1.Defectele de tub neural…………………………………………………………………………….. Epidemiologie Embriologia tubului… [302528]

CUPRINS

PARTE GENERALĂ

1.Defectele de tub neural……………………………………………………………………………..

Epidemiologie

Embriologia tubului neural

Clasificarea defectelor de tub neural

Screeningul prenatal al defectelor de tub neural

Istoric

Acidul folic in profilaxia defectelor de tub neural

Diagnosticul prenatal

Prognostic

Conduita prenatală

Evaluarea ecografică fetală in primul trimestru de sarcină

Considerații generale…………………

Screeningul prenatal ……………………………………………………..

Diagnosticul prenatal precoce al anomaliilor structurale………

Aspectul sonografic normal in primul trimestru de sarcina…..

[anonimizat], [anonimizat]..1

Defectele de tub neural (DTN) sunt un grup heterogen de malformații ce apar ca urmare a lipsei de inchidere a tubului neural între săptămânile 4 si 5 de dezvoltare embriologică2. [anonimizat], [anonimizat].

1.1 Epidemiologie

1.1.1 [anonimizat]. [anonimizat] 0.5 si 3.5 cazuri la 1000 [anonimizat]-se anual aproximativ 5000 de feți cu DTN1,3. [anonimizat]. [anonimizat]. Incidența este mai crescută în populația de origine hispanică și la feții de sex feminin4. Cea mai mare incidență a [anonimizat], [anonimizat], în timp ce incidența cea mai scazută o [anonimizat]5.

Incidența și prevalența la naștere a DTN au scăzut semnificativ în ultimele decenii o dată cu intoducerea profilaxiei pre și postconcepționale cu acid folic.

Figura 1

1.1.2 [anonimizat]. S-a [anonimizat]. [anonimizat], [anonimizat], [anonimizat] 1 [anonimizat]; AD, autozomal dominant.

1.2 Embriologia tubului neural

Etapele principale embriogenetice în formarea tubului neural sunt reprezentate de gastrulație (săptămânile 2-3 postfecundare), neurulația primară (săptămânile 3-4) și neurulația secundară

cu diferențierea retrogradă (săptămânile 5-6)6. [anonimizat] (viitorul ectoderm) și hipoblast (viitorul ectoderm) se transformă în disc trilaminar prin apariția mezoblastului (viitorul mezoderm)6,7. La începutul săptămânii a 3-a, notocordul induce diferențierea ectodermului în neuroectoderm sau platou neural. În ziua a 18-a, are loc invaginarea platoului neural la nivelul axului central cu apariția sanțului neural și a crestelor neurale de o parte și de alta a acestuia. Crestele neurale cresc și fuzionează pe linia medio-dorsală formând tubul neural. Procesul de fuziune debutează la nivelul somitelor 4-5 (viitoarea joncțiune cranio-cervicală) și continuă cranial către neuroporul anterior și caudal către neuroporul posterior (pricipiul fermoarului). Neurulația primară se finalizează cu închiderea celor doi neuropori: neuroporul anterior în zilele 24-25, iar neuroporul posterior în zilele 27-282,6,7. Tubul neural ce rezultă în urma neurulației primare dă naștere creierului și măduvei spinării pâna la nivelul S4-S5 (S3-S5)6,7. După închiderea neuroporilor, ectodermul superficial de separă de neuroectoderm prin disjuncție, fuzionează median și formează tegumentul ce acoperă tubul neural. Țesutul mezenchimal migrează dorsal între tegument și tubul neural pentru a forma meningele, arcurile vertebrale și muschii paraspinali6,8.

Figura 2

Figura 3

Restul porțiunii sacrococcigiene a măduvei și filumul terminale se formează în urma proceselor de neurulație secundară și diferențiere retrogradă ce continuă pâna în ziua a 48-a de gestație6.

1.3 Clasificare

DTN reprezintă un grup heterogen de malformații congenitale complexe ale sistemului nervos central ce cuprinde: secvența acranie/exencefalie/anencefalie, spina bifida și encefalocelul.

1.3.1 Acrania/exencefalia/anencefalia

Anencefalia reprezintă stadiul final al secvenței acranie/exencefalie/anencefalie. Este o anomalie incompatibilă cu viața, ce se caracterizază prin absența tegumentului și a oaselor cutiei craniene. Țesutul cerebral, expus direct acțiunii neurotoxice a lichidului amniotic, este distrus progresiv2,5,9. Prevalența este de aproximativ 3 la 10000 de sarcini. Defectul apare în cursul săptămânii a 4-a de dezvoltare embrionară prin lipsa închiderii neuroporului anterior si lipsa de migrare a țesutului mezenchimal5.

1.3.2 Spina bifida (Disrafismul spinal)

Spina bifida sau disrafismul spinal se referă la un grup de anomalii ce apar ca urmare a unui defect de închidere a tubului neural, prin afectarea procesului de neurulație primară6. Termenul în prezent include toate defectele spinale congenitale ce apar in urma unui defect de închidere și/sau diferențiere a structurilor de linie mediană dorsală: tegument, mușchi, vertebre, meninge sau țesut nervos6,8. Anomaliile spinale caudale sunt incluse în aceeasi categorie ca urmare a originii embriologice comune.

În funcție de prezența țesutului neural expus la mediul înconjurator, disrafismul spinal se împarte în disrafism spinal închis (DSÎ) sau spina bifida închisă (SBÎ) , defectul fiind acoperit de piele, și disrafism spinal deschis (DSD) sau spina bifida deschisă (SBD) în care țesutul neural este expus mediului înconjurator6.

1.3.2.1 Disrafismele spinale deschise

DSD se împart în patru categorii: mielomeningocel, mielocel, hemimielomenigocel și hemimielocel, localizarea cea mai frecventă reprezentând-o regiunea lombosacrală. Diagnosticul prenatal se realizează prin examinarea ultrasonografică, de obicei în trimestrul al doilea de sarcină. Suspiciunea se poate ridica în cazul creșterii nivelurilor serice materne de alfa-fetoproteină. Dintre acestea, cel mai frecvent întâlnit este mielomeningocelul (MMC) (în peste 90% din cazuri), iar cele mai rare forme sunt hemimielocelul și hemimielomeningocelul. Diferențierea acestor ultime două forme este greu de realizat, diagnosticul fiind cel mai adesea intraoperator2,6,8.

Mielomeningocelul (MMC)

Un segment din maduva spinală (placodă) protruzioneză dorsal împreună cu țesutul meningeal prin defectul osos vertebral, astfel încât țesutul neural este expus mediului exterior (Figur). Din cauza expansiunii spațiul subarahnoidian subiacent, suprafața placodei proemină față de planul tegumentar, ceea ce diferențiază MMC de mielocel2,5,6. Apare ca urmare a unui defect de neurulație primară – lipsa flexiei și fuziunii pliurilor neurale determină persitența unei porțiuni de țesut neural în stadiul de platou neural sau placodă6. Localizarea cea mai frecventă este sacrală sau lombosacrală, cu placoda în poziție terminală (la capătul caudal al maduvei spinale). Mai rar întâlnite sunt localizările lombare, toracolombare sau toracice în care placoda este segmentară, caudal de defectul spinal măduva fiind normal neurulată. Acest ultim aspect se poate explica prin teoria recentă conform căreia închiderea tubului neural se realizează mai degrabă în manieră multiloculară (5 site-uri independente de închidere) decât în mod continuu („zipper like”)6,8,10. MMC cervical reprezintă o entitate distinctă față de celelalte tipuri de MMC, fiind încadrat de unii autori în categoria defectelor spinale închise cu masă subcutanată (baza leziunii este acoperită de țesut tegumentar normal, restul leziuni fiind acoperit de un epiteliu scuamos îngroșat)11.

Figura 5.

Mielocelul (Mieloschizis)

Reprezintă aproximativ 1-2% din cazurile de DSD. Originea embriologică este asemănătoare MMC. In mielocel spațiul subarahnoidian subiacent nu este expansionat, ca urmare placoda este la același nivel cu suprafața tegumentară6

Hemimielo(mening)ocelul

În 10-45% din cazurile de mielomeningocel sau mielocel există o asociere cu anomaliile spinale de tip diastematomielie (split cord). Hemimelomeningocelul și hemimielocelul, ca forme izolate, sunt extrem de rare. Din punct de vedere embriologic, apar ca urmare a unui proces de gastrulație anormal la care sa adaugă anomalii ale procesului de neurulație primară ale uneia sau ambelor jumătăți de maduvă spinală 6,8.

Malformația Arnold Chiari tip II

Spina bifida deschisă este întotdeauna însoțită de malformația Arnold Chiari de tip II (Figura 6). Acesta reprezintă o anomalie congenitală complexă a fosei cerebrale posterioare ce constă în scăderea dimensiunilor fosei cu deplasarea caudală a structurilor acesteia (vermis, cerebel, trunchi cerebral si ventricul IV)2,6. Asocierea este constantă, fiind explicată prin teoria lui McLone și Knepper6,12. Conform acestei teorii, în lipsa procesului de neurulației, există o pierdere constantă a lichidului cerebro-spinal (LCS) la nivelul defectului spinal în cavitatea amniotic ce determină scăderea presiunii LCS cu lipsa de expansiune a veziculelor rombencefalice (viitorul ventricul IV) și absența procesului de inducție mezenchimală perineurală la nivelul fosei cerebrale posterioare6. Ca urmare, atât cerebelul cât și trunchiul cerebral se dezvoltă intr-un spațiu mai mic și in consecință are loc hernierea lor atât la nivelul șanțului tentorial cât și la nivelul foramen magnum6,13. Hipotensiunea LCS poate determina și anomalii de dezvoltare ale oaselor cranieine precum și anomalii de migrare neuronală6.

Figura 6

1.3.2.2 Disrafismele spinale închise

DSÎ sunt diferite atât din punct de vedere clinic cât și din punct de vedere embriologic. Sunt anomalii spinale în care țesutul neural nu este expus mediul extern și ca urmare nu se asociază cu scăderea presiunii LCS5. Malformația Chiari II este absentă in toate cazurile de DSÎ, o posibilă excepție poate fi meningocelul subcutanat de dimensiuni mari6. Dignosticul prenatal este rar, uneori pot trece nediagnosticate chiar și postnatal. Cele mai frecvete forme sunt menigocelul și malformațiile lipomatose spinale (lipomielomenigocelul, lipomielocelul, leptomielolipomul, lipomul lombosacrat, lipomul filumului terminale)5,6.

Meningocelul este cel mai frecvent situat în regiunea lombosacrată. Defectul osos se sitiează cel mai frecvent la nivelul arcurilor vertebrale, nu cuprinde mai mult de 2-3 vertebra si este acoperit de tegument. Scaul herniar este format din dura mater și arahnoidă și conține țesut neural de cele mai multe ori. Etiopatogenia nu este pe deplin cunoscută, iar incidența reală este dezbătută, fiind de cele mai multe ori inclus alături de cazurile de mielomeningocel. Prognosticul neurologic este excelent, intervenția chirurgicală imupnându-se întotdeauna5.

Malformațiile spinale lipomatoase se prezintă sub formă de acumulare excesivă de țesut adipos în sau atașată de maduva spinală sau filumul terminale. S-au propus două teorii patogenice: (1) malformațiile spinale lipomatoase își au originea în celulele mezodermului somatic și (2) acestea sunt defecte adevarate de tub neural ce apar în urma unui proces de neurulație deficitar5,16. Progosticul motor si urologic este bun în aceste cazuri5.

Tabel 2 Clasificarea cliniconeuradiologică a disrafismului spina

Tabel Clasificarea embirologică a disrafismului spinal

1.3.3 Encefalocelul (Cefalocelul)

Reprezintă hernierea structurilor intracraniene printr-un defect al cutiei craniene. Sunt anomalii de tub neural relativ rare, având o incidență de 1-3 la 10000 de nașteri. In aprroximativ 65% din cazuri se asociază cu alte anomalii structurale9. În funcție de conținutul sacului herniar se clasifică în meningocel (herniază doar meningele), encefalocel (meninge și țesut cerebral) și encefalocistocel (structuri cerebrale împreună cu o parte a ventriculilor laterali). Cel mai frecvent structurile herniate sunt menigele și țesutul cerebral (encefalocel), mai puțin frecventă fiind situația când herniază doar meningele (menigocel)2,5,17. Majoritatea sunt situate pe linie mediană, iar în funcție de localizare se împart în encefalocel occipital (situat între sutura lambdoidă și foramen magnum), enefalocel parietal (între bregmă și lambdoidă) și encefalocel frontal (situat între bregmă si marginile anterioare ale osului etmoid)2,5. Etiologia nu este pe deplin cunoscută. Cele cu localizare occipitală fac parte din spectrul defectelor de tub neural și au o etiologie multifactorială; apar ca urmare a lipsei de închidere a neuroporului anterior ce are ca rezultat lipsa de formare a oaselor craniene (zilele 25-50 postfecundare). Cele posterioare prezintă caracteristici diferite: nu se asociază cu risc de recurență, iar apariția lor este legată mai degrabă unor factori externi ce pot acționa pana în ziua 60 de dezvoltare embriologică.2,5

Encefalocelul poate fi parte din diverse anomalii sau sindroame genetice cum ar fi sindroamele Meckel-Gruber, Walker-Warburg, sindromul cerebro-oculo-muscular (COMS) sau poate apărea în cadrul sindromului de benzi amniotice2,5,18 (Figura 8).

Figura 8 Encefalocel parieto-frontal la 13 săptămâni de sarcină în cadrul sindromului de benzi amniotice (a-secțiune medio-sagitală; b- secțiune transversală).

Screening-ul prenatal al defectelor de tub neural

In ultimele patru decenii screening-ul prenatal a evoluat semnificativ: de la utilizarea alfa- fetoproteinei (AFP) serice materne pentru screening-ul în trimestrul al 2-lea al defectelor deschise de tub neural (DTN), la combinații complexe de markeri biochimici și biofizici utilizate pentru screening-ul aneuploidiilor sau complicațiilor asociate sarcinii cum ar fi preeclampsia19 .

Primul test de screening introdus în evaluare prenatală a fost cel pentru DTN. In anii 1970-1980 principala metodă de screening pentru DTN o reprezenta dozarea concentrației serice materne (CSM) a AFP la 16-18 săptămâni, iar testul diagnostic era amniocenteza cu dozarea AFP și acetil-colinesterazei în lichidul amniotic 20,21.

AFP a fost descoperită în 1956 de către Bergstrand și Czar. Aceștia au observat în serul fetal o bandă electroforetică suplimentară în regiunea α-1, aceasta reprezentând o proteină ce nu se găsește în mod normal în serul adultului și pe care au denumit-o alfa 1- fetoproteină. AFP are structură si greutate moleculară similare albuminei, genele celor două proteine fiind situate pe cromozomul 4. AFP este sintetizată în ficatul fetal și vezicula vitelină, reprezentănd structura proteică predominantă la începutul vieții intrauterine. Concentrația serică maximă este atinsă la sfârșitul trimestrului întâi (300mg/dl), apoi scade treptat până la 30 săptămâni de gestație când sinteza hepatică scade brusc. AFP este secretată în urină, concentrația în lichidul amniotic fiind maximă în săptămâna a 12-a, reducându-se cu aproximativ 10% pe săptămână în trimestrul al doilea20.

In defectele deshise de tub neural, precum și în defecte de perete abdominal (gastroschiszis, omfalocel) are loc o transudare al AFP in lichidul amniotic ce este direct proporționlă cu mărimea defectului. AFP ajunge în circulația maternă pe două căi: difuzie transplacentară și difuzie transamniotică20.

In 1972, Brock și Sutcliffe au fost primii ce au raportat asocierea dintre nivelurile crescute de AFP în lichidul amniotic și sarcinile cu feți cu spina bifida deschisă sau anencefalie, reprezentând o descoperire importantă în diagnosticul prenatal al defectelor de tub neural2,20. Initial dozată în lichidul amniotic, ulterior s-a adoptat dozarea AFP in serul matern20. Metoda poate fi folosită însă doar ca metoda screening, existand o suprapunere mare între cazurile normale și cele patologice. Studiul multicentric “UK Collaborative AFP Study”22 a demonstrat că cea mai mică suprapunere a distribuției concentratiei serice materne (CSM) a AFP între sarcinile afectate și cele neafectate există între săptămânile 16-182,19,22. În acest interval CSM-AFP în cazurile cu anencefalie a fost de aproximativ 6.4 multipli de mediană (MoM) față de o sarcină neafectată, iar în cazurile cu SBD, CSM-AFP a fost de 3.8 MoM. În cazurile cu SBÎ, nivelurile de AFP au fost normale19-23. Folosind o valoare cutoff de 2.5 MoM, această metodă poate detecta 90% din cazurile de anencefalie și aproximativ 80% din cazurile cu SBD cu o rată de rezultate fals positive de 3%2,19. In cazurile screen-positive, amniocenteza cu dozarea AFP detectează 98% din cazurile de anencefalie și 98% din cazurle de SBD2. În sarcinile gemelare cu feți neafectați, CSM-AFP este de în medie 2 MoM, ceea ce determină ca o mare parte din rezultatele fals pozitive să provină din rândul sarcinilor gemelare. În cazurile cu gemeni discordanți pentru anomalie, rata de detecție este mai mică, intrucât nivelurile crescute ale AFP date de fătul afectat sunt mascate de valorile normale date de fătul sănătos19,20.

Rolul testării CSM-AFP la 11-13 săptămânii în screening-ul precoce al DTN a fost investigat de Nicolaides și colaboratorii21. Studiul a demonstrat că CSM-AFP a fost peste percentila 90 sau 95 în 50%, respectiv 40% din cazurile cu DTN, rezultând astfel o rată de detecție semnificativ mai mică comparativ cu screening-ul de la 16-18 săptămâni. Totuși, nivelurile crescute de AFP în trimestrul întai pot ridica suspiciunea unui DTN ce poate impune o examinare detaliată a anatomiei fetale la aceasta vârstă21

La sfârșitul anilor ՚80, odată cu îmbunătățirea rezoluției examinării ecografice prenatale, screening-ul biochimic a fost abandonat. S-au introdus metode de screenig ecografic în trimestrul al doilea, iar recent noi markeri au fost descriși în cadrul evaluării ecografice de trimestrul întâi2,19,23.

În prezent, toate cazurile de anencefalie/acranie pot fi diagnosticate la ecografia de rutină la 18-22 săptămâni, folosind o examinare sistematică a antomiei fetale. În acesta perioadă este posibilă examinarea detaliată a coloanei vertebrale ce poate diagnostica aproximativ 95% din cazurile de spina bifida deschisă19,24.

În 1986 Nicolaides și colaboratorii au descris semnele craniene și cerebelare cu rol în îmbunătățirea ratei de detecție a spinei bifida deschise în trimestrul al doilea de sarcină23. Acești markeri sunt o consecință a malformației Arnold-Chiari II și sunt reprezentați de: ventriculomegalie, diametrul biparietal (DBP) și circumferința craniană sub percetila a 5-a, depresiunea oaselor frontale (semnul lămâii) (Figura 9) , obliterarea cisternei magna cu absența vizualizării cerebelului sau curbura anormală (convexitatea posterioară) a emisferelor cerebelare (semnul bananei)2,5,23. Semnul lămâii poate fi observat în 1% din feții aparent normali, în schimb semnul bananei nu este niciodată întâlnit în cazurile normale5,23. Van den Hof și colab. au arătat ca semnele craniene evoluează cu vârsta gestațională (VG). Intr-un lot de 130 feți cu SBD, semnul lămâii a fost prezent în 98% din cazuri la o VG < 25 săptămâni, și doar în 13% din cazuri după 25 săptămâni. Modificările cerebelare au fost observate în 95% din cazuri indiferent de VG: semnul bananei este mai des vizualizat < 24 săptămâni, în schimb dislocarea caudală completă a cerebelului,cu lipsa vizualizării acestuia, este tipic întâlnită după 24 săptămâni5,25,26.

Figura 9

Diagnosticul prenatal al anomaliilor de tub neural

Diagnosticul de certitudine al DTN se realizează prin vizualizarea ecografică a semnelor directe.

Secvența acranie/exencefalie/anencefalie este diagnosticată în 100% din cazuri la ecografia de rutină de la 20-22 SG2,9. Deși face parte din categoria defectelor structurale ce sunt întodeauna detectabile la examinarea ecografică de la 11-14 SG27-36, un studiu recent din Olanda, arată ca doar 69% din cazuri sunt diagnosticate mai devreme de 18 SG, cel mai important factor fiind competența examinatorului….acest procent fiind strâns legată de pregatirea examinatorului9,37. Aspectul ecografic variază în funcție de VG, în lipsa tegumentului și a oaselor craniene, țesutul cerebral deteriorâdu-se treptat sub acțiunea neurotoxică a lichidului amniotic2,4,5,9. Acrania (absența oaselor craniene) și exencefalia (emisferele cerebrale plutesc liber in cavitatea amniotică- semnul lui ” Mickey Mouse”) sunt aspecte tipice întâlnite la 11-14 SG (Figura 4), în timp ce anencefalia, cu aspectul tipic de “ochi de broască”, se vizualizează mai târziu în trimestrul al doilea9.

Encefalocelul/Cefalocelul se vizualiză ecografic în secține medio-sagitală sau axială (Figura 8). Se prezintă sub forma unei mase chistice cu conținut variabil (lichid și/sau țesut cerebral) ce protruzionează printru-un defect osos, în afara cutiei craniene2,4,9. Evidențierea defectului osos este elementul cheie în stabilirea diagnosticului de certitudine4. Diagnosticul diferențial include: hidroma chistică, chistul sau hemangiomul scalpului. Pentru leziunile cu localizare anterioară, diagnosticul diferențial include chistul dermoid al fontanelei anterioare și dacriocistocelul, iar pentru cefalocelul bazal cu protruzie la nivelul gurii cu tumori rare ale cavității bucale cum ar fi epignatusul2.

Spina bifida deschisă. Diagnosticul SBD s-a îmbunătățit semnificativ după descrierea modificărilor craniene și intracraniene asociate, sensibilitatea acestora în detecția SBD in trimestrul II depășind 99%2,38.. Diagnosticul de certitudine impune vizualizarea defectului spinal. Aspectul ecografic este variat. Sacul herniar poate lipsi uneori ceea ce face dificilă evidențierea ecografică. Cele mai folosite secțiuni sunt cele sagitale și transversale. In secțiune transversala se observă vertebra cu aspect tipic de “U” (Figura), iar în plan sagital se observăabsența continuității tegumentare cu protruzia sacului herniar n cavitatea amniotică.

Figura 10

Prognostic și conduită

Anencefalia este o afecțiune letală. Diagnosticul prenatal impune oferirea întreruperii sarcinii, aceasta reprezentând o opțiune etică indiferent de vârsta gestațională2,4,5.

Conduita în cazul encefalocelului și SBD depinde de severitatea leziunii și de opțiunile părinților. Supiciunea diagnosticului impune examinarea intr-un departament de medicină fetală cu experiență pentru confirmarea diagnosticului, excluderea altor anomalii structurale și consiliere în privința prognosticului pe termen lung5. Testarea invazivă in vederea diagnoticului genetic este recomandată, asocierea cu anomaliile genetice variază in funcție de tipul de defect, cea mai mică fiind de aproximativ 2%. Dacă diagnosticul se realizează mai devreme de 24 SG, se discută opțiunea de întrerupere a sarcinii. În cazul continuării sarcinii consilierea se va realiza de o echipă multidiciplinara formată din specialist în medicină fetală, obstetrician, neonatolog, genetician, neurolog pediatru, neurochirurg pediatru, urolog si ortoped pediatrici5.

În cazul encefalocelului, cei mai importanți factori de prognostic sunt localizarea, dimensiunea, prezența țesutului cerebral în sacul herniar și asocierea cu alte anomalii39,40. Mortalitatea neonatală cea mai scazută a fost raportată de Martinez-Lage și colab.-36% într-un lot de 46 nou-nascuți cu cefalocel4,39. Localizarile frontale au prognostic mai bun, fiind de cele mai multe ori de dimensiuni mai mici și cu conținut tisular redus; cele cu localizare occiptală au prognostic rezervat, asociindu-se frecvent cu microcefalie, hidrocefalie și tulburări de tip convulsiv2,4,40. Hernierea cortexului frontal este mai bine tolerată, deficitele neurologice sunt mai reduse comparativ cu leziunile occipitale4,40. În cazul continuării sarcinii, nașterea prin operație cezariană îmbunătățește teoretic prognosticul prin evitarea traumei și contaminării cu flora vaginală2. Tratamentul chirurgical in localizările parietale si occipitale se realizează de obicei intr-o singura etapă, pe când cele cu localizare frontală necesită intervenții chirurgicale complexe de reconstrucție cranio-facială40.

Deși s-au realizat progrese importante în diagnosticul, tratamentul prenatal și postanatal, SBD ramâne afecțiune asociată cu rate crescute de mortalitate și morbiditate perinatale40-44. Leziunea măduvei și a nervilor periferici aferenți se asociază cu morbidități devastatoare pentru supraviețuitorii pe termen lung: paralizia membelor inferioare, incontinență de materii fecale, complicații urologice severe (incontinență urinară, infecții repetate, necesitatea cataterizării repetate, reflux vezico-ureter, dilatatie tractului urinar superior)41,45-48. Prognosticul depinde de asocierea cu alte defecte structurale, localizarea și întinderea leziunii, de prezența țesutului neural în sacul meningeal4,40,41.. Factori importanți ce influentează prognosticul sunt hidrocefalia, malformația Arnold-Chiari II și sindromul de tracțiune spinală ce apare postoperator44

Conduita la naștere. Deși nu există dovezi clare în privința beneficiilor din perspectiva neurochirurgicală, operația cezariană reprezintă modul de naștere cel mai frecvent în sarcinile cu MMC. Posibilele avantaje se referă la un risc mai mic de infecție și o funcție motorie mai bună comparativ cu nașterea pe cale vaginală. Organizarea îngrijirilor și a intervenției chirurgicale postnatale este mai facilă în cazul operației cezariene elective. Intervenția chirurgicala postnatală nu mai este considerată în prezent o urgență neurochirurgicală, aceasta realizându-se de obicei la 48-72 de ore, dupa stabilizarea nou-născutului40.

In absența anomaliilor asociate, majoritatea nou-născuților cu SBD supraviețuiesc. Într-un raport publicat în 2005, din 101 copii cu MMC tratați la spitalul Great Ormond Street, s-a înregistrat doar un singur deces în primul an de viață, supraviețuirea în medie fiind de 30 de ani40,45. Ratele de supraviețuire pe termen lung sunt aproximativ 70% la 1și 10 ani, și de 65 % la 20 de ani47. Dacă inițial cauzele principale ale decesului in copilărie erau complicațiile asociate prezenței șuntului ventriculoperitoneal, în prezent insuficiențta respiratorie și disfuncția deglutiției secundare malformatiei Arnold Chiari II, sunt principalele cauze ale decesului în copilărie. Mortalitatea în cadrul adolescenților și adulților se menține ridicată la aproximativ 25%, cauzele principale fiind complicațiile asociate SVP dar și complicațiile renale40.

Afectarea motorie este în strânsă corelație cu nivelul leziunii2,4,40-45. Pentru leziunile lombare joase și sacrale mobilizarea independentă se așteaptă în majoritatea cazurilor. Pentru localizările înalte, deasupra L2, mobilizarea independentă este cel mai adesea imposibilă prin afectarea motorie a mușchilor ilipsoas și cvadriceps40.

MMC asociază în mai mult de 85% din cazuri ventriculomegalie, 80% din acestea necesitând inserție de sunt ventricular46. Complicațiile asociate exitenței șuntului ventriculoperitoneal (SVP) (obtrucție, infecție, nevoia de reinserție) influențează semnificativ supraviețuirea dar și performațele congnitive. Aproximativ 70% din pacienții cu MMC au un coeficient de inteligență de 80 sau mai mare2,40. În prezent se recomandă limitarea introducerii unui SVP doar la cazurile severe de ventriculomegalie40,44.

Sindromul de măduvă tracționată (tethered spinal cord) este o complicație postoperatorie, după tratamentul chirurgical inițial, în care măduva spinală ramâne fixată inferior in canalul vertebral, la nivelul cicatricii postoperatorii. Tracțiunea determină leziuni ischemice nervoase și deteriorare neurologică secundară., atât motorie cât și urologică, durere, diformități spinale și ale membrelor inferioare (sindromul neuro-ortopedic)40,43, .

În ultimii ani, o importanță deosebită s-a acordat tratamentului chirurgical intrauterin prin histerotomie sau pe cale fetoscopică al MMC. În prezent intervenția este oferită în centrele specializate, în cazuri selecționate, între 19-26 SG46-49. Rezultatele studiului randomizat ce a comparat prognosticul fetal în urma tratamentului prenatal prin histerotomie cu cel postnatal (MOMS- The Management of Myelomeningocele Study)46-49 au arătat beneficii importante ale tratamentului chirurgical prenatal: îmbunătățirea prognosticului neuromotor, scăderea ratei de necesitate a șuntului ventricular, îmbunătățirea/reversia herniei structrurilor fosei posterioare. Studiul a concluzionat însă, că în ciuda beneficiilor confirmate, tratamentul chirurgical prenatal al MMC asociază o serie de complicații importante materno-fetale: ruptura prematură de membrane, nasterea prematură, oligohidramnios, risc de dehiscență a suturii uterine48.

Ecografia în trimestrul I (11-14 săptămâni)

Datorită progreselor recente, în ultimele decade asistăm la o schimbare a paradigmei în ceea ce privește ingrijirile prenatale. Este vorba în primul rând de o devansare a perioadei considerate optime pentru screeningul și diagnosticul prenatal din al doilea trimetstru în primul trimestru dar și de complexitatea 27,29,30,50,51.

Screenigul în primul trimestru de sarcină a evoluat semnificativ de la măsurarea translucenței nucale (NT) la introducerea a noi markeri si algoritmuri cu rol in diagnosticul precoce al efectelor structurale dar și al complicatiilor asociate sarcinii precum preeclampsia, restrictia de crestere intrauterina, nasterea prematura51 (devenit mai coevolus-a dezvoltat de la Complicații materne și fetale precum preecalmpsia (PE) sau restricția de creștere intrauterină (RCIU) ce devin aparente în a doua parte a sarcinii, pot fi anticipate cu un grad mare de acuratețe în primul trimestru de sarcină prin introducerea a noi algoritmuri de calcul de risc29,50. Majoritatea defectelor chromozomiale majore și mai mult de jumătate din anomliile structurale fetale pot fi diagnosticate la 11-14 săptămâni de sarcină34,50,52.

Conceptul dezvoltat de Prof Nicolaides cunoscut sub numele de ”piramida inversată” (Figura) a îngrijirilor prenatale, presupune individualizarea evaluării și tratamentului antenatal în funcție de rezultatele screeningului de prim trimestru. În sarcinile în care evaluarea la 11-14 SG a arătat un risc scăzut, frecvența examinărilor prenatale poate scădea. In cazul sarcinilor cu risc crescut pentru o anumită complicație, urmarirea se realizează individualizat, cu creșterea frecvența evaluarilor prenatale, cu o atenție deosebită asupra prevenției și tratamentului complicației in cauză30,50.

Examinarea la 11-14 săptămâni are un rol important: stabilirea cu acuratețe vârstei gestaționale, diagnosticarea sarcinilor multiple și stabilirea corionicității, evaluarea riscului pentru anomaliile cromozomiale, diagnosticul defectelor structurale majore, estimarea riscului pentru complicațiile asociate sarcinii precum PE, RCIU, diabet gestional, sau nașterea prematură31.

Datare sarcinii

Măsurarea lungimii cranio-caudale (LCC) (igura) reprezintă metoda de elecție cu cea mai mare acuratețe în stabilirea vârstei gestaționale32,53-56. Cunoașterea cu certitudine a VG are un rol crucial în diagnosticul anomaliilor de creștere fetală, în stabilirea momentului nașterii, cu un impact deosebit asupra intervențiilor obstetricale la vârste încadrate la limita viabilității54. Datarea corectă a sarcinii prin măsurarea LCC este esențială în estimarea riscului pentru aneuploidii prin testul de screening combinat de trimestrul intâi27.

.

Figura ăsurarea lungimii cranio-caudal

Diagnosticul sarcinilor multiple și stabilirea corionicității

Chorionicitatea reprezintă cel mai important factor de prognostic al sarcinilor multiple și factorul în funcție de care se stabilește conduita prenatală. Cea mai bună metodă de stabilire a chorionicității la 11-14 SG este examinarea relației între membrana separatoare și placentă: semnul lambda (Figura 1) din sarcinile dicoriale regrezează odată cu creștera VG, astfel încât la 20 SG acesta se poate vizualiza doar la 85% din cazuri57.

Figura Diagnosticul corionicității la 11-14 săptămâni de sarcină.

Screeningul pentru anomalii cromozomiale în primul trimestru

Aneuploidiile reprezintă o cauză majoră de deces perinatal și handicap infantil. In anii 1970, principala metodă de screening a reprezentat-o vârsta maternă. Gravidele peste 35 de ani ( aproximativ 5% din populație) erau teste invaziv prin amniocenteză, iar rata de detecție era de 30%. În anii 1980, screeningul s-a realizat folosind markeri biochimici din serul matern și prin examinarea ecografică în trimestrul II30. Începînd cu anii 1990, Nicolaides a introdus testul de screening combinat de prim trimestru58-62 ce reprezintă în prezent un standard în urmarirea prenatală în mai multe țări ale lumii27,29,30. Algoritmul cunoscut ca algoritm FMF (Fetal Medicne Foundation) se bazează pe combinația între caracteristicile materne (vârsta maternă, rasă, greutate etc), măsurarea translucenței nucale (NT) și a markerilor biochimici din serul matern (free β-hCG și PAPP-A) la 11-14 SG27,29,30. Prin aceasta metodă mai mult de 90% din cazurile cu trisomie 21 și majoritatea celorlate anomalii cromozomiale pot fi identificate, cu o rată de rezultate fals pozitive de 3-5%30. Performanța testului poate fi îmbunătățită prin testarea markerilor biochimici la 9-10 SG și examinare ecografică la 12 SG, și prin includerea în evaluarea ecografica a markerilor suplimentari (osul nazal, fluxul la nivelul valvei tricuspide, fluxul la nivelul ductului venos) (Tabel)27,30.

Cu introducerea recentă a analizei cell-free DNA (cfDNA) din sângele matern în screeningul pentru aneuploidii a dus în ultimii ani la schimbarea paradigmei în diagnosticul prenatal50,51. Performanța acestui test depășește performanțele oricărui alt test folosit în prezent. Meta-analiza din 2017 a lui Gil și colab. a arătat că screeningul prin cfDNA din sângele matern poate diagnostica peste 99% din cazurile de trisomie 21 (T21), 98% din cazurile de trisomie 18 (T18), și 99 % din cazurile de trisomie 13 (T13), cu o rată combinată de rezultate fals pozitive de 0,13%63. Odată cu scăderea costurilor, este de anticipat ca pe termen lung testarea cfDNA să înlocuiască actualele metode de screening pentru anomaliile cromozomiale.

Screeningul pentru anomaliile structurale majore în primul trimestru

Ca urmare a progreselor tehnologice din ultimii ani, la această vârstă de sarcină putem examina ecografic în detaliu anatomia fetală și diagnostica anomalii structurale majore ce sunt incompatibile cu viața sau asociate un handicap major. Avantajul diagnosticării precoce a acestor anomalii este faptul că parinții sunt consiliatiți și au la dispoziție timpul necesar pentru a decide dacă doresc continuarea sau întreruperea evoluției sarcinii.

In 2011, folosind o examinare ecografica de rutină, Syngelaki et al. au raportat o rată de detecție de 100% pentru acranie, holoprozencefalie alobară, omfalocel, megavezică și anomalii de ax fetal. Aceste defecte structurale au fost clasificate de către autori ca fiind întotdeauna detectabile în primul trimetru se sarcină. În acelasi studiu, rata de detecție a fost de 50% pentru anomaliile cardiace majore, hernia diafragmatică și defectele de membre și mai puțin de 10% pentru spina bifida, defectele structurale faciale și cele renale28. Rossi et al. au raportat o rata de detecție de 51% a tuturor anomaliilor structurale fetale la 11-14 săptămâni de sarcină33. Kenhuis et al. au arătat că, folosind un protocol de examinare standardizat intr-o populație neselectată, la 12-13 săptămâni pot fi diagnosticate 40-50% dintre anomaliilte structurale detectabile prenatal și toate defectele structurale ce ar trebui diagnosticate la această vârstă34. O revizuire sistematică recentă demonstrează o rată de decție de 32-60% a anomaliilor structurale fetal in populații de riscuri diferite, subliniind importanța aplicării unui protocol de examinare standardizat în creșterea ratei de detecție prenatale a defectelor structurale fetale31.

Imaginile ecografice cu rezoluție inalta precum și examinarea ecografica pe cale transvaginala fac posibilila evaluarea detaliata a morfologiei fetale încă din trimestrul întâi de sarcină, majoritatea defectelor structurale majore fiind diagnosticate la aceasta vârstă. Pe lângă examinarea detaliată a organelor ținta, în ultima perioadă s-a acordat o atenție deosebită descrierii unor noi markeri la 11-14 SG ce pot fi usor identificați și evaluați, cu rol in creșterea ratei de detecție a defectelor structurale în trimestrul I.

Markeri ai defectelor cardiace în trimestrul I

Asocierea între defectele cardiace congeniatele și TN crescută este foarte bine documentată. Aproximativ o treime din feții cu defecte cardiace au TN ˃percentila a 95-a71 iar riscul crește exponențial cu grosimea TN: de la 2-3% la o TN între 3,5-4,4 la peste 10% atunci când TN este peste 5,5 mm66. Intr-o meta-analiză din 2013, Sotiriadis a arătat că la feții cu defecte cardiace și cariotip normal, TN este peste percetila 95 în 40 % din cazuri și peste percentila 99 în 20%din cazuri72. Rata de detecție a defectelor cardiace în primul trimestru de sarcină poate fi îmbunătățită prin evaluarea fluxului la nivelul valavei tricuspide și la nivelul ductului venos. Aproximativ o treime din feții cu defecte structurale cardiace prezintă regurgitație tricuspidiană și flux inversat la nivelul ductului venos; combinația celor trei markeri (TN, TR, DV) poate detecta aproape 60% din CHD cu o RFP de 8% 51,71,73.

In 2015 un alt marker a fost descris în scopul diagnosticului precoce al defectelor cardiace congenitale la 11-14 SG. Evaluarea axului cardiac la 11-14 SG identifică 74% din anomaliile cardiace arătând astfel ca măsurarea axului cardiac are o performanța senificativ mai bună in identificarea anomaliilor cardiace în comparație cu translucența nucală, regurgitația tricuspidiană sau evaluarea fluxului la nivelul DV, luate individual sau in combinație74.

Markeri ai anomaliilor SNC

Diagnosticul spinei bifida dar și al altor anomalii ale sistemului nervos central în primul trimestru rămâne o provocare. In studiul lui Singelaki rata de detectie a spinei bifida în trimestrul I a fost sub 10%28. In 2009, Chaoui și Nicolaides au introdus un nou marker ușor de evaluat în secțiunea medio-sagitală a profilului fetal- translucența intracraniană (IT). Vetriculul IV se prezintă sub forma translucenței intracraniene la feții normali, în timp ce la cei cu spina bifida deschisă IT lipsește75,76. De atunci structurile fosei posterioare au fost studiate cu rol in creșterea ratei de detecție a SBD la 11-14 SG sau ale altor defecte ale fosei posterioare cum ar fi malformația Dandy-Walker77-99.

Dacă prin măsurarea IT rata de detecție a SBD în primul trimestru este de aproximativ 50% si RFP 0.3%93, în cazul evaluării combinate a structurilor fosei posterioare (brain stem sau viitorul trunchi cerebral, BSOB-distanta dinte BS si osul occipital, cisterna magna), rata de detecție variază intre 45 si 100%9,51,95. Khalil si colab. au arătat că diiametrul biparietal la 11-14 SG este sub percentila a 5-a în 50% din feții cu spina bifida deschisă89.

Modificari ale structurilor fosei posterioare la 11-13 SG sunt observate la feții cu anomalii cromozomiale (trisomie 13, 18, triploidie)84. Recent, Martinez-Ten și colab. au arătat că absența vizualizării plexului coroid al ventriculului IV se asociază cu anomalii ale fosei posterioare sau defecte cromozomiale în 27 din 28 de cazuri examinate96.

Markeri ai anomaliilor faciale

Defectele structurale faciale-despicăturile labio-palatine sunt anomalii structulale frecvente ce pot fi izolate sau asociate cu anomalii cromozomiale sau diferite sindroame genetice. Detectarea lor se realizează cel mai adesea în trimestrul II, in primul trimestru rata de detectie fiind foarte redusă, aproximativ 5%28. Noi semne indirecte au fost descrise recent in primul trimestru97-99.

Examinarea triunghiului retronazal descris de Sepulveda97 îmbunătățește diagnosticul despicaturilor faciale în trimestrul I, sigurul dezavantaj al acestei metode fiind reprezentat de necesitatea obținerii unei secțini suplimentare față de secțiunea standard medio-sagitală de măsurare a translucenței nucale. In 2015, grupul lui Chaoui a descris un nou semn ce se evaluează în secțiunea standard medio-sagitală- spațiul maxilar (maxillary gap) (Figura)98. Studiul arată ca acest semn este prezent in 96% din cazurile de despicaturi labio-palatine neizolate și în 65% din cazurile cu despicături faciale izolate98.

Hoopman a descris spatiul prefrontal, un alt marker ce poate fi util in diagnosticul retrognației, cleft-urilor faciale unilaterale, bilaterale, sau mediane la 11-14 SG. Acestea reprezintă lungimea perpendicularei din cel mai proeminent punct al osului frontal la dreapta ce unește mentonul cu maxilarul. Lungimea spațiului prefrontal a fost peste percentila a 99-a sau sub percentila 1 în 35 de cazuri din cele 36 anormale99 (Figura).

Evaluarea riscului pentru complicațiile asociate sarcinii

Preeclampsia afectează aproximativ 2% din totalul sarcinilor, reprezentând o cauza majoră de morbiditate si mortaliate maternă perinatală. de screening ce ncorporeaza factorii de risc materni, tensiunea arterială medie, indicele de pulsatilitate la nivelul arterelor uterine i markerii biochimici (concentraia serica maternă a PAPP-a i PlGF) %

.

Bibliografie

McGahan JP, Pilu G, Nyberg DA. Neural tube defects and the spine. In: Nyberg DA, McGaham JP, Pretorius DH, Pilu G (eds). Diagnostic imaging of fetal anomalies. Lippincott Williams &Wilkins; 2003:291-334.

Bernard JP, Suarez B, Rambaud C, Muller F, Ville Y. Prenatal diagnosis of neural tube defect before 12 weeks’ gestation: direct and indirect ultrasonographic semeiology. Ultrasound Obstet Gynecol 1997; 10:406-409.

Kalish RB, Chervenak FA. Fetal craniospinal and facial abnormalities. In: Lames D, Steer PJ, Weiner CP, Gonil B, Crowther C, Robson S (eds). High risk pregnancy: Management options. Elsevier; 2011:277-300

Bianchi DW, Crombleholme TM, D’Alton ME, Malone FD. Myelomeningocele. In: Bianchi DW, Crombleholme TM, D’Alton ME, Malone FD (eds). Fetology-Diagnosis and management of the fetal patient. Mc Graw-Hill; 2010:151-165.

Tortori-Donati P, Rossi A, Cama A. Spinal dysraphism: a review of neuroradiological features with embryological correlations and proposal for a new classification. Neuroradiology 2000; 42:471-491.

Sadler TW. Embrioloy of neural tube development. Am J Med Genet 2005; 135C:2-8.

Padmanabdahan R. Etiology, pathogenesis and prevention of neural tube defects. Congenital anomalies 2006; 46:55-67

Engels AC, Joyeux L, Brantner C. Sonographic detection of central nervous system defects in the first trimester of pregnancy. Prenat Diagn 2016; 1:1-8

Van Allen MI, Kalousek DK, Chernoff GF. Evidence for multi-site closure of the neural tube in humans. Am J Med Genet 1993; 47:723-743

Pang D, Dias MS. Cervical myelomeningoceles. Neurosurgery 1993; 33:363-373

McLone DG, Knepper PA. The cause of Chiari II malformation: a unified theory. Pediatr Neurosci 1989; 15: 1-2

Naidich TP, Mclone DG, Fulling F. The Chiari II malformation. Part IV. The hindbrain deformity. Neuroradiology 1983; 25:179-197

Cama A, Tortori-Donati P, Piatelli GL, Fondelli MP, Andreussi L. Chiari complex in children. Neuroradiological diagnosis, neurosurgical treatment and proposal of a new classification (312 cases). Eur J Pediatr Surg 1995; 5 [Suppl 1]: 35-38.

Tortori-Donati P, Cama A, Fondelli MP, Rossi A. Le malformazioni di Chiari. In: Tortori-Donati P, Taccone A, Longo M (editors). Malformazioni cranio-encefaliche. Neuroradiologia. Minerva Medica, Turin 1996, pp 2019-236.

Catala M. Embryogenesis: why do we need a new explanation for the emergence of spina bifida with lipoma? Childs Nerv Syst 1997; 13:336

Sepulveda W, Wong AE, Andreeva E, Odegova N, Martinez-Ten P, Meagher S. Sonographic spectrum of first-trimester fetal cephalocele: review of 35 cases. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 46:29-33

Blaas HGK, Eik-Nes SH. Sonoembriology and early prenatal diagnosis of neural anomalies. Prenat Diagn 2009; 29:312-325.

Cuckle H, Maymon R. Development of prenatal screening – A historical review. Semin Perinatol 2016; 40:12-26.

Haddow JE, Palomaki GE, Canick JA, Knight GJ. Prenatal screening for open neural tub defects and Down’s syndrome. In: Rodeck CH, Whittle Martin J (eds). Fetal medicine- Basic science and clinical practice. Elsevier; 2009:243-264.

Bredaki FE, Poon LC, Birdir C, Escalante D, Nicolaides KH. First trimester screening for neural tube defects using alpha-fetoprotein. Fetal Diagn Ther 2012; 31:109-114.

Wald NJ, Cuckle H. Maternal serum alpha-fetoprotein measurment in antenatal screening for anencephaly and spina bifida in early pregnancy. Report of the U.K. Collaborative Study on Alpha-Fetoprotein in Relation to Neural-Tube Defects. Lancet 1977; i:1323-1332.

Nicolaides KH, Campbell S, Gabe SG, Guidetti R. Ultrasound screening for spina bifida: cranial and cerebellar signs. Lancet 1986; 2:72-74.

Chuckle HS, Thornton JG. Antenatal diagnosis and management of neural tube defects. In: Levene MI, Lilford RJ (eds). Fetal and neonatal neuroloy and neurosurgery. London: Churchill Livingstone; 1995:295-309.

Van den Hof MC, Nicolaide KH, Campbell J, Campbell S. Evaluation of lemon and banana sign in one hundred thirty fetuses with open spina bifida. Am J Obstet Gynecol 1990; 162:322-327

Sebire NJ, Noble PL, Thorpe-Beston JG, Snijders RJM, Nicolaides KH. Presence of the ‘lemon’ sign in fetuses with spina bifida at 10-14-week scan. Ultrasound Obstet Gynecol 1997; 10:403-405.

Nicolaides KH. Screening for fetal aneuploidies at 11 to 13 weeks. Prenat Diagn 2011; 31:7-15.

Syngelaki A, Chelemen T, Dagklis T, Allan L, Nicolaides KH. Challenges in the diagnosis of fetal non-chromosomal abnormalities at 11-3 weeks. Prenat Diagn 2011; 31:90-102.

Nicolaides KH. A model for a new pyramid of prenatal care based on the 11 to 13 weeks’ assessment. Prenat Diagn 2011; 31:3-6.

Nicolaides KH. Turning the pyramid of prenatal care. Fetal Diagn Ther 2011; 29:183-189.

Karim JN, Roberts NW, Salomon LJ, Papageorghiu AT. Systematic review of first trimester ultrasound screening in detecting fetal structural anomalies and factors affecting screening performance. Ultrasound Obstet Gynecol 2017; 50:429-441.

Salomon LJ, Alfirevic A, Bilardo CM, et al. ISUOG Clinical Standards Committee. Practice guidelines: performance of first-trimester fetal ultrasound scan Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 41:102–113.

Rossi AC, Perfumo F. Accuracy of ultrasonography at 11-14 weeks of gestation for detection of fetal structural anomalies. Obstet Gynecol 2013; 122:1160-1167.

Kenkhuis MJA, Bakker M, Bardi F, et al. Yield of a 12-13week scan for the early diagnosis of fetal congenital anomalies in the cell-free DNA era. Ultrasound Obstet Gynecol 2017; doi:10.1002/uog.17487.

Salomon LJ, Alfirevic Z, Berghella V, et al. ISUOG Clinical Standards Committee. Practice guidelines for performance of the routine mid-trimester fetal ultrasound scan. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 37:116–126.

Vayna AM, Veduta A, Duta S, Panaitescu AM, Stoica S, Buinoiu N, Nedelea F, Peltecu Gh. Diagnosis of fetal structural anomalies at 11 to 14 weeks. J Ultrasound Med 2018;doi: 10.002/jum.14561.

Fleurke-Rozema JH, van Leijden L, van de Kamp K, Pajkrt E, Bilardo CM, Snijders RJ. Timing of detection of anencephaly in the Netherlands. Prenat Diagn 2015; 35:483-485..

Ghi T, Pilu G, Falco P, Segata M, Carletti A, Cocchi G, Santini d, Bonasoni P, Tani G, Rizzo N. Prenatal diagnosis of open and closed spina bifida. Ultrasound Obstet Gynecol 2006, 28: 899-903

Martine-Lage, Poza M, Sola J, et al. The child with a cephalocele: etilogy, neuroimaging and outcome. Childs Nerv Syst 1996; 12:540-550

Thompson Dominic NP. Postanatal management and outcome for neural tube defects including spina bifida and encephalocoeles. Prenat Diagn 2009; 29:412-419.

Khalil A, Caric V, Papaheorghiou A, Bhide A, Akolekar R, Thilaganathan B. Prenatal prediction of need for ventriculoperitoneal shunt in open spina bifida. Ultrasound Obstet Gynecol 2014; 43:159-164.

Van der Vossen S, Pistorius LR, Mulder EJ, Platenkamp M, Stoutenbeek P, Visser GHA, Gooskens HJM. Role of prenatal ultrasound in predicting survival and mental and motor functioning in children with spina bifida. Ultrasound Obstet Gynecol 2009; 34: 253-258.

Upasani VV, KetwarooPD, Estroff JA, Warf BC, Emans JB, Glotzbecker MP. Prenatal diagnosis and assessment of congenital spinal anomalies: Review for prenatl diagnosis. World J Orthop 2016; 7: 406-417.

Adzick N Scott. Fetal myelomeningocele: natural history, pathophysiology and in-utero intervention. Semin Fetal Neonatal Med 2010; 15: 9-14.

Davis BE, Daley CM, Shurtleff DB, et al. Long term survival of individuals with mielomeningocele. Pediatr Neurosurg 2005; 41: 186-191.

Adzick NS, Thom EA, Spong CY, et al. A randomized trial of prenatal versus postnatal repair of Myelomeningogele. Nengl J Med 2011; 364: 993-1004.

Perantau WH, Adzick SN. Prenatal surgery of myelomenigocele. Curr Opin Obstet Gynecol 2016; 28:111-118.

Johnson MP, Bennett KA, Rand L, et al. The Management of Myelomeningocele Study: obtetrical outcomes and risk factors for obstetrical complications following prenatal surgery. AM J Obtet Gynecol 2016; 215:778.e1-9.

Lapa (Pedreira) DA, Acacio GL, Gonçalves RT, Sá RAM, Brandt RA, Chmait , Kontopoulos, Quintero RA. Percutaneous fetoscopic closure of large open spina bifida using a bilaminar skin sunstitute. Ultrasound Obstet Gynecol 2018; doi: 10.1002/uog.19001.

Kagan KO, Sonek J, Wagner P, Hoopman M. Principles of firts trimester screening in age of non-invasive prenatal diannosis: screening for chromosomal abnormalities. Arch Gynecol Obstet 2017; doi: 10/1007/s00404-017-4459-9.

Kagan KO, Sonek J, Wagner P, Hoopman M. Principles of first trimester screening in age of non-invasive prenatal diagnosis: screening for major defects and pregnancy complications. Arch Gynecol Obstet 2017; doi: 10/1007/s00404-017-44603.

Veduta A, Vayna AM, Duta S, et al. The first trimester combined test for aneuploidies- a single center experience [published online ahead of print June 14, 2017]. J Matern Fetal Neonatal Med. doi: 10.1080/14767058.2017.1336220.

Sonek JD, Cuckle HS. What will be the role of first trimester ultrasound if cell-free DNA screening becomes routine? Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 44:621–630.

Wisser J, Dirschell P, Krone S. Estimation of gestational age by transvaginal sonogtaphic measurments of greatest embryonic length in dated human embryos. Ultrasound Obstet Gynecol 1994; 4: 457-462.

National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Antenatal care. Clinical Guideline 62. NICE: London, 2008.

ACOG. Committee Opinion no. 611: method for estimating due date. Obstet Gynecol 2014; 124: 863-866.

Khalil A, Rodgers M, Baschat A, et al. ISUOG Practice guidelines: role of ultrasound in twin pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol 2016; 47:247-263.

Nicolaides KH, Brizot ML, Snijders RJ. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for fetal trisomy in the first trimester of pregnancy. Br J Ostet Gynecol 1994; 101: 782-786.

Nicolaides KH. First trimester screening for chromosomal abnormalities. Semin Perinatol 2005; 29: 190-194.

Wright D, Kagan KO, Molina FS, et al. Mixture model of nuchal translucency thickness in screening for chromosomal defects. Ultrasound Obtst Gynecol 2008; 31:376-383.

Kagan KO, Staboulidou I, Cruz J, et al. Two-stage firts trimester screening for trisomy 21 by ultrasound assessment and biochimical testing. Ultrasound Obstet Gynecol 2010; 36: 542-547.

Wright D, Syngelaki A, Bradbury I, et al. Firts trimester screening for trisomies 21, 18, 13 by ultrasound and biochemical testing. Fetal Dign Ther 2014; 35: 118-126.

Gil MM, Accurti V, Santacruz B, Plana MM, Nicolaides KH. Analysis of cell-free DNA in maternal blood in screening for aneuploidies: updated meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2017; 50:302-314.

Nicolaides KH, Wright D, Poon LC et al. First trimester contingent screening for trisomy 21 by biomarkers and maternal cell-free DNA testing. Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 42:41-50.

Kagan K, Scmid M, Hoopman M et al. Screening performance and costs of different strategies in prenatal screening for trisomy 21. Geburtsh Frauenheilk 2015; 75: 244-250.

Souka AP, von Kaisenberg CS, Hyett JA, Sonek JD, Nicolaides KH. Increased nuchal translucency with normal karyotype. Am J Obstet Gynecol 2005; 192: 1005-1021.

Hyett J, Moscoso G, Nicolaides KH. Abnormalities of the heart and great arteries in first trimester chromosomally abnormal fetuses. Am J Med Genet 1997; 69 207-216.

Liao AW, Sebire NJ, Geerts L, Cicero S, Nicolaides KH. Megacystis at 10–14 weeks of gestation: chromosomal defects and outcome according to bladder length. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21:338–341.

Reiff ES, Little SE, Dobson L, Wilkins-Haug L, Bromley B. What is the role of the 11- to 14-week ultrasound with negative cell-free DNA screening for aneuploidy? Prenat Diagn 2016; 36:1-6

Vora NL, Romero ST, Ralston SJ, Dugoff L, Kuller GA. Committee Opinion No.682: Microarrays and Next-Generation Sequencing Technology: The use of advanced genetic diagnostic tools in obstetrics and gynecology. Obstet Gynecol 2016; 128:262-268.

Chelemen T, Syngelaki A, Maiz N, Allan L, Nicolaids KH. Contribution of ductus venosus Doppler in firss-trimester screening for major cardiac defects. Fetal Diagn Ther 2011; 29: 127-134.

SotiriadisA. Papatheodorou S, Eleftheriades M, Makrydimas G. Nuchal translucency and fetal cardiac defects in fetuses with normal karyotype: a meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 42: 383–389

Pereira S, Ganapathy R, Syngelaki A, Maiz N, Nicolaides KH. Contribution of fetal tricuspid regurgitation in first-trimester screening for major cardiac defects. Obstet Gynecol 2011;117:1384–91.

Sinkovskaya ES, Chaoui R, Karl K, Andreeva E, Zhuchenko L, Abuhamad AZ. Fetal cardiac axis and congenital heart defects in early gestation. Obstet Gynecol 2015;125:453–460.

Spina

Chaoui R, Benoit B, Mitkowska-Wozniak H, Heling KS, Nicolaides KH. Assessment of intracranial translucency (IT) in the detection of spina bifida at 11-13-week scan. Ultrasound Obstet Gynecol 2009; 34:249-252.

Chaoui R, Nicolaides KH. From nuchal translucency to intracranial translucency: towards the early detection of spina bifida. Ultrasound Obstet Gynecol 2010; 35:133-138.

Lachmann R, Picciarelli G, Mortalla, Greene N, Nicolaides KH. Frontomaxillary facial angle in fetuses with spina bifida at 11-13 weeks’ gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 2010; 36: 268-271.

Chaoui R, Nicolaides KH. Detecting open spina bifida at the 11-13 -week scan by assessing intracranial translucency and the posterior brain region: mid-sagittal or axial plane? Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 38:609-612.

Lachmann R, Chaoui R, Moratalla J, Piciarelli G, Nicolaides KH. Posterior brain in fetuses with open spina bifida at 11 to 13 weeks. Prenat Diagn 2011; 31:103-106.

Scheier M, Lachmann R, Petros m, Nicolaides KH. Three-dimensional sonography of the posterior fossa in fetuses with open spina bifida at 11-13 weeks’ gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 38: 625-629.

Finn M, Sutton D, Atkinson s, Ransome K, Sujenthiran P, Ditcham V, Wakefield P, Meagher S. The queduct of Sylvius: a sonographic landmark for neural tube defects in the first trimester. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 38: 640-645.

Egle D, Strobl I, Weiskopf-Schwendinger V, Grubinger E, Kraxner F, Mutz-Dehbalaie IS, Strasak A, Scheier M. Appearance of the fetal posterior fossa at 11+3 to 13+6 gestational weeks on transabdominal ultrasound examination. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 38: 620- 624.

Chaoui R, Benoit B, Heling KS, Kagan KO, Pietzsch V, SarutLopez A, Tekesin I, Karl K. Prospective detection of open spina bifida at 11-13 weeks by assessing intracranial translucency and posterior brain. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 38: 722-726.

Volpe P, Contro E, De Musso F, Ghi T, Farina A, Tempesta A, Volpe G, Rizzo N, Pilu G. Brainstem-vermis and brain-stem-tentorium angles allow accurate categorizationa of fetal upward rotation of cerebellar vermis. Ultrasound Obstet Gynecol 2012; 39:632-635.

Ferreira AFA, Syngelaki A, Smolin A, Vayna AM, Nicolaides KH. Posterior brain in fetuses with trisomy 18, trisomy 13, and triploidy at 11 to 13 weeks’ gestation. Prenat Diagn 2012; 32:1-5.

Lachmann R, Sodre D, Barmpas M, Akolekar R, Nicolaides KH. Midbrain and falx in fetuses with absent corpus calossum at 11-13 weeks. Fetal diagn Ther 2013; 33: 41-6.

Karl K, Benoit B, Entezami M, Heling KS, Chaoui R. Small biparietal diameter in fetuses with spina bifida on 11-13 -week and mid-gestation ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol 2012; 40: 140-144.

Lachmann R, Sinkovskaya E, Abuhamad A. Posterior brain in fetuses with Dandy-Walker malformation with complete agenesis of the cerebellar vermis at 11-13 weeks: a pilot study. Prenat Diagn 2012; 32:765-769.

Khalil A, Coates A, Papageorghiou, Bhide A, Thilaganathan B. Biparietal diameter at 11-13 week’ gestation in fetuses with open spina bifida. Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 42: 409-415.

Mangione R, Dhombres F, Lelong N, Amat S, Atoub F, Friszer S, Khoshnoods B, Jouannic JM. Screening for fetal spina bifida at 11-13-week scan using three anatomical features of the posterior brain. Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 42: 416-420.

Posada-Garcia R, Eixarch E, Sanz M, Puerto B, Figueras F, Borell A. Cisterna magna width at 11-13 weeks in the detection of psterios foossa anomalies. Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 41: 515-520.

Simon EG, Arthuis CJ, Haddad G, Bertrand P, Perrotin F. Biparietal/transverse andominal diameter ration <1: potential marker for open spina bifida at 11-13-week scan. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45: 267-272.

Maurotti GM, Saccone G, D’Antonio F, Berghella V, Sarno L, Morlando M, Giudicepietro A, Martinelli P. Diagnostic accuracy of intracaranial translucencyin detecting spina bifida: a systematic review and meta-analysis. Prenat Diagn 2016;

Volpe P, Contro E, Fanelli T, Mutto B, Pilu G, Gentile M. Appearance of fetal posterior fossa at 11-14 weeks in fetuses with Dandy-Walker malformation or chromosomal anomalies. Ultrasound Obstet Gynecol 2016; 47:720-725.

Chen FC, Gerhardt J, Entezami M, Chaoui R, Henrich W. Detection of spina bifida by first trimester screening – results of the prospective multicenter Berlin IT-study. Ultraschall in Med 2017; 38:151-157.

Martinez-Ten P, Illecas T, Adiego B, Estevez M, Bermejo C, Wong AE, Sepulveda W. Non-visualization of choroid plexus of the fourth ventricle as a first-trimester predictor of posterior fossa anomalies and chromosomal defects. Ultrasound Obstet Gynecol 2017; doi: 10.1002/uog.17445.

Face

Sepulveda W, Wong AE, Martinez-Ten P, Perez-Pedregosa J. Retronasal triangle: a sonographic landmark for the screening of cleft palate in the first trimester. Ultrasound Obstet Gynecol 2010; 35:7–13.

Chaoui R, Orosz R, Heling KS, Sarut-Lopez A, Nicolaides KH. Maxillary gap at 11-13 weeks’ gestation: marker of cleft lip and palate. Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 46: 665–669.

Hoopman M, Sonek J, Esser T, Bilardo CM, Wagner P, Abele H, Kagan KO. Frontal space distance in facial clefts and retrognathia at 11-13 weeks’ gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 2016; 48: 171-176.