Carol Davila,, București [304723]

Universitatea de Medicină si Farmacie

“Carol Davila,, București

Facultatea de Medicină

LUCRARE DE LICENȚĂ

Antibioterapia în bolile acute la copil

COORDONATOR ȘTIINȚIFIC

Conf. Univ. Dr. Mihai Craiu

Absolvent: [anonimizat]

2017

CUPRINS

INTRODUCERE 5

PARTEA GENERALĂ 6

Impactul fenomenului de rezistență la antibiotice 6

1.1 Definiții 6

1.2 Impactul social al rezistenței la agenții antimicrobieni 6 1.3 Impactul social asupra populației pediatrice 9

1.4 Impactul economic al rezistenței la agenții antimicrobieni 12 1.5 Previziuni 14

2. Rezistența la antibiotice în Europa 16

2.1 Bacterii gram negative 16

2.1.1 Escherichia coli 16

2.1.2 Klebsiella pneumoniae 18

2.1.3 Pseudomonas aeruginosa 22

2.1.4 Acinetobacter spp 23

2.2 Bacterii gram pozitive 25

2.2.1 Streptococcus pneumoniae 25

2.2.2 Staphylococcus aureus 27

2.2.3 Enterococi 28

2.3 Concluzii 29

3. Cauzele rezistenței la agenții antimicrobieni 30

3.1 Consumul exagerat de antibiotice 30

3.1.1 Consumul de antibiotice în Europa 30

3.1.2 Consumul de antibiotice pe plan mondial 34

3.1.3 Rolul educației în consumul de antibiotice 34

3.2 Prescrierea inadecvată 35

3.3 Lipsa descoperirii a noi clase de antibiotice 37

3.4 Utilizarea exagerată a antibioticelor în agricultură 38

4. Infecțiile acute ale căilor respiratorii la copii 39

4.1 Definiții 39 4.2 Epidemiologie 39

4.3 [anonimizat], 39 diagnostic și indicații de tratament

4.3.1 Rinofaringita acută 40

4.3.2 Faringita acută 40

4.3.3 Laringita acută 42

4.4 [anonimizat], 43 diagnostic și indicații de tratament

4.4.1 Bronșiolita acută 43 4.4.2 Pneumonia comunitară 44

PARTEA SPECIALĂ 46

5. OBIECTIVele STUDIULUI 46

6. Materiale și metode 49

6.1 Tipul studiului 49

6.2 Designul chestionarului 49

6.3 Colectarea răspunsurilor la chestionar 51

6.4 Selecția pacienților pentru studiul clinic 51

6.5 Colectarea datelor pentru studiul clinic 56

6.6 Analiza statistică 57

7 REZULTATE 60

7.1 Chestionarul adresat medicilor de familie și medicilor pediatri din 60 ambulatoriile de specialitate

7.2 Studiul clinic realizat pe o cohortă de pacienți internați la 70 INSMC “Alessandrescu-Rusescu”

7.2.1 Descrierea lotului de pacienți 70

7.2.2 Date sociodemografice 70 7.2.3 Date despre istoricul medical al pacienților 72 7.2.4 Date raportate de părinți/aparținători despre istoricul afecțiunii 73 curente

7.2.5 Date despre examenul clinic și diagnosticul la internare 73 7.2.6 Atitudinea terapeutică față de pacienții incluși în studiul clinic 75

7.2.7 Analiza comparativă a deciziilor medicale față de indicațiile 79 scorului STARWAVe

8. DISCUȚII 85

CONCLUZII 91

BIBLIOGRAFIE 92 ANEXE 99

INTRODUCERE

Descoperirea penicilinei de către Sir Alexander Fleming în anul 1928 a reprezentat începutul erei moderne a antibioticelor și a antibioticoterapiei25. De la descoperirea lor acestea au salvat viața a numeroși pacienți și au facut posibile intervenții chirurgicale care altfel ar fi avut o rată mare a mortalității și morbiditității53,57. În anul 1920 speranța de viață era de numai 56,4 ani în Statele Unite ale Americii, iar acum a ajuns la aproape 80 de ani13,71. Desigur, această creștere a speranței de viață nu poate fi atribuită doar apariției și utilizării antibioticelor, dar acestea au avut în mod clar un rol foarte important. Toate marile descoperiri medicale ale secolului trecut pot fi însă pierdute prin răspândirea rezistenței la antibiotice36. Infecții, care în trecut erau curabile, pot deveni în curând netratabile ceea ce va reprezenta o problemă majoră atât de sănătate publică, cât și economică.

Rezistența la antibiotice este în prezent un real pericol, fiind aproximate 700.000 de decese anuale, la nivel mondial, cauzate de aceasta68. În același timp nici impactul economic nu este de neglijat. Doar în SUA se estimează că există anual 2 milioane de infecții rezistente cel puțin la prima linie de antibiotice, a căror tratare determină un cost suplimentar de 20 de miliarde USD9,62,68.

80-90% din prescrierile de antibiotice au loc la nivelul asistenței medicale primare, aceasta reprezentând una dintre țintele cele mai importante ale programelor de stewardship în domeniul antibioticoterapiei21. Aproximativ 60% din populația pediatrică cu vârsta între 0-4 ani și 30% din cea cu vârsta între 5-15 ani se prezintă cel puțin o dată pe an pentru o infecție acută respiratorie, aceasta fiind principalul motiv de adresare la nivelul ambulatoriilor de specialitate. Numeroase rapoarte au indicat ca fiind necesară reducerea prescrierii de antibiotice și cu toate acestea, doar în Marea Britanie între 2009 și 2011, prescrierile de antibiotice pentru cazuri de răceli sau tuse au crescut cu 40%33. Această creștere arată temerile și dorințele părinților, dar și nesiguranța medicilor în tratarea acestor infecții banale, dar cu potențial fatal. Tocmai din acest motiv este extrem de importantă realizarea de studii și scoruri care să evalueze siguranța în adoptarea unei atitudini de a nu prescrie antibiotice în anumite infecții respiratorii și care, în același timp, să ajute medicul să ia decizia corectă utilizând mijloace diagnostice ușor și rapid disponibile, de preferat instrumente clinice de evaluare.

Partea generală

1. Impactul fenomenului de rezistență la antibiotice

1.1 Definiții

Rezistența la agenții antimicrobieni reprezintă: “abilitatea microorganismelor, ca de exemplu bacteriile, de a dobîndi sau de a își crește rezistența la un agent antimicrobian la care erau sensibile în trecut. Rezistența antimicrobiană este consecința selecției naturale a tulpinilor infecțioase, dar și a mutațiilor genetice ale acestora. O astfel de mutație genetică este transmisă descendenților conferind rezistență. Acest proces de selecțe naturală este exacerbat de intervenția umană”1.

Agenții antimicrobieni sunt reprezentați de: “antibiotice, antivirale, antifungice și antiprotozoare. Sunt substanțe active de origine naturală sau obținute prin sinteză care distrug microorganismele sau inhibă dezvoltarea acestora” 1.

Încă din anul 1945 Sir Alexander Fleming avertiza asupra pericolului suprautilizării agenților antimicrobieni și asupra riscului apariției rezistenței la aceștia59. Răspândirea rezistenței la antibiotice este legată de frecvența crescută a consumului și administrării. O problemă majoră este cauzată de faptul că multe antibiotice fac parte din aceiași clasă, iar rezistența dobîndită la unul poate duce la apariția rezistenței la toate antibioticele din clasă. În același timp, rezistența la un antibiotic apărută la nivelul unui organism se poate răspândi rapid și impredictibil prin mecanisme ca de exemplu schimbul de material genetic dintre diferite bacterii, afectând tratamentul antibiotic a numeroase afecțiuni. O parte din aceste probleme există și în cazul agenților antivirali, antifungici sau antiparazitari, de aceea fiind importanta utilizarea termenului mai larg de rezistență antimicrobiană28.

1.2 Impactul social al rezistenței la agenții antimicrobieni

În anul 2014 premierul Marii Britanii a decis să înființeze o comisie independentă care să realizeze un raport asupra rezistenței la antibiotice și să ofere soluții la această problemă care devine din ce in ce mai importantă, comisia fiind condusă de un economist – Jim O’Neill. Această comisie a realizat o prima analiză în Decembrie 2014 din care a reieșit că anual sunt 700.000 de decese cauzate în mod direct de infecții cu bacterii comune rezistente, HIV, tuberculoză și malarie56,68.

În Uniunea Europeană, Islanda și Norvegia se estimează că sunt 386.000 de infecții și 25.000 de decese anual cauzate doar de: Escherichia coli rezistentă la cefalosporine de generația a III-a, Klebsiella pneumoniae rezistentă la cefalosporine de generația a III-a, Pseudomonas aeruginosa rezistentă la carbapeneme, Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA), Enterococcus faecium rezistent la vancomicină și Streptococcus pneumoniae rezistent la peniciline. Două treimi din aceste decese sunt cauzate de bacterii gram negative. Aceste infecții rezistente la agenții antimicrobieni au cauzat 2,5 milioane de extra zile de spitalizare, aducând cu sine un impact economic, social și emoțional enorm23. În tabelul I este realizată o prezentare pentru fiecare din cele 6 bacterii rezistente la antibiotice incluse în datele statistice, fiind evidențiate numărul de infecții, numărul de decese și de zile de spitalizare suplimentare pe care le determină. Putem observa că numărul de infecții cauzate de bacterii gram pozitive rezistente (192.800) și cele cauzate de bacteriile gram negative (193.300) este asemănător. În schimb, există o diferență semnificativă în ceea ce privește numărul de decese suplimentare cauzate – 18.200 pentru bacteriile gram negative rezistente la agenți antimicrobieni versus doar 6.900 pentru bacteriile gram pozitive rezistente. Aceste statistici referitoare la nr. de decese suplimentare pot fi totuși afectate de lipsa de date privind infecțiile cu S.pneumoniae rezistent la peniciline, subestimând impactul avut de infecțiile cu bacterii gram pozitive rezistente asupra decesor și zilelor suplimentare de internare cauzate. Dintre infecțiile determinate de bacteriile gram pozitive rezistente cel mai mare impact l-a avut infecția cu Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) care a cauzat un nr. de 171.200 de cazuri, înregistrându-se 5.400 de decese și 1.050.000 zile de spitalizare suplimentare. În SUA, Centers for Disease Control and Prevention (CDC) raportează date asemănătoare, infecțiile cu MRSA fiind cele mai frecvente infecții cu germeni rezistenți și cauzând 11.285 de decese suplimentare9,31. Dintre infecțiile determinate de bacteriile gram negative rezistente la antibiotice cel mai mare impact l-a avut infecția cu P. aeruginosa rezistentă la carbapeneme, înregistrandu-se un nr. de 141.900 infecții, mai puține decât cele cauzate de MRSA, însă determinând 10.200 de decese suplimentare, aproape dublul celor cauzate de MRSA, dar mai puține zile de spitalizare suplimentare – 809.000 zile față de 1.050.000 în cazul MRSA23.

În SUA, CDC a făcut estimări similare asupra impactului clinic și social al infecțiilor rezistente la agenții antimicrobieni. Deși rezultatele sunt asemanatoare, acestea nu pot fi direct comparate cu cele europene întrucât în analiza din SUA au fost incluși și alți germeni cum ar fi Clostridium difficile, dar și pentru că studiul european a luat în calcul doar decesele cauzate în mod direct de infecția cu una din cele 6 bacterii rezistente (Tabelul I) în timp ce studiul din SUA a inclus și decesele atribuibile în mod indirect23. Astfel, se estimează că în SUA se înregistrează anual un nr de 1,7 milioane de infecții cu bacterii rezistente la agenti antimicrobieni și 99.000 de decese suplimentare atribuibile acestora din care 36.000 din cauza pneumoniilor41 și 12.000 de decese suplimentare atribuibile infecțiilor cu MRSA, Enterococcus faecium rezistent la vancomicină și C.difficile23,77. Durata medie de spitalizare pentru pacienții infectați cu bacterii rezistente la tratamentul antibiotic este prelungită cu 6,7 până la 12,7 zile, adaugând 8 milioane de zile de spitalizare29,71.

Tabelul I. Impactul social anual estimat al infecțiilor rezistente la agenți antimicrobieni la nivelul UE, Islanda și Norvegia în 2007. (Tabel adaptat și tradus după European Centre for Disease Prevention and Control. ECDC/EMEA JOINT TECHNICAL REPORT. The bacterial challenge: time to react – cu acordul ECDC pentru utilizarea în scopuri necomerciale)

a- majoritatea izolatelor de Streptococcus pneumoniae sunt rezistente atât la peniciline, cât și la macrolide; b- rezistentă la cefotaxim, ceftriaxonă sau ceftazidimă; c- rezistentă la imipenem sau meropenem; d- au fost incluse infecțiile tractului respirator inferior, cele sistemice, infecțiile pielii și ale țesuturilor moi și infecțiile tractului urinar.

Într-un sondaj publicat în jurnalul european, Eurosurveillance, în anul 2009, adresat medicilor din unitățile de terapie intensivă din Europa, referitor la percepția și experiența despre infecțiile cu bacterii multirezistente, 82% din participanți au considerat o problemă majoră cu care se confruntă nevoia de a trata astfel de infecții. Majoritatea (peste 70%) participanților au tratat în ultimele 6 luni cel puțin un pacient infectat cu MRSA și Enterobacteriacee rezistente la cefalosporine de generația a III-a, aceștia fiind considerați cei mai frecvent întâlniți germeni multidrog rezistenți. În plus, mai mult de jumătate din medici afirmă că au tratat cel puțin un pacient având o infecție rezistentă parțial sau total la antibioticele existente42.

Una dintre cele mai importante probleme ale rezistenței la agenții antimicrobieni o reprezintă tuberculoza, deoarece, anual, se înregistrează aproximativ 200.000 de decese cauzate de aceasta74. În anul 2012 Organizația Mondială a Sănătății (OMS) estima că sunt între 300.000-600.000 de cazuri nou apărute de tuberculoză multidrog rezistentă (TB-MDR) sau de tuberculoză extrem de rezistentă la tratament (TB-XDR)3.

1.3 Impactul social asupra populației pediatrice

În ceea ce privește populația pediatrică, deși datele specifice privind impactul social, medical și economic sunt mult mai puține decât cele ce iau în considerare întreaga populație, există destule studii care ne pot oferi o imagine de ansamblu asupra severității problemei. Antibioticele reprezintă clasa de medicamente cea mai administrată copiilor, iar utilizarea excesivă sau neadecvată a acestora în ultimele decenii a dus la apariția tulpinilor rezistente la agenții antimicrobieni51. În plus, nr mic de studii clinice randomizate adresate în mod special populației pediatrice a dus la o lipsă de informații cu un nivel de evidență ridicat51. Aproximativ jumătate din antibioticele prescrise în timpul consulturilor pediatrice de la nivelul asistenței medicale primare nu sunt necesare, prezentările pentru infecții de tract respirator fiind cauza cea mai frecventă pentru acestea20.

Din cele 6,3 milioane de decese ale copiilor sub vârsta de 5 ani la nivel mondial, în anul 2013, aproximativ 51,8% au fost cauzate de boli infecțioase ceea ce subliniază importanța combaterii rezistenței la agenții antimicrobieni43. În prezent se estimează că, anual, aproximativ 200.000 de nou născuți decedează din cauza unor infecții rezistente la agenții antimicrobieni. În spitalele mari, până la 40% din infecțiile nou născutului se datorează unor germeni rezistenți la antibiotice 35.

Pneumonia a reprezentat în anul 2013 a treia cauză de mortalitate la nivelul populației pediatrice sub 5 ani, totalizând 935.000 de decese43. Se cunoaște deja că Streptococcus pneumoniae reprezintă agentul patogen care cauzează cele mai multe infecții de tract respirator dobîndite în comunitate39. Pneumococul colonizează adesea tractul respirator la copii, fiind astfel expus unui nr. mare de antibiotice prescrise pentru diverse afecțiuni ale acestora și putând să capete rezistență antimicrobiană cu relativă ușurință. Într-un studiu realizat în anul 2008 în Africa, 58,6% din copiii sub 5 ani incluși prezentau portaj nazofaringian de Streptococcus pneumoniae, 80% dintre aceste bacterii având rezistență medie la peniciline, dar fără a prezenta rezistență înaltă. Nu a fost decelată rezistența la eritromicină, în schimb, aproximativ 99% din monstre prezentau rezistență crescută la trimetoprim-sulfametoxazol (cotrimoxazol) ceea ce reprezintă o problemă majoră în special pentru țările sărace unde acest antibiotic ieftin este utilizat des58. Aceste rezultate se corelează și cu alte studii cum ar fi cel realizat de Straus WL et al pe un grup de 595 de copii cu vârsta între 2-59 de luni, din Pakistan, care a demonstrat că, deși cotrimoxazolul este o terapie eficientă în pneumoniile ușoare, întâlnindu-se rezistență în doar 15% din cazuri, aceasta crește la peste 33% din cazuri pentru pneumoniile severe tratate – în același timp amoxicilina își menține eficacitatea în tratarea tuturor formelor cu o rată mică de rezistență66.

Numeroase programe de sănătate publică au încercat să reducă consumul inadecvat de antibiotice, mai ales cele administrate în infecțiile de tract respirator la copii. Un astfel de exemplu este programul CDC denumit Get Smart10. Aceste eforturi din partea autorităților au dus în SUA la o scădere de 24% a consumului de antibiotice între anii 1993-2008 pentru copiii cu vârsta mai mică de 14 ani.46 Un studiu publicat în anul 2009 realizat de Grijalva CG et al care a analizat prescripțiile de antibiotice pentru infecții respiratorii acute la nivelul asistenței pediatrice primare, între anii 1995-2006, a raportat pentru perioada studiată o scadere a numărului de prezentări la pediatru pentru astfel de infecții cu 17% în cazul copiilor având vârsta sub 5 ani (95% interval de încredere [CI], 9%-24%), cu o scădere consecutivă cu 36% (95% [CI], 36%-45%) a nr. de antibiotice prescrise. În cazul copiilor peste 5 ani, deși numărul consulturilor pentru infecții respiratorii acute nu a suferit modificări, nr. prescripțiilor de antibiotice a scăzut cu 18% (95% CI, 6%-29%). Ceea ce este și mai important este scăderea prescripțiilor de antibiotice pentru infecțiile acute de tract respirator cu excepția otitei medii, infecții care de cele mai multe ori nu au nevoie de tratament antibiotic. Astfel, s-a înregistrat o scădere cu 41% la copiii <5 ani (95% CI, 22%-55%), respectiv 24% la copiii de 5 ani sau mai mari 30. Pentru a verifica dacă trendul de micșorare a consumului de antibiotice se menține a fost realizat un nou studiu în SUA, între anii 2000-2010, care a analizat nr. de prescrieri pentru copiii între 3 luni și 14 ani, ridicate cu rețetă de la farmacii din 3 zone geografice diferite, având 3 sisteme de asigurări diferite. Conform acestuia trendul de scădere a consumului de antibiotice a continuat, dar în acest moment se înregistrează un platou. Cea mai mare cantitate de antibiotice a fost administrată copiilor între 2-24 luni, la aceștia observându-se în același timp și cea mai mare scădere a nr. de prescrieri de antibiotice. Îngrijorătoare este tendința de creștere a prescrierii de macrolide și cefalosporine ceea ce ar trebui să conducă la un efort concertat al autorităților medicale de limitare a acestora, mai ales, pentru anumite afecțiuni respiratorii printre care și otita medie70.

Se poate observa o sezonalitate a prescrierii agenților antimicrobieni în cazul infecțiilor acute respiratorii la copii. Astfel, în SUA se înregistrează o creștere a numărului de prescripții de antibiotice, la nivelul asistenței medicale primare, cu 24,5% în lunile de iarnă față de lunile de vară. Această creștere sezonieră a precripțiilor este dependentă de clasa de antibiotic, în cazul penicilinelor creșterea fiind de 75% în lunile de iarnă față de cele de vară, respectiv de 100% în cazul macrolidelor. (figura 1)

Cum se poate observa în figura 1, se înregistrează o variabilitate, dar mai mică, și în cazul cefalosporinelor și quinolonelor, celelalte clase de antibiotice neprezentând o sezonalitate cu valoare semnificativă67.

Date asemănătoare au fost raportate și în Europa, Canada sau Israel. În Israel se raportează un consum de antibiotice cu 36% mai mare în lunile de iarnă decăt în cele de vară în cazul infecțiilor acute respiratorii la copii, ceea ce a fost asociat cu o creștere a rezistenței la peniciline a Streptococcus pneumoniae18. În Canada, în anumite regiuni, se înregistrează o diferență sezonieră între lunile de iarnă și cele de vară de 21,6%52. În studiile europene se raportează o variabilitate în prescripția de antibiotice pentru infecțiile acute respiratorii la copii între 21% și 42%, în funcție și de țară și implicit de politicile de utilizare rațională a agenților antimicrobieni67.

Un alt motiv de îngrijorare îl reprezintă creșterea incidenței infecțiilor cu Enterobacteriacee multidrog rezistente. Astfel, între 2007 și 2010, în SUA, a avut loc o creștere cu 700% a acestora de la 0,2 procente din totalul infecțiilor cu Enterobacteriacee în anul 2007 la 1,5% în anul 2015, doar aproximativ 1/5 din aceste infecții fiind nosocomiale, ceea ce arată o tendință îngrijorătoare de infectare cu bacterii multidrog rezistente în comunitate. Problema la nivel global poate fi chiar mai gravă, fiind raportate incidențe de 11,4% în rândul populației pediatrice, semnificativ mai mari în zona Asiei – 27% și mai mici în Europa – 2,5%48.

Numeroase consulturi pediatrice pentru infecții de tract urinar au loc la nivelul ambulatoriilor7. În cazul infecțiilor urinare ale copiilor, de obicei, se apelează la tratarea lor empirică până la obținerea rezultatelor bacteriologice. 80% din aceste infecții de tract urinar sunt cauzate de Escherichia coli26. Un review sistematic realizat pe 58 de studii, publicat în British Medical Journal în anul 2016, prezintă rezultate care arată o prevalență mare a rezistenței la agenții antimicrobieni în infecțiile de tract urinar cauzate de Escherichia coli, rezistență care are valori mult mai mari în statele în curs de dezvoltare față de statele dezvoltate (grupul OECD)6.

1.4 Impactul economic al rezistenței la agenții antimicrobieni

Impactul economic al rezistenței la agenții antimicrobieni este în prezent substanțial68, dar este probabil ca datele empirice pe care le avem la acest moment să nu ne prezinte imaginea reală a problemei62.

În Uniunea Europeană, Islanda și Norvegia, pe baza estimărilor European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), bazate pe date din anul 2007, impactul economic total al infecțiilor cu bacterii rezistente la antibiotic este de 1,5 miliarde de euro anual. (Tabel II) Tabelul II realizează o detaliere a costurilor în funcție de tipul bacteriilor implicate (bacterii gram pozitive rezistente la antibiotice versus bacterii gram negative rezistente la antibiotice) și a tipurilor de cheltuieli suplimentare generate. Se poate observa o diferență de aproximativ 200 de milioane de euro între costurile totale suplimentare asociate infecțiilor cu bacterii gram negative rezistente la antibiotic și cele cu bacterii gram pozitive, impact economic ce se corelează și cu datele privind diferența dintre cele 2 în ceea ce privește decesele și zilele suplimentare de spitalizare determinate23.

Tabelul II. Impactul economic anual, estimat, al infecțiilor (4 tipuri principale) rezistente la agenții antimicrobieni la nivelul UE, Islanda și Norvegia în 2007. (Tabel adaptat și tradus după European Centre for Disease Prevention and Control. ECDC/EMEA JOINT TECHNICAL REPORT. The bacterial challenge: time to react – cu acordul ECDC pentru utilizarea în scopuri necomerciale)

a- au fost incluse infecțiile tractului respirator inferior, infecțiile sistemice, infecțiile pielii și ale țesuturilor moi și infecțiile tractului urinar; b- Bacteriile gram pozitive incluse în analiză: Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA), Enterococcus faecium rezistent la vancomicină. Nu au fost disponibile date despre Streptococcus pneumoniae rezistent la peniciline. Bacteriile gram negative incluse în analiză: Escherichia coli rezistentă la cefalosporine de generația a III-a, Klebsiella pneumoniae rezistentă la cefalosporine de generația a III-a, Pseudomonas aeruginosa rezistentă la carbapeneme.

Zilele suplimentare de spitalizare cauzate de bacteriile rezistente la antibiotice cauzeză un cost suplimentar de 900 de milioane de euro anual. Pierderile cauzate de absența de la locul de muncă sunt de aproximativ 150 de milioane de euro anual din care mai mult de 90 de milioane de euro sunt cauzate de bacteriile gram pozitive. În același timp pierderile anuale în productivitate sunt de aproximativ 446 de milioane de euro din care aproximativ 2/3 sunt cauzate de bacteriile gram negative rezistente la antibiotice. Putem observa, deci, că bacteriile gram negative rezistente la antibiotic cauzează costuri mult mai mici prin absența de la locul de muncă, dar impact economic mult mai mare prin numărul crescut de decese suplimentare, anuale, cauzate23.

În SUA estimări bazate pe date din anul 2008 arată un cost direct, anual, al infecțiilor rezistente la antibiotice de 20 de miliarde de USD. Costul unei infecții cu bacterii rezistente este situat între 18.588 – 29.069 USD per pacient29,71. În plus, costurile suplimentare cauzate de pierderi ale productivității din cauza spitalizării sau a deceselor sunt de aproximativ 35 de miliarde de USD anual9.

Pe lângă impactul economic determinat de costul direct al tratamentului unor astfel de infecții rezistente și de pierderile cauzate economiei de scăderea productivității, sunt de luat în seamă și pierderile economice personale ale pacienților afectați și ale familiilor acestora, pierderi mult mai greu de cuantificat.

1.5 Previziuni

Pe baza analizei realizate de grupul de experți condus de Jim O’Neill se poate previziona o eră în care antibioticele disponibile în acest moment devin mult mai puțin eficiente și, astfel, din ce în ce multe tratamente riscante care se bazează pe protecția oferită de acestea nu vor mai putea fi realizate în deplină siguranță. Transplantul de organe, pacienții cu HIV și cei aflați în chemo sau radioterapie depind de existența agenților antimicrobieni pentru combaterea infecțiilor care apar frecvent68. Se estimează că în lipsa agenților antimicrobieni rata infecțiilor post operative ar fi de 40-50% și aproximativ 30% din pacienți ar putea deceda37. Acestea sunt doar exemple ale impactului secundar, greu cuantificabil, pe care îl poate genera continuarea trendului actual de dezvoltare a rezistenței.

Raportul realizat, care se bazează pe un scenariu al creșterii rezistenței la antibiotice pentru doar 6 patogeni până în anul 2050, estimează o creștere a mortalității cauzate de infecțiile rezistente la tratament de la 700.000, în prezent, la aproximativ 10 milioane anual. Astfel, în anul 2050 mortalitatea cauzată de bacteriile rezistente la antibiotice o va depăși pe cea determinată de cancere (8,2 milioane de decese anual estimate) sau de accidente rutiere (1,2 milioane de decese anual).(figura 2) Pe baza acestor date reiese că în anul 2050 vom avea un deces la 3 secunde din cauza unor infecții imposibil de tratat68.

Impactul economic estimat va fi de 100 de trilioane de USD anual. Prin creșterea antibioticorezistenței produsul brut mondial va fi mai scăzut cu 2,5 – 3% decât în prezent68. Banca Mondială a avertizat că dacă nu sunt luate măsuri pentru a diminua efectele rezistenței la antibiotice, în anul 2050 costurile suplimentare cauzate de acestea ar putea cauza o criză economică mai mare decât cea din anul 20081.

Figura 2. Prognoza privind cauzele de deces în anul 2050 (tradus și adaptat după Tackling drug-resistant infections globally: Final report and recommendations – poate fi folosit liber în lucrările științifice conform Anexei 2)68

2. Rezistența la antibiotice în Europa

Rețeaua Europeană de Supraveghere a Rezistenței Antimicrobiene (EARS-Net) din care face parte și România supraveghează susceptibilitatea la antibiotice a 7 specii bacteriene care cauzează în mod frecvent infecții umane22:

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Pseudomonas aeruginosa

Acinetobacter species

Streptococcus pneumoniae

Staphylococcus aureus

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Datele sunt colectate de la rețelele de laboratoare sau provin din programele naționale de supraveghere a rezistenței antimicrobiene din 30 de state europene22. România furnizează, prin intermediul Institutului Național de Sănătate Publică, date de la 17 laboratoare din București (6), Moldova (4), Transilvania și Banat (7)54. Datele obținute trebuie interpretate în context având grijă în special la comparațiile inter țări, dar și la tendințele naționale înregistrate, întrucât pot apărea diferite erori de apreciere22.

2.1 Bacterii gram negative

2.1.1 Escherichia coli

Este o bacterie care face parte din flora comensală umană, dar este în același timp responsabilă și de un nr. foarte mare de infecții atât comunitare, cât și nosocomiale printre care și infecții urinare, infecții intra-abdominale, meningită neonatală și toxiinfecții alimentare22,54.

Din datele raportate în anul 2015 mai mult de jumătate din infecțiile cu E.coli au fost rezistente la cel puțin unul din antibioticele aflate sub urmărire (aminoglicozide, fluoroquinolone și cefalosporine de generația a treia), trendul pentru rezistența combinată la acestea fiind crescător în perioada 2012-2015. Rezistența cea mai mare a fost raportată în statele din sudul și sud-estul Europei22.

Pentru aminopeniciline rezistența medie la nivel european pentru anul 2015 a fost de 57,2%, cea mai mica rezistență fiind înregistrată în Suedia (34%) și cea mai mare în România (73%) -liderul nedorit cu o rezistență mai mare cu 16% decât media europeană22.

Pentru fluoroquinolone media europeană a izolatelor rezistente pentru anul 2015 este de 22,8% fără a se înregistra vreun trend pentru perioada 2012-2015. Cea mai mică rezistență a fost înregistrată în Islanda (6,8%) și cea mai mare în Cipru (45,5%), în România aceasta fiind de 30,7% (figura 3)22. Această rezistență crescută ar putea crea probleme în viitor pentru țara noastră întrucât consumul de fluoroquinolone este larg răspândit54.

Figura 3. Rezistența E.coli la fluoroquinolone (% de izolate rezistente), per țară, din UE/SEE în 2015 (reprodusă și adaptată cu acordul ECDC după Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2015. Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Stockholm: ECDC; 2017)

În cazul cefalosporinelor de generația a treia media europeană a izolatelor rezistente pentru anul 2015 este de 13,1%, în creștere semnificativă față de anul 2012, cele mai mici valori fiind înregistrate în Islanda (1,7%) și cele mai mari în Bulgaria (38,5%). România ocupă locul 5 cu o rezistență dublă față de media europeană – 26,8%22. (figura 4) Distribuția rezistenței în țara noastră prezintă o regionalitate, în București fiind mult scazută (18,3% vs 31,1%/27,5%) decât în restul zonelor analizate54.

Figura 4. Rezistența E.coli la cefalosporine de generația a III-a (% de izolate rezistente), per țară, din UE/SEE în 2015 (reprodusă și adaptată cu acordul ECDC după Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2015. Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Stockholm: ECDC; 2017)

România ocupă locul 4 la nivel european în ceea ce privește rezistența la aminoglicozide cu valori mai mari cu 5,9% decat media europeană de 10,4%22.

Deși la nivel european rezistența la carbapeneme este foarte mică – 0,1%, în România se observă un nivel foarte crescut de 1,9%, existând în același timp și un trend semnificativ crescător care este foarte îngrijorător22.

Multirezistența (cefalosporine de generația a 3-a, fluorochinolone și aminoglicozide) este în creștere de la 4,9% în 2012 la 5,3% în 2015, România ocupând locul 3 după Slovacia și Italia cu o rezistență de 13,5%, de 2,5 ori mai mare decât media din Europa22.

Concluzionând, cea mai mare rezistență a E.coli este la aminopeniciline, urmate de fluoroquinolone. În România se înregistrează o rezistență a E.Coli peste media din celelalte state europene la toate antibioticele studiate, cu un trend periculos de creștere a rezistenței la carbapeneme și fluoroquinolone, ceea ce impune măsuri de control judicioase.

2.1.2 Klebsiella pneumoniae

Klebsiella pneumoniae colonizează în special persoanele internate, determinând infecții nosocomiale cum ar fi cele de tract urinar, infecții de tract respirator inferior și infecții sistemice.

Mai mult de 1/3 din din probele de K. pneumoniae din Europa în anul 2015 au fost rezistente la cel puțin un antibiotic din cele aflate sub supravehere, observându-se o diferență între țările din Nordul Europei unde rezistența este mai scazută și cele din Sud care prezintă valori ridicate ale rezistenței22,54.

Rezistența medie europeană la fluoroquinolone pentru anul 2015 a fost de 29,7%, în creștere față de anul 2012 când a fost de 25,3%, cu un minim de 2,9% în Islanda și un maxim de 70% în Slovacia. Se înregistrează o creștere semnificativă a rezistenței în România ca și în Franța, Irlanda, Marea Britanie și Spania. Țara noastră ocupă locul 4 printre cele 30 de țări care raportează la ECDC cu o rezistență de 61,4%, în ușoară scădere față de anul precedent, dar cu 14% mai mult decât în anul 2012, aliniindu-se la trendul general înregistrat în această perioadă22. (figura 5)

Figura 5. Rezistența K. pneumoniae la fluoroquinolone (% de izolate rezistente), per țară, din UE/SEE în 2015 (reprodusă și adaptată cu acordul ECDC după Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2015. Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Stockholm: ECDC; 2017)

Ca și în cazul fluoroquinolonelor, media europeană a rezistenței la cefalosporine de generația a treia este în creștere – 30,3% în anul 2015 versus 25,8% în anul 2012. Diferența între cea mică rezistență înregistrată (0% în Islanda) și cea mai mare (75% în Bulgaria) este semnificativă și demonstrează variabilitatea extrem de mare interțări. În România s-a înregistrat o valoare de 70,7%, ocupând locul 2 după Bulgaria22. (figura 6)

Figura 6. Rezistența K. pneumoniae la cefalosporine de generația a III-a (% de izolate rezistente), per țară, din UE/SEE în 2015 (reprodusă și adaptată cu acordul ECDC după Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2015. Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Stockholm: ECDC; 2017)

Figura 7. Rezistența K. pneumoniae la aminoglicozide (% de izolate rezistente), per țară, din UE/SEE în 2015 (reprodusă și adaptată cu acordul ECDC după Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2015. Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Stockholm: ECDC; 2017)

Pentru aminoglicozide se observă aceiași tendință de creștere a rezistenței ca și în cazul celorlalte clase de antibiotice testate de la 21,5% în 2012 la 22,5% în 2015. România se află pe locul al 4-lea cu 54,1% din probele testate rezistente. (figura 7) Însă, spre deosebire de tendința generală de creștere, în România există o tendință de scădere a rezistenței atât față de anul 2014, cât și față de anul 201222.

La carbameneme media europeană a rezistenței K. pneumoniae este de 8,1% în 2015, mai mare cu 1,9% față de 2012. Pentru cele 30 de state participante la EARS-Net valorile variază între 0% în țări ca Danemarca și 61,9% în Grecia. Putem observa și pentru acest antibiotic o variație extrem de mare între țările raportoare. România este pentru acestă clasă de antibiotice în top 3 cu 24,7% dintre probele testate rezistente, o valoare de 1,8 ori mai mare față de 2012, dar totuși la mai puțin de jumătate din valorile existente în Grecia22. În plus, în 2014 în țara noastră 54,8% din izolatele slab sensibile la carbapeneme au prezentat rezistență și la colistin ceea ce “atrage atenţia asupra riscului de a ne confrunta cu infecţii cu tulpini panrezistente la antibiotice”54.

Multirezistența (cefalosporine de generația a 3-a, fluorochinolone și aminoglicozide) la nivel european este de 18,6% cu minimul în Islanda – 0% și maximul în Slovacia – 59,6%. Cum se poate observa și în figura 8, România ocupă locul 3 după Polonia și Slovacia cu o valoare a rezistenței de 49,8%22.

Figura 8. Multirezistența K. pneumoniae la cefalosporine de generația a 3-a, fluorochinolone și aminoglicozide (% de izolate rezistente), per țară, din UE/SEE în 2015 (reprodusă și adaptată cu acordul ECDC după Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2015. Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Stockholm: ECDC; 2017)

Rezistența infecțiilor cu K.pneumoniae devine o problemă de sănătate publică importantă pentru Europa din cauza tendinței de creștere a acesteia la toate clasele de antibiotice. Mai mult, rezistența crescândă la carbapeneme și chiar la polimixine poate duce la apariția unor germeni rezistenți la toate antibioticele.

2.1.3 Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa este o bacterie gram negativă oportunistă care cauzează mai ales infecții nosocomiale. Determină frecvent penumonie nosocomială (inclusiv cea asociată ventilației mecanice), dar și infecții de tract urinar la pacienții internați sau cu imunitate scazută. Poate coloniza tractul respirator al pacienților cu fibroză chistică cauzând exacerbări intermitente severe ale afecțiunii22,54.

Rezistența la agenți antimicrobieni a Pseudomonas aeruginosa în Europa este comună și severă, 13% din izolatele raportate fiind rezistente la cel puțin 3 grupe antimicrobiene și 5,5% rezistente la toate cele 5 grupe de antibiotice testate. La nivel european tendința este de scădere pentru rezistența la fluoroquinolone și aminoglicozide, dar semnificativ crescătoare pentru piperaciclin+tazobactam22.

România deține o supremație nedorită în Europa la rezistența Pseudomonas aeruginosa la toate cele 5 grupe de antibiotice testate, inclusiv la capitolul multirezistența antimicrobiană, diferențele față de media europeană fiind mari în toate cazurile. În ceea ce privește rezistența la piperaciclin+tazobactam aceasta este de 57% de 3,14 ori mai mare decât media europeană de 18,1%, în Islanda și Luxemburg aceasta fiind chiar nesemnificativă (0%). La fluoroquinolone se înregistrează o rezistență de 62%, în creștere față de anii precedenți în comparație cu media europeană de doar 19,3%. În cazul ceftazidimei 65,9% din izolate sunt rezistente, trendul pentru România fiind crescător spre deosebire de restul Europei, unde pentru perioada 2012-2015, nu sunt modificări semnificative. La aminoglicozide se raportează un procentaj asemănator cu izolatele testate pe celelalte antibiotice și anume 63%, de 4,7 ori mai mare decât media europeană. Pentru carbapeneme situația rezistenței în România este la fel de rea ca și în cazul celorlalte antibiotice studiate, 66,3% din probe fiind rezistente, față de numai 17,8% cât este media din Europa. Se observă în același timp o creștere semnificativă a rezistenței atât față de anul 2014, cât mai ales față de anul 2012. Multirezistența (la cel puțin trei din cele 5 antibiotice studiate- piperaciclină+tazobactam, fluoroquinolone, aminoglicozide, ceftazidimă sau carbapeneme) are valori în țara noastră de 66%, de 5 ori mai mare decât media în Europa (12,9%)22. (figura 9)

Figura 9. Multirezistența Ps.aeruginosa la cel puțin 3 din cele 5 antibiotice studiate (% de izolate rezistente), per țară, din UE/SEE în 2015 (reprodusă și adaptată cu acordul ECDC după Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2015. Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Stockholm: ECDC; 2017)

Sensibilitatea Ps. aeruginosa în România la piperaciclină+tazobactam, fluoroquinolone, aminoglicozide, ceftazidimă sau carbapeneme este destul de mică, sub 50%, ceea ce face utilizarea lor în terapia de primă intenție a unor infecții invazive de evitat, fiind preferat colistinul. Această utilizare trebuie să fie totuși precaută, riscând o dobîndire a rezistenței și la acesta, mai ales în cazul dozelor insuficiente54.

2.1.4 Acinetobacter spp

Acinetobacter baumanii este grupul de specii cu cea mai mare importanță clinică în cadrul genului. Aceasta este o bacterie gram negativă, non fermentativă, oportunistă. A. baumanii are un număr limitat de mecanisme de virulență și de aceea marea majoritate a infecțiilor apar la persoane cu imunitatea scăzută. Cele mai frecvente infecții sunt pneumonia asociată ventilației mecanice, infecții sistemice asociate cateterelor centrale sau infecții urinare asociate cateterelor. Chiar și în mod natural A.baumanii este rezistent la majoritatea claselor de antibiotice, avînd sensibilitate doar la unele fluroquinolone, unele aminoglicozide, carbapeneme, polimixine ca polimixin B sau colistin și, posibil, tigeciclină22,54.

În Europa se observă o variație foarte mare a rezistenței cu cele mai mari valori, ca și în cazul celorlalte bacterii gram negative, în țările din Est (mai ales țările Baltice), Sud-Est și Sud. Rezistența la carbapeneme este obișnuită și cel mai frecvent este asociată rezistenței la fluoroquinolone și aminoglicozide, acesta fiind cel mai întâlnit fenotip de multirezistență în anul 201522.

Dintre țările care au raportat rezistența la fluoroquinolone pentru Acinetobacter spp. cea mai mică valoare înregistrată a fost în Belgia și cea mai mare în Grecia (94,9%). În România rezistența raportată a fost foarte mare (82,5%), clasându-ne pe locul 6, dar totuși în scădere față de anul 2012 când aceasta era de 88,9%22.

La aminoglicozide rezistența la nivel european a variat între 0% în Belgia și 90,4% în Lituania, cu o valoare de 80,9% în România, valoare ce ne plasează pe locul 4. (figura 10) Putem vedea un trend crescător puternic, în țara noastră, fața de anul 2012 (57,4%). O situație asemănătoare se înregistrează la nivel european și pentru carbapeneme, unde România ocupă locul 4 cu o rezistență staționară de 81,5%22.

Figura 10. Rezistența Acinetobacter spp la aminoglicozide (% de izolate rezistente), per țară, din UE/SEE în 2015 (reprodusă și adaptată cu acordul ECDC după Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2015. Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Stockholm: ECDC; 2017)

Multirezistența (la fluoroquinolone, aminoglicozide și carbapeneme) A.baumanii în România este de 76,9%, ocupând un nedorit loc 3 după Croația și Grecia22. (figura 11)

Se poate observa, astfel, la nivelul întregii Europe un trend ascendent al rezistenței la antibiotice al Acinetobacter spp22. Sensibilitatea scăzută la carbapeneme, fluorochinolone și aminoglicozide a Acinetobacter baumanii în România, face ca aceste antibiotice să fie de evitat în tratamentul unei infecții cu grad mare de probabilitate cu acest germen, alegerea primară rămânând colistinul și, probabil, tigeciclina54.

Figura 11. Multirezistența Acinetobacter spp la carbapeneme, fluorochinolone și aminoglicozide (% de izolate rezistente), per țară, din UE/SEE în 2015 (reprodusă și adaptată cu acordul ECDC după Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2015. Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Stockholm: ECDC; 2017)

2.2.Bacterii gram pozitive

2.2.1 Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pneumoniae este un germene extrem de răspândit mai ales în populația pediatrică, bătrâni, dar și pacienții cu imunitatea compromisă. Afecțiunile pe care le provoacă cel mai frecvent sunt infecțiile de tract respirator22,54. Streptococcus pneumoniae reprezintă agentul patogen care cauzează cele mai multe infecții de tract respirator dobîndite în comunitate, mai ales pneumonii, morbiditatea și mortalitatea acestei bacterii fiind mari39.

La nivelul celor 30 de state care fac parte din EARS-Net valorile rezistenței au fost foarte variate, rezistența la macrolide fiind mai mare decât cea la peniciline22.

Pentru peniciline rezistența la nivel european a variat între 0,6% în Belgia și 39% în România care este și la acest capitol liderul din Europa. Pentru România trendul este relativ staționar față de anul 2012 (38,6%), cu variații destul de mari totuși de la an la an în perioada 2012-201522.

La macrolide situația este relativ asemănătoare, rezistența cea mai mică fiind întâlnită în Luxemburg (0%) și cea mai mare în Malta (40%). România ocupă locul 4 cu un procent de 30%(figura 12), în scădere față de anul 2012 când se înregistra o rezistență de 39,5%. Un trend descendent se mai poate observa și în alte 8 state: Austria, Belgia, Croația, Finlanda, Franța, Italia, Luxemburg și Ungaria22.

Rezistența combinată la peniciline și macrolide a variat între 0% în Luxemburg și 25% în Malta și România, în țara noastră trendul fiind descendent față de anul 2012 (32,6%), dar mai ales față de anul 2014 (37,8%)22.

Pentru 61 de tulpini din anul 2014 testate în România pentru rezistența la fluroquinolone doar una singură s-a dovedit a fi nesusceptibila la această clasă de antibiotice ceea ce ar putea pleda pentru utilizarea lor în infecțiile pneumococice non-invazive54.

Figura 12. Rezistența S. pneumoniae la macrolide (% de izolate rezistente), per țară, din UE/SEE în 2015 (reprodusă și adaptată cu acordul ECDC după Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2015. Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Stockholm: ECDC; 2017)

În SUA, S. pneumoniae determină 4 milioane de infecții anual și 22.000 de decese. Otita medie este cea mai frecventă infecție pneumococică la copii, cu 1,5 milioane de cazuri anuale. Într-o treime din infecțiile severe cu pneumococ acesta este rezistent la unul sau mai multe antibiotice, date asemănătoare cu cele înregistrate în România22,54. Aceste infecții rezistente (1,2 milioane per an) cauzează 32.000 de vizite adiționale la medic, 17.000 de extraspitalizări pe an și 7000 de decese suplimentare, cu un cost adițional pentru sistemul de sănătate de 96 milioane USD9.

2.2.2 Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus este o bacterie gram pozitivă, oportunistă ce colonizează frecvent cavitatea nazală și tegumentul, determinând infecții severe în caz de imunodepresie22. Se cunoaște de mult timp că Staphylococcus aureus secretă beta-lactamaze ce inactivează penicilina și ampicilina, în prezent mai puțin de 10% dintre tulpini având sensibilitate la aceste antibiotice. În plus, unele tulpini sunt capabile să reziste acțiunii tuturor beta-lactaminelor, fiind denumite Staphylococcus aureus meticilino rezistent (MRSA în engleză)54. Aceste tulpini meticilino rezistente sunt principala cauză de infecții nosocomiale la nivel mondial, dar în același timp pot determina inclusiv infecții comunitare22.

Prevalența MRSA în Europa are o mare variabilitate inter-țări, de la 0% în Islanda la 57,2% în România (figura 13) cu valori mai mici în Nordul Europei și valori mai mari în Sud și Sud-Est. Lider în ceea ce privește infecțiile cu MRSA, România prezintă o rata a izolatelor rezistente la betalactami de 3,4 ori mai mare decât media europeană de 16,8%22.

La nivelul celor 30 de state din rețeaua EARS-Net rezistența medie pentru fluoroquinolone este de 19,5%, 85,2% din tulpinile MRSA fiind rezistente și la această grupă de antibiotice, în timp ce doar 6,7% din tulpinile meticilino sensibile (MSSA) au fost rezistente. Nivelul rezistenței pentru linezolid a fost foarte scăzut22.

Figura 13. Prevalența tulpinilor MRSA (% de izolate rezistente), per țară, din UE/SEE în 2015 (reprodusă și adaptată cu acordul ECDC după Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2015. Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Stockholm: ECDC; 2017)

În România utilizarea rifampicinei, un antibiotic care este util pentru infecțiile apărute la nivelul protezelor valvulare sau a celor articulare se face cu prudență, deoarece o singură modificare genetică a Staphylococcus aureus poate determina rezistența. Datorită acestei utilizări mai judicioase tulpinile rezistente sau intermediare au reprezentat doar 17% din izolate, cu valori mai ridicate în Transilvania și Banat 27,7% spre deosebire de Moldova – 12,6% și București – 11,67%, dar în scădere pentru toate zonele54.

2.2.3 Enterococi

Enterococii fac parte din flora comensală a tractului gastric uman și animal, dar în anumite condiții pot determina infecții grave. Cele mai frecvente infecții sunt endocarditele, infecțiile sistemice, infecțiile de tract urinar, dar pot fi implicate și în abcese abdominale sau peritonită. Cei mai importanți reprezentanți din punct de vedere clinic sunt Enterococcus faecalis și Enterococcus faecium22,54.

Enterococii sunt intrinsec rezistenți la un număr mare de clase de antibiotice cum ar fi cefalosporine, sulfonamide, aminoglicozide, dar și o parte din betalactami, deși Enterococcus faecalis își păstrează o sensibilitate destul de înaltă față de aminopeniciline ceea ce le face antimicrobianul de primă intenție într-o astfel de infecție22.

În ceea ce privește E.faecalis, la nivel european, nu există vreo tendință de modificare a rezistenței înalte la gentamicină, deși în aproximativ o treime din statele raportoare procentele naționale au scăzut. Rezistența E. faecium la vancomicină a crescut semnificativ în 12 dintre state22.

Media europeană a rezistenței E.faecalis la gentamicină s-a menținut la un nivel înalt de 31,3% cu un minim în Cipru 8,6% și un maxim în Slovacia 49,1%22. Pentru România nu au existat date raportate în anul 2015, dar pentru anul 2014 rezistența la aminoglicozide a fost ridicată – 51,1%. Din fericire pentru țara noastră nivelul sensibilității la ampicilină s-a menținut ridicat (90%) pentru anul 2014, însă au fost comunicate 2 cazuri de infecții cu tulpini rezistente la linezolid și 3 cazuri de infecții rezistente atât la vancomicină, cât și la teicoplanină22,54.

Rezistența Enterococcus faecium la vancomicină în anul 2015 a variat între 0% în Estonia, Islanda, Luxemburg, Norvegia și Suedia și 45,8% în Irlanda. Aceasta este un caz unic în care o țară din nord-vestul Europei este liderul rezistenței pentru un agent antimicrobian. În România se vede un trend crescator semnificativ, rezistența în anul 2015 fiind de 25% – locul 4 european spre deosebire de anul 2012 când era de doar 2,9%. (figura 14) În plus, pentru anul 2014, datele din țara noastră indică menținerea unui nivel foarte scazut al sensibilității pentru ampicilina (sub 7%) și pentru aminoglicozide (aproximativ 20%)22.

Figura 14. Rezistența Enterococcus faecium la vancomicină (% de izolate rezistente), per țară, din UE/SEE în 2015 (reprodusă și adaptată cu acordul ECDC după Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2015. Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Stockholm: ECDC; 2017)

2.3 Concluzie

Toate cele 7 specii bacteriene pentru care ECDC supraveghează rezistența la agenți antimicrobieni prezintă valori crescute ale acesteia mai ales în țările din Estul și Sud-Estul Europei. Aceasta ar putea fi explicată de mai mulți factori printre care ușurința mai mare de a le procura, lipsa unor programe eficiente de monitorizare a consumului de antibiotice, inexistența sau ineficacitatea protocoalelor de administrare a acestora, dar și programe ineficiente de prevenire a infecțiilor mai ales cele nosocomiale. În România situația este cu atât mai gravă cu cât ne situam în topul european pentru toate antibioticele testate, mai ales pentru infecțiile cu bacterii gram negative, cauzele fiind multiple și de cele mai multe ori comune cu cele ale celorlalte state care se află în topurile rezistenței la antibiotice. Dacă nu se vor lua măsuri rapide și ferme, vom ajunge să avem la dispoziție un arsenal extrem de redus de antibiotice cu eficiență păstrată, de cele mai multe ori de ultimă linie, cu șanse de a crea rezistență și la acestea (deși aceasta există deja într-o oarecare măsură).

3. Cauzele rezistenței la agenții antimicrobieni

Rezistența la agenții antimicrobieni a germenilor apare în mod natural, în timp, de cele mai multe ori prin intermediul mutațiilor genetice. Cu toate acestea anumite intervenții umane fac ca acest proces să fie accelerat71.

Cauzele crizei actuale a rezistenței antibioticelor sunt multiple și complexe fiind foarte greu de alcătuit o listă exhaustivă. Totuși, printre cele mai importante putem aminti: consumul exagerat, prescrierea inadecvată, utilizarea excesivă în agricultură, interesul scăzut pentru dezvoltarea unor agenți antimicrobieni noi71.

3.1 Consumul exagerat de antibiotice

Consumul exagerat determină în mod clar apariția rezistenței la antibiotice, acesta fiind cel mai important factor determinant9,71. Într-un studiu realizat de Austin D.J. et al se demonstrează că timpul necesar apariției rezistenței la antibiotice sub o presiune selectivă continuă este mult mai scurt decât timpul necesar dispariției acesteia după scăderea consumului sau încetarea acestuia. De aceea trebuie luate măsuri urgente după apariția oricărei dovezi de scădere a sensibilității unui agent antimicrobian4 .

3.1.1. Consumul de antibiotice în Europa

Conform raportului realizat de ECDC privind consumul de antibiotice în Europa, publicat în Noiembrie 2016, consumul total (comunitar+intraspitalicesc) de antibiotice în perioada 2011-2015, exprimat în doze zilnice definite per 1000 de locuitori per zi (DDD-defined daily doses) nu a prezentat creșteri24.

Pentru consumul comunitar de antibiotice sistemice media europeană a fost de 22,4 DDD/1000 loc/zi, înregistrând aceeași tendință staționară ca și în cazul consumului global de antibiotice cu valorile cele mai mici în Olanda, 10,7 DDD/1000 loc/zi, și cele mai mari în Grecia, 36,1 DDD/1000 loc/zi. România și Cipru au furnizat date doar despre consumul global de antibiotice, dar considerând că 90% din consum are loc în comunitate, se poate presupune rațional că țara noastră a avut un consum de aproximativ 33 DDD/1000 loc/zi care ne clasează după Grecia24. (figura 15) Se poate observa o corelație între consumul crescut de antibiotice la nivel național și dezvoltarea rezistenței la agenții antimicrobieni, România fiind în topul european atât al consumului cât și al rezistenței. Dintre clasele de antibiotice consumate în comunitate cele mai frecvente sunt penicilinele cu o variabilitate între 32% în Germania până la 66% din antibioticele consumate în Danemarca și Slovenia. Pentru celelalte clase de agenți antimicrobieni există diferențe mari între țări24.

Figura 15. Consumul ambulatoriu de antibiotice pentru uzul sistemic în țările UE/SEE în anul 2015 (reprodus, tradus și adaptat cu acordul autorilor pentru uz necomercial după Special Eurobarometer 445, Antimicrobial resistance, April 2016)24

În ceea ce privește datele obținute din țara noastră, pentru anul 2014, ca și în restul Europei, consumul majoritar a fost de peniciline 51,6%, pe locul 2 fiind cefalosporinele – 16,6% și apoi chinolonele cu un procent de 11,7% din consum54. Macrolidele, o clasă de antibiotice foarte frecvent prescrisă populației pediatrice datorită ușurinței în administrare, au ocupat locul 4 cu un consum sub media europeană, cu preferință însă pentru claritromicină, a cărei consum este peste medie, ceea ce aduce cu sine riscul de inducere a rezistenței la întreg grupul de antibiotice macrolide-lincosamide-streptogramine-ketolide24,54. O tendință îngrijorătoare este pe de o parte creșterea consumului de antibiotice cu risc mare de a determina rezistență la Clostridium difficile (fluorochinolone, cefalosporine de generație 2-4, carbapeneme și clindamicină) – reprezentând 27,% din totalul consumului – și pe de altă parte creșterea consumului de antibiotice cu spectru larg – cu un indicator (calculat ca raport între antibioticele cu spectru larg și cele cu spectru îngust) de 11,88 față de 6,44 în 201154.

Pentru anul 2015 media europeană a consumului intraspitalicesc de antibiotice sistemice este de 2 DDD/1000 loc/zi cu un minim în Olanda, 1 DDD/1000 loc/zi, și un maxim în Malta, 2,9 DDD/1000 loc/zi. Spre deosebire de antibioticele consumate în comunitate, la nivelul spitalelor penicilinele nu mai dețin primul loc, iar proporția de cefalosporine, carbapeneme și alte antibiotice a fost mai mare24. În ceea ce privește consumul unor clase de antibiotice de ultimă linie, în România există o creștere a utilizării carbapenemelor cu 39,1% în 2014 față de 2013, dar totuși consumul acestora rămâne scăzut față de restul Europei (0,032 DDD/1000 loc/zi în România vs 0,058DDD/1000loc/zi media eurupeană)54.

În Eurobarometrul realizat în anul 2015 de Uniunea Europeană privind uzul de antibiotice și percepția cetățenilor europeni asupra acestora, o treime au afirmat că au consumat cel puțin un antibiotic în ultimele 12 luni, în scădere cu 6% față de anul 2013. Pentru România datele sunt foarte apropiate de media europeană, 38% dintre respondenți utilizând antibiotice în ultimele 12 luni. Țara noastră a înregistrat o scădere a consumului declarat de populație cu 9%, cea mai mare la nivelul UE (figura 16) Totusi, aceste date nu reflectă întru totul consumul pentru că este posibil ca multe persoane întrebate să nu răspundă cinstit63.

Pacienții încă cer medicilor antibiotice sau le cumpără direct de la farmacie fără rețetă necunoscând nici daca au nevoie de ele pentru afecțiunea pe care o prezintă și nici implicațiile consumului excesiv de antibiotice și ale rezistenței la antibiotice68. Consumul de antibiotice este mai mare în rândul persoanelor cu o educație mai slabă 39% (față de media de 34%) și a celor care fac parte din medii economice defavorizate – 44%63.

Din consumul total de antibiotice 4% sunt luate fără rețetă și 2% sunt antibiotice consumate din prescripții anterioare63. Între 80-100% din antibioticele care au fost luate făra a fi prescrise de medic au provenit din farmacii în România, dar și în Grecia și Cipru. În același timp se pare că Internetul nu reprezintă o sursă de procurare a antibioticelor2.

Figura 16. Procentul de respondenți care au utilizat antibiotice în ultimele 12 luni/țară și evoluția față de anul 2013 (reprodus și adaptat cu acordul autorilor pentru uz necomercial după Special Eurobarometer 445, Antimicrobial resistance, April 2016)

Proiectul ARNA realizat cu sprijinul UE a avut printre scopuri determinarea principalilor factori care cauzează vânzarea și consumul irațional de antibiotice fără prescripție. 32,1% din respondenții români a unor studii analizate de proiectul ARNA au afirmat că depozitează antibiotice pentru uzul ulterior. Cauzele cele mai frecvente ale consumului de antibiotice fără rețetă au fost infecțiile respiratorii de tract superior cum ar fi faringita, infecțiile respiratorii de tract inferior, gripa, febra, sinuzitele și uzul profilactic. Pacienții din România care au luat parte la sondaj în cadrul proiectului ARNA au afirmat că iau antibiotice fără rețetă pentru că le-a mai fost prescris de un medic în trecut (peste 50%), pentru că se vor vindeca mai repede sau nu au timp să se ducă la medic, iar 49% consideră că pot achiziționa antibiotice din farmacii fără a întâmpina probleme2.

3.1.2. Consumul de antibiotice pe plan mondial

SUA se află pe primele locuri la nivel mondial în ceea ce privește consumul de antibiotice per capita – 22 de unități standard (US- măsurate ca cea mai mică doză de antibiotic care se poate administra unei persoane). Consumul internațional de antibiotice în perioada 2000-2010 a crescut cu 36%, de la aproximativ 50 miliarde US la 70 de miliarde US, Brazilia, Rusia, India, China și Africa de Sud generând 76% din această creștere. Asemănător datelor din Europa și la nivel global penicilinele și cefalosporinele reprezintă 60% din consumul total. Mai mult, există o creștere foarte mare a consumului de carbapeneme în anul 2010 față de anul 2000 (cu 40%), dar și de polimixine (cu 13%). Este foarte interesant de urmărit faptul că în perioada 2000-2010 țările dezvoltate și-au menținut sau scăzut consumul de antibiotice în timp ce în țările cu cea mai rapidă ascensiune economică acesta a crescut foarte mult pe baza modificării disponibilității materiale a sistemului de sănătate, dar și a populației de a le achiziționa. Aceasta observație de natură economică este susținută și de creșterea consumului de antibiotice în SUA, în rândul populației adulte peste 65 de ani, pe baza introducerii planului de asigurării MEDICARE PART D care acoperă aceste cheltuieli. În cadrul acestui program de asigurări, doar în anul 2013, au fost prescrise 42,9 milioane de antibiotice cu un cost de 1 miliard de dolari, clasele de antibiotice cele mai utilizate fiind azitromicina, ciprofloxacina și amoxicilina69.

Cei mai mari consumatori la nivel global în anul 2010 erau India cu 13 miliarde de US (unități standard), China cu 10 miliarde de US și SUA cu 7 miliarde de US69.

3.1.3. Rolul educației în consumul de antibiotice

Conform Eurobarometrului din anul 2016 – 56% din europeni nu știu că antibioticele sunt ineficiente împotriva virusurilor, iar 44% nu cunosc ineficiența acestora în cazul răcelilor sau a gripei63. Cu toate acestea, marea majoritate a europenilor cunoaște că uzul inadecvat al agenților antimicrobieni generează rezistență (84%), spre deosebire de români unde doar 68% cunosc acest fapt2,63. 82 % dintre europeni știu că tratamentul antibiotic nu trebuie întrerupt fără motiv63. Din păcate nivelul educației privind consumul de antibiotice este scăzut în România unde doar 35% dintre respondenții la proiectul ARNA știu date corecte despre efectele adverse ale antibioticelor și 34% cred că este corect să ia antibiotice pentru bronșite, fără un consult medical prealabil2.

S-a demonstrat legătura dintre cunoștiințele legate de utilizarea judicioasă a antibioticelor și scăderea consumului acestora. Cei care au răspuns corect la cele 4 afirmații legate de cunoștiințele despre antibiotice din cadrul Eurobarometrului sunt mai puțin dispuși să le folosească fără rețetă față de cei care au răspuns corect doar la 1 sau niciuna. Mai mult, din cei care au raspuns corect sunt sunt mulți cei care afirmă că au primit informații despre antibiotice înainte. La nivel european cel mai mare nivel de cunoștiințe îl au finlandezii cu o medie de 3,1 răspunsuri corecte, iar cel mai mic italienii cu o medie de 1,9 răspunsuri corecte, românii fiind și ei la coada clasamentului cu o medie de 2,1 răspunsuri corecte63. În ciuda cunoașterii importanței educației asupra consumului de antibiotice, informații despre acestea au ajuns la doar o treime din europeni. În România acest procent este și mai mic (21%), clasându-ne la coada clasamentului european, dar totuși în fața unor state ca Italia, Danemarca sau Irlanda63. (figura 17)

Figura 17. Procentul de respondenți care au primit informații legate de antibiotice la nivelul UE, per țară (reprodus și adaptat cu acordul autorilor pentru uz necomercial după Special Eurobarometer 445, Antimicrobial resistance, April 2016)63

Pe lângă cantitatea de informații primite este importantă și sursa lor. La nivel european 32% din informații provin de la doctori, 27% din reclame TV și 26% din știri de la televizor. În același timp europeni îi consideră pe doctori cea mai credibilă sursă de informație – 84%, ceea ce este un lucru pozitiv, deoarece aceștia poate oferi sfaturi valide științific, dar, în același timp, subliniază importanța care trebuie acordată instruirii corpului medical63.

3.2 Prescrierea inadecvată

Chiar dacă consumul de antibiotice fără rețetă este o problemă atât în Europa, cât mai ales la nivel mondial69, cea mai mare parte a agenților antimicrobieni este prescrisă, totuși, de medici, în Europa reprezentând 94% din total63.

Între 80-90% din consumul de antibiotice este realizat la nivelul comunității și doar 10-20% în cadrul spitalelor ceea ce explică dorința de concentrare a eforturilor împotriva prescierilor inadecvate la nivelul asistenței medicale ambulatorii8,24.

Între 30-50% dintre prescrierile de antibiotice sunt eronate pentru că fie sunt pentru afecțiuni asupra cărora nu au niciun efect cum ar fi infecțiile de tract respirator superior cauzate de virusuri, fie sunt prescrise pentru durate sau doze suboptimale12. Așa cum am arătat deja în subcapitolul destinat impactului rezistenței la antibiotice în populația pediatrică, aproximativ jumătate din antibiotice sunt inutil prescrise la nivelul ambulatoriilor, majoritatea acestor prescrieri fiind pentru infecții de tract respirator superior20. În SUA, programe precum Get Smart implementat de CDC10 au redus prescrierea de antibiotice pentru infecțiile de tract respirator cu 24% în perioada 1993-2008 de la 448 per 1000 de pacienți cu vârsta <14 ani la 342. Cele mai importante modificări au fost înregistrate la nivelul nr de prescrieri pentru pacienții cu vârsta <14 ani pentru infecții respiratorii superioare nespecifice (19%) și faringite (26%). Cu toate acestea, infecțiile respiratorii acute reprezintă încă 58% dintre cazurile în care un antibiotic este prescris la copii, în scădere cu 11% față de anul 199346.

Spre deosebire de programele eficiente implementate la nivelul populației pediatrice, la adulți există încă un nr. mare de antibiotice prescrise inadecvat. În anul 2010, în SUA, în urma a aproximativ 71% din consultațiile realizate de medicii de familie pentru bronșite au fost prescrise antibiotice. Mai mult, deși doar 5-10% din faringitele de la adulți sunt cauzate de streptococ, aproximativ 60% din persoanele diagnosticate cu această afecțiune în ambulatoriu au primit antibiotice20.

Prescrierea de antibiotice este un proces complex dependent de factorii care influențează entitățile implicate, entități care sunt dependente unele de altele. În România, în ultimul an, 86% dintre medicii de familie și 97% dintre farmaciști au avut pacienți care au solicitat antibiotice, deși acestea nu erau indicate pentru afecțiunile lor2. Majoritatea medicilor de familie din România (64%) afirmă că în aceste cazuri sfătuiesc pacientul să adopte o strategie de urmărire prudentă fără a prescrie agenți antimicrobieni. Cu toate acestea, o parte recunosc că, uneori, prescriu antibiotice chiar dacă pacientul nu are nevoie, printre principalele motive ale acestui comportament fiind presiunea din partea pacientului, frica de a pierde pacientul în dauna altui medic de familie și decizia luată în comun cu pacientul2.

Într-un studiu mai vechi din SUA realizat pe medicii de familie 97% dintre aceștia recunoșteau utilizarea excesivă a antibioticelor drept cauză a dobîndirii rezistenței bacteriilor, iar 83% credeau că au de ținut cont de presiunea de selecție în prescrierea antibioticelor pentru IACRS (infecții acute de căi respiratorii superioare), dar 46% din consulturile pediatrice realizate s-au finalizat cu prescrierea unui antibiotic, 86% au prescris antibiotice la copii în bronșita acută indiferent de durata tusei și 42% pentru guturai73. Aceste date, deși poate nu mai sunt foarte exacte, reflectă perfect probleme actuale. Medicii din ambulatorii chiar dacă cunosc ghidurile și efectele consumului exagerat de antibiotice nu le respectă constant din cauza diferitelor presiuni existente.

3.3 Lipsa descoperirii a noi clase de antibiotice

Începând cu descoperirea penicilinei și până în anii 70 a fost o eră de aur a antibioticelor, noi clase intrând în practica medicală foarte frecvent. Această frecvența a noilor descoperiri a scăzut foarte mult din perioada anilor 1980, iar antibioticele nou descoperite s-au bazat pe cercetări efectuate cu mulți ani în urmă68. Walsh afirmă că “nicio clasă majoră de antibiotice nu a mai fost introdusă” din 1962 până în anul 2000 și numește această perioadă ca fiind un vid de inovație72. De fapt, ultimii reprezentanți ai unor clase noi de antibiotice introduși au fost linezolidul în 2000, daptomicina în 2003 și retapamulinul (un agent topic) în 2007, însă toate se bazează pe descoperiri realizate în anii 1960-1987. Figura 18 prezintă datele descoperiri claselor majore de antibiotice, ultima fiind în anul 1987, dată de la care avem un adevărat vid61.

Figura 18. Datele descoperirii sau patentării claselor majore de antibiotice (reprodusă cu acordul American Society for Microbiology conform Anexei 3 după Silver LL. Challenges of Antibacterial Discovery)63

Dificultatea științifică a descoperirii unor antibiotice noi este dublată de scăderea finanțarii cercetării în acest domeniu atât din partea companiilor farmaceutice, cât și a sectorului public68. Din cele 18 mari companii farmaceutice, 15 au abandonat acest domeniu. În plus, numeroasele fuziuni dintre companii au dus la scăderea numărului și diversității echipelor de cercetători. Nici cercetarea academică nu este mai bine finanțată, mai ales în urma crizei financiare5,71. Dezvoltarea de clase noi de antibiotice nu este considerată de către companii o investiție bună. Antibioticele sunt medicamente utilizate pentru perioade scurte de timp și au efect curativ, generând profituri mult mai mici decât medicamentele utilizate în bolile cronice71. O analiză economică realizată la Londra a arătat că profitul net pentru un antibiotic nou dezvoltat ar fi de aproximativ 50 de milioane de USD în comparație cu peste 1 miliard de USD pentru un medicament utilizat pentru tratamentul unei boli neurodegenerative5. Din acest motiv companiile farmaceutice au preferat să își direcționeze fondurile destinate cercetării spre domenii în care, deși descoperirile sunt mai grele, profitul obținut este mult mai mare. În anul 2014 se aflau în dezvoltare peste 800 de medicamente oncologice spre deosebire de doar 50 de posibile noi antibiotice68.

Cercetarea unor clase noi de antibiotice atrage foarte puțin fondurile de investiții, dar în același timp nici sectorul public nu depune eforturi financiare mai mari. Institutul Național al Sănătății din SUA (NIH), cel mai mare finanțator al cercetării medicale din lume, a alocat în perioada 2009-2014 doar 1,2% din fondurile sale pentru cercetarea rezistenței la antibiotice, o diferență foarte mare față de cele 18,6% oferite pentru cercetarea oncologică68.

3.4 Utilizarea exagerată a antibioticelor în agricultură

Utilizarea excesivă a antibioticelor în agricultură este o problemă mare atât la nivelul statelor dezvoltate, cât și în statele pe cale de dezvoltare. Conform Food and Drug Administration (FDA) 80% din antibioticele consumate în SUA sunt destinate agriculturii8. Se estimează că la nivel global, în anul 2010, 2/3 (63.200 de tone) din totalul de 100.000 de tone de antibiotice produse s-au utilizat în agricultură, cea mai mare pondere revenind Chinei, urmată de SUA, Brazilia și Germania69.

În agricultură antibioticele sunt utilizate cu trei scopuri principale: tratarea infecțiilor, prevenirea infecțiilor și stimularea creșterii. Majoritatea antibioticelor folosite în agricultură sunt identice sau similare cu cele folosite în medicina umană, cele 3 clase de antibiotice cu cele mai mari vânzări veterinare fiind: macrolidele, penicilinele și tetraciclinele, antibiotice extrem de importante pentru uzul medical uman69. Efectul consumului animal de antibiotice asupra omului a fost descoperit acum peste 35 de ani prin observarea prezenței florei intestinale cu rezistență înaltă atât la animale, cât și la fermieri, iar testele moleculare au arătat că bacteriile rezistente de la nivelul animalelor ajung și la consumatorul final5,71. Literatura de specialitate scrisă pe această temă susține existența unei legături clare între consumul abuziv de antibiotice în agricultură și rezistența la agenții antimicrobieni în infecțiile umane, din 140 de studii academice publicate, doar 5% negând astfel de legături68.

4. Infecțiile acute ale căilor respiratorii la copii

4.1 Definiții

Infecțiile acute ale căilor respiratorii la copii se împart în infecții acute ale căilor respiratorii superioare și infecții acute ale căilor respiratorii inferioare.

Infecțiile acute ale căilor respiratorii superioare (IACRS) sunt: “afecțiuni de natură infecțioasă limitate anatomic la nivelul tractului respirator superior: cavitate nazală, sinusuri, faringe, laringe și urechi”60.

Infecțiile acute ale căilor respiratorii inferioare sunt: “afecțiuni de natură infecțioasă limitate anatomic la nivelul tractului respirator inferior: trahee, bronhii, bronhiole, alveole”40.

4.2 Epidemiologie

Infecțiile respiratorii la copii sunt cea mai frecventă afecțiune, reprezentând 50% dintre toate afecțiunile copiilor sub 5 ani60.

IACRS pot constitui peste 70% din vizitele din asistența pediatrică primară cu un maxim atins în timpul sezonului rece. În mod normal, între vârsta de 6 luni – 6 ani, sunt prezente între 1-10 episoade de IACRS pe an, scăzând apoi ca frecvență la 1-2 episoade pe an. 95 % din infecțiile acute ale căilor respiratorii superioare sunt cauzate de virusuri dintre care cele mai frecvente sunt: rhinovirusurile, VSR, adenovirusurile, coronavirusurile, virusurile gripale etc60.

Infecțiile acute ale căilor respiratorii inferioare sunt mult mai puțin frecvente ca IACRS și apar cel mai des în primul an de viață, mai ales la baieți. Aproximativ 1 din 20 de pacienți vor necesita internare. Această afecțiune prezintă o sezonalitate importantă cu un nr semnificativ mai mare de cazuri în anotimpul rece60. În aceste infecții factorii favorizanți sunt: disfuncțiile imunologice genetice sau dobîndite, tratamente repetate cu antibiotice sau imunosupresive, alergiile, prematuritate, malnutriție severă, bolile de natură hematologică cum ar fi siclemiile sau talasemiile, afecțiuni de natură cronică ca diabetul zaharat, insuficiența cardiacă congestivă cronică etc27.

4.3 Infecțiile acute ale căilor respiratorii superioare la copii – simptomatologie, diagnostic și indicații de tratament

Cele mai importante infecții acute ale căilor respiratorii superioare care vor fi tratate în acest subcapitol sunt: rinofaringita acută, faringita streptococică, laringita acută.

4.3.1 Rinofaringita acută

Rinofaringita acută este cea mai frecventă boală acută la copii50.

Etiologia: cea mai frecventă este reprezentată de virusuri (adenovirusuri, coronavirusuri, enterovirusuri, rinovirusuri, VSR etc)65.

Semne și simptome: obstrucție nazală, rinoree, respirație orală, strănut, tuse, febră <38,5℃50, inapetență, astenie, durerei musculare, cefalee60. În plus, la sugari putem avea alimentație dificilă, detresă respiratorie ușoară sau moderată50.

Diagnostic: este clinic fără a fi nevoie de investigații de laborator suplimentare în cazurile necomplicate50,60.

Tratament: Conform ghidului Societății Române de Pediatrie (SRPed) este indicat tratamentul ambulatoriu, internarea fiind necesară doar în cazul sugarilor cu febră >39℃ și cu evoluție prelungită (peste 10 zile). Nu se recomandă tratament antibiotic decât în cazurile care se asociază cu otita medie acută sau sinuzita bacteriană. Tratamentul indicat este cel simptomatic cu aport suplimentar de lichide, acetaminofen sau ibuprofen pentru efectul lor antiinflamator, antitermic și antialgic și instilații nazale cu ser fiziologic50. Ghidurile National Institute for Health and Care Excellence (NICE) din Marea Britanie prezintă aceleași indicații de tratament, sugerând medicilor să comunice părinților durata naturală a bolii, în acest caz 1 săptămâna și jumătate, și să se explice motivele pentru care antibioticele nu sunt utile pentru această afecțiune55.

4.3.2 Faringita acută

Definiție și etiologie: Faringita acută este: “un proces inflamator la nivelul mucoasei faringelui și/sau amigdalelor”65. Etiologia cea mai frecventă este reprezentată de virusuri (adenovirusuri, coronavirusuri, enterovirusuri, rinovirusuri, VSR etc) cauzând o infecție autolimitantă. Cea mai frecventă bacterie implicată este streptococul beta-hemolitic de grup A (GABHS)65. În România, conform centrului de statistică al Ministerului Sănătății incidența acestei infecții este de 88/100.000 locuitori15.

Semne și simptome: Faringita cauzată de infecția cu streptococ beta-hemolitic de grup A prezintă sezonalitate, fiind mai frecventă iarna sau primăvara devreme și de asemenea mai întâlnită la copiii între 5-15 ani. Debutul este brusc cu odinofagie severă însoțită de cefalee, dureri abdominale greață și vărsături. Febra este >38,5℃, copilul prezentând adenopatie laterocervicală, excoriații ale narinelor, hiperemie intensă cu delimitare netă la nivelul palatului și pilierilor anteriori însoțită de peteșii, luetă eritematoasă și tumefiată, posibilă prezență a depozitelor pultacee, hipertrofie amigdaliană și limbă zmeurie. În cazul GABHS sunt absente absente tusea, rinita, disfonia, conjunctivita și diareea care, în schimb, pot fi prezente la faringita de origine virală44.

Faringita de origine virală, spre deosebire de GABHS, nu prezintă sezonalitate sau preferință de vârstă, având un debut variabil, adesea cu mialgii și atralgii, odinofagie ușoară, febră <38,5℃, obstrucție nazală, hiperemie faringiană difuză fără depozite pultacee, cu luetă și limbă de aspect normal, uneori cu exantem caracteristic și un aspect variabil al amigdalelor44.

Diagnostic: se poate pune pe criterii clinice, utilizând diferite scoruri (Centor sau Mc Isaac), cu ajutorul testelor rapide sau prin exudat faringian urmat de cultura bacteriologică15. Cel mai utilizat scor în practică este scorul Centor (tabelul III) care conferă câte un punct pentru prezența fiecărui semn sau simptom care îl compune. Pacienții cu un scor de 4 puncte au 56% probabilitate de a avea o cultura pozitivă, cei cu 3 puncte – 32%, cei cu 2 puncte – 15% și cei cu 1 punct – 6,5%11.

Tabelul III. Scorul Centor (reprodus și adaptat după Compendiu de specialități medico-chirurgicale – util pentru intrarea în rezidențiat. București, Editura Medicală, 2016. Vol.2)

Testele rapide (RADT) se bazează pe determinarea prezenței antigenelor solubile în secrețile recoltate prin exudat faringian, fiind extrem de specifice (98-100%), dar cu o sensibilitate ceva mai redusă. Astfel, un rezultat negativ ar trebui urmat de cultivarea pe mediu agar-sânge a exudatului faringian15. În mod normal un test pozitiv la pacienții între 3-15 ani cu un scor Centor de 3-4 și absența semnelor și simptomelor de boală virală semnifică, cu un grad mare de probabilitate, o infecție GABHS60. Exudatul faringian și testele rapide nu se efectuează la pacienții cu semne de boală virală (chiar dacă sunt pozitive semnifică mai degrabă colonizare și nu infecție) și la copiii cu vârsta sub 3 ani la care riscul de reumatism articular acut este doar teoretic15. În plus, în timpul episodului acut de faringită streptococică nu este indicată determinarea titrului ASLO44.

Tratament: Conform ghidului Societății Române de Pediatrie “faringita acută streptococică este o boală autolimitantă – antibioticoterapia nu este esențială pentru vindecare”44. Evoluția naturală a afecțiunii durează 1 saptămână, la 3 zile odinofagia dispărând la 40% din pacienți și febra la 85%44. În cazul recurgerii la tratament antibiotic obiectivele sunt mai degrabă de a preveni complicațiile nesupurative (reumatism articular acut, glomerulonefrită acută poststreptococică) și supurative (abces periamigdalian sau retrofaringian, mastoidită, sinuzită, otita medie acută), ameliorarea manifestărilor clinice și scăderea contagiozității bolii15,44. Astfel, se observă o scădere a contagiozității de la 6-14 zile la doar 24 de ore, o reducere a simptomatologiei cu doar 16 ore față de cursul natural al infecției și o reducere extrem de mică a riscului de reumatism articular acut60. Exceptând țările subdezvoltate, riscul de apariție a reacților adverse severe asociate antibioticoterapiei este mai mare decât riscul de a face reumatism articular acut19. Ghidurile NICE indică, de asemenea, adoptarea unei strategii de așteptare fără a prescrie antibiotice cu excepția cazurilor în care pacienții au un scor Centor mai mare de 3 și a celor în care deja sunt prezente complicații serioase sau pacientul are o stare clinică proastă55. În cazul administrării unui tratament antibiotic ghidurile SRPed indică ca prima opțiune penicilina V p.o. 250 mg de 2-3 ori pe zi pentru copii, timp de 10 zile. În cazul copiilor alergici la peniciline este indicat tratamentul cu macrolide (eritromicina p.o.- 10 zile, claritromicină p.o.- 5 zile, azitromicina p.o.- 3 sau 5 zile în funcție de doză) sau cefalexin p.o. 40 mg/kg/zi în 2 prize sau cefadroxil p.o. 30 mg/kg/zi, doză zilnică unică timp de 10 zile. În plus, sunt recomandate analgezice simple și AINS de tipul acetaminofen sau ibuprofen cu evitarea metamizolului44.

4.3.3 Laringita acută

Definiție și etiologie: Este “o infecție virală sau bacteriană a mucoasei laringeale care determină detresă și/sau insuficiență respiratorie înaltă prin obstrucție laringeană”65. Se clasifică în forme fără detresă respiratorie: laringita acută simplă cu origine virală și forme cu detresă respiratorie: laringita striduloasă cu origine virală însoțită de hiperactivitatea căilor respiratorii, crup cu origine virală, epiglotită cu origine bacteriană (H. Influenzae), traheită bacteriană/laringotraheobronșita malignă cu origine bacteriană (Stafilococ, H. Influenzae)65.

Semne și simptome: diferă în funcție de forma laringitei. Pentru laringita acută simplă putem menționa prezența tusei lătrătoare, disfoniei, lipsind tirajul și dispneea. În cazul laringitei striduloase pacientul prezintă un prodrom de rinofaringită cu evoluție în afebrilitate și debut nocturn brusc al detresei respiratorii cu stridor, tiraj superior, tuse latrătoare și răgușelă, însoțite de anxietate, detresă ce este rapid remisivă cu posibile recidive38. În laringita edematoasă subglotică pacientul prezintă tot un prodrom de rinofaringită dezvoltându-se ulterior tusea lătrătoare, disfonie, stridor inspirator, tiraj superior. Starea este relativ bună și evoluția durează 4-7 zile38. Cea mai gravă formă este epiglotita și se manifestă printr-un debut acut cu febră, odinofagie, detresă respiratorie, însoțite de anxietate și stare toxică, lipsind prodromul viral. Pacientul ia o poziție de confort, are un stridor moderat sau absent cu extensia extremității cefalice, cavitatea bucală deschisă și limba proiectată anterior cu sialoree38. Semnele și simptomele de gravitate care impun intubația traheală sunt: cianoză, tiraj foarte intens, obnubilare, sete de aer, incapacitate de deglutiție și deshidratare38.

Diagnostic: În laringita acută simplă, laringita striduloasă și în laringita edematoasă subglotică ușoară diagnosticul este clinic, nefiind nevoie de investigații suplimentare38. Pentru laringita edematoasă subglotică severă și epiglotită se indică pulsoximetria, ph-metria și gazometria sangvină, prelevarea de hemoculturi și radiografia cervico toracică38. Trebuie avut în vedere diagnosticul diferențial cu aspirația de corp străin și cu difteria, precum și cu stridorul laringian congenital60.

Tratament: Ghidurile SRPed ne indică că tratamentul antibiotic și cu glucocorticoizi nu este necesar în cazul laringitei acute simple și laringitei striduloase38. Pentru laringita edematoasă subglotică se indică tratament cu steroizi (dexametazonă 0,15-0,5 mg/kg/doză sau prednison/prednisolon – 2mg/kg), iar în forma cu stridor în repaus este indicată și administrarea de simpatomimetice în aerosoli precum adrenalina, tratamentul antibiotic fiind opțional. În cazul epiglotitei se recomandă oxigenoterapie, intubare orotraheală, steroizi (hemiscuccinat de hidrocortizon i.v. sau dexametazonă i.m.) și antibioticoterapie pe cale parenterală. Se recomandă tratamentul contacților cu rifampicină 20mg/kg/zi38.

4.4 Infecțiile acute ale căilor respiratorii inferioare la copii – simptomatologie, diagnostic și indicații de tratament

4.4.1 Bronșiolita acută

Definiție și etiologie: Bronșiolita acută este o afecțiune întâlnită mai frecvent la copiii cu vârsta sub 2 ani carcterizată de obstrucția cailor aeriene mici și mijlocii din cauza apariției la acest nivel a edemului și necrozei de mucoasă bronșică, secreții bronșice abundente și bronhospasm. Etiologia este predominat virală (80-90% din cazuri) fiind implicate rhinovirusuri, virusuri paragripale, gripale, adenovirursuri etc, dar și bacteriană într-o măsură mult mai mică (Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealiticum și Chlamydia pneumoniae)16.

Semne și simptome: prodrom de IACRS (rinoree, obstrucție nazală, febră), semne de obstrucție bronșică (expir prelungit, wheezing, sibilante, hiperinflație), semne de detresă respiratorie (polipnee, tiraj, geamăt, bătăi ale aripioarelor nazale). Factorii de gravitate sunt vârsta mică (<3 luni), prematuritatea și prezența unor comorbidități45.

Diagnostic: În cazul bronșiolitei diagnosticul este clinic, criteriile necesare fiind: prezența prodromului de IACRS, semne de obstrucție bronșică și afecțiunea prezentă să reprezinte primul episod bronhoobstructiv. Testarea de rutină pentru virus sincițial respirator nu este indicată. Radiografia toracică este indicată doar în formele severe de boala, în cazul deteriorărilor bruște, a diagnosticului incert sau a prezenței unei pneumopatii sau cardiopatii cronice. Pulsoximetria și gazometria sangvină sunt indicate la pacienții cu detresă respiratorie sau în stare gravă45.

Tratamentul: Ghidul SRPed de bronșiolită acută nu indică internarea de rutină pentru cazurile ușoare și nici antibioticoterapia. Tratamentul cu antibiotice are indicații absolute pentru apneea recurentă și pentru existența unui tablou clinic de septicemie și indicații relative pentru: reapariția febrei, agravarea bruscă a stării generale a copilului, manifestări atipice, leucocitoză, devierea la stânga a formulei leucocitare, proteina C reactivă crescută și prezența de opacități extinse pe radiografia toracică. Bronhodilatatoarele sunt indicate doar în formele medii-severe de boală, iar glucocorticoizii doar în formele severe45. Tratamentul cu corticosteroizi este eficient la acei pacienți care au un răspuns pozitiv la agoniștii β2 cu durată scurtă de acțiune – posibil viitori pacienți cu astm16.

4.4.2. Pneumonia comunitară

Definiție și etiologie: Pneumoniile comunitare reprezintă „prezența semnelor și simptomelor de pneumonie la un copil anterior sănătos, ca urmare a achiziției unui agent patogen în afara mediului spitalicesc”32. În România letalitatea prin pneumonie la sugar este foarte crescută, reprezentând una dintre principalele cauze de deces la această vârstă. Structura etiologică a pneumoniei comunitare este influențată de vârsta. Astfel, pentru nou-nascuți (0-1 lună) cele mai frecvente sunt infecțiile de origine virală cu citomegalovirus (CMV), rubeolă, herpex simplex apoi infecțiile bacteriene cu Streptococ grup B, E.Coli, Listeria, P. Aeruginosa, enterobacterii și altele. Pentru intervalul de vârstă 1-3 luni cei mai frecvenți agenți infecțioși sunt Chlamidia trachomatis, virusurile precum VSR și virusul paragripal 3 și bacterii ca B. Pertussis sau pneumococ. Pentru copii cu vârsta între între 4 luni-5 ani cele mai frecvente sunt pneumoniile virale cauzate de VSR, virusul para/gripal, adeno/rhinovirusuri, iar pentru intervalul de vârstă 5-15 ani pneumoniile virale sunt cele mai uzuale17.

Semne și simptome: febră asociată cu tahipnee, tuse, tiraj, senzație de lipsă de aer, dificultate respiratorie, durere toracică, diminuarea murmurului vezicular, raluri umede, cianoză49. La sugari putem avea un prodrom de IACRS însoțit de simptome digestive urmat de un debut brusc cu febră, agitație, detresă respiratorie. La preșcolari întâlnim manifestări pneumonice mai puțin severe, simptomatologia fiind caracterizată de prezența frisoanelor multiple, stare generală alterată, febră oscilantă, greață, vărsături și uneori chiar și convulsii. La copiii mari (5 – 16 ani) și adolescenți avem un debut brusc cu triada febră în platou, junghi toracic submamelonar și dispnee27. Deși nu putem deosebi clinic cu ușurință o pneumonie bacteriană de una virală, avem factori care ne sugerează o etiologie bacteriană: febra >38,5℃, starea toxică, geamătul, tusea productivă, cianoza, modificările clinice și radiologice de condensare pulmonară, dar și factori care ne sugerează o etiologie virală: febra <38,5℃, vârsta mică, wheezingul și modificările radiologice de hiperinflație cu accentuarea desenului pulmonar și atelectazie lobară sau segmentară49.

Diagnostic: Diagnosticul de pneumonie acută comunitară este suspectat pe baza datelor clinice și confirmat de radiografia pulmonară. Radiografia pulmonară nu poate ajuta în stabilirea etiologiei și nu este indicată pentru urmărirea evoluției afecțiunii. În afara radiografiei se indică pulsoximetria pentru toți copiii, iar în cazul suspiciunii de pneumonie bacteriana pentru diagnosticul etiologic hemocultură și cultură din lichidul pleural la cei care asociază pleurezie. Culturile periferice și reactanții de fază acută nu sunt utile pentru diagnostic și nu sunt indicate49.

Tratamentul: În cazul pneumoniilor ușoare pacientul poate fi tratat și ambulatoriu. Spitalizarea este necesară conform ghidului SRPed de pneumonie comunitară dacă este prezent cel putin unul din urmatoarele criterii: stare generală alterată, vârstă <3 luni, cianoză, crize de apnee, tahipnee, dificultate în respirație, geamăt, SaO2 ≤92%, pneumonie recurentă, refuzul alimentației, nu tolerează terapia per os sau familia nu poate supraveghea corespunzător copilul49. Tratamentul antibiotic este recomandat în toate cazurile de pneumonie mai ales din cauza dificultății în a diferenția etiologia bacteriană de cea virală60. Durata recomandată a tratamentului este de 7-10 zile, cel puțin 5 zile după dispariția febrei, cu o durată mai mare (14-21 zile) în cazul pneumoniei stafilococice. Tratamentul de primă intenție indicat în funcție de vârsta copilului este: ampicilină+aminoglicozid±cefalosporină de generația III pentru nou-născuți, macrolid±cefalosporină generația a II-a sau a III-a pentru intervalul de vârstă 3 saptămâni-3 luni, ampicilină în formele ușoare sau medii și cefalosporină generația II sau III pentru formele severe la copii între 4 luni – 4 ani și macrolid±cefalosporină generația a II-a sau a III-a pentru copiii cu vârsta între 5 – 15 ani. Se indică schimbarea antibioticului utilizat dacă persistă starea toxică și febra după 2-3 zile de tratament. Tratamentului antibiotic i se adaugă măsuri suportive și adjuvante49.

PARTEA SPECIALĂ

5. Obiectivele studiului

Rezistența bacteriană la antibiotice reprezintă o problemă de sănătate publică la nivel mondial. 80-90% din prescripțiile de antibiotice au loc la nivelul asistenței medicale primare, acesta fiind și locul unde au loc cele mai multe consulturi pediatrice pentru infecțiile de tract respirator21. Cum acestea reprezintă cea mai frecventă cauză de prezentare la medic pentru copii este evidentă oportunitatea intervențiilor pentru limitarea consumului inadecvat de antibiotice. În ciuda indicațiilor naționale și internaționale și a ghidurilor realizate se înregistrează o largă raspândire a antibioticoterapiei pentru infecțiile acute de tract respirator, datorată în parte incertitudinilor ce afectează părinții și pacienții, dar și medicii. Tocmai de aceea evaluarea siguranței indicațiilor de neadministrare a tratamentului cu antibiotice în cazul infecțiilor acute respiratorii va sta la baza acceptării publice a acestora și folosirii pe scară largă de către personalul medical75.

O astfel de inițiativă care să vină în ajutorul medicilor pediatri și a medicilor de familie din ambulatorii a fost realizată de Hay et al și publicată în revista The Lancet Respiratory Medicine în Septembrie 2016. Aceștia au avut ca scop dezvoltarea unui scor clinic care să reducă incertitudinile clinice percepute printr-o stratificare a riscului de internare și de antibioticoterapie ulterioară75.

Hay et al au realizat un studiu prospectiv de cohortă pe 8394 de copii cu vârsta între 3 luni și 16 ani care s-au prezentat la unul dintre cele 247 de cabinete medicale incluse în studiu pentru tuse cu debut de mai puțin de 28 de zile și infecție acută de tract respirator. Au fost incluși și pacienții cu antecedente de astm. Din studiu au fost excluși copiii cu exacerbări astmatice non-infecțioase, cei imunocompromiși, cei care necesitau un exudat faringian și cei care au fost deja incluși in acest studiu sau în alt studiu, în trecut. A fost evaluat riscul de internare și de antibioticoterapie în termen de 30 de zile de la prezentarea la cabinetul medical. Variabilele care au fost înregistrate au fost datele demografice, simptomele raportate de părinți și examinarea clinică a pacientului de către medic. Din copiii admiși în studiu mai mult de o treime (3121) au primit antibiotic în ziua consultului și doar 1% (78) au avut nevoie de internare în primele 30 de zile consecutive prezentării la cabinetul medical. Majoritatea internărilor au fost pentru infecții acute de tract respirator inferior, bronșiolite sau infecții virale, doar o pătrime din diagnosticele de externare au sugerat o infecție bacteriană34.

Independent de decizia de tratament cu antibiotic (p<0,01) 7 caracteristici clinice au fost asociate cu riscul de internare: vârsta ≤2 ani, existența unui diagnostic de astm, durată a afecțiunii ≤3 zile, episoade de vomă moderate sau severe în ultimele 24 de ore raportate de părinți, febră mare raportată de parinți în ultimele 24 de ore sau febră ≥37,8C° măsurată de personalul medical la prezentare, tiraj inter sau subcostal raportat de medic sau wheezing la auscultație34. Utilizând metode statistice (curba AUROC- 0.81, 95%CI 0.76–0.85), a fost realizat un scor clinic pe baza acestor 7 caracteristici, denumit STARWAVe. Scorul STARWAVe (tabelul IV) conferă fiecărei dintre cele 7 caracteristici clinice asociate cu riscul de internare câte un punct, totalul fiind de 7 puncte. Astfel, în funcție de punctajul obținut de fiecare pacient, scorul STARWAVe îi împarte pe aceștia în trei clase de risc (tabelul V): risc mic de internare (0,3%, 95%CI 0,2-0,4%), risc mediu (normal – asemănător cu riscul populațional general- 1,5%) și risc mare (11,8%, 95%CI 7,3-16,2%)34. Indicațiile autorilor studiului pentru cazurile ce se încadrează în clasa de risc mic este de a nu prescrie antibiotice și de a nu fi internați, pentru clasa de risc mediu de a nu prescrie antibiotice imediat și de a fi reevaluați fără nevoia de internare imediată, indicație asemănătoare cu cea a ghidurilor NICE55 și pentru clasa de risc mare prescriere de antibiotice imediată și urmarire atentă a semnelor de deteriorare cu posibilitatea de internare34.

Tabel IV. Scorul STARWAVe34

Tabelul V. Stratificarea riscului de internare și indicațiile de antibioticoterapie conform scorului STARWAVe34

Studiul realizat are 2 obiective principale. Primul obiectiv este reprezentat de evaluarea indicațiilor pe care le oferă medicii unor pacienți cu infecții respiratorii acute referitoare la internare și/sau tratament antibiotic și compararea acestora cu indicațiile scorului STARWAVe. Pentru acest obiectiv am urmărit pe de o parte indicațiile terapeutice ale medicilor de familie și medicilor pediatri din ambulatoriile de specialitate față de niște cazuri ipotetice de infecții respiratorii acute și pe de altă parte abordarea terapeutică (internare și tratament antibiotic) a medicilor dintr-un clinică pediatrică universitară față de pacienții cu infecții respiratorii acute.

Al doilea obiectiv principal urmărit este evaluarea impactului pe care l-ar aduce implementarea scorului STARWAVe asupra numărului de internări și asupra prescrierii de antibiotice.

6. Materiale și metode

Studiul de față are două părți: un chestionar care a fost adresat medicilor de familie și pediatrilor din ambulatorii ce conține 6 cazuri ipotetice de copii care se prezintă cu infecții respiratorii acute și un studiu clinic efectuat pe o cohortă de pacienți internați pentru infecții respiratorii acute în Institutul pentru Sănătatea Mamei și Copilului “Alessandrescu-Rusescu” București în zilele de miercuri ale fiecărei săptămâni în perioada noiembrie 2016 – ianuarie 2017.

Studiul a fost realizat în mai multe etape. Într-o primă etapă a avut loc alegerea temei pentru studiu cu cercetarea ulterioară a literaturii de specialitate. A doua etapă a constituit-o planificarea modelului de studiu și realizarea chestionarului destinat medicilor de familie și pediatrilor din ambulatorii cu răspândirea acestuia pentru a obține răspunsuri. A treia etapă a fost reprezentată de sistematizarea răspunsurilor într-o bază de date. Etapa ulterioară a fost reprezentată de strângerea datelor despre pacienții internați și sistematizarea lor într-o bază de date. Într-o ultimă etapă s-a realizat prelucrarea datelor colectate atât din chestionare, cât și de la pacienții internați și interpretarea rezultatelor.

6.1 Tipul studiului

Prima parte a lucrării de față este reprezentată de un chestionar adresat medicilor de familie și medicilor pediatri din ambulatoriile de specialitate în perioada noiembrie 2016 – ianuarie 2017 fiind un studiu descriptiv, transversal.

A doua partea a lucrării este reprezentată de un studiu clinic, de tip descriptiv, transversal, asupra asupra unei cohorte de pacienți internați în clinica de pediatrie a Institutului Național pentru Sănătatea Mamei și Copilului “Alessandrescu-Rusescu” București în intervalul miercuri ora 00:01 GMT+2 – Joi, ora 12:00 GMT+2 în fiecare săptămână a perioadei Noiembrie 2016 – Ianuarie 2017.

6.2 Designul chestionarului

Prima parte a studiului de față a constat într-un chestionar adresat medicilor de familie și pediatrilor din serviciile ambulatorii. Chestionarul care este prezentat integral în anexa 4 a cuprins 6 cazuri de copii cu vârste între 4 luni și 9 ani, care se prezintă pentru simptome sugerând o infecție acută respiratorie. Pentru fiecare caz în parte au fost prezentate date despre istoricul bolii, semne, simptome și examenul clinic. În plus, pentru 4 dintre cele 7 cazuri a fost prezentată și saturația în O2 în aerul liber expirat. Astfel, toate datele incluse în chestionar pot fi ușor obținute de medici în practica reală atât la nivelul unor cabinete din ambulatorii, cât și la compartimentele de primiri urgențe ale spitalelor, nenecesitând dotări speciale.

La fiecare dintre cazurile clinice din acest chestionar medicii au trebuit să raspundă cu da sau nu la 2 întrebări, una referitoare la decizia de internare și cealaltă la decizia de a prescrie antibiotic pentru acel caz. Mai exact, aceste întrebări au fost: “Ati interna acest copil?” și “I-ați prescrie antibiotic acestui copil?”.

A fost calculat scorul STARWAVe pentru toate cazurile ce alcătuiesc acest chestionar, 1 caz având scorul 1, 2 cazuri scorul 3, 1 caz a avut scorul STARWAVe 4 și 2 cazuri au avut scorul 5. Astfel, 50% din cazurile incluse în chestionar prezentau un risc mare, 33,3% risc mediu și 16,7% risc mic. Tabelul VI prezintă scorul STARWAVe pentru fiecare caz în parte precum și riscul de internare și indicațiile privind tratamentul antibiotic conform acestui scor.

Tabelul VI. Scorul STARWAVe al cazurilor clinice incluse în chestionar, riscul de internare și indicația de terapie antibiotică conform acestui scor.

Chestionarul a fost distribuit în varianta lui tipărită unui număr de 24 de medici de familie și medici pediatri care au participat la un curs de o zi în cadrul INSMC “Alessandrescu-Rusescu” București în luna noiembrie 2016, dar și în varianta lui electronică, realizat în platforma Google Forms™ și distribuit medicilor de familie și pediatrilor din ambulatorii prin intermediul rețelelor de socializare, pe grupurile dedicate acestora, în perioada noiembrie 2016 – ianuarie 2017. Pentru a evita introducerea unui bias în studiu atât în cazul variantei printate, cât și a celei electronice respondenții nu au cunoscut scopul completării chestionarului. Nu se cunosc date asupra gradului de informare asupra scorului STARWAVe, dar putem presupune că la momentul colectării datelor era mic întrucât studiul care propunea acest scor de-abia fusese publicat în urmă cu o lună, în revista The Lancet Respiratory Medicine.

6.3 Colectarea răspunsurilor la chestionar

Pentru varianta printată chestionarele au fost completate de toți cei 24 de medici prezenți la cursul de la INSMC “Alessandrescu-Rusescu” București din luna noiembrie 2016 și colectate în aceiași zi, la sfârșitul cursului.

Pentru varianta electronică realizată în Google Forms™ colectarea datelor s-a realizat pe durata a 3 luni în perioada noiembrie 2016 – ianuarie 2017 prin intermediul tabelului realizat automat de către Google Forms™ în programul Google Sheets™. Varianta electronică a chestionarului a avut 101 respondenți.

În cazul ambelor variante colectarea datelor a fost realizată anonim, necunoscându-se identitatea celor care le-au completat și nici date demografice, de localizare a ambulatoriului sau de nivelul de experiență avut de aceștia.

Răspunsurile obținute în urma aplicării chestionarelor, indiferent de modalitatea lor de colectare, au fost sistematizate în aceiași bază proprie de date, fără a face diferențe între ele, cu ajutorul programului online Google Sheets™ din suita Google Docs™.

6.4 Selecția pacienților pentru studiul clinic

În selecția pacienților pentru ce-a de a doua parte a prezentei lucrări și anume studiul clinic efectuat pe o cohortă de copii internați în cadrul INSMC “Alessandrescu-Rusescu” București au fost considerate următoarele criterii de includere și de excludere:

Criterii de includere:

pacienți cu vârsta între 0 – 18 ani;

pacienți cu infecții respiratorii acute, cod ICD J00 – J06 Infecții de tract aerian superior (Tabel VIII), cod ICD J09-J18 Gripa și Pneumonia (Tabel IX) , cod ICD J20-J22 Alte infecții acute de tract aerian inferior (Tabel VII), inclusiv pacienții având bronșită cu traheită nespecificată (cod ICD J40) sau traheobronșită nespecificată (cod ICD J40)76;

pacienți cu exacerbări infecțioase de astm;

pacienți internați în intervalul miercuri ora 00:01 GMT+2 – Joi, ora 12:00 GMT+2. Am ales o zi din mijlocul săptămânii pentru a evita introducreea unui bias de selecție în studiu. Medicii pot avea tendința de suprainternare și supratratare la sfârșitul săptămânii pentru a se asigura că nu generează probleme pe durata weekendului când asistența medicală este asigurată doar de personalul de gardă;

pacienți internați în INSMC “Alessandrescu-Rusescu” București.

Tabel VII. Boli ale sistemului respirator – cod ICD J20-J22 Alte infecții acute de tract aerian inferior76

Tabel VIII. Boli ale sistemului respirator – cod IDC J00 – J06 Infecții acute respiratorii superioare76

Tabel IX. Boli ale sistemului respirator – cod ICD J09-J18 Gripa și Pneumonia76

Criterii de excludere:

vârsta mai mare de 18 ani;

infecții nosocomiale;

pacienți internați pe secția de terapie intensivă;

pacienți ventilați mecanic sau cu alte comorbidități severe care au necesitat intervenții medicale (traheostomă, gastrostomă, gavaj cronic, etc);

pacienți cu exacerbări non-infecțioase de astm;

pacienți cu alte afecțiuni respiratorii cronice cunoscute cu excepția exacerbărilor infecțioase de astm;

pacienți cu afecțiuni metabolice precum fibroza chistică;

pacienți cu febră de alta cauză decat cea respiratorie;

pacienți diagnosticați cu imunodeficiențe (HIV, sindrom hiper IgE etc.).

6.5 Colectarea datelor pentru studiul clinic

Pacienții incluși în studiul clinic au fost selectați conform criteriilor de includere și excludere din cei 243 pacienți internați în INSMC “Alessandrescu-Rusescu” București, în intervalul miercuri ora 00:01 GMT+2 – Joi, ora 12:00 GMT+2 al fiecărei săptămâni a perioadei Noiembrie 2016 – Ianuarie 2017 pe baza diagnosticului principal la internare preluat din foile de observație. Datele au fost colectate în fiecare zi de joi după ora 12:00 GMT+2 în perioada Noiembrie 2016 – Ianuarie 2017.

Evaluarea fiecărui pacient a presupus atât accesarea programului Hipocrate, în cadrul rețelei intranet a INSMC “Alessandrescu-Rusescu”, cât și preluarea datelor, direct, din foile de observație aflate la nivelul fiecărei secții de unde au fost extrași mai mulți parametri.

Datele au fost sistematizate într-o bază de date proprie cu ajutorul programului online Google Sheets™ din suita Google Docs™. Tabelul rezultat cuprinde 16 parametri și 54 de coloane de analiză.

Parametri colectați din foile de observație ale pacienților selectați pentru partea de studiu clinic a prezentei lucrări au fost:

Parametri sociodemografici și de istoric medical personal:

vârstă;

sex;

mediul de proveniență;

ziua internării;

ora internării;

prematuritatea la naștere;

prezența diagnosticului de astm bronșic.

Parametri clinici raportați de aparținători:

momentul debutului bolii;

prezența febrei, definită ca o temperatură corporală periferică ≥37,8°C;

prezența episoadelor moderate-severe de vomă.

Parametri clinici determinați de personalul medical:

prezența febrei, definită ca o temperatură corporală periferică ≥37,8°C;

prezența tirajului inter/subcostal;

prezența wheezingului la auscultație;

diagnosticul principal la internare.

Parametri referitori la managementul terapeutic:

tratamentul antibiotic administrat (daca a existat, câte antibiotice au fost administrate, ce clase au fost administrate și ce tip de antibiotic a fost administrat);

alte tratamente importante administrate (corticosterozi sistemici, corticosteroizi inhalatorii, bronhodilatatoare, AINS etc.).

6.6 Analiza statistică

Atât pentru chestionarele adresate medicilor de familie și pediatrilor din ambulatorii, cât și pentru partea de studiu clinic s-au folosit pentru prelucrarea și interpretarea datelor:

pentru realizarea tabelelor și a graficelor programul Google Sheets™ din suita Google Docs™ și programul Numbers™;

pentru calcularea corelațiilor și a raportului cotelor (odds ratio) – programul R versiunea 3.4.1.

Pentru ambele părți ale studiului de față se calculează scorurile STARWAVe corespunzătoare fiecărui caz. Pentru chestionare scorul STARWAVe a fost calculat după crearea chestionarelor. Scorul corespunzător fiecărui caz a fost detaliat în subcapitolul despre designul chestionarului și în tabelul VI. Pentru studiul clinic scorul STARWAVe a fost calculat utilizând parametrii care au fost colectați special cu acest scop pentru fiecare dintre pacienți.

Principalii doi parametri care au fost urmăriți în această lucrare pentru a fi analizați statistic și comparați cu indicațiile scorului STARWAVe au fost deciziile medicilor de internare și de administrare a tratamentului antibiotic. Nu am înregistrat în acestă lucrare rezultate intermediare cum ar fi urmărirea precaută a pacientului și tratament antibiotic la nevoie din cauza problemelor de ordin practic în a realiza acest lucru și riscului de a introduce factori de confuzie în analiză. Astfel, ambii parametrii principali utilizați în analiza statistică sunt dihotomici. De aceea am folosit în analiza statistică doar indicațiile principale oferite de autorii scorului STARWAVe. Nu am luat în calcul posibilitatea de urmărire prudentă și tratament antibiotic ulterior la nevoie pentru pacienții din clasa de risc mediu.

Indicațiile scorului STARWAVe utilizate au fost:

pacienții cu scor STARWAVe între 0-3 puncte (clasa de risc mic și clasa de risc mediu) nu trebuie internați și nu trebuie să primească antibiotic;

pacienții cu un scor STARWAVe ≥4 puncte (clasa de risc mare) trebuie internați și trebuie să primească antibiotic imediat.

Pentru a vedea dacă există o corelație statistică validă între deciziile medicilor de internare și de tratament antibiotic și indicațiile autorilor scorului STARWAVe am realizat atât pentru chestionare, cât și pentru studiul clinic tabele de contingență 2×2 și am aplicat testul exact a lui Fisher. Astfel, am testat dacă există diferențe între situația ideală reprezentată de indicațiile scorului STARWAVe și situația reală reprezentată de răspunsurile medicilor de familie și pediatri din ambulatorii la chestionare, respectiv deciziile medicilor pediatri de la INSMC “Alessandrescu-Rusescu” privind internarea și tratamentul antibiotic al pacienților incluși în studiu. Am stabilit ca valoarea statistică să fie data de p și de intervalul de încredere. Pentru p, valorile țintă sunt mai mici de 0,05, iar intervalul de încredere nu trebuie să îl conțină pe 1. În acest caz un p cu valori mai mici decât 0,05 și un interval de încredere (CI) care nu îl conține pe 1 semnifică că există o diferență statistică între deciziile medicilor și indicațiile scorului și implicit că nu există corelație între acestea.

Pentru chestionare am comparat deciziile medicilor cu indicațiile scorului STARWAVe pentru fiecare caz în parte. În plus, am însumat cazurile cu scorul STARWAVe ≤3 puncte (risc mic și mare) și cele cu scorul STARWAVe ≥4 puncte (risc mare) și am testat pentru fiecare categorie rezultată corelația dintre decizia de internare și tratament antibiotic și indicațiile scorului, utilizând testul exact a lui Fisher cum a fost descris anterior. Apoi, pentru fiecare categorie, am comparat deciziile și cu o distribuție aleatoare pentru a vedea daca există vreo diferență între răspunsurile medicilor și pura întâmplare.

Pentru grupul de studiu am utilizat tot tabele de contingență de tipul 2X2 și testul exact a lui Fisher pentru a analiza corelațiile. Am inclus cazurile din studiul clinic în cele 3 categorii de risc ale scorului STARWAVe – risc mic, mediu și mare. Apoi am testat dacă există corelație între decizia de internare și cea de tratament antibiotic și indicația corespunzătoare a scorului STARWAVe pentru toate cazurile, la nivel global. Nu am realizat o analiză separată pentru fiecare clasă de risc în cazul deciziei de internare pentru că era evident faptul că pentru cazurile cu scorul STARWAVe ≤3 puncte era vorba de o supra internare, iar pentru cele cu scorul ≥4 puncte internarea era realizată conform scorului. Pentru decizia de tratament antibiotic am testat dacă există o corelație între indicația scorului și cea a personalului medical pentru fiecare clasă de risc a scorului STARWAVe în care au fost incluși pacienții. În plus, am analizat dacă deciziile medicilor respectă ghidurile de tratament ale infecțiilor respiratorii acute ale Societății Române de Pediatrie și dacă aceste indicații se corelează cu cele ale scorului STARWAVe în ceea ce privește internarea și tratamentul antibiotic. Pentru aceasta am luat în considerare doar indicațiile principale de tratament și internare ale ghidurilor SRPed corespunzătoare diagnosticului principal colectat din foile de observație.

7. Rezultate

7.1 Chestionarul adresat medicilor de familie și medicilor pediatri din ambulatoriile de specialitate

Din cele 125 de chestionare completate atât în format fizic, cât și electronic, am exclus 20 din cauză că nu au fost completate integral, fiind incluse în analiza statistică doar 105 chestionare. În cazul celor 20 de chestionare excluse: 14 nu au avut răspunsuri la toate cele 6 cazuri, iar 6 nu au avut răspuns la ambele întrebări (referitoare la internare și tratament antibiotic) pentru fiecare caz în parte. (figura 19)

Figura 19. Chestionarele incluse în studiu

Pentru primul caz descris în chestionar al unui sugar în vârstă de 4 luni adus de urgență de către ambulanță pentru tuse și febră 38,8°C, debutată de 2 zile (anexa 4), cu un scor STARWAVe de 3 puncte ce îl încadrează în clasa de risc mediu, majoritatea medicilor au decis neinternarea pacientului descris – 56,4%, în timp ce 43,6% au considerat că este nevoie de internare. (figura 20) Comparând decizia medicilor privind internarea cu indicația scorului STARWAVe (și implicit și a ghidurilor NICE) pentru clasa de risc mediu (nu este nevoie de internare și nici de terapie antibiotică per primam), observăm că nu există nicio corelație între cele 2: p<0.001, 95%CI 4,53-1219,26. Odds ratio calculat a fost de 75,93, fiind de aproape 76 de ori mai probabil ca acest pacient să fie internat, decât să nu fie, în contradicție cu indicațiile scorului.

Figura 20. Cazul 1 – decizia medicilor privind internarea (%)

În ceea ce privește antibioticoterapia, 77,2% ar prescrie un antibiotic, în timp ce doar 22,8% ar prefera o strategie de tratament fără a utiliza antibiotice. (figura 21) Ca și în cazul deciziei de internare, nu există o corelație cu indicația scorului STARWAVe de a nu prescrie antibiotic- p<0.001, 95% CI 4,53-1219,26. Am calculat odds ratio, rezultând o valoare de 29,14, fiind mai probabil ca pacientul să primească antibiotic fără a avea nevoie decât să nu primească.

Figura 21. Cazul 1 – decizia medicilor privind terapia antibiotică (%)

Cel de-al doilea caz descris în chestionar este al unui sugar în vârstă de 6 luni adus de urgență de familie pentru tuse frecventă și febră 39°C cu debut al bolii de 4 zile, detaliile fiind prezentate în anexa 4. Pentru acest caz s-a calculat un scor STARWAVe de 3 puncte ce îl încadrează în clasa de risc mediu, neavând indicație de internare sau de terapie antibiotică. Cu toate acestea, majoritatea respondenților au ales internarea (60,4%) față de doar 39,6% care au răspuns că nu ar interna pacientul. (figura 22) În urma testării statistice rezultă că există diferență între atitudinea medicilor și indicațiile scorului, înregistrând o valoare a p mai mică de 0,001, intervalul de încredere fiind între 24,02 și 5943,22, iar odds ratio= 149,16.

Figura 22. Cazul 2 – decizia medicilor privind internarea (%)

Pentru pacientul prezentat în cel de-al doilea caz clinic 76,2% dintre medici nu ar prescrie antibiotic, în timp ce 23,8% ar prescrie un agent antimicrobian. (figura 23) Chiar daca majoritatea ia decizia de a nu prescrie antibiotic în conformitate cu recomandările scorului, analiza statistică ne arată că nu există totuși o corelație semnificativă statistic între cele 2, p<0.001, 95% CI 4.8-1286.13, neconținându-l pe 1 și raportul cotelor este de 30.

Figura 23. Cazul 2 – decizia medicilor privind terapia antibiotică (%)

Pentru cazul nr. 3 a fost descris un preșcolar adus la camera de gardă cu febră 39°C și vărsături cu discret tiraj inter și subcostal și wheezing la examenul clinic (anexa 4) pentru care am calculat un scor STARWAVe de 5 puncte care îl încadrează în clasa de risc mare, având indicație de tratament antibiotic imediat și de internare. Dintre respondenții la chestionar, 62,4% l-ar interna, în timp ce 37,6% nu ar recomanda acest lucru, deși starea lui gravă sugerată de scorul mare ar indica acest lucru. (figura 24) Utilizând testul exact a lui Fisher concluzionăm că există o diferență statistică semnificativă între indicațiile de management ale cazului conform scorului STARWAVe și atitudinea medicilor – p<0,001 un interval de încredere 95% ce nu îl conține pe 1 [0-0,104].

Figura 24. Cazul 3 – decizia medicilor privind internarea (%)

Pentru același caz 66,3% din medicii care au răspuns la chestionar nu ar prescrie antibiotic, iar 33,7% ar prescrie. (figura 25) Am realizat analiza statistică și pentru această indicație utilizând testul exact a lui Fisher și rezultă o diferență statistic semnificativă între indicațiile scorului privind antibioticoterapia și cele ale medicilor – p<0.001 și un interval de încredere 95% ce nu îl conține pe 1 [0-0,032].

Figura 25. Cazul 3 – decizia medicilor privind terapia antibiotică (%)

La cazul 4 al chestionarului am prezentat un pacient în vârstă de 2 ani cu debut al bolii în urmă cu 36 de ore, cu febră 38,5°C, tiraj sub- și intercostal, raluri sibilante și wheezing (detalii în anexa 4), pentru care am calculat un scor STARWAVe de 4 puncte care îl încadrează în clasa de risc mare, având indicație de tratament antibiotic imediat și de internare. Dintre respondenții la chestionar 92,1% l-ar interna, în timp ce 7,9% nu ar recomanda acest lucru. (figura 26) Pentru acest caz un procent foarte mare de medici aleg indicația corectă conform scorului STARWAVe. Totuși, testând statistic dacă există vreo corelație între decizia medicilor și indicația de internare a scorului STARWAVe am văzut că aceasta nu există, ceea ce înseamnă că medicii nu iau decizii conforme cu scorul – p=0,035, dar mai mic decât 0,05, intervalul de încredere 95% nu îl conține pe 1 [0,002-0,902] și OR=0,117.

Figura 26. Cazul 4 – decizia medicilor privind internarea (%)

La întrebarea referitoare la prescrierea de antibiotice, 90,1 % au răspuns că nu ar prescrie și doar 9,9% ar prescrie. (figura 27) Este clar că în privința administrării de antibiotice medicii răspund în dezacord cu studiul, analiza statistică realizată cu ajutorul testului exact a lui Fisher evidențiind o diferență între cele 2, cu un p<0.001 și un interval de încredere de 95% [0-0,008] ce nu îl conține pe 1. În același timp există și o diferență semnificativă statistic (p<0.001) între abordarea cazului ipotetic privind internarea (92,1% ar interna) și abordarea tratamentului antibiotic (90,1 % nu ar prescrie antibiotic).

Figura 27. Cazul 4 – decizia medicilor privind terapia antibiotică (%)

Cazul 5 prezintă un copil de sex masculin în vârstă de 4 ani care este adus de familie la CPU pentru o boala ce trenează de 4 zile cu tuse umedă și apetit mediocru însoțite de febră 39°C (detalii în anexa 4). Am calculat scorul STARWAVe și am obținut o valoare de 1 punct, fiind astfel inclus în clasa de risc mic pentru care nu se recomandă internare sau tratament antibiotic. Medicii de familie și pediatrii din serviciile ambulatorii au răspuns majoritar că ar interna acest copil – 67,3%, în timp ce doar 32,7% aleg să nu îl interneze. (figura 28) Este clar că există o diferență semnificativă statistic între alegerea medicilor și indicațiile scorului cu un p mai mic de 0,001, un interval de încredere 95% ce nu îl conține pe 1 [32.11-7882.95]. A fost calculat și odds ratio, rezultând o valoare foarte mare de 200,61.

Figura 28. Cazul 5 – decizia medicilor privind internarea (%)

Răspunsul la întrebarea privind tratamentul antibiotic pentru cazul nr. 5 din chestionar a fost de 76,2% contra prescrierii și 23,8% pentru. (figura 29) Nici pentru acest răspuns alegerile medicilor nu au fost în concordanță cu indicațiile scorului STARWAVe, p<0.001 un interval de încredere 95% [4,8-1286,13] și OR=30,8.

Figura 29. Cazul 5 – decizia medicilor privind terapia antibiotică (%)

Ultimul caz ipotetic al acestui chestionar este cel al unui școlar de 9 ani cunoscut cu astm ce se prezintă pentru febră 38,3°C debutată în cursul nopții, însoțită de wheezing și tiraj intercostal și suprasternal (detalii în anexa 4). Scorul STARWAVe calculat este de 5 puncte care îl încadrează în clasa de risc mare, având indicație de tratament antibiotic imediat și de internare. Spre deosebire de indicațiile scorului, 74,3% din respondenții chestionarului nu ar interna pacientul, în timp ce doar 25,7% consideră internarea ca fiind varianta corectă de management terapeutic. (figura 30) Există o diferență semnificativă statistic între aceste răspunsuri la chestionar și indicațiile scorului (p<0.001 95% CI [0-0,022]), de unde rezultă ca nu există o concordanță între cele două.

Figura 30. Cazul 6 – decizia medicilor privind internarea (%)

Și la întrebarea referitoare la antibioticoterapie majoritatea respondenților au luat o decizie contradictorie indicației oferită de scorul STARWAVe, considerând că administrarea de antibiotic nu este necesară – 78,2% față de doar 21,8% care ar fi prescris antibiotic. (figura 31) În mod clar analiza statistică ne arată că avem o diferență între atitudinea medicilor și indicație, deci scorul nu se respectă. (p<0.001, 95% CI [0-0.018]).

Figura 31. Cazul 6 – decizia medicilor privind terapia antibiotică (%)

Pentru a analiza deciziile referitoare la managementul terapeutic (internare sau nu, antibioticoterapie sau nu) al medicilor în cazurile ușoare față de cele severe și de a compara deciziile acestora cu indicațiile scorului STARWAVe, dar și cu o distribuție aleatoare, am împărțit cazurile din acest chestionar în 2 categorii:

cazurile având scorul STARWAVe între 0-3 puncte, cuprinzând pacienții din clasa de risc mic și mediu, deci cazurile cu infecții respiratorii acute mai ușoare, fără indicație de internare sau antibioticoterapie;

cazurile având scorul STARWAVe între 4-7 puncte, ce includ pacienții din clasa de risc mare la care este indicată internarea și terapia antibiotică, deci cazurile mai grave.

În prima categorie, cea a cazurilor cu scor STARWAVe între 0-3 puncte, au fost incluse 3 cazuri, 2 cu scorul de 3 puncte (risc mediu) și 1 caz cu scorul de 1 punct (clasa de risc mic). Majoritatea de 57,1% au răspuns că ar interna pacientul și doar 42,9% nu l-ar interna, ceea ce contravine indicațiilor scorului STARWAVe. (figura 32) Această diferență între indicații și deciziile medicilor este semnificativ statistică, p<0.001, 95% CI [43,16-661,51] și odds ratio de 132,21, ceea ce înseamnă că nu se respectă scorul STARWAVe, internându-se mai mulți pacienți decât este necesar. Mai mult, comparând deciziile medicilor cu o distribuție aleatoare, practic cu hazardul, am constatat ca nu există nicio diferența statistică între cele 2, p=0.103, iar intervalul de încredere 95% îl conține pe 1 [0,947-1,844], OR 1,32. Spre deosebire de indicația de internare, pentru tratamentul antibiotic majoritatea de 76,6% dintre medicii respondenți nu l-ar prescrie, față de doar 23,4% care ar prescrie antibiotic. (figura 33) Comparând cu indicația scorului STARWAVe de a nu prescrie antibiotic observăm că există o diferență statistică între ele, p<0.001, 95% CI [9,81-153,4], OR 30,48, deci nu sunt respectate indicațiile scorului nici pentru tratamentul antibiotic, administrându-se unor cazuri unde acesta nu este necesar. Totuși, comparând deciziile medicale privind prescrierea de antibiotice cu o distribuție aleatoare observăm o diferență statistic semnificativă între cele 2, p<0.001, 95% CI [0,211-0,436], deci nu se prescriu la întâmplare antibioticele.

Figura 32. Categoria cazurilor cu scorul STARWAVe ≤3 puncte – decizia medicilor privind internarea (%)

Figura 33. Categoria cazurilor cu scorul STARWAVe ≤3 puncte – decizia medicilor privind terapia antibiotică (%)

În a doua categorie (scor STARWAVe între 4-7 puncte) au fost incluse 3 cazuri, dintre care unul cu 4 puncte și două cu 5 puncte STARWAVe. 60,1% dintre medici au decis să interneze pacienții, în timp ce 39,9% au considerat tratamentul ambulatoriu ca fiind cea mai potrivită măsură terapeutică. (figura 34) Aceste decizii sunt în contradicție cu indicațiile scorului STARWAVe pentru că am descoperit o diferență semnificativ statistică între ele: p < 0.001, 95% CI [0,003-0,046]. În acest caz, însă, se internează mai puțin decât ar fi nevoie. Chiar dacă nu există corelație cu scorul STARWAVe, pacienții nu sunt internați aleatoriu, existând o diferență statistică dacă comparăm indicațiile medicilor cu o distribuție aleatoare: p = 0.017, 95% CI [1,07-2,09] și un raport al cotelor calculat de 1,49.

Figura 34. Categoria cazurilor cu scorul STARWAVe ≥4 puncte – decizia medicilor privind internarea (%)

Pentru terapia antibiotică au optat 21,8% dintre medici, iar majoritatea, 78,2%, au optat pentru a nu prescrie antibiotic. (figura 35) Indicațiile medicilor sunt diferite de cele ale scorului STARWAVe, p < 0.001, 95% CI [0-0,009], OR 0,003, fiind prescrise mai puține antibiotice decât este necesar. Indicațiile de terapie antibiotică ale medicilor sunt diferite de o distribuție aleatoare, p < 0.001, 95% CI [0,19-0,4], OR 0,277, deci nu sunt întâmplătoare.

Nu există diferențe între atitudinea terapeutică atât privind internarea, cât și antibioticoterapia între cazurile severe (clasa de risc mare conform scorului STARWAVe) și cazurile mai ușoare, având un p=0.5095 pentru decizia de internare și un p=0.6978 pentru prescrierea de antibiotice.

Figura 35. Categoria cazurilor cu scorul STARWAVe ≥4 puncte – decizia medicilor privind terapia antibiotică (%)

7.2 Studiul clinic realizat pe o cohortă de pacienți internați la INSMC “Alessandrescu-Rusescu”

7.2.1 Descrierea lotului de pacienți

Pe baza diagnosticului principal de internare din foile de observație, au fost selectați 79 de pacienți. În urma analizării istoricului personal patologic din foile de observație au fost excluși 30 de pacienți. Dintre acești 30 de pacienți excluși 28 erau diagnosticați cu fibroză chistică și 2 pacienți erau diagnosticați cu sindrom hiper IgE.

Cohorta de studiu a fost formată din 49 de pacienți internați la INSMC “Alessandrescu-Rusescu” București, în intervalul miercuri ora 00:01 GMT+2 – Joi, ora 12:00 GMT+2 al fiecărei saptămâni a perioadei noiembrie 2016 – ianuarie 2017 pe baza diagnosticului de infecție acută respiratorie.

7.2.2 Date sociodemografice

Distribuția pacienților în funcție de sex

Au fost incluși în studiu 25, adică 51%, pacienți de sex feminin și 24, adică 49%, pacienți de sex masculin. (figura 36) Sex-ratio este de 0.96 baieți:fete.

Figura 36. Distribuția pe sexe a pacienților incluși în studiul clinic (%)

Distribuția pacienților în funcție de vârstă

În lotul de pacienți incluși în studiu vârsta minimă înregistrată a fost de 14 zile și vârsta maximă de 14 ani și 7 luni (175 luni) cu o medie a vârstei înregistrate de 28,14 luni și o deviație standard de 35,12, 95% CI [18,05 – 38,23]. Mediana distribuției în funcție de vârstă este la 18 luni. Împărțind pacienții din lotul de studiu în 2 categorii de vârsta ≤2 ani sau peste 2 ani, conform unuia dintre criteriile scorului STARWAVe pentru care se obține un punct, 59,2% au vârsta ≤2 ani, iar 40,8% o au o vârstă mai mare de 2 ani. (figura 37)

Figura 37. Distribuția pe grupe de vârstă (≤2 ani sau peste 2 ani), conform scorului STARWAVe, a pacienților incluși în studiu (%)

Distribuția pacienților în funcție de mediul de proveniență

Din cei 49 de pacienți din lotul de studiu 75,5% (37) au provenit din mediul urban și 24,5% (12) din mediu rural. (figura 38) O posibilă explicație pentru această diferență ar putea fi că spitalul este localizat în mediul urban, având astfel o mai mare adresabilitate acestei categorii de populație, categorie ce are oricum accesabilitate mai facilă la îngrijirile de sănătate. În același timp, populația urbană este mai expusă factorilor favorizanți ai infecțiilor respiratorii acute. Deși există o diferență între nr de internări în funcție de mediul de proveniență, aceasta nu este valabilă și pentru tratamentul antibiotic (p=0,723).

Figura 38. Distribuția în funcție de mediul de proveniență a pacienților incluși în studiu (%)

7.2.3 Date despre istoricul medical al pacienților

Prematuritatea

Doar 10,2% (5 pacienți) dintre pacienți au fost prematuri, în timp ce majoritatea au fost născuți la termen 89,8% (44 de pacienți). (figura 39) Nu există diferențe statistice ale prematurității în lotul studiat în funcție de sex (p=1,00, iar intervalul de încredere 95% îl conține pe 1) sau mediul de proveniență (p=0,3142, iar intervalul de încredere 95% îl conține pe 1).

Figura 39. Distribuția pacienților incluși în studiu în funcție de prematuritatea la naștere (%)

Prezența diagnosticului de astm bronșic

Deși într-un studiu realizat la INSMC “Alessandrescu-Rusescu” București în noiembrie -decembrie 2008, 15% (220 de pacienți) din prezentările la CPU au fost cauzate de astm sau fenotipuri de wheezing respirator14, din cei 49 de pacienți incluși în partea de studiu clinic a acestei lucrări doar unul (2%) a avut istoric medical de astm bronșic, restul neavând acest diagnostic în antecedente – 48 de pacienți (98%).

7.2.4 Date raportate de părinți/aparținători despre istoricul afecțiunii curente

Unul dintre criteriile de apreciere ale scorului STARWAVe este reprezentat de durata afecțiunii raportată de părinți/aparținători și, de aceea, am colectat acest parametru din foile de observație ale pacienților din cohorta de studiu. Astfel, 53,1% (26 de cazuri) au raportat o durată a afecțiunii pentru care au fost internați de ≤3 zile, în timp ce 46,9% (23 de cazuri) au raportat debutul bolii în urmă cu mai mult de 3 zile. (figura 40)

Figura 40. Durata afecțiunii curente, raportată de părinți (≤3 zile sau >3 zile) pentru pacienții incluși în studiul clinic (%)

Un alt criteriu inclus în scorul STARWAVe și raportat de părinți/aparținători este existența episoadelor moderate-severe de vomă în ultimele 24 h înaintea prezentării la spital. Acestea au fost înregistrate la doar 4 dintre copiii internați adică 8,16% din cohorta de studiu.

7.2.5 Date despre examenul clinic și diagnosticul la internare

Datele clinice care au fost colectate din foile de observație au fost temperatura la prezentare, prezența sau nu a whezzingului și a tirajului inter/subcostal, parametri ce au ajutat la calcularea scorului STARWAVe, plus diagnosticul de internare care a fost unul dintre principalele criterii de includere în studiu.

Din cele 49 de cazuri ale studiului clinic, 18 (36,7%) au prezentat febră (t ≥37,8°C) la momentul internării, iar 31 (63,7%) au fost afebrile. Din cei 31 de pacienți afebrili la prezentare, în cazul a 5 (16%), părinții/aparținători au raportat episoade de febră severă în ultimele 24 h înaintea internării în spital. (figura 41) Toți cei 18 pacienți care au avut febră la termometrizarea realizată de personalul medical au avut acest simptom raportat și de către părinții/aparținători.

Figura 41. Prezența febrei în cohorta de studiu

9 pacienți (18,4%) au prezentat wheezing (figura 42) și 12 pacienți (24,5%) au prezentat tiraj inter/subcostal (figura 43), 16,3% dintre pacienți (8) având atât wheezing cât și tiraj inter/subcostal.

Figura 44 ne arată că diagnosticul principal la internare cel mai frecvent întâlnit a fost cel de bronșiolită acută la 17 din cei 49 de pacienți (34,7%), urmat de diagnosticul de rinofaringită acută – 11 pacienți (22,4%), cel de pneumonie acută – 7 pacienți (14,2%) și altele precum laringita acută, traheobronșita acută, amigdalită pultacee și wheezing recurent (exacerbare infecțioasă).

Figura 44. Diagnosticul principal la internare al pacienților din cohorta de studiu

7.2.6 Atitudinea terapeutică față de pacienții incluși în studiul clinic

67% (33 de pacienți) din cohorta de studiu nu a primit niciun antibiotic în primele 24 de ore de la internare, în timp ce 33% (16 pacienți) au primit cel puțin un antibiotic. Niciunuia dintre pacienții care au primit antibioticoterapie nu i-a fost prescris mai mult de un antibiotic. Antibioticele utilizate în acest caz au făcut parte din doar 3 clase și anume: cefalosporine de generația a II-a prescrise la 81,3% (13 cazuri) din cei 16 pacienți tratați cu antibiotic, macrolide prescrise la 12,5% din cazurile tratate cu antibiotic și cefalosporine de generația a III-a prescrise doar unui pacient (6,2%). (figura 45)

Figura 45. Tratamentul antibiotic administrat în cohorta de studiu

Din pacienții (18) care au prezentat febră la internare, 8 (44,4%) au primit tratament antibiotic, iar 10 (55,6%) nu au primit. (figura 46) Doar 8 (25,8%) din cei 31 de copii afebrili la prezentare au primit antibioticoterapie, în timp ce restul (23 de pacienți) au primit alte tratamente.(figura 47). Nu s-a descoperit nicio diferență între decizia de a administra antibiotic la cei cu febră față de cei afebrili, p=0.2168, iar intervalul de încredere îl conține pe 1.

În studiul clinic, 9 pacienți au avut wheezing la prezentarea la spital, dintre care 3 (33,3%) au primit tratament antibiotic. (figura 48) Restul de 13 pacienți care au primit antibioticoterapie nu au avut wheezing. (figura 49) Nu există nicio diferență semnificativ statistică între antibioticoterapia la pacienții cu wheezing față de cei care nu au avut wheezing, p=1.00.

Doar 4 pacienți (33,3%) prezentând tiraj inter/subcostal la internare au primit tratament antibiotic, iar 8 nu au primit (66,7%). (figura 50) Pacienții care nu au prezentat tiraj inter/subcostal la consultul inițial au primit antibiotic în proporție de 32,4% (12 pacienți). (figura 51) Nu există diferențe în abordarea terapeutică antimicrobiană între cele două grupe de pacienți, având o valoare a p=1.00 și un interval de încredere 95% ce îl conține pe 1.

Dacă luăm în considerare cele 2 grupe de vârstă incluse în calculul scorului STARWAVe, vom vedea că în cazul copiilor cu vârsta ≤2 ani s-au administrat antibiotice în proporție de 23,3% (7 pacienți), așa cum se prezintă și în figura 52, iar copiilor peste 2 ani li s-au administrat antibiotice în proporție de 47,4% (figura 53).

Aceste 2 categorii de vârstă nu influențează decizia medicilor de a trata cu antibiotic, neexistând nicio diferență semnificativ statistică între cele 2 – p=0.1192. Nu există diferențe nici între prescrierea de antibiotic la copiii sub 1 an față de restul grupelor de vârstă (p=0.0631, iar intervalul de încredere 95% îl conține pe 1).

Printre cele mai utilizate medicamente în tratamentul pacienților din cohorta de studiu, cu excepția antibioticelor, putem menționa antiinflamatoarele non-steroidiene sub formă de sirop (de tipul ibubrofen sau paracetamol) administrate la 69,4% din pacienți (34), aerosolii cu adrenalină administrați la 30,6% din pacienți, aerosolii cu ventolin – 22,4% (11) din cazuri și aerosolii cu dexametazonă la 7 pacienți (14,3%). (figura 54) Corticosteroizii sistemici sub formă de hemisuccinat de hidrocortizon i.v. au fost administrați doar în cazul a 6 copii (12,2% din cazuri). (figura 54)

Figura 54. Alte medicamente importante administrate pacienților din cohorta de studiu în afara antibioticelor

7.2.7 Analiza comparativă a deciziilor medicale față de indicațiile scorului STARWAVe

Pentru toți cei 49 de copii internați la INSMC “Alessandrescu-Rusescu” București și incluși în partea de studiu clinic a acestei lucrări au fost calculate scorurile STARWAVe pe baza informațiilor colectate din foile de observație. Graficul de la figura 55 ne arată distribuția pacienților în funcție de scor cu cea mai mică valoare înregistrată de 0 puncte și cea mai mare de 5 puncte. Cele mai multe cazuri au avut un scor STARWAVe de 2 puncte (13 cazuri – 26,5%) și de 3 puncte (13 cazuri – 26,5%), urmate de cazurile cu scorul de 1 punct (10 cazuri- 20,4%). Cele mai puține cazuri au fost înregistrate la extremele scorului și anume 4 cazuri (8,2%) care au avut un scor de 0 puncte și 3 cazuri (6,1%) cu un scor de 5 puncte.

Majoritatea pacienților fac parte din clasa de risc mediu (normal) STARWAVe – 53,1% (26 de cazuri), 28,6% (14 cazuri) fac parte din clasa cu risc scăzut de internări ulterioare și tratament antibiotic, iar cele mai slab reprezentate sunt cazurile mai grave din clasa cu risc crescut de internări ulterioare și tratament antibiotic conform scorului STARWAVe34 – 18,4% adică 9 pacienți. (figura 56)

Dacă considerăm toate cazurile incluse în studiu există o diferență semnificativă statistic între indicațiile de internare ale scorului STARWAVe și decizia medicilor, având o valoare a p < 0.001, 95% CI 42,83-inf. Astfel, nu există o corelație între cele 2, internându-se pacienți în mod inutil. Dacă am ține cont de indicațiile scorului STARWAVe de a nu interna pacienții cu scoruri ≤3 puncte, adica cei din clasa cu risc scăzut și cei din clasa cu risc mediu și de foarte probabilă internare a celor cu risc crescut (scor >3 puncte), am scădea numărul de internări în spital cu aproximativ 81,7%, cel puțin inițial. Este posibil, totuși, ca aceste date să nu fie foarte exacte, existând un bias de selecție întrucât aceast studiu nu conține informații despre numărul pacienților care s-au prezentat la spital cu infecții respiratorii acute și nu au fost internați.

Pentru a vedea dacă se respectă indicațiile scorului STARWAVe în privința terapiei antibiotice le-am comparat cu prescripțiile medicilor pentru toți pacienții internați și am obținut o valoare a p = 0.163, 95% CI ce îl conține pe 1 [0,77-6,26] și un odds ratio calculat de 2,13. Deci, pentru tratamentul antibiotic se respectă scorul STARWAVe, nexistând nicio diferență între atitudinea medicilor și indicațiile acestui scor.

Datele despre terapia antibiotică au fost analizate și pentru pacienții din fiecare clasă de risc a scorului STARWAVe, în parte, pentru a vedea dacă indicațiile scorului și cele ale medicilor sunt concordante pentru fiecare dintre acestea sau dacă există diferențe. Pentru această analiză, ca și pentru chestionare, am considerat doar indicația scorului STARWAVe de a nu interna și a nu prescrie antibiotic pentru clasa cu risc scăzut și cea cu risc mediu și indicația de a interna și a prescrie antibiotic imediat pentru clasa de pacienți cu risc crescut.

În figura 57 se observă că 71,4% din cei 14 pacienți cu un scor STARWAVe ≤1 punct (clasa de risc mic) nu au primit niciun antibiotic în primele 24 de ore, iar 28,6% au primit un antibiotic.

Figura 57. Tratamentul antibiotic la pacienții din clasa cu risc scăzut (scor STARWAVe ≤1 punct)

Pentru a vedea dacă prescrierea de antibiotice pentru pacienții din clasa de risc mic a scorului STARWAVe a coincis cu indicațiile acestuia am aplicat testul exact a lui Fisher și am obținut o valoare a p = 0.222, 95% CI ce îl conține pe 1, constatând astfel că nu există nicio diferență seminificativă statistic între cele 2, deci scorul se respectă pentru această situație. Dacă indicația de a nu administra antibiotic pentru pacienții din această clasă de risc ar fi respectată pentru toate cazurile, ar duce la o scădere a administrării de antibiotice per total de 8,16%.

Dacă analizăm administrarea de antibiotice pentru pacienții cu un scor STARWAVe de 2 sau 3 puncte (clasa de risc mediu) vom observa că 34,6% (9 pacienți) au primit un antibiotic, în timp ce majoritatea de 65,4% nu au primit niciun antibiotic. (figura 58) Există o diferență semnificativă statistic între indicațiile scorului STARWAVe pentru acești pacienți și tratamentul antibiotic indicat de personalul medical, cu o valoare a p înregistrată de 0.001, 95% CI ce nu îl conține pe 1. În acest caz se administrează antibiotice unor pacienți care nu beneficiază de pe urma lor. Respectarea exactă a indicațiilor scorului STARWAVe, corespunzătoare pentru clasa de risc mediu, ar duce la o scădere a administrării de 18,7% din total.

Figura 58. Tratamentul antibiotic la pacienții din clasa cu risc mediu (scor STARWAVe de 2 sau 3 puncte)

În clasa de risc crescut pentru internare și antibioticoterapie (scor STARWAVe ≥4 puncte) au fost incluși 9 pacienți din care doar 3 (33,3%) au primit antibiotic, în timp ce majorității nu i-a fost prescris tratament antibiotic – 6 pacienți (66,7%). (figura 59)

Am comparat indicația de tratament antibiotic a scorului STARWAVe cu tratamentul cazurilor reale și există o diferență semnificativ statistică între cele 2, p = 0.001, iar intervalul de încredere 95% [0-0,52] nu îl conține pe 1. Astfel, pentru pacienții cu un scor STARWAVe ≥4 puncte nu există o corelație între deciziile medicilor și indicațiile teoretice, prescriindu-se mai puține antibiotice decât ar fi nevoie. Dacă s-ar respecta întocmai indicațiile STARWAVe pentru clasa de risc mare ar duce la o creștere a consumului de antibiotice de 12,2% per total.

Figura 59. Tratamentul antibiotic la pacienții din clasa cu risc mare (scor STARWAVe ≥4 puncte)

Dacă în cohorta de studiu tratamentul antibiotic ar fi fost administrat conform indicațiilor ghidului STARWAVe doar 9 pacienți (18,4%) ar fi primit antibiotice spre deosebire de 16 pacienți (33%) cât au primit în realitate. (figura 60) Astfel, per total, aplicarea scorului STARWAVe pentru cohorta de studiu ar duce la o scădere de 14,6% a antibioticelor prescrise.

Figura 60. Comparație între tratamentul antibiotic administrat în realitate pacienților și indicațiile de antibioticoterapie ale scorului STARWAVe pentru cohorta de studiu

Pentru a vedea dacă sunt respectate ghidurile Societății Române de Pediatrie (SRPed), valabile încă din anul 2013, pentru infecțiile respiratorii acute am cercetat dacă există o corelație între acestea și tratamentul antibiotic prescris de medici pacienților din cohorta de studiu. Am obținut o valoare a p < 0.001, un interval de încredere 95% [2,29-164,86] și o valoare a odds ratio de 14,39 care ne arată că există o diferență statistică semnificativă între indicațiile ghidurilor și realitate. Mai mult, am testat dacă indicațiile scorului STARWAVe se corelează cu cele ale ghidurilor SRPed pentru infecțiile respiratorii acute. Utilizând tabelele de contingență de tipul 2X2 și testul exact al lui Fisher, am calculat o valoare a lui p de 0.663 și un interval de încredere 95% de 0,009-4,085. Odds ratio calculat a fost de 0,436. Astfel, se demonstrează că există o corelație între scorul STARWAVe și indicațiile ghidurilor SRPed.

8. Discuții

Lucrarea de față a fost compusă din două părți:

un chestionar care a fost adresat medicilor de familie și pediatrilor din serviciile ambulatorii și care a fost completat atât în format fizic, dar mai ales online, complet anonim, rezultând 105 chestionare la care s-a răspuns integral și care au fost utilizate pentru prezenta lucrare;

o parte de studiu clinic care a cuprins 49 de pacienți cu infecții respiratorii acute selectați după diagnosticul principal de internare din foile de observații din cei 243 de pacienți care s-au prezentat în clinica de pediatrie a INSMC “Alessandrescu-Rusescu” București în intervalul miercuri ora 00:01 GMT+2 – Joi, ora 12:00 GMT+2 al fiecărei săptămâni a perioadei noiembrie 2016 – ianuarie 2017.

Chestionarul adresat medicilor de familie și pediatrilor din serviciile ambulatorii a fost compus din 6 cazuri ipotetice. Severitatea acestor cazuri a fost evaluată cu ajutorul scorului STARWAVe, 3 dintre cazuri făcând parte din clasa de risc mic și din clasa de risc mediu (scor STARWAVe ≤3 puncte) și 3 dintre cazuri făcând parte din clasa de risc mare (scor STARWAVe mai mare de 3 puncte). Cel mai mic punctaj STARWAVe a fost de 1 punct și cel mai mare de 5 puncte. Respondenții nu au cunoscut care este scopul administrării acestui chestionar. Nu știm gradul de cunoaștere a scorului de către medici, dar având în vedere că acesta a fost publicat cu doar 2 luni înainte de colectarea datelor este de presupus că o mare parte nu îl cunoștea sau nu s-a gândit să îl folosească. Mai mult, nu se știe daca sau ce criterii au folosit pentru evaluarea cazurilor și pentru deciziile de internare, respectiv terapie antibiotică.

Răspunsurile medicilor la fiecare dintre cazuri, individual, nu au fost corelate cu indicațiile scorului STARWAVe corespunzător severității nici pentru decizia de internare, nici pentru antibioticoterapie. Pentru cazul 1, având un scor STARWAVe de 3 puncte, scor ce avea indicația de a nu interna și a nu prescrie antibiotic, medicii au preferat majoritar internarea, dar nu și antibioticoterapia. Pentru cel de-al doilea caz al chestionarului, care are un scor STARWAVe tot de 3 puncte ca și primul caz, observăm un comportament asemănător al medicilor atât privind internarea, cât și prescrierea de antibiotice. Cazul 5, încadrat în clasa de risc mic a scorului STARWAVe, a determinat respondenții chestionarului să prefere majoritar internarea, deși indicația era de tratament ambulatoriu. Totuși, au preferat să nu prescrie antibiotic în acest caz, dar diferența statistică față de indicația scorului STARWAVe tot a existat. Pentru cazul 3 am calculat un scor STARWAVe de 5 puncte care îl încadrează în clasa de risc mare. Deși pentru acest caz indicația era de internare și de terapie antibiotică, mai mult de o treime din medici au răspuns că nu l-ar interna și aproximativ două treimi nu ar prescrie antibiotic. Astfel, pentru un caz sever răspunsurile au fost în contradicție cu indicațiile oferite de scorul STARWAVe. Aceiași atitudine terapeutică a fost înregistrată și la cazul nr. 6 care a avut un punctaj STARWAVe identic cu cel al cazului 3. La cazul 4 care a prezentat un alt pacient făcând parte din clasa de risc mare (scor STARWAVe – 4 puncte) ce necesita internare și tratament antibiotic conform scorului, medici au răspuns în proporție de 92,1% că ar interna pacientul, dar în același timp aproximativ 90% nu i-ar prescrie antibiotic.

Am grupat cazurile din chestionar în funcție de severitate: cele cu scor STARWAVe ≤3 puncte și cele cu scor STARWAVe ≥4 puncte și am observat că nu există nicio diferență semnificativ statistică între managementul terapeutic (internare și terapie antibiotică) între cele 2 grupe. Consecința este că, pentru cazurile din clasa de risc mic și mediu ale scorului STARWAVe, se suprainternează, pe când pentru cazurile severe (clasa de risc mare a scorului STARWAVe) se internează mai puțin decât este nevoie ceea ce ar putea pune în pericol sănătatea copiilor și ar putea cauza costuri medicale și sociale suplimentare. În ceea ce privește terapia antibiotică, aproximativ o pătrime din medici prescriu inutil antibiotice pentru cazurile ușoare în timp ce doar 21,8% le prescriu util pentru cazurile din clasa de risc mare, iar 78,2% nu prescriu antibiotice atunci când ar fi nevoie de ele la cazurile din clasa de risc mare.

Nu există corelație pentru prescrierea de antibiotice sau pentru decizia de internare între răspunsurile medicilor și indicațiile scorului STARWAVe nici pentru cazurile cu scor STARWAVe ≤3 puncte nici pentru cele cele cu scor STARWAVe ≥4 puncte. Mai mult, pentru cazurile mai puțin severe răspunsurile medicilor privind decizia de internare nu se deosebesc de o distribuție aleatoare, având, astfel, același efect terapeutic cu a alege la întâmplare cine să fie internat. Decizia de internare a cazurilor din clasa de risc mare, deși nu se face conform scorului STARWAVe nu este realizată nici la întâmplare. În ceea ce privește prescrierea de antibiotice atât pentru cazurile din clasa de risc mic și mediu, cât și pentru cele din clasa de risc mare nu se realizează conform indicațiilor scorului STARWAVe, dar nici aleatoriu, existând o logică a acestora, logică pe care nu o cunoaștem.

Este destul de probabil ca deciziile de internare și de terapie antibiotică să fie luate fără a ține cont de indicațiile vreunui ghid sau scor clinic, bazându-se pe experiența și cunoștiințele medicale individuale. Implementarea scorului STARWAVe în ambulatorii ar putea duce la o uniformizare a deciziilor medicale, o scădere a numărului de internări și a numărului de pacienți tratați inutil cu antibiotice pentru infecții respiratorii autolimitante și un mai bun management terapeutic pentru cazurile severe care au nevoie de mai multă atenție medicală.

Cea de-a doua parte a lucrării de față este reprezentată de un studiu clinic de tip point prevalence survey realizat pe o cohortă de 49 de pacienți internați pentru infecții respiratorii acute în clinica de pediatrie a INSMC “Alessandrescu-Rusescu”. Cohorta a avut un sex ratio de 0,96 provenind în mod majoritar (75,5%) din mediul urban. Această predominanță a mediului urban se poate explica prin localizarea în sine a institutului în mediul urban, având astfel o mai mare adresabilitate acestei categorii de populație, categorie ce are oricum un acces mai facil la îngrijirile de sănătate. În același timp, populația urbană este mai expusă factorilor favorizanți ai infecțiilor respiratorii acute din cauza poluării din orașele mari precum București. Istoricul de astm bronșic și de prematuritate au fost înregistrate la un nr. extrem de redus de pacienți și nu au influențat în niciun fel deciziile de internare sau tratament. Vârsta cohortei de studiu a variat între 14 zile și 14 ani și 7 luni cu o medie de 28,14 luni, predominantă fiind categoria de vârstă ≤2 ani, categorie ce este considerată de către scorul STARWAVe ca fiind un factor predictiv independent pentru riscul de internare și tratament antibiotic.

Cel mai întâlnit diagnostic principal la internare a fost cel de bronșiolită acută (17 cazuri), urmat de rinofaringita acută (11 cazuri) și de pneumonia acută (7 cazuri). Diagnosticul de bronșiolită acută poate fi problematic întrucât, calculând scorul STARWAVe, vom obține în mod regulat valori mari, mai ales dacă pacientul are vârsta ≤2 ani, ceea ce presupune o indicație de internare și tratament antibiotic imediat. Cu toate acestea, indicațiile ghidului Societății Române de Pediatrie sunt, cu excepția cazurilor grave, de a trata ambulatoriu și de a nu prescrie antibiotic. Pentru aceste cazuri este foarte importantă judecata medicală și realizarea de investigații suplimentare.

Nu există nicio diferență în modul de a prescrie antibiotic în funcție de parametrii determinați de medic, înregistrați în studiu și care fac parte din scorul STARWAVe (febra la internare, prezența wheezingului sau a tirajului inter/subcostal). Mai mult, nici încadrarea într-una dintre categoriile de vârsta ale scorului (≤2 ani sau peste 2 ani) nu determină vreo diferență în modul de a prescrie antibiotice.

Calculând scorul STARWAVe pentru toată cohorta de studiu, observăm că din cei 49 de pacienți internați 40 fac parte din clasa de risc mic și mediu (normal) a scorului STARWAVe. Astfel, există o supra internare de 81,7%, decizia de internare a pacienților nefiind în corelație cu indicațiile scorului. Multe dintre cazuri sunt internate fără a fi necesar, o posibilă explicație fiind presiunea părinților asupra personalului medical, dar și presiunea instituțională de a genera mai multe internări din motive financiare. O altă cauză ar putea fi existența unor cazuri sociale, spitalul deservind zone ale orașului mai sărace. Aceste cazuri sociale necesită internare, deoarece părinții nu pot oferi îngrijirea ambulatorie de care ar avea nevoie copilul (ca de exemplu nu dețin aparat de nebulizare sau casa nu este încălzită). Aplicarea scorului STARWAVe și respectarea indicațiilor acestuia ar putea duce, astfel, la o reducere drastică a nr. de pacienți internați inutil. Aceste date trebuie însă privite cu reținere. Pentru că nu avem informații referitoare la nr. de pacienții care s-au prezentat la INSMC “Alessandrescu-Rusescu” cu infecții respiratorii acute și nu au fost internați, fiind tratați ambulatoriu, este posibil să avem un bias de selecție și, de fapt, acest procent de internări care nu sunt necesare să fie mult mai mic.

Cu toate că se internează mai mult decât ar trebui, în ceea ce privește tratamentul antibiotic, analizând cazurile la nivel global, se respectă indicațiile scorului STARWAVe. Analizând, însă, corelația între indicațiile scorului și prescrierea reală de antibiotice pentru pacienții incluși în fiecare clasă de risc STARWAVe în parte, observăm că aceasta există doar pentru clasa de risc mic. Pentru clasa de risc mediu se administrează antibiotice unor pacienți care nu au un beneficiu clinic în urma lor, iar pentru clasa de risc mare se prescriu mai puține antibiotice decât ar fi necesar. Prescrierea de mai puține antibiotice decăt indică scorul STARWAVe pentru clasa de risc mare ar putea fi cauzată de faptul că în această clasă sunt incluși mai mulți pacienți cu bronșiolită acută pentru care ghidurile SRPed nu indică terapia antibiotică ca fiind necesară.

Am avut în vedere că este foarte probabil ca medicii să nu cunoască scorul STARWAVe și, chiar dacă îl cunosc, să nu îl aplice pentru că nu a intrat în practica medicală curentă și nu face parte din standardele de îngrijire ale institutului. De aceea am comparat deciziile medicilor privind tratamentul antibiotic și cu indicațiile ghidurilor Societății Române de Pediatrie care sunt în vigoare din anul 2013 și ar trebui să fie cunoscute întregului personal medical. Pentru această comparație am luat în considerare indicația de tratament a ghidului pentru diagnosticul principal la internare colectat din foile de observație pentru cohorta de studiu. Am aflat că nu există o corelație între indicațiile medicilor pentru cazurile din cohorta de studiu la nivel global și cele ale ghidului, deci personalul medical nu respectă nici ghidurile SRPed. Este de notat că nu există diferențe semnificative statistic între recomandările ghidurilor SRPed și cele ale scorului STARWAVe.

Cunoaștere și aplicarea scorului STARWAVe ar duce la o scădere per total a prescrierilor de antibiotice cu 14,6% chiar dacă pentru pacienții din clasa de risc mare ar determina o creștere a prescrierilor cu 66,7%.

Din câte știm acest studiu este primul care compară atitudinea terapeutică (internare și antibioticoterapie) a medicilor atât față de niște cazuri teoretice, cât și față de cazuri reale de pacienți având infecții respiratorii acute cu indicațiile scorului STARWAVe. De asemenea, este primul studiu care cercetează dacă introducerea scorului STARWAVe în practica medicală românească ar putea micșora numărul de internări și antibiotice prescrise inutil.

Partea de chestionar a studiului a fost bine realizată, având un echilibru de cazuri de infecții respiratorii acute severe (≥4 puncte STARWAVe) și mai puțin severe (≤3 puncte STARWAVe) fără a fi însă prea lung pentru a fi ușor de completat, mai ales pentru că a fost distribuit în cea mai mare parte prin intermediul internetului. Rezultatele chestionarului ne-au arătat pe de-o parte că nu se respectă indicațiile scorului STARWAVe, aspect, poate, așteptat având în vedere noutatea lui, iar pe de altă parte că, probabil, nu sunt folosite în mod curent și constant scoruri clinice sau indicații de ghiduri pentru a lua deciziile de internare și terapie antibiotică.

Studiul clinic a fost compus dintr-o cohortă reprezentativă pentru populația pediatrică cu un echilibru de cazuri ușoare și severe surprinzător pentru un centru universitar care se presupune că tratează doar cazurile mai grave. Acesta a oferit o imagine relevantă asupra atitudinii terapeutice a medicilor și asupra implementării și respectării ghidurilor de practică.

Una dintre principalele limitări ale lucrării de față este numărul relativ mic de respondenți ai chestionarului și de pacienți internați, incluși in studiu. Acest lucru ar putea afecta rezultatele obținute și puterea statistică a acestora. O alta limitare importantă este însuși folosirea scorului STARWAVe pentru evaluarea severității cazurilor și pentru compararea cu deciziile medicilor. Acesta este prezentă întrucât scorul, deși realizat în urma unui studiu pe un lot foarte mare de pacienți (peste 8000), nu a fost validat decât prin metode statistice, fiind nevoie și de o validare externă prin intermediul unui studiu clinic. Pentru chestionarul adresat medicilor de familie și pediatrilor din ambulatorii nu au fost colectate date sociodemografice și despre nivelul profesional al acestora, date care ar fi putut să ofere o imagine mai clară a situției existente.

O limitare specifică părții de studiu clinic este lipsa informațiilor despre pacienții care s-au prezentat la spital cu infecții respiratorii acute și nu au fost internați. Acestea ne puteau ajuta pentru a analiza mai corect gradul în care se suprainternează pacienți, dar și modul de prescriere a antibioticelor. O altă limitare ar fi numărul extrem de redus (doar un caz) de pacienți cu istoric de astm care nu ne-a permis o evaluare validă a importanței acestui diagnostic în decizia medicală de internare sau terapie antibiotică.

Acest studiu ar putea fi optimizat și continuat pentru a obține o imagine mult mai relevantă a situației actuale și a posibilului impact favorabil al introducerii scorului STARWAVe în practica medicală curentă. În primul rând, chestionarul ar putea fi îmbunătățit prin colectarea de date sociodemografice și despre nivelul profesional al medicilor care îl completează. În al doilea rând, pentru a simula mai bine realitatea, ar putea fi adăugate mai multe cazuri de infecții respiratorii ușoare, cu scor STARWAVe ≤1, dar și cazuri mai severe decât cele existente deja, cu scoruri STARWAVe de 6 sau 7 puncte. În al treilea rând, studiul clinic ar trebui extins la mai multe unități medicale, din mai multe orașe pentru a putea include nu numai un număr mai mare de pacienți, dar și o diversitate mai mare a acestora. Mai mult, acesta ar trebui efectuat și în lunile de vară pentru a vedea dacă anotimpul influențează deciziile medicilor față de cazuri cu aceiași gravitate.

O îmbunătățire semnificativă ar fi adusă de colectarea datelor despre pacienții care se prezintă în serviciile ambulatorii pentru infecții respiratorii acute și a indicațiilor terapeutice ale medicilor.

Posibile piedici în realizarea unui studiu mai bun ar putea fi: inexistența unor baze de date centralizate, costurile pe care le-ar presupune extinderea studiului, personalul care să colecteze datele de la un număr mare de pacienți, birocrația, reticența medicilor în a completa chestionarul, lipsa unei validări externe a scorului STARWAVe sau invalidarea acestuia de către un alt studiu clinic.

Impedimentul și pericolul major al adoptării scorului STARWAVe pe scară largă în România ar putea fi reprezentat de existența unei populații heterogene și a unor standarde ale îngrijirilor de sănătate foarte diferite de la o zonă la alta. Avem o parte semnificativă din populație care are un acces foarte greu la asistența medicală primară, în special în mediul rural și, de asemnea, numeroși copii nevaccinați sau cu scheme de vaccinare incomplete. Pentru aceste cazuri adoptarea unor strategii conservatoare, de urmărire prudentă, se poate dovedi nu numai inpractică, dar și periculoasă, crescând într-o primă fază morbiditatea și mortalitatea.

Concluzii

Medicii respondenți la chestionar iau decizii de internare și de terapie antibiotică care nu sunt în concordanță cu indicațiile scorului STARWAVe. Mai mult, pentru cazurile ușoare (scor STARWAVe ≤3 puncte) decizia de internare este aleatoare.

Atitudinea terapeutică a respondenților la chestionar, privind prescrierea de antibiotice, nu este constantă și nu ține cont de gravitatea cazului, neexistând diferențe semnificative statistic între conduita la cazurile severe și la cele mai puțin severe.

La nivelul spitalului se internează mai multe cazuri decât este necesar.

Terapia antibiotică la nivel global pentru studiul clinic este în concordanță cu indicațiile scorului STARWAVe. Totuși, se administrează mai multe antibiotice pentru clasa de risc mediu (conform scorului STARWAVe) decât este necesar și mai puține decât indică scorul pentru clasa de risc mare.

Există o diferență semnificativ statistică între indicațiile ghidurilor Societății Române de Pediatrie și prescrierea de antibiotice pentru pacienții incluși în studiu, la nivel global.

Implementarea unor scoruri clinice și a indicațiilor de ghid pentru infecțiile respiratorii acute la copii este necesară pentru a asigura un management terapeutic în concordanță cu severitatea cazului

Adoptarea unui scor clinic precum STARWAVe și folosirea lui constantă atât la nivelul cabinetelor, cât și al unităților de primiri urgențe ale spitalelor pediatrice ar putea duce la o scădere semnificativă a numărului de internări și a cantității de antibiotice prescrise. Această adoptare ar putea fi simplă și necostisitoare, deoarece nu necesită echipamente sau intervenții medicale suplimentare.

Pentru validarea oportunității introducerii scorului STARWAVe în practica medicală curentă din România studiul ar trebui continuat și extins la nivelul mai multor unități ambulatorii și spitalicești.

BIBLIOGRAFIE

A European One Health Action Plan against Antimicrobial Resistance. Disponibil la: https://ec.europa.eu/health/amr/sites/amr/files/amr_action_plan_2017_en.pdf. Accesat la 10 iunie,2017.

Antimicrobial resistance and causes of non-prudent use of antibiotics in human medicine in the EU, April 2017 DOI: 10.2875/326847. Disponibil la: https://ec.europa.eu/health/amr/sites/amr/files/amr_arna_report_20170717_en.pdf. Accesat la 2 iulie, 2017

Antimicrobial resistance: global report on surveillance, 2014, World Health Organization.

Austin DJ, Kristinsson KG, Anderson RM. The relationship between the volume of antimicrobial consumption in human communities and the frequency of resistance. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1999;96(3):1152-1156.

Bartlett JG, Gilbert DN, Spellberg B. Seven ways to preserve the miracle of antibiotics. Clin Infect Dis. 2013;56(10):1445–1450. [PubMed]

Bryce A, Hay AD, Lane IF, Thornton HV, Wootton M, Costelloe C et al. Global prevalence of antibiotic resistance in paediatric urinary tract infections caused by Escherichia coli and association with routine use of antibiotics in primary care: systematic review and meta-analysis BMJ 2016; 352 :i939

Car J. Urinary tract infections in women: diagnosis and management in primary care. BMJ 2006;332:94-7. doi:10.1136/bmj.332.7533.94. 16410583.

Center for Disease Dynamics, Economics & Policy. State of the World’s Antibiotics, 2015. CDDEP: Washington, D.C.

Centers for Disease Control and Prevention, Antibiotic Resistant threats in the United States, 2013, US Department of Health and Human Services. Disponibil la: https://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/index.html. Accesat la 10 martie, 2017.

Centers for Disease Control and Prevention. Get Smart: pediatric treatment guidelines for URIs. Disponibil la: www.cdc.gov/getsmart/campaign-materials/pediatric-treatment.html. Accesat la 17 iunie, 2017.

Centor RM, Whiterspoon JM et al. The diagnosis of strep throat in adults in the emergency room. Med Decis Making. 1981;1(3)239.

Cizman M. The Use and Resistance to Antibiotics in the Community. 2003. International Journal of Antimicrobial Agents, 21(4):297-307.

Congressional Research Service Report Life expectancy in the United States. Mar, 2005. Disponibil la: http://www.cnie.org/nle/crsreports/05mar/RL32792.pdf. Accesat la 10 februarie, 2017.

Craiu M, Cochino AV, Avram P, Stan I. Evaluation of controlable triggering factors for exacerbation in preschool viral wheeze. In press ERS Congress Viena 2009.

Craiu M. Angina Streptocicică. Curs studenți, 2016.

Craiu M. Bronșiolita acută. Curs studenți, 2016.

Craiu M. Pneumonia comunitară. Curs studenți, 2016.

Dagan R, Bakai G, Givon-Lavi N, Sharf AZ, Vardy D, Cohen T, Lipsitch M, Greenberg D. 2008. Seasonality of antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae that causes acute otitis media: a clue for an antibiotic-restriction policy? J. Infect. Dis. 197:1094–1102. 10.1086/528995.

Del Mar CB, Glasziou PP, Spinks AB. Antibiotics for sore throat Cochrane Database of Systematic Reviews 2004,Issue2, CD000023.

Demirjian A, Sanchez G, Finkelstein JA, Ling MS, Srinivasan A, Pollack LA, Hicks LA, Iskander JK. CDC Grand Rounds: Getting Smart About Antibiotics. Morbidity and Mortality Weekly Report.August 21, 2015 / 64(32);871-873. Disponibil la: https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6432a3.htm. Accesat la:15 iunie, 2017.

ECDC Antimicrobial Resistance and Healthcare-Associated Infections Programme. Antibiotic resistance in Europe: the challenges ahead. Euro Surveill. 2009;14(45):pii=19405. Disponibil la: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=19405. Accesat la 10 martie, 2017.

European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2015. Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Stockholm: ECDC; 2017. Disponibil la: https://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/media/en/publications/Publications/antimicrobial-resistance-europe-2015.pdf. Accesat la: 20 iunie, 2017.

European Centre for Disease Prevention and Control. ECDC/EMEA JOINT TECHNICAL REPORT. The bacterial challenge: time to react. Stockholm: ECDC; 2009. Disponibil la: https://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/media/en/publications/Publications/0909_TER_The_Bacterial_Challenge_Time_to_React.pdf. Accesat la: 15 iunie, 2017.

European Centre for Disease Prevention and Control. Summary of the latest data on antibiotic consumption in the EU. European Surveillance of Antimicrobial Consumption Network (ESAC-Net) Stockholm: ECDC; 2016. Disponibil la: https://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/documents/antibiotics-ESAC-Net%20Summary%202016_0.pdf. Accesat la: 20 iunie, 2017.

Fleming A, Rev Infect Dis. 1980 Ian-Feb; 2(1):129-39.

Gaspari RJ, Dickson E, Karlowsky J, Doern G. Antibiotic resistance trends in paediatric uropathogens. Int J Antimicrob Agents 2005;26:267-71. doi:10.1016/j.ijantimicag.2005.07.009. 16154724.

Georgescu A, Anca IA, Craiu M, Stan I – Compendiu de pediatrie, Ed. a 3-a, București, Ed. ALL, 2009, p 230-235, 251-254.

Global Action Plan on Antimicrobial Resistance, 2015, World Health Organization. ISBN 978 924150976. Disponibil la http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/193736/1/9789241509763_eng.pdf. Accesat la: 12 iunie, 2017.

Golkar Z, Bagazra O, Pace DG. Bacteriophage therapy: a potential solution for the antibiotic resistance crisis. J Infect Dev Ctries. 2014;8(2):129–136. 13.

Grijalva CG, Nuorti JP, Griffin MR. Antibiotic prescription rates for acute respiratory tract infections in US ambulatory settings. JAMA. 2009;302(7):758–766pmid:19690308.

Gross M. Antibiotics in crisis. Curr Biol. 2013 Dec 16; 23(24):R1063-5.

Harris M, Clark J, Coote N et al – British Thoracic Society guidelines for the management of community acquired pneumonia in children: update 2011. Thorax 2011;66:suppl. 2, ii1-ii23.

Hawker JI, Smith S, Smith GE, et al. Trends in antibiotic prescribing in primary care for clinical syndromes subject to national recommendations to reduce antibiotic resistance, UK 1995–2011: analysis of a large database of primary care consultations. J Antimicrob Chemother 2014;69: 3423–3.

Hay AD, Redmond NM, Turnbull S, et al. Development and internal validation of a clinical rule to improve antibiotic use in children presenting to primary care with acute respiratory tract infection and cough: a prognostic cohort study. The Lancet Respiratory Medicine. 2016;4(11):902-910. doi:10.1016/S2213-2600(16)30223-5.

http://www.who.int/mediacentre/commentaries/antibiotic-resistant-bacteria/en/. Accesat la: 19 iunie, 2017.

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs194/en/. Accesat la: 20 iunie, 2017.

https://www.gov.uk/government/publications/antimicrobial-resistance-amr-applying-all-our-health/antimicrobial-resistance-amr-applying-all-our-health. Accesat la: 20 iunie, 2017.

Ioniuc I. Protocolul românesc de laringită acută. Societatea Română de Pediatrie, 2013. Disponibil la: https://issuu.com/protocoale_pediatrie/docs/03_laringita_acuta. Accesat la: 25 noiembrie, 2016.

Jacobs, MR. Streptococcus pneumoniae: epidemiology and patterns of resistance. Am J Med. 2004;117:3S–15S.

Jamison DT, Breman JG, Measham AR, et al., editors. Disease Control Priorities in Developing Countries. 2nd edition. Washington (DC): The International Bank for Reconstruction and Development / The World Bank; 2006. Capitolul 25. Co-published by Oxford University Press, New York. Disponibil la: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11786/. Accesat la: 15 iulie, 2017

Klevens RM, Edwards JR, Richards CL Jr, Horan TC, Gaynes RP, Pollock DA, et al. Estimating health care-associated infections and deaths in U.S. hospitals, 2002. Public Health Rep 2007;122(2):160-6.

Lepape A, Monnet DL, on behalf of participating members of the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Experience of European intensive care physicians with infections due to antibiotic-resistant bacteria, 2009. Euro Surveill. 2009;14(45): pii:19393. Disponibil la: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=19393. Accesat la:15 iunie, 2017.

Liu, Li et al. Global, regional, and national causes of child mortality in 2000–13, with projections to inform post- 2015 priorities: an updated systematic analysis. The Lancet, Volume 385, Issue 9966, 430 – 440.

Man CS. Protocolul românesc de faringită streptococică la copil. Societatea Română de Pediatrie, 2013. Disponibil la: https://issuu.com/protocoale_pediatrie/docs/02_faringita_streptococica. Accesat la: 27 noiembrie, 2016.

Man CS. Protocolul românesc de bronșiolită acută la copil. Societatea Română de Pediatrie, 2013. Disponibil la: https://issuu.com/protocoale_pediatrie/docs/04_bronsiolita_acuta. Accesat la: 28 noiembrie, 2016.

McCaig LF, Hicks L, Roberts R, Fairlie T. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Office-related antibiotic prescribing for persons aged ≤ 14 years—United States, 1993-1994 to 2007-2008. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2011;60(34):1153–1156pmid:21881545.

McCormick A, Fleming D, Charlton J. Morbidity statistics from general practice: fourth national study, 1991–92.Series MB5 no 3.

Meropol SB, Haupt AA, Debanne SM. Incidence and Outcomes of Infections Caused by Multidrug-Resistant Enterobacteriaceae in Children, 2007–2015. Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society, 2017; DOI: 10.1093/jpids/piw093.

Nanulescu M. Protocolul românesc de pneumonie comunitară la copil. Societatea Română de Pediatrie, 2013. Disponibil la: https://issuu.com/protocoale_pediatrie/docs/05_pneumonia_comunitara. Accesat la: 24 noiembrie, 2016.

Nanulescu M. Protocolul românesc de rinofaringită acută la copil. Societatea Română de Pediatrie, 2013. Disponibil la: https://issuu.com/protocoale_pediatrie/docs/01_rinofaringita_acuta. Accesat la: 24 noiembrie, 2016.

Nicolini G, Sperotto F, Esposito S. Combating the rise of antibiotic resistance in children. Minerva Pediatr. 2014 Feb;66(1):31-9.

Patrick DM, Marra F, Hutchinson J, Monnet DL, Ng H, Bowie WR. Per Capita Antibiotic Consumption: How Does a North American Jurisdiction Compare with Europe?. Clin Infect Dis 2004; 39 (1): 11-17. doi: 10.1086/420825.

Piddock LJ. The crisis of no new antibiotics—what is the way forward? Lancet Infect Dis. 2012;12(3):249–253.

Popescu GA, Șerban R, Pistol A. Consumul de antibiotice, Rezistența microbiană și Infecții Nosocomiale în România – 2014.2016. ISSN 2537-1541. Disponibil la: http://www.cnscbt.ro/index.php/analiza-date-supraveghere/infectii-nosocomiale-1/524-consumul-de-antibiotice-rezistenta-microbiana-si-infectii-nosocomiale-in-romania-2014/file. Accesat la: 20 iunie, 2017.

Respiratory tract infections (self-limiting): prescribing antibiotics. National Institute for Health and Care Excellence, iulie 2008. Disponibil la: nice.org.uk/guidance/cg69. Accesat la: 20 noiembrie, 2016.

Review on AMR, Antimicrobial resistance: Tackling a crisis for the health and wealth of nations, 2014.

Rossolini GM, Arena F, Pecile P, Pollini S. Update on the antibiotic resistance crisis. Clin Opin Pharmacol. 2014;18:56–60.

Rutebemberwa E, Mpeka B, Pariyo G, Peterson S, Mworozi E, et al. (2015) High prevalence of antibiotic resistance in nasopharyngeal bacterial isolates from healthy children in rural Uganda: A cross-sectional study. Ups J Med Sci 120: 249–256. doi: 10.3109/03009734.2015.1072606.

Sengupta S, Chattopadhyay MK, Grossart HP. The multifaceted roles of antibiotics and antibiotic resistance in nature. Front Microbiol. 2013;4:47.

Sharland M, Cant A, Shingadia D. OSH Manual of Childhood Infections: The Blue Book. Oxford, UK: Oxford University Press. p.230-239;373-382.

Silver LL. Challenges of Antibacterial Discovery. Clinical Microbiology Reviews. 2011;24(1):71-109. doi:10.1128/CMR.00030-10.

Smith R, Coast J. The true cost of antimicrobial resistance. BMJ, 2013. 346, f1493.

Special Eurobarometer 445, Antimicrobial resistance, April 2016. Disponibil la: https://ec.europa.eu/health/amr/sites/amr/files/eb445_amr_generalfactsheet_en.pdf. Accesat la: 20 iunie, 2017.

Spellberg B, Gilbert DN. The future of antibiotics and resistance: a tribute to a career of leadership by John Bartlett. Clin Infect Dis. 2014;59 (suppl 2):S71–S75.

Stoica V, Scripcariu V. Compendiu de specilități medico-chirurgicale – util pentru intrarea în rezidențiat. București, Editura Medicală, 2016. Vol.2. Cap.9 p.19-35.

Straus WL, Qazi SA, Kundi Z, Nomani NK, Schwartz B. Antimicrobial resistance and clinical effectiveness of co-trimoxazole versus amoxycillin for pneumonia among children in Pakistan: randomised controlled trial. Pakistan Co-trimoxazole Study Group. Lancet. 1998;352:270–74.

Suda KJ, Hicks LA, Roberts RM, Hunkler RJ, Taylor TH. Trends and seasonal variation in outpatient antibiotic prescription rates in the United States, 2006 to 2010. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(5):2763–2766. doi: 10.1128/AAC.02239-13.

Tackling Drug Resistant infections Globally: Final Report and Recommendations. The Review on Antimicrobial Resistance Chaired by Jim O’Neill. Mai, 2016. 84p Disponibil la: https://amr-review.org/sites/default/files 160525_Final%20paper_with%20cover.pdf. Accesat la: 10 martie, 2017

Van Boeckel TP, Gandra S, Ashok A. Global antibiotic consumption 2000 to 2010: an analysis of national pharmaceutical sales data. Lancet Infect Dis. 2014;14(8):742–750.

Vaz LE, Kleinman KP, Raebel MA, Nordin JD, Lakoma MD, Dutta-Linn MM, Finkelstein JA. Recent Trends in Outpatient Antibiotic Use in Children. Pediatrics. March 2014, VOLUME 133/ISSUE 3.doi:10.1542/peds.2013-2903. Disponibil la:http://pediatrics.aappublications.org/content/pediatrics/133/3/375.full.pdf. Accesat la: 17 iunie, 2017.

Ventola CL. The antibiotic resistance crisis. Part 1: causes and threats. P T. 2015;40:277–283.

Walsh C. 2003. Where will new antibiotics come from? Nat. Rev. Microbiol. 1:65-70.

Watson RL, Dowell SF, Jayaraman M, Keyserling H, Kolczak M, Schwartz B. Antimicrobial use for pediatric upper respiratory infections: reported practice, actual practice, and parent beliefs. Pediatrics. 1999 Dec;104(6):1251-7.

WHO, Tuberculosis Factsheet. Disponibil online la: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs104/en/. Accesat la 15 iunie, 2017.

Winchester CC, Chisholm A, Price D. A practical tool for primary care antimicrobial stewardship in children. The Lancet Respiratory Medicine, Volume 4, Issue 11, 850 – 852.doi:10.1016/S2213-2600(16)30272-7.

www.icd10data.com Accesat la: 25 iunie 2017.

Zell BL, Goldmann DA. Healthcare-associated infection and antimicrobial resistance: moving beyond description to prevention. Infect Control Hosp Epidemiol 2007;28(3):261-4.

Anexe

Anexa 1 – Acordul American Society of Microbiology pentru reproducerea și utilizarea figurii nr.1 în această lucrare

Anexa 2 – Utilizarea figurii nr. 2 pentru scopuri academice

Anexa 3 – Acordul American Society of Microbiology pentru utilizarea și reproducerea figurii nr. 18 în această lucrare

Anexa 4 – Chestionarul adresat medicilor de familie și medicilor pediatri din serviciile ambulatorii

Cazul 1: Sugarul MA în vârstă de 4 luni. Este adus de urgență de către ambulanță pentru tuse și febră 38,8°C, debutată de 2 zile. Are un frate de 4 ani la grădiniță care strănută de circa 1 săptămână, dar nu a făcut febră. Examenul clinic arată obstrucție nazală, tuse productivă, 30 resp/min, fără dispnee sau wheezing. La auscultație raluri bronșice, greu de evaluat corect – plânge continuu la examinarea din CPU. Este echilibrat circulator cu AV 138/min, extremități calde și pliu elastic. Nu are semne de abdomen acut, nu varsă și nu bombează fontanela, are tonus muscular bun și mișcări active.

Ați interna acest copil? (DA/NU)

I-ați prescrie tratament antibiotic acestui copil? (DA/NU)

Cazul 2: Sugarul GB în vârstă de 6 luni. Este adus de urgență de familie pentru tuse frecventă și febră 39°C. Din istoric reținem că era bolnav de 4 zile, dar în cursul acestei nopți a început să aibă tuse mult mai frecventă și să prezinte wheezing. Examenul clinic – sugar macrosom [9 kg, 70 cm lungime] cu aspect viguros, afebril la examinare, cu expir prelungit, wheezing, fără tiraj și cu FR 28/min. Pulsoximetrie AV 123/min, Sat O2 96%. Suge viguros la sân și nu varsă. Tranzit normal. Nu are semne de abdomen acut și nici semne de iritație meningeală.

Ați interna acest copil? (DA/NU)

I-ați prescrie tratament antibiotic acestui copil? (DA/NU)

Cazul 3: Preșcolarul FE în vârstă de 1 an și 8 luni. Sunteți de gardă în week-end și la camera de gardă este adusă FE pentru febră și vărsături. Din istoric reținem că tușește de 2 zile, dar familia nu a mers la medicul de familie considerând că fetița nu are o boala severă. Examenul clinic arată un copil cu obstrucție nazala, 39°C, agitată, varsă în cursul examinării faringelui – care este intens hiperemic. Pulmonar are 36 resp/min, discret tiraj inter și subcostal, wheezing. Pulsoximetrie 99% Sat O2 și 104/min AV. Abdomen suplu, scaun afirmativ normal, fără redoare de ceafă.

Ați interna acest copil? (DA/NU)

I-ați prescrie tratament antibiotic acestui copil? (DA/NU)

Cazul 4: Preșcolarul AS în vârstă de 2 ani. Revine în cursul nopții la CPU cu febră 38,5°C după ce a fost evaluat în cursul dimineții și i s-a dat o rețetă cu simptomatice și recomandări de dezobstrucție nazală. Boala actuală a debutat de 36 ore, cu febră mică [sub 38,5°C] obstrucție nazală, tuse rară și refuzul alimentației. La examenul clinic are 42 resp/min, torace hiperinflat, hipersonor la percuție, cu tiraj sub- și intercostal, cu raluri sibilante și wheezing. Pulsoximetrie 94% Sat O2 și AV 144/min. Nu pare să aibă semne de iritație meningeală.

Ați interna acest copil? (DA/NU)

I-ați prescrie tratament antibiotic acestui copil? (DA/NU)

Cazul 5: Preșcolar MM de sex masculin, 4 ani. Copil din sarcină gemelară cu istoric de prematuritate și spitalizare prelungită în maternitate, cunoscut clinicii cu repetate episoade de wheezing recurent în primul an de viață [dar care nu au mai apărut de la 2 ani!] este adus de familie la CPU pentru o boala ce trenează de 4 zile cu tuse umedă și apetit mediocru. Evaluarea inițială arată un scor de simptome redus cu un cod de triaj albastru [funcții vitale normale, 37,8°C] și este plasat în sala de așteptare. În cursul așteptării febra crește la 39°C și părinții sunt agitați. Examinarea completă în acest moment este imposibilă, fiind extrem de agitat. Fără detresă, fără redoare de ceafa.

Ați interna acest copil? (DA/NU)

I-ați prescrie tratament antibiotic acestui copil? (DA/NU)

Cazul 6: Școlar de 9 ani VR. VR este cunoscută clinicii de peste 4 ani cu diagnosticul de astm, documentat spirometric și prin teste alergologice complexe. Părinții o aduc sâmbătă dimineața pentru că a început să febriciteze în cursul nopții [max 38,3°C], are tuse emetizantă, wheezing, obstrucție nazală, rinoree purulentă și acuză junghi toracic drept. Pulsoximetrie 96% Sat O2 și AV 134/min; are 49 respirații/min și tiraj intercostal și suprasternal. Este greu de evaluat stetacustic, din cauza ronchusurilor și a wheezingului. Faringele este hiperemic, dar fără puroi sau adenopatii laterocervicale. După examinarea gâtului are un acces de tuse și varsă.

Ați interna acest copil? (DA/NU)

I-ați prescrie tratament antibiotic acestui copil? (DA/NU)