„ FACTORI DE PROGNOSTIC HISTOLOGICI AI RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT ÎN GLOMERULOPATIA MEMBRANOASĂ PRIMITIVĂ” Coordonator științific: Conf. Dr. Gener… [303782]
LUCRARE DE LICENȚĂ
Coordonator științific:
Conf. Dr. Gener Ismail
Absolvent: [anonimizat]
„ FACTORI DE PROGNOSTIC HISTOLOGICI AI RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT ÎN GLOMERULOPATIA MEMBRANOASĂ PRIMITIVĂ”
Coordonator științific:
Conf. Dr. Gener Ismail
Absolvent: [anonimizat]
1. Introducere. Importanța subiectului. Motivația temei alese…………………………………….1
2.Etiopatogenie……………………………………………………………………………………2
3.Histopatologie……………………………………………………………………………………6
4.Simptomatologie……………………………………………………………………………….10
5.Diagnostic pozitiv………………………………………………………………………………11
6.Diagnostic diferențial…………………………………………………………………………..12
7.Evoluție. Complicații…………………………………………………………………………..14
8.Factori de prognostic clinici și histopatologici…………………………………………………17
9.Tratament……………………………………………………………………………………….20
II. PARTEA PERSONALĂ
1.Obiectivele studiului……………………………………………………………………………25
2.Materiale și metode…………………………………………………………………………….26
2.1.Criterii de includere în studiu…….………………………………………………………….26
2.2.Protocol de studiu…….………………………………………………………………………27
2.3.Prelucrarea statistică a datelor………….……………………………………………………29
3.Rezultate……………………………………………………………………………………….30
3.1.Analiza descriptivă……………….…………………………………………………………..30
3.2.Date statistice descriptive ale parametrilor biologici………………………………………………………38
3.3.Analiza univariată de tip Chi pătrat a variabilelor categorice…………………………………………..39
3.4.Analiza univariată de tip student: [anonimizat]43
3.5.Analiza bivariată de tip Pearson……….……………………………………………………..46
3.6.Analiza univariată și multivariată de tip COX……………………………………………………………….49
4.Discuții……………………………………………………………………………………………………………………….50
5.Concluzii…………………………………………………………………………………………………………………….53
6.Limitele cercetării………………………………………………………………………………………………………..54
7.Direcții viitoare de studiu………………………………………………………………………………………………54
Referințe………………………………………………………………………………………….55
Listă de abrevieri:
Ac anti PLA2R- anticorpi împotriva receptorului fosfolipazei A2
AS- [anonimizat]- boală renală cronică
CD2AP- proteina asociată CD2
FI- [anonimizat]-DQA1- human leukocyte antigen complex class II alpha chain 1
HTA- hipertensiune arterială
M0- momentul zero (baseline)
ME- [anonimizat]- [anonimizat]- [anonimizat]-β- Transforming growth factor
THSD7A Ab- anticorpi împotriva THSD7A
THSD7A- trombospondin type-1 domain containing 7A
I.[anonimizat]. Importanța subiectului. Motivația temei alese.
Glomerulopatia membranoasă este definită histopatologic de prezența depozitelor imune formate din IgG și fracțiuni ale complementului localizate pe versantul extern al membranei bazale glomerulare, de îngroșarea peretelui capilar și de ștergerea difuză a proceselor pediculate. Din punct de vedere clinic, reprezintă principala cauză de sindrom nefrotic la adult. Acest fapt a fost observat în populația caucaziană, în timp ce în cea afro-americană și hispanică glomeruloscleroza focală și segmentară ocupă primul loc (Arias LF et al., 20091). Incidența maximă este considerată a fi în decada 4-5 cu precădere la barbați (de 2 ori mai frecvent fața de femei) (Rychlik I et al., 20042).
Aproximativ 75% din cazurile de nefropatie membranoasă sunt idiopatice (Abe S, et al., 19863). În ultimul deceniu, tot mai multe studii au permis formularea de ipoteze care fac posibilă înțelegerea etiopatogeniei bolii și alegerea unei alternative terapeutice optime. Deși, aproximativ o treime din pacienți vor intra în remisiune spontană, 30-40% din total, în decursul a 5-15 ani, vor ajunge în stadiul de boală renală cronică. Agenții imunosupresori reprezintă baza terapiei în nefropatia membranoasă, însa alegerea lor, într-o anumită schemă, trebuie să fie individualizată pentru fiecare caz în parte, după încadrarea corectă a bolnavului într-o anumită clasă de risc de evoluție spre boală renală cronică.
Tratamentul rămâne controversat datorită lipsei biomarkerilor de încredere cu ajutorul cărora ar fi posibilă identificarea unor factori de prognostic ai evoluției bolnavului și alegerea unei scheme terapeutice adecvate. Având în vedere că diagnosticul de certitudine în nefropatia membranoasă se pune după biopsie renală și examen histopatologic, scopul acestei lucrări este să se evidențieze și să se stabilească o corelație între diferite tipuri de leziuni histologice (modificările stadiale ale bolii caracterizate la microscopie electronică, atrofie tubulară, fibroză interstițială, glomeruloscleroză) și rata de răspuns la tratament a pacienților ce ar putea să faciliteze atât aprecierea prognosticului acestor pacienți, cât și alegerea unei conduite terapeutice optime.
Etiopatogenie.
Nefropatia membranoasă este o boală autoimună, în a cărei etiopatogenie sunt implicați autoanticorpi dirijați împotriva unor antigene de pe membrana podocitară. Rezultatul constă în formarea de depozite imune in situ, la nivel spațiului subepitelial.
De-a lungul timpului, s-a încercat identificarea antigenului incriminat în etiopatogenia bolii. În 1959, Heymann W și al. au realizat un model experimental prin imunizarea șoarecilor cu un extract din marginea în perie a nefrocitelor tubului contort proximal. Animalele au dezvoltat o afecțiune similară din punct de vedere clinic și morfopatologic cu nefropatia membranoasă. Ulterior, în 1983, Kerjaschki și Farquhar au identificat megalina ca fiind antigenul implicat în modelul Heymann. Aceasta este o proteină de 600kDa cu funcție de receptor transmembranar (Glomerulopatiile 20164). Mai recent, s-a observat, tot pe un model animal, capacitatea unor fragmente de megalină de a induce formarea de anticorpi împotriva podocitului și de a iniția leziuni glomerulare cu apariția proteinuriei (Tramontano A et al., 20065).
Primul antigen evidențiat la om este endopeptidaza neutră (NEP), o enzimă exprimată pe membrana podocitelor, ce a fost identificată la un grup de pacienți cu nefropatie membranoasă antenatală (Debiec H et al., 20026). Aceste familii ar trebui să beneficieze de screening având în vedere riscul de transmitere al anticorpilor materni anti-NEP transplacentar sarcinilor următoare.
În 2009, Beck și al.7 au evidențiat un nou antigen podocitar: PLA2R (receptorul fosfolipazei A2 de tip M). Acesta, alaturi de receptorul manozei, DEC205, Endo180 face parte din familia receptorilor de manoza. Toate aceste proteine sunt transmembranare si au o structura asemanatoare: contin un domeniu N-terminal bogat in cisteina (CysR sau ricin B), 8-10 domenii lectinice de tip C (CTLD) si un singur domeniu de tipul fibronectinei 2 (FnII). Prin intermediul domeniului citoplasmatic au capacitatea de a inhiba endocitoza via clatrina. De asemenea, o alta proprietate a acestei familii de proteine este de a suferi modificari conformationale in functie de pH. Acestea au fost identificate si in cazul PLA2R, insa consecintele lor functionale asupra podocitului sunt necunoscute.
Epitopii din structura PLA2R identificati ca fiind tinta autoanticopilor circulanti se afla la nivelul portiunii extracelulare (domeniul N-terminal) a PLA2R. Fresquet et al. au evidentiat o secventa de 31 de aminoacizi in cadrul domeniului CysR ce reprezinta tinta majoritatii autoanticopilor. Seitz-Polski si al. au identificat pe langa CysR alte doua regiuni generatoare de epitopi: CTLD1 si CTLD7. Cu cat raspunsul imun este indreptat impotriva mai multor epitopi cu atat prognosticul pacientului este mai sever. In cadrul unor studii experimentale si observationale asupra bolilor autoimune s-a observat fenomenul de raspandire a epitopilor pe parcursul bolii: de la un epitop dominant spre alte regiuni. In ceea ce priveste NM, s-a evidentiat pe modelul Heymann, ca in procesul de formare al depozitelor glomerulare, epitopul dominant este la nivelul domeniului N-terminat, dar ca aparitia proteinuriei este dependenta de extinderea epitopilor spre regiuni mai distale din structura PLA2R (Laurence H. Beck Jr, 20178).
În serul a 70% din pacienții cu nefropatie membranoasă idiopatică au fost identificați anticorpi anti-PLA2R și colocalizați cu complexele imune de tip PLA2R-IgG4 glomerulare subepiteliale. Acești anticorpi sunt utilizați pentru a diferenția între forma primitivă și cea secundară de boală și, de asemenea, sunt importanți markeri de prognostic ai intrării în remisiune (Hoxha E et al., 20129). O prevalența mult mai scăzută a anticopilor anti-PLA2R a fost observată pentru anumite cazuri de nefropatie membranoasă secundară unor boli infecțioase, consumului de droguri, bolii grefă contra gazdă sau neoplasmelor.
Un alt antigen podocitar identificat este THSD7A (trombospondin type-1 domain containing 7A), glicoproteina transmembranara ce stimuleaza predominant producerea de autoanticorpi de tip IgG4 si este prezenta la 3-5% din pacientii cu NM idiopatica. Este localizata la nivelul proceselor pediculate si in apropierea diafragmei de filtare, avand rol in procesele de adeziune celulara. Astfel, s-a observat ca in urma transferului la soareci de anticorpi umani anti-THSD7A a aparut proteinurie, fara activarea complementului, sustinandu-se o noua ipoteza etiopatogenica in NM idiopatica (Laurence H. Beck Jr, 20178).
Au fost identificate și alte enzime podocitare cum ar fi aldoz-reductaza sau superoxid dismutaza ce ar fi ținte ale autoimunității și se consideră că stresul oxidativ ar putea induce expresia la nivel glomerular de superoxid dismutază (Brenner & Rector’s the Kidney10).
În urma analizei genomice au fost evidențiate alelele PLA2R1 și HLA-DQA1 (human leukocyte antigen complex class II alpha chain 1) și a fost demonstrată asocierea lor cu un risc de 78,5% mai mare de a dezvolta nefropatie membranoasă primitivă. Astfel, a fost propusă ipoteza conform căreia interecțiunile dintre un trigger: variații ale expresiei genice ale proteinelor sistemul imun, anticorpii antiPLA2R și ținta: antigene podocitare ar sta la baza etiopatogeniei bolii. Totuși, relația de cauzalitate nu este complet elucidată. A fost observată o posibilă legatură dintre polimorfismul alelelor, modalitatea de progresie a bolii și răspunsul la terapia imunosupresivă (Bullich G et al., 201411).
Studii mai recente au evidentiat alelele HLA-DRB ca purtatoare de risc in NM. In urma genotiparii selective a HLA desfasurata de Cui si al. asupra unei subpupulatii nordice chinezesti au fost evidentiate alelele DRB1*1501 si DRB1*0301 ce ar codifica regiuni cuprinse intre CTLD1 si CTLD7. Le si al au observat ca 99% dintre pacientii cu NM asociata cu prezenta PLA2R erau purtatori de DRB1*1501 sau DRB3*0202 si ca riscul de aparitie al bolii este de 99% mai mare la acesti indivizi. In ceea ce privesc cazurile de NM in care nu se deceleaza PLA2R se observa doar prezenta DRB3*0202. 44% din pacientii sanatosi erau purtatori a unuia dintre haplotipurile HLA ceea ce demonstreaza ca doar prezenta lor nu este suficienta pentru a dezvolta boala (Laurence H. Beck Jr, 20178).
Complexele imune depozitate subepitelial sunt responsabile de declanșarea unei cascade de evenimente responsabilă de apariția leziunilor specifice nefropatiei membranoase. Acestea induc activarea complementului în spatiul urinar, rezultând cantități sublitice de complex de atac C5b-C9 atașat membranei podocitului.
Modalitatea de activare a complemetului nu este încă elucidată. Având în vedere că IgG4 reprezintă principala clasă de imunoglobuline identificată la nivelul depozitelor epimembranare, activarea complementului pe cale clasică nu ar fi posibilă întrucât această clasă de imunoglobuline nu leagă complementul. Mai mult decat atât, anumite studii certifică lipsa C1q în nefropatia membranoasă idiopatică (Doi T et al., 198412). Se consideră că activarea complementului s-ar realiza pe calea MBL- Mannose binding lectin, întrucât IgG hipoglicozilate au capacitatea de a lega acest compus. Astfel, s-ar explica și prezenta fracțiunii C4 la nivel subepitalial (Glomerulopatiile 20164). De asemenea, unele studii susțin că în faze timpurii de boală, depozitele epimembranare sunt alcătuite predominant din IgG1 ce sunt capabile să activeze calea clasica a complementului și pe măsură ce boala evoluează celelalte căi sunt activate succesiv (Huang CC et al., 201313).
Odată constituit, complexul de atac este internalizat la nivelul podocitului și induce exprimarea NADPH oxidazei, care la rândul ei va duce la generarea de specii reactive de oxigen și metaloproteinaze ce sunt responsabile de aparația leziunilor la nivel membranei bazale glomerulare. Simultan, C5b-C9 stimulează podocitul în vederea creșterii producției de matrice extracelulară (laminină, colagen de tip I și IV), precum și a sintezei de TGF-β, PDGF (factor de creștere derivat din trombocite), SPARC (Secreted protein acidic and rich in cysteine). Astfel, se explică procesul de neoformare de membrană bazală glomerulară și de spiculi. Citoscheletul este si el modificat prin disocierea actinei de CD2AP (proteina asociată CD2) și de nefrină ceea ce determină ștergerea proceselor pediculate și alterarea diafragmei de filtrare. Rezultatele acestor fenomene constau în detașarea, apoptoza podocitelor, precum și în apariția proteinuriei, iar pe măsură ce acestea persistă a glomerulosclerozei (figura 1) (Glomerulopatiile 20164).
Figura 1. Consecințele activării complementului în spațiul urinar (CD2AP- proteina asociată CD2; PDGF- factor de creștere derivat din trombocite; SPARC- Secreted protein acidic and rich in cysteine; ROS- specii reactive de oxigen; TGF-β- Transforming growth factor) (Glomerulopatiile 20164).
Histopatologie.
Microscopie optică
Elementele histologice caracteristice nefropatiei membranoase sunt reprezentate de îngroșarea membranei bazale glomerulare datorită acumulării de depozite imune subepitelial și apariția de vârfuri- spike-uri. Acestea sunt alcătuite din colagen de tip IV 3 și 5, laminină, fibronectină și reprezintă extensii ale membranei bazale printre complexele imune. În stadiile incipiente, la colorația uzuală hematoxilin-eozina, aceste modificări sunt inaparente. În anumite cazuri, depozitele proteinacee sunt suficient de voluminoase și pot fi detectate cu condiția examinării unor secțiuni extrem de fine, în colorații speciale (Jones-figura 2, Masson). Astfel, acestea apar ca un material fucsinofil la nivel porțiunii externe a membranei bazale glomerulare.
Se poate stabili o corelație între anumite aspecte histologice și modificările stadiale identificate la microscopia electronică. Astfel, spike-urile se observă, de obicei în stadiul II. Stadiile III și IV de leziuni se caracterizează printr-o îngroșare neregulată a membranei bazale glomerulare cu aparația unor zone trabeculare, modificări similare celor din glomerulonefrita membranoproliferativă sau microangiopatia trombotică cronică. Mesangiul de regulă nu este afectat, deși o parte dintre bolnavi pot dezvolta proliferare mezangială, dar aceasta este mai curând sugestivă pentru formele secundare de nefropatie membranoasă (Brenner & Rector’s the Kidney10).
Celulele epiteliale tubulare proximale suferă un proces de atrocitoză (acumulare de picături de resorbție bogate în proteine și lipide) și pot avea diferite grade de degenerescența, modificări care sunt proporționale cu intensitatea proteinuriei. În stadii avansate pot fi observate zone de atrofie tubulară, fibroză interstițială și glomeruloscleroză focală și segmentară, ce au semnificație prognostică (Glomerulopatiile 20164).
Figura 2. Imagine de microscopie optică ce evidențiază îngroșarea marcată a MBG.
Imunoflorescență
Depozitele imune sunt granulare și localizate difuz de-a lungul pereților capilarelor. Pe masură ce boala avansează, acestea devin mai puțin intense și mai neomogene.
Se evidențiaza o captare intensă pentru PLA2R- acesta fiind un argument pentru forma idiopatică de nefropatie membranoasă (figura 4), C3 și pentru imunoglobuline, în special IgG4 (figura 3) și mai puțin IgA sau IgM. Fracțiunea C3d poate reprezenta un nou marker imunohistochimic pentru diagnosticul stadiului I de boală, ce este prezent constant și la pacienții care au primit tratament cu corticosteroizi (Zhang R et al., 201215). Complexul de atac membranar C5b-C9 prezintă de asemenea, o captare intensă, deși acesta nu este determinat de rutină. Depozite de imunoglobuline și complement la nivelul membranei bazale tubulare sunt identificate rar în forma idiopatică (Brenner & Rector’s the Kidney10).
Figura 3. Imagine de imunoflorescență ce evidențiază o captare intensă pentru C3.
Figura 4. Imagine de imunoflorescență ce evidențiază o captare intensă pentru IgG.
Microscopie electronică
Aceasta permite stabilirea diagnosticului de certitudine în nefropatia membranoasă, identificându-se caracteristici histologice ce corespund unuia dintre următoarele patru stadii. În stadiul I se evidențiază depozite subepiteliale mici, dense, dispuse întâmplător; procesele pediculate podocitare se șterg inițial deasupra acestora și ulterior de-a lungul intregii circumferinte a capilarului. În stadiul II, depozitele sunt mai numeroase, au aceeași dispoziție și sunt separate prin spike-uri (figura 5). În stadiul III, proiecțiile fuzionează deasupra depozitelor, iar în stadiul IV: acestea dispar, lăsând o membrană bazală glomerulară îngroșată, neregulată, cu zone lucente. Stadiul bolii nu se corelează întotdeauna cu severitatea proteinuriei și cu gradul disfuncției renale. Depozite electronodense cu localizare la nivel mesangial sunt rar întâlnite în nefropatia membranoasă idiopatică, sugerându-se astfel ca mecanism etiopatogenic, formarea de complexe imune in situ- la nivel subepitelial și incapacitatea de migrare împotriva direcției filtrării urinii (Brenner & Rector’s the Kidney10).
Figura 5. Imagine de microscopie electronică ce evidențiază prezența depozitelor subepiteliale înconjurate de spike-uri, probabil un stadiu II de NM.
Simptomatologie.
Debutul nefropatiei membranoase este unul insidios, proteinuria variind de la minimă la cea de ordin nefrotic. Acesta este cea mai frecventă modalitate de prezentare la medic- 70-80% din pacienți. La momentul diagnosticului, 30% dintre bolnavi prezintă o proteinurie de peste 10g/zi, conform unui studiu al Medical Research Council (Mallick NP et al., 198316). De asemenea, se poate identifica și glicozurie, în absența hiperglicemiei, prin leziune tubulară renală consecutivă proteinuriei (Glomerulopatiile 20164).
Edemele se instalează progresiv, apărând în 75% dintre cazuri. Hipertensiunea arterială este mai rară, fiind prezentă la 13% până la 55% din pacienți la momentul prezentării (Brenner & Rector’s the Kidney10).
La majoritatea pacienților se identifică creșterea trigliceridelor (în 78% din cazuri), a colesterolului (90%) sau a ambelor (74%). Creșterea lipidelor serice este în relație cu scăderea albuminei și mai puțin cu severitatea proteinuriei. Este însoțită de anomalii ale particulelor de low density lipoprotein (LDL) și very low density lipoprotein (VLDL) care sunt crescute, în timp ce particulele mature HDL1 și HDL2, responsabile de efectul cardioprotector, scad. Astfel, raportul LDL/HDL crește. Având în vedere că cel mai adesea sindromul nefrotic este intens, hiperlipemia, hipercolesterolemia și hipoalbuminemia sunt marcate, iar complicațiile trombotice pot surveni încă de la prezentare.
La momentul diagnosticului, majoritatea pacienților prezintă o funcție renală normală sau ușor scăzută. Dacă apare un declin abrupt al acesteia sunt necesare investigații suplimentare, întrucât se pune problema unei asocieri cu glomerulonefrita proliferativă extracapilară, tromboza bilaterală de venă renală sau cu toxicitatea indusă medicamentos. Riscul de evoluție spre boală renală cronică este de 5-20% la 5 ani (Brenner & Rector’s the Kidney10).
Examenul sedimentului urinar poate evidenția hematurie microscopică la 30-50% din pacienți la momentul diagnosticului. Din contră, hematuria macroscopică este rară (4%), fiind mai frecventă la copii (20%) (Brenner & Rector’s the Kidney10). Mai pot fi identificați corpi granuloși și caracteristic: corpi grăsoși și incluziuni lipidice (Glomerulopatiile 20164).
Nivelurile serice de C3 și C4 sunt normale în cazul nefropatiei membranoase idiopatice. C5b-C9 urinar este crescut în perioadele de activitate ale bolii la anumiți pacienți (Cybulsky AV et al., 198617). Celelalte determinări serologice (anticorpii anti-VHB, -VHC, FR, anticorpii anti- ADN) sunt utile pentru a se realiza diagnosticul diferențial cu formele secundare de boală.
Determinarea dimensiunilor rinichilor este, de asemenea importantă atât pentru prognostic, cât și pentru stabilirea unei conduite terapeutice, întrucât dimensiunile sub 8 cm contraindică tratamentul imunosupresor (Glomerulopatiile 20164).
Diagnosticul pozitiv se pune pe baza prezenței următoarelor: sindrom nefrotic moderat- intens, edeme (75%), HTA (13-55%), hematurie microscopică (50%), în absența insuficienței renale la prezentare (80-90%) și cu complement seric normal. Biopsia renală este obligatorie. Prezența anticorpilor anti-PLA2R indică natura idiopatică a nefropatiei membranoase.
Avand in vedere ca specificitatea PLA2R Ab pentru leziunile tipice din NM este de aproape 100% si ca acestia nu se intalnesc la indivizi cu alte boli sistemice sau sanatosi s-a propus posibilitatea de a evita biopsierea renala in caz de serologie pozitiva. S-a observat, insa ca doar aproximativ 50-80% din pacientii diagnosticati cu NM primitiva au PLA2R Ab pozitivi. Au fost formulate trei explicatii pentru acest fapt: probele de laborator s-au recoltat cand pacientul a intrat in remisiune- in acest caz depozitele glomerulare de PLA2R orienteaza diagnosticul; determinarile serologice s-au efectuat intr-un stadiu mult prea incipient al bolii, inainte de a se realiza seroconversia- astfel, pentru pacientii PLA2R +, determinarea seriata a anticorpilor ar trebui facuta cel putin 3 luni; in al treilea rand, este posibil ca antigenul podocitar sa fie altul- THSD7A.
Conform anumitor studii prezenta anticorpilor anti-PLA2R exclude cauzele secundare de NM. Au fost raporatate, insa cazuri in care prezenta PLA2R la nivel glomerular s-a suprapus cu hepatita B, C sau sarcoidoza, sugerand faptul ca aceste boli ar induce stimularea raspunsului imun fata de antigenul podocitar.
Ca si algortim diagnostic, in cazul pacientilor la care este suspectata NM, unele studii recomanada determinarea PLA2R Ab si daca nu exista alte suspiciuni de etiologie de boala secundara si in contextul in care functia renala este normala sau doar usor scazuta, biopsia renala ar putea fi evitata.
THSD7A Ab au, de asemenea, o specificitate de 100% pentru leziunile din NM. S-a evidentiat o predominanta la femei si asocierea cu diverse malignitati: carcinom endometrial, de vezica urinara. S-a observat ca dupa initierea chimioterapiei, THSD7A Ab au scazut, la fel si proteinuria. Astfel, se considera ca sistemul imun ar recunoste initial THSD7A tumorale si apoi s-ar lega de cele glomerulare- din acest punct de vedere NM este secundara.
Au fost identificati pacienti cu depozite glomerulare atat de PLA2R, cat si de THSD7A. Sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili comportamentul fenotip al acestui tip de NM (An S. De Vriese el al., 201718).
Diagnostic diferențial.
În primul rând, trebuie excluse afecțiunile ce determină sindrom nefrotic. Acesta poate avea ca substrat glomerulopatii primitive, cum ar fi glomeruloscleroza focală și segmentară, nefropatia cu leziuni glomerulare minime și mai rar glomerulonefrita membrano-proliferativă sau nefropatia cu depozite mezangiale de IgA. Trebuie avute în vedere și cauzele de sindrom nefrotic secundar: incidența cea mai mare o au nefropatiile ereditare (sindrom Alport, boala Fabry) la copii și adulți tineri, colagenoze (LES, PR etc.) și diabet zaharat la adulți și respectiv amiloidoza și paraproteinemiile la vârstnici (Glomerulopatiile 20164). Deși elementele clinice și paraclinice orientează diagnosticul, el se stabilește cu certitudine după biopsie renală și examen histopatologic.
De asemenea, trebuie investigate cauzele secundare de boală, urmând ca diagnosticul de nefropatie membranoasă idiopatică să fie unul de excludere. Elementele clinice și testele serologice permit, într-o primă etapă, identificarea formelor secundare. Astfel, sunt indicate minimal: determinarea complementului seric ce este scăzut în cazul nefropatiei lupice sau infecției cu VHB, a anticorpilor anti- ADN dublu catenar- sugestivi pentru lupus și respectiv, teste pentru evidențierea unei eventuale infecții cu virus hepatitic B. Așa cum am arătat, determinarea prezenței anticorpilor anti-PLA2R este un argument important pentru forma idiopatică. Ulterior, examenul histopatologic permite identificarea anumitor aspecte ce pot sugera natura secundară a bolii. De exemplu, la microscopie optică, proliferarea mezangială (peste 8 celule într-un glomerul) poate indica un neoplasm, mai ales dacă anticorpii predominanți sunt de tip IG1 sau IG2. De asemenea, în formele secundare de boală se pot identifica complexe imune cu localizare mezangială sau atașate membranei bazale a tubilor. Microscopia electronică oferă informații cu exactitate legate de dispoziția depozitelor imune, de prezența structurilor tubulo-reticulare în podocite- sugestivă pentru lupus sau nefropatiei asociate infecției HIV (Glomerulopatiile 20164).
În cazul pacienților peste 60 ani, nefropatia membranoasă este asociata cu neoplaziile- mai frecvent de colon și plămân la 20-30% dintre pacienți (Brenner & Rector’s the Kidney10). În urma unui studiu realizat în Franța ce a inclus 240 pacienți, s-a observat că incidența cancerului a fost semnificativ mai mare la cei diagnosticați cu nefropatie membranoasă, comparativ cu populația generală. În aproximativ jumătate din cazuri, tumora era asimptomatică și a putut fi detectată în urma investigațiilor demarate după identificarea nefropatiei membranoase. Cele mai frecvente neoplazii au fost cele de plămân și prostata, incidența lor crescând cu vârsta (Lefaucheur C et al., 200619).
Așadar, în cazul pacienților vârstnici diagnosticați cu nefropatie membranoasă se impune efectuarea unui screening (investigatii imagistice, colonoscopie) în vederea descoperirii unei neoplazii latente, nu numai la prezentare, ci și pe termen lung, în cadrul unui proces de follow-up.
Evoluție. Complicații.
Istoria naturală a nefropatiei membranoase idiopatice este caracterizată de apariția de remisiuni spontane- complete sau parțiale (30%), recăderi cu revenirea simptomatologiei (30%) sau de pesisistența sindromului nefrotic (30%). O treime dintre pacienți ajung în stadiul de boală renală cronică și vor necesita tratament subtitutiv renal (KDIGO, 201220).
Remisiunea totală este definită prin scăderea proteinuriei sub 300mg/zi, la un bolnav cu creatinină și albumină serice normale la două determinări la interval de o săptămână. Remisiunea partială este caracterizată de reducerea proteinuriei sub 3.5g/zi și de scăderea cu minim 50% față de proteinuria maxim înregistrată, în condițiile ameliorării sau normalizării creatininei și albuminei serice (Glomerulopatiile 20164). Remisiunile spontane apar, de obicei după 12 luni de evoluție a bolii, dar pot fi și tardive- după 18-24 luni.
În urma unui studiu asupra prognosticului a 100 de pacienți netratați, diagnosticați cu nefropatie membranoasă și urmăriți pe o perioadă de 10 ani s-a observat că 30% dintre aceștia au prezentat o deteriorare a funcției renale la 8 ani de follow-up. Pe de altă parte, dintre cei 62% din pacienți care prezentau proteinurie de rang nefrotic la momentul diagnosticului, 50% au intrat în remisiune spontană după 5 ani (figura 6) (Schieppati A,et al., 199321).
Figura 6. Evoluția a 100 de pacienți cu nefropatie membranoasă netratați (Schieppati A,et al., 199321).
În cadrul unui studiu multicentric al GLOSEN (Spanish Group for the Study of Glomerular Disease) a fost urmărită evoluția sindromului nefrotic la 328 de pacienți cu nefropatie membranoasă idiopatică. Doar 219 (66.7%) dintre aceștia au primit tratament cu inhibitori de enzimă de conversie sau sartani. 104 pacienți (31.7%) au intrat în remisiune spontană, iar 50% dintre aceștia au prezentat remisiune completă. S-a observat că timpul necesar ca pacienții să atingă acest status a fost de 14.7 luni pentru cea partială și 38.5 luni pentru cea completă. Remisiunea spontană s-a asociat cu un prognostic pe termen lung foarte bun, pe când în caz contrar, a crescut riscul de dializa cu 18.7% și de deces cu 10.7%. Conform acestui studiu, valoarea inițială a creatininei, gradul proteinuriei la momentul diagnosticului, beneficierea de tratament cu inhibitori de enzimă de conversie sau sartani, precum și o scădere cu peste 50% a valorii proteinuriei în primul an de follow-up sunt factori predictivi ai intrarii în remisiune (Polanco N et al., 201022).
Complicațiile ce survin în evoluția nefropatiei membranoase sunt dependente, în general, de severitatea sindromului nefrotic. Hiperlipemia asociată acestuia duce la creșterea riscului cardiovascular. Astfel, comparativ cu populația generală, riscul de infarct miocardic este de 5 ori mai mare, iar cel de deces de cauză coronariană, de aproape 3 ori mai mare (Ordoñez JD et al., 199323). În plus, interferă cu agregabilitatea plachetară, inhibă fibrinoliza prin intermediul lipoproteinei (a), ceea ce contribuie la amplificarea tulburărilor de coagulare.
Complicațiile trombotice (mai ales la nivelul venelor renale) apar precoce în evoluție. Statusul de hipercoagulabilitate prezent la acești pacienți se datoarează unui dezechilibru în balanța factorilor procoagulanți ce cresc (în special fibrionogenul) și anticoagulanți ce scad (antitrombina III). În sindroamele nefrotice severe, staza venoasă ce apare consecutiv reducerii volumului circulant, accentuată de imobilizare și de tratamentul diuretic, este un alt mecanism al apariției trombozei. Consecutiv scăderii nivelului de plasminogen și a unora dintre activatorii săi (tPA)- prin pierdere urinară și cresterii unora dintre inactivatori (α2 macroglobulina, lipoproteina (a)- prin exces de sinteză hepatică, apare un deficit în fibrinoliză. Acesta, alături de creșterea agregabilității plachetare și a vâscozității sangvine reprezintă alți factori determinanți ai hipercoagulabilității în nefropatia membranoasă. De asemenea, trebuie avute în vedere și posibile mecanisme imunologice ce activează cascada coagulării, precum și efectul protrombotic al corticoterapiei (Ismail G, 201324).
În cazul nefropatiei membranoase, spre deosebire de celelalte boli caracterizate de sindrom nefrotic, riscul de apariție al trombozei venelor renale este mai mare, variind între 5% și 63% (Wagoner RD et al., 198325). De cele mai multe ori, aceasta este silențioasă, iar o posibilă modalitate de debut poate fi un trombembolism pulmonar. Riscul de evenimente trombembolice este mai mare dacă nivelul albuminei serice este sub 2.5 g/dL, survenind la aproximativ 40% dintre pacienți (Glassock RJ, 200726). Având în vedere aceste considerente se impune terapie anticoagulantă profilactică pacienților cu sindrom nefrotic sever și nefropatie membranoasă.
O altă complicație a sindromului nefrotic este reprezentată de infecții. Incidența lor a fost corelată cu intensitatea acestuia, urmărindu-se: nivelul creatininei(peste 2mg/dL), al colesterolului, al IgG(sub 600mg/dL) și al proteinuriei. Apariția lor este cauzată de hipogamaglobulinemie (datorată pierderilor pe cale urinară), de scăderea nivelului unor fracțiuni ale complementului(factorul B) sau de deprimarea imunității celulare. De asemenea, infecțiile par a fi favorizate si de intensitatea edemului care poate produce leziuni ale pielii și acumulări de lichid la nivelul seroaselor. Nu în ultimul rând, trebuie avut în vedere că și tratamentul de care beneficiază pacientul cu imunosupresoare și corticoizi amplifică acest risc (Glomerulopatiile 20164).
Injuria acută renală poate fi determinată de hipovolemie, de leziunile induse de proteinuria intensă, de anumite medicamente(diuretice) sau de tromboza venelor renale. De asemenea, intra în discuție și posibilitatea suprapunerii cu alt tip de glomerulopatie.
Factori de prognostic clinici și histopatologici.
În vederea stabilirii prognosticului și a conduitei terapeutice specifice fiecarui bolnav este necesară realizarea unei stratificări în funcție de riscul de evoluție spre boală renală cronică. Se consideră ca având un risc crescut, bărbații de vârstă avansată, cu hipertensiune arterială necontrolată medicamentos, cu durată îndelungată a nefropatiei membranoase caracterizată de scăderea funcției renale la debut, proteinurie masivă (>8 g/zi) și persistența sindromului nefrotic. Proteinuria și rata filtrării glomerulare la momentul diagnosticului și urmărite minim 6 luni sunt parametrii de prognostic actualmente validați (Tabel 1) (KDIGO, 201220, Brenner & Rector’s the Kidney10).
Tabel I. Stratificarea în funcție de riscul de evoluție spre boală renală cronică a bolnavilor diagnosticați cu nefropatie membranoasă (Glomerulopatiile 20164).
S-a observat că proteinuria persistentă de peste 8g/zi, urmărita timp de 6 luni, se asociază cu un risc de a dezvolta boală renală cronică de 75%. Riscul coboară la 50% pentru o proteinurie de 6g/zi.
De asemenea, obținerea remisiunilor spontane sau induse terapeutic, numărul recăderilor, precum și gradul de rezistență la tratament au o valoare prognostică însemnată. S-a constatat, în cazul obținerii remisiunilor, chiar induse de tratament, un risc nul de inițiere al dializei pentru cele totale și de 10% pentru cele parțiale. În cazul în care acestea nu se pot obține riscul crește la 50%. Cele mai multe recăderi apar în primii 5 ani, indiferent dacă remisiunea a fost spontană sau indusă terapeutic. Rezistența la tratament apare la 20-30% dintre pacienți si este un marker de prognostic negativ, greu de manageriat (KDIGO, 201220).
Avand in vedere variabilitatea nivelurilor proteinuriei in evolutia bolii si durata mare de timp intre modificarea acesteia si end-point-uri acceptate: ESRD s-a propus ca marker prognostic durata de mentinere a remisiuni. In cadrul unui studiu de cohorta, 376 pacienti diagnosticati cu NM idiopatica ce au intrat in remisiune au fost urmariti de la acest moment la 3,6,12 si 24 luni. S-au urmarit: durata de mentinere a unei remisiuni complete, partiale, end-point-ul find: ESRD sau reducerea sub 50% a RFG. Astfel, s-a observat ca mentinerea remisiunii bolii se asociaza cu scaderea probabilitati de a ajunge la ESRD. Chiar si pacientii care au prezentat remisiuni mai scurte de 3 luni au prezentat un prognostic mai bun comparativ cu cei ce au avut recadere (Daniel C. Cattran el al., 201727).
În cadrul unui studiu prospectiv, s-a evidențiat faptul că excreția urinară a β2-microglobulinei de peste 0.5 µg/min și a IgG mai mare de 250 mg/zi se asociază cu scăderea ratei de filtrare glomerulare la 57 de pacienți cu funcție renală anterior normală. Astfel, β2-microglobulina a fost propusă ca indicator al riscului de declin al funcției renale, având în vedere sensibilitatea ei de 88% și specificitatea de 91% ca marker prognostic. Acest test are însă, o utilitate restrânsă din cauza problemelor de dozare (Branten AJ et al., 200528).
Avand in vedere ca exista o intarziere intre aparitia modificarile imunologice si clinice (de aproximativ 8 luni) si ca nivelul proteinuriei sau al creatininei serice nu corespunde cu statusul de boala activa imunologic sau cu gradul de ireversibilitate al leziunilor podocitare, se subliniaza valoarea prognostica a determinarii in dinamica a titrului de PLA2R Ab. Astfel, un tritru mare al acestor anticorpi este asociat cu recaderea bolii si cu pierderea progresiva a functiei renale, facand necesara instituirea terapiei imunosupresive. In caz contrar, este recomandat tratament conservator.
Titrul anticopilor la finalul terapiei poate de asemenea orienta spre o posibila evolutie a bolii. Astfel, disparitia lor se coreleaza cu ramanarea in remisiune timp de 5 ani. In cazul in care se deceleaza o scadere <50%, probabil este vorba de o boala rezistenta. Reemergenta anticorpilor precede recaderea clinica cu aproximativ 3 luni. De asemenea, dupa transplant renal s-a observat ca persistenta sau reapartitia PLA2R Ab orienteaza spre o boala recurenta (An S. De Vriese el al., 201718).
S-a observat că titrul acestora măsurat la momentul prezentării nu ar avea utilitate clinică prognostică, pe când dozarea ulterioară ar putea duce la identificarea pacienților la care este cel mai probabil să apară remisiune spontană (Perrine Jullien et al., 201729).
De asemenea,determinarea epitopilor implicati in raspunsul imun orienteaza spre o posibila evolutie a bolii. Astfel, cu cat PLA2R Ab sunt mai specifici domeniului terminal, bogat in cisteina a PLA2R cu atat creste probabilitatea aparitiei unei remisiuni spontane (An S. De Vriese el al., 201718).
De asemenea, se subliniaza importanta de a evolua atat titrul anticorpilor anti-PLA2R (SAb), cat si depozitele glomerulare de PLA2R (GAg) pentru a obtine informatii suplimentare cu privire la diagnosticul, raspunsul la tratament si evolutia NM. Astfel, in urma analizei combinate a SAb si a GAg in cadrul unui studiu pe 572 pacienti s-a observat ca: 68.5% aveau anticorpi detectabili (SAb+), 98.7% dintre acestia si 70.6% dintre pacientii fara anticorpi detectabili (SAb-) aveau depozite antigenice (GAg+). Comparativ cu pacientii la care SAb-, cei ce prezentau SAb+/GAg+ au avut un nivel al proteinuriei mai mare (p<0.001) si un prognostic mai prost in ceea ce priveste obtinerea remisiunii (p<0.001). Astfel, se considera ca SAb este un biomarker mai sensibil in ceea ce priveste activitatea, severitatea si gradul de raspuns la terapie al bolii.
Ar putea fi considerati pacientii SAb-/GAg+ intr-un stadiu incipient al bolii? In cazul pacientilor la care dupa a doua biopsie s-a evidentiat absenta sau scaderea SAb, GAg a avut acelasi trend, sublinindu-se faptul ca dupa inhibarea producerii de autoanticorpi (dupa tratament sau spontan), GAg scade sau dispare. Au fost, insa si pacienti la care evolutia a fost invers proportionala. Sunt necesare studii suplimentare pentru a explica mecanismele implicate.
Dintre cei 53 pacienti care au fost SAb-/GAg-, 4 dintre ei prezentau depozite glomerulare de THSD7A.
In cazul a 52 pacienti au fost repetate biopsiile renale si s-a evidentiat faptul ca cei ce nu au intrat in remisiune au avut un SAb mai mare la momentul primei biopsii comparativ cu cei ce au intrat in remisiune (p=0.001). De asemenea, in cazul acestora din urma s-a observat o scaderea in SAb. Diferente asemanatoare s-au observat si in cazul GAg. Astfel, s-a evidentiat ca find un marker de predictiei al recaderii: persistenta GAg (Hua-Zhang Oil el al., 201630).
Din punct de vedere histopatologic, stadiile III și IV caracterizate la microscopie electronică, leziunile tubulointerstițiale cronice de tipul atrofiei tubulare, fibrozei interstițiale, și cele glomerulare severe (glomeruloscleroză focală sau segmentară) au un risc de evoluție spre boală renală cronică mai mare.
Tratament.
Obiectivele tratamentului în nefropatia membranoasă constau în evitarea sau minimalizarea complicațiilor sindromului nefrotic, precum și în prevenirea evoluției către insuficiență renală.
După confirmarea diagnosticului prin biopsie renală și excluderea unor cauze secundare de boală (infecții- VHB, VHC; colagenoze- lupus, neoplazie, medicamente- AINS, trimetadiona), pacientul trebuie încadrat într-una dintre cele trei clase de risc, în urma evaluării timp de 6-12 luni a proteinuriei și creatininei serice. În acest timp, va beneficia de tratament conservator, după cum urmează.
Administrarea antagoniștilor sistemului renină-angiotensină-aldosteron (inhibitori ai enzimei de conversie sau blocanți ai receptorilor angiotensinei) se face pentru efectul lor antihipertensiv și antiproteinuric, evident după 2 luni de tratament. Țintele tratamentului sunt o tensiune arterială sub 125/75mmHg (140/80 mmHg la pacienții peste 70 de ani) și o proteinurie sub 0.5g/zi (sau sub 3.5g/zi și o reducere de 50% față de valoarea inițială). Acesta este indicat bolnavilor cu risc mic-mediu de evoluție spre boală renală cronică, fără complicații severe ale sindromului nefrotic în perioada de evaluare a riscului (KDIGO, 201220). S-a observat că administrarea de rutină a acestor compuși crește frecvența de apariție a remisiunilor spontane în nefropatia membranoasă idiopatică (McQuarrie EP et al, 201231). În cazul în care nu s-a putut realiza controlul tensiunii arteriale, se va recurge la asocieri cu diuretice (de ansă, tiazidice, antialdosteronice)- ce au avantajul că acționează și asupra edemului din sindromul nefrotic sau cu alte, antihipertensive (calciu-blocante sau beta-blocante) (Glomerulopatiile 20164).
Statinele sunt indicate pentru controlul hiperlipemiei (colesterol total <200mg/dL; trigliceride serice <150mg/dL), dar și pentru efectele lor pleiotrope (Glomerulopatiile 20164).
Profilaxia cu anticoagulante se realizeză în cazul sindromului nefrotic sever (albumină serică sub 2-2,5g/dL, proteinurie peste 10g/dL) sau dacă sunt asociați și alți factori de risc trombotic (antecedente de trombembolism, insuficiență cardiacă clasa III-IV NIHA, postchirurgie, imobilizare, obezitate morbidă) (KDIGO, 201220; Ismail G et al, 201324).
Pacienții cu risc scăzut de progresie spre boală renală cronică vor fi monitorizați lunar timp de 3 luni. Dacă după acest interval, apare remisiunea spontană sau proteinuria are tendință la scădere, tratamentul va fi continuat, urmând ca aceștia să fie monitorizați la 3 luni în primul an, apoi anual timp de 5 ani. Dacă însă, pacienții nu răspund sau trec într-o clasă de risc superioară este indicată terapia cu imunosupresoare.
Conform ghidului “Kidney Disease: Improving Global Outcomes”, indicațiile tratamentului imunosupresor sunt următoarele:
Proteinurie > 4g/24h sau persistența acesteia >50% din valoarea bazală, ce nu se reduce progresiv sub tratament antihipertensiv și antiproteinuric pe durata monitorizării de minim 6 luni;
Prezența de simptome severe ale sindromului nefrotic, debilitante sau amenințătoare de viață;
Creșterea creatininei serice cu minim 30% în interval de 6-12 luni de la diagnostic (care nu este explicată prin apariția unor complicații suprapuse), dar cu RFG > 30 ml/min/1,73m2.
Contraindicațiile acestuia sunt următoarele:
Creatinina persistent crescută >3,5 mg/dl sau RFG <30 ml/min/1,73m2 și reducerea dimensiunilor rinichilor < 8 cm;
Prezența de infecții severe sau amenințătoare de viață (KDIGO, 201220).
Tratametul va fi inițiat conform schemei Ponticelli, dar în funcție de situația clinică pot fi considerate și alte alternative după cum urmează.
Efectul corticoterapiei în monoterapiei este actualmente, încă dezbătut. Trei studii randomizate realizate în țările vestice sugerează faptul că corticoterapia are același efect ca și terapia simptomatică în nefropatia membranoasă idiopatică (KDIGO, 201220). Pe de altă parte, un studiu japonez susține că administrarea de steroizi (40-60mg/zi prednison peste 4 săptămâni) este asociată cu un risc de evoluție spre boală renală cronică semnificativ mai mic decât în cazul tratamentului conservator (Shiiji H et al., 200432). Conform datelor furnizate de diverse studii clinice, utilizarea corticosteroizilor în monoterapiei nu este recomandată.
Schema Ponticelli este recomandată de primă intenție ca tratament imunosupresor, având cea mai mare fundamentare în studii, inclusiv de lungă durată (KDIGO, 201220). Aceasta este indicată pacienților cu proteinurie de rang nefrotic și cu funcție renală normală sau ușor scăzută, dar cu RFG >30 ml/min/1.73 m2.
Constă în administrarea de corticosteroizi și agenți alchilanți (ciclofosfamidă sau clorambucil) timp de 6 luni, alternativ câte o luna, în felul următor:
MPN 1g/zi i.v, 3 zile + PN 0,5 mg/kg/zi oral, 27 zile (lunile 1,3,5)
CHB 0,15-0,2mg/Kg/zi oral sau CCF 2 mg/kg/zi oral, 30 zile (lunile 2,4,6)
Acest regim terapeutic permite obținerea unei remisiuni complete sau parțiale, precum și stabilizarea sau chiar îmbunătățirea funcției renale. Dezavantajele constau în apariția de reacții adverse de tipul: infecțiilor oportuniste, sterilitate, cistită hemoragică, neoplazii (hematologice sau ale tractului urinar la doze cumulative mai mari de 36g sau hepatită toxică. Așadar, este necesară evaluarea balanței risc/beneficiu a acestei alternative terapeutice și individualizarea terapiei (Glomerulopatiile 20164).
Inhibitorii de calcineurină și corticozii reprezintă o variantă de tratament imunosupresor de linia a doua, ce este administrat ca alternativă la schema Ponticelli, în cazul refuzului acesteia sau în prezența de contraindicații: leucopenie- sub 4000-mm3, infecții active, cancere sau în cazul în care creatinina serică este mai mare de 3,5 mg/dl. Acestă asociere pare a fi eficientă și la bolnavii care nu au răspuns la ciclofosfamidă- corticoizi (KDIGO, 201220).
Asocierea ciclosporină (sau tacrolimus) cu doze mici de prednison, administrată timp de 6 luni a avut ca rezultat obținerea de remisiuni în 80% din cazuri, dar cu o rată de recăderi foarte mare în primele 6 luni de la întreruperea tratamentului (13-50%). Astfel este indicată prelungirea acestuia la 1-2 ani pentru bolnavii responsivi. S-a observat că rata de remisiuni a crescut de la 50% la 6 luni la 80% la 18 luni (Chen M et al., 201033).
Strategia potrivită de tratament în nefropatia membranoasă ar putea fi reprezentată inițial de administrarea de inhibitori de calcineurină și corticoizi, crescând dozele progresiv până la atingerea nivelelor plasmatice și menținându-le timp de 6 luni. Dacă apare o scădere a proteinuriei cu 30-50%, tratamentul este continuat cu doze reduse, timp de 12 luni. Dozele recomandate sunt următoarele:
pentru Ciclosporină- 3,5– 5 mg/kg/zi oral în 2 doze egale la 12 ore cu un nivelul seric de 125-175 ng/ml
pentru Tacrolimus- 0,05–0.075 mg/kg/zi oral în 2 doze egale la 12 ore cu un nivel seric de 6-10 ng/ml.
Și în cazul acestei scheme sunt prezente reacții adverse precum nefrotoxicitatea, hepatotoxicitatea, riscul de apariție al complicațiilor infecțioase sau de a induce/ agrava o hipertensiune arterială. De asemenea, ciclosporina poate determina hipercolesterolemie sau hipertrofie gingivală. Altenativa de tratament rămâne schema Ponticelli (Glomerulopatiile 20164).
Asocierea micofenolat mofetil-corticozi este indicată pacienților cu intoleranță sau rezistență la alte imunosupresoare sau în clasa de risc mare, fiind utilizată rar din cauza frecvenței crescute de apariție a recăderilor la întreruperea tratamentului. Doza utilizată este de 1g de două ori pe zi, 9-12 luni, asociat cu metilprednisolon 1g/zi trei zile în lunile 1, 3 și 5 și cu prednison po 0,5mg timp de 6 luni, cu scădere progresivă cu 5mg/săptămână (Glomerulopatiile 20164).
Rituximabul se administrează exclusiv în nefropatia membranosă idiopatică, fiind un anticorp monoclonal antiCD20 care induce depleția limfocitelor B cu scăderea sintezei de anticorpi anti-PLA2R. Doza recomandată este de 375mg/priză odată pe săptămână iv, 4 săptămâni la rând, repetat după 6 luni (Glomerulopatiile 20164). Deși rezultatele acestui tratament sunt promițătoare (rata de remisiuni spontane sau parțiale este de 60-80%, de recăderi de 10-13% (Cravedi P et al., 201134) și este bine tolerat de pacient), din cauza experienței reduse, a unor studii mici de evaluare a eficacității, a lipsei de cuantificare a efectelor nocive pe termen lung și al costului ridicat, acest tratament nu este recomandat de primă intenție. El rămâne o alternativă în cazul rezistenței la alte terapii (KDIGO, 201220).
Administrarea de ACTH sintetic (tetracosactid) a dus la obținerea de remisiuni în 87% din cazuri la 21 luni în cadrul unui studiu randomizat (Ponticelli C et al., 200635), însă aceste rezultate au fost ceva mai slabe (44% remisiuni, 43% recăderi) în cazul pacienților încadrați în clasa de risc mare de progresie spre boală renală cronică (Hofstra J et al., 201136). Dezavantajele alegerii acestui tratament constau în apariția reacțiilor adverse de tipul retenției hidrosaline, hipopotasemiei și rata mare de apariție a recăderilor la întreruperea tratamentului, așa cum am arătat. Doza recomandată este de 1mg im de două ori pe săptămână, 1 an (Glomerulopatiile 20164).
În concluzie, în cazul pacienților cu risc moderat sau mare de progresie spre boală renală cronică, precum și în cazul prezenței de complicații ale sindromului nefrotic se începe terapia imunosupresivă. De primă intenție este recomanadată asocierea corticozi-ciclofosfamidă timp de 6 luni (schema Ponticelli) sau corticoizi-ciclosporină timp de 6 luni în funcție de situația clinică.
Monitorizarea tratamentului va fi la 1-3 luni, urmărindu-se apariția de efecte adverse, iar rezultatele vor fi evaluate la 6 luni. În cazul schemei cu Ciclofosfamidă, dacă s-a obținut remisiunea, tratamentul este oprit și se continuă monitorizarea la 3 luni în primul an și apoi la 6 luni în următorii 4 ani. În cazul aparției primei recăderi se poate repeta schema Ponticelli, dar în eventualitatea recurenței se ia în discuție trecerea la ciclosporină.
În cazul asocierii corticoizi-ciclosporină, apariția remisiunii la 6 luni impune continuarea terapiei, cu doze mici, timp de încă 6-24 luni, monitorizându-se funcția renală la 1-3 luni. Prima recădere va fi tratată cu aceeași schemă, în timp ce repetarea sau apariția reacțiilor adverse de tipul nefrotoxicității impune trecerea la schema Ponticelli sau la alte scheme alternative (KDIGO, 201220; Glomerulopatiile 20164).
În ceea ce privește tratamentul destinat persoanelor vârstnice, dozele de metilprednisolon și ciclofosfamidă vor fi înjumătățite, iar ciclosporina va fi utilizată doar dacă RFG este peste 60ml/min. Paciențiilor cu afectare importantă a funcției renale (creatinină serică peste 3,5mg/dL, eRFG sub 30mL/min și rinichi sub 8cm) li se va administra doar tratament conservator, iar în cazuri extrem de severe se poate ajunge la nefrectomie “farmacologică” (ce se referă la administrarea în doze mari de antagoniști ai sistemului renină-angiotensină-aldosteron) și dializă, embolizarea arterelor renale sau nefrectomie propriu-zisă. În cazul în care apare o degradare rapidă a funcției renale trebuie decelată și tratată cauza: toxicitate a medicației, injurie ischemică acută sau prin proteinurie, hipovolemie, tromboză de venă renală etc (Glomerulopatiile 20164).
II. PARTEA PERSONALĂ
OBIECTIVELE STUDIULUI
Având în vedere aspectele motivaționale prezentate mai sus, principalele obiective urmărite vor fi structurate în felul următor:
Obiective principale:
-Evaluarea corelației între parametrii histologici evaluați: atrofie tubulară, fibroză interstițială, glomeruloscleroză și arterioloscleroză, precum și stadiul NM stabilit la ME și prezența răspunsului la tratament al pacientului;
-Evaluarea corelației între gradul proteinuriei la momentul diagnosticului și prezența răspunsului la tratament al pacientului evaluat la 1 an;
-Evaluarea corelației între valoarea eRFG la momentul diagnosticului și prezența răspunsului la tratament al pacientului evaluat la 1 an;
-Evaluarea corelației între titrul Ac anti PLA2R la momentul diagnosticului și prezența răspunsului la tratament al pacientului evaluat la 1 an.
Obiective secundare:
– Evaluarea corelației între titrul Ac anti PLA2R la baseline și stadiul BCR stabilit în funcție de valoarea eRFG de la baseline;
-Analiza descriptivă a parametrilor clinicobiologici, histologici și terapeutici ai NM și a corelațiilor dintre aceștia.
MATERIALE ȘI METODE
2.1. Criterii de includere în studiu
Am efectuat un studiu retrospectiv de tip observațional descriptiv a 27 de pacienți. Perioada de includere a fost stabilită pe durata unui an din momentul biopsiei pacientului respectiv, momentele de urmărire alese fiind la 3,6 și 12 luni.
Criteriile de includere în studiu au fost:
Pacienții cărora le-a fost efectuată biopsia renală;
Diagnosticul histologic să fie de NM primitivă.
Criteriile de excludere din studiu au fost:
Pacienții biopsiați, dar pentru care nu au fost disponibile date privind parametrii clinicobiologici în sistemul Hipocrate. Astfel din totalul inițial de 35 de pacienți, din studiu a fost exclus un număr de 8 pacienți.
Fig 7: Numărul pacienților incluși în studiu și perioada lor de urmărire.
2.2. Protocol de studiu
Studiul s-a realizat în cadrul Institutului Clinic Fundeni, pe secția de Nefrologie. Colectarea și înregistrarea datelor s-a realizat retrospectiv cu ajutorul datelor înregistrate în programul Hipocrate. Acestea au fost structurate în felul următor:
Date epidemiologice (sex, vârstă);
Antecedente personale patologice;
Data efectuării biopsiei renale;
Date paraclinice:
Valoarea TA (mmHg);
Prezența hematuriei microscopice (elemente/µl) la momentul biopsiei renale și la 6 luni;
Valoarea fibrinogenului (mg/dl);
Valorile creatininei serice (mg/dl), eRFG-ului (ml/min), albuminei serice (g/dl), proteinuriei (g/24h) la momentul biopsiei renale, 3,6 și 12 luni;
Estimarea RFG s-a realizat plecând de la creatinina serică, vârstă, sex și etnie, variabile ce au fost introduse în formula CKD EPI 2012 (http://ckd-epi.com).
De asemenea, a fost evaluat prognosticul bolii cronice de rinichi în funcție de rata de filtrare glomerulară (ml/min) și de nivelul proteinuriei (g/24h), conform criteriilor stabilite de ghidul KDIGO 2012.
Valorile Ac. anti PLA2R (RU/ml) la momentul biopsiei renale;
Date histologice
Stadiul NM confrom ME;
Intensitatea IgG la imunoflorescență cuantificată ca absent, slab, moderat sau intens pozitiv;
Prezența sau absența glomerulosclerozei;
Fibroza interstițială cuntificată ca absentă, discretă sau moderată;
Atrofia tubulară cuantificată ca prezența sau absența tubilor atrofici;
Prezența sau absența arteriolosclerozei;
Tipul de imunosupresie de care a beneficiat pacientul:
Schema Ponticelli;
Corticoizi + Ciclosporină;
Ciclofosfamidă în puls + Ciclosporină;
Ciclofosfamidă;
Ciclosporină;
MMF;
Rituximab.
Tipul de răspuns la tratament al pacientului: remisiune completă, parțială, recădere sau persistența sindromului nefrotic și durata în luni până la obținerea acestuia;
Acestea sunt definite astfel:
Remisiunea totală este definită prin scăderea proteinuriei sub 300mg/zi, la un bolnav cu creatinină și albumină serice normale la două determinări la interval de o săptămână.
Remisiunea parțială este caracterizată de reducerea proteinuriei sub 3.5g/zi și de scăderea cu minim 50% față de proteinuria maxim înregistrată, în condițiile ameliorării sau normalizării creatininei și albuminei serice (Glomerulopatiile 20164).
Prezența sau absența răspunsului imunologic.
Acesta este definit ca o scădere cu minimum 50% a valorii Ac. anti PLA2R.
2.3. Prelucrarea statistică a datelor
End-pointul studiului este reprezent de prezența sau absența remisiunii- totale sau parțiale la 12 luni de urmărire.
Pacienții au primit informații despre protocolul studiului și li s-a solicitat consimțământul informat. Evaluarea în cadrul acestui studiu a fost efectuată cu acordul medicului curant.
Datele colectate au fost stocate în format electronic într-un fișier SPSS care a inclus toate variabilele urmărite.
Variabilele continue sunt exprimate ca medie ± deviație standard, iar cele discontinue ca număr (procent). Variabilele non-parametrice au fost exprimate ca valoare mediană și quartile. În cazul variabilelor continue, diferența dintre grupuri a fost evaluată prin testul t Student. Variabilele categorice au fost comparate prin testul χ2.
Pentru evidențierea unor comparații și asocieri între parametrii studiați s-a folosit analiza de regresie lineară, iar coeficienții de corelație au fost calculați prin metoda Pearson.
Pentru a studia asocierea concomitentă a mai multor factori cu prognosticul pacientilor s-a utilizat analiza multivariantă de tip Cox. Rezultatele au fost exprimate ca hazard ratio (HR) cu un interval de confidență de 95% (95%CI).
Probabilitatea “p” de respingere a ipotezei nule (pragul de semnificație statistică) a fost stabilit la 0,05. Valori ale p <0,05 au fost considerate semnificative statistic.
In cadrul studiului efectuat, analiza statistică a datelor și reprezentările grafice au fost realizate cu ajutorul programelor Excel și SPSS 17 pentru Windows (SPSS Inc., Chicago, Illinois).
REZULTATE
3.1. Analiza descriptivă
Din totalul de 27 de pacienți se observă că NM apare predominant la sexul masculin (78%), comparativ cu sexul feminin (22%) și mai ales dupa vârsta de 50 de ani (63%).
Hipertensiunea este prezentă la 20 de pacienți (74%).
Examenul sedimentului urinar relevă prezența hematuriei microscopice, evaluate la baseline, la 17 pacienți (63%).
PARAMETRII BIOLOGICI
În ceea ce privește valoarea proteinuriei de la baseline, majoritatea pacienților (52%) aveau valori cuprinse între 4-8g/zi (<4 g/zi- 15%; >8g/zi-33%). Această predominență s-a menținut și la 3 luni- 45% (<4 g/zi-33%; >8g/zi-22%).
Fig 8: Evoluția valorilor proteinuriei la baseline și la 3 luni.
Din totalul de 25 de pacienți urmăriți la 6 luni, 56% din pacienți au proteinurie sub 4g/zi (4-8g/zi-36%; >8g/zi-8%). La 12 luni, din totalul de 23 de pacienți urmăriți 74% se situează în acest interval (4-8g/zi-17%;>8g/zi-9%).
Fig 9: Evoluția valorilor proteinuriei la 6 și 12 luni.
La M0, 78% din pacienți prezintă valori normale ale creatininei serice, iar 22% au valori mai >1.3 mg/dl. La 12 luni, dintr-un total de 24 de pacienți urmăriți, se observă o diminuare a acestei diferențe (creatinina normala- 54%, >1.3 mg/dl- 46%).
Fig 10: Evoluția valorilor creatininei la baseline și la 12 luni.
La M0, distribuția pacienților conform eRFG este următoarea: G1- 45%, G2-34%, G3b- 7%, G4- 7%, G5- 7%. Categoriile de eRFG au fost stabilite conform ghidului KDIGO 2012.
Fig 11: Stadiile BCR stabilite la baseline.
La 12 luni, dintr-un total de 24 de pacienți urmăriți, se observă creșterea numărului de pacienți încadrați în stadiile G3a, G4 și G5 (G1: 33%, G2:25%, G3a:17%, G4:17%, G5:8%).
Fig 12: Stadiile BCR stabilite la 12 luni.
În vederea stabilirii prognosticului, pentru fiecare pacient s-a stabilit o anumita categorie de risc a BCR, utilizând ca și parametrii proteinuria și eRFG (conform KDIGO). Acest fapt a putut fi realizat pentru 25 de pacienți și datele rezultate au fost următoarele:
Risc foarte mare-5 pacienți (20%);
Risc mare-5 pacienți (20%);
Risc mediu-11 pacienți (44%);
Risc mic-4 pacienți (16%).
Fig: Categorii de risc în Boala cronică de rinichi.
La M0, 19% din pacienți prezintă valori normale ale albuminei serice, iar 81% au valori mai <3.5 g/dl. La 12 luni, dintr-un total de 24 de pacienți urmăriți, se observă o creștere a acestei diferențe (albumina normală- 62%, <3.5 g/dl- 38%).
Fig 13: Evoluția valorilor albuminei serice la baseline și la 12 luni.
În serul a 14 pacienți (78%) au fost identificați Ac anti PLA2R. Dintre aceștia răspunsul imunologic a fost înregistrat la 5 pacienți (28%).
PARAMETRII HISTOLOGICI
Pentru 23 de pacienți a fost realizată stadializarea NM confom aspectului histologic de la ME. Astfel, 17 % din pacienți (4) au fost încadrați ca având NM stadiu I, 22% (5)- NM stadiu II, 52% (12)- NM stadiu III, 9% (2)- NM stadiu IV.
Fig 14: Stadializarea NM.
Pentru 22 de pacienți (88%), dintr-un total de 25 de pacienți, pentru care a fost evaluată la imunoflorescență prezența IgG, acestea au fost intens pozitive.
70% din pacienți nu au prezentat GS, iar din cei 30% care au prezentat- 50% au avut GS la peste jumătate din glomeruli.
59% din pacienți nu au prezentat fibroză interstițială, iar din cei 41% care au prezentat- 45% au avut fibroză discretă și 55% moderată.
55% din pacienți au prezentat atrofie tubulară, iar 45% nu.
37% din pacienți au prezentat arterioloscleroză, iar 63% nu.
PARAMETRII TERAPEUTICI
Pacienții din lotul de studiu au beneficiat de următorul tratament:
Fără imunosupresie: 22%;
Schema Ponticelli: 22%;
Prednison+ Ciclosporină: 22%;
CCF: 7%;
MMF: 4%;
CCF in puls +Ciclosporină: 11%;
Rituximab: 4%;
Ciclosporină: 4%;
Prednison+ Ciclosporină 6 luni și apoi schema Ponticelli:4%.
Fig 15: Tipul de imunosupresie de care au beneficiat pacienții.
În ceea ce privește răspunsul la tratament se observă predominența RP, urmată de lipsa de răspuns la tratament:
RC:11% (3 pacienți);
RP: 45% (12 pacienți);
RP la 6 luni și recădere la 12 luni:11% (3 pacienți);
Proteinurie persistentă sau Sd. nefrotic persistent: 33% (9 pacienți).
Fig 16: Tipul de răspuns la tratament al pacienților.
Pacienții care au răspuns la tratament sunt în număr de 18 (67%). Aceștia au obținut RC, RP sau au recăzut la următoarele intervale de timp. Se observă că majoritatea RP și RC se obțin la 12 luni.
Tabel II: Tipul de răspuns la tratament al pacienților.
Fig 17: Timpul de răspuns la tratament al pacienților.
3.2. Date statistice descriptive ale parametrilor biologici sunt ilustrate în următoarele tabele:
Tabel III: Date descriptive.
Tabel IV: Date descriptive- continuare.
3.3.Analiza univariată de tip Chi pătrat a variabilelor categorice
În ceea ce privește relația dintre sexul pacienților și prezența răspunsului la tratament evaluat la 1 an de urmărire, testul Chi pătrat arată existența unei corelații semnficativ statistice (p= 0.50), toate femeile din lotul de studiu răspunzând la tratament.
Tabel V: Relație sex pacienți- răspuns la tratament.
Fig 18: Corelația dintre sexul pacienților și răspunsul la tratament.
În ceea ce privește corelația dintre HTA și prezența răspunsului la tratament, testul Chi pătrat a indicat lipsa unei diferențe semnificative statistic (p= 0.535).
Tabel VI: Relație HTA- răspuns la tratament.
În ceea ce privește evaluarea corelației dintre prezența hematuriei microscopice și a răspunsului la tratament la 1 an, testul Chi pătrat nu a arătat existența unei diferențe semnificativ statistice (p=0.767).
Tabel VII: Relație hematurie microscopică- răspuns la tratament.
În ceea ce privește corelația dintre fibroza interstițială și prezența răspunsului la tratament a pacienților, testul Chi pătrat a indicat lipsa unei diferențe semnificative statistic (p= 0.692).
Tabel VIII: Relație fibroză interstițială- răspuns la tratament.
Între prezența atrofiei tubulare identificate la examenul histologic și răspunsul la tratament nu s-a putut stabili o corelație semnificativ statistică (p= 0.448).
Tabel IX: Relație atrofie tubulară- răspuns la tratament.
Testul Chi pătrat nu a arăta existența unei corelații semnificative statistic între arterioloscleroză și prezența răspunsului la tratament (p=1).
Tabel X: Relație arterioloscleroză- răspuns la tratament.
În ceea ce privește corelația dintre glomeruloscleroză și prezența răspunsului la tratament a pacienților, testul Chi pătrat a indicat lipsa unei diferențe semnificative statistic (p= 1).
Tabel XI: Relație glomeruloscleroză- răspuns la tratament.
Evaluarea corelației între valoarea eRFG la momentul diagnosticului (stadiul BCR în funcție de valoarea eRFG: G1-G5) și prezența răspunsului la tratament al pacientului s-a realizat cu ajutorul testului Chi pătrat care nu a arătat o relație semnificativ statistică (p= 0.667).
Tabel XII: Relație stadiul BCR în funcție de valoarea eRFG – răspuns la tratament.
Fig 19: Corelația dintre stadiul BCR și răspunsul la tratament.
3.4. Analiza univariată de tip student test pentru variabilele continue
A fost evaluată corelația între parametrii biologici (creatinina, eRFG, proteinuria , albumina, fibrinogen, Ac anti PLA2R, valori de la baseline) și prezența răspunsului la tratament la 1 an. Astfel, se evidențiază că pacienții care prezintă valori mari ale proteinuriei (g/24h), creatininei la baseline nu răspund la tratament comparativ cu ceilalți, însă aceste observații nu sunt semnificativ statistice (p=0.8, p=0.30). De asemenea, pacienții cu valori mici ale eRFG-ului și ale albuminei serice, la baseline nu răspund la tratament, însă aceste corelații nu sunt semnificativ statistice (p=0.48, p=0.06). Între fibrinogen și prezența răspunsului la tratament se observă o corelație semnificativă statistic (p=0.026), care susține faptul că pacienții cu valori mari ale fibrinogenului nu răspund la tratament. În ceea ce privește Ac anti PLA2R de la baseline se observă că pacienții cu valori mai mari nu răspund la tratament,însă această observație nu este semnificativ statistică (p=0.15).
Tabel XIII: Student test.
În ceea ce privește relația dintre titrul Ac anti PLA2R la baseline (valori> 20 RU/ml) și stadiul BCR stabilit în funcție de valoarea eRFG de la baseline, se observă următoarea distribuție a pacienților lotului:
Tabel XIV: Relație Ac anti PLA2R- stadiul BCR în funcție de valoarea eRFG.
Mediana valorilor titrului Ac anti PLA2R corespunzătoare fiecărui stadiu al BCR a pacienților din lotul de studiu este următoarea:
Tabel XV: Mediana valorilor Ac anti PLA2R.
Se observă o tendință descrescătoare a valorii mediane a Ac anti PLA2R pe măsură ce crește stadiul BCR, fapt evidențiat în următoarea figură. În stadiul G5 se observă o usoară creștere, dar pacienții încadrați aici au fost în număr de doi, iar valorile e RFG-ului au fost discordante.
Fig 20: Relația dintre mediana valorilor Ac anti PLA2R și stadiile BCR.
3.5. Analiza bivariată de tip Pearson
Se evidențiază o corelație negativă puternică între valoarea eRFG (ml/min) de la baseline și vârsta pacienților (r=-0.77, p<0.001).
Fig 21: Corelația dintre valoarea e RFG la baseline și vârsta pacienților.
Se evidențiază o corelație negativă puternică între valoarea eRFG (ml/min) și creatinina serică (mg/dl), valori de la baseline (r=-0.85, p<0.001).
Fig 22: Corelația dintre valoarea e RFG și creatinina serică, valori de la baseline.
Se evidențiază o corelație moderată negativă între fibrinogen (mg/dl) și albumina serică (g/dl), valori de la baseline (r=-0.49,p<0.001).
Fig 23: Corelația dintre fibrinogenul seric și albumina serică, valori de la baseline.
Se evidențiază o corelație negativă moderată între albumina serică (g/dl) și hematuria microscopică (elemente/microlitru), valori de la baseline (r=-0.40, p=0.03).
Fig 24: Corelația dintre albumina serică și hematuria microscopică, valori de la baseline.
Se evidențiază o corelație pozitivă moderată între proteinurie (g/24h) și hematuria microscopică (elemente/microlitru), valori de la baseline (r=0.49, p=0.01).
Fig 25: Corelația dintre proteinuria și hematuria microscopică, valori de la baseline.
Se evidențiază o corelație moderată pozitivă între fibrinogen (mg/dl) și hematuria microscopică (elemente/microlitru), valori de la baseline (r=0.45, p=0.01).
Fig 26: Corelația dintre fibrinogenul seric și hematuria microscopică, valori de la baseline.
3.6. Analiza univariată și multivariată de tip COX
În analiza COX au fost utilizate variabile categorice (sexul feminin) și continue (albumina serică, fibrinogen, Ac anti PLA2R la baseline).
Tabel XVI: Analiza COX.
Se evidențiază faptul că atât la analiza univariată, cât și la cea multivariată, singurul parametru care se corelează din punct de vedere statistic cu răspunsul la tratament este sexul feminin (p= 0.06 la analiza univariată și p=0.02 la cea multivariată). Se observă că femeile cu NM prezintă un răspuns favorabil la tratament de 4.49 ori mai bun comparativ cu barbații.
DISCUȚII
Având în vedere că NM reprezintă principala cauză de sindrom nefrotic la adult și că tratamentul acesteia rămâne încă controversat datorită lipsei unor biomarkeri de încredere cu valoare prognostică asupra răspunsului la tratament și a evoluției bolnavului, devine de o majoră importanță evaluarea corelațiilor dintre diverși parametrii în acest scop.
Studiul a urmărit 27 de pacienți diagnosticați cu NM primitivă și s-a observat că din punctul de vedere al incidenței, aceasta este maximă după vârsta de 50 de ani (63%), fiind mai frecventă la sexul masculin (78%), date ce corespund celor din literatură (Rychlik I et al., 20042).
În lotul de studiu 74% din pacienți sunt hipertensivi, decelându-se o pondere mai mare comparativ cu cea din literatură ce atestă că HTA este mai rară (13-55%)(Brenner & Rector’s the Kidney10) .
La momentul diagnosticului pentru 63% dintre pacienți examenul sedimentului urinar evidențiază hematurie microscopică, mai mult decât atestă datele de specialitate (30-50%) (Brenner & Rector’s the Kidney10).
În ceea ce privește proteinuria (g/24h), aceasta variază de la cea minimă la cea de ordin nefrotic. La momentul diagnosticului, 33% dintre pacienți prezintă proteinurie > 8g/zi, date conforme cu literatura (Mallick NP et al., 198316). La baseline și la 3 luni marea majoritate a pacienților se situează în intervalul de 4-8 g/24h, pentru ca la 6 și 12 luni, să predomine pacienții cu proteinurie <4g/zi.
La momentul diagnosticului, 81% dintre pacienți au valori mai mici de 3.5 g/dl ale albuminei serice, ceea ce relevă prevalența mare a sindromului nefrotic la prezentare.
La baseline, majoritatea pacieților prezintă o funcție renală normală sau ușor scăzută (78% din pacienți prezintă valori normale ale creatininei serice, 45% dintre pacienți sunt încadrați în categoria G1 conform eRFG, iar 34% în G2), date ce corespund celor din literatură (Glomerulopatiile 20164) .
În serul a 14 pacienți (78%) au fost identificați Ac anti PLA2R, ceea ce corespunde cu datele din literatură (Glomerulopatiile 20164).
În ceea ce privește tipul de răspuns evaluat după 12 luni de urmărire a pacienților se observă că remisiune completă prezintă 11 %, remisiune parțială 45%, 11% dintre pacienți au recăzut, iar 33% au prezentat proteinurie sau sindrom nefrotic persistent. Ponderea pacienților care nu au răspuns la tratament este singura care se corelează cu datele din literatură (Glomerulopatiile 20164) .
Majoritatea remisiunilor complete (67%) sau parțiale (58%) au fost obținute după 12 luni de evoluție a bolii, ceea ce corespunde cu datele de specialitate (Brenner & Rector’s the Kidney10).
În ceea ce privește analiza corelațiilor între diverși parametri urmăriți în cadrul studiului se pot afirma următoarele:
Între sexul pacienților și prezența răspunsului la tratament evaluat la 1 an de urmărire a fost evidențiată existența unei corelații semnficativ statistice (p= 0.50), toate femeile din lotul de studiu răspunzând la tratament. Această corelație semnificativă s-a menținut și la analiza univarită și multivariată COX (p= 0.06 la analiza univariată și p=0.02 la cea multivariată), ceea ce sugerează faptul că femeile cu NM au o evoluție favorabilă (în cadrul studiului în procent de 100%).
Deși parametrii histologici: atrofia tubulară, fibroza interstițială, glomeruloscleroză evidențiați la examenul histologic reprezintă factori de prognostic nefavorabili ce se corelează cu un risc mai mare de evoluție spre BCR, în cadrul studiului ei nu s-au corelat semnificativ statistic cu prezența răspunsului la tratament la 1 an.
De asemenea, nici funcția renală evaluată cu ajutorul eRFG nu s-a corelat cu răspunsul la tratament, ceea ce sugerează faptul că, chiar dacă la baseline majoritatea pacienților au o funcție renală normală sau ușor scăzută, acest lucru nu contravine cu posibilitatea de obținere a unei remisiuni la 12 luni.
Studiul a permis formularea anumitor observații, dar fără semnificație statistică:
Pacienții care prezintă valori mari ale proteinuriei (g/24h), creatininei la baseline nu răspund la tratament;
Pacienții cu valori mici ale eRFG-ului și ale albuminei serice, la baseline nu răspund la tratament;
Pacienții cu valori mai mari ale Ac anti PLA2R la baseline nu răspund la tratament.
În cadrul studiului, s-a observat că fibrinogenul și prezența răspunsului la tratament se corelează semnificativ statistic (p=0.026), ceea ce susține faptul că pacienții cu valori mari ale fibrinogenului nu răspund la tratament, informație importantă deoarece acești pacienți pot fi considerați ca având un prognostic nefavorabil. De asemenea, trebuie avut în vedere și riscul trombembolic mai mare al acestora care poate complica și mai mult evoluția bolii.
În ceea ce privește relația dintre titrul Ac anti PLA2R de la baseline și funcția renală evaluată prin intermediul eRFG (G1-G5) se observă o tendință descrescătoare a valorii mediane a Ac anti PLA2R pe măsură ce crește stadiul BCR. Acest fapt sugerează că odată ce BCR devine mai avansată, NM, din punct de vedere imunologic, se stinge, asemănător ca evoluție și altor boli cu etiopatogenie autoimună. Mai mult decat atât, anumite studii au demonstrat că titrul anticorpilor măsurat la momentul prezentării nu ar avea utilitate clinică prognostică, pe când dozarea ulterioară ar putea duce la identificarea pacienților la care este cel mai probabil să apară remisiune spontană (Perrine Jullien et al., 201729).
CONCLUZII
Majoritatea pacienților prezintă HTA (74%) și hematurie microscopică (63%), evidențiată la examenul sedimentului urinar, la baseline.
La momentul diagnosticului, majoritatea pacienților (52%) prezintă proteinurie între 4-8 g/zi și albumină serică <3.5 g/dl (81% dintre pacienți), ceea ce relevă prevalența mare a sindromului nefrotic la prezentare. La baseline, majoritatea pacienților prezintă o funcție renală normală sau ușor scăzută, dar care nu corelează cu statusul de boală activă imunologic.
În ceea ce privește răspunsul la tratament evaluat la 12 luni, majoritatea pacienților au intrat în remisiune parțială.
Majoritatea remisiunilor complete sau parțiale au fost obținute dupa 12 luni de tratament a bolii.
Între sexul pacienților și prezența răspunsului la tratament evaluat la 1 an de urmărire a fost evidențiată existența unei corelații semnficativ statistice, toate femeile din lotul de studiu răspunzând la tratament.
Parametrii histologici urmăriți în cadrul studiului nu s-au corelat semnificativ statistic cu prezența răspunsului la tratament la 1 an.
eRFG-ul, creatinina serică, proteinuria, albumina, Ac anti PLA2R de la baseline nu s-au corelat cu prezența răspunsului la tratament evaluat la 1 an.
Valoarea fibrinogenului seric s-a corelat semnificativ statistic cu prezența răspunsului la tratament, doar la analiza univariată.
LIMITELE CERCETĂRII
Limitele studiului au fost reprezentate de următorii factori:
lotul de pacienți este unul restrâns;
nu toti pacienții au împlinit 12 luni de la momentul biopsiei renale;
determinarea Ac anti PLA2R nu a fost posibilă pentru toti pacienții;
ar fi fost utilă și determinarea în dinamică a Ac anti PLA2R;
pentru o importanță mai mare a studiului perioada de urmărire ar fi trebuit să fie mai lungă.
DIRECȚII VIITOARE DE STUDIU
Având în vedere că există o întârziere între apariția modificărilor imunologice și clinice (de aproximativ 8 luni) și că nivelul proteinuriei sau al creatininei serice nu corespunde cu statusul de boală activă imunologic sau cu gradul de ireversibilitate al leziunilor podocitare, ar fi utilă cercetarea valorii prognostice a determinării în dinamică a titrului de Ac anti PLA2R.
De asemenea, studii viitoare ar putea sa evidențieze și o eventuală valoare prognostică a altor antigene podocitare (THSD7A) sau a anticorpilor serici îndreptați împotriva lor ce ar putea orienta clinicianul spre o anumită conduită terapeutică.
Referințe:
Luis Fernando Arias , Jorge Henao , Rubén Darío Giraldo , Nelson Carvajal , Joaquin Rodelo , Mario Arbeláez. Glomerular diseases in a Hispanic population: review of a regional renal biopsy database. Sao Paulo Med J. 2009;127(3):140-4;
Rychlík I, Jancová E, Tesar V, Kolsky A, Lácha J, Stejskal J, Stejskalová A, Dusek J, Herout V. The Czech registry of renal biopsies. Occurrence of renal diseases in the years 1994-2000. Nephrol Dial Transplant 2004;19:3040-9;
S Abe, Y Amagasaki, K Konishi, E Kato, S Iyori, H Sakaguchi. Idiopathic membranous glomerulonephritis: aspects of geographical differences. J Clin Pathol 1986; 39:1193-8;
Gabriel Mircescu, Eugen Mandache, Simona Stancu, Ismail Gener, Ion Alexandru Checheriță, Iuliana Andreiana, Sergiu Dumitrache, Cristina Căpușă, Ligia Petrescu, Liliana Gârneață, Andreea Andronesi, Gabriel Ștefan: Glomerulopatiile. Editura Medicala 2016; 153-168;
Tramontano A, Knight T, Vizzuso D, Makker SP. Nested N-terminal megalin fragments induce high-titer autoantibody and attenuated Heymann nephritis. J Am Soc Nephrol 2006; 17:1979-85;
Debiec H, Guigonis V, Mougenot B, Decobert F, Haymann JP, Bensman A, et al. Antenatal membranous glomerulonephritis due to anti-neutral endopeptidase antibodies. N Eng J Med 2002; 346:2053-60;
Beck Jr LH, Bonegio RG, Lambeau G, Beck DM, Powell DW, Cummmins TD, et al. M-type phospholipase A2 receptor as target in idiopathic membranous nephropathy. N Eng J Med 2009;361:11-21;
Laurence H. Beck Jr.: PLA2R and THSD7A: Disparate Paths to the Same Disease? J Am Soc Nephrol 28:, 2017;
Hoxha E, Kneibler U, Stege G, Zahner G, Thiele I, Panzer U et al. Enhaced expression of the M-type phospholipase A2 receptor in glomeruli correlates with serum receptor antibodies in primary membranous nephropathy. Kidney Int 2012;82:797-804;
Karl Skorecki, Glenn M. Chertow, Philip A. Marsden, Maarten W. Taal, Alan S.L. Yu, Walter G. Wasser. Brenner & Rector’s the Kidney ed.10 2016; vol.1: 1035:1045;
Bullich G, Ballarin J, Oliver A, Ayasreh N, Silvia I, Santin S, et al. HLA-DQA1 and PLA2R1 polimorphisms and risk of idiopathic membranous nephropathy.Clin J Am Soc Nephrol 2014; 9:335-43;
Doi T, Mayumi M, Kanatsu K, Suehiro F, Hamashima Y. Distribution of IgG subclasses in membranous nephropathy.Clin Exp Immunol 1984;58:57-62;
Huang CC, Lehman A, Albawardi A, Satoskar A, Brodsky S, Nadasby G, et al. IgG subclass staining in renal biopsies with membranous glomerulonephritis indicates subclass switch during disease progression. Mod Pathol 2013;26:799-805;
Agnes B Fogo, Mark A Lusco, Behzad Najafian, Charles E Alpers. AJKD Atlas of Renal Pathology: Membranous Nephropathy. Am J Kidney Dis. 2015; 66(3):e15-e17;
Zhang R, Zheng ZY, Lin JS, Qu LJ, Zheng F. The continual presence of C3d but not IgG glomerular capillary deposition in stage I idiopathic membranous nephropathy in patients receiving corticosteroid treatment. Diag Pathol 2012; 7:109;
Mallick NP, Short CD, Manos J: Clinical membranous nephropathy. Nephron 34:209–219, 1983;
Cybulsky AV, Rennke HG, Feintzeig ID, et al: Complementinduced glomerular epithelial cell injury. Role of the membrane attack complex in rat membranous nephropathy. J Clin Invest 77:1096–1107, 1986;
An S. De Vriese, Richard J. Glassock, Karl A. Nath, Sanjeev Sethi, and Fernando C. Fervenza: A Proposal for a Serology-Based Approach to Membranous Nephropathy. J Am Soc Nephrol 28:421-430, 2017;
Lefaucheur C, Stengel B, Nochy D, et al: Membranous nephropathy and cancer: epidemiologic evidence and determinants of high-risk cancer association. Kidney Int 70:1510–1517, 2006;
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Chapter 7: Idiopathic membranous nephropathy Kidney Int Suppl (2012) 2: 186197;
Schieppati A, Mosconi L, Perna A, et al: Prognosis of untreated patients with idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 329:85–89, 1993;
Polanco N, Gutierrez E, Covarsi A, Ariza F, Carreno A, Vigil A, el al. Spontaneous remission of nephrotic syndrome in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2010; 21:697-704;
Ordoñez JD, Hiatt RA, Killebrew EJ, Fireman BH: The increased risk of coronary heart disease associated with nephrotic syndrome. Kidney Int (1993) 44:638-642;
Ismail G: Evaluarea riscului de producere a evenimentelor tromboembolice la pacienții cu sindrom nefrotic primitiv. Teză de dcotorat, UMF „Carol Davila” București, 2013;
Wagoner RD, Stanson AW, Holley KE, et al: Renal vein thrombosis in idiopathic membranous glomerulopathy and nephrotic syndrome: incidence and significance. Kidney Int 23:368–374, 1983;
Glassock RJ: Prophylactic anticoagulation in nephrotic syndrome: a clinical conundrum. J Am Soc Nephrol 18:2221–2225, 2007;
Daniel C. Cattran, Esther D. Kim, Heather Reich, Michelle Hladunewich, S. Joseph Kim, and for the Toronto Glomerulonephritis Registry group: Membranous Nephropathy: Quantifying Remission Duration on Outcome. J Am Soc Nephrol 28:995-1003, 2017;
Branten AJ, du Buf-Vereijken PW, Klasen IS, et al: Urinary excretion of β2-microglobulin and IgG predict prognosis in idiopathic membranous nephropathy: a validation study. J Am Soc Nephrol 16:169–174, 2005;
Perrine Jullien, Barbara Seitz Polski, Nicolas Maillard, Damien Thibaudin, Blandine Laurent, Edouard Ollier, Eric Alamartine, Ge´rard Lambeau and Christophe Mariat: Anti-phospholipase A2 receptor antibody levels at diagnosis predicts spontaneous remission of idiopathic membranous nephropathy. Clinical Kidney Journal vol. 10, no. 2, 209–214, 2017;
Hua-Zhang Oil, Ming-Chao Zhang, Wei-Bo Le, Qiang Ren, Da- Cheng Chen, Cai-Hong Zeng, Lei Liu, Ke Zuo, Feng Xu, and Zhi-Hong Liu: Combined assesment of Phospholipase A2 Receptor Autoantibodies and Glomerular Deposits in Membranous Nephropathy. J Am Soc Nephrol 27:3195-3203, 2016;
McQuarrie EP, Stirling CM, Geddes CC: Idiopathic membranous nephropathy and nephrotic syndrome: outcome in the era of evidence-based therapy. Nephrol DialTransplant (2012) 27:235–242;
Shiiji H, Saito T, Nishitani Y, Mitarai T, Yorioka N, Yoshimura A, et al. Prognosis and risk factors for idiopathic membranous nephropathy with nephrotic syndrome in Japan. Kidney Int 2004;65:1400-7;
Chen M, Li H, Li XY, Lu FM, Ni ZH, Xu FF,Li XW, Chen JH, Wang HY: Chinese Nephropathy Membranous Study Group: Tacrolimus combined with corticosteroids in treatment of nephrotic idiopathic membranous nephropathy: A multicenter randomized controlled trial. Am J Med Sci (2010) 339:233–238;
Cravedi P, Sghirlanzoni MC, Marasà M, Salerno A, Remuzzi G, Ruggenenti P: Efficacy and safety of rituximab second-line therapy for membranous nephropathy: A prospective, matched-cohort study. AmJ Nephrol (2011) 33: 461–468;
Ponticelli C, Passerini P, Salvadori M, Manno C, Viola BF, Pasquali S, Mandolfo S, Messa P: A randomized pilot trial comparing methylprednisolone plus a cytotoxic agent versus synthetic adrenocorticotropic hormone in idiopathic membranous nephropathy. Am J Kidney Dis (2006) 47: 233–240;
Hofstra J, Brink H, Van de Kerkhof J, Wetzels J: Synthetic ACTH is less effective than cyclophosphamide in patients with idiopathic membranous nephropathy [Abstract]. Jam Soc Nephrol (2011) 22:A773.
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: „ FACTORI DE PROGNOSTIC HISTOLOGICI AI RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT ÎN GLOMERULOPATIA MEMBRANOASĂ PRIMITIVĂ” Coordonator științific: Conf. Dr. Gener… [303782] (ID: 303782)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.