Licență Corectată F [304743]

INTRODUCERE

Diversitatea metodelor actuale de studiu și cercetare din domeniul geneticii a permis înțelegerea și identificarea factorilor care intervin în timpul dezvoltării embrionare umane precum și a mecanismelor care stau la baza diferitelor boli genetic.

Genetica, ca si specializare este într-o continuă dezvoltare și pune la îndemâna medicilor o paleta vastă de metode de diagnostic care facilitează abordarea terapeutică a pacientului. Astfel, prin testele genetice actuale se pot diagnostica o [anonimizat], cele ale irisului în special sunt frecvent cauza prezentării la medic.

[anonimizat].

Importanța depistării și tratării afecțiunilor oculare încă din frageda copilărie este indispensabilă unei integrări sociale adecvate și aduce beneficii nu doar pe termen scurt prin amelioararea simptomatologiei ci și pe termen lung prin prevenirea agravării și progresiei spre stadiile avansate ale bolii.

CAPITOLUL 1

GENERALITĂȚI

1. Noțiuni de embriologie

În săptămâna a treia a [anonimizat]. La dezvoltarea ochiului participă două foițe embrionare: ectodermul și mezodermul. La nivelul plăcii neurale apar două scobituri laterale care vor forma de o parte si de alta a [anonimizat]. [60]

În ziua a 22-a [anonimizat], plici ce vor fuziona pentru a forma prozencefalul. [anonimizat], ce comunică cu locul de origine prin intermediul pediculului optic. [60]

[anonimizat]. Cupa optică reprezinta primordiul retinei: in partea anterioară formează partea oarbă a retinei, care se imparte in pars iridica (ce contribuie la formarea irisului) și pars ciliaris retinae (contribuie la diferențierea corpului ciliar). [60] În figura 1.1 se observă formarea veziculei optice.

Fig.1.1 Formarea veziculei optice [1]

Dezvoltarea irisului

La sfârșitul săptămânii a treia de viață intrauterină atât marginea anterioară a [anonimizat] a [anonimizat]. Suprafața internă a [anonimizat]. [60]

[anonimizat]. [anonimizat]. Sfincterul irisului și mușchii dilatatori pupilari (situați în stroma irisului) derivă în luna a patra a intrauterină din neuroectodermul cupei optice și acționează ca un diafragm ce controlează diametrul pupilar și cantitatea de lumină ce va trece prin cristalin. [41]

Culoarea ochilor depinde de gradul și distribuția celulelor pigmentare- cromatofore in țesutul conjunctiv slab vascularizat al irisului. Pigmentația irisului este redusă, culoarea definitivă formându-se abia la vârsta de aproximativ 2 ani. [66] În figura 2.1 este prezentată dezvoltarea irisului și a corpului ciliar.

Fig.1.2 Dezvoltarea irisului și a corpului ciliar [60]

În concluzie, ectodermul și mezodermul participă la formarea globului ocular și anexelor acestuia. Prin erori ale embriogenezei pot apărea numeroase anomalii congenitale localizate la nivelul globului ocular, a anexelor sale sau căilor optice; leziunile embrionare în prima lună de sarcina sunt grave și produc anoftalmie, ciclopie, microftalmie. Etapele cele mai importante ale embriogenezei oculare se află în cea de-a doua lună, prin perturbarea acestora putând apare cele mai multe malformații oculare determinate de dezvoltarea epiteliului pigmentar al foiței externe a retinei. [60]

2. Noțiuni de anatomie

Analizatorul vizual are 3 segmente:

A. Segmentul de recepție: globul ocular și anexele sale

B. Segmentul de conducere: nervul optic și căile de conducere

C. Segmentul cortical: cortexul occipital [41]

A. Segmentul periferic (de recepție)

Este reprezentat de globul ocular și anexele acestuia.

Globul ocular este alcătuit din punct de vedere anatomic din 3 straturi și conținut, după cum urmează:

Stratul fibros format din:

• scleră – țesut fibros dens, de culoare albă – sidefie, dură, inextensibilă, care are rolul de a menține forma globului ocular; pe ea se inseră mușchii oculomotori;

• cornee – membrană transparentă cu rol de lentilă convexă.

Stratul vascular reprezentat de uvee, este alcătuit din:

• partea anterioară a uveei sau IRISUL ce are forma unei diafragme prevăzută cu un orificiu central–pupilă, care reglează cantitatea de lumină ajunsă la retină. [41]

Irisul este situat în fața cristalinului și prezintă o față anterioară formată dintr-o zonă ciliară cu aspect striat radiar dat de traiectul vaselor iriene stromale și o zonă pupilară cu aspect neted. Această față a irisului delimitează camera anterioară a ochiului, cuprinsă între fața posterioară a corneei, fața anterioară diafragmului irido-cristalinian și extern unghiul camerular. Fața posterioară a irisului delimitează camera posterioară a ochiului, cuprinsă anterior de iris, posterior de cristalin și zonula lui Zinn, iar extern de procesele ciliare. Cele două zone ale irisului sunt separate la nivel colaretului irian care este o proeminență festonată, vizibilă sau nu in funcție de cantitatea de pigment. Fața anterioară are o colorație variabilă de la un individ la altul in funcție de numarul de melanocite din stroma iriană.

În figura 1.3 este prezentată fața anterioară a irisului. [41]

Fig. 1.3 Structura macroscopică a feței anterioare a irisului [16]

• partea intermediară a uveei sau corpul ciliar care are rol în acomodație prin intermediul mușchiului ciliar și în secreția umorii apoase prin intermediul proceselor ciliare.

• partea posterioară a uveei sau coroida- strat bogat vascularizat, bogat pigmentat cu rol de cameră obscură pentru imaginea vizuală. [41]

Stratul nervos este reprezentat de retină are rolul de recepționare a excitațiilor

luminoase numai prin intermediul porțiunii posterioare care tapetează coroida. La nivelul retinei întâlnim structuri speciale:

• macula cu foveea centrală – conține exclusiv celule cu conuri și este sediul vederii centrale, diurne și al vederii culorilor;

• papila nervului optic (discul optic) – reprezintă locul de formare al nervului optic din axonii celulelor ganglionare retiniene;

• ora serrata – aflată la periferia retinei. [41]

Conținutul globului ocular:

• Camerele anterioară și posterioară ale ochiului – ocupate de umoarea apoasă care este secretată de corpul ciliar;

• Cristalinul – lentilă biconvexă, situat între iris, corpul ciliar și vitros. Are rol în acomodație, modificându-și raza de curbură prin intermediul mușchiului ciliar;

• Corpul vitros. [41]

Anexele globului ocular sunt reprezentate de urmatoarele structuri: pleoape, conjunctiva, aparatul lacrimal, sistemul muscular extrinsec, orbita. [41]

B. Segmentul intermediar (de conducere)

Este reprezentat de căile optice ce leagă retina de centrul cortical al vederii. Segmentul intermediar este alcatuit din:

• nervul optic – perechea a II a de nervi cranieni;

• chiasma optică – încrucișarea nervilor optici in vecinătatea șeii turcesti;

• bandeletele optice și radiațiile optice Gratiolet – partea intracerebrală a căilor optice ce ocipă cele două margini ale sciziunii calcarine, în lobul occipital. [41]

C. Segmentul cortical

Acesta se află situat în scoarța cerebrală a lobului occipital, aria 17 Brodmann (aria striată). [48]

3. Noțiuni de fiziologie

Analizatorul vizual are rolul de a transforma excitantul specific – lumina în senzație luminoasă. Mecanismul vederii cuprinde: fotorecepția sau formarea imaginii pe retină și percepția vizuală sau formarea imaginii la nivel cortical.

Imaginea este formată pe retină de către cornee și cristalin care împreună constituie aparatul dioptric al ochiului in urma concentrării razelor luminoase pe retină. În acest proces un rol important îl are orificiul pupilar care intervine pentru a adapta cantitatea de lumină ce pătrunde în ochi. Această imagine retiniană este reală, răsturnată și mai mică decât obiectul. Indiferent de distanța la care se află obiectul față de ochi, imaginea trebuie să se formeze pe retină pentru a fi clară (procesul de acomodație a cristalinului). [41]

Rolul irisului în structura analizatorului vizual

Din punct de vedere microscopic, irisul este format din 3 straturi, care din anterior spre posterior sunt:

• Epiteliul limitant anterior cu fenestrații – permite stromei iriene să vină in contact direct cu umoarea apoasă. Acest strat este deficitar în cripte. Culoarea definitivă a irisului depinde de acest strat. În cazul unui iris albastru acest strat este subțire și conține câteva celule pigmentare iar în cazul unui irisul căprui, acest strat este dens și intens pigmentat. [41]

• Stroma iriană – formată din țesut conjunctiv lax ce conține vase, nervi, celule (fibroblaști, melanocite, mastocite) și fibre musculare netede (sfincterul pupilar).

• Epiteliul posterior – divizat in două straturi: un strat alcatuit din celule

mioepiteliale și care dă naștere mușchiului dilatator al pupilei, iar celălalt strat format din celule cubice pline cu pigment melanic. În figura 1.5 este prezentată structura microscopică a irisului. [41]

Fig.1.5 Structura microscopică a irisului si corpului ciliar [16]

Funcțional, irisul reglează cantitatea de lumină ce ajunge la retină reglând în același timp și diametrul pupilar. Irisul reduce absorbția cromatică și de sfericitate a dioptrului ocular, având și rol protector prin absorbția umorii apoase la nivelul criptelor.

CAPITOLUL 2

ANOMALII CONGENITALE DE STRUCTURĂ

ALE IRISULUI

ANIRIDIA

CARACTERE GENERALE

1. Definiție

Aniridia congenitală este caracterizată prin absența totală sau parțială a irisului și a fost descrisă pentru prima oară in 1819 de către Baratta. În greacă aniridia înseamnă ”fără iris”.[14]

Studiile epidemiologice arată o frecvență de 118 cazuri la 7,6 milioane de locuitori, ceea ce indică o incidență de 1/ 56.000 de nașteri cu nou-născuți vii. Studiile au relatat o ușoară preponderență la sexul masculin, comparativ cu sexul feminin, raportul fiind de 0,94. [14]

2. Etiopatogenia aniridiei

Genele implicate în producerea aniridiei fac parte din familia unor gene numite PAX. Gena PAX 6 (paired box 6), exprimată la nivelul diencefalului, este considerată o genă „master”, implicată în dezvoltarea globilor oculari localizată pe cromozomul 11p13. De asemenea s- a demonstrat faptul că această genă are rol și in dezvoltarea neurologică normală, iar exprimarea ei este importantă în maturarea irisului și a corpului ciliar. [14]

Structural, gena PAX 6 este alcătuită din două domenii de legare a ADN- ului: un domeniu asociat (the paired domanin- PD) si un homeodomeniu intern (HD). Domeniul asociat (PD) cuprinde două subdomenii distincte: subdomeniul N-terminal (NTS) și subdomeniul C-terminal (CTS). Gena PAX 6 produce două izoforme cu o structură distinctă a domeniului PD: o proteină aminoacid cu 422 aminoacizi și cealaltă proteină cu 436 aminoacizi, splicate alternativ, inclusiv exonul 5a. [64]. Exonul 5a are 14 resturi de aminoacid suplimentare inserate în SNT ale domeniului asociat, inserție care desființează funcția NTS și îmbunătățește activitatea de transactivare a subdomeniului CTS. Astfel, exonul 5a pare să funcționeze ca un întrerupător molecular între cele două domenii. În figura 2.1 este prezentată structura genei PAX 6. [46]

Fig. 2.1 Structura genei PAX 6 [7]

Până în prezent, au fost identificate mai mult de 400 de variante heterozigote ale genei PAX6. Cele mai multe dintre mutațiile heterozigote ale genei PAX6, includ inserții, deleții, mutații nonsens și de matisare a exonilor introducerea de codoni stop prematuri în zona de citire a genei PAX6, avâd ca rezultat haploinsuficiența genei. Nivelul expresiei proteinei produsă de o singură alelă funcțională nu este suficient pentru a produce o proteină PAX6 biologic activă. [7]

Clasificarea aniridiei

Elsas și colaboratorii săi au clasificat aniridia în 4 tipuri genetice după modul de transmitere:

Tipul 1- autozomal dominanat (85% din cazurile raportate), recunoscută ca și aniridie izolată. Este caracterizat prin manifestări strict oculare: absența totală a irisului, hipoplazie foveală și a nervului optic, panus cornean, nistagmus și subluxația cristalinului. În tipul 1 de cele mai multe ori poate să apară glaucom secundar. [43]

Tipul 2- autozomal recesiv (2% din cazurile raportate)- este cunoscut ca și sindromul Gillespie și asociază ataxie cerebrală și retard mintal. [43]

Tipul 3- determinată de deleția brațului scurt al cromozomului 11p13. Este recunoscut ca și sindromul Miller sau WAGR și asociază tumora Wilms, aniridie, anomalii genoto-urinare și retard mintal. [43]

În figura 2.2 sunt descrise delețiile genei PAX 6, regiunea 11p13.

Fig.2.2 Deleții în regiunea 11p13 și rolul genei PAX 6 în apariția aniridiei [24]

3. Manifestari Clinice asociate aniridiei

Aniridia ca și afectare oculară nu se limitează doar la nivelul irisului, ci poate avea efecte și asupra corneei, foveei, nervului optic sau cristalinului. Fenotipul variază de la o familie la alta și de la un membru al familiei la celălalt. Adesea, bebelușii cu aniridie sunt îndrumați către medicul oftalmolog datorită pupilelor fixate in dilatație sau datorită nistagmusului secundar. Persoanele cu aniridie prezintă în mod caracteristic, nistagmus, acuitate vizuală scăzută (de obicei 20/100 – 20/200) și hipoplazie foveală. Acuitatea vizuală redusă este datorată ambliopiei, edemului cornean după operația de cataractă sau degenerării maculare legate de vârstă. Forme mai ușoare de aniridia cu schimbări de arhitectură subtilă a irisului pot avea o acuitate viziuală bună și o structură foveală normală. [58]

Reducerea acuității vizuale este cauzată în primul rând de hipoplazia foveală dar cataracta, glaucomul și opacifierea corneei sunt responsabile de eșecul vizual progresiv. Majoritatea copiilor cu aniridie prezintă anomalii evidente ale irisului si ale pupilei, iar in jurul vârstei de 6 săptămâni pot dezvolta nistagmus. [14]

Efectele aniridiei asupra irisului- cea mai comună manifestare a aniridiei este lipsa totală sau parțială a irisului. În alte cazuri, irisul se găsește sub forma unui mic țesut rezidual vizibil la gonioscopie sau biomicroscopia cu ultrasunete. Uneori, dimensiunea irisului poate fi normală, dar poate exista o pierdere a arhitecturii suprafeței irisului. [44]

Efecte aniridiei asupra cristalinului- în timp, opacitatea cristalinului devine o manifestare comună în tabloul aniridiei. Cataracta este rară în copilărie, dar opacitățile cristalinului se dezvoltă în proporție de 50-85% dintre cei cu aniridie, adesea în adolescență sau la vârsta adultă. Tipurile de cataractă în aniridie variază de la polară anterioară sau posterioară , la inele lamelare și opacități nucleare. Intervenția chirurgicală nu este de primă intenție la acești pacienți datorită potențialului scăzut de îmbunătățire vizuală și a riscului crescut de apariție a glaucomului asociat cu chirurgia cataractei și disgeneza segmentului anterior. Mai puțin frecvent apare subluxația cristalinului. [60]

Efecte asupra presiunii intraoculare- Două treimi dintre pacienți pot dezvolta glaucom cu presiune intraoculară ridicată. Presiunea intraoculară crescută este asociată cu pierderea celulelor ganglionare retiniene care determină reducerea câmpului vizual. Incidența glaucomului în cadrul aniridiei este de 10% până la 75% și poate să apară in timpul preadolescenței sau la adultul tânăr. [60]. Glaucomul este principala cauză de pierdere a vederii în aniridie, de aceea pacienții trebuie monitorizați în această privință la intervale regulate. [58]

În aniridie se bănuiește că glaucomul se formează din cauza anomaliilor de dezvoltare în unghiul de drenaj al ochiului, care împiedică scurgerea umoarei apoase prin canalul lui Schlemm.[24] Diagnosticul implică examinarea unghiului pentru evidențierea închiderii, măsurarea presiunii intraoculare, examinarea nervului optic și evaluarea câmpului vizual. Pacienții cu aniridie au cornee de până la 100 μm mai groasă decât media, ceea ce face ca tonometria să nu fie fiabilă la acești pacienți atât în ​​diagnosticul cât și în managementul glaucomului aniridic. [14] În figura 2.3 este prezentată cataracta lamelară la un pacient diagnosticat cu aniridie.

Fig.2.3 Cataractă lamelară la un pacienet cu aniridie [14]

Efecte asupra nervului optic- hipoplazia nervului optic poate să apară până la 10% din cazuri și poate asocia coloboame de nerv optic. [45]

Efecte asupra fovee – hipoplazia foveală se caracterizează prin hipopigmentare maculară și reflex foveal redus, adesea abolit. [45]

Efecte aupra corneei – studiile au arătat distrofie corneană progresivă, în special keratopatia și pannusul corneei ce se dezvoltă la aproape toți pacienții după vârsta de 2,5 ani, apărând în general la sfârșitul primului deceniu al vieții. Modificările distrofice corneene progresează de la periferie spre centru, superficialitatea opacificării corneei și pannusul începând în pozițiile 6 și 12 ale acelor de ceasornic și continuă să implice întreaga circumferință. Keratopatia este rezultatul unui cumul de factori cum ar fi: un epiteliu anormal diferențiat, o adeziune celulară anormală, un răspuns de vindecare deteriorat sau deficiență de celule stem limbale și infiltrarea celulelor conjunctivale pe cornee. [14]

În figura 2.4 este prezentată keratopatie severă la un pacient diagnosticat cu aniridie.

Fig.2.4 Keratopatie avansată la un adult cu aniridie familială. [14]

Printre tulburările de refracție ce se găsesc in cadrul aniridiei putem întâlni miopie, hipermetropie, astigmatism, iar 10% dintre pacienți pot prezenta ptoză palpebrală. Rezultatele unui studiu realizat pe 35 de subiecți referitor la frecvența complicațiilor apărute la pacienții cu aniridie sunt prezentate in tabelul I. [6]

Tabel I. Frecvența complicațiilor aniridiei [6]

4. Diagnosticul de aniridie

Diagnosticul clinic

Aniridia este, de obicei, diagnosticată pentru prima dată din punct de vedere clinic de către medicul pediatru. Elementele clinice care atrag atenția încă de la început asupra tabloului clinic de aniridie pot fi amintite astfel:

Hipoplazia irisului completă sau parțială observată cel mai bine la examinarea cu lampă cu fantă; arhitectura anormală a irisului și anomaliile pupilare pot fi de asemenea observate; [58]

Reducerea acuității vizuale secundare prin absența sau reducerea arhitecturii foveale obișnuite și a nomalii ale nervului optic- hipoplazia nervului optic, [58]

Nistagmus ce apare in jurul vârstei de 6 săptămâni. Cea mai importantă metodă de evaluare clinică este examinarea cu lampa cu fantă pentru a identifica anomalii ale irisului și ale pupilei; opacifierea corneană și neovascularizația, cataracta sau glaucomul pot fi de asemenea, detectate dacă sunt prezente. Examenul fundului de ochi poate demonstra hipoplazie foveală sau alte malformații nervoase optice asociate. [59]

Cele mai potrivite medote de explorare clinică a aniridiei și complicațiilor sale sunt urmatoarele:

Tomografia coerenței optice (OCT) – este dificil de realizat in prezența nistagmusului, această metodă aduce informații cu privire la hipoplazia foveală. Poate fi utilizată si pentru observarea anatomiei segmentului anterior in cadrul unei opacifieri corneene. [43]

Biomicroscopia cu ultrasunete de înaltă frecvență- La sugarii cu opacitate corneană sau cu edem cornean sever care rezultă din glaucomul congenital asociat, acest examen poate demonstra fie absența totală sau parțială a irisului, fie hipoplazia acestuia. Se efectuează sub anestezie. [43]

Angiografia cu fluorescență a irisului- poate identifica absența acestuia dar este mai puțin utilizată. [43]

Gonioscopia.

Diagnostic genetic și molecular

În urma diagnosticului clinic de aniridie este important să se evalueze antecedentele familiale. Chiar și fără antecedente familiale evidente, examinarea oftalmologică a părinților ar trebui efectuată pentru spectrul de anomalii al genei PAX 6. [6]

În analiza moleculară a cazurilor de aniridie, primul pas este de a determina dacă există o deleție subiacentă care implică ambele gene PAX6 și WT1 (care determină sindromul WAGR și care predispune la tumora Wilms). În cazurile în care este decelată existența mutației genei WT1 consilierea genetică este deosebit de importantă, detectarea unei mutații PAX6 fiind mai puțin urgentă. [6]

Descoperirea din primele stadii ale tumorii Wilms este foarte impotantă datorită răspunsului favorabil al acesteia la tratament. Dacă nu există istoric familial, nefiind identificată o mutație la părinți, atunci concluzia este că s-a produs o mutație de novo, însă nu poate fi exclusă existența unui mozaic germinal la părinți, în acest caz, riscul de recurență fiind de 1-2%. [6]. În figura 2.5 este prezentat algoritmul de diagnostic al aniridiei.

Diagnosticul prenatal

Majoritatea pacienților diagnosticați cu aniridie izolată au un părinte afectat. Cei care nu au istoric familial pot avea o mutație sau o deleție de novo a genei PAX 6. Fenotipul poate varia foarte mult între membrii familiei, astfel încât părinții oricărei persoane cu mutație aparentă de novo ar trebui să fie examinați pentru modificări ale genei PAX6. [7]. 70% dintre persoanele cu aniridie izolată au un părinte afectat iar 30% au o variantă patogenă de novo a genei PAX6 sau o deleție a unei regiuni de reglare care controlează expresia genei PAX6. Fiecare copil al unui individ cu aniridia izolată are un risc de 50% de a moșteni modificarea genetică cauzală și de a dezvolta aniridia. Diagnosticul prenatal prin amniocenteză (15-18 săptămâni de gestație) sau prelevarea de biopsie de vilozități corionice (10-12 săptămâni de gestație ) este posibilă pentru:

• aniridia izolată dacă mutația PAX6 care cauzează boala a fost identificată în familie,

• în sindromul WAGR dacă a fost identificată o rearanjare cromozomială sau o deleție identificată prin testul FISH. [45]

Fig.2.5 Strategie pentru analiza moleculară a cazurilor de aniridie [45]

5. Diagnostic diferențial

Este esențial să se facă o diagnosticare precoce și corectă a aniridiei pentru a determina dacă pacientul are o mutație a genei PAX6 sau dacă el sau ea poartă o deleție care implică gena WT1, care determină apariția tumorii Wilms. Toți pacienții cu aniridia nonfamilială trebuie testați pentru prezența unei mutații ale genei PAX 6 sau a unei deleții de cromozomului 11p13, deoarece unii pacienți prezintă riscul de a dezvolta tumora Wilms.[14]

Un pacient cu absența aproape totală a irisului, prezența nistagmusului și a hipoplaziei foveale, nu pune mari probleme de diagnostic. Totuși, aniridia se diferențiază de anumite patologii: anomaliile de dezvoltare anterioară ale segmentului ( sindromul Axenfeld-Rieger și anomalia Peters), albinismul (oculocutanat și ocular) și alte cauze ale nistagmusului infantil. Se impune de asemenea diagnostic diferențial și cauzele de diminuare a acuității vizuale fără modificări ale irisului, cum ar fi displazia retiniană, distrofie, cataractă congenitală, hipoplazie nervoasă optică și infecții congenitale.[59]

Cauzele absenței parțiale sau complete a irisului la adulți includ traumatisme, intervenții chirurgicale oculare anterioare și sindroame iridocorneale. Vârsta la debut, antecedentele personale medicale și absența altor caracteristici oculare împiedică confuzia diagnosticului cu aniridia congenitală. [59]

6. Management

Pentru a stabili amploarea bolii și a nevoilor unei persoane diagnosticată cu aniridie (indiferent dacă este izolată sau face parte din sindromul WAGR), se recomandă următoarele investigații:

Evaluarea acuității vizuale și aprecierea gradului deficitului de iris;

Evaluarea prezenței hipoplaziei foveale pentru a prezice evoluția funcției vizuale;

Evaluarea gradului de implicare a corneei și a cristalinului și măsurarea presiunii intraoculare;

Consultarea unui genetician clinic. [58]

Managementul în cazul unui copil diagnosticat cu sindromul WAGR cuprinde:

Evaluarea de către un pediatru a creșterii și dezvoltării copilului;

Evaluarea tumorii Wilms de către chirurgul pedriatru;

Evaluarea de către un urolog pediatru a anomaliilor urogenitale;

Toți pacienții cu aniridia sporadică ar trebui să efectueze ultrasonografie abdominală la fiecare 3 luni până la vârsta de 5 ani sau la fiecare 6 luni până la vârsta de 10 ani și anual până la 16 ani pentru a detecta dezvoltarea tumorii Wilms sau până când analiza moleculară genetică confirmă absența mutației WT1. [31]

Tratamentul manifestărilor clinice

Erori de refracție: examinări oftalmologice regulate în vederea corectării erorilor de refracție care variază de la miopie accentuată până la hipermetropie ridicată. Corectare erorilor de refracție este de obicei recomandată prin portul ochelarilor deoarece utilizarea lentilelor de contact poate fi dificilă în prezența unei keratopatii. Se mai poate opta pentru implantarea de lentile intraoculare. Lentilele de contact colorate pot fi folosite pentru a crea o pupilă artificială și pentru a îmbunătăți atât vederea, cât și din punct de vedere cosmetic. [58]

Cataracta: Tratamentul este chirurgical.

Glaucomul: Glaucomul prezent în copilărie este mai greu de tratat: tratamentul medical este ineficient și adesea se apelează la intervenția chirurgicală. Goniotomia și trabeculotomia au o rată scăzută de succes. În timp ce goniochirurgia a fost sugerată ca o măsură preventivă, medicația a fost introdusă ca formă de tratament al glaucomului: inhibitorii de anhidrază carbonică sau medicatia beta-blocantă. [58]

Keratopatia: deficiența marcantă de celule stem limbice observate în aniridie face ca keratoplastia penetrantă să aibă o rată de succes scăzută. Studiile arată ca transplantul de celule stem transmembranare, care precede sau realizat concomitent cu keratoplastia (necesită alogrefă) poate avea un succes in tratarea afecțiunii. [14]

7. Sfat genetic

Anaridia izolată și sindromul WAGR sunt moștenite într-o manieră autosomală dominantă.

Aniridia izolată- aproximativ 70% dintre persoane au un părinte afectat iar aproximativ 30% dintre cazurile au o variantă patogenă de novo a genei PAX6 sau o deleție a unei regiuni de reglare și control a acesteia. Fiecare copil al unui individ cu aniridie izolată are un risc de 50% de a moșteni mutația cauzală și de a dezvolta aniridia. [58]

Sindromul WAGR este asociat cu deleții ale genelor PAX6 și WT1. În cazul în care pacientul are o deleție a genei de novo, nu putem exclude existența unui mozaicism germinal, în acest caz, riscul de recutrență nefiind mai mare decât cel din populația generală.[58]

SINDROAME GENETICE CARE ASOCIAZĂ ANIRIDIE CONGENITALĂ

1. SINDROMUL WAGR

1. Definiție

Sindromul Wilms sau WAGR se caracterizează prin prezența unor manifestări sistemice asociate aniridiei: nefroblastom-aniridie-anomalii genitourinare-retard mintal, manifestări determinate de deleția cromozomului 11p13. [14]

Cunoscut anterior sub numele de Miller, sindromul WAGR apare sporadic și include aproximativ o treime din pacienții diagnosticați cu aniridie. [14]

Asocierea dintre aniridie și anomalia cromozomului 11p13 a fost raportată pentru prima dată de către Ladda și colaboratorii în 1974 la un băiat de 19 luni cu rearanjarea unor fragmente cromozomice între cromozomii 8 și 11.[14]. Deși interpretarea inițială a fost aceea a unei deleții a cromozomului 8p, analiza ulterioară a relevat o pierdere certă de material cromozomial la nivelul cromozomului 11p. O relație de cauzalitate între deleția 11p13 și complexul WAGR a fost inițial sugerată de Riccardi și colaboratorii săi. [14]

2. Etiopatogenie

Aniridia izolată poate fi cauzată de diferite anomalii cromozomiale: deleții care afectează întreaga regiune PAX 6 sau o parte a acesteia, translocații și inversii care perturbă unitatea de transcripție a genei. [58]

În legătură cu nefroblastomul, Knudson a propus un model genetic care condiționează apariția tumorii în funcție de două mutații: în formele unilaterale, sporadice se bănuiește că sunt determinate mutații postzigotice iar în formele ereditare, prima mutație ar fi moștenită (prezentă în celule germinale la părinți), transmisibilă, prezigotică iar a doua a doua mutație se produce postzigotic. Această teorie nu a fost demonstrată la urmașii pacienților cu afectare bilaterală. [14]

La copiii care asociază aniridie și nefroblastom a fost identificată o deleție a brațului scurt al cromozomului 11 (11p13) care include gena supresoare tumorală WT1. [17]

3. Elemente clinice de diagnostic

Tumora Wilms sau nefroblastomul- este cea mai frecventă tumoră renală malignă a copilului; diagnosticul cât mai precoce este foarte important deoarece prezintă o mare sensibilitate la radioterapie și chimioterapie. [17]

Caracteristicile tumorii- este o tumoră cu origine in blastemul metanefrogen, voluminoasă, ce se dezvoltă de obicei la polul rinichiului, fiind unică sau lobulată. Metastazarea se face pe cale hematogenă, la nivelul plămânului dar mai rar se poate și la nivel hepatic. [17]

Examenul clinic- semnele nespecifice ce determină părinții să se adreseze împreună cu pacienții pediatrici către secțiile de chirugie pediatrică sunt: somnolență, fatigabilitate, copilul nu se joacă, inapetență și falimentul creșterii. Uneori, descoperirea unei tumori abdominale (fermă, moale, netedă, puțin mobilă) în urma palpării impune investigarea completă a micuțului pacient. [17]

Examen paraclinic- examenul de laborator este sărac; nu există semne specifice biologice, cu toate că în unele cazuri s- a decelat o ușoară hematurie, hipertensiune arterială sau anemie. Totuși, de la un examen clinic la altul, în urma palpării se poate detecta o creștere rapidă în dimensiuni a tumorii, iar durerile abdominale ce mimează un abdomen acut pot sugera o ruptură tumorală. [17]

Explorări imagistice: radiografia abdominală pe gol confirmă existența tumorii, ecografia abdominală confirmă sediul intrarenal a masei tumorale, radiografia toracică pentru surprinderea eventualelor metastaze și computer tomografia. [17]. În figura 2.6 este prezentat aspectul tumorii Wilms la examinarea RMN.

Fig. 2.6 RMN axial și sagital- tumoră Wilms [5]

Evoluție și prognostic- invazia locală se face pe cale limfatică spre sinusul renal și spre capsula renală. Prognosticul tumorii depinde de: mărimea tumorii, vârsta copilului, invazia capsulei renale și prezența metastazelor în ganglionii limfatici. De asemenea, examenul histopatologic este obligatoriu in alegerea conduitei terapeutice. [17]

Aniridia- ca parte a sindromului WAGR este mereu asociată cu deleția cromozomului 11p13. [58]

Anomalii genito- urinare- hipospadias (deschiderea anormală a meatului uretral pe fața ventrală a glandului penisului), criptorhidism (testicul necoborât care are ca și complicații semnificative infertilitatea și malignizarea țesutului testicular), duplicația sistemului colector, rinichi în potcoavă, displazie renală. La fetițe pot apărea anomalii ale organelor genitale interne: ovarele subdezvoltate, uterul hipoplazic, uter septat sau vagin divizat sau duplicație vaginală. [61]

4. Retard mintal- sindromului WAGR este determinat de deleția cromozomului 11p13 care duce la haploinsuficiență genelor PAX 6 și WT1. În 50% din cazuri a mai fost descoperită a treia genă implicată, gena BDNF.[28] Această genă este localizată pe cromozomul 11p14.1 și codifică factorul de creștere GAP-43 care joacă un rol în creșterea și dezvoltarea neuronilor și realizarea conexiunilor sinaptice încă din stadiul embrionar. Astfel, gena BDNF are rol în funcționarea normală a sistemului nervos; deleția acesteia fiind cauza apariției redardului mintal în sindromul WAGR.[28]. Dizabilitatea intelectuală (definită ca IQ <74) se observă la 70% dintre pacienți iar tulburările de comportament includ hiperactivitatea cu deficit de atenție (ADHD), autism, anxietatea, depresia și tulburarea obsesiv-compulsivă. [28]

4. Diagnostic pozitiv

Copiii care prezintă manfestări clinice caracteriste sindromului WAGR trebuie testați citogenetic pentru indentificare a anomaliei cromozomiale (deletie 11p) care include genelor PAX6 și WT1. Cel mai frecvent este folosit testul FISH. Odată pus diagnosticul de sindrom WAGR, pacinetul este supus investigațiilor de specialitate în vederea evaluării prognosticului și a metodelor de tratament. [58]

Testele genetice de diagnostic al sindromului WAGR, respectiv aniridie sunt prezentate in tabelul II. [58]

5. Management

Odată pus diagnosticul de sindrom WAGR, pacinetul este supus investigațiilor de specialitate în vederea conduitei terapeutice:

Managementul tumorii Wilms- pacientul este direcționat către serviciul de chirurgie și oncologie pediatrică, unde în urma investigațiilor imagistice și a examenului histopatologic se dorește excizia tumorii primitive, urmată de chimioterapie si radioterapie. [17]

Managementul aniridiei- se indică corecția atât a problemelor de refracție cât și a complicațiilor aniridiei: glaucomul și cataracta.

Managementul anomaliilor genito-urinare- copilul va fi îndrumat către serviciul de chirurgie pediatrică, unde tratamentul e de cele mai multe ori chirurgical.

Managentul retardului intelectual- Susținere educațională specială, care include resurse didactice și un cadru educațional specializat, profesori calificați în predarea pentru persoanele cu deficiențe de vedere și deficiențe intelectuale, psiholog și psihiatru pediatru. [28]

6. Sfat genetic

Se recomandă consiliere genetică (inclusiv discutarea potențialelor riscuri pentru descendenți și opțiuni de reproducere) adulților tineri care au fost diagnosticați cu aniridie izolată dar și părinților acestora, optim îinainte de aparitia unei sarcini sau prin testare prenatală (diagnostic prenatal). [58]

Istoricul familial al persoanelor diagnosticate cu aniridia izolată poate apărea negativ din cauza fenotipului care variază foarte mult între membrii familiei dar nu este confirmat decât dacă a fost efectuată o evaluare clinică adecvată și / sau o testare genetică moleculară a părinților probandului. [58]

2. SINDROMUL GILLESPIE

1. Definiție

Sindromul Gillespie este caracterizat prin triada aniridia parțială, ataxia cerebelară non-progresivă și dizabilitatea intelectuală. Se deosebește de aniridia clasică prin faptul ca este o afecțiune cu transmitere autozomal recesivă și reprezintă doar 2% din cazurile de aniridie.[21]

Primul caz de sindrom care asociază aniridie, retard mintal și ataxie cerebeloasă a fost raportat de către Gillespie în 1965 în cazul a doi copii, frate și soră a căror părinți erau sănătoși și neconsangvini. Sora în vârstă de 22 de ani prezenta irisul redus la un rest de țesut, marginile festonate, mișcările oculare normale și absența nistagmusului. Alte manifestări clinice asociate au fost dizabilitatea intelectuală, proba indice-nas modificată iar reflexele osteo- tendinoase erau de asemeni modificate. [14]

2. Etiopatogenie

Gena implicată în apariția sindromului Gillespie a fost recent identificată și se numește gena ITPR1 care codifică proteina IP3R1. În sistemul nervos central, gena IP3R1 este exprimată abundent și formează homo- sau heterotetramerii împreună cu genele IP3R2 și IP3R3, omoloage care acționează ca și canale de eliberare a Ca2 + în reticulul endoplasmatic. Manifestările neurologice asociate cu mutațiile genei ITPR1 au fost inițial observate la șoareci și ulterior descoperite la om. S- a demonstrat că absența genei ITPR1 provoacă ataxie, distonie, multiple mișcări anormale și moarte timpurie.[65]. Imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) evidențiază frecvent atrofie cerebeloasă, adesea proeminentă, afectând în principal vermusul. Relativ recent, pacienții cu sindrom cerebelos, dizabilități intelectuale și aniridia au fost considerați parte componentă a sindromul Gillespie. [65]

3.Tablou clinic

Manifestări oculare- aniridia parțială sau totală este de obicei bilaterală (figura 2.8). Pacientii cu sindrom Gillespie nu dezvolta cataractă si nici cornea pannus pe masură ce înaintează în vârstă (spre deosebire de pacientii cu aniridie izolată). [65]

Fig.2.7 Pacient cu sindrom Gillespie: aplazia centrală a irisului [21]

Manifestările neurologice- debutul încă de la vârste fragede, de doar câteva luni constau în tremor generalizat al capului, brațelor și trunchiului. Ataxia devine evidentă de îndată ce sugarii pot să stea in șezut. Există si cazuri caracterizate prin hipoplazie cerebeloasă, atrofie cerebrală sau cerebeloasă care să determine ataxie. Aceste manifestări neurologice determină o dezvoltare întârziată a copiilor cu sindrom Gillespie atât din punct de vedere motor cât și intelectual. [52]

Marien și colaboratorii săi au efectuat un studiu pe 2 familii în care 7 membri prezentau sindromul Gillespie, iar din punct de vedere al manifestărilor neurologice s- au constatat diferite manifestări neurologice prezentate in tabelul II. [52]

Tabel II- manifestări neurologice prezente in sindromul Gillespie

4. Diagnostic pozitiv

Diagnosticul sindromului Gillespie are la bază testarea genetică și cuprinde analiza cromozomială (cariotip) și testare FISH pentru deleții/duplicații, sau secvențierea genei ITPR1; de asemenea analiza arborelui genealogic este indicată a se realiza. [27]

Fig.2.8 Algoritm pentru diagnosticul sindromului Gillespie [27]

5. Management

Aniridia va fi explorată și manageriată în departamentul de oftalmologie. Tratamentul este simptomatic și vizează în special fotofobia, nistagmusul, astigmatismul sau strabismul.[21]

Ataxia va fi explorată în departamentul de neurologie, unde pacientul beneficiază de examenul clinic și investigațiile paraclice imagistice ca de exemplu IRM cerebral (figura 2.9).

Fig. 2.9 IRM cerebral la un pacient cu sindrom Gillespie: atrofia cerebelară [52]

Pe lângă testul IQ (care în general se situează între 70, 80, ajungând uneori și la 90 sau 95) se mai fac anumite teste care dovedesc gradul de afectare neurologică: de exemplu scrierea de mână după dictare arată un scris tremurat, cu litere mari, de amplitudine inegală. În figura 2.11 se poate observa testul scrierii de mâna după dictare. [48]

Fig.2.10 Scrierea după dictare: Samantha is een meisje (Samantha is a girl) și Een appel is fruit (An apple is fruit) [52]

Un alt test cu valoare orientativă îl reprezintă testul vizuo-constructiv sau examenul desenului spontan, copiat sau indicat se realizează prin utilizarea de figuri geometrice sau desene simple. Pune în evidență erori legată de controlul inadecvat al direcției de mișcare, al forței, al vitezei și al amplitudinii (figura 2.12). De asemenea, se mai testează: vorbirea repetată, vorbirea automată, studiul exprimării orale, studiul înțelegerii limbajului scris și studiul tulburărilor de calcul. [48]

Fig.2.11 Examenul desenului [52]

Pe lângă investigații și tratament, copiii diagnosticați au nevoie de terapie și consiliere psiho-terapeutică în vederea integrării în societate.

6. Diagnostic diferențial

În literatura de specialitate este menționat faptul că un defect al irisului asemănător cu cel din sindromul Gillespie se întâlnește și în cadrul sindromului de disfuncție a musculaturii netede sistemice care apare în urma substituției argininei din poziția 179 în cadrul genei ACTA2. Analizele funcționale ale acestor două proteine ​​în țesutul iris nu sunt raportate. [65]

7. Sfat genetic

Sindromul Gillespie este moștenit în mod autosomal recesiv, părinții unui individ cu această afecțiune poartă fiecare câte o copie a genei mutante, dar de obicei nu prezintă semne și simptome. Riscul unei noi sarcini cu un copil afectat este de 25%. [27]

ALTE SINDROAME CARE ASOCIAZĂ ANIRIDIE

Aniridia și absența patelei- Mirkinson a raportat un caz familial în care tatăl, fiul și bunica acestuia au fost diagnosticați cu aniridie și absența sau hipoplazia patelei. [14]

Aniridia și anomalii ale cromozomului 9- au fost raportate cazuri familiale cu aniridia dominant autosomală și inversie pericentrică a cromozomului 9. Această socierea este considerată întâmplătoare deoarece cromozomul 9 este cunoscut pentru susceptibilitatea sa ridicată pentru aranjamentele structurale și, nu există dovezi care să ateste până în prezent existența unui locus pentru aniridie pe cromozomul 9. [14]

Aniridia și intoleranța la glucoză- Simpson și asociații au descoperit expresia proteinei reglatoare ce codifică gena PAX6 în pancreas, implicând importanța acestei gene în dezvoltarea și funcția celulelor insulare. Intoleranța la glucoză și diabetul zaharat au fost descrise de la unii pacienți cu aniridie, iar, în urma testelor de toleranță orală la glucoză la indivizi cu mutații PAX6 s- a constatat dereglarea secreției de insulină. [14]

Aniridie, ptoză și malformații sistemice- Hamming, Miller și Raab au descris cazul unei mame și a celor doi copii ai săi care prezentau aniridie, ptoză și anomalii sistemice ce includ obezitatea, retardul mental sau anomalii cardiace. Mamă prezenta alopecie, anomalii cardiace și avorturi spontane frecvente. [14]

Aniridia și malformații neurologice- Anomaliile cerebrale asociate cu aniridie includ: hipoplazia comisurilor anterioare și posterioare, precum și hipoplazia glandei pineale, a chiasmei optice și corpului calos. Aceste anomalii, de obicei diagnosticate cu ajutorul IRM, au fost asociate cu deficite neurologice, incluzând deficiențe olfactive, deficit de auz și deficit funcțiilor sociale sau cognitive. Ellison-Wright și colegii au susținut rolul genei PAX6 în dezvoltarea rețelelor neurocognitive; demonstrațiile lor legând mutațiile genei PAX6 de deficitele executive și cognitive în anomalii structurale ale substanței gri și albe. Anomaliile relevate de IRM cerebral au fost prezentate în mod specific in cortexul cingular anterior, cerebel, lobul temporal și corpul calos. [14]

Aniridia și cromozomul 6 inelar- Levin și colaboratorii au raportat un copil cu glaucom, aniridie unilaterală, hidrocefalie și cromozom inelar. Cariotipul 46XY, r(6)(p24-q26). Pacientul nu prezenta aniridie clasică ci aniridie unilaterală, iar la celălalt ochi avea disgenezie de segment anterior. [14]

COLOBOMUL IRISULUI

CARACTERE GENERALE

1. Definiție

Colobomul ocular este o anomalie a ochiului care rezultă din închiderea incompletă a fisurii optice, care apare la 5-7 săptămâni după concepție. Colobomul congenital (figura 2.12) este o cauză importantă a deficienței de vedere și pierdere a vederii în copilărie. Acest defect afectează în mod obișnuit irisul dar se poate întâlni și la nivelul corneei, corpului ciliar, retinei, coroidei și nervului optic. [42]

Cuvântul colobom derivă din grecescul ”koloboma” care semnifică scurtat, mutilat. [42]

Frecvența afecțiunii este destul de rară; se estimează un procent de 2 la 10 000 de nașteri. [42]

Fig. 2.12 Colobom congenital irian cu localizare medio-inferioară [18]

2. Etiopatogenie

Colobomul ocular se caracterizează prin expresivitate variabilă în cadrul aceleași familii, aspectul clinic variind de la colobomul irian de mici dimensiuni până la anoftalmie întâlnită în afecțiuni autozomal dominante. Patogeneza închiderii aberante a fisurii optice care conduce la apariția colobomului ocular este rezultatul asocierii dintre multiplele defecte genetice, anomalii cromozomiale și interacțiunii cu factorii de mediu. Colobomul ocular poate fi izolat sau asociat cu un număr destul de mare de afecțiuni, majoritatea cu manifestări sistemice. [42]

Una dintre genele implicatate în dezvolatarea normală a ochiului este gena PAX6 care acționează alături de rețele complexe de factori transcripționali și reglatori ai ciclului celular. Evaluarea unor astfel de gene asociate cu colobomul ocular la om și la șoareci i- a determinat pe cercetători să propună un tablou al rețelei genelor implicate în apariția acestora: CGN (Coloboma Gene Network). Există două gene cheie care sprijină această rețea: SHH și PAX6.[10]

Gena PAX6 a fost incriminată ca fiind principală genă implicată în apariția aniridiei, dar există un număr de gene în aval de aceasta care au fost asociate direct cu colobomul ocular ca mutația genei CHX10 (determină colobom al irisului, colobom retinian cu microftalmie sau anoftalmie), mutația genei MAF1 (conduce la cataractă, microcornee și colobom irian bilateral), mutația genei SIX3 provoacă defectele oculare cum ar fi ciclopia, colobomul irisului, microftalmia, asociate sau nu malformații cerebrale. [10]

Gena SHH codifică o proteină codifică la nivelul tubului neural și are rolul de a regla morfogeneza embrionară printr-o rețea de semnalizare intracelulară. Atunci când activiatea genei SHH este perturbată, determină ciclopie și defecte de tub neural. [10]

În figura 2.13 este prezentată rețeaua de gene implicată în apariția colobomului irian.

Fig 2.13 Rețea de gene implicate în apariția colobomului. genele SHH și PAX6 asociază o multitudine de gene asociate cu colobom. Cu bold- mutații asociate cu colobom, fără bold- genele anoftalmiei/microftalmie, alte defecte oculare. [10]

3. Clasificare

Există mai multe clasificări ale colobomului după cum urmează:

În funcție de localizare:

Colobomul tipic- este observat în cadranul nazal inferior și apare datorită închiderii defectuoase a fisurii optice în perioada embrionară (figura 2.14). Are forma asemănătoare cu o gaură de cheie. Ele se găsesc în asociere cu microftalmia sau anoftalmia și pot implica și nervul optic, retina sau corpul ciliar (de obicei cu transmitere autozomal dominant). [56]

Fig. 2.14 Colobom al irisului la ochiul drept

și microftalmie la ochiul stâng [56]

Colobomul atipic- se găsește în alte poziții. Cauza apariției a acestei malformații este încă neclară, deși au fost sugerate mai multe teorii: poate reprezenta o "rotire" a fisurii optice fetale sau un rezultat al unui proces inflamator intrauterin (figura 2.15). [56]

Fig. 2.15. Colobom de iris atipic [9]

În funcție de gradul de întindere :

Colobom complet- se întinde de la pupilă la nervul optic, ocupând aproximativ o optime din circumferința retinei, coroidului, corpului ciliar și irisului. [1]

Colobom parțial

În funcție de interacțiuni genetice și fenotipice:

Colobom izolat [56]

Coloboame ce apar în cadrul unor sindroame sau anomalii cromozomiale sunt prezentate în tabelul III. [56]

Tabel III- Sindroame și anomalii asociate cu colobomul ocular [56]

4. Manifestări clinice asociate colobomului ocular

Erori de refracție, care necorectate pot evolua spre ambliopie;

Afectarea acuității vizuale cu scăderea vederii;

Fotofobie – foarte des întâlnit;

Strabism;

Detașare de retină în cazurile în care colobomul irisului este ascociat cu coloboame ale coroidei sau coloboame retiniene;

Cataractă;

Sclerocornee;

Subluxație de cristalin;

Microftalmie sau anoftalmie. [9]

Pentru coloboamele iriene asimptomatice singurul disconfort resimțit de către pacient este cel din punct de vedere estetic. Este importantă observarea și diagnosticarea elementelor clinice non-oculare în cadrul sindroamelor și anomaliilor cromozomiale ce sunt asociate cu coloboamele oculare. [9]

5. Diagnosticul colobomului

Fiecare pacient care prezintă colobom ocular trebuie investigat temeinic pentru a stabili caracteristicile oftalmologice ale defectului, orice implicare sistemică asociată și dacă există un model moștenit și un teren genetic predispozant. [42]

Diagnostic clinic- se bazează pe consultul oftalmologic și cuprinde: utilizarea lămpii cu fantă pentru a identifica modificările segmentului anterior ocular, în timp ce oftalmoscopia directă și indirectă poate fi utilizată pentru a detecta coloboamele coroidale, retiniene și optice. [42]. Determinarea erorilor de refracție și evaluarea câmpurilor vizuale este necesară pentru corecție și prevenirea ambliopiei. Sunt necesare măsurători ale lungimii axiale și ale diametrului corneei pentru detectarea microftalmiei sau microcorneei care poate însoți de cele mai multe ori colobomul.[42]. Examinarea generală a copiilor afectați de către un medic pediatru sau genetician este necesară pentru identificarea sindroamele asociate sau manifestărilor clinice extraoculare existente. În funcție de sindroamele asociate și de manifestările clinice ale acestora, alături de investigațiile menționate mai pot fi incluse diverse investigații în funcție de indicațiile clinice, de exemplu, testele audiologice, ultrasonografia renală și tomografia computerizată sau imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) pentru descoperirea malformațiilor SNC asociate. [42]

Diagnostic genetic și molecular- Analiza genei candidat este limitată în prezent, în principal din cauza proporției mari de gene implicate în producerea coloboamelor, gene neidentificate încă, dar și a costurilor ridicate. Cu toate acestea, tehnologii noi de cercetare a ADN vor permite o mai bună înțelegere a rețelei de gene implicate în apariția de coloboamelor. Dacă defectele de închidere a fisurilor optice coexistă cu malformații compatibile cu o formă sindromică, se poate lua în considerare analiza genelor SIX3 și SHH. Pentru cazurile izolate de colobom, studiile la om și la șoarece sugerează că spectrul mutațiilor genice ar putea include genele PAX6, MAF1, VAX1, VAX2 și SHH. În mod similar, gena PAX2 trebuie testată dacă se suspectează sindromul renal-colobom. Deoarece colobomul și microftalmia coexistă adesea, testarea ar putea fi extinsă pentru a cuprinde genele candidate pentru microftalmie, care sunt CHX10, RX, SOX2, BMP4, BMP7 și NOG. [42]

Diagnostic prenatal- Familiilor afectate li se va acorda sfat genetic în diagnosticul prenatal pe baza informațiilor despre genele care cauzează colobom. Părinții și frații pacienților afectați trebuie, de asemenea, să fie atent examinați pentru forme minore nediagnosticate de colobom (cariotipare). Aceste informații vor ghida viitorul plan de management al pacientului și vor oferi mai multe indicii privind etiologia colobomului ocular.[42]

6. Diagnostic diferențial

În primul rând, coloboamele trebuiesc diferențiate între ele; colobomul tipic de cel atipic, colobomul complet de cel incomplet. De asemenea, o serie de anomalii irienie pot mima într- o oarecare măsură colobomul irian: aniridia, heterocromia iriană, nevus irian, atrofie de iris sau sindromul Rieger. [42]

Totodată este primordial de a diferenția colobomul irian apărut în urma traumei de colobomul irian aparut în cadrul sindromelor genetice și anomaliilor cromozomiale. În figura 2.16 se poate observa aspectul colobomului irian de cauză traumatică. [29]

Fig. 2.16 Colobom irian de cauză traumatică [29]

7. Management

În prezent, nu există tratament curativ eficient pentru colobomul ocular. Acest defect congenital de ochi este restricționat terapeutic, în principal datorită complexității sale genetice; până când baza moleculară a acestei afecțiuni nu este cunoscută pe deplin, terapia genică nu reprezintă o opțiune rentabilă. În plus, deoarece defectele de închidere a fisurilor optice apar la începutul sarcinii, (între 5 și 7 săptămâni după concepție), orice tratament posibil ar trebui să fie mai degrabă preventiv decât curativ- de exemplu folosirea folaților ca suplimente alimentare pentru a preveni defectele tubului neural. [42]

Din moment ce colobomul ocular este o afecțiune cu etiologie complexă, se impun diferite investigații paraclinice și examene de specialitate

Evaluare pentru a determina dacă malformațiile oculare sunt izolate sau ca o parte componentă a unei tulburări multisistemice;

Un istoric atent al sarcinii în căutarea unei posibile expuneri teratogene;

Evaluarea istoricului familial care include chestionarea pentru întregul spectru întreg de coloboame;

Evaluare oftalmologică a părinților și fraților pacientului. [9]

În urma consultului oftalmologic, pacienților le este prescris tratamentul pentru atenuarea simptomelor și a complicațiilor: corectarea erorilor de refracție, atenuarea fotofobiei prin lentilă de protecție, rezolvarea ambliopiei și a acuității vizuale. Intervenția chirurgicală nu este efectuată în general dacă nu este indicată o intervenție chirurgicală intraoculară, cum ar fi extracția cataractei; iar atunci când se intervine se poate folosi o varietate de tehnici, inclusiv implanturi de proteză de iris sau tehnica de sutură McCannel care e cea mai des folosită.[9]

O tehnică mai de actualitate, care a atras atenția în domeniul chirurgiei oftalmologice este keratopigmentarea ce s- a dovedit a fi o tehnică chirurgicală eficientă pentru corectarea disfuncțiilor vizuale legate de defectele de iris. Keratopigmentarea este minim invaziv și are ca rezultat o scădere semnificativă a fotofobiei și un rezultat cosmetic favorabil. Această tehnică permite chirurgului să corecteze dizabilitățile vizuale asociate într-un mod nou și mai accesibil, evitând procedurile intraoculare agresive. [29]

Pentru colobomul de iris asimptomatic, tratamentul este indicat doar pentru aspectul estetic. [29]

8. Sfat genetic

Consilierea genetică și acordarea sfatului genetic este dificilă în colobomul ocular datorită eterogenității genetice a acestei afecțiuni. Când colobomul este identificat ca o formă familială sau asociat cu un sindrom specific, consilierea urmează o metodă convențională bazată pe aplicarea unei transmiteri mendeliene. Consilierea genetică eficientă și diagnosticul precis prenatal ar trebui să fie oferite familiilor afectate. [42]

În viitor, registrele mutațiilor genetice ale colobomului ar trebui stabilite și legate de serviciile de genotipare, permițând screening-ul persoanelor și rudelor afectate. Managementul de susținere ar trebui optimizat pentru a îmbunătăți calitatea vieții. Tratamentul definitiv pentru colobomul ocular rămâne o provocarea majoră pentru viitor. [42]

SINDROAME GENETICE CARE ASOCIAZĂ COLOBOM AL IRISULUI

SINDROMUL CHARGE

1. Definiție

O multitudine de anomalii congenitale sunt asociate cu colobomul ocular, cum ar fi sindromul CHARGE, în care aproximativ 86% dintre pacienți prezintă colobom uveal, în special al irisului. [32]

Sindromul CHARGE este un sindrom care asociază o serie de anomalii multiple congenitale în special colobom irian, atrezie sau stenoză coanală, disfuncții ale nervilor cranieni, anomalii ale urechii externe sau interne.[32]

Modul de transmitere în cazul sindromului CHARGE nu a fost încă definit; o mare parte din cazuri sunt sporadice, deși există și cazuri familiile în care a fost identificat, având trăsături dominant autozomale. Gena CHD7 (chromodomain helicase DNA‐binding protein), situat pe cromozomul 8q12 este în prezent singura gena cunoscută a fi asociată cu sindromul CHARGE. [32]

2. Etiopatogenie

Fiind o afecțiune multisistemică asociată cel mai frecvent cu deleția cromozomului 8q12, se bănuiește că una sau mai multe gene ar contribui la fenotipul pacienților cu sindrom CHARGE în funcție de mărimea deleției. În cele mai multe cazuri pare să fie un singur defect genetic: mutațiile genei CHD7 (the chromodomain helicase DNA-binding protein gene CHD7) care au fost raportate la aproximativ 60% dintre persoanele diagnosticate cu sindrom CHARGE. Funcția exactă a produsului genei CHD7 nu este cunoscută; cu toate acestea, se știe că locația acesteia este pe cromozomul 8q12 și este recunoscută contribuția ei la remodelarea cromatinei. Mecanismul patogen este presupus a fi haploinsuficiența genei CHD7. [42]

La alți bolnavi au fost identificate mutații ale genei SEMA3E sau anomalii citogenetice, cum ar fi delețiile cromozomului 22q11.2, anomalii la nivelul 14q22, deleții 9p. Specialiștii definesc sindromul CHARGE ca pe o condiție autozomal dominantă cu largă heterogenitate genetică. [9]

3. Elemente clinice de diagnostic

Sindromul CHARGE se remarcă prin 4 elemente cheie în diagnosticul clinic, după cum urmează:

C-colobom. În cele mai multe cazuri raportate, colobomul întâlnit în cadrul sindromului este la nivelul irisului, dar adesea poate fi însoțit de colobom retinian sau coroidal. [32]

H-heart. Malformațiile cardiace întâlnite în cadrul sindromului CHARGE pot fi observate în figura 2.17, și sunt reprezentate de tetralogia Fallot, defect septal atrial, defect septal ventricular, stenoză sau prolaps mitral, stenoză sau prolaps tricuspidian. [33]

Fig.2.17. 3D Angio-CT la un pacinet cu sindrom CHARGE. Se poate observa trunchi arterial comun, întreruperea arcului aortic, origine anormală a arterei subclaviculare drepte, defect septal ventricular [33]

• Din punct de vedere clinic, manifestările cardiace depind tipul anomaliei cardiace implicate, astfel încât cele mai frecvente sunt: dispnee permanentă, accentuată la efort, cianoză cu conjunctive cenușii și gingii violacee (în cadrul Tetralogiei Fallot), tahicardie, tahipnee, hipotrofie staturo-ponderală. La examenul clinic obiectiv se întâlnește frecvent: suflu sistolic de maximă intensitate in spațiul II-III intercostal stâng, parasternal, cu iradiere pe toată aria precordială -Tetralogia Fallot. [17]

• Paraclinic, investigațiile ce aduc informații in vederea orientării conduitei terapeutice sunt următoarele: radiografie cardio-pulmonară, electrocardiograma, ecocardiografia, angiografie cardiacă și cateterism cardiac. [17]

• Adesea tratamentul este chirurgical și constă în de corectare a defectelor cardiace.

3. A-atrezie coanală- Atrezia coanală reprezintă o malformație congenitală, caracterizată prin existența unei obstrucții complete a fosei nazale în regiunea sa posterioară. La 89% din cazuri cu sindrom CHARGE atrezia coanală este bilaterală, determinând obstrucție nazală totală, imposibilitatea alimentației, cianoză, detresă respiratorie și asfixie.[62]

• Clinic, urgența este reprezentată de atrezia bilaterală și se manifestă cu: dispnee severă neonatală, însoțită de cianoză (se ameliorează la plâns). Dacă copilul supraviețuieste, el întâmpină dificultăți în alimentație sau dezvoltă fenomene de insuficiență respiratorie severă și semne de aspirație traheo-bronșică după alimentație. [62]

• Diagnosticul este stabilit pe baza rinoscopiei anterioare și posterioare, endoscopia nazală, RMN cerebral sau CT cerebral. În figura 2.17 este prezentat aspectul computer tomografic al atreziei coanale la un pacient cu sindrom CHARGE.

• Tratamentul vizează rezolvarea insuficienței respiratorii acute prin crearea unei căi respiratorii orale și tratamentul definitiv chirurgical al afecțiunii. [62]

Fig.2.18 CT cerebral-Atrezie coanală la un pacient

cu sindrom CHARGE [63]

R-retard mintal- Retardul mintal este întalnit la peste 90% din cazuri; gradul de retard variind de la forme ușoare la forme severe, încadrarea apreciindu-se după testul I.Q. Investigațiile imagistice pot pune în evidență hidrocefalie, agenezie de corp calos, disgenezie cerebrală, modificări ce explică retardul mintal în sindromul CHARGE. [11]

G-malformații genitale- Malformațiile genitale sunt mai frecvent întâlnite la pacienții de sex masculin la care întâlnim ectopie testiculară sau criptorhidie, micropenis, hipogonadism, hipospadias. La sexul feminin întâlnim clitoris sau labii hipoplazice. 90% dintre pacienții cu malformații genitale asociază și malformații renale – hidronefroză congenitală, rinichi polichistic, reflux vezico-ureteral, duplicație pielo-ureterală. [11]

E-ear- Malformațiile auriculare pot interesa pavilionul urechii, urechea medie sau urechea internă fiind asociate frecvent cu afectarea funcției auditive.

• Malformațiile pavilionului auricular sunt cele mai frecvent întâlnite și evidente la examinarea nou născutului. Anomalia caracteristică a urechii externe constă în pavilion triunghiular, larg, în formă de cupă, dar de înălțime verticală redusă și apare la mai mult de 90% dintre pacienții cu mutație CHD7. [63] În unele cazuri poate fi observată absența lobului urechii. Aceste modificări se pot observa în figura 2.19.

Fig. 2.19 Malformațiile pavilionului urechii

unui pacient cu sindrom CHARGE [63]

• Malformațiile urechii medii : absența mușchiului stapedius, absența fereastrei ovale și hipolazia ligamentelor ce inseră lanțul osoicular. Otita seroasă cronică este adesea prezent și poate contribui la hipoacuzie. Peste 95% dintre pacienți prezintă paralizii ale nervului facial și acustico-cohlear, cu paralizie facială și pierderea auzului. [11]

• Malformațiile urechii interne constau într-o formă specifică de displazie labirintină care include absența completă a pars superior (utricula și canalele semicirculare), însoțită cu sau fără displazie de tip pars inferior (cohlee și saculă). Aplazia canalelor semicirculare și hipoplazia uncusului sunt probabil cele mai specifice anomalii ale sindromului CHARGE. La nou-născut, agenezia semicirculară poate fi vizualizată cu ajutorul razelor X sau RMN. Conseciința acestor malformații este hipoacuzie gravă ce poate duce în timp spre surditate completă. [11]

Malformații asociate prezente la pacienții cu sindrom CHARGE:

• malformațiile digestive: atrezie de esofag, stenoza de pilor, atrezia intestinală, malrotații intestinale și atrezii ano-rectale, megacolon congenital, număr redus de celule nervoase în plexul Auerbach la nivelul esofagului;

• malformații renale: hidronefroză congenitală, displazie renală polichistică, rinichi unic congenital, extrofie de vezică;

• malformații ale sistemului osteo-articular;

• insuficiență velofaringiană; laringotraheomalacie;

• anomalii ale mâinii și degetelor: polidactilie, mâna pătrată, degetele scurte, degetul mare scurt și lat. Mai este denumită ”palma jucătorului de hochei”. [11]

Fig. 2.20. Mâna tipică- sindrom CHARGE [11]

4. Diagnostic pozitiv

Diagnosticul sindromului CHARGE implică diagnostic ce se bazează pe elemente clinice și paraclinice , dar și pe diagnosticul prenatal, genetic și molecular.

Diagnosticul clinic al sindromului CHARGE se bazează pe prezenta semnelor clinic caracteristice sindromului, fiind necesare investigații de specialitate: consult chirurgical, oftalmologic, ORL, cardiologic, genetic, neurologic, psihiatric și endocrinologic. [33]

În 1998, Blake, iar in 2005 Verloes a propus diagnosticul clinic al sindromului ce se bazează pe criterii majore și criterii minore, prezentate in tabelul IV:

Tabel nr. IV- Criterii Blake 1998; criterii Verloes 2005 [49]

Diagnostic genetic și molecular- Majoritatea pacienților cu sindrom CHARGE, prezintă o mutație este alcătuită din 37 de exoni. Având în vedere spectrul fenotipic larg, este evident că analiza CHD7 nu ar trebui să se limiteze la pacienții care îndeplinesc criteriile clinice pentru sindromul CHARGE, ci ar trebui efectuată și la pacienții care nu au caracteristicile cardinale. [11]

Se recomandă familiilor ce au copiilor cu sindrom CHARGE suspectat să se adreseze un genetician clinic pentru a discuta despre diagnosticul, fundalul genetic și opțiunile de testare genetică. [11]

Un algoritm de diagostic pentru pacienții cu sindrom CHARGE este prezenatt in figura 2.21.

Fig. 2.21 Algoritm de diagnostic în sindromul CHARGE [11]

Diagnostic prenatal- În familia în care există un copil, afectat sarcina ulterioară va beneficia de un control ecografic minuțios. În absența antecedentelor, elementele ecografice ce orientează spre diagnostic se găsesc în următoarea combinație: retard de creștere intrauterină, malformație cardiacă, displazie a urechii și/sau anomalii ale organelor genitale externe la băiat. Modificările genetice descrise în sindrom vor putea fi căutate antenatal, mai ales în familiile în care ele au fost certificate la alți membri.

5. Management

Tratamentul pacientului cu sindrom CHARGE implică munca în echipă, îngrijire specială și urmărire la distanță care începe încă din maternitate iar uneori chiar în primele ore de la naștere.

Pacientul va fi trimis către serviciile de specialitate pentru investigații suplimentare și conduită terapeutică:

Consult oftalmologic va fi completat cu corectarea viciilor de refracție, sau intervenție chirurgicală în caz de asociere de colobom retinian sau cataractă.

Consult ORL- În prezența manifestărilor respiratorii în timpul alimentației trebuie verificată permeabilitatea căilor respiratorii și odată cu aceasta se poate decela prezența atreziei coanale uni sau bilaterale. Tratamentul este chirurgical, iar în prezența unei insuficiențe respiratorii este necesară traheostomia temporară. În urma audiogramelor repetate, timpanometriei, CT cranian se inițiază tratamente chirurgicale adecvate modificărilor prezente la nivel auricular, permițând o reconstrucție osciculară sau protezare auditivă precoce.

Consult cardiologic- după investigațiile cardiologice de specialitate, se recurge la rezolvarea defectelor prin metode chirurgicale.

Consult chirurgical și endocrinologic – în vederea rezolvării problemelor genito-urinare: tratamentul cu hormon de creștere dacă este prezentă deficiență de STH, orhideopexie când este cazul, tratamentul cu gonadotropină în caz de hipogonadism hipogonadotrop, DEXA-scan când este suspicionată osteoporoza.

Consult neurologic- Scanarea RMN cerebrală, inclusiv vizualizarea bulbilor olfactivi și a urechii interne, EEG și consult neurologic în vederea detectării nervilor cranieni afectați.

Consult psihiatric- teste pentru evaluarea spectrului autismului, teste I.Q, evaluarea tulburărilor obsesiv-compulsive, terapie individualizată pentru integrarea copiilor în societate si optimizarea comunicării. [33]

6. Sfat genetic

Riscul de recurență la frații sau surorile bolnavului sunt de 2% în cazurile nefamiliale. În cadrul consultului genetic vor fi investigați atent părinții pentru a exclude anomaliile asimptomatice. Noile informații privind etiologia predominant genetică a sindromului modifică algoritmul de diagnostic și sfatul genetic. Pentru un sfat genetic adecvat este nevoie de investigații genetice specializate- teste moleculare, citogenetică performantă și cariotip de înaltă rezoluție, metoda FISH pentru evidențierea microdelețiilor descrise la bolnavi. [11]

Riscul pentru frații unui individ afectat depinde de starea genetică a părinților individului. Dacă un părinte al unui copil afectat are, de asemenea, sindrom CHARGE, riscul ca fiecare frate să moștenească această afecțiune este de 50%. În cazul în care nici unul dintre părinți nu este afectat, riscul pentru fiecare frate din copilul afectat este estimat la 1% -2%, cel mai probabil atribuind mozaicismul liniei germinative. Diagnosticul prenatal pentru sarcini cu risc crescut este posibil dacă mutația CHD7 provocată de boală a fost identificată la un membru de familie afectat. [49]

Evoluție și prognostic

Prognosticul în sindromul CHARGE depinde de mai mulți parametri, valoare predictivă având malformațiile congenitale asociate și gravitatea lor. Frecvent prognosticul este nefavorabil în perioada perinatală când pe fondul unei prematurități, malformațiile grave asociate pot duce la complicații de tipul pneumoniei de aspirație, insuficiență respiratorie acută, insuficiență cardiacă acută, tulburări de ritm cardiac și deces.

Pentru mulți dintre copii cu sindrom CHARGE primii ani sunt destinați tratamentelor de corecție ale malformațiilor. Pentru inserare socială adecvată a copilului diagnosticat cu sindrom CHARGE, este de preferat înscrierea acestuia într- un centru specializat, unde să existe personal calificat pentru astfel de situații– logoped, psihoterapeut, neurolog. [63]

ANOMALII CROMOZOMIALE CARE ASOCIAZĂ COLOBOM DE IRIS

TETRASOMIA 22- SINDROMUL OCHILOR DE PISICĂ

1. Definiție

Sindromul ochilor de pisică, cunoscut și ca sindrom Schmid-Fraccaro, este considerat o boală cromozomică rară, cu o incidență estimată de 1 la 50.000-150.000 de nou născuți vii. Sindromul se caracterizează prin numeroase malformații cu afectare sistemică și reprezintă o cauză de avort spontan în primul trimestru de sarcină (cazurile în care sarcina continuă sunt foarte rare). Copiii are ajung să se nască mor adesea în prima lună de la naștere datorită complicațiilor ce le implică această afecțiune. [53]

Există o variabilitate fenotipică semnificativă a afecțiunii, de la pacienți cu fenotipuri aproape normale la cei cu anormalii severe, inclusiv malformații congenitale care pun în pericol viața pacientului. [53]

2. Etiopatogenie

Majoritatea pacienților au un mic cromozom marcat supernumerar (sSMC) care are ca rezultat tetrasomie parțială de 22p-22q11. În o treime din cazuri, acest cromozom extra este prezent într-o stare mozaicală. Alte anomalii citogenetice au fost rareori raportate, incluzând trisomia parțială a cromozomului 22 și triplicarea intrachomozomială a regiunii 22q11. [12]

Regiunea 22ql1.2 este de asemenea asociată cu o deleție care are ca rezultat sindromul DiGeorge, caracterizat tipic prin timus absent sau hipoplazic, hipoparatiroidie, precum și malformații cardiace. Sindromul velo-cardio-facial este, de asemenea, asociat cu deleții similare din această regiune și prezintă unele caracteristici fenotipice asemănătoare celorlalte două entități. [4]

Cauza exactă a acestui sindrom nu este înțeleasă. În majoritatea cazurilor, anomaliile cromozomiale par să apară "de novo" sau aleatoriu din cauza unei erori în divizarea celulelor reproducătoare ale părintelui (eroare meiotică); în astfel de cazuri, părintele are cromozomi normali. [4]

Clasificare

Cromozomul 22 este al doilea cel mai mic dintre cromozomii umani, cuprinzând 1,6-1,8% din ADN-ul genomic. Acesta este unul dintre cei cinci cromozomi umani acrocentrici, fiecare dintre aceștia având o asemănare substanțială a secvenței în brațul scurt, care codifică genele ARN ribozomale. Bratul lung al cromozomului (22q) este bogat în gene comparativ cu alți cromozomi, astfel încât secvențializarea cromozomului 22 ar oferi o oportunitate excelentă de a identifica o serie de anomalii cromozomiale. Modificarea numărului de gene a cromozomului 22q este responsabilă de etiologia unor tulburări congenitale cum ar fi sindromul de ochi de pisică sau sindromul DiGeorge. [22]

Sindromul ochilor de pisică este cauzat pe de o parte de o tetrasomie parțială a cromozomului 22, care este rezultatul unui cromozom dicentric supranumerar, cu sateliți la capete și pe de altă parte de dublarea inversă a cromozomului 22. La pacienții diagnosticați cu această afecțiune, brațul scurt (p) și o mică parte a brațului lung (q) al cromozomului 22 este prezent de trei ori (trisomie) sau patru (tetrasomie) în toate celulele corpului. [22]

Partea proximală a brațului lung al cromozomului 22 (22q11.2) este zona critică pentru rearanjamentele cromozomiale și conține genele care sunt responsabile pentru sindromul ochiul de pisică și sindromul Di-George. Mc Taggart și colaboratorii au clasificat cromozomii CES pe baza localizării celor două puncte limită care sunt necesare pentru a genera:

Tipul mai mic: cromozomii sunt simetrici, ambele puncte de intersecție fiind situate în intervalul proximal.

Tipul mai mare care poate fi asimetric (cu un punct de întrerupere localizat atât partea proximală a brațului lung cât și în partea distală a acestuia) sau simetric (cu ambele puncte de intersecție localizate în partea distală a brațului lung).[12]

3. Manifestări clinice

Această entitate clinică dispune de o mare varietate din punct de vedere a caracteristicilor clinice, de aceea, pacienții care supraviețuiesc complicațiilor sunt subiectul de investigație clinică și paraclinică a unei echipe multidisciplinare. În afara simptomelor și complicațiilor la care sunt predispuși copiii, aceștia necesită o atenție deosebită din partea medicilor deoarece în 100% din cazuri sunt nou-născuți prematuri, iar complicațiile prematurității precum insuficiența respiratorie sau cea renală își pun amprenta asupra șansei la viață a micuțului. [20]

Trisomia 22 este cunoscut ca și sindromul ochilor de pisică datorită colobomului irian vertical care face ca ochiii persoanelor afectate să fie asemănați cu ochii unei pisici.

Triada specifică afecțiunii este definită prin:

Colobom ocular- în cele mai multe cazuri colobom al irisului. Poate fi asociat cu colobom retinian sau coroidal. Complicațiile prezente în cazul pacienților variază de la fotofobie, erori de refracție până la strabism, dezlipiri de retină. [20]. În figura 2.22 este prezentat aspectul ochilor unui pacient diagnosticat cu sindromul ochilor de pisică.

Fig. 2.22 Colobom irian vertical-sindromul ochilor de pisică [56]

Malformații anorectale-MAR. Malformațiile întâlnite diferă la sexul masculin

(fistulă rectouretrală, fistulă rectovezicală, atrezie rectală, anus imperforat fără fistulă) de cele întâlnite la sexul feminin ( fistulă perineală, fistulă vestibulară, cloacă, atrezia rectală, atrezia anală). [17]

Diagnosticul MAR este în principal clinic: absența orificiului anal se poate observa încă din sala de nașteri. La băieți se cercetează amprenta orificiului anal și se merge anterior spre baza penisului pentru a evidenția un posibil traiect fistulos. La fetițe se cercetează o eventuală deschidere anormală a căii digestive la perineu sau la nivelul vestibulului vaginal. Adesea se întânește un clitoris mărit de volum și labii insuficient dezvoltate. [17]

Diagnosticul prin examene radiologice ajută la evidențirea unei fistule și precizarea prezenței malformațiilor asociate.

În unele cazuri, malformațiile MAR pot coexista cu anomalii ale altor organe și sisteme, iar cel mai frecvent sunt cele de tract urinar: agenezie renală unilaterală, rinichi ectopic, displazie polichistică renală, duplicație renopieloureterală, ectopie ureterală. [17]

Malformații ale urechii- sunt prezente la peste 70% dintre cazurile descrise în literatură: anomalii ale urechii externe ca de exemplu: microtie (pavilionul urechii copilului este subdezvoltat, adesea sub forma unor mugurași), anotie (lipsa urechii externe). Se mai pot observa vicii de implantare- implantarea joasă a pavilionului sau malrotație. [54]

Alte semne clinice care se pot asocia semnelor clasice sunt prezntate în tabelul V.

Tabel V- Alte semne clinice întâlnite în Tetrasomia 22 [53]

4 .Diagnostic pozitiv -Diagnosticul pozitiv se bazează pe diagnosticul clinic și teste genetice.

Pacientul va fi trimis către serviciile de specialitate pentru investigații suplimentare și conduită terapeutică:

• Consult oftalmologic complet cu corectarea viciilor de refracție, sau intervenție chirurgicală în caz de asociere cu colobom retinian sau cataractă;

• Consult cardiologic- defectele cardiace sunt puse în evidență prin electrocardiograma, ecocardiografie;

• Consult chirurgical în vederea corecției anomaliilor ca de exemplu: megacolonul congenital, atrezia esofagiană, anus imperforat, malformații urogenitale.

• Consult psihiatric – teste pentru evaluarea spectrului autismului, teste I.Q, evaluarea tulburărilor obsesiv-compulsive, terapie individualizată pentru integrarea copiilor în societate si optimizarea comunicării. [53]

Diagnostic genetic- are la bază analiza cromozomială (cariotipare) și metoda de diagnostic FISH. De asemenea o altă analiză genetică folosită este analiza MLPA. Diagnosticul în Cat Eye Syndrom se bazează pe prezența unui material suplimentar cromozomial derivat din cromozomul 22. Cariotipul cel mai frecvent întâlnit in Cat Eye Syndrom este 47,XX,+idic(22)(q11.2). [22] În figura 2.23 este prezentată analiza FISH a unui pacient cu diagnosticul de Sindrom al ochilor de pisică.

Fig. 2.23 Analiza FISH a unui pacinet cu sindromul ochilor de pisică [22]

Diagnostic prenatal- anomaliile cromozomiale pot fi detectate prenatal în urma amniocentezei sau biopsia vilozităților coriale. De asemenea, analiza ultrasonografică în trimestrul II de sarcină indică deficit de creștere intrauterină. [20]

5. Diagnostic diferențial

Diagnosticul diferențial include celelalte anomalii cromozomiale care implică un fenotip asemănător cum ar fi sindromul DiGeorge sau sindromul velo-cardio-facial. De asemenea intră în discuție în cadrul diagnosticului diferențial și sindromul CHARGE sau asocierea de anomalii VACTERL. [22]

6. Evoluție și prognostic

Sindromul ochilor de pisică este o cauză de avort spontan, în foarte puține cazuri sarcina este dusă la termen. [53]

Copiii care se nasc cu această afecțiune mor adesea în prima lună de la naștere datorită complicațiilor care survin. Adesea, copiii se nasc prematuri și dezvoltă complicații de tipul insuficiență respiratorie, predispoziție la infecții respiratorii, insuficiență renală sau tulburări hemodinamice cauzate de anomaliile cardiace existente. [53]

Există cazuri extrem de rare când nou născutul supraviețuiește iar primii ani din viață sunt destinați tratamentelor de corecție ale malformațiilor după care integrarea într-o colectivitate. Pentru inserare socială adecvată a copilului diagnosticat cu sindromul ochilor de pisică este de preferat înscrierea acestuia într- un centru specializat. [53]

Sfat genetic

Cromozomul suplimentar 22 apare, de obicei, de novo de la unul dintre părinți. Pentru descendenții unui purtător, riscul de moștenire a cromozomului marker este de 50%. [4]

CAPITOLUL 3

ANOMALII CONGENITALE DE CULOARE ALE

IRISULUI

1. ALBINISMUL

1. Definiție

Cuvântul albinism provine din latinul ”albus” care înseamnă alb. Albinismul însumează un grup de condiții ereditare asociate cu un nivel foarte scăzut sau chiar absent de melanină în țesuturile derivate din ectoderm (piele, păr și ochi), dând un aspect caracteristic persoanelor ce suferă de această afecțiune. [30]

Incidența albinismului variază de la o zonă geografică la alta, în medie fiind de 1:20.000 de nașteri. [30]

2. Etiopatogenie

Prin albinism se înțelege un grup de defecte ereditare în sinteza melaninei. [36]

Melanogeneza (sinteza melaninei) se realizează în melanozomi, sub acțiunea tirozinazei, o enzimă sensibilă la razele UV. Cel mai cunoscut rol al melaninei este protecția față de razele UV dar și- a dovedit rolul de inductor și organizator in utero al formării foveei, a nervilor optici, a tracturilor optice și a cortexului vizual. [36]

Producția scăzută de melanină este datorată unui număr scăzut de melanozomi care să lupte împotriva radiațiilor UV, astfel încât persoanele afectate sunt predispuse arsurilor solare sau cancerului de piele. [36]

3. Clasificare

Albinismul oculocutanat

Albinismul oculocutanat include anomalii de culoare ale pielii dar și a ochilor, fiind cea mai întâlnită formă de albinism. Modul de transmitere este autosomal recesiv și sunt mai multe gene implicate în apariția acestuia.[13]. Genele implicate în apariția albinismului oculocutanat sunt prezentate în tabelul VI:

Tabel VI- Clasificarea Albinismului oculocutanat [13]

Genele implicate în apariția albinismului sunt următoarele:

Tirozinaza (TYR) –este localizată pe cromozomul 11q14.3. Tirozinaza este o enzimă sensibilă la razele UV, cu rol în sinteza melaninei. Aceasta are două roluri majore în acest proces; mai exact în hidroxilarea tirozinei în DOPA și apoi oxidarea acesteia cu formarea de dopachinonă. [13]

Gena OCA2 –este localizată pe cromozomul 15q11.2-q12. Gena OCA2 are membrana formată din 838 aminoacizi, cu funcție neidentificată. De pe urma experimentelor in vitro cu melanocite de la șoarece, se bănuiește că defectele genei OCA2 duc la acumularea de tirozinază în rețeaua trans-Golgi. [13]

TYRP1-este localizată pe cromozomul 9p23. Această genă conferă stabilitate tirozinazei, împiedicând degradarea acesteia. Totodată, gena TYRP1 contribuie la apariția eumelaninei care este un pigment brun închis, produs de melanocite.[3]

SLC45A2-este localizată pe cromozomul 5p13.3. Are rol în codificarea unor substanțe implicate în biosinteza melaninei la nivelul melanozomilor. [3]

Cea mai comună formă de albinism oculocutanat este tipul 1A care mai poartă denumirea de albinism de tip tirozinază negativ. Se caracterizează prin absența completă a melaninei. Spre deosebire de primul tip, tipul 1B are o activitate minimă, reziduală a tirozinei astfel încât pigmentul de melanină poate fi detectat la nivelul pielii, a epiteliului irisului posterior, și ocazional în epiteliul pigmentului retinian macular.[13]. Diferența pigmentară dintre albinismul complet și cel incomplet se poate observa în figura 3.1.

Fig. 3.1 Diferențe de culoare între OCA-1A și OCA-1B [13]

Pe lângă cele patru tipuri s- au mai descoperit încă trei tipuri de albinism, transmise tot prin mod autozomal recesiv:

OCA- 5- gena nu a fost încă identificată;

OCA- 6- gene cu structură asemănătoare OCA- 4;

OCA-7- gena LRMDA codifică o proteină cu rol în diferențierea melanocitelor.[3]

Albinismul ocular

Albinismul ocular are o incidență mult mai scăzută decât albinismul oculocutanat și presupune o mutație la nivelul cromozomului X, de aceea se întâlnește aproape exclusiv la sexul masculin.

Gena implicată este gena GPR143 și aceasta controlează numărul și dimensiunea melanozomilor și locul în care melanocitele sintetizează melanina. Locația genei GPR143 este la nivelul cromozomului Xp22.2. [55]

Caracteristic acestui tip de albinism este faptul că pigmentul de melanină este scăzut sau chiar absent la nivelul epiteliului irisului, dar părul și culoarea pielii sunt aproape de normal sau cu câteva nuanțe mai deschisă decât ceilalți membri ai familiei. [55]

4. Manifestări clinice

Toate tipurile de albinism au simptome asemănătoare, cu răsunet asupra vederii și a pielii. Lipsa sau nivelul foarte scăzut al melaninei oferă un aspect caracteristic persoanelor diagnosticate cu albinism, astfel încât acestea par foarte palide, cu ochi translucizi și păr foarte deschis la culoare. [14]

Manifestările din albinism pot fi grupate astfel:

A. Manifestări oculare- indiferent de tipul de albinism existent, manifestările oculare sunt aceleași, incidența acestora variind de la un individ la altul:

Iris translucid- apare datorită hipopigmentării epiteliului posterior al irisului (se întâlnește predominant în tipul OCA-1A). Astfel, culoarea ochilor variază foarte mult: de la un gri- cenușiu spre albastru foarte deschis. Uneori, în anumite unghiuri de lumină, ochii par roșiatici- aspectul este similar cu efectul de ochi roșu care apare în fotografie. Acești pacienți au o sensibiliate foarte mare la lumina puternică. [14] Aspectul irisului translucid poate fi observat în figura 3.2.

Fig. 3.2 aspectul irisului unui pacient cu albinism [3]

Reducerea acuității vizuale- aceasta este afectată în mod lent, odată cu înaintarea în vârstă. Acuitatea vizuală variază între 20 / 80 și 20 / 400. [14]

Erori de refracție- astigmatism, hipermetropie, miopie, strabism. [14]

Nistagmus- este de tip orizontal și pendular. [14]

Hipoplazie foveală- se datorează deficienței pigmentului de melanină în epiteliul pigmentar retinian. De asemenea s- a mai constatat hipoplazia nervului optic. În figura 3.3 se poate observa aspectul examenului fundului de ochi la o persoană normală comparativ cu un pacient diagnosticat cu albinism. [56]

Fig.3.3 Comparație între examenul fundului de ochi la o persoană cu albinism (a)

vs. o persoană normală (b) [3]

B. Manifetări la nivelul pielii și părului

Culoarea pielii și a părului depinde de tipul de albinism cu care este diagnosticat pacinetul. Spectrul de culoare variază de la alb lăptos până la un roziu palid; la unele persoane producții mici de melanină încep să apară în timpul copilăriei, rezultând slabe modificări ale aspectului pielii. Părul, genele și sprâncenele indivizilor cu albinism au o culoare caracteristică ce se încadrează de la alb- argintiu până la șaten- deschis.

Leziunile dermatologice cu care se confruntă persoanele ce suferă de albinism sunt arsuri solare, pistrui și cancerele de piele. [55]

Tablou clinic în funcție de tipul de albinism:

OCA- 1A – se caracterizează prin absența totală a pigmentului melanină, astfel încât culoarea părului, a genelor și a sprâncenelor este albă- argintie. Culoarea ochilor este albastru foarte deschis, iar în anumite unghiuri ale luminii pare a avea culoare rozie. [30]

OCA- 1B – este asociat cu un nivel de tirozină rezidual; din această cauză mai poartă denumirea de albinismul galben. Pacienții sunt blonzi, cu variații de culoare ale irisului de până la verde. [30]

OCA- 2 – poate fi de tipul maro (culoarea pielii și a părului persoanelor afectate este aproape de normal, dar aceștia sunt cu câteva nuanțe mai deschiși la culoare decât restul familiei) sau de tipul roșu (asociat cu mutații ale genei MC1R; pacienții prezintă păr roșu și modificări de culoare ale irisului). Dezvoltă pistrui și alunițe în urma expunerii prelungite la soare. [30]

OCA- 3 – se întâlnește frecvent la populația Africii care se prezintă cu piele roșie- brună, păr roșcat și ochi căprui. [30]

OCA- 4 – este asemănat cu OCA- 2, dar are un nivel crescut de feomelanină (pigment caracteristic părului roșu). [30]

Albinism ocular X-linkat – hipopigmentarea este limitată doar la nivelul ochilor. [30]

5. Diagnostic pozitiv

• Albinism oculocutanat

Diagnosticul de albinism oculocutanat se pune pe baza constatărilor clinice la care se adaugă examenul oftalmologic și dermatologic.

În cazul albinismului oculocutanat, datorită suprapunerii elementelor clinice, este nevoie de diagnostic genetic și molecular pentru identificarea subtipului. Astfel, diagnosticul de certitudine se bazează pe testare genetică moleculară pentru identificarea mutației genelor TYR și OCA2. Diagnosticul genetic pentru tipul 3 și 4 (analiza genelor TYRP1 și SLC45A2) se află în curs de cercetare. [3]

Un alt test este analiza cromozomilor implicați – 11q14.3, 15q11.2-q12, 9p23 și 5p13.3, urmată de analiza de secvențierea ADN. [3]

• Albinism ocular

Diagnosticul de albinism ocular ia în considerație istoricul familial ce se bazează pe prezența anomaliilor caracteristice la rudele de sex feminin care sunt purtătoare obligatorii ale genei. Se pot realiza teste de genetică moleculară pentru identificarea mutației genei GPR143 și analiza directă de ADN. [55]

6. Diagnostic diferențial

Diagnosticul diferențial al nistagmusului se face cu – albinismul ocular, aniridia, distrofie congenitală retiniană, sindromul Forsius-Eriksson (mod de transmitere X-linkat ce se manifestă prin hipoplazie, nistagmus, astigmatism), sindromul Cross-McKusick-Breen (mod de transmitere autozomal recesiv; se manifestă prin microftalmie, nistagmus, opacifierea corneei, ataxie cerebrală, retard mintal și tetraplegie spastică), acromatopsia. [30]

Diagnosticul diferențial al hipopigmentării cutanate se face cu: sindromul Hermansky-Pudlak, sindromul Chediak-Higashi, sindromul Angelman, sindromul Vici (se caracterizează prin absența corpului calos; pacientul prezintă hipopigmentarea pielii și a părului, imunodeficiențe, anomalii cardiace, microcefalie. Se transmite autozomal recesiv.), sindrom Griscelli (mod de transmitere autozomal recesiv; se manifestă prin demielinizare cerebrală, pancitopenie, hipopigmentare cutanată datorită anomaliilor melanozomilor). [30]

7. Sfat genetic

• Albinism oculocutanat

Albinismul oculocutanat este transmis în mod autosomal recesiv, iar fiecare individ are 25% risc să fie afectat, 50% risc să fie purtător asimptomatic și 25% șansă să nu fie nici purtător și nici afectat. Acest lucru se datorează faptului că părinții unui individ afectat sunt obligatoriu heterozigoți și, prin urmare, fiecare poartă o alelă mutantă. [13]

• Albinism ocular

Este moștenit într-o manieră legată de X. Un bărbat afectat transmite varianta patogenă tuturor fiicelor sale și niciunuia dintre fiii săi. Riscul ca un copil de sex masculin să fie moștenitor depinde de statutul de purtator al mamei: dacă mama este purtătoare, șansa de a transmite mutația genei GPR143 în fiecare sarcină este de 50%. Persoanele de sex feminin care moștenesc varianta patogenă vor fi purtătoare asimptomatice. [13]

8. Evoluție. Prognostic

Tratamentul are ca scop amelioararea și vindecarea simptomelor. În acest sens, pacientul este supus periodic controalelor oftalmologice pentru prescrierea portului de ochelari sau a lentilelor protectoare. De atenție mai mare beneficiază manifestările precum astigmatism sau nistagmusul. [14]

De asemenea, pacientului cu albinism îi este recomandat evitarea expunerii la soarele puternic. Se recomandată folosirea unei creme cu protecție solară, și control dermatologic periodic în vederea tratării arsurilor solare (dacă acestea există) sau pentru depistarea leziunilor ce ar putea progresa spre un cancer de piele. Pacienții pot fi instruiți să se autoexamineze (self examination) în vederea evaluării precoce a leziunilor suspecte conform criteriilor ABCDE-aspect, border(margine), culoare, diametru, evoluție în timp. [36]

Caliatea vieții unui pacient cu albinism este afectată în special datorită problemelor de acuitate vizuală care pot să apară în timp dacă nu sunt corectate și problemelor de discriminare socială cu care se pot confrunta cei mai mulți dintre copiii nou admiși în colectivități. [56]

2. HETEROCROMIA CONGENITALĂ DE IRIS

Definiție

Prin heterocromie de iris se înțelege culoare diferită a unui iris față de celălalt. Cuvântul provine din franțuzescul ”hétérochromie” care înseamnă diferit; culori diferite. [1]

Etiopatogenie

Culoarea ochilor este determinată de concentrația și distribuția melaninei în iris, la care contribuie factorii genetici și fiziologici ce afectează determinarea și menținerea culorii irisului. [23]

Genetica culorii irisului- În secolul XX au apărut în literatură două rapoarte care au susținut ideea moștenirii culorii ochilor ca o simplă trăsătură Mendeliană: ochii de culoare căprui au fost moșteniți ca o trăsătură dominantă și ochii albaștri ca trăsătură recesivă. În consecință, doi părinți cu ochi albaștri nu pot avea copii cu ochi căprui. Mai târziu a devenit evident că părinții cu ochi albaștri, în mod obișnuit, pot avea descendenți cu ochi căprui, demonstrând că nuanța ochilor nu este moștenită ca o simplă trăsătură Mendeliană. Studiile sugerează că nuanța ochilor este moștenită ca o trăsătură poligenică, care încă nu este pe deplin înțeleasă. Mai multe gene au fost implicate în determinarea culorii ochilor: acestea includ OCA2, TYRP1, MAPT și MYO5A. Dintre acestea, gena OCA2, care este localizată în brațul lung al cromozomului 15 este cea mai importantă în apariția albinismului tip II. [23]

În figura 3.4 este prezentata modul de transmitere a culorii ochilor pe cale non-mendeliană.

Fig 3.4 Transmiterea culorii ochilor pe cale non-mendeliană [66]

Clasificare

Heterocromia irisului se clasifică pe mai multe criterii, după cum urmează:

În funcție de modul de apariție, se împarte în:

• Heterocromie dobândită- în funcție de nuanța ochilor, irisul poate fi hipocromatic sau hipercromatic. Factorii externi care pot duce la modificări de culoare a irisului includ traumatismele oculare, corpi străini (sideroză oculară), infiltrate melanocitare (iris nevus sau melanom). S– a observat schimbarea culorii irisului la pacienții care folosesc medicamentul Latanoprost pe termen lung, 5 sau mai mulți ani. [50]

• Heterocromie congenitală- transmisă de obicei în mod autosomal dominant, este întâlnită în sindroame precum sindromul congenital Horner, sindromul Waardenburg sau atrofie hemifacială Perry–Romber.

În funcție de întindere, poate fi:

• Heterocromie parțială – de obicei este unilaterală, cu iris bicolor (același iris cu diferite culori). Mai poartă denumirea de heterocromia iridis. Heterocromia parțială este prezentată în figura 3.5.

Fig. 3.5 Heterocromie parțială (heterocromia iridis) [50]

• Heterocromie totală – irisul unui ochi are culoare complet diferită de față de celălalt ochi. Mai poartă denumirea de heterocromia iridum (figura 3.6).

Fig. 3.6 Heterocromie totală ( heterocromie iridum) [38]

SINDROAME GENETICE CARE ASOCIAZĂ HETEROCROMIE DE IRIS

SINDROMUL CONGENITAL HORNER

1. Definiție

Sindromul Horner însumează o serie de manifestări clinice grupate în triada care îi poartă numele: mioză unilaterală, ptoză palpebrală si anhidroză hemifacială.

Într- un studiu efectuat pe 30 de copii care au fost diagnosticați cu sindrom Horner, o proporție de 78% aveau și heterocromie a irisului. Hipopigmentarea irisului apare ca urmare a perturbării fibrelor simpatitice postganglionare de la acest nivel, ceea ce sugerează că inervația adrenergică este importantă pentru menținerea pigmentării irisului. [23]

Etiopatogenie

Sindromul Horner poate fi congenital sau dobândit. Sindromul congenital, cu o prevalență de 5% din totalul cazurilor de sindrom Horner este simptomatic în primul an de viață sau prezent încă de la naștere datorită traumatismelor din timpul nașterii.se asociază frecvent cu anomalii congenitale ale sistemului arterelor carotide, în special agenezia acestora. Au fost raportate cazuri foarte rare, familiale în care sindromul Horner era transmis pe cale autosomal dominantă. [47]

Sindromul Horner implică o disfuncție la nivel simpatic, fiind vorba despre leziuni medulare la nivelul C8-D2 sau leziuni ale ganglionului simpatic cervical superior. [51]

Manifestări clinice

Anatomia inervației simpatice a globului ocular:

• Primul neuron- se află în hipotalamusul postero- lateral iar fibrele simpatice coboară până la nivelul C8- T2.

• Al doile neuron părăsește măduva la nivelul lui T1. Ajunge la nivelul ganglionului cervical superior (bifurcația arterei carotide comune), unde fac sinapsă.

• Fibrele neuronului trei trimit filete nervoase pentru vasele de sânge și glandele sudoripare ale feței. Nervii ciliari lungi inervează mușchiul ridicătorul pleoapei superioare.[47]

Triada Horner este caracterizată de :

Mioză unilaterală- este asociată cu enoftalmie și micșorarea fantei palpebrale. Traduce o leziune la nivel simpatic. [47]

Ptoză palpebrală- Ridicarea pleoapei superioare este asigurată de mușchiul tarsal superior care are o componentă nervoasă simpatică iar prin denaturarea acestui mușchi apare ptoza palpebrală. [47]

Anhidroză ipsilaterală- depinde de nivelul la care se produce întreruperea fibrelor simpatice. Anhidroza cu leziuni de neuron de ordinul întâi afectează partea ipsilaterală a corpului, iar când leziunile sunt la nivelul ganglionului cervical superior conduc la anhidroza ipsilaterală limitată la nivelul frunții. [37]

Heterocromia irisului- Deficiența activității simpatice poate interfera cu reducerea melanocitelor din stratul superficial al irisului. [15]. Aspectul heterocromiei iridis se poate observa în figura 3.7.

Fig. 3.7 Heterocromia parțială a irisului, ptoză și mioză ochi

drept la un pacient diagnosticat cu sindrom Horner [15]

Diagnostic

Diagnosticul se bazează pe semnele clinice, iar în funcție de etiologia acestuia pacienții sunt supuși investigațiilor de specialitate- control oftalmologic, neurologic.

Obiectivarea leziunilor sistemului nervos simpatic pot fi puse în evidență prin teste farmacologice precum: testul cu cocaină topică (cocaina are efect dilatator asupra pupilelor, dar în sindromul Horner acestea nu se dilată). Anizocorie de 1 mm stabilește diagnosticul de sindrom Horner iar testul cu apraclonidină (agonist slab α-1 adrenergic, care în sindromul Horner determină răspuns exagerat prin dilatație a pupilei de partea bolnavă, dar nu și de partea sănătoasă). [15]

Management și tratament-se face în funcție de etiologie care a dus la apariția sindromului.

SINDROMUL WAARDENBURG

1. Definiție

Sindromul Waardenburg este o afecțiune genetică rară, cu transmitere autosomal dominantă care are o incidență de 2/100.000 de nașteri. Se caracterizează prin absența melanocitelor de la nivelul irisului, părului și pielii. Principalele manifestări clinice sunt anomalii faciale, defectele de pigmentare a pielii sau părului și pierderea auzului fără o predilecție specifică în ceea ce privește sexul sau rasa. [38]

2. Etiopatogenie

Sindromul Waardenburg a fost împărțit în patru tipuri, dar cele mai frecvent întâlnite sunt primele două în care heterocromia irisului este integrată ca și criteriu major de diagnostic. [35]

Mutațiile genei PAX3 s- au dovedit a avea un rol în apariția sindomului Waardenburg tip 1; mutațiile genei PAX3 asociate cu acest sindrom includ substituții ale aminoacizilor conservați în domeniul asociat sau în homeodomeniul proteinei, mutații non-sens și inserții sau deleții. Gena PAX3 face parte din familia genelor PAX care codifică un factor de transcripție legat de ADN exprimat în celulele crestei neurale. Această genă joacă un rol important în migrația și diferențierea melanocitelor. [19]

Mutațiile genei MITF sunt implicate în apariția sindromului Waardenburg tip 2. Gena MITF este localizată la nivelul cromozomului 2 și se bănuiește că are rol în dezvoltarea urechii și funcționarea normală a acesteia. Spectrul mutațiilor sunt mutații nonsens, deleții , inserții anormale sau duplicații. [35]

3. Manifestări clinice

• Dystopia canthorum- se definește prin deplasarea laterală a cantusurilor interne, dar cu distanță interpupilară normală. Sindromul Waardenburg tipul 1 și tipul 2 sunt cele mai frecvent întâlnite și au același tablou clinic cu deosebirea ca în tipul 1 întâlnim dystopia canthorum în peste 90% din cazuri, iar în tipul 2 este absent. [26]

• Pierderea auzului- este congenitală, de obicei non- progresivă, fie unilaterală sau bilaterală și de tip neuro- senzorial. [8]

• Hipopigmentarea părului – este clasică în cadrul acestui sindrom și poate să apară încă de la naștere sau în timpul primei copilării. Hipopigmentarea poate implica, de asemenea, sprâncenele și genele.[8] În figura 3.8 se poate observa aspectul părului și sprâncelenor unui pacient cu sindrom Waardenburg.

Fig 3.8. Depigmentarea părului unui pacient cu sindrom Waardenburg[57]

• Depigmentarea pielii- mai poartă denumirea de leukoderma congenitală și poate apare pe întreg corpul. [8]

• Heterocromia irisului- este foarte des întâlnită în sindromul de tip 2, peste 80 % din cazuri , iar în tipul 1 apare în peste 50% din cazuri. Poate fi totală, parțială, uni sau bilaterală. Studiile histopatologice ale irisului pacienților cu sindrom Waardenburg sunt limitate. Mullaney și colaboratorii au descris imaginile microscopice ale irisului unui pacient cu sindrom Waardenburg de tip 2 și au descoperit o reducere a numărului de melanocite din stroma irisului albastru în comparație cu irisul căprui. În plus, melanozomii erau mai mici și mai puțini în număr. [23]

• Uneori, pe lângă manifestările clasice se mai pot întâlni alte manifestări clinice precum: spina bifida, împreunarea spâncenelor, despicături labiale, anomalii scheletale, anomalii ale degetelor, dezvolatarea incompletă a nărilor sau tulburări de motilitate intestinală. [57]

Diagnostic pozitiv

Diagnostic clinic- se bazează în special pe manifestările clinice.

Diagnostic genetic și molecular- persoane cu o rudă de gradul I afectată cu acest sindrom trebuiesc examinate prin testele genetice ce se bazează pe analiza secvențială a genei PAX3, respectiv gena MITF, urmată de analiza ADN. [26]

Management

Majoritatea simptomelor acestuia nu necesită tratament. Persoanele care diagnosticate de sindromul Waardenburg au o calitate a vieții similară persoanelor fără acest sindrom.

Diagnostic diferențial

Diagnosticul diferențial al sindromului Waardenburg se face pe baza manifestărilor clinice, în special pe depigmentarea pielii care poate să apară în alte patologii precum vitiligo sau Piebaldism, condiție genetică rară cu transmitere autosomal dominantă ce se caracterizează prin absența melanocitelor de la nivelul pileii, părului și ochilor. S- a dovedit că genele implicate în apariția piebaldismului sunt KIT și SNAI2. [19]

Sfat genetic

Modul de transmitere al sindromul Waardenburg este autosomal dominant, persoanele care suferă de această afecțiune au un risc de 50% să transmită genele pe cale ereditară. [35]

Riscul de a avea copii cu sindrom Waardenburg crește în familiile cu părinți consagvini care au un număr mare de descendenți. [35]

3. NODULII LISCH DIN CADRUL

NEUROFIBROMATOZEI

1. Definiție

Nodulul Lisch reprezintă una dintre cele mai frecvente manifestări oculare ale neurofibromatozei tip 1 (NF1) incluse printre criteriile de diagnostic stabilite de Institutul Național de Sănătate (NIH). Nodulilor Lisch sunt încadrați în clasa hamartoamelor melanocitare.[2]. În figura 3.9 este prezentat aspectul nodulilor Lisch la un pacinet diagnosticat cu neurofibromatoză tip 1.

Neurofibromatoza tip 1 sau neurofibromatoza von Recklinghausen este una dintre cele mai frecvente tulburări cu transmitere dominant autozomală, afectând celulele cu origine în cresta neurală. Localizarea genei mutante este pe cromozomul 17q11.20. [2]

Fig. 3.9 Multipli noduli Lisch în cadrul neurofibromatozei tip 1 [25]

2. Etiopatogenie

Neurofibromina, produsul proteic al genei neurofibromatozei, este un supresor tumoral exprimat în mai multe celule precum neuroni, celulele gliale, celulele Schwann și melanocite. Această proteină este un reglator al activității proteinei ras guanozin trifosfatază (proteină activatoare de GTP-ază, GAP) și, ca atare servește ca reglator al proliferării și diferențierii celulare. Prin urmare, pierderea funcției neurofibrominei poate duce la proliferarea necontrolată a celulelor descendente ai creastei neurale. [34]

3. Manifestări clinice

Neurofibromatoza are un tablou clinic bogat, cele mai importante manifestări fiind:

• Petele café-au-lait – sunt foarte des întâlnite în cadrul bolii și sunt prezente încă de la naștere. Cresc în dimensiune în primii ani de viață, atingând dimensiuni variate: la adulți 1,5 cm iar la copii 0,5 cm. [25]

• Manifestări tumorale de tipul neurofibroamelor – Acestea pot apărea în copilărie, dar se dezvoltă mai frecvent la adolescenți și au localizare cu predilecție la nivelul feței sau trunchiului.[25] Manifestările cutanete din cadrul neurofibromatozei tip 1 se pot observa în imaginea 3.10.

Fig.3.10 Manifestări cutanate în cadrul neurofibromatozei [25]

• Nodulii Lisch- se prezintă ca mici leziuni galben-maronii pe suprafața irisului. Aceștia nu produc disfuncții vizuale, dar sunt utili pentru confirmarea sau excluderea diagnosticului de neurofibromatoză. Nodulii Lisch sunt considerați proliferări ale melanocitelor și fibroblastelor care apar ca pete roșcate maronii în irisul albastru sau verde și pete hipopigmentate la ochii căprui. [23]

Analiza structurii nodulilor Lisch prin microscopie electronică de transmisie a arătat structura acestora care conține o populație de celule compuse din: celule pigmentare (în formă de arbore), celule fibroblastice și celule mastocitare. S-au observat, de asemenea, granule și melanozomi în diferite etape de maturare, mitocondriile, aparatul Golgi și reticulul endoplasmatic dur. Nucleu celulelor este sferic sau ovoid cu cromatină excentrică îngroșată.[2]

Analiza structurii nodulilor Lisch susțin ferm originea Schwanniană acestora. În figura 3.11 este prezentată structura nodulului Lisch.

Fig3.11 Structura nodulului Lisch [2]

• Ptoză palpebrală și tumori plexiforme de tipul neurofibroamelor este prezentat în figura 3.12

Fig.3.12 Neurofibrom plexiform și ptoză palpebrală în cadrul

neurofibromatozei tip 1 [25]

Pe lângă aceste manifestări patognomonice se mai întâlnesc și alte manifestări precum: hipertensiune, feocromocitom, pectus excavatum, scolioză, pubertate întârziată, ADHD, astrocitom, tumori intestinale sau dizplazie vasculară. [2]

4. Diagnostic pozitiv

Suspiciunea de neurofibromatoză se ridică în urma examenului clinic în care întâlnim elemente clinice specifice la un individ cu rude de gradul I diagnosticate cu neurofibromatoză. Persoanele care suferă de neurofibromatoză tip1 și 2 au un risc de 50% sa transmită genele pe cale ereditară. [34]

Diagnostivul genetic și molecular – se bazeză pe identificarea prin analiză secvențială a mutației genei NF-1 care a fost localizatå pe brațul lung al cromozomului 17. Gena pentru neurofibromatoza tip 2 se numește NF-2 și a fost identificatå la nivelul cromozomului 22. Se poate realiza și analiza FISH. [34]

Diagnostic prenatal- în formele familiale, după ce mutația a fost pusă în evidentă prin metode de biologie moleculară, studiul ADN fetal este posibil, fie prin metoda indirectă (analiza linkage), fie prin analiza mutației genice. În familiile cu unul sau mai mulți indivizi afectați, analiza linkage este utilă pentru identificarea purtătorilor genei NF1 anormale și stabilirea diagnosticului predictiv. [34]

5. Diagnostic diferențial

Diagnosticul clinic diferențial se bazează pe elementele clinice specifice ca de exemplu petele cafe-au-lait și se face cu sindromul Watson (macule cafe-au lait și stenoză pulmonară) sau sindromul Leopard (stenoză pulmonară, hipertelorismul și criptorhidie). [2]

Diagnosticul diferențial al nodulilor Lisch se face cu nevii sau pistruii irieni (pentru diferențiere este necesară examinarea biomicroscopică a polului anterior al analizatorului vizual). [2]

6. Management

Nu există tratament specific al bolii. Se impune corecția chirurgicală pentru tumori, tratament ortopedic pentru anomaliile scheletice, terapie pentru ameliorarea simptomelor de tipul cefalee, convulsii, hipertensiune arterială. [25]

Pacientul diagnosticat cu neurofibromatoză trebuie ținut sub observație clinică periodică prin examenele clinice de tipul examen oftalmologic, RMN/ CT cerebral, examen neurologic, consiliere psihologică. [25]

PETELE BRUSHFIELD

Sindromul Down sau Trisomia 21 este cea mai cunoscută afecțiune genetică, cu o incidență de 1/600 de nașteri. Tablou clinic și genetica acestui sindrom au fost abordate în nenumărate tratate și articole de specialitate, astfel încât riscurile și complicațiile acestuia sunt foarte bine cunoscute. [14]

Petele Brushfield reprezintă unul dintre semnele oculare ale sindromului Down. Acestea se regăsesc la aproximativ o treime din pacienți și sunt mai răspândite la pacienții cu ochi albaștri sau căprui. Hipoplazia stromală a irisului periferic a fost de asemenea observată în sindromul Down cu sau fără pete Brushfield. Mai poartă denumirea de ”iris pestriț”. [14]

Petele Brushfield pot fi uneori confundate cu pete circumferențiale netede, cu localizare la periferia irisului, observate uneori la indivizii normali. [14] În figura 3.13 pot fi observate pete Brushfield ale irisului la un pacient diagnosticat cu sindrom Down.

Fig.3.13 Pete Brushfield în cadrul sindromului Down [50]

CAPITOLUL 4

PREZENTĂRI DE CAZ

CAZUL NR. 1

Pacient S.L.I , sex feminin în vârstă de 7 ani și 2 luni

A.H.C- nesemnificative

A.P.P- la naștere s- a constatat:

atrezie esofagiană;

cheilognatopalatoschizis;

polidactilie preaxială mâna dreaptă.

Dezvoltarea psiho-motorie postnatală a fost întârziată: a ținut capul la 1 an, a stat în șezut la 1,5 ani a mers la 3 ani și 9 luni.

Examen clinic- la 5 ani și 2 luni a evidențiat:

dismorfie cranio-facială: craniu rotund, fante palpebrale asimetrice, nas turtit, incizură pe vârful nasului;

cicatrice potoperatorie pentru cheilognatopalatoschizis;

comisuri bucale coborâte; anomalii dentare; urechi displazice, jos inserate; proteza auditivă (hipoacuzie neurosenzorială profundă bilaterală);

cicatrice post polidactilie preaxială mana stângă operată;

pectus excavatum;

cicatrice post atrezie esofagiană tip III Ladd operată;

sindactilie parțială degete 2-3 picior stâng;

dizabilitate intelectuală severă.

Investigații paraclinice:

Examen psihologic (2016):retard sever în dezvoltarea psiho-cognitivă și de limbaj;

Examen neurologic (2016): sdr CHARGE, pareză de nerv facial drept tip periferic congenitală, hipoacuzie bilaterală, întârziere în dezvoltarea mentală și de limbaj;

Examen oftalmologic (2016): hipoplazie de nerv optic, entropion congenital, ambliopie severă exanopsia; paralizie centrală și periferică de nerv facial drept;

Examen oftalmologic (2012): fund de ochi- colobom retinan care cuprinde nervul optic, macula și sectorul retinian inferior;

Examen ORL: perforație de timpan bilaterală sechelară, post otită; hipoacuzie mixtă profundă bilaterală de tip progresiv;

Ecografie cardiacă: cord cu aspect normal ecografic.

Investigații genetice:

Analiza cromozomială: 46 XX,9qh+ – formulă cromozomială normală; pacienta prezintă o constricție secundară pe brațul lung al cromozomului 9, dar aceasta este considerată un polimorfism cromozomic uman.

Test molecular: mutație heterozigotă la nivelul exonului 6 al genei CHD7. Această mutație, este citată în literatura de specialitate, a fi răspunzătoare de apariției sindromului CHARGE.

Sfat genetic: riscul părinților de a avea o nouă sarcină afectată este de aproximativ 1-2%, deoarece nu putem exclude un mozaicism germinal; riscul teoretic al pacientei de avea copii afectați, la vârsta adultă, este de 50%, boala având o transmitere monogenică autozomal dominantă.

CAZUL NR. 2

Pacient I.P.D, sex masculin, data nașterii 9.02.1998

A.H.C- nesemnificative

A.P.P- astigmatism, miopie, nistagmus diagnosticat la vârsta de 4 luni

Examen clinic pe aparate și sisteme: normal. Piele difuz depigmentată, păr cu tentă roșcată la nivelul scalpului, gene sprâncene.

Dezvoltare psihomotorie/școlarizare- rezultate bune

Investigații- În anul 2006, în urma prezentării la control, este diagnosticat cu albinism oculo-cutanat, forma clinică cu pigmentare reziduală N, păr roșcat, iris verde cenușiu cu lizereu galben în jurul pupilei. În același an, părinții copilului solicită sfat genetic în vederea unei viitoare sarcini: ambii părinți sunt clinic sănătoși dar purtători ai mutației pentru albinismul oculo-cutanat.

Sfat genetic- Riscul de a avea un nou copil cu aceeași afecțiune este de 25%, iar șansa de a avea un copil sănătos este de 50%.

CAZUL NR. 3

Pacient: L. R. A., sex masculin, vârsta: 10 ani (4.XII.2009)

AHC: nesemnificative

APP: albinism oculocutanat

Examenul clinic a relevat:

iris de culoare albastră;

sprâncene și gene depigmentate (blond-albe);

strabism divergent;

nistagmus;

pupile parțial pigmentate;

fotofobie;

tegumente și anexe hipopigmentate;

nanism proporționat;

dismorfie facială ușoară;

microcefalie;

retard psihomotor sever.

Diagnosticul pozitiv de albinism oculocutanat a fost stabilit în urma examinării clinice.

Sfat genetic:

frații pacientului prezintă un risc de 25% de a face boala, un risc de 50% de a fi purtători asimptomatici și un risc de 25% de a nu fi afectați și nici purtători

urmașii pacientului sunt obligatoriu purtători heterozigoți ai unei mutații a genei care determină afecțiunea.

CAZUL NR. 4

Pacient M.R.C , sex feminin, data nașterii 22.10.2014

A.H.C- nesemnificative

A.P.P- nou născut la termen, scor APGAR la 1 minut și la 5 minute de 9, greutatea la naștere 3000 grame. De la naștere prezintă suflu sistolic grad II/6, fără cianoză de efort, cu saturație și aliură ventriculară în limite normale.

– DSV operat în 2015

Examen clinic: la vârsta de 14 luni se constată următoarele aspecte:

meșă frontală depigmentată;

hipertelorism;

nas cu rădăcină proeminentă;

fosetă sacrată;

ușoară asimetrie facială;

sprâncene șterse;

hernie ombilicală;

anomalie congenitală de cord.

În urma examenului clinic (observație Sindrom Waandenburg), copilului i se recomandă: evaluare ORL, evaluare oftalmologică, consult de cardiologie pediatrică și consult genetic.

Examene paraclinice:

Examen ORL: audiometrie: normal, sănătos

Examen oftalmologic: telecantus

Examen ecocord: DSV perimembranos, șunt stânga- dreapta, foramen ovale permeabil, arteră pulmonară ușor dilatată, hipertensiune pulmonară ușoară

Examen EKG: ritm sinusal 110/min, bloc minim de ram drept, semn de suprasolicitare biventriculară, unde T aplatizate în toate derivațiile, QT= 0,30 secunde

Examen genetic: confirmă diagnosticul de sindrom Waardenburg.

Sfat genetic:

Sindromul Waardenburg este de obicei moștenit pe cale autosomal dominantă, ceea ce înseamnă că persoanele care suferă de sindromul Waardenburg au un risc de 50% sa transmită genele pe cale ereditară.

Unele cazuri de sindrom Waardenburg de tip II și de tip IV par să aibă un model autosomal recesiv de moștenire. Părinții unui individ cu o condiție autosomală recesivă poartă fiecare câte o copie a genei mutante, dar nu prezintă semne și simptome ale bolii.

CAZUL NR. 5

Pacient G. A, sex feminin, data nașterii 28.04.2012

A.H.C- nesemnificative

A.P.P- sarcină nu a fost luată în evidență de către medicul de familie sau de către medicul specialist; naștere prematură, greutate la naștere 1000 grame; a stat la maternitatea Cuza- Vodă Iași până a obținut greutatea de 2400 grame. Încă de la naștere este diagnosticată cu:

DSA tip Ostium Secundum;

Refluare tricuspidiană grad I/II/;

Refluare mitrală minimă;

Suflu sistolic grad II/6 parasternal stâng.

Examen clinic- la vârsta de 4 ani se constată următoarele elemente:

Nanism proporționat;

Hipotrofie ponderală;

Fosetă sacrată;

Microcefalie;

Dismorfie facială;

Discret pectus excavatum;

Hirsutism pe trunchi și membre;

Agitație psiho-motorie;

Exoftalmie;

Colobom irian bilateral.

Examen paraclinic- i se fac următoarele recomandări:

Consult cardiologic- EKG- ritm sinusal 92/min, AQRS+75 grade, QT=0,36 sec (ușor alungit). Nu există modificări de repolarizare ventriculară. Ecocord – cardiomegalie pe seama cavităților stângi, regurgitare mitrală grad I/II, refluare mitrală grad I/II, reflure tricuspidiană grad I/II , mic defect de sept atrial de tip ostrium secundum;

Consult endocrinologic- ecografie tiroidiană în limite normale;

Consult oftalmologic- Fund de ochi normal, colobom irian bilateral;

Consult psihologic- deficiență mintală ușoară. QI- 60;

Consult genetic- cariotip (22.02.2015) 46XX. Se recomandă test ADN (MLPA).

ANALIZA: MLPA cu mixul de sonde P070 Human Telomere-5

Test genetic molecular de screening pentru identificarea variațiilor numărului de copii (deleții/amplificări) a 46 de secvențe, cu ținte în zonele subtelomerice ale brațelor scurte (p) și lungi (q) ale fiecărui cromozom. Excepție fac cromozomii acrocentrici 13, 14, 15, 21 și 22, la care ambele sonde sunt pe brațul q, una în zona subtelomerică și una în zona pericentromerică (http://www.mlpa.com). Extracția de ADN s-a realizat cu Invitrogen PureLink Genomic DNA Kit, din proba de sânge periferic prelevat pe EDTA. Interpretarea darelor s-a realizat cu programul Coffalyser.Net.

REZULTAT: NORMAL

Prin tehnica folosită nu au fost identificate anomalii ale zonelor țintă pentru sondele utilizate.

ANALIZA: MLPA cu mixul de sonde P064-B3 Mental Retardation-1:

Test genetic molecular de screening pentru identificarea variațiilor numărului de copii (deleții/amplificări) a 43 de secvențe pentru:

Sindromul deleție 1p: 7 sonde în regiunea telomerică 1p36.

Sindromul Williams: 6 sonde în regiunea 7q11.23.

Sindromul Smith-Magenis: 5 sonde în regiunea 17p11.2.

Sindromul Miller-Dieker: 7 sonde în regiunea 17p13.3

Sindromul DiGeorge: 6 sonde în regiunea 22q11.21.

Sindromul Prader-Willi: 5 sonde în regiunea 15q11.2.

Sindromul Alagille: 2 sonde în regiunea 20p12.2 (gena JAG1).

Sindromul Saethre-Chotzen: 1 sondă pentru gena TWIST și 1 sondă pentru gena TWISTNB.

Sindromul Sotos: 3 sonde în regiunea 5q35.3 (gena NSD1).

Extracția de ADN s-a realizat cu Invitrogen PureLink® Genomic DNA Kit, din proba de sânge periferic prelevat pe EDTA. Interpretarea darelor s-a realizat cu programul Coffalyser.Ne.

REZULTAT: NORMAL

Prin tehnica folosită nu au fost identificate anomalii ale zonelor țintă pentru sondele utilizate.

CAZUL NR. 6

Pacient: B. E, sex feminin, vârsta: 49 ani și 9 luni

AHC: 2 copii diagnosticați cu NF1 la Centrul de Genetică Medicală Iași

APP: La stres manifestă crize de pierdere tonus, nu poate vorbi, nu se poate mișca;

stare de conștiență păstrată

Examenul clinic a relevat:

Hipostatură proporțională pe segmente;

Numeroase pete cafe au lait diseminate pe toată suprafața corpului;

Pistrui axilari și inghinali;

Neurofibroame.

Investigațiile paraclinice efectuate pentru confirmarea suspiciunii clinice de NF 1:

Examen oftalmologic- prezența nodulilor Lisch;

Examen neuropsihiatric- sindrom convulsiv, intelect laminar.

Diagnostic pozitiv de NF1 a fost stabilit pe baza a 3 criterii:

Peste 6 pete café au lait;

Pistrui axilari și inghinali;

Rudă de gradul I afectată.

Sfat genetic: Riscul pacientei de a avea alți copii afectați este de 50%.

CONCLUZII

Sindroamele genetice ce asociază anomalii ale irisului se împart în anomalii genetice ce au ca rezultat o structură anormală a irisului (aniridie, colobom) și anomalii genetice ce vizează modificări de culoare ale irisului (albinism, heterocromie congenitală, noduli Lisch).

Manifestările fenotipice prezintă în general o mare variabilitate clinică și cuprind o gama largă de elemente precum: malformații oculare și auriculare, despicături palatine, malformații în sfera ORL, malformații cardiovasculare, tumori renale, dezvoltare psihomotorie întârziată, retard mintal, malformații ale urechii, manifestări neurologice de tipul ataxie cerebeloasă, tremor postural, manifestări oculare de tipul erori de refracție, ambliopie, afectarea acuității vizuale cu scăderea vederii, fotofobie, strabism.

Din punct etiopatogenic, cele mai multe dintre sindroamele genetice ce au ca rezultat o structură anormală a irisului sunt cauzate de mutații ale genelor care codifică proteine cu rol important în dezvoltarea globilor oculari. Cea mai importantă genă cu rol în dezvoltarea globilor oculari este gena PAX 6, ce aparține familiei de gene PAX,cu localizare la nivelul cromozomului 11p13. De asemenea s-a demonstrat faptul că, această genă are rol și in dezvoltarea neurologică normală, iar exprimarea ei este importantă în maturarea irisului și a corpului ciliar. [14]

Severitatea manifestărilor clinice depinde de expresia și activarea genelor mutante. Modul de transmitere este specific fiecărei afecțiuni, în literatura de specialitate fiind citate cazuri de sindroame cu transmitere autozomal dominantă, cazuri cu transmitere autozomal recesivă, dar și cazuri sporadice cauzate de mutații genice de novo.

Datorită faptului că sindroamele înglobează atât anomalii ale structurilor cranio-faciale, dar și ale dezvoltării psihomotorii, respectiv ale organelor interne (anomalii cardiace, renale, gastrointestinale, urogenitale sau anomalii de căi respiratorii superioare), monitorizarea și managementul unui pacient cu astfel de sindroame necesită o echipă multidisciplinară, compusă de cele mai multe ori dinr-un medic genetician, chirurg pediatru, specialist ORL, chirurg cardiolog, logoped și psiholog.

În funcție de sindromul cu care este diagnosticatt pacientul, în ordinea priorităților, primii ani de viață sunt dedicați corectării malformațiilor existente ce impun intervenție cât mai rapidă cum ar fi corectarea defectelor cardiace, corectarea atreziei coanale, intervenții chirurgicale în vederea extirpării unei tumori renale. De asemenea este important a se acorda asistență medicală pentru afectările oculare, pentru o dezvoltare psihomotorie cât mai armonioasă, ajutând pacientul să se integreze corespunzător din punct de vedere social. Este de preferat păstrarea unei legături permanente între pacient și echipa de medici în vederea umăririi evoluției și prevenirea eventualelor complicații ce pot să apară.

Atfel scopul principal al tratamentului în sindroamele asociate anomaliilor de iris este de a ameliora simptomatologia și de a crește calitatea vieții.

Diagnosticul genetic este posibil în majoritatea afecțiunilor, dar testele moleculare sunt costisitoare, necesitând acoperirea unui număr mare de mutații ale genelor implicate și nu sunt disponibile de rutină. Astfel diagnosticul se bazează de cele mai multe ori pe tabloul clinic.

Consilierea genetică reprezintă un aspect important în cadrul sindroamelor asociate anomaliilor iriene, permițând pacientului și familiei acestuia să înțeleagă mult mai bine boala, mecanismele de la bază, să o accepte și să conștientizeze riscul de transmitere la urmași.

Astfel, sindroamnele genetice ce asociază anomalii ale irisului însumează un grup heterogen de afecțiuni cu mare impact asupra vieții pacienților dar si asupra familiei acestuia care trebuie mereu să îi acorde sprijin și susținere în vederea obținerii unui trai cât mai aproape de normal. Colaborarea permanentă între familia pacientului și echipa de medici în vederea acordării tratamenului adecvat și a corecției malformațiilor este soluția eliminării riscului de izolare socială la care pacientul poate fi supus.

BIBLIOGRAFIE

A. K. Khurana. Comprehensive Ophthalmology, Fourth Edition , 2007

A. Richetta, S.Giustini, SM Recupero, M Pezza, V Carlomagno. Lisch nodules of the iris in neurofibromatosis type 1. European Academy of Dermatology and Venereology, JEADV (2004) 18, 342-344

Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A. Oculocutaneous Albinism Type 1, GeneReviews® [Internet].

Alan J. Mears, Alessandra M. V. Duncan, Marcia L. Budarf, Beverlr S. Emanuel. Molecular Characterization of the Marker Chromosome Associated with Cat Eye Syndrome. Am.J. Hum. Genet. 55:134-142, 1994

Alastair J. W. Millar, Sharon Cox, and Alan Davidson. Management of Bilateral Wilms Tumours, 2016 Mar. ISBN-13: 978-0-9944381-1-9

Anna Wawrocka, Agata Sikora, Lukasz Kuszel, Maciej R. Krawczynski. 11p13 deletions can be more frequent than the PAX6 gene point mutations in Polish patients with aniridia. Journal Of Applied Genetics, 2013 Aug; 54(3): 345–351

Anna Wawrocka. The genetics of aniridia — simple things become complicated. Journal of Applied Genetics, May 2018, Volume 59,Issue 2, pages 151-159

Basavaraj Belaldavar, Vini Balakrishnan. Syndromic Deafness – Variant of Waardenburg syndrome. International Journal of Pharmaceutical Science Invention, Volume 3 Issue 4, April 2014, PP.18-22

Benjamin C. Onwochei, MD, John W. Simon, J. Bronwyn Bateman. Ocular Colobomata. Survey of ophthalmology , volume 45, number 3, November- December 2000

C. Y. Gregory-Evans, M J Williams, S Halford, K Gregory-Evans. Ocular coloboma: a reassessment in the age of molecular neuroscience. J Med Genet 2004;41:881–891

D Sanlaville and A Verloes. CHARGE syndrome: an update. European Journal of Human Genetics (2007) 15, 389–399

Deepak Sharma, Srinivas Murki, Tejo Pratap, Madhavi Vasikarla. Cat eye syndrome. BMJ Case Rep 2014

Dimitre R. Simeonov, Xinjing Wang, Chen Wang, Yuri Sergeev, Monika Dolinska. DNA Variations in Oculocutaneous Albinism: An Updated Mutation List and Current Outstanding Issues in Molecular Diagnostics. Human Mutation- Variation, Informatics and Diseas, 2013 Jun; 34(6): 827–835.

Elias I. Traboulsi, MD. Genetic Diseases Of The Eye, Second Edition , 2012

Fabrice C. Deprez. Congenital Horner Syndrome with Heterochromia Iridis Associated with Ipsilateral Internal Carotid Artery Hypoplasia. Journal of Clinical Neorology, 2015 Apr; 11(2): 192–196

Frank H. Netter. Atlas of Human Anatomy, 6th Edition

Gabriel Aprodu, Bogdan Savu. Chirurgie Pediatrică, editura ”GR.T. Popa Iași”, 2001

Gerhard K. Lang. Ophthalmology- A Short Textbook. New York 2000

Graul-Neumann, Luitgard M; Wechtenbruch, Juliane; Suckfull, Markus; Buske, Annegret; Bohring, Axel; Kubisch, Christian; Vogt, Stefanie; Strobl-Wildemann, Gertrud; Greally, Marie; Bartsch, Oliver; Steinberger, Daniela. Spectrum of novel mutations found in Waardenburg syndrome types 1 and 2: implications for molecular genetic diagnostics. BMJ, London Vol. 3, Iss 3, (2013).

Heinrich T, Nanda I, Rehn M. Live-Born Trisomy 22: Patient Report and Review. Molecular Syndromology, Volume 3(6); 2013 Jan

Hildegard Nikki Hall, Kathleen A. Williamson, David R. FitzPatrick. The genetic architecture of aniridia and Gillespie syndrome. Human Genetics, September, 2018

I. Dunham. The DNA sequence of human chromosome 22. Nature 402, 489–495 (1999)

IG Rennie. Don’t it make my blue eyes brown: heterochromia and other abnormalities of the iris. Eye (2012) 26, 29–50

Isabel M Hanson. PAX6 and Congenital Eye Malformations, Pediatric Research 54, 791–796 (2003)

James H. Tonsgard MD. Clinical Manifestations and Management of Neurofibromatosis Type 1. Seminars in Pediatric Neurology, Volume 13, Issue 1, March 2006, Pages 2-7

Jeff Mark Milunsky, MD. Waardenburg Syndrome Type I. GeneReviews, May 4, 2017

Jill Clayton-Smith, Helene Dollfus, Pierre Bitoun, Francoise Meire, Judy Fantes, Brunella Franco. Genetic Analysis of ‘PAX6-Negative’ Individuals with Aniridia or Gillespie Syndrome. PLoS One. 2016

Joan C. Han, M.D., Qing-Rong Liu, Ph.D, MaryPat Jones, Rebecca L. Levinn. Brain-Derived Neurotrophic Factor and Obesity in the WAGR Syndrome. New England Journal of Medicine, Med 2008; 359:918-927

Jorge L Alio, Alejandra E Rodriguez. Keratopigmentation (corneal tattooing) for the management of visual disabilities of the eye related to iris defects. Br J Ophthalmol 2011;95:1397-1401

Justin R. Federico, Karthik Krishnamurthy. Albinism. NCBI Bookshelf. A service of the National Library of Medicine, National Institutes of Health, 10/23/2018

Kanski’s Clinical Ophthalmology. A Systematic Approach, Eight Edition , 2015

Karen McMain BA, Johane Robitaille, Isabel Smith. Ocular features of CHARGE syndrome. Journal of American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus, Volume 12, Issue 5, October 2008, Pages 460-465

KazushiYasuda, Eiji Morihana, Naoki Fusazaki. Cardiovascular Malformations in CHARGE Syndrome with DiGeorge Phenotype: Two Case Reports. Case Reports in Pediatrics Volume 2016

Kevin P. Boyd MD, Bruce R. Korf, Amy Theos. Neurofibromatosis type 1. Journal of the American Academy of Dermatology, Volume 61, Issue 1, July 2009, pages 1-14

Kiran Rao, Bhushan Pura. Waardenburg syndrome: A rare genetic disorder, a report of two cases. Indian Journal of Human Genetics, 2012 May-Aug; 18(2): 254–255

Laura Gheucă- Solovăsteu- Dermatologie și venerologie. Editura Junimea , Iași 2003

Louis B. Cantor, MD, Christopher J. Rapuano, MD. Basic and Clinical ·science Course- NeuroOphthalmology, Section 5 ,2014-2015

Luma Haj Kassem, Mohamed Fares Ahmado. A rare case of seven siblings with Waardenburg syndrome: a case report. Journal of Medical Case Reports, 5 July 2018; 12: 192.

Mandeep Tomar, MS; Richa Dhiman, MS; Gaurav Sharma, MS; Nishita Yadav, MS. J Ophthalmic Vis Res 2018; 13 (3): 359‑360

Mandeep Tomar, MS; Richa Dhiman, MS; Gaurav Sharma, MS; Nishita Yadav, MS. J Ophthalmic Vis Res 2018; 13 (3): 359‑360

Marieta Dumitrache, Alina Ciocâlteu- Oftalmologie- Curs interactiv pentru studenți, Editura Universală Carol Davila București, 2008

Mariya Moosaje, Cheryl Y Gregory- Evans- Advances in the molecular genetics of ocular coloboma. Expert Review of Ophthalmology ,Volume 1, 2006 – Issue 2, Pages 209-227

Mariya Moosajee, MBBS, BSc, PhD, FRCOphth, Melanie Hingorani, MA, MBBS, MD, FRCOphth, and Anthony T Moore, MA, BM BCh, FRCS, FRCOphth, FMedSci. PAX6-amiridia Aniridia. GeneReviews, May 20, 2003

Melanie Hingorani, Isabel Hanson. Aniridia. European Journal of Human Genetics volume 20, pages 1011–1017 (2012)

Michael O’Keefe. Aniridia: current pathology and management. Acta Ophthalmologica, Volume86, Issue7, November 2008,Pages 708-715

N. Azuma, M Hayakawa, A Kanai. Missense mutation in the alternative splice region of the PAX6 gene in eye anomalies. American Journal of Human Genetics, 1999 Sep; 65(3): 656–663.

Nadja Kadom & N. Paul Rosman & Shams Jubouri. Neuroimaging experience in pediatric Horner syndrome. Pediatric Radiology (2015) 45:1535–1543

Pandefunda Gheorghe, Felicia Ștefanache . Semiologie neurologică, ediția a VII-a , editura Contact Internațional , Iași 1992

Peter Hsu, Alan Ma, George Williams. CHARGE syndrome: A review. Journal of Paediatrics and Child Health, Volume50, Issue7, July 2014, Pages 504-511

Peter K. Kaiser, MD, Neil J. Friedman, MD. The Massachusetts Eye and Ear Infirmary Illustrated Manual of OPHTHALMOLOGY, Fourth Edition, 20014

Prof. Dr. Felicia Ștefanache, Conf. dr. C. D. Popescu- Neurologie clinică, U.M.F. Iași, 1997

Raf Brouns, Sebastiaan Engelborghs, Jo Verhoeven. Cerebellar cognitive affective syndrome without global mental retardation in two relatives with Gillespie syndrome. Cortex, Volume 44, Issue 1, January 2008, Pages 54-67

Rafael Fabiano Machado Rosa, Rômulo Mombach, Paulo Ricardo Gazzola Zen. clinical characteristics of a sample of patients with Cat eye syndrome. Rev Assoc Med Bras 2010; 56(4): 462-6

Ricardo N. Gondinho, Ivan J. Keogh, Gustavo M. Partial tetrasomy of chromosome 22: Genetic and surgical implications for otolaryngologist. Ear, Nose & Throat Journal; Nov 2004

Richard Alan Lewis, MD. Ocular Albinism, X-Linked. GeneReviews, November,2015

Scott R Lambert MD , Taylor & Hoyt’s PEDIATRIC OPHTHALMOLOGY AND STRABISMUS, fifth edition, 2017. 378-385; 403-411

Shivlal M. Rawlani, Roshani Ramtake, Ajad Dhabarde. Waardenburg syndrome: A rare case. Oman Journal Of Ophthalmology, 2018 May-Aug; 11(2): 158–160

T Moore, MA, BM BCh, FRCS, FRCOphth, FmedSci. PAX6-Related Aniridia, GeneReviews® [Internet].

T. J. McCulley, K Mayer, S S Dahr. Aniridia and optic nerve hypoplasia. Eye volume 19, pages762–764 (2005)

T. W. Sadler. Langman’s Medical Embriology, Twelft Edition, 2012

V. Popescu. „MASELE“ ABDOMINALE MALIGNE LA COPIL – Evaluare, diagnostic și atitudine terapeutică. Revista Română de Pediatrie – VOL. LV, NR. 3, AN 2006

Veronica Epure, Dan-Cristian Gheorghe. Urgențele în ORL Pediatrie Editura: Editura Pro Universitaria, 2016.

W. Hofstra,1 C M A van Ravenswaaij-Arts1, J E H Bergman,1 N Janssen,1 L H Hoefsloot,2 M C J Jongmans. CHD7 mutations and CHARGE syndrome: the clinical implications of an expanding phenotype, J Med Genet 2011;48:334e342

Xie Q, Devina Ung. Gene regulation by PAX6: Structural-functional correlations of missense mutants and transcriptional control of Trpm3/miR-204, Molecular Vision, 2014; 20: 270–282.

Zafar Ali, Joakim Klar, Muhammed Farooq. A missense variant in ITPR1 provides evidence for autosomal recessive SCA29 with asymptomatic cerebellar hypoplasia in carriers. European Journal of Human Genetics volume 25, pages 848–853 (2017)

Z. Richard A. Sturm1 and Mats Larsson. Genetics of human iris colour and patterns. Pigment Cell Melanoma Res. 22; 544–562