CARACTERISTICI CLINICE, BIOLOGICE ȘI HISTOLOGICE ÎN ATROFIA VILOZITARĂ SEROPOZITIVĂ VS. SERONEGATIVĂ [305345]

Capitolul IV: [anonimizat]. SERONEGATIVĂ

Introducere:

Atrofia vilozitară este o condiție patologică ce determină complicații de natură nutrițională în cadrul bolii celiace. [anonimizat] a bolii celiace și mai ales a formei cu serologie negativă a acesteia evidențiază importanța diagnosticului diferețial cu celelalte etiologii posibile ale atrofiei vilozitare. Suplimentar, [anonimizat]. Toate aceste boli care se pot complica cu atrofie vilozitară necesită tratamente specifice. [anonimizat] a [anonimizat] a constantelor biologice.

[anonimizat] a [anonimizat] o mai mare eficiență a prevenirii instalării complicațiilor și de aceea reprezintă încă un argument pentru importanța diagnosticării precoce a [anonimizat].

Pentru a doua parte a [anonimizat], realizat pe un lot de pacienți internați în cadrul Spitalului Universitar de Urgență Militar Central ”Dr. Carol Davila”, [anonimizat] 2014 – Mai 2018, și diagnosticați cu atrofie vilozitară.

Importanța temei constă în formularea unui tablou carențial nutrițional și evidențierea unei posibile asocieri a tiparelor observate cu etiologia care a stat la baza afecțiunii medicale.

Scopul și Obiectivele Studiului

Scopul studiului este de a [anonimizat].

Obiectivele generale:

[anonimizat]-un grup de pacienți cu atrofie vilozitară.

Stabilirea spectrului etiologic al atrofiei vilozitare.

Evaluarea gradului de afectare a mucoasei intestinale.

Evaluarea severității carențelor nutriționale.

Evaluarea prezenței complicațiilor sindromului de malabsorbție.

[anonimizat]-biologică și posibilitatea corelării lor cu anumite etiologii.

Obiectivele Specifice:

Stabilirea frecvenței diagnosticării condițiilor patologice care conduc la instalarea atrofiei vilozitare în raport cu etiologia ei.

Evaluarea comparativă în funcție de etiologie, a grupelor de micronutrienți a căror absorbție este afectată.

Evaluarea comparativă în funcție de etiologie, a grupelor de macronutrienți a căror absorbție este afectată.

Evaluarea frecvenței instalării sindromului anemic la pacienții cu atrofie vilozitară

Evaluarea frecvenței modificărilor valorilor serice ale Ca și modificări ale densității osoase la pacienții cu atrofie vilozitară

Analiza severității deficitelor nutriționale în raport cu gradul de atrofie vilozitară a mucoasei intestinale

În acest sens propun realizarea unui studiu observațional retrospectiv prin analiza cazurilor de atrofie vilozitară spitalizate în Spitalul de Urgență Militar Central “Dr. Carol Davila” pe parcursul a 4 ani, în perioada Ianuarie 2014 – Mai 2018.

Materiale și metode

Design-ul studiului:

Criterii de includere:

Vârsta cel puțin 18 ani;

Diagnostic endoscopic de atrofie vilozitară.

Criterii de excludere:

Atrofie vilozitară cauzată de denutriție;

Antecedente chirurgicale cu alterarea antomiei intestinului (rezecție segmentară, anastomoză, ș.a.);

Radioterapie în teritoriul abdominal în antecedente.

Materiale

Au fost culese retrospectiv și analizate următoarele variabile:

Date demografice (vârstă, sex, localitate de proveniență);

Date anamnestice (prezența/absența scaunului diareic/constipației, pierdere în greutate/imposibilitate de a lua în greutate, fenomene însoțitoare, carențe alimentare, istoric chirurgical/radioterapic, boli asociate, intoleranțe alimentare cunoscute-lapte, soia, pui, ton, alune);

Factori etiologici (analiza histopatologică biopsie mucoasă intestinală, serologie boală celiacă, serologie HIV, examen coproparazitologic, screening TBC);

Analize malabsorbție (Hemoglobină, MCV, Fe, Feritină, Albumina, INR, GOT, GPT, TG, Trigliceride, Colesterol, Ca total, Ca ionic, Mg, Folat, B12, 25 HO-vit D, DXA (scor T), DXA (scor Z);

Date imagistice (ecografie, CT, RM, EUS);

Date privind numărul de zile de spitalizare.

Studiul a implicat culegerea unor date din arhiva digitală a spitalului, fără implicații sau riscuri asupra stării de sănătate a pacientului, fără costuri suplimentare pentru spital.

Variabilele studiate au fost reprezentate de:

Diagnosticul;

Numărul foii de observație;

Vârsta măsurată în ani;

Sexul;

Titrul Anticorpilor anti-tTG măsurat în U/mL;

Stadializarea Marsh;

Prezența sau absența bolilor autoimune asociate;

Înălțimea măsurată în m;

Masa corporală măsurată în kg;

Prezența sau absența sindromului diareic;

Prezența sau absența durerilor abdominale recurente;

Prezența sau absența sindromului anemic;

Valoarea hemoglobinemiei măsurată în g/dL;

Valoarea MCV măsurată în mg/dL;

Valoarea sideremiei măsurată în mg/dL;

Valoarea albuminemiei măsurată în g/dL;

Valoarea calcemiei măsurată în mg/dL;

Valoarea magnezemiei măsurată în mg/dL.

Metode

Pentru realizarea acestui studiu am analizat datele pacienților diagnosticați cu atrofie vilozitară în cadrul procedurii de endoscopie digestivă superioară, în perioada Ianuarie 2014 – Mai 2018 în Spitalul Universitar de Urgență Militar Central ”Dr. Carol Davila”. Toate datele pacienților au fost preluate din baza de date electronică a spitalului, și au fost introduse în Microsoft Office Excel 2013. Elementele de calcul statistic și ilustrațiile grafice au fost realizate cu același software.

Mediile calculate sunt înscrise ca valoare medie ± deviație standard. Valoarea P (p-value) a fost calculat pentru α = 0,05, folosind testul student t în varianta pentru valori independente și folosind 2 cozi.

Rezultate

Caracterizarea demografică a loturilor studiate

Distribuția pe sexe

Figura 1

Din totalul de 83 de pacienți incluși în studiu, 63% (52 cazuri) femei, iar 37% (31 cazuri) au fost bărbați. (Figura 1)

Extinzând această caracterizare și la cele două loturi studiate, distribuția se modifică după cum urmează (Figura 2):

În lotul reprezentat de pacienții diagnosticați cu boala celiacă sunt 70% (40 cazuri) femei și 30% (13 cazuri) bărbați.

În lotul reprezentat de pacienții diagnosticați cu atrofie vilozitară seronegativă sunt 55% (22 cazuri femei) și 45% (18 cazuri) bărbați.

Figura 2

Distribuția pacienților în funcție de vârstă

În ceea ce privește vârsta pacieților incluși în studiu, cea minimă înregistrată a fost 20 de ani, iar cea maximă 83 de ani. Media de vârstă a fost 42,05±14,11 ani pentru bărbați și 43,35±13,68 pentru femei (p-value = 0,685; nesemnificativ statistic)

În lotul A (boala celiacă) vârsta a variat de la 20 la 83 de ani, iar media a fost 46,69±14,38 ani pentru bărbați și 37,1±9,87 ani pentru femei (p-value = 0,049; semnificativ statistic).

În lotul B (atrofie vilozitară seronegativă) vârsta a variat de la 22 la 78 de ani, iar media a fost 40,94±12,62 ani pentru bărbați și 45,27±16,09 ani pentru femei (p-value = 0,099; nesemnificativ statistic).

Distribuția pacienților pe grupe de vârstă în loturile studiate este prezentată în figurile 3-5.

Figura 3

Figura 4

Figura 5

Distribuția în raport cu starea de nutriție

Figura 6

Indicele de masă corporală a variat în cazul pacienților de sex feminin de la 16,13 la 30 kg/m2 cu o medie de 20,91±3,22 kg/m2, iar în cazul pacienților de sex masculin a variat de la 18,30 la 30,91 kg/m2 cu o medie de 23,51±3,04 kg/m2.

În lotul A (boala celiacă) indicele de masă corporală a avut o medie de 21,49±2,96 kg/m2.

In lotul B (atrofie vilozitară seronegativă) indicele de masă corporală a avut o medie de 22,37±3,74 kg/m2.

În Figura 6 este reprezentată distribuția pacienților pe intervalele IMC în funcție de sex.

Etiologia atrofiei vilozitare

Figura 7

Din totalul de 83 de pacienți incluși în studiu, 52% (43 de cazuri) au fost diagnosticați cu boală celiacă (lotul A), iar 48% (40 de cazuri) au fost diagnosticați cu atrofie vilozitară seronegativă (lotul B). Comparația este ilustrată în Figura 7.

Lotul B cuprinde mai multe etiologii: Giadiază (33%;13 cazuri), Boala Crohn (23%; 9 cazuri), Hipogammaglobulinemie (15%; 6 cazuri), Injurie peptică (13%; 5 cazuri), Boala celiacă seronegativă (10%; 4 cazuri), Enteropatie eozinofilică (3%; 1 caz), Atrofie vilozitară idiopatică (3%; 1 caz) și SIBO (3%; 1 caz).Figura 8

În Figura 8 este prezentată distribuția generală a patologiilor care au dus la instalarea atrofiei vilozitare:

Boala Celiacă 52%;

Giardiază 16%;

Boala Crohn 11%;

Hipogammaglobulinemie 7%;

Injurie Peptică 6%;

Boala Celiacă Seronegativă 5%;

Enteropatie Eozinofilică 1%;

Atrofie Vilozitară Idiopatică 1%;

SIBO 1%.

Distribuția pacienților raport cu stadializarea Marsh

Figura 9

Dintre pacienții incluși în studiu, 41% (34 cazuri) au fost stadializați ca fiind stadiu Marsh IIIa, 30% (25 cazuri) stadiu Marsh IIIb și 29% (24 cazuri) stadiu Marsh IIIc. (Figura 9)

Discriminarea suplimentară a pacienților și în funcție de etiologia atrofiei vilozitare este reprezentată în tabelul I și ilustrată în Figura 10.

Tabelul I

Figura 10

Profilul Clinic

Evaluarea pierderii ponderale

Figura 11

Din totalul de 83 de pacienți diagnosticați cu atrofie vilozitară, 25,3% (21 cazuri) au înregistrat pierdere ponderală în perioada care a precedat diagnosticul (Figura 11). Din cei 21, 67% (14) au fost femei, iar 33% (7) au fost bărbați.

Figura 12

Ținând cont și de stadiul Marsh în care au fost încadrați pacienții, cei 21 dintre aceștia care au înregistrat pierdere ponderală se împart în 38% pacienți în stadiul Marsh IIIa, 38% pacienți în stadiul Marsh IIIb și 24% pacienți în stadiul Marsh IIIc. (Figura 12)

Figura 13

În figura 13 este prezentată distribuția pacienților care au înregistrat pierdere ponderală în grupele etiologice ce compun cele două loturi de studiu:

Boala Celiacă 38%;

Giardiază 14%;

Hipogammaglobulinemie 14%;

Boala Celiacă Seronegativă 10%;

Boala Crohn 10%;

Enteropatie Eozinofilică 5%;

Injurie Peptică 5%;

SIBO 5%;

Atrofie Vilozitară Idiopatică 0%.

Evaluarea prezenței durerilor abdominale recurente

Figura 14

Din totalul de 83 de pacienți diagnosticați cu atrofie vilozitară, 37,3% (31 cazuri) au înregistrat dureri abdominale recurente (Figura 14). Din cei 31, 58% (18) au fost femei, iar 42% (13) au fost bărbați.

Figura 15

Din cei 31 de pacienți care au înregistrat dureri abdominale recurente 45% erau încadrați în stadiul Marsh IIIa, 26% în stadiul Marsh IIIb și 29% în stadiul Marsh IIIc. (Figura 15)

Figura 16

În figura 16 este prezentată distribuția pacienților care au înregistrat dureri abdominale recurente în grupele etiologice ce compun cele două loturi de studiu:

Giardiază 32%;

Boala Celiacă 29%;

Boala Crohn 16%;

Boala Celiacă Seronegativă 10%;

Injurie Peptică 6%;

Hipogammaglobulinemie 3%;

SIBO 3%;

Enteropatie Eozinofilică 0%;

Atrofie Vilozitară Idiopatică 0%.

Evaluarea prezenței sindromului diareic

Figura 17

Din totalul de 83 de pacienți diagnosticați cu atrofie vilozitară, 42,1% (35 cazuri) au înregistrat sindrom diareic (Figura 17). Din cei 35, 69% (24) au fost femei, iar 31% (11) au fost bărbați.

Figura 18

Din cei 35 de pacienți care au avut sindrom diareic, 34% sunt încadrați în stadiul Marsh IIIa, 37% în stadiul Marsh IIIb și 29% în stadiul Marsh IIIc. (Figura 18)

Figura 19

În figura 19 este prezentată distribuția pacienților care au înregistrat sindrom diareic în grupele etiologice ce compun cele două loturi de studiu:

Boala Celiacă 43%;

Giardiază 17%;

Boala Crohn 11%;

Hipogammaglobulinemie 11%;

Boala Celiacă Seronegativă 9%;

Injurie Peptică 6%;

SIBO 3%;

Enteropatie Eozinofilică 0%;

Atrofie Vilozitară Idiopatică 0%.

Evaluarea prezenței sindromului anemic

Figura 20

Din totalul de 83 de pacienți diagnosticați cu atrofie vilozitară, 36,1% (30 cazuri) au înregistrat sindrom anemic (Figura 20). Din cei 30, 70% (21) au fost femei, iar 30% (9) au fost bărbați.

Figura 21

Din cei 30 de pacienți care au avut sindrom anemic, 37% sunt încadrați în stadiul Marsh IIIa, 33% în stadiul Marsh IIIb și 30% în stadiul Marsh IIIc. (Figura 21)

Figura 22

În figura 22 este prezentată distribuția pacienților care au înregistrat sindrom anemic în grupele etiologice ce compun cele două loturi de studiu:

Boala Celiacă 67%;

Boala Crohn 10%;

Hipogammaglobulinemie 10%;

Giardiază 7%;

Atrofie Vilozitară Idiopatică 3%;

Injurie Peptică 3%;

Boala Celiacă Seronegativă 0%;

Enteropatie Eozinofilică 0%;

SIBO 0%.

Evaluarea generală a tabloului clinic

Figura 23

În Figura 23 sunt reprezentate frecvențele cu care apare fecare element clinic în fiecare etiologie a atrofiei vilozitare.

Profilul Biologic

Evaluarea severității sindromului anemic și a concentrației de hemoglobină

În lotul A, concentrația medie a hemoglobinei a fost de 11,68±1,77 g/dL pentru bărbați și de 12,79±2,41 g/dL pentru femei (p-value = 0,167; nesemnificativ statistic). În lotul B, concentrația medie a hemoglobinei a fost de 12,76±1,28 g/dL pentru bărbați și de 13,82±1,85 g/dL pentru femei (p-value = 0,053; nesemnificativ statistic).

Figura 24

În Figura 24 este reprezentată distribuția valorilor concentrației hemoglobinei în funcție de sexul pacienților.

În cazul bărbaților, 55% din ei au avut valori normale (13,5-17 g/dL) ale concentrației de hemoglobină, 29% au prezentat un sindrom anemic ușor (11-13,5 g/dL), 13% au prezentat sindrom anemic moderat (8-11 g/dL) și 3% au prezentat sindrom anemic sever (6-8 g/dL).

În cazul femeilor, 56% din ele au avut valori normale (12-16 g/dL) ale concentrației de hemoglobină, 21% au prezentat un sindrom anemic ușor (11-12 g/dL), 23% au prezentat sindrom anemic moderat (8-11 g/dL) și 0% au prezentat sindrom anemic sever (6-8 g/dL).

Nu au existat pacienți care să fi prezentat sindrom anemic sever cu instabilitate hemodinamică (concentrație a hemoglobinei sub 6 g/dL).

În Figura 25 este prezentată distribuția concentrațiilor hemoglobinei în funcție de stadializarea Marsh a pacienților.

În stadiul Marsh IIIa, 62% din pacienți prezentau valori normale ale concentrației de hemoglobină, 24% prezentau sindrom anemic ușor, 15% prezentau sindrom anemic moderat și niciun pacient nu prezenta sindrom anemic sever.

În stadiul Marsh IIIb, 60% din pacienți prezentau valori normale ale concentrației de hemoglobină, 8% prezentau sindrom anemic ușor, 32% prezentau sindrom anemic moderat și niciun pacient nu prezenta sindrom anemic sever.

În stadiul Marsh IIIc, 42% din pacienți prezentau valori normale ale concentrației de hemoglobină, 42% prezentau sindrom anemic ușor, 13% prezentau sindrom anemic moderat și 4% din pacienți prezentau sindrom anemic sever.

Figura 25

În Figura 26 este prezentată distribuția concentrațiilor de hemoglobină în funcție de etiologia atrofiei vilozitare:

Boala celiacă: concentrație de hemoglobină normală 44%, sindrom anemic usor 26%, sindrom anemic moderat 28%, sindrom anemic sever 2%;

Boala celiacă seronegativă: concentrație de hemoglobină normală 100% sindrom anemic usor 0% sindrom anemic moderat 0% sindrom anemic sever 0%;

Boala Crohn: concentrație de hemoglobină normală 67% sindrom anemic usor 33% sindrom anemic moderat 0% sindrom anemic sever 0%;

Enteropatie eozinofilică: concentrație de hemoglobină normală 100% sindrom anemic usor 0% sindrom anemic moderat 0% sindrom anemic sever 0%;

Giardiază: concentrație de hemoglobină normală 69% sindrom anemic usor 31% sindrom anemic moderat 0% sindrom anemic sever 0%;

Hipogammaglobulinemie: concentrație de hemoglobină normală 33% sindrom anemic usor 17% sindrom anemic moderat 50% sindrom anemic sever 0%;

Atrofie vilozitară idiopatică: concentrație de hemoglobină normală 0% sindrom anemic usor 0% sindrom anemic moderat 100% sindrom anemic sever 0%;

Injurie peptică: concentrație de hemoglobină normală 80% sindrom anemic usor 20% sindrom anemic moderat 0% sindrom anemic sever 0%;

SIBO: concentrație de hemoglobină normală 100% sindrom anemic usor 0% sindrom anemic moderat 0% sindrom anemic sever 0%.

Figura 26

Evaluarea volumului eritrocitar mediu (MCV)

În lotul A, MCV mediu a fost de 82,97±8,75 fL pentru bărbați și de 90,09±8,98 fL pentru femei.

În lotul B, MCV mediu a fost de 87,9±5,87 fL pentru bărbați și de 86,99±6,44 fL pentru femei.

Distribuția volumului eritrocitar mediu al pacienților studiați (Figura 27) se face după cum urmează: În cazul bărbaților 3% prezintă macrocitoză (MCV > 100 fL), 81% prezintă normocitoză (MCV 80-100 fL), iar 16% prezintă microcitoză (MCV < 80 fL). În cazul femeilor 0% prezintă macrocitoză, 75% normocitoză și 25% microcitoză.

Figura 27

Din perspectiva stadializării Marsh, în stadiul IIIa 0% din pacienți au prezentat macrocitoză, 82% au prezentat normocitoză, iar 18% au prezentat microcitoză; în stadiul Marsh IIIb 0% din pacienți au prezentat macrocitoză, 80% au prezentat normocitoză, iar 20% au prezentat microcitoză; în stadiul Marsh IIIc 4% din pacienți au prezentat macrocitoză, 67% au prezentat normocitoză, iar 29% au prezentat microcitoză. (Figura 28)

Figura 28

În Figura 29 este reprezentată distribuția MCV în raport cu etiologiile atrofiei vilozitare după cum urmează:

Boala celiacă: 2% au prezentat macrocitoză, 65% au prezentat normocitoză, 33% au prezentat microcitoză;

Boala celiacă seronegativă: 0% au prezentat macrocitoză, 100% au prezentat normocitoză, 0% au prezentat microcitoză;

Boala crohn: 0% au prezentat macrocitoză, 78% au prezentat normocitoză, 22% au prezentat microcitoză;

Enteropatie eozinofilică: 0% au prezentat macrocitoză, 100% au prezentat normocitoză, 0% au prezentat microcitoză;

Giardiază: 0% au prezentat macrocitoză, 100% au prezentat normocitoză, 0% au prezentat microcitoză;

Hipogammaglobulinemie: 0% au prezentat macrocitoză, 83% au prezentat normocitoză, 17% au prezentat microcitoză;

Atrofie vilozitară idiopatică: 0% au prezentat macrocitoză, 0% au prezentat normocitoză, 100% au prezentat microcitoză;

Injurie peptică: 0% au prezentat macrocitoză, 100% au prezentat normocitoză, 0% au prezentat microcitoză;

SIBO: 0% au prezentat macrocitoza, 100% au prezentat normocitoză, 0% au prezentat microcitoză.

Figura 29

Evaluarea nivelurilor serice de fier (Fe)

În lotul A, valoarea medie a sideremiei a fost de 55,81±34,28 mg/dL pentru bărbați și de 70,38±45,54 mg/dL pentru femei.

În lotul B, valoarea medie a sideremiei a fost de 69,37±33,23 mg/dL pentru bărbați și de 73,77±36,02 mg/dL pentru femei.

Distribuția nivelurilor serice de Fe în raport cu sexul pacienților este reprezentată în Figura 27. 2% din femei au prezentat exces de Fe (>145 mg/dL), 65% au prezentat niveluri normale de Fe (37-145 mg/dL), iar 33% au prezentat un deficit de Fe (<37 mg/dL). 3% dintre bărbați au prezentat exces de Fe (>158 mg/dL), 61% au prezentat niveluri normale de Fe (59-158 mg/dL) și 33% au prezentat deficit de Fe (<59 mg/dL). (Figura 30)

Figura 30

În raport cu stadializarea Marsh (Figura 31), în stadiul IIIa, 3% din pacienți au prezentat exces de Fe, 71% au avut niveluri serice normale și 26% au avut deficit de Fe. În stadiul IIIb 4% din pacienți au avut exces de Fe, 54% au avut niveluri serice normale și 42% au avut deficit de Fe. În stadiul IIIc, nu au existat pacienți cu exces de Fe, 63% din pacienți au avut niveluri serice normale ale Fe, iar 38% au prezentat deficit de Fe.

Figura 31

Figura 32

În Figura 32 este reprezentată distribuția nivelurilor serice de Fe în funcție de etiologia care a provocat atrofia vilozitară:

Boala celiacă: 5% din pacienți au prezentat exces de Fe, 58% au prezentat nivel seric normal de Fe, iar 37% au prezentat deficit Fe;

Boala celiacă seronegativă: 0% din pacienți au prezentat exces de Fe, 50% au prezentat nivel seric normal de Fe, iar 50% au prezentat deficit Fe;

Boala Crohn: 0% din pacienți au prezentat exces de Fe, 56% au prezentat nivel seric normal de Fe, iar 44% au prezentat Deficit Fe;

Enteropatie eozinofilică: 0% din pacienți au prezentat exces de Fe, 100% au prezentat nivel seric normal de Fe, iar 0% au prezentat Deficit Fe;

Giardiază: 0% din pacienți au prezentat exces de Fe, 92% au prezentat nivel seric normal de Fe, iar 8% au prezentat Deficit Fe;

Hipogammaglobulinemie: 0% din pacienți au prezentat exces de Fe, 67% au prezentat nivel seric normal de Fe, iar 33% au prezentat Deficit Fe;

Atrofie vilozitară idiopatică: 0% din pacienți au prezentat exces de Fe, 0% au prezentat nivel seric normal de Fe, iar 100% au prezentat Deficit Fe;

Injurie peptică: 0% din pacienți au prezentat exces de Fe, 75% au prezentat nivel seric normal de Fe, iar 25% au prezentat Deficit Fe;

SIBO: 0% din pacienți au prezentat exces de Fe, 0% au prezentat nivel seric normal de Fe, iar 100% au prezentat Deficit Fe.

Evaluarea nivelurilor serice de calciu (Ca)

În lotul A, valoarea medie a calcemiei a fost de 9,04±0,39 mg/dL pentru bărbați și de 8,87±0,67 mg/dL pentru femei.

În lotul B, valoarea medie a calcemiei a fost de 9,12±0,71 mg/dL pentru bărbați și de 9,15±0,72 mg/dL pentru femei.

Figura 33

În loturile studiate, 14% din femei și 12 % din bărbați au avut exces de Ca (>9,6 mg/dL), 76% din femei și 76% din bărbați au prezentat niveluri serice normale de Ca (8,2-9,6 mg/dL), iar 11% din femei și 12% din bărbați au prezentat deficit de Ca (<8,2 mg/dL). (Figura 30)

Figura 31

Nivelurile serice de Ca raportate la stadializarea Marsh sunt redate în Figura 31. În stadiul Marsh IIIa, 26% din pacienți au prezentat exces de Ca, 68% au prezentat niveluri serice normale de Ca, iar 5% au prezentat deficit de Ca. În stadiul Marsh IIIb, 6% din pacienți au prezentat exces de Ca, 81% au prezentat niveluri serice normale de Ca, iar 13% au prezentat deficit de Ca. În stadiul Marsh IIIc, 5% din pacienți au prezentat exces de Ca, 79% au prezentat niveluri serice normale de Ca, iar 16% au prezentat deficit de Ca.

În figura 32 este prezentată distribuția valorilor serice ale Ca:

Boala celiacă: 6% din pacienți au prezentat exces de Ca, 88% au prezentat nivel seric normal de Ca, iar 6% au prezentat deficit Ca;

Boala celiacă seronegativă: 0% din pacienți au prezentat exces de Ca, 33% au prezentat nivel seric normal de Ca, iar 67% au prezentat deficit Ca;

Boala Crohn: 25% din pacienți au prezentat exces de Ca, 75% au prezentat nivel seric normal de Ca, iar 0% au prezentat deficit Ca;

Giardiază: 50% din pacienți au prezentat exces de Ca, 50% au prezentat nivel seric normal de Ca, iar 0% au prezentat deficit Ca;

Hipogammaglobulinemie: 0% din pacienți au prezentat exces de Ca, 67% au prezentat nivel seric normal de Ca, iar 33% au prezentat deficit Ca;

Injurie peptică: 67% din pacienți au prezentat exces de Ca, 33% au prezentat nivel seric normal de Ca, iar 0% au prezentat deficit Ca.

Figura 32

Evaluarea nivelurilor serice ale magneziului (Mg)

În lotul A, nivelul seric mediu al magneziului a fost de 1,86±0,31 mg/dL pentru bărbați și de 1,88±0,13 mg/dL pentru femei.

În lotul B nivelul seric mediu al magneziului a fost de 1,91±0,2 mg/dL pentru bărbați și de 1,93±0,15 mg/dL pentru femei.

Distribuția nivelurilor serice ale Mg la pacienții de sex masculin este 100% nivel normal (1,6-2,6 mg/dL), fără pacienți cu nivel anormal de magneziu. În cazul femeilor, 93% au prezentat nivel normal de magneziu, iar 7% au prezentat deficit de magneziu. (Figura 33)

Figura 33

Figura 34

În cazul raportării nivelurilor serice ale Mg la stadializarea Marsh, cu excepția stadiului Marsh IIIb care prezintă 15% pacienți cu deficit de magneziu și 85% pacienți cu nivel seric normal de magneziu, celelalte categorii sunt constituite în totalite din pacienți cu nivel seric normal de magneziu. (Figura 34)

Figura 35

În figura 35 se observă distribuția nivelurilor serice de Mg în raport cu etiologia atrofiei vilozitare și se remarcă o singură deviere de la normal în cazul pacienților diagnosticați cu boală celiacă, în cazul cărora s-a înregistrat o proporție de 7% pacienți având deficit de magneziu. Restul categoriiilor sunt în limitele fiziologice.

Evaluarea nivelului seric al albuminei.

În lotul A, nivelul seric mediu al albuminei a fost de 4,04±0,57 g/dL pentru bărbați și de 3,92±0,58 g/dL pentru femei.

În lotul B nivelul seric mediu al albuminei a fost de 3,89±0,42 g/dL pentru bărbați și de 4,03±0,52 g/dL pentru femei.

Cel mai mic nivel seric al albuminei înregistrat a fost de 2,3 g/dL.

În Figura 36 este ilustrată distribuția nivelurilor serice ale albuminei în funcție de sexul pacienților. În cazul pacienților de sex masculin 47% dintre ei au prezentat niveluri serice ale albuminei cuprinse între 4,5 și 5,2 g/dL, 37% au prezentat niveluri de 3,5-4 g/dL, 11% au prezentat niveluri de 2,5-3,5 g/dL și 5% au prezentat valori ale albuminei serice sub 2,5 g/dL. În cazul pacienților de sex feminin 50% au prezentat niveluri de 4,5-5,2 g/dL, 31% au prezentat niveluri de 3,5-4 g/dL, 19% au prezentat niveluri de 2,5-3,5 g/dL și nu au existat cazuri în care să se înregistreze valori mai mici de 2,5 g/dL.

Figura 36

În privința distribuției albuminemiei în raport cu stadializarea Marsh (Figura 37) s-au înregistrat în stadiul IIIa: 57% pacienți cu albuminemii cuprinse între 4,5 și 5,2 g/dL, 24% pacienți cu albuminemii cuprinse între 3,5 și 4,5 g/dL, 19% pacienți cu albuminemii cuprinse între 2,5 și 3,5 g/dL și nu s-au înregistrat cazuri cu albuminemii mai mici de 2,5 g/dL. În stadiul IIIb s-au înregistrat: 37% pacienți cu albuminemii cuprinse între 4,5 și 5,2 g/dL, 42% pacienți cu albuminemii cuprinse între 3,5 și 4,5 g/dL, 21% pacienți cu albuminemii cuprinse între 2,5 și 3,5 g/dL și nu s-au înregistrat cazuri cu albuminemii mai mici de 2,5 g/dL. În stadiul IIIc s-au înregistrat: 52% pacienți cu albuminemii cuprinse între 4,5 și 5,2 g/dL, 33% pacienți cu albuminemii cuprinse între 3,5 și 4,5 g/dL, 10% pacienți cu albuminemii cuprinse între 2,5 și 3,5 g/dL și 5% din cazuri au avut albuminemii mai mici de 2,5 g/dL.

Figura 37

Figura 38

În Figura 38 este ilustrată distribuția valorilor serice ale albuminei raportate la etiologia atrofiei vilozitare:

Boala celiacă: 48% din pacienți au prezentat niveluri serice ale albuminei cuprinse între 4,5 și 5,2 g/dL, 38% au prezentat niveluri de 3,5-4 g/dL, 13% au prezentat niveluri de 2,5-3,5 g/dL, iar 3% au prezentat valori sub 2,5 g/dL ale albuminei serice;

Boala celiacă seronegativă: 50% din pacienți au prezentat niveluri serice ale albuminei cuprinse între 4,5 și 5,2 g/dL, 25% au prezentat niveluri de 3,5-4 g/dL, 25% au prezentat niveluri de 2,5-3,5 g/dL, iar 0% au prezentat valori sub 2,5 g/dL ale albuminei serice;

Boala Crohn: 60% din pacienți au prezentat niveluri serice ale albuminei cuprinse între 4,5 și 5,2 g/dL, 20% au prezentat niveluri de 3,5-4 g/dL, 20% au prezentat niveluri de 2,5-3,5 g/dL, iar 0% au prezentat valori sub 2,5 g/dL ale albuminei serice;

Enteropatie eozinofilică: 0% din pacienți au prezentat niveluri serice ale albuminei cuprinse între 4,5 și 5,2 g/dL, 0% au prezentat niveluri de 3,5-4 g/dL, 100% au prezentat niveluri de 2,5-3,5 g/dL, iar 0% au prezentat valori sub 2,5 g/dL ale albuminei serice;

Giardiază: 75% din pacienți au prezentat niveluri serice ale albuminei cuprinse între 4,5 și 5,2 g/dL, 25% au prezentat niveluri de 3,5-4 g/dL, 0% au prezentat niveluri de 2,5-3,5 g/dL, iar 0% au prezentat valori sub 2,5 g/dL ale albuminei serice;

Hipogammaglobulinemie: 33% din pacienți au prezentat niveluri serice ale albuminei cuprinse între 4,5 și 5,2 g/dL, 0% au prezentat niveluri de 3,5-4 g/dL, 67% au prezentat niveluri de 2,5-3,5 g/dL, iar 0% au prezentat valori sub 2,5 g/dL ale albuminei serice;

Atrofie vilozitară idiopatică: 100% din pacienți au prezentat niveluri serice ale albuminei cuprinse între 4,5 și 5,2 g/dL, 0% au prezentat niveluri de 3,5-4 g/dL, 0% au prezentat niveluri de 2,5-3,5 g/dL, iar 0% au prezentat valori sub 2,5 g/dL ale albuminei serice;

Injurie peptică: 33% din pacienți au prezentat niveluri serice ale albuminei cuprinse între 4,5 și 5,2 g/dL, 67% au prezentat niveluri de 3,5-4 g/dL, 0% au prezentat niveluri de 2,5-3,5 g/dL, iar 0% au prezentat valori sub 2,5 g/dL ale albuminei serice;

SIBO: 0% din pacienți au prezentat niveluri serice ale albuminei cuprinse între 4,5 și 5,2 g/dL, 0% au prezentat niveluri de 3,5-4 g/dL, 0% au prezentat niveluri de 2,5-3,5 g/dL, iar 0% au prezentat valori sub 2,5 g/dL ale albuminei serice.

Discuții

Caracteristicile demografice

Luând în considerare rezultatele acestui studiu, se poate remarca o tendință a atrofiei vilozitare de a afecta în mod asimetric cele două sexe. În cazul bolii celiace s-a identificat un raport femei : bărbați diagnosticați cu această afecțiune în valoare de 3,1 : 1. În cazul pacienților diagnosticați cu atrofie vilozitară seronegativă, același raport a avut o valoare de 1,2 : 1, iar dacă analizăm atrofia vilozitară fără a ține cont de afecțiunea care a dus la instalarea ei, valoarea raportului femei : bărbați este de 1,7 : 1.

În privința vârstei pacienților la diagnostic, se observă că cea mai mare parte din pacienți au vârste cuprinse între 30-50 de ani (54% din bărbați și 58% din femei). Această tendință se observă cu o mai mare amploare în cazul lotului A unde în intervalul 30-50 de ani se regăsesc 77% din bărbații și 70% din femeile diagnosticate cu boala celiacă. În cazul atrofiei vilozitare seronegative o proporție mai mare de tineri afectați astfel încât adăugarea pacienților cu vârste de 18-29 de ani la cei de 30-50 de ani însumează 77% din bărbați și 59% din femei.

Din punct de vedere al stării de nutriție, pacienții de sex feminin au înregistrat indici de masă corporală mai mici decât pacienții de sex masculin.

Caracterizarea etiologiei atrofiei vilozitare

Așa cum era de așteptat, boala celiacă în sine a reprezentat cauza a puțin peste jumătate din cazurile de atrofie vilozitară. În lotul B, în ordinea descrescătoare a frecvenței s-au înregistrat următoarele cauze: Giardiaza (33% din cazuri), boala Crohn (23% din cazuri), hipogammaglobulinemie (15% din cazuri), injuria peptică (13% din cazuri), boala celiacă seronegativă (10% din cazuri), atrofia vilozitară idiopatică (3% din cazuri) și suprapopularea bacteriană a intestinului subțire (3% din cazuri). Rezultatele se suprapun parțial cu cele obținute de Marisa DeGaetani et al și de Umberto Volta et al35,36.

Caracterizarea severității atrofiei vilozitare

Din punct de vedere al severității atrofiei vilozitare, stadializarea Marsh a pacienților a fost în toate cazurile stadiu III, iar în cea mai mare proporție, pacienții s-au regăsit în stadiul IIIa, urmat de stadiul IIIb și în cea mai mică proporție în stadiul IIIc.

De asemenea se observă o proporție mai mare a pacienților aflați în stadiul IIIb și IIIc diagnosticați cu boala celiacă, boala celiacă seronegativă, injurie peptică sau SIBO, iar boala Crohn, giardiaza și Atrofia vilozitară idiopatică au produs afectări mai puțin severe.

Caracterizarea tabloului clinic

Pierderea ponderală a fost înregistrată la un sfert din pacienții incluși în studiu, iar această proporție se menține asemănătoare și dacă separăm pacienții în funcție de sex (22,5% din bărbați și 26,9% din femei au pierdut în greutate în perioada care a precedat diagnosticul).

În ceea ce privește raportarea pierderii ponderale la stadiul Marsh, trei pătrimi dintre pacienții care au înregistrat pierdere ponderală s-au aflat în stadiile IIIa sau IIIb. Doar 24% dintre pacienți s-au aflat în stadiul IIIc. Un posibil motiv pentru această distribuție ar putea fi evoluția mai îndelungată a patologiei pentru a putea atinge un stadiu avansat al atrofiei, astfel încât pierderea ponderală poate să nu fi fost recentă ci mai veche în istoricul pacientului sau poate mai lentă și să treacă astfel neobsrvată. Pentru clarificarea acestui aspect este necesară o cercetare suplimentară. Din punct de vedere al etiologiei atrofiei vilozitare, patologiile seronegative au fost responsabile de o proporție vag superioară bolii celiace (62% versus 38%).

Durerile abdominale recurente au afectat cu 8% mai mulți bărbați decât femei și au fost înregistrate în mare majoritate în stadiul Marsh IIIa. De asemenea se remarcă faptul că giardiaza a fost responsabilă de doar o treime din totalul cazurilor de dureri abdominale recurente, iar boala celiacă a ocupat a doua cauză ca frecvență a acestui simptom.

Sindromul diareic a afectat o treime dintre bărbați și aproape jumătate din femeile incluse în studiu. Raportarea la stadializarea Marsh nu a oferit informații coerente pentru a stabili o tendință a apariției sindromului diareic, iar din perspectiva etiologiei, boala celiacă și giardiaza au fost cele mai frecvente cauze ale sindromului diareic.

Sindromul anemic a fost înregistrat la 29% din pacienții de sex masculin și la 40% din pacienții de sex feminin. În raport cu stadializarea Marsh am observat o frecvență a sindromului anemic invers proporțională cu severitatea exprimată de stadiul Marsh astfel încât în stadiul IIIa au fost încadrați cei mai mulți pacienți cu sindrom anemic, fiind urmat de IIIb și IIIc. Două treimi din toate cazurile de sindrom anemic au fost atribuite bolii celiace și o zecime bolii Crohn și hipogammaglobulinemiei.

O privire de ansamblu asupra manifestărilor clinice scoate în evidență faptul ca 22,8% din pacienți nu au avut sindrom anemic, diareic, dureri abdominale recurente sau pierdere ponderală.

Pentru boala celiacă, cele mai frecvente manifestări clinice au fost sindromul anemic și cel diareic. În cazul bolii celiace seronegative și al bolii Crohn au predominat durerile abdominale recurente și sindromul diareic. Enteropatia eozinofilică s-a manifestat exclusiv prin pierdere ponderală. Giardiaza a produs predominant dureri abdominale recurente și sindrom diareic. Hipogammaglobulinemia a produs în special sindrom diareic și pierdere ponderală sau anemie și mai puțin dureri abdominale recurente. Atrofia vilozitară idiopatică s-a manifestat exclusiv prin sindrom anemic. În injuria peptică au fost dominante sindromul diareic și durerile abominale recurente, iar în SIBO au fost prezente toate manifestările clinice descrise până acum exceptând sindromul anemic.

Caracterizarea profilului bio-umoral în patologiile studiate

În privința concentrației de hemoglobină din ser, remarcăm o afectare mai severă a bărbaților (toate cazurile de sindrom anemic sever au fost înregistrate la pacienți de sex masculin), și de asemenea, se observă o afectare cu atât mai severă cu cât pacientul este încadrat într-un stadiu Marsh mai sever (în stadiul Marsh IIIc doar 42% din pacienți au hemoglobinemie normală, în contrast cu stadiile Marsh IIIa și IIIb unde cel puțin 60% din pacienți prezentau o concentrație normală de hemoglobină). Cu excepția bolii celiace, a atrofiei vilozitare idiopatice și a hipogammaglobulinemiei, toate celelalte patologii au produs majoritar sindroame anemice ușoare.

Din punct de vedere al volumului corpuscular mediu, trei pătrimi din pacienții de sex feminin au înregistrat valori normale, iar o pătrime au înregistrat valori sub 80 de fL. În cazul bărbaților s-au identificat și cazuri (3%) de macrocitoză, putând fi puse pe seama carenței de vitamina B12 sau a folatului însă necesitând teste suplimentare pentru confirmare. Cel mai mare număr de cazuri care au prezentat anomalii ale MCV au fost încadrate în stadiul Marsh IIIc. Iar dintre patologii, boala celiacă și atrofia vilozitară idiopatică au produs cel mai frecvent afectări ale MCV.

Evaluarea nivelurilor serice de fier nu a arătat diferențe semnificative în raport cu sexul pacienților, și nici în raport cu stadializarea Marsh, însă aproximativ o treime din totalul pacienților a înregistrat un deficit de fier, iar raportat la patologia de bază enteropatia eozinofilică și giardiaza au înregistrat deficite de fier în maxim 8% din cazuri. Restul patologiilor au înregistrat deficite de fier în 25-50% din cazuri.

Ca și în cazul sideremiei, nivelurile serice ale calciului, s-au distribuit uniform în raport cu sexul pacienților. Stadializarea Marsh a arătat o tendință de creștere a numărului de cazuri care au avut deficit de calciu în stadiile mai severe (în stadiul Marsh IIIc s-au înregistrat de trei ori mai mulți pacienți cu deficit de calciu decât în stadiul Marsh IIIa). În raport cu patologia subiacentă, deficitul de calciu a fost observat la pacienții diagnosticați cu boala celiacă, boala celiacă seronegativă și la cei cu hipogammaglobulinemie.

Evaluarea nivelurilor serice ale magneziului a identificat valori modificate doar în cazul pacienților de sex feminin și aflați în stadiul Marsh IIIb și diagnosticați cu boala celiacă.

Nivelul seric al albuminei nu a prezentat o distribuție particulară în raport cu sexul pacienților, însă merită menționat ca toate cazurile de albuminemii inferioare valorii de 2,5 g/dL au fost înregistrate la pacienți de sex masculin. Din punct de vedere al stadializării Marsh, singurele cazuri în care s-au înregistrat valori sub 2,5 g/dL au fost încadrate în stadiul Marsh IIIc. În stadiul IIIb s-au înregistrat cei mai puțini pacienți cu albuminemie în limite normale. Din punct de vedere al etiologiei atrofiei vilozitare, valori inferioare limitei normale de 3,5 g/dL au fost identificate la pacienți diagnosicați cu boala celiacă, boală celiacă seronegativă, enteropatie eozinofilică și hipogammaglobulinemie.

Limitele studiului

Printre cauzele etiologice ale atrofiei vilozitare se numără și câteva patologii exotice în pentru statul Român (unele dintre ele, precum sprue-ul tropical sau boala Whipple sunt boli de import sau foarte rare), iar altele au o incidență mult inferioară celei a bolii celiace, motiv pentru care în loturile de pacienți incluși în studiu există diagnostice care nu au fost înregistrate la niciunul dintre pacienți. De asemenea, în cazul unor afecțiuni, numărul mic de pacienți diagnosticați nu oferă o semnificație statistică suficientă pentru a permite efectuarea de studii de corelație a factorilor de risc sau a prognosticelor.

O altă limitare reiese din faptul că pacienților le-au fost efectuate analize conform riscurilor individuale în acord cu conceptul de medicină personalizată. De aceea în cazul unor parametri biologici afectați mult mai puțin frecvent, datele sunt limitate.

Acesta a fost un studiu uni-centric. Din această cauză, populația din care au provenit pacienții nu este superpozabilă populației generale și are o diversitate mai mică decât aceasta.

În ansamblu, numărul de pacienți incluși în studiu ar fi putut fi mai mare dacă studiul s-ar fi desfășurat pe o perioadă mai lungă de timp.

Concluzii

Atrofia vilozitară este produsă de boala celiacă, giardiază, boala Crohn, hipogammaglobulinemie, injurie peptică, boala celiacă seronegativă, enteropatie eozinofilică, suprapopulare bacteriană a intestinului subțire sau poate fi idiopatică.

Boala celiacă produce, în special, deficit de fier și implicit și a hemoglobinei, dar și o scădere a albuminemiei, și o modificare a MCV-ului. Boala Crohn produce modificări biologice similare ca boala celiacă, dar la care se adaugă și deficitul de calciu.

Enteropatia eozinofilică a produs doar o scădere a nivelului seric al albuminei.

Giardiaza a produs în cea mai mare măsura un sindrom anemic ușor și în puține cazuri deficit de fier, restul variabilelor umorale studiate având valori normale.

Hipogammaglobulinemia a determinat și scăderea concentrației serice a hemoglobinei, și modificări ale MCV-ului, deficit de fier și de calciu, și o scădere a nivelului albuminei serice în cazul majorității pacienților diagnosticați cu această afecțiune.

Atrofia vilozitară idiopatică s-a manifestat prin scăderea concentrației de hemoglobină, prin modificarea MCV-ului și printr-un deficit de fier.

Injuria peptică a produs o scădere ușoară a concentrației de hemoglobină.

În privința parametrilor biologici modificați se pot afirma următoarele:

Valori inferioare ale hemoglobinei au fost înregistrate cel mai frecvent în cazul BC (65% din anomalii), iar în cazul patologiilor seronegative cele mai multe cazuri s-au înregistrat în giardiază (11%), hipogammaglobulinemie (11%) și boala Crohn (8%), în restul patologiilor înregistrându-se modificări ale hemoglobinemiei în cel mult 5% din cazuri;

Modificări ale MCV au fost înregistrate în BC (78% din anomalii), în boala Crohn (11%), iar în hipogammaglobulinemie și atrofia vilozitară idiopatică 6% din cazuri pentru fiecare;

Cele mai frecvente cazuri în care s-a depistat deficit de fier au fost diagnosticate cu BC (57%), boală Crohn (14%), BC seronegativă și hipogammaglobulinemie (7% fiecare), iar restul patologiilor fiind diagnosticate în cel mult 4% din cazuri, cu excepția enteropatiei eozinofilice (niciun caz de deficit de Fe);

În privința deficitului de Ca, deviațiile de la intervalul normal al valorilor serice s-au distribuit uniform în BC, BC seronegativă și hipogammaglobulinemie (33%);

Toți pacienți care au înregistrat deficit de Mg au fost diagnosticați cu BC;

Hipoalbuminemia a fost inregistrată în 55% din cazuri la pecienți diagnosticați cu BC, în 18% din cazuri la pacienți cu hipogammaglobulinemie, și în câte 9 din cazuri în BC seronegativă, boala Crohn și enteropatie eozinofilică.

Leziunile distructive cu atrofie vilozitară totală au fost mai frecvente în lotul de pacienți diagnosticați cu BC comparativ cu cei cu patologie seronegativă (42% vs 15%).

Deși atrofia vilozitară se definește simplu ca o ștergere a reliefului mucoasei intestinale cu dezorganizarea arhitecturală a acesteia, cauza ei inițială are cu mare probabilitate o influență în privința tabloului clinico-umoral pe care îl va înfățișa sindromul de malnutriție produs de aceasta.

Pentru evaluarea și stabilirea exactă a gradului de corelare dintre cauzele atrofiei vilozitare și pattern-ul de afectare a absorbției micro- și macronutrienților este necesară realizarea unui amplu studiu prospectiv.

Bibliografie

1. Clevers H. XThe intestinal crypt, a prototype stem cell compartment. Cell. 2013;154(2). doi:10.1016/j.cell.2013.07.004.

2. van der Flier LG, Clevers H. Stem Cells, Self-Renewal, and Differentiation in the Intestinal Epithelium. Annu Rev Physiol. 2009;71(1):241-260. doi:10.1146/annurev.physiol.010908.163145.

3. van Es JH, Clevers H. Paneth cells. Curr Biol. 2014;24(12):R547-8. doi:10.1016/j.cub.2014.04.049.

4. Gerbe F, Legraverend C, Jay P. The intestinal epithelium tuft cells: specification and function. Cell Mol Life Sci. 2012;69(17):2907-2917. doi:10.1007/s00018-012-0984-7.

5. Young B, Lowe JS, Stevens A, Heath JW. Wheater’s Functional Histology: A Text and Colour Atlas. Churchill Livingstone. 2006:448. doi:10.7861/clinmedicine.14-4-453.

6. Marsh MN, Rostami K. What Is A Normal Intestinal Mucosa? Gastroenterology. 2016;151(5):784-788. doi:10.1053/j.gastro.2016.09.030.

7. Shafiroff BGP, Kau QY, Baron H. The Anatomy of Kerckring’s Valves Case Report on Their Maldevelopment *. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1451032/pdf/annsurg01222-0034.pdf.

8. Shaw D, Gohil K, Basson MD. Intestinal mucosal atrophy and adaptation. World J Gastroenterol. 2012;18(44):6357-6375. doi:10.3748/wjg.v18.i44.6357.

9. Buret AG. Mechanisms of epithelial dysfunction in giardiasis. Gut. 2007;56(3):316-317. doi:10.1136/gut.2006.107771.

10. Kagnoff MF. Celiac disease: Pathogenesis of a model immunogenetic disease. J Clin Invest. 2007;117(1):41-49. doi:10.1172/JCI30253.

11. Dickson BC, Streutker CJ, Chetty R. Coeliac disease: an update for pathologists. J Clin Pathol. 2006;59(10):1008-1016. doi:10.1136/jcp.2005.035345.

12. Hancock JF. Plant Evolution and the Origin of Crop Species.; 2012. doi:10.1079/9780851996851.0000.

13. Francis A. The Extant Works of Aretaeus, the Cappadocian. 1856:510.

14. Mustalahti K, Catassi C, Reunanen A, et al. The prevalence of celiac disease in Europe: Results of a centralized, international mass screening project. Ann Med. 2010;42(8):587-595. doi:10.3109/07853890.2010.505931.

15. Cummins AG, Roberts-Thomson IC. Prevalence of celiac disease in the Asia-Pacific region. J Gastroenterol Hepatol. 2009;24(8):1347-1351. doi:10.1111/j.1440-1746.2009.05932.x.

16. Garnier-Lengliné H, Cerf-Bensussan N, Ruemmele FM. Celiac disease in children. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2015;39(5):544-551. doi:10.1016/j.clinre.2015.05.024.

17. Manuscript A, Blood W, Count C. NIH Public Access. 2009;49(18):1841-1850. doi:10.1016/j.jacc.2007.01.076.White.

18. Lundin KE, Scott H, Hansen T, et al. Gliadin-specific, HLA-DQ(alpha 1*0501,beta 1*0201) restricted T cells isolated from the small intestinal mucosa of celiac disease patients. J Exp Med. 1993;178(1):187-196. doi:10.1084/jem.178.1.187.

19. Sollid LM, Qiao SW, Anderson RP, Gianfrani C, Koning F. Nomenclature and listing of celiac disease relevant gluten T-cell epitopes restricted by HLA-DQ molecules. Immunogenetics. 2012;64(6):455-460. doi:10.1007/s00251-012-0599-z.

20. Feldman, Mark Friedman, Lawrence S. (Lawrence Samuel) Brandt, Lawrence J.. SLEISENGER AND FORDTRAN’S GASTROINTESTINAL AND LIVER DISEASE, 10TH EDITION; 2016. pg 1849 – 1871

21. Norris JM, Barriga K, Hoffenberg EJ, et al. Risk of celiac disease autoimmunity and timing of gluten introduction in the diet of infants at increased risk of disease. J Am Med Assoc. 2005;293(19):2343-2351. doi:10.1001/jama.293.19.2343.

22. Chorzelski TP, Beutner EH, Sulej J, et al. IgA anti-endomysium antibody. A new immunological marker of dermatitis herpetiformis and coeliac disease. Br J Dermatol. 1984;111(4):395-402. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6435666.

23. Dieterich W, Ehnis T, Bauer M, et al. Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease. Nat Med. 1997;3(7):797-801. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9212111.

24. Szabolcs M, Sipka S, Csorba S. In vitro cross-linking of gluten into high-molecular-weight polymers with transglutaminase. Acta Paediatr Hung. 1987;28(3-4):215-227. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2900018.

25. Tucker E, Rostami K, Prabhakaran S, Dulaimi D Al. Patients with coeliac disease are increasingly overweight or obese on presentation. J Gastrointest Liver Dis. 2012;21(1):11-15.

26. Sánchez MIP, Mohaidle A, Baistrocchi A, et al. Risk of fracture in celiac disease: gender, dietary compliance, or both? World J Gastroenterol. 2011;17(25):3035-3042. doi:10.3748/wjg.v17.i25.3035.

27. Freeman HJ. Endocrine manifestations in celiac disease. World J Gastroenterol. 2016;22(38):8472-8479. doi:10.3748/wjg.v22.i38.8472.

28. Alberto Rubio-Tapia, MD1, Ivor D Hill, MD2, Ciarán P Kelly, MD3 AHC, MD4, and Joseph A Murray M. American College of Gastroenterology Clinical Guideline : Diagnosis and Management of Celiac. Am J Gastroenterol. 2013;108(5):656-76; quiz 677. doi:10.1038/ajg.2013.79.AMERICAN.

29. Rubio-Tapia A, Hill ID, Kelly CP, Calderwood AH, Murray JA. ACG clinical guidelines: Diagnosis and management of celiac disease. Am J Gastroenterol. 2013;108(5):656-676. doi:10.1038/ajg.2013.79.

30. Taavela J, Popp A, Korponay-Szabo IR, et al. A Prospective Study on the Usefulness of Duodenal Bulb Biopsies in Celiac Disease Diagnosis in Children: Urging Caution. Am J Gastroenterol. 2016;111(1):124-133. doi:10.1038/ajg.2015.387.

31. Taavela J, Koskinen O, Huhtala H, et al. Validation of Morphometric Analyses of Small-Intestinal Biopsy Readouts in Celiac Disease. PLoS One. 2013;8(10):1-7. doi:10.1371/journal.pone.0076163.

32. S. GARUD, D. LEFFLER, M. DENNIS, J. EDWARDS-GEORGE, D. SARYAN SS, D. SCHUPPAN, S. JAMMA and CPK. Interaction between psychiatric and autoimmune disorders in celiac disease patients in the Northeastern United States. 2009;29(8):898-905. doi:10.1111/j.1365-2036.2009.03942.x.Interaction.

33. Saturni L, Ferretti G, Bacchetti T. The gluten-free diet: Safety and nutritional quality. Nutrients. 2010;2(1):16-34. doi:10.3390/nu2010016.

34. NIH. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement on Celiac Disease. Gastroenterology. 2005;128:1-9. doi:10.1059/0003-4819-152-12-201006150-00248.

35. Volta U, Caio G, Boschetti E, et al. Seronegative celiac disease: Shedding light on an obscure clinical entity. Dig Liver Dis. 2016;48(9):1018-1022. doi:10.1016/j.dld.2016.05.024.

36. Degaetani M, Tennyson CA, Lebwohl B, et al. Villous atrophy and negative celiac serology: a diagnostic and therapeutic dilemma. Am J Gastroenterol. 2013;108(5):647-653. doi:10.1038/ajg.2013.45.

37. Jinga M, Balaban DV, Peride I, et al. Crypt hyperplastic enteropathy in distal duodenum in helicobacter pylori infection – Report of two cases without evidence of celiac disease. Rom J Morphol Embryol. 2017;58(2):685-688.

38. Marth T. New insights into Whipple’s disease – a rare intestinal inflammatory disorder. Dig Dis. 2009;27(4):494-501. doi:10.1159/000233288.

39. Dutly F, Dutly F, Altwegg M, Altwegg M. Whipple’s Disease and “Tropheryma. Society. 2001;14(3):561-583. doi:10.1128/CMR.14.3.561.

40. Bartlett JG. Cultivation of tropheryma whipplei from cerebrospinal fluid. Infect Dis Clin Pract. 2004;12(3):204. doi:10.1097/01.idc.0000129853.80250.2c.

41. Keita AK, Raoult D, Fenollar F. Tropheryma whipplei as a commensal bacterium. Future Microbiol. 2013;8(1):57-71. doi:10.2217/fmb.12.124.

42. Keita AK, Brouqui P, Badiaga S, et al. Tropheryma whipplei prevalence strongly suggests human transmission in homeless shelters. Int J Infect Dis. 2013;17(1):e957-e958. doi:10.1016/j.ijid.2012.05.1033.

43. Neumann H. Advanced Endoscopic Characterization of Whipple’s Disease. Video J Encycl GI Endosc. 2013;1(1):210-211. doi:10.1016/S2212-0971(13)70089-X.

44. Desnues B, Ihrig M, Raoult D, Mege J. Whipple ’ s Disease : a Macrophage Disease Whipple ’ s Disease : a Macrophage Disease. Clin Vaccine Immunol. 2006;13(2):170-178. doi:10.1128/CVI.13.2.170.

45. El-Abassi R, Soliman MY, Williams F, England JD. Whipple’s disease. J Neurol Sci. 2017;377:197-206. doi:10.1016/j.jns.2017.01.048.

46. Herriot HE. Infectious Disease and Parasites. 2016. doi:10.1007/978-3-319-30009-2.

47. Hill DR. Giardiasis. Issues in diagnosis and management. Infect Dis Clin North Am. 1993;7(3):503-525. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8254157. Data accesării mai 7, 2018.

48. Troeger H, Epple HJ, Schneider T, et al. Effect of chronic Giardia lamblia infection on epithelial transport and barrier function in human duodenum. Gut. 2007;56(3):328-335. doi:10.1136/gut.2006.100198.

49. Bartelt LA, Sartor RB. Advances in understanding Giardia: determinants and mechanisms of chronic sequelae. F1000Prime Rep. 2015;7(May):1-14. doi:10.12703/P7-62.

50. Rossignol JF, Ayoub a, Ayers MS. Treatment of diarrhea caused by Giardia intestinalis and Entamoeba histolytica or E. dispar: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of nitazoxanide. J Infect Dis. 2001;184(3):381-384. doi:10.1086/322038.

51. Jose S, Pharmacy C, Balboa L, Haven N. Drugs for. Vol 11.; 2013.

52. Vieth M, Montgomery E. Medication-associated gastrointestinal tract injury. Virchows Arch. 2017;470(3):245-266. doi:10.1007/s00428-017-2077-3.

53. Letters S. sprue-like enteropathy : An emerging cause of drug-induced chronic diarrhea ଝ Enteropatía sprue-like asociada a olmesartán : causa emergente de diarrea crónica asociada a fármacos differential diagnosis of. Integr Med Res. 2018;83(1):71-72. doi:10.1016/j.rgmxen.2017.03.009.

54. Eusébio M, Caldeira P, Antunes AG, et al. Olmesartan-Induced Enteropathy: An Unusual Cause of Villous Atrophy. GE Port J Gastroenterol. 2016;23(2):91-95. doi:10.1016/j.jpge.2015.09.005.

55. Kamar N, Faure P, Dupuis E, et al. Villous atrophy induced by mycophenolate mofetil in renal-transplant patients. Transpl Int. 2004;17(8):463-467. doi:10.1111/j.1432-2277.2004.tb00471.x.

56. Keroack M. Video Capsule Endoscopy. Curr Opin Gastroenterol. 2014;20(5):474-481. doi:10.1007/978-3-662-44062-9.

57. Choi E-YK, McKenna BJ. Olmesartan-Associated Enteropathy: A Review of Clinical and Histologic Findings. Arch Pathol Lab Med. 2015;139(10):1242-1247. doi:10.5858/arpa.2015-0204-RA.

58. Marietta E V., Nadeau AM, Cartee AK, et al. Immunopathogenesis of olmesartan-associated enteropathy. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42(11-12):1303-1314. doi:10.1111/apt.13413.

59. Montalto M, Ricci R, Gasbarrini A, Cammarota G. Alimentary Pharmacology and Therapeutics Systematic review : sprue-like enteropathy associated with olmesartan. 2014;(April):16-23. doi:10.1111/apt.12780.

60. Bhat N, Anupama NK, Yelsangikar A, Vizhi K. Olmesartan-related sprue-like enteropathy. Indian J Gastroenterol. 2014;33(6):564-567. doi:10.1007/s12664-014-0506-7.

61. Carneiro L, Moreira A, Pereira A, Andrade C, Soares J, Silva A. Olmesartan-Induced Sprue Like Enteropathy. GE Port J Gastroenterol. 2016;23(2):101-105. doi:10.1016/j.jpge.2015.12.003.

62. Roche. Cellcept Summary of Product Characteristics. Cellcept Summ Prod Charact. 1998;(7):1-44.

63. Houtman PM, Hofstra SS, Spoelstra P. Non-coeliac sprue possibly related to methotrexate in a rheumatoid arthritis patient. Vol 47. No longer published by Elsevier; 1995. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0300297794001140.

64. Boscá MM, Añón R, Mayordomo E, et al. Methotrexate induced sprue-like syndrome. World J Gastroenterol. 2008;14(45):7009-7011. doi:10.3748/wjg.14.7009.

65. Zhao X, Johnson RL. Collagenous sprue: a rare, severe small-bowel malabsorptive disorder. Arch Pathol Lab Med. 2011;135(6):803-809. doi:10.1043/2010-0028-RS.1.

66. Vakiani E, Arguelles-Grande C, Mansukhani MM, et al. Collagenous sprue is not always associated with dismal outcomes: A clinicopathological study of 19 patients. Mod Pathol. 2010;23(1):12-26. doi:10.1038/modpathol.2009.151.

67. Ghoshal UC, Ghoshal U, Das K, Misra A. Utility of hydrogen breath tests in diagnosis of small intestinal bacterial overgrowth in malabsorption syndrome and its relationship with oro-cecal transit time. Indian J Gastroenterol. 25(1):6-10. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16567886.

68. Beyer K, Castro R, Birnbaum A, Benkov K, Pittman N, Sampson HA. Human milk-specific mucosal lymphocytes of the gastrointestinal tract display a TH2 cytokine profile. J Allergy Clin Immunol. 2002;109(4):707-713. doi:10.1067/mai.2002.122503.

69. Manuscript A. Autoimmune Enteropathy: A Review and Update of Clinical Management. 2014;14(5):380-385. doi:10.1007/s11894-012-0276-2.Autoimmune.

70. Akram S, Murray JA, Pardi DS, et al. {A figure is presented}Adult Autoimmune Enteropathy: Mayo Clinic Rochester Experience. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5(11):1282-1290. doi:10.1016/j.cgh.2007.05.013.

71. Patey-Mariaud De Serre N, Canioni D, Ganousse S, et al. Digestive histopathological presentation of IPEX syndrome. Mod Pathol. 2009;22(1):95-102. doi:10.1038/modpathol.2008.161.

72. Kobayashi I, Kubota M, Yamada M, et al. Autoantibodies to villin occur frequently in IPEX, a severe immune dysregulation, syndrome caused by mutation of FOXP3. Clin Immunol. 2011;141(1):83-89. doi:10.1016/j.clim.2011.05.010.

73. Pounder RE, Ng D. The prevalence of Helicobacter pylori infection in different countries. Aliment Pharmacol Ther. 1995;9 Suppl 2:33-39. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8547526.

74. Merrell DS, Goodrich ML, Otto G, Lucy S, Falkow S, Tompkins LS. pH-Regulated Gene Expression of the Gastric Pathogen Helicobacter pylori. Infect Immun. 2003;71(6):3529–3539. doi:10.1128/IAI.71.6.3529.

75. Borén T, Falk P, Roth KA, Larson G, Normark S. Attachment of Helicobacter pylori to human gastric epithelium mediated by blood group antigens. Science. 1993;262(5141):1892-1895. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8018146.

76. Su B, Ceponis PJM, Lebel S, Huynh H, Sherman PM. Helicobacter pylori Activates Toll-Like Receptor 4 Expression in Gastrointestinal Epithelial Cells. Society. 2003;71(6):3496-3502. doi:10.1128/IAI.71.6.3496.

77. Fujikawa A, Shirasaka D, Yamamoto S, et al. Mice deficient in protein tyrosine phosphatase receptor type Z are resistant to gastric ulcer induction by VacA of Helicobacter pylori. Nat Genet. 2003;33(3):375-381. doi:10.1038/ng1112.

78. Schiepatti A, Sanders DS, Biagi F. Seronegative coeliac disease: Clearing the diagnostic dilemma. Curr Opin Gastroenterol. 2018;34(3):154-158. doi:10.1097/MOG.0000000000000436.