Universitatea de Medicină și Farmacie [304911]
Universitatea de Medicină și Farmacie
“Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca
Facultatea de Farmacie
Disciplina de Medicamente Biologice
LUCRARE DE LICENȚĂ
NOI CĂI DE TRATAMENT ÎN DIABETUL ZAHARAT DE TIP 1
Coordonator științific
Șef lucrări dr. Codruța Hegheș Absolvent: [anonimizat]
2016
CUPRINS
INTRODUCERE 3
I. INSULINA ENDOGENĂ ȘI FUNCȚIILE SALE 4
I.1. Structura insulinei 4
I.2. Biosinteza și secreția insulinei 5
I.3. Receptorul insulinic și semnalizarea 7
I.4. Efectele insulinei 9
I.5. Efectele glucozei plasmatice 10
I.6. Consecințele deficitului de insulină 11
I.7. Excesul de insulină 12
I.7.1. Mecanisme compensatorii 13
I.8. Reglarea secreției de insulină 14
II. DIABETUL ZAHARAT (DZ) 16
II.1. Clasificarea diabetului zaharat 17
II.1.1. Diabetul zaharat tip 1 19
II.1.2. Diabetul zaharat tip 2 20
II.1.3. Diabetul zaharat gestațional 21
II.2. Fiziopatologie 22
II.3. Simptomatologia diabetului zaharat 22
II.4. Complicațiile diabetului zaharat 24
II.5. Tratamentul diabetului zaharat 25
III. CĂI ALTERNATIVE DE ADMINISTRARE A INSULINEI. CALEA INHALATORIE 27
III.1. Anatomia și fiziologia căii inhalatorii 27
III.2. Biodisponibilitatea căii inhalatorii 29
III.2.1. Forme farmaceutice administrate inhalator 31
III.3. Molecule de insulină administrate inhalator 32
III.3.1. Argumente pentru administrarea pulmonară a insulinei 32
III.3.2. Mecanismul de acțiune 32
III.3.3. Obținerea insulinei. [anonimizat] 33
III.3.4. Reacții adverse posibile după administrarea inhalatorie 34
III.3.5. Reprezentanți ai insulinei administrate inhalalator 35
III.3.5.1. Exubera 35
III.3.5.2. Afrezza 41
IV. CONCLUZII 48
V. BIBLIOGRAFIE 49
INTRODUCERE
Fiind o [anonimizat] o [anonimizat]. [anonimizat]. [anonimizat]. O alternativă la această cale clasică de administrare a insulinei o reprezintă calea inhalatorie.
Noutatea acestei căi de administrare aduce avantajul unei metode neinvazive de administrare a insulinei și instalarea mai rapidă a efectului hipoglicemiant.
Necesitatea căii inhalatorii o constituie complianța mai bună a pacienților care nu mai sunt nevoiți să își injecteze atât de des insulină. [anonimizat] a [anonimizat] a insulinei administrată subcutanat.
[anonimizat].
INSULINA ENDOGENĂ ȘI FUNCȚIILE SALE
Insulina a fost unul dintre hormonii pancreatici identificați pentru prima dată. [anonimizat], la ficat unde exercită efecte metabolice profunde. Funcția sa majoră ca un hormon pancreatic este de a contracara acțiunea conjugată a unui număr de hormoni care generează hiperglicemie și de a [anonimizat] alimente. Pe lângă rolul său în reglarea homeostaziei glucozei, insulina stimulează lipogeneza, diminuează lipoliza și crește transportul de aminoacizi în celule. Pentru că există numeroși hormoni hiperglicemici, tulburările netratate, asociate insulinei, determină în general hiperglicemie severă și a scurtat durata de viață, așa cum se vede de obicei în diabetul zaharat de tip 2 insuficient controlat (1).
Structura insulinei
Fig. 1. Structura insulinei (2)
Insulina este o proteină mică ce conține 51 de aminoacizi aranjați în două lanțuri (A și B) legate prin punți disulfidice (Fig. 1). Proinsulina, o moleculă proteică cu un singur lanț lung, este prelucrată în aparatul Golgi al celulelor beta și asamblate în granule. Aceasta este hidrolizată în insulină și într-un segment rezidual de legătură, numit peptid C, prin îndepărtarea a patru aminoacizi (3).
În compoziția aminoacizilor moleculei apar diferențe minore de la specie la specie. Diferențele nu sunt de obicei suficiente pentru a afecta activitatea biologică a unui anumit tip de insulină, dar sunt suficiente pentru a o face antigenică. Dacă insulina provenită de la o specie este injectată pentru o perioadă prelungită unei alte specii, anticorpii antiinsulinici formați inhibă insulina injectată. Aproape toți oamenii care au primit insulină bovină pentru mai mult de două luni au anticorpi împotriva insulinei bovine, dar titrul este de obicei scăzut. Insulina porcină diferă de insulina umană printr-un singur rest de aminoacid și are antigenitate scăzută. Insulina umană produsă în bacterii prin tehnologia ADN-ului recombinant este acum foarte mult utilizată pentru a evita formarea de anticorpi (4).
Insulina exercită de asemenea activități asociate în mod tipic cu factori de creștere. Insulina este un membru al unei familii de molecule similare structural și funcțional, care include factorii de creștere insulin-like (IGF-1 și IGF-2) și relaxina. Structura terțiară a acestor patru molecule este similară și toate au activități de stimulare a creșterii. Insulina modulează transcripția și stimulează translocarea proteinelor, creșterea celulară, sinteza ADN-ului, efecte pe care le are în comun cu factorii de creștere insulin-like și cu relaxina (1).
Biosinteza și secreția insulinei
Insulina este sintetizată în reticulul endoplasmatic rugos al celulelor beta (4). Celulele beta din insulele lui Langerhans sunt singurele celule din corp care produc o cantitate semnificativă de insulină, hormon esențial pentru viață și care exercită un control decisiv asupra metabolismului glucidic, lipidic și proteic (5). Aceasta este apoi transportată la aparatul Golgi, unde este ambalată în vezicule membranare. Aceste vezicule trec la membrana plasmatică printr-un proces care implică microtubuli, iar conținutul lor este expulzat prin exocitoză. Insulina traversează apoi stratul bazal al celulelor beta și o capilară învecinată pentru a ajunge în circulația sanguină.
Ca și alți hormoni polipeptidici și proteine înrudite care intră în reticulul endoplasmatic, insulina este sintetizată ca parte a unui preprohormon mai mare. Gena pentru insulină este localizată la om pe brațul scurt al cromozomului 11. Ea are doi introni și trei exoni. Preproinsulina provine din reticulul endoplasmatic. Restul moleculei este apoi pliat, iar legăturile disulfidice sunt formate pentru a alcătui proinsulina. Două proteaze sunt implicate în transformarea proinsulinei. În mod normal, 90-97% din produsul eliberat de către celulele beta este insulină, împreună cu cantități echimolare de peptid C. Restul este în cea mai mare parte proinsulină. Peptidul C poate fi măsurat prin radioimunoanaliză, iar nivelul său în sânge oferă un indice al activității celulelor beta la pacienții tratați cu insulină exogenă (4).
Fig. 2. Structura proinsulinei (6)
Preproinsulina este sintetizată în ribozomi și intră în reticulul endoplasmatic al celulelor beta unde este imediat clivată de către enzimele microzomale pentru a forma proinsulina (Fig. 2). Proinsulina, constând din lanțurile A și B unite prin peptidul C format din 31 de aminoacizi, este transportată la aparatul Golgi unde este asamblată în vezicule secretorii. În veziculele secretorii, proinsulina este scindată în două locuri pentru a forma insulina (51 aminoacizi) și peptidul C. În mediul acid al granulelor secretorii, insulina stocată formează un hexamer în asociere cu atomii de zinc, disociind în monomeri activi imediat după secreție. Insulina are în circulație un timp de înjumătățire de 3-5 minute și este catabolizată atât în ficat cât și în rinichi. Aproximativ 50% din insulină este catabolizată în timpul primului pasaj hepatic după ce este secretată de pancreas în vena portă. În contrast, peptidul C și proinsulina sunt catabolizate doar de către rinichi și, prin urmare, au timpi de înjumătățire de trei până la patru ori mai mari decât cel al insulinei (7).
Secreția regulată de insulină de către celulele beta ale pancreasului este critică pentru sănătate. Atât secreția insuficientă de insulină (rezultând în diabet zaharat), cât și secreția în exces (conducând la hipoglicemie) pun în pericol viața. Complexitatea secreției regulate de insulină devine evidentă odată cu dificultatea reproducerii acesteia la pacienții cu deficit de insulină. Secreția corespunzătoare de insulină depinde de mai multe componente. În primul rând, sunt necesare dezvoltarea și menținerea unui număr corespunzător de celule beta funcționale secretoare de insulină. În al doilea rând, celulele beta trebuie să detecteze concentrația glucozei din sânge, iar în al treilea rând, sinteza și transformarea proinsulinei trebuie să se desfășoare la o viteză care să asigure suficientă insulină pentru secreție, insulina fiind dirijată spre vezicule de insulină care sunt disponibile pentru secreție (8).
Secreția de insulină se realizează în două faze. Prima fază este rapidă și durează 5-10 minute, fiind indusă de glucoză și alți factori stimulanți precun derivații de sulfoniluree. Urmează faza de secreție mai lentă dar care durează câteva ore și care necesită un stimul metabolic precum glocoza sau aminoacizi (9).
Receptorul insulinic și semnalizarea
Toate efectele insulinei sunt rezultatul activării receptorilor insulinici. Receptorul insulinic aparține clasei de receptori celulari de suprafață care prezintă activitate intrinsecă de tirozinkinază. Receptorul insulinic este un heterotetramer alcătuit din două subunități α extracelulare legate disulfidic la două subunități β transmembranare (Fig. 3) (1).
După ce insulina a intrat în circulație, aceasta difuzează în țesuturi unde va fi legată de receptorii insulinici de pe membranele majorității țesuturilor. Răspunsurile biologice promovate de către aceste complexe insulină-receptor au fost identificate în țesuturile țintă primare care reglează metabolismul energetic, precum ficatul, mușchii și țesutul adipos. Receptorii se leagă de insulină cu o specificitate foarte mare.
Receptorul insulinic este alcătuit din doi heterodimeri legați covalent, fiecare conținând o subunitate α care este în întregime extracelulară și constituie situsul de recunoaștere, și o subunitate β care traversează membrana. Subunitatea β conține o tirozinkinază. Legarea unei molecule de insulină la subunitățile α de la suprafața exterioară a celulei activează receptorul și printr-o schimbare conformațională aduce buclele catalitice ale subunităților β citoplasmatice opuse în imediata apropiere. Aceasta facilitează fosforilarea resturilor de tirozină pe subunitățile β și activitatea tirozinkinazei direcționată spre proteinele citoplasmatice (3).
Fig. 3. Receptorul insulinic (10)
Efectele insulinei
Insulina joacă un rol major în homeostazia energiei. Insulina mediază modificări în metabolismul energetic prin efectele sale asupra a trei țesuturi principale: ficat, țesut muscular și țesut adipos. În aceste țesuturi, insulina promovează depozitarea energiei (anabolism) și previne descompunerea și eliberarea energiei care a fost deja acumulată (catabolism). Lipsa totală de insulină este incompatibilă cu viața și același lucru este valabil și în cazul excesului de insulină (7).
În ficat, insulina promovează depozitarea energiei prin stimularea sintezei glicogenului și depozitarea acestuia. Insulina inhibă producția hepatică de glucoză prin inhibarea gluconeogenezei (sinteza glucozei) și a glicogenolizei (descompunerea glicogenului). De asemenea, prin stimularea glicolizei, insulina favorizează formarea de precursori pentru sinteza acizilor grași. Insulina stimulează lipogeneza (biosinteza acizilor grași din glucoză), în timp ce inhibă oxidarea acizilor grași și producerea corpilor cetonici, o sursă de energie alternativă produsă numai în ficat și care poate fi utilizată de către creier atunci când glucoza nu este disponibilă (7).
Cu toate că absorbția hepatică a glucozei nu este reglementată de insulină, absorbția glucozei în țesutul muscular și în cel adipos este reglată de insulină, care determină translocarea rapidă a unui transportor de glucoză sensibil la insulină (GLUT-4) la suprafața acestor celule. Captarea glucozei de către mușchi reprezintă marea majoritate (85%) a eliminării glucozei prin stimularea insulinei. În mușchi, insulina favorizează stocarea glucozei prin stimularea sintezei de glicogen și prin inhibarea catabolismului glicogenului. Insulina stimulează, de asemenea, și sinteza proteinelor în mușchi (7).
Insulina stimulează depozitarea de grăsime în țesutul adipos prin stimularea lipoproteinlipazei, enzimă care hidrolizează trigliceridele purtate în lipoproteine cu densitate foarte scăzută (VLDL) și alte lipoproteine bogate în trigliceride la acizi grași, care pot fi apoi absorbiți de către celulele adipoase. Absorbția crescută de glucoză cauzată de suprareglarea transportorului GLUT-4 ajută, de asemenea, la depozitarea grăsimii deoarece aceasta crește concentrațiile de glicerolfosfat, un substrat pentru esterificarea acizilor grași liberi, care sunt apoi stocați ca trigliceride. În celulele adipoase, insulina inhibă de asemenea lipoliza, prevenind eliberarea acizilor grași, care sunt potențiale substraturi pentru sinteza hepatică de corpi cetonici și/sau sinteza hepatică de trigliceride VLDL. Insulina exercită acest efect prin prevenirea fosforilării lipazei hormon sensibilă, inactivând astfel enzima care hidrolizează trigliceridele stocate la acizi grași liberi. Împreună, aceste modificări conduc la creșterea stocării de grăsime în țesutul adipos (7).
Efectele glucozei plasmatice
Se știe de mult timp că glucoza acționează direct asupra celulelor beta din pancreas pentru a crește secreția de insulină. Răspunsul la glucoză este bifazic. Există o creștere rapidă a secreției, dar de scurtă durată, urmată de o creștere lentă prelungită (4).
Fig. 4. Activarea secreției de insulină (4)
Glucoza intră în celulele beta prin intermediul transportorilor GLUT-2 și este fosforilată de glucokinază, apoi metabolizată la piruvat în citoplasmă. Piruvatul intră în mitocondrie și este metabolizat la dioxid de carbon și apă prin ciclul acidului citric, cu formarea de ATP prin fosforilare oxidativă. ATP-ul intră în citoplasmă unde inhibă canalele de potasiu sensibile la ATP, reducând efluxul ionilor de potasiu. Aceasta depolarizează celulele beta și ionii de calciu intră în celulă prin canalele de calciu voltaj-dependente. Influxul ionilor de calciu provoacă exocitoza granulelor secretorii ce conțin insulină, producând efectul initial al secreției de insulină (Fig. 4) (4).
Metabolismul piruvatului, prin ciclul acidului citric, determină de asemenea o creștere a glutamatului intracelular. Glutamatul pare să acționeze pe un al doilea grup de granule secretorii transformându-le în forma disponibilă eliberării. Acțiunea glutamatului poate să scadă pH-ul în veziculele secretorii, o etapă necesară în maturarea lor. Eliberarea acestor vezicule produce apoi a doua fază prelungită a răspunsului insulinei la glucoză. Astfel, glutamatul pare să acționeze ca un mesager intracelular secundar, care pregătește granulele pentru secreție (4).
Consecințele deficitului de insulină
Efectele fiziologice ale insulinei sunt evidențiate prin importanța multor consecințe grave ale deficitului de insulină. La om, deficitul de insulină este o caracteristică patologică comună. La animale, acesta poate fi produs prin pancreatectomie; prin administrarea de aloxan, streptozocină sau alte toxine care în doze adecvate provoacă distrugerea selectivă a celulelor beta din insulele pancreatice; prin administrarea de medicamente care inhibă secreția de insulină și prin administrarea de anticorpi anti-insulină (4).
Una dintre caracteristicile cheie ale deficitului de insulină (Fig. 5) este intrarea scăzută a glucozei în multe țesuturi (utilizare priferică scăzută). De asemenea, eliberarea netă a glucozei din ficat este crescută (producție crescută), datorată în parte excesului de glucagon. Hiperglicemia rezultată conduce la glicozurie și o diureză osmotică deshidratantă. Deshidratarea conduce la polidipsie. În ciuda deficienței intracelulare de glucoză, pofta de mâncare este stimulată, glucoza este formată din proteine (gluconeogeneză) și alimentarea cu glucoză este menținută prin metabolismul proteinelor și al grăsimilor. Pierderea în greutate, deficitul epuizant de proteine și inaniția sunt rezultatele acestei deficiențe (4).
Fig. 5. Efectele deficitului de insulină(4)
Excesul de insulină
Toate consecințele cunoscute ale excesului de insulină sunt manifestări, în mod direct sau indirect, ale efectelor hipoglicemiei asupra sistemului nervos.Cu excepția persoanelor care au postit pentru un anumit timp, glucoza este singura sursă de energie folosită în cantități considerabile de către creier. Rezervele de carbohidrați din țesutul neuronal sunt foarte limitate și activitatea normală depinde de o alimentare continuă de glucoză. Pe măsură ce nivelul glucozei plasmatice scade, primele simptome sunt palpitațiile, transpirație și anxietate datorită descărcării autonome. Acestea apar la valori plasmatice ale glucozei puțin mai scăzute decât valoarea la care începe pentru prima dată activarea autonomă, deoarece pragul simptomelor este puțin peste pragul de activare initială. La niveluri mai scăzute ale glucozei plasmatice, încep să apară așa-zisele simptome neuroglicopenice. Printre acestea se numără senzația de foame precum și confuzia și alte anomalii cognitive. La niveluri și mai scăzute ale glucozei plasmatice pot să apară letargia, coma, convulsiile și eventual decesul. Evident, debutul simptomelor hipoglicemice necesită tratament prompt cu glucoză sau băuturi care conțin glucoză, cum ar fi sucul de portocale. Chiar dacă o dispariție dramatică a simptomelor este de obicei răspunsul, anomalii variind de la scăderea capacității intelectuale și până la comă pot persista dacă hipoglicemia a fost severă sau pentru o perioadă mai lungă de timp (4).
Mecanisme compensatorii
O compensație importantă pentru hipoglicemie este încetarea secreției insulinei endogene. Inhibarea secreției de insulină este completă la un nivel al glucozei plasmatice de aproximativ 80 mg/dL (Fig. 6).
Fig. 6. Nivelurile glicemiei la care apar diverse efecte ale hipoglicemiei (4)
În plus, hipoglicemia determină o creștere a secreției a cel puțin patru hormoni de contrareglare: glucagonul, epinefrina, hormonul de creștere și cortizolul. Răspunsul epinefrinei este redus în timpul somnului. Glucagonul și epinefrina cresc producția hepatică de glucoză prin creșterea glicogenolizei. Hormonul de creștere scade utilizarea glucozei în diferite țesuturi periferice, iar cortizolul are o acțiune similară. Cheile pentru contrareglare par a fi epinefrina și glucagonul: dacă concentrația plasmatică a oricăruia dintre acești doi hormoni crește, scăderea nivelului glucozei plasmatice este inversată (4).
Descărcarea autonomă și eliberarea hormonilor de contrareglare au loc în mod normal la un nivel mai ridicat al glucozei plasmatice decât deficiențele cognitive și alte modificări ale sistemului nervos central mai grave (Fig. 6). Pentru diabeticii tratați cu insulină, simptomele cauzate de descărcarea autonomă servesc ca un avertisment pentru a căuta o înlocuire a glucozei (4).
Reglarea secreției de insulină
Concentrația normală de insulină măsurată a jeun la oameni prin radioimunoanaliză în plasma venoasă periferică este de 0-70 µU/ml (0-502 pmol/l). Cantitatea de insulină secretată în starea bazală este de aproximativ o unitate/ oră, cu o creștere de 5 până la 6 ori după ingestia de alimente. Prin urmare, valoarea medie secretată pe zi la un om normal este de aproximativ 40 de unități (287 nmol) (4).
Factorii care stimulează sau inhibă secreția de insulină sunt sumarizați în Tab. I.
Tab. I. Factori care influențează secreția de insulină (4, 11)
Tab. I. Factori care influențează secreția de insulină (4, 11) (continuare)
DIABETUL ZAHARAT (DZ)
Diabetul reprezintă orice tulburare caracterizată prin diureză excesivă. Cea mai comună formă de diabet este diabetul zaharat, o tulburare metabolică, în care există o incapacitate de a elimina complet glucoza din cauza unor dereglări ale funcției insulinei, rezultând în glicozurie și hiperglicemie. Simptome suplimentare ale diabetului zaharat includ polidipsie (sete excesiva), poliurie, polifagie și lipemie (12).
Diabetul zaharat este o boală metabolică foarte răspândită, cronică și progresivă, cu risc crescut de morbiditate și mortalitate, care a luat cu adevărat proporții epidemice. Managementul anomaliilor metabolice acute și prevenirea bolilor vasculare cronice necesită diagnostic precoce, îngrijire medicală, tratament complex multifactorial al cărui scop dificil este să mențină nivelurile hemoglobinei glicozilate la 7% sau mai puțin (13).
În diabetul zaharat, glucoza se acumulează în sânge, în special după mese. Dacă o doză de glucoză este administrată unui diabetic, nivelul plasmatic al glucozei crește mai mult și se întoarce la nivelul normal mai lent în comparație cu persoanele sănătoase (4).
Diabetul zaharat reprezintă un risc pentru bolile cardiovasculare și este principala cauză de insuficiență renală, orbire la adulți și amputare nontraumatică a membrelor în Statele Unite. Controlul diabetului și studiul complicațiilor au arătat o reducere semnificativă a riscului în dezvoltarea evenimentelor cardiovasculare, retinopatie, nefropatie și neuropatie la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 mai bine controlat decât la cei cu un control suboptimal. Controlul glicemiei, precum și controlul hipertensiunii arteriale și al dislipidemiei, este important în managementul diabetului. Studiile clinice au arătat că diabetul poate fi prevenit la pacienții expuși la risc crescut prin exerciții fizice moderate și pierdere modestă în greutate, și că acest lucru este mai eficient decât tratamentul medicamentos în prevenirea diabetului (14).
În pancreasul endocrin, insulele Langerhans conțin cel puțin patru tipuri de celule endocrine, inclusiv A (alfa, care produc glucagon), B (beta, care produc insulină), D (delta, care produc somatostatină) și F (producătoare de polipeptide pancreatice) (Fig. 7 ). Dintre acestea, celulele beta (producătoare de insulină) sunt cele mai numeroase.
Fig. 7. Insulele Langerhans (15)
Cea mai frecventă boală pancreatică care necesită tratament farmacologic este diabetul zaharat, o deficiență a producției de insulină sau a efectului. Diabetul zaharat este tratat cu mai multe formulări parenterale de insulină și agenți antidiabetici noninsulinici pe cale orală sau parenterală (16).
Clasificarea diabetului zaharat
Diabetul zaharat este o tulburare metabolică caracterizată prin rezistență la acțiunea insulinei, secreție insuficientă de insulină sau ambele (Fig.8). Manifestarea clinică a acestor tulburări este hiperglicemia (17).
Prima clasificare acceptată a diabetului zaharat a fost publicată în timpul anilor ’80 de către OMS (Organizația Mondială a Sănătății). Diabetul zaharat a fost clasificat în DZ insulino-dependent sau DZ de tip 1 și DZ non-insulino-dependent sau DZ de tip 2 (18).
Fig. 8. Diferența între diabetul zaharat tip 1 și 2 (19)
Noua clasificare (Tab. II) a Asociației Americane de Diabet (ADA) și cea propusă de OMS cuprinde atât etapele clinice și tipurile etiologice ale diabetului zaharat, cât și alte categorii de hiperglicemie(20).
Tab. II. Clasificarea etiologică a diabetului zaharat (20, 21)
Tab. II. Clasificarea etiologică a diabetului zaharat (20, 21) (continuare)
Diabetul zaharat tip 1
Cunoscut și ca diabet insulino-dependent sau diabet juvenil, diabetul zaharat de tip 1 este o boală autoimună care duce la distrugerea celulelor beta din insulele Langerhans ale pancreasului (Fig. 9). Odată ce 80% până la 90% din celulele beta sunt distruse, se dezvoltă intoleranță severă la glucoză din cauza lipsei de insulină. Cu puțină insulină sau deloc disponibilă, pacienții sunt incapabili să utilizeze glucoza. Ca răspuns, organismul descompune proteine și lipide pentru energie, ducând frecvent la dezvoltarea cetoacidozei care poate fi fatală. Din cauza lipsei producției de insulină, pacienții cu diabet zaharat de tip 1 necesită injecții cu insulină pentru a controla glucoza și pentru a preveni cetoacidoza. Mecanismul exact pentru acest proces autoimun este necunoscut, dar pacienții care dezvoltă diabet zaharat de tip 1 au o predispoziție genetică și distrugerea celulelor beta este declanșată de agenți infecțioși, chimici sau dietetici. În general, pacienții care dezvoltă diabet zaharat tip 1 fac acest lucru fiind copii sau adolescenți. Spre deosebire de pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care sunt supraponderali, cei cu diabet tip 1 au de obicei o greutate normală. În unele cazuri, distrugerea celulelor este rapidă și debutul brusc. În alte cazuri, distrugerea este mai lentă și poate dura până la un an pentru a se dezvolta pe deplin semnele și simptomele (22).
Fig. 9. Distrugerea celulelor beta în diabetul zaharat tip 1 (23)
Diabetul zaharat tip 2
Diabetul zaharat de tip 2, cunoscut și ca diabet cu debut la vârstă adultă sau non-insulino-dependent, apare de obicei la pacienții cu vârsta peste 40 de ani. Pacienții au tendința de a fi obezi și sunt mai degrabă hiperinsulinemici la începutul bolii decât lipsiți de insulină, din cauza rezistenței la insulină. Acest lucru împiedică insulina să intre în celule pentru a furniza energie. Pentru că mușchii nu primesc suficientă energie, aceștia semnalează ficatului să producă mai multă glucoză, cauzând glicogenoliză și gluconeogeneză. Rezistența la insulină contribuie de asemenea la dezvoltarea hipertensiunii și a dislipidemiei. Din acest motiv, majoritatea pacienților cu diabet zaharat tip 2 au și dislipidemie și hipertensiune. Aceste trei comorbidități, împreună cu alți factori, creează sindromul metabolic (Tab. III) care crește foarte mult riscul de boli cardiovasculare. Sindromul metabolic constă în asocierea a minimum 3 din următoarele comorbidități: rezistență la insulină, obezitate, diabet zaharat tip 2, dislipidemie și hipertensiune.
Pentru că există totuși producție de insulină, pacienții cu diabet de tip 2 dezvoltă rareori cetoacidoză. Diabetul zaharat tip 2 poate fi gestionat fie prin dietă și exerciții fizice sau cu antidiabetice orale, fie cu ambele în combinație. La un moment dat, mulți dintre pacienți vor necesita terapie cu insulină pentru a optimiza controlul glucozei plasmatice (22).
Tab. III. Sindromul metabolic (22)
Diabetul zaharat gestațional
Acest tip de diabet este definit prin intoleranța la glucoză care este identificată pentru prima dată în timpul sarcinii. Schimbările hormonale din timpul sarcinii au ca urmare o rezistență crescută la insulină, iar diabetul zaharat gestațional poate să rezulte când mama nu poate compensa în mod adecvat prin creșterea secreției de insulină pentru a menține normoglicemia. De cele mai multe ori, intoleranța la glucoză apare aproape de începutul celui de-al treilea trimestru de sarcină, cu toate că evaluarea riscurilor și intervenția, atunci când este cazul, ar trebui să înceapă de la prima vizită prenatală din cauza riscului unui diabet nediagnosticat. Dacă diabetul zaharat este diagnosticat înainte de sarcină, acesta nu este diabet zaharat gestational, ci mai degrabă sarcină cu diabet zaharat preexistent. Identificarea clinică este importantă deoarece tratamentul va reduce morbiditatea și mortalitatea perinatală (17).
Fiziopatologie
Diabetul apare dintr-o interacțiune complexă între gene și mediul înconjurător. Diabetul zaharat de tip 1 și de tip 2 au o predispoziție genetică diferită, care este conferită de mai multe gene cu efect de la slab până la moderat asupra dezvoltării bolii. Diabetul de tip adult al tânărului (MODY – Maturity-onset diabetes of the young) este o subcategorie distinctă a diabetului, care este moștenit prin transmitere autozomal dominantă- un fapt care ar putea avea o relevanță terapeutică. La persoanele fără diabet concentrațiile glucozei ajung la o medie de 4,5-5,5 mmol/L, urmând un repaus de 6-12 ore peste noapte. La 5-6 ore după masă, în fond, toată glucoza care intră în circulație provine de la ficat și este obținută din glicogenoliză și gluconeogeneză. Gluconeogeneza este responsabilă de aproximativ 50-60% din producția de glucoză endogenă, după un repaus în timpul nopții. Gluconeogeneza utilizează precursori ce conțin trei atomi de carbon pentru a sintetiza molecule de glucoză. Aceste substraturi includ lactatul, alanina și glicerolul (24).
La pacienții cu diabet zaharat, concentrațiile glicemiei sunt ridicate, iar după ingestia de carbohidrați urmează o creștere excesivă a glicemiei. Secreția de insulină este de obicei scăzută și întârziată după ingestia de alimente și această neregularitate este observată precoce în evoluția diabetului zaharat. Pe lângă defectele secreției de insulină, persoanele cu diabet manifestă de obicei și defecte ale acțiunii insulinei. Numeroase studii au arătat că stimularea indusă de insulină a captării glucozei în mușchi și în țesutul muscular, precum și supresia indusă de insulină a producției de glucoză, sunt defectuoase la diabetici (24).
Simptomatologia diabetului zaharat
Manifestările clinice ale diabetului zaharat de tip 1 și ale celui de tip 2 sunt foarte diferite (Tabel IV).
Diabetul zaharat autoimun de tip 1 poate sa apară la orice vârstă. Aproximativ 75% vor dezvolta boala înainte de 20 de ani, dar restul de 25% o vor dezvolta ca adulți. Persoanele cu diabet tip 1 sunt de cele mai multe ori slabe și sunt predispuse să dezvolte cetoacidoză diabetică. Simptomele la acești pacienți, precum poliuria, polidipsia, polifagia, pierderea în greutate și letargia, însoțite de hiperglicemie, sunt cele mai frecvente manifestări inițiale. Mulți pacienți se prezintă inițial cu plângeri vagi precum pierderea în greutate și oboseală. Poliuria, polidipsia și polifagia pot să nu fie evidente dacă nu se determină un istoric cuprinzător. 20% până la 40% dintre pacienții cu diabet zaharat tip 1 se prezintă cu cetoacidoză diabetică după câteva zile de poliurie, polidipsie, polifagie și pierdere în greutate. Această prezentare rară apare de obicei atunci când pacientul are un membru al familiei de gradul întâi cu diabet zaharat tip 1.
Pacienții cu diabet zaharat de tip 2 se prezintă adesea fără simptome, chiar dacă complicațiile ne spun că este posibil ca aceștia să fi fost hiperglicemici de mai mulți ani. De multe ori acești pacienți sunt diagnosticați dupa efectuarea unor analize de sânge, fără a fi făcute special pentru depistarea diabetului. Letargie, poliurie, nicturie și polidipsie pot fi observate în diagnosticarea diabetului de tip 2, dar pierderea semnificativă în greutate este mai puțin comună. Mai frecvent, pacienții cu diabet zaharat tip 2 sunt supraponderali sau obezi.
Din punct de vedere clinic, diabetul zaharat se poate manifesta ca o varietate de boli, care variază de la deficitul absolut de insulină la deficitul relativ de insulină, iar pacienții pot avea o sensibilitate normală până la extrem de anormală pentru insulină. Caracteristicile clasice ale prezentării clinice ar trebuie să fie utilizate în asociere cu alte date de laborator concrete pentru a diagnostica corect pacienții (17).
Tab. IV. Diferențele manifestărilor clinice între cele două tipuri de diabet (22)
Tab. IV. Diferențele manifestărilor clinice între cele două tipuri de diabet (22) (continuare)
Complicațiile diabetului zaharat
La pacienții cu diabet zaharat ineficient controlat există mai multe complicații severe. Nivelurile excesive ale glucozei plasmatice afectează, în mod direct sau indirect, vasele de sânge și nervii, conducând la multe dintre complicații. Efectele excesului de glucoză asupra sistemului imunitar, asociate cu neuropatia și microangiopatia, se pot combina cauzând piciorul diabetic. Aspectul important este că prin controlarea nivelului de glucoză din plasmă complicațiile diabetului pot fi prevenite sau întârziate.
Multe complicații sunt cauzate, în totalitate sau în parte, de microangiopatie, îngroșarea membranei bazale a vaselor mici de sânge în toate părțile corpului. Îngroșarea pereților vaselor de sânge duce în cele din urmă la ischemie și moartea celulelor. Nefropatia, neuropatia și retinopatia (Fig. 10), au toate elemente de microangiopatie în etiologia lor. Macroangiopatia se referă la abilitatea diabetului zaharat de a accelera rata aterosclerozei în vasele sanguine mai mari, conducând la infarct miocardic, accident vascular cerebral și boală arterială periferică.
În diabetul zaharat de tip 1 necontrolat, complicația evidentă și potențial fatală este cetoacidoza diabetica (22).
Fig. 10. Retinopatia diabetică (25)
Tratamentul diabetului zaharat
Scopurile principale ale managementului diabetului zaharat sunt de a reduce riscul de complicații micro- și macrovasculare, de a ameliora simptomele, de a reduce mortalitatea și de a îmbunătăți calitatea vieții.
Tratamentul precoce, cu o glicemie aproape normală, va reduce riscul de dezvoltare a complicațiilor microvasculare, dar este necesar un management agresiv al factorilor de risc cardiovasculari tradiționali ( de exemplu renunțarea la fumat, tratamentul dislipidemiei, controlul intensiv al tensiunii arteriale) pentru a reduce probabilitatea de dezvoltare a unor boli macrovasculare (17).
Diabetul zaharat este tratat cu mai multe formulări parenterale de insulină și cu agenți antidiabetici orali sau parenterali noninsulinici (Fig. 11) (16).
CĂI ALTERNATIVE DE ADMINISTRARE A INSULINEI. CALEA INHALATORIE
Administrarea medicamentelor pe cale pulmonară a fost utilizată cu succes în tratamentul bolilor respiratorii, cum ar fi astmul și bolile cronice obstructive ale căilor respiratorii. Totuși, administrarea peptidelor este mult mai complexă și depinde de mai mulți factori cheie precum mărimea particulelor (particulele mai mari de 5 µm nu reușesc să ajungă la alveole, iar cele mai mici de 1 µm sunt expirate), timpul în care se ține respirația, debitul inspirator și funcția pulmonară (26).
Anatomia și fiziologia căii inhalatorii
Sistemul respirator (Fig. 12) cuprinde plămânii și o serie de căi aeriene care conectează plămânii la mediul extern. Structurile sistemului respirator se subdivid într-o zonă conducătoare (sau căi aeriene conductoare), care aduce și scoate aerul din plămâni și o zonă respiratorie căptușită de alveole, unde are loc schimbul de gaze. Funcțiile zonei conducătoare și a celei respiratorii sunt diferite și structurile care le căptușesc diferă de asemenea (27).
Zona conductoare include nasul, nazofaringele, laringele, bronhiile, bronhiolele și bronhiolele terminale. Aceste structuri aduc aerul în și în afara zonei respiratorii pentru schimbul de gaze și încălzesc, umidifică și filtrează aerul înainte de a ajunge la regiunea critică de schimb de gaze. Traheea este principala cale aeriană conducătoare. Aceasta se divide în două bronhii, fiecare intrând în unul dintre plămâni, care se divid apoi în două bronhii mai mici și care se divid apoi din nou. În cele din urmă vor exista 23 de astfel de diviziuni în căile respiratorii din ce în ce mai mici (27).
Zona respiratorie include structurile care sunt căptușite de alveole și care, prin urmare, participă la schimbul de gaze: bronhiolele respiratorii, canalele alveolare și sacii alveolari. Bronhiolele respiratorii sunt structuri tranzitorii.
Fig. 12. Sistemul respirator (28)
Ca și căile respiratorii conductoare, ele au cili și musculatură netedă, dar sunt de asemenea considerate parte a regiunii schimbului de gaze deoarece uneori se dezvoltăalveolepe pereții lor. Canalele alveolare sunt complet căptușite de alveole, dar nu conțin cili și au puțină musculatură netedă. Canalele alveolare se termină în sacii alveolari, care sunt de asemenea căptușiți de alveole (27).
Alveolele sunt saci poliedrici cu pereți subțiri și diametru intern de 75-300 µm. Plămânii conțin aproximativ 300 de milioane de alveole; căptușeala alveolară separă aerul atmosferic de vascularizație și cuprinde două tipuri de celule epiteliale respiratorii sau pneumocite: pneumocite de tip I, care sunt subțiri și plate (aproximativ 90%) și pneumocite de tip II sau granulare, care sunt prezente în număr egal, dar sunt mult mai compacte și, prin urmare, ocupă mai puțin spațiu. Aceste pneumocite de tip II conțin surfactantul pulmonar și sunt capabile de diviziune rapidă, care le permite să repare defectele peretelui alveolar (29).
Parenchimul pulmonar
O bronhiolă terminală și regiunea asociată a țesuturilor pulmonare pe care le aprovizionează constituie un lob pulmonar. Un lob pulmonar include bronhiolele respiratorii, canalele alveolare, sacii alveolari și alveolele. Acinul pulmonar este desemnat de fiziologi ca porțiune a plămânului, aprovizionată de o bronhiolă respiratorie. Prin urmare, acinii respiratori sunt subcomponente ale unui lob respirator. Spre deosebire de acin, lobul pulmonar include bronhiola terminală (30).
Parenchimul pulmonar (regiunea de schimb de gaze a plămânului) cuprinde 90% din volumul total al plămânului la mamifere. Structurile cele mai proeminente din parenchimul pulmonar sunt canalele alveolare și alveolele. Alveolele sunt principalele unități funcționale și structurale ale parenchimului pulmonar (31).
Plămânul uman conține 30000-40000 de bronhiole terminale și, prin urmare, prin definiție, un număr egal de acini pulmonari (31).
Biodisponibilitatea căii inhalatorii
Administrarea pulmonară a substanțelor medicamentoase nu a fost folosită numai pentru efectul local al medicamentelor ci și pentru absorbția sistemică, având următoarele avantaje: caracteristicile alveolelor cu o suprafață mare, perfuzia sanguină, membrana subțire, permeabilitatea adecvată pentru macromolecule, clearance mucociliar redus, pH neutru, enzime degradative minime și evitarea primului pasaj hepatic. Pentru substanțe medicamentoase precum insulina, aceasta înseamnă și eliminarea fricii de ace, a problemelor la locul injectării și a jenei injectării proprii în spații publice (32).
Administrarea controlată și direcționată a agenților terapeutici către plămâni este necesară din cauza caracteristicilor importante ale mărimii distribuției particulelor aerodinamice, dozei eliberate și uniformității și vitezei de eliberare a aerosolului. Acești factori vor contribui la caracteristicile depunerii pulmonare. După depunere, anumiți factori pot contribui fie la eficacitatea locală fie la distribuția pulmonară. Solubilitatea și dizolvarea pot dicta disponibilitatea locală a medicamentului și pot influența care mecanism al clearance-ului va domina disponibilitatea în alte regiuni pulmonare sau în alte locuri sistemice (33).
Cele trei mecanisme majore ale clearance-ului sunt: absorbția prin epiteliul căilor respiratorii, clearance-ul mucociliar și transportul mediat celular prin intermediul vaselor limfatice. Este evident că atât timpul cât și locația vor juca un rol important în distribuția particulelor depuse în diferite regiuni pulmonare și cu diferite proprietăți fizico-chimice (33).
Depunerea aerosolilor terapeutici în plămâni este influențată de serie de factori. Aceștia sunt:
Factori fizici, precum diametrul particulelor și fracțiunea de particule fine a aerosolului (fracțiunea de particule care poate efectua depuneri în tractul respirator inferior);
Factori de ventilație, precum volumul inspirator, debitul inspirator, timpul de ținere al respirației, rata de respirație și respirația pe nas versus cea efectuată pe gură;
Factori anatomici, cum ar fi calibrul căilor aeriene și deformări datorate unor boli;
Factori legați de pacienți, precum capacitatea de a utiliza în mod corect sistemul de administrare și complianța (34).
Particulele mai mari de 30 de µm ajung până în fosele nazale, faringe, laringe; cele de 20-30 de µm ajung până în trahee; cele de 10-20 µm până în bronhii și bronhiole; cele de 3-5 µm ajung până în bronhiolele terminale, iar doar cele mai mici de 3 µm ajung în canalele alveolare și în alveolele pulmonare (Fig. 13) (35).
Fig.13. Nivelul de pătrundere al particulelor în plămân în funcție de diametru (35)
Absorbția este dictată de către structura și proprietățile fizico-chimice ale moleculei de aerosol. Greutatea moleculară, sarcina, potențialul de ionizare și prezența sau absența regiunilor hidrofobe joacă un rol important în biodisponibilitate. Aerosolii pot implica dispersia moleculară a medicamentului în soluție sau în fază solidă sau alte structuri precum micelii sau lipozomi. Rata de dizolvare va fi derivată din solubilitatea intrinsecă a medicamentului, bazată pe proprietățile sale fizico-chimice, și din transportul particulelor aerosolului sau picăturii în mediul local fluid (33).
Distribuția pulmonară s-a dovedit a fi eficace: plămânii absorb insulina aerosolizată la fel cum o fac cu alte molecule. Absorbția este facilitată de suprafața extinsă de schimb de gaze a plămânilor. Suprafața este caracterizată prin vascularizare extinsă, puține proteaze, clearance-ul mucociliar și biodisponibilitate excelentă. Calea pulmonară evită de asemenea primul pasaj hepatic, permițând astfel absorbția rapidă și asigurând eficacitatea insulinei când este administrată preprandial (13).
Din moment ce insulina inhalatorie este reținută în principal în orofaringe și în partea superioară și de mijloc a aparatului respirator, biodisponibilitatea acesteia este de aproximativ 10% din cea a insulinei subcutanate. Farmacocinetica insulinei inhalatorii depinde de anumite variabile: diametrul particulelor inhalate, de la 1 µm la 5 µm (dimensiune aerodinamică), necesar pentru ca insulina să ajungă la alveole și să treacă în sistemul circulator; modul în care respiră pacientul, întrucât răspunsul reproductibil la insulina inhalatorie necesită respirație controlată; și clearance-ul medicamentelor în alveole, cel mai frecvent prin fagocitoza macrofagelor și prin transport paracelular (13).
Forme farmaceutice administrate inhalator
Formele farmaceutice pentru administrare inhalatorie sunt produse medicamentoase lichide sau solide care sunt destinate administrării în partea inferioară a căilor respiratorii. Acestea sunt:
Preparate lichide pentru inhalare (se transformă în vapori prin adăugarea acestora în apă caldă determinând degajarea de vapori care vor fi inhalați de către pacient),
Preparate lichide dispersate cu ajutorul nebulizatoarelor (se transformă în aerosoli sub influența aerului sub presiune),
Preparate lichide dispersate cu ajutorul unor dispozitive de condiționare și preparare a aerosolilor (inhalatoare) printr-o valvă dozatoare (medicamente menținute în recipiente speciale, sub presiune cu un gaz lichefiat sau comprimat, cunoscute și ca preparate farmaceutice presurizate),
Pulberi pentru inhalare (aerosolul pulberii se obține prin fluidizarea pulberii medicamentoase unidoză, prin aspirarea de către pacient din dispozitivul de inhalare) (35).
Molecule de insulină administrate inhalator
Insulina administrată inhalator este o nouă cale de administrare a insulinei, care poate fi utilizată în tratamentul diabetului zaharat de tip 1 si 2. Aceasta oferă o alternativă și o cale suplimentară a administrării de insulină, și a fost primită cu o satisfacție deosebită de către pacienții cărora le displac injecțiile (26).
Argumente pentru administrarea pulmonară a insulinei
Similar injecțiilor subcutanate, administrarea pulmonară a insulinei elimină problema degradării în interiorul tractului gastro-intestinal, care a fost o barieră importantă pentru dezvoltarea unei formulări orale de insulină (36).
Aria suprafeței mari a plămânilor, vascularizația bună a acestora, capacitatea imensă de schimb de solut și membranele ultrasubțiri ale epiteliului alveolar sunt caracteristici unice care facilitează absorbția sistemică a multor proteine și peptide terapeutice (37).
Administrarea pulmonară a medicamentelor este mai puțin invazivă, eliminând necesitatea acelor pentru administrare; în acest fel, frica și durerea asociate cu preparatele injectabile sunt eliminate (36).
Mecanismul de acțiune
Insulina inhalatorie are aceleași roluri și același mecanism de acțiune ca și în cazul insulinei injectabile: activitatea principală a insulinei este reprezentată de reglarea metabolismului glucozei; aceasta scade concentrațiile de glucoză din sânge prin stimularea captării periferice a glucozei de către mușchii scheletici și de către țesutul adipos și prin inhibarea producției hepatice de insulină.
Insulina inhibă lipoliza în adipocite, inhibă proteoliza și stimulează sinteza de proteine (38).
Obținerea insulinei. Tehnologia ADN-ului recombinant
Sinteza insulinei pornind de la codul genetic
Codul genetic al insulinei se găsește în ADN, în partea superioară a brațului scurt al cromozomului 11. Acesta conține 153 de baze azotate (63 în lanțul A și 90 în lanțul B). Sinteza unei proteine, cum ar fi insulina, este determinată de secvența în care se repetă aceste baze.
Lanțul dublu al cromozomului 11 se împarte în două, expunându-se bazele azotate nepereche. Folosind una dintre catenele de ADN expuse ca matriță, se va forma ARN-ul mesager (ARNm) în procesul de transcripție. Rolul ARN-ului mesager este de a transporta informația genetică de la nucleu în citoplasma, unde se va atașa de ribozom. Bazele azotate din ARNm sunt grupate câte trei, formând un codon.
Moleculele de ARN de transfer (ARNt), trei baze azotate nepereche, se leagă de un anumit aminoacid, denumit anti-codon, cu baze complementare celor de pe ARNm.
Citirea ARN-ului mesager de către ARNt se numește translație. ARNt formează un lanț specific de aminoacizi, urmând codul determinat de ARNm. Secvența de baze din ARNm a fost decodificată într-o secvență de aminiacizi care se leagă impreună pentru a forma insulina.
Vectorul (Bacteria gram negativă E. coli)
“Fabrica” utilizată în ingineria genetică a insulinei este o tulpină atenuată a bacteriei E. coli. Când bacteria se reproduce, gena insulinei este replicată împreună cu plasmida, o secțiune circulară de ADN care se poate replica autonom.
E. coli produce enzime care degradează rapid proteinele străine precum insulina, însă problema este evitată prin folosirea unor tulpini mutante cărora le lipsesc aceste enzime. Beta-galactozidaza este enzima care controlează transcripția genelor, iar pentru ca E. coli să producă insulină, gena insulinei trebuie să fie legată de această enzimă.
Obținerea insulinei
Primul pas este de a sintetiza chimic lanțurile de ADN care conțin secvențele specifice de nucleotide ce caracterizează lanțurile polipeptidice A și B ale insulinei. 63 de nucleotide sunt necesare pentru sinteza lanțului A și 90 pentru cea a lanțului B, plus câte un codon la capătul fiecărui lanț, semnalizând terminarea sintezei proteice. Un anti-codon care încorporează metionina, este plasat la începutul fiecărui lanț și permite îndepărtarea insulinei din aminoacizii celulei bacteriene. “Genele” lanțurilor sintetice A și B sunt apoi inserate separat în genele enzimei bacteriene, beta-galactozidaza, care este transportată în plasmida vectorului. În acest stadiu este esențial să se asigure compatibilitatea codonilor genelor sintetice cu cei ai beta-galactozidazei.
Plasmidele recombinante sunt apoi introduse în celule de E. Coli. Utilizarea practică a tehnologiei ADN-ului recombinant pentru obținerea insulinei umane necesită milionane de copii ale bacteriilor a căror plasmidă a fost combinată cu gena insulinei. Gena insulinei este exprimată pe măsură ce se replică cu beta-galactozidaza, în celula care se află în faza de mitoză.
Proteina care se formează este formată din beta-galactozidază, alăturată fie lanțului A, fie lanțului B. Lanțurile A și B sunt apoi extrase și purificate. Cele două lanțuri sunt combinate și reconectate într-o reacție care formează punți disulfidice transversale, rezultând insulina umană (39).
Reacții adverse posibile după administrarea inhalatorie
Cele mai frecvente reacții adverse experimentate ale pulberii inhalatorii de insulină umană sunt hipoglicemia și hiperglicemia. Persoanele cu diabet zaharat pot experimenta aceste două reacții adverse la momente diferite în raport cu cantitatea de insulină disponibilă, ingestia de carbohidrați și necesarul metabolic al organismului. Unii pacienți pot prezenta diminuarea funcției pulmonare determinate prin teste ale funcției pulmonare; cu toate acestea, studiile clinice au arătat că modificările funcției pulmonare sunt neprogresive timp de până la doi ani și sunt reversibile la întreruperea tratamentului.
Reacții alergice grave se pot manifesta ca erupții cutanate pe întreg corpul, scurtarea respirației, wheezing, un puls rapid, transpirație și scăderea nivelului de zahăr din sânge. Pulberea inhalatorie de insulină umană poate provoca o tuse care a fost demonstrată în studii a fi ușoară și să scadă în timp. Pot să apară de asemenea reacții adverse precum uscăciunea gurii și disconfort toracic (40).
Motivul pentru care insulina este suspectată că ar determina cancer pulmonar îl reprezintă faptul că aceasta este un hormon de stimulare a creșterii. Celulele pulmonare canceroase beneficiază de astfel de efecte mai mult decât celule pulmonare normale (32).
Reprezentanți ai insulinei administrate inhalalator
Exubera
Exubera a fost prima insulină inhalatorie elaborată. Aceasta a fost aprobată de către FDA și Agenția Europeană de Evaluare a Medicamentului (EMEA- European Medicines Evaluation Agency) și a fost introdusă pentru prima oară pe piață în ianuarie 2006 (32, 41).
Entuziasmul pentru această realizare nu a durat mult, urmând decizia companiei de a opri voluntar comercializarea produsului pe data de 18 octombrie 2007, probabil din cauza marjelor de profit care nu s-au ridicat la nivelul așteptărilor (32).
Exubera este insulină regular liofilizată și administrată prin intermediul unui dispozitiv de inhalare pulmonară (Fig. 14) (42).
Obținere
Aceasta este obținută prin uscare prin pulverizare și posedă un conținut scăzut de umiditate și o stabilitate la temperatura camerei de doi ani (41).
Exubera conține blistere cu insulină umană sub formă de pudră inhalatorie, care se administreazăutilizând inhalatorul. Blisterele conțin insulină umană obținută prin tehnologia ADN-ului recombinant utilizând o tulpină de laborator nepatogenă de Escherichia coli (38).
Prezentarea produsului farmaceutic
Pulberea inhalatorie Exubera este o pulbere albă într-un blister cu doză unică. Fiecare unitate de măsură a blisterului conține o doză de insulină de 1mg sau de 3 mg într-o formulare de pulbere omogenă ce conține citrat de sodiu dihidrat (tampon/agent de stabilizare), manitol (agent de stabilizare/îngroșare), glicină (tampon) și hidroxid de sodiu (pentru menținerea pH-ului) (32, 38). Dozele sunt echivalente cu aproximativ 3 și respectiv 8 unități de insulină de scurtă durată(42).
Dimensiunile particulelor sunt controlate în intervalul dorit pentru administrarea pulmonară profundă (valoarea medie a diametrului particulelor aerodinamice este de aproximativ 3 µm) (32).
Fig. 14. Exubera (42)
Această formulare a fost dezvoltată printr-un parteneriat între Pfizer, Sanofi-Aventis și Nektar Therapeutics.
Dispozitivul (Fig. 15) nu utilizează gaz propulsor sau o sursă de energie și este compus din două camere, superioară și inferioară, fiecare măsurând aproximativ 10 cm. Blisterele sunt plasate într-o fantă aflată între cele două camere. Pacientul apasă apoi un buton, blisterul este perforat, iar insulina este eliberată în camera superioară (42).
Pulberea este vizibilă în interiorul camerei și rămâne acolo, similar dispozitivelor spacer utilizate la inhalatoarele cu doză măsurată pentru terapia bronhodilatatore în tratamentul astmului.
Fig. 15. Schiță asemănătoare dispozitivului Exubera (32)
Pacientul întoarce apoi piesa bucală și inhalează insulina cu o respirație profundă. Pacientul își poate administra insulina fie stând în picioare, fie în poziție șezândă. Pacienții trebuie să schimbe unitatea de eliberare a aparatului Exubera (care perforează blisterul) de două ori pe săptămână pentru a evita depunerea produșilor de degradare ai insulinei și să spele camera superioară și piesa bucală săptămânal (42). Întregul inhalator ar trebui înlocuit o dată pe an (32).
Profilul farmacocinetic
Exubera eliberează insulina prin inhalare orală. Insulina este absorbită la fel de repede ca și analogii de insulină cu acțiune rapidă administrați subcutanat și mai repede decât insulina umană regular subcutanată la persoanele sănătoase și la pacienții cu diabet zaharat tip 1 sau tip 2 (38).
La copii (6-11 ani) și la adolescenți (12-17 ani) cu diabet zaharat de tip 1, timpul până la atingerea concentrației maxime de insulină pentru Exubera a fost atins mai repede decât pentru insulina umană regular subcutanată, fiind în concordanță cu remarcile de la pacienții adulți cu diabet zaharat tip 1. Nu există diferențe evidente în proprietățile farmacocinetice ale medicamentului Exubera atunci când se compară pacienți cu vârsta de peste 65 de ani și pacienți adulți mai tineri (38).
La fumători, este de așteptat ca expunerea sistemică la insulină pentru Exubera să fie de 2 până la 5 ori mai mare decât la nefumători. Exubera este contraindicată pacienților care fumeză sau care au renunțat la fumat cu mai puțin de 6 luni înainte de a începe tratamentul cu Exubera. În cazul în care un pacient începe sau reia fumatul, Exubera trebuie întreruptă imediat datorită riscului crescut de hipoglicemie, iar un tratament alternativ trebuie să fie utilizat (38).
Exubera prezintă un timp mai scurt pentru debutul acțiunii decât cel al insulinei regular subcutanate și comparabil cu cel al insulinei lispro. Pe de altă parte, durata de acțiune pentru Exubera este mai lungă decât a insulinei lispro și comparabilă cu a insulinei regular subcutanate (s.c.) (Fig. 16) (41).
Fig. 16. Profilul acțiunii în timp al insulinelor lispro s.c., regular s.c. și Exubera. Ratele de infuzie a glucozei (GIR) înregistrate la 17 voluntari sănătoși (41)
Eficiența terapeutică
În studiile de fază III de 24 de săptămâni, la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 tratați cu insulină bazală, reducerea valorii hemoglobinei glicozilate (HbA1c) la subiecții care au primit insulină umană inhalatorie preprandială a fost comparabilă cu cea a subiecților care au primit insulină regular subcutanată. În general, a existat o scădere comparabilă a nivelurilor de HbA1c utilizând Exubera (comparativ cu insulina umană regular subcutanată), indiferent dacă a fost combinată cu o insulină cu acțiune de lungă durată ultralentă, injectată înainte de culcare, sau cu insulina subcutanată NPH administrată de două ori pe zi. Numărul pacienților care au atins valori ale HbA1c sub 7% a fost asemănator între tratamentul cu insulina inhalatorie și cel cu insulină s.c. (43, 44).
Reacții adverse și probleme de siguranță
Principalele reacții adverse:
Tuse: insulina inhalatorie a fost asociată cu o incidență crescută de tuse neprogresivă ușoară până la moderată; tusea a apărut nu mai târziu de câteva secunde până la minute după administrarea insulinei inhalatorii și nu a fost asociată cu modificări ale funcției pulmonare. Tusea a fost observată precoce în timpul tratamentului (în cadrul primei luni) și s-a diminuat ca frecvență și severitate de-a lungul timpului;
Funcția pulmonară: o ușoară scădere a funcției pulmonare a fost observată în toate studiile pe termen lung, atât în cazul insulinei inhalatorii cât și în cel al insulinei subcutanate;
Anticorpi anti-insulină: în terapia cu insulină inhalatorie au fost observate niveluri mai ridicate de anticorpi anti-insulină comparativ cu insulina subcutanată;
Cancer pulmonar: având în vedere că plămânii sunt expuși la mai multă insulină decât în cazul insulinei injectabile subcutanate, este de așteptat să progreseze într-un ritm mai rapid cancerul pulmonar, mai degrabă decât determinându-l;
Evenimente hipoglicemice severe: evenimentele hipoglicemice severe și creșterea în greutate sunt rezultate nedorite ale unui control glicemic strict; rezultatele din studiile Exubera nu au indicat să fie diferite de terapia antidiabetică obișnuită.
Cea mai frecventă reacție adversă a fost tusea, iar evenimente grave nu au fost demonstrate. Au mai fost înregistrate reacții adverse precum bronhospasmul, durere toracică, uscăciune a gurii, epistaxis, iar un număr mic de pacienți tratați cu Exubera au întrerupt tratamentul datorită dispneei, faringitei și secreției crescute de spută (32, 38, 43).
Cauzele eșecului produsului Exubera
Cauzele retragerii au fost cel mai probabil din motive financiare dar de asemenea au mai fost unele aspecte puse sub semnul întrebării:
Pfizer, compania care a cumpărat drepturile la nivel mondial pentru Exubera, nu a menținut suficient de mult produsul pe piață, favorizând astfel formarea unei nișe
Probabil prețul era prea mare
Dispozitivul de inhalare a fost mai puțin confortabil de utilizat decât se aștepta
Echivalența dozei a fost confuză sau imprecisă
Au fost îndoieli privind siguranța produsului pe termen lung
Insulina inhalatorie este potrivită ca doză prandială de insulină, dar nu și ca doză de insulină bazală
Reactii adverse cum ar fi tusea temporară ce poate sa devina supărătoare
Este posibil ca toate aceste aspecte să fi condus la vânzările care au fost atât de mult sub așteptări (45).
Perspectiva oamenilor de știință
Insulina a fost destul de des un deschizător de drumuri în istoria științei. Acest hormon a fost:
prima proteină a cărei structură primară a fost pe deplin analizată,
prima proteină care a fost complet sintetizată,
prima proteină a cărei structură tridimensională a fost descoperită,
primul produs de biotehnologie care a fost vândut pe o scară mare.
Ca urmare, speranța a fost că dezvoltarea insulinei inhalatorii ar deschide calea pentru mai multe alte medicamente și substanțe potrivite pentru această cale de administrare (46).
Ceea ce a deranjat pe mulți medici, și cel mai probabil și pe pacienții diabetici, a fost că doza de insulină nu a fost oferită în unități convenționale, ci în miligrame în cazul insulinei Exubera. Chiar dacă li se spune pacienților că x miligrame sunt comparabile cu efectul metabolic indus de x unități internaționale de insulină umană regular subcutanată, aceasta este o sursă de confuzie și erori pentru cei care nu sunt specialiști (mulți medici generaliști).
În cazul în care companiile au fost obligate de către agențiile de reglementare să utilizeze astfel de numere pentru doza de insulină, utilizarea practică a insulinei inhalatorii este astfel limitată (46).
Perspectiva pacienților
O dorință mare a pacienților cu diabet zaharat este discreția. Dacă manevrezi o seringă și un flacon în public pentru o injecție subcutanată de insulină, mulți oameni te vor privi ca pe un dependent de medicamente, nu ca pe cineva care suferă de o boală cronică. Pacienții ar fi mai fericiți dacă procedura de auto-monitorizare a glucozei plasmatice sau administrarea de insulină nu le-ar lasă imediat un semn. Cu toate acestea, când s-a ajuns la inhalatorul Exubera, acest dispozitiv (care a fost foarte inteligent proiectat și construit, pentru a optimiza utilizarea insulinei la nivel pulmonar profund, dintr-un punct de vedere științific) cu siguranță nu a fost optimizat conform dorinței la discreție a pacienților. Chiar dacă tehnologia de bază funcționează bine și este de asemenea sigură în practica de zi cu zi, inhalatorul a fost pur și simplu prea mare și stânjenitor de manevrat (46).
Afrezza
După ce Exubera a fost retrasă de pe piață, doar o singură companie, MannKind, a continuat să lucreze la insulina inhalatorie.
Fig. 17. Microfotografie electronică a particulelor de tehnosfere precipitate (47)
Compania a dezvoltat produsul Afrezza, o formulare ce se bazează pe tehnologia tehnosferelor purtătoare de medicamente, în care proteinele pot fi capturate și stabilizate în particule mici precipitate (Fig. 17) (41).
Corporația MannKind a obținut aprobarea FDA pentru Afrezza (Fig. 18) pe data de 27 iunie 2014 (32).
Obținere
Afrezza conține o formulare de pudră uscată de insulină umană recombinantă și fumaril dicetopiperazină (FDKP), un excipient inert (32).
Fiind o moleculă organică mică bine caracterizată, 3,6-bis(N-fumaril-N-(n-butil)amino-2,5-dicetopiperazina (FDKP), se autoasamblează în microsfere, prin legături de hidrogen într-un mediu slab acid. În procesul precipitării, aceasta captează și microîncapsulează insulina care este prezentă în soluție în timpul autoasamblării. Precipitatele sunt liofilizate și devin o pulbere ușoară compusă predominant din insulină și FDKP (raport 1:9 în masa uscată), cu cantități reziduale de apă și polisorbat 80 (41).
Dispozitivul Afrezza esteformat din cartușe de plastic de unică folosință, umplute cu o pulbere albă ce conține insulină umană, care se administrează prin inhalare orală utilizând doar inhalatorul Afrezza (48).
Cartușele conțin insulină umană produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant, utilizând o tulpină de laborator nepatogenă de Escherichia coli (48).
Fig. 18. Afrezza (49)
Prezentarea produsului farmaceutic
Afrezza este o insulină inhalatorie cu acțiune rapidă, indicată pentru a îmbunătăți controlul glicemic la pacienții adulți cu diabet zaharat (48).
După administrare, particulele se dizolvă în mediul cu pH neutru al plămânului și eliberează rapid insulina pentru absorbția în circulația sistemică. Moleculele carrier nu sunt metabolizate și sunt eliminate în câteva ore sub formă de săruri de amoniu în urină (41).
Pulberea de insulină pentru Afrezza este disponibilă sub formă de cartușe de unică folosință, echivalente cu 4 și 8 unități internaționale de insulină, de culoare albastră și respectiv verde (32).
Cartușul de 4 unități conține 0,35 mg de insulină, iar cel de 8 unități conține 0,7 mg insulină (48).
Inhalatorul Afrezza se numește “DreamBoat” și poate fi încărcat cu cartușele de insulină specificate (32).Inhalatorul este acționat de către pacient prin respirație. Când pacientul inhalează prin dispozitiv, pulberea este aerosolizată și distribuită către plămâni. Cantitatea de pulbere Afrezza distribuită către plămâni va depinde de factorii individuali ai pacientului (48).
Având lungimea cât a unei chei de ușă sau a unui fluier (aproximativ 5 cm lungime), dispozitivul Afrezza (Fig. 19) poate fi discret și manipulat cu o singură mână. În plus, nu este necesară curățarea ca în cazul Exubera. MannKind a folosit cartușele de insulină, cu doze bazate pe unitățile de insulină obișnuite decât în miligrame. Doza încărcată de medicament din Afrezza, mai mică comparativ cu Exubera, poate aduce anumite avantaje precum reducerea tusei ca răspuns la particulele inhalate. Acest lucru face ca Afrezza să fie mai atractivă atât pentru medicul prescriptor, cât și pentru pacient, comparativ cu Exubera care nu mai este comercializată (32).
Administrarea insulinei Afrezza se face la începutul sau nu mai târziu de 20 de minute de la începutul unei mese. Inhalatorul trebuie aruncat și înlocuit după 15 zile de la prima utilizare (32).
Indicațiile pentru utilizarea Afrezza nu includ și populația pediatrică, pentru care inhalarea insulinei ar fi mult mai potrivită în ceea ce privește administrarea neinvazivă și comoditatea de utilizare, spre deosebire de injecțiile cu insulina. Acest lucru poate fi totuși complicat de incapacitatea copiilor cu vârsta sub 6 ani de a efectua corect tehnica de inhalare (32).
Fig. 19.Schiță asemănătoare dispozitivului Afrezza (32)
Profilul farmacocinetic
Biodisponibilitate și absorbție
Afrezza asigură o biodisponibilitate ridicată, care este de 26% comparativ cu insulina regular subcutanată. Într-un studiu pe subiecți sănătoși a fost comparată farmacocinetica a 100 UI de Afrezza, a 10 UI de insulină subcutanată regular și a 5 UI de insulină administrată intravenos. Afrezza a demonstrat o absorbție foarte rapidă cu un Tmax mediu de 13 minute față de 121 de minute pentru insulina subcutanată. Biodisponibilitatea ridicată și absorbția rapidă observate pentru Afrezza sunt semnificativ mai mari decât cele obținute cu Exubera (biodisponibilitate comparativ cu insulina subcutanată regular de 26%, respectiv 10% și Tmax de 13 minute versus 45 de minute). Baza fizico-chimică a acestui profil farmacocinetic observat ar putea rezulta din distribuția foarte eficientă a particulelor Afrezza profund în plămâni (diametrul aerodinamic de masă mediu, mic în comparație cu celelalte formulări) (41).
Cum acestea sunt foarte mici și poroase, particulele se pot apoi dizolva rapid și asigură concentrații locale mari de insulină, care poate fi apoi rapid absorbită în alveole. Cu toate acestea, s-a demonstrat într-un model in vitro de celule pulmonare umane că Afrezza nu acționează ca un amplificator al absorbției și nu are niciun efect citotoxic (41).
Absorbția mai rapidă a insulinei Afrezza, comparativ cu insulina Exubera, este motivul pentru care Afrezza se administrează la începutul mesei, în timp ce Exubera se administra cu 10 minute înainte de începutul mesei. Fig. 20 prezintă rezultatele farmacocinetice obținute pentru Exubera (6 mg echivalente cu 16 UI), Afrezza (8 UI), insulina umană s.c. regular (18 UI) și insulina s.c. lispro (8 UI) (32).
Fig. 20. Profilurile farmacocinetice pentru Afrezza (la pacienți cu DZ tip 1), insulina s.c. lispro (la pacienți cu DZ tip 1), Exubera (la pacienți cu DZ tip 2) și insulina umană s.c. regular (la pacienți cu DZ tip 2) (32)
Distribuție și eliminare
Disponibilitatea sistemică a insulinei din Afrezza a fost de 28-29 de minute, când au fost utilizate 4 și 32 de unități de insulină, în timp ce pentru 15 unități de insulină subcutanată regular a fost de aproximativ 145 de minute. Particulele carrier în care insulina este absorbită sunt excretate nemodificate în urma absorbției pulmonare, în timp ce cantitatea mică de FDKP depozitată în gât în timpul inhalării este excretată intactă în fecale după ce aceasta a fost înghițită. Mai mult de 99% din insulina din Afrezza este îndepărtată/eliminată de la nivel pulmonar după 12 ore (32).
Eficiența terapeutică
Într-un studiu de două săptămâni, la pacienți cu diabet zaharat de tip 1, Afrezza administrată în timpul mesei a demonstrat aceeași eficacitate în reducerea HbA1c (hemoglobinei glicozilate) ca și insulina subcutanată regular. În plus, pacienții tratați cu Afrezza au prezentat o schimbare a greutății de -0,41 kg comparativ cu +0,89 kg pentru grupul injectat (41).
Reacții adverse și precauții
Principalele reacții adverse:
Bronhospasm acut la pacienții cu boli pulmonare cronice: din cauza riscului de bronhospasm acut, Afrezza este contraindicată pacienților cu boli pulmonare cronice, precum astmul sau boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC); a fost observat bronhospasm acut după administrarea Afrezza la pacienții cu astm sau BPOC;
Hipoglicemie: hipoglicemia este cea mai frecventă reacție adversă asociată insulinelor, inclusiv Afrezza; hipoglicemia severă poate cauza convulsii, poate pune viața în pericol sau poate provoca decesul. Hipoglicemia poate afecta capacitatea de concentrare și timpul de reacție, iar acest lucru poate supune o persoană sau pe altele la risc în situații în care aceste capacități sunt importante (48);
Cancer pulmonar: în studiile clinice, au fost observate două cazuri de cancer pulmonar, unul în studiile controlate și unul în studiile necontrolate (două cazuri la 2750 de pacienți- ani de expunere);
Tuse: aproximativ 27% dintre pacienții tratați cu Afrezza au raportat tuse, comparativ cu aproximativ 5,2% dintre pacienții tratați cu insulină comparatoare;
Scăderea funcției pulmonare: Afrezza provoacă o scădere a funcției pulmonare în timp, măsurată prin FEV1 (volumul expirator maxim pe secundă). În studiile clinice, exceptând pacienții cu boli pulmonare cronice și cu o durată de până la doi ani, pacienții tratați cu Afrezza au prezentat un mic declin al FEV1, dar mai mare decât la pacienții tratați cu insulină comparatoare; declinul a fost observat în primele 3 luni și a persistat pe întreaga durată a tratamentului (până la 2 ani de observare);
Creștere în greutate: creșterea în greutate poate să apară la unele tratamente cu insulină, incluzând Afrezza. Creșterea în greutate a fost atribuită efectelor anabolice ale insulinei și scăderii glicozuriei;
Producerea anticorpilor: au fost observate creșteri ale concentrațiilor de anticorpi anti-insulinici la pacienții tratați cu Afrezza; creșteri ale anticorpilor anti-insulină au fost observate mai frecvent la Afrezza decât la insulinele injectabile subcutanate prandiale;
Cetoacidoză diabetică: în studiile clinice cuprinzând subiecți cu diabet zaharat de tip 1, cetoacidoza diabetică a fost mai frecventă la subiecții care au primit Afrezza decât la cei care au primit insulină comparatoare.
Au mai fost înregistrate reacții adverse precum durere în gât sau iritație, cefalee, bronșită, infecții urinare, însă cea mai frecventă reacție adversă observată este hipoglicemia, iar tratamentul a fost întrerupt de către pacienți cel mai adesea din cauza tusei (32, 48).
Privire comparativă între Afrezza, Exubera și insulina injectabilă
Atât Afrezza, cât și Exubera sunt eficiente în reducerea hemoglobinei glicozilate (HbA1c) și în a face față efectului glucozei postprandiale. Cu toate acestea, ele pot să nu fie echivalente cu injecțiile subcutanate atunci când sunt luate în considerare valorile subiecților de a atinge HbA1c ≤ 7%, asfel încât cerința pentru un control glicemic mai strict poate fi considerată cea mai importantă abatere pentru succesul unor astfel de produse.
Cealaltă preocupare este legată de efectul insulinei inhalatorii asupra funcțiilor pulmonare, așa cum reiese din rezultatele FEV1 (volumul expirator maxim pe secundă).
Un studiu a arătat că odată ce un tratament cu insulină inhalatorie este disponibil, medicii l-ar recomanda în special pentru inițierea tratamentului cu insulină, pacienților care ezită să-l înceapă.
Afrezza are dimensiuni mai mici ale dispozitivului și este mult mai ușor de utilizat comparativ cu Exubera. Mai mult decât atât, Afrezza utilizează unitățile internaționale pentru dozarea insulinei, în comparație cu miligramele.
O preocupare comună, atât pentru Afrezza cât și pentru Exubera, este că la acestea pare să fie șanse mai mari pentru cancer pulmonar comparativ cu insulina injectabilă, dar acestea nu au fost semnificative, nu au fost dovedite și nu ar trebui să fie un motiv pentru care mulți pacienți să nu poată beneficia de comoditatea terapiei cu insulină inhalatorie, pentru a evita multe înțepături de ace de-a lungul vieții (32).
CONCLUZII
Diabetul zaharat este o afecțiune cronică ce afectează din ce în ce mai multe persoane, indiferent de vârstă. Numărul pacienților cu diabet zaharat de tip 1, inclusiv în rândul copiilor, este în creștere.
Tratamentul actual al diabetului zaharat de tip 1 îl reprezintă insulina, administrată fie pe calea clasică subcutanată, fie inhalator, o cale mai nouă de administrare a insulinei, care nu este încă cunoscută de către toți pacenții.
Calea inhalatorie reprezintă o alternativă eficientă de tratament a diabetului zaharat, putând înlocui de multe ori cu succes terapia injectabilă, care poate fi neplăcută pentru unii pacienți.
Având în vedere rezultatele pozitive obținute în ceea ce privește eficacitatea, biodisponibilitatea și farmacocinetica, și ținând cont de complianța pacienților și de dorința acestora la un tratament discret, insulina inhalatorie poate fi o alegere potrivită pentru un control glicemic optim și pentru satisfacerea nevoilor pacienților.
Insulina inhalatorie, combinată cu o insulină bazală administrată seara înainte de culcare, poate ține glicemia sub control pe durata întregii zile, contribuind de asemenea și la complianța pacienților și la creșterea aderenței acestora la tratamentul antidiabetic.
Privind avantajele pe care le aduce și eventualele îmbunătățiri ce pot fi aduse pentru combaterea sau ameliorarea posibilelor reacții adverse, insulina inhalatorie poate ajunge să fie o alegere a cât mai multor pacenți pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1.
BIBLIOGRAFIE
1. King MW. Insulin Function. In: Integrative Medical Biochemistry Examination and Board Review [Internet]. AccesPharmacy: McGraw-Hill Education. LANGE medical book. 2014. [cited 23.03.2016]. Available from:http://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1696§ionid=111400632.
2. Structura insulinei. https://cnx.org/contents/2zzm1QG9@7/Proteins.
3. Kennedy MSN, Masharani U. Pancreatic Hormones & Antidiabetic Drugs. In: Basic and clinical Pharmacology [Internet]. AccesPharmacy: McGraw-Hill Education. 13th Edition. 2015. [cited 03.04.2016]. Available from:http://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1193§ionid=69110459.
4. Barret KE, Barman SM, Boitano S, Brooks HL. Endocrine Functions of the Pancreas & Regulation of Carbohydrate Metabolism. In: Ganong's Review of Medical Physiology [Internet]. LANGE medical book: McGraw-Hill Education. 25th Edition. 2016. [cited 04.03.2016]. Available from:http://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1587§ionid=97164821.
5. Weir GC, Banner-Weir S, Sharma A. Regulation of Insulin Secretion and Islet Cell Function. In: Skyler JS, editor. Atlas of Diabetes. 4th ed: Springer Science+Business Media; 2012. p. 1-19.
6. Structura proinsulinei. http://www.bioterapi.ro/aprofundat/index_aprofundat_index_enciclopedic_substanteInsulina.html.
7. Funk JL. Disorders of the Endocrine Pancreas. In: Pathophysiology of Disease An Introduction to Clinical Medicine [Internet]. AccesPharmacy: McGraw-Hill Education. 7th Edition. 2014. [cited 04.03.2016]. Available from:http://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=961§ionid=53555699.
8. Meier JJ. Insulin Secretion. In: Endocrinology: Adult and Pediatric [Internet]. ScieneDirect: Elsevier Inc. 7th Edition. 2016. [cited 14.03.2016]; [546-555]. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780323189071000329.
9. Hâncu N, Roman G, Vereșiu IA. Farmacoterapia diabetului zaharat. 2 ed. Cluj-Napoca: Echinox; 2008. 28-35 p.
10. Receptorul insulinic. http://www.bioterapi.ro/aprofundat/index_aprofundat_index_enciclopedic_terapeuticReceptorii_insulinici.html.
11. Mincu I. Diabetul zaharat (fiziopatologe, clinică, complicații). București: Editura medicală; 1977. 89-97 p.
12. King MW. Diabetes Mellitus. In: Integrative Medical Biochemistry Examination and Board Review [Internet]. AccesPharmacy: McGraw-Hill Education. LANGE medical book. 2014. [cited 25/3/2016]. Available from: http://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1696§ionid=111400703.
13. Sarmiento EG. Inhaled Insulin and Its Effects on the Lungs. Archivos de Bronconeumologia (English Edition) [Internet]. 2007; 43(12):[643-645 pp.]. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1579212907601487.
14. Sumrall C, Bouldin MJ. Diabetes Mellitus Management. In: Pharmacotherapy in Primary Care [Internet]. AccesPharmacy. 2009. [cited 25/5/2016]. Available from: http://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=439§ionid=39968666.
15. Insulele Langerhans. http://www.bioterapi.ro/aprofundat/index_aprofundat_index_enciclopedic_terapeuticLangerhans_insulele.html.
16. Trevor AJ, Katzung BG, Kruidering-Hall M. Pancreatic Hormones, Antidiabetic Agents and Glucagon. In: Katzung and Trevor's Pharmacology: Examination & Board Review [Internet]. AccesPharmacy: McGraw-Hill Edition. 11 Edition. 2013. [cited 19.05.2016]. Available from: http://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1568§ionid=95703715.
17. Triplitt CL, Repas T, Alvarez C. Diabetes mellitus. In: Pharmacotherapy: A Phatophysiologic Approach [Internet]. AccesPharmacy: McGraw-Hill Education. 9th Edition. 2014. [cited 19.04.2016]. Available from:http://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=689§ionid=45310509.
18. Wass J, Owen K. Oxford Handbook of Endocrinology and Diabetes. 3rd ed. United States of America: Oxford University Press; 2014. 684-687 p.
19. Diferența între diadetul zaharat de tip 1 și diabetul zaharat de tip 2. https://www.google.ro/search?q=diferente+diabet+tip+1+si+2&espv=2&biw=709&bih=645&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ved=0ahUKEwjfj7aUxJHNAhXC2BoKHZ0VAwUQ_AUIBigB#imgrc=ZtDcJjodvS48xM%3A.
20. Ekoé J-M, Zimmet P, Williams R. The Epidemiology of Diabetes Mellitus. An International Perspective. England: John Wiley & Sons Ltd.; 2001. 11-15 p.
21. Schatz H. Diabetologie kompakt. Grundlagen und Praxis. 4th ed. Stuttgart: Georg Thieme Verlag; 2006. 17-22 p.
22. Herrier RN, Apgar DA, Boyce RW, Foster SL. Diabetes Mellitus. In: Patient Assessment in Pharmacy [Internet]. AccesPharmacy: McGraw-Hill Education. 2015. [cited 19.04.2016]. Available from: http://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1074§ionid=62364511.
23. Distrugerea celulelor beta in DZ 1. https://www.diabetesdaily.com/blog/type-1-diabetes-research-discovering-a-possible-cause-of-the-disease-244630/.
24. Rizza RA, Vella A. Diabetes Mellitus. In: Pharmacology and Therapeutics: Principles to Practice [Internet]. ClinicalKey: Saunders Elsevier Inc. 1st Edition. 2009. [cited 27/5/2016]; [557-570]. Available from: https://www.clinicalkey.com/#!/content/book/3-s2.0-B978141603291550041X.
25. Retinopatie diabetică. https://sugarhighsugarlow.files.wordpress.com/2013/04/retinopathy.jpg.
26. Bellary S, Barnett AH. Inhaled Insulin: Overcoming Barriers to Insulin Therapy? The British Journal of Diabetes and Vascular Disease. 2006;6(3):103-108.
27. Constanzo LS. Respiratory Physiology. In: Physiology [Internet]. ClinicalKey: Saunders Elsevier Inc. 5th Edition. 2014. [cited 15/7/2016]; [185-237]. Available from: https://www.clinicalkey.com/#!/content/book/3-s2.0-B9781455708475000054.
28. Sistemul respirator. http://ro.netihandmade.com/index.php/respiratia/aparat-respirator/.
29. Preston RR, Wilson TE. Physiology. Harvey RA, editor. Philadelphia: Lippincot Williams & Wilkins; 2013. 263-265 p.
30. Kierszenbaum AL, Tres LL. Respiratory System. In: Histology and Cell Biology: An introduction to Pathology [Internet]. ClinicalKey: Mosby Inc. 3rd Edition. 2012. [cited 15/7/2016]; [387-414]. Available from: https://www.clinicalkey.com/#!/content/book/3-s2.0-B9780323078429500174.
31. Herkema JR, Nikula KJ, Haschek WM. Respiratory System. In: Haschek and Rousseaux's Handbook of Toxicologic Pathology [Internet]. ClinicalKey: Elsevier Inc. 3rd Edition. 2013. [cited 15/7/2016]; [1935-2003]. Available from: https://www.clinicalkey.com/#!/content/book/3-s2.0-B9780124157590000510.
32. Al-Tabakha MM. Future prospect of insulin inhalation for diabetic patients: The case of Afrezza versus Exubera. Journal of Controlled Release. 2015(215):25-38.
33. Hickey AJ. Controlled delivery of inhaled therapeutic agents. Journal of Controlled Release. 2014(190):182-188.
34. Laube BL, Dolovich MB. Aerosols and Aerosol Drug Delivery. In: Middleton's Allergy: Principles and Practice [Internet]. ClinicalKey: Elsevier Inc. 8th Edition. 2014. [cited 15/7/2016]; [1066-1082]. Available from: https://www.clinicalkey.com/#!/content/book/3-s2.0-B978032308593900067X.
35. Leucuța SE. Tehnologie farmaceutică industrială. Cluj-Napoca: Dacia; 2001. 593-609 p.
36. Davis SN. The role of inhaled insulin in the treatment of type 2 diabetes. Journal of Diabetes and Its Complications. 2008(22):420-429.
37. Henkin RI. Inhaled insulin-Intrapulmonary, intranasal, and other routes of administration: Mechanism of action. Nutrition. 2010(26):33-39.
38. Exubera www.drugs.com . Available from: https://www.drugs.com/pro/exubera.html.
39. Recombinant DNA Technology in the Synthesis of Human Insulin. Available from: http://www.littletree.com.au/dna.htm.
40. Moyer BM. Inhaled Insulin: An innovation with the Potential to Transform the Management of Type 1 and Type 2 Diabetes. The Journal for Nurse Practitioners. 2007;3(8):521-527.
41. Depreter F, Pilcer G, Amighi K. Inhaled proteins: Challenges and perspectives. International Journal of Pharmaceutics. 2013(447):251-280.
42. Qattrin T, Mastrandrea LD. Clinical evaluation of inhaled insulin. Advanced Drug Delivery Reviews. 2006(58):1061-1075.
43. Arnolds S, Heise T. Inhaled insulin. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2007;21(4):555-571.
44. Dunn C, Curran MP. Inhaled Human Insulin (Exubera®). A Review of its Use in Adult Patients with Diabetes Mellitus. Drugs. 2006 [Internet]. [cited 23/7/2016]; 66(7):[1013-1032 pp.]. Available from: http://link.springer.com/article/10.2165/00003495-200666070-00019.
45. Bailey CJ, Barnett AH. Why is Exubera being withdrawn. BMJ Clinical Research [Internet]. 2007. [cited 23/7/2016]; 335(7630). Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2099527/.
46. Heinemann L. The Failure of Exubera: Are We Beating a Dead Horse? Journal of Diabetes Science and Technology. 2008;2(3).
47. Pfützner A, Mann AE, Steiner SS. Technosphere/Insulin- A New Approach for Effective Delivery of Human Insulin Via the Pulmonary Route. In: Liebert MA, editor. Diabetes Technology & Therapeutics. 2002.
48. Afrezza www.drugs.com . Available from: https://www.drugs.com/pro/afrezza.html.
49. Afrezza. http://med.news.am/eng/news/4937/first-inhaled-insulin-now-available.html.
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Universitatea de Medicină și Farmacie [304911] (ID: 304911)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.