Virusul hepatitei C (VHC) este o problemă majoră de sănătate publică, cu o valoare estimata de 180 de milioane de persoane infectate in intreaga… [302916]

CAPITOLUL I

INTRODUCERE

STADIUL ACTUAL AL CUNOASTERII

Virusul hepatitei C (VHC) este o [anonimizat] o valoare estimata de 180 de milioane de persoane infectate in intreaga lume. Până la 25% dintre pacienții infectați cronic in cele din urma a [anonimizat] [1] [anonimizat], avand indicatie principala pentru transplant hepatic in Statele Unite.[2]

[anonimizat], [anonimizat] [3], până la pacienți cu hepatită C severă, [anonimizat]-VHC care dezvoltă ciroză hepatică și al căror prognostic este foarte prost [4]. [anonimizat]. [anonimizat]. Cercetătorii au estimat că 20% [anonimizat] 10-20 de ani [5]. După 20-40 [anonimizat]. Insuficiența hepatică produsă de HC cu VHC este cauza cea mai comună de transplant hepatic în SUA. Hepatita C este cauza a ½ din tumorile hepatice primare în lume. Bărbații, alcoolicii, pacienții cu ciroza și cei infectați de peste 20 de ani cu VHC sunt cei mai predispuși a dezvolta cancer hepatic [6].

INFECTIA HCV DATE GENERALE

1.1.DEFINITIE

Hepatita cronică virală C este un “sindrom” clinico-[anonimizat] a [anonimizat], care evoluează fără ameliorare mai mult de 6 luni.

Termenul de 6 luni este greu de apreciat pentru că multe cazuri cu aspect histologic cert evoluează asimptomatic perioade lungi de timp [7].

1.2.EPIDEMIOLOGIE

Infectia virala C este o [anonimizat] a [anonimizat],implicand costuri care se afla intr-o continua escaladare.

Din datele epidemiologice ale OMS se apreciaza ca la scara mondiala infectia virala C afecteaza 3% [anonimizat] 170 milioane de subiecti.[8,9]

[anonimizat], [anonimizat] (0.01-0.1%), [anonimizat] (>10%) [10].

1.2.1.Prevalența infectiei cu VHC

Din datele furnizate în 4 noiembrie 2016 [anonimizat] : [11]

În anul 2015, 28 state membre UE/SEE au raportat 34 651 cazuri de hepatită C, cu rata crudă de incidență de 8.6 cazuri la 100 000 locuitori (o scădere ușoară de 4.0% față de anul precedent).

Din aceste cazuri, s-au raportat 1.0% ca fiind acute, 12.7% cazuri cronice, 69.5% ca „necunoscute” și 16.8% nu au fost clasificate.

Ratele de incidență variază de la 0.1 cazuri la 100 000 în Grecia la 79.1 cazuri la 100 000 în Letonia. Regatul Unit a raportat 39.2% din toate cazurile raportate.

[anonimizat] 2014 și 2015 (de la 23.2 cazuri la 100 000 la 18.6 cazuri la 100 000 în Austria; de la 7.2 cazuri per 100 000 la 5.9 cazuri per 100 000 în Germania).Nu au raportat date: Franța, Liechtenstein și Spania. Hepatita C este mai frecvent raportată la bărbați decât la femei, raportul bărbați-femei a fost de 1.9 la 1.

Figura 1. Prevalența infectiei cu VHC in lume [11]

Din toate cazurile de hepatite C raportate în 2015, 50.8% au fost cu vârste între 25 și 44 ani, iar 6.9% din cazuri au fost cu vârste sub 25 ani. Doar 14.4% din cazuri includ date despre modul de transmitere, și dintre acestea, cel mai frecvent raportat a fost consumul injectabil de droguri (75.3%).

În perioada 2006-2015, numărul total de cazuri diagnosticate și raportate de statele membre UE/SEE a crescut cu 26.1%.

Rata de incidență a fluctuat între 7.3 și 9.4 la 100 000 locuitori, cu o creștere constantă intre 2010 și 2014.

Interpretarea datelor de hepatită C rămâne problematică, cu diferențe în sistemele de supraveghere și dificultăți în definirea cazurilor raportate ca acute sau cronice. În cazul hepatitei C, o boală asimptomatică până în stadiile tardive, supravegherea bazată pe datele de notificare este plină de provocări, cu informații care reflectă mai mult practicile de testare decât debutul real al bolii. În regiunea OMS Europa, se estimează că există 9 milioane de pacienti infectați cronic cu HCV, prevalența fiind de 2-3 ori mai mare în țările neincluse în UE. Aproximativ un adult din 50 este infectat cu virusul hepatitic C sau are infecție cronică cu HCV.[12]

Figura 2. Prevalența hepatitei cu VHC Europa [13]

In Romania, conform OMS , in anul 2016, ratele maxime de incidență s-au înregistrat la grupa de vârstă 45-54 ani, atât pentru sexul feminin (1,3%000), cât și pentru cel masculin (0,6%000) Incidența specifică pe sexe a fost de 0,4%000 la sexul feminin și de 0,3%000 la cel masculin. Valoarea maximă a ratei incidenței s-a înregistrat la grupa de vârstă 45-54 ani pentru stadiul acut, în timp ce pentru HVC cronică, numărul de cazuri este prea mic pentru a avea o comparație relevantă. Categoria de transmitere posibilă, menționată cu frecvența cea mai mare, a fost cea nosocomială (23,6%).În ceea ce privește posibila transmitere nosocomială la cazurile de hepatită virală acută tip C, tratamentele injectabile în spital au fost menționate cu frecvența cea mai ridicată: 8,3% din totalul cazurilor de HVC acută.[12]

1.2.2.Căi de transmitere

Transmiterea VHC se poate realiza în trei moduri:

percutană, calea cea mai frecventă de transmitere, de ~ 60-70%, prin sânge și derivate,[14] instrumentar medical contaminat și nesterilizat, accidental [15,16]

non-percutană: sexuală, până la 27% la grupuri cu risc [17] și perinatală, mai rar, până la 5% [18,19]

sporadică, hepatita dobândită în comunitate, în 5-10% dintre cazuri.[14]

A.Transmiterea parenterală

Este calea principală de transmitere a VHC. Manoperele medicale implicate în achiziționarea VHC sunt în ordinea frecvenței: transfuziile de sânge și derivate, infectarea VHC reprezentând 85% din hepatitele posttransfuzionale iar hemodializa fiind incriminată în contactarea în ~ 100% din cazuri a VHC în anii ’60,[20,21] transplantul de organe de la donori infectați, administrarea i.v de droguri, peste 40% dintre toxicomanii i.v contactează virusul, peste 60% dacă se droghează de mai mult de 2 ani și peste 100% dacă se drogheză peste 8 ani și medicamente, riscul de contactare a infecției crescând proporțional cu durata tratamentului și ajungând la ~ 90% la un tratament i.v. ce durează de mai mult de 6 ani. [22,23]

Personalul sanitar reprezintă o categorie cu risc de contaminare a VHC, dintre aceștia cei mai expuși fiind medicii stomatologi și chirurgii. [15,16,24] Cea mai frecventă cale de contaminare este ințepătura cu ac contaminat, în jur de 3-10%.

Manevrele endoscopice digestive, cistoscopia au fost și ele citate cu risc de transmitere atât pentru personalul manipulator cât și pentru pacienți în caz de sterilizare necorespunzatoare.

În utimele decenii s-au luat măsuri largi de profilaxie a infecției VHC, pornind de la înlăturarea donatorilor plătiți și testarea pentru Ac anti-VHC a acestora, la materiale sanitare de unică folosință și tehnici performante de sterilizare a materialelor refolosibile.[25]

B.Transmiterea non-percutană

B.1. Transmiterea sexuală – este rară dar nu de neglijat. În cuplurile heterosexuale stabile transmiterea este de până la 5%, în schimb la homosexuali și bisexuali, seroprevalența Ac anti-VHC este de până la 22%, de 6 ori mai mult decat la heterosexuali. În aceste cazuri, riscul coinfecțiilor este mare, în special pentru HIV, atingând ~50-90%. [26,27] Riscul de infecție VHC este de 6% pentru partenerii sexuali ai toxicomanilor i.v infectați VHC, prostituatele prezintă un risc de 8.9% iar clienții lor de 16% pentru contactarea virusului.[28,29]

B.2. Transmiterea perinatală – depinde de nivelul viremiei mamei, iar transmiterea nu este influențată nici de tipul nașterii, nici de cel al alimentației. Este estimat la o valoare relativ mică, de ~ 5%, însă poate să crească de 2-3 ori în caz de coinfecții VHC-HIV. Dacă viremia mamei este crescută de asemeni acest risc crește de ~2 ori.[18,19,29]

C.Transmiterea sporadică – poate fi luată în calcul atunci când nici una dintre cauzele expuse mai sus nu poate fi dovedită. Atinge un nivel de până la 10%, iar modalitatea de contaminare este de obicei intrafamilială, prin utilizarea în comun de obiecte de igienă personală cum ar fi : forfecuțe de unghii, lame de ras, periuțe de dinți, etc.[29]

1.2.3.Grupe principale de risc

Principalele grupe de risc pentru contactarea VHC sunt: politransfuzatii, hemofilicii (~70-90%), consumatorii de droguri i.v., hemodializații, acceptorii de organe (~80-100% din organele VHC pozitive), prostituatele, personalul medico-sanitar, categoriile soci-economice defavorizate.

În țǎrile dezvoltate s-a evidențiat o scǎdere a incidenței infecției VHC, în schimb în țǎrile sǎrace, aceasta se menține ridicatǎ datoritǎ folosirii produselor de sânge neverificate și a materialelor sanitare nesterilizate. O analiză a ultimelor decenii în ceea ce privește modalitatea de transmitere, a demonstrat scǎderea riscului de transmitere prin produse de sânge și creșterea celui legat de toxicomania i.v. [30,31]

1.2.4.Mǎsuri de profilaxie a infecției

Deoarece nu existǎ nici vaccin și nici imunoglobuline pentru administrare rapidǎ imediat postexpunere, ca în cazul VHB, pentru profilaxia infecției VHC este necesarǎ screenarea energicǎ a produselor de sânge destinate transfuziilor, utilizarea de materiale sanitare de unicǎ folosințǎ, sterilizare corespunzătoare, educație sanitarǎ și sexualǎ.[25]

1.3.ETIOPATOGENIE

1.3.1.Caracteristicile virusului hepatitic C

După descoperirea virusurilor A și B la sfârșitul anilor ’60 și începutul anilor ’70, a devenit evident că un număr mare de cazuri de hepatită acută și cronică nu puteau fi explicate numai prin existența acestor două virusuri. Ca urmare a fost suspectată existența unui alt virus și pacienții infectați cu acest posibil nou virus au fost etichetați cu hepatită non-A non-B. Virusul a fost identificat de Choo și colab. în 1989, genomul său a fost clonat și i s-a stabilit denumirea de virusul hepatitic C (VHC) [32].

VHC este înrudit cu flavivirusurile și pestivirusurile [33]. Organizarea sa genetică și produsele sale proteice îl clasifică în familia flaviviridae, deși diversitatea sa este suficient de mare pentru a fi clasificat într-un gen separat.

Figura 3. Componentele virusului hepatitic C

VHC se prezintă ca o particulă sferică, de 55-56 nm și prezintă la exterior o anvelopă (invelișul extern) și o nucleocapsidă (componenta centrală). Anvelopa glicoproteică conține 2 proteine: E1 și E2 care interactionează și formează un complex heterodimeric covalent E1-E2 [34].Cele 2 proteine ale anvelopei impreuna cu proteinele nucleocapsidei joacă roluri importante în procesele de replicare virală, prin facilitarea penetrării hepatocitare, eliberarea nucleocapsidei și asamblarea virionilor.

Nucleocapsida este formată din: o proteină centrală (core) cu rol în inhibarea sau stimularea apoptozei, reglarea promotorilor virali, activarea factorilor de transcripție și interacțiunea cu oncogenele și genomul viral constituit dintr-un ARN monocatenar cu polaritate pozitivă.

1.3.2.Genomul viral si modul de replicare

Genomul VHC este reprezentat de o moleculă de ARN de aproximativ 9.500 de nucleotide. Există o regiune centrală de aproximativ 9.000 de nucleotide care codifică o poliproteină de circa 3.000 aminoacizi și care este flancată de regiunile 5’ și 3’ non-translabile înalt conservate [35]. Această proteină este supusă unor procesări posttranslaționale de către enzimele virale și ale celulei gazdă în urma cărora rezultă proteinele structurale și nonstructurale precum și enzimele virale.

Figura 4. Genomul viral al VHC

Regiunea 5’ terminală a ARN-ului viral este o regiune non-translabilă (5’ UTR = 5’ untranslated region) considerată a fi esențială pentru replicarea virală; ea este formată din structuri ce coordonează sinteza de proteine virale. Această regiune are un înalt grad de conservare în genotipuri și ca urmare poate fi o țintă utilă în procesele de amplificare folosite la diagnosticul serologic al infecției cu VHC. Această regiune conține miezul nucleocapsidic proteic și două proteine de inveliș E1 și E2/NS1.

Regiunea 5’ non-translabilă și regiunea C (miezul nucleocapsidic) sunt foarte bine conservate la diferite cvasispecii în timp ce invelișul E2/NS1 conține regiunea hipervariabilă.

Regiunea E2/NS1 (HVR1) este considerată ținta neutralizării prin anticorpi iar variabilitatea ei determină selecția imună. [34,35] Proporții variabile de VHC în ser se găsesc sub formă de complexe imune cu Ac anti-HVR1. Diferențe considerabile între cvasispeciile HVR1 și clonele predominante au fost demonstrate de prezența de complexe imune și non-imune.

Mutanții aparținând unor cvasispecii înalt diferențiate nu formează complexe imune cu Ac anti-HVR1 scăpând astfel de neutralizarea sistemului imun al gazdei.[34,35]

HVR1 prezintă situsuri înalt conservate pentru unii amino-acizi în ciuda hipervariabilității sale, iar pozițiile variabile permit ocuparea lor de un număr limitat de amino-acizi. Un studiu recent pe o cohortă cu aceeași sursă de infecție a sugerat că substituția amino-acizilor în HVR1 nu rezultă din acumularea ordonată de mutații dar înlocuirea amino-acizilor în HVR1 este puternic controlată.

Clone minore având secvențe diferite de aminoacizi determină apariția de noi anticorpi astfel încât clonele predominante scapă de răspunsul imun.[34,35]

Complexitatea cvasispeciilor în regiunea HVR1 pare a fi independentă de viremie.[36,37]

Modificările în cadrul cvasispeciilor apar în timpul evoluției naturale a bolii în special la pacienții cu transaminaze serice crescute. [38]

Variabilitatea cvasispeciilor se poate corela cu progresia bolii.[39]

1.3.3.Heterogenitatea virală

În timpul procesului de replicare virală au loc și erori de copiere a nucleotidelor pe care ARN polimeraza VHC nu are capacitatea de a le corecta. Multe din aceste erori au ca rezultat sinteza unui genom non-funcțional sau a unui virus incapabil să se mai înmulțească. Alteori însă virusurile rezultate persistă fiind responsabile de marea diversitate ce caracterizează VHC. Heterogenitatea VHC se datorează replicării crescute și continue a virusului in vivo, ARN-polimerazei și sistemului imun al gazdei. Această heterogenitate are mari implicații în patogenia bolii, diagnosticul infecției VHC și modalitatea de răspuns terapeutic. De asemenea, această heterogenitate a făcut imposibilă până în prezent elaborarea unui vaccin; ea permite virusului să eludeze sistemul imun al gazdei și împiedică obținerea unei eradicări complete prin terapii antivirale cum ar fi tratamentul cu Interferon.[40,41]

În funcție de gradul diversității, heterogenitatea virală îmbracă mai multe forme:

Cvasispeciile

Sunt virusuri diferite, dar cu un mare grad de similaritate, ce se dezvoltă de-a lungul timpului într-un organism infectat. Secvența nucleotidică are o omogenitate de peste 95% (altfel spus, heterogenitatea este sub 5%).

Pe perioade mai mari (decade, secole), diversitatea VHC a evoluat în câteva direcții formând mai multe genotipuri distincte. Omogenitatea genomică între genotipuri este mai mică de 80%. Există șase genotipuri și numeroase subtipuri de VHC [42].

Diferențele dintre cvasispecii apar de obicei în regiunile genomice cele mai rapid schimbătoare (regiunile hipervariabile, HVR). În modul cel mai tipic, o singură secvență este modificată cu timpul, sub presiunea externă a unor factori (ex: sistemul imun al gazdei).

Acțiunea VHC asupra celulei hepatice se face prin mecanism direct citopatic (inducând apoptoza celulei hepatice) și prin mecanism mediat imun.[43]

Compoziția cvasispeciilor VHC, este rezultatul acumulării mutațiilor pe parcursul replicării virale în celulele gazdă. Prezența lor indică faptul, că un subiect infectat nu prezintă o populație virală omogenă, dar un spectru heterogen de variante genomice, care conferă virusului un avantaj de supraviețuire prin selecția mutanților adaptați condițiilor de mediu. Variabilitatea genetică ar fi modalitatea prin care VHC reușește să persiste în organismul uman, evitând acțiunea sistemului imun și determinând evoluția cronică a hepatitei virale [44, 45]

Variabilitatea genetică înaltă a VHC face posibilă infectarea succesivă a gazdei cu mai multe tulpini virale și este într-o directă corelație cu severitatea maladiei, răspunsul la terapia cu interferoni și dificultățile în prepararea de vaccinuri eficiente.[45]

Implicațiile clinice ale cvasispeciilor nu sunt încă complet înțelese, deși sunt date ce demonstrează că acestea sunt importante pentru persistența virusului, evoluția naturală a infecției și răspunsul la tratament. Studii asupra raspunsului la tratament, realizate pe pacienți infectați cu VHC, caracterizați printr-o heterogenitate crescută a cvasispeciilor, au demonstrat că s-a obținut un răspuns favorabil la acei pacienți cu heterogenitate mai mică a cvasispeciilor.[46]

Hepatocitul este principalul loc de replicare al HCV. Sokamoto și colab. au raportat că nu există nici o diferență între cvasispeciile din ficat și cele din plasmă [47], pe când Cabot și colab. au demonstrat că există diferențe între cvasispeciile din ficat și ser.[48] Sakai și colab.au demonstrat că diversitatea genetică a HCV izolați de la pacienți cu histologie hepatică avansată a fost semnificativ superioară față de cea a pacienților în stadii inițiale de boală. [49]

Analize filogenetice au arătat prezența de clone HCV comune în ser și diferitele porțiuni ale ficatului în stadii incipiente de boală, dar toate clonele din ser au fost diferite de cele din ficat la pacienții cu ciroză [50].

O posibilă explicație pentru diversitatea genetică crescută în ser față de ficat este prezentă de virusuri diferite în alte porțiuni ale ficatului sau în alte organe, deși nu există dovezi directe ale replicării extrahepatice ale HCV. Cvasispecii provenite din mutații în regiunea core a VHC au fost observate la pacienți cu carcinom hepatocelular.[51]

Genotipurile

În cadrul fiecărui genotip, VHC este în continuare clasificat în 67 subtipuri confirmate și 20 subtipuri provizorii [52].

Distribuția geografică globală a genotipurilor VHC este complexă. S-a stabilit deja că câteva subtipuri – în special 1a, 1b, 2a și 3a – sunt răspândite pe scară globală și reprezintă o mare parte a infecțiilor cu VHC în țările cu venituri mari. Aceste așa-numite "subtipuri epidemice" se presupune că s-au răspândit rapid în deceniile anterioare descoperirii VHC prin sânge infectat, produse din sânge, consum de droguri injectabile și alte căi [53,54,58].

Multe alte subtipuri de VHC sunt considerate tulpini "endemice"; acestea sunt relativ rare și au circulat pentru perioade lungi de timp în regiuni mai restrânse: tulpinile endemice din genotipurile 1 și 2 sunt în principal în Africa de Vest, 3 în Asia de Sud, 4 în Africa Centrală și Orientul Mijlociu, 5 în Africa de Sud și 6 în Asia de Sud-Est. .[53,55,56,58] Până în prezent, a fost raportată doar o singură infecție cu genotipul 7; a fost izolat în Canada de către un imigrant din Africa Centrală.[57,58]

In anul 2014, Jane P, et al, a efectuat un studiu amplu privind distributia globala si prevalenta genotipurilor virusului hepatitic C, avand la baza studiile publicate intre anii 1989 – 2013 de raportare a genotipurilor HCV, revizuite si combinate cu estimarile globale ale prevalentei HCV din proiectul Global Burden of Disease (GBD). Studiul efectuat de Jane P,et al ,a inclus 1.217 studii reprezentand 117 tari,respectiv 90 % din populatia globala.[58]

Se calculează că genotipul VHC 1 este cel mai răspândit la nivel mondial, cuprinzând 83,4 milioane de cazuri (46,2% din toate cazurile de VHC), aproximativ o treime din acestea fiind în Asia de Est. Genotipul 3 este următorul cel mai răspândit la nivel mondial (54,3 milioane, 30,1%); genotipurile 2, 4 și 6 sunt responsabile pentru un total de 22,8% din toate cazurile; genotipul 5 conține restul <1%.

În timp ce genotipurile 1 și 3 domină în majoritatea țărilor, indiferent de statutul economic, cele mai mari proporții de genotipuri 4 și 5 sunt în țările cu venituri mici. aproximativ o treime din care se află în Asia de Est.

Genotipul 3 este următorul cel mai răspândit la nivel mondial (54,3 milioane, 30,1%); genotipurile 2, 4 și 6 sunt responsabile pentru un total de 22,8% din toate cazurile; genotipul 5 conține restul <1%.

Deși genotipul 1 este cel mai frecvent la nivel mondial, cazurile de HCV nongenotip 1, care sunt mai puțin bine satisfăcute de progresele vaccinului și de dezvoltarea medicamentelor, reprezintă în continuare peste jumătate din toate cazurile de VHC. Dimensiunile proporționale ale genotipului sunt necesare pentru a informa modelele de asistență medicală, care trebuie adaptate geografic pentru anumite țări sau regiuni in vederea imbunatatirii accesul la tratamente noi.[58]

Studiul efectuat de Jane P,et al, a efectuat un rezumat al numarului total de cazuri de VHC atribuite fiecărui genotip în toate studiile pentru fiecare țară. Acest lucru a permis calcularea directă a proporției relative a infecțiilor cu VHC din fiecare genotip. Apoi,s-au calculat frecvențele relative ale genotipului pentru fiecare regiune globală a bolii, definită de Organizația Mondială a Sănătății (OMS).[58,59] Acest lucru a permis combinarea estimărilor frecvenței genotipului cu estimările GBD publicate, privind seroprevalența totală a VHC pentru a estima numărul de cazuri specifice genotipului în țări și regiuni, precum și la nivel global.

Țările pentru care nu s-au putut obține date despre prevalența genotipului HCV au fost excluse din calculele proporțiilor regionale, deși populațiile lor au fost incluse în mărimea totală a populației fiecărei regiuni atunci când au generat estimări privind prevalența genotipului regional. Deoarece studiile clinice privind noi terapii DAA au fost în mod obișnuit stratificate prin subtipul genotipului 1, s-a studiat frecvența relativă a cazurilor de genotip 1 care au fost confirmate ca subtip 1a sau 1b.

Diversitatea genotipurilor VHC prezente în fiecare țară a fost calculată utilizând Indexul Diversității Shannon ).[58,60] rezultând un scor pentru fiecare țară care este stabilit in funcție de numărul și frecvența relativă a genotipurilor identificate în cadrul acesteia. De asemenea, prevalează în continuare prevalența genotipului stratificat cu venitul național, conform categoriilor de venit ale OMS.[58,61]

Figura 5. Prevalența relativă a fiecărui genotip VHC de către regiunea GBD[62]

La nivel global, genotipul 1 se estimează că reprezintă mai multe cazuri de VHC decât orice alt genotip fiind prezent la 83,4 milioane (46,2%) cazuri, cu peste o treime din cazurile de genotip 1 situate în Asia de Est.[58,62]

Genotipul 3 al VHC este următorul cel mai frecvent întâlnit și se estimează că reprezintă 54,3 milioane (30,1%) cazuri la nivel global, aproximativ trei sferturi dintre acestea aparând în Asia de Sud.[58,62]

Genotipurile 2, 4 și 6 sunt responsabile pentru majoritatea cazurilor de VHC la nivel mondial, estimate la 16,5 milioane (9,1%), 15,0 milioane (8,3%) și respectiv 9,8 milioane (5,4%) cazuri. Asia de Est reprezintă cel mai mare număr de cazuri de genotip 2 și genotip 6 HCV, în timp ce Africa de Nord și Orientul Mijlociu au cel mai mare număr de cazuri de genotip 4.[58,62]

Figura 6. A) Țările cu genotip majoritar în toate studiile asociate de Jane P,et al. (B) Indicele Diversității Shannon pentru țările de studiu, variind de la 0 (cuprinzând proporții mai mari pentru câteva genotipuri) până la 1,2 (cuprinzând proporții mai mici pentru mai multe genotipuri). (C) Numărul de probe de virus genotipic în toate studiile pe țări.

Din cele 53% din cazurile de genotip 1 pentru care sa specificat subtipul, 99% se datorează subtipurilor 1a și 1b (31% și, respectiv, 68%). Genotipul 2 a dominat Africa de Vest, genotipul 3 Asia de Sud și părți din Scandinavia, genotipul 4 în Africa Centrală și de Nord, genotipul 5 în Africa de Sud și genotipul 6 în SE Asia [58].

Indicele Diversity Shannon IDS, calculat pentru fiecare țară : un scor scăzut indică faptul că majoritatea infecțiilor aparțin unuia sau a doua genotipuri dominante, în timp ce un scor mare indică faptul că infecțiile sunt distribuite mai uniform pe mai multe genotipuri.

Diversitatea genotipurilor VHC variază considerabil între țări.Diversitatea este ridicată în China și în multe țări din Asia de Sud-Est, precum și în Europa de Vest și Australia[58].

Numarul absolut al cazurilor genotipice si numerele genotipate ca proportie a populatiei incluse, au evidentiat : dimensiunile mari ale eșantioanelor ce au fost disponibile pentru SUA si multe tari din Europa de Vest și Japonia, în timp ce America de Sud, Africa, părți din Europa de Est și Asia au fost eșantionate relativ prost [58].

Este important de remarcat faptul că cel mai răspândit genotip în economiile dezvoltate (genotipul 1) este de asemenea cel mai răspândit la nivel global și ar trebui să fie bine deservit de regimuri fără interferon de terapii DAA de generația a doua cu rate de eradicare virale de> 90%. [58,63,64] Genotip 3, cu toate acestea, ceea ce reprezintă ~ 30% din infectiile globale, nu este susceptibil la prima generație de inhibitori ai proteazei DAA, și de asemenea , apare mai puțin sensibil decât alte genotipuri la sofosbuvir, cele mai avansate terapii DAA – a doua generație[58,65,66] În cele din urmă, dacă terapiile DAA aflate în prezent în dezvoltare se dovedesc a fi la fel de eficiente împotriva tuturor genotipurilor virale, genotiparea virale va înceta să fie relevantă pentru terapie. Chiar și așa, datele precoce sugerează că potențialele combinații pan-genotipice în dezvoltarea în stadiu târziu vor continua să necesite stratificarea prin genotipul viral pentru a defini durata optimă a terapiei medicamentoase[58,67].

GBD împarte Europa în trei domenii principale: Central, Est și Vest. Datele colectate au fost segmentate pe țări în funcție de prevalență, distribuția genotipului VHC și rata viremică. Centrul European de Prevenire și Control al Bolilor (ECDC) a furnizat rate de incidență pentru țările europene, iar estimările lor au fost utilizate pentru populațiile nou diagnosticate, deoarece majoritatea țărilor nu au făcut distincția între cazurile cronice și cele acute de infecție cu VHC[68].

Prevalența estimată a VHC pe întreg continentul este de 1,7%, variind de la 3,1% în Europa de Est până la 0,9% în Europa de Vest, reprezentând peste 13 milioane de cazuri estimate[68].

Tabel 1. Seroprevalenta si rata viremiei HVC in Europa [68

Genotipul predominant este genotipul 1 (G1) (64,4%), urmat de genotipul 3 (G3) (25,5%), 2 (G2) (5,5%) și 4 (G4) (3,7%). Sunt raportate doar procente mici de genotipul 5 (G5), genotipul 6 (G6) și genotipurile clasificate sau nemodificate.

Distribuția genotipului nu prezintă o variabilitate ridicată în cele trei zone macroeconomice studiate, variind între 70,0% (Europa Centrală), 68,1% (Europa de Est) și 55,1% (Europa de Vest) pentru G1, 29,0% (Europa de Vest), 26,6% Europa de Est) și 21,0% (Europa Centrală) pentru G3.

G2 pare să aibă o prevalență majoră în Europa de Vest (8,9%), comparativ cu estul (4,3%) sau central (3,2%), în timp ce G4 este prezent în special în zona centrală și de vest (4,9% și 5,8%). Doar câteva cazuri de G5 și G6 sunt raportate și în principal din zona de Vest. [68]

Tabel 2. Prevalenta genotipurilor HCV in Europa [68]

Genotipurile predominente din zona Europei Centrale, sunt G1 (70,0%), urmate de G3 (21,0%), G4 (4,9%) și G2 (3,2%). Doar un procent mic de genotipuri mixte și G6 a fost găsit, în timp ce nu s-au raportat cazuri G5.

În România, Ungaria și Slovacia, G1 este aproape singurul genotip găsit (98,0, 94,1 și, respectiv, 89,9%). Un procent considerabil de G3 a fost descris în Macedonia (44,6%), Slovenia (37,8%) și Croația (35,6%), în timp ce o prevalență semnificativă a G2 a fost descrisă doar în Albania (20,0%) și G4 în Muntenegru (19,6%) și Albania (16,0%).

Figura 8. Distribuția genotipului în Europa Centrală

1.4. EVOLUȚIA NATURALĂ A BOLII

Evoluția naturală a hepatitei cronice virale C este dificil de urmărit datorită perioadei lungi de evoluție a acestei afecțiuni [69].

Figura 9. Evoluția naturală a infecției VHC [70]

Pentru o mai bună sistematizare a evoluției naturale a infecției cu VHC, s-a creeat un model de evoluție a acesteia, de la hepatita acută până la cele mai severe complicații.

Infecția VHC determină un larg spectru de manifestări clinice:

1.4.1.Hepatita acută virală C

Obisnuit, episodul acut de infectie VHC evolueaza subclinic, icterul fiind prezent numai la 10% din cazuri. Aspectul de hepatita acuta fulminanta este rar întalnit, dar boala îmbraca o forma acuta severa cand infectia se grefeaza pe fondul unei hepatopatii cronice necunoscute, cand se produce o coinfectie VHB-VHC sau la primitorii de transplant hepatic. Evolutia este marcata de procentul mare al cronicizarii bolii hepatice (70 – 80%) si de dezvoltarea cirozei (20%) dupa un interval mediu de trei decenii. Carcinomul hepatocelular (3 – 4%) si ciroza, explica marea majoritate a deceselor la cei cu hepatita posttransfuzionala cu aceasta etiologie.[71]

Este frecventă după episoadele transfuzionale cu sânge sau produse de sânge. Perioada de incubație este variabilă, de la 2 la 26 de săptămâni, cu o medie de 7-8 săptămâni. Majoritatea cazurilor (~80%) sunt asimptomatice sau puțin zgomotoase, iar simptomele atunci când sunt prezente sunt nespecifice: astenie, anorexie, dureri abdominale, fenomene pseudogripale, cu mialgii și artralgii, scădere ponderală, febra și icterul fiind descrise foarte rar, la mai puțin de 30% dintre pacienți. Poate avea o evoluție prelungită și severă, rar produce însă insuficiență hepato-celulară fulminantă.[72]

Serologic, la 7-8 săptămâni de contactul infectant, aminotransferazele sunt crescute peste 10-15 ori peste limita normalului, acesta fiind singurul criteriu de diagnostic în unele situații. Transaminazele pot fluctua sau pot evolua în platou, situații în care riscul de cronicizare se dubleză, respectiv se triplează.[73]

Factorii de prognostic negativ privind rapiditatea progresiei bolii sunt: genotipul I b, nivelul ridicat al viremiei si gradul diversitatii genetice a virusului (cvasispeciile), transmiterea transfuzionala a VHC, imunodeficienta, co-infectia cu VHB sau HI V, consumul abuziv de alcool. In Romania prevalenta genotipului 1 este de peste 99%. Aparitia cirozei este favorizata de: varsta peste 40 ani, consumul zilnic de alcool de minimum 50g si sexul masculin, infectia asociata transfuziei, coinfectia VHB sau HIV. Daca în ciroza compensata supravietuirea este de 90% la 5 ani, proportia se reduce la 50% la 5 ani de la decompensare.[71]

ARN-VHC poate fi detectat în serul pacienților la 2 săptămâni de la expunere. Este singurul marker al infecției până la apariția manifestărilor clinice și creșterea transaminazelor. Viremia crește rapid inițial, ulterior mai lent atingând un peak (105-107UI/ml) chiar înaintea debutului clinic și biologic. Scăderea sa și negativarea sunt semne de prognostic favorabil. [74,75,76]

Sero-conversia se produce la 3-12 săptămâni de la apariția ARN-ului viral în ser. Întârzierea apariției Ac anti-VHC duce la erori de diagnostic în perioada de fereastră imunologică dacă nu se detectează și ARN-ul viral. Ac anti-VHC rămân timp îndelungat în serul pacienților, viremia înaltă fiind singurul marker al infecției active.

În caz de infecție autolimitată (15-20%), transaminazele revin la normal, viremia devine nedetectabilă, însă anticorpii rămân timp de câteva luni în serul pacienților. Negativarea persistentă a ARN-VHC în ser poate fi asociată cu absența sa la nivel hepatic, ceea ce înseamnă eliminarea completă a virusului.[76,77]

Scăderea nivelului de detecție a ARN-VHC a scăzut de la 500 cp/ml la 100 cp/ml, astfel încât o parte din pacienții considerați vindecați spontan s-au dovedit de fapt a prezenta o replicare virală joasă.

Un rol important în eliminarea virusului îl joacă LyT. Clearance-ul viral este asociat cu un important răspuns Th1 și T CD8+ și un răspuns slab Th2.

Eliminarea spontană a virusului este asociată cu următorii factori de prognostic favorabil: sexul feminin, rasa albă, prezența icterului, viremia scazută, alelele: HLA DRB1*01, HLA DRB1*04, HLA DRB1*1101, HLA DQA1*03, HLA DQB1*0301.[78]

În cazul evoluției spre cronicizare (75-80%), transaminazele pot reveni spre limita superioară a normalului însă viremia rămâne detectabilă la niveluri crescute. Există situații cu viremie tranzitor nedetectabilă în ser, care ulterior reapare, fapt care marcheză evoluția spre cronicizare.[79]

Figura 10. Evoluția naturală a infecției acute cu VHC [78]

1.4.2.Hepatita cronică virala C

Se definește prin persistența ARN-VHC mai mult de 6 luni dupa hepatita acuta C. Daca pentru definirea cronicizarii infectiei se ia ca parametru lipsa normalizarii ALT, rata cronicizarii la bolnavii transfuzati este apreciata la 62 – 77%, iar la cei cu achizitia bolii in comunitate la 62 %.[7,80]

Daca insa cronicizarea se defineste prin persistenta viremiei,rata cronicizarii este apreciata la 80%, in unele studii chiar mai mult, iar dintre bolnavii cronici 60 – 80% au o crestere permanenta a enzimelor serice.[7,80]

In infectiile cronice,titrul ARN -VHC este in general stabil,iar clearance-ul spontan viral este cu totul neobisnuit.Sunt rare cazurile in care in cursul infectiei cronice se semnaleaza nivele serice scazute sau negativari tranzitorii ale ARN-HCV(in general in fazele terminale ale bolii). [7,81]

Existenta purtatorilor cronici asimptomatici este discutabila,avand in vedere particularitatile biologice ale hepatitei cronice C, in care 25 – 50 % dintre pacienti au transaminaze normale in prezenta ARN – VHC,dar biopsia hepatica evidentiaza aproape totdeauna modificari morfologice care acopera o arie foarte larga de modificari, de la cele minime la ciroza hepatica. [7,82]

Rata cronicizarii infectiei acute este de 80%, iar dintre acesti bolnavi 75-80 % prezinta transaminaza crescute.

Rezolutia spontana a infectiei virale C este neobisnuita,dar nivelul ARN – VHC poate fluctua sau,in stadiile avansate ale bolii hepatice, devine nedetectabil. [7,81]

Cronicizarea variaza de la 40 – 50% la 90 – 100% in functie de varsta ( infectie la varsta mai tanara se cronicizeaza mai rar ), sex ( sexul feminin are un efect protector ),sursa infectiei si marimea inoculului ( cronicizare mai frecvent posttransfuzional ) si prezenta unor cofactori (coinfectia cu virus B ,consumul de alcool, starea imuna a gazdei ).[7,82]

1.5. COMPLICATII

1.5.1. Ciroza hepatică

Infecția cu VHC cauzează o boală treptat progresivă caracterizată prin inflamația hepatică persistentă, ducând la dezvoltarea cirozei în aproximativ 10 – 20% dintre pacienții, in peste 20 – 30 de ani de infecția cu VHC.[83,84]

Progresia la ciroza este adesea din punct de vedere clinic tăcuta, iar unii pacienți nu sunt cunoscuti ca avand infecție VHC până când acestia nu se prezintă cu complicații ale bolii hepatice in stadiul final. Ratele de ciroză începe să devină semnificative după 20 de ani de infecție. Timpul de la infecția cu VHC la ciroză depinde de mai mulți factori și nu poate fi prezis la nici un pacient. Studiile multiple au încercat să măsoare intervalul de timp de la infecția la ciroză și HCC. Frecvent timpul inițial al infecției nu este cunoscut și, prin urmare, trebuie estimat. Persoanele care au contractat VHC printr-o singură transfuzie de sânge sau in urma unei interventii chirurgicale sunt în măsură să furnizeze intervale de timp mai precise de la infecția la ciroză și HCC.

Deși timpul mediu de dezvoltare a cirozei la pacienții cu VHC cronic este estimat la 20 de ani, doar 10 – 20% dintre pacienți vor dezvolta de fapt ciroză în această perioadă de timp. [84,85]

În general, odată ce, ciroza s-a dezvoltat, există un risc anual de 1 – 5% de HCC și un risc anual de 3 – 6% de decompensare hepatică. Ratele de supraviețuire la 5 și respectiv 10 ani de ciroză hepatica compensată sunt de 90 – 95% și respectiv, 70 – 80%. Probabilitatea cumulativă a unui episod de decompensare clinică este de 5 – 10% la 1 an, crescând la 30 – 40% la 10 ani de la diagnosticul de ciroză. Odată ce ciroza decompensată apare, rata de supraviețuire la 5 ani scade la 40 – 50%. [84,86] Realizarea eradicării virale este asociată cu o scădere semnificativă a decompensării și incidența infecției bacteriene. [84,87]

1.5.2. Hepatocarcinomul

Riscul apariției HCC variază în rândul pacienților cu VHC. Este in funcție de gradul de fibroză hepatică și timpul de la infectia cu virusul VHC. de infecție. Într-o meta-analiză a 21 de cazuri – studii de control, riscul pentru HCC a crescut de 17 ori la pacienții infectați cu VHC, comparativ cu pacientii neinfectati.[84,88]

Aproape toate cazurile de HCC legate de infectia cu VHC apar în rândul pacienților cu ciroză. Odată ce ciroza hepatica este stabilită, HCC se dezvoltă la o rată anuală de 1 – 4% și este crescută la pacienții cu concentrații alfa-fetoprotein ridicate la momentul inițial. Estimări mai mari, în intervalul de 5 – 7%, au fost raportate din Japonia.

Ponderea mai mare a pacienților vârstnici infectați cu VHC în Japonia poate explica rata de incidență mai mare în această țară, deoarece vârsta mai mare accelerează dezvoltarea HCC. Pacienții cu grade inferioare de fibroză prezintă dezvoltarea HCC la o rată de 0,5 – 2,6% [84,89].

Riscul de HCC pare a fi mai mare la pacientii cu VHC genotip -1b comparativ cu VHC genotip – 2a/2c [84,90]. În contrast cu infecția cu virusul hepatitei B (VHB), HCC la pacienții cu hepatită C apare aproape exclusiv la cei cu ciroză, sugerând că ciroza este factorul de risc major.

Există, de asemenea, dovezi sugestive experimental că infecția cu VHC în sine poate promova dezvoltarea HCC. În plus, obezitatea este un factor de risc independent pentru dezvoltarea HCC la pacienții cu hepatită cronică virala C [84,91]. VHC genotip -3 este, de asemenea, asociat cu un risc semnificativ crescut de a dezvolta ciroză și HCC comparativ cu VHC genotip -1 [84,100].

Studiu recent [101] a demonstrat că pacienții cu diabet zaharat sau infecție VHC genotip-3 au fost semnificativ mai susceptibi de a dezvolta HCC după răspuns virologic susținut (SVR), la pacienti cu infecție VHC într-un stiudiu efectuat in SUA.[84,101]

1.5.3. Decompensarea hepatica

Insuficiența hepatică, precum și alte complicații obișnuite în hepatopatiile avansate, apare numai la pacienții cu infecție cronică cu VHC în stadiul de ciroză hepatică. Nu, însă, toți pacienții cu ciroză hepatică dezvoltă obligatoriu aceste complicații. Studii în acest sens au relevat că riscul de apariție a decompensării hepatice este de 3,9% pe an (fig. 11) [102].

Cele mai frecvente semne de decompensare au fost, în ordine: ascita, hemoragia variceală, encefalopatia și icterul (care apare, de obicei, numai în stadii avansate) [10].

Într-un studiu similar ce a cuprins 112 pacienți cu ciroză hepatică, probabilitatea cumulativă de decompensare după trei și cinci ani a fost de 17% și, respectiv 22%. Factori de predicție independenți ai decompensării au fost: hipoalbuminemia, prelungirea timpului de protrombină și vârsta tânără în momentul infecției cu VHC [103].

Figura 11. Riscul decompensării hepatice în ciroza hepatică virală C

1.6. PROGNOSTICUL VITAL

În general, pacienții cu infecție cronică cu VHC, cu excepția celor cu ciroză hepatică, au un prognostic vital bun, procentele de supraviețuire la 3,5 și 10 ani fiind de ~ 96%, 91% și, respectiv, 79% la pacienți cu ciroză compensată (fig. 12). Rata de supraviețuire estimată la 5 ani nu a fost influențată de tratamentul cu Interferon. În cazul cirozei hepatice decompensate, rata de supraviețuire la 5 ani a fost de numai 50% [103]. Rezultate similare au fost comunicate într-un alt studiu în care supraviețuirea fără transplant hepatic a fost de 92% la trei ani și de 83% la 5 ani.

După apariția semnelor de decompensare hepatică, probabilitatea de supraviețuire la trei și cinci ani a scăzut la 57% și, respectiv, 51% [104].

Figura 12. Durata de supraviețuire în ciroza virală C

1.6.1.Factori predictivi pentru progresia bolii hepatice

Factori determinanți (tabel 1) pentru rata de progresiune a bolii, sunt: [105]

Factori ce țin de gazdă.

Factori ce tin de virus

Biopsia hepatica

Tabel 3. Factori predictivi ai evoluției bolii

1.6.1.1 Factori dependenti de gazda

Mai multe observații sugerează că anumiți factori specifici organismului gazdă sunt determinanți importanți ai ratei de progresiune a hepatitei cronice virale C :

Vârsta

Într-un studiu prospectiv al lui Huang et al.[106] s-a constatat că răspunsul la tratament a fost substanțial mai redus la pacienții vârstnici decât la pacienții cu vârste cuprinse între 50 și 64 de ani, în special la pacienții infectați cu HCV genotipul 1. De asemenea, pacienții vârstnici, care au primit 48 de săptămâni de tratament, au avut rate semnificativ mai mari de reacții adverse secundare de gradul 3 sau 4, modificarea dozei și întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, analiza per-protocol a arătat că pacienții vârstnici au avut o rată SVR similară cu cea a pacienților mai tineri. În plus, pacienții vârstnici cu RVR au prezentat rate de SVR ridicate care au fost comparabile cu cele ale pacienților mai tineri [106]. Astfel, o terapie individualizată este mai potrivită pentru pacienții vârstnici. Reducerea duratei tratamentului și reducerea evenimentelor adverse legate de medicament ar putea spori aderența la tratament a persoanelor în vârstă și ar putea conduce la un răspuns mai bun la tratamentul hepatitei cronice virale C.[107]

2. Sexul

Femeile tinere, în special, par a dezvolta forme mai puțin agresive de boală, iar bǎrbații par a avea un rǎspuns inferior la terapia antiviralǎ. [108]

Femeile au o evolutie spre cronicizare mai scazuta decat barbatii.Estrogenii inhiba sinteza citokinei TGF – implicata in procesul de fibrogeneza. [7]

3. Rasa

De la introducerea IFN-α pentru tratamentul Hepatitei cronice virale C, s-a constatat că RVS au fost mult mai mare la pacienții asiatici [109,110,111] decât cei raportați în studii occidentale.[110,112] Adăugarea ribavirinei în tratamentul VHC a crescut semnificativ ratele SVR și a redus ratele de recădere.[110,113]

Studiile pe scară largă din țările occidentale au demonstrat că ratele SVR cu tratamentul convențional cu IFN și ribavirină la pacienții cu VHC genotip 1 au fost în jur de 30-40% .[110,114]

Cu toate acestea, rezultatele SVR în aceste studii au fost mult mai mici decât ratele SVR în studiile asiatice [ 110,115,116 ]. Terapia combinată pegIFN și ribavirină, ar putea obține rate mai mari ale SVR decât terapia asociată cu IFN convențional și ribavirină. [ 110,117]

Ratele SVR ale terapiei combinate pegIFN și ribavirină în VHC genotip 1 și genotip 2 în țările occidentale au fost în jur de 50 și respectiv 80% . [ 110,117,118,119] Cu toate acestea, studiile asiatice au prezentat rate SVR de 70-80% la pacienții cu VHC genotip 1 și la 90-95% în genotipul 2 VHC120,121,122 ]. Mai mult, ratele SVR la SOC la pacienții afro-americani cu infecție cronică cu VHC au fost, de asemenea, mai mici decât cei din americanii hispanici și caucazieni [ 46 , 47 ]. Aceste rezultate implică faptul că etnia este un factor foarte important care influențează rezultatul tratamentului Hepatitei cronice virale C. [120].

4. Comorbidități

– depozite crescute de Fe/hemocromatoză – se corelează cu o progresie accelerată a fibrozei și un răspuns scăzut la tratamentul cu IFN. [123]

– pacienții cu index corporeal crescut (IMC > 30kg/m2) și steatoză hepatică au un risc crescut de dezvoltare a fibrozei hepatice precum și un răspuns inferior la terapia cu IFN. [124]

– există o asociere între infecția cronică cu VHC și bolile metabolice, de exemplu: rezistența la insulină și tulburările de sinteză a lipidelor.[110,125]

Mai multe studii au arătat o asociere puternică între infecția cronică cu VHC și prevalența crescută a rezistenței la insulină[126,127 ] și a diabetului zaharat de tip 2 [110,127]. Prezența rezistenței la insulină și a diabetului zaharat ar putea afecta răspunsul la terapia combinată cu pegIFN și ribavirină și poate duce la o rată SVR mai mică [ 110,128]. Interesant, suprimarea sau eliminarea susținută a VHC pare să atenueze rezistența la insulină, să restabilească funcția beta-celulelor și să reducă anomaliile glucozei [ 110,129,130 ] Aceste constatări au sugerat o relație cauzală între infecția cronică cu VHC și rezistența la insulină. [110]

5. Imuno – genetici

Fibroza progresivă a mai multor organe a fost asociată cu secreția unor citokine profibrogenetice. Una dintre acestea, TGF B1 (transforming growth factor B1) are un efect crescut în prezența angiotensinei II. Un studiu pe 128 pacienți cu hepatită cronică cu virus C în diferite stadii a găsit o corelație semnificativă între nivelul de TGF B1, fenotipul secretor de angiotensină și stadiul fibrozei, sugerând că polimorfismul acestor gene ar putea fi un determinant important al ratei de progresiune a fibrozei [131]

Pacienții cu VHC ar putea avea prevalențe mai mari ale diferitelor fenomene imunologice, inclusiv pozitivitatea pentru autoanticorpi [ 132 ]. Anticorpul antinuclear (ANA), un marker al bolii autoimune hepatice și al altor afecțiuni inflamatorii, este adesea detectat la pacienții cu infecție cronică cu VHC [ 133]. S-a constatat că seropozitivitatea ANA este corelată cu nivelurile scăzute de ARN VHC, vârstă înaintată și fibroză avansată la pacienții cu CHC [ 134 ]. Răspunsul la terapia combinată IFN sau IFN și ribavirină la pacienții cu CHC ANA pozitiv a fost controversat [110,135]

Nu s-au raportat diferențe între pacienții cu autoprotecție pozitivă și autoanticorp negativ în răspunsurile la tratamentul pe bază de IFN [135]. Dar sa constatat că există o tendință spre răspunsuri mai slabe pe termen lung la pacienții cu autoanticorpi pozitivi [ 136 ]. Un articol recent a demonstrat că un titru ridicat de ANA (> 1:80) a fost un factor independent asociat cu SVR la terapia combinată pegIFN și ribavirină la pacienții cu genotip non HCV [ 137].

Cu toate acestea, frecvențele evenimentelor adverse cu terapia combinată pegIFN și ribavirină nu au fost crescute la acești pacienți cu ANA [ 110,137].

Factorul de necroză tumorală (TNF) – α este o citokină pro-inflamatorie. Este un mediator important patogen în bolile hepatice. TNF-a poate fi implicat în patogeneza infecției HCV acute și cronice, persistența virusului și răspunsul la terapia cu IFN [ 138 ].

Antigene leucocitare umane (HLA), codificate de complexele histocompatibilității majore, joacă un rol important în răspunsurile gazdă la infecție [ 110,139 ]. Moleculele HLA de clasă I și de clasă II sunt importante pentru răspunsul imun al gazdei prin prezentarea antigenului la celule T citotoxice CD8 + și celule T helper CD4 +. HLA specifice au fost raportate ca fiind legate de persistența sau clearance-ul spontan al VHC, încărcătura virală VHC, progresia fibrozei hepatice și răspunsul antiviral la monoterapia IFN convențională [ 110,140 ]. HLA de clasa I antigen a fost, de asemenea, dovedit a fi asociate cu o terapie combinată SVR cu IFN și ribavirină la pacienții cu CHC [110,141 ]. Cu toate acestea, doar câteva rapoarte au studiat asocierea dintre alelele HLA și răspunsul la terapia combinată pegIFN și ribavirină [ 110,142 ]

6. Obiceiuri

Alcoolul favorizează progresiunea hepatitei cronice virale C, chiar și în cazul unui aport relativ scăzut. Alcoolul se asociază cu o replicare VHC mai rapidă și cu o accelerare a leziunilor hepatice [143]. Se pare că alcoolul și tutunul împreună cu VHC predispun la o evoluție mai frecventă spre CHC [144].

7. Expresia bolii

Pacienții infectați VHC, cu ALT intermitent sau persistent normale par a avea o evoluție favorabilă a bolii cu o rată redusă a progresiei fibrozei fațǎ de cei cu ALT persistent crescute [145].

1.6.1.2 Factori dependenti de virus

Influenta factorilor virali asupra evolutiei bolii hepatice este neclara. In general nu pare a exista o legatura intre genotipurile virale sau cvasispeciile virale in progresia bolii hepatice si nici asupra raspunsului la tratament. Cu toate acestea coinfectia cu mai multe genotipuri poate influenta negativ raspunsul la tratament comparativ cu monoinfectia [146].

1.Sechestrarea virusului in anumite locuri inaccesibile sistemului imun :prezenta virusului VHC a putut fi demonstrata la nivelul celulelor hematopoietice (macrofage,limfociteT,B), la nivelul ganglionilor limfatici, al pancreasului, al glandei suprarenale, al maduvei osoase, al tiroidei, al splinei.[7,147] Aceste organe infectate pot actiona ca un rezervor de virus,care determina reinfectarea continua a ficatului.[7]

Infectia cu VHC a celulelor dentritice ( celule specializate in prezentarea antigenelor virale) este urmata de alterarea functiei acestor celule,cu consecinte importante asupra raspunsului imun specific.[7]

2. Variabilitatea genetica a VHC : infectia cu VHC se realizeaza cu genotipuri distincte,cu distributie variabila in functie de zona geografica si cu semnificatie patogenetica discutabila.[7,148]

Diversitatea genetica a VHC si selectia cvasispeciilor are consecinte asupra raspunsului imun specific umoral si celular. [7,148]

3. Ocolirea de catre virus a raspunsului umoral specific : apare prin mutatiile de la nivelul regiunii E2 (HVR1).Aceste variante se selecteaza sub presiunea imunologica a gazdei.[7]

4. Ocolirea de catre virus a raspunsului celular specific : este posibila prin 2 mecanisme:[7]

– interferenta cu procesarea si prezentarea antigenelor virale catre limfocitele T;

– alterarea functiei limfocitelor T activate;

5. Nivelul viremiei : stimularea maxima a limfocitelor T de catre un epitop imunodominant duce la moartea lor prin apoptoza,ramanand astfel in circulatie numai limfocite T care recunosc epitopi subdominanti. Aceste celule sunt capabile sa controleze replicarea virala,dar sunt incapabile sa elimine virusul.Aceasta evolutie este favorizata de nivelul crescut al viremiei.[7]

6. Producerea de peptide virale inhibitorii : proteinele virale NS5A si E2 inhiba activitatea protein kinazei PKP1,enzima care mediaza efectele antivirale ale IFN.[7] Proteinele core ale VHC se leaga de domeniul citoplasmatic al receptorului pentru TNF – (TNF receptor 1) si determina inhibitia apoptozei hepatocitelor indusa de TNF – .[7,147]

7. Marimea inoculului si calea de patrundere : infectia cronica este favorizata de urmatorii factori,in ordine descrescanda : transfuzii,calea parenterala netransfuzionala,contact sexual,cale perinatala.

8. Coinfecții: VHB : semnificația coinfecției virale B și C ar putea fi chiar subestimată deoarece mulți pacienți aflați în această situație nu prezintă markeri serologici pentru infecția cu virus B. Acest fapt a fost subliniat într-un studiu în care s-a comparat un lot de 200 pacienți cu hepatită cronică virală C și AgHBs negativ cu un lot martor compus din pacienți cu hepatopatie cronică fără markeri serologici de infecție cu VHC sau VHB.[149]

ADN-ul VHB seric a fost prezent la o treime din pacienții primului lot (care erau infectați cu VHC dar AgHBs negativi), semnificativ mai mult decât lotul martor (33% versus 14%). Mai mult, infecția ocultă cu VHB a fost semnificativ mai frecventă și la pacienții cu ciroză hepatică (33% versus 19%) și s-a asociat cu o eficiență mai scăzută a tratamentului cu Interferon.

În prezent, sunt încă necunoscute motivele pentru care anumiți pacienți infectați cu VHC, care sunt în același timp infectați și cu VHB, nu exprimă în ser AgHBs. La unii dintre aceștia sunt pozitivi Ac anti-HBc serici, dar alții toți markerii serologici ai VHB sunt negativi. Absența AgHBs seric pare să nu fie determinată de vreo mutație a genei corespunzătoare.[149]

HIV: imunitatea gazdei este foarte importantă și influențează decisiv istoria naturală a infecției VHC. Răspunsul imun celular slab TCD4+ în infecția precoce se asociază cu rate crescute de fibroză pe parcursul bolii. Tratamentul antiviral cu Peg-IFN și Riba, timp de 48 de săptămâni, indiferent de genotipul viral, asigură un RSV de mai puțin de 2%, mult inferior monoinfecției.[150]

1.6.1.3 Biopsia hepatica

Cei mai buni factori predictivi pentru progresia bolii la pacienții cu hepatită cronică VHC sunt gradul de inflamație și de fibroză decelabile prin puncție-biopsie hepatică. Această afirmație poate fi ilustrată de un studiu pilot pe 70 pacienți cu hepatită cronică C în care s-au comunicat următoarele date :[151]

– pacienții cu inflamație ușoară (inflamație limitată la spațiul port sau numai cu extensie focală periportală) și fără fibroză au avut un risc anual de progresie către ciroză de numai 1,2%.

– pacienții cu hepatită cronică moderată (inflamație periportală ce cuprinde mai mult de 30% din placa limitantă) au avut un risc anual de progresie către ciroză de 4,6%; peste 90% din pacienți au dezvoltat ciroză hepatică în cei 20 de ani ce au urmat biopsiei hepatice (care, trebuie precizat, nu a fost momentul infectant).

– aproape toți pacienții cu inflamație severă sau bridging fibrosis au dezvoltat ciroză în 10 ani.

Stadiul fibrozei reprezintă un factor de risc independent în evoluția hepatitei cronice virale C și de asemenea, un important factor predictor al răspunsului la terapia antivirală.[151]

CAPITOLUL II

DIAGNOSTICUL HEPATITEI CRONICE VIRALE C

Diagnosticul hepatitei cronice cu virus C presupune:

diagnostic clinic;

diagnostic etiologic;

diagnostic histologic;

diagnostic biochimic;

2.1. Diagnosticul clinic.

2.1.1. Manifestări hepatice

Manifestarile clinice ale infectiei cu VHC sunt variabile,ele difera in hepatita acuta comparativ cu cea cronica.

Hepatita acuta :

Poate fi asimptomatica o lunga perioada de timp si nu este neobisnuit ca diagnosticul sa se faca in stadiul de ciroza hepatica.Se apreciaza ca numai 6% dintre pacienti au o boala hepatica simptomatica. Astenia si depresia sunt manifestari subiective cele mai frecvent intalnite.Ele pot fi puse in legatura cu o medicatie anterioara,cu consumul de droguri la toxicomani sau in raport cu anumite conditii premorbide.[7]

Cercetari efectuate in 2002 si raportate de Lascus T et al, au evidentiat existenta ARN-VHC in lichidul cerebrospinal (LCR) si in celulele LCR tulpinile izolate fiind genetic strans inrudite cu cele evidentiate in celulele mononucleare periferice,acesta fiind foarte probabil vectorul prin care VHC patrunde la nivelul SNC realizand neuroinvazia.[7,152,157]

Pacientii pot prezenta manifestari dispeptice de tip anorexie, greata sau jena dureroasa in hipocondrul drept iar la examenul obiectiv se deceleaza hepatomegalie (70% din cazuri) splenomegalie (34% din cazuri). Pacientii cu boala hepatica avansata prezinta semnele cutaneo-mucoase sau endocrine ale bolii.[7]

După inocularea virusului există o perioadă de incubație variabilă. ARN VHC în sânge (sau ficat) poate fi detectat prin metoda PCR în termen de câteva zile pana la opt săptămâni. Aminotransferazele devin crescute la aproximativ 6 – 12 săptămâni după expunere (intervalul 1 – 26 săptămâni).Cresterea transaminazelor variază considerabil în rândul indivizilor, dar tinde să fie mai mare de 10 – 30 de ori limita superioară a normalului (de obicei în jur de 800 U/L).

Anticorpii VHC pot fi prezenti in primele 8 săptămâni după expunere, deși la unii pacienți prezenta lor poate fi detectata si peste mai multe luni prin testarea ELISA.[157]

Hepatita cronica :

Riscul de infecție cronică cu VHC este foarte mare,75 – 100% dintre pacienți rămân ARN VHC pozitiv după hepatita acută C.[153,157] Cei mai multi pacienti au persistent valori crescute ale enzimelor hepatice. VHC cronică este definita ca persistența infectiei virale pentru mai mult de șase luni de la presupusa infecție acuta.Odată ce infecția cronică este stabilită, există o rată foarte scăzută de vindecare spontana. .[157]

Majoritatea pacienților cu infecție cronică sunt asimptomatici sau au doar simptome ușoare non-specifice, atâta timp cât ciroza hepatică nu este prezentă.[154] Cel mai frecvent simptom este oboseala. Manifestări mai puțin frecvente sunt greață, slăbiciune, mialgie, artralgie, și pierderea în greutate. VHC a fost, de asemenea, asociată cu tulburări cognitive. Toate aceste simptome sunt non-specifice și nu reflectă activitatea bolii sau severitatea.[157]

Foarte adesea simptome pot fi cauzate de boli subiacente (de exemplu, depresie), și poate fi dificil de a distinge între diferite alte afectiuni manifestate prin aceeasi simptomatologie. Oboseala ca simptom cele mai frecvent poate fi prezenta în multe alte situații (inclusiv grupuri sănătoase de control în cadrul studiilor clinice)[157].

Nivelurile de aminotransferază pot varia considerabil in cursul infectiei cronice. Majoritatea pacienților au doar creșteri ușoare ale transaminazelor. Până la o treime dintre pacienți au in ser valori normale ale ALT.[155,156]

Aproximativ 25% dintre pacienți au concentrația ALT in ser între 2 și 5 ori mai mare decât limita superioară de normal. Creșteri de 10 ori limita superioară a normalului sunt foarte rar observate. Există o corelație slabă între concentrațiile de aminotransferaze și histologia hepatică. Chiar și pacienții cu ALT in ser normale prezintă dovezi histologice ale inflamației cronice în majoritatea cazurilor.Gradul de inflamatie este de obicei minim sau ușoară la acești pacienți. În consecință, normalizarea transaminazelor după terapia cu interferon nu reflectă neapărat îmbunătățirea histologică[155].

2.1.2.Manifestări extrahepatice

Pacienții cu infecție cronică cu virusul hepatitei C (VHC) pot dezvolta in aproximativ 70% cazuri manifestari extrahepatice MEH ,care pot reprezenta si singurul semn clinic al bolii hepatice. Infecție VHC ar trebui să fie întotdeauna exclusă în cazul pacientilor cu simptome precum, oboseală cronică non-specifica și/sau tulburări reumatice, hematologice, endocrine sau dermatologice[157].

Patogenia MEH nu este deplin elucidată, dar majoritatea studiilor sugerează că prezența crioglobulinemiei mixte (CM), limfotropismul virusului, mimetismul molecular și fenomenele autoimune non-CM sunt principalii factori implicați[158].

Conform studiilor epidemiologice și patogenice, MEH din hepatita C se clasifică în 4 categorii[158,159] (Figura13):

Figura 13 : Manifestări extrahepatice în hepatita cronică cu VHC

(modificată după Zignego 2007) [160].

• Asocieri bazate pe prevalența epidemiologică evidentă și mecanisme patogenice clare.

• Afecțiuni pentru care există date substanțiale ce arată prevalența crescută a infecției cu VHC față de subiecții control, dar în care mecanismul patogenic nu este bine definit

• Sindroame ce necesită caracterizare mai detaliată (infecție cu VHC și/sau cauze concomitente).

Analizând multitudinea manifestărilor organice extrahepatice din infecția cronică cu VHC publicate în literatura de specialitate, se poate contura ideea de boală sistemică ce poate include: [158].

Manifestări cutanate: • purpură

• porfirie cutanată

• lichen plan

• prurit

• vasculită cutanată necrozantă

Manifestări vasculare: • vasculită vase mici (crioglobulinemică/leucocitoclazică)

• poliarterită nodoasă

• ateroscleroză

Manifestări endocrine: • disfuncție tiroidiană

• autoanticorpi tiroidieni

• tiroidită Hashimoto

• rezistență la insulină/diabet zaharat

• insuficiența hormonului de creștere (GH) hipofizar

• disfuncție erectilă

Manifestări renale: • glomerulonefrită proliferativă membranoasă

• glomerulonefrită rapid progresivă

• nefropatie membranoasă

Manifestări hematologice: • trombocitopenie

• anemie hemolitică autoimună (AHAI)

• crioglobulinemie mixtă esențială (tip II și III)

• anticorpi antifosfolipidici

• boli limfoproliferative – limfom nonH cu celule B

Manifestări pulmonare: • fibroză pulmonară

• hipertensiune pulmonară

Manifestări digestive: sindrom Sjogren (sicca)

Manifestări cardiace: • miocardită

• cardiomiopatie hipertrofică/dilatativă/aritmo-genă

Manifestări oculare: ulcerații corneene

Manifestări osteoarticulare: • artralgii

• poliartrită/factor reumatoid +

• sindrom CREST

Manifestări musculare: • miopatie

• miastenie/oboseală

Manifestări neurologice: • neuropatie periferică

• mononevrită multiplă

• mononeuropatie

Manifestări ORL: • leucoplazie

• hipoacuzie neurosenzorială.

Patogenia MEH nu este deplin elucidată, dar afectarea multiorganică/sistemică pare să aibă un numitor comun, și anume vasculita crioglobulinemică și/sau disfuncția endotelială indusă și întreținută de inflamația cronică. Aceasta reprezintă o provocare de maximă importanță în optimizarea managementului clinicoterapeutic al pacienților infectați cronic cu VHC. [158]

2.2. Diagnosticul etiologic

Diagnosticul etiologic se realizeaza prin detectarea markerilor virali prin efectuarea de teste serologice care detecteaza Ac anti -VHC si determinarea serologica a genotipului VHC si teste de biologie moleculara care detecteaza si cuantifica ARN VHC si determina genotipul VHC.

Utilizarea testelor serologice și virologice a devenit esențială în managementul infecției cu virusul hepatitei C (VHC) pentru a diagnostica infecția, a orienta deciziile de tratament și a evalua răspunsul virologic la terapia antivirală [161].

Teste serologice

Determinarea anticorpilor anti – VHC :

Detectarea anticorpilor anti-VHC în plasmă sau ser se bazează pe utilizarea EIA de generația a treia, care detectează amestecurile de anticorpi îndreptate împotriva diferitelor epitopi VHC. Antigenii recombinanți sunt utilizați pentru a capta anticorpi anti-HCV circulanți în godeurile plăcilor de microtitrare, microparticule sau suporturi specifice adaptate la dispozitivele automate închise. Prezența anticorpilor anti-HCV este evidențiată prin anti-anticorpi marcat cu o enzimă care catalizează transformarea unui substrat într-un compus colorat. Raportul densității optice (OD) al reacției (OD probe / OD de control intern) este proporțional cu cantitatea de anticorpi din proba serică sau plasmă [161,162]. Specificitatea EIM de generația a treia pentru anti-VHC este mai mare de 99%[157,161]. Sensibilitatea lor este mai dificil de determinat, având în vedere lipsa unei metode standard, dar este excelentă la pacienții imunocompetenți infectați cu VHC. EIA pot fi complet automatizate și sunt bine adaptate la testarea volumelor mari.

Măsurarea ARN -VHC este, de asemenea, important în determinarea indicației de tratament, durata și succesul tratamentului[157,161].

Măsurătorile cantitative ale ARN -VHC sunt de asemenea cruciale pentru a determina durata tratamentului înainte de începerea terapiei antivirale[157].

În practica clinică actuală, anticorpii împotriva epitopilor VHC multipli sunt detectați de generația a doua și a treia ( EIA-2 si EIA-3 ), numite si ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay). În aceste teste, anticorpi specifici VHC din probele serice sunt captate de proteine VHC recombinant și sunt apoi detectate de anticorpi secundari împotriva IgG sau IgM. Acești anticorpi secundari sunt etichetați cu enzime care catalizează producția de compuși colorați, măsurabili.

EIA-1 utilizata pentru detectarea anticorpilor specifici VHC s-a bazat pe epitopi derivati din regiunea NS4 (C-100) și a avut o sensibilitate de 70 – 80% și o specificitate slabă [157,164].C-100-anticorpi direcționați apar la aproximativ 16 săptămâni după transmiterea virală.

EIA-2 detectează în plus anticorpi împotriva epitopilor derivate din regiunea centrală (C-22), regiunea NS3 (c-33) și regiunea NS4 (c-100), ceea ce duce la o sensibilitate crescută de aproximativ 95% și la o rată mai scăzută a rezultatelor false pozitive [157].

Pentru a restrânge fereastra de diagnosticare de la transmiterea virală la rezultate serologice pozitive, a treia generație de EIA a fost dezvoltată cu un antigen din regiunea NS5 și/sau înlocuirea unei epitop foarte imunogene NS5 și/sau înlocuirea unei epitop foarte imunogen NS3. Această inovație permite detectarea anticorpilor anti-VHC la aproximativ patru-șase săptămâni după infecție cu o sensibilitate mai mare de 99% [157,165].

Anti-VHC IgM de detectare nu este suficient pentru a face diferenta între formele acute și cronice ale VHC, deoarece unii pacienți infectați cronic pot produce anti-VHC IgM intermitent și nu toți pacienții pot să răspundă la infecția acută VHC prin producerea de anti-VHC IgM. Rezultate fals negative por sa apara la pacienti tratati prin hemodializa sau la pacienti cu imunosupresie severa cum ar infectia cu HIV si afectiuni hematologice maligne [157].

Determinarea serologică a genotipului VHC :

Genotipul VHC poate fi determinat prin căutarea de anticorpi direcționați către epitopi VHC specifici genotipului cu o EIA competitivă. Analiza disponibilă în prezent (Murex HCV serotyping 1-6 HC02, Abbott Laboratories, North Chicago, Illinois) identifică tipul (1 până la 6), dar nu face diferența între subtipuri și oferă rezultate interpretabile la aproximativ 90% din populația imunocompetentă infectată cronic [157,165]. Au fost observate reactivități serologice mixte care ar putea fi legate de infecția mixtă, deși reactivitatea încrucișată sau recuperarea de la o infecție cu genotip și persistența viremiei cu alt genotip nu pot fi excluse [157].

2.Teste de biologie moleculara

Detectarea ARN-ului VHC :

Testele de detectare calitative se bazează pe principiul amplificării țintă folosind fie reacție „clasic“ în lanț a polimerazei (PCR), PCR „ în timp real“ sau TMA. ARN-ul HCV este extras și invers transcris într-un ADN complementar dublu catenar (ADNc), care este prelucrat ulterior într-o reacție enzimatică ciclică care conduce la generarea unui număr mare de copii detectabile. Copiile ADN dublu-catenare ale genomului HCV sunt sintetizate în teste bazate pe PCR, în timp ce copii de ARN monocatenare sunt generați în TMA. Detectarea produselor amplificate se realizează prin hibridizarea amplificărilor produse pe sonde specifice după reacție în tehnici PCR "clasice" sau TMA 5. In PCR în timp real“, fiecare rundă de amplificare conduce la emisia unui semnal fluorescent și numărul de semnale per ciclu este proporțională cu cantitatea de ARN HCV în proba de pornire. Analizele de detecție calitativă trebuie să detecteze 50 ARN HCV / ml sau mai puțin și să aibă sensibilitate egală pentru detectarea tuturor genotipurilor VHC [157,166].

Cuantificarea ARN-ului VHC :

ARN-ul VHC poate fi cuantificat prin tehnici de amplificare țintă (PCR competitiv sau PCR în timp real) sau prin tehnici de amplificare a semnalului (analiza ADN-ului ramificat (bDNA)[157,166]. Cinci teste standardizate sunt disponibile în comerț, două dintre ele se bazează pe PCR competitiv: Amplicor HCV Monitor® v2.0 și versiunea sa semi-automată Cobas® Amplicor HCV Monitor® v2.0 (Roche Molecular Systems) și analiza cantitativă LCx® HCV ARN (Abbott Diagnostic); unul se bazează pe tehnologia bDNA, Versant® HCV RNA 3.0 Assay (Bayer Healthcare); și două se bazează pe amplificarea PCR în timp real, testul Cobas® TaqMan HCV, care poate fi cuplat cu extracția automată în Cobas Ampliprep® (Roche Molecular Systems) și Abbott RealTime ™ HCV (Abbott Diagnostics), care utilizează Abbott m2000 sistem și poate fi, de asemenea, cuplat cu o procedură de extracție automată [157]. Valorile ARN – HCV care depășesc limita superioară a cuantificării testului sunt subestimate, iar probele trebuie retestate după o diluție de 1/10 până la 1/100 pentru a obține o cuantificare exactă. Abordarea cea mai promițătoare pentru viitor sunt testările PCR în timp real complet automatizate, care sunt mai rapide, mai sensibile decât tehnicile clasice de amplificare și nu sunt susceptibile de a fi contaminate [157].

Determinarea moleculară a genotipului VHC (genotipare) :

VHC este eterogen cu o variabilitate de secvență genomică enormă datorită unui ciclu de replicare rapidă cu producția de 1012 virions pe zi și fidelitatea scăzută a ARN-ului VHC. Șase genotipuri (1 – 6), subtipuri multiple și, cel mai recent, a fost caracterizat cel de-al șaptelea genotip VHC. Aceste genotipuri variază în aproximativ 30% din secvența lor de ARN cu o variabilitate medie de aproximativ 33%.[157].

Subtipurile de VHC sunt definite prin diferențe în secvența lor de ARN de aproximativ 10%. În functie de subtip, numeroase cvasispecii există și pot apărea în timpul tratamentului cu antivirale specifice. Aceste cvasispecii sunt definite printr-o variabilitate de secvență mai mică de 10%[157]. Deoarece durata de tratament recomandată în prezent poate depinde de genotipul VHC, genotipare VHC este obligatorie la fiecare pacient la care se initiaza terapia antivirală [157,167]. Pentru terapii bazate pe DAA, determinarea genotipurilor VHC și chiar a subtipurilor este importanta din cauza obstacolelor semnificativ distincte in legatura cu rezistența la nivel de subtip VHC[157].

In 2012, a fost introdus testul ARN -VHC Artus care are o limită inferioară de cuantificare de 30 UI/ml și o gamă liniară de cuantificare de până la 108 UI/ml. Comparativ cu testul Taqman ®, testul cu VHC Artus a avut o sensibilitate ușor mai scăzută [168].

In 2013, Little a utilizat testul kPCR cu VHC 1,0 pentru determinarea ARN-VHC pentru dubla si tripla terapie la pacientii infectati cu VHC genotip -1 ,cu o limitare semnificativa a acestui test, pare a fi o subcuantificare substanțială a concentrațiilor de ARN VHC la anumite VHC subtipuri (2a, 3A, 4a) [168].

Sistemul Reverse hybridising test (verso ® VHC genotip 2,0 System (Lipa))este utilizat pentru identificarea genotipurilor 1 – 6 și mai mult de 15 subtipuri diferite și este în prezent testul preferat pentru VHC genotipare. Prin analize simultane ale celor 5 ' UTR și regiunea Core, se realizează o specificitate ridicată pentru a diferenția subtipurile de genotip 1.Au fost descoperite totusi,zone intergenotipice care nu pot fi clasificate cu exactitate de versiunea curentă a testului Lipa, a arătat că utilizarea exclusivă a Lipa-test pentru genotipare VHC poate, în cazuri rare, duce la selecția de incorecta a pacientilor pentru terapia orala antivirala [157].

Testul de genotipare pentru VHC ® Cobas,este un nou test bazat pe PCR folosind situsuri specifice genotipului pentru trei regiuni diferite ale genomului VHC[169]. În comparație cu analiza secvenței directe, testul de genotipare cu VHC a fost produs în 95,7% pentru genotipare de genotip 2 – 6 și în 99,2% pentru subtestarea genotipului VHC 1a/1b. Nu s-au observat anomalii genotipice [157].

2.3.Diagnostic histologic

În hepatita cronică virală, rolul biopsiei hepatice ca test de diagnosticare a cunoscut un declin, paralel cu importanța sa crescândă în scopuri prognostice. În prezent, principala indicație pentru biopsia hepatică în hepatita cronică virală este evaluarea severității bolii, atât în ​​ceea ce privește necro-inflamația (gradul), cât și fibroza (stadiul), care este importantă pentru prognoza și managementul terapeutic. Au fost propuse mai multe sisteme de notare pentru clasificarea și stadializarea hepatitei virale cronice și nu există un consens general cu privire la cel mai bun sistem care să fie utilizat în practica zilnică. Toate sistemele de punctare au dezavantajele lor și toate pot fi afectate de eșantionarea și variabilitatea observatorului. Indiferent de sistemul utilizat, un scor histologic este o abordare reductivă, deoarece deteriorarea hepatitei cronice virale este un proces biologic complex.[170].

Biopsia hepatica este necesara pentru stabilirea diagnosticului,pentru a stabili conduita terapeutica,avand in vedere severitatea hepatitei ( clasificare ),amploarea progresiei spre ciroza si de asemenea pentru a determina posibile procese patologice asociate[171,172].

Rolul biopsiei hepatice in hepatita cronica :

stabilirea diagnosticului

stabilirea etiologiei si o posibila suprainfectie

evaluarea antigenelor virale imunohistochimic

evaluarea leziunilor histologice (clasificare )

evaluarea modificarilor structurale (stadiu )

monitorizarea terapiei

descrierea oricaror modificari preneoplazice (celule mari,displazie de celule mici,noduli displazici ).

Modificarile histopatologice definitorii ale hepatitei cronice de orice cauza sunt reprezentate de : – inflamatie si agregate / foliculi limfoizi in spatiile porte;

– piecemeal necrosis periportal;

– steatoza;

– apoptoza;

– inflamatie lobulara si leziuni ale ductelor biliare [7].

Inflamatia din spatiile porte : este usoara sau moderata.Spatiile porte,pot avea dimensiuni normale sau apar largite prin afluxul de celule mononucleare.Infiltratele includ limfocite predominand CD4+ ,limfocite T si un amestec de celule plasmatice.In unele tracturi portale sunt prezente macrofage care contin hepatocite necrozate,ce pot fi considerate o componenta a inflamatiei [171,173].

Hepatita de interfata ( piecemeal necrosis ): este discreta,fiind uneori dominata de componenta acinara.S-a demonstrat existenta unei corelatii intre producerea de interleukina-12 (IL -12) si leziunile hepatocitare,ceea ce sugereaza rolul IL-12 in patogeneza si in evolutia infectiei cu VHC [7].

O trasatura importanta, a hepatitei VHC este prezenta unor agregate si a unor foliculi limfoizi in spatiile porte. Foliculii limfoizi par sa fie alcatuiti din celule B active.Au fost identificati centri genminali cu retele de celule dentritice foliculare inconjurate de celule T. Limfocitele periportale din jurul foliculilor, constau in proporte aproximativ egala din celule CD4+ si CD8+. In ariile de piecemeal necrosis adiacente predomina celulele CD4+,in timp ce infiltratele parenchimatoase constau mai ales din celule CD8+.Celulele T citotoxice din ariile piecemeal necrosis se asociaza cu hepatocite apoptotice care exprima antigenul Fas si antigenul core al VHC [7].

Figura14:Expansiune usoara a tractului portal cu infiltrare de celule mononucleare si necroza fragmentata focala (H &E ) [171]

Steatoza : de obicei de tip macrovezicular, usoara sau moderata,a fost raportata cu o frecventa variabila(pana la 70 % ), fiind mai comuna decat in celelalte tipuri de hepatite cronice. Mecanismul steatozei, pare a fi interferenta cu proteina virala de baza, urmata de acumularea si secretia de lipoproteine[7,171].

Leziunile ductelor biliare : se caracterizeaza prin tumefiere si vacuolizare celulara, degenerare nucleara, pseudostratificarea celulelor epiteliale si infiltrat cu celule mononucleare, mai ales limfocite, dar si plasmocite si chiar cateva polimofronucleare neutrofile. [7].

Prezenta unei cantitati crescute de fier a fost observata la pacientii cu HCV cronica chiar in absenta consumului de alcool si a transfuziilor sanguine.Cantitatea de fier acumulata se coreleaza cu gradul inflamatiei si al leziunilor hepatocitare,ceea ce sugereaza ca hepatocitele lezate reprezinta de fapt sursa fierului care se acumuleaza.Prezenta fierului in spatiile porte,anticipeaza un raspuns nefavorabil la terapia cu IFN- [7].

Regenerarea neregulata : este de obicei imperceptibila in hepatita cronica cu virus C. Pe baza expresiei histologice, pleomorfismului, a anizocitozei si a distributiei in harta geografica a hepatocitelor, se clasifica in usoara si severa. Se considera ca regenerarea neregulata,severa,in prezenta cirozei reprezinta factori semnificativi de risc pentru dezvoltarea unui hepatocarcinom [7].

Fibroza : fibrogeneza determina la nivelul ficatului, rearanjare vasculara, cresterea rezistentei capilare si sunturi ( arterio-venos și portal-sistemic),care determina modificari ischemice la nivelul parenchimului hepatic. Continuarea injuriei necroinflamatorii periportale/periseptale precum si a modificărilor ischemice suplimentare conduce la accelerarea fibrogenezei care in final duce la ciroză, aceasta este, de obicei, macronodulara sau mixta micro-și macronodulara [171,174].

Figura15: Fibroza extinsa in spatiul portal datorita depunerii de colagen(H&E)

Sensibilitatea inalta a determinarilor directe din punctatul hepatic fixat si inclus,are o relevanta deosebita pentru stabilirea terapiei si pentru diagnosticul diferential al tipului de virus in hepatitele cu anticorpi negativi,deoarece in faza acuta seroconversia poate lipsi iar uneori raspunsul prin anticorpi este absent in hepatita cronica C [7].

2.4. Diagnosticul anatomo-patologic

2.4.1.Evaluarea invaziva a modificarilor histologice hepatice

Clasificarea anatomopatologică a hepatitei cronice:

Hepatita cronică persistentă.

Hepatita cronică activă, cu forma ușoară și severă.

Hepatita cronică lobulară.

Hepatita cronică septală.

Pentru descrierea histopatologica a leziunilor din hepatita cronica, se utilizeaza diverse scoruri care evalueaza gradarea si stadializarea bolii hepatice astfel : [180]

Tabelul 4: Scorul Knodell (1981) [180]

Knodell, stadializeaza boala hepatica astfel :

Scorul activității: 1+2+3

Scorul fibrozei: 4

Scor final: 7 – 10 = hepatita cronică persistentă

Scor final: > 14 = hepatita cronică activă

În 1995 Ishac perfectează scorul Knodel, introducând indicele de activitate histologică modificat în care, activitatea necroinflamatorie – gradarea poate avea 18 puncte și stadiul fibrozei – stadializarea poate avea 6 puncte[180].

Tabelul 5: Indicele de activitate histologică modificat (Ishak și colab., 1995) [176,177]

Astfel se individualizeaza 4 trepte de severitate a hepatitei cronice :

hepatita cronică minimă (scor 1-3) ;

ușoară (4-8) ;

moderată (9-12) ;

severă (13-18) ;

Tabelul 6 : Evaluarea histologica a fibrozei (Staging modificat, Ishak și colab., 1995) [178]

Tabelul 7: Cuantificarea scorului HAI (1999) [175,180]

Pentru aprecierea gradării activității necroinflamatorii și stadializării fibrozei în hepatita cronică, în Europa se utilizează cu precădere scorul METAVIR, introdus în 1996 de către Bedossa și Poynard [179,180].

Tabelul 8: Scorul METAVIR A (activitate) [179,180]

Tabelul 9: Scorul METAVIR F (fibroza) [175,180]

Scorul METAVIR are avantajul scorificării continuative a fibrozei, cu ulterioara evaluare a ratei de progresie sau regresiune a fibrozei. [180]

2.4.2. Evaluarea non invaziva a fibrozei hepatice

FibroTest: este un test special, conceput pentru a putea înlocui, în anumite cazuri, puncția-biopsie hepatică.Acest test, reflecată stadiile fibrozei și gradul procesului necroinflamator, conform sistemului internațional METAVIR, care permite interpretarea rezultatelor într-un mod simplu și universal.

FibroMax: oferă informații referitoare la diagnosticul fibrozei hepatice, diagnosticul procesului necroinflamator al ficatului, diagnosticul steatozei hepatice, diagnosticul steatohepatitei alcoolice la pacienții cu etilism cronic, diagnosticul steatohepatitei nonalcoolice la pacienții cu obezitate, rezistență la insulină, hiperlipidemie, diabet. Simpla prelevare de sânge permite determinarea la timp a stadiului fibrozei, controlul evoluției fibrozei hepatice pe tot parcursul tratamentului, precum și urmărirea procesului necroinflamator.

FibroScan: este un dispozitiv ultramodern, neinvaziv pentru determinarea gradului de fibroză și stadializarea hepatopatiei. FibroScan (elastografie) este o tehnică recent introdusă ce permite cuantificarea fibrozei hepatice pe baza analizei deplasării unei unde elastice de șoc care se propagă în țesutul hepatic.

Principiul de functionare al aparatului are la bază rezultatul studiilor histologice: cu cât ficatul este mai dur, cu atât gradul fibrozei este mai ridicat.

Elasticitatea ficatului poate fi utilizată pentru evaluarea stadiului fibrozei. Pentru a o determina, aparatul emite o unda de șoc plecand de la peretele toracic și măsoară viteza acestuia cu ajutorul unui fascicul de ultrasunete.

Măsurarea elasticității ficatului este de fapt media a multiple măsurători efectuate în același punct de impact. Sunt validate de către aparat numai undele a căror viteză este constantă în perenchimul hepatic, ceea ce determină eliminarea artefactelor. Volumul explorat este de cel putin 100 de ori superior eșantionului tisular obținut prin biopsia hepatică, un punct important fiind recunoașterea heterogenității distribuției fibrozei hepatice.

Există un interes în creștere la utilizarea de metode non-invazive, inclusiv, a markerilor serici și elastografiei tranzitorii, pentru evaluarea fibrozei hepatice, pentru a evita o biopsie hepatică sau pentru a o completa. Elastografia tranzitorie, care este o metodă non-invaziva, utilizată pe scară largă în Europa, oferă o mai mare precizie de diagnostic pentru detectarea cirozei, deși rezultatele ar putea fi confundate în timpul unei inflamații severe asociate cu niveluri ridicate ale ALT și limitele optime de cercetări în cazul probelor hepatice rigiditate variază între studii [180].

2.5. Diagnosticul biochimic

Diagnosticul biochimic al hepatielor cronice virale C apelează la efectuarea testelor funcționale hepatice. Acestea pot fi grupate în câteva sindroame:

sindrom de hepatocitoliză, caracterizat prin creșterea ALT/AST;

sindrom de colestază, caracterizat prin creșterea FAS, GGT și a bilirubinei;

sindrom de insuficiență hepatocelulară, caracterizat prin hipoalbuminemie și tulburări de coagulare prin malsinteză de factori de coagulare;

sindrom mezenchimal și inflamator/imunologic;

Dintre toate cele de mai sus, este utilizată de rutină explorarea transaminazelor serice, explorare care aduce cele mai utile date despre tipul leziunii (inflamatorie, necrotică, apoptotică) ritmul lor de sinteză (crescut în leziuni inflamatorii) și repartiția în hepatocit. Titrul seric este însă influențat de sex, vârstă, consum de alcool, obezitate, etc.

Există o mare variabilitate a transamiazelor serice la fiecare pacient cu hepatită cronică virală C. Aproximativ o treime din pacienți au ALT seric în limite normale. Ceilalți pacienți au de obicei creșteri ușoare ale transaminazelor și numai 25% au transaminaze mai mari de dublul valorilor normale. Creșteri mai mari de zece ori valorile normale sunt rare.

În general nu există o corelație între nivelul transaminazelor și aspectul anatomo-patologic al ficatului. Pacienții cu ALT seric normal au în aproape toate cazurile modificări histologice de hepatită cronică, minimă sau ușoară [181].

2.6. Evaluarea scorurilor de risc la pacientii cu Hepatita cronica virala C

Sistemele de scorificare Child-Pugh și MELD permit stadializarea pacientilor in identificarea celor aflati in stadiul final de boala dar nu se poate determina cu exactitate, rata de decompensare progresia clinica a bolii sau riscul de mortalitate in stadiul final de boala.

D’Amico și colaboratorii au propus in cadrul Conferintei Consens Baveno IV din 2005 o noua stadializare a cirozei hepatice cu scopul stabilirii riscului in faza compensata a bolii. Astfel se respecta evolutia stadiala a cirozei hepatice in doua faze, compensata si decompensata.

Baveno IV încadrează pacienții cirotici în patru stadii în funcție de trăsăturile clinice caracteristice și prognosticul bolii, apreciind pentru prima dată posibilitățile evolutive ale acestor bolnavi. Fiecare stadiu este definit prin prezența sau absența a trei trăsături majore ce survin în evoluția bolii: varicele esofagiene, ascita și hemoragia digestivă superioară.

Această stadializare a fost ulterior menținută în 2010 cu ocazia Conferinței Consens Baveno V, astfel : a. ciroza hepatică compensată cuprinde:

– stadiul 1 (ciroză cu absența varicelor esofagiene și a ascitei);

– stadiul 2 (ciroză hepatică cu varice esofagiene fără sângerare variceală, fără ascita.

b. ciroza decompensată cuprinde:

– stadiul 3 (ciroză cu ascită, cu sau fără varice esofagiene);

– stadiul 4 ( ciroza hepatica cu hemoragie variceala,cu sau fara ascita );

Progresia de la un stadiu la altul se însoțește de creșterea dramatică a ratei anuale de mortalitate, de la 1% în primul stadiu, la 20% și 57% în stadiul 3 și, respectiv, stadiul 4. Aproximativ jumătate dintre decese sunt datorate hemoragiei variceale [185].

Scorul Child – Pugh – Turcotte este utilizat frecvent pentru efectuarea bilanturilor biologice preoperatorii la pacientii cirotici,ulterior a devenit standardul pentru evaluarea prognosticului bolii hepatice [183]

Tabel 10: Scorul Child – Push – Turcotte

Tabel 11: Interpretare scor Child-Push-Turcotte

Introdus inițial pentru prioritizarea pacienților cu indicație de transplant hepatic, scorul MELD este utilizat în prezent pentru aprecierea severității CH și aprecierea prognosticului acestor pacienți. Scorul MELD este calculat printr-o formulă matematică care utilizează trei parametri: bilirubina, INR, creatinina [184].

Scorul MELD = 9,57 x log e(creatinina mg/dl) + 3,78 x log e(bilirubina mg/dl) + 11,2 x log e(INR) + 6,43.

Numeroase studii au demonstrat că scorul MELD are o acuratețe superioară în aprecierea prognosticului pe termen scurt comparativ cu scorul Child-Pugh și conferă cea mai bună estimare a supraviețuirii la trei luni a bolnavilor cu CH, indiferent de etiologie [184].

CAPITOLUL III

TRATAMENTUL HEPATITEI CRONICE VIRALE C

3.1. Măsuri generale

Deși mulți pacienți având infecție cronică cu VHC sunt asimptomatici în momentul diagnosticului, afecțiunea prezintă o creștere a morbidității și mortalității, pe termen lung, cu consecințe emoționale și fizice semnificative. Examinarea în scopul depistării stărilor depresive latente sau patente trebuie avută în vedere atât în momentul diagnosticului, cât și în timpul monitorizărilor ulterioare. Mulți pacienți pot beneficia de pe urma unor terapii psihoemoționale de grup. Discuțiile cu pacientul trebuie să urmărească explicarea căilor de transmitere virală. În particular, mulți sunt îngrijorați de calea de transmitere sexuală și de riscul de infecție al celorlalți membri ai familiei.

Mulți pacienți sunt interesați, de asemenea, de dieta impusă de prezența bolii și de modul cum acesta influențează pozitiv sau negativ evoluția bolii. Deși nu s-a demonstrat că ar exista o dietă cu rol benefic în infecția cu VHC, este cert că alcoolul favorizează progresiunea bolii și se recomandă evitarea sa.

Se poate recomanda suplimentarea cantității zilnice de vitamina E, deoarece a scăzut rata fibrogenezei într-un studiu pilot, probabil prin efectul său asupra celulelor stelate hepatice. Vitamina E nu are nici un efect asupra replicării virale, iar influența sa asupra evoluției naturale a hepatitei C este necunoscută. Mulți pacienți acuză astenie, fatigabilitate, oboseală, a căror cauză este incertă, fiind dificil de atribuit numai hepatitei (este posibil să fie provocată și de altă afecțiune asociată cum ar fi depresia). Pacienții cu infecție cronică cu VHC ar trebui vaccinați împotriva virusurilor hepatitice A și B dacă nu posedă anticorpi specifici. [186].

Pacientii cu ciroză hepatică trebuie sa efectueze endoscopie digestivă superioară pentru a se evidentia prezenta sau absenta varicelor esofagiene. La toti pacientii trebuie sa se efectueze o ecografie abdominală și alfa-fetoproteina din șase în șase luni pentru screeningul carcinomului hepatocelular.

3.2. Selectia pacientilor in vederea tratamentului infectiei cronice cu VHC

Decizia in privinta tratamentului la un pacient cu hepatita cronica virala C se bazeaza pe mai multe criterii, acestea includ stabilirea gradului si stadiului bolii, afectiunilor asociate si a reactiilor adverse asociate cu terapia antivirala.

Pacientii selectati pentru tratament trebuie sa prezinte dovezi histologice si virusologice de infectie cronica ( ARN VHC prezent in ser ) si transaminaza serice crescute.

Trebuie eliminate alte cauze de hepatopatie cronica prin efectuarea unui control clinic corect precum si controlul altor afectiuni prezente ce ar putea influenta succesul planului terapeutic ales.

Contraindicatiile pentru terapia cu alfa-interferon includ :

depresia severa precum si alte simptome neuropsihice;

abuz de alcool;

boli autoimune (Poliartrita reumatoida,LES, Psoriazis) care nu sunt bine controlate;

pacienti imunodeprimati ( HIV);

incapacitatea de a preveni sarcina;

Contraindicatiile terapiei cu Ribavirina sau terapia combinata sunt :

anemia severa;

insuficienta renala;

boala coronariana sau cerebrovasculara;

sarcina;

Ribavirina determina hemoliza in grade diferite la aproximativ toti pacientii tratati,motiv pentru care pacientii cu hemoliza preexistenta sau cu anemie ,nu trebuie sa primeasca Ribavirina.

Pacientii cu boala coronariana severa sau boli cerebrovasculare severe nu trebuie sa primeasca tratament cu Ribavirina datorita riscului de ischemie.Infarctul miocardic si AVC au fost raportate in cursul terapiei combinate alfa interferon si Ribavirina.

Factori de crestere precum Eritropoietina care creste numarul hematiilor sau factorul de crestere granulocitar care creste numarul neutrofilelor au fost utilizate cu o rata mare de succes pentru tratamentul pacientilor cu citopenii in timpul terapiei combinate.

Tratamentul cu factor de creștere hematopoietic poate fi util pentru reducerea simptomelor și pentru menținerea aderenței la terapia antivirală.

Cu toate acestea, această terapie este costisitoare și doza optimă nu este încă clară. În plus, nu se cunoaște dacă utilizarea factorilor de creștere hematopoietici va spori probabilitatea SVR. Astfel, beneficiile unui astfel de tratament trebuie să fie confirmate prospectiv înainte de a fi recomandate.

Terapia cu Interferon poate determina formarea de autoanticorpi,aproximativ 2% din pacientii tratati dezvolta o patologie autoimuna pe parcursul celor 24 – 48 de saptamani de terapie in special daca anterior tratamentului au prezentat o susceptibilitate crescuta la boli autoimune.

Antidepresivele, cum ar fi inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, pot fi folositori în tratamentul depresiei asociate cu terapia antivirală.

Inaintea initierii tratamentului pacientii trebuie bine informati asupra tuturor efectelor adverse posibile [186].

Existenta comorbiditatilor ( HIV, afectiuni cardiologice, renale, reumatologice,autoimune) sau a manifestarilor extrahepatice a infectiei cu VHC necesita o buna colaborare in cadrul echipelor multidisciplinare.

3.3. Tratamentul antiviral la pacientii cu hepatita cronica virala C

3.3.1. Tratamentul cu Interferon al infectiei cu HVC [188]

Pana in 2015 pacientii cu HVC au putut beneficia, in Romania de administrarea tratamentului specific cu interferon pegylat – 2 a sau interferon pegilat- 2 b impreuna cu Ribavirina. Acest tratament se adreseaza pacientilor cu infectie HVC, naivi ( fara terapie specifica anterioara ) sau pretratati diagnosticati atat cu hepatita cronica cat si cu ciroza hepatica compensata.

Criterii de includere la tratament :

viremie cantitativa detectabila ( ARN – VHC );

transaminaze normale sau crescute;

confirmare histologica ( punctie biopsie hepatica, test fibromax cu scor A ≥ 1,F ≥ 1 si / sau Fibroscan 1 ;

Pragul de 65 de ani, impus initial pentru efectuarea tratamentului a fost eliminat, cu conditia ca peste aceasta varsta, sa se aprecieze corect riscul terapeutic in functie de statusul clinico-biologic al pacientului.

Datorita posibilelor reactii adverse ale medicatiei antivirale,anumite comorbiditati precis stipulate impiedica si in prezent includerea pacientilor in aceasta strategie terapeutica, si anume :

– boli neurologice ;

– boli psihice ( dementa,etc );

– diabet zaharat decompensat ;

– boli autoimune;

– boala ischemica coronariana sau insuficienta cardiaca severa necontrolata;

– afectiuni respiratorii severe necontrolate ;

– tablou sangvin modificat ( Hb 11 g / dl , numar leucocite 5.000 / mm3, nr de neutrofile 1,500 / mm3) ; [189]

Tratamentul consta in administrarea subcutanata a unei injectii saptamanale cu Interferon pegilat – 2 a ( 180 g / saptamana ) sau Interferon pegilat – 2 b ( 1,5 g / saptamana ) impreuna cu Ribavirina administrata oral, in doza adaptata greutatii corporale ( 1000 mg / zi 75 kg sau 1200 mg / zi 75 kg ).

Durata tratamentului poate varia intre 24 si 72 de saptamani, aceasta fiind direct influentata de genotipul viral si de modul de raspuns la tratament al pacientului ( pentru genotipurile 2 si 3 perioada este unica – 24 saptamani, genotipul 1 si 4 durata tratamentului ajunge la 72 saptamani ).

Se considera ca pacientul prezinta raspuns viral rapid la terapie daca prezinta o viremie cantitativa sub nivelul de detectie, la 4 saptamani de tratament.

Pe intreaga perioada a tratamentului pacientul este monitorizat prin repetarea viremiilor cantitative la 4,12,24,48 saptamani de terapie si 24 saptamani de la terminarea tratamentului dar si prin efectuarea bilantului biologic periodic in scopul identificarii efectelor adverse ale terapiei antivirale.

Definiții ale răspunsului la tratament :

RVR (Rapid Virologic Response / Răspuns Viral Rapid) = negativarea ARN – VHC după 4 săptămâni de terapie;

EVR (Early Virologic Response/Răspuns Viral Precoce) = negativarea sau scăderea ≥ 2 log10 a ARN – VHC după 12 săptâmâni de terapie

Non Response (Lipsa de răspuns)= scăderea ARN – VHC cu < 2 log10 la 12 săptămâni de tratament ;

Slow Response(Răspuns Lent) = negativarea ARN – VHC la 24 de săptămâni de tratament;

EOT(End of Treatment Response/Răspuns Viral la Sfârșitul Tratamentului) = ARN – VHC nedetectabil la sfârșitul tratamentului ;

SVR (Sustained Virologic Response/Răspuns Viral Susținut) = ARN – VHC nedetectabil la 24 săptămâni după terminarea terapiei ;

Breaktrough= ARN – VHC detectabil în cursul tratamentului, după obținerea EVR;

Relapse (Recădere) = pozitivarea ARN –VHC după obținerea răspunsului viral la sfârșitul tratamentului.

Algoritm de tratament [188]

Stabilirea tratamentului pe baza cresterii transaminazelor anti-HVC

ARN-VHC precum si biopsie hepatica.

Luarea in discutie a oportunitatii tratamentului in functie de indicatiile

si contraindicatiile acesteia.Posibile efecte secuntare.

Testarea genotipului VHC

Genotipul 1

Peginterferon- 2 a 180 mg / saptamana sau Peginterferon- 2 b

1,5 mg/Kg / saptamana. Asocierea de Ribavirina 1000 mg / zi in 2 doze la

Persoanele 75 Kg si 1200 mg / zi la persoanele 75 Kg

Genotip 2 si 3

Peginterferon- 2 a 1800 mg / saptamana sau Peginterferon – 2 b

1,5 mg / Kg / saptamana.Ribavirina 800 mg / zi in 2 prize

Pentru toti pacientii

Determinarea efectelor secundare prin determinarea, HLG,TGO,TGP sau

alte determinari in saptamana 1,2 si 4 apoi la fiecare 4 si 8 saptamani

Genotipul 1

Retestare ARN VHC in saptamana 12

Daca ARN VHC este negativ sau daca nivelul acestuia a scazut

de la 2 milioane la 20.000UI sau de la 500.000 UI la 5000 UI

se va continua terapia pana la 48 saptamani.

Se vor monitoriza efectele adverse la fiecare 8 saptamani.

Daca ARN VHC nu va scadea cu 2 log.10 se va intrerupe tratamentul.

Genotip 2 si 3

La 24 de saptamani se determina nivelul TGP,TGO,ARN-VHC

si se intrerupe tratamentul

Pentru toti pacientii

Dupa tratament se vor controla TGP,TGO la interval de 2-6 luni.

Se va repeta ARN -VHC dupa 6 luni de la oprirea tratamentului.

Daca ARN-VHC este negativ pe termen lung,evolutia este buna

fara risc de recadere

3.3.2. Tratamentul fara Interferon al infectiei cu VHC

Figura 16 : Evolutia tratamentului HVC 1991 – 2014 [190]

În ultimii ani, tratamentul infectiei cu VHC a suferit o revoluție majoră. Numeroase DAA administrate oral au fost aprobate pentru tratamentul VHC.

Tratamentul infectiei cu virusul hepatitic C ( HVC ) a fost revolutionat prin introducerea de antivirale cu actiune directa (DAA), care sunt agenti ce pot interfera cu diferite etape ale ciclului replicativ al unui virus [192,193].

Este inlocuit astfel tratamentul standard bazat pe o combinatie de interferon pegilat ( peg-INF) si Ribavirina (RBV),care actioneaza pe mai multe cai nespecifice pentru a stimula raspunsul imun antiviral. DAA conduc la eradicarea virala,la mai mult de 90 % din pacienti [193].

Pe langa faptul ca sunt semnificativ mai eficiente decat terapia pe baza de interferon pentru vindecarea infectiei,au beneficii suplimentare importante,incluzand un profil de tolerabilitate care le face adecvate si pacientilor exclusi de la tratament anterior,[194]gestionarea simplificata datorita duratei mai scurte a tratamentului si calea orala de administrare.Din pacate costurile ridicate ale acestor terapii limiteaza accesul la aceste medicamente,necesitand astfel o selectie riguroasa a pacientilor si blocand utilizarea pe scara larga a medicamentelor.[195]

Viremia si scaderea precoce a nivelelor de ARN-VHC sunt cele mai puternice elemente pentru estimarea rezultatului tratamentului si masurarea viremiei in timpul tratamentului este cruciala pentru stabilirea duratei tratamentului si pentru evaluarea terapiei ghidate de raspuns.[196]

3.3.2.1. Clase de antivirale cu actiune directa (DAAs)

DAA sunt clasificate astfel :

inhibitori de proteaza NS3/4A (PI), functioneaza prin blocarea unei enzime virale (proteaza)care permite virusului hepatitei C sa supravietuiasca si sa se reproduca in celulele gazda.

inhibitori de polimeraza nucleozidici si nucleotidici NS5B, acestea vizeaza direct virusul hepatitei C pentru a impiedica replicarea acestuia.Se ataseaza de informatiile genetice (ARN) impiedicand multiplicarea virusului.

inhibitorii NS5A,blocheaza proteina virala NS5A impiedicand virusul sa se reproduca,actionand in diferite stadii ale infectiei.

Inhibitori de polimeraza NS2B non-nucleozidici ,actioneaza pentru a opri reproducerea VHC prin introducerea ei in virus,astfel incat alte parti ale virusului hepatitei C sa nu se poata atasa la acesta.

NSE3/4A serin proteaza este necesara pentru auto – scindare in timpul replicarii HCV,regiunea NS5A joaca un rol important in replicarea si asamblarea virala,iar regiunea NSE5B codifica ARN polimeraza,care este necesara pentru replicarea HCV. Inhibitorii serin proteazei NSE3/4A constau din inhibitori liniari de prima linie si inhibitori macrociclici considerati de linie doi.[196]

Tabel 12: Clase de DAA si genotipul pe care actioneaza

Terapia pacienților cu HVC este dificilă și depinde de factori ce țin de caracterul virusului și gazda umană. Din factorii virali fac parte genotipul (GT )VHC, încărcătura virală de bază și răspunsul virusologic la tratament, iar cei ce țin de gazdă sunt vârsta, sexul, rasa, deprinderile vicioase, obezitatea, gradul de fi broză hepatică și polimorfi smul genei IL28B.[197]

GT VHC joacă un rol important în prezicerea răspunsului la tratamentul standard. Obținerea unui răspuns virusologic susținut (RVS) satisfăcător al pacienților infectați cu GT VHC-1/4/5/6 este mai rău decât la pacienții cu GT-2/3. [197] Un rol major îl are și interrelația dintre GT VHC și grupa de preparate antivirale directe, fenomen care se încearcă a fi confirmat în studii științifice în derulare [197].

Astfel s-a constatat că GT-1/4 răspund mai greu la terapia cu PegIFN-α și Ribavirină, decât GT-2/3, iar descoperirea grupei de preparate antivirale directe(în special inhibitorii de protează (IP) este practic ideală în tratamentul GT-1 [198]

Încărcătura virală este alt parametru decisiv în răspunsul la terapia antivirală. S-a raportat că pacienții cu încărcătură virală mai mică decât 600 000 IU/ml au șanse mai mari de a atinge un RVS [199].

Totodată în 2011 Ghidul European de prevenire și tratament al HVC sugerează că la o încărcătură virală mai mică de 400 000-800 000 IU/ml durata tratamentului pentru GT-1/4 care obține un răspuns virusologic rapid (RVR) poate fi scurtată la 24 săptămâni, iar pentru cei cu GT-2/3 durata tratamentului poate fi scurtată până la 12-16 săptămâni[197,200].

Astfel, răspunsul virusologic la tratament este determinat utilizând astfel parametri ca răspuns virusologic timpuriu (RVT) și răspuns virusologic întârziat (RVI), pentru a prezice eficacitatea, determina durata tratamentului, maximaliza beneficiile și minimaliza recurențele. [197]

Studiile recente sunt focusate asupra obținerii unei combinații optimale de tratament, cu scopul obținerii unei eficacități înalte a tratamentului, duratei mai scurte, administrare accesibilă și o complianță terapeutică de succes. [197]

În 2011 lansarea a 2 preparate de prima generație din clasa Inhibitorilor de proteaza Boceprevir și Telaprevir și ulterior a celor de generația a doua, a constituit un pas major în tratamentul pacienților infectați cu VHC GT-1.

Inhibitori de proteaza NS3.

În organismul uman, VHC este transformat de către ribozomii celulelor umane într-un polipeptid viral lung de aproximativ 3000 aminoacizi. Acest polipeptid este clivat de către proteaza virală NS3/4A în proteine nonstructurale ca NS3, NS4A, NS4B.

Aceste proteine nonstructurale transformă replicarea virală într-un fenomen complex, care contribuie la replicare virală înaltă.

Medicamentele din această grupă inhibă replicarea virală prin neutralizarea locusului activ catalitic al proteazei virale NS3/4A.

Preparatele au o barieră de rezistență mai joasă, astfel încât în cazul GT-1a este necesar doar o singură mutație la nivelul R155 K pentru a genera rezistența la preparate din această clasă. Totodată GT-1b necesită mutații la 2 nivele pentru a genera rezistența. [198,201,202]

1.IP NS3 – prima generație (Telaprevir și Boceprevir)

Terapia triplă cu Boceprivir sau Telaprevir în combinație cu PegIFN și Ribavirină cresc rata RVS cu 30% la pacienții cu HVC [203]. Preparatele au o acțiune antivirală înaltă preponderent asupra VHC GT1/2 , [204] dar au o barieră de rezistență joasă, ceea ce determină administrarea lor doar în regim de triplă terapie.

Boceprevir : este un inhibitor de protează NS3. Doza recomandată pentru tratament este de 800 mg, combinat cu ST( terapia standard – PegINF si Ribavirina ), pe o durată de tratament de 48 saptamâni, pentru pacienții cu HVC GT-1 netratați anterior sau cu eșec la tratamentul anterior. Terapia cu Boceprevir se începe din a 4 a saptămână de tratament cu PegIFN si Ribavirina, Ribavirina fiind considerată a spori acțiunea Boceprevirului. [197]

Studiile au demonstrat o creștere a RVS cu 16-37% la pacienții tratați cu tripla terapie cu Boceprevir, netratați anterior, pe când la pacienții cu eșec la tratamentul anterior s-a demonstrat o creștere a RVS mai mare până la 59-66%. [197] Reacțiile adverse principale ale Boceprevir sunt fatigabilitate, anemie, cefalee, xerostomie, granulocitopenie și trombocitopenie [204].

Tratamentul de lunga durata poate induce apariția de mutații ale virusului, de aceea este recomandat evitarea prelungirii administrarii medicatiei.

La inițierea tratamentului cu preparate din această grupă, este necesară monitorizarea imediată a ARNului VHC cantitativ. Totodată este necesar de ținut cont de rata mai înaltă a reacțiilor adverse, interacțiunilor medicamentoase și dificultățile ce apar în complianța la tratament a pacienților. În rezultatul tratamentului, monitorizat de o serie de studii (SPRINT-2, RESPOND-2), rata RVS a fost joasă în cazul pacienților din subgrupurile GT-1 și a celor cu ciroză, iar tratamentul nu are nici un beneficiu la pacienții care nu tolerează terapia standard și care sunt infectați cu un alt GT al VHC decât 1.[204]

De exemplu studiul SPRINT – 2 isi propune sa evalueze rolul tratamentului in functie de raspuns cu Boceprevir. In acest studiu,toti pacientii vor primi o perioada de 4 saptamani numai PegIFN – si Ribavirina,urmata de una din 3 regimuri de tratament : PegIFN – si Ribavirina plus placebo timp de 44 saptamani; Boceprevir plus PegIFN – si Ribavirina timp de 24 saptamani,cu inca 20 saptamani de tratament cu PegIFN – si Ribavirina in monoterapie daca ARN-ul HCV este detectat in saptamanile 8-24;sau Boceprevir plus PegIFN- si Ribavirina timp de 44 de saptamani,indiferent de raspunsul din saptamanile 8 – 24. [205]

Un alt studiu, RESPOND-2,vizeaza evaluarea raspunsului la Boceprevir la pacientii care anterior au recidivat sau nu au raspuns la tratamentul standard.Grupurile de tratament din acest studiu includ un brat de control care va primi pegIFN- si RBV timp de 48 saptamani,un brat de tratament care va primi 4 saptamani de pegIFN- si RBV urmat de terapie ghidata de raspuns cu 800 mg Boceprevir plus PegIFN si RBV urmat de terapie ghidata de raspuns cu 800 mg Boceprevir plus PegIFN- si RBV si un brat de tratament care va primi 4 saptamani de PegIFN- si RBV urmate de 44 de saptamani de Boceprevir plus PegIFN- si RBV. [205]

Telaprevir : este primul medicament antiviral cu acțiune directă aprobat, cu o doză de tratament de 750 mg, combinat cu PegIFN-α și Ribavirină, pe o durată de tratament de 48 saptamâni, pentru pacienții cu HCVC GT-1.

Dezavantajul acestei terapii este necesitatea ingestiei unei cantități mari de alimente grase, cu dezvoltarea obezității. S-au efectuate 6 studii clinice randomizate ce au comparat tripla terapie cu Telaprivir asociat cu terapia standard ce include PegIFN- si Ribavirina (ST) al infecției cu VHC GT-1. Rezultatele au arătat că terapia cu Telaprivir a obținut un RVS mai înalt decât în cazul ST [197].

Conform altor 3 trialuri clinice randomizate, administrarea Telaprevir timp de 12 săptămâni, în combinație cu PegIFN-α-2a și Ribavirină timp de 48 săptămânia a fost utilizata efectiv în tratamentul pacienților cu GT-1, anterior netratați sau tratați cu alte scheme terapeutice. Rata RVS obținută de tripla terapie cu Telaprevir a fost mai înaltă decât în cazul administrării ST, fenomen demonstrat și în cel mai complex studiu ADVANCE, RVS constituind 75% vs 44%. Efectele secundare cele mai des întâlnite au fost anemia, eritemul facial, greață, hemoroizii și pruritul. [206] Deoarece terapia cu Telaprevir poate conduce la apariția mutațiilor rezistente în timp scurt, terapia de lungă durată trebuie evitată.

PROVE 1 – a fost un studiu de faza II in care pacientii au primit Telaprevir in asociere cu PegIFN-2a si Ribavirina timp de 12 saptamani,urmata de tratament cu PegIFN-2a si RBV singur timp de 0,12 sau 36 saptamani ( T12PR12,T12PR24,T12PR48 ).Grupul de control a primit PegIFN-2a si Ribavirina timp de 48 saptamani plus placebo pentru primele 12 saptamani(PR 48). Au fost observate rate mai mari de SVR la pacientii care au primit terapie combinata urmata de tratamentul cu PegIFN-2a si Ribavirina timp de 12 sau 36 de saptamani (61% si respectiv 67%) decat la pacientii care au primit terapie standard(41% numai 12 saptamani de terapie combinata, fara tratament ulterior cu PegIFN-2a si RBV 35%.[205]

PROVE 2 – a comparat 3 regimuri terapeutice care contin Telaprevir : Telaprevir numai cu PegIFN-2a timp de 12 saptamani(T12P12),Telaprevir cu PegIFN-2a si RBV timp de 12 saptamani (T12PR12), Telaprevir cu PegIFN-2a si RBV timp de 12 saptamani,PegIFN-2a si RBV singur, timp de inca 12 saptamani (T12PR24 ). SVR a fost atins la 36%,60%,respectiv 69% din pacienti. SVR obtinuta cu tratament standard (PR48) a fost de 46%. Ratele de recadere au fost cele mai ridicate in grupul T12P12 (48%), urmate de T12PR12 (30 %), PR48 (22%) si T12PR24 (14%). PROVE 2 a demonstrat ca RBV este importanta pentru a obtine rate mai mari de RVS si rate de recadere mai scazute, studiul a aratat de asemenea,ca terapia tripla timp de numai 12 saptamani a avut rate inacceptabile de recadere. [205]

O provocare a terapiei cu Telaprevir a fost necesitatea de a se administra medicamentul la fiecare 8 ore, astfel ca studiul C208 a comparat administrarea de Telaprevir la 8 ore ( 750 mg ) cu doze la fiecare 12 ore ( 1,125 mg ); ambele regimuri de tratament cu Telaprevir au inclus,de asemenea, PegIFN-2a si RBV.

Ratele comparabile ale SVR au fost gasite ( 81% – 85% ) cu cele doua scheme de dozare, care au sustinut investigarea ulterioara a dozarii de doua ori pe zi a Telaprevir.[205]

PROVE 3 – a fost un studiu care a inclus pacienti cu genotip 1 HCV care au avut anterior un esec la tratament,incluzand pacienti care nu au raspuns anterior si recurenti.

Terapia a inclus Telaprevir cu PegIFN-2a si RBV timp de 12 saptamani urmata de PegIFN-2a si RBV in monoterapie timp de 12 saptamani ( T12PR24 ),Telaprevir cu PegIFN-2a si RBV timp de 24 saptamani, urmata de pegIFN-2a si RBV singur timp de 24 saptamani (T24PR24 ), Telaprevir numai cu PegIFN-2a timp de 24 saptamani ( T24P24 ) si terapie standard ( PR48). [205]

Ratele de SVR au fost cele mai ridicate in grupurile T24PR48 si T12PR24 (53%,respectiv 51%). Au fost observate rate de SVR mai mici la grupul tratat cu Telaprevir si numai pegINF-2a (T24P24, 24%) si grupul martor (14 % ).

Acest studiu a confirmat importanta RBV pentru atingerea raspunsului virusologic, reducand la minimum recaderea.

Studiul a demonstrat, de asemenea, rate mai mari de raspuns la pacientii care au recidivat anterior comparativ cu cei care nu au raspuns anterior,in grupul T24PR48,SVR a fost atins in 76% dintre recidivele anterioare,comparativ cu 38% din pacientii care nu au raspuns anterior. [205]

Efectele studiilor de faza III sunt, de asemenea, de asteptat atat pentru pacientii netratati anterior,cat si pentru pacientii care au esuat in tratamentul anterior. ADVENCE SI ILUMINTE sunt doua studii de faza III pentru pacientii netratati anterior ( naivi ). [205]

Studiul ILUMINATE a evaluat utilitatea clinica a raspunsului viral rapid extins (eRVR),definita ca niveluri nedetectabile de ARN VHC in saptamanile 4 si 12. In acest studiu, pacientii au primit Telaprevir (750 mg la fiecare 8 ore ) plus PegIFN-2a si RBV. Pacientii care au obtinut eRVR au fost randomizati in saptamana 20 pentru a continua sa primeasca PegIFN-2a si RBV timp de 24 sau 48 saptamani de tratament complet. Pacientii care nu au obtinut eRVR au primit tratament timp de 48 saptamani. [205]

Studiul ADVENCE a inclus urmatoarele brate de tratament: Telaprevir ( 750 mg la 8 ore ) cu PegIFN si RBV standard timp de 8 saptamani,urmate numai de PegIFN si RBV timp de 16 sau 40 saptamani,Telaprevir ( 750 mg la 8 ore ) cu PegIFN si RBV pentru 12 saptamani urmate de PegIFN si RBV in monoterapie timp de 12 sau 36 de saptamani si un grup de control tratat cu PegIFN si RBV timp de 48 saptamani. Pacientii din bratele de tratament cu Telaprevir care au obtinut eRVR au primit un total de 24 saptamani de tratament; cei care nu au obtinut eRVR au primit un total de 48 saptamani de tratament. [205]

Rezistenta : Dezvoltarea mutantilor virali in timpul tratamentului cu inhibitori de proteaza a dus la o noua perspectiva asupra rezistentei virale.

Pacientii tratati cu monoterapie, cu Telaprevir pot dezvolta mutatii in decurs de 14 zile. In general tulpinile virale cu niveluri mai ridicate de rezistenta la Telaprevir au o capacitate redusa de replicare;totusi mutantii dubli par sa aiba atat niveluri ridicate se rezistenta, cat si o capacitate de replicare imbunatatita.Cand se termina tratamentul cu Telaprevir, virusul de tip salbatic creste rapid in primele 7-10 zile; in 3-7 luni majoritatea virusului circulant este virusul de tip salbatic.Cu toate acestea,virusul rezistent a fost detectat la un nivel scazut la unii pacienti pana la 3 ani de la terminarea tratamentului. [207]

Mai multe mutatii care confera rezistenta la Boceprevir au fost identificate in vitro,iar mutatiile suplimentare au devenit evidente in timpul monoterapiei cu Boceprevir la o doza de 400 mg de 2-3 ori / zi.Variantele rezistente au fost detectate in sangele pacientilor infectati cu VHC pana la 4 ani dupa tratamentul cu Boceprevir. In prezent,terapia combinata cu PegIFN- si RBV este necesara pentru a preveni esecul si rezistenta la tratament. [208]

Evenimente adverse :

Boceprevir, este in general bine tolerat.Cele mai frecvente efecte secundare ale triplei terapii continand Boceprevir sunt asociate in mod obisnuit cu tratamentul pegIFN si RBV,cum ar fi simptome asemanatoare gripei,oboseala si greata.Cu toate acestea anemia a fost frecventa in SPRIT-1 la grupurile de tratament standard (35%).

Un studiu amplu multicentric,evalueaza rolul eritropoietinei fata de reducerea dozei de RBV pentru tratamentul anemiei asociate tratamentului.

In general,intreruperea tratamentului a fost necesara la grupurile care aveau tratament cu Boceprevir decat la grupul de control, variind de la 9 % la 19% in grupurile care au primit Boceprevir comparativ cu 8 % in grupul martor. [209]

Telaprevir are ca efect advers cel mai frecvent anemia,pacientii care primesc Telaprevir au avut o scadere a Hb cu 0,5 – 1,0g/dL mai mica decat grupul martor.

Alte reactii adverse semnalate au fost : eruptie cutanata tranzitorie, prurit, greata si diaree. Eruptia cutanata a fost un efect secundar comun al tratamentului in studiul PROVE 1 ; in bratul standard de terapie,40% dintre pacienti au prezentat eruptii aflate in stadii diferite de severitate,comparativ cu 53 – 61% dintre pacientii din bratele de tratament cu Telaprevir. Eruptii usoare au aparut la 37% dintre pacientii din grupul tratat cu Telaprevir si la 32% dintre pacientii din grupul martor. [209]

Aceste eruptii cutanate au fost maculo-papulare si initial greu de diferentiat de eruptia asociata terapiei cu pegIFN si RBV. In PROVE 1,eruptii cutanate moderate si severe au fost prezente la 15% si 7% dintre pacientii carora li s-a administrat Telaprevir,respectiv,comparativ cu 8% si respectiv 1% dintre pacientii carora li s-a administrat pegIFN si RBV. Eruptia a determinat intreruperea tratamentului la 7% dintre pacientii din bratul de tratament cu Telaprevir comparativ cu 1% din pacientii din bratul de control.[209]

Scopul final al tratamentului cu VHC consta in alegerea unei scheme de tratament cu o durata scurta si eficienta, administrarea unor medicamente pe cale orala cu efecte secundare reduse comparativ cu pegIFN si RBV.[209]

Prima generatie de inhibitori de proteaza a demonstrat o crestere a ratelor de raspuns la tratament la pacientii infectati cu genotipul 1 HCV de aproximativ 73% la mai mult de 67 %.[210]

Studiile clinice au demonstrat ca utilizarea inhibitorilor de proteaza izolat fara asociere duce la dezvoltarea rapida a mutatiilor si a rezistentei virale. Studiile SPRIT-1 si PROVE -2 au aratat importanta utilizarii concomitente a RBV pentru a evita rezistenta virala si recaderea dupa tratament. Inhibitorii de proteaza marcheaza un pas major in atingerea unor tinte terapeutice cu o durata scurta de tratament si un raspuns viral sustinut eficient.[209]

Cu toate acestea, terapia triplă a avut o durată de viață scurtă de la lansare până la momentul în care nu mai era recomandat atât de către Asociația Europeană pentru Studiul Ficatului (EASL), cât și de Asociația Americană pentru Studiul Bolilor Ficatului (AASLD) in 2014,datorită apariției noilor DAA "revoluționare", extrem de eficiente și sigure. [211]

2.IP NS3 – generația a doua (Simeprevir, Faldaprevir, Danoprevir, Vaniprevir, ATB-450 (Ritonavir), Sovaprevir, Asunaprevir).

Spre deosebire de preparatele de prima generație, care au o barieră de rezistență mai joasă, preparatele de generația 2 au o barieră de rezistență înaltă, o activitate mai bună împotriva mai multor GT, cu excepția GT-3, având și un regim de dozare mai flexibil, toleranță și siguranță superioară [212].

În combinație cu ST preparatele de generația a doua ating o rată a RVS mai înaltă decât cele de generația 1. Aceste tactici noi de tratament au un program de administrare mai convenabil (1 sau 2 ori pe zi) din aceasta rezultând o farmacocinetică mai bună și respectiv o complianță mai bună a pacientului. Activitatea pangenotipică oferă opțiuni terapeutice noi la un număr mai mare de pacienți, în particular cei infectați cu GT-4. [212]

Simeprevir – este un IP NS3/4A macrociclic de generația a doua, care își exercită acțiunea asupra GT-1/2/4/5/6, dar nu este activ împotriva GT-3. Preparatul are un timp de înjumătățire de 40 ore ceea ce permite administrarea lui o dată în zi.[213]

Într-un studiu aflat la etapa a II de cercetare pacienții ce au primit tripla terapie cu Simeprevir (75-150 mg) timp de 12 sau 24 săptămâni, apoi continuând cu ST 24 sau 48 săptămâni au obținut o rată a RVS mai mare față de cei ce au primit doar ST (74,7-86,1% vs 64,9%). În majoritatea cazurilor durata de tratament a fost de 24 săptămâni.[197]

În alt studiu QUEST-2, aflat la faza a III de cercetare s-a administrat tripla terapie cu Simeprevir 150 mg pe zi timp de 12 săptămâni, urmat de PegIFN-α și Ribavirină timp de 12 sau 36 săptămâni, la pacienți cu GT-1. [213] Grupul de pacienți ce au primit Simeprevir au avut o rată a RVS de 81%, rata RVS fiind mai mare la cei cu polimorfismul genei IL28B, constituind 96%, iar cei cu fibroză hepatică incipientă rata RVS-85%. Studiul ASPIRE a demonstrat că Simepevir are o eficacitate înală și este bine tolerat de majoritatea pacienților inițial fără răspuns sau răspuns parțial la tratamentul anterior. Reacții adverse ale preparatului au fost eritem și hiperbilirubinemie indirectă în 23 vs 11% cazuri. [213]

Faldaprevir – este un inhibitor al NS3/4A de generația a doua. Studii clinice au comparat eficacitatea ST cu tripla terapie cu Faldaprevir la pacienții cu HCVC GT-1. Rata RVS la pacienții care au primit tripla terapie cu Faldaprevir 240 mg timp de 24 săptămâni, la care preparatul care a fost inclus pe parcursul curei de tratament, a constituit 84%, pe când la grupul de pacienți la care Faldaprevirul a fost inclus în fazele timpurii ale tratamentului RVS a fost de 72%; în comparație cu alt grup (care au primit ST) la care RVS a fost de 56%. [214]

În studiul STARTVerso pacienții care au primit timp de 12 săptămâni 120 mg sau 140 mg de Faldaprevir au obținut o rată a RVS de 80%, cu o rată de răspuns mai mare la GT-1b/CC cu polimorfismul genei IL28B. [214]

Reacțiile adverse ale preparatului au fost fatigabilitate, prurit, erupții, anemie, grețuri, fotosensibilitate, hiperbilirubinemie indirectă în 5% cazuri. [214]

Danoprevir – este un alt IP NS3/4A de generația a doua, utilizat în tratamentul HCV GT-1 netratată sau tratată anterior, care are în perspectivă eliminarea terapiei bazată pe interferoni. Conform altor surse preparatul este util și la pacienții cu GT-4/8. [213]

Într-un studiu care a comparat eficacitatea triplei terapii cu Danoprevir 600 mg cu terapia standard ce contine PegIFN- si Ribavirina, s-a obținut o rată a RVS de 85% vs 42%. [214]

Alte studii au cercetat eficacitatea Danoprevirului 100 mg în combinație cu Ritonavir administrat zilnic, în care s-a obținut îmbunătățirea farmacocineticii și siguranței preparatului.[213]

În trialul clinic DAUPHINE, Danoprevir combinat cu Ritonavir și ST timp de 12 sau 24 săptămâni, a obținut un RVS de 77% comparativ cu 86%, la pacienții netratați anterior și fără ciroza hepatică. Efectele adverse cele mai frecvente au fost anemia, neutropenia și eritemul.[213]

Inhibitori de polimerază NS5A.

Proteina NS5A, nu este pe deplin cunoscută, reprezintă o fosfoproteină membranară cu rol în replicarea și formarea particulelor infecțioase virale. Ea nu deține un rol enzimatic, și structural este alcătuită din 3 domenii cu funcții strict determinate în replicarea virală, fixarea ciclofilinei A și asamblarea particulelor virale. [215]

Preparatele din această grupă au o activitate pangenotipică, dar au o barieră de rezistență genetică scăzută. [216]

Daclatasvir – este un inhibitor al complexului de replicare NS5A, care se afl ă în proces de evaluare într-o serie combinații cu alte preparate și pare a avea rezultate compromițătoare.[216] Preparatul este dozat zilnic, dar care administrat la pacienții cu GT-1 poate dezvolta rezistență de la prima doză.[215].

Mecanismul de acțiune al preparatului constă în inhibarea complexului funcțional de replicare prin fixarea la capătul N-terminal al NS5A. În terapia cu PegIFN-α și Ribavirină Daclatasvir a demonstrat un potențial antiviral înalt la pacienții cu GT-1/4 netratați anterior [215]. Daclatasvir este în curs de cercetare în combinații cu alte preparate.

În alte trialuri clinice terapia dublă sau triplă cu Daclatasvir și Sofosbuvir (inhibitor al polimerazei (IP) NS5B) cu /fără Ribavirină timp de 24 săptămâni, a obținut un RVS de 93-100% la pacienții cu GT-1 și de 83-100% la pacienții cu GT-2/3. [215]

Reacțiile adverse cele mai frecvente au fost cefaleea, diareea, greața, durerile abdominale iar la asocierea cu preparatele din grupa IP NS5B s-a atestat un caz de deces și altul de cardiotoxicitate severă [213].

Dintre preparatele care mai fac parte din această grupă sunt ABT-267 și Ledipasvir, iar de generația a doua MK-8742, ACH-3120. [214]

Inhibitori de polimeraza NS5B.

Enzima NS5B este o ARN-polimerază ARN-dependentă componentă a complexului de replicare virală a VHC, ce catalizeaza sinteza lanțurilor pozitive și negative ale ARN-ului. Structura și funcțiile centrelor catalitice ale polimerazei sunt individuale fiecărui GT .

Există două clase de IP NS5B- inhibitori nucleozidici/nucleotidici (IN) și non-nucleozidici (INN) ai polimerazei NS5B .[216]

Inhibitorii nucleozidici/nucleotidici (IN) – imită componentele naturale ale polimerazei,se fixează de centrele active ale NS5B și încorporându-se în ARN-ul viral duc la sinteza unui lanț ARN aberant [213].

Cu toate că funcționalitatea polimerazei depinde de GT virusului, IN par a avea acțiune pangenotipică, având cea mai înaltă barieră de rezistență printre toți agenții antivirali direcți de până acum.[215]

IN se leagă de polimeraza virală în afara centrelor catalitice, cauzând schimbarea conformației și ineficiența enzimei. În particular IN se fixează de unul din cele 4 centre alosterice de la suprafața polimerazei virale, după care își exprimă acțiunea. Preparatele IN au un spectru de acțiune mai limitat, mai specific acționând asupra GT-1. Totodată posedă și o barieră de rezistență mai joasă, iar studiile preliminare demonstrează o rată înaltă a recidivelor și creșterea încărcăturii virale [215].

Sofosbuvir este un analog uridinic din clasa IN care se administreaza o data pe zi, cu eficacitate împotriva GT-1/2/3/4/5/6. Conform altor surse preparatul este eficient la toți pacienții infectați cu VHC, în afară de GT-1. [214]

Preparatul este sigur și eficient având o rată a RVS de 100% la pacienții cu GT-2/3 combinat cu Ribavirina timp de 12 săptămâni [216].

În cazul tratamentului pacienților cu GT-1 rata RVS a fost de doar 11%, majoritatea suferind recidive.[215]

Tripla terapie cu PegIFN-α și Ribavirină pentru GT-1/2/3/4/6 netratați anterior a obținut o rată a RVS de 88-100%, la 12 săptămâni de tratament [215]. Deoarece preparatul are o barieră de rezistență înaltă și nu dezvoltă recidive, el poate fi utilizat ca terapie de salvare în eșec terapeutic. Preparatul este utilizat în combinație cu preparatele din grupul IP sau IP NS5A cu/fără Ribavirină, reacțiile adverse mai frecvente fiind cefaleea, fatigabilitatea, greața și insomnia.[213]

Inhibitorii non-nucleozidici au o barieră de rezistență mult mai joasă decât IN, ceea ce induce o limitare în tratamentul tuturor GT virale. În studii clinice aflate la I sau a II etapă de cercetare a arătat că BI 207127 și VX-222 combinat cu PegIFN-α, duc la îmbunătățirea RVS la bolnavii cu GT-1, dar cu recidivă la finalizarea tratamentului.[214] Preparatele sunt active împotriva GT-1, cu o activitate mai înaltă asupra GT-1a decât asupra GT1b. Comparând asocierea INN cu PegIFN-α și Ribavirină și a INN cu IP sau inhibitori de NS5A, s-a constatat o activitate antivirală mai joasă în cazul primei asocieri decât în cazul celei de a doua.[215]

Alte grupe de preparate:

Cyclophylin inhibitorii (Ciclofilinele) – reprezintă o familie de izomeraze proprii gazdei implicate în procesele celulare de sinteză, transportare și secreție a proteinelor, funcția mitocondrială și răspunsul imun [215]. Ciclofilinele joacă un rol important în ciclul de viață al VHC, fiind un reglator al replicării virale. Există mai multe tipuri de ciclofiline, printre care A, B și C. Importanța ciclofilinelor în replicarea VHC a fost confirmată prin activitatea împotriva VHC a ciclosporinei A. În hepatocite, ciclofilina A și B formează un complex cu proteinele virale NS5A, NS5B și NS2, care mediază replicarea VHC. Astfel ele acționează ca modulator pozitiv al replicării VHC.[215]

Alisporivir este un inhibitor al ciclofilinei A, analog al ciclosporinei, cu rol imunosupresiv și acțiune antivirală pangenotipică [214]. Preparatul are o barieră de rezistență înaltă. Poate fi utilizat în monoterapie sau combinat cu PegIFN-α și Ribavirină. [213]

În unele studii, care au evaluat terapia fără interferon la GT2/3 al virusului, pacienții tratați doar cu Alisporivir cu/fără Ribavirină, RVS a variat de la 82% la 91%. Aceste rezultate demonstrează posibilitatea utilizării schemelor de tratament fără interferon, cu rezultate pozitive [217]. Totuși această combinație pare a fi periculoasă, în aprilie 2012 fiind descrise 3 cazuri de pancreatită acută, una din ele fi ind fatală [215].

Preparatele din această grupă pot fi folosite și în combinație cu agenții antivirali cu acțiune directă, care facilitează o terapie mai scurtă și mai simplă. SCY- 635 (Scynexis) și NIM-811 sunt inhibitori al ciclofilinelor în curs de cercetare [215]. Vitamina B12 acționează ca un inhibitor al replicării VHC. Un studiu a evaluat efectele vitaminei B12 asupra RVS la un grup de pacienți care au primit terapia standard, cu/fără vitamina B12. În final pacienții care au primit B12 au avut o rată a RVS mai inaltă [214].

În prezent, se consideră că vitamina D de asemenea are un rol antiviral, prin metabolitul ei intermediar calcitriol [214]. Pacienții cu HCVC GT-1/2/3 netratați anterior la care li s-a adăugat vitamina D împreună cu ST au obținut o rată a RVS mai înaltă. [218]

Alte preparate care se crede a avea un efect favorabil în terapia HVC sunt L-Carnitina, eritropoietina, zincul, probioticele etc, însă relația lor cu RVS rămâne incertă. Silibinina este derivat flavonoid cu acțiune directă de inhibare a ARN-polimerazei virale și un blocant al replicării virale. Recent a fost demonstrat ca având un succes major în tratamentul pacienților cu eșec la terapia standard (ST), administrata anterior.[215]

Tripla terapie (PegIFN + ribavirină + telaprevir sau boceprevir) a fost aprobată în 2011 de către Administrația pentru Alimente și Medicamente (FDA) și Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA), dar nu a fost pusă la dispoziție în România și în unele țări vecine.

Cu toate acestea, terapia triplă a avut o durată de viață scurtă de la lansare până la momentul în care nu mai era recomandata atât de către Asociația Europeană pentru Studiul Ficatului (EASL) cât și de Asociația Americană pentru Studiul Bolilor Ficatului (AASLD) (2014), în principal datorită apariției noilor DAA "revoluționare", extrem de eficiente și sigure. [219]

Anul 2013 a anunțat o victorie terapeutică fără precedent cu câteva DAA noi care au ținte virale diferite, incluzând inhibitori de protează NS3, analogi nucleozidici / nucleotide și inhibitori non-nucleozidici ai polimerazei dependente de ARN și inhibitori NS5A, unele deja aprobate de EMA și / sau FDA în 2013 (sofosbuvir și simeprevir) și 2014 (daclatasvir, Viekira Pak (ritonavir cu paritaprevir plus dasabuvir), Harvoni (ledipasvir + sofosbuvir), în 2015 și în următorii doi-trei ani. Toate aceste DAA-uri noi s-au dovedit uimitor de eficiente (90% – 100% SVR), sigure și bine tolerate, în timp ce toate combinațiile orale, fără IFN, vindecă și chiar determina eradicarea infecția cu HCV.[219,220]

3.3.2.2.Recomandari de tratament conform ghidului EASL 2018 [221]

Toți pacienții cu infecție cu VHC trebuie luați în considerare pentru tratament, inclusiv pacienții netratați anterior și pacienții care nu au obținut SVR după tratamentul anterior.

Tratamentul trebuie luat în considerare fără întârziere la pacienții cu fibroză sau ciroză semnificativă (scor METAVIR F2, F3 sau F4) și ciroză hepatică decompensată (Child-Pugh B sau C) manifestări hepatice (de exemplu vasculita simptomatică asociată cu crioglobulinemie mixtă asociată cu VHC, nefropatia asociată cu complexe imune -VHC și limfomul cu celule B non-Hodgkin), la pacienții cu recidivă a infectiei cu virusul VHC după transplantul hepatic, la pacienții cu risc de evoluție rapidă a afecțiunilor hepatice, datorită comorbidităților concomitente (pacienți fără transplant de organe solide sau transplant de celule stem, coinfecție VHB, diabet zaharat) și la persoanele cu risc de transmitere a VHC ( bărbați care au relații sexuale cu bărbați cu practici sexuale cu risc ridicat, femei de vârstă fertilă care doresc să rămână gravide , pacienți hemodializați, indivizi incarcerați).

Pacienții cu ciroză decompensată (Child-Pugh B sau C) cu indicație pentru transplantul de ficat, cu un scor MELD ≥ 18-20 puncte, trebuie sa fie mai intai transplantati si apoi tratati pentru infectia cu virusul VHC.

Dacă timpul de așteptare pe o listă de transplant hepatic este mai mare de 6 luni, pacienții cu ciroză decompensată (Child-Pugh B sau C) cu un scor MELD ≥ 18-20 puncte, pot fi tratați înainte de transplant, cu toate că beneficiul clinic pentru acești pacienți nu este bine stabilit.

Tratamentul, în general, nu este recomandat la pacienții cu speranță de viață limitată datorită comorbidităților non-hepatice.

Tabel 13: DAA HVC aprobate in Europa conform Ghidului European EASL 2018 [221]

3.4.Tratamentul Hepatitei cronice virale C incluzand pacienti fara ciroza hepatica si pacientii cu ciroza hepatica compensata ( Child – pugh A ). [221]

Datorită eficacității lor virologice, ușurinței de utilizare, siguranței și tolerabilității, schemele bazate pe DAA fără interferon (IFN), fără ribavirină, sunt cele mai bune opțiuni la pacienții infectați cu HCV fără ciroză și la cei cu ciroza hepatica (incluzând pacienții care nu au fost niciodată tratați pentru infecția cu VHC) și pacienții cu experiență la tratament. [221]

3.4.1.Tratamentul infectiei cu virusul hepatitis C in functie de genotip :

a). Tratamentul infecției cu VHC genotip 1a [221]

Următoarele scheme sunt recomandate pentru tratamentul pacienților infectați cu genotipul 1a, conform recomandărilor de mai jos :

-combinatie cu doze fixe de Sofosbuvir 400 mg si Velpatasvir 100 mg intr-o singura tableta o data pe zi ;

-o combinatie cu doze fixe de Glecaprevir 300 mg si Pibrentasvir 120 mg in trei comprimate care contin 100 mg Glecaprevir si 40 mg Pibrentasvir,administrate o data pe zi cu alimente;

-o combinatie cu doze fixe de Sofosbuvir 400 mg si Ledipasvir 90 mg intr-o singura tableta administrate o data pe zi ;

-o combinatie cu doze fixe de Grazoprevir 100 mg si Elbasvir 50 mg intr-o singura tableta administrate o data pe zi ;

Genotip 1a, pangenotipic : Sofosbuvir / Velpatasvir :

Pacienții tratați anterior și cei netratati, infectați cu genotipul HCV 1a, fără ciroză sau cu ciroză hepatica compensată (Child-Pugh A), trebuie sa se administreze o doza fixă ​​de Sofosbuvir și Velpatasvir timp de 12 săptămâni.

Această recomandare se bazează pe rezultatele studiului de fază III ASTRAL-1 la pacienții cu infecție cu genotipul 1a HCV (22% cu ciroză, 66% fără tratament anterior, 34% tratament cu experiență, 44% dintre aceștia expuși DAA anterioară ) tratați cu doza fixă ​​de Sofosbuvir și Velpatasvir timp de 12 săptămâni.

Un SVR12 a fost observat la 98% (206/210, o recadere) la pacienții infectați cu genotipul 1a. Aceste rezultate au fost confirmate în studii reale.

În studiul ASTRAL-5 la pacienți netratați anterior sau cu tratament, cu sau fără ciroză infectată cu genotipul 1a și coinfectați cu HIV, rata SVR12 cu același regim a fost de 95% (63/66, 2 recăderi). [221,222]

Genotipul 1a, pangenotipic: Glecaprevir / Pibrenasvir [221]

Pacienții tratați anterior și infectați cu genotipul HCV 1a, fără ciroză trebuie tratați cu doza fixă ​​de Glecaprevir și Pibrentasvir timp de 8 săptămâni.

Pacienții tratați anterior și infectați cu genotipul 1a al VHC cu ciroză compensată (Child-Pugh A) trebuie tratați cu doza fixă ​​de Glecaprevir și Pibrentasvir timp de 12 săptămâni.

Genotipul 1a, specific genotipului: Sofosbuvir / Ledipasvir [221]

La pacienții netratați anterior cu HCV genotipul 1a, fără ciroză sau cu ciroză compensată (Child-Pugh A), trebuie tratați cu doza fixă ​​de Sofosbuvir și Ledipasvir timp de 12 săptămâni.

Pacienții netratați anterior la tratament infectați cu genotipul 1a al HCV fără ciroză pot fi tratați cu combinația de doze fixe de Sofosbuvir și Ledipasvir timp de 8 săptămâni.

Combinația dintre Sofosbuvir și Ledipasvir nu este recomandată la pacienții tratați infectați cu genotipul 1a.Această recomandare se bazează pe rezultatele celor trei studii clinice de fază III ION-1,ION-3 și ION-4, [223,224,225] privind analizele post- studiile clinice de fază II și III și datele din lumea reală raportate la conferințele medicale internaționale sau publicate.

În studiul ION-1, pacienții cu genotip 1a, care au suferit tratament anterior, inclusiv aproximativ 15% cu ciroză compensată, au obținut SVR12 în 98% (141/144, o recidivă) de cazuri după 12 săptămâni din asocierea cu doze fixe de Sofosbuvir și Ledipasvir. [224]

O analiză integrată a pacienților genotip 1a netratați anterior cu ciroză compensată tratați cu Sofosbuvir / Ledipasvir timp de 12 săptămâni, în fază diferită II și III de studii au arătat o rată globală SVR12 de 98% (84/86). [226]

În studiul ION-4, un studiu deschis în cazul pacienților cu genotip 1a care nu au fost tratați anterior sau cu tratament cu sau fără ciroză, care au fost coinfectați cu HIV și au primit un regim antiretroviral cu Tenofovir și Emtricitabină cu Efavirenz, Rilpivirină sau Raltegravir, rata SVR12 a fost 96% (240/250, 8 recidive). [225]

În studiile ION-3 la pacienții fără genotip 1a fără tratament,cu ciroză, ratele SVR12 au fost de 93% (159/171; 10 recidive) cu Sofosbuvir / Ledipasvir timp de 8 săptămâni și cu 95% (163/172, 2 recăderi) cu Sofosbuvir / Ledipasvir timp de 12 săptămâni. [223]

Aceste rezultate au fost confirmate prin studii reale din Europa și Statele Unite , în același subgrup de pacienți, care prezintă rate ridicate în mod similar SVR12.

Un studiu a arătat că scurtarea duratei tratamentului cu Sofosbuvir și tratamentul cu Ledipasvir poate fi aplicată la pacienții cu ARN VHC < 6,000,000 UI / ml (6,8 log 10  UI / ml) la momentul inițial. [227]

O analiză cumulată a pacienților din diferite studii din lumea reală a inclus 566 de pacienți infectați fără genotip 1a la tratament fără ciroză; 527 dintre aceștia au fost eligibili pentru a primi 8 săptămâni de Sofosbuvir-Ledipasvir, conform etichetei FDA. Rata SVR12 a fost de 98% (518/527, 9 recidive). Analiza de regresie logistică a identificat sexul masculin, originea afro-americană și stadiul fibrozei F3 ca predictori independenți ai recidivei post-tratament. Efectul fibrozei F3 nu a fost confirmată în studii ulterioare. Ratele SVR12 de aceeași ordine ca și în studiile clinice au fost observate la pacienții cu sau fără ciroză compensată în studii reale din diferite continente. [221]

Genotip 1a,specific genotipului : Grazoprevir / Elbasvir [221]

La pacienții tratați anterior cu genotip 1a, fără ciroză sau cu ciroză compensată (Child-Pugh A), cu un nivel al ARN VHC ≤800.000 UI / ml (5.9 log 10  UI / ml) la momentul inițial, se utilizeaza combinația cu doze fixe de Grazoprevir și Elbasvir timp de 12 săptămâni.

Nu se recomandă combinarea Grazoprevirului și Elbasvirului la pacienții infectați cu genotipul 1a cu un nivel al ARN VHC> 800,000 UI / ml (5,9 log 10  UI / ml).

b). Tratamentul infecției cu VHC genotip 1b [221]

Următoarele scheme sunt recomandate pentru tratamentul pacienților infectați cu genotipul 1b, conform recomandărilor de mai jos:

– o combinatie cu doze fixe de Sofosbuvir 400 mg si Velpatasvir 100 mg intr-o singura tableta administrata o data pe zi ;

– o combinatie cu doze fixe de Glecaprevir 300 mg si Pibrentasvir 120 mg in trei comprimate care contin 100 mg Glecaprevir si 40 mg Pibrentasvir,administrata o data pe zi cu alimente;

– o combinatie cu doze fixe de Sofosbuvir 400 mg si Ledipasvir 90 mg intr-o singura tableta administrata o data pe zi ;

– o combinatie in doza fixa de Grazoprevir 100 mg si Elbasvir 50 mg intr-o singura tableta administrata o data pe zi :

– o combinatie cu doze fixe de Ombitasvir 120 mg, Paritaprevir 75 mg si Ritonavir 50 mg intr-o singura tableta ( doua comprimate o data pe zi cu alimente ) si Dasabuvir 250 mg.

Genotipul 1b, pangenotipic : Sofosbuvir / Velpatasvir [221]

La pacienții tratați anterior și infectați cu genotipul 1b, fără ciroză sau cu ciroză compensată (Child-Pugh A), trebuie tratați cu doza fixă ​​de Sofosbuvir și Velpatasvir timp de 12 săptămâni.

Această recomandare se bazează pe rezultatele studiului de fază III ASTRAL-1 la pacienții cu infecție cu genotipul 1 al HCV (22% cu ciroză, 66% fără tratament anterior, 34% tratament cu experiență, 44% dintre aceștia expuși DAA anterioară ) tratați cu doza fixă ​​de Sofosbuvir și Velpatasvir timp de 12 săptămâni. Un SVR12 a fost observat la 99% (117/118, o recidivă) la pacienții infectați cu genotipul 1b.

Genotipul 1b, pangenotipic: Glecaprevir / Pibrenasvir [221]

La pacienții netratați anterior, infectați cu genotipul 1b fără ciroză, trebuie tratați cu doza fixă ​​de Glecaprevir și Pibrentasvir timp de 8 săptămâni.

La pacienții tratați anterior, infectați cu genotipul 1b cu ciroză compensată (Child-Pugh A) trebuie tratați cu doza fixă ​​de Glecaprevir și Pibrentasvir timp de 12 săptămâni.

Această recomandare se bazează pe rezultatele a două studii clinice de fază III la pacienții cu infecție cu VHC genotip 1b. În ENDURANCE-1, rata SVR12 a fost de 100% (198/198) la pacienții netratați anterior și la cei fără tratament, fără ciroză, care au primit 8 săptămâni de Glecaprevir / Pibrenasvir, inclusiv doi pacienți care au fost coinfectați cu HIV. [228]

Genotipul 1b, specific genotipului: Sofosbuvir / Ledipasvir [221]

Pacienți tratați anterior infectați cu genotipul 1b naiv, fără ciroză sau cu ciroză compensată (Child-Pugh A), trebuie tratați cu combinația în doză fixă de Sofosbuvir și Ledipasvir timp de 12 săptămâni.

Pacienții netratați anterior la tratament infectați cu genotipul 1b fără ciroză pot fi tratați cu doza fixă ​​de Sofosbuvir și Ledipasvir timp de 8 săptămâni.

Această recomandare se bazează pe rezultatele din patru studii de faza III ION-1, ION-2, ION-3 și ION-4  și mai multe post hoc analize a datelor colectate din studiile clinice de fază II și III.

În ION-1, pacienții netratați anterior cu HCV genotipul 1b, inclusiv aproximativ 15% cu ciroză compensată, au obținut SVR12 în 100% (66/66) cazuri după 12 săptămâni din asocierea cu doze fixe de Sofosbuvir și Ledipasvir. [224]

O analiză integrată a genotipului 1b pacienți cu ciroză compensată tratați cu Sofosbuvir / Ledipasvir timp de 12 săptămâni , în diferite studii de fază II și III au arătat o rată SVR12 global de 97% (72/74) la pacienți netratați anterior și 96% (124/129 ) la pacienții tratați.[226]

În ION-2, la pacienții tratați anterior (tratați anterior cu IFN-α pegilat și Ribavirină sau cu IFN-α pegilat, Ribavirină și fie Telaprevir sau Boceprevir), incluzând aproximativ 20% cu ciroză, rata SVR12 a fost de 87%, 3 recidive) la pacienții infectați cu genotipul 1b al VHC. [224]

În studiul ION-4, un studiu deschis în cazul pacienților cu genotip 1b care nu au fost tratați anterior și cu tratament, cu sau fără ciroză, care au fost coinfectați cu HIV și au primit un regim antiretroviral cu Tenofovir și Emtricitabină cu Efavirenz, Rilpivirină sau Raltegravir, rata SVR12 a fost 96% (74/77, 3 recăderi). [225]

În studiul ION-3 la pacienții netratați anterior cu ciroză (fibroza F3 a fost prezentă doar la 13% dintre pacienții cu genotip 1 care au suferit biopsie hepatică), rata SVR12 a fost de 98% (42/43, o recidivă) după 8 săptămâni de tratament cu Sofosbuvir / Ledipasvir la pacienții infectați cu genotipul 1b. [223]

Aceste rezultate au fost confirmate prin studii reale din Europa și Statele Unite , în același subgrup de pacienți, care prezintă rate ridicate în mod similar SVR12. Într-o analiză globală a pacienților din diferite studii, rata SVR12 după 8 săptămâni de administrare a Sofosbuvir / Ledipasvir conform etichetei FDA a fost de peste 99% (235/237 , 2 recăderi) la pacienții cu genotip 1b. [229]

c). Tratamentul infecției cu virusul VHC, genotip 2 [221]

Urmatoarele scheme sunt recomandate pentru tratamentul pacientilor infectati cu genotipul 2,conform recomandarilor:

– o combinatie cu doze fixe de Sofosbuvir 400 mg si Velpatasvir 100 mg intr-o singura tableta administrate o data pe zi ;

– o combinatie cu doze fixe de Glecaprevir 300 mg si Pibrentasvir 120 mg in trei comprimate care contin 100 mg Glecaprevir si 40 mg Pibrentasvir administrate o data pe zi cu alimente.

Genotipul 2, pangenotipic: Sofosbuvir / Velpatasvir [238]

La pacienții tratați anterior, infectați cu genotipul VHC, fără ciroză sau cu ciroză compensată (Child-Pugh A), trebuie tratați timp de 12 săptămâni cu combinația cu doze fixe de Sofosbuvir și Velpatasvir .

Această recomandare se bazează pe rezultatele studiului de fază III ASTRAL-2 la pacienții cu infecție cu VHC de genotip 2 (14% cu ciroză compensată, 86% dintre cei care nu au primit tratament, 14% pretratati), tratați cu combinația cu doză fixă de Sofosbuvir și Velpatasvir timp de 12 săptămâni fără Ribavirină, prezentând SVR12 la 99% (133/134) dintre pacienți.[230]

In ASTRAL-1, rata SVR12 a fost de 100% (104/104) pentru pacientii naivi la tratament (două treimi) și pacienți cu tratament experimentat (o treime), care a inclus aproximativ 30% cu ciroză. [231]

Genotipul 2, pangenotipic: Glecaprevir / Pibrenasvir [221]

Pacienții tratați anterior și la cei cu tratament experimentat, infectați cu genotipul VHC fără ciroză trebuie tratați cu doza fixă ​​de Glecaprevir și Pibrentasvir timp de 8 săptămâni.

La pacienții tratați anterior, infectați cu genotipul VHC cu ciroză compensată (Child-Pugh A) trebuie tratați cu doza fixă ​​de Glecaprevir și Pibrentasvir timp de 12 săptămâni.

Această recomandare se bazează în parte pe rezultatele studiului de fază II SURVEYOR-2, care arată o rată a SVR12 de 98% (53/54, fără eșec virologic) la pacienții netratați anterior și la cei tratați, cu ciroză si HCV genotipul 2, care au primit combinația de doze fixe de Glecaprevir și Pibrentasvir timp de 8 săptămâni. [231]

d). Tratamentul infecției cu VHC, genotip 3 [221]

Următoarele scheme sunt recomandate pentru tratamentul pacienților infectați cu genotipul 3, conform recomandărilor :

– combinația cu doze fixe de Sofosbuvir (400 mg) și Velpatasvir (100 mg) într-o singură tabletă administrată o dată pe zi;

– combinația cu doze fixe de Glecaprevir (300 mg) și Pibrentasvir (120 mg) în trei comprimate care conțin 100 mg Glecaprevir și 40 mg Pibrentasvir, administrată o dată pe zi cu alimente;

– combinația cu doze fixe de Sofosbuvir (400 mg), Velpatasvir (100 mg) și Voxilaprevir (100 mg) într-o singură tabletă administrată o dată pe zi cu alimente;

Genotipul 3, pangenotipic: Sofosbuvir / Velpatasvir [221]

La pacienții netratați anterior și la cei pretratati, infectați cu genotipul 3 HCV fără ciroză, trebuie tratați cu doza fixă ​​de Sofosbuvir și Velpatasvir timp de 12 săptămâni.

Combinatia dintre Sofosbuvir și Velpatasvir nu este recomandată la pacienții netratați anterior și la cei tratați, infectați cu genotipul 3 VHC cu ciroză compensată (Child-Pugh A) deoarece au fost raportate rezultate suboptimale la această combinație.

Această recomandare se bazează pe rezultatele studiului de fază III ASTRAL-3 la pacienții cu infecție cu virus genotipic VHC (29% cu ciroză compensată, 74% fără tratament anterior, 26% cu tratament),tratați cu combinația cu doză fixă de Sofosbuvir și Velpatasvir timp de 12 săptămâni.

Ratele SVR12 au fost de 98% (160/163) la pacienții care nu au fost tratați anterior fără ciroză.

Ratele de SVR12 mai mici au fost observate la pacienții pretratati sau cu ciroză la care s-a administrat acest regim: în total 90% (104/116, 12 eșecuri virologice); 93% (40/43) la pacienții netratați anterior cu ciroză compensată, 91% (31/34) la pacienții tratați anterior cu ciroză și 89% (33/37) la pacienții tratați anterior cu ciroză compensată. [230]

Genotipul 3, pangenotipic: Sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir [221]

Pacienții tratați anterior și la cei netratati, infectați cu genotipul VHC 3 cu ciroză compensată (Child-Pugh A), trebuie tratați cu doza fixă ​​de Sofosbuvir, Velpatasvir și Voxilaprevir timp de 12 saptamani.

Această recomandare se bazează pe rezultatele studiilor de fază III, Polaris-2 și 3. În studiul POLARIS-2, care a inclus aproximativ trei sferturi dintre pacienții netratați anterior și un sfert din pacienții tratați și aproximativ 20% dintre persoanele cu ciroză, rata SVR12 a fost de 99% (91/92, fără eșec virologic) după 8 săptămâni de combinație triplă de Sofosbuvir, Velpatasvir și Voxilaprevir.

In studiul POLARIS-3, 8 săptămâni de combinația triplă a determinat o rată de 96% SVR12 (106/110; 2 recurențe) la pacienții netratați anterior dar si la pacientii experimentati la tratament cu ciroza compensata. [232]

e). Tratamentul infecției cu VHC genotip 4 [221]

Următoarele scheme sunt recomandate pentru tratamentul pacienților infectați cu genotipul 4, conform recomandărilor :

– o combinatie cu doze fixe de Sofosbuvir 400 mg si Velpatasvir 100 mg intr-o singura tableta administrate o data pe zi ;

– o combinatie cu doze fixe de Glecaprevir 300 mg si Pribentasvir 120 mg in trei comprimate care contin 100 mg Glecaprevir si 40 mg Pibrentasvir,administrate o data pe zi cu alimente;

– o combinatie cu doze fixe de Sofosbuvir 400 mg si Ledipasvir 90 mg intr-o singura tableta administrate o data pe zi ;

– o combinatie cu doza fixe de Grasoprevir 100 mg si Elbasvir 50 mg intr-o singura tableta administrate o data pe zi ;

Genotipul 4,pangenotipic: Sofosbuvir / Velpatasvir [221]

Pacienții cu tratament anterior, infectați cu genotipul VHC, fără ciroză sau cu ciroză compensată (Child-Pugh A), trebuie tratați timp de 12 săptămâni cu combinația de doze fixe de Sofosbuvir și Velpatasvir.

Această recomandare se bazează pe rezultatele studiului de fază III ASTRAL-1 la pacienții cu infecție cu virus genotipic VHC (23% cu ciroză, 55% fără tratament anterior, 45% cu tratament) tratați cu combinația de doze fixe Sofosbuvir și Velpatasvir timp de 12 săptămâni fără Ribavirină prezentând SVR12 la 100% (116/116) dintre pacienți. [231]

Genotipul 4,pangenotipic:Glecaprevir / Pibrenasvir [221]

La pacienții netratați anterior și la cei tratați, infectați cu genotipul 4 al VHC fără ciroză trebuie tratați cu doza fixă ​​de Glecaprevir și Pibrentasvir timp de 8 săptămâni.

La pacienții tratați anterior, infectați cu genotipul VHC 4 cu ciroză compensată (Child-Pugh A), trebuie tratați cu doza fixă ​​de Glecaprevir și Pibrentasvir timp de 12 săptămâni.

Această recomandare se bazează pe rezultatele a trei studii clinice de fază III, incluzând un număr mic de pacienți infectați cu genotipul 4 și pe analogia cu datele la pacienții infectați cu genotipul 1. În studiul C-EDGE-TN, rata SVR12 a fost 100% (18/18) la pacienții netratați anterior cu genotipul 4 care au primit Grazoprevir și Elbasvir timp de 12 săptămâni (inclusiv 12% cu ciroză).[233] In studiu deschis proces C-EDGE-coinfectie, pacienții netratați anterior cu VHC genotip 4 infectati concomitent cu HIV, cu sau fără ciroză compensată, au fost tratate cu Grazoprevir și Elbasvir timp de 12 săptămâni. Rata SVR12 a fost de 96% (27/28, o recidivă) [234].

f ). Tratamentul infecției cu VHC genotipul 5 [221]

Următoarele scheme sunt recomandate pentru tratamentul pacienților infectați cu genotipul 5, conform recomandărilor :

– o combinatie cu doze fixe de Sofosbuvir 400 mg si Velpatasvir 100 mg intr-o singura tableta administrate o data pe zi ;

– o combinatie cu doze fixe de Glecaprevir 300 mg si Pibrentasvir 120 mg in trei comprimate care contin 100 mg Glecaprevir si 40 mg Pibrentasvir,administrate o data pe zi cu alimente;

– o combinatie cu doze fixe de Sofosbuvir 400 mg si Ledipasvir 90 mg intr-o tableta administrate o data pe zi ;

Genotipul 5, pangenotipic: Sofosbuvir / Velpatasvir [221]

La pacienții tratați anterior, infectați cu genotipul VHC 5, fără ciroză sau cu ciroză compensată (Child-Pugh A), se administreaza timp de 12 săptămâni, o combinația cu doze fixe de Sofosbuvir și Velpatasvir .

Această recomandare se bazează pe rezultatele studiului de fază III ASTRAL-1 la pacienții cu genotipul VHC 5 (14% cu ciroză, 69% fără tratament anterior, 31% cu tratament) tratați cu doza fixă ​​de Sofosbuvir și Velpatasvir timp de 12 săptămâni, prezentând SVR12 în 97% (34/35) din ele. [231]

Genotipul 5, pangenotipic: Glecaprevir / Pibrenasvir [221]

Pacienții tratați anterior, infectați cu genotipul VHC fără ciroză, trebuie tratați cu doza fixă ​​de Glecaprevir și Pibrentasvir timp de 8 săptămâni.

Pacienții tratați anterior și la cei pretratati, infectați cu genotipul VHC 5 cu ciroză compensată (Child-Pugh A) trebuie sa se administreze doza fixă ​​de Glecaprevir și Pibrentasvir timp de 12 săptămâni.

Această recomandare se bazează pe rezultatele studiului de fază II SURVEYOR-2 în care 2/2 pacienți fără ciroză infectată cu genotipul VHC 5 care au primit combinația cu doze fixe de Glecaprevir și Pibrentasvir timp de 8 săptămâni au obținut un SVR12.[232]

In studiul ANDURANTA-4, genotipul 5 HVC, pacienți fără ciroză hepatică tratați timp de 12 săptămâni au atins RVS la 100% (26/26) din cazuri. [233]

Genotipul 5, genotip specific: Sofosbuvir / Ledipasvir [221]

Pacientii care au fost tratati anterior,infectati cu genotipul 5 VHC, fara ciroza sau cu ciroza compensata ( Child – Pugh A ),trebuie tratati timp de 12 saptamani, cu o combinatie de Sofosbuvir si Ledipasvir.

Într-un studiu de fază II, 41 de pacienți care nu au fost tratați anterior și cei pretratati infectați cu genotipul 5 VHC , inclusiv 9 cu ciroză compensată, au fost tratați cu Sofosbuvir și Ledipasvir fără Ribavirină timp de 12 săptămâni, cu un SVR 12, 95% (39/41).[235]

g ).Tratamentul infecției cu VHC genotipul 6 [221]

Urmatoarele scheme de tratament sunt recomandate pentru tratamentul pacientilor infectati cu genotipul 6,conform recomandarilor :

– o combinatie cu doze fixe de Sofosbuvir 400 mg si Velpatasvir 100 mg intr- o singura tableta pe zi ;

– o combinatie cu doze fixe de Sofosbuvir 400 mg si Ledipasvir 90 mg intr-o singura tableta administrate o data pe zi ;

– o combinatie cu doze fixe de Glecaprevir 300 mg si Pribentasvir 120 mg in trei comprimate care contin 100 mg Glecaprevir si 40 mg Pibrentasvir,administrata o data pe zi cu alimente.

Genotipul 6, pangenotipic: Sofosbuvir / velpatasvir [221]

Pacienții tratați anterior, infectați cu genotipul VHC 6, fără ciroză sau cu ciroză compensată (Child-Pugh A), trebuie sa beneficieze de o doza fixă ​​de Sofosbuvir și Velpatasvir timp de 12 săptămâni.

Această recomandare se bazează pe rezultatele studiului de fază III ASTRAL-1 la pacienții cu genotipul VHC 6 (15% cu ciroză, 93% fără tratament anterior, cu tratament de 17%) tratați cu asocierea cu doză fixă ​​de Sofosbuvir și Velpatasvir timp de 12 săptămâni fără Ribavirină, din care 100% (41/41), au obținut SVR12. [231]

Genotipul 6, pangenotipic: Glecaprevir / pibrenasvir [221]

Pacienții tratați anterior, infectați cu genotipul 6 HCV fără ciroză, trebuie tratați cu doza fixă ​​de Glecaprevir și Pibrentasvir timp de 8 săptămâni.

Pacienții tratați anterior, infectați cu genotipul 6 HCV cu ciroză compensată (Child-Pugh A) trebuie tratați timp de 12 săptămâni,cu doza fixă ​​de Glecaprevir și Pibrentasvir .

Această recomandare se bazează parțial pe rezultatele studiului de fază II SURVEYOR-2, care arată o rată SVR12 de 90% (9/10, fără eșec virologic) la pacienții netratați anterior și la cei tratați, infectați cu genotipul 6 HCV fără ciroză, care au primit combinația de doze fixe de Glecaprevir și Pibrentasvir timp de 8 săptămâni. [231]

In studiul ANDURANTA-4, genotip 6 HCV pacienți fără ciroză tratați timp de 12 săptămâni au atins RVS la 100% (19/19) din cazuri, [236]

Genotipul 6, genotip specific: Sofosbuvir / ledipasvir [221]

Pacienții netratați anterior, cu genotipul 6 VHC, fără ciroză sau cu ciroză compensată (Child-Pugh A), trebuie tratați timp de 12 săptămâni, cu combinația de Sofosbuvir și Ledipasvir.

Combinația dintre Sofosbuvir și Ledipasvir administrată timp de 12 săptămâni fără Ribavirină, la pacienții netratați anterior și la cei tratați, infectați cu genotipul 6, a determinat o rată SVR de 96% (24/25).

Recomandari conform ghidului EASL 2018 : [221]

– sunt posibile recomandari simplificate,de tratament pentru infectia VHC, datorita aprobarii regimurilor de medicamente extrem de eficiente ,sigure si bine tolerate.

– evaluarea inainte de tratament poate fi limitata la demonstrarea replicarii HCV ( prezenta ARN -ului VHC sau a antigenului de baza al HCV in ser sau plasma) si evaluarea prezentei sau absentei cirozei prin intermediul unui marker simplu neinvaziv ( Metavir / APRI ) care determina daca pacientul are nevoie de urmarire post tratament.

– pacientii tratati anterior fara ciroza sau cu ciroza compensata ( Child – Pugh A ) pot fi tratati fie cu doza fixa de Sofosbuvir si Velpatasvir timp de 12 saptamani sau cu doza fixa de Glecaprevir si Pibrentasvir timp de 12 saptamani fara testarea genotipului.

– daca ciroza poate fi exclusa in mod fiabil cu ajutorul unui marker neinvaziv la pacientii netratati anterior,combinatia dintre Glecaprevir si Pibrentasvir poate fi administrate doar timp de 8 saptamani.

– posibilele interactiuni medicament – medicament trebuie sa fie atent verificate sis a se puna in aplicare modificarea dozelor atunci cand se considera necesar.

– avand in vedere ratele ridicate de SVR 12 asteptate cu aceste regimuri de tratament la toate grupurile de pacienti,este necesara verificarea SVR la 12 saptamani dupa terminarea tratamentului.

– pentru pacientii cu risc crescut de reinfectare, este necesar SVR si ulterior, atunci cand este posibil.

– la pacientii cu fibroza avansata (F3) sau ciroza compensata (F4),supravegherea post – SVR pentru diagnosticul de Hepatocarcinom, este necesara si eventual tratamentul acestuia.

3.4.2.Tratamentul pacientilor cu Hepatita cronica virala C decompensata, fara HCC, cu indicatie de transplant hepatic  [221]

Utilizarea inhibitorilor de protează este contraindicată la pacienții cu ciroză decompensată Child-Pugh B și C, datorită expunerii substanțiale la medicament, care este asociată cu toxicitate la acești pacienți.

Inhibitorii de protează nu ar trebui, de asemenea, să fie utilizați la pacienții cu ciroză compensată și antecedente de decompensare prealabilă, deoarece au fost raportate cazuri de decompensare la tratament.[237]

Astfel, tratamentul pacienților cu ciroză decompensată aflati pe lista de transplant ar trebui să se bazeze pe combinația Sofosbuvir și un inhibitor al NS5A, și anume Sofosbuvir / Ledipasvir sau Sofosbuvir / Velpatasvir. Dacă aceste regimuri nu sunt disponibile, combinația dintre Sofosbuvir și Daclatasvir rămâne o opțiune acceptabilă, conform recomandărilor EASL pentru tratamentul hepatitei C 2016 [238].

Recomandari de tratament conform ghidului EASL 2018 [221]

– pacienti cu ciroza hepatica decompensata ( Child – Pugh B sau C ) trebuie tratati in centre experimentate, cu acces facil la transplantul hepatic si monitorizare atenta in timpul tratamentului,cu posibilitatea opririi terapiei in cazul evidentierii decompensarii functiei hepatice in timpul tratamentului.

– pacienti cu ciroza hepatica decompensata ( Child – Pugh B sau C ), fara HCC , care asteapta transplantul de ficat cu un scor Meld 18 – 20, trebuie tratati inainte de transplantul hepatic.Tratamentul trebuie initiat cat mai curand posibil pentru a finaliza un tratament complet inainte de transplant si pentru a evalua efectul SVR asupra functiei hepatice.

– schemele care contin inhibitori de proteaza sunt contraindicate la pacientii cu ciroza hepatica decompensata ( Child -Pugh B sau C ).

– pacientii cu ciroza hepatica decompensate ( Child -Pugh B sau C ), fara HCC, care asteapta transplantul hepatic cu un scor Meld 18 – 20 puncte, pot fi tratati cu Sofosbuvir si Ledipasvir (genotipurile 1,4,5 si 6 ) sau cu Sofosbuvir si Velpatasvir ( toate genotipurile ), cu Ribavirina zilnic in functie de greutate ( 1000 mg sau 1200 mg la pacienti 75 kg respectiv 75 kg ) timp de 12 saptamani.

– la pacientii cu ciroza hepatica decompensate ( Child – Pugh B sau C ),fara HCC, care asteapta transplant hepatic cu un scor Meld 18 – 20 puncte,tratamentul cu Sofosbuvir si Ledipasvir cu Ribavirina sau cu Sofosbuvir si Velpatasvir cu Ribavirina, Ribavirina poate fi initiata la doza de 600 mg / zi,ulterior ajustata in functie de toleranta.

– pacientii cu ciroza hepatica decompensata ( Child – Pugh B sau C ) cu contraindicatii la Ribavirina sau cu toleranta scazuta la Ribavirina, trebuie sa se administreze la tratament combinatia cu doze fixe de Sofosbuvir si Ledipasvir ( genotip 1,4,5 sau 6 ) sau combinatia cu doze fixe de Sofosbuvir si Velpatasvir ( toate genotipurile) timp de 24 saptamani, fara Ribavirina.

– riscul crescut al evenimentelor adverse raportate la pacientii cu ciroza decompensate care asteapta transplantul hepatic necesita evaluari clinic si de laborator atat in timpul tratamentului cat si dupa tratament.

– pacientii cu ciroza hepatica decompensata fara HCC, care asteapta transplantul hepatic cu un scor Meld ≥ 18 – 20 puncte, trebuie sa efectueze initial transplantul hepatic,fara tratament antiviral,ulterior infectia VHC trebuie tratata dupa transplantul hepatic.

– pacientii cu ciroza hepatica decompensate fara HCC care asteapta transplantul de ficat cu un scor Meld ≥ 18 – 20 puncte, pot fi tratati inainte de transplant daca timpul de asteptare de pe lista de transplant depaseste 6 luni.

3.4.3. Tratamentul pacientilor cu Hepatita cronica virala C si HCC, fara ciroza sau cu ciroza hepatica compensate, cu indicatie pentru transplant hepatic [221]

La pacienții cu HCC, fără ciroză sau cu ciroză compensată, care au o indicație pentru transplantul de ficat, timpul optim pentru terapia antivirală (înainte sau după transplantul hepatic) rămâne inca in dezbatere. [239]

Ratele RVS inferioare au fost raportate la pacienții cu HCC tratați cu regimuri ce includ Sofosobuvir, Sofosbuvir și Ledipasvir sau Ombitasvir și Paritaprevir potențat cu Ritonavir, plus Dasabuvir, cu sau fără Ribavirină, decât la pacienții fără HCC sau la pacienții cu HCC tratati după transplantul hepatic (74%  comparativ cu  91%) și respectiv 94%[240].

Recomandari de tratament conform ghidului EASL 2018 [221]

– la pacientii cu HCC care asteapta transplantul de ficat cu infectie cu virusul VHC,transplantul hepatic trebuie considerat drept obiectiv terapeutic principal, iar decizia de tratament antiviral trebuie luata in functie de caz, prin colaborare multidisciplinara.

– tratamentul antiviral poate fi initiat inainte de transplantul hepatic pentru a preveni recurenta infectiilor si a complicatiilor post-transplant.

– tratamentul antiviral poate fi intarziat pana la transplant,cu probabilitate ridicata de SVR.

– pacientii cu HCC fara ciroza hepatica sau cu ciroza hepatica compensata ( Child – Pugh A),care asteapta transplantul de ficat trebuie tratati inainte sau dupa transplantul hepatic,conform recomandarilor generale ale pacientilor fara HCC.

3.4.4. Tratamentul pacientilor cu Hepatita cronica virala C si ciroza hepatica decompensata fara indicatie pentru transplant hepatic [221]

Scopul principal al terapiei anti-HCV la pacienții cu ciroză decompensată (Child-Pugh B sau C) care nu se află pe lista de așteptare pentru transplant hepatic este de a obține o îmbunătățire a funcției hepatice și a supraviețuirii

Recomandari de tratament conform ghidului EASL 2018 [238]

– pacienti cu ciroza hepatica decompensata ( Child – Pugh B si C, pana la 12 puncte ), care nu se afla pe lista de asteptare pentru transplantul hepatic si comorbiditati concomitente care ar putea influenta supravietuirea acestora,trebuie tratati urgent.

– schemele care contin inhibitori de proteaza sunt contraindicate la pacientii cu ciroza hepatica decompensata clasa Child – Pugh B sau C.

– pacienti cu ciroza hepatica decompensata,care nu se afla pe lista de asteptare pentru transplantul hepatic,pot fi tratati cu combinatia in doze fixe de Sofosbuvir si Ledipasvir (genotipurile 1,4,5 sau 6 ) sau combinatia cu doze fixe de Sofosbuvir si Velpatasvir ( toate genotipurile ) cu Ribavirina in functie de greutatea corporala ( 1000 mg sau 1200 mg la pacienti 75 kg, respectiv 75 kg ). La acesti pacienti Ribavirina poate fi initiate la doza de 600 mg zilnic, ulterior ajustata in functie de toleranta.

– pacienti cu ciroza hepatica decompensate care nu se afla pe lista de asteptare pentru transplant hepatic, trebuie tratati timp de 12 saptamani cu Ribavirina, Sofosbuvir si Ledipasvir (genotipurile 1,4,5 sau 6 ) sau cu Sofosbuvir si Ledipasvir ( toate genotipurile ) timp de 12 saptamani.

– pacienti cu ciroza hepatica decompensate care nu se afla pe lista de asteptare pentru transplant hepatic, cu contraindicatii la Ribavirina sau cu toleranta redusa la Ribavirina, pot primi la tratament doza fixa de Sofosbuvir si Ledipasvir ( genotipurile 1,4,5 sau 6 ) sau cu doze fixe de Sofosbuvir si Velpatasvir ( toate genotipurile ) timp de 24 saptamani fara Ribavirina.

– riscul crescut al evenimentelor adverse raportate pa pacientii cu ciroza hepatica decompensate necesita evaluari clinic si de laborator atat in timpul cat si dupa terapia antiviral.

3.4.5. Tratamentul Hepatitei cronice virale C si coinfectia HBV [221]

La pacienții cu coinfecție VHC-VHB, nivelul ADN VHB este adesea scăzut sau nedetectabil, deși poate fluctua pe scară largă, iar VHC este, de obicei, principalul motor al activității inflamatorii cronice.

Pacienții trebuie investigati cu atenție pentru starea replicativă atât a VHB cât și a VHC, iar prezența infecției cu virusul hepatitei D trebuie stabilită cu certitudine.

Când este prezent ARN VHC, infecția cu VHC trebuie tratată conform acelorași reguli ca și pacienții monoinfectați cu VHC. Există un risc potențial de reactivare a VHB în timpul sau după eliminarea VHC, dar riscul este imprevizibil.[241]

Într-un studiu prospectiv la 111 pacienți cu coinfecție HBV-HCV, definit ca având antigen detectabil HBs și ARN VHC, 100% dintre pacienți au obținut SVR cu o combinație de sofosbuvir și ledipasvir timp de 12 săptămâni.Aproximativ două treimi dintre aceștia au avut o creștere a nivelului ADN-ului VHB care nu a fost asociat cu semne sau simptome.

Numai 5 pacienți au prezentat o creștere a ALT serică de peste două ori a limitei superioare a valorilor normale, iar tratamentul cu VHB a trebuit inițiat în 2 cazuri. [242]

Pacienții care încep tratamentul pe bază de DAA pentru hepatita C trebuie testați pentru antigenul HBs, anticorpii anti-HBc și anticorpii anti-HBs. Dacă este prezent antigenul HBs, este indicată terapia concomitentă cu nucleozidul / nucleotida HBV analogică. La pacienții cu anticorpi negativi anti-HBc, anticorpii anti-HBc, trebuie monitorizați nivelurile serice ale ALT și atât antigenul HBs cât și ADN HBV ar trebui testate dacă nivelurile ALT nu se normalizează sau se ridică în timpul sau după terapia cu anti-HCV. Monitorizarea nivelurilor serice ale ALT este indicată la pacienții cu anticorpi anti-HBs și anticorpii anti-HBc. [221]

Recomandari de tratament conform ghidului EASL 2018 [221]

– pacientii cu coinfectie HBV-HVC trebuie tratati cu aceleasi regimuri anti-VHC,urmand aceleasi reguli ca si pacientii monoinfectati cu VHC.

– pacientii coinfectati cu HCV si HBV care indeplinesc criteriile standard pentru tratamentul cu VHB trebuie sa primeasca tratament analog cu nucleozida / analog nucleotidic.

– pacientii care sunt HBs antigen – pozitivi trebuie sa primeasca tratament cu analogi nucleozidici / nucleotidici cel putin pana in saptamana 12 dupa terapia anti – HCV si sa fie monitorizati lunar daca tratamentul pentru infectia cu virusul HVB este oprit.

– la pacientii care prezinta un nivel negativ Ag HBs, dar Ac anti-HBc pozitiv, valorile serice ale ALT trebuie monitorizate lunar,Ag HBs si AND HBV trebuie testate daca nivelurile ALT nu se normalizeaza sau cresc in timpul sau dupa terapia anti-HCV si terapia cu analogi nucleotidici / nucleozidici trebuie initiate daca sunt prezente Ag HBs si / sau ADN-HBV.

– pacientii cu anticorpi negativI anti -HBs, anticorpi anti – HBc, care beneficiaza de terapie antivirala, trebuie monitorizati lunar pentru ALT si testate pentru AgHBs si AND HBV in cazul cresterii ALT.

3.4.6.Tratamentul Hepatitei cronice virale C si manifestarile extrahepatice asociate

Crioglobulinemia mixta asociata cu extinderea limfocitelor B clonale poate provoca o vasculita sistemica, in care sunt implicate mai multe organe ca rezultat al depunerii vasculare a complexelor imune. Tratamentul crioglobulinemiei mixte se bazeaza pe terapia antivirala si / sau terapia imunosupresoare.Studiile recente au sugerat ca SVR indusa de regimurile fara IFN a fost asociata cu ameliorarea manifestarilor clinic ale crioglobulinemiei mixte. [221]

Pacienții cu infecție cronică cu VHC rar dezvolta tipuri de vasculită, altele decât crioglobulinemia. Toate studiile raportate arată că manifestările vasculitice se îmbunătățesc în mare măsură după tratamentul antiviral (chiar și la pacienții cu răspunsuri virologice parțiale) și adesea dispar, în special la pacienții cu răspuns viral susținut. [243]

In ultimii 20 ani a fost raportata o asociere stransa intre limfomul non-Hodgkin cu celula B si infectia cu virusul HVC. Studiile au aratat ca, terapia combinata IFN + RBV pentru tratarea limfomului cu celula B (cea mai mare parte țesut limfoid asociate mucoasei și limfom zona marginală), asociat infectiei cu VHC, a determinat un SVR complet la 56 % din pacienti, un raspuns partial la 23 % din pacienti, nici un raspuns la 21 % din pacienti. [244,245]

Un studiu recent a constatat o asociere favorabilă între supraviețuire și terapia antivirala (pegIFN + RBV) in asociere cu inhibitor de proteaza, la pacienți infectați cu VHC si limfom cu celule B, susținând ideea că terapia antivirală îmbunătățește rezultatele raspunsului la tratament al limfomului asociat cu VHC [244,246]

O întrebare nerezolvată se referă la rolul terapiei DAA la pacienții cu limfom agresiv (DLBCL) și la pacienții în remisie după chimioterapia citotoxică. [244,247] În absența datelor solide, se recomandă tratamentul limfomului cu grad scăzut numai cu terapii antivirale, în timp ce limfomele mai agresive ar necesita adăugarea chimioterapiei/Rituximab. [245]

Regimurile antivirale fără IFN pot fi mai puțin eficace decât regimurile care conțin IFN la unii pacienți cu limfom cu celule B, posibil din cauza lipsei activității antiproliferare suplimentare a IFN, în timp ce asocierea rituximab cu regimuri DAA ar putea fi mai eficace decât terapii antivirale izolate.[245]

Cele mai frecvente boli reumatice/autoimune sistemice asociate cu infecție VHC cronica sunt, Sindromul Sjögren (aproape jumătate din cazuri), artrita reumatoida si lupus eritematos sistemic (LES).Foarte puține studii au analizat beneficiile terapeutice ale terapiilor antivirale asupra bolilor sistemice autoimune asociate cu VHC. [244]

CAPITOLUL IV

CALITATEA VIETII PACIENTILOR CU HEPATICA CRONICA VIRALA C

DATE GENERALE

Preocupările privind îmbunătățirea calitatii vietii (CV) pacienților hepatici sunt din ce în ce mai numeroase, mai ales în cazul terapiei hepatitelor cronice și cirozei hepatice debilitante, care generează costuri mari pentru tratament [248,249].

Există studii care arată că pentru validarea succesului terapeutic se impune o evaluare cât mai complexă, necesară identificării parametrilor clinici, paraclinici și funcționali, importanți în urmărirea efectelor tratamentului și indicatorilor utili în monitorizarea individuală a prognosticului pacienților [248,250]. Autorii specifică că, corelațiile între impactul bolii cronice hepatice, beneficiile tratamentului aplicat și calitatea vieții pe care acestea le comportă trebuie cuantificate de medic în particular pentru fiecare pacient.

Studiul strategiei diagnostice și curative ține să urmărească evoluția calității vieții și oportunitatea gestului terapeutic practicat. Se cunosc două modalități de măsurare ale calității vieții în medicină – obiectivă, și anume evaluarea calității vieții pacientului de către o altă persoană (de obicei, un medic), și subiectivă, care implică autoevaluarea.

Odată cu avansarea tehnicilor de măsurare socială, s-au făcut diverse încercări de a măsura calitatea vieții ca un „întreg”, prin agregarea unei varietăți mari de măsuri obiective. 248, 251]

Datele din literatură relevă că, calitatea vieții în legătură cu starea de sănătate reprezintă un indice integral care se referă la impactul bolii și al tratamentului asupra pacientului în percepția proprie a acestuia. (Tabelul 14) [248] De aceea, conceptele ei includ multiple aspecte, cu rolul de a identifica nevoile de sănătate ale celor ce suferă de diferite afecțiuni, precum: starea fizică, starea psihologică, starea socială, starea spirituală, simptomele, munca și rolul funcțional, interacțiunile sociale, starea psihologică, efectele secundare ale tratamentului și costurile financiare ale bolii. [248]

Tabelul 14. Criterii si componente ce determina calitatea vietii

Fiecare din aceste domenii este important pentru evaluarea si orientarea in privinta eficientei tratamentului medical aplicat pacientului.

În contextul practic, evaluarea calității vieții trebuie sa fie globală și să cuprindă mai multe domenii: simptomele așa cum sunt percepute și raportate de pacient, funcția fizică, activitatea profesională și casnică, interacțiunile sociale, starea psihologică, efectele secundare ale tratamentului și percepția bolii de către bolnav [248].

În contextul practic se presupune măsurarea CV legată de sănătate prin scale pe care le completează pacientul chestionat, care trebuie să cuprindă mai multe criterii: indici bazați pe perceperea subiectivă a sănătății/bolii, pe incapacitatea funcțională, pe simptomele așa cum sunt percepute și raportate de către pacient, evaluând funcția fizică, activitatea profesională și casnică, interacțiunile sociale, starea psihologică, efectele secundare ale tratamentului și percepția bolii de către bolnav [248,252].

Potrivit datelor bibliografice, instrumentele de autoevaluare cu mai mulți itemi care măsoară multidimensional starea de sănătate, în funcție de scop, pot fi de două tipuri: ,,profilul" – care furnizează informații despre nivelul fiecărei dimensiuni, fără a le combina pentru a obține un scor al stării generale de sănătate și ,,indexul" – care îmbină dimensiunile stării de sănătate într-un singur scor, care descrie starea generală de sănătate. Se specifică, că limitele utilizării acestor instrumente sunt măsuri descriptive ale stării de sănătate, neavând capacitatea de a prezice evoluția și de a detecta nivelele scăzute ale invalidității.

Pentru clinicieni, scopul evaluării calității vieții la pacienții cu boala hepatica cronica constă în evaluarea efectelor terapiei asupra simptomatologiei și identificarea impactului negativ al bolii asupra activităților zilnice [248,253].

Actualmente, cuantificarea calității vieții a devenit un element de actualitate al cercetărilor, scopul acestora fiind evaluarea într-o manieră standardizată și obiectivă a impactului bolii asupra activităților zilnice ale pacientului, asupra sănătății și a ,,stării de bine” [248,254,255].

Una dintre cele mai importante probleme, este identificarea nevoilor speciale ale acestor bolnavi prin metoda autoevaluării calității vieții sub impactul patologiei cronice, prin autoevaluarea capacității de autoservire și autogospodărire, precum și identificarea restricțiilor impuse de sănătatea fizică și stările psiho-afective generate de boala cronică asupra vieții sociale [248,256].

Recent a fost elaborat chestionarul SF-LDQOL care, în varianta lui scurtă, este mai ușor de utilizat în practică și are un nivel înalt de sensibilitate și specificitate pentru aprecierea calității vieții pacienților cu suferințe hepatice cornice. [248,257]

Este de notat că, acest instrument nou are calitați psihometrice bune validate în diferite studii internaționale. Analiza literaturii de specialitate a permis să confirmarea specificitatii și a gradului înalt de informativitate al acestuia, pentru evaluarea nivelului CV și determinarea factorilor de risc în deteriorarea acesteia [248].

Concomitent, prin estimarea SF-LDQOL pot fi evaluate principalele componentele ale calității vieții legată de sănătate, și anume „simptomele bolii hepatice”, „consecințele bolii hepatice” și „problemele legate de boală”. Referitor la acest ultim aspect trebuie să menționăm faptul că itemii și scalele propuse în acest chestionar sunt ușor de aplicat în practică și pot fi apreciați la toate grupele de vârstă, atât preterapeutic cât și postterapie. Mai mult, analiza factorială a chestionarul SF-LDQOL relevă utilitatea sa multidimensional structurată și flexibilă de redefinire a sensului vieții, cu un nivel bun al validității și al fidelității. Astfel, se poate spune ca instrumentul SF-LDQOL,este adecvat scopului pentru care a fost construit [248].

Orice afecțiune cronică hepatică reduce calitatea vieții, creează probleme psihologice, fapt care poate conduce la deteriorarea relațiilor familiale, de muncă, la izolarea socială. Realizările studiilor clinice și progresul tehnico-științific de ultimă oră au modificat într-o măsură considerabilă rezultatele în domeniul calității vieții. În același timp, trecerea bolii hepatice cronice în faza decompensată (rata anuală de 5-7%) se însoțește de o diminuare marcată a speranței de viață, a bunăstării fizice și psihice și are un impact negativ asupra calității vieții pacienților, tradus printro gamă variată de stări emoționale, mentale și comportamentale (teama pentru viitor, furie, depresie, negarea sau acceptarea bolii, etc) [248].

Există, de asemenea, un impact psihologic important al diagnosticului bolii hepatice, iar prezența complicațiilor evolutive cauzează un grad înalt de anxietate. Totodată, este necesar de menționat că, calitatea vieții reflectă maniera în care hepatopatiile cronice, inclusiv ciroza hepatică, influențează negativ nivelul statusului global fizic și cognitiv, caracterul cărora este dependent de o serie de variabile: perioada de timp scursă de la diagnosticarea bolii, abilitățile cognitive, emoționale și sociale ale pacientului cronic, orientarea către căutarea și obținerea suportului emoțional și social [248].

CAPITOLUL V

INTRODUCERE

Hepatita cronica virala C reprezinta o problema de sanatate publica mondiala, exista peste 170 milioane de oameni, purtatori cronici ai virusului hepatitis C, fiind expusi riscului de a dezvolta ciroza hepatica si / sau cancer hepatic.

Avand in vedere potentialul evolutiv spre complicatii severe, interesul global este de stăpânire a răspândirii infecției prin măsuri de profilaxie și de elaborare a unei scheme de tratament antiviral cat mai eficiente,care să asigure vindecarea prin instalarea unui RVS cât mai crescut.

Datorita faptului ca nu exista posibilitatea crearii unui vaccin impotriva virusului hepatitic C,ca in cazul VHB, intreaga atentie trebuie indreptata asupra masurilor terapeutice cat mai eficiente in pofida celor profilactice.

Pana in prezent multipli factori dependent de gazda si de virus au fost intens studiate, multi autori ajungand ca concluzia ca atât caracteristicile individuale ale gazdei cât și amploarea replicării virale precum si genotipul viral influențează decisiv evoluția naturală și sub tratament a hepatitelor cronice virale C.

Actual, terapia standard pentru infectia cu virusul hepatitic C nu mai este combinatia dintre interferon pegilat (PEG IFN) și Ribavirină (RBV).

Lansarea in anul 2011 a doua preparate de prima generatie din clasa inhibitorilor de proteaza,antivirale cu actiune directa (DAA), Boceprevir si Telaprevir (NS3/4A) care,utilizate in combinatie cu interferon pegilat si Ribavirina au determinat o crestere a RVS cu aproximativ 30 % comparativ cu terapia duala, demonstrand o crestere a eficientei triplei terapii comparativ cu terapia duala, evenimentele adverse severe raportate in studii clinice au limitat utilizarea triplei terapii in practica clinica.

Anul 2013 a anuntat o victorie terapeutica fara precedent cu cateva DAA noi, ce includ inhibitori de proteaza NS3, analogi nucleozidici / nucleotide si inhibitori si inhibitori non-nucleozidici ai polimerazei dependente de ARN precum si inhibitorii NS5A, care s-au dovedit a fi deosebit de eficiente sigure si bine tolerate si care determina chiar eradicarea infectiei cu HCV.

În România a fost aprobat in 2015 (Ordinul MS/CNAS nr. 1379/1023/2015) un protocol terapeutic pe baza de Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir și Dasabuvir, care este decontat de Casa Națională de Asigurări de Sănătate, initial pentru tratamentul pacientilor cu HCV si fibroză hepatică severă/ciroză (F4), pacienții care prezintă recurență după transplantul hepatic, pacienții cu genotip 1

al VHC cu fibroză avansată (F3) și contraindicații la interferon, ulterior din februarie 2018 fiind inclusi pentru tratament si pacientii cu HCV si fibroza hepatica F2 naivi si experimentati cu afectiuni asociate concomitente ( crioglobulinemie mixta, boala renala asociata infectiei VHC, limfom cu celule B nonHodgkin la care prin tratament curative standard se poate inregistra o exacerbare a replicarii virale C,hemofilie,talasemie majora,hepatocarcinom).

2 . OBIECTIVE

Principalul obiectiv al tratamentului hepatitelor cronice virale C este reprezentat de reducerea mortalității prin stoparea evoluției bolii către stadiul de complicații și implicit, către carcinomul hepatocelular, eliminarea sau suprimarea persistentă a factorului viral, aspecte dovedite prin negativarea markerilor virali circulanți, normalizarea parametrilor biochimici, reducerea procesului inflamator hepatic și prevenirea complicațiilor precum și imbunătațirea calității vieții.

Scopul studiului consta in evidentierea eficientei si tolerabilitatii triplei terapii pentru tratamentul pacientilor cu hepatita cronica virala C, terapie considerata in 2012 revolutionara. Studiu a fost actualizat odata cu aparitia de noi molecule de DAA,cu scopul stabilirii eficacitatii noilor terapii fara interferon in obtinerea unui raspuns viral sustinut (SVR) de 100% cu combinatii orale in doza fixa determinand eradicarea infectiei HCV.

3. MATERIAL SI METODA

3.1. Selectia pacientilor

Studiul a a fost efectuat in cadrul Clinicii de Boli infectioase Constanta, Spitalul Clinic Judetean Constanta, si ambulator de specialitate Gastroenterologie, initial pe un lot de 24 pacienti aflati in tratament cu PegINF -2a (INF) si Ribavirina (RBV) la care s-a adaugat inhibitor de proteaza de prima generatie NS3/4A(DAA),Telaprevir, pacienti aflati in perioada de finalizare a terapiei standard.

Studiul nostru analizeaza tripla terapie din punct de vedere al tolerabilitatii si eficientei, doar pe durata administrarii DAAs ( 12 saptamani de tratament ) in asociere cu PegINF ± Ribavirina.

Tripla terapie a avut o durata de viata scurta de la lansare pana la momentul in care nu a mai era recomandata atat de catre Asociatia Europeana pentru studiul ficatului (EASL) cat si de Asociatia Americana pentru studiul bolilor ficatului (AASLD) in 2014, in principal datorita aparitiei noilor DAA extrem de eficiente si sigure.

Studiul a continuat in 2014 – 2015 cu includerea unui lot de 22 pacienti aflati in tratament cu scheme interferon free (inhibitor de proteaza, inhibitor de polimeraza, inhibitor de NS5A +/- Ribavirina) iar in 2018 am introdus in studiu un numar de 30 pacienti tratati in cadrul ambulatoriului de Gastroenterologie din cadrul Clinicii Aqua Constanta ( pacienti pe care i-am tratat si urmarit personal pe toata perioada terapiei).

In perioada 2016 – 2018 s-a urmarit diagnosticul pacientilor cu hepatita cronica virala C si stabilirea indeplinirii criteriilor de eligibilitate pentru terapia cu DAA, in aceasta perioada au fost diagnosticati 184 de pacienti, selectati fiind doar 30 pacienti care au indeplinit criteriile de eligibilitate pentru tratament, cu mentiunea ca pacientii au fost diagnosticati si selectati doar in cadrul Clinicii Medicina Interna a Spitalului Clinic Judetean Constanta si ambulator gastroenterologie.

Am utilizat comparativ lotul de 154 pacienti infectați cu VHC care nu au beneficiat de terapie antivirală specifică din diverse motive, dar care au fost evaluați clinic, virusologic și biologic ( in perioada 2016 – 2018 ) pentru a evidenția influența factorilor ce țin de virus sau de gazdă în evoluția naturală a bolii hepatice, precum si pentru evaluarea calitatii vietii pacientului diagnosticat cu HVC dar netratat comparativ cu calitatea vietii pacientului cu HVC care a beneficiat de terapie antivirala interferon free.

3.2 . Algoritm de lucru

Conform recomandarilor EASL 2018 toti pacientii cu hepatita cronica virala C trebuie sa beneficieze de terapie antivirala, cresterea accesului pacientilor la noile scheme de tratament interferon free, dupa o evaluare prealabila biologica, virusologica, respectiv excluderea contraindicatiilor si obtinerea consimtamantului pacientului pentru tratament.

Pacienții luați în studiu au fost împărțiți în loturi în funcție de schema terapeutică urmată :

Lotul A : Peg – INF + Ribavirina + Telaprevir ( inhibitor de proteaza de prima generatie NS3/4A) – 24 pacienti.

Lotul B : scheme interferon free ± Ribavirina – 52 pacienti.

Lotul C : martor pacienti cu HVC evaluati ( in perioada 2016-2018 ) dar care nu au indeplinit criteriile de eligibilitate – 154 pacienti ( 92 pacienti au acceptat participarea la studiul privind calitatea vietii pacientilor cu afectiuni hepatice cronice,semnand consimtamantul informat).

Durata tratamentului a fost variabila in functie de schema de tratament folosita, raspunsul la tratament, toleranta pacientului.

Raspunsul la tratament a fost evaluat prin determinarea ARN – VHC, la finalizarea tratamentului si la 12 saptamani de la finalizarea tratamentului (SVR).

Pacienții cu răspuns favorabil, respectiv pacientii din lotul A, cu viremiei nedetectabilă au continuat tratamentul până la 48 de săptamâni, acesti pacienti au fost urmariti si evaluati doar pe perioada adiminstrarii tratamentului cu DAA.

Toți pacienții au fost urmăriți clinic, biologic, histologic și virusologic.

Ca o noutate, pentru pacientii inclusi in studiu in 2018 dar si pentru pacientii evaluati in 2017-2018, care nu au indeplinit criteriile de eligibilitate s-a efectuat evaluarea calitatii vietii prin aplicarea chestionarului SF-LDQOL ( forma scurta ), elaborat pentru aprecierea calității vieții pacientului cu afectiuni hepatice cronice ( LDQOL contine 16 întrebări care evaluează: simptomele legate de boală, consecințele bolii hepatice, concentrarea/memoria, problemele cauzate de boală, speranța de viata, stigmatele bolii hepatice și problemele sexuale ) si chestionarul SF – 36 ( chestionar generic, contine 11 intrebari, structurate pe diferite dimensiuni ale calitatii vietii (CV), inclusiv statusul funcțional și componenta mintală de sinteză ).

S-au studiat date demografice (mediu de proveniență, rasă, sex), date personale, (vârsta, greutate), co-morbidități și importanța lor în evoluția hepatitelor cronice.

Evolutia fibrozei hepatice a fost evaluata la toti pacientii prin Fibromax, inainte de initierea terapiei antivirale.

Genotipul viral s-a realizat la un număr restrâns de pacienți, dar suficient pentru a trage concluzii pertinente asupra influenței sale în evoluția bolii hepatice.

Criterii de includere la tratament pentru pacientii din lotul A :

Pacienții cu infecție cu VHC, cu varsta de la 18 ani până la 70 ani.

Pacienți cu infecție VHC, cu fibroză F3-F4 evaluate prin biopsie hepatică sau evaluări non-invazive de așteptare, ar fi Fibroscan,elastografia, sau FibroTest.

Pacientul trebuie să fi avut o biopsie hepatică înainte de screening (sau între screening și vizita de bază), cu excepția cazului în care ar fi avut o contraindicație pentru procedura sau orice dovadă a hipertensiunii portale.Pentru pacienții care au avut o biopsie hepatică efectuata la mai mult de 2 ani înainte de screening sau fără o biopsie (în cazul unei contraindicații sau a hipertensiunii portale),a fost necesara o evaluare non-invaziva prin efectuarea de Fibroscan, elastografie sau FibroTest, care nu ar fi trebuit să fie mai veche de 6 luni înainte de screening.

Infectia cronica cu virusul hepatitis C (HVC),trebuie sa fie confirmata de una din urmatoarele : prezența anticorpilor anti-HCV și/sau a acidului ribonucleic VHC (ARN) cu cel puțin 6 luni înainte de vizita de screening și/sau prezența fibrozei la biopsie.

Genotip 1 al infecției VHC cu ARN VHC plasmatic > 10.000 UI/ml (ambele confirmate la screening).

Pacienții cu răspuns parțial și nul la tratamentul anterior cu PegINF,PegINFα-2a sau PegINFα-2b în asociere cu ribavirină (RBV).

Pacientul trebuie să fi avut cel puțin o schema de tratament, documentata cu PegINFα-2a sau PegINFα-2b în asociere cu ribavirină (RBV), (cel puțin 12 săptămâni pentru răspuns nul și 20 săptămâni pentru răspuns parțial).

Pacientii (barbati si femei) vor folosi bariera dubla de contraceptie.

Criterii de excludere pentru pacientii din lotul A :

Ciroza hepatica decompensata,dovedita prin modificari ale probelor de laborator sau alte afectiuni patologice active care contraindica tratamentul.

Fara hepatocarcinom sau alte afectiuni maligne.

Infecție cu virusul imunodeficienței umane (HIV) sau non genotip 1 hepatita C, sau afecțiuni hepatice care nu au legătură cu infecția cu virusul hepatitis C.

Anterior, alt tratament pentru virusul hepatitis C, altul decat PegIFN și RBV.

Sarcina sau alaptare.

Pacientii au fost evaluati initial atat clinic prin examen fizic cat si paraclinic prin analize de laborator (HLG, analiza biochimică, examen sumar urina, genotipare ), biopsie hepatica sau fibroscan / fibromax, ecografie abdomino- pelvina, electrocardiograma.

Evaluarea ulterioara s-a efectuat la 1, 2, 4, 6, 8, 12 săptămâni prin analize de laborator (HLG, ALT, AST, BT, BD, profil lipidic, acid uric, electroliți),examen sumar urina, EKG, examinări fizice complete iar la femei s-a efectuat test de sarcina.

Evaluarea răspunsului terapeutic se efectueaza prin analiza:

1. raspunsului virusologic:

ARN-VHC cantitativ la 4 săptămâni de tratament (RVR facultativ);

ARN-VHC cantitativ la 12 săptămâni de tratament (RVP);

ARN-VHC cantitativ la 24 săptămâni de la finalul tratamentului (RVS);

ARN-VHC cantitativ la 48 săptămâni de tratament (EOT);

Noi am efectuat evaluarea raspunsului terapeutic la 12 saptamani de tratament antiviral prin asociere de inhibitor de proteaza ( Telaprevir ) la terapia standard PegINF + Ribavirina, pacientii continuand tratamentul pana la 48 de saptamini doar cu Peg-INF si Ribavirina.

Pacientii au fost monitorizati si evaluati doar pe perioada administrarii triplei terapii.

2. raspunsului biochimic : – ALT/AST la 4 săptămâni, 12 săptămâni, 24 saptamani ;

3. raspunsului histologic : – examen anatomopatologic și scorificare METAVIR la inițierea terapiei și facultativ la 2 ani.

Pentru pacientii diagnosticati cu hepatita cronica virala C dar netratati, din diverse motive, folositi la lot martor, evaluarea clinică, biologică, serologică si imagistică s-a realizat la interval de 3 luni. Am urmarit avand in evolutie, ca scop principal, evidentierea aparitiei Cirozei hepatice decompensate si a hepatocarcinomului la pacientii netratati.

Criterii de includere la tratament pentru pacientii din lotul B :

Pacienții cu F3 naivi (fără tratamente antivirale anterioare);

Pacienții cu F3 experimentați la tratamentul cu interferon;

Pacienții cu F4 (ciroză compensată Child Pugh <= 6) naivi ;

Pacienții cu F4 (ciroză compensată Child-Pugh <= 6) experimentați la tratamentul cu interferon;

Pacienții cu coinfecție VHC-HIV;

Pacienții cu coinfecție VHC-VHB;

Pacienții cu hepatocarcinom (HCC) ;

Pacienți cu afecțiuni maligne extrahepatice tratați curativ în stadii precoce, cu rată de recidivă redusă, după evaluarea imagistică și acordul specialistului oncolog;

Pacienții cu F2 naivi și experimentați terapeutic și următoarele afecțiuni asociate/concomitente: crioglobulinemie mixta,boala renala asociata infectiei VHC (glomerulo-nefrită membrano-proliferativă),limfom cu celule B nonHodgkin la care prin tratamentul curativ standard se poate înregistra o exacerbarea replicării virale C, hemofilie, talasemie majora, hepatocarcinom;

Criterii de excludere pentru pacientii din lotul B :

ciroza hepatică decompensată (definită prin scorul Child-Pugh > 6 puncte sau prezența complicațiilor:ascita sau/și hidrotorax, peritonita bacteriană spontană, sindrom hepato- renal, hemoragie digestivă, encefalopatie hepatică – documentate medical, în prezent sau în antecedente);

cancerul hepatic fără indicație terapeutică cu potențial curativ (transplant, rezecție, ablație) și hepatocarcinomul tratat prin rezecție, ablație, la mai puțin de 6 luni post – procedură sau în prezența criteriilor imagistice (CT/RMN) care demonstrează răspuns incomplet sau recidivă postprocedură;

afecțiuni maligne extrahepatice care nu beneficiază de tratament cu potențial curativ;

contraindicațiile medicamentoase;

Toti pacientii au fost evaluati la inceputul tratamentului, prin efectuarea examenului clinic si paraclinic(HLG,transaminaze serice,albumina serica,bilirubina, timp de protrombina, creatinina serica, -fetoproteina, ARN-HVC, Fibromax), ecografie abdominala, EDS,CT/ IRM (daca valoarea – fetoproteinei este 50 ng / dl, pentru excluderea hepatocarcinomului) evaluarea coinfectiei cu virusul HVB sau HIV.

S-au efectuat inventarierea comorbiditatilor extrahepatice(pulmonare,cardiace,renale etc) precum si a medicatiei aferente inainte de initierea terapiei antivirale cat si pe parcursul terapiei daca se considera necesar, in vederea stabilirii contraindicatiilor sau a eventualelor interactiuni medicamentoase.

Monitorizarea tratamentului se efectueaza prin :

evaluarea raspunsului la sfarsitul terapiei : ALT,AST, scorul Child – Pugh (F4), ARN VHC la sfarsitul celei de a-12-a saptamani de tratament.

evaluarea raspunsului virusologic sustinut (RVS) : ARN VHC la 12 saptamani de la terminarea tratamentului.

pacientii cu ciroza hepatica (F4) vor fi monitorizati la fiecare 6 luni pentru diagnosticul eventual al decompensarii, evaluarea riscului de sangerare variceala,dezvoltarea HCC.

Criteriile de evaluare a rezultatului terapiei sunt :

raspunsul viral sustinut (RVS): ARN VHC nedetectabil la sfarsitul tratamentului si la 12 saptamani de la incheierea terapiei.

raspunsul tardiv : ARN VHC detectabil la sfarsitul tratamentului cu valori sub 15 UI / ml dar nedetectabil la 12 saptamani de la incheierea terapiei.

lipsa de raspuns : ARN VHC detectabil cu valori peste 15 UI/ml la sfarsitul tratamentului (in acest caz nu mai este necesara determinarea viremiei la 12 saptamani de la terminarea tratamenului).

recadere : ARN VHC nedetectabil la sfarsitul tratamentului si detectabil la 12 saptamani de la incheierea tratamentului, indiferent de valoarea ARN VHC.

3.3. Analiza statistica a datelor :

Datele obtinute pentru lotul studiat au servit la completarea unei baze de date,utilizand programul SPSS V.21.0, acelasi program fiind folosit si la prelucrarea statistica a datelor. Valorile bazale ale variabilelor cantitative continue au fost raportate ca medie si deviatie standard, iar variabilele categoriale au fost raportate ca numar de pacienti ( % ).

Pentru compararea variabilelor de tip scalat intergrupuri s-a aplicat testul Mann-Whitney U.

4. REZULTATE

4.1. Inrolarea pacientilor pentru programul de tratament antiviral

Dupa cum am amintit in capitolul anterior, perioada de studiu propriu-zisa a fost subimpartita in intervale pe ani de studiu, urmarindu – se eficienta si tolerabilitatea noilor terapii antivirale in era DAAs si evolutia pacientilor sub tratamentul antiviral,calitatea vietii pacientilor tratati cu DAA de ultima generatie.

Studiul s-a desfăsurat atat in cadrul Spitalului Clinic de Boli infectioase Constanta cat si in Clinica de Medicina interna a Spitalului Clinic Judetean Constanta, ulterior in ultimele 12 luni (anul 2018) si in ambulatoriul de Gastroenterologie.

Tabel 1. Înrolarea în tratament a pacienților pe ani de studiu

Figura 1. Pacienți diagnosticați cu HC cu VHC pe intervale de studiu

Intervalul de timp ianuarie 2018 – iunie 2018, a fost rezervat selectiei pacientilor care indeplinesc criteriile de includere la terapia antivirala, respectiv includerea acestora la tratament pana in iunie 2018, ulterior monitorizarea acestor pacienti, prin determinarea ARN-HVC la finalizarea tratamentului,sfarsitul celei de a-12-a saptamani, respectiv ziua 85-91 și la 3 luni de la finalizarea tratamentului, ziua 169 – 175 ( RVS ), precum si pentru analiza statistică a datelor obținute pe toată perioada studiului.

In urma aplicarii criteriilor de excludere din totalul de 422 pacienti,diagnosticati cu HVC in intervalul octombrie 2012 – iunie 2018, numai 76 pacienti, au efectuat terapia antivirala cu mentiunea ca in intervalul 2016 – 2018 au fost evaluati doar pacienti din cadrul Clinicii Medicina Interna a Spitalului Clinic Judetean Constanta si ambulatoriul de Gastroenterologie.

Tabel 2. Înrolarea în tratament a pacientilor cu HVC pe ani de studiu

Figura 2. Curba înrolării în tratament a pacienților tratați cu HC cu VHC

Restul pacienților au fost excluși în urma aplicării criteriilor de excludere, fie s-au răzgândit în privința efectuării terapiei după trecerea în revistă alături de medicul curant a posibilelor efecte adverse ale terapiei, precum si datorita comorbiditatilor si a medicatiei concomitente administrate care contraindica terapia antivirala.

Analiza datelor a aratat un numar mai mare de pacienti tratati in ultima perioada a studiului comparativ cu prima perioada a studiului respectiv 2012 – 2013, cu mentiunea ca selectia pacientilor pe criterii de eligibilitate si an de studiu, s-a facut tinand cont de schema terapeutica aleasa la momentul includerii pacientilor in studiu, valabil si pentru pacientii exclusi de la tratament avand in vedere criteriile de excudere diferite in functie de schema terapeutica utilizata la momentul respectiv.

Tabel 3. Pacienti studiati

Figura 3. Corelatii intre anii de studiu in privinta pacientilor diagnosticati si tratati

Scopul initial al tratamentului a fost evidentierea eficientei si tolerabilitatii terapiei cu DAA la pacientii cu Hepatita cronica virala C, avand in vedere lansarea in anul 2011 a doua preparate cu actiune antivirala directa de prima generatie din clasa Inhibitorilor de proteaza Boceprevir respectiv Telaprevir care in combinatie cu PegIFN si Ribavirina au determinat un RVS de 73 % respectiv 67% la pacientii cu HVC, genotip 1.

Deoarece tripla terapie a avut o durata de viata scurta de la lansare pana la momentul cand nu mai era recomandata atât de către Asociația Europeană pentru Studiul Ficatului (EASL), cât și de Asociația Americană pentru Studiul Bolilor Ficatului (AASLD) in 2014,datorita aparitiei noilor DAA extrem de eficiente si sigure.

Teza isi propune sa evidentieze actual, eficienta si tolerabilitatea triplei terapii comparativ cu terapia interferon free, precum si calitatea vietii pacientilor tratati cu scheme interferon free comparativ cu pacientii netratati din diverse motive, co-morbiditati asociate respectiv refuzul pacientului.

Avand in vedere efectele adverse severe ale medicatiei antivirale, au fost respectate cu strictete toate contraindicatiile care interfera cu administrarea terapiei. Au fost exclusi 346 (81.99%) pacienti in ordinea frecventei, datorita neindeplinirii criteriilor de eligibilitate la momentul evaluarii initiale, respectiv datorita in principal co-morbiditatilor, refuzul pacientului,varsta pacientului (criteriu valabil pentru lotul A de pacienti ).

In privinta pacientilor exclusi de la tratament, analiza statistica a demonstrat o corelatie pozitiva intre numarul de pacienti diagnosticati cu infectie cronica VHC si numarul de pacienti exclusi datorita situatiilor nefavorabile prezente la momentul initial al evaluarii ( r = 0,4504, CI = 95% ) in cele doua intervale de studiu. Utilizand testul regresiei liniare, datele analizate au demonstrat ca numarul de pacienti exclusi de la tratament au fost semnificativ mai multe in ultimul interval de studiu comparativ cu primul comfirmand corelatia pozitiva intre numarul de cazuri diagnosticate cu HVC in crestere si numarul de pacienti exclusi de la tratament de asemenea in crestere fapt datorat comorbiditatilor prezente.

Tabel 4 : Cauze de excludere de la terapia antivirala

Figura 4 : Cauze de excludere din studiu

Co-morbiditatile care au interferat negativ cu includerea la tratament a pacientilor cu HVC, au fost in ordinea frecventei astfel : ciroza hepatica clasa Child B/ C, afectiuni grave cardio-vasculare si respiratorii, diabet zaharat insuficient controlat prin tratament si regim igieno – dietetic, afectiuni psihiatrice, co-infectie HIV.

Tabel 5. Co-morbiditati importante care au interferat cu includerea pacientilor in studiu

Figura 5. Comorbiditati care au interferat cu includerea pacientilor la tratament

In ceea ce priveste varsta pacientilor, aceasta a fost un criteriu de selectie important in momentul evaluarii oportunitatii initierii terapiei antivirale, pentru lotul A de pacienti, conform criteriilor de includere la tratament care recomanda varsta cuprinsa intre 18 ani pana la 70 de ani, astfel au fost exclusi de la tratament 8 pacient cu varsta peste 70 ani, intervalul de varsta pentru pacientii exclusi fiind cuprins intre 75 ani – 78 ani.

4.2. Evaluarea datelor generale ale loturilor studiate

Analiza datelor generale ale pacientilor studiati este impartita astfel :

lotul A, pacienti care au efectuat tratament cu Peg-INF + Ribavirina + Telaprevir ( Inhibitor de proteaza de prima generatie,NS3/4A ), 24 pacienti ;

lotul B, pacienti care au urmat tratament cu scheme interferon free (inhibitor de polimeraza, inhibitor de NS5A ± Ribavirina ), 52 pacienti ;

lotul C, martor care cuprinde pacienti cu HVC evaluati clinic si paraclinic in perioada 2016 – 2018 dar care nu au indeplinit criteriile de eligibilitate in vederea includerii la terapia antivirala, 154 pacienti, dintre acestia 94 pacienti au participat la evaluarea calitatii vietii pacientilor cu HVC, alaturi de pacientii din lotul B in numar de 30, la care s-a obtinut acordul pentru participarea la studiu privind calitatea vietii pacientilor cu HVC tratati cu scheme interferon free comparativ cu pacientii netratati.

Pentru evaluarea Calitatii vietii pacientilor cu HVC, s-a folosit Chestionarul SF – LDQOL elaborat pentru aprecierea calitatii vietii pacientului hepatic. [256]

Acest chestionar este util pentru aprecierea relatiei dintre calitatea vietii pacientului cu afectiune hepatica cronica si evaluarea modului in care acesta constientizeaza imbunatatirea calitatii vietii dupa efectuarea tratamentului. Pentru un rezultat cat mai elocvent este util a se efectua acest chestionar inainte si dupa efectuarea tratamentului antiviral.

Rezultatele si analiza datelor Chestionarului SF – LDQOL confirma necesitate evaluarii calitatii vietii pacientilor cu afectiuni hepatice cronice, periodic, inainte si dupa efectuarea terapiei antivirale dar totodata este utila aplicabilitatea acestuia si la distanta de la terminarea tratamentului atunci cand se efectueaza controlul la 12 saptamani de la finalizarea tratamentului (SVR), cu scopul monitorizarii cat mai eficiente a calitatii vietii pacientului precum si impactul psihologic al bolii hepatice asupra calitatii vietii.

4.2.1.Lotul A de studiu :

Cuprinde 24 pacienti cu Hepatita cronica virala C si genotip 1, care au urmat terapie antivirala cu : PegINF-α si Ribavirina la care s-a adaugat inhibitor de proteaza NS3/4A (Telaprevir ).

Tratamentul cu medicamente antivirale cu acțiune directă (DAA) a crescut rata de răspuns virologic susținut (SVR) la pacientii cu Hepatita cronica virala C, genotipul 1 și a determinat scurtarea duratei tratamentului la mulți pacienți, dar acești agenți au o barieră scăzută la rezistență.

Studiile inițiale de monoterapie, au evidențiat o suprimare promptă a virusului și apariția rapidă a rezistenței, necesitând administrarea acestora împreună cu interferon alfa și ribavirină pentru prevenirea rezistenței, la 12 săptămâni și 24 de săptămâni după oprirea tratamentului cu DAA.[258,259]

Studiul efectuat pe acest lot de pacienti, analizeaza tripla terapie din punct de vedere a tolerabilitatii si eficientei doar pe perioada administrarii DAA(Telaprevir timp de 12 saptamani ).

Durata asocierii terapiei cu DAA (Telaprevir 2250 mg / zi, 750 mg la 8 ore, dupa masa) la tratamentul standard a fost de 3 luni, cu rezultate remarcabile virusologice, ceea ce dorim sa evidentiem prin studiul nostru.

Pacientii inclusi in studiu au fost evaluati clinic si biologic atat inainte de terapie cat si post terapeutic.

S-au efectuat: – teste diagnostice pentru detectarea anticorpilor HCV prin metoda izoenzimatica ELISA (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay);

– teste moleculare in vederea detectarii genotipului viral si pentru evaluarea incarcaturii virale prin metoda PCR (Cobas 6800, Roche Molecular Diagnostics) pentru confirmarea diagnosticului;

Determinarea incarcaturii virale s-a efectuat la inceputul terapiei si la finalizarea acesteia.

S-au efectuat teste hematologice ( HLG ), teste biochimice ( GOT (ALT), GPT (AST), GGT, FA, uree, creatinină, INR, albumina serica;

Evaluarea gradului de fibroza hepatica s-a efectuat prin biopsie hepatica sau prin teste noninvazive ( Fibroscan, Fibrotest ).

Rezultate pentru lotul A de studiu.

4.2.1.1. Repartitia pacientilor in functie de gen

Am constatat ca pentru lotul studiat, din totalul de 24 pacienti , predomina sexul masculin 16 pacienti (65,2%) comparativ cu sexul feminin 8 pacienti ( 34,8% ),cu un raport barbati/femei 1.87: 1.

Aceasta distributie a cazurilor este in concordanta cu datele din literatura de specialitate care raporteaza o prevalenta mai mare a bolii hepatice cronice si in special a infectiei cu virusul VHC la sexul masculin, un raport barbati/femei 1,9:1 272

Tabel 6 : Repartitia pacientilor in functie de gen

Figura 6 : Distributia pacientilor in functie de gen

4.2.1.2 Repartitia pacientilor in functie de mediul de provenienta

Studiile epidemiologice efectuate asupra hepatitelor virale,in diferite zone geografice,au demonstrat o incidenta mai mare a patologiei in mediul rural.[260,261]

In studiul meu, in privinta distributiei teritoriale, a predominat mediul urban din totalul de 24 pacienti, 20 (83,3%) au provenit din mediul urban iar 4 ( 16,7% ) din mediul rural.

Tabel 7. Distributia pacientilor in functie de mediul de provenienta

Figura 7. Repartitia pacientilor in functie de mediul de provenienta

4.2.1.3.Caracteristici socio-demografice ale pacientilor din studiu

Romania are o prevalenta ridicata pentru infectia VHC, cu o prevalenta generala de 3,23 % in randul populatiei adulte si diferente semnificative intre zonele rurale si urbane [260,261].

Pentru pacientii din studiul nostru se evidentiaza o predominenta a mediului urban si totodata un numar mai mare al pacientilor de sex masculin (65%),comparativ cu pacientii de sex feminin (35%),ce provin din mediul urban(p 0,005 semnificativ statistic).

Aceasta diferenta in ceea ce priveste mediul de provenienta este posibil posibil datorita accesului mai facil al pacientilor din aceste zone la mijloacele de informare,posibilitatile de investigare, diagnostic si tratament.

Din mediul rural, provin un numar redus de pacienti,cu o predominenta a sexului masculin

Numarul redus al pacientilor proveniti din mediul rural este posibil datorita aderentei scazute a populatiei din mediul rural la controalele medicale periodice precum si asistentei medicale precare din mediul rural.

Tabel 8. Distributia pacientilor in functie de mediul de provenienta si sex

Figura 8. Repartitia pacientilor in functie de mediul de provenienta si sex

4.2.1.4. Distributia pacientilor in functie de varsta

La nivelul intregului grup de pacienti, s-a constatat o incidenta mai mare la persoanele cu varste cuprinse intre 50 – 59 ani (50%), respectiv 40 – 49 ani (38%), 30 – 39 ani (8%), 60-69 ani (4%).Varsta pacientilor din lotul studiat incadrandu-se intre 32 – 64 ani.

Varsta medie : 48 ani ± 7,376.

Tabel 9. Repartitia pacientilor pe grupe de varsta

Figura 9. Distributia pacientilor pe grupe de varsta

4.2.1.5. Distributia pacientilor diferentiat pe grupe de varsta si gen

Pentru pacientii lotului studiat, se observa o diferenta semnificativa in ceea ce priveste repartitia acestora in functie de varsta si gen. Se constata o pondere aproximativ egala a sexului masculin si feminin la grupa de varsta 50 – 59 ani, dar cu o predominenta a sexului masculin la grupa de varsta 40 – 49 ani. Pentru toate grupele de varsta predomina sexul masculin.

Figura 10. Distributia pacientilor pe grupe de varsta la barbati

Figura 11. Distributia pacientilor pe grupe de varsta la femei

4.2.1.6. Distributia pacientilor in functie de mediul de provenienta, varsta si sex

Se observa o predominenta a pacientilor de sex masculin,cu varsta cuprinsa intre 40-49 ani, ce provin din mediul urban,urmata de grupa de varsta 50-59 ani, respectiv 30-39 ani, observandu -se o incidenta crescuta in grupul de studiu, a pacientilor de sex masculin din mediul urban.

In privinta sexul feminin, se observa o predominenta pentru grupa de varsta 50 -59 ani, ce provin din mediul urban, cu o incidenta egala in ceea ce priveste varsta pentru grupul 30-39 ani si 40-49 ani.

Pentru mediul rural se observa o incidenta crescuta la pacientii de sex feminin grupa de varsta 40 – 49 ani.

Figura 12. Repartitia pacientilor in functie de mediul de provenienta,varsta si gen

Din punct de vedere al repartitiei pacientilor in functie de mediul de provenienta,varsta si gen, se observa diferente semnificative astfel :

pentru intervalul de varsta 30 – 39 ani, se evidentiaza o predominenta a genului masculin, comparativ cu cel feminin, pentru mediul de provenienta urban, fara sa existe diferente semnificative statistic, iar pentru mediul de provenienta rural exista o egalitate pentru genul masculin si feminin.

pentru intervalul de varsta 40 – 49 ani, se remarca o predominenta a genului masculin, pentru mediul de provenienta urban,comparative cu genul feminin, cu diferente semnificative statistic (p < 0,002), iar pentru mediul de provenienta rural, predomina genul feminin, comparativ cu cel masculin, fara a se evidentia dferente semnificative statistic.

pentru intervalul de varsta 50 – 59 ani, predomina pentru mediul de provenienta urban, genul masculin,comparativ cu cel feminin,fara sa existe diferente semnificative statistic,iar pentru mediul de provenienta rural,exista egalitate pentru genul masculin si feminin.

In concluzie pentru lotul studiat predomina genul masculin, grupa de varsta 40 – 49 ani, mediul de provenienta urban.In ceea ce priveste mediul de provenienta rural nu se observa diferente semnificative statistic pe grupe de varsta si gen.

4.2.1.7. Distributia pacientilor in functie de gradul fibrozei la momentul initierii terapiei antivirale.

Tabelul 10. Distributia pacientilor in functie de gradul fibrozei

Figura 13. Repartitia pacientilor in functie de gradul fibrozei

Pentru lotul studiat, din punct de vedere al gradului fibrozei la momentul initierii terapiei antivirale, se constata o predominenta a fibrozei F3,13 pacienti (54,17 %), comparativ cu fibroza F4,11pacienti(45,83%).

Datele obtinute nu sunt semnificative statistic pentru lotul studiat, diferentele intre pacientii cu grad de fibroza F3 comparativ cu pacientii cu fibroza F4 sunt reduse, fara semnificatie statistica.

Determinarea gradului de fibroza s-a efectuat prin scorul Metavir, pentru toti pacientii lotului studiat.

4.2.1.8. Distributia pacientilor in functie de raspunsul la terapia anterioara cu PegINF PegINFα-2a sau PegINFα-2b in combinatie cu Ribavirina (RBV)

Din punct de vedere al raspunsului la terapia anterioara cu PegINF–2a sau PegINF-2b in combinatie cu Ribavirina, pacientii lotului studiat, au fost grupati in null responder ( 6 pacienti ) si partial responder (18 pacienti). Null responder se refera la pacientii care pot prezinta oricand pe parcursul tratamentului o scadere a viremiei 0,5 log10 fata de nivelul de baza.

Partial responder se refera la pacientii care prezinta o scadere a viremiei cu ≥ 2 log10 fata de nivelul de baza la 12 saptamani de la începutul tratamentului, dar cu un ARN HCV detectabil în săptămâna 24, la acești pacienți se întrerupe tratamentul antiviral în săptămâna 24.

Tabel 11. Distributia pacientilor in functie de raspunsul la terapia cu PegINF si Ribavirina

Figura 14. Repartitia pacientilor in functie de raspunsul la terapia cu PegINF si Ribavirina

Evaluarea pacientilor lotului studiat,din punct de vedere al raspunsului la terapia anterioara cu PegINF si Ribavirina,pune in evidenta o predominenta a pacientilor partial responder 75% (18 pacienti), comparativ cu pacientii null responder 25% (6 pacienti).

Pacientii au fost clasificati si in : naivi ( fara tratament anterior ) 6 pacienti (25%) si experimentati (au efectuat anterior terapie antivirala cu PegINF ± Ribavirina, fiind null responderi sau partial responderi), 18 pacienti (75%).

Figura 15. Repartitia pacientilor in naivi si experimentati

4.2.1.9.Distributia pacientilor din punct de vedere al genotipului si ARN-VHC la initierea triplei terapii cu DAA.

Datele epidemiologice privind infectia VHC in Romania au pus accent important pe genotiparea VHC pentru includerea pacientilor in terapia cu DAA aceasta fiind disponibila numai pentru GT 1a,1b si 4, durata tratamentului fiind diferita in functie de GT.262 Studiile efectuate au evidentiat o prevalenta de 99,6 % pentru GT 1b la pacientii cu hepatita cronica C si fibroza avansata in Romania.Prezenta GT non -1b, fiind mai frecventa in Bucuresti in special la barbati si la o varsta mai mica, existand diferente semnificative privind distribuirea acestor cazuri in Romania.263

Figura 16. Distributia pacientilor din punct de vedere a genotipului si ARN-VHC la initierea triplei terapii.

S-a efectuat genotiparea la toti pacientii inclusi in studiu, determinandu-se GT-1 si ARN-VHC cu valoare > 10.000UI /ML,indeplinindu-se astfel criteriile de includere la tripla terapie cu DAA.

4.2.1.10. Evaluarea evolutiei pacientilor lotului A din punct de vedere al raspunsului la tratament, al eficientei si tolerabilitatii.

Principalul scop al administrarii terapiei antivirale cu DAA ( inhibitor de proteaza de prima generatie NS3/4A), a fost obtinerea unei negativari virale sustinute. La pacienții infectați cu VHC, genotip 1, șansele unui răspuns virologic susținut (SVR) cu standardul anterior de tratament (Peg-IFN-α + ribavirină) sunt de numai 40-50%.

Terapia triplă, cu DAA în asociere cu Peg-IFN-α + ribavirină,a fost considerat noul standard de îngrijire a tratamentului cronic de hepatită C la pacienții infectați cu genotipul 1 [264,265].

Tratamentul cu medicamente antivirale cu acțiune directă (DAA) a crescut rata de răspuns virologic susținut (SVR) la infecția cu genotipul 1 și scurtarea duratei tratamentului la mulți pacienți, dar acești agenți au o barieră scăzută la rezistență.

Studiile initiale de monoterapie ale DAA, au prezentat o suprimare promptă a activității virale și o apariție rapidă de rezistență, necesitând ca aceștia să poată fi administrați împreună cu un interferon alfa și ribavirină pentru a preveni rezistența, la 12 săptămâni și 24 de săptămâni după oprirea tratamentului DAA [258,259].

Răspunsul la tratament se evaluează prin negativarea viremiei, adică ARN-VHC cantitativ nedetectabil prin tehnica PCR.

Am analizat efectul terapiei triple, incluzând DAA (Telaprevir timp de 12 săptămâni) în ceea ce privește tolerabilitatea și eficiența. S-a determinat răspunsul virusologic precoce, si anume, negativarea viremiei sau scăderea acesteia cu 2log la 12 săptămâni de tratament (RVP).

Figura 17. Distributia pacientilor in functie de ARN – VHC nedetectabil la finalul tratamentului.

Din cei 24 pacienti care au urmat tratamentul, 20 pacienti au obtinut dupa 12 saptamani de tratament, ARN-VHC nedetectabil,ceea ce reprezinta un procent de 83%, comparativ cu cei 4 pacienti la care ARN -VHC a avut o valoare 2 log , reprezentand un procent de 17%, cu o valoare semnificativa statistic (p 0,02).

Tabel 12. Distributia pacientilor in functie de raspunsul la terapie

Figura 18. Repartitia pacientilor in functie de raspunsul la terapie

Inainte de era DAA, raspunsul virusologic sustinut (SRV), cu terapia standard PegINF si Ribavirina era de doar 40-50 %. Tripla terapie cu DAA in combinatie cu PegINF si Ribavirina a fost considerate terapia standard pentru pacientii cu hepatita cronica virala C si genotip 1,datorita obtinerii unui RVS de 83,3%, dupa 12 saptamani de tratament.

Tolerabilitatea a fost variabila.In cele ce urmeaza voi prezenta cele mai frecvente reactii adverse ale triplei terapii,intalnite la lotul de pacienti studiat.

Noile antivirale cu actiune directa (DAA),au revolutionat tratamentul hepatitei cronice virale C determinand o rata de vindecare de 95-99% și prezentând un profil de siguranță mai bun în comparație cu regimurile vechi pe bază de Interferon si Ribavirina.

Voi prezenta pe scurt definitiile efectelor adverse din punctul de vedere al Administratiei SUA pentru alimente si medicamente. Un efect advers a fost definit ca orice eveniment medical necorespunzător asociat cu utilizarea unui medicament la om, indiferent dacă a fost sau nu a fost considerat legat de droguri.

Efectele adverse severe au fost definite ca moartea, orice eveniment care pune viața în pericol, admiterea în spital, spitalizarea prelungită, incapacitatea persistentă sau semnificativă sau întreruperea substanțială a capacității de a desfășura funcții normale de viață, anomalia congenitală / defecțiunea congenitală sau orice eveniment considerat grav din punct de vedere medical.266

Pentru pacientii lotului A de studiu reactiile adverse cele mai frecvente sunt prezentate in cele ce urmeaza conform tabelului de mai jos.

Tabelul 13. Distributia pacientilor lotului de studiu in functie de prezenta reactiilor adverse

Din punct de vedere al reactiilor adverse generale, cea mai frecventa a fost anemia 17 pacienti (70,8%), urmata de trombocitopenie 14 pacienti (58,3%), leucopenie 10 pacienti (41,6%), hiperuricemie 8 pacienti (33,3%), hipocalcemie 4 pacienti (16,6%), scadere ponderala 4 pacienti (16,6%), prurit anal 4 pacienti (16,6%) si hiperbilirubinemie 3 pacienti (12,5%).

Figura 19. Repartitia pacientilor in functie de prezenta reactiilor adverse

Tabel 14. Distributia pacientilor din punct de vedere al severitatii reactiilor adverse

Figura 20. Repartitia pacientilor lotului de studiu in functie de prezenta reactiilor adverse

Principala reactie adversa pentru lotul de studiu este anemia prezenta la 17 pacienti (70,8%),dintre acestia 8 pacienti (47%) au prezentat anemie moderata cu o valoare a Hb cuprinsa intre 9.99 -9,9 g/dl, 5 pacienti (20,8%) au prezentat anemie usoara cu o valoare a Hb cuprinsa intre 10,0 – 10,9 g/dl, 4 pacienti (24%) prezentand anemie severa cu o valoare a Hb cuprinsa intre 7.00 – 8.9 g/dl.Fig 21

Figura 21. Distributia pacientilor in functie de severitatea anemiei

Din totalul pacientilor care au prezentat ca reactie adversa anemia (17 pacienti), 9 pacienti (52,9%) au fost de sex masculin si 8 pacienti (47 %) de sex feminin. Din punct de vedere al severitatii anemiei, din totalul de 5 pacienti cu anemie usoara, 3 pacienti au fost de sex masculin si 2 pacienti de sex feminin.

Anemie moderata au prezentat 8 pacienti,dintre acestia 3 pacienti au fost de sex masculin si 5 pacienti de sex feminin.In cadrul anemiei severe tin totalul de 4 pacienti, 2 pacienti au prezentat anemie usoara si 2 pacienti anemie severa.Fig 22

Figura 22. Distributia pacientilor in functie de severitatea anemiei si gen

Din punct de vedere al severitatii anemiei si gen, se evidentiaza o predominenta a sexului masculin(9 pacienti),comparativ cu sexul feminin(8 pacienti),fara sa existe insa o diferenta semnificativa statistic (p < 0,0704). Forma moderata de anemie a predominat la sexul feminin comparativ cu sexul masculin, cu o egalitate masculin/feminin din punct de vedere al anemiei severe.

Urmatoarea reactie adversa ca frecventa a fost trombocitopenia prezenta la 14 pacienti (58,3%),dintre acestia 9 pacienti (64%) au prezentat trombocitopenie usoara cu o valoare a trombocitelor cuprinsa intre 100.000 – 124.999 / mm3, 5 pacienti (36%) au prezentat trombocitopenie moderata cu o valoare a trombocitelor intre 50.000 – 99.999 / mm3.Fig 23

Figura 23. Distributia pacientilor in functie de gradul trombocitopeniei

Din punct de vedere al gradului trombocitopeniei si gen, se observa o egalitate in cee ace priveste sexul masculin si feminin,cu o diferentiere in cadrul severitatii trombocitopeniei in ceea ce priveste sexul masculin,care predomina in forma usoara de trombocitopenie,cu o diferenta semnificativa statistic (p < 0,012),comparativ cu forma moderata de trombocitopenie in care predominant este sexul feminin,cu o diferenta semnificativa statistic (p < 0,024).Fig 24

Fig 24.Distributia pacientilor din punct de vedere al severitatii trombocitopeniei si gen

Leucopenia,urmatoarea reactie adversa a fost prezenta la 10 pacienti (41,6%),7 pacienti (70%) au prezentat leucopenie usoara, cu o valoare a leucocitelor cuprinsa intre 2000 – 2500/mm3, 3 pacienti (30%) au prezentat leucopenie moderata, cu o valoare a leucocitelor cuprinsa intre 1500 – 1999/mm3.Fig 25

Figura 25. Distributia pacientilor in functie de gradul leucopeniei

Din punct de vedere al gradului leucopeniei si gen, din totalul de 10 pacienti, distributia in functie de gen evidentiaza o predominenta a sexului feminin comparativ cu sexul masculin, fara sa se observe o diferenta semnificativa statistic ( p < 0,0832).

In cadrul leucopeniei atat pentru forma usoara cat si pentru cea moderata se observa o pondere mai mare a sexului feminin comparativ cu cel masculin,fara sa se evidentieze diferente semnificative statistic.Fig 26

Figura 26.Repartitia pacientilor in functie de gradul leucopeniei si gen

Hiperuricemia a fost prezenta la 8 pacienti (33,3%),dintre acestia 5 pacienti (63%) au prezentat hiperuricemie severa cu o valoare a acidului uric cuprinsa intre 12,1 – 15,0 mg/dl si 3 pacienti (38%) au prezentat hiperuricemie usoara cu o valoare a acidului uric cuprinsa intre 7,5 – 10,0 mg/dl.Fig 27

Figura 27. Distributia pacientilor in functie de gradul Hiperuricemiei

Din punct de vedere al gradului hiperuricemiei si gen, se observa o predominenta a sexului masculin comparativ cu cel feminin, atat in forma severa cat si in cea usoara predomina sexul masculin insa fara diferente semnificative statistic ( p < 0,0840). Fig 28

Figura 28. Distributia pacientilor in functie de gradul leucopeniei si gen

Hipocalcemia a fost prezenta la 4 pacienti (16,6%),dintre acestia 2 pacienti (50%),au prezentat hipocalcemie severa cu o valoare a calciului seric intre 6,1 – 6,9 mg/dl, si 2 pacienti (50%) au prezentat hipocalcemie usoara cu o valoare a calciului seric intre 7,8 – 8,4 mg/dl.Fig 29

Figura 29. Distributia pacientilor in functie de gradul Hipocalcemiei

Din punct de vedere al gradului hipocalcemiei si gen, se evidentiaza o predominenta a sexului feminin pentru forma severa in timp ce forma usoara de hipocalcemie a predominat la sexul masculin.Fig 30

Figura 30. Distributia pacientilor in functie de gradul hipocalcemiei si gen

Scaderea ponderala a fost intalnita ca reactie adversa la 4 pacienti (16,6%), acestia prezentand o scadere in greutate in procent de 5-9 % comparativ cu greutatea initiala la momentul initierii terapiei antivirale,incadrandu-se in forma usoara de scadere ponderala.

Pruritul anal a fost prezent ca reactie adversa la 4 pacienti (16,6%),descris de acestia ca forma usoara,ce s-a remis odata cu finalizarea terapiei.

Tabelul 15. Rezultate de laborator pentru lotul de pacienti

4.2.2.Concluzii pentru Lotul A:

Anemia este principala reactie adversa evidentiata la > 50% din pacientii studiului, prezenta la 17 pacienti ( 70,8%), din totalul de 24 pacienti. A predominat forma moderata de anemie (8 pacienti,47%), urmata de forma usoara (5 pacienti,20,8%),forma severa fiind prezenta la 4 pacienti (24 %).

Nu s-au evidentiat diferente semnificative in ceea ce priveste repartitia pacientilor in functie de gen, anemia fiind intalnita atat la pacienti de sex masculin ( 9 pacienti ), cat si la pacienti de sex feminin ( 8 pacienti ), fara diferente semnificative statistic. (p < 0,0704)

Forma moderata de anemie, a predominat la sexul feminin comparativ cu sexul masculin, in timp ce forma usoara a fost predominenta la sexul masculin, iar cea severa a fost prezenta in egala masura atat la barbati cat si la femei.

La pacientii cu anemie severa s-a redus doza de Ribavirina la 600 mg / zi si nu a fost intrerupta administrarea de Telaprevir. Un pacient cu Hb = 7,5 g/dl, a necesitat reducerea dozei de Ribavirina si administrare de transfuzie de sange izogrup,izoRh.

Trombocitopenia a fost urmatoarea reactie adversa prezenta la > 50% din pacientii studiului,14 pacienti ( 58,3%), dintre acestia 9 pacienti (64%) au prezentat o forma usoara de trombocitopenie si 5 pacienti (36%), au prezentat trombocitopenie moderata.

Din punct de vedere al gradului trombocitopeniei si gen, s-a evidentiat o egalitate in ceea ce priveste genul masculin si feminin, cu diferente pe grupele de severitate peredominand la sexul masculin forma usoara de trombocitopenie,cu diferente semnificative statistic (p < 0,012), in timp de pentru forma moderata de trombocitopenie se observa o predominenta a sexului feminin,cu diferente semnificative statistic(p < 0,024). Nu a fost necesara intreruperea administrarii Telaprevir.

Leucopenia a fost prezenta la 41,6% din pacienti, cu o predominenta o formei usoare prezenta la 7 pacienti ( 70%), forma moderata fiind prezenta la 3 pacienti ( 30% ) si cu o pondere mai mare a sexului feminin atat pentru forma usoara cat si pentru cea moderata, fara a exista diferente semnificative statistic.

Hiperuricemia a fost prezenta la 8 pacienti (33,3%) si a predominat forma severa in procent de 63% comparativ cu forma usoara prezenta in procent de 38%. Se observa o pondere mai mare a pacientilor de sex masculin atat pentru forma severa cat si pentru cea usoara,fara diferente semnificative statistic ( p < 0,0840). Nu a fost necesara intreruperea tratamentului dar la pacientii care au prezentat forma severa, cu valoare a acidului uric cuprinsa intre 12,1 – 15 g/dl, s-a asociat Alopurinol in doza de 300 mg / zi.

Hipocalcemia a fost prezenta la 4 pacienti ( 16,6%), cu o pondere egala a formei severe si usoare si o dispozitie egala in functie de gen, masculin si feminin. Nu a fost necesara intreruperea tratamentului.

Scaderea ponderala prezenta la 4 pacienti (16,6% ), predominand forma usoara cu o pondere mai mare a sexului feminin 3:1. Nu a fost necesara intreruperea tratamentului sau modificarea dozelor. Scaderea ponderala a reprezentat 5-9% din greutatea initiala a pacientului determinat prin calcularea IMC la initierea triplei terapii.

Pruritul anal prezent la 4 pacienti ( 16,6% ), a fost interpretat ca forma usoara predominand la sexul masculin, tolerat pe tot parcursul triplei terapii, reducandu-se pana la disparitie odata cu finalizarea tratamentului.

Hiperbilirubinemia a fost prezenta la 3 pacienti (12,5%), predominand forma usoara, aceasta fiind prezenta la pacientii de sex masculin. Nu a necesitat intreruperea tratamentului.

4.2.3. Discutii pentru Lotul A:

În toate studiile clinice, reacțiile adverse cele mai frecvente la Telaprevir au fost erupții cutanate, prurit, anemie, greață, hemoroizi, diaree, disconfort anorectal, disgeuzie (alterare a gustului), oboseală, vărsături și prurit anal [265,267,268]. Erupțiile cutanate s-au dezvoltat la 56% dintre subiecții studiului și erupții cutanate severe au fost raportate la 4% dintre subiecții care au primit terapie combinată cu Telaprevir [265,267,268]. În studiul nostru, nici un pacient nu a prezentat erupție cutanată.

Studiile clinice au aratat ca anemia este un eveniment advers comun asociat utilizarii Ribavirinei sim ai recent utilizarii inhibitorilor de proteaza 269, in cazul nostru Telaprevir. Strategiile optime pentru gestionarea anemiei ar trebui sa inceapa prin stratificarea riscului fiecarui pacient pentru dezvoltarea anemiei 269, in special prin evaluarea clara a comorbiditatilor inainte de initierea triplei terapii.

Trebuie luat în considerare un agent stimulant al eritropoietinei atunci când reducerea dozei de ribavirină nu a fost adecvată si trebuie luata decizia de tratament a anemia (atunci cand nivelurile de hemoglobină continuă să scadă în ciuda reducerilor dozei de Ribavirina). Studii cu agenti de stimulare a eritropoietinelor au aratat numeroase limitări, in orice caz, eritropoetina alfa 40.000 de unități pe săptămână se pot administra cu succes pentru tratamentul anemiei atunci cand se dovedeste necesitatea utilizarii acesteia 269.

În ceea ce privește anemia, studiile clinice au arătat că 36% dintre pacienți au avut valori ale hemoglobinei mai mici sau egale cu 10 g / dl, în timp ce valorile hemoglobinei mai mici de 8,5 g / dl au fost raportate la 14% dintre ele, similar cu observațiile din studiul nostru.

Au fost raportate evenimente anorectale la 29% dintre subiecții tratați cu tratament combinat cu Telaprevir. Majoritatea acestor evenimente anorectale au inclus hemoroizi, disconfort anorectal, prurit anal și arsură rectală, care au fost ușoare până la moderate în severitate [265,267,268].

În studiul nostru, 4 pacienți (16,6%) au prezentat doar prurit anal care a dispărut după terminarea tratamentului.

Leucopenia a fost observată în studiu la aproximativ 40% dintre pacienți, fiind predominant ușoară și fără implicații notabile asupra terapiei.

Trombocitopenia a fost prezentă la 50% dintre pacienți, predominant sub formă ușoară, care nu necesită nicio ajustare a dozei de interferon.

Infecția cronică cu VHC este o problemă de sănătate publică atât la nivel global, cât și la nivel național, afectând preponderent persoanele active de vârstă mijlocie, socială și profesională. Aceasta necesită implicarea specialiștilor în sensul optimizării permanente a terapiei pentru a menține un cost / eficiență echilibrat.

Terapia triplă, cu DAA adăugată la terapia standard, a demonstrat utilitatea acesteia, la momentul efectuarii acestui studiu în ciuda diferitelor reacții adverse înregistrate, dar ratele ridicate de reacție virală susținută justificau utilizarea acesteia.

Tripla terapie a avut o durata de viata scurta de la lansare pana la momentul la care nu a mai fost recomandata atat de catre Asociatia Europeana pentru studiul ficatului ( EASL ) cat si de Asociatia Americana pentru studiul bolilor ficatului ( AASLD ) in 2014, in principal datorita aparitiei noilor molecule de DAA extrem de eficiente si sigure.

Trei noi DAA HCV au fost licențiate în UE în 2014, pentru utilizarea ca parte a terapiilor combinate pentru infecția cu VHC. Sofosbuvir este un inhibitor pan-genotopic al ARN-polimerazei NS5B, polimerază dependentă de ARN-ul VHC, care prezintă un rol esențial în replicarea virală și care este indicat în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul hepatitei C cronice, a fost aprobat în ianuarie 2014. Simeprevir, un al doilea DAA, de prima generatie NS3/4A inhibitor de protează activ împotriva genotipurilor 1 și 4 a fost aprobat în mai 2014. Daclatasvir, un inhibitor pangenotipic al NS5A, a fost aprobat în august 2014. Fiecare din aceste trei DAA, poate fi folosit ca o componenta a unei triple terapii, in regim de combinare cu PegINF- si Ribavirina, producand rate SVR de 60 – 100% in functie de DAA utilizat, genotipul VHC, severitatea bolii hepatice 270.

Alte noi molecule de DAA au fost aprobate si incluse in tratamentul pacientilor cu HVC in 2015. Regimul oral ce contine Ombitasvir ( este un inhibitor al NS5A cu activitate antivirală picomolară pangenotipică puternică ) – Paritaprevir (inhibitor al serin proteazei NS3 /4A)–Ritonavir (inhibitor potent al enzimelor CYP3A4 și este utilizat ca booster farmacologic pentru paritaprevir,crește semnificativ vârfurile și concentrațiile plasmatice ale paritaprevirului) si Dasabuvir (un inhibitor de polimerază NS5B non-nucleozidică) cu sau fără Ribavirină, reprezinta o opțiune terapeutica pentru pacienții cu infecție cronică virala C, genotipul 1a (fără ciroză sau cu ciroză compensată când este administrat cu Ribavirină) și genotip 1b (fără ciroză sau cu ciroza compensata) 271.

Datorita aparitiei de noi molecule DAA,cu eficienta dovedita,care actioneaza pe mai multe genotipuri,astfel incat nu mai este necesara determinarea genotipului viral la initierea terapiei.

Nu este obligatorie asocierea Ribavirinei la tratament evitandu-se astfel cea mai frecventa reactive adversa a acesteia anemia.

Obiectivul studiului nostru a fost extins astfel spre evidentierea eficientei si tolerabilitatii schemelor de tratament interferon free pentru pacientii cu hepatita cronica virala C, prin evaluarea ratei de raspuns viral ( SVR ) la sfarsitul tratamentului si la 12 saptamani de la finalizarea acestuia.

4.3.Lotul B de studiu:

Lotul B de studiu cuprinde 54 pacienti cu hepatita cronica virala C care au urmat tratament cu scheme interferon free in perioada 2015 – 2018, ce contin:

Viekirax ( Ombitasvir 12,5 mg / Paritaprevir 75 mg / Ritonavir 50 mg ) in doza unica , dupa masa, dimineata.

Exviera ( Dasabuvir 250 mg ), cu administrare la 12 ore, dupa mese.

Durata tratamentului a fost de 12 saptamani ( 84 zile ),cu respectarea criteriilor de includere si excludere precum si a contraindicatiilor medicamentoase ale produsului.

Pacientii inclusi in studiu au fost evaluati clinic si biologic atat inainte cat si post terapeutic.

S-au efectuat: – teste diagnostice pentru detectarea anticorpilor HCV prin metoda izoenzimatica ELISA (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay);

– teste moleculare in vederea detectarii genotipului viral si pentru evaluarea incarcaturii virale prin metoda PCR (Cobas 6800, Roche Molecular Diagnostics) pentru confirmarea diagnosticului;

Determinarea incarcaturii virale s-a efectuat la inceputul terapiei si la finalizarea acesteia precum si la 12 saptamani de la terminarea tratamentului.

S-au efectuat teste hematologice ( HLG ), teste biochimice ( GOT (ALT), GPT (AST), GGT, FA, uree, creatinină, INR, albumina serica;

Examinarea ecografica a ficatului : s-a efectuat cu scopul evidentierii bolii hepatice cronice,dimensiunea lobilor hepatici,pentru a descrie aspectul ficatului urmarind ecogenitatea, prezenta nodulilor de regenerare, calibrul venei porte(semn de hipertensiune portala ),semnele evidente de ciroza hepatica.

Evaluarea gradului de fibroza hepatica s-a efectuat prin biopsie hepatica sau prin teste noninvazive ( Fibroscan, Fibrotest ).

Rezultate pentru lotul B de studiu

4.3.1. Repartitia pacientilor in functie de gen

In cazul pacientilor lotului B de studiu, se evidentiaza o predominenta a sexului feminin 28 pacienti (53,8%), comparativ cu sexul masculin 24 pacienti (46,2%),fara sa existe insa diferente semnificative statistic, cu un raport barbati : femei de 1,16 : 1.

Tabel 16. Repartitia pacientilor in functie de gen

Figura 31. Distributia pacientilor in functie de gen

4.3.2. Distributia pacientilor in functie de mediul de provenienta

Din punctul de vedere al mediului de provenienta se evidentiaza pentru lotul B de studiu o predominenta a mediului urban 34 pacienti (65,4 %),comparativ cu mediul rural 18 pacienti (34,6%),obiectivandu -se diferente semnificative statistic intre mediul urban / rural ( p < 0,003).

Tabel 17. Distributia pacientilor in functie de mediul de provenienta

Figura 32. Repartitia pacientilor in functie de mediul de provenienta

4.3.3. Caracteristici socio-demografice ale pacientilor din studiu

Dupa cum am precizat si in cazul lotului A de studiu, Romania are o prevalenta ridicata a infectiei VHC,cu o prevalenta generala de 3,23% in randul populatiei adulte si diferente semnificative intre zonele rurale si urbane 260, 261.

In cazul pacientilor lotului B se mentine ca si in cazul lotului A o predominenta o mediului urban 34 pacienti (65,4%),comparativ cu mediul rural 18 pacienti (34,6%), dar cu un numar mai mare al pacientilor de sex feminin in mediul urban reprezentand 33,6% (22 pacienti),comparativ cu sexul masculin unde procentul este de 18,4% (12 pacienti) diferente semnificative statistic astfel ( p < 0,004).Pentru mediul rural se evidentiaza un numar de 18 pacienti (34,6%) observandu-se o predominenta a sexului masculin 12 pacienti(4,15%),comparativ cu sexul feminin 6 pacienti (2,07%), diferente considerate semnificative statistic (p 0,007).

Tabelul 18. Distributia pacientilor in functie de mediul de provenienta si sex

Figura 33. Repartitia pacientilor in functie de mediul de provenienta si sex

4.3.4. Distributia pacientilor in functie de varsta

Pentru lotul B de pacienti s-a constatat o incidenta mai mare a bolii la persoanele cu varsta cuprinsa intre 50-59 ani, 28 pacienti ( 53,8%), urmata de persoanele cu varsta cuprinsa intre 40 – 49 ani, 15 pacienti (28,8%). Varsta medie 51 de ani. Varsta pacientilor incadrandu-se intre 33 – 61 ani. Media + deviatia standard pentru lotul studiat = 51,44 ± 6,634.

Tabelul 19. Distributia pacientilor pe grupe de varsta

Varsta minima a fost de 33 ani.

Varsta maxima a fost de 69 ani.

Media + deviatia standard pentru lotul studiat = 51,44 ± 6,634.

Figura 34. Repartitia pacientilor pe grupe de varsta

4.3.5. Distributia pacientilor diferentiat pe grupe de varsta si gen

Din punct de vedere al distributiei pacientilor pe grupe de varsta si gen, se observa o predominenta pentru grupa de varsta 50-59 ani,cu o frecventa mai mare pentru genul masculin fara a exista diferente semnificative statistic, masculin / feminin, urmata de grupa de varsta 40-49 ani,cu o frecventa mai mare a genului feminin, deasemeni fara diferente semnificative feminin / masculin.

Urmatoarea grupa de varsta este 60-69 ani, cu predominenta genului feminin,observandu-se la acesta grupa de varsta diferente semnificative statistic feminin / masculin (p 0,003).

Ultima grupa de varsta este 30-39 ani, cu o frecventa a genului feminin,fara diferente semnificative statistic.

Figura 35. Distributia pacientilor pe grupe de varsta si gen

Figura 36. Distributia pacientilor pe grupe de varsta la barbati

Figura 37. Distributia pacientilor pe grupe de varsta la femei

4.3.6. Distributia pacientilor in functie de mediul de provenienta, varsta si gen

Din punct de vedere al repartitiei pacientilor in functie de mediul de provenienta,varsta si sex se evidentiaza urmatoarele:

pentru intervalul de varsta 30 – 39 ani, predomina pacientii de gen feminin din mediul urban,urmat pentru acelasi interval de varsta de genul masculin,pacienti din mediul urban,pentru mediul rural, se evidentiaza o egalitate gen masculin / feminin,respectiv mediul de provenienta urban si rural, fara diferente semnificative statistic pentru acest interval de varsta.

pentru intervalul de varsta 40 – 49 ani,pentru mediul de provenienta urban,predomina pacientii de gen feminin, comparativ cu genul masculin, iar pentru mediul de provenienta rural, predomina genul masculin comparative cu genul feminin,observandu -se diferente semnificative statistic din acest punct de vedere ( p < 0,005).

pentru intervalul de varsta 50 – 59 ani, se evidentiaza o predominenta a genului feminin,ce provine din mediul urban,comparativ cu genul masculin, observandu-se diferente semnificative statistic(p < 0,002),in privinta mediului de provenienta rural, predomina genul masculin comparative cu cel feminin, fara a exista insa diferente semnificative statistic.

pentru intervalul de varsta 60 – 69 ani, se evidentiaza o predominenta a genului feminin pentru mediul de provenienta urban,comparativ cu genul masculin, iar pentru mediul de provenienta rural,predomina genul masculin,comparativ cu cel feminin fara sa existe insa diferente semnificative statistic in acest sens.

Figura 38. Repartitia pacientilor in functie de mediul de provenienta, varsta si gen

4.3.7. Distributia pacientilor in functie de gradul fibrozei la momentul initierii terapiei antivirale interferon free.

Tabelul 20. Distributia pacientilor in functie de gradul fibrozei

Pentru lotul B de pacienti,din punct de vedere al gradului fibrozei la momentul initierii terapiei antivirale, se constata o predominenta a gradului de fibroza F3, 33 pacienti (63,5%), urmat de gradul de fibroza F2, 13 pacienti (25%) si gradul de fibroza F4, 6 pacienti (11,5%).

Datele obtinute sunt semificative statistic pentru lotul studiat,existand diferente intre gradele de fibroza, cu predominenta F3 , urmata de gradul de fibroza F2, ultimul fiind fibroza F4. ( p < 0,002). Determinarea gradului de fibroza s-a efectuat utilizand scorul Metavir,pentru toti pacientii lotului studiat.

Figura 39. Repartitia pacientilor in functie de gradul fibrozei

4.3.8. Clasificarea Child – Pugh la pacientii cu grad al fibrozei F4

La pacientii cu grad al fibrozei F4, s-a efectuat scorul Child – Pugh pentru evaluarea severitatii bolii hepatice cronice.

Scorul Child – Pugh include parametri usor determinabili si anume: albuminemia, ascita, bilirubina, indicele de protrombina si encefalopatia. Scorul se calculeaza prin insumarea acestor parametri.Incadrarea in clasele Child-Pugh se face astfel: Child A – 5-6 puncte;Child B – 7-9 puncte; Child C – 10-15 puncte. Cu cat scorul Child-Pugh e mai mare cu atat creste gradul severitatii bolii hepatice si prognosticul este mai prost.

Toti pacientii evaluati s-au incadrat in Clasa Child-Push A 5-6 puncte.

Tabel 21. Distributia pacientilor cu fibroza F4 si Scorul Child – Pugh

4.3.9. Distributia pacientilor in functie de raspunsul la terapia anterioara cu PegINF (pacient experimentat) sau (pacient naiv),care nu a urmat anterior terapie antivirala.

Din acest punct de vedere se evidentiaza o predominenta a pacientilor naivi,care nu au urmat terapie antivirala anterioara 32 pacienti (62%) si 20 pacienti experimentati (38%) care au urmat terapie anterioara cu PegINF(PegINF-2a sau PegINF -2b ), in combinatie cu Ribavirina (RBV).

Tabel 22. Distributia pacientilor in naivi / experimentati

Figura 40. Repartitia pacientilor in naivi / experimentati

Dintre pacientii experimentati 8 pacienti (40%) sunt null responder si 12 pacienti (60%) sunt partial responder.Null responder se refera la pacientii care pot prezenta oricand pe parcursul tratamentul o scadere a viremiei < 0,5 log10 fata de novelul de baza.Partial responder se refera la pacientii care prezinta o scadere a viremiei cu ≥ 2 log10 fata de nivelul de baza la 12 saptamani de la inceputul tratamentului, dar cu un ARN HCV detectabil in saptamana 24.

Tabel 23. Distributia pacientilor experimentati in functie de raspunsul la terapia anterioara cu PegINF si Ribavirina

Figura 41. Repartitia pacientilor experimentati in functie de raspunsul la terapia anterioara cu PegINF si Ribavirina

4.3.10. Distributia pacientilor din punct de vedere al ARN – VHC la initierea terapiei

Pentru toti pacientii lotului B s-a efectuat ARN-VHC la initierea terapiei antivirale, efectuandu-se ulterior o distributie in functie de valoarea ARN-VHC < 600.000 UI/mL, respectiv ARN-VHC > 600.000 UI/ mL

Se evidentiaza o predominenta a pacientilor cu o valoare a ARN – VHC > 600.000 UI/mL la initiere terapie antivitale (65,4%), urmata de pacientii cu o valoare a ARN – VHC < 600.000 UI/mL ( 34,6 %), obiectivandu-se diferente semnificative statistic ( p < 0,0035).

Tabel 24. Valoarea ARN-VHC la initierea terapiei antivirale

Figura 42. Distributia pacientilor in functie de valoarea ARN-VHC la initierea terapiei

4.3.11. Evaluarea EDS inaintea terapiei antivirale interferon free

Pacientii lotului B, la care rezultatul evaluarii prin Fibromax evidentiaza un grad al fibrozei F4 respectiv 6 pacienti (11,5%), au efectuat EDS pentru posibile complicatii si anume,varice esofagiene sau gastrice, gastropatie portal hipertensiva. Investigatie efectuata conform protocolului CNAS.

Figura 43. Pacienti care au efectuat EDS

Toti pacientii care conform protocolului au avut indicatie si au efectuat EDS au avut un rezultat negativ pentru prezenta complicatiilor.

4.3.12. Distributia pacientilor in functie de valoarea transaminazelor serice TGO/TGP la initiere terapie antivirala

Toti pacientii lotului B de studiu au efectuat inainte de initierea terapiei interferon free,determinarea transaminazelor serice,TGO/ TGP cu urmatoarele rezultate.

Tabel 25. Repartitia pacientilor in functie de valoarea TGO / AST la initiere terapie

Figura 44. Repartitia pacientilor in functie de valoarea TGO/AST la initiere terapie

Din punct de vedere al valorii TGO / AST la initierea terapiei antivirale se evidentiaza un numar egal de pacienti (23 pacienti 44,2%), cu valori de 2 x VN si 3 x VN comparativ cu numarul pacientilor cu valori de 1 x VN, obiectivandu -se in acest caz diferente semnificative statistic ( p < 0,0025).

Tabel 26. Repartitia pacientilor in functie de valoarea TGP / ALT la initiere terapie

Din punct de vedere al valorii TGP/ALT la initierea terapiei antivirale se evidentiaza o predominenta a pacientilor cu valori ale TGP, 3 x VN ( 23 pacienti,44,2 %), urmata de pacientii cu valori ale TGP 2 x VN (18 pacienti, 34,6%),intre acestea neexistand diferente semnificative statistic.

Pacientii cu valori ale TGP de 1 x VN, respectiv 4 x VN s-au evidentiat la un numar redus de pacienti ai lotului B de studiu, 5 pacienti (9,6 %), respectiv 6 pacienti (11,5%).

Figura 45. Repartitia pacientilor in functie de valoarea TGP/ALT la initiere terapie

Prin evaluarea valorilor TGO/AST si TGP/ALT la initierea terapiei antivirale nu se evidentiaza diferente semnificative statistic privind predominenta TGO respective TGP.

Se observa o egalitate a valorilor TGO/ TGP in ceea ce priveste cresterea de 3 x VN si usoare diferenta in cazul cresterii de 2 x VN. Diferente nesemnificative in cazul cresterii TGO / TGP 1 x VN.

Se evidentiaza o crestere de 4 x VN pentru TGP, interpretate in contextual afectarii hepatice severe si corelarii cu gradul fibrozei hepatice.

Figura 46. Distributia pacientilor in functie de valorile TGO/AST si TGP/ALT la initiere terapie.

Pacientii la care s-au evidentiat cresteri ale TGP/ALT la initierea terapiei antivirale cu valori de 4 x VN se asociaza cu un grad al fibrozei hepatice F4.

Figura 47. Repartitia pacientilor in functie de valoarea TGP/ALT si gradul fibrozei hepatice.

4.3.13. Distributia pacientilor in functie de valoarea trombocitelor la initierea terapiei antivirale.

Trombocitopenia in infectia cronica cu virusul hepatitic C, are patogenie multifactoriala, aceasta fiind indusa prin mai multe mecanisme.

Mecanismele principale ale trombocitopeniei sunt: influența directă a virusului C asupra celulelor verigii megacariocitare, scăderea sintezei de trombopoietină pe fond de patologie hepatică difuză și influența interferonilor utilizați pentru tratamentul specific. Un alt mecanism este prezentat de către distrugerea trombocitelor în splină, care este o cauză frecventă la pacienții cu ciroză hepatică. De asemenea sunt bine cunoscute mecanismele periferice, precum factorii toxici, și cele autoimune, care pot induce distrugerea trombocitelor 273.

Tabel 27. Repartitia pacientilor in functie de valoarea trombocitelor la initierea terapiei

Din punctul de vedere al valorii trombocitelor la initierea terapiei antivirale, nu se evidentiaza scaderi semnificative sub 100.000 / mm3, un singur pacient (2%) prezinta o scadere a numarului de trombocite < 100.000 / mm3, 6 pacienti ( 11,54% ) au prezentat valori ale trombocitelor cuprinse intre 120.000 – 130.000 / mm3, 16 pacienti ( 30,77% ), au prezentat valori ale trombocitelor cuprinse intre 130.000 – 140.000 / mm3 si 13 pacienti (25 %) au prezentat valori ale trombocitelor cuprinse intre 140 – 150.000 / mm3.

Figura 48. Distributia pacientilor in functie de valoarea trombocitelor la initierea terapiei

4.3.14. Distributia pacientilor in functie de valoarea – fetoproteinei la initierea terapiei

Alfa-fetoproteina (AFP) este o glicoproteina sintetizata de ficatul fetal si sacul amniotic.La adult se intalnesc valori usor sau moderat crescute, in afectiuni benigne care se insotesc de necroza hepatocitara cum ar fi : obstructii de cai biliare, hepatite, ciroza hepatica.

Valori foarte crescute ale – fetoproteinei se asociaza cu dezvoltarea carcinomului hepatocelular (HCC).

Conform protocolului terapeutic, este obligatorie determinarea nivelului seric al – fetoproteinei, la pacientii cu hepatita cronica virala C si stadiu al fibrozei F4 pentru excluderea HCC si pentru monitorizare.

In cazul in care valoarea AFP depaseste 50 ng/ml se recomanda efectuarea de CT sau IRM abdomen cu substanta de contrast i.v. pentru excluderea hepatocarcinomului.

Determinarea AFP s-a efectuat prin imunochimică cu detecție prin electrochemilumiscență (ECLIA), cu o valoare ca marker tumoral < 7.0 ng/mL.

Investigatia s-a efectuat la 31 pacienti (59,6 %) din totalul de 52 pacienti ai lotului de studiu, la cei cu fibroza F4 dar si la pacienti cu un grad al fibrozei F3 la care ecografia abdominala nu s-a putut efectua cu rezultat optim datorita tesutului adipos in exces, la acesti pacienti s-a decis efectuarea initial al AFP si in functie de rezultat continuarea investigatiilor cu CT sau IRM.

Tabel 28. Pacienti la care s-a efectuat AFP la initierea terapiei antivirale.

Figura 49. Distributia pacientilor care au efectuat AFP la initiere terapie

Figura 50. Distributia pacientilor care au efectuat AFP si valoarea Fibromax

Tabel 29. Repartitia pacientilor in functie de valoarea AFP

Din totalul de 31 pacienti (59,6 %), care au efectuat AFP doar 7 pacienti (13,5%), au prezentat valori normale, 14 pacienti ( 26,9%) au prezentat valori ale AFP de 1 x VN, respectiv 10 pacienti cu valori ale AFP 2 x VN.

Din datele prezentate rezulta ca mai mult de jumatate din pacienti au efectuat investigatia si nu se evidentiaza valori ale AFP > 50 ng / dl, valoare care sa nu permita includerea pacientilor la terapia antivirala.

Figura 51. Distributia pacientilor in functie de valoarea AFP

Evaluand datele obtinute, analiza statistica a demonstrat existenta unor diferente semnificative statistic intre pacientii cu valori ale AFP 1 x VN si pacientii cu VN ale AFP ( p < 0,001 ).

Pentru pacientii cu valori ale AFP 2 x VN si cei cu valori ale AFP 1 x VN nu s-au evidentiat diferente semnificative statistic ( p < 0,062).

4.3.15. Evaluarea pacientilor prin ecografie abdominala

Ecografia abdominala s-a efectuat la toti pacientii cu scopul evidentierii bolii hepatice cronice,dimensiunea lobilor hepatici, pentru evaluarea aspectului ficatului urmarind ecogenitatea,prezenta nodulilor de regenerare, calibrul venei porte (ca semn al hipertensiunii portale), semnele evidente de ciroza hepatica.

Ecografia abdominala are insa si anumite limite, calitatea imaginilor fiind scazuta in cazul cand se interpune gaz intre transductor si organul care ne intereseaza,adancimea de penetrare a ultrasunetelor fiind mai mica la pacientii obezi.

Toti pacientii lotului B de studiu au efectuat ecografie abdominala,fara a se evidentia semne ale decompensarii bolii hepatice ce ar putea contraindica terapia interferon free.

4.4. Evaluarea pacientilor din punct de vedere al raspunsului la terapia antivirala interferon free, evaluarea eficientei si tolerabilitatii terapiei .

Tripla terapie constand in administrarea unui DAA, inhibitor de proteaza de prima generatie (Telaprevir sau Boceprevir ), in asociere cu PegINF si Ribavirina, a avut o durata de viata scurta de la lansare pana la momentul la care nu a mai fost recomandata atat de catre Asociatia europeana pentru studiul ficatului (EASL) cat si de Asociatia Americana pentru studiul bolilor ficatului (AASLD) in 2014, in principal datorita aparitiei noilor molecule de DAA extrem de eficiente si sigure.

Din acest motiv, am considerat necesara continuarea studiului prin evaluarea eficientei si tolerabilitatii noilor molecule de DAA la pacientii cu hepatita cronica virala C.

Durata tratamentului a fost de 12 saptamani (84 zile) cu o combinatie de Ombitasvir (inhibitor al NS5A cu activitate antivirala pangenotipica puternica ), Paritaprevir ( inhibitor al serin proteazei NS3/4A), Ritonavir ( inhibitor potent al enzimelor CYP3A4,utilizat ca booster farmacologic pentru paritaprevir, creste semnificativ varfurile si concentratiile plasmatice ale paritaprevirului) si Dasabuvir (inhibitor de polimeraza NS5B non-nucleozidica),acestea fiind incluse in :

-Viekirax (Ombitasvir 12,5 mg / Paritaprevir 75 mg / Ritonavir 50 mg) administrat in doza unica 2 cp / zi, dimineata,dupa masa.

-Exviera(Dasabuvir 250 mg), administrat 1cp x 2 / zi,dupa mese dimineata si seara.

S-a efectuat evaluarea raspunsului la sfarsitul terapiei : ALT, AST, scorul Child – Pugh (pentru pacientii cu grad al fibrozei F4), precum si ARN VHC la sfârșitul celei de a-12-a săptămâni de tratament.

Evaluarea răspunsului virusologic susținut (RVS): ARN VHC la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.

Criteriile de evaluare a rezultatului la terapie sunt :

a) Răspuns viral susținut (RVS): ARN-VHC nedectabil la sfârșitul tratamentului și la 12 săptămâni de la încheierea acestuia.

b) Răspuns tardiv: ARN-VHC detectabil la sfârșitul tratamentului cu valori sub < 15 UI/ml, dar nedectabil la 12 săptămâni de la încheierea tratamentului.

c) Lipsa de răspuns: ARN-VHC detectabil cu valori peste 15 UI/ml la sfârșitul tratamentului,in acest caz nu mai este necesară determinarea viremiei la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.

d) Recădere: ARN-VHC nedectabil la sfârșitul tratamentului și detectabil la 12 săptămâni de la încheierea acestuia, indiferent de valoarea ARN-VHC.

4.4.1. Evaluarea pacientilor din punct de vedere al valorilor TGO/AST si TGP/ALT la final tratament.

Din punct de vedere al valorilor transaminazelor serice la initierea terapiei interferon free si la final tratament se evidentiaza diferente semnificative, la finalul tratamentului toti pacientii au prezentat valori in limite normale ale TGO/AST respective TGP/ALT.

Figura 51. Repartitia pacientilor din punct de vedere al valorilor TGO/AST la final tratament

Figura 52. Repartitia pacientilor din punct de vedere al valorilor TGP/ALT la final tratament

4.4.2. Scorul Child – Pugh la final tratament pentru pacientii cu grad fibroza F4

Pentru pacientii cu grad al fibrozei F4 s-a efectuat scorul Child – Pugh la finalul terapiei interferon free,obtinandu-se incadrarea in Clasa A 5-6 puncte. Se evidentiaza astfel ca nu exista diferente intre scorul Child – Pugh la initierea terapiei interferon free si la finalul terapiei.(Fig46)

Figura 53. Scorul Child – Pugh initiere terapie si final terapie pentru pacientii cu fibroza F4

4.4.3.Distributia pacientilor din punct de vedere al ARN-VHC la sfarsitul celei de a-12-a saptamani de tratament.

La sfarsitul celei de a-12-a saptamani de tratament, respectiv intre ziua 85-91 , s-a efectuat ARN-VHC, rezultatul a fost nedetectabil pentru toti pacientii lotului de studiu.

Realizand o comparatie cu pacientii lotului A de studiu ( pacienti tratati cu scheme PegINF + Ribavirina la care s-a adaugat un inhibitor de proteaza de prima generatie NS3/4A,Telaprevir ),se constata diferente semnificative ale RVS care a fost de 83,3% in cazul triplei terapii, comparativ cu terapie interferon free ( Viekirax + Exviera ) la care RVS a fost de 100 %, remarcandu-se totodata o tolerabilitate foarte buna cu reactii adverse minime,ce vor fi descrise ulterior.

Tabel 30. Valoarea ARN-VHC la sfarsitul celei de a-12-a saptamani de terapie interferon free comparativ cu initierea terapiei

Figura 54. Distributia ARN – VHC la initierea si finalizarea terapiei interferon free

4.4.4.Distributia pacientilor din punct de vedere al eficientei triplei terapii (Lotul A) comparativ cu terapia interferon free ( Lotul B );

Terapia interferon free isi dovedeste eficienta prin obtinerea unui raspuns viral sustinut de 100%, fapt sustinut prin studiul nostru dar si o tolerabilitate mai buna comparativ cu tripla terapie, justificand necesitatea administrarii schemelor interferon free si cresterea accesibilitatii astfel incat sa devina terapia standard pentru pacientii cu hepatita cronica virala C.

Terapia interferon free isi dovedeste eficienta atat prin rata ridicata de raspuns viral sustinut, tolerabilitate buna datorita evenimentelor adverse minime, atat la pacientii naivi cat si la cei experimentati in ciuda stadiilor avansate de boala si a esecului tratamentului anterior.

Figura 55. Repartitia pacientilor din punct de vedere al eficientei triplei terapii ( Lotul A) comparativ cu terapia interferon free ( Lotul B ).

4.4.5. Distributia pacientilor din punct de vedere al tolerabilitatii terapiei interferon free

In toate studiile clinice reactiile adverse cele mai frecvente ale terapiei interferon free au fost descrise ca fiind minime reprezentate de cefalee, ameteli, diaree, insomnie, oboseala, prurit tegumentar, raportate la 1-2% din pacienti 274.

In studiul nostru reactiile adverse, au fost prezente la 22 pacienti (42,3%), incadrate ca grad de severitate minim,fara a necesita tratament sau intreruperea medicatiei,cu mentiunea ca ele s-au remis complet odata cu finalizarea terapiei antivirale.

Tabelul 31. Distributia pacientilor in functie de prezenta reactiilor adverse

Cele mai frecvente reactii adverse au fost :

– cefaleea, prezenta la 10 pacienti (19,2%), grupa de varsta 50 – 59 ani, cu predominenta genului feminin;

– prurit tegumentar 5 pacienti (9,6%), grupa de varsta 40 – 49 ani, cu predominenta genului feminin;

– 2 pacienti (3,84%) au prezentat ameteli, grupa de varsta 50 – 59 ani, cu predominenta genului feminin;

– 1 pacient (1,92%),a prezentat insomnie, grupa de varsta 60 – 69 ani, genul feminin;

– 1 pacient (1,92%),a prezentat fatigabilitate, grupa de varsta 50 – 59 ani,genul masculin;

– 1 pacient (1,92%), a prezentat diaree,( 3 – 4 scaune semiconsistente / 24 ore), grupa de varsta fiind cuprinsa intre 50 – 59 ani, genul masculin;

– 1 pacient (1,92%), a prezentat hiperglicemie ( la o pacienta cu Diabet zaharat tip II in tratament ADO, cu valori ale glicemiei 2 x VN ), la grupa de varsta 50 – 59 ani, genul feminin;

– 1 pacient (1,92%), a prezentat hipertrigliceridemie ( reactie adversa intalnita la o pacienta cu dislipidemie mixta si obezitate gr II), grupa de varsta 50 – 59 ani, genul feminin.

Figura 56. Repartitia pacientilor in functie de prezenta reactiilor adverse

Tabelul 32. Distributia pacientilor in functie de grupa de varsta, gen, reactii adverse

4.4.6. Evaluarea pacientilor din punct de vedere al ARN – VHC la 12 saptamani de la finalizarea terapiei.

S-a efectuat evaluarea pacientilor din punct de vedere al ARN-VHC la 12 saptamani de la finalizarea terapiei, ziua 169 – ziua 175 de la inceputul tratamentului.

Rezultatul a fost ARN-VHC nedetectabil pentru toti pacientii.

Tabel 33. Valoarea ARN – VHC la initiere terapie antivirala, final terapie, 12 saptamani de la finalizarea terapiei

Toti pacientii lotului B de studiu, au prezentat valori ale ARN-VHC nedetectabil la finalul saptamanii a-12-a de tratament si la 12 saptamani de la finalizare terapie, dovedind eficienta terapiei interferon free.

4.5. Concluzii studiu pentru lotul B :

Din punct de vedere al genului masculin / feminin, se evidentiaza o predominenta a genului feminin 28 pacienti (53,8%), comparativ cu genul masculin 24 pacienti (46,2%), fara sa se obiectiveze diferente semnificative statistic ( p < 0,03).

Predomina mediul de provenienta urban 34 pacienti (65,4%),cu preponderenta genului feminin,comparativ cu mediul de provenienta rural 18 pacienti (34,6%),unde preponderent este genul masculin, evidentiindu-se diferente semnificative statistic ( p < 0,003), respectiv (p < 0,004).

Din punct de vedere al varstei pacientilor, predomina grupa de varsta 50 – 59 ani, 28 pacienti (53,8%), urmata de grupa de varsta 40 – 49 ani, 15 pacienti (28,8%). Varsta medie a fost de 51 ani ± 6,634.

Distributia pacientilor diferentiat pe grupe de varsta si gen, predomina grupa de varsta 50 – 59 ani,cu o frecventa mai mare a genului masculin. La grupa de varsta 60 – 61 ani, predomina genul feminin, cu diferente semnificative statistic ( p < 0,003 ).

Distributia diferentiata pe grupe de varsta, mediul de provenienta si gen, arata o predominenta a genului feminin pentru mediul de provenienta urban si grupa de varsta 30 – 39 ani, urmat de genul masculin;pentru intervalul de varsta 40 – 49 ani si mediul de provenienta urban, predomina genul feminin iar pentru mediul de provenienta rural, acelasi interval de varsta, predomina genul masculin, existand diferente semnificative statistic ( p < 0,005 ); pentru intervalul de varsta 50 – 59 ani si mediul de provenienta urban, predomina genul feminin, comparativ cu mediul de provenienta rural si acelasi interval de varsta unde predomina genul masculin,cu diferente semnificative statistic ( p < 0,002 ); pentru intervalul de varsta 60 – 61 ani si mediul de provenienta urban,predomina genul feminin,comparativ cu mediul rural si acelasi interval de varsta unde predomina genul masculin, insa fara a exista diferente semnificative statistic.

Din punct de vedere al gradului fibrozei la momentul initierii terapiei, predomina gradul de fibroza F3, la peste jumatate din totalul pacientilor din studiu ( 63,5% ), urmat de gradul de fibroza F2 ( 25% ), gradul de fibroza F4 fiind prezent la 6 pacienti ( 11,5% ), existand diferente semnificative statistic ( p < 0,002 ).

Pentru pacientii cu grad al fibrozei F4 s-a efectuat scorul Child – Pugh,cu scopul evaluarii bolii hepatice cronice.Toti pacientii evaluati s-au incadrat in Clasa Child – Pugh A cu o valoare de 5-6 puncte.

Distributia pacientilor diferentiat in functie de terapia anterioara cu PegINF si Ribavirina (pacienti experimentati) sau pacienti care nu au urmat tratament anterior ( pacienti naivi ), se evidentiaza o predominenta a pacientilor naivi (61,5%),comparativ cu cei experimentati (38,5%) demonstrand faptul ca exista o pondere in crestere a cazurilor noi de pacienti infectati cu virusul hepatitic C,care nu au beneficiat de terapie specifica.

Din punct de vedere al raspunsului la terapia anterioara cu PegINF si Ribavirina din cei 20 pacienti experimentati, 8 pacienti au fost null responder si 12 pacienti partial responder, fara sa existe diferente semnificative statistic.

Distributia pacientilor din punct de vedere al ARN – VHC la initierea terapiei antivirale,se evidentiaza o predominenta a pacientilor cu o valoare a ARN-VHC > 600.000UI/ ML(65,4%),comparativ cu pacientii cu valoarea ARN-VHC < 600.000 UI/ML(34,6%),cu diferente semnificative statistic (p < 0,00035).

Evaluarea endoscopica a fost efectuata la pacientii cu grad al fibrozei F4, 6 pacienti (11,5%) pentru excluderea unor eventuale complicatii ale bolii hepatice cronice ( varice esofagiene sau gastrice,gastropatie portal hipertensiva ). Nici un pacient nu a prezentat la EDS posibile complicatii.

Din punct de vedere al distributiei pacientilor in functie de valoare transaminazelor serice TGO/AST si TGP/ALT la initierea terapiei sau evidentiat cresteri de 3 x VN cu aceeasi pondere de 44,2% ,urmata de o crestere de 2 x VN cu o predominenta pentru TGO/AST (44,2%) comparativ cu TGP/ALT (34,6%). Diferente nesemnificative statistic se evidentiaza pentru cresteri ale TGO/AST si TGP / ALT pentru 1 x VN. Cresteri ale TGP/ALT de 4 x VN au fost interpretate in contextual afectarii hepatice severe si corelarii cu gradul fibrozei hepatice.

Distributia pacientilor din punct de vedere al valorii trombocitelor serice la initierea terapiei antivirale nu se evidentiaza scaderi semnificative sub 100.000/mm3, acestea incadrandu-se intre 120 – 150.000 / mm3 pentru majoritatea pacientilor grupului de studiu.Cei mai multi pacienti au prezentat valori ale trombocitelor intre 131 – 140.000 / mm3.

Distributia pacientilor din punctul de vedere al valorilor – fetoproteinei serice la initierea terapiei, au efectuat investigatia 31 pacienti (59,6%) cu valori cel mai frecvent 1 x VN (26,9%), urmata de o valoare a – fetoproteinei de 2 x VN (19,2%), valori normale prezentand 13,5% din pacienti. Nu s-au evidentiat valori ale – fetoproteinei > 50 ng/mL.

Evaluarea pacientilor prin ecografie abdominala,s-a efectuat la toti pacientii lotului de studiu,fara a se evidentia semne ecografice ale decompensarii hepatice care sa contraindice terapia interferon free.

Din punct de vedere al eficientei terapiei interferon free, se evidentiaza la finalul terapiei, a celei de a -12-a saptamani de tratament, valori in limite normale ale transaminazelor serice TGO/ALT, TGP/AST, reevaluarea scorului Child – Pugh ( pentru pacientii cu grad al fibrozei F4), mentinandu-se incadrarea in Clasa A cu 5-6 puncte. S-a efectuat ARN-VHC la sfarsitul celei de a-12-a saptamani de tratament cu rezultat nedetectabil la toti pacientii. RVS = 100%.

Din punct de vedere al tolerabilitatii terapiei interferon free, reactiile adverse au fost minime, nu a fost necesara medicatie concomitenta sau intreruperea terapiei, cu mentiunea ca aceste reactii adverse s-au remis complet la finalizarea terapiei antivirale.

Cele mai frecvente reactii adverse au fost reprezentate de : cefalee 10 pacienti (19,2%), predominand la grupa de varsta 50 – 59 ani,cu o frecventa mai mare la genul feminin,urmata de prurit tegumentar 5 pacienti (9,6%),cu frecventa mai mare la genul feminin si grupa de varsta 40-49 ani,ameteli 2 pacienti (3,84%), predominent la genul feminin si grupa de varsta 50 – 59 ani, respectiv cate 1 pacient (1,94%) a prezentat insomnie,la grupa de varsta 60-69 ani,la genul feminin, fatigabilitate, la grupa de varsta 50 – 59 ani, genul masculin,diaree (3-4 scaune semiconsistente / 24 ore),la un pacient de gen masculin si grupa de varsta 50-59 ani, hiperglicemie a prezentat un pacient de gen feminin,grupa de varsta 50 – 59 ani ( la o pacienta cu Diabet zaharat tip II in tratament ADO, cu valori ale glicemiei 2 x VN, valoare a glicemiei la finalul terapiei 1 x VN), hipertrigliceridemie la un pacient de gen feminin,grupa de varsta 50 – 59 ani ( cu APP de dislipdemie mixta si obezitate gr II ).

Pentru pacientii care au urmat terapia interferon free, reactiile adverse au fost intalnite mai frecvent la grupa de varsta 50 -59 ani, cu predominenta genul feminin.

4.6. Discutii :

Tinta tratamentului infectiei cu virusul hepatitis C consta in eradicarea infecției prin obținerea unui răspuns viral susținut, care este definit prin nedetectarea ARN-VHC la 12 saptamani sau 24 săptămâni după finalizarea terapiei antivirale.

Pana in anul 2011 tratamentul de electie pentru infectia HVC a fost Peginterferon (PegINF) si Ribavirina.

In anul 2011 au fost aprobate pentru tratamentul HCV genotip 1, prima generatie de medicamente antivirale cu actiune directa (DAAs), Telaprevir si Boceprevir (inhibitori al proteazei NS3/4A), care adaugate terapiei cu PegINF si Ribavirina, cresc rata RVS la 70 -80%.

Trei noi DAAs au fost aprobate in Europa in anul 2014, Sofosbuvir, Simeprevir si Daclatasvir,fiecare dintre ele putand fi utilizat ca o componenta a triplei terapii,in combinatie cu PegINF si Ribavirina.

Alte noi molecule de DAAs au fost aprobate si incluse in tratamentul pacientilor cu HVC in anul 2015, combinatia de Ombitasvir 12,5mg / Paritaprevir 75 mg / Ritonavir 50 mg, ce alcatuiesc Viekirax si Dasabuvir 250 mg ce constituie Eviera, cu o durata a tratamentului de 12 saptamani si o eficienta demonstrate prin rata de RVS 100%.

Aceasta evolutie rapida a moleculelor de DAAs aprobate si incluse in tratamentul pacientilor cu HVC, dovedeste utilitatea studiului nostru, precum si interesul pentru continuarea acestuia cu scopul demonstrarii utilitatii acestor DAAs, necesitatea extinderii accesului pacientilor la terapia antivirala datorita rezultatelor obtinute, remarcabile prin procentul redus al evenimentelor adverse demonstrate a fi minime si datorita RVS 100%.

In legatura cu terapia interferon free, este de remarcat faptul ca valorile transaminazelor serice TGO / TGP crescute la initierea terapiei, dupa 12 saptamani de tratament s-au evidentiat valori in limite normale la toti pacientii lotului de studiu.

Pentru terapia interferon free se remarca si valori scazute ale trombocitelor serice dar nu sub 100.000 / mm3, totusi la finalul terapiei valorile trombocitelor se aflau in limite normale pentru toti pacientii lotului de studiu.

Tripla terapie cu DAAs adaugata terapiei standard si-a dovedit utilitatea la momentul efectuarii studiului, dar aparitia de noi molecule de DAAs a dovedit necesitatea continuarii acestui studiu si demonstrarea eficientei si tolerabilitatii schemelor interferon free a cresterii accesului pacientilor la noua terapie antivirala interferon free.

4.7. LOTUL C de studiu

Cuprinde rezultatele evaluarii calitatii vietii pacientilor cu afectiuni hepatice cronice, pe un esantion de 122 pacienti, divizati in doua loturi :

Lotul 0 include 92 pacienti diagnosticati cu hepatita cronica virala C care nu au indeplinit criteriile de includere la terapia interferon free, dar au fost evaluati clinic si biologic ( lotul control );

Lotul 1 include 30 pacienti cu hepatita cronica virala C care au finalizat terapia interferon free (pacienti din lotul B de studiu).

Cei 92 pacienti care alcatuiesc lotul de control, provin din totalul de 154 pacienti diagnosticati cu afectiune hepatica cronica in intervalul 2016 – 2018.

Figura 57. Repartitia pacientilor Lotului C pentru evaluarea Calitatii vietii pacientului cu afectiune hepatica

Pacientii au fost evaluati clinic si biologic (HLG, TGO (ALT),TGP (AST), GGT, FAS, INR, uree, creatinina, albumina serica).

S-au efectuat teste diagnostice pentru detectarea anticorpilor HVC prin metoda izoenzimatica ELISA ( Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay ), evaluarea incarcaturii virale prin PCR ( Cobas 6800,Roche Molecular Diagnostics ),pentru confirmarea diagnosticului.

S-a efectuat evaluarea gradului de fibroza hepatica prin teste noninvazive ( FibroMax).

Rezultate pentru lotul C de studiu ( lot control )

4.7.1. Repartitia pacientilor in functie de gen

Din acest punct de vedere din totalul de 92 pacienti ai lotului control, 52 pacienti (56,5%) sunt de gen masculin si 40 pacienti (43,5%) sunt de gen feminin. Aceste date fiind in concordanta cu datele din literatura de specialitate care raporteaza o prevalenta mai mare a bolii hepatice cronice, la genul masculin 272.

Tabel 34. Distributia pacientilor in functie de gen

Figura 58. Repartitia pacientilor in functie de gen

4.7.2. Repartitia pacientilor in functie de mediul de provenienta si gen

Pentru pacientii lotului control se evidentiaza o predominenta a mediului de provenienta rural 58 pacienti (63,4%) in comparatie cu mediul urban 34 pacienti (36,4%). In mediul rural predomina genul feminin 28 pacienti (30,4%), comparativ mediul urban unde numarul pacientilor de genul feminin este de 12 pacienti (13 %).

Pentru genul masculin se evidentiaza un numar mai mare al pacientilor in mediul rural 27 pacienti (29,4%) comparativ cu mediul de provenienta urban 25 pacienti (27,2%).

Aceasta distributie este in concordanta cu studiile epidemiologice efectuate in diferite zone geografice demonstrand o incidenta mai mare a patologiei in mediul rural 260,261.

Figura 59. Distributia pacientilor in functie de mediul de provenienta si gen

4.7.3.Distributia pacientilor in functie de varsta

La nivelul lotului C ( control ) s-a evidentiat o incidenta mai mare a pacientilor cu varsta cuprinsa intre 50-59 ani, 31 pacienti (33,7%), urmata de grupa de varsta 40-49 ani, 22 pacienti (23,9%), urmatoarea grupa de varsta fiind 60-69 ani, 18 pacienti(19,6%),respectiv grupa de varsta 30-39 ani, 14 pacienti (15,2%), ultima grupa de varsta fiind 70-79 ani, 7 pacienti (7,6%).

Tabel 35. Distributia pacientilor pe grupa de varsta

Varsta minima a fost 33 ani.

Varsta maxima a fost 79 ani. Media + deviatia standard = 56 ± 12,214

Figura 60. Repartitia pacientilor pe grupe de varsta

4.7.4. Distributia pacientilor in functie de gradul fibrozei la momentul evaluarii initiale

Din punct de vedere al gradului de fibroza, 48 pacienti (52,2%), au avut un grad al fibrozei F1, urmat de F1-F2, 26 pacienti (28,3%), respectiv fibroza F0 10 pacienti (10,9%) si fibroza F2 8 pacienti (8,7%).

Tabelul 36. Distributia pacientilor in functie de gradul fibrozei

Figura 61. Repartitia pacientilor in functie de gradul fibrozei

4.7.5. Distributia pacientilor in functie de valoarea ARN-VHC

Din punct de vedere al valorii ARN – VHC, se evidentiaza o predominenta a pacientilor cu valoarea ARN-VHC < 600.000 UI/ML, 68 pacienti (74%) comparativ cu pacientii a caror valoare ARN-VHC > 600.000 UI/ML, 24 pacienti (26%).

Figura 62. Repartitia pacientilor in functie de valoarea ARN-VHC

Din totalul de 68 pacienti cu o valoare a ARN-VHC < 600.000 UI/ML, 59 pacienti (64%), au prezentat un grad al fibrozei hepatice F1 si 9 pacienti (10%), au prezentat un grad al fibrozei hepatice F0.

4.7.6. Distributia pacientilor din punct de vedere al comorbiditatilor

Din punct de vedere al comorbiditatilor prezente la momentul evaluarii pacientilor,acestea au fost in ordinea frecventei : afectiuni cardio-vasculare severe 25 pacienti (44,6%), diabet zaharat necontrolat 13 pacienti (23,2%), psihoze / depresie 10 pacienti (17,9%), ciroza hepatica clasa Child – Pugh B/C 8 pacienti (14,3%).

Tabel 37. Repartitia pacientilor din punct de vedere al comorbiditatilor

Figura 63. Distributia pacientilor din punct de vedere al comorbiditatilor

4.7.7. Distributia pacientilor in functie de raspunsul la terapia anterioara cu PegINF (pacient experimentat) sau ( pacient naiv) care nu a urmat anterior terapie antivirala.

In cazul pacientilor lotului C ( lot control ), se evidentiaza o predominenta a pacientilor naivi 55 pacienti (60%), respectiv 37 pacienti (40%) pacienti care au efectuat anterior terapie antivirala cu PegINF si Ribavirina si au fost null responder sau partial responder.

Tabel 38. Distributia pacientilor in naivi / experimentati

Figura 64. Repartitia pacientilor in naivi / experimentati

În cazul pacientilor Lotului C ( lot control) s-a evidentiat o preponderenta mai mare a pacientilor naivi 60%, cazuri nou diagnosticate,fara terapie antivirala anterioara. Acest fapt poate fi explicat prin accesul mai facil in ultimii ani la investigatii clinice atat al pacientilor din mediul urban cat si al celor din mediul rural, precum si datorita colaboratii permanente interdisciplinare, medic de familie si medic specialist.

CAPITOLUL VI

EVALUAREA CALITATII VIETII PACIENTULUI CU BOALA HEPATICA CRONICA INSTRUMENT DE EVALUARE A REZULTATELOR TERAPIEI

In literature de specialitate,calitatea vietii este asociata cu "starea subiectiva de bine"sau "satisfactie fata de viata". Modelul de "calitatea vietii legata de sanatate"- health releated quality of life (HRQL) poate fi definit prin ansamblul elementelor care se refera la impactul sanatatii si asistentei medicale asupra calitatii vietii.

In 1948,Organizatia Mondiala a Sanatatii a definit sanatatea ca fiind nu doar absenta unei boli ori a unei infirmitati, ci prezenta unei stari de bine la nivel fizic,mintal si social 255,275.

Datele din literatura releva ca, calitatea vietii in legatura cu starea de sanatate reprezinta un indice integral care se refera la impactul bolii si al tratamentului asupra pacientului in perceptia proprie a acestuia ( Tabelul 39).

De aceea,conceptele ei includ multiple aspecte,cu rolul de a identifica nevoile de sanatate ale celor ce sufera de diferite afectiuni precum: starea fizica,starea psihologica, starea sociala, starea spirituala, simptomele, munca si rolul functional, interactiunile sociale, starea psihologica, efectele secundare ale tratamentului si costurile financiare ale bolii 275,276,277,278.

Tabelul 39. Criterii si componentele ce determina calitatea vietii

Fiecare din aceste domenii sunt importante pentru stabilirea conduitei terapeutice si evaluarea rezultatelor terapiei. Marginean I. 279 prezinta definitia calitatii vietii plecand de la premise ca acest concept nu poate fi separate de elementele care il determina si definesc in acelasi timp (bunastarea, dezvoltarea umana, capitalul social, calitatea societatii, excluziunea/incluziunea sociala, etc).

Autorul defineste calitatea vietii ca ansamblul elementelor care se refera la conditiile fizice,starea economica,sociala,culturala,de sanatate,etc,in care traiesc oamenii,continutul si natura activitatilor pe care acestia le desfasoara,caracteristicile relatiilor si procesele sociale la care participa,bunurile si serviciile la care au acces,modelele de consum adoptate,stilurile de viata,evaluarea imprejurarilor si rezultatele activitatilor desfasurate, starile subiective de satisfactie / insatisfactie, fericire, frustrare,etc 275.

In concluzie,calitatea vietii in legatura cu sanatatea este un nou concept cu o multitudine de definitii,care incorporeaza aspecte pozitive si negative, ale "starii de bine" si ale vietii individului 275.

Boala hepatica cronica (BHC), are un impact important asupra calitatii vietii pacientului,caracteristicile socio-demografice fiind influentate de evolutia clinica, rata complicatiilor si mortalitatea care cresc direct proportional cu complexitatea leziunilor hepatice si sunt reprezentate de : dizabilitate functionala hepatica (morbiditate ,invaliditate, mortalitate,insertie sociala,dezvoltarea psiho-somatica 275,280. Acesti indicatori asociati cu indicatorii ce se refera la conditiile de munca ( viata,conditii de lucru,nivelul educational, starea de sanatate a populatiei ),caracterizeaza speranta de viata si durata de supravietuire275,281.

Statisticile OMS raporteaza ca,numarul deceselor cauzate de complicatiile bolii hepatice cronice, ciroza hepatica, este estimat la aproximativ 800.000 / an, peste 70 % din cazurile de mortalitate prin boli digestive datorandu-se cirozei hepatice. Datorita acestor aspecte actual, se pune accentual pe abordarea multidisciplinara a pacientilor hepatopatii cronice (psihologica, sociala,socio-demografica si a eficacitatii in plan medical-curativ, recuperativ si resocializant ) pentru acesti pacienti 275,278,282,283.

In context practic, se presupune masurarea calitatii vietii (CV) legate de sanatate prin scale pe care le completeaza pacientul chestionat, care trebuie sa cuprinda mai multe criterii: indici bazati pe perceperea subiectiva a sanatatii / bolii, pe incapacitatea functionala, pe simptomele asa cum sunt percepute si raportate de catre pacient,evaluand functia fizica,activitatea profesionala si casnica,interactiunile sociale,starea psihologica,efectele secundare ale tratamentului si perceptia bolii de catre bolnav 252,256,275,284.

Potrivit datelor bibliografice instrumentele de autoevaluare cu mai multi itemi care masoara multidimensional starea de sanatate, in functie de scop, pot fi de doua tipuri:

"profilul"- care furnizeaza informatii despre nivelul fiecarei dimensiuni, fara a le combina pentru a obtine un scor al starii generale de sanatate ;

" indexul "- care imbina dimensiunile starii de sanatate intr-un singur scor,care descrie starea generala de sanatate. Se specifica ca,limitele utilizarii acestor instrumente sunt masuri descriptive ale starii de sanatate, neavand capacitatea de a prezice evolutia si de a detecta nivelele scazute ale invaliditatii. 275,285,286.

Pentru clinicieni, scopul evaluarii calitatii vietii la pacientii cu BHC consta in evaluarea efectelor terapiei asupra simptomatologiei si identificarea impactului negativ al bolii asupra activitatilor zilnice 275,285,286.

Un studiu al literaturii de specialitate efectuat de Loria A. et al. 250 a relevat ca cele mai utilizate instrumente specific pentru a analiza impactul negative al bolii hepatice asupra calitatii vietii sunt CLDQ SI LDQOL care asigura o abordare mai buna a pacientilor.Rapoartele indica faptul ca,aplicarea chestionarului LDQOL1.0 275,285,287, este o metoda eficienta,care faciliteaza munca medicilor in cadrul evaluarii calitatii vietii si conduce in final la implementarea unui plan terapeutic tintit de management al bolii hepatice cronice,indispensabil pentru practica medicala. 275

Recent a fost elaborate chestionarul SF-LDQOL care, in varianta lui scurta,este mai usor de utilizat in practica si are un nivel inalt de sensibilitate si specificitate pentru aprecierea calitatii vietii pacientilor cu afectiuni hepatice cronice 257. Acest instrument nou are calitati psihometrice bune validate in diferite studii internationale. Prin estimarea SF-LDQOL pot fi evaluate principalele componente ale calitatii vietii legate de sanatate si anume "simptomele bolii hepatice", "consecintele bolii hepatice" si "problemele legate de boala".Pentru ultimul aspect itemii si scalele din acest chestionar sunt usor de aplicat in practica medicala si pot fi aplicate la toate grupele de varsta atat preterapeutic cat si postterapie. 275

Orice afectiune hepatica cronica reduce calitatea vietii,generand probleme psihologice,fapt care duce la deteriorarea relatiilor familiale,de munca, la izolare sociala. Trecerea bolii hepatice cronice in faza decompensate ( rata anuala de 5-7%) se insoteste de o diminuare marcata a sperantei de viata, a bunastarii fizice si psihice si are un impact negative asupra calitatii vietii pacientilor,tradus printr-o gama variata de stari emotionale,mentale si comportamentale (teama pentru viitor, furie, depresie, negare sau acceptarea bolii, etc) 275,278,288.

Studiile efectuate la pacienti cu afectiuni hepatice cronice care au beneficiat de terapie antivirala au aratat ca aceasta are un impact pozitiv asupra calitatii vietii comparativ cu pacientii netratati. Rezultatele studiilor efectuate sustin faptul ca noile terapii antivirale aduc avantaje pacientilor iar pentru unii dintre ei reprezinta ultima sansa de vindecare de aproximativ 2 ori la pacientii care nu au fost tratati cu nici un fel de terapie si de 3 ori la pacientii care au fost tratati anterior,dar nu au raspuns la terapia standard.

In literatura de specialitate 291,292,293,294,295 se citeaza ca,contributia masurarii calitatii vietii (CV) in elaborarea deciziei clinice terapeutice,ramane un subiect de cercetare interdisciplinara (medical,psihologica,social,socio-economica etc.).

Tabelul 40. Criterii de evaluare a CV legate de sanatate

In contextual practice se presupune ca evaluarea CV trebuie sa fie globala si sa cuprinda mai multe domenii : simptomele asa cum sunt percepute si raportate de pacient,functia fizica, activitatea profesionala si casnica,interactiunile sociale,starea psihologica,efectele secundare ale tratamentului si perceptia bolii de catre bolnav 291,293,296 .Cuantificarea calitatii vietii a devenit un element de actualitate al cercetarilor, scopul acestora fiind evaluarea intr-o maniera standardizata si obiectiva a impactului bolii asupra activitatilor zilnice ale pacientului,asupra sanatatii si a "starii de bine "291,293,294 .

Una din cele mai importante probleme este identificarea nevoilor speciale ale acestor bolnavi prin metoda autoevaluarii calitatii vietii sub inpactul patologiei cronice, prin autoevaluarea capacitatii de autoservire si autogospodarire, precum si identificarea restrictiilor impuse de sanatatea fizica si starile psiho-afective generate de boala hepatica cronica asupra vietii sociale 291,293,296 .

Alaturi de aspectele legate de statusul fizic,durere,vitalitate,componentele sociale si emotionale si sanatatea pacientului,SF-36 cuprinde si doua importante scoruri: scala componentei fizice si mentale. Preocuparile privind inbunatatirea CV pacientilor hepatici sunt din ce in ce mai numeroase,mai ales in cazul terapiei hepatitelor cronice si cirozei hepatice debilitante si care genereaza costuri mari in comunitate. 291

Pentru clinicieni,scopul evaluarii calitatii vietiila pacientii cu BHC consta in evaluarea efectelor terapiei asupra simptomatologiei si identificarea impactului negative al bolii asupra activitatilor zilnice. 291

Numeroase studii au subliniat ca aplicarea chestionarului LDQOL 1.0 a demonstrate utilitatea sa in menegementul bolii hepatice cronice (BHC) 291 Desi exista mai multe studii publicate folosind calitatea vietii, trebuie luata in considerare versiunea SF-LDQOL de masura a CV deoarece acestea par sa furnizeze o mai mare receptivitate la schimbarile observate in mai multe cercetari. 291,293,294

In prezent se accepta idea ca combinatia unei masuri generice (de exemplu,SF-36 sau SIP) cu masura specifica in boala cronica hepatica (de exemplu,LDQOL sau CLDQ) asigura o abordare mai buna a pacientului cu boala hepatica cronica. 291 Aceste instrumente pot fi utile in evaluarea efectelor terapiei asupra simptomatologiei si identificarea impactului negative al bolii asupra activitatilor zilnice. 291,297

Desi calitatea vietii pacientilor cu BHC preocupa in cel mai inalt grad clinicienii implicati in acest domeniu, putine studii si-au propus sa evalueze in ce masura noile strategii terapeutice,diferitele compartimente de ingrijire medicala se reflecta in perceptia acestor pacienti asupra calitatii vietii. 291,292

6.1. Rezultatele cercetarii privind calitatea vietii pacientilor Lotului C de studiu

Studiul actual reprezinta o evaluare complexa din punct de vedere observational, clinic-sociologic a calitatii vietii pacientilor cu afectiuni hepatice cronice fiind structurat pe mai multe etape ce include stabilirea loturilor de pacienti,colectarea si interpretarea datelor.

Dupa cum am precizat,studiul include un numar de 122 pacienti care au fost impartiti in doua subloturi distincte:

Lotul 0 ( L0 ) de control cuprinde 92 pacienti – care nu au indeplinit criteriile de eligibilitate pentru terapia interferon free dar au fost evaluati conform protocolului CNAS.

Lotul 1 ( L1 ) de studiu cuprinde 30 pacienti – care au efectuat terapia antivirala interferon free in perioada aprilie – iunie 2018, fiind evaluati din punct de vedere al calitati vietii inainte si dupa finalizarea terapiei.

Am urmarit studierea impactului terapiei antivirale asupra calitatii vietii pacientilor pre- si post-terapie antivirala interferon free precum si studierea calitatii vietii pacientilor cu hepatita cronica virala C care nu au beneficiat de terapie antivirala interferon free datorita neindeplinirii criteriilor de eligibilitate, dar care au acceptat participarea la studiu.

Evaluarea calitatii vietii pacientilor s-a realizat dupa obtinerea acordului informat pentru participarea la studiu valabil pentru toti pacientii.

Unul din instrumentele utilizate pentru masurarea calitatii vietii a fost chestionarul generic omologat SF-36 ( Anexa 1 ), test validat pentru populatia din Romania in cadrul unui proiect realizat de Asociatia Romana de Sanatate Publica si Management Sanitar (ARSPMS) si Centrul de Sociologie Urbana si Regionala (CSUR) Bucuresti 275,289,290. Chestionarul SF- 36 cuprinde 36 de intrebari care formeaza cele 8 scale: PF – functia fizica ( Physical Punctioning ); PR – rol fizic ( Physical Role Functioning ); BP – durere somatica ( Bodily Pain ); GH – sanatate generala (General Health perceptions); VT – vitalitate (Vitality); SF – functie sociala ( Social Role Functioning ); ER – rol emotional ( Emotional Role Functioning); MH – sanatate mintala (Mental Health); PCS – sanatate fizica sumara; MCS – sanatate mintala sumara.

Cuantificarea si aprecierea rezultatelor acestor scoruri a fost realizata prin :

– modalitatea simpla, prin care se foloseste o scara de la 0 la 100 pentru fiecare intrebare-raspuns si in care valoarea maxima reprezinta statusul cel mai favorabil,fiecare intrebare fiind codata in mai multe etape – pasi si fiecare primind un scor care, adunat, ofera maximul de 100.

– software scoring system, care ajunge la acelasi punct final, oferind un graphic al scorurilor adunate.

Interpretarea rezultatelor : – calitatea vietii buna ( 71 – 100 puncte );

– calitatea vietii mediocra ( 36 – 70 puncte );

– calitatea vietii grav deteriorata ( 0 – 35 puncte );

Chestionarul SF – LDQOL este un instrument special conceput pentru evaluarea calitatii vietii bolnavilor cu afectiuni hepatice cronice ( autor principal Fasiha Kanwal,2008 ),compus din doua parti principale,adaptate obiectivelor pe care le urmarim 275.

Prima parte are 5 itemi, care evalueaza patru domenii terapeutice:

1. – simptomele bolii hepatice (6 itemi,ex:edeme ale membrelor inferioare, sangerari gingivale, etc);

2. – consecintele bolii hepatice (3 itemi,ex: lucrul in jurul casei, administrarea medicamentelor, etc);

3. – concentrarea si memoria (4 itemi,ex:capacitatea de concentrare, probleme de memorie,etc);

4. – probleme cauzate de boala ( 2 itemi,ex:frustrare, oboseala,etc);

Partea a doua prezinta 5 domenii cu 36 itemi ale vietii cotidiene:"somn", "izolare","speranta", "stigma bolii hepatice", "viata sexuala", fiecare au o anumita pondere prin suma valorilor ponderate si care in functie de severitatea simptomului respectiv, poate varia de la 0 (sanatatea cea mai afectata) pana la 100 (sanatate perfecta).

Etapele de monitorizare si evaluare a CV s-au efectuat la momentul initierii terapiei antivirale si la finalul saptamanii a -12-a de tratament (ziua 85 – 91 ),valabil pentru pacientii care au beneficiat de terapie antivirala iar pentru pacientii care nu au indeplinit criteriile de tratament, au primit medicatie non-virala, evaluarea prin chestionare a CV s-a efectuat la momentul la care pacientul s-a prezentat pentru evaluarea clinico – biologica a bolii hepatice cronice, numai dupa acordul scris al acestuia.

Am folosit pentru evaluarea calitatii vietii ( CV ), chestionarul SF – LDQOL forma scurta tradus in limba romana cu acordul autorului ( Darii E ), ce include instrumente orientate pe impactul bolii hepatice cronice (BHC) asupra CV, raspunsurile au fost centralizate in urmatoarele scale: sanatate fizica si sanatate mintala,autoevaluarea simptomelor, consecintelor si problemelor cauzate de BHC, inregistrarea tulburarilor de concentrare si memorie,somn,stigmatizarea bolii hepatice,izolare – speranta,functia sexuala 275.

Intr-o prima etapa am evaluat prin chestionarul SF – LDQOL pacientii care au indeplinit criteriile de evaluare pentru terapia interferon free (L1),chestionarul fiind completat in ziua in care s-a obtinut si s-a inregistrat aprobarea de tratament.

Concomitent au fost evaluati si pacientii care nu au fost eligibili pentru terapia interferon free ( L0 / lotul de control ).

La finalul terapiei (sfarsitul celei de a -12 -a saptamani de tratament), pacientii lotului de studiu (L1) au fost reevaluati prin chestionarul SF – LDQOL pentru a evidentia impactul terapiei asupra calitatii vietii acestor pacienti,comparativ cu pacientii care nu au beneficiat de terapie antivirala.

Analiza structurii loturilor in ceea ce priveste calitatea vietii, raportata la pacientii lotului 1 (lot de studiu ) inainte de initierea terapiei interferon free si la finalul terapiei se constata diferente semnificative statistic ale valorilor CV(p < 0,0075 ),ceea ce indica o deteriorare severa a CV pacientilor inainte de initierea terapiei cu impact in primul rand asupra sperantei de viata.

Figura 64. Rezultatele scorului SF-36 calculat pentru Lotul de studiu (1)anterior si post-terapie interferon free

Legenda: PF-functie fizica;PR-rol fizic;BP-durere somatica;GH-sanatate generala;VT-vitalitate;SF-functie sociala;ER-rol emotional;MH-sanatate mintala;PCS-sanatate fizica sumara;MCS-sanatate mintala sumara.

Autoevaluarea CV la momentul initial, inainte de initierea terapiei,evidentiaza ca pacientii prezentau o functie fizica scazuta ( p < 0,06 ), afirmand simptome ale bolii hepatice severe (p <0,003) si o functie cognitiva grav afectata ( p < 0,004 ). Inainte de initierea terapiei s-a evidentiat o deteriorare semnificativa a starii psiho-afective determinate de prezenta bolii hepatice cronice prezentand dificultati in efectuarea activitatilor sociale, afirmand discomfort fizic,totodata faptul ca afectiunea hepatica cronica le-a afectat foarte mult capacitatea de a intretine relatii interumane, atat in mediul social cat si familial.

Studiul efectuat evidentiaza faptul ca boala hepatica cronica, altereaza semnificativ calitatea vietii pacientului.

Tabelul 41. Impactul bolii hepatice cronice asupra calitatii vietii ( date generale – 1 )

Rezultatele cercetarii evidentiaza diferente semnificative statistic ale calitatii vietii (CV) pacientilor cu afectiuni hepatice cronice, la initierea terapiei antivirale ( L1 anterior terapie) comparativ cu final terapie(L1 post – terapie). Astfel, pacientii chestionati isi apreciaza calitatea vietii actuale la momentul initial al terapiei, ca fiind sever afectata ( 25 pacienti -83,3%), moderat afectata (5 pacienti – 16,6%), nici un pacient nu a afirmat o afectare usoara a CV. Punctajul obtinut variind intre 22 – 68 puncte ( Tabelul 40 ).

Comparand statistic raspunsurile pacientilor se evidentiaza diferente semnificative in cadrul lotului L1- anterior terapie ( p < 0,001) in legatura cu afectarea severa a calitatii vietii,inainte de initierea terapiei interferon free.

Ulterior la final terapie, se identifica diferente semnificative statistic(p < 0,001),majoritatea pacientilor afirmand afectarea usoara a calitatii vietii, dupa efectuarea terapiei interferon free,cresterea semnificativa a increderii in sine precum si a satisfactiei de ordin psihologic si fizic, cu o predominenta pentru grupele de varsta 30 – 39 ani si 40 – 49 ani.

Impactul calitatii vietii (CV) pacientilor care nu au beneficiat de terapie antivirala interferon free (L0 – lot control ), pune in evidenta urmatoarele aspecte : calitatea vietii este sever afectata (67 pacienti – 72,8%) la mai mult de jumatate din pacientii chestionati, doar (25 pacienti – 27,2%), afirma o afectare moderata a calitatii vietii, nici un pacient nu descrie o afectare usoara a calitatii vietii. Punctajul obtinut variind intre 20 – 65 puncte ( Tabelul 41 ).

Tabelul 42. Impactul bolii hepatice cronice asupra calitatii vietii ( date generale – 2 )

Rezultatele statistice legate de calitatea vietii pacientilor (CV) pentru lotul control (L0) si lotul de studiu (L1), evidentiaza diferente semnificative statistic legat de afectarea severa a calitatii vietii ( p < 0,001 ), in cazul pacientilor care nu au beneficiat de terapie antivirala precum si pentru afectarea usoara a CV, valabil pentru pacientii care au beneficiat de terapie antivirala ( p < 0,001 ). Si in cazul afectarii moderate a CV se evidentiaza diferente statistice intre loturile studiate (p < 0,034).

Pentru pacientii lotului de studiu (L1), inainte de initierea terapiei antivirale, cercetarea evidentiaza o predominenta a urmatoarelor stari patologice: depresie cauzata de incertitudinea in viitor la 73,3% (22) pacienti, anxietate legata de evolutia bolii hepatice la 76,6% (23) pacienti, lipsa de speranta in legatura cu viitorul tradusa prin izolare, la 66,6% (20) pacienti, insingurarea ( prezenta in special la grupul de varsta 50 – 59 ani ), 33,3% (10) pacienti, degradarea increderii in sine, aparuta la 86,6% (26) pacienti.

Rezultatele legate de problemele cu caracter social evidentiaza urmatoarele aspecte: 27 pacienti (90%), au precizat o limitare a capacitatii de munca iar 28 pacienti (93,3%) precizeaza lipsa satisfacerii nevoilor de ordin psihologic si fizic.

Pentru pacientii lotului control (L0), studiul evidentiaza predominenta urmatoarelor stari patologice: depresie cauzata de incertitudinea in viitor 73,9% (68) pacienti, anxietate legata de evolutia bolii hepatice 78,2% (72) pacienti, lipsa de speranta in legatura cu viitorul tradusa prin izolare 66,3% (61) pacienti, insingurarea prezenta la 54,3% (50) pacienti, degradarea increderii in sine,aparuta la 83,6% (77) pacienti. In ceea ce priveste problemele cu caracter social se evidentiaza urmatoarele aspecte statistice : limitarea capacitatii de munca 81,5% (75) pacienti, lipsa satisfacerii nevoilor de ordin psihologic si fizic 95,6% (88).

Intre cele 2 loturi, control (L0) si de studiu (L1), nu se evidentiaza diferente semnificative statistic ( p < 0,34 ),deoarece pentru ambele loturi, chestionarea s-a efectuat la pacienti care nu au efectuat terapie antivirala.

Pentru pacientii lotului de studiu (L1) post-terapie, rezultatele statistice evidentiaza urmatoarele stari patologice : 6,66% (2) pacienti, au afirmat depresie cauzata de incertitudinea in viitor, 3,33% (1) pacient, afirma degradarea increderii in sine. In privinta problemelor cu caracter social se evidentiaza urmatoarele aspect : 3,33% (1) pacient limitarea capacitatii de munca si 6,66% (2) pacienti, lipsa satisfacerii nevoilor de ordin psihologic si fizic.

Aceste rezultate confirma o inbunatatire semnificativa a calitatii vietii (CV) legat de sanatate, terapia antivirala efectuata, determinand un impact major asupra calitatii vietii in general.

Analiza itemilor chestionarului specific SF-LDQOL a evidentiat deosebiri ale profilului CV intre loturile de studiu si timpul chestionarii, inainte si dupa efectuarea terapiei interferon free.

Rezultatele obtinute conform chestionarului de evaluare a calitatii vietii SF-LDQOL,evidentiaza o crestere semnificativa la toate dimensiunile, dupa efectuarea terapiei interferon free,comparativ cu momentul initierii terapiei.

Statistic, conform respondentilor, pacientii lotului de studiu L1 ( postterapie interferon free), releva o imbunatatire semnificativa a calitatii vietii,care rezulta din procentele valorilor scalelor "simptomele bolii hepatice"( de la 56,6% la 89,5% ; p < 0,001 ),"consecintele bolii hepatice"( de la 57,8% la 90,2% ; p < 0,001),"concentrare si memorie"( de la 48,8% la 92,3%; p <0,001),"probleme cauzate de boala " (41,7% la 89,2%; p < 0,001),"somnul"( de la 44,7 la 80,2%; p < 0,001), "izolare" (de la 44,3% la 96,8%; p < 0,001)," stigmatul bolii hepatice "( de la 40,3 la 96,5; p < 0,001) si "functia sau problemele sexuale "( de la 65,2% la 76,1%; p <0,003).

Figura 65. Reprezentarea grafica a variatiilor scalei SF-LDQOL pentru lotul L1 (preterapie) si L1 (postterapie interferon free).

Figura 66. Reprezentarea grafica a variatiilor scalei SF-LDQOL pentru lotul L0 (control) si L1

(postterapie interferon free).

Rezultatele statistice prin analiza numerica a itemilor chestionarului specific SF-LDQOL in cazul pacientilor lotului control(L0),care nu a beneficiat de terapia interferon free,evidentiaza diferente semnificative pentru toate dimensiunile comparativ cu lotul de studiu (L1) care a finalizat terapia interferon free, date ce rezulta din procentele valorilor scalelor "simptomele bolii hepatice"( de la 55,2% la 89,5% ; p < 0,001 ),"consecintele bolii hepatice"( de la 54,6% la 90,2% ; p < 0,001),"concentrare si memorie"( de la 50,8% la 92,3%; p <0,001),"probleme cauzate de boala (44,7% la 89,2%; p < 0,001),"somnul"( de la 46,5 la 80,2%; p < 0,001), "izolare" (de la 43,9% la 96,8%; p < 0,001)," stigmatul bolii hepatice "( de la 41,3 la 96,5; p < 0,001) si "functia sau problemele sexuale "( de la 64,2% la 76,1%; p <0,003).

6.1.1. Comparatii interloturi L0 – lotul control si L1 – lotul de studiu dar si in cadrul lotului 1 pre-tratament si post-tratament

SF – 36 : chestionar generic pentru evaluarea calitatii vietii

a.1. Pentru intrebarea in legatura cu starea generala de sanatate, rezultatele statistice pe loturile studiate evidentiaza faptul ca exista diferente semnificative ( p < 0.0001) pacientii care au beneficiat de terapia interferon free afirmand o imbunatatire a calitatii vietii legat de sanatate in general, comparativ cu pacientii lotului control care nu au beneficiat de terapie antivirala.

Tabel 43. Evaluarea starii generale de sanatate ( L0 – L1)

Pentru aceeasi intrebare pentru pacientii lotului 1 pre-tratament antiviral si post-tratament se observa diferente semnificative in cadrul lotului ( p <0.0001) pacientii care au efectuat terapia interferon free afirmand o imbunatatire a calitatii vietii legat de sanatate in general,comparativ cu periada cand au urmat tratament non-viral.

Tabel 44. Evaluarea starii generale de sanatate ( L1 – L1)

a.2. Pentru intrebarea, daca sanatatea generala determina limitarea activitatilor obisnuite, rezultatele statistice, evidentiaza diferente semnificative statistic pentru loturile respondente,(p < 0.0064) pacientii care au beneficiat de terapia interferon free, au afirmat o imbunatatire in efectuarea activitatilor obisnuite, fara a descrie limitarea intr-o forma sau alta a desfasurarii activitatilor cotidiene ( activitati moderate cum ar fi mutarea unor obiecte in gospodarie, ridicarea sau transportarea cumparaturilor, urcatul unor etaje pe scari, mersul pe jos mai mult de 1 km, propria ingrijire personala), activitati pe care respondentii care nu au beneficiat de terapie antivirala, nu le pot efectua conform propriilor asteptari, afirmand ca ele sunt mult limitate.

Tabel 45. Sanatatea generala va limiteaza desfasurarea activitatilor obisnuite?(L0 – L1)

Pentru aceeasi intrebare pacientii care au efectuat terapia antivirala afirma o imbunatatire in efectuarea activitatilor obisnuite,fara nici o limitare in desfasurarea activitatilor cotidiene,comparativ cu perioada in care au urmat doar terapie non-virala, analiza statistica evidentiaza diferente semnificative statistic (p < 0.0064).

Tabel 46. Sanatatea general ava limiteaza desfasurarea activitatilor obisnuite?(L1 – L1)

a.3. Pentru intrebarea, daca sanatatea fizica a determinat probleme la locul de munca sau alte activitati fizice, raspunsurile respondentilor, evidentiaza diferente statistice ( p < 0,01828), in cazul pacientilor lotului 1 (lot studiu),cei care au urmat terapia interferon free, afirma ca nu au prezentat probleme la locul de munca sau in efectuarea altor activitati zilnice comparative cu lotul 0 ( control ), a caror activitate profesionala a fost intens afectata datorita afectiunii hepatice cronice, intampinand dificultati in efectuarea muncii in special daca implica cresterea efortului fizic.

Tabel 45. Sanatatea fizica, v-a creat dificultati la locul de munca sau in desfasurarea activitatilor obisnuite?(L0 – L1)

In legatura cu sanatatea fizica si modul in care aceasta determina dificultati in desfasurarea activitatilor obisnuite, nu s-au evidentiat diferente semnificative statistic in cazul lotului 1 inainte si dupa efectuarea terapiei interferon free ( p < 0.99202).

Tabel 46. Sanatatea fizica,v-a create dificultati la locul de munca sau in desfasurarea activitatilor obisnuite?(L1-L1)

a.4. Durerea somatica, analiza rezultatelor statistice pune in evidenta diferente semnificative (p< 0.0001), pentru respondentii care au beneficiat de terapie interferon free, afirma absenta durerii de orice natura, in timp ce pacientii care nu au urmat terapie interferon free, relateaza prezenta durerii descrisa de respondent intre moderata si intensa.

Tabel 47. Durerea somatica (L0 – L1)

Pentru pacientii lotului L1 inainte de efectuarea terapiei antivirale interferon free, acestia descriu prezenta durerii de intensitate moderata, evidentiindu-se diferente semnificative statistic (p < 0.0001), cu perioada in care au efectuat terapia antivirala cand nu au prezentat durere sau o descriu de intensitate minima.

Tabel 48. Durerea somatica (L1 – L1)

a.5. Pentru intrebarea, daca sanatatea fizica sau problemele emotionale v-au afectat relatiile sociale obisnuite(cu familia, prietenii, vecinii, sau alte grupuri de persoane ), analiza rezultatelor statistice evidentiaza diferente semnificative ( p < 0.0001), in ceea ce priveste raspunsurile respondentilor lotului1(studiu),care relateaza o buna sanatate fizica si emotionala, fara efectarea relatiilor sociale obisnuite, comparativ cu respondentii lotului 0 (control) care relateaza o afectare semnificativa ( scor cuprins intre mult – foarte mult ) a starii de sanatate fizica si emotionala ceea ce a determinat probleme majore in desfasurarea relatiilor sociale obisnuite.

Tabel 47. Sanatatea fizica sau problemele emotionale v-au afectat relatiile sociale obisnuite?(L0-L1)

Pacientii lotului de studiu L1, inainte de efectuarea terapiei antivirale,afirma o afectare semnificativa (scor mult – foarte mult),a starii de sanatate fizica si emotionala cu probleme majore in desfasurarea relatiilor sociale, comparativ cu perioada de dupa efectuarea terapiei antivirale, analiza datelor descrie rezultate semnificative statistic ( p < 0.0001).

Tabel 48. Sanatatea fizica sau problemele emotionale v-au afectat relatiile sociale obisnuite?(L1-L1)

a.6. Vitalitatea-un alt chestionar de intrebari ce includ ( v-ati simtit plin de energie?, v-ati simtit deprimat?,v-ati simtit descurajat si intristat? V-ati simtit extenuat ? Ati fost o persoana fericita? V-ati simtit obosit?), raspunsurile respondentilor au evidentiat diferente semnificative statistic ( p < 0.0001) pacientii care au beneficiat de terapie antivirala au afirmat ca rareori au simtit modificari in ceea ce priveste vitalitatea, comparativ cu pacientii care nu au beneficiat de terapie, acesti pacienti au afirmat o afectare importanta a vitalitatii, o lipsa permanenta a energiei, deprimare, deznadejde si intristare permanenta, extenuare, tristete.

Tabel 48. Vitalitatea (L0 – L1)

Din punct de vedere al vitalitatii, pentru pacientii lotului 1, cei care au beneficiat de terapie interferon free,afirma ca, rareori au simtit modificari in cee ace priveste vitalitatea comparative cu perioada in care nu au urmat tratament antiviral cand au afirmat afectarea importanta a vitalitatii cu lipsa de energie,deprimare, tristete deznadejde si intristare, analiza statistica evidentiaza modificari semnificative intre cele doua loturi ( p < 0.0001).

Tabel 49. Vitalitatea (L1 – L1)

a.7. Sanatatea mintala, analiza statistica a respondentilor evidentiaza diferente semnificative statistic (p < 0.0001), pacientii care au beneficiat de terapia interferon free afirma o atitudine pozitiva si o stare generala de bine, comparativ cu pacientii care nu au beneficiat de terapia antivirala, la care se evidentiaza o atitudine negativa iar statusul global al sanatatii mintale este intens deteriorat, afirma o insatisfactie legata de evolutia bolii hepatice cronice desi accepta neincadrarea in criteriile de eligibilitate pentru tratament.

Tabel 49. Sanatatea mintala (L0-L1)

Pacientii lotului 1, inainte de initierea terapiei interferon free, afirma o atitudine negative si un status global al sanatatii mintale deteriorat,precum si insatisfactie legata de evolutia bolii hepatice cronice, comparative cu perioada dupa efectuarea terapiei interferon free, cu evidentierea unor diferente statistice semnificative ( p < 0.0001).

Tabelul 50. Sanatatea mintala (L1-L1)

a.8. Chestionarul SF-36 comparatii interloturi

Analiza statistica a calitatii vietii (CV), pacientilor cu afectiuni hepatice cronice, L0 (lot control),respectiv L1 (lot studiu), evidentiaza o corelatie intens pozitiva (r = 0.9862,r2 = 0.9726, p < 0,0012), intre scalele chestionarului generic SF-36 obtinute la pacientii lotului de studiu (L1) care au beneficiat de terapia interferon free in comparatie cu pacientii lotului (L0),care nu au beneficiat de terapie antivirala,rezultate printr-un grad apreciabil de afectare a starii generale,precum si a vietii sociale,viata de familie, activitati profesionale si relatii interumane.

In ceea ce priveste impactul terapiei antivirale interferon free asupra calitatii vietii, pacientii care au beneficiat de terapia antivirala, prezinta o crestere marcata a increderii in sine,o crestere a sperantei de viata, satisfactie si multumire privind functia sociala, rolul emotional si sanatatea mentala.

Figura 67. Rezultatele Rezultatele scorului SF-36 calculat pentru Lotul 0 (control) si Lotul 1 (studiu post-terapie interferon free)

Legenda: PF-functie fizica;PR-rol fizic;BP-durere somatica;GH-sanatate generala;VT-vitalitate;SF-functie sociala;ER-rol emotional;MH-sanatate mintala;PCS-sanatate fizica sumara;MCS-sanatate mintala sumara.

Tabel 51. Profilul calitatii vietii la pacientii tratati interferon free din lotul de studiu(L1) raportat la pacientii care nu au beneficiat de terapie antivirala (L0).

Din analiza statistica a datelor respondentilor rezulta ca exista diferente semnificative (p < 0,005), intre scalele chestionarului generic SF-36 pentru pacientii lotului de studiu care au beneficiat de terapia interferon free in comparatie cu lotul control, care nu au indeplinit criteriile de eligibilitate,rezultand pentru acesti pacienti o afectare apreciabila a starii generale de sanatate, a vietii de familie, viata sociala, afectarea activitatii profesionale de zi cu zi.

Starea globala de sanatate a pacientilor care nu au beneficiat de terapia interferon free este profund deteriorata comparativ cu pacientii care au efectuat terapia interferon free (p < 0,001) ceea ce indica faptul ca alegerea schemei terapeutice optime, interferon free, influenteaza pozitiv profilul calitatii vietii pacientilor cu afectiuni hepatice cronice.

b.Chestionarul SF – LDQOL de evaluare a calitatii vietii

Rezultatele scorurilor de calitate a vietii SF-LDQOL (simptome legate de boala hepatica, consecintele bolii hepatice,concentrarea si memoria,stigma bolii hepatice), permit realizarea unei imagini de ansamblu asupra modului in care pacientii cu afectiuni hepatice cronice percep si reusesc sa-si evalueze calitatea vietii precum si modul in care stigma bolii hepatice reuseste sau nu sa altereze semnificativ calitatea vietii.

b.1. Simptome legate de boala hepatica.

Pentru simptomele legate de boala hepatica in general ( durere, modificari ale gustului, singerari gingivale,greata sau varsaturi, dispnee), rezultatele statistice pe loturile studiate, evidentiaza diferente semnificative ( p < 0,0001), pacientii care nu au beneficiat de terapie antivirala au afirmat prezenta durerilor predominent abdominale cu o frecventa cuprinsa intre 2-3 zile / saptamana, gingivoragii, greata si edeme gambiere cu o frecventa de mai putin de 1 zi / santamana.Pacientii care au finalizat terapia interferon free nu au prezentat nici unul din simptomele generale descrise, dupa finalizarea terapiei.

Tabel 51. Simptome legate de boala hepatica (L0 – L1)

Pentru pacientii lotului L1, inainte de efectuarea terapiei interferon free, simptomele legate de boala hepatica,au fost prezente cu intensitate moderata – severa, ulterior dupa finalizarea terapiei antivirale simptomele legate de boala hepatica sau diminuat pana la disparitie completa,cu evidentierea unor diferente semnificative statistic ( p < 0.0001).

Tabelul 52. Simptomele legate de boala hepatica (L1 – L1)

b.2. Consecintele bolii hepatice

Din punctul de vedere al impactului pe care boala hepatica cronica il determina asupra calitatii vietii se evidentiaza diferente semnificative (p<0,0001) intre cele doua loturi de respondenti, terapia interferon free aduce beneficii importante, pozitive asupra calitatii vietii pacientilor care au beneficiat de tratament, comparativ cu impactul negativ determinat de neefectuarea terapiei antivirale.

Tabel 53. Consecintele bolii hepatice(L0 – L1)

Pentru pacientii lotului 1, inainte de efectuarea terapiei interferon free, boala hepatica cronica influenteaza negativ calitatea vietii pacientilor, comparativ cu perioada dupa efectuarea terapiei antivirale, cu diferente semnificative statistic ( p < 0.0001).

Tabel 54. Consecintele bolii hepatice (L1 – L1)

b.3. Concentrarea si memoria

Analiza statistica a datelor evidentiaza diferente semnificative in ceea ce priveste concentrarea si memoria, raportate la loturile studiate (p < 0.009), pacientii care au finalizat terapia interferon free (L1), nu au prezentat modificari la nivel de concentrare si memorie,comparativ cu pacientii care nu au beneficiat de terapia antivirala (L0), care afirma dificultati de concentrare si gandire, tulburari de memorie usoare fara a preciza insa relatia directa cu afectiunea hepatica cronica.

Tabel 53. Concentrarea si memoria (L0-L1)

Pacientii lotului L1, inainte de efectuarea terapiei interferon free, afirma tulburari de concentrare, tulburari de memorie usoare,considerate de respondent fara legatura cu boala hepatica cronica, analiza statistica evidentiaza diferente semnificative ( p < 0.0001).

Tabelul 54. Concentrarea si memoria (L1-L1)

b.4. Probleme cauzate de boala hepatica

Boala hepatica cronica cauzeaza frecvent dizabilitati ( afectarea efectuarii activitatilor obisnuite casnice,curatenie,lucrul in curte, actiuni de intretinere a casei,capacitatea de a calatori, precum si necesitatea administrarii zilnice pe termen lung a medicatiei proprii afectiunilor asociate cronice ).

Din acest punct de vedere, analiza statistica la nivelul loturilor L0 si L1,a evidentiat diferente semnificative ( p < 0.0001) pacientii care au beneficiat de terapia interferon free,afirma o afectare minima a capacitatii de a efectua activitati casnice obisnuite,fara afectarea capacitatii de a calatori, comparativ cu pacientii care nu au beneficiat de terapia antivirala care relateaza probleme importante legate de boala hepatica cu afectarea moderat – severa a capacitatii de efort privind efectuarea activitatilor casnice de zi cu zi, precum si a celor de intretinere a casei dar si capacitatea de a calatori, de asemenea si datorita necesitatii de a-si administra medicatia necesara pentru afectiunea cronica dar si cele asociate bolii hepatice cronice.

Tabel 55. Probleme cauzate de boala hepatica (L1-L1)

Problemele legate de boala hepatica si anume:efectuarea activitatilor obisnuite casnice, capacitatea de a calatori, administrarea zilnica pe termen lung a medicatiei pentru afectiunile cronice, sunt frecvente la pacientii lotului L1, inainte de efectuarea terapiei interferon free, comparativ cu perioada dupa terapie, analiza statistica evidentiaza diferente semnificative ( p < 0.0001).

Tabel 56. Problemele legate de boala hepatica cronica (L1 – L1)

b.5. Somnul

Somnul are un rol vital pentru sanatatea fiecarui individ,influentand calitatea vietii, in special pentru pacientii cu afectiuni hepatice cronice. Dimensiunile calitatii vietii din punct de vedere al somnului si a calitatii acestuia,( a fost dificil sa stati treaz in timpul zilei?, ati adormit in timpul zilei ?,ati dormit suficient,atat cat ati avut nevoie?,ati dormit suficient cat sa va simtiti odihnit dimineata la trezire?, v-ati simtit sau ati fost somnoros in timpul zilei? ), au fost evaluate de catre pacientii loturilor L0 si L1 astfel : pacientii lotului L1 ( studiu ),care au beneficiat de terapia interferon free, au afirmat ca nu au prezentat tulburari de somn sau tulburari privind calitatea somnului,comparativ cu pacientii lotului L0 ( control ),care nu au beneficiat de terapie antivirala, au prezentat tulburari de somn in special in legatura cu calitatea acestuia,rezultand diferente semnificative statistic intre cele doua loturi ( p < 0.00906 ).

Tabel 57. Somnul ( L0 – L1 )

Pacientii lotului de studiu L1, inainte de efectuarea terapiei interferon free, afirma tulburari de somn descrise prin dificultatea de a adormi, sau simtit somnorosi pe timpul zilei foarte frecvent,ulterior dupa finalizarea terapiei aceste tulburari sau diminuat pana la disparitie completa, analiza statistica a datelor evidentiaza diferente semnificative statistic (p < 0.0804).

Tabel 58. Somnul ( L1 – L1 )

b.6. Izolarea

Starea de singuratate, izolarea, este deseori frecventa la pacientii cu afectiuni cronice, hepatice sau afectiuni asociate.Este importanta perceptia pacientului din acest punct de vedere ( ati simtit lipsa de companie?,ati simtit ca nu aveti pe nimeni alaturi cu care sa comunicati?, v-ati simtit parasit?, v-ati simtit izolat de ceilalti?, ati fost in stare sa gasiti companie atunci cand ati dorit?) astfel analiza statistica a raspunsurilor pacientilor din loturile L0 si L1 a evidentiat diferente semnificative statistic ( p < 0.00466) pentru pacientii lotului L1 ( de studiu ),care au efectuat terapia interferon free, afirmand o imbunatatire a calitatii vietii in ceea ce priveste increderea in propria persoana,fara a simti stare de singuratate si izolare, comparativ cu pacientii lotului L0(control) care nu au beneficiat de terapia antivirala, acestia afirma prezenta deseori a starii de singuratate si izolare.

Tabel 59. Izolarea (L1-L1)

Pacientii lotului de studiu L1, inainte de efectuarea terapiei interferon free, afirma prezenta frecventa a starii de singuratate si izolare, perceputa prin lipsa de companie,lipsa de comunicare,comparativ cu finalizarea terapiei cand a crescut foarte mult increderea in sine si totodata in perceptia asupra propriei persoane, tendinta de comunicare si cresterea posibilitatilor propria de a comunica cu cei din anturajul propriu si cu cei din exterior. Datele statistice evidentiaza diferente semnificative ( p < 0.0001).

Tabel 60. Izolarea ( L1 – L1)

b.7. Speranta de viata

Speranta de viata a pacientilor cu afectiuni hepatice cronice este redusa,in functie de stadiul evolutiv al bolii si de prezenta sau nu a complicatiilor.

Este importanta perceptia " sperantei de viata " din punctul de vedere al pacientului cu boala hepatica cronica, tratat si netratat cu noua terapie interferon freee.

Dimensiunile calitatii vietii din punct de vedere al "sperantei de viata"( in prezent aveti mai putine planuri de viitor decat inainte de a fi diagnosticat cu boala de ficat?, am mare incredere in viitor, viitorul meu imi pare sumbru ), au fost evaluate de pacientii loturilor L0 si L1 astfel:pacientii lotului L0 (control),care nu au beneficiat de terapie antivirala, afirma ca au mai putine planuri de viitor datorita afectiunii hepatice cronice, nu au incredere in viitor acesta le pare sumbru, comparativ cu pacientii lotului L1 ( studiu ), care au finalizat terapia interferon free, acestia afirma ca isi fac planuri pentru viitor avand incredere in acesta, viitorul nu le pare a fi sumbru, toate acestea increderii date de rezultatul final al terapiei antivirale interferon free.

Rezultatele statistice sunt inalt semnificative ( p < 0.0001 ).

Tabel 61. Speranta de viata (L0 – L1)

Pacientii lotului de studiu L1, inainte de efectuarea terapiei interferon free, dimensiunile calitatii vietii din punct de vedere al "sperantei de viata" afirma aveau mai putine planuri de viitor datorita bolii hepatice cronice, lipsa increderii in viitor, pe care il vedeau sumbru, comparativ cu perioada dupa finalizarea terapiei interferon free, cand datorita rezultatelor terapiei,a crescut si increderea in viitorul propriu, au inceput sa – si faca planuri de viitor, iar datele statistice,evidentiaza diferente semnificative ( p < 0.0001).

Tabel 62. Speranta de viata ( L1 – L1 )

b.8. Stigma bolii hepatice

Stigmatizarea bolii hepatice influenteaza negativ calitatea vietii pacientilor cu afectiuni cronice hepatice prin impactul pe care aceasta il are asupra sanatatii mintale, crescand riscul de depresie sau /si anxietate datorita privatiunilor la care acesta este supus, determinand un discomfort psiho-somatic la care se adauga personalitatea fiecarui individ, modul in care acesta isi accepta statutul si rolul in societate, cu implicații în inserția sa familială și socio-profesională.

Dimensiunile calitatii vietii din acest punct de vedere al " stigmei bolii hepatice " ( jena fata de aspectul propriu in public, idea ca unele persoane nu se simt confortabil in preajma mea din cauza bolii mele de ficat, din cauza bolii de ficat ma simt defectuos si incomplet, unele persoane ma evita din cauza bolii de ficat pe care o am ), a fost evaluata de pacietii loturilor L0 si L1 astfel: pacientii care au finalizat terapia interferon free au precizat ca sunt oarecum de acord cu "stigmele bolii hepatice " comparativ cu pacientii care nu au beneficiat de terapia interferon free si care relateaza ca sunt de acord in totalitate cu "stigmele bolii hepatice",analiza statistica a datelor evidentiaza diferente semnificative statistic intre cele 2 loturi.

Tabel 63. Stigma bolii hepatice ( L0 – L1 )

Pentru pacientii lotului de studio L1, inainte de efectuarea terapiei interferon free, dimensiunile calitatii vietii din punct de vedere al "stigmei bolii hepatice" pacientii relateaza ca au simtit jena de propria persoana in public, au prezentat ideea ca persoanele nu se simt confortabil in preajma lor datorita bolii hepatice cronice, ca unele persoane le evita, dar dupa terapie antivirala aceste "stigma ale bolii hepatice " au disparut complet.Datele statistice evidentiaza diferente semnificative ( p < 0.0001).

Tabel 64. Stigma bolii hepatice ( L0 – L1 )

b.9. Functia / Problemele sexuale

In ciuda succesului terapiei interferon free,functia sexuala ramane afectata pentru pacientii care au beneficiat de terapia antivirala, lotul 1 ( studiu ) dar si la pacientii care nu au efectuat tratamentul antiviral, datele statistice nu evidentiaza diferente semnificative( p < 0.97606 ),intre cele doua loturi din acest punct de vedere.

Tabel 65. Functia sexuala ( L0 – L1)

Pacientii lotului de studiu L1, inainte de efectuarea terapiei antivirale, afirmau o functie / activitate sexuala afectata, situatie mentinuta si dupa finalizarea terapiei interferon free, analiza statistica nu evidentiaza diferente semnificative ( p < 0.8493).

Tabel 66. Functia sexuala (L1 – L1)

b.10. Influenta terapiei antivirale asupra calitatii vietii

Nivelul calitatii vietii este unul din rezultatele asteptate pentru evaluarea eficacitatii terapeutice. Analizele datelor obtinute la finalul terapiei antivirale interferon free si la 3 luni post-terapie au demonstrat un RVS de 100% cu reactii adverse minime, precum si cresterea calitatii vietii pacientilor tratati demonstrata prin chestionarul SF – LDQOL.

Pentru pacientii lotului L0 ( studiu ), care au beneficiat de terapia interferon free, impactul tratamentului antiviral este incontestabil. Modificarile statistic semnificative ale scorurilor subdomeniilor chestionarului SF-36, aduc beneficia considerabile evolutiei bolii hepatice si implicit calitatii vietii pacientilor tratati.La acesti pacienti s-a inregistrat o imbunatatire semnificativa statistica a scorului SF-LDQOL.

Rezultatele indica faptul ca pacientii care au beneficiat de terapia interferon free, devin constienti de faptul ca problemele legate de boala sunt rezolvabile. Analiza datelor obtinute arata ca acesti pacienti devin mai comunicativi, sunt interesati de eficienta tratamentului administrat, de factorii care amelioreaza dezechilibrul sufletesc, influentand pozitiv calitatea vietii.

Comparatiile intre loturile L0 si L1 arata ca, calitatea vietii este superioara la pacientii care au beneficiat de terapie interferon free in comparative cu pacientii care nu au urmat tratament antiviral si au urmat doar medicatie simptomatica non – antivirala.

Tabel 67. Influenta terapiei antivirale asupra calitatii vietii (L0 – L1)

Terapia antivirala a influentat pozitiv calitatea vietii pacientilor lotului de studiu L1, date care rezulta din analiza statistica, inainte si dupa efectuarea tratamentului antiviral, cu diferente semnificative ( p < 0.0001).

Tabelul 68. Influenta terapiei antivirale asupra calitatii vietii (L1 – L1)

6.2. Concluzii si Discutii

1. Rezultatele obtinute la finalul terapiei antivirale pentru pacientii lotului 1(30 pacienti) se evidentiaza o ameliorare semnificativa a calitatii vietii doar 3 pacienti ( 10% ± 5,74 ) au prezentat o afectare moderata a calitatii vietii ( scor 36-70 puncte ) si 27 pacienti ( 90% ± 5,25%) prezentand afectare usoara a calitatii vietii (scor 71 – 100 puncte), cu diferente semnificative (p < 0,001) comparativ cu perioada preterapie cand pacientii au afirmat o afectare severa a calitatii vietii (scor 0 – 35 puncte) 25 pacienti (83,3% ± 3,63) si doar 5 pacienti (16,6% ± 6,67) au prezentat afectare moderata a calitatii vietii ( scor 36 – 70 puncte).

2. In aceeasi perioada pentru lotul L0 ( control, 92 pacienti ), evaluarea calitatii vietii a aratat o afectare severa ( scor 0 – 35 puncte ) pentru 67 pacienti ( 72,8% ± 5,24 ), doar 25 pacienti (27,2% ± 6,99) prezentand afectare moderata a calitatii vietii, diferentele fiind considerate semnificative statistic ( p < 0,001 ).

3. Pentru pacientii lotului L0 ( control ), rezultatele studiului evidentiaza urmatoarele aspect patologice: depresie cauzata de incertitudinea in viitor (73,9%),anxietate legata de evolutia bolii hepatice (78,2%), lipsa de speranta in legatura cu viitorul tradusa prin izolare (66,3%),insingurare (54,3%),degradarea increderii in sine (83,6%), iar din punct de vedere social, limitarea capacitatii de munca (81,5%) precum si lipsa stisfacerii nevoilor de ordin psihologic si fizic (95,6%).

4. Pentru pacientii lotului L1 ( studiu ), rezultatele studiului nostru evidentiaza urmatoarele aspect patologice : depresie cauzata de incertitudinea in viitor (73,3%) anxietate legata de evolutia bolii hepatice la (76,6%), lipsa de speranta in legatura cu viitorul tradusa prin izolare(66,6%), insingurarea (33,3%), degradarea increderii in sine (86,6%), iar din punct de vedere social, limitarea capacitatii de munca (90%), lipsa satisfacerii nevoilor de ordin psihologic si fizic (93,3%).

5. Intre cele doua loturi L0 si L1 raportul de analiza nu a evidentiat diferente semnificative statistic (p < 0,34), deoarece pentru ambele loturi, chestionarea s-a efectuat la pacienti care nu au beneficiat de terapia interferon free.

6. Chestionarul SF-36 de analiza a calitatii vietii evidentiaza o corelatie intens pozitiva intre scalele chestionarului generic ( r = 0,9862, r2 = 0,9726, p < 0,0012 ) pentru pacientii care au beneficiat de terapia interferon free in comparatie cu pacientii lotului L0, fara terapie antivirala,rezultand un grad inalt de afectare a starii generale, a vietii sociale, viata de familie, activitati profesionale si relatii interumane.

7. Impactul terapiei antivirale asupra calitatii vietii prezinta o crestere marcata a increderii in sine, o crestere a sperantei de viata, satisfactie si multumire privind functia sociala,rolul emotional si sanatatea mentala.

8. Dimensiunile calitatii vietii evaluate prin chestionarul SF – LDQOL ( simptome legate de boala hepatica, consecintele bolii hepatice, concentrarea si memoria, stigma bolii hepatice, somnul, izolarea,speranta de viata, functia sexuala/activitatea sexuala ),au prezentat o imbunatatire semnificativa la pacientii care au beneficiat de terapia interferon free comparativ cu pacietii care nu au fost tratati cu terapie antivirala, evaluarea statistiva a evidentiat diferente semnificative ( p < 0,0001),cu o singura precizare si anume aceea ca in privinta functiei sexuale nu s-au relatat diferente statistice ( p < 0,097606).

9. Terapia antivirala interferon free creste semnificativ calitatea vietii pacientilor cu afectiuni hepatice cronice demonstrate prin imbunatatirea semnificativa statistic a scorului SF-LDQOL.

10. Rezultatele studiului nostru indica faptul ca, pacientii care au beneficiat de terapia antivirala interferon free devin constienti de faptul ca problemele legate de boala hepatica cronica sunt rezolvabile, influentand pozitiv calitatea vietii.

CAPITOLUL VII

CONCLUZII GENERALE SI PERSPECTIVE ALE CERCETARII

Studiul prezent isi justifica utilitatea datorita incidentei in crestere a infectiei cronice VHC, in plan global dar mai ales pentru regiunea Europa de Sud – Est, zona geografica careia ii apartine si tara noastra, scopul studiului fiind demonstrarea eficientei si tolerabilitatii DAAs, de la primele clase de antivirale cu actiune directa pana la noile generatii utile in obtinerea unui SVR de 100% cu reactii adverse minime.

Hepatita cronica virala C este o afectiune cu implicatii socio-economice importante, terapia cu DAAs determina o ameliorare a morbiditatii si mortalitatii secundare, prin adoptarea unui protocol terapeutic standardizat accesibil pentru pacientii cu afectiuni hepatice cronice.

Studiile epidemiologice indica o predominenta a virusului hepatitis C la sexul masculin 272 in studiul meu datele obtinute sunt in concordanta cu cele din literature de specialitate, in cazul pacientilor loturilor A unde procentul obtinut a fost de 65,2% pentru genul masculin, precum si pentru pacientii lotului C, cu un procent pentru genul masculin de 56,5 %.

De remarcat este faptul ca varsta pacientilor la diagnostic precum si a pacientilor tratati a inregistrat o scadere semnificativa de-a lungul anilor de studiu.Varsta medie in studiul meu a fost de 48 ani pentru lotul A, 51 ani pentru lotul B si 56 ani pentru lotul C (control), remarcandu-se o predominenta a grupei de varsta 50 – 59 ani, pentru toate cele trei loturi din studiu.

Romania are o prevalenta ridicata pentru infectia cu virusul HVC, cu o prevalenta generala de 3,23 % in randul populatiei adulte si diferente semnificative intre zonele urbane si rurale 260,261 pentru pacientii din studiul nostrum se evidentiaza o predominenta a mediului de provenienta urban, pentru toate cele trei loturi din studiu, aceasta diferenta urban / rural poate fi explicate prin accesul mai facil al pacientilor din aceste zone la mijloacele de comunicare, posibilitatile de investigare, diagnostic si tratament. Accesul la informatia medicala a justificat predominenta pacientilor tineri din mediul urban, diagnosticati cu virusul hepatitic C, situatie intalnita frecvent si in literatura de specialitate.

Din punct de vedere al mediului de provenienta, varsta si gen, se evidentiaza o predominenta a mediului de provenienta urban,gen masculin pentru grupa de varsta 40 – 49 ani, in cazul lotului de studiu A, mediul de provenienta urban, genul feminin cu o predominenta a grupei de varsta 50 – 59 ani, pentru lotul B, iar pentru lotul de control C, se remarca o predominenta a mediului de provenienta rural cu predominenta genului feminin si grupa de varsta 50 – 59 ani,diferentele fiind semnificative statistic din acest punct de vedere pentru loturile studiate.

Deoarece principala complicatie pe termen lung este ciroza hepatica, gradul fibrozei hepatice este considerat un marker important al evolutiei bolii hepatice cronice.

In studiul meu, distributia pacientilor in functie de gradul fibrozei a evidentiat o predominenta a fibrozei F3, pentru loturile de studiu A si B, iar pentru lotul C (control), a predominat fibroza F1, urmata de fibroza F1 – F2.

Din punct de vedere al impartirii pacientilor in naivi (fara tratament anterior) si experimentati (tratati anterior cu PegINF ± Ribavirina, fiind null responder sau partial responder), pacientii din loturile studiului meu, au fost : experimentati 18 pacienti (81,2%) pentru lotul A ( PegINF ± Ribavirina si DAAs Telaprevir), naivi 32 pacienti (61,5%) respectiv 55 pacienti (60%) pentru loturile B si C. Prezenta in numar din ce in ce mai mare a pacientilor naivi, care nu au urmat anterior terapie antivirala, cu/si fara raspuns terapeutic, poate fi explicata prin cresterea numarului pacientilor cu HVC diagnosticati la un moment dat dar fara acces la tratament.

Studiile efectuate evidentiaza o prevalenta de 99,6% pentru genotipul 1b la pacientii cu fibroza avansata in Romania 263.Genotiparea s-a efectuat in studiul nostru la pacientii lotului A care au beneficiat de tripla terapie cu PegINF ± Ribavirina si DAAs ( inhibitor de proteaza de prima generatie NS3/4A), confirmandu-se datele studiilor si anume frecventa genotipului 1b.

Viremia (ARN -VHC) s-a efectuat la toti pacientii astfel : pacientii lotului A au prezentat o valoare ARN-VHC > 10.000 UI/ML,in timp de pacientii lotului B, au prezentat la initiere terapie o valoare a ARN-VHC > 600.000 UI/ML in procent de 65,4% iar pacientii lotului C (control) au prezentat o valoare a ARN-VHC < 600.000 UI/ML, in acest caz valoarea viremiei poate fi corelata cu gradul fibrozei hepatice ( F1,F1-F2).

Tripla terapie adaugata terapiei standard a determinat cresterea ratei raspunsului virusologic sustinut (SVR) la 83,3% in timp ce standardul anterior de tratament ( PegINF- ± Ribavirina) a dererminat un raspuns viral sustinut (SVR) de numai 40-50%.

La momentul initierii studiului nostru tripla terapie a fost considerata standardul de tratament pentru pacientii cu hepatita cronica virala C, in ciuda diverselor reactii adverse inregistrate, dar ratele ridicate de raspuns viral sustinut justificau utilizarea acestei scheme de tratament.

Tolerabilitatea triplei terapii a fost variabila,cea mai frecventa reactie adversa fiind anemia 70,8%, predominand forma moderata (Hb = 9,99 – 9,9g/dl), 24% din pacienti au prezentat anemie severa cu valoarea Hb = 7,00 – 8,9g/dl, un singur pacient cu o valoare a Hb = 7,5 g/dl a necesitat reducerea dozei de Ribavirina la 600 mg/ zi precum si transfuzie de sange izogrup izoRh; trombocitopenia este urmatoarea reactie adversa prezenta la 58,3% din pacienti cu predominenta formei moderate fara a necesita intreruperea terapiei; leucopenia prezenta la 41,6% din pacienti cu predominenta formei moderate; alte reactii adverse in ordimea frecventei fiind, hiperuricemia 33,3%,hipocalcemia 16,6%,scadere ponderala usoara 16,6%, prurit anal 16,6% si hiperbilirubinemia 12,5%, fara a determina intreruperea terapiei sau modificari ale schemei terapeutice.

Tripla terapie a avut insa o durata de viata scurta de la lansare pana la momentul cand nu a mai fost recomandata atat de catre Asociatia Europeana pentru studiul ficatului (EASL) cat si de Asociatia Americana pentru studiul bolilor ficatului (AASLD) in 2014, in principal datorita aparitiei noilor molecule de DAAs extrem de eficiente si sigure, motiv pentru care am continuat studiul pentru a dovedi eficienta noilor terapii combinatii de DAAs dar si pentru a demonstra influenta terapiei asupra calitatii vietii pacientilor cu afectiuni hepatice cronice.

Astfel studiul a continuat cu evaluarea si includerea la tratamentul antiviral interferon free a unui nr de 52 pacienti care au beneficiat de terapia cu combinatii de antivirale cu actiune directa Viekirax(Ombitasvir 12,5mg/Paritaprevir 75mg/Ritonavir 50 mg) in doza unica dupa masa dimineata) si Exviera(Dasabuvir 250 mg) administrare la 12 ore dupa mese, durata tratamentului a fost de 12 saptamani (84 zile). S-a efectuat determinarea incarcaturii virale pentru toti pacientii la sfarsitul tratamentului ( zi 85-91) respectiv la 12 saptamani de la finalizarea terapiei cu SVR 100% tolerabilitate buna, reactiile adverse au fost minime fara a necesita intreruperea terapiei.

Am continuat ulterior studiul considerand utila evaluarea pacientilor care au efectuat terapia interferon free,din punct de vedere al influentei tratamentului asupra calitatii vietii pacientilor, folosind pentru comparatie lotul L0 (control, 92 pacienti) ce a inclus pacientii care au fost investigati dar nu au indeplinit criteriile de eligibilitate pentru terapie.

Calitatea vietii in legatura cu sanatatea este un nou concept cu o multitudine de definitii, care incorporeaza aspect pozitive si negative,ale "starii de bine"si ale vietii individului.Boala hepatica cronica are impact important asupra calitatii vietii pacientului, caracteristicele socio-demografice fiind influentate de evolutia clinica, rata complicatiilor si mortalitatea care cresc direct proportional cu complexitatea leziunilor hepatice si sunt reprezentate de : dizabilitate functionala hepatica (morbiditate,invaliditate,mortalitate,insertie sociala,dezvoltare psiho-somatica.Acesti indicatori asociati cu indicatorii ce se refera la conditiile de munca (viata,conditii de lucru, nivelul educational, starea de sanatate a populatiei),caracterizeaza speranta de viata si durata de supravietuire) 275,280,281.

Pentru evaluarea calitatii vietii pacientilor studiului nostru am utilizat chestionarul SF-LDQOL forma scurta, (cu acordul autorului acestuia Dr Eugeniu Darii), este un chestionar usor de utilizat in practica avand un nivel inalt de sensibilitate si specificitate,are calitati psihometrice bune validate in diverse studii internationale.

Utilizand acest chestionar au fost evaluate componentele calitatii vietii in legatura cu sanatatea si anume:"simptomele bolii hepatice","consecintele bolii hepatice" si "problemele legate de boala". Pentru ultimul aspect itemii si scalele din acest chestionar au fost usor de aplicat pentru pacientii nostri, pentru toate grupele de varsta si cel mai important a putut fi aplicat atat pre-terapeutic cat si post-terapeutic, oferind date comparative importante asupra calitatii vietii inainte si dupa efectuarea terapiei interferon free dar si evaluarea calitatii vietii pacientilor cu afectiuni hepatice cronice netratati antiviral.

Studiul actual a reprezentat o evaluare complexa din punct de vedere observational,clinic – sociologic a calitatii vietii pacientilor cu afectiuni hepatice cronice fiind structurat pe mai multe etape ce include stabilirea loturilor de pacienti, colectarea si interpretarea datelor. Chestionarele utilizate pentru evaluarea pacientilor au inclus SF-36 si SF-LDQOL. Etapele de monitorizare si evaluare a CV s-au efectuat la momentul initierii terapiei antivirale,la finalul saptamanii a -12-a de tratament(zi 85-91),pentru pacientii care au beneficiat de terapia interferon free iar pentru lotul C (control) evaluarea prin chestionare privind calitatea vietii s-a efectuat la momentul la care pacientul s-a prezentat pentru evaluare clinico-biologica a bolii hepatice cronice.

Chestionarul SF-36 de analiza a calitatii vietii evidentiaza o corelatie intens pozitiva intre scalele chestionarului generic (r = 0,9862, r2= 0,9726, p < 0,0012), pentru pacientii care au beneficiat de terapia interferon free,comparativ cu pacientii lotului L0 (control), fara tratament rezultand un grad inalt de afectare a starii generale,a vietii sociale,viata de familie,activitati profesionale si relatii interumane.

Dimensiunile calitatii vietii evaluate prin chestionarul SF-LDQOL (simptomele legate de boala hepatica, consecintele bolii hepatice, concentrarea si memoria, stigma bolii hepatice, somnul, izolarea, speranta de viata, functia sexuala/activitatea sexuala) au prezentat o imbunatatire semnificativa la pacientii care au efectuat terapia interferon free ( pentru acesti pacienti evaluarea s-a efectuat inainte si dupa efectuarea tratamentului), comparativ cu pacientii lotului C (control),care au fost evaluati dar nu au efectuat tratamentul deoarece nu au indeplinit criteriile de eligibilitate, evidentiindu-se diferente semnificative statistic (p < 0,0001), fapt ce se traduce prin cresterea calitatii vietii pacientilor cu afectiuni hepatice cronice, care beneficiaza de terapie antivirala interferon free, pacientii care nu au efectuat tratamentul afirmand o calitate a vietii mult afectata din punct de vedere al tuturor dimensiunilor chestionarului SF-LDQOL, cu o singura precizare si anume, din punct de vedere al dimensiunii functiei sexuale/activitate sexuala, nu s-au relatat diferente semnificative intre cele 2 loturi L0 si L1( p < 0,097).

Importanta implicatiilor studiului calitatii vietii pacientilor cu afectiuni hepatice cronice sunt relevante atat pentru pacientii care au beneficiat de terapia interferon free cat si pentru pacientii care nu au beneficiat de tratament privite din prisma implicatiilor pozitive pentru pacientii tratati dar si a implicatiilor negative asupra calitatii vietii pacientilor netratati, necesitand cresterea accesului pacientilor la noile terapii si alegerea schemei terapeutice individualizate fiecarui pacient tinand cont de eficienta si tolerabilitate.

Infectia cronica virala C trebuie abordata ca o problema de sanatate publica atat la nivel mondial cat si national,afectand preponderent persoanele de varsta medie,active in plan social cat si profesional,determinand o implicare deosebita din partea specialistilor, necesitand o colaborare interdisciplinara eficienta cu scopul optimizarii terapiei si mentinerea permanenta in balanta a echilibrului cost-eficienta.

BIBLIOGRAFIE

1. Seef LB.Natural history of chronic hepatitis C. Hepatology.2002;36(suppl 1):S35–S46. [PubMed]

2. KimWR.The burden of hepatitis C in the United States.Hepatology. 2002;36(suppl 1):S30–S34. [PubMed]

3. Seeff L, Miller R, Rabkuie C. 45-years follow-up hepatitis C virus infection in healthy young adults. Ann Intern Med 2000; 132: 105-111.

4. Rodger A, Roberts S, Laningan A. Assessment of long-term outcomes of commune acquired hepatitis C infection in a cohort with sera stored from 1971-1975. Hepatology 2000; 32: 582-587.

5. Freeman A, Doore JG, Law MG. Estimating progression to cirrhosis in chronic hepatitis C virus infection. Hepatology 2001. 34:809-816.

6. Chopra S. Clinical features and natural history of hepatitis C virus infection. Up To Date 2006, 14.1.

7. Grigorescu M. Hepatite cronice. (ed). In: Tratat de hepatologie. Bucuresti. Ed Nationala Medicala. 2004: 357-411

8. Enonymous.Hepatitis C:global prevalence.Weekly Epidemiol Record 1997;72:341-344

9. Memon MI,Memon MA.Hepatitis: an epidemiological review.J Virol Hepatitis 2002;9: 84-100.

10. Roudot-Thoraval F,. Evolution des characteristiques epidemiologiques de l’hepatite C. Gastroenerol clin Biol 2002; 26: B138-B143.

11.http://wwwnc.cdc.gov/travel/images/maps3-5-prevalence-chronic-hepatitis clarge.png

12. http://worldhepatitisday.org/en/about-us.

13.http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/sexually-transmitedinfectionsHIV-AIDS-blood-borne-annual-epi-report-2014.pdf

14. Mercadier A, Charpentier F, Chaboud J et al. Transfusion sanguine, débats d’actualité 2003. Hematol 2003. 9(3):250-264.

15. Roudot-Thoraval F. Place des hepatites nosocomiales dans l’infection a VHC. Ann Biol 2001 ; 59(5) : 9-11.

16. Mitsui T, Iwano K, Masuko K, et al. Hepatitis C virus infection in medical personel after needlestick accident. Hepatology 2002. 166:1109.

17. Akahane Y, Aikawa T, Sugai Y, et al. Transmission of HCV between spouses. Lancet 1992. 339:1059-1960.

18. Conte D, Fraquella M, Prati D, et al. Prevalence and clinical course of HCV infection and rate of HCV vertical transmission in a cohort of 15.250 pregnant women. Hepatology 2000. 31:751.

19. Roberts E, Yeung L. Maternal infant transmission of HCV. Hepatology 2002. 36(5): S106-S113.

20. Wantier J, David B. Conséquences à moyen et long terme des transfusions. Hematol 2003. 9(5) : 419-423.

21. KhoKhar N, Alam A, Naz F. Risk factors for hepatitis C virus Infection in patients on long term hemodialysis. J Coll Physicians Surg Pak 2005; 15(6): 326-328.

22. Dhuméau D. L’hépatite C en France. Gastroenterol Clin Biol 2002. 26: B133-B137.

23. Heintges T, Wants J. Hepatitis C virus: epidemiology and transmission. Hepatology 1997; 26(3): 521-526.

24. Esteban J, Gomez J, Martell M, et al. Transmission of hepatitis C by a cardiac surgeon. N Engl J Med 1996; 334:555.

25. Liang T, Rehermann B, Seeff L, et al. Pathogenesis, Natural History, Treatment and Prevention of chronic hepatitis C. Ann Intern Med 2000. 132: 296-305.

26. Swan T, Raymond D. Hepatitis C virus and HIV/HCV coinfection: A critical review of research and treatment. Treatment Action Group, New York, 2004: 252-339.

27. Swan T, Tag’s hepatitis C and HIV/ HCV coinfection report. Vol I, 2002, 8-30.

28. Gordon S et al. The pathology of hepatitis C as a function of mode of transmission blood transfusion versus drug use. Hepatology 1993. 18: 1338-1343.

29. Dienstag J.Sexual and perinatal transmission of hepatitis C.Hepatology 1997. 26: S 66.

30. Seeff L. Natural history of hepatitis C. Hepatology 2002; 36: S35-S46.

31. Donahue J, Munoz A, Ness P, et al. The declining risk of post-transfusion hepatitis C virus infection. N Engl J Med 1992; 327:369.

32. Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, et al. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Scienc 1989; 165:244-359.

33. Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, et al. Hepatitis C virus is a distant relative of the flaviviruses and pestiviruses. In Proceeding of the 1989 Internationale Symposium of Viral hepatitis C, D and E 1991, Nihon University, Japan, 47-52.

34. Van Doorn LJ et al. Sequence evolution of the hypervariable region in the mutative envelope region E2/NS 1 of hepatitis C virus is correlated with specific humoral immune responses. J Viro11995; 69: 773-778.

35. Yuti N et al. Relation of disease activity during chronic hepatitis C infection to complexity of hypervariable region 1 quasispecies. Hepatology 1997; 25: 439-444.

36. Strain R, Brindeu I, Ursu C. Structura virusului hepatitic C. Hepatite cornice virale. Ed. Omnibooks 2001, 46-47.

37. Streinu Cercel A. Hepatita acuta virala C. In: Grigorescu M (ed). Tratat de hepatologie. Bucuresti. Ed Nationala Medicala. 2004: 346-353.

38. Hoofnagle JH, Heller T. Hepatitis C. Hepatology: A textbook of liver diseases. Philadelphia: Sounders WB, 2003: 1017-1062.

39. Zeuzem S et al. Viral kinetics in patients with chronic hepatitis C treated with standard or peginterferon alpha2a. Gastroenterology 2001; 120: 1438-1447.

40. Koizumi K, Enomoto N, Kurosaki M. Diversity of quasispecies in various disease stages of chronic hepatitis C infection and its significance in Interferon treatment. Hepatology 1995; 22(1): 30-35

41. Neumann AU et al. Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferon-a therapy. Science 1998; 282: 103-107.

42. Simmonds P, Bukh J, Combet C. Consensus proposal for a unified system of nomenclature of hepatitis C virus genotypes. Hepatology 2005; 42: 962-973

43. Dammacco F. The lymphoid system in hepatitis C infection. Semin Liv Dis 2000; 20: 143-157.

44. Guriev V. Evaluarea particularităților epidemiologice ale infecției HIV asociate cu hepatitele virale B și C. Teză de doctor în științe medicale. Chișinău, 2012.p116.

45. S.Octavian.Particularitati epidemiologice ale hepatitei virale C in grupurile cu risc sporit de infectare.Teza de doctor in stiinte medicale.Chisinau,2015.p 30.

46. Okada S et al. The degree of variability in the amino terminal region of the E2/NSI protein of hepatitis C virus correlates with responsiveness to interferon therapy in viremic patients. Hepatology 1992; 16: 619-624.

47. Sakamoto N et al. Comparison of the hypervariable region of hepatitis C virus genomes in plasma and liver. J Med Virol 1995; 46: 7-11.

48. Cabot B et al. Structure of replicating hepatitis C virus (HCY) quasispecies in the liver may not be reflected by analysis of circulating HCY virions. J Virol 1997; 71: 1732-1734.

49. Sakai, A, Kaneki, S, Honda, M, et al. Quasispecies of hepatitis C virus in serum and in three different parts of the liver in patients with chronic hepatitis. Hepatology 1999; 30:556.

50. Navas S et al. Genetic diversity and tissue compartmentalization of the hepatitis C virus genome in blood mononuclear cells, liver, and serum from chronic hepatitis C patients. J Virol1998; 72: 1640-1646.

51. Suzuki R, Sakamoto S, Tsutsumi T. Molecular determinants of subcellular localisation of hepatitis C virus core protein. J Virol 2005; 79: 1271-1281.

52. Smith DB, Bukh J, Kuiken C, Muerhoff AS, Rice CM, Stapleton JT,et al. Expanded classification of hepatitis C virus into 7 genotypes and 67 subtypes: updated criteria and genotype assignment Web resource.Hepatology 2014;59:318-327.

53. Smith DB, Pathirana S, Davidson F, Lawlor E, Power J, Yap PL,et al.The origin of hepatitis C virus genotypes. J Gen Virol 1997;78(Pt 2): 321-328.

54. Magiorkinis G , Magiorkinis E , Paraskevis D , Ho SY , Shapiro B , Pybus OG et al.The global spread of hepatitis C virus 1a and 1b: a phylodynamic and phylogeographic analysis. PLoS Med 2009;6:e1000198.

55. Simmonds P. The origin and evolution of hepatitis viruses in humans.J Gen Virol 2001;82:693-712.

56. Pybus OG , Barnes E , Taggart R , Lemey P , Markov PV , Rasachak B,et al. Genetic history of hepatitis C virus in East Asia. J Virol 2009;83: 1071-1082.

57. Murphy DG , Willems B , Deschenes M , Hilzenrat N , Mousseau R , Sabbah S. . Use of sequence analysis of the NS5B region for routine genotyping of hepatitis C virus with reference to C/E1 and 5’ untranslated region sequences. J Clin Microbiol 2007;45:1102-1112

58. Jane P, Messina, Isla Humphreys, Abraham Flaxman, Anthony Brown, Graham S,Cooke, Oliver G.,Pybus,Eleanor Barnes. Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes.Hepatology 2014; 61 : 77 – 87.

59. Murray CJ, Ezzati M, Flaxman AD, Lim S, Lozano R, Michaud C, et al. GBD 2010: design, definitions, and metrics. Lancet 2012;380:2063‐2066.

60. Shannon CE. A mathematical theory of communication. Bell Syst Tech J 1948;27:379‐423, 623‐656.

61. Organization WH. World Health Statistics Annex 1: Regional and income groupings. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2013.

62. Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes, Volume: 61, Issue: 1, Pages: 77-87, First published: 28 July 2014, DOI: (10.1002/hep.27259)

63. Lawitz E, Poordad FF, Pang PS, Hyland RH, Ding X, Mo H, et al. Sofosbuvir and ledipasvir fixed‐dose combination with and without ribavirin in treatment‐naive and previously treated patients with genotype 1 hepatitis C virus infection (LONESTAR): an open‐label, randomised, phase 2 trial. Lancet 2014;383:515‐523.

64. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez‐Torres M, Reddy KR, Hassanein T, Jacobson I, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014;370:211‐221.

65. Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, Yoshida EM, Rodriguez‐Torres M, Sulkowski MS, et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options. N Engl J Med 2013;368:1867‐1877.

66. Lawitz E, Mangia A, Wyles D, Rodriguez‐Torres M, Hassanein T, Gordon SC, et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013;368:1878‐1887.

67. McNally J. Safety and efficacy of sofosbuvir plus GS‐5816 with or without ribavirin in treatment‐naive subjects with chronic HCV infection. In: ClinicalTrials.gov, editor. NCT01858766: United States Food and Drug Administration; 2014.

68. Petruzziello A, Marigliano S, Loquercio G, Cacciapuoti C. Hepatitis C virus (HCV) genotypes distribution: an epidemiological up-date in Europe. Infectious Agents and Cancer. 2016;11:53. doi:10.1186/s13027-016-0099-0.

69. Alter H, Seeff L. Recovery, persistence and sequelae in hepatitis C infection, a perspective on long term outcome. Semin Liv Dis 2000; 20(1): 17-35.

70. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1415841/figure/F1/

71. Ioan Sporea,Adrian Goldis.Curs de gastroenterologie si Hepatologie. 2011: p 86

72. Zeuzem S, Hultcrantz R, Bourliere M et al. Peg-Interferon alfa-2b plus ribavirin.for treatment of chronic hepatitis C in previously untreated patients infected with HCV genotypes 2 or 3. J Hepatol 2004; 40: 993-999.

73. T, Ratziu V, Charlott F, et al. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronc hepatitis C. J Hepatol 2001; 34:730-739.

74. Tibbs CJ, Smith HM, The natural history and prognosis of viral hepatitis. Hepatitis C. London: Arnold, 2001: 49-56;

75. Chopra S. Clinical features and natural history of hepatitis C virus infection. Up To Date 2006, 14.1.

76. Barrett S, Kiernan N, Ryan E, et al. Intrahepatic C viral RNA status of polymerase chain reaction-negative individuals with histological changes in liver biopsy. Hepatology 2001; 33: 1496-1450.

77. Martinot-Peignoux M, Boyer N, Cazals-Hatem D, et al. Prospective study on anti-hepatitis C virus positive patients with persistently normal serum hepatitis c virus RNA. Hepatology 2001; 34:1000-1005.

78. Barrett S, Goh J, Coughlan B, et al. The natural course of hepatitis C virus infection after 22 years in a unique homogenous cohort: spontaneous viral clearance and chronic HCV infectio. Gut 2001. 49: 423-430.

79. Cramp M, Caruca P, Rasol S, et al. Hepatitis C virus (HCV) specific immune response in anti-HCV positive patients without hepatitis C viremia. Gut 1999. 44: 424-429.

80. Bacon BR. Treatment of patients with hepatitis C and normal serum aminotransferase.Hepatology 2002; 36:S179-S184.

81. Hoofnagle JH, Heler T,Hepatitis C.In Zachim D,Boier Th D (eds).Hepatology.A textbook of liver disease.Philadelphia: Saunders 2003: 1017-1062.

82. Alberti A, Benvegnu L.Management of hepatitis C. J Hepatology 2003;38: S104-S118.

83. Wiese M, Berr F, Lafrenz M, Porst H, Oesen U. Low frequency of cirrhosis in a hepatitis C (genotype 1b) single-source outbreak in Germany: a 20-year multicenter study. Hepatology 2000;32:91–96.

84 . Masao Omata1, Tatsuo Kanda, Lai Wei, Ming-Lung Yu, Wang-Long Chuang, et al. APASL consensus statements and recommendations for hepatitis C prevention, epidemiology, and laboratory testing. Hepatol Int. (2016) 10:681–701

85. Chang KC, Hung CH, Lu SN, Wang JH, Lee CM, Chen CH, Yen MF, Lin SC, Yen YH, Tsai MC, Tseng PL, Hu TH. A novel predictive score for hepatocellular carcinoma development in patients with chronic hepatitis C after sustained response to pegylated interferon and ribavirin combination therapy. J Antimicrob Chemother 2012;67:2766–2772.

86. Lawson A; on behalf of the Trent Hepatitis C Study Group. A comparison of the natural history and outcome of treatment for Asian and non-Asian hepatitis C-infected patients. J Viral Hepat 2011;18:e270–e277.

87. Trinchet JC, Bourcier V, Chaffaut C, Ait Ahmed M, Allam S, Marcellin P, et al. Complications and competing risks of death in compensated viral cirrhosis (ANRS CO12 CirVir prospective cohort). Hepatology 2015;62:737–750.

88. Donato F, Boffetta P, Puoti M. A meta-analysis of epidemiological studies on the combined effect of hepatitis B and C virus infections in causing hepatocellular carcinoma. Int J Cancer 1998;75(3):347–354.

89. Kiyosawa K.Trend of liver cirrhosis as precancerous lesions. Hepatol Res 2002;24:40–45.

90. Bruno S, Crosignani A, Maisonneuve P, et al. Hepatitis C virus genotype 1b as a major risk factor associated with hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: a seventeen-year prospective cohort study. Hepatology 2007;46:1350–1356.

91. Ohki T, Tateishi R, Sato T, Masuzaki R, Imamura J, Goto T, Yamashiki N, Yoshida H, Kanai F, Kato N, Shiina S, Yoshida H, Kawabe T, Omata M. Obesity is an independent risk factor for hepatocellular carcinoma development in chronic hepatitis C patients. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:459–464.

100. Kanwal F, Kramer JR, Ilyas J, Duan Z, El-Serag HB. HCV genotype 3 is associated with an increased risk of cirrhosis and hepatocellular cancer in a national sample of US veterans with HCV. Hepatology 2014;60:98–105.

101. El-Serag HB, Kanwal F, Richardson P, Kramer J. Risk of hepatocellular carcinoma after sustained virologic response in veterans with HCV-infection. Hepatology 2016. doi: 10.1002/hep. 28535.

102. Bolondi L, Sofia S, Sirino S et al. Surveillance programme of cirrhotic patients for early diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma: cost effectiveness analysis. Gut 2001; 48: 251-9.

103. Bolondi L Screening of hepatocellular carcinoma in cirrhosis. J Hepatol 2003; 39: 1076-1084.

104. Ruiz del Arbol L, Urman J, Fernandez J et al. Systemic, renal and hepatic hemodynamic derangement in cirrhotic patients. Hepatology 2003; 38: 1210-18;

105. Gane E. The natural history and outcome of liver transplantation in hepatitis C virus- infected recipients. Liver Transpl 2003. 9 (suppl 3): S28-34.

106. Huang CF, Yang JF, Dai CY, Huang JF, Hou NJ, Hsieh MY, et al. Efficacy and safety of pegylated interferon combined with ribavirin for the treatment of older patients with chronic hepatitis C. J Infect Dis. 2010;201:751–9.

107. Huang CF, Chuang WL, Yu ML. Chronic hepatitis C infection in the elderly. Kaohsiung J Med Sci. 2011;27:533–7.

108. Seeff L, Miller R, Rabkuie C. 45-years follow-up hepatitis C virus infection in healthy young adults. Ann Intern Med 2000; 132: 105-111.

109. Yu ML, Lin SM, Lee CM, Dai CY, Chang WY, Chen SC, et al. A simple noninvasive index for predicting long-term outcome of chronic hepatitis C after interferon-based therapy. Hepatology. 2006;44:1086–97.

110. Chuang, WL. & Yu, ML. J Gastroenterol (2013) 48: 22. https://doi.org/10.1007/s00535-012-0669-x

111. Yu ML, Dai CY, Chen SC, Lee LP, Huang JF, Lin ZY, et al. A prospective study on treatment of chronic hepatitis C with tailored and extended interferon-alpha regimens according to pretreatment virological factors. Antivir Res. 2004;63:25–32.

112. Poynard T, Leroy V, Cohard M, Thevenot T, Mathurin P, Opolon P, et al. Meta-analysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C: effects of dose and duration. Hepatology. 1996;24:778–89.

113. Lai MY, Kao JH, Yang PM, Wang JT, Chen PJ, Chan KW, et al. Long-term efficacy of ribavirin plus interferon alfa in the treatment of chronic hepatitis C. Gastroenterology. 1996;111:1307–12.

114. Thevenot T, Regimbeau C, Ratziu V, Leroy V, Opolon P, Poynard T. Meta-analysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C in naive patients: 1999 update. J Viral Hepat. 2001;8:48–62.

115. Chuang WL, Dai CY, Chen SC, Lee LP, Lin ZY, Hsieh MY, et al. Randomized trial of three different regimens for 24 weeks for re-treatment of chronic hepatitis C patients who failed to respond to interferon-alpha monotherapy in Taiwan. Liver Int. 2004;24:595–602.

116. Lee SD, Yu ML, Cheng PN, Lai MY, Chao YC, Hwang SJ, et al. Comparison of a 6-month course peginterferon alpha-2b plus ribavirin and interferon alpha-2b plus ribavirin in treating Chinese patients with chronic hepatitis C in Taiwan. J Viral Hepat. 2005;12:283–91.

117. Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR, Balan V, Diago M, Marcellin P, et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med. 2004;140:346–55.

118. Zeuzem S, Pawlotsky JM, Lukasiewicz E, von Wagner M, Goulis I, Lurie Y, et al. International, multicenter, randomized, controlled study comparing dynamically individualized versus standard treatment in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol. 2005;43:250–7.

119. Ferenci P, Formann E, Laferl H, Gschwantler M, Hackl F, Brunner H, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of peginterferon alfa-2a (40KD) plus ribavirin with or without amantadine in treatment-naïve patients with chronic hepatitis C genotype 1 infection. J Hepatol. 2006;44:275–82.

120. Yu ML, Chuang WL. Treatment of chronic hepatitis C in Asia: when East meets West. J Gastroenterol Hepatol. 2009;24:336–45.

121. Liu CH, Liu CJ, Lin CL, Liang CC, Hsu SJ, Yang SS, et al. Pegylated interferon-alpha-2a plus ribavirin for treatment-naive Asian patients with hepatitis C virus genotype 1 infection: a multicenter, randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2008;47:1260–9.

122. Liu CJ, Chuang WL, Lee CM, Yu ML, Lu SN, Wu SS, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for the treatment of dual chronic infection with hepatitis B and C viruses. Gastroenterology. 2009;136:496–504.

123. Liu CJ, Chuang WL, Lee CM, Yu ML, Lu SN, Wu SS, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for the treatment of dual chronic infection with hepatitis B and C viruses. Gastroenterology. 2009;136:496–504.

124. Bressler B, Guindi M, Tomlinson G, et al. High body mass index is an independent risk factor for non-response to antiviral treatment in patients infected with C hepatitis. Hepatology 2003; 38(3): 639-44

125. Huang JF, Chuang WL, Yu ML, Yu SH, Huang CF, Huang CI, et al. Hepatitis C virus infection and metabolic syndrome—a community-based study in an endemic area of Taiwan. Kaohsiung J Med Sci. 2009;25:299–305.

126. Cua IH, Hui JM, Kench JG, George J. Genotype-specific interactions of insulin resistance, steatosis, and fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology. 2008;48:723–31.

127. Wang CS, Wang ST, Yao WJ, Chang TT, Chou P. Hepatitis C virus infection and the development of type 2 diabetes in a community-based longitudinal study. Am J Epidemiol. 2007;166:196–203.

128. Conjeevaram HS, Kleiner DE, Everhart JE, Hoofnagle JH, Zacks S, Afdhal NH, et al. Race, insulin resistance and hepatic steatosis in chronic hepatitis C. Hepatology. 2007;45:80–7.

129. Huang JF, Dai CY, Yu ML, Huang CF, Huang CI, Yeh ML, et al. Pegylated interferon plus ribavirin therapy improves pancreatic b-cell function in chronic hepatitis C patients. Liver Int. 2011;31:1155–62.

130. Thompson AJ, Patel K, Chuang WL, Lawitz EJ, Rodriguez-Torres M, Rustgi VK, et al. Viral clearance is associated with improved insulin resistance in genotype 1 chronic hepatitis C but not genotype 2/3. Gut. 2012;61:128–34.

131. T, Ratziu V, Charlott F, et al. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronc hepatitis C. J Hepatol 2001; 34:730-739.

132. Clifford BD, Donahue D, Smith L, Cable E, Luttig B, Manns M, et al. High prevalence of serological markers of autoimmunity in patients with chronic hepatitis C. Hepatology. 1995;21:613–9.

133. Cacoub P, Renou C, Rosenthal E, Cohen P, Loury I, Loustaud-Ratti V, et al. Extrahepatic manifestations associated with hepatitis C virus infection: a prospective multicenter study of 321 patients. Medicine (Baltimore). 2000;79:47–56.

134. Hsieh MY, Dai CY, Lee LP, Huang JF, Tsai WC, Hou NJ, et al. Antinuclear antibody is associated with a more advanced fibrosis and lower RNA levels of hepatitis C virus in patients with chronic hepatitis C. J Clin Pathol. 2008;61:333–7.

135. Muratori P, Muratori L, Guidi M, Granito A, Susca M, Lenzi M, et al. Clinical impact of non-organ-specific autoantibodies on the response to combined antiviral treatment in patients with hepatitis C. Clin Infect Dis. 2005;40:501–7.

136. Wasmuth HE, Stolte C, Geier A, Dietrich CG, Gartung C, Lorenzen J, et al. The presence of non-organ-specific autoantibodies is associated with a negative response to combination therapy with interferon and ribavirin for chronic hepatitis C. BMC Infect Dis. 2004;4:4.

137. Hsieh MY, Dai CY, Lee LP, Huang JF, Chuang WL, Hou NJ, et al. Antinuclear antibody titer and treatment response to peginterferon plus ribavirin for chronic hepatitis C patients. Kaohsiung J Med Sci. 2012;28:86–93.

138. Larrea E, Garcia N, Qian C, Civeira MP, Prieto J. Tumor necrosis factor alpha gene expression and the response to interferon in chronic hepatitis C. Hepatology. 1996;23:210–7.

139. Roger M. Influence of host genes on HIV-1 disease progression. FASEB J. 1998;12:625–32.

140. Thio CL, Gao X, Goedert JJ, Vlahov D, Nelson KE, Hilgartner MW, et al. HLA-Cw*04 and hepatitis C virus persistence. J Virol. 2002;76:4792–7.

141. Romero-Gómez M, González-Escribano MF, Torres B, Barroso N, Montes-Cano MA, Sánchez-Muñoz D, et al. HLA class I B44 is associated with sustained response to interferon + ribavirin therapy in patients with chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol. 2003;98:1621–6.

142. Dai CY, Chuang WL, Hsieh MY, Huang JF, Lin YY, Chu PY, et al. Human leukocyte antigen alleles and the response to pegylated interferon/ribavirin therapy in chronic hepatitis C patients. Antivir Res. 2010;85:396–402.

143. Gholam P, Domingo A. Mechanism of glucose intolerance in patients with chronic hepatitis C; implications for treatment. Curr Infect Dis Rep 2007; 9(2): 110-115.

144. Gane E. The natural history and outcome of liver transplantation in hepatitis C virus- infected recipients. Liver Transpl 2003. 9 (suppl 3): S28-34.

145. Alberti A, Benvegnu I, Boccato S et al. Natural history of hepatitis C and prognostic factors of the disease progression. In: Marcellin P (ed). Management of patients with viral hepatitis. Paris: APMAHV, 2004:35-46.

146. Lin CC, Wu CH, Chen HL, et al. Peginterferon alpha-2b plus ribavirin for chronic hepatitis C virus mixed genotype infection. Ann Hepatol. 2014 Jul-Aug;13(4):350-5.

147. Freeman AJ,Marinos G, French RA, Lloyd AR, Immunopathogenesis of hepatitis C virus infection.Immunol Cell Biol 2001; 79:515-536.

148. Simmonds P.Variability of hepatitis C virus.Hepatology 1995;21:570-583.

149. Wang X, Neteski D, Astemborski J et al. Fibrosis progression during chronic hepatitis C is associated with rapid viral evolution. PubMed 2007

150. Seath A. Management of hepatitis C in HIV coinfected and other immunocompromised individuals. Trop Gastroenterol 2006; 27(3): 111-117.

151. Pawlotsky, Jean-Michel et al.EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018, Journal of hepatology, ISSN: 1600-0641, Vol: 69, Issue: 2, Page: 461-511

152. Lascus T, Radkovski M, Bednarska A et al.Detection and analysis of hepatitis C virus sequences in cerebro-spinal fluid.Hepatology 2002; 36: 295 (Abstr)

153. Vogel M, Deterding K, Wiegand J, et al. Hep-Net. Initial presentation of acute hepatitis C virus (HCV) infection among HIV-negative and HIVpositive individuals-experience from 2 large German networks on the study of acute HCV infection. Clin Infect Dis. 2009;49:317-9.

154. Lauer GM, Walker BD. Hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2001;345:41-52.

155. Martinot-Peignoux M, Boyer N, Cazals-Hatem D, et al. Prospective study on anti-hepatitis C virus-positive patients with persistently normal serum alanine transaminase with or without detectable serum hepatitis C virus RNA. Hepatology 2001;34:1000-5.

156. Puoti C, Castellacci R, Montagnese F, et al. Histological and virological features and follow-up of hepatitis C virus carriers with normal aminotransferase levels: the Italian prospective study of the asymptomatic C carriers (ISACC). J Hepatol 2002;37:117-23.

157. Mauss S,Berg T,Rockstroh J,Sarrazin C,Wedemeyer H. Hepatology 2017; 8 :59 – 251.

158. Nour A, Calistru PI, Hepatitis C virus infection – a systemic disease.Revista Romana de boli infectioase 2011; vol XIV .nr 4 : 215 -222.

159 . Zignego A.L., Craxi A. – Extrahepatic manifestations of hepatitis C virus infection. Clin Liver Dis. 2008;12:611-36, ix

160. Zignego A.L., Craxi A. – Extrahepatic manifestations of hepatitis C virus infection. Clin Liver Dis. 2008;12:611-36, ix

161. Chevaliez S, Pawlotsky J-M. Hepatitis C Virus Serologic and Virologic Tests and Clinical Diagnosis of HCV-Related Liver Disease. International Journal of Medical Sciences. 2006;3(2):35-40.

162. Pawlotsky JM. Use and interpretation of virological tests for hepatitis C. Hepatology. 2002;36(Suppl 1):S65–73. [PubMed]

163. Sarrazin C, Berg T, Ross RS, et al. [Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis C virus (HCV) infection: the German guidelines on the management of HCV infection]. Zeitschrift fur Gastroenterologie 2010;48: 289-351.

164. Scott JD, Gretch DR. Molecular diagnostics of hepatitis C virus infection: a systematic review. Jama 2007;297: 724-732.

165. Pawlotsky JM. Diagnostic testing in hepatitis C virus infection: viral kinetics and genomics. Semin Liver Dis 2003;23 Suppl 1: 3-11.

166. Pawlotsky JM. Molecular diagnosis of viral hepatitis. Gastroenterology. 2002;122:1554–68. [PubMed]

167. Lange CM, Jacobson IM, Rice CM, et al. Emerging therapies for the treatment of hepatitis C. EMBO molecular medicine 2014;6: 4-15.

168. Paba P, Fabeni L, Perno CF, et al. Performance evaluation of the Artus hepatitis C virus QS-RGQ assay. Journal of virological methods 2012;179: 77-80.

169. Stelzl E, Appel HM, Mehta R, et al. Evaluation of the new cobas® HCV genotyping test based on real-time PCRs of three different HCV genome regions. Clin Chem Lab Med. 2016 Oct 14. pii: /j/cclm.ahead-of-print/cclm-2016-0620/cclm-2016-0620.xml.

170. Guido, Maria et al. Chronic viral hepatitis:The histology report.2011; 43/ 4 : S331–S343.

171. Cigdem Ataizi C. Histopathologic diagnosis of chronic viral hepatitis. Marmara Medical Journal 2016; 29 (Special issue 1): 18-28 .DOI: 10.5472/MMJsi.2901.05

172. Hytiroglou P. Hepatitis B and C. In: Saxena R, ed. Practical Hepatic Pathology, 1th ed. Elsevier Saunders, 2011: 215-234.

173. Guido M, Mangia A, Faa G. Chronic viral hepatitis: The histology report. Dig Liver Dis 2011;43:S331-S343.

174. Elpek GÖ. Angiogenesis and liver fibrosis. World J Hepatol 2015;7:377-91.

175. Castera L, Sebastiani G, Le Bail B, de Lйdinghen V, Couzigou P, Alberti A. Prospective comparison of two algorithms combining non-invasive methods for staging liver fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol 2010;52:191–198.

176. Degos F, Perez P, Roche B, Mahmoudi A, Asselineau J, Voitot H, et al. Diagnostic accuracy of FibroScan and comparison to liver fibrosis biomarkers in chronic viral hepatitis: a multicenter prospective study (the FIBROSTIC study). J Hepatol 2010;53:1013–1021.

177. Hatzakis A, Wait S, Bruix J, et al. The state of hepatitis B and C in Europe: report from the hepatitis B and C summit conference*. J Viral Hepat. 2011; 18 Suppl 1:1-16.

178. Ishak K, Baptista A, Bianchi L, Callea F, De Groote J, Gudat F, et al. Histological grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol 1995;22:696–699.

179. Mauss Stefan, Berg Thomas, Rockstroh Juergen, Sarrazin Christoph, Wedemeyer Heiner. Hepatology. 2012. Third edition. 547 p.

180. Protocol clinic național „Hepatita cronică virală C la adulți”, Chișinău,2012; 15-19.

181. Vandelli C, Renzo F, Florida A et al. Does alanine-amino-transferase reflect histological status in chronic hepatitis C infection? J Hepatol 1997. 26(suppl 1):209.

182. Franchis R, D’Amico G. Evolving Consensus in Portal Hypertension. Report of the Baveno IV Consensus Workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. Jourmal of Hepatology 2005;43:167-176

183. www.mymed.ro/scor-child-pugh-turcotte-boli-hepatice.html

184. Balan G,Trifan A, Aspecte clinice, prognostice si terapeutice ale sindromului ascitic in Ciroza hepatica,Rezumat teza doctorat.Iasi 2011; 11 – 12.

185. Carmen Rodica Anton, Gabriela Balan, Irinel Oana Zavate. Corelații clinico-paraclinice în steatohepatita alcoolică și nonalcoolică – studiu comparativ. Rom J of Gastroent 2005; 14(supl 1):197-198.

186. Gross J,Czaplewski A,Brandhagen, D,et al.Vitamin E or omega-3 fatty acid concentrate ( Omacor ) as suppressive treatment for patients with chronic hepatitis C (abstract).Hepatology 1999 ; 30:191A.

187. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis C ;2002: S8-S10.

188. Muresan S. Actualitati in infectia cu virusul hepatitei C.MedFarm 2016; 4:39.https:// health.ro ( accesat 22.07.2018 ).

189. http:// www.cnas.ro / Ghiduri terapeutice pentru tratamentul antiviral la pacientii adulti cu hepatita virala B,C si D,precum si la pacientii cu Ciroza hepatica de etiologie virala B,C si D.

190. Silver Spring.Food and Drug Administration Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting, April 27–28, 2011.

191. Poordad F, Dieterich D. Treating hepatitis C: current standard of care and emerging direct-acting antiviral agents. J Viral Hepat. 2012;19:449–464. [PubMed]

192. Kohli A, Shaffer A, Sherman A, Kottilil S. Treatment of hepatitis C: a systematic review. Jama. 2014;312(6):631–40. Epub 2014/08/15. pmid:25117132.

193. European Association for Study of L. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol. 2015;63(1):199–236. Epub 2015/04/26. pmid:25911336.

194. Lens S, Marino Z, Forns X. Efficacy of new direct acting antivirals in transplant recipients and patients with advanced disease. Digestive and liver disease: official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. 2014;46 Suppl 5:S197–205. Epub 2014/12/03. pmid:25458782.

195. Craxi A, Perno CF, Vigano M, Ceccherini-Silberstein F, Petta S, AdHoc Working P. From current status to optimization of HCV treatment: Recommendations from an expert panel. Digestive and liver disease: official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. 2016. Epub 2016/07/09. pmid:27388261.

196. Sarrazin C, Dierynck I, Cloherty G, Ghys A, Janssen K, Luo D, et al. An OPTIMIZE study retrospective analysis for management of telaprevir-treated hepatitis C virus (HCV)-infected patients by use of the Abbott RealTime HCV RNA assay. Journal of clinical microbiology. 2015;53(4):1264–9. Epub 2015/02/06. pmid:25653396; PubMed Central PMCID: PMC4365219.

197. Zhu Y.Chen S. 12. Antiviral treatment of hepatitis C virus infection and factors affecting effi cacy. World J. Gastroenterol., 2013; 19(47):8963-8973.

198. Cartwright E.J., Miller L.8. Novel drugs in the management of difficult-to-treat hepatitis C genotypes. Hepat. Med., 2013; 5:53–61.

199. Rana D, Chawla Y., Arora S.K. Success of antiviral therapy in chronic hepatitis C infection relates to functional status of myeloid dendritic cells. Indian J. Med. Res., 2013; 138(5):766–8.

200. Rocco A.Compare D. Coccoli P. et al. 19. Vitamin B12 supplementation improves rates of sustained viral response in patients chronically infected with hepatitis C virus. Gut., 2013; 62:766-73.

201. McPhee F., Friborg J., Levine S. et al. 42. Resistance analysis of the hepa titis C virus NS3 protease inhibitor asunaprevir. Antimicrob. Agents Chemother., 2012; 56(7):3670-8.

202. Schaefer E.A., Chung R.T., 43. Anti-hepatitis C virus drugs in development. Gastroenterology, 2012; 142(6):1340-50.

203. Wendt A., Adhoute X., Castellani P., Oules V., An-3. saldi C., Benali S., Bourlière M. Chronic hepatitis C: future treatment. Clinical Pharmacology: Advances and Applications, 2014; 2014:(6)1–17.

204. Alexopoulou A., Papatheodoridis G.V. 30. Current progress in the treatment of chronic hepatitis C. World J. Gastroenterol., 2012; 18(42): 6060-9.

205. Alison B. Jazwinski, Andrew J. Muir, Direct-Acting Antiviral Medications for Chronic Hepatitis C Virus Infection,Gastroenterol Hepatol (N Y) 2011 Mar; 7(3): 154–162.

206. Perry C.M. 47. Telaprevir a review of its use in the management of genotype 1 chronic hepatitis C. Drugs, 2012; 72(5):619-41.

207. Forestier N, Susser S, Welker M, et al. Long term follow-up of patients treated with telaprevir. Hepatology. 2008;48(suppl):760A.

208. Susser S, Forestier N, Welker M, et al. Detection of resistant variants in the hepatitis C virus NS3 protease gene by clonal sequencing at long-term follow-up in patients treated with boceprevir. J Hepatol. 2009;50(suppl):7.

209. Alison B. Jazwinski, Andrew J. Muir, Direct-Acting Antiviral Medications for Chronic Hepatitis C Virus Infection,Gastroenterol Hepatol (N Y) 2011 Mar; 7(3): 154–162.

210. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N. Engl. J.Med. 2011; 364: 2405–16.

211. Stanciu C,Trifan A.Hepatitis C virus treatment revolution: Eastern European Story.Hepatitis Monthly 2015; 15(7): e 28969.doi:10.5812/hepatmon.28969v2.

212. Wendt A., Adhoute X.Castellani P. Oules V.Saldi C. Benali S. Bourlière M. Chronic hepatitis C: future treatment. Clinical Pharmacology: Advances and Applications, 2014; 2014:(6)1–17.

213. Cartwright E.J., Miller L. Novel drugs in the management of difficult-to treat hepatitis C genotypes. Hepat. Med., 2013; 5:53–61.

214. Zhu Y. Chen S. Antiviral treatment of hepatitis C virus infection and factors affecting efficacy. World J. Gastroenterol., 2013; 19(47):8963-8973.

215. Wendt A., Adhoute X., Castellani P., Oules V., An-3. saldi C., Benali S., Bourlière M. Chronic hepatitis C: future treatment. Clinical Pharmacology: Advances and Applications, 2014; 2014:(6)1–17.

216. Alexopoulou A., Papatheodoridis G.V. Current progress in the treatment of chronic hepatitis C. World J. Gastroenterol., 2012; 18(42): 6060-9.

217. Pawlostky J-M., Sarin S.K., Foster G. et al. 77. Alisporivir plus ribavirin is highly effective as interferon-free or interferon-add-on regimen in previously untreated HCVGT2 or GT3 patients: SVR12 results from VITAL-1 phase 2b study. J. Hepatol., 2012; 56(Suppl 2):S553.

218. Nimer A., Mouch A.Vitamin D improves viral response in hepatitis C genotype 2-3 naive patients. World J. Gastroenterol., 2012; 18(8):800-5.

219. Stanciu C, Trifan A. Hepatitis C Virus Treatment Revolution: Eastern European Story. Hepatitis Monthly. 2015;15(7):e28969. doi:10.5812/hepatmon.28969v2.

220. Ward JW. Hepatitis C virus: the 25-year journey from discovery to cure. Hepatology. 2014;60(5):1479–82. doi: 10.1002/hep.27377. [PubMed]

221. European Association for the Study of the Liver.EASL Recommandations on Treatment of Hepatitis C 2018.J Hepatol (2018),http://doi.org/10.1016/j.hep.2018.03.026.

222. Tsai N, Bacon B, Curry M, Dieterich D, Flamm S, Kowdley K, et al. Utilization of DAA therapies ledipasvir/sofosbuvir and sofosbuvir/ velpatasvir in patients with genotype 1 HCV: real-world experience from the TRIO network. J Hepatol 2017;66:S726.

223. Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, Rossaro L, Bernstein DE, Lawitz E, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis. N Engl J Med 2014;370:1879–1888.

224. Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, Chojkier M, Gitlin N, Puoti M, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014;370:1889–1898.

225. Naggie S, Cooper C, Saag M, Workowski K, Ruane P, Towner WJ, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for HCV in patients coinfected with HIV-1. N Engl J Med 2015;373:705–713.

226. Reddy KR, Bourliere M, Sulkowski M, Omata M, Zeuzem S, Feld JJ, et al. Ledipasvir and sofosbuvir in patients with genotype 1 hepatitis C virus infection and compensated cirrhosis: an integrated safety and efficacy analysis. Hepatology 2015;62:79–86.

227. Wilson E, Davitkov P, Kwo PY, Katkakuzhy S, Qureshi K, Sundaram V, et al. Real-world effectiveness of 8 vs 12 weeks of ledipasvir/sofosbuvir (LDV/SOF) in Blacks with HCV: a comparative analysis of clinical trials with real-world cohorts. Hepatology 2017;66:608A.

228. Zeuzem S, Foster GR, Wang S, Asatryan A, Gane E, Feld JJ, et al. Glecaprevir-pibrentasvir for 8 or 12 weeks in HCV genotype 1 or 3 infection. N Engl J Med 2018;378:354–369.

229. Kowdley KV, Sundaram V, Jeon C, Qureshi K, Latt NL, Sahota AK, et al. 8 weeks of ledipasvir/sofosbuvir is effective for selected patients with genotype 1 hepatitis C virus infection. Hepatology 2017;65:1094–1103.

230. Foster GR, Afdhal N, Roberts SK, Brau N, Gane EJ, Pianko S, et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 2 and 3 infection. N Engl J Med 2015;373:2608–2617.

231. Feld JJ, Jacobson IM, Hezode C, Asselah T, Ruane PJ, Gruener N, et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV gGenotype 1, 2, 4, 5, and 6 infection. N Engl J Med 2015;373:2599–2607.

231. Kwo PY, Poordad F, Asatryan A, Wang S, Wyles DL, Hassanein T, et al. Glecaprevir and pibrentasvir yield high response rates in patients with HCV genotype 1–6 without cirrhosis. J Hepatol 2017;67:263–271.

232. Jacobson IM, Lawitz E, Gane EJ, Willems BE, Ruane PJ, Nahass RG, et al. Efficacy of 8 weeks of sofosbuvir, velpatasvir, and voxilaprevir in patients with chronic HCV infection: 2 Phase 3 randomized trials.Gastroenterology 2017;153:113–122.

233. Zeuzem S, Ghalib R, Reddy KR, Pockros PJ, Ben Ari Z, Zhao Y, et al. Grazoprevir-elbasvir combination therapy for treatment-naive cirrhotic and noncirrhotic patients with chronic hepatitis C virus genotype 1, 4, or 6 infection: a randomized trial. Ann Intern Med 2015;163:1–13.

234. Rockstroh JK, Nelson M, Katlama C, Lalezari J, Mallolas J, Bloch M, et al. Efficacy and safety of grazoprevir (MK-5172) and elbasvir (MK-8742) in patients with hepatitis C virus and HIV co-infection (C-EDGE COINFECTION): a non-randomised, open-label trial. Lancet HIV 2015;2: e319–e327.

235. Abergel A, Asselah T, Metivier S, Kersey K, Jiang D, Mo H, et al. Ledipasvir-sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 5 infection: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Infect Dis 2016;16:459–464.

236. Asselah T, Kowdley KV, Zadeikis N, Wang S, Hassanein T, Horsmans Y, et al. Efficacy of glecaprevir/pibrentasvir for 8 or 12 weeks in patients with hepatitis C virus genotype 2, 4, 5, or 6 infection without cirrhosis.Clin Gastroenterol Hepatol 2018;16:417–426.

237. Wedemeyer H, Craxi A, Zuckerman E, Dieterich D, Flisiak R, Roberts SK, et al. Real-world effectiveness of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir±dasabuvir±ribavirin in patients with hepatitis C virus genotype 1 or 4 infection: a meta-analysis. J Viral Hepat 2017;24:936–943.

238. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol 2017;66:153–194.

239. Mazzarelli C, Cannon MD, Belli LS, Agarwal K. Direct-acting antiviral therapy in patients with hepatocellular cancer: the timing of treatment is everything. J Hepatol 2018, in press.

240. Beste LA, Green PK, Berry K, Kogut MJ, Allison SK, Ioannou GN. Effectiveness of hepatitis C antiviral treatment in a USA cohort of veteran patients with hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2017;67:32–39.

241. Wang C, Ji D, Chen J, Shao Q, Li B, Liu J, et al. Hepatitis due to reactivation of hepatitis B virus in endemic areas among patients with hepatitis C treated with direct-acting antiviral agents. Clin Gastroenterol Hepatol 2017;15:132–136.

242. Liu CJ, Chuang WL, Sheen IS, Wang HY, Chen CY, Tseng KC, et al. Efficacy of ledipasvir and sofosbuvir treatment of HCV infection in patients coinfected with HBV. Gastroenterology 2018;154:989–997.

243. Ramos-Casals M, Stone JH, Cid MC, Bosch X. The cryoglobulinaemias. Lancet 2012;379:348–360.

244. Manuel RC, Anna Linda Z,Clodoveo F,Pilar BZ, et al. Evidence-based recommendations on the management of extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection. Journal of Hepatology 2017 vol. 66 j 1282–1299.

245. Tasleem S, Sood GK. Hepatitis C associated B-cell non-Hodgkin lymphoma: clinical features and the role of antiviral therapy. J Clin Transl Hepatol 2015;3:134–139.

246. Michot J-M, Canioni D, Driss H, Alric L, Cacoub P, Suarez F, et al. Antiviral therapy is associated with a better survival in patients with hepatitis C virus and B-cell non-Hodgkin lymphomas, ANRS HC-13 lympho-C study. Am J Hematol 2015;90:197–203.

247.Vannata B, Arcaini L, Zucca E. Hepatitis C virus-associated B-cell nonHodgkin’s lymphomas: what do we know? Ther Adv Hematol 2016;7:94–107.

248. Darii E. Calitatea vietii pacientilor operati pentru ciroza hepatica in raport cu metodele de tratament chirurgical aplicate.2018; p.22 – 98

249. Les I., Doval E., Flavia M., et al. Quality of life in cirrhosis is related to potentially treatable factors. In: Euro. J. Gastroen. Hepatol. 2010, 22, p. 221-227.

250. Loria A., Escheik C., Gerber NL., et al. Quality of life in cirrhosis. In: Curr. Gastroenterol. Rep. 2013, 15. 301 p.

251. Darii E. Evaluarea calității vieții – noua formulă conceptuală cu valență medico – socială și suport științific. În: Arta Medica, Chișinău, 2014, 1 (52), p. 41 – 46

252. Casanovas T., Jané L., Herdman M., et al. Assessing Outcomes in Liver Disease Patients: Reliability and Validity of the Spanish Version of the Liver Disease Quality of Life Questionnaire (LDQOL 1.0). In: Value Health. 2010,13 (4), p. 455-462.

253. Sullivan K., Radosevich D., Lake J., Health-related quality of life: two decades after liver transplantation. In: Liver Transpl. 2014, 20 (6), p. 649-654

254. Mihăilă V., Enăchescu D., Bădulescu M.. General population norms for Romania using the Short Form 36 Health Survey (SF-36). In: QoL Newsletter. 2001, 26, p. 17-19.

255. Moleavin I.¸ Keresztes A. Masurarea, evaluarea și autoevaluarea starii de sanatate a populatiei. Referat general. În: J.M.B. 2012, 3, p. 45-50 . 97

256. Darii E., Hotineanu V., Cazacov V. Validarea și adaptarea în limba romană a chestionarului SF-LDQOL, forma scurtă, modificat prin întrebări complimentare. În: Arta Medica. Chișinău, 2016, 1 (58), p. 30-35 .

257. Kanwal F., Spiegel BM., Hays RD., et al. Prospective validation of the short form liver disease quality of life instrument. In: Aliment. Pharmacol. Ther. 2008, 28 (9), p. 1088-1101.

258. Pawlotsky JM. Treatment of chronic hepatitis C: current and future. Curr top microbiol immunol. 2013;369:321-42.

259. Welsch C, Jesudian A, Zeuzem S, Jacobson I. New direct-acting antiviral agents for the treatment of hepatitis C virus infection and perspectives. Gut. 2012;61 Suppl 1:i36-46.

260. Sultana et al, Molecular Epidemiology of Hepatitis C Virus Strains from Romania.J Gastrointestin Liver Dis September 2011 Vol. 20 No 3, p 262.

261. Gheorghe L, Csiki IE, Iacob S, Gheorghe C, Smira G, Regep L. The prevalence and risk factors of hepatitis C virus infection in adult population in Romania: a nationwide survey 2006 – 2008. J Gastrointestin Liver Dis 2010; 19: 373-379.

262. Gheorghe L, Sporea I, Iacob S, et al. Position paper on treatment of hepatitis C in Romania, 2017. Part one. J Gastrointestin Liver Dis 2017;26:171-181. doi:10.15403/jgld.2014.1121.262.rom.

263. Manuc et al. New Epidemiologic Data Regarding Hepatitis C Virus Infection

in Romania. J Gastrointestin Liver Dis, December 2017 Vol. 26 No 4: 381-386. DOI: http://dx.doi.org/10.15403/jgld.2014.1121.264.cvr.

264. Kai TS. Expert Opinion. Pharmacotherapy. 2012;13(4):593-606.

265.Stavar et al. Considerations on Direct Antiviral Agent Therapy in Patients Having Chronic Hepatitis C from Constanta County. Acta Medica Marisiensis 2014;60(5):204-206. DOI: 10.2478/amma-2014-0043.

266.Code of Federal Regulations Title 21. Available online: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm (accessed on 24 ian 2019).

267. McHutchison J, Everson G, Gordon C, et al. Telaprevir with peginterferon and ribavirin for chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2009;360:1827–1838

268. Zeuzem S, Andreone P, Pol S, et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011;364:2417–2428.

269. Lauren M Hynicka, Emily L Heil. Anemia Management in Patients with Chronic Viral Hepatitis C. The Annals of Pharmacotherapy 2013.February,vol 47 : 234. DOI: https://www.researchgate.net/publication/235405860 ( Accesat 27.01.2019 ).

270. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015: Journal of Hepatology 2015 vol. 63 j 199–236.

271. https://www.hepatitisc.uw.edu ( accesat 29.01.2019)

272. ECDC. Hepatitis C surveillance in Europe 2015, Stockholm: ECDC ; 2017. http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/hepatitis-c-surveillance-in-europe 2015.pdf

273. Lucia Cobiltean et al.Trombocitopenia la pacientii cu hepatita cronica virala C.Congres Medicina Interna_ 2017. indd-IBN. CZU 616.155.294:616.36-002.2.

274. Chirino-Sprung RA, Dehesa M, Wolpert E, Corona-Lau C,et alChronic Hepatitis C Treatment with Direct-Acting Antiviral Agents in a Real-Life Setting . Rev Invest Clin. 2016 Jul-Aug;68(4):203-12.

275. Darii E. Calitatea vietii pacientilor operati pentru ciroza hepatica in raport cu metodele de tratament chirurgical aplicate.2018; p.15-40.

276. Huxley P. and R. Warner: Case management, quality of life, and satisfaction with services of long-term psychiatric patients. In: Hospital and Community Psychiatry 1992, 43(8), p. 799–802.

277. Lupu I. Calitatea vieții în sănătate. Definiții și instrumente de evaluare. În: Revista Calitatea vieții. 2006, 17 (1-2), p. 73–91.

278. Romanciuc I. Calitatea vieții pacienților cu hepatită cronică virală B. Sănătate publică, economie și management în medicină. În: Sănătate publică, economie și management în medicină. 2013, 5 (50), p. 156-160.

279. Mărginean I. Semnificația cercetărilor de calitate a vieții. Calitatea vieții în România, ediția a II-a, Editura Expert, București, 2005.

280. Garbuzenko D. Portal Hypertension – causes and complications. In: In Tech. Rijeca, Croatia, 2012. 146 p.

281. Borzan C. Noi abordări ale Sănătății Publice și Managementului în Regiunea Europeană a Organizației Mondiale a Sănătății. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară “Iuliu Hațieganu”, 2007. p 254 .

282. De Les I, Flavia M, Jacas C et al. Quality of life in cirrhosis is related to potentially treatable factors. In: Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2010, 22 (2), p. 221-227.

283. Dumbrava V., Moscalu I., Lupașco I. et al. Evoluția tratamentului antiviral la pacienții cu ciroze hepatice de etiologie virală. În: Sănătate publică, economie și management în medicină. 2014, 5: p. 108-112.

284. Karner-Huțuleac A. Aspecte etice ale cercetări calității vieții pacienților cronici. În: Revista Română de Bioetică. 2013, 11 (1), p. 79-82.

285. Aguiar M., Braga V., Almeida P. Severity of liver disease and quality of life in liver transplantation. In: Acta Paulista de Enfermagem. 2015, 29 (2016), p. 107-114

286. Krishna YR., Yachha SK., Srivastava A., et al. Quality of life in children managed for extrahepatic portal venous obstruction. In: J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010, 50, p. 531-536.

287. Gralnek IM., Hays RD., Kilbourne A., et al. The impact of irritable bowel syndrome on health-related quality of life. In: Gastroenterology. 2000, 119 (3): p. 654-660.

288. Romanciuc I., Lupașco I., Dumbrava V. De ce depinde calitatea vieții la pacienții cu hepatite cornice virale? În: Curierul Medical, 2012, 3(327), p. 222-224.

289. Mihăilă V., Enăchescu D., Bădulescu M.. General population norms for Romania using the Short Form 36 Health Survey (SF-36). In: QoL Newsletter. 2001, 26, p. 17-19.

290. Mărginean I. Semnificația cercetărilor de calitate a vieții. Calitatea vieții în România, ediția a II-a, Editura Expert, București, 2005.

291. Darii Eugeniu. Modalități de evaluare a calității vieții pacienților cu suferințe cronice hepatice (Revista literaturii). Buletinul Academiei de Științe a Moldovei. Științe Medicale.Nr 1(46) / 2015 / ISSN / 1857 – 0011.p.48-54.

292. Adina Karner –Huțuleac. Aspecte etice ale cercetării calități vieții pacienților cronici// Revista Romănă de Bioetică 2013. V. 11. Nr 1. P. 79 – 82.

293. Lupu I. Calitatea vieții în sănătate, defi niții și instrumente de evaluare // Calitatea Vieții 2006. XVII (1-2):73-91.

294. Orr G.O., Homer T., Newton J. Healt related quality of life in people with advansed cronic liver disease // Jurnal of Hepatology 2014. V.61. P. 1158-1165.

295. Terwee CB, Bot SD, de Boer MR, van der Windt DA, Knol DL. Quality criteria were proposed for measurement properties of health status questionnaires // J Clin Epidemiol 2007; 60: 34-42.

296. Hsu P. C. Health Utilities and Psychometric Quality of Life in Patients With Early- and Late-Stage Hepatitis C Virus Infection // Р. С. Hsu, С. А. Federico, М. Krajden,Е. М. Yoshida // J. Gastroenterol. Hepatol. 2011; 16 :1440–46.

297. Diaconu C.G. Anchetă asupra autoevaluării calității vieții pacienților cu insufi ciența renală conică în stadiu de dializă. // AMT, V. II. № 4, 2010.P. 99-103.

Anexa 1. Formular de chestionar

Chestionar structurat (SF-36/SF-LDQOL) de evaluare a calității vieții pacientului cu afecțiuni hepatice cornice, forma scurtă.275

SF-36: chestionar generic pentru evaluarea calității vieții

În general, ati spune ca sanatatea dumneavoastra este:(incercuiti un numar de pe fiecare linie)

În comparatie cu un an in urma,cum v-ati evalua sanatatea? În general,sanatatea de acum?

Urmatoarele intrebari se refera la activitati pe care le-ati putea desfasura in timpul unei zile obisnuite.Sanatatea dumneavoastra,de acum va limiteaza in aceste activitati? Daca da,cat de mult?

Pe parcursul ultimelor 4 saptamani,ati avut vreuna din urmatoarele probleme la locul de munca sau alte activitati zilnice,ca urmare a starii dumneavoastra de sanatate fizica?

Pe parcurcursul ultimelor saptamani,ati avut oricare dintre urmatoarele probleme la locul de munca sau in activitatile dumneavoastra zilnice,ca urmare a unor eventuale probleme emotionale ( deprimare sau anxietate, neliniste)?

Pe parcursul ultimelor 4 saptamani, in ce masura starea dumneavoastra de sanatate fizica sau problemele emotionale v-au afectat relatiile sociale obisnuite: cu familia,prietenii,vecinii sau cu alte grupuri de persoane?

Cat de mult ati simtit durere in ultimele 4 saptamani?

Pe parcursul ultimelor 4 saptamani,cat de mult durerea resimtita a afectat munca dumneavoastra obisnuita (inclusiv munca in afara domiciliului si in casa)?

Aceste intrebari se refera la felul in care v-ati simtit in ultimele 4 saptamani. Pentru fiecare intrebare,va rugam sa alegeti un raspuns care se apropie cel mai mult de felul in care v-ati simtit.Cat timp in ultimele 4 saptamani?

Pe parcursul ultimelor 4 saptamani,au existat momente in care starea dumneavoastra de sanatate fizica sau emotionala v-au afectat activitatile sociale( de exemplu: vizita la rude sau prieteni,etc)?

Va rog sa alegeti raspunsul care descrie cel mai bine cat de adevarata sau falsa este pentru dumneavoastra fiecare din urmatoarele afirmatii?

Chestionarul SF-LDQOL: instrument specific de apreciere a calității vieții pacienților cu hepatopatii cronice (include 37 de itemi din 9 domenii).

(Kanwal F,Spiegel BM, Hays RD,Gralnek IM.Aliment Pharmacol Ther.2008 Nov 1;28(9):1088-101).

Aceste intrebari se refera la simptomele sau problemele de sanatate pe care s-ar putea sa le aveti.

In ultimele 4 saptamani cat de des ati avut fiecare din urmatoarele simptome sau acuze?(daca au fost cauzate de boala hepatica sau orice altceva).

Unele persoane sunt deranjate de efectele bolii hepatice in viata lor de zi cu zi,in timp ce altele nu sunt.

Cat de mult au fost afectate fiecare din urmatoarele aspect ale vietii dumneavoastra in ultimele 4 saptamani?

Urmatoarele intrebari sunt despre problemele de concentrare si memorie care s-ar putea sa le aveti.

De cate ori in ultimele 4 saptamani ati intampinat dificultati?

De cate ori in ultimele 4 saptamani?

De cate ori in ultimele 4 saptamani ati depus efort sa va amintiti lucruri?

Urmatoarele intrebari sunt despre starea de sanatate:

De cate ori in ultimele 4 saptamani?

Urmatorul set de intrebari este despre functia dumneavoastra sexuala si satisfactia in ceea ce priveste viata sexuala:

Cat de mare problema a fost pentru dumneavoastra lipsa interesului sexual?

Ati avut orice tip de activitate sexuala in ultimele 4 saptamani?

In ultimele 4 saptamani ce probleme ati intampinat cu fiecare din situatiile ce urmeaza?

În general,cat de multumit ati fost de functia dumneavoastra sexuala in ultimele 4 saptamani?

Urmatoarele untrebari sunt despre procesul de somn:

De cate ori in ultimele saptamani?

Urmatoarele intrebari sunt despre starea de singuratate:

De cate ori in ultimele 4 saptamani?

Urmatoarele intrebari sunt despre speranta de viata:

Cat de mult esti sau nu de accord cu urmatoarele afirmatii?

Urmatoarele intrebari sunt despre stigmatele bolii de ficat:

Cat de mult esti sau nu de accord cu urmatoarele afirmatii?

Urmatorul set de intrebari este despre impactul tratamentului asupra calitatii vietii si statutului global de sanatate:

In ce masura terapia antivirala,daca a fost aplicata,a influentat calitatea vietii dumneavoastra?

Apreciati nivelul satisfactiei generale de viata la momentul de fata: de la 0 (foarte rau) pana la 100 (foarte bine).Încercuiti cifra corespunzatoare:

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Consimtamantul informat al pacientului……………………….Semnatura

Va multumesc pentru timpul acordat !!!

Anexa 2

Structura chestionarului SF-LDQOL tradus din varianta engleză (forma scurtă convenită și utilizată pentru studiu) 275

Anexa 3

Valoarea itemilor și interpretarea rezultatelor scorului SF-LDQOL275

Răspunsul pacientului la întrebările din chestionarul SF-LDQOL în conformitate cu datele din tabelul 1; pentru întrebările 2 a-h, dacă este selectată opțiunea 6, întrebarea nu va fi parte a punctajului.

Media se calculează pentru numărul rămas de elemente care alcătuiesc acest domeniu.

2.Adăugate de pe tabela de marcaj și se împarte la numărul de întrebări răspunse în conformitate cu tabelul.

Numărul de întrebări și distribuția acestora în domeniile chestionarului SF-LDQOL

Punctul 8 nu intra in numarul de punctare. Dacă pacientul se oprește din numărare la orice întrebare, aceasta nu intră pe divizia de scara sau domeniu, este considerat ca fiind omis. Exemplul domeniul somnul: există cinci întrebări, în cazul în care unul este omis, se calculează numai patru din ele.

NOTA: Reacția după tratament poate fi demonstrată prin răspunsul standardizat: afectarea ușoară a calității vieții = 100 – 71 puncte; afectarea medie a calității vieții = 70 – 36 puncte; afectarea severă a calității vieții = 35 – 0 puncte.

REFERINTĂ:

Cu privire la validarea externă a chestionarului SF-LDQOL (forma scurtă), specific pentru aprecierea calității vieții pacienților cu hepatopatii cronice, propus în varianta engleză de F. Kanwal (2008) și tradus în limba română de autorii E.Darii, V.Hotineanu, V.Cazacov, testat și validat în Clinica 2 chirurgie USMF “Nicolae Testimițanu”, Chișinău. Sursa: Arta Medica. Nr. 1(58), 2016. Chestionarul SF-LDQOL a fost utilizat in studiul nostru pentru evaluarea calitatii vietii pacientilor cu hepatita cronica virala C tratati interferon free (inainte si dupa terapie) precum si pentru pacientii diagnosticati dar netratati, cu acordul autorului principal Eugeniu Darii.