EFICIENȚA PROTOCOALELOR EXTINSE DE EXAMINARE ECOGRAFICĂ ÎN DIAGNOSTICUL PRENATAL AL MALFORMAȚIILOR SISTEMULUI NERVOS CENTRAL [304236]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE DIN CRAIOVA

ȘCOALA DOCTORALĂ

TEZĂ DE DOCTORAT

EFICIENȚA PROTOCOALELOR EXTINSE DE EXAMINARE ECOGRAFICĂ ÎN DIAGNOSTICUL PRENATAL AL MALFORMAȚIILOR SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

CONDUCĂTOR DE DOCTORAT:

[anonimizat]: [anonimizat], [anonimizat]1. De la introducerea sa în Obsterică în urmă cu aproximativ 40 de ani, s-au înregistrat progrese impresionante în diagnosticul antenatal al malformațiilor fetale. [anonimizat], putem obține date privind evoluția sarcinii încă din perioada embrionară. Prin aportul său important în îngrijirea prenatală cu ajutorul ecografiei s-a [anonimizat] a adus un beneficiu major atât pacientului cât și medicului practician. [anonimizat], [anonimizat], [anonimizat]2.

[anonimizat] a fost privită cu o [anonimizat], a devenit o rutină ca gravida să efectueze cel puțin o ecografie pe parcursul sarcinii. [anonimizat], a dus la creșterea indicațiilor și la o indispensabilitate a examenului ecografic în evaluarea imagistică a [anonimizat].

Importanța ecografiei în medicina materno fetală, a dus la elaborarea unor protocoale de examinare de către societăți precum ACOG (The American Congres of Obstetrician and Gynecologists), ISUOG (International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology), AIUM (American Institute of Ultrasound in Medicine) și ACR (American College of Radiology) în scopul uniformizării limbajului medical și asigurării unei asistențe medicale egale pentru toate gravidele. Totuși, cu toate eforturile acestor societăți de a [anonimizat], [anonimizat], [anonimizat]. [anonimizat] o serie de aspecte precum limita dintre o examinare standard și o [anonimizat], momentul ideal de examinare și cine este calificat să efectueze o astfel de explorare.

[anonimizat], societățile de profil au stabilit ca evaluarea ecografică din trimestrul al doilea (18-22 de săptămâni) să facă parte din îngrijirea prenatală standard. [anonimizat] o acuratețe mare ar trebui să fie cât mai precoce și momentul detecției anomaliilor fetale congenitale majore.

Deși rolul evaluării ecografice a anatomiei fetale din trimestrul al doilea este de necontestat, în ultimii ani s-au făcut eforturi considerabile de a scădea cât mai mult vârsta gestațională de depistare a anomaliilor fetale. Astfel că, evaluarea ecografică de la 11-13+6 săptămâni câstigă din ce în ce mai mulți adepți. Dacă inițial această ecografie era rezervată stabilirii diagnosticului de sarcină, numărului de embrioni, activității fetale și stabilirii vârstei gestaționale, actualmente, datorită eforturilor efectuate de profesorul Kypros Nicolaides și a echipei sale, s-a reușit implementarea unui program de screening al anomaliilor genetice în trimestrul întâi de sarcină prin introducerea translucenței nucale ca o metodă de screening pentru depistarea aneuploidiilor.

În ultimii douăzeci de ani, screeningul genetic din primul trimestru de sarcină a cunoscut o evoluție vertiginoasă, astfel că, actualmente în cadrul acestei ecografii se evaluează și elemente normale și patologice ale anatomiei fetale. Beneficiile acestei evaluări sunt incontestabile acestea fiind de natură economică, socială, medicală și psihologică.

Detectarea anomaliilor fetale cât mai precoce în cursul sarcinii, oferă posibilitatea unui management adecvat, cu riscuri minime pentru cuplu în general și pentru mamă în special. De asemenea tehnicile actuale de ecografie tridimensională facilitează consilierea adecvată a cuplului prin faptul că pune la dispoziția acestora imagini mai clare în special atunci când anomaliile depistate sunt localizate la nivelul feței sau membrelor2.

Sistemul nervos central reprezintă cel mai complex aparat al corpului uman. De aceea malformațiile apărute la acest nivel sunt asociate cu un grad major de handicap asupra individului, cu resurse terapeutice postnatale limitate și posibilități modeste de recuperare. Totodată, inserarea și integrarea socială a indivizilor cu astfel de anomalii este extrem de dificilă, datorită simptomatologiei neurologice și psihiatrice secundare (retard neuropsihic, tulburări de comportament, tulburări de vorbire, crize convulsive, hipotonia axială și a membrelor) .

De asemenea, majoritatea anomaliilor de sistem nervos apar în contextul unor anomalii cromozomiale, astfel că depistarea acestora atrage atenția asupra necesității unor explorări suplimentare în scopul stabilirii unui diagnostic genetic adecvat.

Dinamica dezvoltării sistemului nervos central a fost îndelung studiată. Embriologia umană a fost intens studiată de-a lungul timpului, dezvoltarea morfologică internă și externă a embrionului fiind de real interes încă de la începutul secolului 203,4.

Este cunoscut faptul că nu toate segmentele sistemului nervos fetal își definitivează dezvoltarea până la sfârșitul primului trimestru, unele structuri nervoase prelungindu-și dezvoltarea până în trimestrul al doilea de sarcină și chiar mai târziu. În consecință, malformațiile ce interesează aceste segmente ale sistemului nervos fetal scapă detecției ecografice în primul trimestru. De aceea trendul se îndreaptă către depistarea unor semne indirecte folosite ca metode de screening în detectarea prenatală a malformațiilor fetale ale sistemului nervos.

Studiul de față încearcă să dovedească eficiența unor protocoale extinse de examinare ecografică ce includ și evaluarea acestor markeri în diagnosticarea precoce a malformațiilor nervoase fetale și posibilitatea implementării acestora ca metode de screening în scopul de a crește procentul patologiei sistemului nervos detectată în primul trimestru și scăderii vârstei gestaționale a diagnosticului antenatal.

PARTEA GENERALĂ

DEZVOLTAREA PRENATALĂ A SISTEMULUI NERVOS

Perioadele de creștere intrauterină

Viața prenatală poate fi împărțită în două perioade – perioada embrionară, perioadă ce debutează cu formarea zigotului și se întinde până la sfârșitul celei de-a 8-a săptămână de sarcină, și perioada fetală, perioadă întinsă din săptămâna a 9-a până la naștere1.

În cadrul embriologiei umane, există o documentare precisă a distincției dintre aceste două perioade.

Embriogeneza, Embriogeneza (Embryogenesis) cuprinde  primele  opt  săptămâni  de dezvoltare a produsului de concepție. Această perioadă începe cu formarea zigotului, continuă cu transformarea zigotului în morulă, apariția blastocistului, edificarea embrionului (în timpul perioadei embrionare, săptămânile a 4-a – a 8-a) și se termină odată cu obținerea înfățișării umane a produsului de concepție, când se trece la o nouă perioadă de dezvoltare, perioada fetală1,2.

În această perioadă iau naștere primordiile de organe (grupuri de celule cu particularități și structura specifice) cu o rapiditate mare, în vreme ce, în timpul perioadei fetale au loc procesele de constituire a organelor și aparatelor sub aspectul tipic de la adult.

PERIOADA DE IMPLANTARE A BLASTOCISTULUI- perioada de la implantarea blastocistului până la stabilirea circulației embrionare cuprinde primele 3 săptămâni de gestație (stadiile Carnegie 1–9) și este perioada când apar primele somite. Se formează membranele fetale și straturile germinative la nivelul discului embrionar. Stadiul 9 marchează apariția nodului primitiv și a șanțului neural. Se pot identifica 3 diviziuni importante. Viitorul prozencefal este în mare măsura diencefalul, mezencefalul este locul unei încurbări importante, iar rombencefalul este format din 4 rombomere3. Mulți embriologi consideră că o mare parte din această perioadă face parte din perioada embrionară.

PERIOADA EMBRIONARĂ- reprezintă perioada ce se întinde din săptămâna a 4-a și până la sfârșitul săptămânii a 8-a de gestație. În această perioadă, se formează majoritatea aparatelor și sistemelor. La embrionii timpurii, majoritatea cheltuelilor energetice se focusează pe structurile neurale, contribuind într-o proporție importantă la greutatea embrionară. Este o perioadă de diferențiere biochimică, histologică, anatomică și funcțională intensă, de morfogeneză și remodelare inclusiv moarte celulară dirijată (apoptoză), în care agenții teratogeni pot stopa (avort spontan) sau devia dezvoltarea normală cu apariția anomaliilor și malformațiilor congenitale1,2.

De la începutul săptămânii a treia post-ovulatie produsul de concepție poartă numele de embrion.

Dezvoltarea embrionară este definită prin stadiile de dezvoltare Carnegie (figura 1), dintre care primul corespunde fecundației iar stadiul 23 corespunde sfârșitului dezvoltării embrionare, la vârsta de 56 zile din momentul fecundației, fiecare stadiu având în medie o durată de două zile. Stadiile sunt divizate pe criterii morfologice, sunt dependente de structuri ce suferă schimbări rapide, cum ar fi numărul de perechi de somite, aspectul timpuriu al ochilor, sau dezvoltarea membrelor. Marea majoritate a anomaliilor fetale debutează în timpul embriogenezei3,4.

Figura 1 – Stadiile de dezvoltare embrionară Carnegie (colecția Carnegie)4

PERIOADA FETALĂ- această perioadă se desfășoară din săptămâna a 9-a și până la naștere. Pe parcursul acestei perioade are loc creșterea și maturarea structurilor formate în timpul perioadei embrionare. Neuroblaștii își continuă diviziunea la nivel ventricular și formarea de neuroni noi până la 18 săptămâni de gestație3.

Între săptămâna a 9-a de viață intrauterină și momentul nașterii, produsul de concepție poartă numele de făt.

În perioada fetală se definitivează înfățișarea umană, cresc greutatea și talia fătului. Ritmul de creștere în lungime este mai accentuat în primele 3-4 luni, iar creșterea în greutate este mai e intensă în ultimele două luni.

Cu toate că s-a încercat divizarea perioadei fetale, nu este disponibilă nici o stadializare anatomică, datorită faptului că modificările nu sunt suficient de rapide și nici atât de spectaculoase ca in cazul embriogenezei.

În perioada fetală susceptibilitatea produsului de concepție la acțiunea agenților teratogeni este mai redusă, organele fiind deja formate. Un factor teratogen care acționează în perioada fetală poate determina întârzieri de creștere și/sau dezvoltare, tulburări funcționale însă nu și moartea fătului.

Dezvoltarea sistemului nervos

Dezvoltarea creierului este un proces dinamic ce cunoaște variații nu numai de timp și de spațiu, dar și de la o subdiviziune neurală la alta. Pe parcursul vieții, individul își schimbă forma și mărimea corpului ca urmare a creșterii diferitelor părți ale corpului

Dezvoltarea sistemului nervos uman este evidențiat in tabelul nr.1.

Tabelul 1 –Aspecte ecografice ale creierului fetal în trimestrul I de sarcină5

Neurulația primară

Sistemul nervos central ia naștere dintr-o porțiune a ectodermului ce poartă denumirea de placă neurală. Plicaturarea plăcii neuronale cu scopul de a forma succesiv șanțul neural si tubul neural este cunoscută drept neurulație primară și este primul semn vizibil al sistemului nervos. Începe când embrionul măsoară 1 mm lungime. Închiderea șanțului neural începe în vecinătatea viitorului creier și a viitoarei coloane vertebrale. Extremitățile încă deschise ale tubului neural poartă denumirea de neuropori rostral și caudal, care se închid succesiv aproximativ în săptămâna a 4 a. În această perioadă, sub influența unor factori genetici sau exogeni, pot apărea perturbări ale închiderii tubului neural, neuroporului rostral și caudal (figura 2), cu apariția unor malformații severe ale sistemului nervos central (spina bifida). Închiderea neuroporului rostral se face bidirecțional: rostrocaudal si caudorostral și are loc simultan pe toată lungimea plăcii neurale. După închiderea tubului neural, partea sa anterioară se dilată, dilatație la nivelul căreia se delimitează 3 regiuni cerebrale: prozencefal, mezencefal si rombencefal, structuri ce poartă denumirea de vezicule cerebrale. Prin constricția ulterioară a prozencefalului și rombencefalului, apar 5 regiuni cerebrale: telencefal, diencefal, mezencefal, metencefal și mielencefal. Din aceste structuri se vor dezvolta ulterior regiunile creierului adult3,5,6,7.

Figura 2 – Imagine posterioară a unui embrion de 23 de zile. Imagine preluată și adaptată după Langman's Medical Embryology3

Celulele crestelor neurale ajung sub ectoderm, unde vor forma două benzi de celule dispuse longitudinal de o parte și de alta a tubului. Din acestea se vor diferenția o serie de structuri precum: ganglionii spinali, ganglionii sistemului simpatic și parasimpatic8, etc.

Din restul tubului neural se va forma viitoarea măduvă a spinării.

O serie de anomalii timpurii

În diastomielie, măduva spinării este despicată parțial în sens longitudinal într-o jumătate dreaptă și una stângă, separate printr-o structură fibrocartilaginoasă sau osoasă la nivelul canalului vertebral. Aceasta poate fi expresia sindromului de notocord divizat, atribuit în general persistenței de canal neurenteric5,8.

Anencefalia, definită ca absența parțială a creierului și a bolții craniene, apare ca urmare a defectului de închidere a neuroporului rostral cu protruzia masei cerebrale (exencefalie) și degenerarea ulterioară a structurilor expuse. Defectul apare în săptămâna a 4-a postfertilizare iar producția defectuasă a mezenchimului pare a avea importanță fundamentală5,9,10.

Figura 3 – Exemple de defecte de tub neural apărute ca urmare a defectului de închidere a acestuia. A. Anencefalie; B. C. Feți cu spina bifida- în majoritatea cazurilor acest defect se localizează în regiunea lombo-sacrată.(Langman's Medical Embryology)3

Holoprozencefalia reprezintă un defect de „diverticulație” a prozencefalului în formarea emisferelor cerebrale, și este de obicei asociată cu anomalii faciale (figura 4). Inducția anormală a unei arii a viitorului prozencefal în apropierea plăcii precordale în stadiile incipiente ale embriogenezei pare să fie extrem de importantă. Defectul de lateralizare poate fi complet (holoprozencefalie alobară), parțial (semilobară) sau numai rostral (lobară)3,5,11.

Ciclopia reprezintă fuziunea pe linie mediană a celor două orbite, cu existența unei singure orbite (fig.5). Globul ocular poate fi absent, alteori rudimentar, sau aparent normal, ori duplicat. Reprezintă cea mai severă dismorfie facială din spectrul malformativ al holoprozencefaliei3,5,12.

Encefalomeningocelul este localizat în general în regiunea occipitală. Aceste defecte sunt acoperite de piele, și ca atare se consideră că apar după închiderea tubului neural, probabil datorită insuficienței mezenchimale. Cele cu localizare anterioră, (regiunea fronto-etmoidală), reprezintă o categorie separată și se datorează unei perturbări primare în separarea ectodermului neural și de suprafață la locul închiderii finale a neuroporului rostral cu apariția unui defect la nivelul mezodermului de la acest nivel5,13.

Figura 4 – A. Făt cu holoprozencefalie; B. Făt cu ciclopie; C. Făt cu meningoencefalocel voluminos occipital(Langman's Medical Embryology)3

Dezvoltarea creierului embrionar în funcție de vârsta gestațională

Aspectul creierului fetal suferă modificări constante de-a lungul sarcinii, astfel că este posibilă identificarea vârstei fetale pe baza aspectului exterior al acestuia.

Săptămânile 5-6 de amenoree

Pe măsură ce se dezvoltă, embrionul se alungește, șanțul neural se adâncește, iar pliurile șanțului neural deschis complet permit distingerea celor trei diviziuni majore: prozencefalul, mezencefalul și cerebelul. Localizarea mezencefalului este indicată de flexura mezencefalică, structură care rămâne indivizualizată pe toată durata embriogenezei. Tubul neural încă nu este format. Prozencefalul se va divide în curând, în diencefal și telencefal. Embrionul măsoară la această vârstă aproximativ 3 mm5,14.

Săptămânile 6-7 de amenoree

Atunci când atât neuroporul rostral cât și cel caudal se închid, viitorul sistem ventricular nu mai are comunicare cu cavitatea amniotică. În acest moment, se poate distinge cerebelul, embrionul măsurând aproximativ 5 mm.

Emisferele cerebrale încep să se delimiteaze de telencefal. O curbură, flexura pontină, începe în mezencefal și permite subdiviziunea în metencefal (puntea si cerebelul) și mielencefal (bulbul rahidian). Toate cele cinci subdiviziuni majore ale creierului sunt sesizabile: telencefalul, diencefalul, mezencefalul, metencefalul și mielencefalul. În această perioadă, are loc dezvoltarea inițiala a nucleilor bazali și a talamusului. Embrionul măsoară 6 mm5.

În malformația Arnold-Chiari, principala cauză a defectului de elongare a mezencefalului este considerată a fi dezvoltarea anormală a flexurii pontine.

Săptămânile 7-8 de amenoree

Începe invaginația neurohipofizei, fisura longitudinală se adâncește, simultan cu dezvoltarea emisferelor cerebrale. Porțiunea bazo-occipitală a cutiei craniene începe să devină cartilaginoasă. Embrionul măsoară 12 mm lungime14,15,16.

Săptămânile 8-9 de amenoree

Începe să se contureze netezirea regiunii insulare. Embrionul măsoară aproximativ 20 mm lungime. În sindromul Dandy-Walker, se consideră un proces cauzator important o tulburare de dezvoltare apărută în porțiunea rostrală a tavanului ventriculului IV17.

Săptămânile 9-10 de amenoree

La această vârstă apare falx cerebri dintr-un precursor leptomeningeal. Osificarea începe în regiunea occipitală a cutiei craniene și se poate defini foramen magnum. Polii anterior (frontal), posterior (occipital) și inferior (temporal) ai emisferelor cerebrale, precum și insula sunt detectabili la această vârstă, cu toate că nu sunt încă bine conturați15,16.

Au loc diferențieri histologice importante la nivelul cortexului cerebral și capsulei interne. La acest moment, numeroși nuclei și o serie de tracturi sunt deja formate. Tractul corticospinal anterior și lateral e format și începe formarea decusației piramidale. Apare și tractul spinotalamic precum și fibrele talamocorticale. Deși semnificația funcțională este departe de a fi clarificată, nocicepția este prezentă prenatal.

Embriogeneza se încheie la 8 săptămâni postfertilizare, când lungimea embrionului (fără membrele inferioare) este de aproximativ 30 mm (fig.5).

Figura 5 – Embrionul la sfârșitul perioadei embrionare (~30 mm)18

Vascularizația creierului

Artera carotida internă apare devreme (la 4 săptămâni), fiind urmată de apariția arterei comunicante posterioare, principalul furnizor sanguin al rombencefalului până la formarea sistemului vertebral și până când artera bazilară devine dominantă. O serie de anastomoze corticobazilare sunt temporare (de la 4 la 6 săptămâni), deși anumite segmente pot să persiste uneori (a. trigeminală). Odată cu desăvârșirea formării arterei comunicante anterioare, după apariția celor 3 artere cerebrale, cercul Willis se formează în jurul săptămânii a 7-a19,20.

Scheletul de susținere a sistemului nervos fetal

Cutia craniană se dezvoltă în 3 faze, care se suprapun5:

faza membranoasă (desmocraniul),

faza cartilaginoasă (condrocraniul)

faza osoasă (osteocraniul)21.

Inventarul „oaselor membranoase” este desăvârșit la sfârșitul embriogenezei și aceste componente reprezintă o parte importantă a viscerocraniului fetal, care se dezvoltă în arcurile faringiene 1 si 2. Folosind o serie de benzi cartilaginoase drept șablon, se formează mandibula și oasele urechii. Atât osificarea encondrală cât și cea intermembranoasă sunt implicate în dezvoltarea cutiei craniane, care devine un tot unitar, la care componentele originale nu mai pot fi individualizate5.

Joncțiunea sfeno-occipitală este cartilaginoasă până la pubertate, când are loc fuziunea osoasă. Porțiunea mai voluminoasă a cutiei craniene (neurocraniul), protejează creierul, localizat într-o structură osoasă, protejată de un mezenchim plin de lichid. Este important de menționat că în anencefalie, creierul se diferențiază înainte ca dezintegrarea sa să aibă loc, dar baza osoasă și porțiunea osoasă de acoperire devine anormală mai devreme.5

Notocordul este caracteristica distinctivă a cordatelor, vietăți care au coloană vertebrală, motiv pentru care poartă denumirea de vertebrate. Notocordul este un cordon ce se întinde de la joncțiunea sfenooccipitală până la ultima vertebră coccigeala. Contribuie la formarea nucleului pulpos al discurilor intervertebrale. Resturi de notocord pot fi găsite uneori în corpurile vertebrale, sau sub forma unui cordon în regiunea sacrococcigeală sau sfenooccipitală22.

Vertebrele se formează din sclerotoame derivate din somite. Notocordul este o structură axială, plasată ventral de tubul care se încorporează în corpurile vertebrale și spațiile intervertebrale. O caracteristică importantă este dezvoltarea unor zone slabe și compacte într-o manieră complicată care diferă lateral și medial5.

Cerebelul

Cerebelul apare ca un organ bilateral, foarte devreme, la aproximativ 4 săptămâni și jumătate de gestație. Mai târziu, se proiectează în ventriculul IV, într-o manieră temporară și foarte complicată. Prin unirea celor două jumătăți ale cerebelului, se formează vermisul. La naștere, cerebelul nou-născutului seamănă cu cel al adultului.

Creierul fetal

Cele mai evidente modificări ce survin în timpul perioadei fetale5, sunt:

unirea jumătăților cerebelului, cu formarea vermisului,

dezvoltarea diencefalului și mezencefalului

apropierea polilor frontali și temporali în jurul insulei și înglobarea acesteia în operculăapariția sanțurilor (lateral, central, parieto-occipital, calcarin, etc.), pe fața emisferelor cerebrale, la mijlocul perioadei fetale, moment în care pedunculii cerebrali devin proeminenți

creșterea corpului calos.

Dezvoltarea corticală

Cortexul cerebral începe să se dezvolte ca și placă corticală, lateral de viitorul corp striat. Această placă, divide peretele cerebral într-un strat subpial, situat periferic și viitoarea substanță albă, plasată central. Placa corticală se extinde rapid, și ajunge să acopere cea mai mare parte a porțiunii laterale a emisferelor cerebrale la sfârșitul perioadei embrionare. Straturile corticale 2-6 se formează din placa corticală în timpul perioadei fetale 5,23.

Cortexul prefrontal își definitivează diferențierea la aproximativ 6 luni de la naștere. Șanțurile și girusurile încep să apară la jumătatea sarcinii. O rețea vasculară începe să se dezvolte la nivel cerebral în trimestrul al doilea de sarcină. Inițial, vasele, sunt constituite din canale epiteliale simple, dobândind musculară tocmai spre termen5.

Structurile in formă de „C”5,23

Odată cu dezvoltarea corpului striat și cu încurbarea emisferelor cerebrale pentru a forma lobii temporali, o serie de structuri își încep dezvoltarea, structuri ce vor lua forma literei „C”:

nucleul caudat

plexul coroid

fornixul și fimbria

indusium griseum, hipocampusul și girusul dentat

corpul calos

ventriculul lateral.

Placa comisurală a embrionului dă naștere în perioada fetală corpului calos și comisurii anterioare. Corpul calos, pe secțiune mediană, este la început o masă compactă, dar lungimea sa crește considerabil în cel de-al doilea trimestru de sarcină, iar porțiunea de bază a plăcii comisurale se subțiază și devine septum pellucidum.

La mijlocul perioadei prenatale, rostrum-ul, genunchiul, partea centrală și splenium-ul se conturează clar. În trimestrul al doilea și al treilea de sarcină, corpul calos (cu excepția cazurilor de agenezie) devine o structură solidă ce acoperă tavanul ventriculului III. Corpul calos își continuă dezvoltarea până în decada a treia de viață.

La nivelul septului pellucidum, apare o cavitate îngustă ce poartă denumirea de cavum septi pellucidi. Unii cercetători au descris această cavitate asemenea unui buzunar ce se deschide inițial la nivelul fisurii longitudinale, după care este închisă de rostrumul corpului calos. Alți cercetători consideră că această cavitate se formează prin necroza ce apare la nivelul masei comisurale și nu a fost niciodată deschisă în spațiul subarahnoidian. Cavumul poate fi identificat în trimestrul al doilea de sarcină, după care se obliterează porțiunea sa posterioară înainte de naștere, porțiunea anterioară obliterându-se în primele luni postpartum. Persistența porțiunii posterioare a acestuia, poarta numele de cavum vergae5.

Girusul cinguli sau girusul cingulat este astfel denumit, deoarece formează un brâu în jurul corpului calos și urmărește curbura calosală. Poate fi identificat pe suprafața medială a emisferelor cerebrale pe parcursul trimestrului al doilea.

Dezvoltarea hipocampului începe devreme, odată cu îngroșarea hipocampului bilateral (săptămâna a 5-a), forma sa caracteristică asemănătoare literei „S”, devenind clară abia în trimestrul doi de sarcină.

Sistemul ventricular

Ventriculii cerebrali sunt structuri importante ce se pot vizualiza ecografic pe parcursul sarcinii. Aceștia, inclusiv canalul medular și măduva spinării, derivă din cavitatea tubului neural. Pe parcursul perioadei embrionare și perioadei fetale timpurii, pereții creierului sunt subțiri. Prin urmare, sistemul ventricular ocupă o suprafața mare. Mai târziu, pe măsură ce pereții ventriculari se îngroașă, ventriculii ocupă o suprafață din ce în ce mai mică din suprafața creierului24.

La nivelul rombencefalului, tavanul creierului se poate vizualiza la aproximativ 4-5 săptămâni de la fertilizare iar podeaua ventriculului IV, devine romboidală. Extensiile ventriculilor care sunt detectabili timpuriu, devin recesurile laterale ale ventriculului IV. Apertura mediană a ventriculului IV, apare cel mai devreme, la sfârșitul perioadei embrionare și este oarecum constantă de la începutul perioadei fetale. Aperturile laterale, apar mai târziu, în trimestrul al doilea de sarcină25.

Cavitatea mezencefalului, rămâne deschisă pe toată perioada embrionară, la sfârșitul căreia, capetele sale se îngustează, pentru ca în timpul perioadei fetale să devină tubulară.

Pe măsură ce emisferele cerebrale se dezvoltă, cavitățile devin ventriculi laterali, iar cavitatea telencefalului și diencefalul devin delimitați ca ventriculul al treilea. Cavitățile temporare ale ventriculilor optici și pedunculii lor sunt inițial invaginații ale diencefalului. Deschiderile dintre vetriculul trei și ventriculii laterali se îngustează progresiv pentru a forma foramina interventriculară 5,24.

Creșterea corpului striat din ultima săptămână a perioadei embrionare îngustează foramenul interventricular, transformând ventriculul lateral sferic anterior într-o cavitate ceracteristică în forma literei "C", ce se extinde din anterior (cornul frontal), către inferior (cornul temporal). Cornul posterior (occipital), se dezvoltă din săptămâna a 12-a de amenoree, și este evident de la începutul trimestrului al doilea. Următoarele subcomponente pot fi identificate: cornul frontal sau anterior, partea centrală, și trigonul (denumit și atrium) care se continuă cu cornul posterior sau occipital și cornul inferior sau temporal5.

Plexurile coroide, întâi cele ale ventriculului IV, apoi cele ale ventriculilor laterali, se dezvoltă în săptămânile 8-9 de amenoree. Plexurile coroide ale ventriculilor laterali sunt voluminoase în timpul perioadei embrionare și fetale. Plexul coroid al ventriculului trei se dezvoltă devreme în timpul perioadei fetale, iar adeziunea intertalamică se poate dezvolta în unele circumstanțe înainte de mijlocul perioadei prenatale5.

Creierul aflat în dezvoltare este în contact direct cu trei tipuri de umori: lichidul amniotic până la închiderea neuroporilor, lichidul ependimal după închidere, și lichidul cefalo-rahidian după formarea plexurilor coroide.

Planurile anatomice de secțiune ale fătului

Cele trei planuri principale folosite în anatomie sunt: un plan orizontal și două planuri verticale: coronal și sagital. Deși termenul frontal se utilizează ca un sinonim al planului coronal, folosirea lui ar trebui rezervată cazurilor când se urmărește folosirea unui antonim pentru termenul „occipital”5,26.

Trebuie subliniat faptul că în anatomie și embriologie, termenul neoficial sagital nu trebuie să se confunde cu termenul median. Planurile coronal și sagital se referă la planuri paralele, dar nu neapărat localizate la nivelul suturilor sagitale sau coronale.

EVALUAREA ECOGRAFICĂ PRENATALĂ A SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

Principii generale și tehnici de examinare ecografică

Malformațiile sistemului nervos central (SNC) sunt cele mai comune malformații fetale. Anomaliile tubului neural sunt cele mai frecvente malformații ale sistemului nervos, cu o frecvență de 1-2 cazuri la 1000 de nașteri. Incidența malformațiilor intracraniene la feții cu tub neural intact, este incertă, deoarece multe din aceste anomalii scapă detecției prenatale și neonatale, devenind manifeste târziu în copilărie27.

Neurosonografia fetală și neonatală este o explorare extrem de informativă, noninvazivă și ieftină cu un aport extrem de important în stabilirea diagnosticului. Îmbunătățirea tehnologiei și perfecționarea cunoștințelor privind anatomia sonografică a creierului fetal și neonatal, a permis o distincție mai clară între normal și anormal. Identificarea unei deviații de la aspectul normal al creierului fetal necesită o cunoaștere amănunțită a reperelor de dezvoltare a creierului normal, ritmul de creștere și maturare pe parcursul vieții intrauterine.

Introducerea examinării transvaginale în neurosonografia fetală a adus un plus de informații în stabilirea algoritmului diagnostic, ducând la creșterea preciziei diagnostice la feții cu suspiciune de anomalii ale sistemului nervos28. În viitor, se urmărește ca neurosonografia 2D și 3D să fie folosită de rutină la toate gravidele pentru evaluarea creierului fetal, la fel cum la ora actuală se examinează celelalte aparate și sisteme fetale.

Evaluarea prenatală ecografică a sistemului nervos fetal se efectuează atât prin abord transabdominal cât și transvaginal. Calitatea imaginii ecografice obținute depinde de gradul de penetrare a undei sonore precum și de impedanța acustică a țesuturilor de-a lungul traiectoriei sunetului. Majoritatea țesuturilor umane au impedanță similară. De aceea numai o mică parte a undei sonore este refractată la nivelul unei astfel de interfețe. Sunetul este transmis în profunzime, la nivel tisular, ducând la obținerea imaginii ecografice. Interfața țesut moale-țesut osos, reprezintă o excepție de la regulă. Tesutul osos are o impedanță mai crescută, ca urmare a acestui fapt, la această interfața, datorită reflexiei undei, se produce un ecou foarte puternic. Energia sonoră reflectată este mare, și numai o fracțiune din undele sonore atenuate sunt transmise către structurile din profunzime29.

Generarea imaginii ecografice este dependentă și de frecvență. Cu cât frecvența este mai mare, cu atât rezoluția imaginii este mai bună. Totuși, creșterea rezoluției imaginii, are drept consecință scăderea penetrabilității și a HID (Half-intensity depth). HID descrie abilitatea sunetului de a penetra structura interesată, și este exprimat ca grosimea țesutului la care intensitatea sunetului este redusă la jumătate. Acest indice scade odată cu creșterea frecvenței și este dependent de mediul în care circulă. Transmiterea excelentă a ultrasunetelor în medii cum ar fi sângele sau țesuturile umane se datorează capacității reduse de absorbție a ultrasunetelor la acest nivel. Totuși, osul și aerul atenuează puternic intensitatea sunetului. Prin urmare, impedanța acustică crescută a craniului, împreună cu proprietățile sale de a atenua intensitatea sunetului, influențează într-o mare măsură modul în care creierul poate fi evaluat imagistic. De aceea este necesară găsirea unor modalități ingenioase de a explora ecografic creierul fetal și neonatal. Una din aceste modalități este utilizarea sondelor transabdominale care folosesc frecvențe joase cu scopul de a crește penetrabilitatea. O altă metodă de evaluare a creierului fetal este scanarea la nivelul fontanelelor craniene, așa numitele "ferestre" craniene. Cu cât feții sunt mai mici, cu atât fontanelele și suturile sunt mai mari5,29.

Creierul mai poate fi evaluat imagistic prin folosirea unor sonde cu frecvență foarte înaltă de 6,5, 7,5 și chiar 9 MHz. Astfel de sonde se folosesc pentru abordul transvaginal. Dacă fătul este în prezentație cefalică, manevrarea craniului fetal și a sondei vaginale este relativ ușoară, astfel încât fontanelele să fie accesibile evaluării. În acest fel, spațiul îngust, dar deschis dintre cele două oase parietale, numit sutura sagitală, permite obținerea unei imagini satisfăcătoare a structurilor nervoase din planul median5.

Abordul transabdominal al creierului fetal folosind fontanela antero-laterală (figura 5) sau sutura scuamoasă poate în anumite situații să ofere date importante în stabilirea diagnosticului imagistic. Totuși, cu cât fătul este mai mic, cu atât structurile în cauză sunt mai mici, astfel că imaginile obținute prin abordul transabdominal sunt inferioare calitativ celor obținute cu ajutorul sondelor transvaginale cu frecvență foarte înaltă, care oferă de departe imagini mult mai clare și mult mai utile în stabilirea diagnosticului imagistic28-35.

Figura 5 – Suturile și fontanelele fetale- vedere laterală și de sus –imagine preluată și modificată (https://medlineplus.gov/ency/imagepages/1127.htm)36

În ceea ce privește siguranța utilizării ultrasunetelor în obstetrică și ginecologie, deși nu au fost raportate efecte adverse ale acestora, se recomandă totuși efectuarea examinărilor ecografice numai atunci când există o indicație medicală. De asemenea, medicii trebuie să cunoască influența ultrasunetelor de intensitate crescută asupra țesuturilor embrionare și fetale. Absorbția energiei emise de ultrasunete de către țesuturile explorate, și conversia acesteia în căldură, este măsurată cu ajutorul indicelui termic (IT). Un indice termic de 1 înseamnă o creștere de 1°C. Numeroase studii au stabilit că este necesară o creștere a temperaturii cu 1,5-2° peste temperatura corpului matern ca să apară efectul teratogen. Echipamentele actuale, cresc temperatura la un nivel neglijabil de sub 1°C. În consecință, este puțin probabil ca evaluarea ecografică de rutină din primul trimestru să influențeze în sens malformativ embriogeneza2,37.

Totuși atunci când se utilizează modul Doppler în primul trimestru, pot exista creșteri ale temperaturii peste 1,5°C. Se recomandă astfel ca atunci când se folosește modul Doppler în primul trimestru de sarcină, valoarea indicelui termic să fie setată sub 1°C iar timpul de expunere să fie cât mai mic. O evaluare prudentă, bazată pe principiul ALARA (As Low As Reasonably Achievable) presupune înlocuirea Dopplerului spectral cu modul M pentru documentarea activității embrionare/fetale38.

Un alt indice ce necesită o atenție specială în evaluarea ecografică este indicele mecanic (MI). Acest indice reprezintă un indicator al probabilității ca examinarea ecografică să inducă un efect biologic advers generat de un mecanism nontermic inclusiv cavitația. Cavitația reprezintă fenomenul de formare a bulelor gazoase la interfața aer-apă. Stresul secundar produs de fenomenul de cavitație poate avea efect distructiv asupra membranelor celulare39. În practică, probabil că acest index nu este relevant pentru ecografia obstetricală, datorită faptului că fătul nu prezintă organe aerice..

Una dintre cele mai controversate întrebări privind examinarea ecografică prenatală este: "cine este calificat să efectueze examinarea ecografică?". Răspunsul adecvat este: "personalul medical calificat ce deține atestat de Ultrasonografie Obstetricală". Deși există o dispută permanentă între radiologi și obstetricieni cu privire la personalul calificat în efectuarea și interpretarea examinării ecografice, ghidurile actuale susțin că atâta timp cât examinatorul este instruit adecvat, respectă standardul minim de examinare și îndeplinește criteriile de performanță, specialitatea acestuia nu contează40.

Documentarea examinării este esențială. Imaginile obținute pe parcursul examinării trebuie stocate în memoria ecografului sau într-o unitate de stocare externă. La finalul examinării, pacientul va primi un buletin ecografic împreună cu imaginile obținute pe parcursul examinării în format printat sau electronic care să ateste caracterul normal sau patologic al evaluării și recomandările necesare40.

În ultimii ani, ecografia 3D a devenit din ce în ce mai accesibilă, majoritatea echipamentelor ecografice fiind dotate cu tehnologie 3D. Sondele 3D sunt controlate de un temporizator care determină numărul de imagini ecografice obținute și stocate într-un volum. Viteza de achiziție determină rezoluția și calitatea imaginii. Spre exemplu, pentru evaluarea structurilor în mișcare (părțile fetale în mișcare) este necesară o viteză crescută de achiziție, pe când evaluarea structurilor statice (organele genitale) necesită o viteză de achiziție scăzută care permite obținerea unui număr mai mare de secțiuni, deci o imagine cu o rezoluție mult mai bună5. Având în vedere, că în absența mișcărilor fetale, creierul fetal este un organ static, se poate utiliza în evaluarea acestuia o viteză scăzută de achiziție.

Deși ecografia 3D a devenit o parte integrală a evaluării ecografice într-un spectru din ce în ce mai larg de anomalii, din păcate, importanța ei clinică a fost umbrită într-o oarecare măsură de valoarea ei comercială41,42, prin limitarea ecografiei 3D la efectuarea portretelor bebelușilor- „baby facing”. Campaniile de marketing lansate de diversele companii producătoare de aparatură 3D, au creat falsa impresie că „dacă 3D e mai bun decat 2D, atunci ecografia 3D trebuie să ofere informații mai multe și mai clare decât ecografia 2D”. Deși în unele cazuri, cum ar fi detectarea unor malformații fetale acest lucru este adevărat, ecografia 3D nu și-a dovedit valoarea de screening până acum43.

Dintre toate tehnicile 3D disponibile la momentul de față pe piață, o parte pot fi utilizate în diagnosticul prenatal al malformațiilor fetale. De aceea, pentru o mai bună înțelegere a valorii ecografiei tridimensionale aceste tehnici merită a fi menționate.

Achiziția de volume. Achiziția de volume 3D se realizează cu ajutorul unei sonde volumetrice. Volumul 3D este format din numeroase secțiuni 2D. Odată achiziționat, volumul poate fi procesat direct de către sistemul ecografului, sau offline pe calculator cu un software special43.

Calitatea volumului depinde foarte mult de particularitatea examinării, situații precum obezitatea maternă sau poziția fetală influențând calitatea achiziției. De asemenea, calitatea volumelor achiziționate depinde de prezența sau absența mișcărilor fetale în momentul achiziționării volumetrice.

Multiplanar imaging – reprezintă abordarea cheie a anatomiei fetale, atât normale cât și patologice. În trei ferestre se vizualizează trei planuri ortogonale: prin folosirea cursorului, putem naviga în volumul achiziționat, reproducând toate secțiunile posibile în trei planuri. Totodată, pentru o evaluare mai bună a relației dintre diferite structuri anatomice, există posibilitatea mișcării caliperului într-un plan și evaluarea modificărilor corespunzătoare în celelalte două planuri43.

Surface mode – face posibilă recuperarea datelor și reconstrucția unei structuri anatomice date. Cu ajutorul acestei opțiuni, se poate realiza o evaluare obiectivă a dezvoltării în vivo a oaselor craniene și a formării suturilor și a fontanelelor craniului fetal44.

. Maximum mode – dacă gradul de transparență este crescut și opțiunea maximum-mode este activată, țesuturile moi devin transparente și scheletul fetal este vizualizat44.

Volume Contrast Imaging C (coronal). În obstetrică această opțiune s-a dovedit utilă în demonstrarea integrității oaselor craniene a coloanei vertebrale și în depistarea malformațiilor membrelor45.

Inversion mode – este una din cele mai inovative tehnici 3D. Este folosită în evaluarea structurilor anecogene (vase, cavități). Inițial inventată pentru evaluarea cordului, această opțiune poate fi utilizată și pentru evaluarea formațiunilor chistice46,47.

Tomographic ultrasound imaging (TUI) – această modalitate de imagine este un nou mod de expunere a informației conținută într-un set de date 3D static sau dinamic. Secțiunile 2D pot fi expuse din orice volum achiziționat în oricare dintre cele trei planuri ortogonale, asemenea CT-ului și RMN-ului. Această opțiune este utilizată pentru evaluarea creierului și a cordului fetal sau a formațiunilor tumorale ovariene și a patologiei endometriale47.

Glass-body rendering – această opțiune permite vizualizarea simultană a informației atât pe harta gri cât și pe harta Doppler color. Această opțiune este folosită în evaluarea sistemului cardio-vascular45.

B flow rendering- permite vizualizarea directă a fluxurilor sanguine în harta gri. Evidențiază în același timp atât morfologia tisulară cât și circulația sanguină. Are o rezoluție spațială superioară Dopplerului color și Power Doppler-ului. Cu ajutorul opțiunii B-flow rendering se pot obține mulaje ale inimii și ale vaselor.44

Utilizarea acestor tehnici face din ecografia 3D un instrument extrem de util în evaluarea prenatală a sistemului nervos central. Aceasta oferă informații extrem de valoroase cu privire la structurile nervoase situate pe linia mediană, precum corpul calos și vermisul cerebelos. Astfel de informații se pot obține numai prin evaluarea planului mediosagital sau median al craniului fetal, plan dificil de obținut cu ajutorul ecografiei 2D.

Informațiile obținute cu ajutorul acestor tehnici de ultimă oră, sunt extrem de valoroase atât pentru stabilirea diagnosticului antenatal, cât și pentru stabilirea prognosticului, și acolo unde e cazul a schemei terapeutice postnatale, fiind comparabile cu cele obținute la evaluarea neonatală. Acest lucru facilitează urmărirea postnatală ulterioară a nou-născutului de către neurologii și neurochirurgii pediatrici48,49.

Tehnica evaluării ecografice

Datorită utilizării pe scară largă a abordului transabdominal, este aproape inutilă descrierea tehnicii de examinare. După dezinfectarea sondei abdominale, se aplică gel pe abdomenul matern, pacienta fiind în clinostatism, se introduc datele de identificare ale pacientei în softul aparatului se selectează sonda abdominală și se începe examinarea propriu-zisă.

În ceea ce privește abordul transvaginal, este necesară parcurgerea unor pași standard suplimentari. Sonda transvaginală este curățată cu o soluție specială antiseptică, și ulterior acoperită cu un prezervativ după ce în prealabil s-a aplicat pe vârful sondei gel. Se recomandă ca examinarea sa fie efectuată după ce pacienta își golește vezica urinară. Se va aplica gel peste sonda acoperită cu prezervativ, pentru facilitarea inserției vaginale. Pacienta trebuie așezată în talie ginecologică, de preferabil pe o masă ginecologică de examinare. Pentru obținerea unor imagini cât mai clare ale creierului fetal, poate fi necesară manevrarea atât a sondei ecografice cât si a craniului fetal.

Transductorii ecografici

Transductorul reprezintă piesa de bază a ecografului, fiind responsabil de generarea undelor sonore și recepției de ecouri, prin conversia semnalului electric în vibrație și invers datorită cristalelor piezo-electrice care intră în componența transductorului și care prin expunere la diferențe rezonează generând ultrasunete50.

Datorită varietății de echipamente ecografice disponibile pe piață, o problemă extrem de dezbătută este tipul de transductor care este cel mai bun pentru evaluarea ecografică. O idee preconcepută este aceea că cel mai nou tip de transductor lansat pe piață este singurul în măsură să asigure logistica necesară unei examinări complete. Atunci când sondele sectoriale și cele vaginale s-au lansat pe piață, s-a considerat că ele singure pot fi utilizate pentru evaluarea întregii anatomii fetale. Ulterior s-a dovedit că folosirea unei singure sonde, restricționează câmpul de vizualizare îngreunând astfel stabilirea unui diagnostic corect.

Transductorii ecografici cu frecvență înaltă au proprietatea de a crește rezoluția spațială dar scad penetrarea undei sonore, iar cei cu frecvențe scăzute sunt utili în cazurile când este necesară o penetrare crescută. În alegerea unui anumit transductor se ține cont de o serie de factori materni și fetali. Majoritatea examinărilor standard pot fi realizate cu ajutorul unei sonde transabdominale de 3-5MHz. În cazul evaluării sistemului nervos fetal poate fi necesară uneori abordarea transvaginală situație în care se folosesc sonde a căror frecvență variază între 5 și 10MHz. Actualmente, noutățile în materie de sonde ecografice folosite pentru evaluarea anatomiei fetale sunt sondele convexe, liniare, sondele cu multifrecvență, sonde cu procesare armonică și evaluare 3D și Doppler51.

Parametrii imaginii

Examinarea ecografică se realizează în cea mai mare parte în scara gri, cu ajutorul ecografiei bidimensionale. Atunci când examinarea este dificilă, utilizarea armonicilor poate fi de un real folos în creșterea acurateței imaginii. Pentru identificarea vaselor cerebrale se utilizează modurile Doppler color și power Doppler. Uneori, pentru vizualizarea vaselor mici este nevoie de o ajustare corectă a frecvenței de repetiție a pulsurilor52.

De-a lungul gestației, atât creierul cât și coloana vertebrală suferă modificări importante. Familiarizarea cu secțiunile standard normale ale sistemului nervos fetal în diferite momente ale sarcinii este extrem de importantă pentru evitarea erorilor de diagnostic. Examinarea standard a SNC se efectuează în jurul săptămânii douăzeci de gestație. Unele anomalii însă pot fi depistate încă din trimestrul întâi și cu toate că reprezintă un procent redus, ele necesită o atenție specială datorită prognosticului rezervat. De asemenea, evaluarea sistemului nervos fetal la astfel de vârste de sarcină necesită o calificare superioară și o cunoaștere amănunțită a embriologiei și anatomiei sistemului nervos fetal. Avantajul evaluării creierului fetal la 12-13 săptămâni este acela că oasele craniului sunt subțiri și ca atare evaluarea poate fi posibilă din orice unghi. În consecință, tot mai multe voci susțin evaluarea sistemului nervos fetal la sfârșitul trimestrului întîi de sarcină, deoarece anomalii cu prognostic extrem de rezervat pot fi detectate la această vârstă, fapt ce permite un management optim cât mai devreme cu o scădere considerabilă a evenimentelor neprevăzute și a costurilor. Totuși, elementele nervoase fetale ce pot fi studiate ecografic în primul trimestru sunt limitate ca număr datorită incompletei dezvoltări a sistemului nervos fetal la această vârstă, de aceea o examinare în trimestrul al doilea și chiar al treilea de sarcină este recomandabilă în scopul diagnosticării unui număr cât mai mare de anomalii fetale, anomalii ce scapă uneori chiar și examinării performante52.

Sonoanatomia și dezvoltarea sistemului nervos în primul și al doilea trimestru de sarcină

Multe componente ale creierului fetal există și sunt în diferite stadii de dezvoltare înainte ca ele să poată fi evaluate ecografic. Spre exemplu, în cadrul examinării efectuate în săptămîna 12-14 de amenoree, unele structuri ale sistemului nervos fetal sunt prezente, dar datorită localizării și dimensiunii lor, unghiul de insonanță poate nu fi evident pentru examinator. Alte structuri însă se dezvoltă ulterior, motiv pentru care nu pot fi vizualizate ecografic la examinările din trimestrul întâi.

Sonoembriologia sistemului nervos – aspecte normale

Blaas si colegii53,54 au studiat structurile creierului începând cu embrionii ai căror lungime cranio-caudală (CRL) aveau 12 mm, corespunzând unei perioade de amenoree de 7 săptămâni și 3 zile. Ei au descris posibilitatea de a vizualiza ecografic emisferele cerebrale, rombencefalul și diencefalul. La embrionii cu dimensiuni de 16 mm, aceste structuri sunt și mai bine conturate, putând fi vizualizat foramenul interventricular Monro.

Echipa lui Timor Tritsch5 a evaluat ecografic embrionii bine datați cu vârste gestaționale cuprinse între 7 și 10 săptămâni de amenoree, folosind o sondă transvaginală 3D de 6.12 MHz. La embrionii de 8 săptămâni și o zi au fost vizualizate în plan sagital și coronal toate structurile ventriculare primitive. La 8 săptămâni și 3 zile de amenoree aceste structuri sunt și mai clare, putând fi localizate structuri ca flexura pontină și mezencefalică. Pe secțiune coronală s-a vizualizat rombencefalul. Diviziunile creierului nu au putut fi vizualizate.

La 8 săptămâni și 5 zile de amenoree, embrionul începe să se ”desfășoare”. Flexura mezencefalică este aproape în același plan cu axul longitudinal al corpului. Cavitățile sistemului ventricular sunt ușor de vizualizat. Veziculele cerebrale ca telencefalul, diencefalul, metencefalul și mielencefalul sunt vizualizate ecografic atât în plan sagital cât și în plan coronal53,54.

Atât echipa lui Blaas cât și cea a lui Timor Tritsch au reușit să identifice ecografic aceleași structuri nervoase fetale. În plus echipa lui Timor Tritsch a raportat la 8 săptămâni și 5 zile de amenoree, prima vizualizare a plexurilor coroide. Abia ulterior la 9 săptămâni și 3 zile de amenoree (CRL=25mm) s-a obținut o imagine mai bună de plexuri coroide și a putut fi vizualizat cerebelul5,53,54.

După 9 săptămâni, datorită dezvoltării progresive și a creșterii în dimensiuni a embrionului, se pot identifica și mai multe structuri nervoase embrionare. Sistemul ventricular plin cu lichid este vizualizat în plan median. Subdiviziunile, precum și cavitățile conexe apar atât în plan sagital cât și coronal5,55.

Diferitele părți componente ale sistemului ventricular sunt vizibile la acest moment. La 9 săptămâni și 5 zile, rețeaua anecogenă a sistemului ventricular se înfășoară în jurul a celor două structuri solide proeminente: flexura pontină și flexura mezencefalică. Această vârstă marchează momentul la care lungimea cranio-caudală a produsului de concepție poate fi măsurată cu exactitate (stadiul Carnegie 23)5,56,57. Veziculele cerebrale pot fi vizualizate foarte bine (fig.10). La această vârstă, plexurile coroide umplu întreaga cavitate a ventriculilor laterali. Pe secțiune coronală și axială, falx cerebri se vizualizează ca o structură ecogenă.

De la vârsta gestațională de 10 săptămâni începe perioada fetală, perioadă care durează până la naștere. De la această vârstă gestațională, fătul poate fi evaluat în trei planuri axiale, 3 sagitale și 3 sau 4 coronale5,58.

De la vârsta gestațională de 11 săptămâni putem vorbi despre evaluarea ecografică anatomică detaliată. Pentru evaluarea anatomiei sistemului nervos fetal se folosesc planurile mediosagitale, axiale și coronale.

Pentru evaluarea ecografică de rutină a sistemului nervos fetal se folosesc în mod curent planurile axiale (transversale) și mediosagitale. Acestea se folosesc în măsurarea diametrului biparietal (BPD), respectiv a translucenței nucale. În plus, planul mediosagital oferă informații cu privire la profilul facial fetal și oasele nazale. Totuși, când se suspectează anumite malformații fetale ale sistemului nervos, planurile coronale sunt extrem de utile în evaluarea structurilor de pe linia mediană41.

Planurile axiale

Evaluarea sistematică a sistemului nervos fetal presupune obținerea a trei planuri axiale, similare celor din trimestrul al doilea de sarcină. În aceste planuri forma craniului fetal este ovală iar bolta craniană poate fi identificată după săptămâna a 10 a de gestație. La această vârstă osificarea interesează inițial osul frontal, parietal și porțiuni din osul occipital. Structurile cerebrale intracraniene sunt împărțite de către falx cerebri în două structuri simetrice de dimensiuni egale. Plexurile coroide apar ca niște structuri hiperecogene cu aspect de fluture înconjurate de lichid cefalorahidian ce umplu ventriculii laterali. Un cordon subțire de cortex cerebral poate fi observat înconjurând plexurile coroide. Într-un plan axial superior, se vizualizează o lamă de lichid ce înconjoară plexurile coroide, ce corespunde ventriculilor laterali. Un plan axial mai inferior, către baza craniului, evidențiază diencefalul reprezentat de talamus și de ventriculul III. Posterior de talamus, se pot identifica cei doi pedunculi cerebrali ce înconjoară apeductul lui Sylvius. Aceștia formează mezencefalul. Cerebelul este reperat la nivelul fosei posterioare prin abord transvaginal prin rotirea ușoară a sondei către coloana vertebrală. Un plan localizat mai inferior va evidenția ventriculul IV, viitoarea cisterna magna și plexurile coroide ale ventriculului IV41,59.

Planurile sagitale

Planul mediosagital (fig.17) este utilizat în trimestrul întâi în special pentru evaluarea translucenței nucale (NT). Cu toate acestea, planul mediosagital oferă și alte informații suplimentare despre craniul fetal și sistemul nervos fetal. În acest plan se pot evalua următoarele repere anatomice: forma craniului fetal, profilul facial, osul nazal, maxila, mandibula, talamusul, mezencefalul, trunchiul cerebral, ventriculul IV (supranumit și translucența intracraniană) și plexul lui coroid, viitoarea cisterna magna, osul occipital și translucența nucală41.

Planurile coronale

Planurile coronale se obțin de-a lungul axei laterolaterală a fătului. Acestea se folosesc cu precădere în trimestrul al doilea și al treilea de sarcină, când se urmărește obținerea structurilor frontale de pe linie mediană. Dat fiind faptul că aceste structuri nu sunt complet dezvoltate la această vârstă gestațională, aceste planuri sunt mai puțin uzitate la acest moment al sarcinii41,59.

Figura 6 – Evaluarea prenatală a creierului embrionar (se vizualizează veziculele cerebrale în plan axial, coronal și sagital la un embrion de 8 săptămțni și 6 zile) imagini preluate și adaptate după https://www.slideshare.net/nasrat1949/fetal-neurosonogram-jucog-feb-201360

Ecografia 3 D și rolul său în evaluarea sistemului nervos fetal în trimestrul I

Ecografia 3D este frecvent considerată doar o metodă de a obține un portret al fătului, motiv pentru care pacientele gravide sunt extrem de încântate de această funcție a echipamentelor ecografice. Totuși, ecografia 3D oferă mai mult de atât. În trimestrul I de sarcină, ecografia 3D poate fi utilizată cu o acuratețe crescută în reconstrucția planurilor și vizualizarea structurilor inaccesibile ecografiei convenționale61.

Introducerea screeningului genetic în cadrul ecografiei de la 11-13 săptămâni și șase zile a crescut interesul pentru evaluarea anatomiei și detecția anomaliilor fetale. Mulți ani evaluarea sistemului nervos fetal la această vârstă gestațională a constat în demonstrarea integrității craniului fetal, în scopul excluderii anencefaliei și a falx cerebri în vederea excluderii holoprozencefaliei alobare62-66.

Odată cu introducerea utilizării translucenței intracraniene în scopul detecției precoce a spinei bifida, s-a înregistrat o creștere a interesului pentru înțelegerea neuroembriologiei și anatomiei embrionare și fetale în primul trimestru.

De cele mai multe ori, cu ajutorul ecografiei 3D și opțiunii tomographic mode se poate obține o imagine de ansamblu a anatomiei sistemului nervos fetal, imagini extrem de utile în diferențierea aspectelor normale de cele patologice61,.

Utilizând ecografia 3D s-a încercat vizualizarea dezvoltării structurilor nervoase embrionare înainte de 10 săptămâni de gestație. Astfel că, în momentul de față studiul creierului embrionar poate fi efectuat in vivo cu ajutorul ecografiei 3D63-66.

În viitor, pe măsura perfecționării tehnicilor actuale și apariției unora noi, se așteaptă obținerea unor date mult mai clare cu privire la dezvoltarea sistemului nervos embrionar, astfel că pacientele cu risc crescut de anomalii fetale vor putea fi examinate mult mai devreme și consiliate în consecință.

Dat fiind faptul că de cele mai multe ori embrionii sau feții rareori stau într-o poziție ideală pentru evaluarea elementelor de anatomie din primul trimestru de sarcină, achiziția de volume 3D cu afișarea multiplanară a planurilor reconstruite poate fi extrem de utilă în acest moment al gestației. Abilitatea unei reconstrucții multiplanare a unui volum 3D este importantă în special în timpul examinării transvaginale, când manipularea sondei este limitată iar fătul este într-o poziție neadecvată pentru vizualizarea unor regiuni anatomice țintite.

Prin folosirea opțiunii Tomographic Mode a unui volum 3D, examinatorul poate vizualiza într-o singură imagine mai multe regiuni anatomice ale fătului61.

Creierul este probabil cel mai bun exemplu de studiu, acesta putând fi evaluat încă de la 7 săptămâni de gestație cu ajutorul opțiunii Multiplanar Mode62,63,64. Dinamica dezvoltării sistemului nervos embrionar și fetal poate fi urmărită prin această metodă de-a lungul gestației încă din primele săptămâni de viață intrauterină6. Rotația volumelor poate pune în evidență planuri ale feței, creierului, coloanei vertebrale, dar și ale altor structuri precum cord, plămâni, rinichi65.

Examinarea ecografică a sistemului nervos fetal se concentrează în special pe intervalul de 15-40 de săptămâni de gestație. Totuși, datorită utilizării tot mai frecvente a ecografiei transvaginale66, precum și datorită utilizării tehnicilor 3D pe o scară cât mai largă, sonoembriologia sistemului nervos a devenit posibilă încă de la vârsta gestațională de 7 săptămâni de amenoree.

Evaluarea ecografică a sistemului nervos fetal în trimestrul II de sarcină

Pe parcursul trimestrului al doilea, o serie de structuri iși definitivează dezvoltarea. Astfel că, pentru evaluarea lor s-au propus de către Societatea Internațională de Obstetrică și Ginecologie o serie de ghiduri, în scopul uniformizării limbajului și a calității examinării ecografice.

Examinarea ecografică antenatală a sistemului nervos fetal implică două trepte: examinarea standard și neurosonografia fetală, o evaluare amănunțită ce necesită personal medical supraspecializat și aparatură de înaltă performanță.

Ghidurile actuale utilizate atât în evaluarea de rutină cât și în efectuarea neurosonografiei fetale (fig.7)52

Figura 7 – Antetul Societății Internaționale de Ecografie în Obstetrică și Ginecologie. Ghidul pentru examinarea ecografică antenatală a sistemului nervos fetal52

Examinarea standard52,67

În examinarea antenatală a sistemului nervos fetal, abordul transabdominal reprezintă prima opțiune în evaluarea SNC fetal de-a lungul sarcinii, de la 11 săptămâni de amenoree și până la termen. În cadrul acestei examinări, se evaluează atât elementele localizate la nivelul craniului fetal, cât și coloana vertebrală fetală.

Evaluarea ecografică a creierului fetal52

În evaluarea integrității anatomice a creierului fetal, se utilizează trei planuri axiale (fig.82)68:

planul transventricular

planul transcerebelos

planul transtalamic- utilizat în special pentru evaluarea biometriei fetale.

Figura 8 – Planurile axiale de examinare ecografică a sistemului nervos fetal. a. Planul transventricular, b. Planul transtalamic, c. Planul transcerebelos

În cadrul examinării de rutină se vor urmări următoarele elemente anatomice67:

ventriculii laterali

cerebelul și cisterna magna

cavum septi pellucidi

forma craniului

textura creierului.

Planul transventricular

Acest plan evaluează coarnele anterioare și posterioare ale ventriculilor laterali. Coarnele anterioare apar sub forma unor structuri asemănătoare unei virgule pline cu lichid. Acestea au un perete lateral foarte bine reprezentat fiind separate de cavum septi pellucidi (CSP). CSP-ul este o cavitate plină cu lichid delimitată de două membrane fine. Ulterior, aceste membrane fuzionează, devenind septum pellucidum. CSP-ul devine vizibil în jurul vârstei de 16 săptămâni urmând ca aproape de termen acesta să fie mult mai greu vizibil. Acesta va fi întotdeauna vizualizat între 18 și 37 de săptămâni la o dimensiune a diametrului biparietal (BPD) de 44-88 mm. Imposibilitatea evidențierii CSP-ului înainte de 16 săptămâni sau după 37 de săptămâni de amenoree nu este nimic anormal. Anomalii ale acestei structuri apar în cazul unor malformații precum: agenezia de corp calos, holoprozencefalia, hidrocefalia severă și displazia septo-optică67,69.

Cornul posterior al ventriculului lateral, vizualizabil din săptămâna a 16-a, este un complex format din atriumul care se continuă posterior în coarnele occipitalului. În trimestrul al doilea, peretele lateral și medial al ventriculului lateral se vizualizează ecografic ca două linii paralele hiperecogene.

În planul standard transventricular, doar emisfera cerebrală mai îndepărtată de transductor poate fi vizualizată cu claritate, emisfera proximal de transductor vizualizându-se cu dificultate datorită artefactelor.

Planul transcerebelos52,67

Este un plan localizat inferior de planul transventricular ce se obține printr-o înclinare posterioară a sondei ecografice și include vizualizarea următoarelor structuri anatomice:

coarnele anterioare ale ventriculilor laterali

CSP

talamusul

cerebelul

cisterna magna.

Cerebelul apare ca o structură în formă de fluture, fiind format din două emisfere cerebeloase, unite pe linie mediană de către vermisul cerebelos. Posterior de cerebel se poate vizualiza un spațiu lichidian ce poartă denumirea de cisterna magna. Aceasta poate prezenta septuri fine, acestea fiind aspecte normale ce nu trebuie confundate cu anomalii vasculare sau chistice. In trimestrul al doilea cisterna magna trebuie să măsoare între 2-10 mm.

Planul transtalamic

Al treilea plan folosit pentru evaluarea ecografică a capului fetal este planul transtalamic sau planul diametrului biparietal70. Reperele anatomice ce trebuie urmărite, dinspre anterior spre posterior sunt:

coarnele anterioare ale ventriculilor laterali;

cavum septi pellucidi;

talamusul;

girusul hipocampic.

Cu toate că acest plan nu furnizează informații anatomice suplimentare față de planurile anterioare, acesta este folosit pentru evaluarea biometriei fetale.

Examinarea ecografică a coloanei vertebrale fetale

Examinarea detaliată a coloanei vertebrale fetale presupune o evaluare meticuloasă, rezultatele depinzând foarte mult de poziția fătului în uter.

Cea mai frecventă anomalie a coloanei vertebrale este spina bifida, anomalie ce se asociază frecvent cu o malformație intracraniană. O evaluare longitudinală (fig.8) a coloanei vertebrale este obligatorie, deoarece poate să evidențieze și alte malformații precum anomalii vertebrale sau agenezia sacrată.

În mod normal secțiunea longitudinală a coloanei vertebrale fetale în trimestrul al doilea de sarcină, evidențiază cei trei centri vertebrali de osificare (unul plasat în interiorul corpului și câte unul la joncțiunea dintre lamina și pedicul, bilateral) înconjurând canalul vertebral. Aceștia apar ca două sau trei benzi paralele în funcție de orientarea undei52. O atenție deosebită este necesară pentru demonstrarea integrității tegumentului de acoperire71, atât pe secțiune transversală cât și pe secțiune longitudinală.

Figura 8 – Coloana vertebrală fetală- aspecte ecografice 2D si 3D

NEUROSONOGRAFIA FETALĂ

Neurosonografia fetală52 este o explorare imagistică extrem de utilă în evaluarea unor malformații fetale complexe, având un potențial diagnostic superior unei examinări standard, fiind însă condiționată de gradul de expertiză al examinatorului precum și de necesitatea unor echipamente de ultimă generație. Drept dovadă, acest tip de examinare nu este universal folosită sau accesibilă în orice circumstanță. Ea este recomandată pacientelor cu risc crescut de malformații ale SNC-ului fetal, precum și pacientelor la care s-a suspectat o malformație fetală nervoasă cu ocazia examinării standard.

Neurosonografia fetală presupune o abordare multiplanară și presupune evaluarea creierului fetal și a colanei vertebrale fetale. Sistemul nervos fetal poate fi examinat atât prin abord transabdominal cât și prin abord transvaginal atunci când fătul se află în prezentație cefalică și doar prin abord transabdominal în cazul feților situați în prezentație pelvină.

Creierul fetal

Evaluarea sistematică a creierului fetal, presupune vizualizarea obligatorie a acestuia în patru planuri coronale și trei planuri sagitale5,52,68. În afara parametrilor anatomici, în cadrul neurosonografiei fetale se urmărește și aspectul circumvoluțiunilor cerebrale aflate intr-o continuă dinamică de-a lungul gestației.

PLANURILE CORONALE (fig.9)5,52,72

Planul transfrontal obținut la nivelul fontanelei anterioare permite vizualizarea fisurii interemisferice mediane și demonstrarea integrității acesteia și a coarnelor anterioare ale ventriculilor laterali.

Planul transcaudat. Corpul calos prin partea sa anterioară întrerupe fisura interemisferică la nivelul nucleului caudat. Genunchiul corpului calos, datorită grosimii sale este vizualizat ca o structură mai ecogenă decât corpul acestuia. Cavum septi pellucidum se descrie ecografic ca o structură triunghiulară anecogenă plasată inferior de corpul calos. Ventriculii laterali sunt localizați de o parte și de alta a cavumului fiind inconjurati de cortex cerebral. Lateral se poate observa fisura silviană.

Planul transtalamic. Ambii nuclei talamici sunt în juxtapunere imediată, dar în unele cazuri ventriculul III poate fi observat pe linia mediană cu foramenul interventricular și atriumul ventriculilor laterali cu plexurile coroide cranial, de fiecare parte. Aproape de baza craniului, pe linie mediană se poate observa poligonul lui Willis cu chiasma optică.

Planul transcerebelos. Acest plan este obținut prin fontanela posterioară, și permite vizualizarea coarnelor occipitale ale ventriculilor laterali și fisura interemisferică. Atât ambele emisfere cerebeloase cât și vermisul pot fi vizualizate în acest plan.

PLANURILE SAGITALE (fig.9)5,52,72- în cadrul neurosonografiei fetale se evaluează trei planuri sagitale: cel medio-sagital și două parasagitale de fiecare parte a creierului fetal (fig.9).

Planul median (medio-sagital) permite vizualizarea tuturor componentelor corpului calos, cavum septi pellucidi și în unele cazuri cavum vergae și cavum veli interpositum, trunchiul cerebral, vermisul și fosa cerebrală posterioară.

Planul parasagital permite evaluarea în întregime a ventriculului lateral, a plexului coroid, a țesutului periventricular și a cortexului.

Figura 9 – Evaluarea ecografică prenatală a sistemului nervos central fetal- A. Secțiuni coronale: planul transfrontal, transcaudat, transtalamic, transcerebelos; B. Secțiuni sagitale imagine preluată și adaptată după Tritsch I.T., Monteagudo A., Pilu G., Malinger G., ultrasonography of the prenatal brain, third edition, Mc-Graw-Hill Medical, 20125

Coloana vertebrală fetală52

Coloana vertebrală fetală reprezintă un parametru obligatoriu în evaluarea sistemului nervos fetal și pentru demonstrarea integrității sale este nevoie de evaluarea a trei planuri de scanare: planuri axiale, coronale și sagitale. Alegerea unuia dintre acestea trei depinde de poziția fătului.

În planurile transversale sau axiale, examinarea coloanei fetale este un proces dinamic ce constă în baleierea sondei ecografice în lungul coloanei vertebrale, păstrând imaginea în plan axial. Vertebrele au configurații diferite în diverse regiuni anatomice. Vertebrele fetale toracice și lombare au formă triunghiulară, centrii de osificare înconjurând canalul medular. Prima vertebră cervicală este pătrată iar vertebrele sacrate late.

În planurile sagitale, centrii de osificare vertebrali formează două linii paralele care converg spre sacru. În trimestrul al doilea, conus medullaris este de obicei găsit la nivelul celei de-a doua vertebre lombare.

În planurile coronare în funcție de orientarea sondei, evaluarea coloanei vertebrale fetale evidențiază două sau trei linii paralele, reprezentate de centrii de osificare vertebrali.

Figura 10 – Evaluarea prenatală a coloanei vertebrale fetale- aspecte ecografice

Integritatea canalului medular este demonstrată prin dispoziția regulată a nucleilor de osificare vertebrali și prin prezența structurilor moi de acoperire intacte. Dacă se obține o secțiune sagitală normală, iar conus medullaris este normal localizat, probabilitatea unei coloane vertebrale fetale normale este foarte mare.

Aplicațiile ecografiei 3D în neurosonografia fetală

Evaluarea sistemului nervos fetal constă în stabilirea integrității planurilor axiale, planuri utilizate de la vârsta de 15 săptămâni pentru evaluarea diametrului biparietal și a diametrului transcerebelos. La feții cu risc crescut de malformații ale sistemului nervos, sau atunci când se suspectează o malformație fetală, se recomandă evaluarea unor planuri adiționale precum cele coronale și sagitale. Aceste planuri sunt dificil de obținut, în special în cazul unei prezentații cefalice, situație în care se impune evaluarea ecografică prin abord transvaginal. Cu ajutorul ecografiei 3D, se achiziționează un volum, ce permite ulterior reconstrucția oricărui plan de secțiune. Unul dintre cele mai mari avantaje ale opțiunii 3D multiplanar mode este acela de a permite reconstrucția virtuală a liniei mediane dintr-un volum achiziționat dintr-un plan axial sau oblic62. Opțiunea tomographic mode permite vizualizarea regiunii de interes împreună cu structurile adiacente într-o singură imagine. Achiziționarea volumelor 3D poate fi realizată din diferite unghiuri de insonanță printr-o abordare axială, coronală sau sagitală61,72,73.

Cea mai simplă abordare utilizată pentru achiziția de volume este cea axială. Aceasta este utilizată în special atunci când fătul este în prezentație cefalică. În tomographic display mode, structuri nervoase precum cerebelul, cortexul fetal, coarnele anterioare și posteriore ale ventriculilor laterali, falx cerebri și cavum septum pellucidi pot fi vizualizate într-o singură imagine61,.

Cu toate acestea, o rezoluție mai bună a structurilor liniei mediene se obține prin achiziționarea volumelor la nivelul fontanelei anterioare prin abord transabdominal în prezentațiile pelvine sau transvaginal în prezentațiile cefalice.

Evaluarea structurilor intracraniene se realizează cel mai bine folosind reconstrucția multiplanară utilizând opțiunea Omniview, tomographic și ortogonal mode. De cele mai multe ori folosirea opțiunii VCI (volume contrast imaging) permite îmbunătățirea rezoluției imaginii reconstruite61,72,74.

În neurosonografia fetală, pentru vizualizarea adecvată a unor structuri nervoase este nevoie de reconstrucția acestora cu ajutorul randării multiplanare 3D.

În timp ce unele structuri nervoase se pot demonstra prin evaluarea directă 2D, alte structuri nervoase depind foarte mult de poziția fătului pentru o vizualizare adecvată. Planurile parasagitale permit identificarea unor structuri precum coarnele ventriculilor laterali, pe când planurile coronale permit evaluarea ganglionilor bazali, simetria cortexului fetal precum și alte structuri nervoase. În astfel de situații ecografia 3D se dovedește a fi extrem de utilă, achiziția volumelor 3D permițând evaluarea ulterioară a zonei de interes73,74.

Importanța practică a ecografiei 3D este dovedită în evaluarea unor structuri nervoase precum: corpul calos și vermisul cerebelos.

Corpul calos61,72,73. Pentru examinatorii experimentați, evaluarea corpului calos este considerată parte a examinării ecografice extinse. Această structură poate fi evaluată fie direct, fie prin reconstrucția unui plan sagital la nivelul craniului fetal dintr-un volum 3D achiziționat dintr-un plan axial. Un reper important este cavum septum pellucidi- considerat punct de orientare, atât în momentul achiziționării volumului cât și în momentul prelucrării volumului 3D.

De asemenea, corpul calos mai poate fi vizualizat cu ajutorul tehnicilor 4D în timp real, în momentul examinării cu ajutorul opțiunii VCI-Omniview. În situația unei agenezii de corp calos, pe secțiune axială se vizualizează aspectul tipic în formă de lacrimă a ventriculilor laterali, aspect cunoscut sub numele de colpocefalie, precum și imposibilitatea de a pune în evidență cavum septum pellucidi. Secțiune coronală confirmă absența cavum septum pellucidi cu deplasarea laterală a coarnelor anterioare, având forma tipică de "coarne de bou".

Vermisul cerebelos61,72,73. Cerebelul fetal se evaluează pe secțiune axială și constă în demonstrarea simetriei emisferelor cerebeloase, cu vermisul prezent între cele două emisfere. În momentul achiziționării volumului 3D se recomandă includerea atât a cerebelului cât și a cisternei magna în secțiune și atunci când este posibil chiar și a trunchiului cerebral. După achiziția volumului, imaginile se rotesc astfel încât axa mediană și vermisul să fie pe aceeași linie. La fel ca și corpul calos, vermisul cerebelos poate fi vizualizat prin tehnici 4D cu ajutorul opțiunii Omniview.

În cazul suspectării unor anomalii pe secțiune axială, demonstrarea planului mediosagital al vermisului împreună cu structurile din vecinătate este extrem de importantă atunci când se dorește diagnosticarea amomaliilor de fosă cerebrală posterioară.

Sistemul nervos fetal- aspecte ecografice ale principalelor malformații fetale ale sistemului nervos central în primul și cel de-al doilea trimestru de sarcină

Dezvoltarea sistemului nervos fetal este un proces dinamic, ce presupune o continuă schimbare a anatomiei și implicit a aspectelor ecografice pe perioda gestației. În consecință, este necesară o abordare serioasă a acestui segment fetal. Deși evaluarea antenatală a sistemului nervos este dependentă de vârsta gestațională, acuratețea examinării și certitudinea unui diagnostic ecografic crescând odată cu aceasta, examinarea ecografică de la 11-13 săptămâni poate diagnostica o serie de anomalii cu impact deosebit asupra evoluției ulterioare a sarcinii și cu un prognostic postnatal extrem de rezervat. În consecință, diagnosticarea unor astfel de anomalii la o vârstă gestațională atât de mică, unele chiar incompatibile cu viața, este extrem de utilă atât din punct de vedere obstetrical, cât și din punct de vedere economic, psihologic și social75,76,77.

Astfel că, datorită aparaturii de înaltă performanță, precum și educației medicale continue a personalului medical supraspecializat, la momentul actual se pot diagnostica încă din trimestrul întâi o serie de anomalii nervoase fetale.

Cu toate acestea, screeningul pentru malformațiile sistemului nervos fetal se efectuează la 19-21 de săptămâni de gestație. Cu toate acestea, evenimente majore debutează în a doua parte a perioadei gestaționale, evenimente precum proliferarea, migrarea și organizarea neuronală, motiv pentru care anomaliile apărute în cadrul acestor evenimente neuronale vor scăpa detecției, fiind diagnosticabile abia în trimestrul al treilea de sarcină. Același lucru este valabil și pentru leziunile dobândite precum fenomenele hemoragice și tumorile ce apar târziu în sarcină43,78

Acrania, exencefalia și anencefalia

Acrania, exencefalia și anencefalia sunt defecte de tub neural care apar ca urmare a unei tulburări în închiderea porțiunii rostrale a tubului neural apărută în timpul embriogenezei timpurii. Acrania se definește ca fiind absența boltei craniene deasupra orbitelor. În exencefalie, bolta craniană este absentă (acranie) iar țesutul cerebral anormal apare ca o masă ce protuzionează acoperită fiind de o membrană, dar expusă la contactul cu lichidul amniotic. În anencefalie însă, bolta craniană, emisferele cerebrale și mezencefalul sunt absente. Nu există tegument de acoperire, un strat de stromă angiomatoasă acoperind defectul osos41,43.

Acrania, exencefalia și anencefalia – aspecte ecografice41,43,79,80,81

Diagnosticul de exencefalie/anencefalie din trimestrul întâi se bazează pe demonstrarea absenței cutiei craniene coroborată cu prezența unei mase tisulare anormale la nivelul cutiei craniene restante. Pe secțiune coronară, masa amorfă de țesut cerebral este descrisă ca "semnul lui Mickey Mouse". În anencefalie, se constată absența boltei craniene cu lipsa țesutului cerebral deasupra orbitelor, iar pe secțiune coronală la nivelul feței fetale, se observă semnul caracteristic de "ochi de broască". Din săptămâna a-12-a de amenoree, ca urmare a osificării neurocraniului fetal, diagnosticul ecografic de exencefalie/anencefalie poate fi realizat pe toate secțiunile craniului fetal: axiale, sagitale sau coronale. În aceste planuri pot fi demonstrate absența calvariei fetale, profilul fetal anormal precum și masa dezorganizată de țesut cerebral. Lungimea cranio-caudală a fătului poate fi mai mică datorită pierderii de țesut cerebral. Deși diagnosticul de exencefalie/anencefalie poate fi suspectat încă de la vârsta de 9 săptămâni, este nevoie de o confirmare după 10 săptămâni. De asemenea acrania este diagnosticată încă din trimestrul întâi de sarcină prin demonstrarea absenței bolții craniene și prezența unei membrane (pia mater) ce acoperă țesutul cerebral. Ecografia 3D poate oferi o imagine completă a feților anencefali (fig. 11).

Datorită creșterii adresabilității și accesibilității a pacientelor la evaluări ecografice amănunțite, anencefalia se diagnostichează din ce în ce mai rar în cel de-al doilea trimestru. La o vârstă gestațională de 18-24 de săptămâni diagnosticul este extrem de facil, acesta fiind realizat pe secțiune transtalamică în momentul în care examinatorul dorește măsurarea diametrului biparietal (BPD). În plan frontal aspectul este cel de față de broască datorat absenței boltei craniene și macroftalmiei secundare.

Riscul ca anencefalia să apară în contextul unui sindrom genetic este extrem de scăzut (2-3%), dar aceasta apare într-un procent de aproximtiv 27% asociat altor anomalii precum spina bifida și iniencefalia. De asemenea anencefalia apare în contextul unui sindrom noncromozomial ce poartă denumirea de sindromul toraco-abdominal, caracterizat prin asocierea următoarelor malformații cheilo-gnato-palato-schizis, omfalocel, malformații congenitale cardio-vasculare și anomalii de membre.

Figura 11 – Acranie/exencefalie/anencefalie- aspecte ecografice și anatomo-patologice (imagini preluate după Sinkovskaya E., Fetal neurosonography in early gestation: what can be diagnosed today? Advances in Ultrasound in Obstetrics and Gynecology81)

Cefalocelul (Encefalocel)

Cefalocelul (encefalocelul)- reprezintă protuzia conținutului intracranian printr-un defect existent la nivelul cutiei craniene. Dacă sacul herniar conține meninge și țesut nervos se utilizează termenul de encefalocel. Termenul de meningocel se utilizează atunci când sacul herniar conține doar meninge. Totuși datorită dificultății de a diferenția conținutul sacului herniar în trimestrul întâi se preferă utilizarea termenului de encefalocel pentru a descrie ambele condiții patologice. Encefalocelul apare cel mai frecvent în regiunea occipitală, dar poate fi localizat și în regiunea parietală, bazal sau anterior. Encefalocelul este considerat un defect de tub neural ce apare ca urmare a unei incomplete închideri a porțiunii rostrale a tubului neural41,43.

Cefalocelul (Encefalocel) – aspectele ecografice.

Encefalocelul(fig.12) este suspectat ecografic pe secțiune axială datorită existenței unei protuzii la nivelul regiunii occipitale sau frontale a cutiei craniene. Pe secțiune sagitală se poate observa importanța defectului și dimensiunea encefalocelului. Ecografia transvaginală și magnificarea imaginii poate furniza informații despre defectul osos. Mărimea defectului osos poate să varieze, iar defectele mici pot sa scape diagnosticului prenatal, datorită componentei extracraniale extrem de mici. Detecția acestei malformații poate fi realizată încă de la 12 săptămâni de gestație. În momentul diagnosticului, aspectul ecografic al masei herniate variază de la complet anecogen până la formațiuni cu ecogenitate mixtă în funcție de natura structurilor herniate- meninge sau masă cerebrală. Hernierea cerebelului la nivelul unui defect osos cranian, poartă denumirea de malformație Chiari III. Cefalocelul occipital poate fi vizualizat pe secțiune transtalamică, dar de obicei planul medio-sagital al craniului fetal obținut dinspre posterior, sau planul coronal permite identificarea defectului osos și a mielomeningocelului secundar. Ecografia 3D, cu ajutorul opțiunii multiplanar mode permite o evaluare în detaliu a defectului osos, iar cu ajutorul opțiunilor surface and maximum-mode rendering se pot obține informații privind caracteristicile leziunii. Cefalocelul fronto-etmoidat este o variantă rară care de cele mai multe ori se asociază cu displazie frontonazală80,81,82.

Encefalocelul se asociază frecvent cu o structură anatomică anormală- 80% din cazuri (ACC, ventriculomegalie, holoprozencefalie, microcefalie, spina bifida, malformații cardio-vasculare și displazii scheletale), dar poate apărea și în contextul unor anomalii cromozomiale (trisomia 13 și 18) și afecțiuni genetice precum sindromul Meckel-Gruber, sindromul Walker-Warburg dar și un larg grup de anomalii asociate cu sindromul Joubert.

Figura 12- Encefalocel – aspecte ecografice, RMN și anatomo-patologice- imagini preluate după Paladini D, Volpe P, Ultrasound of congenital fetal anomalies, differential diagnosis and prognostic indicators, Second edition, CRC Press Published June 4, 2014)

Spina bifida

Spina bifida este definită ca un defect pe linie mediană la nivelul coloanei vertebrale, apărută ca urmare a unui defect de închidere al neuroporului distal în cursul embriogenezei. Cel mai frecvent defectul este localizat dorsal. Defectele ventrale, însemnând o dehiscență localizată la nivelul corpului vertebral sunt rare și extrem de greu de diagnosticat antenatal. Defectele dorsale pot fi deschise sau închise. Defectele deschise reprezintă aproximativ 80% din cazuri, în această situație țesutul neural fiind în contact direct cu lichidul amniotic, neexistând un strat protector muscular sau cutanat. Defectele închise sunt acoperite de piele și au un prognostic mai bun, dar sunt dificil de diagnosticat, în special în primul trimestru de sarcină41.

Spina bifida – aspecte ecografice

Diagnosticul de spina bifida (fig.13) poate fi o adevărată provocare în trimestrul întâi, demonstrarea directă a leziunii spinale fiind dificil de realizat în cursul screeningului de prim trimestru, iar semnele specifice precum "semnul lămâii" și "semnul bananei" nu sunt vizibile la această vârstă gestațională. Aceste semne asociate cu spina bifida în trimestrul al doilea, apar ca urmare a scurgerii lichidului cerebrospinal în cavitatea amniotică, cu scăderea consecutivă a presiunii în spațiul subarahnoidian, fapt ce duce la deplasarea în sens caudal a creierului fetal cu hidrocefalie obstructivă secundară (malformația Chiari II)41.

Chaoui et all83,84,85,86. a subliniat faptul că la feții cu spina bifida, deplasarea creierului duce la un fenomen de compresiune asupra ventriculului IV, fapt care este evident în trimestrul întâi în planul medio-sagital, același plan utilizat pentru evaluarea translucenței nucale (NT). În acest plan, la feții normali, ventriculul IV se prezintă ca o translucența intracraniană (IT) paralelă cu NT, delimitată de două linii ecogene- cea anterioară reprezentată de porțiunea posterioară a trunchiului cerebral, iar cea posterioară de plexul coroid al ventriculului IV. La feții cu spina bifida deschisă, translucența intracraniană este mică, sau chiar nevizualizabilă, ventriculului IV și/sau cisterna magna fiind obliterate, iar creierul posterior fiind deplasat posterior și în jos. Acest lucru duce la îngroșarea trunchiului cerebral și scurtarea distanței dintre acesta și osul occipital, raportul dintre dimensiunea trunchiului cerebral pe secțiune sagitală și distanța dintre trunchi și osul occipital depășind valoarea 1 în majoritatea cazurilor87,88. Aceste modificări nu sunt vizibile la feții cu spina bifida închisă.

În ciuda acestor semne indirecte89, diagnosticul cert de spina bifida se bazează pe demonstrarea defectului spinal. Atunci când diagnosticul este suspectat dar nu confirmat în trimestrul întâi, o reevaluare ecografică după 15 săptămâni asigură certitudine diagnosticului.

Diagnosticul ecografic de trimestrul al doilea90 se bazează pe vizualizarea unor semne indirecte folosite pentru identificarea malformației Chiari II, caracterizată prin turtirea oaselor frontale, cu apariția "semnului lămâii" și obliterarea cisternei magna, cu încurbarea anormală a emisferelor cerebeloase, aspect cunoscut sub numele de "semnul bananei". Aceste semne asociate cu spina bifida în trimestrul al doilea, apar ca urmare a scurgerii lichidului cerebrospinal în cavitatea amniotică, cu scăderea consecutivă a presiunii în spațiul subarahnoidian, fapt ce duce la deplasarea în sens caudal a creierului fetal cu hidrocefalie obstructivă secundară. Odată ce diagnosticul de spina bifida a fost suspectat pe baza semnelor cerebrale indirecte , următorul pas este evaluarea coloanei vertebrale fetale cu scopul identificării soluției de continuitate. Cu toate acestea, chiar și cu tehnicile cele mai avansate acest lucru poate crea dificultăți examinatorilor, fiind puternic dependentă de poziția fetală. Recunoașterea defectului spinal presupune evaluarea ecografică a fiecărui arc vertebral începând de la coloana vertebrală până la cea sacrată. Pentru o imagine de ansamblu pot fi folosite planurile sagitale în scopul evaluării extensiei cranio-caudale a defectului și a dimensiunii mielo-meningocelului. Utilizând secțiunile axiale, este posibilă localizarea defectului cutanat la nivelul vertebrei în cauză, situație în care aceasta va avea un aspect în formă de "C" sau "U", datorită absenței arcurilor vertebrale dorsale. Secțiunile coronale, vor evidenția lărgirea spațiului dintre procesele laterale vertebrale.

Figura 13- Spina bifida- aspecte ecografice și anatomo-patologice- imagini preluate și adaptate după Sinkovskaya E., Fetal neurosonography in early gestation: what can be diagnosed today? Advances in Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, October 14-15, Washinton D.C.

De asemenea, în evaluarea coloanei vertebrale fetale și identificarea defectului spinal se poate utiliza ecografia 3D, opțiunea multiplanar display fiind extrem de utilă în detecția soluției de continuitate ușor și cu un grad mare de acuratețe. Obținerea acestei informații este foarte utilă, întru-cât localizarea leziunii la nivelul coloanei vertebrale se corelează cu severitatea afectării motorii și neurofuncționale. În consecință, consilierea cuplului, dar și a specialistului de neuro-chirurgie infantilă va ține cont de aceste aspecte.

Spina bifida poate apărea ca un eveniment izolat, dar și în contextul unor aneuploidii precum trisomia 18, triploidia și altele.

Holoprozencefalia

Holoprozencefalia reprezintă o anomalie heterogenă de dezvoltare a creierului fetal, apărută ca urmare a unui defect de clivaj al prozencefalului cu diverse grade de fuziune a emisferelor cerebrale. Incidența variază de la 1:250 de embrioni, la 1:10000-15.000 de nou-născuți. Holoprozencefalia se subclasifică în holoprozencefalie alobară, semilobară și lobară și diferitele variante interemisferice în funcție de gradul de fuziune interemisferică. Cea mai frecventă, dar și cea mai severă formă este cea lobară care se caracterizează prin prezența unui singur ventricul, fuziunea talamusului, absența tracturilor și bulbilor olfactivi, precum și a corpului calos. În holoprozencefalia semilobară există o fuziune parțială a lobilor cerebrali posteriori cu un falx cerebri posterior existent și un corp calos rudimentar. În holoprozencefalia lobară, falx cerebri este prezent, iar lobii cerebrali sunt bine delimitați, cu excepția regiunii de la nivelul coarnelor anterioare ale ventriculilor laterali. În variantele interemisferice de holoprozencefalie există o anomalie de separare a lobilor posteriori, parietali și frontali. O trăsătură comună a tuturor formelor de holoprozencefalie este absența sau prezența unui cavum septum pellucidi displazic. Dacă forma alobară poate fi diagnosticată în primul trimestru de sarcină, celelalte forme pot să scape detecției, fiind diagnosticate abia în trimestrul al doilea al sarcinii43,91,92.

Holoprozencefalia – aspecte ecografice.

Așa cum am menționat, formele semilobare și lobare nu se depistează în trimestrul întâi de sarcină. Pentru diagnosticarea unei astfel de patologii, se preferă abordul transvaginal, datorită rezoluției crescute și îmbunătățirii calității imaginii. Un semn tipic ecografic îl reprezintă absența septului median, ce separă cele două emisfere. Identificarea a două plexuri coroide dinstincte câte unul în fiecare emisferă exclude diagnosticul de holoprozencefalie. Totuși absența semnului tipic de "fluture" reprezintă un indiciu important pentru diagnosticul unei astfel de patologii în trimestrul întâi93. Planul coronal la nivelul craniului fetal arată un singur ventricul cu un talamus fuzionat. Biometria craniului fetal la un făt cu holoprozencefalie evidențiază un diametru biparietal mai mic comparativ cu celelalte elemente de biometrie94. Detecția holoprozencefaliei alobare poate fi realizată încă de la 9 săptămâni de amenoree de către examinatori extrem de experimentați95. Totuși o reevaluare la 12-13 săptămâni este prudentă pentru stabilirea unui diagnostic exact.

În ceea ce privește diagnosticul holoprozencefaliei în trimestrul al doilea de sarcină, depistarea unor anomalii la nivelul sistemului ventricular fetal în plan axial la nivelul craniului fetal, precum și depistarea unor anomalii faciale96, reprezintă primul pas în diagnosticarea acestei anomalii. În forma alobară, nu se pot vizualiza structurile nervoase situate pe linia mediană. Se vizualizează un ventricul unic în formă de semilună ce comunică cu un chist dorsal, aspect detectat încă din primul trimestru. În forma semilobară, se constată un aspect difuz al coarnelor posterioare ale ventriculilor laterali și un ventricul III hipoplazic. Se pot identifica porțiuni posterioare ale fisurii interemisferice, falx cerebri și spleniumul corpului calos. Mai puțin frecvent ca în formele alobare, se poate vizualiza un chist dorsal.

În formele lobare de holoprozencefalie, diagnosticul ecografic poate fi uneori dificil de realizat. De fapt pentru diagnosticarea holoprozencefaliei lobare, se impune utilizarea planului medio-coronal în scopul demonstrării absenței CSP și a fuzionării anterioare ale coarnelor anterioare ale ventriculilor laterali care comunică cu ventriculul III. Diferențierea formei semilobare de cea lobară poate fi uneori dificilă. Totuși dacă se constată un aspect normal al ventriculului III, o dezvoltare incompletă a coarnelor anterioare ale ventriculilor laterali și o dezvoltare completă a spleniumului și a porțiunii posterioare a corpului calos, forma de holoprozencefalie este mai degrabă lobară decât semilobară43,91,92.

În cazul diagnosticării oricărei forme de holoprozencefalie, evaluarea feței fetale este obligatorie. Tipul de anomalii faciale care însoțesc acest tip de patologie, variază de la ciclopie până la forme minore de dismorfism facial96.

Holoprozencefalia apare în contextul unor anomalii cromozomiale (aproximativ în 47% din cazuri) precum trisomia 12, 18 și triploidia, dar și asociate cu sindroame genetice precum sindromul Smith-Lemli-Opitz, Meckel-Gruber, Otocefalie-Holoprozencefalie, Rubinstein-Taybi. Date recente au fost obținute cu privire la genetica moleculară a holoprozencefaliei, fiind introdus un nou concept de holoprozencefalie autozomal-dominantă nonsindromică. Astfel că, până acum s-au depistat mutații la nivelul a 14 gene capabile să inducă holoprozencefalia. Acestea sunt: SHH, ZIC2, SIX3 si TGIF1. Acest lucru este important deoarece părinții pot să prezinte mutația fără a avea boala manifestă, riscul de recurență fiind însă de 50%43.

Figura 14- Holoprozencefalie- aspecte ecografice (A). Imaginea B. evidențiază aspecte comparative a secțiunii axiale la nivelul craniului fetal la un făt cu holoprozencefalie și la un făt normal. În poza de jos se vizualizează simetria și aspectul normal al plexurilor coroide precum și integritatea septului median81.(Sinkovskaya E., Fetal neurosonography in early gestation: what can be diagnosed today? Advances in Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, October 14-15, Washinton D.C.)

Ventriculomegalia

Ventriculomegalia este un termen nespecific ce se referă la prezența unui exces de lichid cefalo-rahidian la nivelul sistemului ventricular. Ventriculomegalia- cea mai frecventă malformație a sistemului nervos fetal diagnosticată prenatal se referă la lărgirea ventriculilor laterali și se definește ca o dimensiune a ventriculului lateral de 10 mm sau mai mult la nivelul atriumului începând din trimestrul al doilea de sarcină. Ventriculomegalia ușoară se întâlnește la 1% dintre feți iar ventriculomegalia severă se raportează la 1:1000 de nou-născuți. Deocamdată nu există un consens pentru stabilirea definiției ventriculomegaliei înainte de săptămâna 20 sau în trimestrul întâi. Cu toate încercările de a defini ventriculomegalia în trimestrul întâi, totuși, aceasta este rară în această perioadă a sarcinii comparativ cu trimestrul al doilea41.

Ventriculomegalia – aspecte ecografice

R. Chaoui și A. Abuhamad41 consideră ca markeri sonografici de ventriculomegalie în trimestrul întâi subțierea plexurilor coroide care plutesc în lichidul cefalo-rahidian. Acestea umplu mai puțin de jumătate din spațiul ventricular, iar marginile acestora nu ating pereții laterali și mediali ai ventriculilor laterali. S-a constatat că ventriculomegalia în trimestrul întâi (fig.25) este mai frecvent asociată cu subțierea plexurilor coroide decât creșterea dimensiunilor ventriculilor laterali. S-au efectuat multiple studii în tentativa de a identifica niște markeri clari de diagnostic. Un studiu a elaborat un raport între plexurile coroide și ventriculii laterali în evaluarea ventriculomegaliei la feți aneuploizi de 11-14 săptămâni97. Alt studiu a propus măsurarea lungimii, lățimii și ariei plexurilor coroide și a ventriculilor laterali iar proporția obținută între acestea a fost comparată cu datele obținute de la 17 feți cu ventriculomegalie41,98. Autorii acestui studiu au conchis că raportul lungimilor și ariilor acestor elemente anatomice sunt cei mai fideli parametri de utilizat în diagnosticul acestei anomalii98. Într-un studiu recent, ventriculomegalia a fost definită ca separația bilaterală a plexurilor coroide de marginea superioară a ventriculilor laterali99. O dilatare a ventriculului trei sau o întrerupere a septului median poate fi întâlnită în ventriculomegalia din trimestrul întâi, în special asociată cu stenoza apeductală sau holoprozencefalia semilobară. Cu toate acestea, este necesară o reevaluare la 15-17 și 20-22 săptămâni pentru confirmarea diagnosticului41.

În ceea ce privește diagnosticul de trimestrul al doilea, în funcție de dimensiunile atriumului ventricular se definesc mai multe tipuri de ventriculomegalie: ușoară (10-15 mm) și severă (>15mm). Cu toate acestea unii autori definesc o ventriculomegalie ușoară o dimensiune a atriumului ventricular de 10-12mm și o ventriculomegalie moderată un atrium ventricular de 12-15mm. Ventriculomegalia severă, în special atunci când se asociază cu diminuarea sau chiar dispariția spațiului pericerebral poartă denumirea de hidrocefalie43.

Importanța acestei clasificări se datorează prognosticului și ratei de supraviețuire diferite ale fiecărei clase de ventriculomegalie, managementului urmăririi sarcinii și obstetrical diferit, precum și necesității instituirii tratamentului postnatal în formele severe. De asemenea cunoașterea tuturor acestor informații este extrem de utilă în consilierea ulterioară a cuplului.

În ceea ce privește asocierea cu alte malformații, ventriculomegalia fetală apare în contextul unor afecțiuni precum holoprozencefalia, agenezia de corp calos și malformația Dandy Walker într-o proporție de 45-80%. De asemenea riscul asocierii cu anomalii cromozomiale este de 1,5-12% în cazul ventriculomegaliei izolate și crește la 9-36% în cazul asocierii cu alte malformații. Ventriculomegalia apare și în cadrul unor sindroame noncromozomiale precum: sindromul Miller-Dieker, sindromul Goldenhar, sindromul Meckel-Gruber, sindromul Neu-Laxova, sindromul Walker-Warburg, sindromul Crouzon, sindromul Gorlin și sindromul Kartagener41,43.

Figura 15- Ventriculomegalie fetală- aspecte ecografice în primul trimestru (Sinkovskaya E., Fetal neurosonography in early gestation: what can be diagnosed today? Advances in Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, October 14-15, Washinton D.C.)

Agenezia de corp calos

Anomaliile de dezvoltare ale corpului calos includ hipoplazia, hiperplazia, agenezia și disgenezia. Agenezia de corp calos poate fi completă sau parțială100. Corpul calos reprezintă comisura cea mai importantă ce leagă cele două emisfere fiind compus din tracturi nervoase de axoni ce realizează conexiunea între partea dreaptă și partea stângă a creierului. Acesta se întinde de lobul frontal anterior până la coliculii cvadrigemeni posterior fiind format din patru părți: rostrum, genunchiul, corpul și spleniumul. Incidența variază în diferite studii, fiind între 0,3% și 0,7% în populația generală și până la 2%-3% în populația invalidă43. Dezvoltarea corpului calos începe la nivelul genunchiului, corpul și splenium-ul dezvoltându-se ulterior. În situația în care procesul de dezvoltare a corpului calos este perturbat, corpul calos poate fi total sau complet absent. Deoarece procesul de dezvoltare al corpului calos începe dinspre anterior spre posterior, în cazul în care corpul calos este incomplet format, porțiunea lipsă interesează de obicei porțiunea posterioară a acestuia.

Etiologia ageneziei de corp calos este heterogenă dată de cauze cromozomiale, monogenice sau teratogene. Aproximativ 20% din cazurile de agenezie de corp calos au etiologie cromozomială, fiind asociate în special trisomiei 18 și 13. De asemenea, agenezia de corp calos a fost asociată cu sindroamele mendeliene. Totuși genele incriminate nu au putut fi descoperite până la momentul de față. De asemenea se citează cauze de mediu și metabolice precum infecția cu citomegalovirus, rubeolă, expunerea fetală la alcool sau fenilcetonuria maternă43.

Agenezia de corp calos – aspecte ecografice

Dezvoltarea corpului calos reprezintă un eveniment tardiv, desăvârșit după 18 săptămâni. De aceea un diagnostic timpuriu al acestei patologii este dificil80, dacă nu chiar imposibil. Corpul calos poate fi vizualizat ecografic, dar necesită o calificare superioară a examinatorului, deoarece acesta nu se poate vizualiza în planurile axiale standard, fiind necesare obținerea unor planuri adiționale coronale și în special sagitale101. La feții situați în prezentație craniană, se preferă abordul transvaginal, pe când la feții situați în prezentație pelvină o abordare transfundică este recomandată. Recent ecografia 3D, opțiunea Multiplanar mode a început să fie utilizată la scară largă, deoarece oferă posibilitatea obținerii unei imagini clare a planului medio-sagital și navigației în celelalte două planuri ortogonale, planuri ce permit o evaluare adecvată a structurilor de pe linia mediană. Totuși, un examinator foarte experimentat, poate diagnostica agenezia de corp calos încă de la 18-20 de săptămâni.

Utilizând planurile axiale, diagnosticul pozitiv se bazează pe depistarea unor semne indirecte. Întrucât corpul calos și septum pellucidum au o traiectorie comună embriogenetică, agenezia completă de corp calos se asociază cu absența sau hipoplazia CSP.

Prin urmare, la examinarea ecografică din trimestrul doi, agenezia de corp calos poate fi suspectată atunci când nu se poate vizualiza cavum septum pellucidum pe secțiunea axială transventriculară. De asemenea, diagnosticul de agenezie de corp calos se bazează și pe alte semne indirecte precum: colpocefalia, reprezentată de dilatația atriumului și a coarnelor occipitale datorită absenței spleniumului aspect cunoscut sub numele de "ventricul în formă de lacrimă" și creșterea separării dintre cele două emisfere, cu corpurile celor doi ventriculi laterali dispuse paralel și deviate lateral102.

De asemenea se constată ascensionarea dorsală a ventriculului III. Pe secțiune coronală la nivelul craniului fetal, semnele indirecte constau în separarea mai mult decât normal a coarnelor anterioare a ventriculilor laterali, cu deformarea concavă a pereților interni mediali. Acest lucru se datorează compresiei exercitată de un mănunchi mare de fibre longitudinale, care reprezintă fibrele calosale, care nu reușesc să traverseze emisferele, fiind redirecționate parasagital, paralel cu linia mediană. Acest mănunchi de fibre poartă denumirea de comisura lui Probst, care are traiect paralel cu pereții mediali ai ventriculilor laterali, invaginând marginile lor mediale în special la nivelul coarnelor anterioare. Oricare dintre aceste semne indirecte pot fi prezente izolat, sau devin aparente pe măsură ce sarcina progresează. Acest fapt explică rata mare de diagnostice fals-negative a ageneziei de corp calos, în special înainte de 24 de săptămâni103.

Diagnosticul definitiv se bazează pe identificarea semnului direct, și anume absența corpului calos pe secțiune mediosagitală și coronală la nivelul craniului fetal.

Agenezia de corp calos poate fi și parțială, cu răsunet ecografic mult mai subtil comparativ cu modificările ecografice asociate formei complete de agenezie. Atunci când corpul calos este incomplet format, de obicei porțiunea afectată este cea posterioară; în astfel de situații, CSP este vizibil și în astfel de cazuri singurul semn indirect prezent este o ușoară colpocefalie. În unele forme de agenezie parțială de corp calos, semnele indirecte de diagnostic pot lipsi cu desăvârșire. În această situație singura modalitate de a diagnostica această anomalie este obiectivarea unui corp calos mic, parțial înconjurat de ventriculul III, la care lipsește porțiunea posterioară, pe secțiune sagitală43,100,104.

La feții cu agenezie de corp calos, activarea opțiunii color Doppler demonstrează absența buclei semicirculare reprezentată de artera pericalosală, prezentă în mod normal de-a lungul marginii superioare a corpului calos, la feții normali. Valoarea acestui parametru crește în special la feții cu agenezie parțială de corp calos; în această situație, artera pericalosală urmează intim marginea superioară a unui corp calos de dimensiuni mici. Traiectoria sa se pierde, fiind de obicei absentă în partea posterioară a corpului calos105,106,107.

Agenezia de corp calos (fig.16) se asociază cu o frecvență mare (aproximativ 80%) cu alte anomalii nervoase precum malformația Dandy Walker, anomalii de girație și heterotopie neuronală. De asemenea poate fi asociat și cu alte anomalii extranervoase cum ar fi malformațiile congenitale cardiace, scheletale și genito-urinare. De asemenea, ACC poate apărea în sindroame genetice ca trisomia 13, 18, deleții precum [del(4)(p16), del(16)(q23), del(X)(p22)], duplicații precum [dup(8)(p21-23), dup(11)(q23-qter)], dar și în sindroame nongenetice: Aicardi, Apert, ATRX, CRASH, Fukuyama, Kallma, Leopard, Leprechaunism, scleroză tuberoasă, Walker-Warburg, neurofibromatoza, Neu-Laxova43.

Figura 16- Agenezie de corp calos- aspecte ecografice103- se observă absența CSP și aspectul de colpocefalie – imagine preluată după Paladini, D. , Pastore, G. , Cavallaro, A. , Massaro, M. and Nappi, C. (2013), Agenesis of the fetal corpus callosum: sonographic signs change with advancing gestational age. Ultrasound Obstet Gynecol, 42: 687-690. doi:10.1002/uog.12506

Anomaliile de fosă posterioară

Anomaliile de fosă posterioară includ malformații ale emisferelor cerebeloase, ale vermisului cerebelos, ale cisternei magna și ale ventriculului IV. Dat fiind faptul că dezvoltarea embriologică a fosei cerebrale posterioare nu este definitivată până în trimestrul al doilea de sarcină, multe dintre anomaliile fosei cerebrale posterioare nu pot fi detectate în trimestrul întâi de sarcină.

2.3.7.a. Malformația Dandy-Walker (MDW)

Malformația Dandy-Walker (MDW) reprezintă o anomalie de fosă cerebrală posterioară caracterizată prin agenezia parțială sau completă a vermisului cerebelos, cu rotația secundară a vermisului parțial agenetic, dilatarea chistică a ventriculului IV care ajunge să umple fosa posterioară și să se extindă la nivelul cisternei magna, prezența unei cisterna magna dilatate care comunică cu ventriculul IV și ascensionarea tentoriumului43,108. Embriogeneza MDW are loc în jurul săptămânii a șaptea de gestație, deci suspectarea unui astfel de diagnostic este posibilă în trimestrul întâi de sarcină109. Diagnostice precum mega cisterna magna izolată, chistul pungii lui Blake, hipoplazia cerebeloasă, asimetria emisferică cerebeloasă si hipoplazia de vermis sunt diagnostice de trimestrul al doilea, datorită incompletei dezvoltări embrionare ale acestor structuri la aceasta vârstă41,110.

Malformația Dandy-Walker (MDW) – aspecte ecografice

Diagnosticul de MDW (fig.17) în trimestrul întâi se bazează pe prezența unei translucențe intracraniene mărite, micșorarea dimensiunilor trunchiului cerebral și scăderea vizibilității plexurilor coroide ale ventriculului IV. Secțiunile axiale și coronale ale craniului fetal vor evidenția un chist mare la nivelul fosei cerebrale posterioare ce separă cele două emisfere cerebeloase. O creștere a dimensiunilor complexului format între ventriculul IV și cisterna magna, precum și o scădere a raportului dintre trunchiul cerebral și acesta ar putea să alerteze examinatorul cu privire la posibilitatea existenței MDW. Totuși, examinatorul trebuie să țină cont de faptul că această condiție patologică este destul de rară și că dilatarea ventriculului IV în trimestrul întâi poate fi un semn de aneuploidie, sindrom genetic, chistul pungii lui Blake, dar și un aspect tranzitoriu41,111,112,113.

În trimestrul al doilea de sarcină, pe secțiune transcerebeloasă se constată un ventricul IV deschis cu formă triunghiulară sau pătrată ce comunică aparent cu cisterna magna. De asemenea se constată o lărgire a fosei cerebrale posterioare. Pentru evaluarea prezenței, integrității și poziției vermisului cerebelos, precum și a poziției tentoriumului este necesară obținerea unui plan median. În acest plan se poate vizualiza un vermis de mici dimensiuni de aspect normal sau nu (absența fastigiumului și/sau fisuri). Pe când un vermis anormal este un semn de agenezie parțială, un vermis cu aspect normal dar mic indică hipoplazie. Distincția între cele două entități însă este dificil de realizat. Rotația în sus a vermisului de obicei depășește un unghi de 45° și se constată și ascensionarea tentoriumului43.

Malformația Dandy Walker se asociază frecvent (50-60% din cazuri) cu alte anomalii ale sistemului nervos (holoprozencefalie, agenezie de corp calos), defecte faciale dar și malformații congenitale cardiace sau genito-urinare43.

Riscul apariției MDW în contextul unui sindrom cromozomial dar și noncromozomial este destul de mare. Astfel MDW este asociată în special trisomiei 13 și 18, triploidiei și monosomiei X dar și sindroamelor nongenetice precum: Walker-Warburg, Meckel-Gruber, Aicardi, Neu-Lexona41,43,110.

Figura 17 – Aspecte ecografice ale malformației Dandy-Walker81 . Făt cu malformație Dandy Walker și hygromă chistică(Sinkovskaya E., Fetal neurosonography in early gestation: what can be diagnosed today? Advances in Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, October 14-15, Washinton D.C.)

2.3.7.b. Mega cisterna magna

Mega cisterna magna se definește ca o cisterna magna a cărei dimensiuni depășește 10 mm. Se caracterizează printr-un vermis intact, o cisterna magna mărită și un ventricul IV de dimensiuni normale43,114.

Mega cisterna magna- aspecte ecografice43,114

Pe secțiune transcerebeloasă, se vizualizează o colecție de lichid cefalo-rahidian la nivelul fosei cerebrale posterioare. Vermisul este normal și ventriculul IV este închis. De cele mai multe ori, tentoriumul și torcula sunt de obicei poziționate normal.

Mega cisterna magna apare în asociere cu alte anomalii ale sistemului nervos, cele mai frecvente fiind malformațiile supratentoriale, dar și în cadrul unor sindroame cromozomiale și noncromozomiale.

Totuși în forma izolată și în contextul unui cariotip normal, această entitate este una benignă, cu prognostic bun, fără necesitatea instituirii unui tratament postnatal și dezvoltare neurologică normală.

CONTRIBUȚII PERSONALE

OBIECTIVELE STUDIULUI

Importanța malformațiilor sistemului nervos central rezidă din incidența crescută a acestora, fiind cea mai frecventă patologie congenitală cu o incidență de 10 cazuri la 1000 de nașteri, surclasând numărul de cazuri de nou-născuți cu trisomie 21 și înregistrând o incidență aproape egală cu cea a malformațiilor congenitale cardiace. Importanța depistării acestor anomalii este subliniată de gradul crescut de morbiditate și mortalitate neonatală și infantilă, prognosticul sever al acestora și consecințele deosebite psihologice, sociale, financiare și familiare care decurg din nașterea unui copil cu o astfel de patologie.

Ultimele achiziții tehnologice au permis creșterea procentului de detecție a acestor anomalii și stabilirea unei vârste gestaționale mai mici de evaluare a anatomiei fetale în timpul sarcinii, reușindu-se astfel diagnosticarea antenatală a unor astfel de condiții patologice mult mai devreme. Această detecție precoce este extrem de importantă datorită nivelului crescut de gravitate a acestei patologii, precum și datorită opțiunilor terapeutice și posibilităților de recuperare modeste.

Studiul a avut drept obiectiv principal stabilirea oportunității unei evaluări extinse a sistemului nervos central începând cu primul trimestru de sarcină cu scopul de a crește procentul patologiei sistemului nervos central fetal diagnosticată și de a scădea dramatic vârsta gestațională a diagnosticului antenatal. Studiul a fost centrat pe eficiența diagnosticului în primul trimestru de sarcină și în trimestrul 2 precoce (15-19 săptămâni) în încercarea de a răspunde la mai multe întrebări și de a verifica mai multe ipoteze de lucru lansate de echipa centrului nostru de cercetare sau de alte centre internaționale:

Putem diagnostica acrania/ anencefalia de la 8-10 săptămâni? Dar holoprozencefalia?

Putem diagnostica spina bifida de la 11-14 săptămâni într-un procent rezonabil de cazuri (> 70%)? Aici am analizat pe lotul nostru eficiența mai multor metode de screening:

-translucența intracraniană

– raportul BS/BSOB (trunchi cerebral/distanța trunchi cerebral-os occipital)

– evaluarea directă a coloanei vertebrale

– evaluarea paralelismului pedunculilor cerebrali

– raportul dintre suprafața plexurilor coroide și suprafața craniului (PC/HA) – metodă propusă de centrul nostru de cercetare

Putem scădea vârsta diagnosticării agenezei de corp calos la 15-19 săptămâni ? dar la 11-14 săptămâni ?

-ce procent de feți cu CSP absent la 11-14 săptămâni au agenezie de corp calos?

– ce procent din cei cu CSP la 15-19 săptămâni au agenezie de corp calos? Care este rata de vizualizare satisfăcătoare a corpului calos la 15-19 săptămâni?

-evaluarea tehnicii propusă de Lachmann și Nicolaides115 de măsurare a mezencefalului și falx cerebri pentru diagnosticul ageneziei de corp calos în primul trimestru

Cât de devreme putem diagnostica ventriculomegalia ? Există semne care să sugereze un risc crescut pentru ventriculomegalie sau hidrocefalie?

Patologia fosei cerebrale posterioare – cât de devreme putem diagnostica sindromul Dandy –Walker? Este posibil diagnosticul în primul trimestru?

MATERIAL ȘI METODĂ

Tema cercetată în cadrul acestei lucrări doctorale a fost coordonată de către domnul Prof. Univ. Dr. Nicolae Cernea și s-a derulat în cadrul Clinicii de Obstetrică și Ginecologie I a Spitalului Clinic Județean de Urgență Craiova în perioada 1 octombrie 2015- 1 octombrie 2018.

Stabilirea lotului de studiu și încadrarea pacientelor în grupe de studiu

Am realizat un studiu prospectiv ce a inclus un număr de 3276 de paciente care s-au prezentat în acest interval pentru luarea în evidență având o vârstă gestațională cuprinsă între 8 și 10 săptămâni și 6 zile de amenoree. Pacientele au fost supuse unor examinări seriate conform unor protocoale ce s-au concentrat pe patru grupe de vârstă gestațională.

Grupele de vârstă gestațională au fost încadrate astfel:

grupa 1- trimestrul I precoce – s-au examinat pacientele cu sarcini cuprinse între 8-10 săptămâni și 6 zile de amenoree, cu scopul încercării detectării precoce a acraniei și anencefaliei și analizării semnelor incipiente ale unor altor malformații fetale cum ar fi holoprozencefalia și spina bifida;

grupa 2: trimestrul întâi- au fost examinate pacientele cu sarcini cuprinse între 11 și 14 săptămâni gestaționale în scopul detectării spinei bifida, encefalocelului, anomaliilor de fosă cerebrală posterioară și semnelor incipiente ale ageneziei de corp calos;

grupa 3: trimestrul al doilea precoce au fost examinate gravidele cu vârste cuprinse între 15 și 19 săptămâni de amenoree, ținta diagnosticului fiind detectarea spinei bifida, anomaliilor de fosă cerebrală posterioară, ventriculomegaliei, semne ale ageneziei totale sau parțiale de corp calos.

grupa 4: trimestrul al doilea – au fost examinate gravidele cu vârste gestaționale cuprinse între 20 și 24 de săptămâni de amenoree. Targetul a fost detectarea anomaliilor cerebrale nediagnosticate în cadrul etapelor precedente și confirmarea/infirmarea suspiciunilor în cazul neclarităților de diagnostic.

Particular, anumite studii ce necesitau evaluarea unor tehnici au beneficiat și de studii retrospective pentru studiul eficienței unor markeri – evaluarea unor markeri pentru spina bifida sau pentru agenezia de corp calos în trimestrul I.

Un capitol separat al lucrării a fost rezervat cazurilor cu o patologie deosebită, care fie nu au parcurs toate etapele studiului (prima prezentare fiind la o vârstă gestațională mai mare de 10+6zile săptămâni de amenoree), fie au fost diagnosticate în trimestrul al treilea de sarcină, de exemplu un caz de anevrism de venă Galen dignosticat în trimestrul al treilea, cu screening normal la celelalte evaluări.

Examinările ecografice au fost realizate cu echipamente General Electrics: Voluson 730 PRO, Voluson 730 Expert, Voluson E8 (GE Healthcare, Kretz Ultrasound, Zipf, Austria): s-au folosit sondele transabdominale RAB 4–8, RAB 6-D și transvaginale RIC 5–9.

Pentru imaginile în 2D s-a optimizat imaginea folosind soft-urile SRI (spekle reduction Imaging), CRI (compound) și armonice (harmonic imaging). Volumele au fost achiziționate în cursul examinării ecografice corespunzător protocolului, respectând condițiile de achiziție volumetrică, cu fătul în poziție nemișcată, cu un unghi de achiziție variabil în funcție de vârsta gestațională, pentru a include tot capul fetal. Volumele au fost analizate "pe loc" la momentul examinării sau offline folosind software-ul 4D view (acesta permite manipularea volumului pe un PC, ca și cum acesta ar fi realizat de la consola ecografului).

Dintre tehnici adiționale folosite menționăm:

– tomographic ultrasound imaging (TUI) – reprezintă o metodă nouă de evidențiere a informației dintr-un volum 3D, permițând vizualizarea mai multor secțiuni 2D simultan, mimând imaginile CT;

– volume contrast imaging (VCI) – această metodă permite obținerea unei secțiuni dintr-un volum a cărei grosime este stabilită de către utilizator.

În situația în care s-a practicat inducerea avortului, produsul de concepție a fost evaluat, macroscopic și microscopic prin tehnici uzuale (HE) și speciale (teste de imunohistochime) printr-o colaborare strânsă cu Laboratorul de Anatomie Patologică din cadrul Spitalului Universitar Craiova.

De asemenea, în cazul depistării unor markeri de cromozomopatii, pacientele au fost consiliate genetic în cadrul Sfatului Genetic de către medici specialiști în Genetică Medicală, care au stabilit oportunitatea ulterioară a diagnosticului genetic prin metode neinvazive – cf-DNA din sângele matern sau invazive specifice vârstei gestaționale (CVS, amniocenteză) cu efectuarea cariotipului, array-CGH cu sau fără efectuarea QF-PCR. Manevra invazivă s-a efectuat după informarea pacientei cu privire la riscurile aferente metodei, capacitatea diagnostică a fiecărei metode și numai după obținerea consimțământului scris al pacientei.

Criteriile de includere în studiu

Criteriile de includere în studiu au fost:

pacientele cu sarcină monofetală cu vârsta gestațională cuprinsă între 8 și 10 săptămâni și 6 zile de amenoree la prima examinare;

parcurgerea tuturor etapelor de examinare conform protocolului și vârstei gestaționale;

Au fost excluse din studiu pacientele care nu au parcurs cele 4 etape de screening. Pacientele care au optat pentru întreruperea sarcinii pentru malformații de SNC, au fost păstrate în studiu, ele reprezentând target-ul diagnosticului precoce antenatal. Pacientelor cărora li s-a depistat o malformație fetală incompatibilă cu viața le-a fost oferită posibilitatea de inducere a avortului cu respectarea prevederilor legale în vigoare.

Toate pacientele au fost informate cu privire la studiul efectuat, includerea în studiu efectuându-se numai după informarea corespunzătoare și obținerea consimțământului scris al acestora.

Pacientele care au fost luate în studiu s-au prezentat cu una din următoarele acuze:

amenoree;

sângerare vaginală;

durere pelvină;

simptome subiective de sarcină;

test de sarcină pozitiv;

paciente confirmate ca fiind însărcinate, care doreau monitorizarea sarcinii în clinica noastră.

Protocolul de evaluare

În cadrul studiului au fost elaborate protocoale de examinare specifice fiecărei categorii de vârstă gestațională, pacientele fiind examinate conform acestora. Fiecărei paciente i-a fost întocmit câte un dosar la care s-a anexat fiecare protocol parcurs. Colectarea datelor a fost realizată într-o bază de date folosind programul Microsoft Excel în vederea prelucrării statistice ulterioare.

În cadrul examinării ecografice au fost evaluate toate elementele de anatomie fetală corespunzătoare perioadei de examinare, ulterior, după stabilirea integrității acestora examinarea concentrându-se pe aprecierea sistemului nervos fetal. Timpul mediu alocat fiecărei examinări a fost de 45 de minute.

Deși evaluarea oportunității ecografiei tridimensionale nu a fost un target principal al acestui studiu am obținut și păstrat volume 3D la toate pacientele din lot pentru evaluare ulterioară și second-opinion la cazurile dificile.

Examinarea grupei întâi de studiu- trimestrul întâi precoce (8-10+6 săptămâni)

Grupa I de studiu a inclus gravidele cu vârstă cuprinsă între 8 și 10 săptămâni și 6 zile de amenoree. Examinarea pacientelor încadrate în această grupă de vârstă s-a efectuat întotdeauna și prin abord transvaginal, datorită distanței mai scurte între unda sonică și regiunea de interes, obținându-se astfel o imagine cu o rezoluție mai bună.

Pentru examinarea 2D, în scopul creșterii calității imagisticii ecografice, a fost crescută densitatea imaginii, activându-se opțiunea Harmonics Imaging, Compound Imaging și Speckle Reduction. Pentru stabilirea lungimii cranio-caudale s-a utilizat un unghi larg de abord și o fereastră ecografică capabilă să cuprindă întreg fătul.

S-a urmărit scurtarea la maxim a timpului de evaluare, în scopul minimizării expunerii fetale la ultrasunete, în special la Dopplerul Pulsat datorită energiei crescute asociată acestuia. S-a respectat principiul ALARA (as low as resonably achievable), indicii mecanici și termici utilizați respectând recomandările actuale, având în vedere efectul teratogen al acțiunii termice în cursul embriogenezei.

Echipamentele ecografice utilizate pentru evaluarea feților în trimestrul I de sarcină au corespuns recomandărilor Societății Internaționale de Ecografie în Obstetrică și Ginecologie. Acestea sunt:

Posibilitatea evaluării în 2D- scară gri, în timp real

Dotarea aparaturii cu sondă transabdominală și transvaginală

Posibilitatea ajustării puterii acustice, cu respectarea normelor standard de redare a imaginii

Existența opțiunii de freeze și zoom

Calipere electronice

Posibilitatea printării și stocării imaginilor

Asigurarea mentenanței echipamentelor electrice.

Pentru documentarea viabilității sarcinii la această categorie de vârstă s-a folosit modul M (Motion Mode), datorită intensității acustice mai scăzute a acestuia comparativ cu Dopplerul spectral.

Algoritmul examinării ecografice:

Introducerea datelor personale ale pacientei: nume, prenume, data nașterii, data ultimei menstruații, numărul de nașteri și avorturi, antecedente patologice personale semnificative.

Alegerea tipului de sondă- transabdominală sau transvaginală după caz;

Manipularea ușoară a uterului cu mâna liberă în cazul examinării transvaginale;

Activarea opțiunii Harmonics, Compound și Speckle Reduction atunci când este posibil;

Îngustarea ferestrei de examinare;

Reducerea adâncimii;

Mărirea zonei de interes astfel încât aceasta să reprezinte între o treime și o jumătate din ecran;

Activarea opțiunii focal zone poziționată la nivelul regiunii de interes;

Adaptarea setărilor de dinamică pentru a avea un contrast scăzut sau crescut;

Ajustarea rezoluției imaginii;

Folosirea opțiunii Cine Loop pentru a reevalua imaginile salvate anterior.

Figura 18 – Aspecte ecografice normale ale creierului fetal la un embrion de 8 săptămâni și 3 zile.

Ecografia tridimensională la această vârstă de sarcină ne poate ajuta în înțelegerea rapoartelor dintre veziculele cerebrale. Dupa 10 săptămâni de amenoree se pot obține și alte detalii despre dezvoltarea SNC, chiar și transabdominal. Volumele s-au obținut exclusiv cu o sondă transvaginală volumetrică (RIC5-9). Unghiul de achiziție 30-50 grade. Achiziția a fost făcută cu embrionul ocupând întreaga imagine, rezoluție high 2 sau max 1. Punctul de reper a fost poziționat pe flexura mezencefalică și secțiunile obținute în multiplanar mode.

Target-ul a fost reconstituirea din volume a structurilor existente la vârsta de sarcină respectivă după cum urmează :

La 8 săptămâni: rombencefal, diencefal, vezicule telencefalice.

După 8 săptămâni și 5 zile: telencefal, diencefal, mezencefal, metencefal, mielencefal

După 9 săptămâni și 5zile: trebuie vizualizați ventriculii laterali cu plexurile coroide prezente. De asemenea ne-am propus și vizualizarea cerebelului fetal la embrionii peste 9 săptămâni.

Examinarea grupei a doua de studiu- trimestrul întâi (11-13+6 săptămâni)

Grupa a doua de studiu a inclus gravidele cu vârstă cuprinsă între 11 și 14 săptămâni de amenoree. Examinarea pacientelor încadrate în această grupă de vârstă s-a efectuat atât prin abord transabdominal cât și prin abord transvaginal. Imaginile 2D au fost adaptate în funcție de abordul ales. Am menținut activă opțiunea High line density și Harmonic reduction. Cu excepția momentelor de evaluare a translucenței nucale, pentru evaluarea elementelor de anatomie fetală în trimestrul întâi, am optat pentru activarea opțiunii Compound Imaging și Speckle Reduction, setările însă fiind adaptate pentru fiecare pacientă în parte. Măsurarea lungimii cranio-caudale (CRL) s-a efectuat utilizând un unghi larg de evaluare, fapt ce a oferit o imagine de ansamblu a fătului, urmând ca unghiul să fie micșorat pentru evaluarea regiunilor de interes.

În situația imposibilității obținerii secțiunilor dorite, datorită poziției fetale, mama a fost rugată să tușească sau să efectueze câțiva pași în sala de așteptare, de cele mai multe ori fătul schimbându-și poziția ajutându-ne astfel la obținerea imaginilor standard urmărite. De asemenea aplicarea unei presiuni ușoare pe abdomenul matern, a permis evaluarea fătului conform protocolului, prin scurtarea distanței între sondă și făt.

În cazul examinării prin abord transvaginal, sonda a fost manipulată cu maximă delicatețe în scopul reducerii disconfortului matern pe cât mai mult posibil. După introducerea sondei vaginale am obținut o imagine de ansamblu a cavității uterine, cu fătul plasat intrauterin, fără magnificarea imaginii, urmând ca aceasta să fie efectuată ulterior în funcție de regiunea de interes pentru evaluarea detaliată a anatomiei fetale.

De asemenea, respectând principiul ALARA, opțiunea Color Doppler și Power Doppler și-a dovedit utilitatea în evaluarea fătului în primul trimestru de sarcină. Funcția Color Doppler a fost folosită atât în evaluarea sistemului cardiovascular fetal cât și a circulației feto-placentare. În ceea ce privește sistemul nervos fetal, funcțiile Color și Power Doppler au fost utilizate pentru evaluarea circulației intracerebrale. Cu ajutorul acestor funcții, am putut evidenția arterele și venele cerebrale pe secțiune axială la baza craniului, poligonul lui Willis iar pe secțiune medio-sagitală la nivelul craniului fetal artera cerebrală anterioară și artera pericalosală. Totuși, datorită faptului că activarea Doppler-ului color implică o energie mai mare decât cea eliberată în urma evaluării în scară gri, se recomandă o folosire prudentă a acestei opțiuni, aplicarea sa fiind rezervată cazurilor în care se suspectează o malformație a sistemului nervos central fetal. Pentru a putea studia vascularizația SNC fără utilizarea Doppler-ului, am utilizat modul B-flow. Acesta permite investigarea circulației fără a avea dezavantajele Dopller. B-flow permite evaluarea fluxului sanguin în modul B (2D), independent de direcția de examinare și utilizând aceeași energie ca o imagine 2D obișnuită.

Evaluarea sistemului nervos fetal a fost inițiată cu determinarea unor elemente de biometrie fetală a craniului fetal: diametrul biparietal și circumferința craniană. Diametrul biparietal- BPD – a fost măsurat pe secțiune axială la nivelul craniului fetal la nivelul talamusului. Caliperele au fost plasate între tăblia externă a unui parietal și cea internă a celuilalt parietal. Algoritmul evaluării diametrului biparietal a fost format din următorii pași și a urmărit următoarele repere ecografice:

Activarea opțiunii focal zone după obținerea planului adecvat;

Magnificarea imaginii;

Obținerea secțiunii axiale la nivelul craniului fetal;

Evidențierea simetriei emisferelor cerebrale;

Evidențierea septului median;

Evidențierea talamusului;

Plasarea caliperelor între tăblia externă și tăblia internă a celor două parietale;

Măsurarea celui mai mare diametru;

Măsurarea diametrului biparietal perpendicular pe septul median.

Circumferința craniană- HC – a fost măsurată pe secțiune transtalamică, în același plan cu diametrul biparietal cu ajutorul unei elipse plasate la nivelul tăbliei externe a craniului fetal.

Evaluarea anatomiei sistemului nervos fetal s-a bazat pe un protocol prestabilit ce a cuprins structuri țintă în planuri axiale și medio-sagital.

Planul medio-sagital la nivelul capului fetal este planul la nivelul căruia se efectuează măsurarea translucenței nucale. Suplimentar, acesta furnizează informații despre conturul craniului fetal și despre structuri ale sistemului nervos central precum talamusul și fosa posterioară. La nivelul fosei cerebrale posterioare am identificat: trunchiul cerebral- o structură hipoecogenă cu margini hiperecogene, ventriculul IV supradenumit și translucența intracraniană, plexurile coroide ale ventriculului IV, cisterna magna, o structură anecogenă, localizată posterior de ventriculul IV și anterior de osul occipital.

În acest plan am analizat suplimentar următorii markeri pentru diagnosticul în primul trimestru al spina bifida, anomaliile de fosă cerebrală posterioară și agenezie de corp calos:

Semnul caracatiței (“octopus sign”) 116– descris de Elena Andreeva, Moscova în 2013 cu scopul stabilirii eficacității sale în diagnosticul spinei bifida și a malformației Dandy Walker în primul trimestru de sarcină. Diagrama caracatiței pe secțiunea mediosagitală arată astfel:1. Ambele brațe ale caracatiței sunt de dimensiuni apropiate. 2. Se vizualizează distinct cele două brațe ale caracatiței (brațul 1 – trunchiul cerebral ) și brațul 2 (ventriculul IV cu plexul său coroid). 3 Cisterna magna se vizualizează separat de brațul 2 al caracatiței . În cazurile cu spina bifida sau anomalii de fosă cerebrală posterioară structurile vizualizate se modifică astfel : crește în dimensiuni primul braț al caracatiței, scade în dimensiuni brațul doi (ventriculul IV); cisterna magna este nevizualizabilă.

BS/BSOB (raportul trunchi cerebral/distanța trunchi cerebral-os occipital)87,117,118. Pe secțiunea medio-sagitală se măsoară grosimea trunchiului cerebral și distanța de la acesta la occiput. Acest marker a fost descris de Lachman și Chaoui pentru diagnosticul spina bifida în primul trimestru.

Tot pe secțiune mediosagitală am urmărit măsurarea raportului mezencefal/falx cerebri115 în tentativa de a diagnostica precoce agenezia de corp calos. Raportându-ne la studiul lui Robert Lachmann și Kypros H. Nicolaides, pe aceeași secțiune utilizată pentru măsurarea translucenței nucale am măsurat diametrul mezencefalului și a falx cerebri. Raportul celor două mărimi a fost calculat folosind formula: unde M=mezencefal iar FC=falx cerebri.

Planurile axiale permit o evaluare amănunțită a anatomiei sistemului nervos fetal atât în trimestrul întâi cât și în trimestrul al doilea. Aceste planuri se obțin prin rotația sondei cu 90ș din planul medio-sagital. Aceste planuri sunt:

planul axial la nivelul ventriculilor laterali;

planul axial la nivelul talamusului;

planul axial-oblic la nivelul cerebelului și fosei posterioare;

planul axial la nivelul orbitelor.

Pentru evaluarea pacientelor incluse în studiu au fost folosite toate cele 4 planuri de examinare urmărind o serie de repere anatomice conform recomandărilor lui R. Chaoui și A. Abuhamad41.

Cu ajutorul primelor trei planuri am evaluat forma craniului fetal, integritatea conturului cranian, gradul de osificare a oaselor cutiei craniene și prezența septului median- falx cerebri ce divide simetric cele două emisfere cerebrale. La nivelul planului transventricular am identificat cele două plexuri coroide hiperecogene care ocupă o porțiune semnificativă a ventriculilor laterali, aproximativ 50-75% din aria ventriculilor laterali.

În planul transtalamic am urmărit identificarea celor două mase talamice separate, pedunculilor cerebrali situați posterior cu apeductul cerebral.

În planul axial de la nivelul fosei cerebrale posterioare am încercat vizualizarea cerebelului, folosind însă pentru identificarea acestuia abordul transvaginal. De asemenea am identificat prezența ventriculului IV în formă de clepsidră cu plexul său coroid precum și viitoarea cisterna magna.

În cel de-al patrulea plan am identificat cele două orbite conținând globii oculari și nasul pe linie mediană.

Markerii monitorizați în planurile transversale au fost :

La nivelul planului transventricular : raportul CP/HA (raportul dintre suprafața plexurilor coroide și suprafața craniului)119 – Am folosit planul transventricular obținut prin examinare 2D sau 3D. Suprafața fiecărui plex coroid a fost obținută folosind modul “area trace”. Suprafața fiecărei arii craniene a fost folosită utilizând modul elipsă. Suma suprafețelor plexurilor coroide a fost împărțită la suprafața craniană. Acest marker a arătat rezultate promițătoare în special pe secțiunile obținute din volume, care asigură acuratețea secțiunii transventriculare (se evită secțiunile oblice care scad acuratețea și cresc discordanțele intra și interobservator).

La nivelul planului doi se vizualizează pedunculii cerebrali și se evaluează paralelismul lor 118– în condiții normale marginile laterale ale pedunculilor cerebrali nu sunt paralele. După modificările complexului cerebral posterior pedunculii cerebrali devin paraleli. Totuși există o latura subiectivă în această apreciere.

Volumele au fost obținute folosind o sondă transvaginală volumetrică (RIC5-9). Imaginea a fost mărită până când craniul fetal a ocupat 70-80% din imagine. Unghiul de achiziție a fost 35ș-55ș.

Imaginea de start a fost planul axial – la nivelul talamusului și mezencefalului.

Prin ajustarea imaginii în planurile A și B s-a obținut secțiunea medio – sagitală în planul C cu vizualizarea translucenței intracraniene, truchiului cerebral, cisterna magna și ventriculului III.

Punctul a fost poziționat pe linia mediană inițial la nivelul ventriculului III.

Prin schimbarea poziției punctului de reper în planul C sau prin mișcarea de translație în planul A s-au obținut 4 planuri transversale : planul ventriculului III , planul ventriculilor laterali, planul transtalamic, planul suboccipito bregmatic.

De asemenea, am evaluat și coloana vertebrală fetală folosind planurile medio-sagitale, și coronale, preferabil cu fătul în poziție dorso-anterioară. Acolo unde condițiile au permis, s-a încercat obținerea unor planuri axiale la nivelul regiunilor cervicale, toracale și lombo-sacrate ale coloanei vertebrale. Integritatea tegumentului de la nivelul coloanei vertebrale s-a demonstrat cu ajutorul tehnicilor 3D.

Examinarea grupei a treia de studiu- trimestrul al doilea precoce (15-19+6 săptămâni)

Grupa a treia de studiu a inclus gravidele cu vârste cuprinse între 15 și 19 săptămâni de amenoree. Examinarea acestor paciente s-a efectuat în cea mai mare parte prin abord transabdominal, ecografia transvaginală fiind rezervată cazurilor la care au fost suspectate anomalii, sau situațiilor în care ecografia transabdominală nu a putut furniza suficiente informații, fie datorită poziției fetale. De asemenea ecografia transvaginală a fost utilizată în scopul obținerii de secțiuni coronale sau sagitale în 2D, acolo unde s-a considerat necesar.

Evaluarea sistemului nervos central în trimestrul al doilea precoce s-a efectuat în trei planuri axiale: transventricular, transtalamic și transcerebelos.

În planul transventricular am urmărit identificarea următoarelor structuri:

ventriculii laterali- vizualizați ca structuri anecogene ce conțin plexurile coroide, ce ocupă corpul și atriumul acestora;

cavum septum pellucidi- o cavitate anecogenă închisă localizată la nivelul liniei mediane, între cele două membrane ale septului pellucid care separă ventriculii laterali.

Ventriculii laterali au fost evaluați prin măsurarea atriumului la nivelul glomusului plexurilor coroide. Măsurătoarea s-a efectuat pe secțiune axială transventriculară prin plasarea caliperelor perpendicular pe axul ventriculului la extremitățile interne ale pereților ecogeni ventriculari. De asemenea, acolo unde au existat suspiciuni s-a măsurat distanța dintre plexul coroid și peretele ventricular medial. Toate măsurătorile au fost consemnate în scris pe buletinul ecografic și introduse ulterior în baza de date.

În planul transtalamic am efectuat măsurarea diametrului biparietal și a circumferinței craniene. De asemenea am obținut date despre cavum septum pellucidi, talamus și septul median. Am efectuat măsurătoarea CSP prin plasarea caliperelor între cele două linii ecogene ale septului pellucid.

În planul transcerebelos am obținut date despre fosa posterioară și structurile sale: cerebelul, cisterna magna, ventriculul IV și pliul nucal. Dimensiunile cerebelului, cisterna magna și pliul nucal au fost măsurate și consemnate conform protocolului.

Planul mediosagital a fost utilizat pentru analiza posibilității aprecierii corpului calos și a integrității vermisului cerebelos după 17 săptămâni. S-a încercat astfel depistarea ageneziei de corp calos prin metode 2D și 3D prin identificarea directă a corpului calos pe secțiune mediosagitală cât și depistarea prezenței și integrității arterei pericalosale cu ajutorul tehnicii Color Doppler și Power Doppler.

Planurile coronale au fost utilizate în scopul evaluării coarnelor anterioare ale ventriculilor laterali, cavum septum pellucidi, talamusului, nucleului caudat, corpurilor ventriculilor laterali, atriumului și plexurilor coroide ale ventriculilor laterali. Coarnele occipitale ale ventriculilor laterali și fosa posterioară au fost evaluate folosind planurile coronale posterioare.

Am evaluat și coloana vertebrală fetală folosind planuri sagitale, axiale și coronale.

Pentru evaluarea tridimensională a sistemului nervos fetal în trimestrul al doilea precoce, am utilizat același protocol ca la trimestrul 20– 24 săptămâni cu următoarele mențiuni:

limite tehnice la sarcinile de 15-16 săptămâni – imposibilitatea evaluării unor structuri, limite de rezoluție;

aspecte considerate patologice la 22 săptămâni (cum ar fi patologia de fosă cerebrală posterioară, suspiciuni privind patologia corpului calos ) rămân în observație la 15 -16 săptămâni;

unghiul de achiziție a fost adaptat vârstei gestaționale uneori 30 – 40 de grade;

s-a încercat obținerea imaginilor și pe setarea max1/ max 2 față de high 2 – standardul setat pentru trimestrul 2 în acest proiect.

Examinarea grupei a patra de studiu- trimestrul al doilea (20-24 săptămâni)

Grupa a patra de studiu a inclus gravidele cu vârste cuprinse între 20 și 24 de săptămâni de amenoree. Examinarea acestor paciente s-a efectuat atât prin abord transabdominal cât și prin abord transvaginal în vederea obținerii unor secțiuni sagitale cât mai clare. Doppler-ul color și Power Doppler-ul sau tehnica B-flow au fost utilizate pentru evaluarea poligonului lui Willis, a arterei pericalosale cu ramurile sale și a venei Galen.

În vederea evaluării sistemului nervos fetal am utilizat planurile standard, transventricular, transcerebelos, transtalamic, dar și planuri adiționale coronale și sagitale. În planurile standard am evaluat aceleași structuri pe care le-am evaluat în cadrul ecografiei din trimestrul al doilea precoce. Am utilizat patru planuri coronale: transfrontal, transcaudat, transtalamic și transcerebelos și trei sagitale în fiecare plan evaluând diferite structuri anatomice conform protocolului. Toate structurile au fost evaluate folosind ecografia 2D și 3D.

Pentru corpul calos am optat pentru o evaluare mai complexă optând pentru asocierea ecografiei 2D și Doppler color cu cea 3D. Tehnicile utilizate în studiu s-au bazat pe recomandările Societății Internaționale de Ecografie în Obstetrică și Ginecologie. Am urmărit evaluarea sa prin abord transabdominal sau transvaginal obtinând imaginea corpului calos în 2D. Examinarea 2D a corpului calos s-a realizat prin obținerea planului sagital al profilului fetal, înclinând ușor sonda la nivelul fontanelei anterioare. În acest fel am obținut planul median cu corpul calos în întregime. De asemenea am obținut corpul calos prin rotirea transductorului la 90ș de la nivelul planului coronal al cavum septum pelucidum și a coarnelor laterale (o tehnică folosită mai ales la examinarea transvaginală). Apoi am evidențiat artera pericalosală folosind Doppler Color sau HD-flow (s-a reglat PRF-ul pentru vizibilitate optimă – valoarea recomandată este 20-40 cm/sec). De asemenea, s-a obținut corpul calos dintr-un volum achiziționat în momentul examinării. Volumele au fost achiziționate folosind sonde transabdominale volumetrice (RAB 4-8 și RAB 6D). Unghiul de achiziție a fost de 50 – 60 grade. Calitatea imaginii a fost setată pe high 2 la 20-24 săptămâni, dar la grupa 15-19 săptămâni am încercat utilizarea max1/max2. Pașii urmați au fost următorii:

Planul de achiziție recomandat a fost cel transcerebelos. Am încercat să obținem volumele dintr-un unghi de 45 de grade față de sondă pentru a evita ecranarea de către structurile osoase.

Imaginea a fost setată pe modul multiplan (Multiplanar Mode), cu planul transcerebelos în planul A.

S-a rotit imaginea în planurile A și B până la obținerea unei secțiuni sagitale în planul C – s-a obținut astfel CSP, corpul calos, vermisul, puntea și trunchiul cerebral

Am plasat caliperul la nivelul CSP în planul C și prin rotirea în axa z am obținut în planul A planul transventricular și transtalamic.

Coloana vertebrală fetală a fost evaluată utilizând cele trei planuri de examinare recomandate de ghidurile ISUOG: planurile axiale, sagitale și coronale. Evaluarea a fost obligatorie numai în 2D, dar s-au obținut volume la toate vârstele de sarcină. În opinia noastră, transabdominal se pot obține imagini de calitate numai după 17 săptămâni, iar evaluarea transvaginală permite obținerea unor imagini acceptabile 3D la vârste mai mari de 12 săptămâni și 3 zile, dar mult sub rezoluția imaginilor în 2D.

Prelucrarea statistico-matematică a datelor

Pentru prelucrarea datelor statistice s-a folosit programul Microsoft Excel (Microsoft Corp., Redmond, WA, USA), împreună cu programul IBM SPSS Statistics 20.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA) și suita XLSTAT pentru MS Excel (Addinsoft SARL, Paris, Franța).

Informațiile obținute pe parcursul studiului, au fost stocate în fișiere de tip Microsoft Excel, fiind prelucrate statistic ulterior, în scopul analizării relațiilor dintre datele clinice și paraclinice ale pacienților.

Prelucrarea secundară a datelor a presupus analiza descriptivă a lotului în funcție de diferiți parametri. Cu ajutorul programului Excel, comenzilor Pivot Tables, Chart ,Functions-Statistical și a modulului Data Analysis am efectuat calcularea parametrilor statistici fundamentali, media și deviația standard, a coeficientului de variație, precum și calculul coeficientului de regresie. După calcularea acestor indicatori statisțici am efectuat reprezentarea grafică a acestora. Pentru realizarea testelor de normalitate a datelor (Shapiro-Wilks și Anderson-Darling) precum și a testelor statistice complexe (testul Student, Chi pătrat) s-au folosit comenzi din modulul XLSTAT sau au fost efectuate cu ajutorul programului SPSS.

Caracterizarea datelor numerice folosite în cadrul studiului de față s-a bazat pe folosirea indicatorilor statistici fundamentali, media aritmetică și deviația standard.

Media aritmetică120 a unei serii de valori – reprezintă indicatorul care arată tendința centrală a seriei de valori și, reprezintă de obicei valoarea în jurul căreia sunt situate majoritatea datelor. Este un indicator simplu și foarte sintetic, fiind un foarte bun indiciu al valorii în jurul căreia se grupează datele. Media aritmetică este indicatorul care arată tendința centrală a seriei de valori arătând de obicei unde tind să se aglomereze datele. De cele mai multe ori, valorile din serie sunt situate în majoritate în apropierea mediei, iar o mai mică parte din ele sunt situate mult în stânga sau în dreapta mediei.

Deviația sau abaterea standard120 – reprezintă parametrul fundamental folosit pentru caracterizarea împrăștierii unei serii de valori și reprezintă rădăcina pătrată a dispersiei.

Deviația sau abaterea standard se exprimă cu aceeași unitate de măsură ca și valorile din seria considerată și reprezintă un indicator foarte fidel al împrăștierii seriei. Deviația standard nu are dezavantajele dispersiei, adică unitatea de măsură este aceeași cu a valorilor din serie și are o valoare comparabilă cu abaterile individuale de la medie.

Minimul și maximul120 – reprezintă valorile extreme dintr-o serie de date.

Pentru aplicarea corectă a anumitor teste statistice este necesar ca datele studiate să aibă un anumit tip de distribuție. Anumite teste folosite de noi, prin care am comparat valorile medii ale rezultatelor, necesită ca datele să fie distribuite normal, gaussian. Verificarea distribuției gaussiene a valorilor dintr-o serie de date s-a efectuat cu ajutorul testului de normalitate Anderson-Darling, rezultând că datele numerice analizate au avut o distribuție gaussiană121.

în situația în care datele analizate au o distribuție gaussiană, pentru compararea valorilor medii ale datelor, se folosesc testul Student sau testul ANOVA.

Testul t al lui Student121, de comparare a mediilor pentru 2 loturi, propune două ipoteze statistice:

ipoteza H0 (sau ipoteza de nul): diferența între medii este întâmplătoare

ipoteza H1: diferența între medii este semnificativă statistic

Rezultatul p al testului reprezintă probabilitatea de a face o eroare dacă se respinge ipoteza H0 a testului, rezultat furnizat ca un număr între 0 și 1. Dacă p este mai mic decât 0.05 respingem ipoteza H0, de nul, și admitem că este adevărată ipoteza H1.

Interpretarea valorilor lui p se face, ca la orice test statistic, astfel:

-p < 0.05, diferența între cele două medii este semnificativă (S, încredere 95%).

-p < 0.01, diferența între cele două medii este semnificativă (S, încredere 99%).

-p < 0.001, diferența între cele două medii este înalt semnificativă (HS, încredere 99.9%).

-p > 0.05, diferența între cele două medii este nesemnificativă (NS).

Testul t al lui Student poate fi aplicat doar pentru date numerice care provin dintr-o populație cu distribuție normală, gaussiană.

Testul t Student are trei variante de calcul, în funcție de structura loturilor și de variația datelor. În lucrarea de față am utilizat testul Student pentru măsurători pereche, precum și testul Student pentru date cu dispersii egale.

Testul z pentru proporții121 – se folosește pentru evaluarea semnificației statistice a diferenței dintre o frecvență teoretică f (într-o populație) și o frecvență observată p pe un eșantion reprezentativ, pentru o variabilă calitativă, binară, sau pentru a compara frecvențele calculate pe două eșantioane randomizate, independente, extrase din două populații distincte.

Testul Chi pătrat122 este un test statistic ce arată dacă există vreo legatură (influență reciprocă) între doi factori. El a fost folosit pentru a interpreta tabelele de incidență generate prin aplicarea încrucișată („cross tabulation”) a perechilor de factori urmăriți în acest studiu.

La testul chi pătrat de testare a dependenței122 ( χ2 ) s-a calculat rezultatul testului pentru datele din tabelele de incidență, rezultat care a fost comparat cu valoarea prag care indică o dependență semnificativă (prag de 95% sau 99%) sau o dependență înalt semnificativă (prag de 99.9%) între cei doi factori de clasificare.

Am folosit următoarea interpretare a valorilor lui p, furnizate direct de programul cu care se realizează prelucrarea statistică a datelor, prin aplicarea testului de mai sus:

p < 0.05, rezultat semnificativ (S, încredere 95% că există o asociere între factori);

p < 0.01, rezultat semnificativ (S, încredere 99% că există o asociere între factori);

p < 0.001, rezultat înalt semnificativ (HS, încredere 99,9% că există o asociere între factori);

p > 0.05, rezultat nesemnificativ (NS, încrederea de a considera că există o dependență între factorii studiați este mai mică de 95%, deci eroarea de a respinge ipoteza că factorii sunt independenți este mai mare de 5%, prag considerat prea mare).

Testul Chi pătrat este valid dacă cel puțin 80% dintre frecvențele probabile depășesc 5 și toate frecvențele probabile depășesc valoarea 1122.

Testul exact al lui Fisher reprezintă o alternativă la testul Chi pătrat în examinarea asociațiilor în cadrul unui tabel de contingență 2 x 2 etc., atunci când frecvențele probabile sunt mici. Condiția de aplicare a acestui test este ca totalurile pe rânduri și pe coloane să fie fixe, cunoscute dinainte. Testul exact al lui Fisher se regăsește în majoritatea pachetelor statistice existente și returnează, ca și alte teste, o valoare a lui p.

Pentru testarea dependenței între doi factori am mai folosit riscul relativ122. Acesta reprezintă o măsură a legăturii între o boală și prezența unui factor de risc, presupus a influența apariția bolii. Deoarece se măsoară în funcție de riscul la cei expuși și riscul la cei neexpuși, trebuie știut ce înseamnă aceste două riscuri.

Riscul la cei expuși este probabilitatea ca un individ expus, să facă boala (indiferent din ce motiv). Se calculează pe un lot ca raportul dintre numărul celor care au făcut boala fiind expuși și numărul tuturor celor expuși.

Riscul la cei neexpuși este probabilitatea ca un individ neexpus, să facă boala (indiferent din ce motiv). Se calculează pe un lot ca raportul dintre numărul celor care au făcut boala fiind neexpuși și numărul tuturor celor neexpuși.

Riscul relativ este raportul dintre riscul la cei expuși și riscul la cei neexpuși.

Sensibilitatea și specificitatea122 sunt parametri statistici care caracterizează acuratețea testelor diagnostice.

Sensibilitatea reprezintă abilitatea de a detecta subiecții pozitivi dintr-o populație, probabilitatea de a avea un test pozitiv (anormal) atunci când subiectul prezintă afecțiunea investigată. Astfel, o sensibilitate de 98%  a unui anumit test de laborator înseamnă că acesta poate depista 98 de cazuri pozitive din 100, 2 cazuri fiind raportate ca fiind fals negative.

Specificitatea reprezintă abilitatea unui test de a depista valorile negative dintr-o populație, probabilitatea de a avea un test negativ sau normal când subiectul nu prezintă afecțiunea. Astfel, o specificitate de 95% înseamnă că din 100 de cazuri real negative – subiecți sănătoși, 95 sunt depistate ca atare, restul de 5 fiind fals pozitive.

Valoarea predictiv pozitivă122- arată proporția de persoane bolnave din totalul de subiecți care au obținut un rezultat pozitiv. Poate fi interpretată ca fiind probabilitatea de a fi bolnav dacă testul este pozitiv și reprezintă abilitatea unui test de a identifica acele persoane care au cu adevărat boala.

Valoarea predictiv negativă122- ne arată proporția de persoane sănătoase din totalul de subiecți care au obținut un rezultat negativ. Poate fi interpretată ca fiind probabilitatea de a fi sănătos dacă testul este negativ și reprezintă abilitatea unui test de a identifica acele persoane care sunt cu adevărat sănătoase (nu au boala investigată).

REZULTATE

Au fost incluse în studiu un număr de 3276 de paciente care s-au prezentat în intervalul 1.10.2015 – 1.06.2018 din diverse motive având o vârstă gestațională cuprinsă între 8 și 10 săptămâni și 6 zile de amenoree. Toate pacientele incluse în studiu au respectat un protocol de examinare constând în efectuarea unor ecografii seriate pe parcursul a patru perioade de sarcină. 3276 de cazuri au parcurs prima etapă, 3093 au parcurs primele două etape, 2912 primele 3 etape. Întregul protocol a fost aplicat unui număr de 2775 de paciente, restul fiind excluse din studiu datorită nerespectării etapelor acestuia sau datorită întreruperii sarcinii din motive independente de existența unor anomalii ale SNC.

În cadrul studiului au fost depistate 28 de cazuri de anomalii fetale de sistem nervos:

4 cazuri de anencefalie/ acranie,

6 cazuri de spina bifida,

2 cazuri de holoprozencefalie,

2 cazuri de hidrocefalie,

1 caz de hidranencefalie,

4 cazuri de agenezie de corp calos,

3 cazuri de mega cisterna magna,

5 cazuri de ventriculomegalie (au fost încadrate conform diagnosticului final de la 20 – 24 săptămâni)

1 caz de malformație Dandy Walker.

Aceste malformații au fost depistate în diverse etape ale studiului. În cazul anomaliilor incompatibile cu viața, pacientelor le-a fost oferită posibilitatea de a întrerupe sarcina. De asemenea, atunci când ecografia de la vârsta de sarcină respectivă, nu a putut furniza suficiente informații pentru stabilirea unui diagnostic concret, în majoritatea cazurilor, anomalia fetală a fost confirmată cu ocazia etapei ulterioare de examinare.

Caracteristicile statistice ale populației de studiu

Așa cum am menționat anterior, au fost incluse în studiu un număr de 3276 de paciente care s-au adresat serviciului nostru în intervalul 1.10 2015 – 1.06.2018 din diverse motive având o vârstă gestațională cuprinsă între 8 și 10 săptămâni și 6 zile de amenoree. Toate pacientele incluse în studiu au respectat un protocol de examinare constând în efectuarea unor ecografii seriate pe parcursul a patru perioade de sarcină. 3276 de cazuri au parcurs etapa 1, 3093 au parcurs primele doua etape, 2912 primele 3 etape. Întregul protocol a fost aplicat unui număr de 2775 de paciente, restul fiind excluse din studiu datorită nerespectării etapelor acestuia sau datorită întreruperii sarcinii din motive nelegate de apariția unor anomalii ale SNC.

Graficul 1 – Distribuția pacientelor care au parcurs etapele de examinare

Caracteristicile populației luate în studiu

Pacientele au fost încadrate în funcție de câțiva parametri în câteva grupuri de studiu. Caracteristicile pacientelor- vârstă, paritate, antecedente personale de feți cu malformații, stare civilă, mediul de proveniență, motivul prezentării sunt descrise în tabelele de mai jos, atât pentru întregul lot de paciente care au parcurs toate cele 4 etape de studiu cât și pentru lotul de paciente diagnosticate cu anomalii de sistem nervos fetal.

Distribuția în funcție de vârstă

Lotul studiat a fost alcătuit din paciente cu vârste cuprinse între 18 și 45 ani, cu o medie de 31,5 ani. Pacientele au fost încadrate în 6 grupe de vârstă pentru a facilita prelucrarea statistică. Grupele de vârstă au fost: 18-20, 21-25 de ani, 26-30, 31-35, 36-40, 41-45 ani. Așa cum era de așteptat marea majoritate a pacientelor au fost paciente tinere cu vârste cuprinse între 18 și 35 de ani. În consecință, cele mai multe anomalii au interesat aceste segmente de vârstă. Cu toate acestea anomaliile au fost întâlnite în toate segmentele de vârste.

Graficul 2 – Distribuția pacientelor în funcție de grupa de vârstă

p Chi pătrat=0,121 – diferențe de distribuție nesemnificative

Tabelul 8 – Distribuția pacientelor în funcție de grupa de vârstă

Distribuția pacientelor în funcție de numărul de nașteri

Pacientele au fost încadrate în funcție de numărul de nașteri în 5 grupuri de paciente. Pacientele luate în studiu care s-au prezentat la 8-10 săptămâni de amenoree fără a avea nici o naștere în antecedente, au fost considerate ca fiind primigeste. Pacientele primigeste au fost încadrate în grupul I de studiu. Pacientele având 5 sau mai multe nașteri au fost încadrate într-o singură grupă statistică.

Pacientele primipare și secundipare au fost cele mai numeroase atât în lotul total de studiu cât și în lotul pacientelor cu anomalii.

De asemenea, gravidele din fiecare grupă de vârstă au fost împărțite în subgrupuri în funcție de paritate.

Graficul 3 – Distribuția pacientelor în funcție de numărul de nașteri

p Chi pătrat=0,240 – diferențe de distribuție nesemnificative

Tabelul 9 – Distribuția pacientelor în funcție de numărul de nașteri

Graficul 4 – Distribuția pacientelor în funcție de numărul de nașteri și paritate

Tabelul 10 – Distribuția pacientelor în funcție de numărul de nașteri și paritate

Distribuția pacientelor în funcție de motivul prezentării

Pacientele luate în studiu s-au prezentat atât în serviciul de Urgență, cât și în serviciul Policlinică al Spitalului Județean de Urgență cu diverse acuze. Pacientele au fost încadrate în grupuri de studiu în funcție de motivul prezentării.

Se poate observa din tabelul de mai jos că majoritatea pacientelor, atât în lotul total, cât și în lotul de paciente depistate cu malformații fetale de SNC, s-au prezentat pentru sângerare pe cale vaginală și în vederea luării în evidență ca urmare a unui test de sarcină pozitiv. Pacientele cu antecedente de feți malformați au reprezentat un procent de 3% din lotul total de gravide și de 14% din lotul pacientelor depistate cu anomalii fetale în cadrul studiului.

Graficul 5 – Distribuția pacientelor în funcție de motivul prezentării

p Chi pătrat=0,000006 – diferențe de distribuție înalt semnificative statistic

Tabelul 11 – Distribuția pacientelor în funcție de motivul prezentării

Distribuția pacientelor în funcție de mediul de proveniență

Pacientele au fost încadrate în funcție de mediul de proveniență în două grupuri: gravide aparținând mediului urban și gravide aparținând mediului rural. Repartiția pacientelor a fost aproximativ egală atât în lotul total de paciente cât și în lotul pacientelor depistate cu malformații fetale.

Graficul 6 – Distribuția pacientelor în funcție de mediul de proveniență

p Chi pătrat=0,517 – diferențe de distribuție nesemnificative statistic

Tabelul 12 – Distribuția pacientelor în funcție de mediul de proveniență

Distribuția pacientelor în funcție de starea civilă

Pacientele au fost grupate în funcție de starea lor civilă în căsătorite și necăsătorite. În lotul total de paciente se constată prevalența mai mare a pacientelor căsătorite (1843-66,41%) decât a celor necăsătorite (932-33,59%). În lotul pacientelot depistate cu malformații fetale, am obținut un număr mai mare a sarcinilor nelegitime (16- 57,14%) comparativ cu cele legitime (12 -42,86%).

Graficul 7 – Distribuția pacientelor în funcție de starea civilă

p Chi pătrat=0,00078 – diferențe de distribuție înalt semnificative statistic

Tabelul 13 – Distribuția pacientelor în funcție de starea civilă

Distribuția pacientelor în funcție de nivelul de educație

Pacientele au fost încadrate în două grupe statistice în funcție de nivelul de educație: cu și fără studii superioare.

Graficul 8 – Distribuția pacientelor în funcție de nivelul de educație

p Chi pătrat=0,008– diferențe de distribuție semnificative statistic

Tabelul 13 – Distribuția pacientelor în funcție de nivelul de educație

Dacă în lotul total de studiu ponderea pacientelor fără studii superioare a fost semnificativ mai mare (1831-65,98%), în lotul pacientelor depistate cu malformații fetale de sistem nervos, pacientele cu studii superioare au reprezentat un procent semnificativ mai mare (18- 64,29%).

Distribuția pacientelor în funcție de indicele de masă corporală

Indicele de masă corporală (IMC) este folosit pentru împărțirea pacienților în subponderali(<18,5), normoponderali (18,5-24,9), supraponderali (25-29,9)sau obezi (>30). Indicele de masă corporală se calculează folosind formula: IMC=G(kg)/Î(m)2. Cea mai mică valoare a IMC-ului a fost de 16,13 la o pacientă primipară având o greutate de 45 kg și o înălțime de 167 cm, iar cel mai mare IMC a fost de 42,41 la o pacientă secundipară având o înălțime de 152 cm și o greutate de 98kg. Valoarea medie a indicelui de masă corporală a fost de 22,42 în lotul total și 24,70 în lotul pacientelor cu anomalii fetale de SNC.

Graficul 9 – Distribuția pacientelor în funcție de indicele de masă corporală

p Chi pătrat=0,003 – diferențe de distribuție semnificative statistic

Tabelul 14 – Distribuția pacientelor în funcție de indicele de masă corporală

Distribuția pacientelor în funcție de consumul de tutun

Pacientele incluse în lot au fost împărțite în două categorii în funcție de consumul de tutun. În lotul total de paciente, nefumătoarele au reprezentat majoritatea însumând un procent de 60,97% (1692 de paciente). În lotul pacientelor cu malformații, proporția pacientelor nefumătoare a fost de 57,14% (12 paciente), restul reprezentând un procent de 42,85% (16 cazuri) de fumătoare.

Graficul 10 – Distribuția pacientelor în funcție de consumul de tutun

p Chi pătrat=0679– diferențe de distribuție nesemnificative

Tabelul 15 – Distribuția pacientelor în funcție de consumul de tutun

Tipul anomaliilor fetale ale sistemului nervos central

Grupa întâi de studiu- trimestrul I precoce (8-10 săptămâni)

În cadrul acestei grupe de studiu am examinat un număr de 3276 de paciente. Am achiziționat volume la examinarea tuturor embrionilor, reușind punerea în evidență a rombencefalului la 3259 (99,57%) de paciente. Lungimea cranio-caudală a embrionului a variat între 15,7 și 30,6 mm. Am urmărit obținerea de imagini satisfăcătoare cu diencefalul (viitorul ventricul III), rombencefalul, cerebelul și plexurile coroide ale sistemului ventricular. Rata imaginilor satisfăcătoare este prezentată în tabelul de mai jos:

La această vârstă gestațională au fost depistate trei cazuri de acranie/ exencefalie. Nu am depistat nici un caz de holoprozencefalie la această vârstă gestațională. Cu toate acestea, nu am putut obține o imagine satisfăcătoare cu rombencefalul la 14 (0,43%) paciente și cu diencefalul la 66 (2,01%) de paciente.

Pacientele au fost informate și consiliate cu privire la diagnosticul ecografic stabilit, precum și la prognosticul acestei malformații. Pacientelor le-a fost oferită posibilitatea de temporizare a întreruperii sarcinii, cu obținerea unui diagnostic cu o acuratețe superioară prin reexaminarea ecografică de la 12-13 săptămâni. Toate pacientele însă au optat pentru întreruperea sarcinii. O singură pacientă a dorit testarea ADN-ului fetal din sângele matern, rezultatul fiind în limite normale.

Figura 19 – Făt cu acranie- imagine ecografică 2D și specimen de autopsie

Figura 20 – Testare genetică prenatală neinvazivă (ADN fetal din sângele matern)- rezultat negativ

Examinarea grupei a doua de studiu- trimestrul întâi (11-14 săptămâni)

Examinarea acestor paciente s-a realizat atât prin abord transabdominal cât și prin abord transvaginal. Am achiziționat volume în cadrul ambelor tipuri de examinare. Ecografia a fost efectuată la 3093 de paciente rămase în studiu.

Lungimea cranio-caudală a fătului a variat între 45-78 mm, cu o valoare medie de 61,5 mm. Am urmărit obținerea unor imagini satisfăcătoare a mai multor repere anatomice: forma craniului și osificarea acestuia, falx cerebri, cavum septum pellucidi, plexurile coroide ale ventriculilor laterali, diametrul biparietal (BPD), talamusul, pedunculii cerebrali, mezencefalul, apeductul lui Sylvius, ventriculul IV (translucența intracraniană), cisterna magna, osul occipital, evaluarea "semnului caracatiței", evaluarea raportului BS/BSOB.

Patologia diagnosticată și analiza unor metode de screening în primul trimestru la lotul de studiu. În urma evaluării ecografice a lotului rămas am identificat o serie de anomalii. Totodată am urmărit analiza unor metode de screening citate în literatura de specialitate, dar și a unor metode noi cu scopul de a verifica valoarea acestor metode și implementarea lor ulterioară în protocoalele de examinare. De asemenea am urmărit posibilitatea diagnosticării la această vârstă a unor malformații ale sistemului nervos fetal diagnosticabile abia în trimestrul al doilea. Anomaliile depistate au fost:

Acranie

Holoprozencefalie

Spina bifida – evaluarea metodelor de screening

Evaluarea fosei cerebrale posterioare – screeningul malformației Dandy-Walker

Agenezia de corp calos – posibilitatea diagnosticului în primul trimestru

Acranie

În cadrul acestei etape, am diagnosticat un caz de acranie care a scăpat examinării de la 8-10 săptămâni. Acesta a fost diagnosticat la 12 săptămâni și 6 zile de amenoree. Pacienta a fost consiliată cu privire la prognosticul nefavorabil al acestei afecțiuni și a optat pentru întreruperea sarcinii. Diagnosticul a fost susținut de forma neregulată a craniului fetal, absența boltei craniene și prezența unei mase tisulare anormale localizate la nivelul craniului fetal. Pe secțiune coronală la nivelul craniului fetal am obținut aspectul clasic de "semn Mickey Mouse" iar la nivelul feței semnul caracteristic de "ochi de broască". În această situație nu am putut obține o secțiune satisfăcătoare pentru măsurarea diametrului biparietal. CRL – ul la momentul diagnosticului a fost 74.57 mm corespunzător la 13 săptămâni și 4 zile

Figura 21 – Făt cu acranie- aspecte ultrasonografice de prim trimestru

Holoprozencefalie

Am diagnosticat două cazuri de holoprozencefalie alobară – diagnosticul s-a realizat pe secțiune axială și coronală la nivelul craniului fetal atât prin ecografie 2D cât și 3D. La nivelul planului axial, absența aspectului tipic "de fluture" al plexurilor coroide, a reprezentat un semn înalt sugestiv pentru susținerea diagnosticului. Holoprozencefalia a fost o anomalie izolată într-unul din cazuri și asociată cu omfalocel și picior strâmb congenital bilateral în cel de-al doilea caz. La nivelul planului coronal al craniului fetal, a fost evidențiat un singur ventricul anterior și un talamus fuzionat. Cuplurile au fost consiliate cu privire la prognosticul nefavorabil al acestei malformații, drept urmare ambele au optat pentru întreruperea sarcinii. Postabortum s-a efectuat examenul genetic din produsul de concepție.

Caracteristicile fiecărui caz au fost:

Tabelul 17 – Reprezentarea schematică a cazurilor diagnosticate cu holoprozencefalie

Pacienta din cazul al doilea prezintă în antecedentele personale o sarcină normală dusă la termen în urmă cu 4 ani dintr-o căsnicie anterioară și o întrerupere de sarcină pentru un făt cu trisomie 13 în urmă cu un an diagnosticată cu ocazia screeningului genetic de prim trimestru și confirmată la 13 săptămâni prin biopsie de vilozități coriale cu actualul partener. Efectuarea cariotipului produsului de concepție a reconfirmat diagnosticul de Trisomie 13. Cuplul a fost consiliat în sensul consultării unui genetician în cadrul sfatului genetic pentru stabilirea recurenței anomaliilor genetice cu ocazia următoarelor sarcini.

Examenul anatomo-patologic a confirmat diagnosticul imagistic.

În acest context s-a efectuat reevaluarea imaginilor și volumelor stocate cu ocazia primei examinări. Ambele paciente au fost evaluate la o vârstă gestațională de 8s+2z, respectiv 8s+4z, fără ca imaginile ecografice să poată emite suspiciunea unei astfel de anomalii.

Figura 22 – Făt plurimalformat cu Trisomie 13- Holoprozencefalie, picior strâmb congenital și omfalocel- diagnostic ecografic, confirmare anatomo-patologică și genetică

Spina bifida

În cadrul lotului de studiu am întâlnit 5 cazuri de spina bifidă deschisă, din care patru cazuri au fost diagnosticate în primul trimestru. Diagnosticul a fost susținut de absența vizualizării translucenței intracraniene (ventriculul IV) pe secțiune mediosagitală a craniului și a toracelui fetal, aceeași secțiune utilizată pentru evaluarea translucenței nucale și a osului nazal și prin demonstrarea soluției de continuitate de la nivelul coloanei vertebrale. Localizarea a fost în 3 cazuri lombară, iar în celălalt sacrată.

Mecanismul apariției modificărilor cerebrale în spina bifida este dat de deplasarea caudală a creierului fetal cu compresia consecutivă a ventriculului IV și obliterarea cisternei magna. Aspectul ecografic rezultat este dispariția sau micșorarea translucenței intracraniene și modificarea raportului BS/BSOB (trunchi cerebral/distanța dintre trunchiul cerebral și osul occipital); acesta fost supraunitar în toate cazurile din lotul de studiu. Am măsurat la toate pacientele raportul dintre suprafața plexurilor coroide ale ventriculilor laterali/ suprafața craniului fetal. Cuplurile au fost consiliate cu privire la prognosticul sumbru al unei astfel de malformații. Toate cuplurile au optat pentru întreruperea medicamentoasă a sarcinii aceasta survenind la aproximativ două săptămâni de la confirmarea diagnosticului. O singură pacientă a pierdut sarcina spontan, înainte de a se putea prezenta la spital. Cu excepția acesteia, unde nu s-a putut face analiza genetică postabortum al produsului de concepție, 3 feți au prezentat cariotip normal iar la cel de-al patrulea s-a stabilit diagnosticul de Trisomie 18. Nici una dintre cele patru paciente diagnosticate antenatal cu spina bifida deschisă nu iși suplimentaseră preconcepțional alimentația cu acid folic.

Cazurile din lotul de studiu prospectiv sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Tabelul 18 – Cazurile de feți cu spina bifida diagnosticate pe parcursul studiului (date clinice, genetice și evolutive)

Markerii din studiul prospectiv au fost :

Translucența intracraniană

Evaluarea directă a coloanei vertebrale

Raportul BS/BSOB (raportul trunchi cerebral/ distanța trunchi cerebral os-occipital)

Raportul CP/HA (raportul dintre suprafața plexurilor coroide și suprafața craniului fetal pe secțiunea plexurilor coroide)

Analiza markerilor din studiul prospectiv:

Translucența intracraniană: la cazurile considerate normale (măsurabile) a fost notată valoarea (am înregistrat valori între 1,51 și 2,63 mm cu creșterea valorii proporțional cu CRL-ul; cazurile considerate anormale au fost bifate ca fiind aspect anormal/nevizualizabilă). Translucența intracraniană a avut o valoare medie de 2,023 la cazurile normale. A detectat 80% din cazurile de spina bifida (4 din 5 cazuri). Valoarea la cazul nediagnosticat a fost de 1.51 mm la un CRL de 46.2 mm. Acest caz nu a fost diagnosticat de niciunul din cei 4 markeri.

Evaluarea coloanei vertebrale: a fost bifată cu aspect aparent normal sau anormal; nu am lăsat opțiunea vizibilitate nesatisfăcătoare pentru a nu crește numărul de rezultate indecise. Vizualizarea directă a sugerat aspect normal pentru 2 din cele 5 cazuri. Deși ceilalți 3 markeri au sugerat diagnosticul corect am păstrat bifată opțiunea “aparent normal” întrucât nu a putut fi demonstrat defectul coloanei pe secțiunile standard la momentul examinării (pacienta cu obezitate, BMI =31).

Raportul BS/BSOB: am optat pentru un cut-off de1 – decizia a avut la bază rezultatele normale și patologice ale studiului retrospectiv efectuat de Lachman și Chaoui în 2011. Au fost notate valorile în toate cazurile și încadrate în categoria normal/patologic. Raportul BS/BSOB a avut o medie de 0.755 la cazurile normale și o medie de 1.618 la cazurile patologice. Rata de detecție a fost de 80% (4/5 cazuri). Cazul nediagnosticat a avut o valoare de 0.98.

Raportul CP/HA (choroid plexus/head area): valoarea de cut-off a fost aleasă în baza unui studiu pilot retrospectiv efectuat de echipa noastră în 2016 – a fost decis un cutt-off de 0.365. Valoarea medie la cazurile normale a fost 0,3021. Valoarea medie la cazurile patologice a fost 0,3826. Rata diagnosticului a fost 80%. Cazul nediagnosticat a avut o valoare de 0.339.

Efectuând testul t Student, am demonstrat că există o diferență înalt semnificativă între valorile raportului BS/BSOP și ale raportului CP/HA ale cazurilor normale, respectiv patologice, cei din lotul cu patologie având valori semnificativ mai mari decât ceilalți (p=1.8 x 10-25< 0.001 pt BS/BSOP, respectiv p=1.75 x 10-32< 0.001 pentru CP/HA).

Graficul 11 – Compararea raportului BS/BSOB și CP/HA la feții normali versus feții cu spina bifida

Am remarcat două aspecte interesante: niciunul din markerii utilizați nu a generat rezultate fals pozitive, același caz a fost ratat de toți markerii la 11 săptămâni – este posibil ca o examinare mai aproape de 13 săptămâni și 6 zile să fi avut alt rezultat.

Tabelul 19 – Markerii evaluați pentru diagnosticul prenatal al spinei bifida în studiul prospectiv

Prezentarea cazurilor din studiu prospectiv:

Tabelul 20 – Reprezentarea schematică a celor cinci cazuri de spina bifida diagnosticate în studiu

Figura 23– Făt cu spina bifida- aspecte ecografice și confirmarea anatomo-patologică- specimen de autopsie

Studiul retrospectiv:

Pentru analiza metodelor de screening în primul trimestru am creat un lot de 100 de cazuri în care am inclus 7 cazuri diagnosticate în centrul nostru înaintea începerii studiului prezent, lărgind astfel lotul de cazuri patologice la 12 cazuri (88 cazuri cu coloana normală, 12 cazuri cu spina bifida). Scopul acestui studiu a fost investigarea markerilor de detecție din literatura de specialitate, cu o atenție specială asupra unui marker dezvoltat în centrul nostru – raportul dintre suprafața plexurilor coroide și suprafața craniului fetal pe secțiunea plexurilor coroide (CP/HA). Cazurile au fost evaluate de 2 examinatori pentru a putea analiza și diferențele interobservator. Ambii examinatori au beneficiat de imagini statice 2D si de volume 3D ale craniului fetal.

Markeri investigați au fost:

Translucența intracraniană

Raportul BS/BSOB

Paralelismul pedunculilor cerebrali

Raportul CP/HA

Semnul caracatiței (“octopus sign”)

Pentru acești markeri am urmărit rata de detecție, sensibilitatea, valoarea predictivă pozitivă și negativă; pentru markeri măsurabili am urmărit și diferențele interobservator.

Figura 24 – Semnul caracatiței normal (stânga) și patologic (dreapta)

Figura 25 – Translucența intracraniană – normală (stânga) și patologică – nevizualizabilă (dreapta)

Figura 26 – Coloana vertebrală – vizualizare directă – normală (stânga) și patologică (dreapta)

Figura 27 – Paralelismul pedunculilor cerebrali

Figura 28 – Raportul BS/BSOB – normal (stanga) si patologic (dreapta)

Figura 29 – Raport PC/HA într-un caz de spina bifida (sus) și într-un caz cu coloana indemnă (jos)

Markerii au avut performanțe conform așteptărilor și apropiat de literatura de specialitate, cu un plus pentru markerii măsurabili. Un aspect interesant a prezentat evaluarea cazului nediagnosticat în studiul prospectiv- acesta a fost diagnosticat de doi dintre markerii folosiți de către cel de-al doilea examinator – un marker măsurabil (raportul BS/BSOB) și un marker subiectiv – “octopus sign”.

Tabelul 22– Valoarea indicatorilor statistici ai merkerilor evaluați

În anumite situații, una dintre valorile din tabelul de incidență prin care am verificatconcordanța între rezultatele examinatorilor a fost zero și nu am putut calcula riscul relativ, neputând efectua împărțiri la zero.

Evaluarea raportului BS/BSOB:

Tabelul 23 – Evaluarea raportului BS/BSOB de către cei doi examinatori

Pentru a verifica concordanța măsurătorilor efectuate de cei doi examinatori am comparat rezultatele obținute prin testul t Student pentru măsurători pereche.

Pentru raportul BS/BSOB am constatat că diferențele înregistrate nu diferă în mod semnificatv statistic, rezultatul testului Student fiind p=0.215 >0,05, deci peste pragul maxim admis care arată semnificație statistică.

Graficul 12 – Compararea raportului BS/BSOB la feții normali versus feții cu spina bifida

Evaluarea raportului CP/HA :

Tabelul 24 – Evaluarea raportului CP/HA de către cei doi examinatori

În cazul raportului raportul CP/HA diferențele între examinatori au fost chiar mai mici și nici ele nu diferă în mod semnificatv statistic, rezultatul testului Student fiind p=0.426 >0,05.

Graficul 13 – Compararea raportului CP/HA la feții normali versus feții cu spina bifidă

Efectuând testul t Student, am demonstrat că există o diferență înalt semnificativă între valorile raportului CP/HA ale cazurilor cu spina bifida și cele ale feților normali, cei din lotul de studiu având valori semnificativ mai mari decât ceilalți (p=3.08 x 10-15 < 0.001).

Evaluarea fosei cerebrale posterioare – screening malformație Dandy-Walker

Am suspectat un caz de malformație Dandy Walker la 12 săptămâni și 6 zile – diagnosticul s-a susținut pe baza unor secțiuni anormale mediosagitale, axiale și coronale la nivelul craniului fetal. Pe secțiune mediosagitală a fost evidențiată o translucență intracraniană crescută, un trunchi cerebral cu dimensiuni mai reduse decât normal și o imagine nesatisfăcătoare ale plexurilor coroide ale ventriculului IV. Pe secțiunile axiale și coronale ale craniului fetal a fost evidențiată transformarea chistică a fosei cerebrale posterioare ce separă cele două emisfere cerebeloase. De asemenea evaluarea "semnului caracatiței" descris de Elena Andreeva a evidențiat disproporția dintre cele două brațe cu creșterea dimensiunilor celui de-al doilea braț reprezentat de mezencefalul și ventriculul IV fetal datorită fuziunii dintre ventriculul IV, plexurile coroide și cisterna magna. Totuși certitudinea diagnostică a fost obținută la 18 săptămâni de amenoree. Cuplul a decis întreruperea sarcinii după consiliere.

Caracteristicile cazului au fost:

Figura 30 – Malformația Dandy Walker 12 săptămâni + 6 zile – aspecte ecografice

Prezența unui singur caz de patologie a fosei cerebrale posterioare (FCP) nu a permis analiza unei metode de screening, dar chiar și acest caz singular atrage atenția asupra posibilității diagnosticului precoce al acestui tip de malformații. Încurajăm fie reținerea semnului caracatiței (“octopus sign”), fie introducerea în buletinul ecografic al măsurării cisternei magna alături de translucența intracraniană. Cazurile cu patologie a FCP nu vor permite niciodată măsurători în limite normale ale acestora.

Agenezia de corp calos – posibilitatea diagnosticului în primul trimestru

Agenezia de corp calos este un diagnostic rezervat până acum celui de-al doilea trimestru- 20-24 săptămâni. Totuși au mai fost publicate metode pentru diagnosticul acestei anomalii în primul trimestru. Metoda propusă de noi este o adaptare a unui semn din trimestrul doi – absența cavum septum pellucidi.

În cadrul ecografiei de 11-13 săptămâni și șase zile evaluarea cavum septum pellucidi a fost nesatisfăcătoare (absent/aspect anormal) la 17 feți cu CRL cuprins între 50,2 si 79,3 mm. La nici unul dintre acestea nu s-a putut obține o imagine safisfăcătoare de cavum septum pellucidi, fără însă a se putea stabili un diagnostic clar. Am monitorizat ulterior câte din aceste cazuri au fost cazuri cu agenezie de corp calos . Rata diagnosticului a fost de 75% (3/4) cu o rată de fals pozitive de 14 cazuri și 1 caz fals negativ.

Tabelul 26 – Diagnosticul ageneziei de corp calos pe baza evaluării CSP

Am comparat evaluarea CSP pentru analiza riscului ageneziei de corp calos, cu evaluarea raportului dintre diametrul mezencefalului și diametrul falx cerebri – rapoartele mai mari ca 1 sunt considerate rezultat pozitiv (metoda Lachman-Nicolaides).

Retrospectiv am ales aleator imaginile din primul trimestru de la 96 de cazuri de feți normali ecografic, și cele 4 cazuri de ACC diagnosticate pe parcursul studiului. Imaginile au fost evaluate de către doi examinatori astfel:

Examinatorul 1- acestuia i s-a pus la dispoziție imaginea axială transtalamică, acesta fiind rugat să stabilească diagnosticul de ACC pe baza aspectului CSP;

Examinatorul 2- acestuia i s-a pus la dispoziție secțiunea mediosagitală a craniului fetal la un făt de 11-13 săptămâni, cea utilizată pentru evaluarea translucenței nucale, la care s-a măsurat raportul dintre diametrul mezencefalului și falx cerebri. Pe baza acestui raport, examinatorul a stabilit diagnosticul prezumptiv de ACC. S-a considerat diametrul mezencefalului, distanța maximă dintre porțiunea posterioară a marginii superioare a osului sfenoid posterior de șaua turcească și marginea dintre mezencefalul hipoecogen și falxul ecogen.

Toate cazurile au fost introduse în același folder, examinatorii neavând la dispoziție nici o informație suplimentară decât aceea că între cele 100 cazuri se află un număr de feți cu ACC.

Rezultatele au fost următoarele:

Graficul 14 – Diagnosticul ACC pe baza evaluării CSP

Graficul 15 – Diagnosticul ACC pe baza raportului mezencefal/falx cerebri

Rata de detecție a fost de 100% prin utilizarea evaluării CSP cu o rată extrem de mare de rezultate fals pozitive : 12 rezultate fals pozitive pentru 4 diagnostice corecte ; metoda Lachman – Nicolaides a diagnosticat 75% din cazuri cu 5 diagnostice fals pozitive.

Ambele metode sunt limitate ca utilizare în screening dar sunt utile ca un semnal de alarmă, pentru încadrarea unor paciente într-un grup de risc cu reevaluarea cu atenție a SNC sau dirijarea către un for superior la evaluarea următoare.

Personal recomand utilizarea CSP pentru simplitatea în utilizare (nu necesită măsurători) și rată mai mică de discordanță interobsevator.

Un aspect interesant este diagnosticarea tuturor cazurilor în studiul retrospectiv și a numai 75% în cel prospectiv – explicația se datorează ratei mari de suspiciune la studiul retrospectiv (examinatorul știa că trebuie să fie cazuri de agenezie de corp calos); acestea explică și rata mare de rezultate fals pozitive.

Examinarea grupei a treia de studiu- trimestrul al doilea precoce (15-19 săptămâni)

Pacientele din acest grup au fost examinate prin abord transabdominal în marea majoritate a cazurilor, abordul transvaginal fiind rezervat situațiilor când nu s-au putut obține toate informațiile necesare transabdominal. Numărul pacientelor evaluate în această etapă de studiu au fost de 2912. Vârsta gestațională sonică a fost stabilită la fiecare făt prin măsurarea elementelor de biometrie fetală.

Patologia întâlnită în această grupă a cuprins:

Ventriculomegalie sau semne ce indică o evoluție nefavorabilă (valori la limita/dangling choroid plexus)

Agenezie de corp calos

Megacisterna magna

Spina bifida – 1 caz ratat la examinarea de 11 săptămâni

Ventriculomegalia

Datorită naturii dinamice a ventriculomegaliei încadrarea finală diagnostică a fost cea stabilită la 20-24 săptămâni. La pacientele care au rămas în monitorizarea clinicii s-a completat tabelul cu valorile de la 32 săptămâni și cu rezultatele RMN fetal acolo unde acesta a fost efectuat. Având în vedere această particularitate, cazurile remarcate la 15-19 săptămâni ca suspecte vor fi prezentate având atașat valorile de la 20-24 săptămâni. Am inclus în lotul de cazuri suspecte ventriculi cu valori mai mari de 9 mm sau cu aspect particular al plexului coroid (“dangling plexus “). Am considerat ventriculomegalie ușoară o dimensiune a atriumului ventricular situată între 10-12 mm, ventriculomegalie moderată o dimensiune a atriumului între 12-15mm, și hidrocefalie o dimensiune a atriumului ventricular ce depășește 15mm.

Am înregistrat:

2 cazuri ventriculomegalie ușoară

1 caz ventriculomegalie moderată

4 cazuri cu valoare în intervalul 9-10 mm

2 cazuri cu dangling plexus și valoare mai mică de 9 mm

Tabelul de mai jos conține strict cazurile diagnosticate la 15-19 săptămâni și evaluarea de la 20-24 săptămâni:

Tabelul 27 – Dinamica măsurătorilor atriumului cornului posterior al ventriculului lateral

Agenezia de corp calos

Am avut 4 feți cu agenezie de corp calos. Toate cele 4 paciente au fost diagnosticate între săptămânile 17 și 19 si 5 zile de amenoree. Aspectele ecografice ce au dus la suspectarea diagnosticului au fost imposibilitatea obținerii unei imagini satisfăcătoare a C.S.P. pe secțiune axială (C.S.P. absent sau hipoplazic). De asemenea, tot pe secțiune axială, am evidențiat aspectul de "lacrimă" a ventriculilor laterali, aspect datorat dilatării atriumului și a coarnelor posterioare ale acestora (fenomen ce poartă denumirea de colpocefalie). Pe secțiune mediosagitală, corpul calos nu a putut fi pus în evidență în nici unul din cazuri. De asemenea, Dopplerul color a demonstrat absența buclei semicirculare reprezentată de artera pericalosală localizată de-a lungul corpului calos atunci când acesta este prezent. Toate cazurile au prezentat varianta completă a ageneziei de corp calos. Pacientele au efectuat complexul TORCH atât în primul trimestru de sarcină, cât și la momentul depistării malformației. Diagnosticul genetic a stabilit existența unui cariotip normal în 3 cazuri si o deleție a cromozomului 4 (p16) în cel de-al patrulea caz. Cariotiparea ambilor parteneri ai cuplului a evidențiat caracterul spontan, de novo, al anomaliei genetice fetale. Pacientele au fost consiliate cu privire la prognosticul posibil nefavorabil al acestei patologii, și toate au optat pentru întreruperea sarcinii. Inducerea avortului s-a realizat la 22 de săptămâni, cazurile fiind temporizate până la această vârstă pentru obținerea certitudinii diagnostice.

Am analizat metodele directe și indirecte de evaluare a corpului calos utilizând vizualizarea CSP, vizualizarea directă a corpului calos (2D sau 3D) și colpocefalia (“tear-drop sign”) la cele 4 cazuri patologice. Toate cele 4 semne au fost prezente la cele 4 cazuri, probabil datorită faptului că ne-am confruntat cu o variantă completă de ACC.

Tabelul 28 – Aspectele ecografice întalnite la cele 4 cazuri de ACC

Menționăm că pentru un procent important din cazuri vizualizarea corpului calos la această grupă a necesitat evaluarea transvaginală. Încurajăm totuși vizualizarea directă și în special pe cea în 2 D pentru aprecierea detaliilor de finețe (grosimea corpului calos) la cazurile suspecte și utilizarea obținerii 3D de rutină, acolo unde este posibilă, mult mai usor de obținut după ce ne familiarizăm cu tehnica. Considerăm că markerul cel mai bun pentru screening rămâne CSP, fiind parte din secțiunile standard și considerăm că toate pacientele la care nu se obține un CSP cu aspect normal, sau asupra căruia planează suspiciuni, trebuie rechemate sau trimise către un for superior.

Figura 35–Agenezie de corp calos- aspecte ecografice

Megacisterna magna

Am diagnosticat 3 feți cu mega cisterna magna; în toate cazurile aceasta a fost izolată, fără asocierea altor anomalii. Diagnosticul ecografic s-a stabilit prin măsurarea cisternei magna pe secțiune transcerebeloasă. Aceasta în toate cazurile a depășit valoarea de 10 mm. Evaluarea ecografică a ventriculului IV a fost normală, iar vermisul intact și nerotat a fost pus în evidență cu ajutorul tehnicilor 3D. În aceste cazuri pacientele au fost consiliate cu privire la prognosticul bun al acestei anomalii. Această patologie nu prezintă indicație de întrerupere a sarcinii. Toate pacientele au înțeles acest aspect, fiind compliante la etapele de evaluare ulterioară. Două paciente din cele 3 au efectuat în trimestrul al treilea de sarcină RMN fetal, diagnosticul fiind de megacisterna magna izolată în ambele cazuri. Pacientele au fost urmărite conform protocolului, fiind reexaminate la 20-24 de săptămâni cu valori extrem de apropiate.

Tabelul 29 – Dinamica măsurătorilor CM la feții diagnosticați cu mega cisterna magna

Spina bifida

De asemenea în lotul de paciente examinate în a treia etapă a studiului am diagnosticat un caz de spina bifida- care a scăpat diagnosticării la ecografia de 11-13s+6z. Acesta s-a diagnosticat la 17s+4z, elementele ecografice caracteristice "semnul lămâiei"- cu aspectul de scoică al craniului fetal dat de identația osului frontal și "semnul bananei" –datorat curburii anormale a emisferelor cerebeloase, cu obliterarea cisternei magna fiind cele care au atras atenția asupra diagnosticului. Evaluarea ecografică anterioară a fost efectuată la vârsta gestațională de 11s+1z. Din motive religioase, pacienta a refuzat întreruperea sarcinii. Cu toate acestea, pacienta a fost monitorizată până la termen în Clinică, născând eutocic, fără evenimente obstetricale, la o vârstă gestațională de 38s+3z, un făt de 3370g, sex masculin.

Figura 36 – Dinamica spinei bifida până la termen-aspecte ecografice 2D și 3D

*Malformația Dandy-Wallker

La 17s+6z, s-a confirmat malformația Dandy Walker depistată cu ocazia ecografiei de la 11-13 săptămâni și șase zile. Diagnosticul s-a bazat pe demonstrarea ageneziei parțiale a vermisului fetal, dilatația chistică a ventriculului IV, ce umple fosa posterioară, distensia fosei cerebrale posterioare cu deplasarea superioară a tentoriumului și rotația superioară a vermisului agenetic. Ecografic, pe secțiune axială transcerebeloasă, am identificat ventriculul IV, drept o structură triunghiulară, ce comunică aparent cu cisterna magna. Evaluarea integrității și poziției vermisului cerebelos și a tentoriumului, s-a efectuat pe secțiune mediană. Cariotipul fetal efectuat prin metoda cariotipării după obținerea unei mostre de 20 ml de lichid amniotic și punerea acestuia în mediu de cultură în vederea studierii metafazelor s-a dovedit a fi normal, fără detectarea unei aneuploidii. Totuși pacienta a solicitat și evaluarea întregului genom prin metoda ArrayCGH, iar aceasta e evidențiat o duplicare la nivelul cromozomului 7p21.3. Pacienta a fost consiliată cu privire la prognosticul nefavorabil în echipă mixtă –obstetrician și genetician- și a optat pentru întreruperea sarcinii.

Figura 37- Malformația Dandy-Walker- aspecte ecografice în trimestrul al doilea

Examinarea grupei a patra de studiu- trimestrul al doilea (20-24 săptămâni)

Pacientele din acest lot au fost examinate prin abord transabdominal în cea mai mare parte a cazurilor, recurgându-se la examinarea transvaginală doar în situația în care s-a considerat că acest tip de evaluare oferă informații diagnostice suplimentare utile în managementul cazului.

Numărul pacientelor rămase în studiu, și care totodată au parcurs toate etapele de examinare a fost de 2775 de paciente. Vârsta gestațională sonică a fost stabilită prin măsurarea celor patru parametri de biometrie fetală: diametrul biparietal (BPD), circumferința craniană (HC), circumferința abdominală (AC) și lungimea femurului fetal (FL). Au fost urmărite reperele stabilite conform protocolului, rata imaginilor satisfăcătoare fiind prezentată în tabelul de mai jos:

La această vârstă de sarcină ne-am confruntat cu umătoarele aspecte patologice:

Monitorizarea ventriculomegaliilor diagnosticate la 15-19 săptămâni și evaluarea de cazuri noi

Confirmarea ageneziei de corp calos

Confirmarea/monitorizarea megacisterna magna

1 caz de hidranencefalie diagnosticat după o infecție acută cu virusul varicelo-zosterian

Monitorizarea ventriculomegaliilor diagnosticate la 15-19 săptămâni și evaluarea de cazuri noi

Cazurile de dilatații ventriculare monitorizate și noi sunt cuprinse în tabelul de mai jos. Așa cum am menționat anterior ele au fost supravegheate în continuare în clinică la 32 de săptămâni și completate cu RMN fetal acolo unde a fost necesar și/sau pacienta a dorit.

Tabelul 31 – Evoluția cazurilor de ventriculomegalie fetală de la diagnostic până la 32 de săptămâni

În total la grupele 15-19 săptămâni și 20-24 săptămâni au fost diagnosticate:

3 cazuri de ventriculomegalie ușoară

2 cazuri de ventriculomegalie moderată

2 cazuri de hidrocefalie

Din tabelul de mai sus se observă că doar 2 cazuri nu au fost suspectate la 15-19 săptămâni. Un caz de ventriculomegalie moderată, care a menținut ulterior (în trimestrul trei) aceeași încadrare și un caz de hidrocefalie. Evaluarea anterioară a cazului cu hidrocefalie a fost realizată la vârsta gestațională de 15 săptămâni și 2 zile și a evidențiat relații normale pe secțiunile standard. Examinarea s-a efectuat la o vârstă sonică de 23s+3z. Complexul TORCH efectuat în trimestrul I a evidențiat absența imunizării la CMV. Dozarea anticorpilor de tip IgM și IgG pentru CMV din sângele matern a evidențiat un titru crescut pentru anticorpii de tip IgM și scăzut pentru cei de tip IgG. S-a recomandat efectuarea testului de aviditate ce a evidențiat o aviditate scăzută și ca atare cel mai probabil o infecție recentă. S-a efectuat consult de boli infecțioase ce a stabilit diagnosticul de infecție acută cu citomegalovirus după detectarea ADN-ului viral prin PCR din sângele matern. Pacienta a refuzat însă efectuarea manevrei invazive cu scopul izolării CMV din lichidul amniotic sau din sângele fetal și a decis din motive religioase continuarea sarcinii. La 31 de săptămâni pacienta a născut prematur un făt viu, sex feminin, 1005 g, scor Apgar 2, puternic restricționat cu afectare neurologică ulterioară importantă.

Acolo unde pacienta a acceptat, am obținut și confirmarea prin rezonanță magnetică nucleară a diagnosticului ecografic de ventriculomegalie. Prezentăm mai jos concluziile examenului RMN:

Vârsta gestațională la momentul examinării :27/28 SA (săptămâni amenoree)

Trimitere:

Dg de trimitere/indicație:Ventriculomegalie – discordanță corn posterior VL

Trimis de: OBSTETRICĂ I F.O.: –

Examinare efectuată: IRM ANTENATAL

Sedare : FĂRĂ

Data examinarii: 31.07.2018

S-au efectuat : Secțiuni axiale, coronale și sagitale T2, secțiuni coronale și sagitale T1 și secvențe de difuzie și susceptibilitate. Examinarea este de calitate bună.

REZULTAT:

Prezentație cefalică.Placenta inserată la nivelul peretelui uterin anterior.Lichid amniotic în cantitate normală.Cordon ombilical cu trei vase.

Nu se evidențiază anomalii de semnal la nivelul parenchimului cerebral.

Corpul calos, septul pellucid și chiasma optică sunt prezente.

Sistem ventricular este asimetric, cu VL stâng normal și VL drept lărgit – 11,2 mm, ce determină ușoara deviere a liniei mediane spre stânga.

Girația cerebrală corespunzătoare vârstei gestaționale.

Bulbi olfactivi prezenți.Hipofiza normal localizată.

Bilateral, ureche externă și internă prezente.

Fără imagini patologice evidente la nivelul toracelui și coloanei vertebrale.

Ficatul, colecistul, splina, suprarenalele și ambii rinichi au aspect normal.

Stomacul, ansele intestinale și colonul au calibru și semnal în limite normale.

Vezica urinară se vizualizează.

Fără lichid liber intraabdominal.

Membrele fetale sunt mai dificil de apreciat la IRM, datorită mișcărilor frecvente.

Concluzie: IRM fetal cu ventriculomegalie borderline dreaptă.

Planșa A- Planșa B-

Planșa C-

Planșa A- Secțiuni în plan axial la nivelul craniului fetal (ponerație T2) : dilatația asimetrică a

ventriculului lateral drept, ventricul lateral stâng cu aspect normal, discreta deplasare a liniei

mediene la stânga

Planșa B- Secțiuni în plan coronal la nivelul craniului fetal (ponerație T2) : dilatația simetrică

a cornului anterior (a) și al cornului posterior (b) al ventriculului lateral drept, ventricul lateral

stâng cu aspect normal

Planșa C- Secțiune în plan mediosagital la nivelul craniului fetal (ponerație T2): aspect normal la nivelul structurilor anatomice ale liniei mediene

Figura 41- Ventriculomegalie fetală unilaterală- aspecte RMN

Figura 38- Hidrocefalie fetală- aspecte ecografice

Rezultatele arată că o atenție sporită la examinarea de 15-19 săptămâni poate atrage atenția asupra cazurilor cu risc crescut, pentru alcătuirea în timp util a unui plan de investigații.

Confirmarea ageneziei de corp calos

Așa cum s-a menționat la grupa 15-19 săptămâni, suspiciunile de anomalie de corp calos au fost confirmate la 22 săptămâni după care s-a efectuat întreruperea sarcinii.

Confirmarea/monitorizarea megacisterna magna

Cazurile de mega cisterna magna au fost reevaluate la 23-24 săptămâni; au menținut valori similare. Două din trei paciente au efectuat RMN fetal în trimestrul al treilea. Acesta confirmă diagnosticul, dar și caracterul izolat al acestuia. Prezentăm mai jos rezultatul examenului RMN:

Vârsta gestațională la momentul examinării :27/28 SA (săptămâni amenoree)

Trimitere:

Dg de trimitere/indicație: MEGA CISTERNA MAGNA

Trimis de: F.O.: –

Examinare efectuată: IRM ANTENATAL

Sedare : FĂRĂ

Data examinarii: 25.01.2017

S-au efectuat: secțiuni axiale, coronale și sagitale T2, secțiuni axiale și coronale T1, secțiuni axiale DWI, secțiuni axiale EPI. Examinarea este de calitate bună.

REZULTAT:

Prezentație cefalică. Placenta este inserată la nivelul peretelui uterin postero-lateral stâng. Cordon ombilical cu 3 vase. Lichid amniotic în cantitate normală.

Nu se evidențiază anomalii de semnal la nivelul parenchimului cerebral.

Corpul calos și septul pellucid sunt prezenți.

Girația și mielinizarea cerebrală sunt corespunzătoare vârstei gestaționale.

Bulbii olfactivi, hipofiza și chiasma optică sunt prezente.

Sistem ventricular simetric, nedilatat.

La nivelul fosei posterioare se evidențiază cisterna magna cu dimensiuni mărite, fără efecte compresive asupra cerebelului sau trunchiului cerebral- aspect de mega cisterna magna. Cerebelul, vermisul și trunchiul cerebral au aspect morfologic normal.

Bilateral, ureche externă și internă prezente.

Biometrie:

Distanța fronto-occipitală cerebrală: 94mm, percentila 90

Distanța fronto-occipitală osoasă: 99,3 mm, percentila 80

Diametrul biparietal cerebral: 73,8 mm, percentila 80

Diametrul biparietal osos: 80mm, percentila 75

Diametrul transvers al cerebelului: 40,7mm, percentila 80

Dimensiunile vermisului: 17,1mm CC/11,5 mmAP, percentila 75

Diametrul VLS: 5mm Diametrul VLD: 5mm

Distanța interoculară:16mm (compatibilă cu vârsta gestațională)

Fără imagini patologice la nivelul toracelui, abdomenului sau coloanei vertebrale. Membrele fetale sunt mai dificil de apreciat, datorită mișcărilor.

Concluzie: IRM fetal cu mega cisterna magna, fără alte leziuni asociate evidente.

Hidranencefalie

În acest grup am întâlnit și un caz de hidranencefalie. Acesta a fost depistat ecografic la o vârstă gestațională de 23s+6z. Pacienta fusese diagnosticată în urmă cu 7 zile cu varicelă. Evaluarea ecografică s-a realizat la această vârstă datorită necesității temporizării cazului de către medicul infecționist. Pacienta în vârstă de 24 de ani admite abuzul de alcool și etnobotanice pe parcursul sarcinii pe fondul unor evenimente personale nefericite. Examenul ecografic efectuat a stabilit diagnosticul de hidranencefalie. Modificările ecografice ce au stat la baza diagnosticului au constat în evidențierea unei colecții lichidiene ce ocupa întreaga cavitate craniană, cu septul median, talamusul și cerebelul prezent. Evaluarea Doppler color a relevat absența perfuziei la nivelul arterei cerebrale anterioare și medii. Datorită prognosticului sever, cu impact neurologic grav, cuplul a decis întreruperea sarcinii. Postabortum, pacienta a fost consiliată psihologic și îndrumată către centre specializate de Toxicologie în vederea reabilitării și tratării dependenței de droguri și alcool. Pacienta a refuzat atât diagnosticul genetic prenatal cât și pe cel postabortum.

Figura 39 – A. Hidranencefalie fetală- aspecte ecografice; B.C. Varicelă- erupție cutanată

Cazuri particulare pe care le-am diagnosticat pe parcursul studiului

Așa cum am menționat în capitolul "Material și metodă", pe parcursul studiului am examinat un număr de 3276 de paciente care s-au prezentat în acest interval în serviciul nostru. Din acestea doar 2775 au parcurs toate cele 4 etape de screening, respectând astfel criteriile de includere în studiu. Cu toate acestea, deși nu au putut fi incluse în studiu datorită faptului că nu au respectat condițiile acestuia, am diagnosticat la diverse vârste gestaționale o serie de anomalii, ce merită a fi menționate.

Am diagnosticat un caz de meningoencefalocel în trimestrul al doilea de sarcină, la 16 săptămâni și 5 zile de amenoree. Pacienta s-a prezentat pentru prima oară în serviciul nostru la această vârstă gestațională ca urmare a unui accident casnic minor pentru evaluarea impactului pe care acesta l-a avut asupra sarcinii. La examenul ecografic, am constatat prezența unui sac gestațional conținând un făt cu biometrie corespunzând unei vârste gestaționale de 14 săptămâni și 6 zile, cu activitate cardiacă prezentă. Pe secțiune axială transtalamică, am constatat protuzia structurilor intracraniene, a țesutului cerebral și a meningelor la nivelul unui defect osos cranian situat la nivel occipital. Diametrul biparietal și circumferința intracraniană au prezentat dimensiuni de 25,8 respectiv 96,2 mm, corespunzând unei vârste gestaționale de 14s+3z. S-a stabilit astfel diagnosticul de meningoencefalocel occipital voluminos și microcefalie asociată. Am recomandat obținerea cariotipului fetal și întreruperea sarcinii, dar pacienta a solicitat externarea la cerere pentru a obține o a doua părere în alt centru specializat. Nu prezentăm date cu privire la evoluția ulterioară a sarcinii.

Figura 40– Meningoencefalocel voluminos

Pe parcursul studiului, am depistat un caz de acranie diagnosticat la 29s+3z vârstă menstruală, la o pacientă primipară în vârstă de 23 ani, ce s-a prezentat în serviciul nostru pentru sângerare pe cale vaginală în cantitate apreciabilă. Examenul ecografic a evidențiat o placentă ce acoperă orificiul cervical intern, stabilindu-se astfel etiologia sângerării vaginale. Evaluarea elementelor de anatomie fetală a evidențiat absența boltei craniene osoase și a emisferelor cerebrale și aspectul tipic de "broască". S-a stabilit diagnosticul de "Acranie. Placentă praevia centrală" și s-a decis după consilierea adecvată a cuplului extracția fătului de urgență prin operație cezariană, datorită sângerării masive pe cale vaginală.

Figura 41 – Făt cu acranie- aspect ecografic 3D

Un alt caz care merită menționat este un caz de holoprozencefalie fetală diagnosticat în trimestrul al treilea de sarcină la o pacientă primipară în vârstă de 16 ani. Pacienta a fost îndrumată către Clinica de Obstetrică și Ginecologie I de către medicul de familie, ca urmare a prezentării în serviciul acestuia pentru prima dată în vederea luării în evidență la vârsta gestațională de 32 de săptămâni. Examenul ecografic a stabilit diagnosticul de "Holoprozencefalie lobară". Pacienta a fost consiliată cu privire la prognosticul nefavorabil al afecțiunii fetale diagnosticate. Nu deținem date suplimentare despre evoluția cazului, pacienta solicitând externarea la cerere încă de la momentul diagnosticului.

Figura 42 –Făt cu holoprozencefalie alobară

Spre deosebire de cazurile sus menționate, care nu au intrat în lotul nostru de studiu, datorită faptului că nu au îndeplinit criteriile de includere în lot, prezentăm cazul unei paciente a cărei sarcini a fost monitorizată în clinica noastră, care a parcurs toate cele patru etape de studiu. Evaluările seriate au demonstrat aspecte normale ale sistemului nervos fetal. De asemenea screeningul genetic de prim trimestru a fost negativ. Cu toate acestea, pacienta se prezintă în clinică pentru evaluarea bunăstării fetale la o vârstă gestațională de 34 de săptămâni. Evaluarea ecografică stabilește diagnosticul de anevrism de venă Galen. Pacienta este îndrumată către un centru superior în vederea finalizării nașterii.

Figura 43- Anevrism vena Galen – 3D- HD flow Renedering – glass body

DISCUȚII

Studiul actual a dovedit încă odată, dacă mai era nevoie, valoarea incontestabilă a ultrasonografiei fetale. De asemenea targetul nostru de scădere cât mai mult a vârstei gestaționale de depistare a malformațiilor fetale a fost îndeplinit. Bineînțeles că, fiecare etapă de examinare își are rolul ei clar, toate fiind mai degrabă complementare decât substitutive.

Populația luată în studiu a fost destul de heterogenă din punct de vedere social, educațional și anamnestic. Astfel că, anomaliile fetale au fost depistate la toate categoriile de paciente indiferent de paritate, vârstă, educație, mediul de proveniență, etc.

Cu ocazia studiului, am putut sublinia rolul screeningului de prim trimestru în urmărirea corectă a sarcinii, precum și capacitatea acestei examinări de a diagnostica precoce o serie de malformații incompatibile cu viața și nu numai, cu impact social și psihologic de importanță majoră. Astfel că, în concordanță cu concluziile lui Nicolaides în studiile sale123,124, am constatat beneficiul inversării piramidei de îngrijire a sarcinii, în sensul concentrării atenției pe prima jumătate a sarcinii pentru detectarea problemelor grave cu impact major matern sau fetal. Totodată, depistarea unor astfel de malformații a permis pacientei să opteze pentru întreruperea sarcinii la o vârstă gestațională mică, evitându-se astfel complicațiile medicale și emoționale care derivă dintr-o astfel de manevră. De asemenea costurile secundare unei întreruperi de sarcină la o vârstă gestațională mai mare sau chiar cheltuielile folosite în asistența socială a unor copii cu astfel de dizabilități sunt reduse substanțial.

În ceea ce privește caracteristicile lotului nostru populațional, distribuția pacientelor în funcție de mediul de proveniență a fost aproape egal, cu un ușor avantaj în favoarea mediului urban. Acest lucru departe de a fi însă o situație ideală, se datorează atât unei bune colaborări cu medicii de familie din mediul rural, care dirijează pacienta în vederea urmăririi sarcinii către sistemul de stat, dar și datorită faptului că multe gravide din mediul urban preferă sistemul privat în vederea urmăririi sarcinii datorită facilităților oferite. Astfel că, balanța se echilibrează prin pierderea pacientelor care ar putea fi evaluate în cadrul Unității de Diagnostic Antenatal, dar care sunt evaluate în altă parte, adresându-se serviciului nostru doar în situația depistării unor anomalii, de cele mai multe ori după screeningul de prim trimestru. De asemenea datorită lipsei unui program de screening adecvat la nivel național, majoritatea pacientelor s-au adresat serviciului nostru cu un anumit motiv, fie cu caracter de urgență (sângerare vaginală, dureri pelvine, simptome subiective de sarcină, amenoree), fie unor antecedente personale de feți malformați sau cromozomopați.

Anomaliile depistate cu ocazia studiului nostru au interesat toate grupele de vârstă. Lotul de studiu a fost alcătuit din paciente cu vârste cuprinse între 18 și 45 de ani, cu o medie de 31,5 ani. Deși literatura citează o frecvență mai mare a patologiei genetice și malformative fetale la mamele cu vârste peste 36 de ani125,126, proporția cea mai mare de anomalii s-a situat în intervalul 18-35 ani, însumând un număr de 22 anomalii, comparativ cu intervalul 36-45 unde au fost depistate un număr de 6 anomalii. Acest lucru se datorează numărului mai mare de gravide evaluate aflate în grupele de vârstă 18-35. Procentual însă, anomaliile fetale ale sistemului nervos central s-au întâlnit în 2,70 % din cazuri la gravidele cu vârste peste 35 de ani față de 0,86% din cazurile ale căror mame aparțin lotului de vârstă 18-35 de ani, date concordante cu literatura de specialitate.

În ceea ce privește distribuția anomaliilor în funcție de vârsta gestațională, am identificat un număr de 11 anomalii fetale de sistem nervos în trimestrul întâi, reprezentând un procent de 39,28% din totalul anomaliilor depistate pe parcursul studiului și am suspectat o anomalie de sistem nervos fetal care s-a confirmat cu ocazia etapei următoare de evaluare, restul de 17 cazuri de anomalii fetale nervoase fiind identificate în trimestrul al doilea de sarcină și reprezentând 60,71% din anomaliile depistate. Trebuie menționat că 2 cazuri de anomalii fetale identificate în trimestrul al doilea s-au datorat interacțiunii cu factori virali de mediu (CMV, Virusul Varicelo-zosterian). Datorită surprinderii momentului seroconversiei materne, a impactului acțiunii acestor forme de virusuri asupra produsului de concepție, precum și a faptului că legislația actuală127 permite întreruperea terapeutică a sarcinii până la 24 de săptămâni de amenoree, nu am putut obține confirmarea microbiologică a transmiterii materno-fetale a infecției, dat fiind faptul că această confirmare este posibilă abia la 6 săptămâni din momentul apariției seroconversiei128,129. Drept urmare datorită constrângerilor legale, precum și datorită caracterului invalidant al leziunilor nervoase diagnosticate pacientele au optat pentru întreruperea sarcinii fără confirmarea microbiologică a transmiterii verticale, temporizarea acestei manevre crescând semnificativ riscurile obstetricale.

Diagnosticul genetic obținut prin evaluarea cariotipului fetal din proba de lichid amniotic sau de vilozități coriale prelevate prin metode invazive (amniocenteză, biopsie de vilozități coriale) sau direct prin evaluarea produsului obținut în urma întreruperii sarcinii, nu a fost posibil în toate cazurile, fie datorită faptului că pacienta a refuzat cariotiparea, fie datorită pierderii din evidență a pacientelor diagnosticate, acestea optând pentru întreruperea sarcinii în alt centru universitar sau în mediu privat. Refuzul pacientelor de a efectua cariotiparea s-a bazat în majoritatea cazurilor pe considerente financiare, manevra invazivă fiind decontată de casa de asigurări, dar studiul cariotipului nu, pacientele fiind nevoite să suporte cheltuielile din fonduri proprii.

Valoarea ecografiei de prim trimestru în depistarea prenatală a anomaliilor sistemului nervos fetal

Evaluarea ecografică din primul trimestru de sarcină, atât cea din trimestrul I precoce (8-10 săptămâni) cât și cea de la 11-14 săptămâni, a permis detectarea unor anomalii ale sistemului nervos fetal cu impact dezabilitant sau chiar incompatibile cu viața.

Fiecare grupă de studiu a permis depistarea unor anumite anomalii. Astfel, în cadrul grupei de studiu de 8-10 săptămâni de amenoree am diagnosticat 3 cazuri de anencefalie, în concordanță cu literatura de specialitate și cu tendințele actuale, unde un astfel de diagnostic este posibil la această vârstă gestațională și chiar a devenit rutină la 11-13+6 săptămâni130-133.

Cazurile de anencefalie au fost depistate la vârste materne de 18, 19 respectiv 40 ani, respectând astfel literatura de specialitate ce descrie o distribuție a incidenței anencefaliei în formă de "U" a vârstei materne131, incidență ce scade până la 25 de ani, pentru ca ulterior să crească, ajungând să se dubleze în jurul vârstei de 40-44 de ani. De asemenea anomalia a fost depistată în două cazuri la primigeste și într-un caz la a V-a naștere în consens cu literatura de specialitate ce relevă o incidență mai crescută la primipare131. Totuși datele puse la dispoziție de literatura de specialitate se referă strict la cazurile de nou-născuți cu anencefalie și nu de cazurile de malformații depistate antenatal131.

Depistarea cazurilor de anencefalie la această vârstă de gestație, a permis o întrerupere a evoluției sarcinii fără evenimente indezirabile din punct de vedere obstetrical și a facilitat recuperarea mult mai rapidă a pacientei atât din punct de vedere obstetrical cât și psihologic.

Cu toate acestea, un caz de acranie a scăpat examinării ecografice de la 8-10 săptămâni, dar a fost depistat în cadrul ecografiei de 11-13+6z săptămâni. Literatura de specialitate însă, raportează majoritatea cazurile de anencefalie/exencefalie ca fiind depistate la 11-13+6z săptămâni cu ocazia screeningului genetic de prim trimestru 43,130,132, acest lucru fiind posibil la momentul actual datorită perfecționării tehnicilor de examinare dar și creșterii gradului de instruire al examinatorilor133.

Depistarea majoritară a acestei patologii, la screeningul genetic de prim trimestru, în ciuda posibilităților de depistare mult mai devreme, se datorează faptului că nu se acordă importanța cuvenită evaluării ecografice precoce din primul trimestru, majoritatea examinatorilor axându-se în cadrul acestei examinări pe localizarea sarcinii, stabilirea viabilității sarcinii precum și a caracterului său mono sau multifetal. Totuși faptul că aceste anomalii ar putea fi depistate atât de precoce ar trebui să impună forurilor competente elaborarea unor ghiduri menite să stabilească obligativitatea evaluării unor parametri ecografici cu scopul depistării cât mai devreme în timpul sarcinii a unor astfel de anomalii. Acest lucru însă impune obligativitatea perfecționării personalului medical, precum și dotarea cabinetelor cu aparatură de înaltă performanță. În cazul pacientelor diagnosticate antenatal cu acranie fetală înainte de 11 săptămâni, pacientele au fost consiliate cu privire la prognosticul nefavorabil al diagnosticului, dar le-a fost oferită posibilitatea de a temporiza întreruperea medicamentoasă a sarcinii până la 12 săptămâni în scopul creșterii acurateței diagnostice. Nici una din cele trei paciente nu a dorit reconfirmarea diagnosticului la 12 săptămâni, și doar una a efectuat evaluarea ADN-ului fetal din sângele matern.

Cu toate că, literatura de specialitate descrie diagnosticarea prenatală a holoprozencefaliei lobare la 9 săptămâni de amenoree94, nu am reușit diagnosticarea acestei patologii la examinarea de 8-10 săptămâni, cu toate că ulterior am avut în studiu două cazuri diagnosticate cu această patologie în cea de-a doua etapă de examinare. Totuși, literatura de specialitate citează diagnosticarea unei astfel de patologii la 9 săptămâni și două zile, impunându-se astfel creșterea atât a calității examinării, cât și a gradului de instruire al examinatorilor.

Astfel că, deși examinarea de la 8-10 săptămâni prezintă valoare diagnostică limitată în ceea ce priveste anatomia sistemului nervos fetal, totuși permite diagnosticarea unor anomalii grosiere, incompatibile cu viața sau cu impact dizabilitant asupra viitorului individ. Limitarea diagnostică este datorată incompletei dezvoltări ale structurilor nervoase embrionare, astfel că numai o cunoaștere temeinică a embriologiei sistemului nervos poate să ceară ecografiei de la 8-10 săptămâni maximumul de informații pe care aceasta îl poate oferi la acest moment.

Bineînțeles că, este nevoie de un studiu mult mai amplu pentru a considera această evaluare indispensabilă în urmărirea dinamicii dezvoltării sistemului nervos embrionar și fetal și de a-i cere acesteia valoarea diagnostică pentru anumite anomalii.

În cea de-a doua etapă de examinare, cea efectuată la 11-13+6 săptămâni am surprins un număr de 8 anomalii din cele 28 surprinse pe tot parcursul studiului însemnând 28,57% din totalul anomaliilor depistate.

Așa cum era de așteptat, examinarea ecografică s-a axat în special pe diagnosticarea defectelor de tub neural, pe testarea eficacității diverselor metode de screening în vederea implementării ulterioare ale acestora în screeningul genetic de trimestrul I, dar a urmărit și depistarea unor metode noi, fezabile de detecție a anomaliilor de tub neural ce ar putea de asemenea fi utilizate în screeningul acestor anomalii.

În ultimii ani interesul general a fost acela de a scădea pe cât mai mult posibil vârsta de gestație la care se depistează anomalii precum defectele de tub neural sau cele de fosă posterioară. În concordanță cu tendințele actuale am încercat folosirea unor metode inovative în scopul creșterii acurateței diagnostice a ecografiei de prim trimestru. Astfel am urmărit identificarea unor metode noi de investigație derivate din analiza lotului de studiu- raportul CP/HA119 pentru diagnosticarea spinei bifida, precum și utilizarea metodelor propuse de alți autori- R. Chaoui, K. Nicolaides, E. Andreevna pentru diagnosticarea spinei bifida, ageneziei de corp calos și malformației Dandy Walker. S-a urmărit astfel fidelitatea unor astfel de metode în diagnosticarea unor anumite patologii nervoase, precum și încadrarea acestora ca metode de screening în depistarea malformațiilor fetale ale sistemului nervos.

Prin coroborarea tuturor markerilor descriși în literatură la momentul actual, am putut diagnostica toate cazurile de feți cu spina bifida care s-au adresat serviciului nostru. Cu excepția unui singur caz care a fost diagnosticat la 17 săptămâni, toate celelalte cazuri au fost depistate cu ocazia ecografiei de la 11-14 săptămâni. În concordanță cu literatura de specialitate134 5 din cele 6 cazuri de spina bifida au fost detectate la paciente cu vârste peste 35 ani, cu IMC peste 25, fapt ce evidențiază un risc semnificativ și independent de celelalte variabile a pacientelor supraponderale peste 35 de ani de a naște un făt cu defect de tub neural.

Începând încă din anul 2009, odată cu publicarea în literatura de specialitate a lucrării lui R. Chaoui, care descria un nou marker de detecție78,82,83,85,86 a spinei bifida pe care l-a intitulat "translucența intracraniană", screeningul spinei bifida a virat din trimestrul al doilea, unde semne indirecte135 precum "semnul lămâii" și "semnul bananei" stabileau diagnosticul ecografic de spina bifida, către trimestrul întâi.

Noi studii au descris markeri noi de diagnostic al acestei patologii, precum raportul BS/BSOB87,117,118, dimensiunea diametrul biparietal136, dimensiunea cisternei magna137,138, semnul caracatiței116. În studiul său, Khalil136 a observat o scădere a diametrului biparietal (BPD) sub percentila 5 la 44% din feții cu spina bifida evaluați între 11 și 13 săptămâni. Deși efectuat pe un lot restrâns de 5 cazuri, Garcia-Posada137 descrie o valoare a cisternei magna sub percentila 5 ca fiind un marker eficient în detecția cazurilor de spina bifida. Toate metodele de detecție au o trăsătură comună, și anume, toate se concentrează asupra evaluării ecografice a craniului fetal cu identificarea unor semne indirecte la acest nivel și mai puțin pe evidențierea defectului la nivelul coloanei vertebrale.

În scopul creșterii acurateței diagnostice a spinei bifida la 11-13+6z săptămâni, am urmărit raportul CP/HA119 (plexuri coroide/aria craniului), evaluând eficacitatea lui în depistarea feților cu spina bifida deschisă. În consecință, acest raport a fost evaluat de către doi examinatori experimentați, care au avut la dispoziție atât secțiuni 2D cât și volume ale craniului fetal fără a avea alte informații suplimentare. Valorile medii obținute au fost de 0.3021 la feții normali și de 0,3826 în cazul feților cu spina bifida (p Student = 3.08 x 10-15), rata de detecție fiind de 80%. Utilizând acest raport, un singur caz a scăpat detecției, valoarea raportului CP/HA în acest caz fiind de 0,339. Acest raport, cu toate că reprezintă o inovație a centrului nostru, poate fi utilizat în susținerea diagnosticului de spina bifida în trimestrul întâi, alături de celelalte semne deja consacrate precum translucența intracraniană, raportul BS/BSOB, dispoziția pedunculilor cerebrali, valoarea diametrului biparietal. Coroborarea tuturor acestor markeri nu face decât să crească acuratețea și realizabilitatea diagnosticului. Totuși studiul acestui parametru pe o populație mai mare este recomandat.

. Loureiro et al139 a studiat aria absolută a plexurilor coroide în raport cu aria ventriculilor laterali și relația acestui raport cu anomaliile cromozomiale fetale. Loureiro et al a observat o scădere a suprafeței plexurilor coroide, fără însă a fi modificat raportul cu aria ventriculilor laterali, la feții cu trisomie 21. La feții cu trisomie 18 și 13 scăderea a fost observată atât în valoare absolută, cât și în raport cu aria ventriculilor laterali. Raportul Aria plexuri coroide/ventriculi laterali a fost sub percentila a 5-a la 32% din cazurile cu trisomie 18 și la aproximativ 86% din feții cu trisomie 13.

Deși stabilirea unor asocieri între modificările raportului CP/HA și anomaliile cromozomiale nu a reprezentat un obiectiv al studiului nostru, rezultatele obținute de către Loureiro în studiul său pot fi extrapolate la raportul CP/HA. Totuși, numărul limitat de cazuri, precum și retrospectivitatea studiului poate să dea o notă de subiectivitate acestuia.

Studiul însă nu a luat în calcul cariotipul fetal, care conform studiului lui Loureiro influențează suprafața plexurilor coroide, acesta nefiind accesibil în toate cazurile.

Dezavantajele acestei metode constau însă în nevoia utilizării abordului transvaginal, întrucât abordul transvaginal are o variabilitate inter și intraobservator mult mai mare, (crescând astfel precizia diagnostică140), precum și necesitatea utilizării ecografiei 3D, datorită faptului că aprecierea unei baleeri corecte a sondei în cadrul ecografiei 2D este mult mai dificilă.

Am urmărit în studiul nostru și aspectul "semnului caracatiței", marker descris de Elena Andreeva116, Moscova în 2013 cu scopul stabilirii eficacității sale în diagnosticul spinei bifida și a malformației Dandy Walker în primul trimestru de sarcină. Aceasta a comparat aspectul ecografic al structurilor nervoase fetale obținute pe secțiune mediosagitală cu ocazia screeningului ecografic de la 11-13 săptămâni cu o caracatiță cu două brațe. De asemenea studiul acesteia a descris atât aspectele normale cât și cele patologice ale acestui semn întâlnit în anomalii precum spina bifida și malformația Dandy Walker.

Astfel că structurile nervoase fetale au fost asemănate cu câte un segment din corpul unei caracatițe: capul caracatiței- talamusul, primul braț- trunchiul cerebral iar cel de-al doilea braț- mezencefalul și ventriculul IV. De asemenea în imaginea de mai jos, preluată din articolul Elenei Andreeva " Octopus-like sign for diagnosis of spina bifida and Dandy-Walker malformation at 11-13 weeks", cisterna magna este reprezentată grafic cu culoarea galbenă, translucența nucală cu culoarea albastră iar plexul coroid al ventriculului IV cu culoarea verde116.

Figura 44 – Secțiune mediosagitală utilizată pentru măsurarea translucenței nucale. Reprezentare grafică a "semnului caracatiței". Imagine preluată din articolul " Octopus-like sign for diagnosis of spina bifida and Dandy-Walker malformation at 11-13 weeks". Legendă:1-talamus (diencefal); 2- mezencefal; 3 – trunchiul cerebral, 4 – ventriculul IV, 5 – cisterna magna, 6 – translucența nucală.
Un aspect normal al acestui semn îndeplinește următoarele caracteristici116:

Ambele brațe ale caracatiței sunt de dimensiuni asemănătoare;

Plexul coroid trebuie vizualizat în interiorul ventriculului IV;

Cele două brațe ale caracatiței trebuie să fie complet separate;

Cisterna magna trebuie să fie complet separată de cel de-al doilea braț al caracatiței.

În consecință, evaluarea acestui semn a presupus evaluarea sa subiectivă pe secțiune mediosagitală la nivelul craniului fetal.

Am efectuat și o analiză comparativă retrospectivă a valorii diagnostice a fiecărui semn indirect pentru diagnosticul spinei bifida: translucența intracraniană, evaluarea coloanei vertebrale, raportul BS/BSOB, raportul CP/HA. În concordanță cu literatura de specialitate, translucența intracraniană și-a dovedit valoarea diagnostică în screeningul feților cu spina bifida aperta. De asemenea studiul nostru de evaluare a raportului CP/HA s-a dovedit extrem de eficient în diagnosticul acestei anomalii. Totuși spre deosebire de primul marker evaluarea acestui raport crește timpul de examinare și presupune o bună manevrare a volumelor 3D. Dintre toți parametri studiați, evaluarea directă a coloanei vertebrale fetale cu scopul de a identifica defectul de tub neural s-a dovedit a fi markerul cu cea mai slabă valoare diagnostică, acesta fiind și motivul pentru care diagnosticul prenatal al spinei bifida în trimestrul întâi se bazează pe semne indirecte, mai mult sau mai puțin consumatoare de timp și nu pe obiectivarea defectului la nivel spinal, un aspect normal al coloanei vertebrale la această vârstă gestațională neputând exclude diagnosticul de spina bifida. Ceilalți parametri studiați au prezentat valori similare celor obținute de alți cercetători în literatura de specialitate.

Cu toate că am utilizat o varietate de markeri ecografici pentru diagnosticarea prenatală a spinei bifida, totuși un caz de spina bifida a scăpat nedetectat la ecografia de 11-14 săptămâni, acesta fiind diagnosticat la 17s+4z pe baza semnelor ecografice caracteristice "semnul lămâii" și "semnul bananei". Astfel de situații nu sunt deziderabile și de aceea se fac eforturi în toate sensurile ca diagnosticul prenatal al spinei bifida să fie unul rezervat ecografiei de 11-13 săptămâni. Cu toate acestea, există cazuri care scapă detecției, fie datorită experienței limitate ale examinatorilor, fie datorită lipsei de modificări existente la nivelul sistemului nervos fetal mai ales dacă examinarea se efectuează la 11 săptămâni de amenoree. Astfel că, deși eforturile de a crește detecția prenatală a anomaliilor fetale au cunoscut un progres exponențial în ultima perioadă, certitudinea diagnostică o oferă doar autopsia fetală.

. Raportându-ne la studiul lui Robert Lachmann și Kypros H. Nicolaides115, tot pe secțiune mediosagitală am urmărit măsurarea raportului mezencefal/falx cerebri în scopul dovedirii valoarii diagnostici a acestui raport, precum și fezabilitatea lui ca metodă de screening pentru diagnosticul precoce a ageneziei de corp calos.

Prin analiza comparativă a două variabile- aspectul CSP și raportul M/FC nu am putut dovedi utilitatea acestor parametri în folosirea lor ca metodă de screening, în detecția ageneziei de corp calos, ci mai degrabă în aceea de a sensibiliza examinatorul în vederea unei examinări amănunțite în trimestrul al doilea în vederea depistării ageneziei de corp calos. Acest lucru s-a datorat ratei mari de rezultate fals pozitive în cazul evaluării CSP, fapt ce determină un grad crescut de anxietate în cadrul cuplului. În ceea ce privește cea de-a doua variabilă, evaluarea sa presupune o creștere semnificativă a timpului de examinare, iar în studiul nostru a avut o rată de detecție de 75%, ceea ce înseamnă că 1 din 4 copii va scăpa detecției acestei anomalii. În ceea ce privește studiul retrospectiv rata de detecție a ageneziei de corp calos a fost de 100% prin utilizarea CSP ca marker de studiu, cu o rată a rezultatelor fals pozitive extrem de mari, și de 75% folosind metoda Lachman-Nicolaides. Chiar și această metodă s-a soldat cu un număr mare de rezultate fals pozitive, fapt ce face ca ambele metode să fie limitate ca metodă de screening. Cu toate acestea ele pot fi utile în încadrarea unor paciente într-un grup de risc, fapt ce impune o monitorizare mai atentă, cu reevaluarea sistemului nervos fetal la o vârstă gestațională cât mai apropiată de examinarea precedentă, sau dirijarea pacientei către un for superior.

Atât rata de detecție extrem de mare cât și numărul crescut de cazuri fals pozitive în studiu retrospectiv se explică probabil prin rata mare de suspiciune în cadrul acestui studiu, examinatorii știind clar că între cele 100 de cazuri, o parte din feți au fost diagnosticați ulterior cu agenezie de corp calos.

Totuși este greu de tras o concluzie cu privire la aceste variabile, fiind nevoie de studii retrospective pe populații largi de gravide.

Tot în cadrul evaluării de la 11-14 săptămâni am identificat și două cazuri de holoprozencefalie alobară fetală, malformație a sistemului nervos fetal determinată de un defect de clivaj apărut în perioada embrionară la nivelul prozencefalului produsului de concepție.

S-a efectuat evaluarea genetică în ambele cazuri de holoprozencefalie diagnosticate. Evaluarea cariotipului fetal s-a efectuat din proba obținută prin biopsia vilozităților coriale. În cazul pacientei la care holoprozencefalia fetală a fost un eveniment izolat, cariotipul fetal a fost normal. În cel de-al doilea caz , la care holoprozencefalia s-a asociat cu omfalocel și piciorului strâmb congenital evaluarea cariotipului fetal a stabilit diagnosticul de Trisomie 13. Așa cum este descris în literatura de specialitate, majoritatea cazurilor de holoprozencefalie lobară se asociază cu Trisomie 13 43,141 într-un procent semnificativ de cazuri (66%)43. În consecință asocierea acestei malformații cu Trisomia 13 nu a fost un eveniment surprinzător.

În cazul pacientei diagnosticată cu holoprozencefalie fetală alobară și Trisomie 13, anomalia cromozomială numerică a fost o situație recurentă survenită la o pacientă în vârstă de 35 de ani, care în antecedentele personale obstetricale mai avusese o întrerupere terapeutică de sarcină într-o căsnicie anterioară pentru Trisomie 13. În acest caz s-a recomandat evaluarea genetică atât a pacientei cât și a partenerului pentru stabilirea riscului de reapariție a Trisomiei 13 la următoarele sarcini, fiind cunoscută situația când un părinte normal fenotipic poate fi purtătorul unei translocații robertsoniene balansate- un rearanjament al materialului genetic între cromozomul 13 și alt cromozom, caz în care pacientul prezintă un risc crescut ca descendenții săi să moștenească defectul genetic la fiecare sarcină. Riscul de recurență este mult mai mare atunci când translocația este moștenită de la mamă142. De asemenea vârsta reprezintă un parametru extrem de important de luat în calcul, fiind cunoscută creșterea direct proporțională a riscului de Trisomie 13 fetală cu vârsta maternă. Pacienta a optat însă pentru consiliere genetică și efectuarea cariotipului său și al partenerului în mediu privat, motiv pentru care nu deținem informații referitoare la acest subiect.

Tot în cadrul ecografiei de la 11-13 săptămâni, am suspectat un caz de malformație Dandy-Walker. Diagnosticul s-a bazat pe detectarea unei translucențe intracraniene mult mărită, a unui trunchi cerebral cu dimensiuni suboptimale, pe detectarea unei imagini nesatisfăcătoare a plexurilor coroide ale ventriculului IV pe secțiune mediosagitală precum și pe evidențierea transformării chistice a fosei cerebrale posterioare. Cu toate acestea, pentru confirmarea diagnosticului am avut nevoie de o reexaminare la 18 săptămâni gestaționale. Acest lucru s-a datorat atât unei experiențe reduse privind diagnosticul unei astfel de patologii în cadrul ecografiei de 11-13 săptămâni, precum și lipsei unei standardizări în diagnosticul anomaliilor fetale de fosă cerebrală posterioară. De altfel, literatura de specialitate citează majoritatea acestor anomalii ca fiind detectate după 17 săptămâni 5,43,143, explorarea la 11-13 săptămâni a fosei cerebrale posterioare fiind asociate cu o incidență mare de rezultate fals pozitive de malformație Dandy Walker datorită incompletei dezvoltări a cerebelului fetal110.

Este foarte important de notat faptul că acolo unde a existat suspiciunea unei anomalii fetale detectate ecografic, cu excepția cazurilor care au solicitat o a doua părere într-un alt centru fie privat, fie de stat și ca atare au fost pierdute din urmărire, diagnosticul ecografic s-a confirmat cu ocazia efectuării autopsiei fetale, fără a exista cazuri fals-pozitive sau fals negative. În concluzie concordanța diagnostic ecografic- diagnostic anatomo patologic a fost de 100%.

Este important de menționat faptul că marea majoritate a pacientelor depistate cu anomalii fetale ale sistemului nervos au beneficiat de consiliere genetică și diagnostic genetic. Cu rare excepții pacientele au fost de acord cu manevrele invazive de recoltare fie a vilozităților coriale, fie a lichidului amniotic.

Valoarea ecografiei din trimestrul al doilea în depistarea prenatală a anomaliilor sistemului nervos fetal

Trimestrul al doilea oferă mult mai multe informații sonografice cu privire la anatomia fetală și permite o creștere a acurateței diagnostice și a ratei de detecție a anomaliilor fetale. De asemenea reprezintă momentul în care fătul este evaluat în sensul excluderii anomaliilor structurale anatomice și demonstrării normalității ecografice fetale. Importanța ecografiei din trimestrul al doilea de sarcină este recunoscută de către toate societățile de ultrasonografie fetală, drept urmare și de Societatea Română de Ultrasonografie în Obstetrică și Ginecologie. Această examinare se realizează în general între 18-24 săptămâni gestaționale.

În studiul nostru, evaluarea fetală din trimestrul al doilea s-a realizat în două etape, la 15-19 săptămâni gestaționale, respectiv 20-24 săptămâni, în scopul detectării cât mai precoce a anomaliilor nervoase fetale.

Fiecare etapă a permis identificarea unor anomalii fetale nervoase, atât anomalii grave cu impact debilitant major, cât și anomalii care nu au modificat cursul sarcinii, dar care au impus reevaluări multiple, cu scopul surprinderii evoluției nefavorabile sau remisiei complete.

Evaluarea atât a secțiunilor standard la nivelul craniului fetal și coloanei vertebrale fetale cât și neurosonografia fetală s-a realizat în toate cazurile. Totuși, așa cum am menționat de-a lungul studiului nostru, neurosonografia fetală impune o logistică specială, cu aparate de ultimă generație, extrem de scumpe, precum și o instruire particulară a personalului care efectuează acest tip de examinare. Conform recomandărilor ISUOG, neurosonografia fetală nu reprezintă o rutină, aceasta fiind rezervată gravidelor cu risc crescut de anomalii nervoase fetale52.

Cu ocazia studiului nostru am identificat în trimestrul al doilea un număr de 17 anomalii (12 anomalii nervoase fetale în cadrul grupului de 15-19 săptămâni și cinci anomalii în cadrul grupului de 20-24 săptămâni) reprezentând un procent de 60,71% din totalul anomaliilor (42,85% în trimestrul al doilea precoce și 17,85% în trimestrul al doilea). În cadrul acestor anomalii, s-a confirmat o suspiciune de malformație Dandy Walker detectată cu ocazia examinării de la 11-14 săptămâni. Acest lucru a fost în concordanță cu datele din literatura de specialitate5,43, care recomandă o reevaluare la 18-20 de săptămâni de gestație în situația detectării unei anomalii de fosă cerebrală posterioară. Motivul acestei recomandări rezidă din faptul că vermisul cerebelos este incomplet format în trimestrul întâi de sarcină, iar o comunicare largă între ventriculul IV și cisterna magna este normală la această vârstă gestațională. Drept urmare, un diagnostic fals pozitiv de malformație Dandy Walker este posibil, dacă nu se iau în considerare etapele dezvoltării normale prenatale a cerebelului fetal.

Datele actuale raportează o incidență de 1 caz la 25.000-30.000 de nașteri 5,43. Un astfel de diagnostic impune obligativitatea cariotipării, pentru excluderea sau confirmarea anomaliilor cromozomiale fetale, precum și o evaluare seriată ecografică în vederea surprinderii apariției hidrocefaliei, situație ce se asociază cu o mortalitate de 60% sau retard mental. În absența hidrocefaliei, prognosticul neurologic depinde foarte mult de aspectul vermisului fetal. Astfel că, atunci când vermisul fetal deși mic are aspect normal, probabilitatea ca fătul să aibă o dezvoltare normală neurologică este de aproximativ 50%. În schimb atunci când vermisul are o lobulație anormală, și mai ales atunci când malformația Dandy-Walker apare asociată altor malformații cerebrale, prognosticul este rezervat. În situația noastră, malformația Dandy-Walker a fost un defect izolat, în contextul unui cariotip normal, cu o duplicare la nivelul cromozomului 7p21.3. Căutând în literatura de specialitate, am întâlnit o asociere frecventă a malformației Dandy-Walker cu această mutație genică144. Variațiile numerice ale regiunii 7p21.3 se asociază anomaliei Dandy-Walker probabil datorită haploinsuficienței sau supraexpresiei genelor NDUFA4 și PH14145. Totuși datorită unui singur caz diagnosticat, datele noastre sunt limitate. Probabil că studii mai ample, efectuate pe grupuri populaționale mai largi, cu un număr mai mare de cazuri vor putea să aducă informații noi cu privire la această asociere.

Diagnosticarea anomaliilor la aceste vârste gestaționale a fost simplă, nici un caz nepunând probleme de diagnostic. Ceea ce s-a dovedit extrem de dificil a fost consilierea acestor paciente cu privire la evoluția și afectarea neurologică ulterioară a feților cu aceste anomalii.

Evaluarea ecografică a permis diagnosticarea unui număr de 5 feți cu ventriculomegalie. Ventriculomegalia este o consecință a unor varietăți de condiții care rezultă într-o dilatare a sistemului ventricular cerebral146. Literatura de specialitate descrie o incidență a ventriculomegaliei ușoare de 1%, pe când ventriculomegalia severă se întâlnește la 1 din 1000 de nou-născuți5,43. Riscul ca ventriculomegalia să apară în contextul unei aneuploidii conform literaturii de specialitate este de 1,5%-12% pentru ventriculomegalia izolată, 9-36% dacă se asociază altor malformații, și mică dacă se asociază cu o serie de leziuni destructive, dobândite (hipoxie, infecții sau leziuni vasculare)43. În cazul nostru ventriculomegalia a reprezentat un procent de 17,85% din totalul anomaliilor, și 25% dacă includem în această clasă și cele două cazuri de hidrocefalie.

Consilierea acestor paciente a fost dificilă. Cu excepția cazurilor cu hidrocefalie, unde prognosticul a fost nefavorabil încă de la diagnosticare, iar pacienta a optat pentru întreruperea sarcinii, celelalte paciente au optat pentru expectativă. Totuși, în aceste cazuri este dificil de stabilit un prognostic clar147, avînd în vedere faptul că studiile publicate au fost realizate pe populații mici, heterogene. Deși literatura este extrem de optimistă în ceea ce privește rata de supraviețuire a feților cu ventriculomegalie izolată depistată antenatal, (80% din feți, dintre care 60% cu dezvoltare neurologică normală), totuși detecția precoce precum și evoluția progresivă a ventriculomegaliei, sunt considerate factori de prognostic nefavorabil. Important este faptul că deși dezvoltarea neurologică normală este destul de mare la feții la care ventriculomegalia este staționară de-a lungul sarcinii, nu există nici o metodă de predicție a progresiei ventriculomegaliei la feții euploizi.

Ventriculomegalia fetală impune evaluarea genetică a fătului43,147, pentru stabilirea atât a etiologiei, cât și a prognosticului ulterior al sarcinii, acesta depinzând de cele mai multe ori de prognosticul diagnosticului genetic de bază.

Conform datelor actuale, rata afectării neurologice a copiilor diagnosticați antenatal cu ventriculomegalie izolată este de 11% și nu există date concrete dacă acest procent este mai mare decât în populația generală5,43. Cu toate că acest procent nu este de ignorat, de cele mai multe ori diagnosticarea unor forme ușoare de ventriculomegalie nu face decât să genereze viitorilor părinți un grad de anxietate considerabil în ceea ce privește rezultatul final.

Așa cum am menționat anterior, fiind vorba despre un proces dinamic, încadrarea finală a ventriculomegaliei a fost cea de la 20-24 de săptămâni. Cu toate acestea, diagnosticarea unui atrium ventricular peste valoarea de 10 mm la 15-17 săptămâni a fost un marker suficient de important încât să atragă atenția asupra unei probleme. Toate pacientele au fost consiliate în vederea obținerii diagnosticului genetic prin amniocenteză, precum și în vederea efectuării complexului TORCH, dat fiind faptul că este cunoscută apariția ventriculomegaliei fetale în contextul unor fenomene infecțioase (CMV, infecție cu Toxoplasma gondii). De asemenea, s-a recomandat efectuarea în trimestrul al treilea a RMN-ului fetal pentru detecția afectării cerebrale. Aspectul staționar al unora din cazurile depistate la 15-19 săptămâni, aspectul evolutiv al altora, precum și apariția unor noi cazuri de ventriculomegalie fetală nedepistate la 15-19 săptămâni subliniază încă odată, dacă mai era nevoie importanța unor evaluări seriate a sistemului nervos fetal de-a lungul sarcinii precum și natura dinamică a unor anomalii ale sistemului nervos fetal.

Un aspect important de menționat este situația când ecografic avem aspectul denumit "dangling choroid plexus"148. În studiul nostru am avut două cazuri cu un astfel de aspect ecografic și o valoare mai mică de 9 mm a cornului posterior al ventriculului lateral vizualizat în cadrul ecografiei de la 15-19 săptămâni. Acest aspect ne-a atras atenția asupra evaluării ulterioare a pacientei la 20-24 de săptămâni. În studiul nostru, aspectul s-a menținut staționar într-un caz cu o dimensiune a cornului posterior al ventriculului lateral de 8,2mm, iar în cel de-al doilea caz, s-a constatat o creștere a cornului posterior al VL la 10,3mm. Literatura de specialitate raportează că 9% din cazurile cu "dangling choroid plexus" progresează spre ventriculomegalie ușoară, dar fără ca această situație să reprezinte un marker de predicție al apariției ventriculomegaliei. Lotul de paciente identificate cu acest aspect ecografic în cadrul studiului nu a permis trasarea unor concluzii, totuși întâlnirea unei astfel de situații poate să impună o reevaluare a anatomiei sistemului nervos fetal la 20-24 de săptămâni, fără a crea însă panică în cadrul cuplului.

În lotul de studiu am diagnosticat 3 cazuri de mega cisterna magna fetală izolată. Diagnosticul de mega cisterna magna se stabilește ecografic pe secțiune transversală transcerebeloasă, atunci când cisterna magna depășește 10 mm, vermisul este intact, iar ventriculul IV are dimensiuni normale5,43,114,. Dat fiind caracterul acesteia izolat, pacientele au fost consiliate cu privire la prognosticul favorabil al acestei afecțiuni. De asemenea două paciente din 3 au efectuat RMN fetal în trimestrul al treilea, cu concordanță între diagnosticul sonografic și cel RMN, fără alte leziuni asociate evidente. Deși incidența acestei patologii nu este cunoscută, neexistând date exacte în literatura de specialitate, în studiul nostru a reprezentat un procent de 10,71% din totalul anomaliilor detectate pe parcursul studiului și 0.1% din totalul subiecților luați în studiu. Totuși, unele studii citează o incidență de ~1% din feții evaluați imagistic postnatal43.

Pacientele au fost însă consiliate în vederea urmăririi postnatale a nou-născuților imediat postpartum dar și în prima copilărie pentru excluderea implicării neurologice.

O altă malformație diagnosticată în trimestrul al doilea este agenezia de corp calos (ACC). Aceasta a reprezentat un procent de 14,28% din totalul anomaliilor diagnosticate cu ocazia studiului și de 0,14% din totalul pacientelor luate în studiu.

Diagnosticarea acestei anomalii este posibilă doar în trimestrul al doilea și necesită o abordare specială, un nivel crescut de calificare a personalului medical, deoarece nu se diagnostichează pe secțiunile standard impunându-se utilizarea unor secțiuni adiționale coronale și sagitale. Recent, au fost propuse utilizarea tehnicilor multiplanare 3D, deoarece acestea cresc acuratețea evaluării planului medio-sagital precum și navigarea simultană a celor două planuri ortogonale, fiind posibilă astfel o evaluare superioară a structurilor prosencefalice de pe linia mediană61,107,108.

Datorită dezvoltării simultane anatomice și embriogenetice a corpului calos și a septum pellucidum-ului, ACC poate fi suspectată pe secțiune axială prin evaluarea C.S.P. ce apare ca fiind hipoplazic sau absent 5,43,100,101.

Agenezia de corp calos prezintă o incidentă de 0,3-0,7% în populația generală, rezultatele studiului nostru fiind comparabile cu cele citate de literatura de specialitate43.

Anomaliile de dezvoltare a corpului calos includ: hipoplazia, hiperplazia, agenezia și disgenezia. Agenezia de corp calos poate fi completă sau parțială5,43. În populația noastră de studiu, toate cazurile s-au dovedit a fi forma completă de agenezie.

Dat fiind faptul că literatura de specialitate citează drept cauze anomalii cromozomiale, monogenice, teratogenice, cauze metabolice sau de mediu precum infecția cu CMV, rubeola sau expunerea fetală la alcool5,43,101, pacientele diagnosticate cu ACC, au fost evaluate genetic prin cariotipare fetală și au efectuat complexul TORCH. Trei evaluări genetice fetale s-au dovedit a fi normale, iar într-un caz cariotipul fetal a evidențiat o deleție(4) p(16). Multiple articole citează asocierea ageneziei de corp calos cu această anomalie genetică, dar nu există date suficiente cu privire la prognosticul și durata de viață a acestor pacienți, datorită paletei largi de anomalii ce caracterizează acest sindrom, de la manifestări minore, până la tulburări neurologice, retard mintal și chiar convulsii149. De asemenea, un diagnostic de agenezie de corp calos asociată unui cariotip fetal normal nu exclude existența acestei malformații în contextul unor sindroame cu prognostic nefavorabil: Aicardi, Apert, ATRX, CRASH, Fukuyama, Kallmann, Leopard, sindromul Walker- Warburg, scleroza tuberoasă etc5,43,149.

Asocierea într-un procent extrem de crescut a acestei malformații cu tulburări neurologice, retard mintal și convulsii postnatale, au făcut pacientele să opteze pentru întreruperea sarcinii aceasta având loc la 22 de săptămâni de amenoree.

Cu toate eforturile de a scădea rata de detecție prenatală a ACC, totuși diagnosticarea aceastei patologii rămâne apanajul celui de-al doilea trimestru103. Există totuși unele modificări ce ar putea trage un semnal de alarmă încă de la ecografia de la 11-13 săptămâni, însă datorită ratei mari de diagnostice fals-pozitive a unora precum și datorită valorii diagnostice relativ reduse a altora, nu pot fi folosite ca metode de screening și ca atare nu reprezintă criterii de diagnostic în vederea întreruperii unei sarcini. De asemenea crează un grad crescut de anxietate în cadrul cuplului ceea ce poate duce uneori la întreruperea intempestivă a unor sarcini cu feți indemni anatomic.

Cu toate acestea, acești markeri nu trebuie neglijați, fiind suficient de importanți în a recomandă efectuarea neurosonografiei fetale la 20-22 de săptămâni de amenoree.

Tot în cadrul examinării de la 22-24 de săptămâni de gestație, am depistat un caz de hidranencefalie la o pacientă cu varicelă, mare consumatoare de alcool și etnobotanice. Evaluarea anterioară de la 15-19 săptămâni a sistemului nervos fetal a evidențiat aspecte normale pe secțiunile standard, fapt ce a dus la concluzia că hidranencefalia în acest caz a survenit în mod acut, posibil datorită abuzului de alcool și etnobotanice, abuz ce a dus probabil la o afectare a perfuziei nervoase fetale. Literatura de specialitate citează apariția acestei anomalii datorită întreruperii perfuziei la nivelul sistemului nervos fetal datorată unor cauze fetale cum ar fi ocluzia unor vase importante de la baza creierului, deficitelor unor factori de coagulare, factorilor infecțioși precum infecția cu toxoplasma gondii, CMV, enterovirus, adenovirus, herpex simplex, Epstein-Barr, sau materne date de hipoxia placentară, traumatisme abdominale, consumul de droguri. De asemenea, articolele pe această temă citează un risc mic de anomalii genetice asociate43,150,151. În cazul nostru, nu am putut obține nici o dată suplimentară cu privire la diagnosticul genetic, nici prenatal, nici efectuat din produsul de autopsie, datorită refuzului matern. Totuși cel mai probabil în această situație etiologia hidranencefaliei s-a datorat consumului matern de droguri.

Un aspect important de menționat îl reprezintă situațiile feților diagnosticați cu anomalii ale sistemului nervos la vârste gestaționale avansate, dar și cazul fătului diagnosticat cu anevrism de venă Galen la 34 de săptămâni. Dacă în primul caz semnalul de alarmă se orientează către lipsa adresabilității pacientelor către servicii medicale de specialitate, fie datorită educației sanitare precare, fie datorită lipsei de apartenență la un sistem subvenționat de sănătate și paupertății, în cel de-al doilea caz, se subliniază tocmai natura dinamică a dezvoltării structurilor nervoase fetale de-a lungul sarcinii, anevrismul de venă Galen fiind diagnosticabilă tardiv la începutul trimestrului al treilea, astfel că un protocol extins cu evaluarea anatomiei fetale în fiecare trimestru de sarcină este mandatoriu, fiecare examinare aducând un plus de informație cu privire la dezvoltarea armonioasă și normală a fătului.

Anevrismul de venă Galen reprezintă o malformație rară, cu o incidență de aproximativ un caz la 25.000 de sarcini și la 10000 de nașteri. Se caracterizează printr-o dezvoltare a unei fistule arterio-venoase prin care sângele fetal este șuntat de la nivelul arterelor coroidiene și/sau cvadrigeminale într-un sac venos dispus median. Acest lucru duce la dilatația progresivă anevrismală a venei, a cărei perete venos devine gros și rigid. Anevrismul de venă Galen reprezintă o malformație arterio-venoasă. Existența prenatală a acestei malformații va duce la insuficiență cardiacă și hidrops fetal nonimun. În consecință, reprezintă o anomalie cu un prognostic foarte sever, letală pentru aproximativ 80% din nou-născuți5. Depistarea prenatală a unei astfel de malformații, impune și evaluarea creierului fetal prin rezonanță magnetică nucleară ca o metodă imagistică complementară, atât pentru creșterea acurateței diagnostice, cât și pentru stabilirea prognosticului și a planului terapeutic în perioada postnatală152.

Așa cum am menționat de-a lungul studiului, o serie de anomalii cerebrale devin manifeste abia târziu, în trimestrul al treilea de sarcină, depistarea acestora fiind de un real folos în alegerea căii de naștere, dar și al centrului medical unde se efectuează aceasta.

Avantajele și dezavantajele unui protocol extins de examinare

În urma studiului efectuat am reușit creionarea unore avantaje reale ale unui protocol extins de examinare, precum și utilitatea implementării acestui protocol extins în screeningul antenatal al malformațiilor fetale.

Un protocol extins de examinare permite:

stabilirea unor vârste precoce de diagnostic al anomaliilor și trasarea unei baze științifice pentru upgradarea protocoalelor standard.

întreruperea sarcinii, așa zisul "avort terapeutic", la cerere, la o vârstă gestațională cât mai mică, cu consecințe negative minime și restabilirea cât mai rapidă a fertilității cuplului;

îmbunătățirea indicatorilor epidemiologici (incidență, prevalență) privind malformațiile fetale ale sistemului nervos central diagnosticate antenatal și scăderea numărului de nou-născuți cu astfel de patologie datorită posibilităților oferite gravidei de întrerupere a sarcinii în conformitate cu prevederile legale (Articolul 201, alin. 6/2014 actualizat in 2017. Noul cod penal al Romaniei) la vârste gestaționale mai avansate;

diagnosticul cât mai precoce a malformațiilor nervoase fetale, cu întreruperea consecutivă a sarcinii permite o scădere a cheltuielilor derivate din asistența medicală și socială a unor astfel de indivizi atât din partea cuplului cât și din partea societății.

Ca orice metodă de screening, și această metodă prezintă o serie de dezavantaje, dezavantaje de care trebuie să se țină cont în momentul luării în evidență a gravidei:

Costurile mari ale unui asemenea tip de protocol în practica de zi cu zi;

Creșterea timpului de evaluare a pacientei, secundar cu creșterea costurilor de examinare;

Necesitatea unei aparaturi de ultimă generație, sofisticată și extrem de scumpă;

Necesitatea creșterii gradului de instruire a personalului medical și punerea la curent cu toate informațiilor noi apărute în domeniul medicinii materno-fetale.

CONCLUZII

Anomaliile sistemului nervos reprezintă o problemă extrem de importantă de sănătate publică cu impact major atât medical, cât și social și economic. De aceea, elaborarea unor protocoale cât mai extinse de urmărire a sarcinii și respectarea acestor protocoale este mandatorie. Acest lucru este posibil doar printr-o colaborare adecvată a medicului curant cu medicul de medicină materno fetală. Din păcate, atâta timp cât Casa Națională de Asigurări nu va deconta aceste servicii, tot mai multe gravide nu vor putea beneficia de o astfel de examinare, fapt ce va duce la creșterea incidenței malformațiilor fetale detectate la naștere cu toate consecințele ce derivă dintr-o naștere a unui făt cu patologie malformativă de orice fel.

Obiectivul studiului nostru a fost acela de a stabili oportunitatea unei evaluări extinse a sistemului nervos central începând din primul trimestru de sarcină cu scopul de a crește procentul patologiei sistemului nervos central fetal diagnosticată și de a scădea vârsta gestațională a diagnosticului antenatal.

Avantajele unui astfel de protocol sunt de necontestat, atât pentru viitorii părinți cât și pentru societate, depistarea patologiei malformative cât mai precoce în timpul sarcinii fiind extrem de importantă, datorită nivelului crescut de gravitate al acestor malformații- majoritatea malformațiilor depistate în trimestrul întâi- fiind incompatibile cu viața sau extrem de debilitante. Astfel că diagnosticarea lor, permite bineînțeles după o consiliere adecvată a pacientei și a cuplului, fie o întrerupere a sarcinii, la o vârstă gestațională cât mai mică, fapt ce se soldează cu un număr cât mai redus de complicații obstetricale și psihologice, cu restabilirea mult mai rapidă a fertilității ulterioare, fie o informare cât mai corectă a cuplului cu privire la evoluția, prognosticul, complicațiile obstetricale, fetale și neonatale secundare unui astfel de diagnostic. De asemenea permite furnizarea unor date cu privire la speranța de viață a feților cu un astfel de diagnostic, necesitatea intervențiilor ulterioare și costurile care derivă din tratamentul feților și ulterior copiilor cu patologie malformativă fetală în general și patologie a sistemului nervos în particular.

Departe de a înlocui evaluarea ecografică din trimestrul al doilea, ecografia de prim trimestru se dorește a fi un instrument de diagnostic foarte util al unei patologii extrem de severe și invalidante. Totuși efectuarea acestui tip de ecografie necesită atât o aparatură extrem de sofisticată și costisitoare, cât și o instruire adecvată și un personal calificat pentru o astfel de evaluare.

În țara noastră, în majoritatea cazurilor screeningul anomaliilor fetale de trimestrul întâi se efectuează cu ocazia evaluării translucenței nucale de la 11-13 săptămâni și șase zile. Totuși datorită faptului că o astfel de examinare nu este decontată de casa de asigurări, adresabilitatea și accesibilitatea pacientelor la o astfel de ecografie este suboptimală. Astfel că pacientele sunt evaluate în teritoriu de către medicii de familie sau obstetricieni fără competențe de medicină materno-fetală, cu resurse logistice limitate, fapt ce explică încă incidența mare a anomaliilor fetale de toate tipurile în țara noastră. În consecință o instruire a personalului din teritoriu este imperios necesară, deoarece aceștia sunt furnizorii de medicină primară, și de cele mai multe ori singura autoritate ce urmărește gravida de la datare și până la naștere. Astfel că, deși aceștia nu pot diagnostica anomalii fetale sofisticate precum defectele de tub neural, holoprozencefalia sau acrania, pot semnala o abatere de la normal și direcționa pacienta către un for superior.

Este important de notat faptul că o evaluare negativă pentru anomalii fetale în trimestrul întâi și doi nu este suficientă pentru stabilirea integrității fetale. Ea evaluează doar structurile dezvoltate până la această vârstă gestațională. Dat fiind faptul că sistemul nervos fetal este o structură dinamică, evaluări seriate se impun pentru confirmarea integrității la fiecare etapă.

Fiecare etapă de evaluare se adresează unor noi structuri nervoase, astfel că patologia acestora poate fi detectată odată ce structura anatomică își definitivează evoluția. Totuși se fac eforturi de testare și de găsire a unor markeri diagnostici, astfel încât detecția acestor anomalii să fie realizată cât mai precoce, chiar înaintea definitivării dezvoltării anumitor structuri nervoase.

Este cunoscut pe scară largă faptul că examinarea standard a sistemului nervos fetal precum și neurosonografia fetală se realizează între 22-24 de săptămâni de gestație. Stabilirea acestei vârste se datorează faptului că se consideră că în acest moment al gestației, majoritatea structurilor nervoase fetale și-au definitivat dezvoltarea și ca atare ele pot fi evaluate, anomaliile anatomice survenite la nivelul acestora putând fi într-o oarecare măsură detectate ecografic. Cu toate acestea, unele anomalii precum fenomenele hemoragice, tumorile, anomalii ale migrării, organizării și proliferării neuronale debutează târziu în cursul sarcinii, astfel că ele ar putea scăpa detecției dacă fătul nu ar fi evaluat ecografic și după ecografia de 22-24 de săptămâni.

Implementarea programelor de screening și respectarea acestora atât de către medicii din teritoriu cât și de către gravidele luate în evidență, elaborarea unor strategii de educație prenatală, instruirea factorului uman și dotarea cât mai multor unități sanitare cu aparatură de ultimă generație reprezintă cheia pentru eficientizarea diagnosticului prenatal al malformațiilor fetale indiferent de apartenența la organ.

BIBLIOGRAFIE

Munteanu I.- Tratat de obstetrică, Editura Academiei Române, București, 2000

Norton M.E., Scoutt L.M., Feldstein V.A., Callen's Ultrasonography in Obstetrics and Gynecology, sixth edition, Editura Elsevier, ISBN-13: 9780323328340
ISBN-10: 0323328342

Sadler, T.W. Medical Embryology, 12th edition, T.W.Sadler, Published by Baltimore, MD, USA: Lippincott Williams & Wilkins (Wolters Kluwer), 2012

embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php/Carnegie_Stages

Tritsch I.T., Monteagudo A., Pilu G., Malinger G., Ultrasonography of the prenatal brain, third edition, Mc-Graw-Hill Medical, 2012

O'Rahilly, R. and Müller, F. (1989), Bidirectional closure of the rostral neuropore in the human embryo. Am. J. Anat., 184: 259-268. doi:10.1002/aja.1001840402

O'Rahilly, R. and Müller, F. (2002), The two sites of fusion of the neural folds and the two neuropores in the human embryo. Teratology, 65: 162-170. doi:10.1002/tera.10007

O'Rahilly, R. and Müller, F. (2007). Neurulation in the Normal Human Embryo. In Ciba Foundation Symposium 181 ‐ Neural Tube Defects (eds G. Bock and J. Marsh). doi:10.1002/9780470514559.ch5

Müller, F. and O'Rahilly, R. (1984), Cerebral dysraphia (future anencephaly) in a human twin embryo at stage 13. Teratology, 30: 167-177. doi:10.1002/tera.1420300203

Müller, F. and O'Rahilly, R. (1991), Development of anencephaly and its variants. Am. J. Anat., 190: 193-218. doi:10.1002/aja.1001900302

Müller F, O'Rahilly R. Mediobasal prosencephalic defects, including holoprosencephaly and cyclopia, in relation to the development of the human forebrain. Am J Anat. 1989 Aug;185(4):391-414

O'Rahilly R, Müller F. Interpretation of some median anomalies as illustrated by cyclopia and symmelia. Teratology. 1989 Nov;40(5):409-21

Hoving, Eelco Wieger. / Frontoethmoidal encephaloceles. A study of their pathogenesis. s.n., 1993. 175 p.

O’Rahilly R, Müller F. The longitudinal growth of the neuromeres and the resulting brain in the human embryo, cells Tissues Organs. 2013;197(3):178-95. doi: 10.1159/000343170. Epub 2012 Nov 24.

Ronan O’Rahilly and Fabiola Müller, Significant features in the early prenatal development of the human brain, Annals of Anatomy – Anatomischer Anzeiger, 190, 2, (105), (2008).

Shepard, T. H. (1989), Developmental stages in human embryos. R. O'Rahilly and F. Müller (eds), Carnegie Institution of Washington, Washington, DC, 1987, 306 pp., $52. Teratology, 40: 85-85. doi:10.1002/tera.1420400111

https://rarediseases.org/rare-diseases/dandy-walker-malformation/

https://www.easynotecards.com/print_list/72005

https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php/Neural_-Vascular_Development

Padget, D.H. (1948) The development of the cranial arteries in the human embryo. Contribution to embryology. Carnegie Institution, 32, 205-261.

Müller, F. and O'rahilly, R. (1980), The human chondrocranium at the end of the embryonic period, proper, with particular reference to the nervous system. Am. J. Anat., 159: 33-58. doi:10.1002/aja.1001590105

O'Rahilly R, Müller F. Human Embryology and Teratology, 3rd ed. New York:Wiley-Liss; 2001

O'Rahilly. R , Müller, F The Embryonic Human Brain: An Atlas of Developmental Stages, Third Edition, New York:Wiley-Liss;2006.

O'Rahilly, R. and Müller, F. (1990), Ventricular system and choroid plexuses of the human brain during the embryonic period proper. Am. J. Anat., 189: 285-302. doi:10.1002/aja.1001890402

Müller, F. and O'Rahilly, R. (1990), The human rhombencephalon at the end of the embryonic period proper. Am. J. Anat., 189: 127-145. doi:10.1002/aja.1001890204

O'Rahilly, R. (1997), Making planes plain. Clin. Anat., 10: 128-129. doi:10.1002/(SICI)1098-2353(1997)10:2<128::AID-CA10>3.0.CO;2-M

Myrianthopoulos NC. Epidemiology of central nervous system malformations. In: Vinken PJ, Bruyn GW, editors. Handbook of Clinical Neurology. Elsevier: Amsterdam, 1977; 139–171.

Kossoff G., Griffith KA, Dixon CE. Is the quality of the transvaginal images superior to transabdominal ones under matched conditions? Ultrasound Obstet Gynecol. 1991;1:29-35

Kossoff G, Garret WJ, Radavaniovich G. Ultrasonic atlas normal brain of infant. Ultrasound Med Biol. 1974;1:259-266

Babcock DS, Han BK, LeQuesne GW. B-mode gray scale ultrasound of the head in the newborn and young infant. AJR. 1980;134:457-468

Haber K, Watcher RD, Christenson PC, et al. Ultrasonic evaluation of intracranial pathology in infants: A new technique. Radiology. 1980;134:173-178.

Johnson ML, Rumack CM. Ultrasonic evaluation of the neonatal brain. Radiol Clin North Am. 1980;18:117-131

Ben-Ora A. Eddy L, Hatch G, et al. The anterior fontanelle as an acoustic window to the neonatal ventricular system. J Clin Ultrasound. 1980;8:65-67.

Dewbury KC, Aluwihare APR. The anterior fontanelle as an ultrasound window for study of the brain: A preliminary report. Br J Radiol. 1980;53:81-84.

Slovis TL, Kuhns LR. Real-time sonography of the brain through the anterior fontanelle. AJR. 1981;136:271-276.

https://medlineplus.gov/ency/imagepages/1127.htm

Hershkovitz R, Sheiner E, Mazor M. Ultrasound in obstetrics: a review of safety. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2002 Feb 10;101(1):15-8. Review.

Barnett SB, Maulik D; International Perinatal Doppler Society. Guidelines and recommendations for safe use of Doppler ultrasound in perinatal applications. J Matern Fetal Med. 2001 Apr;10(2):75-84.

Flynn HG: Physics of acoustic cavitation in liquids. In Manson WP, editor: Psysical Acoustics (vol1B). New York, 1964, Academic Press

American Institute Of Ultrasound in Medicine: Training Guidelines for Physicians Who Evaluate and Interpret Diagnostic Detailed Fetal Anatomic Ultrasound Examinations 3/25/2018 https://www.aium.org/officialStatements/64

Abuhamad A, Chaoui R, First trimester ultrasound diagnosis of fetal abnormalities, 1st edition. Philadelphia: Wolters Kluwer Health (2018) LCCN 2017023493 ISBN 9781451193725

Blaas HG, Eik-Nes SH, Berg S, Torp H. In vitro three dimensional ultrasound reconstructions of embryos and early fetuses. Lancet. 1998:352:1182-1186

Paladini D, Volpe P, Ultrasound of congenital fetal anomalies, differential diagnosis and prognostic indicators, Second edition, CRC Press Published June 4, 2014

Pooh RK, Pooh K, Nakagawa Y, Nishida S, Ohno Y. Clinical application of three-dimensional ultrasound in fetal brain assessment. Croat Med J. 2000 Sep;41(3):245-51.

G. PILU, T. GHI, A. CARLETTI, M. SEGATA, A. PEROLO and N. RIZZO- Three-dimensional ultrasound examination of the fetal central nervous system, Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 30: 233–245 DOI: 10.1002/uog.4072

Chaoui, R. , Hoffmann, J. and Heling, K. S. (2004), Three‐dimensional (3D) and 4D color Doppler fetal echocardiography using spatio‐temporal image correlation (STIC). Ultrasound Obstet Gynecol, 23: 535-545. doi:10.1002/uog.1075

Paladini, D. (2007), Standardization of on‐screen fetal heart orientation prior to storage of spatio‐temporal image correlation (STIC) volume datasets. Ultrasound Obstet Gynecol, 29: 605-611. doi:10.1002/uog.4049

Richarson DJ, Grant EG. Scanning techniques and normal anatomy. In: Grant EG, ed. Neurosonography of Preterm Neonate. New York: Springer-Verlag;1986:1-24.

Pilu, G. and Hobbins, J. C. (2002), Sonography of fetal cerebrospinal anomalies. Prenat. Diagn., 22: 321–330. doi:10.1002/pd.310

http://ultrasonografia.ro/arhive/1594- Echipamentul ecografic. Principii constructive

Szabo TL, Lewin PA. Ultrasound transducer selection in clinical imaging practice. J Ultrasound Med. 2013 Apr;32(4):573-82.

https://www.isuog.org/resource/performing-basic-examination-and-the-fetal-neurosonogram-pdf.html- Sonographic examination of the fetal central nervous system for performing the ‘basic examination’ and the ‘fetal neurosonogram’. Ultrasound Obstet Gynecol, 29: 109-116. doi:10.1002/uog.3909

Blaas, H. K. and Eik‐Nes, S. H. (2009), Sonoembryology and early prenatal diagnosis of neural anomalies. Prenat. Diagn., 29: 312-325. doi:10.1002/pd.2170

Blaas, H. , Eik‐Nes, S. H., Kiserud, T. and Hellevik, L. R. (1994), Early development of the forebrain and midbrain: a longitudinal ultrasound study from 7 to 12 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol, 4: 183-192. doi:10.1046/j.1469-0705.1994.04030183.x

Timor-Tritsch IE, Monteagudo A, Warren WB. Transvaginal ultrasonographic definition of the central nervous system in the first and early second trimesters. Am J Obstet Gynecol. 1991 Feb;164(2):497-503.

O’Rahilly R, M, Müller F. Embryonic lenght and cerebral landmarks in staged human embryos. Anat Rec. 1984;209:265-271

Goldstein SR. Embryonic ultrasonographic measurements: crown-rump length revisited. Am J Obstet Gynecol. 1991 Sep;165(3):497-501. Review.

Monteagudo A, Reuss ML, Timor-Tritsch IE. Imaging the fetal brain in the second and third trimesters using transvaginal sonography. Obstet Gynecol. 1991Jan;77(1):27-32.

Salomon LJ, Alfirevic Z, Bilardo CM, et al. ISUOG practice guidelines: performance of first trimester fetal ultrasound scan. Ultrasound Obstet Gynecol. 2013;41:102-113

https://www.slideshare.net/nasrat1949/fetal-neurosonogram-jucog-feb-2013

Chaoui R, Heling KS, 3D Ultrasound in Prenatal Diagnosis, editura Gruyter, Walter de GmbH, ISBN-13: 9783110496512 ISBN-10: 3110496518

Asim Kurjak, Guillermo Azumendi The Fetus in Three Dimensions: Imaging, Embryology and Fetoscopy 1st Edition, CRC Press Published May3, 2007 ISBN 9780415375238

Chaoui R, Benoit B. Volume Ultrasound, rendering modes and clinical application. GE-White Papers 2006;:1-8 307–313

Kim MS, Jeanty P, Turner C, Benoit B. Three-dimensional sonographic evaluation of embryonic brain development. J Ultrasound Med 2008;27:119-124

Blaas, H. , Eik‐Nes, S. H. and Bremnes, J. B. (1998), The growth of the human embryo. A longitudinal biometric assessment from 7 to 12 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol, 12: 346-354. doi:10.1046/j.1469-0705.1998.12050346.x

Achiron R, Achiron A. Transvaginal ultrasonic assessment of the early fetal brain. Ultrasound Obstet Gynecol. 1991;1:336-344

Filly RA, Cardoza JD, Goldstein RB, Barkovich AJ. Detection of fetal central nervous system anomalies: a practical level of effort for a routine sonogram. Radiology 1989; 172: 403–408.

Malinger G, Katz A, Zakut H. Transvaginal fetal neurosonography. Supratentorial structures. Isr J Obstet Gynecol 1993; 4: 1–5

Falco P, Gabrielli S, Visentin A, Perolo A, Pilu G, Bovicelli L. Transabdominal sonography of the cavum septum pellucidum in normal fetuses in the second and third trimesters of pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol 2000; 16: 549–553.

Shepard M, Filly RA. A standardized plane for biparietal diameter measurement. J Ultrasound Med 1982; 1: 145–150.

Robbin ML, Filly RA, Goldstein RB. The normal location of the fetal conus medullaris. J Ultrasound Med 1994; 13: 541–546.

Monteagudo, A. , Timor‐Tritsch, I. E. and Mayberry, P. (2000), Three‐dimensional transvaginal neurosonography of the fetal brain: ‘navigating’ in the volume scan. Ultrasound Obstet Gynecol, 16: 307-313. doi:10.1046/j.1469-0705.2000.00264.x

Chaoui R, Heling KS, Kainer F, Karl K. (Fetal Neurosonography using 3-dimensional Multiplanar Sonography)(German). Z Geburtsh Neonatol 2012;216:54-62

Achiron, R. and Tadmor, O. (1991), Screening for fetal anomalies during the first trimester of pregnancy: transvaginal versus transabdominal sonography. Ultrasound Obstet Gynecol, 1: 186-191. doi:10.1046/j.1469-0705.1991.01030186.x

Nicolaides, K. H. (2011), Screening for fetal aneuploidies at 11 to 13 weeks. Prenat. Diagn., 31: 7-15. doi:10.1002/pd.2637

Monteagudo A, Timor-Tritsch IE. First trimester anatomy scan: pushing the limits. What can we see now? Curr Opin Obstet Gynecol 2003; 15: 131–141.

Malinger G, Lerman-Sagie T, Watemberg N, Rotmensch S, Lev D, Glezerman M. A normal second-trimester ultrasound does not exclude intracranial structural pathology. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 20: 51–56.

Chatzipapas, I. K., Whitlow, B. J. and Economides, D. L. (1999), The ‘Mickey Mouse’ sign and the diagnosis of anencephaly in early pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol, 13: 196-199. doi:10.1046/j.1469-0705.1999.13030196.x

A.  C. Engels, L. Joyeux, C. Brantner, B. De Keersmaecker, L. De Catte, D. Baud, J. Deprest and T. Van Mieghem, Sonographic detection of central nervous system defects in the first trimester of pregnancy, Prenatal Diagnosis, 36, 3, (266-273), (2016).

Sinkovskaya E., Fetal neurosonography in early gestation: what can be diagnosed today? Advances in Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, October 14-15, Washinton D.C.

Sepulveda, W. , Wong, A. E., Andreeva, E. , Odegova, N. , Martinez‐Ten, P. and Meagher, S. (2015), Sonographic spectrum of first‐trimester fetal cephalocele: review of 35 cases. Ultrasound Obstet Gynecol, 46: 29-33. doi:10.1002/uog.14661

Chaoui, R. , Benoit, B. , Mitkowska‐Wozniak, H. , Heling, K. S. and Nicolaides, K. H. (2009), Assessment of intracranial translucency (IT) in the detection of spina bifida at the 11–13‐week scan. Ultrasound Obstet Gynecol, 34: 249-252. doi:10.1002/uog.7329

Chaoui, R. and Nicolaides, K. H. (2011), Detecting open spina bifida at the 11–13‐week scan by assessing intracranial translucency and the posterior brain region: mid‐sagittal or axial plane?. Ultrasound Obstet Gynecol, 38: 609-612. doi:10.1002/uog.10128

Chaoui, R. and Nicolaides, K. H. (2010), From nuchal translucency to intracranial translucency: towards the early detection of spina bifida. Ultrasound Obstet Gynecol, 35: 133-138. doi:10.1002/uog.7552

Finn, M. , Sutton, D. , Atkinson, S. , Ransome, K. , Sujenthiran, P. , Ditcham, V. , Wakefield, P. and Meagher, S. (2011), The aqueduct of Sylvius: a sonographic landmark for neural tube defects in the first trimester. Ultrasound Obstet Gynecol, 38: 640-645. doi:10.1002/uog.10088

Lachmann, R. , Chaoui, R. , Moratalla, J. , Picciarelli, G. and Nicolaides, K. H. (2011), Posterior brain in fetuses with open spina bifida at 11 to 13 weeks. Prenat. Diagn., 31: 103-106. doi:10.1002/pd.2632

Chaoui, R. , Benoit, B. , Heling, K. S., Kagan, K. O., Pietzsch, V. , Sarut Lopez, A. , Tekesin, I. and Karl, K. (2011), Prospective detection of open spina bifida at 11–13 weeks by assessing intracranial translucency and posterior brain. Ultrasound Obstet Gynecol, 38: 722-726. doi:10.1002/uog.10111

De Keersmaecker, B. , Buisson, O. , Bernard, J. P. and Ville, Y. (2000), F107Ultrasonographic diagnosis of spina bifida at 12 weeks: heading towards new indirect signs. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, 16: 60-60. doi:10.1046/j.1469-0705.2000.00015-1-106.x

Nicolaides KH, Campbell S, Gabbe SG, Guidetti R. 1986. Ultrasound screening for spina bifida: cranial and cerebellar signs. Lancet 2: 72–74.

Raffaele Napolitano and Aris T Papageorghiou, First-Trimester Detection of Fetal Anomalies, Twining's Textbook of Fetal Abnormalities, 10.1016/B978-0-7020-4591-2.00001-2, (1-30), (2015).

N Montenegro and A Matias, First-trimester ultrasound, Textbook of Perinatal Medicine, Second Edition, 10.3109/9781439814697-109, (1051-1061), (2013).

Blaas, H. K., Eriksson, A. G., Salvesen, K. Å., Isaksen, C. V., Christensen, B. , Møllerløkken, G. and Eik‐Nes, S. H. (2002), Brains and faces in holoprosencephaly: pre‐ and postnatal description of 30 cases. Ultrasound Obstet Gynecol, 19: 24-38. doi:10.1046/j.0960-7692.2001.00154.x

Blaas, H. K., Eik‐Nes, S. , Vainio, T. and Vogt Isaksen, C. (2000), Alobar holoprosencephaly at 9 weeks gestational age visualized by two‐ and three‐dimensional ultrasound. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, 15: 62-65. doi: 10.1046/j.1469-0705.2000.00005.x

Sepulveda, W. and Wong, A. E. (2013), First trimester screening for holoprosencephaly with choroid plexus morphology (‘butterfly’ sign) and biparietal diameter. Prenat Diagn, 33: 1233-1237. doi:10.1002/pd.4235

Khalil, A., Papageorghiou, A., Bhide, A., Akolekar, R. and Thilaganathan, B. (2014), Biparietal diameter at 11 to 13 weeks' gestation in fetuses with holoprosencephaly. Prenat Diagn, 34: 134–138. doi:10.1002/pd.4269

Loureiro, T. , Ushakov, F. , Maiz, N. , Montenegro, N. and Nicolaides, K. H. (2012), Lateral ventricles in fetuses with aneuploidies at 11–13 weeks' gestation. Ultrasound Obstet Gynecol, 40: 282-287. doi:10.1002/uog.11197

Manegold‐Brauer, G. , Oseledchyk, A. , Flöck, A. , Berg, C. , Gembruch, U. and Geipel, A. (2015), OC06.07: Approach to the sonographic evaluation of fetal ventriculomegaly at 11–14 weeks gestation. Ultrasound Obstet Gynecol, 46: 13-14. doi:10.1002/uog.14991

Ushakov, F. and Chitty, L. (2016), P30.03: Ventriculomegaly at 11–14 weeks: diagnostic criteria and outcome. Ultrasound Obstet Gynecol, 48: 267-267. doi:10.1002/uog.16795

Pilu, G. , Sandri, F. , Perolo, A. , Pittalis, M. C., Grisolia, G. , Cocchi, G. , Foschini, M. P., Salvioli, G. P. and Bovicelli, L. (1993), Sonography of fetal agenesis of the corpus callosum: a survey of 35 cases. Ultrasound Obstet Gynecol, 3: 318-329. doi:10.1046/j.1469-0705.1993.03050318.x

Volpe, P. , Paladini, D. , Resta, M. , Buonadonna, A. L., Caruso, G. , Stanziano, A. and Gentile, M. (2005), P02.12: Characteristics, associations and outcome of Partial Agenesis of Corpus Callosum in the fetus. Ultrasound Obstet Gynecol, 26: 385-385. doi:10.1002/uog.2270

Malinger, G. , Lev, D. and Lerman‐Sagie, T. (2007), The fetal corpus callosum. ‘The truth is out there’. Ultrasound Obstet Gynecol, 30: 140-141. doi:10.1002/uog.4095

Paladini, D. , Pastore, G. , Cavallaro, A. , Massaro, M. and Nappi, C. (2013), Agenesis of the fetal corpus callosum: sonographic signs change with advancing gestational age. Ultrasound Obstet Gynecol, 42: 687-690. doi:10.1002/uog.12506

Bennett GL, Bromley B, Benacerraf BR. Agenesis of the corpus callosum: prenatal detection usually is not possible before 22 weeks of gestation. Radiology 1996; 199: 447–450.

Malinger G, Zakut H. The corpus callosum: normal fetal development as shown by transvaginal sonography. AJR Am J Roentgenol 1993; 161: 1041–1043.

Achiron R, Achiron A. Development of the human fetal corpus callosum: a high‐resolution, cross‐sectional sonographic study. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18: 343–347.

Malinger G, Lerman‐Sagie T, Viñals F. Three‐dimensional sagittal reconstruction of the corpus callosum: fact or artifact. Ultrasound Obstet Gynecol 2006; 28: 742–743.

Pashaj, S. , Merz, E. and Wellek, S. (2013), Biometry of the fetal corpus callosum by three‐dimensional ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol, 42: 691-698. doi:10.1002/uog.12501

Volpe, P. , Contro, E. , Fanelli, T. , Muto, B. , Pilu, G. and Gentile, M. (2016), Appearance of fetal posterior fossa at 11–14 weeks in fetuses with Dandy–Walker malformation or chromosomal anomalies. Ultrasound Obstet Gynecol, 47: 720-725. doi:10.1002/uog.14883

Nyberg DA, Cyr DR, Mack LA, Fitzsimmons J, Hickok D, Mahony BS. The Dandy-Walker malformation prenatal sonographic diagnosis and its clinical significance. J Ultrasound Med. 1988 Feb;7(2):65-71.

Paladini, D. , Volpe, P. and Quarantelli, M. (2005), OC6.03: Posterior fossa and vermian morphometry in the characterization of fetal cerebellar abnormalities—a three‐dimensional ultrasound study. Ultrasound Obstet Gynecol, 26: 318-318. doi:10.1002/uog.2030

Lachmann, R. , Sinkovskaya, E. and Abuhamad, A. (2011), OC08.03: Assessment of posterior fossa in fetuses with Dandy‐Walker malformation at 11–13 weeks: a pilot study. Ultrasound Obstet Gynecol, 38: 15-15. doi:10.1002/uog.9135

Volpe, P. , Contro, E. , De Musso, F. , Ghi, T. , Farina, A. , Tempesta, A. , Volpe, G. , Rizzo, N. and Pilu, G. (2012), Brainstem–vermis and brainstem–tentorium angles allow accurate categorization of fetal upward rotation of cerebellar vermis. Ultrasound Obstet Gynecol, 39: 632-635. doi:10.1002/uog.11101

Haimovici JA, Doubilet PM, Benson CB, Frates MC. Clinical significance of isolated enlargement of the cisterna magna (> 10 mm) on prenatal sonography. J Ultrasound Med. 1997 Nov;16(11):731-4; quiz 735-6.

Lachmann, R. , Sodre, D. , Barmpas, M. , Akolekar, R. and Nicolaides, K. H. (2012), OC11.05: Midbrain and falx in fetuses with absent corpus callosum at 11–13 weeks. Ultrasound Obstet Gynecol, 40: 23-23. doi:10.1002/uog.11295

Andreeva E., 2013-08101-21 Octopus-like sign for diagnosis of spina bifida and Dandy-Walker anomaly at 11-13 weeks © Andreeva www.TheFetus.net

D. ILIESCU, A. COMĂNESCU, P. ANTSAKLIS, ȘTEFANIA TUDORACHE, MIRELA GHILUȘI, VIOLETA COMĂNESCU, DANIELA PAULESCU, IULIANA CEAUȘU, A. ANTSAKLIS, LILIANA NOVAC, N. CERNEA- Neuroimaging parameters in early open spina bifida detection. Further benefit in first trimester screening?- Rom J Morphol Embryol 2011, 52(3):809–817

Chaoui, R. and Nicolaides, K. H. (2011), Detecting open spina bifida at the 11–13‐week scan by assessing intracranial translucency and the posterior brain region: mid‐sagittal or axial plane?. Ultrasound Obstet Gynecol, 38: 609-612. doi:10.1002/uog.10128

Comanescu, A. , Cernea, N. , Tica, O. , Alexandru, D. and Comanescu, C. (2016), OP07.04: Choroid plexus / head area ratio in normal and in spina bifida cases at 11–13+6 weeks' ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol, 48: 72-72. doi:10.1002/uog.16224

http://www.umfcv.ro/files/b/i/Biostatistica%20MG%20-%20Cursul%202%20-%20Medie,%20mediana.pdf

http://www.umfcv.ro/files/b/i/Biostatistica%20MG%20-%20Cursul%207%20-%20Teste%20statistice.pdf

http://www.umfcv.ro/files/b/i/Biostatistica%20MG%20-%20Cursul%206%20-%20Tabele%20de%20incidenta.pdf

Nicolaides, K. H. (2011), A model for a new pyramid of prenatal care based on the 11 to 13 weeks' assessment. Prenat. Diagn., 31: 3-6. doi:10.1002/pd.2685

Nicolaides KH. Turning the pyramid of prenatal care. Fetal Diagn Ther.2011;29(3):183-96. doi: 10.1159/000324320. Epub 2011 Mar 8. Review

Snijders, R. J., Holzgreve, W. , Cuckle, H. and Nicolaides, K. H. (1994), Maternal age‐specific risks for trisomies at 9—14 weeks' gestation. Prenat. Diagn., 14: 543-552. doi:10.1002/pd.1970140706

Beekhuis, J. R., de Wolf, B. T., Mantingh, A. and Heringa, M. P. (1994), The influence of serum screening on the amniocentesis rate in women of advanced maternal age. Prenat. Diagn., 14: 199-202. doi:10.1002/pd.1970140310

Articolul 201, alin. 6/2014 actualizat in 2017. Noul cod penal al Romaniei.

Pass RF, Arav-Boger R. Maternal and fetal cytomegalovirus infection: diagnosis, management, and prevention. F1000 Research. 2018;7:255. doi:10.12688/f1000research.12517.1.

Bonalumi S, Trapanese A, Santamaria A, D’Emidio L, Mobili L. Cytomegalovirus infection in pregnancy: review of the literature. Journal of Prenatal Medicine. 2011;5(1):1-8.

Syngelaki A, Chelemen T, Dagklis T, Allan L, Nicolaides KH. 2011. Challenges in the diagnosis of fetal non‐chromosomal abnormalities at 11–13 weeks. Prenat Diagn 31(1): 90–102.

Edwards J. H.Congenital Malformations of the Central Nervous System in Scotland Br J Prev Soc Med. 1958 Jul; 12(3): 15–130.PMCID:PMC1058702

Cheng, C. , Lee, F. , Lin, H. , Shih, J. and Tsai, M. (2003), Diagnosis of fetal acrania during the first trimester nuchal translucency screening for Down syndrome. International Journal of Gynecology & Obstetrics, 80: 139-144. doi:10.1016/S0020-7292(02)00192-3

I.-Feng Liu, Chiung-Hsin Chang, Chen-Hsiang Yu, Yueh-Chin Cheng and Fong-Ming Chang, Prenatal diagnosis of fetal acrania using three-dimensional ultrasound, Ultrasound in Medicine & Biology, 31, 2, (175), (2005).

Shaw GM, Carmichael SL. Prepregnant Obesity and Risks of Selected Birth Defects in Offspring. Epidemiology (Cambridge, Mass). 2008;19(4):616-620. doi:10.1097/EDE.0b013e3181761fa3.

Nicolaides KH, Campbell S, Gabbe SG, Guidetti R. 1986. Ultrasound screening for spina bifida: cranial and cerebellar signs. Lancet 2: 72–74.

Khalil, A. , Coates, A. , Papageorghiou, A. , Bhide, A. and Thilaganathan, B. (2013), Biparietal diameter at 11–13 weeks' gestation in fetuses with open spina bifida. Ultrasound Obstet Gynecol, 42: 409-415. doi:10.1002/uog.12420

Garcia-Posada R, Eixarch E, Sanz M, Puerto B, Figueras F, Borrell A. Cisterna magna width at 11-13 weeks in the detection of posterior fossa anomalies.Ultrasound Obstet Gynecol. 2013 May;41(5):515-20. doi: 10.1002/uog.12302. Epub 2013 Apr 11.

Scheier, Matthias & Lachmann, R & Pětroš, M & H Nicolaides, K. (2011). Three-dimensional sonography of the posterior fossa in fetuses with open spina bifida at 11-13 weeks' gestation. Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 38. 625-9. 10.1002/uog.9067.

Loureiro, T. , Ushakov, F. , Montenegro, N. , Gielchinsky, Y. and Nicolaides, K. H. (2012), Cerebral ventricular system in fetuses with open spina bifida at 11–13 weeks' gestation. Ultrasound Obstet Gynecol, 39: 620-624. doi:10.1002/uog.11079

Achiron, R. and Achiron, A. (1991), Transvaginal ultrasonic assessment of the early fetal brain. Ultrasound Obstet Gynecol, 1: 336-344. doi:10.1046/j.1469-0705.1991.01050336.x

Ong S, Tonks A, Woodward ER, Wyldes MP, Kilby MD. An epidemiological study of holoprosencephaly from a regional congenital anomaly register: 1995-2004. Prenat Diagn. 2007 Apr; 27 (4):340-7. PubMed PMID: 17286306.

P.N. Scriven, F.A. Flinter, P. R. Braude, C. Mackie Ogilvie; Robertsonian translocations—reproductive risks and indications for preimplantation genetic diagnosis, Human Reproduction, Volume 16, Issue 11, 1 November 2001, Pages 2267–2273, https://doi.org/10.1093/humrep/16.11.2267

Klein O, Pierre-Kahn A, Boddaert N, Parisot D, Brunelle F. Dandy-Walker malformation: prenatal diagnosis and prognosis. Childs Nerv Syst. 2003 Aug;19(7-8):484-9. Epub 2003 Jul 16

Liao, Can & Fu, Fang & Li, Ru & Pan, Min & Yang, Xin & Yi, Cui-xing & Li, Jian & Li, Dong-zhi. (2012). Dandy-Walker syndrome and microdeletions on chromosome 7. Zhonghua yi xue yi chuan xue za zhi = Zhonghua yixue yichuanxue zazhi = Chinese journal of medical genetics. 29. 48-51. 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2012.01.012.

Fu F, Li Y, Li R, et al. NDUFA4 enhances neuron growth by triggering growth factors and inhibiting neuron apoptosis through Bcl-2 and cytochrome C mediated signaling pathway. American Journal of Translational Research. 2018;10(1):164-174.

Pilu G, Reece EA, Goldstein I, Hobbins JC, Bovicelli L. Sonographic evaluation of the normal developmental anatomy of the fetal cerebral ventricles: II. The atria. Obstet Gynecol 1989; 73: 250–256.

Melchiorre, K. , Bhide, A. , Gika, A. D., Pilu, G. and Papageorghiou, A. T. (2009), Counseling in isolated mild fetal ventriculomegaly. Ultrasound Obstet Gynecol, 34: 212-224. doi:10.1002/uog.7307

Cootaco, Alice et al., Isolated dangling choroid: A marker for development of ventriculomegaly?, American Journal of Obstetrics & Gynecology, Volume 195, Issue 6, S46

Schell-Apacik CC, Wagner K, Bihler M, et al. Agenesis and Dysgenesis of the Corpus Callosum: Clinical, Genetic and Neuroimaging Findings in a Series of 41 Patients. American journal of medical genetics Part A. 2008;146A(19):2501-2511. doi:10.1002/ajmg.a.32476.

https://en.wikipedia.org/wiki/Hydranencephaly

Lam, Y. H. and Tang, M. H. (2000), Serial sonographic features of a fetus with hydranencephaly from 11 weeks to term. Ultrasound Obstet Gynecol, 16: 77-79. doi:10.1046/j.1469-0705.2000.00165.x