribution of the different histological subtypes of basal cell carcinoma, Taubaté (SP), Brazil, An Bras Dermatol. 2013 Sep-Oct;88(5):726-30

Forsea D., Popescu R., Popescu CM, Compendiu de Dermatologie și Venerologie, Editura Tehnică, 1996, București ;

Hârceagă O.I.și Cosgarea R., Micrographic surgery of malign cutaneous tumors. Indications and currently accepted tehnchniques, DermatoVenerol. (Buc.) – Revista SRD, 2010, 55: 385-397

Huang C.C., Boyce S., Northington M., et al. Randomized, controlled surgical trial of preoperative tumor curettage of basal cell carcinoma in Mohs micrographic surgery. J Am Acad Dermatol 2004; 51:585-591

Kittler H, Pehamberger H, Wolff K, Binder M. Diagnostic accuracy of dermoscopy. Lancet Oncol 2002; 3: 159-65.

Kumar S.,  Mahajan BB,   Kaur S,  Yadav A,  Singh N  and Singh A, A Study of Basal Cell Carcinoma in South Asians for Risk Factor and Clinicopathological Characterization: A Hospital Based Study, J Skin Cancer. 2014; 173582.

Lallas A., Zoe Apalla, Giuseppe Argenziano, Caterina Longo, Elvira Moscarella, Francesca Specchio, Margaritha Raucci and Iris Zalaudek, The dermatoscopic universe of basal cell carcinoma, Dermatol Pract Concept. 2014 Jul; 4(3): 11–24.

Lesack K and  Naugler C, Morphometric characteristics of basal cell carcinoma peritumoral stroma varies among basal cell carcinoma subtypes, BMC Dermatol. 2012; 12,: 1

Mackiewicz-Wysocka M. ,Bowszyc-Dmochowska M. , Strzelecka-Węklar D.,  Dańczak-Pazdrowska A., and Adamski Z., Basal cell carcinoma – diagnosis, Contemp Oncol (Pozn). 2013; 17(4): 337–342.

Macovei Ortansa și Macovei Ioan, Dermato-venerologie, Editura Răzeșu, 2006, Piatra-Neamț

Marzuka G. Alexander and Samuel E. Book, Basal Cell Carcinoma: Pathogenesis, Epidemiology, Clinical Features, Diagnosis, Histopathology and Management, Yale J Biol Med. 2015 Jun; 88(2): 167–179;

Meibodi NT, Maleki M, Javidi Z and Nahidi Y, Clinicopathological Evaluation of Radiation induced basal cell carcinoma, Indian J Dermatol. 2008; 53(3): 137-139. doi: 10.4103/0019-5154.4322

Pătrașcu Virgil, Boli dermatologice și infecții sexual – transmisibile, Editura SITECH, Craiova, 2012

Pătrașcu V, Stoica EL, Georgescu CV; Pătru E, Histopathological and clinical-progressive profile of skin carcinomas: study on 1688 cases, Romanian Journal of Morphology and Embryology , 2010, 51(1):171–180

Popescu I, Lupu I, Popa LG, Șandru F, Giurcăneanu C, Aspecte dermatoscopice în carcinoamele bazocelulare, DermatoVenerol.(Buc.)-Revista SRD, 2011, 56: 347-352

Samarasinghe V.,  Madan V.  and John T. Lear, Focus on Basal Cell Carcinoma, J Skin Cancer. 2011; 328615;

Situm M, Buljan M, Bulat V, Lugović Mihić L, Bolanca Z, Simić D The role of UV radiation in the development of basal cell carcinoma, Coll Antropol. 2008 Oct;32 Suppl 2:167-70.

Șchiopu Sorina-Violeta, Implicații fosfolipidelor în progresia tumorilor epiteliale, 2008, Universitatea București, Facultatea de Biologie, 616.5-006(043)

Tampa M, Sârbu I, Ștefan C, Povaru M, Costescu M, Benea V, Georgescu SR, Sindromul Gorlin- Goltz – o boală ereditară rară și o provocare de diagnostic, 2013, DermatoVenerol. (Buc.)- Revista SRD, 58: 23-36

Ting PT și colab., Metastatic basal cell carcinoma: report of two cases and literature review, J Cutan Med Surg., 2005 Jan;9(1):10-5.

Yalcin O, Sezer E, Kabukcuoglu F, Kilic AI, Sari AG, Cerman AA, Altunay IK, Presence of ulceration, but not high risk zone location, correlates with unfavorable histopathological subtype in facial basal cell carcinoma, Int J Clin Exp Pathol. 2015 Nov 1;8(11):15448-53. eCollection 2015.

Zărnescu Otilia, Histologie animală generală, 2012, Editura Universității din București

http://dermatopathologymadesimple.blogspot.ro/2011/08/introduction-to-skin-histopathology.html/epiderma

http://www.news-medical.net/health/Basal-Cell-Carcinoma-Epidemiology.aspx

http//www.esanatos.com/ghid-medical/dermatologie/Pielea-si-anexele