ÎNDRUMĂTOR: Asit.Univ. Grigore Mariana ABSOLVENT: Cașcaval Florentina Cătălina BUCUREȘTI, 2017 A. Parte generală Capitolul I Introducere Acneea… [305412]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE

„CAROL DAVILA”

FACULTATEA DE MEDICINĂ

LUCRARE DE LICENȚĂ

INDIVIDUALIZAREA TERAPIEI

ÎN ACNEE

COORDONATOR: Prof. Dr. Olga Simionescu

ÎNDRUMĂTOR: Asit.Univ. Grigore Mariana

ABSOLVENT: [anonimizat], 2017

A. Parte generală

Capitolul I

Introducere

Acneea vulgară este o boală inflamatorie a unității pilosebacee caracterizată prin polimorfism lezional și evoluție în general autolimitată1.

[anonimizat] o [anonimizat] o prevalență de aproximativ 85% în intervalul de vârstă 12-25 de ani2. [anonimizat], rezolvându-se spontan și fără risc de recurență3. [anonimizat], când se întâlnesc formele grave de boală. Conform K. Bhate și H.C. Williams, [anonimizat] 15-20% dintre ei au forme moderate sau severe4. Prevalența cazurilor cu evoluție complicată crește odată cu maturarea gonadală și este mai mare la genul masculin5. Un studiu efectuat de Kilkenny arată o incidență mai mare la subiecții de gen feminin în intervalul 10-12 ani, [anonimizat] 16 și 18 ani, acneea să fie mai frecventă și mai severă la subiecții de gen masculin6. [anonimizat], în cazul cărora poate persista până în a doua sau a treia decadă de viață și uneori chiar mai târziu7,8.

În etiopatogenia bolii sunt implicați patru factori cheie9:

producția crescută de sebum;

hiperkeratinizarea epiteliului folicular;

colonizarea foliculului cu Propionibacterium acnes;

inflamația.

[anonimizat], cât și excesul de celule rezultat din descuamarea unui epiteliu hiperkeratinizat determină formarea unui dop ostial. [anonimizat], [anonimizat]. [anonimizat], anaerobă, care este și comensal la nivelul pielii. [anonimizat]. Urmează deversarea conținutului său în țesutul înconjurator cu apariția unei reacții inflamatorii. [anonimizat], hialuronidaze, proteaze și factori chemotactici10,11,12,13.

Ipoteza ciclului folicular propusă de Aldana 1998 este contrazisă de cercetările mai recente. Astfel, conform unui studiu efectuat de Jeremy în 2003, inflamația precede și poate fi considerată o cauză pentru componenta hiperproliferativă observată în acnee. Biopsii de la nivelul tegumentului indemn al pacienților arată prezența unui număr crescut de macrofage și limfocite T CD3+, CD4+ perifolicular, respectiv în dermul papilar. [anonimizat] a [anonimizat] a celor aparent neimplicate devine o necesitate. Totodată, [anonimizat]14.

[anonimizat]: [anonimizat]15, compoziția modificată a sebumului, stresul16, [anonimizat]tă17. Niciuna nu reușește să ofere o teorie plauzibilă până în prezent. Totuși, studiile continuă să caute indicii legate de acest aspect. Importanța etiopatogeniei rezidă în primul rând în posibilitatea dezvoltării unor strategii terapeutice noi, menite să corecteze anomaliile morfo-funcționale din acnee. De asemenea, permite o înțelegere autentică a mecanismelor de acțiune din terapia actuală, asigurând rezultate mai bune în managementul pacienților și, implicit, o complianță mai mare a acestora.

Impactul psihologic al bolii. Acneea nu este numai o boală cu prevalență mare, dar este și o afecțiune vizibilă. Totodată, debutează într-un moment crucial din viața pacienților. Adolescența reprezintă perioada în care individul începe să-și contureze imaginea de sine pe fondul interacțiuniilor sociale18. El va negocia, asimila și interioriza modalități de a gândi, de a simți și acționa, valori, norme, cutume și ideologii specifice societății în care se dezvoltă și de care are nevoie pentru a-și desfășura existența19. Astfel, există numeroase lucrări științifice care evaluează povara psiho-socială din acnee. Halvorsen găsește o asociere puternică între acnee și tulburarea sănătății mintale, remarcând existența unei relații de directă proporționalitate între severitatea acneei și manifestările anxioase sau depresive 20. Rezultate asemănătoare sunt aduse de Kilkenny și colaboratorii săi21, precum și de Purvis în 2006, care raportează ideație autolitică la un procent de 23% din populația analizată, respectiv tentativă de suicid într-o proporție de 7,8%22. Niciunul dintre aceste studii nu reușește să găsească o relație de cauzalitate între acnee și comorbiditatea psihiatrică. Totuși, autorii au câteva sugestii: boala, per se, provoacă suferința psihologică sau, din contra, componenta psihiatrică determină și agravează acneea. Această ultimă teorie este susținută de Ganceviciene care demonstrează expresia crescută a receptorului pentru hormonul eliberator de corticotropină în biopsiile de tegument cu leziuni. Autorul propune această descoperire ca o posibilă cauză pentru exacerbările induse de stres ale bolii23. Totodată, Moussavian observă ameliorarea acneei la pacienții depresivi tratați cu paroxetină24.

În ceea ce privește comorbiditatea psihiatrică, este luată în considerare și influența tratamentului asupra dispoziției pacienților. Această controversă a apărut în urma unei analize a tuturor raportărilor primite de FDA în legătură cu cazurile de suicid, depresie sau ideație suicidară la pacienții aflați în tratament cu isotretinoin. Deși nu s-a putut stabili o relație de cauzalitate directă, recomandările au fost pentru reevaluare rapidă în caz de modificări bruște de dispoziție sau simptome sugestive pentru depresie (tristețe, pierderea apetitului, izolare sau scăderea capacității de concentrare)25. Informațiile de până în prezent sunt contradictorii. Astfel, există studii care nu găsesc dovezi legate de creșterea riscului de depresie sau suicid la pacienții tratați cu isotretinoin26,27, în timp ce Rubinow relatează ameliorarea simptomelor psihiatrice în urma succesului terapeutic la acid 13-cis-retinoic28.

Indiferent de cauză, componenta psihiatrică rămâne un constituent major din povara adusă de boală. Halvorsen cercetează relația dintre severitatea acneei și ideația autolitică, respectiv gradul de dizabilitate socială în rândul adolescenților cu vârste cuprinse între 18 și 19 ani. El descoperă o creștere în impactul psiho-social al bolii (performanțe scăzute la școală, atașament slab față de prieteni, faptul de a nu fi avut niciodată o relație amoroasă sau contact sexual) pe măsură ce severitatea leziunilor se mărește. Subiecții cu puține leziuni au o prevalență de două ori mai mică în cazul fetelor, respectiv de trei ori mai mică în cazul baieților a ideației suicidare față de subiecții cu multe leziuni29. Informațiile obținute din acest ultim studiu demonstrează grade similare de afectare a sănătății mintale în rândul adolescenților cu acnee severă, neurofibromatoză sau epilepsie30,31. Gupta găsește asocierea depresie – ideație autolitică și la o proporție semnificativă dintre cazurile de acnee ușoară sau moderată32. Importanța constituentei psihiatrice rezidă în faptul că aceasta se reflectă în comportamentul pacienților față de tratament. Astfel, studiul efectuat de Renzi concluzioneză că morbiditatea psihiatrică este cel mai important predictor pentru o aderența scăzută la tratament. El remarcă asocierea puternică dintre componenta psihiatrică și non-complianță, subliniind totodată necesitatea identificării precoce și îngrijirii corespunzătoare a pacienților cu astfel de tulburări33.

Vindecarea în acnee se face cu sechele, acestea reprezentând o altă componentă din povara adusă de boală. Layton observă o incidență de 95% a cicatricilor în rândul subiecților evaluați, constatând că marea majoritate a pacienților dezvoltă sechele, deși cu grade diferite de severitate. În funcție de regiunea vizată, leziuni similare de acnee determină atât un număr, cât și un tip diferit de cicatrice. Astfel, deși la nivelul trunchiului sunt mai frecvente formele hipertrofice sau cheloide, numărul total de cicatrici este mai mare la nivel facial. În ceea ce privește severitatea sechelelor, aceasta se corelează semnificativ cu sexul masculin, acneea nodulară, cu gradul de inflamație și cu timpul scurs până la căutarea ajutorului specializat. Optzeci și cinci la sută (85%) dintre pacienții cu sechele grave au avut în antecedentele personale o formă de acnee nodulară, în timp ce o întârziere cu peste 3 ani în inițierea tratamentului adecvat asociază un scor de cicatrizare mai mare, indiferent de sex34.

Managementul terapeutic. Înțelegerea profundă a mecanismelor etiopatogenice a determinat modificări semnificative în managementul pacienților cu acnee. Conform ghidurilor de practică ale Academiei Americane de Dermatologie, 2007, se preferă o abordare combinată, pluri-farmacologică, menită să atace simultan cel puțin doi factori etiopatogenici. De primă linie în acneea ușoară sunt retinoizii topici. Aceștia determină scăderea numărului de comedoane și elemente inflamatorii, scădere care devine semnificativă la adăugarea unor topice antimicrobiene, cum ar fi peroxidul de benzoil. Asocierea retinoizi topici-peroxid de benzoil se dovedește a fi salutară și din perspectivă rezistenței microbiene în creștere. Astfel, este de preferat reducerea utilizării de antibiotice în tratamentul acneei vulgare. Însă, antibioterapia sistemică este inevitabilă în cazurile moderate și severe de boală. Persoanele de sex feminin pot beneficia de terapie hormonală, mai ales dacă au nevoie de contracepție orală și din alte motive. Isotretinoinul oral rămâne o medicație de rezervă pentru cazurile foarte severe sau refractare la terapia standard35.

Leziunile din acnee pot să reapară după încetarea tratamentului activ. În sprijinul acestei observații vin Thielitz și colaboratorii săi. Ei cuantifică modificările induse de terapia topică în compoziția lipidică a sebumului și în numărul de microcomedoane la început, în timpul și după finalizarea tratamentului. Astfel, s-a remarcat un fenomen de rebound aproape imediat după oprirea terapiei topice36. Acest aspect, precum și observația clinică stau la baza necesității terapiei de menținere în acnee. Retinoizii topici sunt de elecție având în vedere că previn formarea de noi microcomedoane și nu creează presiune de selecție pentru Propionibacterium acnes37.

Tratamentul trebuie început cât mai devreme și într-un mod agresiv pentru a minimaliza vindecarea cicatriceală a pielii, conform datelor furnizate de Layton în 199434. Importanța acestei abordări se explică prin creșterea numarului de sechele pe măsură ce se întârzie conduita corespunzătoare, indiferent de gradul de severitate al bolii – atât formele nodulare, cât și cele ușoare, superficiale pot asocia formarea de cicatrici inestetice.

Astfel, succesul terapeutic în acnee presupune un management individualizat, care integrează o serie de informații legate de severitatea și durata afecțiunii, răspunsul anterior la tratament, tendința la cicatrizare sau hiperpigmentare38, precum și factori caracteristici pacientului, ca de exemplu: vârstă, comorbidități, antecedente heredo-colaterale sau stil de viață39.

Capitolul II

Forme clinice de acnee

Acnee vulgară este o afecțiune care se caracterizează prin polimorfism accentuat, exprimat sub mai multe aspecte. În general, este considerată o boală comună, autolimitată, care necesită tratament numai în cazuri extreme40.

Totuși, există situații când apar probleme în ceea ce privește durata de manifestare, cât și managementul terapeutic. Gollnick recunoaște un pattern de evoluție cronică în anumite forme de acnee. Acesta consideră că progresia afecțiunii, cu acutizări multiple sau recăderile frecvente nu pot fi etichetate ca aparținând unei boli autolimitate. Autorul își susține ipoteza și prin: impactul psihosocial profund, necesitatea unui tratament precoce, agresiv sau nevoia unei terapii de menținere, care să asigure o remisiune de durată. Gollnick atrage atenția asupra faptului că o abordare simplistă în acnee nu face altceva decât să întârzie tratamentul corect, repercusiunile fiind ample și devastatoare pentru pacient41. În sprijinul acestei teorii vine Collier care evaluează prevalența bolii în rândul indivizilor de peste 20 de ani. Rezultatele obținute sugerează că acneea rămâne o problemă comună și dincolo de vârsta pubertății, mai mult de 70% dintre persoanele testate relatând prezența de leziuni42.

Polimorfismul se exprimă și sub aspect clinic. Fiind o afecțiune a foliculului pilo-sebaceu, acneea se poate localiza la nivelul tuturor regiunilor cu glande sebacee. Cel mai frecvent este întâlnită la nivelul feței (99%), spatelui (60%) sau zonei decolteului (15%)9. Leziunile sunt foarte variate din punct de vedere morfologic. Ele pot fi încadrate în două mari categorii: non-inflamatorii/ retenționale (comedoane deschise/ închise) și inflamatorii (papule, pustule, noduli). Comedoanele deschise, denumite și „puncte negreˮ, se prezintă sub forma unor mici proeminențe care au central o zonă inchisă la culoare. Aceasta este keratina care impactează infundibului folicular. Comedoanele închise sau „punctele albeˮ sunt papule palide, ușor reliefate, mai greu de vizualizat, întinderea tegumentului putând ajuta la detectarea lor. Leziunile retenționale sunt caracteristice acneei vulgare, de unde derivă și importanța lor pentru diagnosticul clinic1. Papulele și pustulele sunt elemente inflamatorii mai mici de 5 mm, ultimele diferențiindu-se prin faptul că central conțin material purulent. Nodulii au dimensiuni de 5 mm sau mai mari. Sunt formațiuni proeminente, inițial cu consistență fermă care ulterior scade treptat, devenind fluctuentă. Pot supura sau sângera, fiind dureroși spontan și la palpare43. De asemenea, în acnee apar cicatrici și macule hiperpigmentate. Acestea reprezintă complicații ale tuturor tipurilor de leziuni.

Tanghetti pune sub semnul întrebării nomenclatura actuală, considerând că împărțirea leziunilor în inflamatorii și non-inflamatorii este învechită. Ținând cont de ultimele descoperiri, autorul susține că acneea este în primul rând o boală inflamatorie. Acest aspect se dovedește important prin implicațiile terapeutice, medicația anti-inflamatorie putând fi benefică indiferent de stadiul evolutiv al afecțiunii44.

Deși toate clasele de leziuni sunt prezente concomitent, frecvent una predomină. În acest fel, acneea poate fi retențională (comedoniană) (Fig.1) sau inflamatorie. Cazurile care conțin toate elementele în proporții asemănătoare sunt catalogate drept mixte sau polimorfe45.

Fig.1. Acnee comedoniană. Clinical Dermatology, A Color Guide to Diagnosis and Therapy, T. Habif, 2015

Din punct de vedere al severității, boala se clasifică în ușoară, moderată sau severă. Această gradare ține și ea cont de tipul predominant de leziuni. Astfel, acneea comedoniană este considerată în general ușoară și, indiferent de procentul de afectare al tegumentului, este foarte rar apreciată ca fiind severă. Apare la începutul pubertății, evoluând frecvent către forme mai grave. Acneea papulo-pustuloasă este considerată o variantă moderată de boală. Ea include alte patru grade de severitate, în funcție de numărul de papule și pustule: 1) mai puțin de 10 leziuni; 2) între 10 și 20; 3) între 21 și 30; 4) mai mult de 30 de elemente. De regulă, cazurile complicate sunt asociate cu mai puține comedoane. Totodată, nodulii sunt considerați semn de gravitate astfel încât acneea conglobata nu mai necesită o clasificare separată, fiind cea mai severă formă de boală46.

În evaluarea pacientului, trebuie luate în considerare și gradul de dizabilitate psihosocială, respectiv răspunsul sau refractaritatea la tratamentul convențional. Imposibilitatea realizării unei clasificări strict cantitative are la bază variabilitatea de expresie a bolii. Totuși, identificare leziunilor și numărarea lor se justifică în scopul stabilirii unui demers terapeutic corect, dar și pentru cuantificarea reușitei lui47.

Din cadrul celor mai severe forme, trei subtipuri prezintă o importanța aparte: acneea conglobata, acneea fulminans și foliculita cu germeni Gram negativi.

Acneea conglobata sau acneea nodulo-chistică

Se caracterizează prin comedoane duble/ triple, papule, pustule și noduli cu tendința la confluare (Fig.2). Aceștia din urmă creează sinusuri de drenaj, leziuni lineare/ angulate, persistente, din care se scurge un material purulent, foarte urât mirositor. Interesează trunchiul, umerii și fesele, localizarea facială fiind neobișnuită. În ciuda manifestărilor locale foarte pronunțate, simptomatologia sistemică lipsește48.

Fig.2. Acnee conglobata. Clinical Dermatology, A Color Guide to Diagnosis and Therapy, T. Habif, 2015

Acneea conglobata nu este frecvent întâlnită, iar atunci când apare, afectează predominant genul masculin. Pacienții relatează deseori istoric familial de acnee vulgară, forme moderat-severe. Debutul este neobișnuit, în a doua decadă de viață, iar boala poate persista până la 40-50 de ani. Vindecarea se face cu cicatrici inestetice care pot reprezenta punctul de plecare pentru unele procese maligne49. Acneea nodulară impresionează prin manifestările severe, asociate unei evolutii cronice, recalcitrante la terapie.

Există două entități care asociază acneea conglobata, și anume: sindromul de ocluzie foliculară și sindromul PAPA.

Sindromul de ocluzie foliculară: include acneea nodulo-chistică, hidradenita supurativă (acneea inversată sau boala Verneuile), chistul pilonidal și foliculita decalvantă a scalpului. În hidradenita supurativă leziunile sunt similare cu cele din acneea conglobata (Fig.3). Prezența de noduli și sinusuri de drenaj în zona axilară, inghinală sau perianală explică gradul mare de morbiditate asociat bolii50.

Fig.3. Hidradenită supurativă. Clinical Dermatology, A Color Guide to Diagnosis and Therapy, T. Habif, 2015

Debutul este asemănător cu cel din acneea nodulo-chistică – în adolescența tardivă și este însoțit de o evoluție îndelungată. În studiul efectuat de Werth și Williams, 90% dintre indivizii chestionați prezentau criterii de boală activă și după 19 ani de la primele simptome. Totodată, autorii au găsit istoric familial de hidradenită supurativă în rândul celor mai mulți pacienți51. În ceea ce privește foliculita decalvantă a scalpului, aceasta reprezintă o celulită care se vindecă cu cicatrizare, atrofie și implicit alopecie.

Sindromul PAPA: include acneea conglobata, artrita supurativă sterilă și pioderma gangrenosum, fiind o afecțiune autoinflamatorie care se moștenește în manieră autozomal dominantă. Pacienții au frecvent istoric de abcese cutanate, boală inflamatorie intestinală sau pancitopenie după administrarea de sulfonamide52,53.

Acneea fulminans

Este considerată o formă acută, febrilă, ulcerativă de acnee conglobata. Debutul este brusc, iar simptomatologia severă. Pacienții prezintă plăci inflamatorii masive, dureroase care sângerează ușor și ulcerează destul de rapid. Se localizează la nivel toracic, regiunea facială fiind de cele mai multe ori cruțată. Comedoanele sunt rar întâlnite (Fig.4).

Fig.4. Acnee fulminans. Pathogenesis and Treatment of Acne and Rosacea, C. Zouboulis, 2014

Particularitatea în acneea fulminans este reprezentată de manifestările sistemice. Febra, mialgiile, artralgiile, durerile osoase, hepatosplenomagalia, anemia și leucocitoza însoțesc manifestările cutanate54. Uneori, leucocitoza poate merge până la reacție leucemoidă55.

Ca și în varianta nodulo-chistică, acneea fulminans este rară și afectează preponderent sexul masculin. Deși este tot o boală caracteristică persoanelor tinere, vârsta medie nu depășește de obicei 16 ani. Vindecarea se face cu sechele. Pacienții nu au antecedente de acnee severă premergător acestui episod, în istoric fiind prezente numai forme ușoare sau moderate de boală56. Deși etiologia acneei fulminans nu este cunoscută, au fost identificate câteva evenimente trigger: consumul de steroizi anabolizanți, testosteronul, isotretinoinul sau infecțiile cu virusul rujeolos57,58.

O entitate legată de acneea fulminans este sindromul SAPHO. Acesta include cinci elemente: sinovită, acnee, pustuloză, hiperostoză și osteită. Pe lângă simptomatologia dermatologică, particularitatea sindromului este reprezentată de acuzele osteo-articulare și pustuloza palmo-plantară59.

Foliculita cu germeni Gram negativi

Este o complicație a antibioterapiei orale folosite în acneea vulgară. Cele mai frecvente cazuri sunt descrise după utilizarea de tetracicline. Inițial pacienții au o evoluție bună, aceasta fiind urmată de o înrăutățire bruscă a simptomatologiei și apariția unei erupții papulo-pustuloase, uneori nodulare, perioronazal. Sursa de contaminare este reprezentată de vestibulul și fosele nazale, ceea ce explică și localizarea leziunilor. Germenii cel mai frecvent implicați sunt Klebsiella, Escherichia coli, Proteus sau Enterobacter60.

Variabilitatea marcată din acnee se manifestă și prin vârsta de debut. Astfel, sunt descrise acneea neonatală, acneea infantilă, acneea juvenilă/ vulgară, acneea escoriată „a tinerelor fete” și acneea cu debut tardiv/ a adultului.

Acneea neonatală

Acest tip de acnee afectează aproximativ 20% dintre nou-nascuți61, interesând predominant genul masculin. Se caracterizează prin leziuni papulo-pustuloase distribuite mai ales în regiunea mijlocie a feței, motiv pentru care este denumită și pustuloză cefalică neonatală. Din punct de vedere clinic, comedoanele lipsesc (Fig.5).

Fig.5. Acnee neonatală. Acne and Rosacea, G. Plewig, 1993

În etiopatogenia bolii, s-a suspicionat implicarea unui comensal din specia Malassezia, contribuție justificată și de ameliorarea clinică la tratamentul topic cu ketoconazol. Totuși, nu s-a găsit o relație de cauzalitate între colonizarea tegumentului și apariția leziunilor, neexistând o prevalență mai mare a acestei colonizări la nou-nascuții afectați față de cei sănătoși: 20,8%, respectiv 37%62. Deși apare relativ devreme, în primele 2-4 săptămâni de viața, vindecarea este spontană și completă, fără sechele, în urmatoarele 3 până la 6 luni48.

Acneea infantilă

Este o formă rară de boală, mai frecventă la sexul masculin (Fig.6). Debutează în primele 6-13 luni de viață, putând persista până la vârsta de 5-8 ani și uneori până în pre-pubertate63.

Fig.6. Acnee infantilă. Acne and Rosacea, G. Plewig, 1993

Este descrisă ca o acnee mixtă sau predominant inflamatorie, iar din punct de vedere al severității s-au raportat și cazuri grave de acnee conglobata. Vindecarea se poate face cu sechele. În ceea ce privește mecanismul de apariție al leziunilor, se iau în considerare mai multe teorii. Excesul de androgeni andrenali, ca urmare a unei stimulari transplacentare excesive la nivelul suprarenalei fetale, este una dintre ele. Totuși, ea nu explică rezoluția relativ tardivă a bolii sau absența celorlalte manifestări ale excesului de androgeni. Alte cauze ar putea fi reprezente de tumorile virilizante sau de hiperplazia adrenală congenitală, mai ales daca debutul afecțiunii este tardiv, între 5 și 8 ani. Astfel, acneea infantilă trebuie investigată amănunțit, putând ascunde o patologie severă64.

Tratamentul respectă principiile generale, cu mențiunea că toată clasa tetraciclinelor este contraindicată. Formele ușoare se rezolvă cu terapie topică pe bază de retinoizi sau antibiotice (cu excepția tetraciclinelor). Formele moderate necesită o combinație de topice (retinoizi sau/și peroxid de benzoil) și antibiotice cu administrare sistemică: eritromicină (125 mg, de 3 ori pe zi, pe o perioada de 6 luni), iar ca alternativă se poate folosi trimetoprim (100 mg, de 2 ori pe zi) – dar nu la sugari. Formele severe/ non-responsive necesită tratament cu isotretinoin, în doză standard de 0,5mg/kg/zi, eventual adaptată la evoluția clinică și toleranța copilului65.

Identificarea și tratarea cazurilor de acnee infantilă este foarte importantă. Această conduită permite excluderea situațiilor cu patologie subiacentă și urmărirea pacienților în timp, mai ales a celor severi care pot asocia o incidență crescută a acneei conglobata în adolescență. Astfel, se recomandă și tratamentul cu retinoizi topici ca măsură profilactică66,67.

Acneea juvenilă

Este cea mai frecventă formă de boală. Are debut la pubertate sau chiar mai precoce. Inițial, se prezintă ca o acnee retențională, pentru ca în evoluție să capete și caracter inflamator, devenind polimorfă din punct de vedere lezional (Fig.7). Comedoanele apar mai devreme la fete decât la băieți, probabil din cauza maturării sexuale mai precoce la genul feminin. Distribuția este tipică la nivel facial, în regiunile cu seboree bogată. Astfel, leziunile retenționale se localizează inițial la nivelul piramidei nazale, pentru ca ulterior să se extindă la nivel frontal, ultima afectată fiind regiunea malară. Trunchiul este implicat tardiv și nu de puține ori exclus progresiei bolii47.

Fig.7. Acnee juvenilă. Acne and Rosacea, G. Plewig, 1993

Evoluția este în general autolimitată. Deși există și forme grave de boală, marea majoritate sunt ușoare/ moderate. Indiferent de gradul de severitate, tratamentul trebuie instituit precoce pentru a evita apariția sechelelor inestetice47.

Acneea escoriată a fetelor tinere

Acest tip de acnee afectează preponderent persoanele tinere, de gen feminin, dar nici indivizii de gen masculin nu sunt excluși. Se prezintă ca o acnee ușoară însoțită de escoriații extensive provocate de pacient (Fig.8). Acesta își traumatizează compulsiv leziunile, ascunzând frecvent o tulburare nevrotică: anxietate, depresie, tulburare obsesiv-compulsivă sau chiar o tulburare de personalitate68.

Fig.8. Acnee escoriată. Clinical Dermatology, A Color Guide to Diagnosis and Therapy, T. Habif, 2015

Poate fi însoțită de prurit și din acest motiv trebuie exclusă o dermatită atopica sau o dermatită de contact69. Tratamentul este dificil: pacienții trebuie convinși să nu-și mai traumatizeze leziunile. Totodată, terapia topică este utilizată cu dificultate pentru că are efect iritativ și poate agrava simptomatologia. Rezultate foarte bune s-au obținut la asocierea tratamentelor uzuale cu antipsihotice70,71 și terapie cognitiv-comportamentală72.

Acneea cu debut tardiv

Este mai frecventă la persoanele de gen feminin, mai ales în trimestrul întâi de sarcină – ca acnee de novo sau la întreruperea contraceptivelor orale. Se caracterizează prin leziuni inflamatorii distribuite în treimea inferioară a feței și la nivelul gâtului. Acneea cu debut tardiv este ușoară sau moderată din punct de vedere al severității. Are o evoluție de lungă durată, putând persista dincolo de 40 de ani și asociază răspuns slab la tratament. De asemenea, pune probleme în managementul terapeutic prin faptul că se suprapune peste vârsta fertilității la femei73, creând dificultăți în administrarea retinoizilor orali.

În funcție de factorul trigger, acneea poate fi:

indusă medicamentos;

asociată cu boli endocrine;

indusă de factori externi.

i. Acneea indusă medicamentos

Există medicamente care pot determina erupții acneiforme. Ele contrastează cu acneea vulgară prin debutul brusc și absența heterogenității leziunilor. Comedoanele lipsesc. Din punct de vedere al distribuției, sunt afectate în special trunchiul și umerii, fața fiind mai puțin implicată. Vindecarea se face fără cicatrizare9.

Prototipul este reprezentat de acneea cortizonică (Fig.9). Ea apare la 2-3 săptămâni după administrarea de corticotropină sau corticosteroizi, indiferent de calea lor de administrare74. Din acest motiv, corticosteroizii topici sunt contraindicați în tratamentul acneei vulgare și utilizarea lor la nivel facial este limitată, indiferent de afecțiune. Managementul terapeutic implică, daca este posibil, întreruperea tratamentului cortizonic și utilizarea de retinoizi topici. Se poate asocia antibioterapie sistemică/ locală.

Fig.9. Acnee cortizonică. Acne and Rosacea, G. Plewig, 1993

Alte medicamente implicate în apariția erupțiilor acneiforme sunt75:

androgenii (mai ales la tinerii atleți pot reprezenta un trigger pentru acneea conglobata/ fulminans);

tuberculostaticele: izoniazida;

anticonvulsivantele: fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul sau gabapentinul;

antidepresivele: amineptina, în cazul căreia, în mod particular, există și predomină leziunile retenționale;

inhibitorii de receptor de EGF (cetuximab, erlotinib, transtuzumab) – medicație utilizată în tratamentul cancerului de sân, colorectal sau pulmonar non-microcelular. Ei trebuie menținuți pe termen nedefinit, având rol în inhibarea creșterii și angiogenezei tumorale, respectiv progresiei și proliferării celulare. Ca reacție adversă, în 86% din cazuri apare o erupție papulo-pustuloasă la nivelul feței și în partea superioară a trunchiului. Prezența erupției se corelează cu eficacitatea și răspunsul la tratament. Astfel, absența ei semnifică fie o doză insuficientă de medicament, fie neresponsivitatea la terapie și inclusiv prognostic prost pentru pacient76.

compușii halogenați: brom sau iod, cu debut foarte rapid al leziunilor și manifestări inflamatorii marcate;

altele: PUVA terapia; tiouracil; tiouree; ciclosporina; antivirale ca ritonavir, ganciclovir; vitamina B12, dar și alte vitamine B; cabergolina; buserelina; medroxiprogesteron; ramipril; izosorbid mononitrat; famotidina; inhibitori de calcineurina ca tacrolimus sau pimecrolimus.

ii. Acneea asociată cu boli endocrine

Este mai frecventă la genul feminin. Se caracterizează prin debut brusc și seboree marcată, fiind severă și refractară la tratament. Alte indicii pentru această formă de acnee sunt: recăderea rapidă și semnificativă după tratamentul cu isotretinoin sau prezentarea clinică neobișnuită, în plină maturitate, cu numeroase comedoane localizate perioral. Pacientele au frecvent elemente de hiperandrogenism: hirsutism, amenoree sau obezitate9.

Severitatea bolii rezidă în primul rând în dificultatea managementului terapeutic, dar și în complicațiile cu potențial grav pe care le asociază. Astfel, sindromul ovarelor polichistice reprezintă cea mai frecventă cauză de acnee endocrinologică, fiind totodată și principala cauză de infertilitate la femei. El este însoțit de un risc crescut de sindrom metabolic, diabet zaharat, afecțiuni cardiovasculare și, posibil, carcinom endometrial77,78.

De asemenea, acneea poate fi un simptom și în cadrul unor tumori virilizante, bolii Cushing sau sindromului adreno-congenital cu debut tardiv79. Diagnosticul se pune numai în baza unor date paraclinice care să certifice anomalia hormonală, având în vedere că marea majoritate a pacienților nu au ca substrat o afecțiune endocrinologică.

iii. Acneea indusă de factori externi

În această categorie sunt incluse:

acneea ocupațională: este determinată de expunerea la anumite substanțe chimice, printre care uleiuri minerale, azbest, gudron, clor, hidrocarburi clorurate sau dioxină. În cazul acneei ocupaționale, leziunile apar după o expunere relativ prelungită, cel putin 6-8 săptămâni, fiind mai frecventă la bărbați, probabil din cauza profesiilor care implică manipularea acestor substanțe80. Din punct de vedere clinic, este o formă inflamatorie de boală, manifestată, în mod particular, prin chisturi adevărate. Leziunile retenționale sunt și ele comune. Se localizează la nivel facial, dar mai ales în regiunile de contact dintre piele și hainele îmbibate în compușii respectivi.

Acneea provocată de hidrocarburile clorurate se numește cloracnee. Aceste substanțe se găsesc în pesticide, fungicide și erbicide. Ele afectează, pe lângă piele, și glandele Meibomius, sistemul nervos, ficatul sau tiroida. Indivizii expuși la aceste produse asociază o serie de alte afecțiuni care debutează tardiv, după încetarea expunerii: autoimunitate, modificări ale profilului lipidic, diabet zaharat, porfirie81,82. Metoda de contaminare este prin absorbție transcutanată, inhalare sau ingestie. Leziunile se găsesc cu precădere la nivelul feței, gâtului sau retroauricular, iar, în caz de expunere masivă, pot fi observate în axilă sau la nivel scrotal. Simptomatologia sistemică este prezentă și persistentă în ciuda tratamentului corespunzător. Pentru dioxină, a fost identificat mecanismul de acțiune. Ea determină hiperproliferare epitelială și atrofia glandelor sebacee, ceea ce explică ineficiența tratamentului cu isotretinoin83.

În general, abordarea terapeutică constă în eliminarea agentului cauzator. Sunt folosiți retinoizii topici și antibioterapia sistemică, în funcție de caz, putând fi adăugat acidul 13-cis-retinoic84.

Alte forme de acnee indusă de factori externi:

acneea tropicală: este asemănătoare cu acneea conglobata, atât în ceea ce privește tipul de leziuni, cât și în ceea ce privește localizarea lor. Apare la persoanele expuse climatului tropical sau muncitorilor din medii cu umezeală și temperaturi ridicate. Câteva exemple sunt reprezentate de: bucătari, lucrătorii din furnale sau militarii care servesc în regiuni cu climat tropical. Frecvent, se produce infectarea secundară a leziunilor. Tratamentul este cel convențional, precum și scoaterea pacientului din mediul cauzator85.

acneea estivală, de Mallorca sau acneea norvegiană: primele cazuri au fost descrise la indivizi din Peninsula Scandinavă ajunși ca turiști în Mallorca după o perioadă de iarnă prelungită. Se caracterizează printr-o erupție papulară, monomorfă, situată la nivelul umerilor, brațelor și pieptului. Apare după expunerea la soare și este mai frecventă la femeile tinere. Comedoanele lipsesc (Fig.10)86.

Fig.10. Acnee estivală. Acne and Rosacea, G. Plewig, 1993

acneea cosmetică: interesează mai ales persoanele tinere, de gen feminin. De cele mai multe ori, pacientele au istoric de acnee juvenilă și folosesc cosmetice comedogenice de mult timp. Leziunile se localizează în mod caracteristic perioral87. Tratamentul este cel uzual, cu retinoizi topici sau peroxid de benzoil. Este importantă întreruperea utilizării acestui tip de cosmetice.

acneea de pomadă: apare după folosirea unor produse cu efect anti-electrizare pentru păr. Se caracterizează prin prezența de leziuni non-inflamatorii pe frunte, acolo unde pomada realizeaza contact cu pielea9.

acneea de detergent: afectează persoanele care se spală excesiv pe față în scopul ameliorarii acneii preexistente, dând naștere unor leziuni papulo-pustuloase. Mecanismul de producere este legat de pH-ul alcalin al săpunurilor folosite88.

acneea mecanică: a fost observată după traumatisme frecvente la nivelul pielii, cel mai des după fricțiune repetată. Exemple de situații care predispun la dezvoltarea acestui subtip de boală sunt: utilizarea unor articole vestimentare care produc ocluzie (helănci, curele), respectiv activitățile sportive care necesită folosirea de căști pentru protecție. Acneea mecanică a fost descrisă și la violoniști, în cazul cărora leziunile se situează la nivelul gâtului. În zonele afectate apar plăci lichenificate, bine delimitate, ce înglobează în structura lor comedoane. Pot lua diverse forme geometrice, în funcție de suprafața de contact cu pielea. Pacienții relatează frecvent istoric de acnee sau erupții acneiforme, sugerând terenul predispozant pentru astfel de complicații. Mecanismul de producere implică obstrucția unității pilo-sebacee și modificarea micromediului local, ceea ce favorizează colonizarea bacteriană și formarea de comedoane. Tratamentul este cel obișnuit, precum și eliminarea factorului declanșator89.

acneea asociată cu edem facial: se mai numește boala Morbihan și este o complicație rară, desfigurantă a acneei vulgare90. Este descrisă și la pacienții cu rozacee. Se caracterizează prin apariția unui edem dur, pe fond de eritem și stigmate de acnee, în regiunea mijlocie a feței. Acesta poate fi simetric sau asimetric. Severitatea manifestărilor clinice poate fluctua, dar rezoluția spontană este improbabilă. Există un risc major de progresie în timp. Tratamentul presupune un managementul agresiv al bolii, cu mențiunea că antibioterapia sistemică s-a dovedit ineficientă91.

acneea Favre-Racouchot sau elastoza nodulară cu chisturi și comedoane: este cunoscută și sub denumirea de comedoane senile/ solare (Fig.11)92.

Fig.11. Comedoane senile. Acne and Rosacea, G. Plewig, 1993

Erupțiile acneiforme apar rapid după expunerea la diferite tipuri de radiații (UV, ionizante), în general imediat după ce faza de eritem dispare. Spre deosebire de acestea, sindromul Favre-Racouchot debutează tardiv, după zeci de ani de expunere prelungită la radiațiile solare. Alți factori de risc pentru elastoza nodulară sunt climatul dur și fumatul. Principalele leziuni sunt reprezentate de comedoanele deschise, mari ca dimensiuni și localizate la nivelul unui tegument modificat, atrofic, ca urmare a agresiunii actinice. Ele sunt situate periorbital, malar și temporal. Regiunea nucală capătă o formă particulară, cu riduri adânci, întretăiate, suprapuse peste un tegument gălbui și catifelat. Această configurație este etichetată drept cutis romboidale. Adiacent leziunilor izolate, tegumentul poate capătă un aspect perlat, mai reliefat. În aceste cazuri, se impune diagnosticul diferențial cu carcinomul bazocelular. Tratamentul constă în extracția comedoanelor, dar ele reapar. Se poate încerca utilizarea retinoizilor topici în scop profilactic93.

Capitolul III

Tratamenul topic în acnee

III.1. Principii generale în terapia acneei

Deși nu este o boală cu risc vital, acneea poate avea consecințe grave. Impactul psihologic este unul major și se asociază cu o calitate scăzută a vieții94. În anul 2007, Uslu efectuează un studiu pe 600 de indivizi cu vârste cuprinse între 13 și 19 ani. El își propune să evalueze perspectiva generală legată de acnee în comparație cu severitatea bolii – așa cum este obiectivată de specialist. Rezultatele obținute arată că tulburările de afect (anxietate, depresie) se corelează cu severitatea percepută a leziunilor și nu cu cea cuantificată de dermatolog. Autorul concluzionează că impactul bolii este diferit pentru bolnav și medic. Totodată, consideră necesară includerea chestionarelor de auto-evaluare în managementul terapeutic95. Pe lângă comorbidiatea psihiatrică, pacienții rămân frecvent cu sechelele unei vindecari defectuoase. Acest aspect este relevant atât prin cronicitate, cât și prin resursele terapeutice uneori nesatisfăcătoare din prezent96.

Tratamentul în acnee are scopul de a limita activitatea bolii și de a preveni formarea de sechele inestetice97. Reușita managementului terapeutic presupune o evaluare completă a pacientului și depinde de severitatea bolii, vârsta de debut, precum și de predispoziția la cicatrizare și hiperpigmentare98. Răspunsul la medicația anterioară oferă informații cu privire la opțiunile terapeutice la momentul prezentării. Acnee moderată la care nu se obține o îmbunătățire semnificativă după 6 luni de antibioterapie combinată, topică și sistemică, poate beneficia de tratament oral cu isotretinoin99. Condițiile de viață și muncă sunt importante din perspectiva unei eventuale expuneri la substanțe comedogenice. De asemenea, anamneza oferă informații legate de medicația curentă. Aceasta devine relevantă în cazul în care include compuși ce provoacă erupții acneiforme100,101.

Conform Kassirer, deciziile terapeutice trebuie să țină cont și de preferințele pacientului, deși în ultimii ani se observă o tendință accentuată către standardizarea îngrijirilor medicale. Acest lucru se dovedește crucial în momentul în care diverse opțiuni de tratament se însoțesc de percepții diferite din partea bolnavilor102. În sprijinul acestei teorii vine și Corrigan. Autorul crede că abordarea pacientului stratificat, din perspectiva unor tipare în care se poate încadra sau nu, provoacă anxietate, frustrare și confuzie103. Potrivit Burgener, centrul îngrijirilor medicale rămâne pacientul. Astfel, se justifică o abordare individualizată, care să țină cont de alegerile, nevoile, hobby-urile, stilul de viață sau contextul socio-cultural al acestuia.104

Deși acneea este considerată o afecțiune caracteristică adolescenței, un număr din ce în ce mai mare de adulți (în mod particular femei) caută ajutor de specialitate105. Acest viraj în epidemiologia bolii vine cu implicații terapeutice și particularități care încă nu sunt foarte bine cunoscute. În ciuda faptului că au fost propuși numeroși factori cauzali (genetici, hormonali, legați de utilizarea cosmeticelor, prezența unor tulpini rezistente de Propionibacterium acnes, fumat sau radiații UV), niciunul nu s-a dovedit a fi predominant106. Etiopatogenia neclară se reflectă și în posibilitățile terapeutice. Astfel, după pubertate, acneea este dificil de controlat și frecvent refractară la tratamentul convențional107. Adulții, spre deosebire de adolescenți, formează un grup mai exigent, cu așteptări înalte în ceea ce privește succesul terapeutic și, posibil, cu un prag scăzut de toleranță medicamentoasă108.

Astfel, o înțelegere deficitară a raționamentului din spatele deciziei medicale are un impact major în aderența farmacologică109,110. Baldwin consideră că informarea în legătură cu profilul de reacții adverse asigură adaptarea mai ușoară la inconvenientele aduse de acestea. Cunoașterea pattern-ului de ameliorare clinică permite formarea unor așteptări realiste legat de rezoluția leziunilor. În acest fel, trebuie să se comunice bolnavilor că rezultatele vizibile în acnee apar după cel puțin 4 săptămâni de tratament111. Acceptarea și participarea activă la deciziile medicale oferă pacientului control în remisiunea bolii și, implicit, o aderență crescută la terapie112,113,114. Obținerea autonomiei ar putea echilibra disconfortul creat de întârzierea eficienței medicamentoase. Într-un studiu efectuat de Tan, mai mult de 30% dintre pacienți se așteptau la o durată de maximum 4 săptămâni a tratamentului, în timp ce numai 24% credeau că sunt necesare cel puțin 6 luni până la vindecare115. Aceste rezultate sunt confirmate și de Rasmussen, în cazul căruia 67% dintre respondenți considereau că acneea se rezolvă rapid și spectaculos după mai puțin de 8 săptămâni de tratament116.

Alegerea unui anumit agent terapeutic urmărește obținerea unui maxim de eficiență, cu un minim de reacții adverse. Managementul terapeutic este stabilit în funcție de modul de acțiune al diverșilor compuși, respectiv capacitatea lor de a se opune factorilor etiopatogenici. Cu excepția acidului 13-cis-retinoic, niciunul dintre produsele disponibile până în prezent nu este capabil să răspundă tuturor mecanismelor etiopatogenice ale bolii117. Astfel, se preferă utilizarea de combinații terapeutice, menite să actioneze sinergic pentru vindecarea leziunilor. În acneea comedoniană sau inflamatorie – forma ușoară/ moderată, terapia topică este suficientă. În cazul formelor moderate/ severe de boală, este necesară introducerea terapiei orale118.

III.2. Terapia topică în acnee

Cele mai folosite substanțe topice sunt: peroxidul de benzoil, acidul azelaic, retinoizii și antibioticele topice9. Până de curând, utilizarea retinoizilor era limitată la acneea comedoniană, considerându-se că aceștia pot agrava leziunile inflamatorii. Actualmente, perspectiva s-a modificat și este recunoscută o componentă anti-inflamatorie importantă în activitatea lor119. Conform Alianței Globale, retinoizii topici constituie prima linie de tratament în acneea ușoară și moderată. Ei sunt adăugați în schema terapeutică încă de la început, inclusiv la pacienții cu forme inflamatorii de boală. În acest ultim caz, se recomandă includerea agenților antimicrobieni, topici sau sistemici, pentru o rezoluție rapidă a leziunilor. La final, antibioticele se întrerup, continuându-se cu retinoizi în terapie de menținere120. Dacă inflamația persistă după această perioadă, se indică asocierea peroxidului de benzoil sau a unei combinații peroxid de benzoil/ antibiotic în planul de tratament121. În mod normal, leziunile se remit substanțial după 3-4 luni de tratament. Dacă după primele 6-8 săptămâni nu apare nicio îmbunătățire, se consideră escaladarea terapiei117.

Aceste precizări sunt importante din perspectiva preocupărilor legate de rezistența bacteriană. Controversa este legată de mecanismul dublu de acțiune al antibioticelor: anti-propionibacterian, dar și anti-inflamator. Astfel, au existat discuții legate de relevanța și, mai ales, consecințele clinice ale selecției bacteriene. Eady rezolvă această problemă și demonstrează că acneea rezistentă la antibiotice este un fenomen real, de actualitate, cu repercusiuni în reușita terapeutică. Deși păstrat, răspunsul la tratament al paciențiilor cu floră rezistentă este scăzut în comparație cu cel al indivizilor cu floră sensibilă. Conform autorului, indiferent de calea de administrare, antibioticele pot crea presiune de selecție. Totuși, riscul este mai mare pentru agenții topici, având în vedere că aceștia determină concentrații mai mari la nivel folicular122.

Recidiva rapidă după tratament face necesară introducerea terapiei de menținere în acnee36. Compușii luați în considerare trebuie să minimalizeze apariția de leziuni noi, să fie bine tolerați și să nu producă presiune de selecție bacteriană. Toate aceste criterii sunt îndeplinite de retinoizii topici. Ei pot fi folosi în monoterapie sau împreună cu peroxid de benzoil – dacă este necesar un agent antimicrobian. Ghidurile actuale au renunțat la antibioticele topice pentru acest scop120.

Tratamentul este disponibil în diferite formule, selecția realizându-se în funcție de tipul de piele, respectiv preferința pacientului. Potrivit Draelos, persoanele cu un grad excesiv de seboree pot beneficia de formule pe bază de alcool (soluții și, uneori, geluri). Spre deosebire de aceștia, indivizii cu piele uscată pot utiliza formule intens hidratante: creme, loțiuni sau unguente. Autorul subliniază importanța educării bolnavului și propunerii unor modalități de încorporare a terapiei topice în regimul obișnuit de îngrijire a pielii. Această abordare determină creșterea complianței și participă la succesul terapeutic123.

Având în vedere că leziunile precursoare (microcomedoanele) sunt subclinice, ghidurile recomandă aplicarea topicelor pe întreaga regiune afectată. Această indicație se păstrează și pe parcursul terapiei de menținere. Astfel, apar dificultăți de complianță care justifică dezvoltarea unor produse cu toleranță mai bună. În sprijinul acestei considerații, vine și durata de utilizare. Dacă până la remisiunea clinică sunt necesare cel puțin 12 săptămâni de tratament, terapia de menținere este practic nelimitată. În scopul reducerii iritației locale, autorii indică asocierea unor loțiuni hidratante non-comedogenice121.

III.2.1. Retinoizii topici

Sunt substanțe care se leagă și activează receptorii nucleari RAR. În această categorie sunt incluse vitamina A, analogii ei și alți compuși care acționează pe receptorii retinoizi1(p697).

Sunt agenți comedolitici foarte eficienți. Determină normalizarea hiperkeratinizării foliculare, permit eliminarea comedoanelor deja formate și inhibă apariția de leziuni retenționale noi. Indirect, au și efect anti-inflamator prin deblocarea ductului pilosebaceu. Astfel, determină modificări în micromediu, acesta devenind mai puțin anaerob și implicit mai puțin favorabil dezvoltării Propionibacterium acnes. În consecință, inflamația se produce mai greu124,125.

Retinoizii topici au un profil de siguranță mai bun decât analogii lor sistemici. Reacțiile adverse includ eritem, senzație de uscăciune, arsură, prurit, iritație locală sau descuamare. Ele se rezolvă spontan după aproximativ 3 săptămâni de utilizare. Acestea depind de formulă, tip de piele, frecvență și mod de aplicare, folosirea cremelor hidratante sau expunerea la factori externi (radiații UV, temperaturi crescute). Spectrul de acțiune larg, precum și profilul de siguranță ridicat justifică utilizarea lor ca primă linie de tratament în cele mai multe tipuri de acnee, inflamatorie și non-inflamatorie. Ameliorarea clinică semnificativă se observă după aproximativ 3-4 luni de terapie. Totodată, acțiunea sinergică anti-inflamatorie și comedolitică, îi face agenții ideali pentru terapia de menținere37.

a. Tretinoinul

Tretinoinul sau acidul all-trans-retinoic este eficient în monoterapie pentru acneea comedoniană, respectiv formele ușoare și moderate de acnee inflamatorie. Poate fi folosit și în combinații: fie cu antibiotice topice, fie cu peroxid de benzoil. Acest concept este susținut de cercetările actuale. Astfel, cuplarea unui retinoid topic cu un agent antimicrobian țintește mai eficient factorii etiopatogenici din acnee, determinând o rezoluție mai rapidă și mai completă a leziunilor. Asocierea cu antibiotice orale este benefică în formele moderate sau severe de acnee inflamatorie39.

Conform Berson și Shalita, acidul all-trans-retinoic facilitează penetrarea la nivel folicular a celorlalte substanțe utilizate simultan. Totodată, combinațiile cu antibiotice au și avantajul scăderii iritației locale117. Importanța acestui lucru rezidă în faptul că reacțiile adverse sunt cel mai mare inconvenient în administrarea topică de tretinoin. În scopul creșterii complianței, terapia se începe în concentrații progresiv crescânde. O altă opțiune este aplicarea produsului în zile alternative. De asemenea, este descrisă o exacerbare papulo-pustuloasă la 1-2 săptămâni de la debutul terapiei. Aceasta este de cele mai multe ori ușoară, foarte rar fiind severă și necesitând corticoterapie126.

Tretinoinul 0,05% se dovedește benefic în reducerea ridurilor fine și hiperpigmentărilor asociate leziunii actinice127. Astfel, reprezintă o opțiune pentru ameliorarea sechelelor de acnee. Bulengo-Ransby demonstrează eficiența acidului all-trans-retinoic 0,1% pentru diminuarea hiperpigmentărilor post-inflamatorii la pacienți de rasă neagră. Autorul relatează că, în ciuda îngrijorărilor legate de posibile hiper- sau depigmentări ca reacții adverse, acestea nu au fost evidente la niciunul dintre cei 68 de indivizi înscriși în studiu128.

Peroxidul de benzoil inactivează tretinoinul astfel încât ele nu trebuie utilizate concomitent, ci separat, dimineața, respectiv seara129,130. Această asociere are și dezavantajul unui efect cumulativ al reacțiilor adverse, apărute cu precădere la pacienții cu piele sensibilă și acnee predominat inflamatorie. Astfel, la începutul terapiei, se poate încerca și folosirea lor în zile alternative117.

Kligman observă că acidul all-trans-retinoic determină subțierea stratului corneum și explică creșterea reactivității tegumentului la radiația UV131. Fotosensibilitatea cutanată face necesară utilizarea produselor de protecție solară pe tot parcursul tratamentului. Totodată, în scopul ameliorării toleranței și eficienței, tretinoinul se aplică seara. Aceste indicații se justifică și prin caracterul fotolabil al substanței active132. Studiile recente arată însă o degradare minimă a acidului all-trans-retinoic prin expunere simultană la peroxid de benzoil sau la radiație UV. Aceste date sunt valabile pentru formulele cu eliberare treptată133,134.

b. Isotretinoin

Este un retinoid de generația a doua, cu eficiență similară tretinoinului topic135. Isotretinoinul pare inferior peroxidului de benzoil în sensul în care ameliorarea clinică nu e evidentă la fel de rapid. Acest comportament este pus pe seama exacerbării inflamatorii de la debutul terapiei136.

c. Adapalene

Derivat de acid naftoic cu activitate retinoidă, adapalene este utilizat în acneea ușoară și moderată. Are o structuctură chimică diferită de cea a tretinoinului și interacționează cu un singur grup de receptori RAR (RARγ). Adapalene influențează puternic diferențierea și keratinizarea celulară137. Prin comparație cu antiinflamatoare non-steroidiene și corticosteroizi, el demonstrează activitate anti-inflamatorie moderată sau potentă138.

Cercetările comparative arată proprietăți superioare față de alți retinoizi topici. Shalita efectuează un studiu pe 323 de indivizi cu acnee facială grad 2 și 3. Autorul observă că, începând cu săptămânile 2 și 4, adapalene gel 0,1% produce o ameliorare mai importantă a leziunilor comparativ cu tretinoin gel 0,025%. În săptămâna a 12-a, procentul de reducere a leziunilor a fost după cum urmează: 49% versus 37% pentru numărul total de leziuni; 46% versus 33% pentru leziunile non-inflamatorii și 48% versus 38% pentru cele inflamatorii, la pacienții tratați cu adapalene, respectiv tretinoin. Reacțiile adverse s-au limitat la o ușoară „dermatită retinoidă” la ambele grupuri de indivizi. Totuși, subiecții care foloseau adapalene au tolerat mult mai bine terapia comparativ cu cei care foloseau tretinoin139. Un an mai târziu, Cunliffe obține o eficiență asemănătoare între cele două substațe, dar cu scoruri semnificativ mai mici de reacții adverse în grupul tratat cu adapalene140. Rezultate similare cu privire la toleranță sunt relatate și de Caron sau Verschoore, ultimul concluzionând că adapalene are potențial iritant redus141,142.

Alte beneficii pentru utilizarea adapalene sunt fotostabilitatea și faptul că nu este degradat de peroxid de benzoil. Astfel, ele pot fi folosite concomitent fără probleme de farmacocinetică129. De asemenea, într-un studiu efectuat pe 25 de indivizi, asocierea adapalene-peroxid de benzoil nu pune probleme suplimentare de toleranță143.

d. Tazarotene

Ca și adapalene, este un retinoid sintetic de generație a treia. Acționează selectiv pe receptorii RARβ și RARγ, prin intermediul metabolitului său – acidul tazarotenic. În patogenia bolii, modulează proliferarea și diferențierea celulară, inflamația, dar și coeziunea corneocitară. Toate aceste elemente îl transformă într-un agent comedolitic puternic144.

Shalita efectuează un studiu pe 375 de pacienți în care evaluează eficiența și profilul de siguranță pentru tazarotene 0,05%, respectiv 0,1%, în comparație cu formula pe bază de excipienți. Ambele concentrații determină o reducere semnificativă în numărul de comedoane, precum și în numărul total de leziuni. Tazarotene 0,1% asociază o ameliorare semnificativă inclusiv în componenta inflamatorie după 12 săptămâni de tratament, fiind în general mai eficient decat tazarotene 0,05% 145. Într-o altă lucrare, Webster compară tretinoin 0,025% cu tazarotene 0,1%. Autorul concluzionează că, deși ambele substanțe sunt similare în toleranță și eficiența pe leziunile inflamatorii, retinoidul de generație nouă este superior în reducerea numărului de leziuni retenționale146. Leyden cuantifică răspunsul la adapalene 0,1% aplicat zilnic față de tazarotene 0,1%, cu administrare în zile alternative. Rezultatele sunt asemănătoare în ceea ce privește toleranța, dar și eficiența. Având în vedere că efectele lor sunt similare, autorul consideră că acest regim de utilizare al tazarotenului s-ar putea dovedi practic la pacienții cu aderență scăzută la tratament147.

Tanghetti evaluează combinația tazarotene 0,1%/ clindamicină 1%/ peroxide de benzoil 5% față de monoterapia cu tazarotene 0,1% în acneea moderată-severă. Asocierea lor determină o reducere semnificativ mai mare atât în numărul de comedoane, cât și în numărul de leziuni inflamatorii, fără să existe un impact pe toleranță148.

Reacțiile adverse sunt mai frecvente în primele 2 săptămâni de tratament, pentru ca ulterior să se reducă treptat. Ele depind de doză și, în general, sunt ușoare-moderate ca severitate. Pentru minimalizarea disconfortului, se recomandă hidratarea pielii cu o cremă emolientă, evitarea loțiunilor astringente și administrarea produsul în zile alternative149. În același scop, Bershad a creat terapia cu timp redus de contact. Inițial, tazarotene este menținut pe piele timp de 2 minute, după care este îndepărtat cu un gel de curățare. Perioada de contact este crescută progresiv – 1 minut la fiecare 3 zile, până la un maxim de 5 minute. În cazul în care apar descuamări, prurit, eritem, senzație de arsură, pacienții sunt instruiți să reducă aplicarea la 30 de secunde150.

Tazarotene nu determină fotosensibilizare, fiind aprobat și în tratamentul psoriazisului151. Este inclus în categoria X de risc pentru sarcină, astfel încât femeile de vârstă fertilă trebuie consiliate corespunzător înainte de debutul terapiei152.

III.2.2. Peroxidul de benzoil

Este un agent antimicrobian puternic, acționând prin intermediul radicalilor liberi de oxigen153. Fiind liposolubil, pătrunde adânc în piele și distruge atât bacteriile de la suprafața tegumentului, cât și pe cele situate profund, la nivelul foliculul pilo-sebaceu. De asemenea, are proprietăți kerato- și comedolitice154. Peroxidul de benzoil reduce rapid leziunile inflamatorii și non-inflamatorii din acnee. Rămâne astfel o terapie de primă linie în formele ușoare de boală și unul dintre cele mai importante topice utilizate în acnee155.

Lookingbill evaluează eficiența clindamicinei, peroxidului de benzoil, respectiv combinației celor două pe 393 de subiecți. Deși asocierea peroxid de benzoil/ clindamicina este superioară monoterapiei, peroxidul de benzoil se dovedește mai eficient decât clindamicina sub aspectul ameliorării globale și în scorurile individuale de reducere a leziunilor inflamatorii, respectiv non-inflamatorii. De asemenea, el are o activitate comedolitică potentă, similară combinației cu clindamicină156. Aceste rezultate sunt susținute și de Leyden într-un studiu care include 480 de indivizi157. Chalker efectuează o cercetare similară, utilizând ca antibiotic topic eritromicina. Combinația peroxid de benzoil/ eritromicină este și aici superioară. Totuși, între eficiența monoterapiei cu cele două produse nu există diferențe semnificative statistic158.

Peroxidul de benzoil nu provoacă presiune de selecție bacteriană. El este eficient atât pe tulpinile rezistente, cât si pe cele sensibile la antibiotice159. Combinația peroxid de benzoil 5% – clindamicină 1% suprimă apariția tulpinilor rezistente de Propionibacterium acnes într-un studiu efectuat de Cunliffe160. Astfel, ghidurile recomandă asocierea lui la antibioterapia sistemică sau topică în scopul menținerii sensibilității Propionibacterium acnes155.

Iritația locală reprezintă principala problemă de toleranță și este mai accentuată la începutul tratamentului. De asemenea, au fost descrise cazuri de dermatită de contact cu o prevalență de 1:500 de cazuri. Această situație necesită întreruperea utilizării. Peroxidul de benzoil decolorează materialele cu care intră în contact (haine, lenjerie), astfel încât pacienții trebuie avertizați în legătură cu această posibilitate înainte de debutul terapiei161. Totodată, nu pune probleme de siguranță în sarcină162.

III.2.3. Antibioticele topice

Sunt folosite în acneea inflamatorie, cazurile ușoare-moderate. Acționează prin reducerea populației de Propionibacterium acnes, dar și prin efect anti-inflamator direct. Ele suprimă procesul de chemotaxie și scad procentul de acizi grași liberi cu efect proinflamator117.

Cele mai folosite substanțe sunt eritromicina și clindamicina. Sunt disponibile sub formă de cremă sau loțiune, în concentrații de 1-4%. Studiile comparative arată o eficiență similară între cele două antibiotice pentru acneea moderată163. Sunt asociate frecvent cu peroxidul de benzoil, combinația fiind superioară monoterapiei156.

Toți compușii pot determina un grad de iritație locală. Deși mai frecvent în cazul administrării orale, clindamicina topică poate provoca diaree, dureri abdominale și colită, inclusiv forma pseudomembranoasă164. În ultimul timp, rezistența bacteriană este cea care pune cele mai mari probleme de eficacitate. Studiile au demonstrat că asocierea cu peroxidul de benzoil împiedică selecția de tulpini rezistente la antibiotice165.

III.2.4. Acidul azelaic

Este un acid dicarboxilic utilizat inițial în afecțiunile benigne hiperpigmentare166,167. Are proprietăți antimicrobiene, comedolitice și anti-inflamatorii168. Cunliffe îi evaluează eficiența în formele ușoare și moderate de acnee. Astfel, aplicat de două ori pe zi, acidul azelaic este superior placebo în reducerea leziunilor retenționale și papulo-pustuloase. Totodată, autorul evidențiază o scădere de 97,7% în populația de Propionibacterium acnes după 3 luni de administrare169.

Există studii care compară acidul azelaic 20% cu peroxidul de benzoil 5%, tretinoin 0,05% și eritromicină 2%, fiecare aplicate pe o durată de 5-6 luni. Acestea evidențiază rezultate asemănătoare în acneea comedoniană, respectiv formele ușoare-moderate de acnee inflamatorie. Eritromicina și acidul azelaic au un profil asemănător de evoluție, în timp ce peroxidul de benzoil este mai rapid în desfășurarea acțiunii170,171,172.

Cele mai frecvente reacții adverse sunt eritemul, iritația locală, pruritul, senzație de arsură și descuamarea ușoară. Sunt prezente la 5-10% dintre pacienți și dispar după aproximativ 2-4 săptămâni de tratament. Avantajul este legat de faptul că apar mai rar în comparație cu peroxidul de benzoil sau retinoizii topici173.

Acidul azelaic depigmentează pielea astfel încât poate fi folosit la bolnavii cu hiperpigmentare post-inflamatorie174. Totodată, nu determină apariția de tulpini rezistente, aspect demonstrat după incubarea Propionibacterium acnes timp de 1272 de ore cu acid azelaic175. De asemenea, foarte multe cercetări au arătat lipsa toxicității sistemice. Acidul azelaic este inclus în categoria B de risc pentru sarcină162. Actual, este indicat numai în formele ușoare de acnee, comedoniană sau inflamatorie176.

III.2.5. Alte topice utilizate în acnee:

Acidul salicilic 2% este mai eficient decât placebo după 12 săptămăni de utilizare177.

Nicotinamida topică 4% are efect antiinflamator, fără a provoca selecția de tulpini rezistente. Totodată, are o eficiență similară cu cea a clindamicinei 1%178.

Dapsona sub formă de gel 5% reduce severitatea bolii în 40,8% din cazuri în comparație cu placebo – 32,8%179,180.

Rezorcina, deși disponibilă în numeroase formule, aceasta s-a dovedit a fi ineficientă în acnee181.

Sulfacetamida sodică este un agent antimicrobian. Acționează prin blocarea creșterii bacteriene, comportându-se ca un antagonist competitiv pentru acidul para-aminobenzoic. Există formule care nu conțin alcool și sulf ceea ce le face mai ușor de tolerat. Cel mai important efect advers este reprezentat de reacțiile de hipersensibilitate care pot merge până la dermatită exfoliativă sau sindrom Steven-Johnson. Astfel, pacienții trebuie monitorizați cu mare atenție pe tot parcursul utilizării. De asemenea, persoanele cu alergie la sulfonamide au contraindicație și la administrarea sulfacetamidei sodice182.

Capitolul IV

Tratamentul sistemic în acnee

Acneea severă, nodulară sau conglobată, este o afecțiune caracterizată prin inflamație semnificativă, prezența de noduli, abcese, sinusuri de drenaj și cicatrici inestetice183. Aceste particularități fac necesară o intervenție rapidă, agresivă, cu terapii mai eficiente. Riscul vindecării sechelare, cât și conceptul nou de boală cronică, cu impact psihosocial puternic, justifică o abordare profilactică care să evite progresia leziunilor către forme recalcitrante la tratamentul convențional155.

Antibioticele orale, în mod particular tetraciclinele, sunt de primă intenție în cazurile de acnee severă. Lipsa răspunsului terapeutic, complianța incertă, cât și rezistența bacteriană au făcut inevitabilă căutarea unor strategii de tratament alternativ. Astfel, isotretinoinul este considerat gold standard pentru acneea severă, refractară la terapia clasică. Formele grave de boală necesită combinații medicamentoase. Peroxidul de benzoil este adjuvant antibioticelor orale, preîntâmpinând selecția microbiană. În acest caz, și retinoizii topici aduc un beneficiu prin scurtarea duratei de tratament. La persoanele de sex feminin, o altă opțiune este terapia hormonală. În acestă categorie sunt cuprinse contraceptivele orale, spironolactona și ciproterone acetat. Ele sunt utilizate pentru acneea din boli endocrine, fie singure, fie combinate cu acidul 13-cis-retinoic. Și corticosteroizii sistemici se pot asocia pentru evitarea exacerbăriilor de la începutul administrării de isotretinoin. Glucocorticoizii pot fi folosiți intralezional pentru o remisiunea accelerată a leziunilor nodulare184.

IV.1. Antibioterapia sistemică

Este indicată pentru formele moderate și severe de acnee inflamatorie, inclusiv cazurile refractare la terapia topică sau cele cu tendință la hiperpigmentare. Se asociază cu retinoizi topici pentru creșterea eficienței, scurtarea duratei de tratament și, implicit, prevenirea rezistenței bacteriene. Administrarea antibioticelor pe o perioadă mai mare de două luni face obligatorie introducerea peroxidului de benzoil, dacă nu a fost făcută deja185.

Antibioticele orale reduc numărul de propionibacterii. Acest lucru se dovedește important, ținând cont de faptul că Propionibacterium acnes este implicat în apariția răspunsului inflamator în acnee186,187. Ele inhibă chemotaxia neutrofilelor, respectiv producția lipazei propionibacteriene la concentrații mai mici decât cea minimă inhibitorie188. Rezultatul este scăderea nivelului de acizi grași liberi din sebum, cu rol complex în patogenia bolii189. Astfel, antibioticele exprimă activitate anti-inflamatorie, independent de componenta anti-bacteriană. Implicarea Propionibacterium acnes în comedogeneză explică și efectul comedolitic indirect. Această acțiune este modestă comparativ cu cea a retinoizilor topici, dar poate fi ameliorată prin asocierea peroxidului de benzoil topic190.

Principalii agenți utilizați sunt tetraciclina și derivații ei. Macrolidele, cotrimoxazolul și trimetoprimul reprezintă alternative acceptate. Din cauza rezultatelor slabe sau profilului de siguranță îndoielnic, nu sunt folosite de rutină: cefalosporine, fluorochinolone, aminoglicozide, cloramfenicol sau sulfonamide. Astfel, de primă intenție în acneea moderată- severă este combinația: retinoizi topici, antibiotice (orale sau topice) și peroxid de benzoil, la care se poate adăuga terapia hormonală în anumite situații47.

Tetraciclina este prescrisă în doze de 250-500 mg de două ori pe zi. Administrarea se face cu o oră înainte de masă, având în vedere că alimentele scad cu până la 46% absorbția substanței active191. Principalele reacții adverse sunt disconfortul abdominal și candidoza vaginală. Tetraciclina determină fotosensibilitate astfel încât se preferă evitarea expunerii solare. Pacienții sunt informați în legătură cu importanța utilizării produselor de protecție UV192.

În cazul doxiciclinei sau minociclinei, indicația este de 50-100 mg pe zi. În 2006, un studiu desfășurat pe o perioadă de 12 săptămâni evidențiază eficiența monoterapiei cu minociclină pentru acneea moderată – severă, non-nodulară. Reducerea numărului de leziuni inflamatorii este similară indiferent de posologie (1, 2, respectiv 3 mg/kgc/zi), însă, dozele mai mari asociază o incidență mai importantă a tulburărilor nervos centrale și acute vestibulare193. Această lucrare arată că minociclina cu eliberare prelungită își păstrează eficiența la doze mai reduse comparativ cu cele din terapia standard, limitând totodată numărul de reacții adverse. Beneficiile sunt legate de rezoluția mai rapidă a leziunilor, caracterul lipofilic și farmacocinetica favorabilă, care nu impune precauții de administrare194. Utilizarea acestui agent este limitată de profilul de toleranță. Minociclina a fost asociată cu toxicitate vestibulară, respectiv nervos centrală și hiperpigmentare cutaneo-mucoasă195. Discromia interesează predominant zonele cicatriceale, cu consecințe evidente în acneea vulgară. Rar, poate induce lupus medicamentos, reacții de hipersensibilitate, hepatită sau pancretită autoimună196.

Tetraciclinele inhibă dezvoltarea scheletului fetal și determină discromie dentară atunci când sunt folosite la vârste mai mici de 8 ani. Astfel, sunt contraindicate la femeile însărcinate și copii mici.

Eritromicina se administrează în doze de 500 mg de două ori pe zi, în timpul mesei. Reacțiile adverse includ manifestări digestive și candidoză vulvo-vaginală. Eady apreciază că eritromicină pune cele mai serioase probleme de tratament. Unul din patru bolnavi este colonizat cu propionibacterii rezistente. Totodată, concentrația minimă inhibitorie pentru aceste tulpini poate fi și de 32 000 de ori mai mare decât cea pentru bacteriile sensibile197. Într-un studiu efectut pe 104 indivizi, același autor evidențiază conexiunea dintre eșecul terapeutic și emergența rezistenței la eritromicină. Astfel, folosirea ei în acneea vulgară se rezumă la cazurile cu contraindicație la tetracicline (sarcină, alăptare sau copii mici)198.

Trimetoprimul și combinația sulfametoxazol/ trimetoprim sunt terapii de rezervă, fiind recomandate în formele de boală refractară la celelalte antibiotice. Doza pentru trimetoprim este de 300 mg/zi, respectiv 160 mg în combinație cu sulfametoxazol 800 mg199. Reacțiile adverse sunt potențial severe, mergând de la erupții cutanate la sindrom Steven-Johnson, reacții de hipersensibilitate și supresie medulară200.

Ameliorarea clinică se instalează dupa 4-8 săptămâni de tratament, iar durata de administrare este de 4-6 luni. Odată cu diminuarea numărului de leziuni nou apărute, dozele sunt scăzute progresiv până la oprire. Retinoizii topici sunt continuați pentru menținerea remisiunii clinice201. În recăderi, se preferă reluarea medicației cu același antibiotic. Ghidurile recomandă folosirea peroxidului de benzoil 5-7 zile între două cure succesive pentru reducerea tulpinilor rezistente la antibioticul respectiv. Se indică utilizarea unei singure clase farmacologice, indiferent de modul de administrare, topic sau sistemic. Dacă este necesară escaladarea terapiei, se recomandă evaluarea complianței la tratament în prealabil120.

Administrarea îndelungată a antibioticelor orale determină presiune de selecție atât pentru Propionibacterium acnes, cât și pentru alte microorganisme: stafilococi coagulazo-negativi, Staphylococcus aureus, streptococi sau enterobacterii. Margolis arată asocierea dintre antibioterapia de lungă durată în acnee și riscul crescut de infecții respiratorii202.

Alte antibiotice utilizate în acnee:

Deși folosită în trecut, clindamicina orală este actualmente mai rar întrebuințată din cauza riscului de colită pseudomembranoasă. Relativ recent, a început să fie utilizată în combinație cu rifampicina pentru cazurile refractare de hidradenită supurativă. O serie de lucrări științifice le-au remarcat eficiența203,204,205. Astfel, în trei studii retrospective, au fost raportați 118 indivizi tratați simultan cu rifampicină și clindamicină. Mai mult de 80%, respectiv 96 de pacienți, au obținut ameliorarea bolii în urma tratamentului. Dintre aceștia, 32 au avut remisiune completă, deși definiția remisiunii a variat în funcție de autor. Reacțiile adverse au fost cuantificate numai în două studii, manifestările digestive fiind descrise cel mai frecvent (la 23 de subiecți dintr-un total de 104)206. Beneficiul adus de rifampicină poate fi legat de proprietățile sale anti-inflamatorii207. Conform Mu, acesta inhibă semnificativ expresia TLR2, TLR4, CD14 și IL8R de la nivelul polimorfonuclearelor stimulate în prealabil cu lipopolizaharide208. Brunsting găsește mai multe puncte comune între acneea nodulară și hidradenita supurativă: hiperplazia glandelor sebacee, prezența de comedoane de mari dimensiuni, invazia bacteriană și vindecarea cicatriceală183. Astfel, asocierea rifampicină-clindamicină ar putea fi rezervată formelor de acnee nodulară care nu răspund sau au contraindicație la retinoizii orali.

Dapsona poate fi utilizată în cazurile severe de acnee inflamatorie, refractară la celelalte terapii. Este folosită în doze de 50 până la 100 mg zilnic, timp de 3 luni. Nivelul de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază trebuie măsurat înainte de debutul tratamentului. Principalele reacții adverse sunt hepatocitoliza și anemia hemolitică1. Există câteva raportări de utilizare în acnee209,210,211. În mod particular, se înregistrează succesul terapeutic într-un caz de eritem nodos și acnee fulminans, manifestări apărute la trei săptămâni de la inițierea isotretinoinului210. Totuși, un studiu comparativ dapsonă versus acid 13-cis-retinoic, sugerează că este inferioară retinoizilor orali211.

IV.2. Retinoizii orali

Isotretinoinul sau acidul 13-cis-retinoic este utilizat în acneea severă nodulară, precum și în formele moderat-severe de boală cu anumite particularități: cazurile îa care nu se obține o îmbunătățire semnificativă după 6 luni de antibioterapie orală combinată cu agenți topici, acneea cu tendință accentuată la cicatrizare sau predispoziția la recăderi frecvente99.

Acidul 13-cis-retinoic determină atrofia glandelor sebacee și, implicit scăderea secreției de sebum. De asemenea, normalizează keratinizarea foliculară, inhibă creșterea Propionibacterium acnes (indirect, prin modificările de micromediu pe care le creează) și exercită efecte anti-inflamatorii212,213,136. Este singurul agent care se adresează simultan tuturor factorilor etiopatogenici din acnee. După 5 luni de terapie, Leyden remarcă o reducere de aproximativ 84% în secreția de sebum, numărul de propionibacterii având aceeași tendință. Totuși, întreruperea medicației determină revenirea la valorile anterioare214. Strauss observă același comportament după 30 de săptămâni de la finalizarea terapiei215. Astfel, sunt descrise recăderi de boală care fac necesară reluarea terapiei. Un studiu efectuat de Layton arată că 38% dintre pacienți nu mențin remisiunea bolii. Dintre aceștia, 78% suferă recăderi în primele 18 luni, 18% între 18 și 36 de luni, iar 4% după 3 ani. Autorul propune ca factori de risc: acneea cu localizare la nivelul trunchiului, gradele de severitatea mai ridicate, regimul de administrare în doză redusă 0,5 mg/kgc/zi, precum și o doză cumulativă mai mică de 120 mg/kgc216.

Efectul retinoizilor orali în acneea severă nodulară este dramatic după 4-6 luni de tratament. Cei mai mulți pacienți răspund la o singură cură de terapie217.Vindecare leziunilor se produce în ordine, inițial la nivelul feței, umerilor și feselor, ultimul afectat fiind trunchiul. Totodată, s-a observat un răspuns mai rapid pentru pustule decât papule sau noduli218. În general, rezultatele nu apar decât după 1-2 luni de isotretinoin și, în unele cazuri, beneficiul terapeutic poate întârzia mai mult. Sunt descrise cazuri de remisiune completă la două luni de la întreruperea tratamentului219.

Acidul 13-cis-retinoic se administrează în doză de 0,5 mg/kgc/zi în prima lună, aceasta urmând a fi crescută în funcție de toleranța pacientului. Se continuă cu 1 mg/kgc/zi pentru următoarele 16-20 de săptămâni, țintindu-se o doză cumulativă de 120-150 mg/kg220. Uneori rezoluția leziunilor nu apare decât după 24-32 de săptămâni de tratament, mai ales în formele cu noduli și abcese profunde. Asocierea cu corticosteroizii sistemici este menită să prevină exacerbarea indusă de isotretinoin. Astfel, se administrează prednison în doze de 0,5-1 mg/kgc/zi cu 2-6 săptămâni înainte de inițierea terapiei221.

Cele mai frecvente reacții adverse sunt legate de toxicitatea cutaneo-mucoasă. Dintre manifestările cutanate, cheilita angulară este cea mai supărătoare și debutează din prima săptămână de tratament. Este dependentă de doză și apare la mai mult de 90% dintre pacienți. La nivel ocular, retinoizii orali determină xeroftalmie și tulburări de acomodație. Acestea sunt de obicei reversibile, dar la 1% dintre bolnavi pot persista222. Mialgiile sunt descrise de aproximativ 15% dintre indivizi, cel mai frecvent după exercițiu fizic intens223,224. Isotretinoinul determină modificări scheletale și, mai rar, demineralizare osoasă prin mecanism direct, legat de funcțiile receptorilor RAR. Aceste anomalii sunt dependente de doză și durata terapiei, reprezentând unele dintre principalele îngrijorări legate de utilizarea retinoizilor orali225. Simptomatologia neuro-psihiatrică se referă în general la o cefalee ușoară, care se rezolvă rapid pe parcursul tratamentului. Totuși, au fost descrise și cazuri de hipertensiune intracraniană benignă după administrarea de isotretinoin226. Totodată, el este asociat cu depresie, ideație autolitică și suicid. Astfel, cefaleea intensă, reducerea vederii nocturne sau simptomatologia psihiatrică duc la întreruperea terapiei227. Alte reacții adverse sunt legate de modificarea funcției hepatice și metabolismului lipidic. Hepatotoxicitatea este rară, de cele mai multe ori existând numai o creștere ușoară-moderată a enzimelor hepatice228. Mai frecventă este modificare profilului lipidic. Aceasta presupune niveluri ridicate de trigliceride, dar și de colesterol la pacienții obezi229. Bolnavii sunt evaluați la debutul terapiei, pentru ca ulterior să fie testați la 4 și 8 săptămâni. Dacă rezultatele sunt în limitele acceptate, doza de isotretinoin nu va mai fi crescută, respectiv pacientul nu are factori de risc cunoscuți, reevaluarea nu mai este necesară. Dacă nivelul trigliceridelor este mai mare de 500 mg/dL, se recomandă reducerea dozei sau/și adăugarea unui hipolipemiant. Micșorarea dozelor se indică și atunci când hepatocitoliza este crescuta de 2-3 ori peste normal. Dacă aceste abateri persistă, medicația va fi oprită230.

Cel mai important efect advers este legat de teratogenitate. Studiile arată că o expunere la 0,4-1,5 mg/kgc/zi în prima săptămână de sarcină provoacă avort spontan în 22% din cazuri sau malformații congenitale în 18%231 Astfel, femeile de vârstă fertilă nu trebuie să înceapă tratamentul fără un test de sarcină negativ, preferabil din sânge. Se admit numai testele efectuate cu cel mult două săptămâni înainte de inițierea terapiei. Contracepția, preferabil orală sau combinată, se menține pe toată durata de administrare, precum și 6 săptămâni după această perioadă. Din motive de siguranță, inițierea tratamentului se face în a doua sau a treia zi de menstruație232.

Educația pacienților este vitală, atât în ceea ce privește reacțiile adverse și monitorizarea, dar mai ales legat de teratogenitate și efectele psihiatrice asociate medicației. Pacienții trebuie informați în legătură cu beneficiul major al terapiei, respectiv posibilitatea unei remisiuni semnificative după numai câteva luni de tratament. Sunt subliniate modalitățile de ameliorare a toleranței. Astfel, pentru manifestările cutaneomucoase se recomandă produsele de hidratare a pielii, în timp ce săpunurile, loțiunile astringente sau dușurile fierbinți trebuie evitate. Xeroftamia necesită utilizarea picăturilor oftalmice lubrifiante, în timp ce purtătorii de lentile de contact sunt instruiți să renunțe la folosirea lor pe parcursul terapiei233. De asemenea, administrarea isotretinoinului se face odată cu alimentele, absorbția fiind de două ori mai mare în acest caz234.

IV.3. Terapia hormonală

Este o opțiune convenabilă la femei, mai ales dacă își doresc contracepție orală. Uneori reprezintă o alternativă la administrarea repetată de retinoizii orali. Terapia hormonală se justifică la pacientele cu hirsutism, neregularitate menstruală, alopecie, seboree, acnee cu debut tardiv sau hiperandrogenism documentat (ovarian sau adrenal). Sunt utilizați: inhibitorii direcți ai receptorilor de hormoni androgeni (ciproterone acetat, spironolactonă, desogestrel, flutamidă) sau agenții care blochează producția ovariană/ adrenală de androgeni (estrogeni, contraceptive orale, ciproterone acetat, agoniști ai hormonilor eliberatori de gonadotropine, glucocorticoizi în doze mici)235. În viitor, se așteaptă dezvoltarea unor produse care să moduleze direct enzimele implicate în metabolismul cutanat hormonal (inhibitorii de 5α-reductază tip 1)236.

Înainte de pubertate, glandele suprarenele produc dehidroepiandrosteron sulfat (DHEAS) în cantități mai mari. El este metabolizat la nivel cutanat în androgeni mai potenți și determină hiperplazia glandelor sebacee, respectiv creșterea secreției de sebum237. Totodată, în perioada pre-pubertară, concentrația serică a DHEAS se corelează cu severitatea acneei comedoniene la persoanele de gen feminin238. Aceste elemente explică o parte din importanța componentei hormonale în patogenia acneei vulgare.

Evaluarea hormonală este necesară la femeile cu acnee rezistentă la terapia convențională, în cazurile de debut brusc al bolii și atunci când sunt prezente semnele de hiperandrogenism239. Testele de screening includ detectarea nivelurilor de testosteron total și liber, DHEAS, LH/FSH, prolactină și 17-hidroxiprogesteron. Ele trebuie efectuate în faza luteală a ciclului menstrual240. DHEAS este caracteristic producției adrenale de androgeni. Astfel, o concentrație mai mare de 8000 ng/mL sugerează o tumoră suprarenaliană și impune un consult rapid endocrinologic. Valorile cuprinse între 4000 și 8000 ng/mL se asociază cu hiperplazia adrenală congenitală cu debut tardiv. Sursa ovariană de hormoni este suspicionată atunci când nivelul testosteronului total este crescut. Valori cuprinse între 150 și 200 ng/mL apar în sindromul ovarelor polichistice. Această afecțiune este însoțită și de alte anomalii hormonale, printre care un raport crescut LH/FSH(> 2-3). Nivelurile mai mari de testosteron indică o tumoră ovariană235,240.

Terapia hormonală este eficientă în acnee indiferent dacă există sau nu anomalii hormonale. Formele de boală cu debut tardiv, care prezintă exacerbări premenstruale, răspund cel mai bine la tratament. Mecanismul de actiune este unic, și anume inhibarea producției de sebum. Astfel, sunt necesare combinatiile cu alți agenți terapeutici241.

IV.3.1. Blocarea producției de androgeni ovarieni

a. Estrogenii

Sunt indicați la femeile cu semne clinice de hiperandrogenism. Determină scăderea producției de sebum la doze mai mari decât cele necesare pentru supresia ovulației. Intervin în reducerea nivelurilor de androgeni ovarieni prin inhibarea eliberării de gonadotropine hipofizare. Totodată, stimulează producția hepatică de proteine transportoare de hormoni și scad suplimentar concentratiile de testosteron liber242. De obicei, dozele de 35-50 μg de etinil-estradiol nu sunt suficiente. După inițierea terapiei, sunt necesare reevaluări periodice pentru examinarea sânilor și efectuarea citologiei Babeș-Papanicolau. Pacientele trebuie să cunoască reacțiile adverse asociate contracepției cronice și să evite factorii de risc243.

b. Contraceptivele orale combinate

Sunt estrogeni combinați cu progestative în scopul reducerii riscului de cancer endometrial. Unele progestative au și activitate intrinsecă androgenică. Totuși, dozele folosite în contracepția orală sunt mult mai mici decât cele cu potențial de agravare în acnee. Cea mai mică activitate androgenică este întâlnită în cazul progestativelor de generație a treia (desogestrel)244. Contraceptivele orale s-au dovedit superioare placebo în tratamentul acneei245. Cele mai severe reacții adverse sunt cele trombembolice. Alte acuze sunt: cefaleea, sensibilitatea crescută a sânilor, câștigul ponderal246.

c. Agonisții de receptori ai gonadotropinelor hipofizare

Inhibă producția ovariană de androgeni prin blocarea eliberării ciclice de LH și FSH de la nivel hipofizar. Efectul net este de supresie a steroidogenezei ovariene. Acești agenți nu există în administrare orală, ci numai sub formă de spray-uri nazale sau injectabil. Sunt eficienți în tratamentul acneei și hirsutismului, la femeile cu sau fără anomalii hormonale. Utilizarea lor este limitată de efectele adverse care includ menopauză precoce, cefalee sau scăderea densității osoase247.

IV.3.2. Blocarea producției de androgeni adrenali

Glucocorticoizii

Dozele mici de glucocorticoizi pot suprima producția adrenală de androgeni. Sunt indicați în acneea asociată unor niveluri crescute de DHEA, respectiv în cazurile de deficit de 11- sau 21-hidroxilază. Prednisonul se utilizează în doze de 2,5-5 mg/zi, seara. Se poate folosi și dexametazona, 0,25-0,75 mg, cu același orar. De asemenea, administrările se pot spația la câteva zile. Glucocorticoizii sunt utilizați și în acneea severă, inflamatorie până la introducerea retinoizilor orali248. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne de insuficiență adrenală o dată la câteva luni249.

IV.3.3. Antiandrogenii

Sunt compuși care blochează direct receptorii androgenici. Cei mai importanți sunt:

a. Ciproterone acetat

Este un antiandrogen progestativ, disponibil în formule combinate cu estradiol 35-50 μg. Asociază ameliorări clinice semnificative în doze de 50-100 mg zilnic. Are acțiune dublă, inhibând și ovulația250. Atât ciproterone acetat, cât și spironolactona nu trebuie folosite la bărbați pentru că produc feminizare. Reacțiile adverse includ: neregularitate menstruală, sensibilitate crescută a sânilor, cefalee, greață, creștere în greutate, alterarea funcției hepatice și, rar, hipercoagulabilitate251.

b. Spironolactona

Este un antiandrogen care posedă și activitate inhibitorie față de 5α-reductază. În doze de 25 până la 100 mg de două ori pe zi, reduce producția de sebum și ameliorează acneea. Este o terapie de rezervă pentru formele rezistente la tratamentul obișnuit. Asociază tulburări de ciclu menstrual, cefalee și, rar, hiperpotasemie. Determină feminizarea fătului de gen masculin, dacă este administrată în sarcină. Se poate combina cu contracepția orală. Toleranța este îmbunătățită dacă se inițiază în doză mică, 25-50 mg/zi. Răspunsul clinic apare după cel puțin 3 luni de administrare252.

c. Flutamida

Este folosită în acnee și hirsutism, în combinație cu contraceptivele orale. Dozele uzuale sunt de 250 mg/zi. Un studiu comparativ, arată superioritatea flutamidei față de spironolactonă253. Nu se administrează în sarcină, ca și ceilalți antiandrogeni. Au fost raportate cazuri de hepatită fulminans, asociată administrării de flutamidă astfel încât monitorizarea funcție hepatice este obligatorie254. Din acest motiv, utilizarea ei este mult limitată.

Capitolul V

Individualizarea terapiei în acnee

Acneea este cea mai frecventă boală dermatologică și afectează 80% din populația cu vârstă cuprinsă între 11 și 30 de ani. De cele mai multe ori, asociază un răspuns terapeutic satisfăcător. Totuși, există situații când apar recăderi rapide sau când rezoluția bolii nu se obține în nici un moment pe tot parcursul tratamentului. Astfel, acneea persistă în ciuda unor eforturi corect instituite. Eșecul terapeutic se poate datora mai multor factori, printre care și complianța scăzută sau rezistența bacteriană la antibiotice255.

Astfel, pentru creșterea aderenței la tratament este necesară o discuție amănunțită cu pacientul. Acesta trebuie informat în legătură cu modul de administrare, reacțiile adverse sau intervalul de timp până la apariția ameliorării clinice256.

Propionibacterium acnes reprezintă unul dintre factorii majori din patogeneza acneei. Rezistența la antibiotice este o problemă de interes recent și se asociază cu un răspuns prost la tratament198. Este mai frecventă la eritromicină și mai puțin comună la tetraciclină, doxiciclină, trimetoprim sau minociclină257. Diminuarea presiunii de selecție bacteriene presupune întreruperea antibioterapiei imediat după ce s-a obținut remisiunea clinică, retinoizii topici fiind de elecție pentru menținerea rezoluției. Totodată, nu se recomandă monoterapia cu antibiotice, combinația cu peroxidul de benzoil dovedindu-se eficientă în reducerea tulpinilor rezistente de Propionibacterium acnes120.

Formele severe de boală și cele care nu răspund la tratamentul convențional sunt indicații pentru terapia cu retinoizi orali. Acidul 13-cis-retinoic a revoluționat managementul terapeutic în acnee, fiind singurul compus care acționează simultan pe toți factorii patogenici. Totuși, sunt descrise recăderi și după tratamentul cu isotretinoin. Acestea pot sa apară la 30-50% dintre pacienți, mai frecvent în acneea tronculară258,259. Cazurile care nu răspund favorabil nici după a doua administrare de isotretinoin, trebuie abordate individualizat. Bărbații pot beneficia de cure scurte de retinoizi orali sub forma unei terapii de menținere255. Această intervenție devine dificilă la sexul feminin, având în vedere riscul teratogenității. Astfel, se poate utiliza combinația rifampicină-clindamicină, aceasta fiind asociată cu o evoluție favorabilă în cazurile recalcitrante de hidradenita supurativă206. Ținând cont de asemănările dintre cele două afecțiuni, beneficiul terapeutic se poate reflecta și în tratamentul pacienților cu acnee severă sau refractară183.

V.1. Individualizarea terapiei în forme particulare de acnee

Acneea cu debut tardiv, însoțită de tulburări menstruale, hirsutism sau alopecie trebuie investigată pentru anomalii hormonale. Cea mai frecventă cauză de hiperandrogenism este sindromul ovarelor polichistice. În acest caz, terapia antiandrogenică poate induce remisiunea clinică241.

Acneea în timpul sarcinii se tratează numai în cazurile severe, cu risc major de sechele inestetice. Se pot utiliza următoarele topice: acidul azelaic, peroxidul de benzoil sau eritromicina. Sunt contraindicați retinoizii orali, tetraciclinele sau terapia hormonală. Eritromicina cu administrare orală este tratamentul de elecție pentru formele ce necesită terapie sistemică. Pentru formele cu inflamație severă, se pot folosi cure scurte de corticosteroizi după primul trimestru de sarcină120.

Acneea conglobata impresionează prin manifestările severe, asociate unei evolutii cronice, cu recăderi frecvente. Managementul terapeutic este dificil. Necesită o abordare de lungă durată și combinații de antibiotice, glucocorticoizi sistemici/ intralezional și isotretinoin. Acidul 13-cis-retinoic se începe cu doze mici, 0,5 mg/kgc/zi, în paralel sau urmând administrării de corticosteroizi sistemici. Dozele pot fi crescute ulterior până la 1-2 mg/kgc/zi și menținute pe o durată de 4-6 luni, în funcție de răspunsul pacientului. Acestă intervenție este necesară din cauza exacerbărilor de la debutul terapiei cu isotretinoin9. Multi pacienți au nevoie de intervenții chirurgicale pentru excizarea sinusurilor de drenaj sau incizarea abceselor profunde. Recent, s-a pus în discuție și utilizarea inhibitorilor de TNFα, cu rezultate promițătoare, dar discutabile260,261. În cazul sindromului de ocluzie foliculară, se indică adăugarea a antiandrogenilor (de tipul ciproterone acetat)262 sau a inhibitorilor de TNFα263, dar rezultatele cercetărilor sunt din nou neconcludente. Se bănuiește implicarea S. aureus în etiopatogenia bolii și dacă este identificat în culturi, combinația clindamicină-rifampicină este preferată203. O altă opțiune este asocierea clindamicină – isotretinoin264- corticosteroizi orali. Indiferent de alegere, tratamentul rămâne unul dificil. Durata terapiei cu clindamicină nu trebuie să depășească 10 săptămâni din cauza riscului de colită pseudomembranoasă265.

Acneea fulminans. Terapia de primă linie este reprezentată de corticosteroizi orali. Se folosește prednison în doze de 0,5-1 mg/kgc/zi, timp de 4-6 săptămâni. Acesta va fi scăzut treptat pe parcursul următoarelor 2-3 luni. Isotretinoinul poate fi introdus progresiv, după 3-4 săptămâni de corticoterapie. Se începe cu 0,25-0,5 mg/kgc/zi, dozele putând fi crescute în funcție de răspunsul clinic și toleranță. Pentru mialgii, artralgii se utilizează antiinflamatoare non-steroidiene sau topice cu steroizi. Antibioticele topice sunt necesare numai în cazul în care se produce contaminarea leziunilor, având în vedere că ele sunt inițial sterile. Tratamentul trebuie instituit rapid pentru a evita apariția cicatricilor inestetice și pentru a minimaliza riscul de recurență266. În cadrul sindromului SAPHO, managementul se efectuează empiric. Presupune administrare de anticorpi monoclonali anti-TNFα, deși aceștia pot exacerba manifestările cutanate, sau de isotretionoin, în ciuda reacțiilor adverse osteo-articulare. Sunt folosiți și bifosfonații sau sulfasalazina. Prognosticul pe termen lung este unul bun267,268.

Foliculita cu germeni Gram negativi este o complicație specifică acneei vulgare, care apare după tratamentul de lungă durată cu antibiotice. Este determinată cel mai frecvent de Klebsiella, Pseudomonas, Proteus și Enterobacter. Managementul terapeutic presupune întreruperea antibioticului actual și înlocuirea lui cu un agent care țintește germenii Gram negativi. Sunt utilizate ampicilina 250 mg, de 4 ori/zi, amoxicilina, trimetoprimul 600 mg/zi sau cefalosporinele. Terapia de elecție rămâne isotretinoinul, în cură de 4-6 luni, și monitorizarea pacientului269.

V.2. Individualizarea terapiei în formele uzuale de acnee

Succesul terapeutic în acnee este asigurat numai printr-o abordare individualizată, respectiv dezvoltarea unor strategii terapeutice particularizate, compatibile cu profilul fiecărui pacient. Acest tip de conduită se va reflecta și în satisfacția, respectiv receptivitatea bolnavilor la recomandările medicului curant. Complianța individului este o componentă cheie în reușita terapeutică și devine cu atât mai importantă cu cât există o serie de factori care predispun la non-aderență. Frecvent, tratamentul de lungă durată, efectele adverse, întârzierea rezultatelor clinice, combinațiile medicamentoase și modalitățile diferite de administrare sunt dificil de agreat. Mai mult, impactul psihologic asociat bolii este principalul determinant pentru nerespectarea indicațiilor legate de tratament. Pe lângă aceste considerente generale, se observă intervenția unor elemente caracteristice fiecărui pacient, ca de exemplu: vârstă, gen, status civil sau de angajare, cadru socio-economic sau comportamente la risc270.

Astfel, managementul terapeutic în acnee presupune, pe lângă alegerea medicației potrivite, educarea individului în legătură cu boala pe care o are sau evaluarea, respectiv preîntâmpinarea situațiilor particulare care ar putea să reducă aderența la tratament. Toate aceste eforturi și încercări de abordare a pacientului în toată complexitatea lui, respectându-i totodată dorințele, stilul de viață sau perspectiva asupra lumii, pot fi puse sub umbrela individualizării terapiei271.

B. Parte specială

Capitolul I

Introducere

Acneea este o boală multifactorială, cu prevalență mare și morbiditate semnificativă, cu impact predominant asupra aspectului fizic și statusului psihologic al pacienților. Recunoașterea promptă și instituirea unui tratament adecvat sunt principii fundamentale în managementul acestei afecțiuni. Abordarea individului cu acnee variază între o simplă monoterapie și la intervenții multimodale, caracterizate prin asocieri medicamentoase complexe – topice și sistemice. Însă, remisiunea clinică se obține numai printr-un efort comun, al medicului curant și al bolnavului deopotrivă.

Satisfacția pacientului devine un element cheie în gestionarea afecțiunii, fiind unul dintre considerentele care stau la baza aderenței la tratament. În acest fel, personalul medical trebuie să asigure fiecărui individ o înțelegere optimă a beneficiilor și premiselor terapeutice, totodată înlăturând reticența legată de eventualele reacții adverse. Într-un deceniu în care farmacologia face progrese remarcabile, non-aderența rămâne principala cauză pentru eșecul medicamentos. Actualmente, nu este suficientă o prescripție medicală corectă, ci este obligatorie căutarea și preîntâmpinarea condițiilor care predispun la o complianță nesatisfăcătoare. Astfel, individualizarea terapiei este esențială în abordarea pacientului cu acnee. Necesitatea unui management personalizat derivă și din marele polimorfism al bolii. El se manifestă sub numeroase aspecte și constituie un impediment major în standardizarea tratamentului272.

Studiul nostru conține o serie de cazuri care vor să ilustreze complexitatea dinamicii medic-pacient. Prin intermediul lui, aducem un argument suplimentar pentru validarea tendințelor actuale ce susțin poziționarea bolnavului în centrul îngrijirilor medicale. Această analiză atrage atenția asupra unui subiect de interes recent în literatura de specialitate, totodată demontând preconcepțiile conform cărora acneea este o afecțiune minoră, care nu pune probleme deosebite în atitudinea terapeutică.

Capitolul II

Obiective

În această lucrare, ne propunem să exemplificăm dificultățile deciziei medicale într-o succesiune de cazuri la care terapia de primă intenție nu este posibilă, fie din cauza contraindicațiilor, lipsei răspunsului clinic sau absenței consimțământului informat.

Obiectivele specifice studiului sunt:

evidențierea factorilor multipli care trebuie luați în considerare înainte de alegerea conduitei terapeutice. Eficiența medicamentoasă, reducerea presiunii de selecție bacteriană, toleranța și preferințele bolnavului sunt numai câteva exemple;

creșterea receptivității la indicațiile medicului curant, prin avertizarea precoce în legătură cu posibilele reacții adverse și modalitățile de reducere a acestora (emoliere și fotoprotecție);

educarea pacientului în legătură cu afecțiunea pe care o are și stabilirea unor expectative realiste din partea tratamentului;

accentuarea complianței medicamentoase, respectiv contribuției cardinale pe care aceasta o deține în remisiunea bolii;

sublinierea faptului că individualizarea terapiei și implicit succesul terapeutic sunt imposibile în absența unei atitudini proactive din partea pacientului și unei consecvențe în urmărirea rezultatelor la tratament.

Capitolul III

Materiale și metode

Am efectuat un studiu prospectiv cu o durată de 24 de săptămâni, desfășurat între decembrie 2016 și mai 2017. În această perioadă, au fost selecționate 10 cazuri cu probleme deosebite în managementul terapeutic, criteriile de includere fiind:

diagnosticul de acnee moderată sau severă, predominant inflamatorie;

necesitatea unui tratament sistemic;

imposibilitatea efectuării terapiei de primă intenție, indiferent de motiv: contraindicație, lipsa răspunsului clinic sau refuzul pacientului;

urmărirea progresiei lezionale în dinamică, respectiv reevaluarea bolnavului de cel puțin încă două ori de la primul contact cu medicul specialist. În cazul unei evoluții excepționale, se admite și o singură reevaluare.

Istoricul complet al bolii a fost obținut de la pacient, înregistrându-se vârsta de debut și durata afecțiunii, respectiv orice tratament anterior prezentării și efectele nedorite ale acestuia. Severitatea acneei a fost cuantificată de un singur dermatolog, astfel încât nu au existat diferențe în modalitatea de evaluare a subiecților. Același specialist a inițiat managementul terapeutic, fiind responsabil și de monitorizarea ulterioară a indivizilor.

Capitolul IV

Rezultate

Vârsta medie de includere este 19,8 ani, cu extreme cuprinse între 13 și 30 de ani. În ceea ce privește distribuția pe sexe, studiul cuprinde 4 subiecți de gen feminin, respectiv 6 de gen masculin. Afectarea facială a fost prezentă la toți pacienții analizați, în timp ce interesarea altor regiuni s-a constatat doar la jumătate dintre indivizi.

În continuare, prezentăm rezultatele obținute pentru fiecare bolnav, cu imagini ilustrative acolo unde s-a obținut acordul pentru fotografiere.

Caz 1. O femeie în vârstă de 24 de ani ajunge în Clinica de Dermatologie I a Spitalului Colentina cu acnee severă inflamatorie. Prima evaluare pune în evidență numeroase leziuni nodulare cu dispoziție specifică formelor cu debut tardiv ale bolii: în treimea inferioară a feței, respectiv regiunea cervicală superioară. De asemenea, sunt prezente comedoane și escoriere importantă.

Episodul actual a debutat brusc, în urmă cu aproximativ 7 săptămâni. În această perioadă, a fost folosit un tratament exclusiv topic (dermatocosmetice), prescris într-un alt serviciu de dermatologie, fără nicio ameliorare clinică. Din istoric reținem acnee juvenilă la vârsta de 18 ani, cu rezoluție completă după antibioterapie sistemică (amoxicilină plus acid clavulanic). Actual, investigațiile pentru sindrom de ovar polichistic sunt negative. Astfel, se recomandă doxiciclină, 100 mg/zi, timp de 30 de zile. Seara, se asociază o mixtură antiseboreică cu sulf și metronidazol care se menține până a doua zi, dimineață. Apoi, va fi îndepartată cu o soluție de curățare non-comedogenică și înlocuită cu peroxid de benzoil gel. Se interzic alimentele picante și expunerea la soare. Pacienta este informată în legătură cu importanța protecției solare. Astfel, un agent ecran cu SPF 50 va fi aplicat cu 10 minute înainte, respectiv la fiecare două ore pe parcursul expunerii la radiațiile UV.

Prima reevaluare are loc după 4 săptămâni și se caracterizează printr-o ameliorare clinică semnificativă. Post-terapie topică, apare xeroza cutanată care este însă bine tolerată. Pacienta va continua administrarea de doxiciclină, în aceeași schemă terapeutică. Local, va folosi peroxid de benzoil, respectiv o combinație de tretinoin și clindamicină, în aplicații alternative – seara. Dimineața, se recomandă o cremă hidratantă non-comedogenică pentru diminuarea reacțiilor adverse și asigurarea unei complianțe bune la tratament.

La 5 săptămâni de la debutul terapiei, elementele nodulare dispar. Examinarea clinică constată numeroase leziuni reziduale însoțite de hiperpigmentare. În acest fel, se decide păstrarea antibioticul sistemic pentru încă 21 de zile. Seara, se aplică aceeași mixtură cu sulf și metronidazol, urmând ca dimineața să fie înlocuită cu peroxid de benzoil gel. În cazul accentuării xerozei cutanate, pacienta este instruită să comute terapia topica în mod alternativ, seara, iar dimineața să folosească o cremă emolientă.

După două luni de începutul tratamentului, evoluția este excelentă. Sunt prezente numai câteva macule hiperpigmentate și o singură leziune inflamatorie, probabil în context perimenstrual. Se recomandă continuarea antibioterapiei sistemice pentru încă o săptămână, după care se sistează. Pentru consolidarea remisiunii, pacienta va folosi combinația peroxid de benzoil-clindamicină într-o singură aplicație seara, timp de 30 de zile. Dimineața, se menține crema hidratantă.

Caz 2. Un pacient în vârstă de 21 de ani caută ajutor de specialitate pentru acnee severă inflamatorie, cu afectarea masivului facial (Fig.1) și extensie semnificativă la nivel toracic posterior.

Fig.1. Acnee severă inflamatorie.

Din istoric, reținem o evoluție de cel puțin 4 ani a bolii, perioadă în care au fost utilizate diverse terapii topice (acid azelaic, betametazonă-acid fusidic) și sistemice (azitromicină, 5 tablete/lună, timp de două luni), prescrise în alte servicii de dermatologie, cu rezultate parțiale. Antecedentele heredo-colaterale de depresie majoră (la mamă) exclud din start posibilitatea tratamentului cu isotretinoin. De asemenea, examenul microbiologic direct din pustulă este pozitiv pentru Stafilococcus aureus. Astfel, se recomandă doxiciclină 100 mg/zi, timp de 30 de zile, cu reevaluare după două săptămâni. Seara, se aplică mixtură antiseboreică cu sulf și metronidazol, înlocuită dimineața cu metronidazol gel. Se interzic expunerea la soare și alimentele picante, iar pacientul este instruit în legătură cu importanța agenților de protecție solară.

După 14 zile de terapie, ameliorarea clinică este semnificativă. Deși mai prezintă elemente inflamatorii la nivelul frunții, majoritatea leziunilor faciale sunt în acest moment comedoane deschise și hiperpigmentări reziduale. Astfel, administrarea de doxiciclină se menține încă 21 de zile. Pacientul va folosi peroxid de benzoil gel în două aplicații zilnice, înlocuindu-l cu mixtura antiseboreică de două ori pe săptămână, seara. La nivelul toracelui, va utiliza acid azelaic și, strict pe leziunile inflamatorii, peroxid de benzoil.

La două săptămâni de la ultima consultație, prezintă o recădere în componenta inflamatorie, cel mai probabil din cauza nerespectării fotoprotecției și expunerii moderate la soare (Fig.2).

Fig.2. Recădere în componenta înflamatorie a bolii.

Se recomandă continuarea antibioterapiei sistemice încă 3 săptămâni și aplicarea unor topice pe bază de peroxid de benzoil, respectiv tretinoin-clindamicină, alternativ, dimineața și seara.

La două luni de la începutul tratamentului, leziunile inflamatorii persistă în ciuda unui grad de ameliorare clinică generală. Se decide menținerea doxiciclinei pentru încă o lună, asociată cu topice în următoarea schemă terapeutică: seara – mixtură cu sulf și metronidazol, iar dimineața – peroxid de benzoil gel. Ultimul poate fi înlocuit de două ori pe săptămână cu o cremă hidratantă, în funcție de nivelul de toleranță pentru xeroza cutanată.

După trei luni, evoluție este staționară. În acest moment, indicația este de sistare a antibioticului oral, cu menținerea unei terapii topice constând în aplicații alternative de peroxid de benzoil, mixtură antiseboreică cu sulf și metronidazol, respectiv a unui gel pe bază de tretinoin și clindamicină, seara. Pentru limitarea reacțiilor adverse, dimineața va folosi o cremă emolientă non-comedogenică.

După trei săptămâni de tratament exclusiv topic, se inițiază administrarea de rifampicină 150 mg de 3 ori/zi, respectiv clindamicină 300 mg, 3 capsule/zi, timp de 14 zile. Totodată, se menține peroxidul de benzoil, în două aplicații zilnice.

În final, evoluția este excelentă (Fig.3). Remisiunea clinică este aproape completă după două săptămâni de antibioterapie orală combinată.

Fig.3. Remisiune clinică aproape completă.

Astfel, indicația terapeutică se rezumă la menținerea tratamentului topic (peroxid de benzoil, tretinoin-clindamicină) în asociere cu hidratare locală. Fotoprotecția rămâne obligatorie.

Caz 3. Pacient în vârstă de 19 ani ajunge în clinica de dermatologie cu acnee severă nodulară, caracterizată prin evoluție trenantă de aproximativ 6 ani. Leziunile se extind de la nivel facial către torace, examinarea clinică punând în evidență o componenta cicatriceală semnificativă (Fig.4).

Fig.4. Acnee severă cu componentă cicatriceală semnificativă.

În ceea ce privește impactul psihologic, bolnavul descrie anxietate majoră legată de comportamentul cronic al afecțiunii, neresponsiv la numeroase tratamente anterioare: 3 luni de doxiciclină, minociclină, topice multiple sau laser terapie. Discuția cu aparținătorii orientează decizia medicală către combinația rifampicină – clindamicină, în defavoarea retinoizilor orali. Schema de administrare este identică cu cea expusă în cazul precedent. Local, se aplică un gel cu metronidazol – dimineața, respectiv mixtură antiseboreică cu sulf și metronidazol – seara. Se menține indicația de fotoprotecție.

După două săptămâni, evoluția este favorabilă, însă leziunile pustuloase persistă în ciuda tratamentului agresiv. Pacientul recunoaște expunerea solară în absența protecției UV. Se recomandă continuarea terapiei actuale pentru încă o săptămână, cu peroxid de benzoil și mixtură antiseboreică în aplicații locale.

Următoarea consultație relevă păstrarea elementelor inflamatorii, în ciuda unui grad de ameliorare generală. Bolnavul este reticent la prelungirea terapiei sistemice și acceptă numai tratamentul topic. Din acest motiv, se continuă exclusiv cu un gel pe bază de tretinoin și clindamicină, respectiv peroxid de benzoil gel în aplicații alternative – seara și reevalure la 30 de zile. Evoluția este staționară până la sfârșitul studiului.

Caz 4. Cel de-al patrulea caz aparține unui băiat de 18 ani care se prezintă cu acnee severă inflamatorie, în evoluție de 6 ani. Din tratamentele anterioare, reținem: acid azelaic, eritromicină topică și doxiciclină timp de o lună, cu rezultate discutabile.

În ciuda formei grave de boală, pacientul refuză prima linie terapeutică – isotretinoin oral. Astfel, se decide administrarea combinației rifampicină – clindamicină timp de 21 de zile, cu reevaluare la două săptămâni. Local, se folosesc peroxid de benzoil în două aplicații zilnice și un agent ecran cu SPF 50, dacă există expunere la soare.

Evoluția este excelentă (Fig.5) astfel încât se sistează antibioterapia orală și se continuă numai cu tratament topic pentru încă 30 de zile.

Fig.5. Evoluție excelentă după două săptămâni de antibioterapie sistemică.

Caz 5. Pacient în vârstă de 16 ani caută ajutor de specialitate pentru o formă severă de acnee juvenilă, cu numeroase elemente inflamatorii și comedoniene (Fig.6). Examenul obiectiv arată interesare facială și extensie moderată la nivel toracic posterior. Boala tinde să ia aspectul unui sindrom de ocluzie foliculară prin afectare fesieră bilaterală, deși scalpul este neimplicat. Reținem agravarea progresivă a leziunilor timp de 2 ani, fără intervenții terapeutice anterioare. Antecedentele heredo-colaterale sunt pozitive pentru acnee vulgară.

Fig.6. Acnee juvenilă severă.

Refuzul administrării de isotretinoin determină optarea pentru clindamicină și rifampicină în asociere, cu reevaluare după 14 zile. În ceea ce privește terapia topică, recomandările sunt diferite în funcție de localizare, astfel: la nivel facial se folosește mixtură antiseboreică și gel cu metronidazol, alternativ, seara și dimineața; la nivel fesier, se aplică metronidazol gel, de două ori pe zi, iar pe torace –aceeași mixtură antiseboreică – o singură dată pe zi, înainte de culcare. Bolnavul este informat în legătură cu importanța fotoprotecției, mai ales că relatează expunere semnificativă la soare.

După două săptămâni, se obține remisiunea completă a leziunilor în regiunea fesieră și ameliorare importantă la nivel facial și toracic. Se decide continuarea antibioterapiei pentru încă 21 de zile și introducerea peroxidului de benzoil în terapia topică.

După alte trei săptămâni, evoluția este staționară, posibil ca o consecință a nerespectării fotoprotecției. Având în vedere răspunsul parțial la terapie, precum și faptul că pacientul acuză dureri abdominale timp de o zi, se decide sistarea antibioticelor. Administrarea de isotretinoin este din nou refuzată astfel încât se optează pentru un tratament exclusiv topic, timp de 30 de zile, cu peroxid de benzoil, tretinoin-clindamicină în asociere și mixtură antiseboreică. Ținând cont de severitatea leziunilor, se efectuează un consult endocrinologic care însă nu arată nicio anomalie.

Evoluția este una foarte bună, cu remisiune aproape completă, deși terapia sistemică a fost întreruptă în urmă cu o lună. Se observă numai câteva papule cu aspect hemoragic la nivel malar drept, care au apărut cu două zile anterior consultației. Pacientul neagă traumatizarea leziunilor, însă admite că nu a respectat decât parțial schema de tratament topic și fotoprotecția. Astfel, se recomandă doxiciclină 100 mg, două capsule pe zi timp de o săptămână, continuându-se cu o singură administrare zilnică în următoarele două săptămâni. Pentru elementele reziduale, se folosesc peroxid de benzoil și tretinoin-clindamicină alternativ, dimineața, respectiv seara. Se insistă pe necesitatea protecției UV și evitarea expunerii la soare. Totodată, la nivelul leziunilor care sângerează, pacientul va utiliza soluție Castellani și Baneocin pudră, până la vindecare.

Răspunsul la tratament este favorabil astfel încât se continuă cu doxiciclină încă două luni, progresia clinică urmând a fi reevaluată la fiecare 4 săptămâni.

Evoluția este excelentă cu persistența câtorva elemente inflamatorii, pe lângă leziunile reziduale (cicatrici și macule hiperpigmentate). Pacientul recunoaște întreruperea antibioticului oral cu două săptămâni înainte de consultație din cauza unor reacții adverse digestive. A fost efectuată extracția manuală a comedoanelor deschise, aceastea fiind absente în momentul prezentării. Pentru menținere, se recomandă terapie topică și reevaluare după 30 de zile.

Următoarea consultație pune în evidență prezența unui exantem papulo-pustulos pe torace și membrele superioare. La acest nivel, se recomandă mixtură antiseboreică și peroxid de benzoil în aplicații zilnice, alternative. Totodată, pacientul se va spală cu un gel cu acțiune antimicotică, timp de 45 de zile. Facial, rezultatele sunt păstrate astfel încât se continuă cu un gel pe bază de peroxid de benzoil și clindamicină pentru menținere. Dacă apar reacții adverse cutanate, se va utiliza o cremă hidratantă, până la ameliorare. În cele din urmă, se obține remisiunea completă (Fig.7), terapia topică prelungindu-se pentru consolidarea rezultatelor.

Fig.7. Remisiune clinică.

După o lună, bolnavul prezintă o recurență inflamatorie strict la nivel mentonier, ceea ce determină păstrarea tratamentului local și monitorizare atentă persistentă.

Caz 6. Pacientă în vârstă de 19 ani se prezintă în clinică cu acnee severă inflamatorie și escoriere importantă. În ultimele 6 luni, evoluția se agravează progresiv, motiv pentru care tratamentul cu retinoizi orali este acceptat și chiar solicitat de bolnavă. Astfel, se recomandă isotretinoin 20 mg/zi, timp de trei săptămâni. Local, va folosi mixtură cu sulf și metronidazol, respectiv gel cu metronidazol în schema expusă la cazurile anterioare. Totodată, investigațiile pentru sindrom de ovar polichistic sunt pozitive. Acest lucru reprezintă un alt argument pentru utilizarea de anticoncepționale orale.

Următoarea examinare relevă ameliorare lezională, fără reacții adverse notabile astfel încât se continuă administrarea de isotretinoin încă 30 de zile. Local, se folosește un gel cu peroxid de benzoil și clindamicină, într-o singură aplicație, seara.

După încă o lună de tratament, pacienta acuză insomnii, dureri și parestezii de-a lungul coloanei vertebrale pe care le atribuie terapiei sistemice. Din acest motiv, în ciuda unei evoluții favorabile, retinoidul oral se sistează. În continuarea, monitorizarea este imposibilă având în vedere că pacienta se stabilește definitiv în altă țară.

Caz 7. Cel de-al șaptelea caz aparține unui bărbat de 30 de ani cu acnee moderată, predominant inflamatorie. Din istoricul bolii reținem o evoluție relativ recentă, de aproximativ 4 ani, fără leziuni în adolescență. Nu există tratamente anterioare, topice sau sistemice, cu excepția unui săpun dermatocosmetic. Pacientul refuză terapia orală din cauza posibilelor reacțiilor adverse. Astfel, se folosesc numai aplicații locale de metronidazol gel și mixtură antiseboreică, recomandându-se fotoprotecție. După două săptămâni, evoluția este bună (Fig.8).

Fig.8. Evoluție bună sub tratament exclusiv topic.

Local, se trece la utilizarea gelului cu peroxid de benzoil și clindamicină, de două ori pe zi. Până la sfârșitul studiului, se obține remisiunea clinică completă.

Caz 8. Pacientă în vârstă de 21 de ani caută ajutor de specialitate pentru o formă gravă de acnee, cu evoluție trenantă din adolescență și afectarea masivului facial. Din antecedentele personale reținem schizofrenie și tratament cronic cu antipsihotice. Pentru acnee, au fost folosite dermatocosmetice, anticoncepționale și isotretinoin oral, ultimele sistate din cauza reacțiilor adverse psihiatrice. Actual, se recomandă doxiciclină 30 de zile, împreună cu terapie locală cu metronidazol gel și mixtură antiseboreică. Se interzic alimentele picante, respectiv expunerea la soare, cu atât mai mult cu cât pacienta utilizează frecvent surse artificiale de radiații UV (solar) în scop cosmetic.

Următoarea consultație relevă ameliorare lezională discretă (Fig.9). Acest aspect, asociat convingerii că tratamentul prescris este experimental, determină refuzul terapiei indicate. Ecografia pelvină nu s-a efectuat, deși a fost recomandată de la prima examinare.

Fig.9. Ameliorare lezională discretă sub tratament cu doxiciclină și topice.

Astfel, managementul terapeutic se continuă numai cu agenți topici, respectiv cu un gel pe bază de peroxid de benzoil și clindamicină, în două aplicații zilnice. Deși remisiunea clinică nu este obținută până la sfârșitul studiului, rezultatele sunt favorabile, iar pacienta este în continuare monitorizată.

Caz 9. Următorul caz aparține unei adolescente de 13 ani. Aceasta ajunge în clinică cu o formă moderat-severă de acnee, în evoluție de un an și jumătate. Boala are un caracter mixt, cu leziuni inflamatorii și retenționale deopotrivă, localizate facial și toracic posterior. Reținem gradul semnificativ de escoriere și tratamentul anterior cu peroxid de benzoil/clindamicină într-un alt serviciu de dermatologie. Actual, se recomandă doxiciclină în administrare orală și terapie topică, după cum urmează: la nivelul feței – se aplică gel cu metronidazol și mixtură antiseboreică, dimineața, respectiv seara; la nivelul toracelui, se folosesc aceeași mixtură antiseboreică și peroxid de benzoil gel, alternativ, numai seara. Pacienta este instruită să nu-și mai traumatizeze leziunile și să utilizeze fotoprotecție.

După două săptămâni, se observă ameliorarea componentei inflamatorii, însă escorierea este încă importantă. Nemulțumirile legate de absența remisiunii complete fac necesară sistarea terapiei sistemice. Astfel, se continuă numai cu tratament topic. Evoluția este progresiv mai bună până la sfârșitul studiului (Fig.10).

Fig.10. Acnee juvenilă în remisiune sub tratament exclusiv topic.

Caz 10. Pacient în vârstă de 17 ani se prezintă cu acnee severă nodulară. Examinarea clinică obiectivează numeroase leziuni abcedate și cicatrici cu aspect cheloid pe față și torace. Antecedentele personale patologice și heredo-colaterale sunt nesemnificative. În absența contraindicațiilor, se recomandă terapie cu isotretinoin 20 mg/zi, timp de trei săptămâni și reevaluare. Local, se utilizează mixtură cu sulf și metronidazol – seara, alternativ cu metronidazol gel – dimineața. Se interzice expunerea la soare, accentuându-se necesitatea fotoprotecției.

După două luni, răspunsul terapeutic este nesatisfăcător. Astfel, se efectuează investigații suplimentare – bipsie leziuni, pentru excluderea unor etiologii mai rare. Examenul anatomo-patologic este pozitiv pentru acnee nodulară. În consecință, se trece la o terapie de linie a doua – rifampicină și clindamicină timp de 7 săptămâni, cu reevaluare la 21 de zile.

Evoluția este bună, cu remisiune completă în componenta inflamatorie. Se asociază crioterapie și triamcinolon acetonid intralezional pentru ameliorarea cicatricilor hipertrofice și cheloide.

Capitolul V

Discuții

În continuare, vom prezenta particularitățile fiecărui caz și modul în care acestea se reflectă în conduita terapeutică.

Caz 1. Pacientă tânără, cu acnee nodulară având debut tardiv, obține remisiunea clinică cu un tratament mai puțin agresiv (antibioterapie sistemică și topice), în condițiile unei complianțe excelente. Isotretinoinul în administrare orală este refuzat.

Caz 2. Pacient cu acnee severă inflamatorie prezintă contraindicație la retinoizi orali din cauza antecedentelor heredo-colaterale de depresie majoră. Nu răspunde satisfăcător la doxicilină în condițiile nerespectării fotoprotecției, cu atât mai mult cu cât tetraciclinele determină fotosensibilitate. Astfel, se administrează o terapie de linie a doua – rifampicină în combinație cu clindamicină, la care obține rezoluția completă după doar două săptămâni de tratament.

Caz 3. Acest caz aparține unui individ cu acnee conglobata în evoluție trenanată, de lungă durată, neresponsivă la numeroase medicații anterioare. Pacientul refuză tratamentul cu isotretinoin și, după trei săptămâni, sistează și administrarea de rifampicină cu clindamicină, acceptând numai terapia topică. Așteptările nerealiste ale individului scad complianța la tratament, determinând rezultate nesatisfăcătoare din punct de vedere clinic.

Caz 4. Acest caz evidențiază o evoluție favorabilă la un pacient compliant, în absența terapiei de elecție.

Caz 5. Individ cu acnee severă refuză tratamentul cu retinoizi orali și întrerupe terapia cu clindamicină și rifampicină până la rezoluția completă a leziunilor. Totuși, se conformează administrării de doxicilină și topice, în cazul cărora, deși lent, evoluția progresează către remisiune.

Caz 6. Pacientă cu o formă gravă, inflamatorie de acnee acceptă inițial tratamentul cu isotretinoin, pentru a-l întrerupe ulterior din cauza unor manifestări pe care le asociază medicației. Sistarea terapiei s-ar fi efectuat oricum având în vedere că aceasta se stabilește în altă țară. Monitorizarea clinică este esențială în acnee, terapia trebuind adaptată în funcție de evoluția leziunilor și reacțiile adverse medicamentoase.

Caz 7. Cel de-al șaptelea caz aparține unui bărbat de 30 de ani având o formă moderată de boală, cu debut la vârsta adultă. Acesta refuză tratamentul sistemic, însă este compliant la terapia topică indicată, motiv pentru care evoluează favorabil până la sfârșiul studiului.

Caz 8. Pacientă cu antecedente semnificative psihiatrice prezintă decompensare la orice terapie sistemică încercată, inclusiv la doxiciclina inițiată actualmente. Astfel, se recomandă tratament exclusiv topic, cu rezultate discutabile după 6 luni, impunându-se asocierea unui consult psihiatric.

Caz 9. Acest caz evidențiază un răspuns parțial la terapie, la o adolescentă care fie nu este compliantă, fie are contraindicație pentru terapia sistemică. Escorierea importantă este de asemenea un factor de prognostic prost.

Caz 10. Băiat în vârstă de 17 ani cu acnee nodulară nu răspunde la tratamentul cu retinoizi orali. Remisiunea clinică se obține cu antibioterapie combinată – rifampicină și clindamicină, în condițiile unei aderențe corespunzătoare.

Astfel, studiul nostru pune în evidență importanța unui efort comun pentru reușita terapeutică în acnee: pe de o parte al pacientului – prin aderența terapeutică și pe de altă parte al medicului curant – prin stabilirea unui tratament individualizat, conform cu particularitățile fiecărui caz analizat. Rezultatele noastre sunt confirmate și de alte cercetări din domeniu. Într-o lucrare efectuată în 2008, Krakowski afirmă că polimorfismul marcat al bolii, precum și tipologiile diferite ale pacienților examimați împiedică un management standardizat. Autorul susține că abordarea personalizată, precum și complianța bolnavului sunt inexorabil intrincate pentru obținerea succesului terapeutic în acnee272.

Capitolul V

Concluzii

Acneea este o boală multifactorială, cu o prevalență de aproximativ 85% în intervalul de vârstă 12-25 de ani;

Are un impact psihologic semnificativ, fiind o afecțiune vizibilă ce interesează cu precădere un grup vulnerabil de pacienți – adolescenții;

Vindecare se face cu sechele, greu de remis în ciuda progreselor terapeutice actuale;

Acneea se caracterizează prin polimorfism accentuat, exprimat atât clinic, cât și prin durata de manifestare, vârsta de debut sau responsivitatea la tratamentul convențional;

Managementul terapeutic are scopul de a limita activitatea bolii, stabilindu-se în funcție de severitatea afecțiunii, răspunsul la medicația anterioară, predispoziția la cicatrizare sau preferințele pacientului;

Succesul terapeutic în acnee este asigurat numai printr-o abordare individualizată, respectiv dezvoltarea unor strategii terapeutice particularizate, compatibile cu profilul fiecărui bolnav;

Complianța individului este o componentă cheie în remisiunea clinică și devine cu atât mai importantă cu cât există o serie de factori care predispun la non-aderență: tratamentul de lungă durată, reacțiile adverse, întârzierea rezultatelor clinice, combinațiile medicamentoase și modalitățile diferite de administrare sunt uneori dificil de agreat.

Bibliografie

1. Wolff K, A. Goldsmith L, I. Katz S, A. Gilchrest B, S. Paller A, J. Leffell D. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. seventh. New York: McGraw-Hill; 2008.

2. Lynn DD, Umari T, Dunnick CA, Dellavalle RP. The epidemiology of acne vulgaris in late adolescence. Adolesc Health Med Ther. 2016;7:13-25. doi:10.2147/AHMT.S55832.

3. Jain A, Morgaonkar M. Acne in childhood: Clinical presentation, evaluation and treatment. Indian J Paediatr Dermatology. 2015;16(1):1. doi:10.4103/2319-7250.149399.

4. Bhate K, Williams HC. Epidemiology of acne vulgaris. Br J Dermatol. 2013;168(3):474-485. doi:10.1111/bjd.12149.

5. Tan JKL, Bhate K. A global perspective on the epidemiology of acne. Br J Dermatol. 2015;172(S1):3-12. doi:10.1111/bjd.13462.

6. Kilkenny M, Merlin K, Plunkett A, Marks R. The prevalence of common skin conditions in Australian school students: 3. acne vulgaris. Br J Dermatol. 1998;139(5):840-845. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9892951. Accessed June 5, 2017.

7. Zhang J, Shen Y, Wang T, et al. Prevalence of Acne Vulgaris in Chinese Adolescents and Adults: A Community-based Study of 17,345 Subjects in Six Cities. Acta Derm Venereol. 2012;92(1):40-44. doi:10.2340/00015555-1164.

8. Cunliffe WJ, Gould DJ. Prevalence of facial acne vulgaris in late adolescence and in adults. Br Med J. 1979;1(6171):1109-1110. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/156054. Accessed June 5, 2017.

9. Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C. Rook’s Textbook of Dermatology. eighth. Wiley-Blackwell; 2010. doi:10.1002/9781444317633.ch3.

10. Plewig G, Fulton JE, Kligman AM. Cellular dynamics of comedo formation in acne vulgaris. Arch f�r Dermatologische Forsch. 1971;242(1):12-29. doi:10.1007/BF00595286.

11. Knaggs HE, Holland DB, Morris C, Wood EJ, Cunliffe WJ. Quantification of cellular proliferation in acne using the monoclonal antibody Ki-67. J Invest Dermatol. 1994;102(1):89-92. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8288915. Accessed June 5, 2017.

12. Aldana OL, Holland DB, Cunliffe WJ. Variation in Pilosebaceous Duct Keratinocyte Proliferation in Acne Patients. Dermatology. 1998;196(1):98-99. doi:10.1159/000017839.

13. Knor T. The pathogenesis of acne. Acta Dermatovenerol Croat. 2005;13(1):44-49. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15788147. Accessed June 5, 2017.

14. Jeremy AHT, Holland DB, Roberts SG, et al. Inflammatory Events Are Involved in Acne Lesion Initiation. J Invest Dermatol. 2003;121(1):20-27. doi:10.1046/j.1523-1747.2003.12321.x.

15. Burkhart CN, Gottwald L. Assessment of etiologic agents in acne pathogenesis. Skinmed. 2(4):222-228. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14673275. Accessed June 5, 2017.

16. Toyoda M, Morohashi M. Pathogenesis of acne. Med Electron Microsc. 2001;34(1):29-40. doi:10.1007/s0079510340029.

17. Cordain L, Lindeberg S, Hurtado M, Hill K, Eaton SB, Brand-Miller J. Acne Vulgaris. Arch Dermatol. 2002;138(12):25-33. doi:10.1001/archderm.138.12.1584.

18. Racu I. Dezvoltarea stimei de sine la vârsta adolescentă. 2014. http://dir.upsc.md:8080/xmlui/handle/123456789/428?show=full. Accessed June 7, 2017.

19. Lamping M. Repere psiho-sociologice cu privire la rolul interacțiunii umane în procesul de socializare. Rev Cercet în Științele Educ. 2010. http://www.rcsedu.info.

20. Halvorsen JA, Dalgard F, Thoresen M, Bjertness E, Lien L. Is the association between acne and mental distress influenced by diet? Results from a cross-sectional population study among 3775 late adolescents in Oslo, Norway. BMC Public Health. 2009;9:340. doi:10.1186/1471-2458-9-340.

21. KILKENNY M, STATHAKIS V, HIBBERT M, PATTON G, CAUST J, BOWES G. Acne in Victorian adolescents: Associations with age, gender, puberty and psychiatric symptoms. J Paediatr Child Health. 2008;33(5):430-433. doi:10.1111/j.1440-1754.1997.tb01635.x.

22. Purvis D, Robinson E, Merry S, Watson P. Acne, anxiety, depression and suicide in teenagers: A cross-sectional survey of New Zealand secondary school students. J Paediatr Child Health. 2006;42(12):793-796. doi:10.1111/j.1440-1754.2006.00979.x.

23. Ganceviciene R, Graziene V, Fimmel S, Zouboulis CC. Involvement of the corticotropin-releasing hormone system in the pathogenesis of acne vulgaris. Br J Dermatol. 2009;160(2):345-352. doi:10.1111/j.1365-2133.2008.08959.x.

24. Moussavian H, Gupta A. Improvement of acne in depressed patients treated with paroxetine. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2001;40(5):505-506. doi:10.1097/00004583-200105000-00007.

25. Wysowski DK, Pitts M, Beitz J. An analysis of reports of depression and suicide in patients treated with isotretinoin. J Am Acad Dermatol. 2001;45(4):515-519. doi:10.1067/mjd.2001.117730.

26. Jacobs DG, Deutsch NL, Brewer M. Suicide, depression, and isotretinoin: Is there a causal link? J Am Acad Dermatol. 2001;45(5):S168-S175. doi:10.1067/mjd.2001.118233.

27. Jick SS, Kremers HM, Vasilakis-Scaramozza C. Isotretinoin use and risk of depression, psychotic symptoms, suicide, and attempted suicide. Arch Dermatol. 2000;136(10):1231-1236. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11030769. Accessed June 8, 2017.

28. Rubinow DR, Peck GL, Squillace KM, Gantt GG. Reduced anxiety and depression in cystic acne patients after successful treatment with oral isotretinoin. J Am Acad Dermatol. 1987;17(1):25-32. doi:10.1016/S0190-9622(87)70166-2.

29. Halvorsen JA, Stern RS, Dalgard F, Thoresen M, Bjertness E, Lien L. Suicidal Ideation, Mental Health Problems, and Social Impairment Are Increased in Adolescents with Acne: A Population-Based Study. J Invest Dermatol. 2011;131(2):363-370. doi:10.1038/jid.2010.264.

30. Johnson H, Wiggs L, Stores G, Huson SM. Psychological disturbance and sleep disorders in children with neurofibromatosis type 1. Dev Med Child Neurol. 2005;47(4):237-242. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15832546. Accessed June 10, 2017.

31. Lossius MI, Clench-Aas J, Roy B van, Mowinckel P, Gjerstad L. Psychiatric symptoms in adolescents with epilepsy in junior high school in Norway: A population survey. Epilepsy Behav. 2006;9(2):286-292. doi:10.1016/j.yebeh.2006.06.018.

32. Gupta, Gupta. Depression and suicidal ideation in dermatology patients with acne, alopecia areata, atopic dermatitis and psoriasis. Br J Dermatol. 1998;139(5):846-850. doi:10.1046/j.1365-2133.1998.02511.x.

33. Renzi C, Picardi A, Abeni D, et al. Association of Dissatisfaction With Care and Psychiatric Morbidity With Poor Treatment Compliance. Arch Dermatol. 2002;138(3):977-986. doi:10.1001/archderm.138.3.337.

34. LAYTON AM, HENDERSON CA, CUNLIFFE WJ. A clinical evaluation of acne scarring and its incidence. Clin Exp Dermatol. 1994;19(4):303-308. doi:10.1111/j.1365-2230.1994.tb01200.x.

35. Strauss JS, Krowchuk DP, Leyden JJ, et al. Guidelines of care for acne vulgaris management. J Am Acad Dermatol. 2007;56(4):651-663. doi:10.1016/j.jaad.2006.08.048.

36. Thielitz A, Helmdach M, Ropke E-M, Gollnick H. Lipid analysis of follicular casts from cyanoacrylate strips as a new method for studying therapeutic effects of antiacne agents. Br J Dermatol. 2001;145(1):19-27. doi:10.1046/j.1365-2133.2001.04276.x.

37. Thielitz A, Gollnick H. Topical Retinoids in Acne Vulgaris. Am J Clin Dermatol. 2008;9(6):369-381. doi:10.2165/0128071-200809060-00003.

38. Leyden JJ. A review of the use of combination therapies for the treatment of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2003;49(3):S200-S210. doi:10.1067/S0190-9622(03)01154-X.

39. Thiboutot D. New treatments and therapeutic strategies for acne. Arch Fam Med. 2000;9(2):179-187. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10693736. Accessed June 18, 2017.

40. BURTON JL, CUNLIFFE WJ, STAFFORD I, SHUSTER S. THE PREVALENCE OF ACNE VULGARIS IN ADOLESCENCE. Br J Dermatol. 1971;85(2):119-126. doi:10.1111/j.1365-2133.1971.tb07195.x.

41. Gollnick HPM, Finlay AY, Shear N, Global Alliance to Improve Outcomes in Acne. Can we define acne as a chronic disease? If so, how and when? Am J Clin Dermatol. 2008;9(5):279-284. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18717602. Accessed June 20, 2017.

42. Collier CN, Harper JC, Cantrell WC, Wang W, Foster KW, Elewski BE. The prevalence of acne in adults 20 years and older. J Am Acad Dermatol. 2008;58(1):56-59. doi:10.1016/j.jaad.2007.06.045.

43. Pochi PE, Shalita AR, Strauss JS, et al. Report of the consensus conference on acne classification. J Am Acad Dermatol. 1991;24(3):495-500. doi:10.1016/S0190-9622(08)80076-X.

44. Tanghetti EA. The role of inflammation in the pathology of acne. J Clin Aesthet Dermatol. 2013;6(9):27-35. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24062871. Accessed June 5, 2017.

45. White GM. Recent findings in the epidemiologic evidence, classification, and subtypes of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 1998;39(2):S34-S37. doi:10.1016/S0190-9622(98)70442-6.

46. Olsen TG. Therapy of Acne. Med Clin North Am. 1982;66(4):851-871. doi:10.1016/S0025-7125(16)31398-0.

47. Plewig G, Kligman AM. Acne and Rosacea. second. Berlin: Springer-Verlag, Berlin; 1993. doi:10.1007/978-3-642-97234-8.

48. Zouboulis CC, Katsambas AD, Kligman AM. Pathogenesis and Treatment of Acne and Rosacea. first. Springer-Verlag, Berlin; 2014. doi:10.1007/978-3-540-69375-8.

49. Dufresne RG, Ratz JL, Bergfeld WF, Roenigk RK. Squamous Cell Carcinoma Arising from the Follicular Occlusion Triad. Vol 35.; 1996. doi:10.1016/S0190-9622(96)90632-5.

50. Wolkenstein P, Loundou A, Barrau K, Auquier P, Revuz J. Quality of life impairment in hidradenitis suppurativa: A study of 61 cases. J Am Acad Dermatol. 2007;56(4):621-623. doi:10.1016/j.jaad.2006.08.061.

51. Von Der Werth J, Williams H. The natural history of hidradenitis suppurativa. 2000;14:389-392. http://www.afrh.fr/web-content/documents/Basedocumentairemedicale/2000/2000 Natural History HS Von Der Werth.pdf. Accessed June 21, 2017.

52. Lindor NM, Arsenault TM, Solomon H, Seidman CE, McEvoy MT. A New Autosomal Dominant Disorder of Pyogenic Sterile Arthritis, Pyoderma Gangrenosum, and Acne: PAPA Syndrome. Mayo Clin Proc. 1997;72(7):611-615. doi:10.4065/72.7.611.

53. Wise CA, Gillum JD, Seidman CE, et al. Mutations in CD2BP1 disrupt binding to PTP PEST and are responsible for PAPA syndrome, an autoinflammatory disorder. Hum Mol Genet. 2002;11(8):961-969. doi:10.1093/hmg/11.8.961.

54. Habif TP. Clinical Dermatology, A Color Guide to Diagnosis and Therapy. sixth. Saunders; 2015. https://www.amazon.com/Clinical-Dermatology-Color-Diagnosis-Therapy/dp/0323261833.

55. Ström S, Thyresson N, Boström H. Acute febrile ulcerative conglobate acne with leukemoid reaction. Acta Derm Venereol. 1973;53(4):306-312. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4127460. Accessed June 21, 2017.

56. Jansen MD T, Plewig MD G. Acne fulminans. Int J Dermatol. 1998;37(4):254-257. doi:10.1046/j.1365-4362.1998.00443.x.

57. Zaba R, Schwartz RA, Jarmuda S, Czarnecka-Operacz M, Silny W. Acne fulminans: Explosive systemic form of acne. J Eur Acad Dermatology Venereol. 2011;25(5):501-507. doi:10.1111/j.1468-3083.2010.03855.x.

58. Joly P, Prost C, Gaudemar M, Revuz J. [Acne fulminans triggered by isotretinoin therapy]. Ann Dermatol Venereol. 1991;118(5):369-372. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1832826. Accessed May 29, 2017.

59. Hayem G, Bouchaud-Chabot A, Benali K, et al. SAPHO syndrome: A long-term follow-up study of 120 cases. Semin Arthritis Rheum. 1999;29(3):159-171. doi:10.1016/S0049-0172(99)80027-4.

60. Leyden JJ, McGinley KJ, Mills OH. Gram-Negative Folliculitis. Arch Dermatol. 1979;115(10):1203. doi:10.1001/archderm.1979.04010100023009.

61. Cantatore-Francis JL, Glick SA. Childhood acne: Evaluation and management. Dermatol Ther. 2006;19(4):202-209. doi:10.1111/j.1529-8019.2006.00076.x.

62. Ayhan M, Sancak B, Karaduman A, Arikan S, Șahin S. Colonization of neonate skin by Malassezia species: Relationship with neonatal cephalic pustulosis. J Am Acad Dermatol. 2007;57(6):1012-1018. doi:10.1016/j.jaad.2007.02.030.

63. Hello M, Prey S, Léauté-Labrèze C, et al. Infantile acne: A retrospective study of 16 cases. Pediatr Dermatol. 2008;25(4):434-438. doi:10.1111/j.1525-1470.2008.00755.x.

64. Mann MWY, Ellis SS, Mallory SB. Infantile acne as the initial sign of an adrenocortical tumor. J Am Acad Dermatol. 2007;56(2 SUPPL.):0-3. doi:10.1016/j.jaad.2006.04.028.

65. Cunliffe WJ, Baron SE, Coulson IH. A clinical and therapeutic study of 29 patients with infantile acne. Br J Dermatol. 2001;145(3):463-466. doi:10.1046/j.1365-2133.2001.04397.x.

66. HELLIER FF. ACNEIFORM ERUPTIONS IN INFANCY. Br J Dermatol. 1954;66(1):25-30. doi:10.1111/j.1365-2133.1954.tb12554.x.

67. Chew EW, Bingham A, Burrows D. Incidence of acne vulgaris in patients with infantile acne. Clin Exp Dermatol. 1990;15(5):376-377. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2146050. Accessed June 21, 2017.

68. Gupta MA, Gupta AK, Schork NJ. Psychological Factors Affecting Self-Excoriative Behavior in Women With Mild-to-Moderate Facial Acne Vulgaris. Psychosomatics. 1996;37(2):127-130. doi:10.1016/S0033-3182(96)71578-5.

69. Kränke B, Brabek E, Derhaschnig J, Aberer W. Acne excoriata–look for allergy! Dermatology. 2001;203(3):256-257. doi:51760.

70. Gupta MA, Gupta AK. Olanzapine may be an effective adjunctive therapy in the management of acne excoriée: a case report. J Cutan Med Surg. 5(1):25-27. doi:10.1177/120347540100500106.

71. Gupta MA, Gupta AK. Olanzapine is effective in the management of some self-induced dermatoses: three case reports. Cutis. 2000;66(2):143-146. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10955197. Accessed June 21, 2017.

72. Bowes LE, Alster TS. Treatment of Facial Scarring and Ulceration Resulting from Acne Excoriee with 585-nm Pulsed Dye Laser Irradiation and Cognitive Psychotherapy. Dermatologic Surg. 2004;30(6):934-938. doi:10.1111/j.1524-4725.2004.30266.x.

73. Dréno B, Layton A, Zouboulis CC, et al. Adult female acne: a new paradigm. J Eur Acad Dermatology Venereol. 2013;27(9):1063-1070. doi:10.1111/jdv.12061.

74. Hurwitz RM. Steroid acne. J Am Acad Dermatol. 1989;21(6):1179-1181. doi:10.1016/S0190-9622(89)70325-X.

75. Du-Thanh A, Kluger N, Bensalleh H, Guillot B. Drug-Induced Acneiform Eruption. Am J Clin Dermatol. 2011;12(4):233-245. doi:10.2165/11588900-000000000-00000.

76. Jacot W, Bessis D, Jorda E, et al. Acneiform eruption induced by epidermal growth factor receptor inhibitors in patients with solid tumours. Br J Dermatol. 2004;151(1):238-241. doi:10.1111/j.1365-2133.2004.06026.x.

77. Carmina E, Lobo RA. Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): Arguably the Most Common Endocrinopathy Is Associated with Significant Morbidity in Women. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(6):1897-1899. doi:10.1210/jcem.84.6.5803.

78. Balen A. Polycystic ovary syndrome and cancer. Hum Reprod Update. 2001;7(6):522-525. doi:10.1093/humupd/7.6.522.

79. Placzek M, Degitz K, Schmidt H, Plewig G. Acne fulminans in late-onset congenital adrenal hyperplasia. Lancet. 1999;354(9180):739-740. doi:10.1016/S0140-6736(99)01862-0.

80. SCHWARTZ L, TULIPAN L, PKCK SM. Occupational Diseases of the Skin. Occup Dis Ski. 1947;(2nd Edition). https://www.cabdirect.org/cabdirect/abstract/19482701117. Accessed June 21, 2017.

81. Wang S-L, Tsai P-C, Yang C-Y, Leon Guo Y. Increased Risk of Diabetes and Polychlorinated Biphenyls and Dioxins. Diabetes Care. 2008;31(8). http://care.diabetesjournals.org/content/31/8/1574.short. Accessed June 21, 2017.

82. Jirásek L, Kalenský J, Kubec K, Pazderová J, Lukás E. [Chloracne, porphyria cutanea tarda, and other poisonings due to the herbicides]. Hautarzt. 1976;27(7):328-333. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/134006. Accessed June 21, 2017.

83. Saurat J-H, Kaya G, Saxer-Sekulic N, et al. The Cutaneous Lesions of Dioxin Exposure: Lessons from the Poisoning of Victor Yushchenko. Toxicol Sci. 2012;125(1):310-317. doi:10.1093/toxsci/kfr223.

84. Taylor JS. ENVIRONMENTAL CHLORACNE: UPDATE AND OVERVIEW. Ann N Y Acad Sci. 1979;320(1 Health Effect):295-307. doi:10.1111/j.1749-6632.1979.tb56612.x.

85. SULZBERGER MB, ADDENBROOKE EF, JOYCE SJ, GREENBERG S, MACK AG. Tropical Acne. Nav Med Bull. 1946;46(8):1178-1184. https://www.cabdirect.org/cabdirect/abstract/19462901874. Accessed June 21, 2017.

86. Hjorth N, Sjolin KE, Sylvest B, Thomsen K. Acne aestivalis–Mallorca acne. Acta Derm Venereol. 1972;52(1):61-63. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4111109. Accessed June 21, 2017.

87. Kligman AM, Mills OH. Acne Cosmetica. Arch Dermatol. 1972;106(6):843. doi:10.1001/archderm.1972.01620150029011.

88. Humbert P. [Induced acne]. Rev Prat. 2002;52(8):838-840. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12053790. Accessed June 21, 2017.

89. Mills OH, Kligman A. Acne Mechanica. Arch Dermatol. 1975;111(4):481. doi:10.1001/archderm.1975.01630160071007.

90. Connelly MG, Winkelmann RK. Solid Facial Edema as a Complication of Acne Vulgaris. Arch Dermatol. 1985;121(1):87. doi:10.1001/archderm.1985.01660010091026.

91. Jungfer B, Jansen T, Przybilla B, Plewig G. Solid Persistent Facial Edema of Acne: Successful Treatment with Isotretinoin and Ketotifen. Dermatology. 1993;187(1):34-37. doi:10.1159/000247194.

92. Patterson WM, Fox MD, Schwartz RA. Favre-Racouchot disease. Int J Dermatol. 2004;43(3):167-169. doi:10.1111/j.1365-4632.2004.01546.x.

93. Kaya TI, Tursen U, Yazici AC, Ikizoglu G. A simple open comedone extraction technique for Favre-Racouchot disease. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2005;21(5):275-277. doi:10.1111/j.1600-0781.2005.00165.x.

94. MALLON, NEWTON, KLASSEN, STEWART-BROWN, RYAN, FINLAY. The quality of life in acne: a comparison with general medical conditions using generic questionnaires. Br J Dermatol. 1999;140(4):672-676. doi:10.1046/j.1365-2133.1999.02768.x.

95. Uslu G, Șendur N, Uslu M, Șavk E, Karaman G, Eskin M. Acne: prevalence, perceptions and effects on psychological health among adolescents in Aydin, Turkey. J Eur Acad Dermatology Venereol. 2008;22(4):462-469. doi:10.1111/j.1468-3083.2007.02497.x.

96. Chen MA, Davidson TM. Scar management: prevention and treatment strategies. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2005;13(4):242-247. doi:10.1097/01.MOO.0000170525.74264.F8.

97. Healy E, Simpson N. Acne vulgaris. BMJ. 1994;308(6932):831-833. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8167492. Accessed June 23, 2017.

98. Federman DG, Kirsner RS. Acne vulgaris: pathogenesis and therapeutic approach. Am J Manag Care. 2000;6(1):78-87-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11009749. Accessed June 23, 2017.

99. Ortonne J-P. Oral Isotretinoin Treatment Policy. Dermatology. 1997;195(1):34-37. doi:10.1159/000246018.

100. Sawaya ME, Shalita AR. Androgen Receptor Polymorphisms (CAG Repeat Lengths) in Androgenetic Alopecia, Hirsutism, and Acne. http://dx.doi.org/101177/120347549800300103. September 2016. doi:10.1177/120347549800300103.

101. DeWitt CA, Siroy AE, Stone SP. Acneiform eruptions associated with epidermal growth factor receptor-targeted chemotherapy. J Am Acad Dermatol. 2007;56(3):500-505. doi:10.1016/j.jaad.2006.06.046.

102. Kassirer JP. Incorporating Patients’ Preferences into Medical Decisions. N Engl J Med. 1994;330(26):1895-1896. doi:10.1056/NEJM199406303302611.

103. Patricia Corrigan O. Personalized Medicine in a Consumer Age. Curr Pharmacogenomics Person Med. 2011;9(3):168-176. doi:10.2174/187569211796957566.

104. Burgener SC, Shimer R, MurelI L. EXPRESSIONS OF INDIVIDUALITY IN COGNITIVELY IMPAIRED ELDERS Need for Individual Assessment and Care. J Gerontol Nurs. 1993;19(4):13-22. doi:10.3928/0098-9134-19930401-05.

105. Goulden V, Clark SM, Cunliffe WJ. Post-adolescent acne: a review of clinical features. Br J Dermatol. 1997;136(1):66-70. doi:10.1046/j.1365-2133.1997.d01-1144.x.

106. Khunger N, Kumar C. A clinico-epidemiological study of adult acne: Is it different from adolescent acne? Indian J Dermatology, Venereol Leprol. 2012;78(3):335. doi:10.4103/0378-6323.95450.

107. Knaggs HE, Wood EJ, Rizer RL, Mills OH. Post-adolescent acne. Int J Cosmet Sci. 2004;26(3):129-138. doi:10.1111/j.1467-2494.2004.00210.x.

108. Gibson JR. Rationale for the development of new topical treatments for acne vulgaris. Cutis. 1996;57(1 Suppl):13-19. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8654127. Accessed June 24, 2017.

109. Dolder CR, Lacro JP, Leckband S, Jeste D V. Interventions to improve antipsychotic medication adherence: review of recent literature. J Clin Psychopharmacol. 2003;23(4):389-399. doi:10.1097/01.jcp.0000085413.08426.41.

110. Morrison A, Wertheimer AI. Evaluation of studies investigating the effectiveness of pharmacists’ clinical services. Am J Heal Pharm—Vol. 2001;58. http://courses.washington.edu/pharm309/MorrisonAJHP.pdf. Accessed June 29, 2017.

111. Baldwin HE. Tricks for improving compliance with acne therapy. Dermatol Ther. 2006;19(4):224-236. doi:10.1111/j.1529-8019.2006.00078.x.

112. Korsch BM, Gozzi EK, Francis V. GAPS IN DOCTOR-PATIENT COMMUNICATION. Pediatrics. 1968;42(5). http://pediatrics.aappublications.org/content/42/5/855.long. Accessed June 29, 2017.

113. Woolley FR, Kane RL, Hughes CC, Wright DD. The effects of doctor-patient communication on satisfaction and outcome of care. Soc Sci Med Part A Med Psychol Med Sociol. 1978;12:123-128. doi:10.1016/0271-7123(78)90039-1.

114. Feste C, Anderson RM. Empowerment: from philosophy to practice. Patient Educ Couns. 1995;26(1-3):139-144. doi:10.1016/0738-3991(95)00730-N.

115. Tan JKL, Vasey K, Fung KY. Beliefs and perceptions of patients with acne. J Am Acad Dermatol. 2001;44(3):439-445. doi:10.1067/mjd.2001.111340.

116. Rasmussen JE, Smith SB. Patient Concepts and Misconceptions About Acne. Arch Dermatol. 1983;119(7):570. doi:10.1001/archderm.1983.01650310032006.

117. Berson DS, Shalita AR. The treatment of acne: The role of combination therapies. J Am Acad Dermatol. 1995;32(5):S31-S41. doi:10.1016/0190-9622(95)90418-2.

118. Savage LJ, Layton AM. Treating acne vulgaris: systemic, local and combination therapy. Expert Rev Clin Pharmacol. 2010;3(4):563-580. doi:10.1586/ecp.10.27.

119. Bikowski JB. Mechanisms of the comedolytic and anti-inflammatory properties of topical retinoids. J Drugs Dermatol. 2005;4(1):41-47. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15696984. Accessed July 2, 2017.

120. Gollnick H, Cunliffe W, Berson D, et al. Management of Acne. A Report From a Global Alliance to Improve Outcomes in Acne. J Am Acad Dermatol. 2003;49(1):S1-S37. doi:10.1067/mjd.2003.618.

121. Thiboutot D, Gollnick H, Bettoli V, et al. New insights into the management of acne: An update from the Global Alliance to Improve Outcomes in Acne Group. J Am Acad Dermatol. 2009;60(5):S1-S50. doi:10.1016/j.jaad.2009.01.019.

122. Eady AE, Cove JH, Layton AM. Is antibiotic resistance in cutaneous propionibacteria clinically relevant? : implications of resistance for acne patients and prescribers. Am J Clin Dermatol. 2003;4(12):813-831. doi:10.2165/00128071-200304120-00002.

123. Draelos ZK. Patient compliance: Enhancing clinician abilities and strategies. J Am Acad Dermatol. 1995;32(5):S42-S48. doi:10.1016/0190-9622(95)90419-0.

124. Zil JS. Vitamin a Acid Effects on Epidermal Mitotic Activity, Thickness and Cellularity in the Hairless Mouse. J Invest Dermatol. 1972;59(3):228-232. doi:10.1111/1523-1747.ep12627256.

125. Christophers E, Wolff HH. Effects of vitamin A acid in skin: in vivo and in vitro studies. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh). 74:42-49. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1062893. Accessed July 2, 2017.

126. Webster GF, Nighland M, Henyon G, al. et. Topical tretinoin in acne therapy. J Am Acad Dermatol. 1998;39(2):S38-S44. doi:10.1016/S0190-9622(98)70443-8.

127. Olsen EA, Irving Katz H, Levine N, et al. Tretinoin emollient cream: A new therapy for photodamaged skin. J Am Acad Dermatol. 1992;26(2):215-224. doi:10.1016/0190-9622(92)70030-J.

128. Bulengo-Ransby SM, Griffiths C, Kimbrough-Green CK, et al. Topical Tretinoin (Retinoic Acid) Therapy for Hyperpigmented Lesions Caused by Inflammation of the Skin in Black Patients. N Engl J Med. 1993;328(20):1438-1443. doi:10.1056/NEJM199305203282002.

129. Martin, Meunier, Montels, Watts. Chemical stability of adapalene and tretinoin when combined with benzoyl peroxide in presence and in absence of visible light and ultraviolet radiation. Br J Dermatol. 1998;139(s52):8-11. doi:10.1046/j.1365-2133.1998.1390s2008.x.

130. Sykes NL, Webster GF. Acne. A review of optimum treatment. Drugs. 1994;48(1):59-70. doi:10.2165/00003495-199448010-00006.

131. Kligman AM, Grove GL, Hirose R, Leyden JJ. Topical tretinoin for photoaged skin. J Am Acad Dermatol. 1986;15(4):836-859. doi:10.1016/S0190-9622(86)70242-9.

132. Brisaert M., Everaerts I, Plaizier-Vercammen J. Chemical stability of tretinoin in dermatological preparations. Pharm Acta Helv. 1995;70(2):161-166. doi:10.1016/0031-6865(95)00016-3.

133. Del Rosso JQ, Pillai R, Moore R. Absence of Degradation of Tretinoin When Benzoyl Peroxide is Combined with an Optimized Formulation of Tretinoin Gel (0.05%). J Clin Aesthet Dermatol. 2010;3(10):26-28. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20967192. Accessed July 3, 2017.

134. Rosso J Del, Harper J, Pillai R, Moore R. Tretinoin photostability: comparison of micronized tretinoin gel 0.05% and tretinoin gel 0.025% following exposure to fluorescent and solar light. J Clin Aesthet Dermatol. 2013;6(2):25-28. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23441237. Accessed July 3, 2017.

135. Elbaum DJ. Comparison of the stability of topical isotretinoin and topical tretinoin and their efficacy in acne. J Am Acad Dermatol. 1988;19(3):486-491. doi:10.1016/S0190-9622(88)70202-9.

136. HUGHES BR, NORRIS JFB, CUNLIFFE WJ. A double-blind evaluation of topical isotretinoin 0.05%, benzoyl peroxide gel 5% and placebo in patients with acne. Clin Exp Dermatol. 1992;17(3):165-168. doi:10.1111/j.1365-2230.1992.tb00196.x.

137. RN B, KE G. Adapalene. A review of its pharmacological properties and clinical potential in the management of mild to moderate acne. Drugs. 1997;53(3):511-519. doi:10.2165/00003495-199753030-00010.

138. Hensby C, Cavey D, Bouclier M, et al. The in vivo and in vitro anti-inflammatory activity of CD271: A new retinoid-like modulator of cell differentiation. Agents Actions. 1990;29(1-2):56-58. doi:10.1007/BF01964720.

139. Shalita A, Weiss J., Chalker D., et al. A comparison of the efficacy and safety of adapalene gel 0.1% and tretinoin gel 0.025% in the treatment of acne vulgaris: A multicenter trial. J Am Acad Dermatol. 1996;34(3):482-485. doi:10.1016/S0190-9622(96)90443-0.

140. Cunliffe WJ, Caputo R, Dreno B, et al. Clinical efficacy and safety comparison of adapalene gel and tretinoin gel in the treatment of acne vulgaris: Europe and U.S. multicenter trials. J Am Acad Dermatol. 1997;36(6):S126-S134. doi:10.1016/S0190-9622(97)70056-2.

141. Caron D, Sorba V, Kerrouche N, Clucas A. Split-face comparison of adapalene 0.1% gel and tretinoin 0.025% gel in acne patients. J Am Acad Dermatol. 1997;36(6):S110-S112. doi:10.1016/S0190-9622(97)70052-5.

142. Verschoore M, Poncet M, Czernielewski J, Sorba V, Clucas A. Adapalene 0.1% gel has low skin-irritation potential. J Am Acad Dermatol. 1997;36(6):S104-S109. doi:10.1016/S0190-9622(97)70051-3.

143. Caron D, Sorba V, Clucas A, Verschoore M. Skin tolerance of adapalene 0.1% gel in combination with other topical antiacne treatments. J Am Acad Dermatol. 1997;36(6):S113-S115. doi:10.1016/S0190-9622(97)70053-7.

144. CHANDRARATNA RAS. Tazarotene-first of a new generation of receptor-selective retinoids. Br J Dermatol. 1996;135(s49):18-25. doi:10.1111/j.1365-2133.1996.tb15662.x.

145. Shalita AR, Chalker DK, Griffith RF, et al. Tazarotene gel is safe and effective in the treatment of acne vulgaris: a multicenter, double-blind, vehicle-controlled study. Cutis. 1999;63(6):349-354. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10388959. Accessed July 3, 2017.

146. Webster GF, Berson D, Stein LF, Fivenson DP, Tanghetti EA, Ling M. Efficacy and tolerability of once-daily tazarotene 0.1% gel versus once-daily tretinoin 0.025% gel in the treatment of facial acne vulgaris: a randomized trial. Cutis. 2001;67(6 Suppl):4-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11499329. Accessed July 3, 2017.

147. Leyden J, Lowe N, Kakita L, Draelos Z. Comparison of treatment of acne vulgaris with alternate-day applications of tazarotene 0.1% gel and once-daily applications of adapalene 0.1% gel: a randomized trial. Cutis. 2001;67(6 Suppl):10-16. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11499327. Accessed July 3, 2017.

148. Tanghetti E, Abramovits W, Solomon B, Loven K, Shalita A. Tazarotene versus tazarotene plus clindamycin/benzoyl peroxide in the treatment of acne vulgaris: a multicenter, double-blind, randomized parallel-group trial. J Drugs Dermatol. 2006;5(3):256-261. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16573259. Accessed July 3, 2017.

149. Guenther LC. Optimizing treatment with topical tazarotene. Am J Clin Dermatol. 2003;4(3):197-202. doi:10.2165/00128071-200304030-00006.

150. Bershad S, Singer GK, Parente JE, et al. Successful Treatment of Acne Vulgaris Using a New Method. Arch Dermatol. 2002;138(4):533. doi:10.1001/archderm.138.4.481.

151. Marks R. Clinical safety of tazarotene in the treatment of plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol. 1997;37(2):S25-S32. doi:10.1016/S0190-9622(97)80397-0.

152. Babalola O, Strober BE. Management of psoriasis in pregnancy. Dermatol Ther. 2013;26(4):285-292. doi:10.1111/dth.12073.

153. Cove JH, Holland KT. The effect of benzoyl peroxide on cutaneous micro-organisms in vitro. J Appl Bacteriol. 1983;54(3):379-382. doi:10.1111/j.1365-2672.1983.tb02631.x.

154. Waller JM, Dreher F, Behnam S, et al. Keratolytic Properties of Benzoyl Peroxide and Retinoic Acid Resemble Salicylic Acid in Man. Skin Pharmacol Physiol. 2006;19(5):283-289. doi:10.1159/000093984.

155. Zaenglein AL, Pathy AL, Schlosser BJ, et al. Guidelines of care for the management of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2016;74(5):945-973.e33. doi:10.1016/j.jaad.2015.12.037.

156. Lookingbill DP, Chalker DK, Lindholm JS, et al. Treatment of acne with a combination clindamycin/benzoyl peroxide gel compared with clindamycin gel, benzoyl peroxide gel and vehicle gel: Combined results of two double-blind investigations. J Am Acad Dermatol. 1997;37(4):590-595. doi:10.1016/S0190-9622(97)70177-4.

157. Leyden JJ, Berger RS, Dunlap FE, Ellis CN, Connolly MA, Levy SF. Comparison of the efficacy and safety of a combination topical gel formulation of benzoyl peroxide and clindamycin with benzoyl peroxide, clindamycin and vehicle gel in the treatments of acne vulgaris. Am J Clin Dermatol. 2001;2(1):33-39. doi:10.2165/00128071-200102010-00006.

158. Chalker DK, Shalita A, Smith JG, Swann RW. A double-blind study of the effectiveness of a 3% erythromycin and 5% benzoyl peroxide combination in the treatment of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 1983;9(6):933-936. doi:10.1016/S0190-9622(83)70211-2.

159. Leyden JJ, Wortzman M, Baldwin EK. Antibiotic-resistant Propionibacterium acnes suppressed by a benzoyl peroxide cleanser 6%. Cutis. 2008;82(6):417-421. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19181031. Accessed July 3, 2017.

160. Cunliffe WJ, Holland KT, Bojar R, Levy SF. A randomized, double-blind comparison of a clindamycin phosphate/benzoyl peroxide gel formulation and a matching clindamycin gel with respect to microbiologic activity and clinical efficacy in the topical treatment of acne vulgaris. Clin Ther. 2002;24(7):1117-1133. doi:10.1016/S0149-2918(02)80023-6.

161. Mohd Nor NH, Aziz Z. A systematic review of benzoyl peroxide for acne vulgaris. J Dermatolog Treat. 2013;24(5):377-386. doi:10.3109/09546634.2012.699179.

162. Worret W-I, Fluhr JW. Acne therapy with topical benzoyl peroxide, antibiotics and azelaic acid. JDDG. 2006;4(4):293-300. doi:10.1111/j.1610-0387.2006.05931.x.

163. Shalita AR, Smith EB, Bauer E. Topical Erythromycin v Clindamycin Therapy for Acne. Arch Dermatol. 1984;120(3):351. doi:10.1001/archderm.1984.01650390073015.

164. Parry MF, Rha C-K. Pseudomembranous Colitis Caused by Topical Clindamycin Phosphate. Arch Dermatol. 1986;122(5):583. doi:10.1001/archderm.1986.01660170113031.

165. EADY EA, FARMERY MR, ROSS JI, COVE JH, CUNLIFFE WJ. Effects of benzoyl peroxide and erythromycin alone and in combination against antibiotic-sensitive and -resistant skin bacteria from acne patients. Br J Dermatol. 1994;131(3):331-336. doi:10.1111/j.1365-2133.1994.tb08519.x.

166. NAZZARO-PORRO M, PASSI S, PICARDO M, BREATHNACH A, CLAYTON R, ZINA G. Beneficial effect of 15% azelaic acid cream on acne vulgaris. Br J Dermatol. 1983;109(1):45-48. doi:10.1111/j.1365-2133.1983.tb03990.x.

167. Breathnach AS. Melanin hyperpigmentation of skin: melasma, topical treatment with azelaic acid, and other therapies. Cutis. 1996;57(1 Suppl):36-45. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8654129. Accessed July 3, 2017.

168. NGUYEN QH, BUI TP. AZELAIC ACID: PHARMACOKINETIC AND PHARMACODYNAMIC PROPERTIES AND ITS THERAPEUTIC ROLE IN HYPERPIGMENTARY DISORDERS AND ACNE. Int J Dermatol. 1995;34(2):75-84. doi:10.1111/j.1365-4362.1995.tb03583.x.

169. Cunliffe WJ, Holland KT. Clinical and laboratory studies on treatment with 20% azelaic acid cream for acne. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh). 1989;143:31-34. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2528256. Accessed July 3, 2017.

170. Katsambas A, Graupe K, Stratigos J. Clinical studies of 20% azelaic acid cream in the treatment of acne vulgaris. Comparison with vehicle and topical tretinoin. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh). 1989;143:35-39. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2528257. Accessed July 4, 2017.

171. Cavicchini S, Caputo R. Long-term treatment of acne with 20% azelaic acid cream. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh). 1989;143:40-44. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2528258. Accessed July 4, 2017.

172. Fitton A, Goa KL. Azelaic acid. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in acne and hyperpigmentary skin disorders. Drugs. 1991;41(5):780-798. doi:10.2165/00003495-199141050-00007.

173. Gollnick H, Graupe K. Azelaic acid for the treatment of acne: Comparative trials. J Dermatolog Treat. 1989;1(sup1):27-30. doi:10.3109/09546638909094478.

174. Schallreuter KU, Wood JW. A possible mechanism of action for azelaic acid in the human epidermis. Arch Dermatol Res. 1990;282(3):168-171. doi:10.1007/BF00372617.

175. Holland K, Bojar R. The effect of azelaic acid on cutaneous bacteria. J Dermatolog Treat. 1989;1(sup1):17-19. doi:10.3109/09546638909094476.

176. Gollnick H, Schramm M. Topical therapy in acne. J Eur Acad Dermatology Venereol. 1998;11(s1):S8-S12. doi:10.1111/j.1468-3083.1998.tb00901.x.

177. Shalita AR. Treatment of mild and moderate acne vulgaris with salicylic acid in an alcohol-detergent vehicle. Cutis. 1981;28(5):556-558, 561. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6458457. Accessed July 4, 2017.

178. SHALITA AR, SMITH JG, PARISH LC, SOFMAN MS, CHALKER DK. TOPICAL NICOTINAMIDE COMPARED WITH CLINDAMYCIN GEL IN THE TREATMENT OF INELAMMATORY ACNE VULGARIS. Int J Dermatol. 1995;34(6):434-437. doi:10.1111/j.1365-4362.1995.tb04449.x.

179. Lucky AW, Maloney JM, Roberts J, et al. Dapsone gel 5% for the treatment of acne vulgaris: safety and efficacy of long-term (1 year) treatment. J Drugs Dermatol. 2007;6(10):981-987. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17966175. Accessed July 4, 2017.

180. Draelos ZD, Carter E, Maloney JM, et al. Two randomized studies demonstrate the efficacy and safety of dapsone gel, 5% for the treatment of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2007;56(3):439.e1-439.e10. doi:10.1016/j.jaad.2006.10.005.

181. Mills OH, Kligman AM. DRUGS THAT ARE INEFFECTIVE IN THE TREATMENT OF ACNE VULGARIS. Br J Dermatol. 1983;108(3):371-374. doi:10.1111/j.1365-2133.1983.tb03978.x.

182. BRENEMAN DL, ARIANO MC. SUCCESSFUL TREATMENT OF ACNE VULGARIS IN WOMEN WITH A NEW TOPICAL SODIUM SULFACETAMIDE/SULFUR LOTION. Int J Dermatol. 1993;32(5):365-367. doi:10.1111/j.1365-4362.1993.tb01476.x.

183. BRUNSTING HA. HIDRADENITIS AND OTHER VARIANTS OF ACNE. Arch Dermatol. 1952;65(3):303. doi:10.1001/archderm.1952.01530220044004.

184. Newman MD, Bowe WP, Heughebaert C, Shalita AR. Therapeutic Considerations for Severe Nodular Acne. Am J Clin Dermatol. 2011;12(1):7-14. doi:10.2165/11532280-000000000-00000.

185. Wood AJJ, Leyden JJ. Therapy for Acne Vulgaris. N Engl J Med. 1997;336(16):1156-1162. doi:10.1056/NEJM199704173361607.

186. GOLTZ RW, KJARTANSSON S. Oral Tetracycline Treatment on Bacterial Flora in Acne Vulgaris. Arch Dermatol. 1966;93(1):92. doi:10.1001/archderm.1966.01600190098023.

187. Marples RR, Williamson P. Effects of systemic demethylchlortetracycline on human cutaneous microflora. Appl Microbiol. 1969;18(2):228-234. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4979942. Accessed July 5, 2017.

188. Esterly NB, Furey NL, Flanagan LE. THE EFFECT OF ANTIMICROBIAL AGENTS ON LEUKOCYTE CHEMOTAXIS. J Invest Dermatol. 1978;70(1):51-55. doi:10.1111/1523-1747.ep12543487.

189. Freinkel RK, Strauss JS, Yip SY, Pochi PE. Effect of Tetracycline on the Composition of Sebum in Acne Vulgaris. N Engl J Med. 1965;273(16):850-854. doi:10.1056/NEJM196510142731604.

190. Cotterill JA. Benzoyl peroxide. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh). 1980;Suppl 89:57-63. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6162349. Accessed July 5, 2017.

191. Leyden JJ. Absorption of minocycline hydrochloride and tetracycline hydrochloride. J Am Acad Dermatol. 1985;12(2):308-312. doi:10.1016/S0190-9622(85)80041-4.

192. CULLEN SI, CATALANO PM, HELFMAN RJ. Tetracycline Sun Sensitivity. Arch Dermatol. 1966;93(1):77. doi:10.1001/archderm.1966.01600190083018.

193. Stewart DM, Torok HM, Weiss JS, Plott RT, Solodyn Phase 2 Study Group. Dose-ranging efficacy of new once-daily extended-release minocycline for acne vulgaris. Cutis. 2006;78(4 Suppl):11-20. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17436825. Accessed July 5, 2017.

194. Hubbell CG, Hobbs ER, Rist T, White JW. Efficacy of Minocycline Compared With Tetracycline in Treatment of Acne Vulgaris. Arch Dermatol. 1982;118(12):989. doi:10.1001/archderm.1982.01650240033017.

195. Chiu AM, Chuenkongkaew WL, Cornblath WT, et al. Minocycline treatment and pseudotumor cerebri syndrome. Am J Ophthalmol. 1998;126(1):116-121. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9683157. Accessed July 5, 2017.

196. Knowles SR, Shapiro L, Shear NH. Serious adverse reactions induced by minocycline. Report of 13 patients and review of the literature. Arch Dermatol. 1996;132(8):934-939. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8712844. Accessed July 5, 2017.

197. EADY EA, BOJAR RA, JONES CE, COVE JH, HOLLAND KT, CUNLIFFE WJ. The effects of acne treatment with a combination of benzoyl peroxide and erythromycin on skin carriage of erythromycin-resistant propionibacteria. Br J Dermatol. 1996;134(1):107-113. doi:10.1046/j.1365-2133.1996.d01-733.x.

198. EADY EA, COVE JH, HOLLAND KT, CUNLIFFE WJ. Erythromycin resistant propionibacteria in antibiotic treated acne patients: association with therapeutic failure. Br J Dermatol. 1989;121(1):51-57. doi:10.1111/j.1365-2133.1989.tb01399.x.

199. Cunliffe, Aldana, Goulden. Oral trimethoprim: a relatively safe and successful third-line treatment for acne vulgaris. Br J Dermatol. 1999;141(4):757-758. doi:10.1046/j.1365-2133.1999.03132.x.

200. Tan H-H. Antibacterial therapy for acne: a guide to selection and use of systemic agents. Am J Clin Dermatol. 2003;4(5):307-314. doi:10.2165/00128071-200304050-00002.

201. Krowchuk DP. TREATING ACNE*. Med Clin North Am. 2000;84(4):811-828. doi:10.1016/S0025-7125(05)70262-5.

202. Margolis DJ, Bowe WP, Hoffstad O, Berlin JA, W G, I G. Antibiotic Treatment of Acne May Be Associated With Upper Respiratory Tract Infections. Arch Dermatol. 2005;141(9):126-130. doi:10.1001/archderm.141.9.1132.

203. Mendonça CO, Griffiths CEM. Clindamycin and rifampicin combination therapy for hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol. 2006;154(5):977-978. doi:10.1111/j.1365-2133.2006.07155.x.

204. van der Zee HH, Boer J, Prens EP, Jemec GBE. The effect of combined treatment with oral clindamycin and oral rifampicin in patients with hidradenitis suppurativa. Dermatology. 2009;219(2):143-147. doi:10.1159/000228337.

205. Gener Canoui-Poitrine GF, Revuz J, Faye Poli G Gabison F Pouget C Viallette P Wolkenstein OF, Bastuji-Garin S, de S, Albert-Chenevier H-M. Combination Therapy with Clindamycin and Rifampicin for Hidradenitis Suppurativa: A Series of 116 Consecutive Patients. Dermatology. 2009;219:148-154. doi:10.1159/000228334.

206. Wall D, Kirby B. Rifampicin and clindamycin for hidradenitis. J Am Acad Dermatol. 2011;64(4):790. doi:10.1016/j.jaad.2010.09.775.

207. Scheinfeld N. Why rifampin (rifampicin) is a key component in the antibiotic treatment of hidradenitis suppurativa: a review of rifampin’s effects on bacteria, bacterial biofilms, and the human immune system. Dermatol Online J. 2016;22(6). http://escholarship.org/uc/item/85s8s1s8#page-1. Accessed July 6, 2017.

208. Mu X, Ubagai T, Kikuchi-Ueda T, et al. Effects of erythromycin and rifampicin on immunomodulatory gene expression and cellular function in human polymorphonuclear leukocytes. Chemotherapy. 2013;59(6):395-401. doi:10.1159/000358818.

209. Lages RB, Bona SH, Silva FVM e, Gomes AKL, Campelo V. Acne fulminans successfully treated with prednisone and dapsone. An Bras Dermatol. 2012;87(4):612-614. doi:10.1590/S0365-05962012000400015.

210. TAN BB, LEAR JT, SMITH AG. Acne fulminans and erythema nodosum during isotretinoin therapy responding to dapsone. Clin Exp Dermatol. 1997;22(1):26-27. doi:10.1046/j.1365-2230.1997.1830600.x.

211. PRENDIVILLE JS, LOGAN RA, RUSSELL-JONES R. A comparison of dapsone with 13-cis retinoic acid in the treatment of nodular cystic acne. Clin Exp Dermatol. 1988;13(2):67-71. doi:10.1111/j.1365-2230.1988.tb00659.x.

212. Landthaler M, Kummermehr J, Wagner A, Plewig G. Inhibitory effects of 13-cis-retinoic acid on human sebaceous glands. Arch Dermatol Res. 1980;269(3):297-309. doi:10.1007/BF00406424.

213. Zouboulis CC. Isotretinoin Revisited: Pluripotent Effects on Human Sebaceous Gland Cells. J Invest Dermatol. 2006;126(10):2154-2156. doi:10.1038/sj.jid.5700418.

214. Leyden JJ, McGinley KJ, Foglia AN. Qualitative and Quantitative Changes in Cutaneous Bacteria Associated with Systemic Isotretinoin Therapy for Acne Conglobata. J Invest Dermatol. 1986;86(4):390-393. doi:10.1111/1523-1747.ep12285658.

215. Strauss JS, Stranieri AM. Changes in long-term sebum production from isotretinoin therapy. J Am Acad Dermatol. 1982;6(4):751-755. doi:10.1016/S0190-9622(82)80055-8.

216. LAYTON AM, KNAGGS H, TAYLOR J, CUNLIFFE WJ. Isotretinoin for acne vulgaris-10 years later; a safe and successful treatment. Br J Dermatol. 1993;129(3):292-296. doi:10.1111/j.1365-2133.1993.tb11849.x.

217. Leyden JJ, Cruz P, Hughes B, Walker R, Bass J, Anglin T. The role of isotretinoin in the treatment of acne: personal observations. J Am Acad Dermatol. 1998;39(2):S45-S49. doi:10.1016/S0190-9622(98)70444-X.

218. Johnson BA, Nunley JR. Use of systemic agents in the treatment of acne vulgaris. Am Fam Physician. 2000;62(8):1823-1830, 1835-1836. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11057839. Accessed July 6, 2017.

219. DiGiovanna JJ. Systemic retinoid therapy. Dermatol Clin. 2001;19(1):161-167. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11155580. Accessed July 6, 2017.

220. Hirsch RJ, Shalita AR. Isotretinoin dosing: past, present, and future trends. Semin Cutan Med Surg. 2001;20(3):162-165. doi:10.1053/sder.2001.27551.

221. Cunliffe WJ, van de Kerkhof PCM, Caputo R, et al. Roaccutane Treatment Guidelines: Results of an International Survey. Dermatology. 1997;194(4):351-357. doi:10.1159/000246134.

222. Ellis CN, Krach KJ. Uses and complications of isotretinoin therapy. J Am Acad Dermatol. 2001;45(5):S150-S157. doi:10.1067/mjd.2001.113717.

223. Tagliapietra A-G, Tagliapietra A-G. Severe Acute Myopathy Induced by Isotretinoin. Arch Dermatol. 1996;132(12):1521. doi:10.1001/archderm.1996.03890360115029.

224. Lombardo JA, Bergfeld WF, Bergfeld JA. Strenuous exercise and elevated creatine phosphokinase in patients taking isotretinoin. J Am Acad Dermatol. 1985;12(3):580. doi:10.1016/S0190-9622(85)80096-7.

225. Margolis DJ, Attie M, Leyden JJ. Effects of Isotretinoin on Bone Mineralization During Routine Therapy With Isotretinoin for Acne Vulgaris. Arch Dermatol. 1996;132(7):769. doi:10.1001/archderm.1996.03890310053007.

226. Roytman M, Frumkin A, Bohn TG. Pseudotumor cerebri caused by isotretinoin. Cutis. 1988;42(5):399-400. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2973971. Accessed July 6, 2017.

227. Charakida A, Mouser P, Chu A. Safety and side effects of the acne drug, oral isotretinoin. Expert Opin Drug Saf. 2004;3(2):119-129. doi:10.1517/14740338.3.2.119.

228. Gunston G, Mehta U, van de Wal B. New warnings on the use of isotretinoin (Roaccutane). S Afr Med J. 1998;88(11):1394. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9861942. Accessed July 6, 2017.

229. Lowenstein EJ. Isotretinoin made S.M.A.R.T. and simple. Cutis. 2002;70(2):115-120. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12234158. Accessed July 6, 2017.

230. Altman RS, Altman LJ, Altman JS. A proposed set of new guidelines for routine blood tests during isotretinoin therapy for acne vulgaris. Dermatology. 2002;204(3):232-235. doi:57887.

231. Uhl K, Kennedy DL, Kweder SL. Risk management strategies in the Physicians’ Desk Reference product labels for pregnancy category X drugs. Drug Saf. 2002;25(12):885-892. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12241129. Accessed July 6, 2017.

232. Goodfield MJD, Cox NH, Bowser A, et al. Advice on the safe introduction and continued use of isotretinoin in acne in the U.K. 2010. Br J Dermatol. 2010. doi:10.1111/j.1365-2133.2010.09836.x.

233. Meigel WN. How safe is oral isotretinoin? Dermatology. 1997;195 Suppl:22-8-40. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9310742. Accessed July 6, 2017.

234. Strauss JS, Leyden JJ, Lucky AW, et al. Safety of a new micronized formulation of isotretinoin in patients with severe recalcitrant nodular acne: A randomized trial comparing micronized isotretinoin with standard isotretinoin. J Am Acad Dermatol. 2001;45(2):196-207. doi:10.1067/mjd.2001.115966.

235. Thiboutot D. Hormones and acne: Pathophysiology, clinical evaluation, and therapies. Semin Cutan Med Surg. 2001;20(3):144-153. doi:10.1053/sder.2001.28208.

236. Chen W, Zouboulis CC, Orfanos CE. The 5α-Recluctase System and Its Inhibitors. Dermatology. 1996;193(3):177-184. doi:10.1159/000246242.

237. Leyden JJ. New understandings of the pathogenesis of acne. J Am Acad Dermatol. 1995;32(5):S15-S25. doi:10.1016/0190-9622(95)90416-6.

238. Lucky AW, Biro FM, Huster GA, Leach AD, Morrison JA, Ratterman J. Acne Vulgaris in Premenarchal Girls. Arch Dermatol. 1994;130(3):308. doi:10.1001/archderm.1994.01690030040006.

239. Beylot C, Doutre MS, Beylot-Barry M. Oral Contraceptives and Cyproterone Acetate in Female Acne Treatment. Dermatology. 1998;196(1):148-152. doi:10.1159/000017849.

240. Thiboutot D. Endocrinological evaluation and hormonal therapy for women with difficult acne. J Eur Acad Dermatology Venereol. 2001;15(s3):57-61. doi:10.1046/j.0926-9959.2001.00014.x.

241. Diamanti-Kandarakis E. Current aspects of antiandrogen therapy in women. Curr Pharm Des. 1999;5(9):707-723. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10495361. Accessed July 6, 2017.

242. Lucky AW, Henderson TA, Olson WH, Robischb DM, Lebwohl M, Swinyer LJ. Effectiveness of norgestimate and ethinyl estradiol in treating moderate acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 1997;37(5):746-754. doi:10.1016/S0190-9622(97)70112-9.

243. Rothman KF, Lucky AW. Acne vulgaris. Adv Dermatol. 1993;8:347-74; discussion 375. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8240921. Accessed July 6, 2017.

244. Speroff L, DeCherney A. Evaluation of a new generation of oral contraceptives. The Advisory Board for the New Progestins. Obstet Gynecol. 1993;81(6):1034-1047. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8497347. Accessed July 6, 2017.

245. REDMOND G, OLSON W, LIPPMAN J, KAFRISSEN M, JONES T, JORIZZO J. Norgestimate and ethinyl estradiol in the treatment of acne vulgaris: A randomized, placebo-controlled trial. Obstet Gynecol. 1997;89(4):615-622. doi:10.1016/S0029-7844(97)00059-8.

246. Koulianos GT. Treatment of acne with oral contraceptives: criteria for pill selection. Cutis. 2000;66(4):281-286. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11109151. Accessed July 6, 2017.

247. Faloia E, Filipponi S, Mancini V, Morosini P, De Pirro R. Treatment with a gonadotropin-releasing hormone agonist in acne or idiopathic hirsutism. J Endocrinol Invest. 1993;16(9):675-677. doi:10.1007/BF03348907.

248. Lucky AW. Hormonal correlates of acne and hirsutism. Am J Med. 1995;98(1):S89-S94. doi:10.1016/S0002-9343(99)80064-3.

249. Chrousos, Pavlaki AN, Magiakou MA. Glucocorticoid Therapy and Adrenal Suppression. MDText.com, Inc.; 2000. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25905379. Accessed July 6, 2017.

250. van Wayjen RG, van den Ende A. Experience in the long-term treatment of patients with hirsutism and/or acne with cyproterone acetate-containing preparations: efficacy, metabolic and endocrine effects. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1995;103(4):241-251. doi:10.1055/s-0029-1211357.

251. Sawaya ME, Hordinsky MK. The antiandrogens. When and how they should be used. Dermatol Clin. 1993;11(1):65-72. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8435919. Accessed July 6, 2017.

252. GOODFELLOW A, ALAGHBAND-ZADEH J, CARTER G, et al. Oral spironolactone improves acne vulgaris and reduces sebum excretion. Br J Dermatol. 1984;111(2):209-214. doi:10.1111/j.1365-2133.1984.tb04045.x.

253. Wang HS, Wang TH, Soong YK. Low dose flutamide in the treatment of acne vulgaris in women with or without oligomenorrhea or amenorrhea. Chang yi xue za zhi. 1999;22(3):423-432. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10584414. Accessed July 6, 2017.

254. Wysowski DK, Freiman JP, Tourtelot JB, Horton ML. Fatal and Nonfatal Hepatotoxicity Associated with Flutamide. Ann Intern Med. 1993;118(11):860. doi:10.7326/0003-4819-118-11-199306010-00006.

255. Katsambas A, Dessinioti C. New and emerging treatments in dermatology: acne. Dermatol Ther. 2008;21(2):86-95. doi:10.1111/j.1529-8019.2008.00175.x.

256. Katsambas AD. Why and When the Treatment of Acne Fails. Dermatology. 1998;196(1):158-161. doi:10.1159/000017851.

257. Ross JI, Snelling AM, Carnegie E, et al. Antibiotic-resistant acne: lessons from Europe. Br J Dermatol. 2003;148(3):467-478. doi:10.1046/j.1365-2133.2003.05067.x.

258. Azoulay L, Oraichi D, Bérard A. Isotretinoin therapy and the incidence of acne relapse: a nested case–control study. Br J Dermatol. 2007;157(6):1240-1248. doi:10.1111/j.1365-2133.2007.08250.x.

259. Quéreux G, Volteau C, N’Guyen JM, Dréno B. Prospective study of risk factors of relapse after treatment of acne with oral isotretinoin. Dermatology. 2006;212(2):168-176. doi:10.1159/000090658.

260. Sand FL, Thomsen SF, SK K, JY C, JS P. Adalimumab for the Treatment of Refractory Acne Conglobata. JAMA Dermatology. 2013;149(11):1306. doi:10.1001/jamadermatol.2013.6678.

261. Yiu ZZN, Madan V, Griffiths CEM. Acne conglobata and adalimumab: use of tumour necrosis factor-α antagonists in treatment-resistant acne conglobata, and review of the literature. Clin Exp Dermatol. 2015;40(4):383-386. doi:10.1111/ced.12540.

262. Sartorius K, Lapins J, Emtestam L, Jemec GBE. Suggestions for uniform outcome variables when reporting treatment effects in hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol. 2003;149(1):211-213. doi:10.1046/j.1365-2133.2003.05390.x.

263. Martinez F, Nos P, Benlloch S, Ponce J. Hidradenitis Suppurativa and Crohn’s Disease: Response to Treatment with Infliximab. Inflamm Bowel Dis. 2001;7(4):323-326. doi:10.1097/00054725-200111000-00008.

264. Brown TJ, Rosen T, Orengo IF. Hidradenitis suppurativa. South Med J. 1998;91(12):1107-1114. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9853721. Accessed June 21, 2017.

265. TEDESCO FJ, BARTON RW, ALPERS DH. Clindamycin-Associated Colitis. Ann Intern Med. 1974;81(4):429. doi:10.7326/0003-4819-81-4-429.

266. Seukeran, Cunliffe. The treatment of acne fulminans: a review of 25 cases. Br J Dermatol. 1999;141(2):307-309. doi:10.1046/j.1365-2133.1999.02982.x.

267. Olivieri I, Padula A, Ciancio G, Salvarani C, Niccoli L, Cantini F. Successful treatment of SAPHO syndrome with infliximab: report of two cases. Ann Rheum Dis. 2002;61(4):375-376. doi:10.1136/ard.61.4.375.

268. Galadari H, Bishop AG, Venna SS, Sultan E, Do D, Zeltser R. Synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, and osteitis syndrome treated with a combination of isotretinoin and pamidronate. J Am Acad Dermatol. 2009;61(1):123-125. doi:10.1016/j.jaad.2008.10.046.

269. Plewig G, Nikolowski J, Wolff HH. Action of isotretinoin in acne rosacea and gram-negative folliculitis. J Am Acad Dermatol. 1982;6(4):766-785. doi:10.1016/S0190-9622(82)70067-2.

270. Zaghloul SS, Cunliffe WJ, Goodfield MJD. Objective assessment of compliance with treatments in acne. Br J Dermatol. 2005;152(5):1015-1021. doi:10.1111/j.1365-2133.2005.06357.x.

271. Nuffield Council on Bioethics. Medical Profiling and Online Medicine: The Ethics of “Personalised Healthcare” in a Consumer Age. London: Nuffield Council on Bioethics; 2010. https://nuffieldbioethics.org/wp-content/uploads/2014/07/Medical-profiling-and-online-medicine-the-ethics-of-personalised-healthcare-in-a-consumer-age-Web-version-reduced.pdf.

272. Krakowski AC, Stendardo S, Eichenfield LF. Practical Considerations in Acne Treatment and the Clinical Impact of Topical Combination Therapy. Pediatr Dermatol. 2008;25(s1):1-14. doi:10.1111/j.1525-1470.2008.00667.x.