Analiza relației dintre infecția HIV și apariția unor afecțiuni neoplazice [301482]

Universitatea „Ovidius” din Constanța

Școala Doctorală a Facultății de Medicină

Analiza relației dintre infecția HIV și apariția unor afecțiuni neoplazice

Conducător Științific:

Prof. Univ. Dr. Rugină Sorin

Doctorand: [anonimizat], 2015

Cuprins:

I. Introducere 6

II. Rolul agenților infecțioși în oncogeneză 7

II.1 Introducere 7

II.2 [anonimizat] 8

II.2.1 [anonimizat] 9

II.3 Virusul Hepatic B (VHB) 10

II.3.1 Rolul VHB în apariția cancerelor la om 14

II.4 Virusul Hepatic C 16

II.4.1 Rolul VHC în apariția cancerelor la om 18

II.5 Virusul herpetic uman tip 8 19

II.5.1 Rolul Virusului Herpetic Uman tip 8 în apariția cancerelor la om 20

II.6 Virusul Papilloma Uman 21

II.6.1 Rolul Virusului uman papilloma în apariția cancerelor la om 21

II.7 Virusul uman limfotrop pentru celulele t tip 1 22

II.7.1 Rolul virusului uman limfotrop pentru celule t tip 1 în apariția cancerelor 23

III. Aspecte epidemiologice referitoare la infecția HIV 33

III.1 Descoperirea virusului 33

III.2 Epidemiologia infecției HIV 34

III.3 Epidemia HIV în România 36

III.4 Acoperirea cu tratament antiretroviral 37

IV. Agentul etiologic 43

IV.1 Descrierea virusului HIV 43

IV.1.1 Morfologie 43

IV.1.2 Genomica HIV 45

IV.1.3 Heterogenitatea moleculară a HIV-1 47

IV.2 Căi de transmitere 49

IV.2.1 Transmiterea prin contact sexual 49

IV.2.2 Transmiterea prin sânge și produse de sânge 49

IV.2.3 [anonimizat] 50

IV.3 Ciclul de replicare 51

IV.3.1 Intrarea 51

IV.3.2 Transcripția inversă 51

IV.3.3 Integrarea 51

IV.3.4 Transcripția 51

IV.3.5 Translația 52

IV.3.6 Asamblarea 52

IV.3.7 Eliberarea și maturarea 52

IV.4 Evoluția infecției HIV 52

IV.4.1 Sindromul acut HIV 53

IV.4.2 Stadiul asimptomatic 54

IV.4.3 Boala simptomatică 56

IV.4.4 Clasificarea HIV la adolescenți și adulți 56

V. Relația dintre afecțiunile maligne și infecția cu virusul HIV 62

V.1 Generalități 62

V.2 Neoplaziile asociate HIV 62

V.2.1 Sarcomul Kaposi 62

V.2.2 [anonimizat] 63

V.2.3 Cancerul de col uterin 64

V.3 Neoplaziile nedefinitorii HIV 64

V.3.1 Cancerul anal 64

V.3.2 Cancerele organelor genitale 65

V.3.3 Cancerele de piele 65

V.3.4 Cancerul pulmonar 65

V.3.5 Cancerul hepatic 66

VI. Material și metodă 70

VI.1 Studiul incidenței principalelor tipuri de neoplazii în populația generală 70

VI.2 Studiul populației infectate HIV 72

VI.3 Teste statistice utilizate 74

VII. Rezultate 77

VII.1 Incidența cancerelor în populația generală 77

VII.1.1 Toate formele de neoplazii 77

VII.1.2 Neoplaziile bronhopulmonare 80

VII.1.3 Neoplaziile cutanate 82

VII.1.4 Cancerul de sân 85

VII.1.5 Cancerul de col uterin 87

VII.1.6 Cancer de stomac 88

VII.1.7 Cancerul de prostată 91

VII.1.8 Cancer colorectal 92

VII.1.9 Cancerul hepatic 95

VII.1.10 Neoplazii de pancreas 97

VII.1.11 Cancere vezica urinară 99

VII.2 Structura lotului de pacienți 102

VII.2.1 Repartiția pe sexe a pacienților 102

VII.2.2 Repartiția în funcție de mediul de proveniență 103

VII.2.3 Analiza lotului în funcție de vârstă 105

VII.2.4 Distribuția în funcție de anul intrării în studiu 113

VII.2.5 Durata participării în studiu 115

VII.2.6 Număr Limfocite CD4 116

VII.2.7 Stadiul clinic al bolii 118

VII.2.8 Stadiul bolii 119

VII.3 Analiza deceselor 120

VII.3.1 Analiza statistică a vârstei la deces 120

VII.3.2 Repartiția pe sexe a pacienților decedați 122

VII.3.3 Repartiția pe medii de proveniență a pacienților decedați 127

VII.3.4 Repartiția pacienților în funcție de numărul limfocitelor CD4 131

VII.3.5 Repartiția pacienților în funcție de stadiul clinic al bolii 134

VII.3.6 Analiza mortalității 136

VII.4 Analiza incidenței neoplaziilor 144

VII.4.1 Distribuția în funcție de vârstă a pacienților cu neoplazii 144

VII.4.2 Distribuția pe sexe a pacienților cu neoplazii 146

VII.4.3 Distribuția pe medii de proveniență a pacienților cu neoplazii 146

VII.4.4 Distribuția în funcție de statusul imunologic 147

VII.4.5 Distribuția pacienților cu neoplazii în funcție de stadiul clinic al bolii 148

VII.4.6 Distribuția pacienților cu neoplazii în funcție de stadiul bolii 149

VII.4.7 Distribuția pacienților cu neoplazii în funcție de supraviețuire 149

VII.4.8 Evaluarea riscului de neoplazie 151

VII.4.9 Evaluarea riscului de dezvoltare a unei neoplazii nedefinitorii SIDA 168

VII.5 Incidența cancerelor la populația infectată HIV 173

VII.5.1 Incidența cancere nedefinitorii SIDA 177

VIII. Discuții 181

VIII.1 Incidența cancerelor definitorii SIDA în populația generală 182

VIII.2 Caracteristicile pacienților infectați HIV 183

VIII.3 Incidența neoplaziilor la populația infectată HIV 184

VIII.4 Managementul pacienților infectați HIV cu neoplazii 186

VIII.4.1 Contextul legislativ actual 186

VIII.4.2 Propuneri de îmbunătățire a managementului pacienților infectați HIV 188

IX. Concluzii 195

X. Bibliografie 197

Introducere

Cu o medie de aproximativ 2 milioane de decese ca urmare a complicațiilor SIDA la nivel mondial în ultimii 11 ani (conform datelor oficiale furnizate de UNAIDS), infecția cu virusul HIV reprezintă o reală problemă ce afectează întregul glob.

În ultimii 30 de ani epidemia HIV a devenit una dintre principalele afecțiuni ce preocupă atât comunitatea științifică, precum și întreaga opinie publică. Evoluția tratamentelor și disponibilitatea tot mai mare a acestora a dus la o rată de supraviețuire crescută a pacienților infectați cu virusul imunodeficienței umane. Această îmbunătățire a supraviețuirii în cazul persoanelor infectate are ca efect creșterea nevoii de servicii medicale specifice pentru bolile cronice, servicii adaptate nevoilor speciale ale pacienților imunocompromiși.

Încă de la primele cazuri din literatură s-a observat frecvența crescută a anumitor tipuri de neoplazii, acestea fiind recunoscute în literatură ca fiind cancere definitorii SIDA. Odată cu disponibilitatea tratamentelor antiretrovirale înalt active (HAART), incidența acestor cancere a scăzut. La ora actuală există relatări legate de o creștere a incidenței cancerelor nedefinitorii SIDA.

Rolul agenților infecțioși în oncogeneză

Introducere

Rolul agenților infecțioși în apariția unor tipuri de cancere la om este intens studiat. În prezent unele virusuri sunt recunoscute drept factor important și cauzal al unor tipuri de neoplazii.

La ora actuală, Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului a identificat mai mulți agenți virali ce au rol cancerigen la oameni. Aceștia sunt evaluați în cea mai recentă Monografie a evaluării riscului carcinogenic la oameni, referitoare la agenții biologici[1]:

Virusul Epstein-Barr (EBV)

Virusul Hepatic B (VHB)

Virusul hepatic C (VHC)

Kaposi's Sarcom herpesvirus (KSHV) cunoscut și sub numele de Virus uman herpetic tip 8 (HHV8)

Anumite tipuri de virus Papiloma uman (HPV)

Virusul limfotrofic tip 1 ce atacă celulele T (HTLV-1)

Virusul imunodeficienței umane tip 1 (HIV-1)

Conform unui studiu publicat în anul 2012[2], din totalul cazurilor noi de afecțiuni neoplazice înregistrate în anul 2008, în număr de aproximativ 12,7 milioane, fracția atribuibilă a populației pentru agenții infecțioși a fost de 16,1%, respectiv aproximativ 2 milioane de cazuri noi de cancer atribuibile infecțiilor. De asemenea s-a observat faptul că în cazul țărilor mai slab dezvoltate, fracția atribuibilă a fost mai ridicată (22,9%) comparativ cu țările mai dezvoltate (7,4%). Cea mai mare fracție atribuibilă s-a înregistrat în cazul zonei subsahariene, de 32,7%. Principalele infecții responsabile de apariția neoplaziilor au fost H. pylori, VHB, VHC și HPV, acestea fiind responsabile pentru aproximativ 1,9 milioane de cazuri.

Virusul Epstein-Barr

Virusul a fost identificat în anul 1964 în limfoblaști ce proveneau din limfomul Burkitt[3].

Acesta este un herpesvirus ce aparține subfamiliei gammaherpesvirus, fiind reprezentantul genului Lymphocryptovirus. Denumirea comună, corespunzătoare denumirilor oferite virusurilor herpetice, este virusul uman herpetic 4 (HHV-4).

Virusul Epstein-Barr este un virus de tip ADN ce conține un nucleu proteic toroidal învelit de ADN, cu o capsidă virală alcătuită din 162 de capsomere, un „tegument” proteic reprezentat de o masă amorfă de tip granular ce conține numeroase proteine situat între nucleocapsidă și anvelopa virală. Anvelopa virală exprimă la suprafață spiculi scurți alcătuiți din glicoproteine.[4]

Genomul viral este linear, dublu catenar, conține 172 kb și codează mai mult de 85 de gene (Figura 1).

Figura 1 Genomul virusului Epstein-Barr (a – diagrama ce prezintă locația și transcripția genelor latente, b – diagrama ce prezintă locația ORF) (Reproducere Lawrence S Young and Paul G Murray)[5]

Deși virusurile herpetice sunt ubiquitare în natură, pentru virusul Epstein-Barr singura gazdă este reprezentată de om.[6]

Transmiterea virusului se realizează pe cale orală, fie prin schimbul de particule virale, fie de celule infectate ce se găsesc în fluidele bucale. Recent a fost documentată și transmiterea virusului prin intermediul transfuziilor sanguine. La fel ca și alte virusuri herpetice, induce o infecție latentă, ce persistă întreaga viață. Se presupune că peste 90% din populația globului prezintă această infecție. Infecția primară, de obicei asimptomatică, apare în cele mai multe cazuri în copilărie. Dacă infecția apare în timpul adolescenței, aproximativ în 50% de cazuri aceasta se manifestă sub forma mononucleozei infecțioase[7; 8].

Ciclul de viață al virusului prezintă două faze distincte pe perioada infecției:

o formă acută a infecției, produsă de faza inițială a infecției;

o formă latentă ce permite virusului să persiste tot restul vieții gazdei[9].

Rolul Virusului Epstein-Barr în apariția cancerului la om

La om, virusul Epstein-Barr se asociază cu apariția câtorva tipuri de cancere. O privire de ansamblu a acestora și a principalelor caracteristici este disponibilă în tabelul următor, preluat după S. Ocheni:

Tabel I Lista unor neoplazii asociate EBV și particularitățile lor[10].

Virusul Hepatic B (VHB)

Virusul Hepatic B face parte din familia Hepadnaviridae, este un virus de tip ADN cu tropism hepatocelular. Acesta infectează in principal omul, dar există și unele specii de primate ce pot fi infectate.[11] VHB este un virus în principal hepatotrop, la acest nivel având loc și replicarea virală. Virusul prezintă opt genotipuri, notate de la A la H, cu răspândire diferită și evoluție diferită a bolii.[12]

Conform unui review publicat de Mahtab în anul 2008 [13], distribuția geografică a genotipurilor virusului hepatic B corespunde descrierii din tabelul următor:

Tabel II Distribuția geografică a virusului Hepatic B în funcție de genotip[13]

În Figura 2 este reprezentată repartiția globală în funcție de prevalență a genotipurilor virusului hepatic B.

Figura 2 Distribuția genotipurilor VHB și Prevalența AgHBS (După Atlas of Human Infectious Diseases, First Edition, Heimann F.L. Wertheim, Peter Horby and John P. Woodall, 2012)[14]

Structura

Se prezintă sub forma unor particule cu un diametru de 42 – 44 nm, aceasta fiind dimensiunea virionului complet, cu potențial infecțios. În structura acestuia intră anvelopa, capsida și genomul.[15]

Anvelopa este alcătuită din lipoproteine și trei proteine de tip HBs (LHB, MHB, SHB).

Capsida este formată din proteine structurale. Aceasta conține pori ce permit difuziunea nucleotidelor în timpul sintezei ADN.[16]

Alături de particula cu potențial infecțios, la pacienții infectați cu VHB se regăsesc alte două tipuri de particule, care reprezintă particule subvirale, fără ADN, care au structură similară cu cea a anvelopei virionului și apar în număr mult mai mare decât particulele cu potențial infectant:

Particule mici, sferice, cu un diametru de aproximativ 20 nm;

Particule filamentoase cu un diametru de aproximativ 20 nm, dar cu lungime variabilă[15].

Genomul – este alcătuit dintr-un lanț dublu catenar de ADN, ce prezintă asimetrie a catenelor, astfel, una dintre acestea este completă, cu polaritate negativă, iar cealaltă catenă este incompletă, cu polaritate pozitivă[17]. Acesta conține, în funcție de genotip, 3182-3248 nucleotide. Genomul VHB conține patru cadre de lectură (ORF) ce au rol în codarea proteinelor de suprafață, ale proteinei structurale a nucleocapsidei, polimerazei și proteinelor X.

Transmitere și manifestarea clinică

VHB este extrem de contagios, transmiterea acestuia având loc ca urmare a expunerii percutane sau permucoase la sânge infectat, secreții vaginale, spermă. Transmiterea virusului nu se realizează pe calea aerului, apei sau mâncării. Printre cele mai întâlnite metode de transmitere ar fi:

prin transmisia materno-fetală;

prin utilizarea materialelor medicale nesterilizate (sau în cazul materialelor de unică folosință utilizarea lor la mai multe persoane);

prin transfuzii sanguine;

prin contact sexual neprotejat.

Deoarece VHB poate supraviețui în afara organismului pentru o perioadă mai mare de 7 zile[18], o atenție deosebită trebuie acordată igienei.

Evoluția infecției cu VBH este variată, prezentând atât forme acute de boală cât și forme cronice. Modul în care evoluează afecțiunea este particular la nivel individual, vârsta infecției având un rol foarte important. Astfel, cronicizarea infecției apare la 80-90% dintre copiii infectați perinatal, 50-80% la copii infectați la vârste cuprinse între 1 și 4 ani, în timp ce în cazul adulților, doar 2-5% dintre aceștia vor dezvolta infecție cronică.

Dintre pacienții ce devin infectați cronic, între 15 – 25% (în funcție de vârsta la care a avut loc infectarea) vor dezvolta CHC[19]. În Figura 3 am redat schematic evoluția naturală a infecției cu virusul hepatic B (Figura 3).

Figura 3 Schema evoluției naturale a infecției cu VHB

Rolul VHB în apariția cancerelor la om

Carcinomul hepatocelular

Asocierea dintre infecția cu VHB și apariția carcinomului hepatocelular (CHC) este recunoscută și suficient studiată. Există numeroase review-uri ale literaturii ce tratează acest subiect, concluziile acestora indicând această asociere[20-22], motiv pentru care, începând cu anul 1994, odată cu publicarea în IARC 1994[23], infecția cronică cu VHB este considerată ca fiind principala cauză de apariție a CHC la nivel mondial.

Rezultatele publicate în IARC 2012[1] indică un risc relativ, evaluat în studiile de cohortă, cu valori cuprinse între 5,3 și 148, iar pentru studiile de tip caz-control un raport al cotelor (odds ratio) cuprins între 5 și 30.

Există mai multe ipoteze legate de mecanismele prin care infecția cu VHB induce carcinogeneza la nivel hepatic, la ora actuală neexistând un consens în acest sens. Ipotezele sunt legate de diferitele genotipuri ale VHB[21], rolul proteinelor S, C, P și X în replicarea virală și activarea unor căi de semnalizare precum NF-kB, PI-3K [20] precum și asocierea cu aflatoxina[24].

Colangiocarcinomul

Colangiocarcinomul reprezintă cancerul căilor biliare. O clasificare în funcție de localizarea acestora le împarte în trei tipuri:

Cancerul căilor biliare intrahepatice

Cancerele perihilare (tumori Klatskin)

Cancerele coledocului[25]

Printre factorii de risc recunoscuți se regăsesc:

Afecțiuni ale canalelor biliare, precum: colangita, litiaza biliară, boli parazitare, malformații, ciroza

Boli inflamatorii intestinale (boala Chron, colita ulcerativă)

Vârsta – riscul crește la persoanele cu vârsta mai mare de 65 de ani

Obezitatea

Expunerea la carcinogeni chimici (thorotrast)

Diabetul

Consumul excesiv de alcool

În urma unui review, publicat în anul 2013 și realizat de Ralphs S. și Khan S.A., s-a ajuns la concluzia că dovezile medicale existente până la momentul respectiv susțin asocierea dintre infecția cu VHB și VHB și apariția colanciocarcinomului intrahepatic[26].

Cancerul pancreatic

Datele din literatură legate de acest aspect sunt limitate, iar datele existente sunt contradictorii, existând studii care nu identifică un risc crescut de apariție a cancerului pancreatic la pacienții infectați cu VHB[27], în timp ce altele, spre exemplu un studiu ce a avut ca subiect clar asocierea dintre hepatita cu virus B și cancerul de pancreas, publicat de către Hassan MM, în anul 2008 indică faptul că expunerea la VHB este asociată cu apariția cancerului pancreatic într-un mod semnificativ statistic[28].

Cu toate acestea, după analiza datelor publicate în perioada 2000 – 2012, Xing S. în cadrul unei meta-analize publicate în 2013, a concluzionat faptul că infecția cu VHB este asociată cu creșterea riscului de apariție a cancerului pancreatic la pacienții pozitivi Ag-HBs[29]. Aceeași analiză indică de asemenea faptul că în cazul pacienților cu Ac-HBs și Ac-HBe pozitivi, seropozitivitatea ar avea un rol protectiv față de apariția cancerului pancreatic.

Limfomul Non-Hodgkin

Rolul infecției cu Virusul Hepatic B în apariția limfomului Non-Hodgkin nu este foarte bine stabilit. Totuși, un studiu recent care a urmărit evaluarea gradului de asociere între prezența infecției cu VHB și dezvoltarea limfoamelor de tip Non-Hodgkin a fost publicat în anul 2010, avându-l ca autor principal pe Engels E.[30]. Rezultatul indică faptul că există un risc crescut de dezvoltare a Limfomului Non-Hodgkin la persoanele ce suferă de infecție cu VHB. Alte studii mai recente confirmă existența unei asocieri între apariția limfomului non-Hodgkin și prezența virusului hepatic B[31; 32].

Virusul Hepatic C

Virusul Hepatic C (VHC) este un virus încapsulat de tip RNA. Conform clasificării ICTV (Comitetul Internațional pentru Taxonomia Virusurilor), acesta face parte din familia Flaviviridae, genul Hepacivirus[33].

Virusul a fost identificat pentru prima dată în anul 1989, sub forma unui agent non-A non-B[34], fiind primul virus identificat printr-o metodă moleculară directă[35]. Au fost identificate șase genotipuri, notate de la 1 la 6. La acest consens s-a ajuns în urma unei întâlniri ce a avut loc la 11th International Symposium on HCV and Related Viruses, Heidelberg, Germany, October 2004[36]. Fiecare dintre aceste genotipuri prezintă mai multe subtipuri. În același articol[36] se menționează faptul că diferențele în ceea ce privește secvențele de nucleotide, acestea sunt în jur de 30-35%, în timp ce în cadrul unui genotip, diferențele sunt de aproximativ 20-25%. O actualizare majoră este reprezentată de modificarea clasificării, publicată la începutul anului 2014, la acest moment clasificarea fiind în șapte genotipuri și 67 de subtipuri[37].

Conform datelor publicate în anul 2011[38], aproximativ 2,35% din populația mondială este afectată de această infecție (160 de milioane).

La nivel european, prevalența infecției cu virusul hepatic C are valori mai mici de 0,5% în țările nordice, cele mai mari fiind întâlnite în România, zonele rurale din Grecia, Italia și Rusia, unde prevalența este mai mare de 3%[39]. Conform datelor publicate de Lavanchy în anul 2011, prevalența infecției cu VHC în populația din România este de 4,5%, reprezentând o estimare de peste 1 milion de persoane infectate[38].

În figura următoare este reprezentată grafic distribuția infecției cu VHC în funcție de prevalență, la nivel mondial (Figura 4):

Figura 4 Prevalența infecției cu virusul hepatic C la nivel mondial [38](© 2011 The Author. Clinical Microbiology and Infection © 2011 European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases)

Structura

Virusul hepatic C este aproximativ sferic, cu un diametru de 40-70 nm. Acesta este alcătuit din materialul genetic, nucleocapsida alcătuită din material proteic și o anvelopă bogată în lipide (Figura 5).

Figura 5 Organizarea genetică și procesarea poliproteinelor – virusul hepatic C (Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Nature Review Microbiology,[40], Copyright (2007))

Transmiterea și manifestarea clinică

Până la începutul anilor 90, principala cale de infectare era reprezentată de transfuziile de sânge efectuate de la donorul infectat către pacientul sănătos. Odată cu introducerea screening-ului pentru anticorpii HCV și cu îmbunătățirea metodelor de testare, transmiterea pe această cale a fost practic eliminată.

Un alt eveniment care a dus la o scădere importantă a ratei de infectare este reprezentat de utilizarea corectă a seringilor de unică folosință. Organizația Mondială a Sănătății subliniază, într-un articol publicat în februarie 2015, importanța utilizării seringilor de unică folosință într-un mod corect și eficient [41] cu scopul prevenirii bolilor infecțioase. De asemenea, în același articol, OMS recomandă reducerea numărului de tratamente injectabile, cu scopul de a preveni infectarea pacienților pe această cale. Se estimează ca aproximativ 2 milioane de infecții cu VHC sunt cauzate anual de injecții realizate în scop terapeutic.

O altă cale importantă de transmitere a VHC este reprezentată de utilizarea în comun a seringilor cu scopul administrării de droguri injectabile. Aceasta se pare că reprezintă la ora actuală principala cale de transmitere. Incidența cazurilor noi de infectare cu VHC în cazul acestei populații este estimată între 8 și 25%[42].

Rolul VHC în apariția cancerelor la om

Carcinomul hepatocelular

Infecția cu Virusul Hepatitei C este considerat la ora actuală un factor de risc extrem de important în apariția carcinomului hepatocelular. Există numeroase studii care au abordat acest subiect, rezultatul indicând un risc crescut în cazul pacienților infectați cu VHC.[43; 44] Conform datelor existente, riscul relativ de a dezvolta carcinom hepatocelular în cazul persoanelor infectate cu VHC este cuprins între 2,5 și 88 în unele studii de cohortă și cu valori cuprinse între 2,8 și 170 pentru studiile caz-control. Desigur că rezultatele indică o variabilitate foarte mare a riscului, o posibilă explicație fiind, în multe cazuri, lipsa de testare pentru factorii care pot crea confuzie, așa numiții confounderi, precum fumatul, consumul de alcool, afecțiuni asociate, expunerea la radiații, coinfecția cu VHB, CMV sau HIV. O meta-analiză al cărei rezultat a fost publicat în anul 2005 realizată prin analizarea studiilor publicate pe populația din China arată un risc cumulat estimat (pooled odds ratio) de 4.6 (IC 95%: 3.6–5.9). [45] O estimare a riscului de dezvoltare a carcinomului hepatocelular la persoanele infectate cu VHC s-a realizat și în anul 1998, când Francesco Donato a publicat rezultatele unei meta-analize ce a avut ca scop analiza studiilor epidemiologice ce au investigat asocierea carcinomului hepatocelular cu infecția cu VHC și VHB. Această analiză a inclus 21 studii realizate pe populații din întreaga lume, fiind astfel mai fidelă. Rezultatul indică un risc relativ estimat prin raportul cotelor de 17,3 (IC 95% 13,9-21,6)[46].

Alte entități neoplazice

Există studii care au analizat relația între apariția cancerului de căi biliare sau de vezică biliară și infecția cu VHC. Rezultatele sunt inconstante, variind de la rezultate nesemnificative statistic [47] la rezultate care indică o asociere semnificativă statistic, cu un risc crescut pentru pacienții infectați cu VHC.[48] Este clar astfel că pentru a elucida rolul infecției cu VHC în apariția colangiocarcinomului este nevoie de mai multe studii epidemiologice și de realizarea unui review sistematic al literaturii existente.

Asocierea cu limfoamele maligne este bine studiată, mai multe meta-analize având această temă de cercetare[49; 50]. Rezultatele acestora indică un risc crescut de apariție a limfomului Hodgkin și Non-Hodgkin cu celule B, dar de asemenea evidențiază și variabilitatea mare a rezultatelor individuale ale studiilor cuprinse în analize.

Virusul herpetic uman tip 8

Virusul herpetic uman tip 8 a fost izolat pentru prima dată în anul 1994 de către Chang Y. Acesta este primul rhadinovirus uman (gamma-2 herpesvirus) identificat[51].

Structura are la bază un lanț ADN dublu catenar. Structura este similară altor rhadinovurusuri. Capsida are 1200 angstrom[52], cu un tegument amorf acoperit de o anvelopă ce prezintă proiecții scurte. Genomul viral are o lungime de 165-170 kilobaze[53].

În perioada latentă genomul viral devine circular și rămâne sub stare latentă la nivelul limfocitelor, celulelor endoteliale, celulelor epiteliale, macrofagelor[54]. În faza de replicare activă, acesta produce ADN liniar asamblat sub formă de particule virale. Procesul se soldează cu moartea celulei gazdă.

Transmiterea virusului a fost considerată inițial a fi exclusiv sexuală, dar s-a demonstrat că acesta se poate transmite atât vertical cât și transversal prin transfuzii sanguine, transplant de organe sau prin salivă. Aceasta din urmă se pare că este cea mai comună cale de transmitere în cadrul grupurilor aflate la risc și în cadrul familiilor din zonele endemice[55].

Din punct de vedere epidemiologic, prevalența infecției cu HHV-8 variază de la 1-3% în cazul donorilor din America de Nord la peste 70% în regiuni din Africa, unde virusul este endemic. O prevalență crescută a fost identificată în cadrul celor care consumă droguri injectabile și a celor cu parteneri sexuali multipli.[56]

Rolul Virusului Herpetic Uman tip 8 în apariția cancerelor la om

Sarcomul Kaposi

Începutul anilor 80 a venit cu o incidență crescută a cazurilor de Sarcom Kaposi în rândul bărbaților tineri, homosexuali, din zone dezvoltate ale Statelor Unite ale Americii. Primele rapoarte au descris cazuri atipice, cu o agresivitate crescută în comparație cu cazurile clasice.[57] Deși afecțiunea era cunoscută, incidența mare a cazurilor înregistrate a reprezentat o schimbare majoră a epidemiologiei acesteia.

La ora actuală există suficiente date care să dovedească legătura dintre infecția cu virusul herpetic uman tip 8 și apariția sarcomului Kaposi. Acesta fost evidențiat prin metode PCR în toate cele patru tipuri recunoscute de sarcom Kaposi:

Forma clasică – afectează în mod special populația vârstnică, de sex masculin, în special din zona Europei de Est și Mediteraneeană;

Forma endemică – formă prezentă mai ales la populațiile din Africa, fiind una din cele mai frecvente forme de cancer în această zonă în rândul bărbaților;

Forma asociată transplantului de organe – formă de obicei agresivă, cu o frecvență de 0,5-0,6% [58; 59];

Forma asociată epidemiei HIV – formă cu o creștere în incidență începând cu anul 1981, mai ales în rândul bărbaților homosexuali, fiind cea mai răspândită formă de cancer asociat HIV[60].

Alte tipuri de cancere

Limfom difuz non Hodgkin – formă rară de limfom Non-Hodgkin, a cărui legătură cu infecția cu virus uman herpetic tip 8 este demonstrată. Aceste forme au fost descrise în principal în cazul pacienților cu infecție HIV asociată[61]. În toate cazurile a fost identificat virusul herpetic uman tip 8.

Virusul Papilloma Uman

Infecția cu Virusul Papiloma Uman (HPV) reprezintă cea mai frecventă infecție cu transmitere sexuală[62].

La ora actuală sunt recunoscute peste 100 de tipuri[63] de HPV, dintre care, conform datelor curente, 13 sunt recunoscute ca având un rol determinant în apariția unor cancere umane. Unele date din literatură indică, pe baza testelor de secvențiere ADN, existența a peste 200 de tipuri de virusuri HPV[64]. Pe măsură ce se utilizează metode mai avansate de identificare, se descoperă noi tipuri, un studiu recent publicat în Nature Scientific Reports identificând 396 de tipuri diferite de HPV la nivelul pielii, dintre care 229 nu erau cunoscute anterior[65].

Acestea sunt împărțite în 16 genuri, dintre care speciile cu risc crescut sunt clasificate în genul Alpha[66]. Majoritatea tipurilor de virusuri HPV nu creează probleme de sănătate, fiind în majoritatea cazurilor infecții limitate în timp, cu vindecare spontană. Infecția este localizată în epiteliul stratificat la nivelul mucoaselor sau la nivel cutanat.

Printre tipurile cele mai frecvente se numără: 16, 18, 31, 33, 35,45,52 și 58, tipurile 16 și 18 fiind cel mai des întâlnite.

Rolul Virusului uman papilloma în apariția cancerelor la om

Principalele tipuri de cancere pentru care o relație cauză-efect a putut fi identificată sunt reprezentate de:

cancerul cervical – toate tipurile de virus implicate în apariția cancerului cervical fac parte din genul Alpha, principalele două tipuri fiind reprezentate de HPV 16 și HPV 18, acestea fiind responsabile de peste 70% dintre cazuri[67];

cancerul vaginal – reprezintă o afecțiune rară, iar la ora actuală se consideră că două treimi dintre acestea sunt cauzate de infecția HPV[68];

cancerul anal – se estimează că peste 90% din cancerele anale sunt cauzate de infecția cu HPV, în marea majoritate a cazurilor fiind implicat HPV tipul 16;

cancerele oro-faringiene – aproximativ 70% dintre acestea sunt cauzate de HPV, cel mai frecvent fiind implicat HPV tipul 16[69].

Legături potențiale, dar insuficient documentate la ora actuală între infecția cu HPV și alte tipuri de cancere sunt[1]:

neoplazii nazale și ale sinusurilor – acestea sunt frecvent pozitive la tipurile 6,11 și 57;

cancer pulmonar – detecția HPV a variat între 2% și 46%, cu predominanța tipului 16;

cancer de colon și rect – datele sunt neclare la ora actuală, cu rezultate variate;

cancer de sân – datele sunt neclare la ora actuală, cu rezultate variate;

cancer de ovar – rezultate neconcludente;

cancer de prostată – se pare că nu există o asociere între apariția acestora și infecția HPV;

cancer vezica urinară și uretra – datele indică o variabilitate largă a detecției HPV, atunci când este descoperit, cel mai des este întâlnit tipul 18.

Virusul uman limfotrop pentru celulele t tip 1

Virusul uman limfotrop pentru celulele t tip 1 (HTLV 1) reprezintă un retrovirus, membru al grupului retrovirusurilor de tip delta. Acesta a fost descris pentru prima dată în anul 1980[70].

HTLV 1 reprezintă primul retrovirus uman identificat cât și primul retrovirus uman al cărui rol în apariția neoplaziilor a fost recunoscut[71].

Acesta este un virus încapsulat, cu un diametru de 80-100 nm ce conține două secvențe de ARN legate covalent, enzime virale revers transcriptoare, integraze, proteaze și capsida proteică. Stratul exterior conține o matrice de proteine și una de natură lipidică, intercalate.

Principalele celulele țintă infectate sunt reprezentate de limfocitele T și B, celulele dendritice, monocite, macrofage[72; 73], având un tropism crescut pentru țesutul limfoid.

Majoritatea persoanelor infectate sunt asimptomatice, fiind considerate purtători asimptomatici.

Căile de transmitere sunt reprezentate de:

Transmiterea verticală (în special prin alăptat)

Transmitere sexuală

Transmitere parenterală

Infecția durează toată viața, aceasta putând fi asimptomatică.

Rolul virusului uman limfotrop pentru celule t tip 1 în apariția cancerelor

Limfomul cu celule T al adultului – Virusul limfotrop uman pentru celule T tip 1 este direct implicat în etiologia limfomului cu celule T al adultului. Serologia pozitivă se regăsește în peste 90% din cazurile diagnosticate, la ora actuală, prezența virusului fiind considerată criteriu de diagnostic[74]. Riscul de apariție a limfomului cu celule T al adultului în rândul persoanelor infectate cu virusul uman limfotrop pentru celule T tip 1 este de aproximativ 5%.[75] Această afecțiune apare cu precădere în zonele endemice pentru infecția cu virusul limfotrop pentru celule T tip 1, respectiv Japonia, zona Caraibelor și Africa de Vest.[76]

Există studii în literatură care descriu o asociere între prezența virusului uman limfotrop pentru celule T tip 1 și apariția limfomului cutanat cu celule T, a limfomului cu celule T și a limfomului cu celule B, dar rezultate sunt inconstante și nu susțin la ora actuală o asociere clară[77-79].

Bibliografie

1 IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans ; v. 100B. (2012). (Vol. 100B): International Agency for Research on Cancer.

2 de Martel, C., Ferlay, J., Franceschi, S., Vignat, J., Bray, F., Forman, D. & Plummer, M. (2012). Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a review and synthetic analysis. Lancet Oncol, 13(6), 607-615. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70137-7

3 Epstein, M.A., Achong, B.G. & Barr, Y.M. (1964). Virus Particles in Cultured Lymphoblasts from Burkitt's Lymphoma. Lancet, 1(7335), 702-703.

4 D, L. & E, K. (1993). Epstein-Barr virus in The Human Herpesvirus. New York: Raven Press.

5 Young, L.S. & Murray, P.G. (2003). Epstein-Barr virus and oncogenesis: from latent genes to tumours. Oncogene, 22(33), 5108-5121. doi: 10.1038/sj.onc.1206556

6 Kieff, E., Given, D., Powell, A.L., King, W., Dambaugh, T. & Raab-Traub, N. (1979). Epstein-Barr virus: structure of the viral DNA and analysis of viral RNA in infected cells. Biochim Biophys Acta, 560(3), 355-373.

7 Hsu, J.L. & Glaser, S.L. (2000). Epstein-barr virus-associated malignancies: epidemiologic patterns and etiologic implications. Crit Rev Oncol Hematol, 34(1), 27-53.

8 CDC. (2006, May 16, 2006). Epstein-Barr Virus and Infectious Mononucleosis. Retrieved September 2013, from http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/ebv.htm

9 Pattle, S.B. & Farrell, P.J. (2006). The role of Epstein–Barr virus in cancer. Expert Opinion on Biological Therapy, 6(11), 1193-1205. doi: doi:10.1517/14712598.6.11.1193

10 Ocheni, S., Olusina, D.B., Oyekunle, A.A., Ibegbulam, O.G., Kröger, N., Bacher, U. & Zander, A.R. (2010). EBV-Associated Malignancies. The Open Infectious Diseases Journal, 4, 101-112.

11 Cao, J., Yang, E.B., Su, J.J., Li, Y. & Chow, P. (2003). The tree shrews: adjuncts and alternatives to primates as models for biomedical research. Journal of Medical Primatology, 32(3), 123-130. doi: 10.1034/j.1600-0684.2003.00022.x

12 Kramvis, A., Kew, M. & François, G. (2005). Hepatitis B virus genotypes. Vaccine, 23(19), 2409-2423. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2004.10.045

13 Mahtab, M.A., Rahman, S., Khan, M. & Karim, F. (2008). Hepatitis B virus genotypes: an overview. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 7(5), 457-464.

14 Wertheim, H.F.L., Horby, P. & Woodall, J.P. (2012). Atlas of Human Infectious Diseases (First Edition ed.): Blackwell Publishing.

15 Kann, M. & Gerlich, W.H. (2007). Structure and Molecular Virology Viral Hepatitis (pp. 147-180): Blackwell Publishing Ltd.

16 Bruss, V. (2007). Hepatitis B virus morphogenesis. World J Gastroenterol, 13(1), 65-73.

17 Robinson, W. (1995). Hepatitis B virus and hepatitis D virus. In G. Mandell, J. Bennett & R. Dolin (Eds.), Principles and Practice of Infectious Diseases (4 ed.). New York: Churchill Livingstone.

18 Bond, W., Favero, M., Petersen, N., Gravelle, C., Ebert, J. & Maynard, J. (1981). SURVIVAL OF HEPATITIS B VIRUS AFTER DRYING AND STORAGE FOR ONE WEEK. The Lancet, 317(8219), 550-551.

19 Chen, C.-J., Iloeje, U.H. & Yang, H.-I. (2007). Long-Term Outcomes in Hepatitis B: The REVEAL-HBV Study. Clinics in liver disease, 11(4), 797-816.

20 Ayub, A., Ashfaq, U.A. & Haque, A. (2013). HBV Induced HCC: Major Risk Factors from Genetic to Molecular Level. BioMed Research International, 2013, 14. doi: 10.1155/2013/810461

21 Gao, J., Xie, L., Yang, W.S., Zhang, W., Gao, S., Wang, J. & Xiang, Y.B. (2012). Risk factors of hepatocellular carcinoma–current status and perspectives. Asian Pac J Cancer Prev, 13(3), 743-752.

22 Donato, F., Gelatti, U., Limina, R.M. & Fattovich, G. (0000). Southern Europe as an example of interaction between various environmental factors: a systematic review of the epidemiologic evidence. Oncogene, 25(27), 3756-3770.

23 IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Hepatitis Viruses. (1994) (Vol. 56). Lyon: IARC Press.

24 Qian, G.S., Ross, R.K., Yu, M.C., Yuan, J.M., Gao, Y.T., Henderson, B.E., Wogan, G.N. & Groopman, J.D. (1994). A follow-up study of urinary markers of aflatoxin exposure and liver cancer risk in Shanghai, People's Republic of China. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 3(1), 3-10.

25 What is bile duct cancer? (2013). 2014, from http://www.cancer.org/cancer/bileductcancer/detailedguide/bile-duct-cancer-what-is-bile-duct-cancer

26 Ralphs, S. & Khan, S.A. (2013). The role of the hepatitis viruses in cholangiocarcinoma. J Viral Hepat, 20(5), 297-305. doi: 10.1111/jvh.12093

27 Berrington de Gonzalez, A., Yun, J.E., Lee, S.Y., Klein, A.P. & Jee, S.H. (2008). Pancreatic cancer and factors associated with the insulin resistance syndrome in the Korean cancer prevention study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 17(2), 359-364. doi: 10.1158/1055-9965.epi-07-0507

28 Hassan, M.M., Li, D., El-Deeb, A.S., Wolff, R.A., Bondy, M.L., Davila, M. & Abbruzzese, J.L. (2008). Association between hepatitis B virus and pancreatic cancer. J Clin Oncol, 26(28), 4557-4562. doi: 10.1200/jco.2008.17.3526

29 Xing S, L.Z., Tian YF, Zhang LM, Li MQ, Zhou P. (2013). Chronic hepatitis virus infection increases the risk of pancreatic cancer: a meta-analysis. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 12(6), 575-583. doi: 10.1016/s1499-3872(13)60091-0

30 Engels, E.A., Cho, E.R. & Jee, S.H. (2010). Hepatitis B virus infection and risk of non-Hodgkin lymphoma in South Korea: a cohort study. Lancet Oncol, 11(9), 827-834. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70167-4

31 Sundquist, K., Sundquist, J. & Ji, J. (2014). Risk of hepatocellular carcinoma and cancers at other sites among patients diagnosed with chronic hepatitis B virus infection in Sweden. J Med Virol, 86(1), 18-22. doi: 10.1002/jmv.23754

32 Dalia, S., Chavez, J., Castillo, J.J. & Sokol, L. (2013). Hepatitis B infection increases the risk of non-Hodgkin lymphoma: a meta-analysis of observational studies. Leuk Res, 37(9), 1107-1115. doi: 10.1016/j.leukres.2013.06.007

33 (ICTV), I.C.o.T.o.V. (2014, 2014). Virus Taxonomy: 2013 Release. Edinburgh, July 2013. Retrieved 23.04.2014, 2014, from http://ictvonline.org/virusTaxonomy.asp

34 Choo, Q.L., Kuo, G., Weiner, A.J., Overby, L.R., Bradley, D.W. & Houghton, M. (1989). Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science, 244(4902), 359-362.

35 Trepo, C. (2014). A brief history of hepatitis milestones. Liver Int, 34 Suppl 1, 29-37. doi: 10.1111/liv.12409

36 Simmonds, P., Bukh, J., Combet, C., Deleage, G., Enomoto, N., Feinstone, S., Halfon, P., Inchauspe, G., Kuiken, C., Maertens, G., Mizokami, M., Murphy, D.G., Okamoto, H., Pawlotsky, J.M., Penin, F., Sablon, E., Shin, I.T., Stuyver, L.J., Thiel, H.J., Viazov, S., Weiner, A.J. & Widell, A. (2005). Consensus proposals for a unified system of nomenclature of hepatitis C virus genotypes. Hepatology, 42(4), 962-973. doi: 10.1002/hep.20819

37 Smith, D.B., Bukh, J., Kuiken, C., Muerhoff, A.S., Rice, C.M., Stapleton, J.T. & Simmonds, P. (2014). Expanded classification of hepatitis C virus into 7 genotypes and 67 subtypes: updated criteria and genotype assignment Web resource. Hepatology, 59(1), 318-327. doi: 10.1002/hep.26744

38 Lavanchy, D. (2011). Evolving epidemiology of hepatitis C virus. Clin Microbiol Infect, 17(2), 107-115. doi: 10.1111/j.1469-0691.2010.03432.x

39 Cornberg, M., Razavi, H.A., Alberti, A., Bernasconi, E., Buti, M., Cooper, C., Dalgard, O., Dillion, J.F., Flisiak, R., Forns, X., Frankova, S., Goldis, A., Goulis, I., Halota, W., Hunyady, B., Lagging, M., Largen, A., Makara, M., Manolakopoulos, S., Marcellin, P., Marinho, R.T., Pol, S., Poynard, T., Puoti, M., Sagalova, O., Sibbel, S., Simon, K., Wallace, C., Young, K., Yurdaydin, C., Zuckerman, E., Negro, F. & Zeuzem, S. (2011). A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Europe, Canada and Israel. Liver Int, 31 Suppl 2, 30-60. doi: 10.1111/j.1478-3231.2011.02539.x

40 Moradpour, D., Penin, F. & Rice, C.M. (2007). Replication of hepatitis C virus. Nat Rev Microbiol, 5(6), 453-463. doi: 10.1038/nrmicro1645

41 WHO calls for worldwide use of "smart" syringes. (2015). [Press release]. Retrieved from http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2015/injection-safety/en/

42 Page, K., Hahn, J.A., Evans, J., Shiboski, S., Lum, P., Delwart, E., Tobler, L., Andrews, W., Avanesyan, L., Cooper, S. & Busch, M.P. (2009). Acute hepatitis C virus infection in young adult injection drug users: a prospective study of incident infection, resolution and reinfection. J Infect Dis, 200(8), 1216. doi: 10.1086/605947

43 Elazrak, H., Haddad, F., Mbounja, M., Badre, W., Bellabah, A., Alaoui, R. & Cherkaoui, A. (2009). (124) Hepatocellular carcinoma: Etiologic profile. Arab Journal of Gastroenterology, 10(2), AB53. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajg.2009.07.100

44 Guiltinan, A.M., Kaidarova, Z., Custer, B., Orland, J., Strollo, A., Cyrus, S., Busch, M.P. & Murphy, E.L. (2008). Increased all-cause, liver, and cardiac mortality among hepatitis C virus-seropositive blood donors. Am J Epidemiol, 167(6), 743-750. doi: 10.1093/aje/kwm370

45 Shi, J., Zhu, L., Liu, S. & Xie, W.f. (2005). A meta-analysis of case–control studies on the combined effect of hepatitis B and C virus infections in causing hepatocellular carcinoma in China. Br J Cancer, 92(3), 607-612. doi: 10.1038/sj.bjc.6602333

46 Donato, F., Boffetta, P. & Puoti, M. (1998). A meta-analysis of epidemiological studies on the combined effect of hepatitis B and C virus infections in causing hepatocellular carcinoma. Int J Cancer, 75(3), 347-354.

47 Hsing, A.W., Zhang, M., Rashid, A., McGlynn, K.A., Wang, B.-S., Niwa, S., Ortiz-Conde, B.A., Goedert, J.J., Fraumeni, J.F., O'Brien, T.R. & Gao, Y.-T. (2008). Hepatitis B and C virus infection and the risk of biliary tract cancer: A population-based study in China. International Journal of Cancer, 122(8), 1849-1853. doi: 10.1002/ijc.23251

48 Welzel, T.M., Graubard, B.I., El-Serag, H.B., Shaib, Y.H., Hsing, A.W., Davila, J.A. & McGlynn, K.A. (2007). Risk factors for intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinoma in the United States: a population-based case-control study. Clin Gastroenterol Hepatol, 5(10), 1221-1228. doi: 10.1016/j.cgh.2007.05.020

49 Gisbert, J.P., Garcia-Buey, L., Pajares, J.M. & Moreno-Otero, R. (2003). Prevalence of hepatitis C virus infection in B-cell non-Hodgkin's lymphoma: systematic review and meta-analysis. Gastroenterology, 125(6), 1723-1732.

50 Dal Maso, L. & Franceschi, S. (2006). Hepatitis C virus and risk of lymphoma and other lymphoid neoplasms: a meta-analysis of epidemiologic studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 15(11), 2078-2085. doi: 10.1158/1055-9965.epi-06-0308

51 Neipel, F., Albrecht, J.C. & Fleckenstein, B. (1998). Human herpesvirus 8–the first human Rhadinovirus. J Natl Cancer Inst Monogr(23), 73-77.

52 Trus, B.L., Heymann, J.B., Nealon, K., Cheng, N., Newcomb, W.W., Brown, J.C., Kedes, D.H. & Steven, A.C. (2001). Capsid structure of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus, a gammaherpesvirus, compared to those of an alphaherpesvirus, herpes simplex virus type 1, and a betaherpesvirus, cytomegalovirus. J Virol, 75(6), 2879-2890. doi: 10.1128/jvi.75.6.2879-2890.2001

53 Renne, R., Lagunoff, M., Zhong, W. & Ganem, D. (1996). The size and conformation of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (human herpesvirus 8) DNA in infected cells and virions. J Virol, 70(11), 8151-8154.

54 Akula, S.M., Naranatt, P.P., Walia, N.-S., Wang, F.-Z., Fegley, B. & Chandran, B. (2003). Kaposi's Sarcoma-Associated Herpesvirus (Human Herpesvirus 8) Infection of Human Fibroblast Cells Occurs through Endocytosis. J Virol, 77(14), 7978-7990. doi: 10.1128/JVI.77.14.7978-7990.2003

55 Pica, F. & Volpi, A. (2007). Transmission of human herpesvirus 8: an update. Curr Opin Infect Dis, 20(2), 152-156. doi: 10.1097/QCO.0b013e3280143919

56 Cannon, M.J., Dollard, S.C., Smith, D.K., Klein, R.S., Schuman, P., Rich, J.D., Vlahov, D. & Pellett, P.E. (2001). Blood-borne and sexual transmission of human herpesvirus 8 in women with or at risk for human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med, 344(9), 637-643. doi: 10.1056/nejm200103013440904

57 Hymes, K., Greene, J., Marcus, A., William, D., Cheung, T., Prose, N., Ballard, H. & Laubenstein, L. KAPOSI'S SARCOMA IN HOMOSEXUAL MEN—A REPORT OF EIGHT CASES. The Lancet, 318(8247), 598-600. doi: 10.1016/S0140-6736(81)92740-9

58 Shepherd, F.A., Maher, E., Cardella, C., Cole, E., Greig, P., Wade, J.A. & Levy, G. (1997). Treatment of Kaposi's sarcoma after solid organ transplantation. Journal of Clinical Oncology, 15(6), 2371-2377.

59 Farge, D. (1993). Kaposi's sarcoma in organ transplant recipients. The Collaborative Transplantation Research Group of Ile de France. Eur J Med, 2(6), 339-343.

60 Antman, K. & Chang, Y. (2000). Kaposi's Sarcoma. New England Journal of Medicine, 342(14), 1027-1038. doi: doi:10.1056/NEJM200004063421407

61 Gaidano, G., Capello, D., Fassone, L., Gloghini, A., Cilia, A.M., Ariatti, C., Buonaiuto, D., Vivenza, D., Gallicchio, M., Avanzi, G.C., Prat, M. & Carbone, A. (2000). Molecular characterization of HHV-8 positive primary effusion lymphoma reveals pathogenetic and histogenetic features of the disease. J Clin Virol, 16(3), 215-224.

62 Genital HPV Infection – CDC Fact Sheet. (2015). Retrieved July, from http://www.cdc.gov/std/hpv/stdfact-hpv.htm

63 WHO. (2015, March 2015). Human papillomavirus (HPV) and cervical cancer. Retrieved July 2015, 2015, from http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs380/en/

64 Conway, M.J. & Meyers, C. (2009). Replication and assembly of human papillomaviruses. J Dent Res, 88(4), 307-317. doi: 10.1177/0022034509333446

65 Bzhalava, D., Muhr, L.S., Lagheden, C., Ekstrom, J., Forslund, O., Dillner, J. & Hultin, E. (2014). Deep sequencing extends the diversity of human papillomaviruses in human skin. Sci Rep, 4, 5807. doi: 10.1038/srep05807

66 de Villiers, E.M., Fauquet, C., Broker, T.R., Bernard, H.U. & zur Hausen, H. (2004). Classification of papillomaviruses. Virology, 324(1), 17-27. doi: 10.1016/j.virol.2004.03.033

67 Winer, R.L., Hughes, J.P., Feng, Q., O'Reilly, S., Kiviat, N.B., Holmes, K.K. & Koutsky, L.A. (2006). Condom use and the risk of genital human papillomavirus infection in young women. N Engl J Med, 354(25), 2645-2654. doi: 10.1056/NEJMoa053284

68 Centers for Disease, C. (2012, June 2014). HPV – Associated Vaginal Cancer Rates by Race and Ethnicity. Retrieved July, 2015, from http://www.cdc.gov/cancer/hpv/statistics/vaginal.htm

69 Westra, W.H. (2009). The Changing Face of Head and Neck Cancer in the 21st Century: The Impact of HPV on the Epidemiology and Pathology of Oral Cancer. Head and Neck Pathology, 3(1), 78-81. doi: 10.1007/s12105-009-0100-y

70 Poiesz, B.J., Ruscetti, F.W., Gazdar, A.F., Bunn, P.A., Minna, J.D. & Gallo, R.C. (1980). Detection and isolation of type C retrovirus particles from fresh and cultured lymphocytes of a patient with cutaneous T-cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci U S A, 77(12), 7415-7419.

71 Poiesz, B.J., Ruscetti, F.W., Mier, J.W., Woods, A.M. & Gallo, R.C. (1980). T-cell lines established from human T-lymphocytic neoplasias by direct response to T-cell growth factor. Proc Natl Acad Sci U S A, 77(11), 6815-6819.

72 Koyanagi, Y., Itoyama, Y., Nakamura, N., Takamatsu, K., Kira, J., Iwamasa, T., Goto, I. & Yamamoto, N. (1993). In vivo infection of human T-cell leukemia virus type I in non-T cells. Virology, 196(1), 25-33.

73 Jones, K.S., Petrow-Sadowski, C., Huang, Y.K., Bertolette, D.C. & Ruscetti, F.W. (2008). Cell-free HTLV-1 infects dendritic cells leading to transmission and transformation of CD4(+) T cells. Nat Med, 14(4), 429-436. doi: 10.1038/nm1745

74 Shimoyama, M. (1991). Diagnostic criteria and classification of clinical subtypes of adult T-cell leukaemia-lymphoma. A report from the Lymphoma Study Group (1984-87). Br J Haematol, 79(3), 428-437.

75 Cleghorn, F.R., Manns, A., Falk, R., Hartge, P., Hanchard, B., Jack, N., Williams, E., Jaffe, E., White, F., Bartholomew, C. & et al. (1995). Effect of human T-lymphotropic virus type I infection on non-Hodgkin's lymphoma incidence. J Natl Cancer Inst, 87(13), 1009-1014.

76 Gessain, A. & Cassar, O. (2012). Epidemiological Aspects and World Distribution of HTLV-1 Infection. Front Microbiol, 3, 388. doi: 10.3389/fmicb.2012.00388

77 Kikuchi, A., Nishikawa, T., Ikeda, Y. & Yamaguchi, K. (1997). Absence of Human T-Lymphotropic Virus Type I in Japanese Patients With Cutaneous T-Cell Lymphoma. Blood, 89(5), 1529-1532.

78 Suefuji, H., Ohshima, K., Hayabuchi, N., Nakamura, K. & Kikuchi, M. (2003). HTLV-1 carriers with B-cell lymphoma of localized stage head and neck: prognosis, clinical and immunopathological features. Br J Haematol, 123(4), 606-612.

79 Fourcade, C., Jarry, L., Mechler, C., Lionnet, F. & Dardel, P. (1997). [Association of B-cell lymphoma and T-cell lymphoma in HTLV1 infection]. Ann Biol Clin (Paris), 55(5), 491-493.

Aspecte epidemiologice referitoare la infecția HIV

Descoperirea virusului

În urmă cu aproximativ 30 de ani, mai exact în anul 1981, Sindromul Imunodeficienței Dobândite (SIDA) a fost descris pentru prima dată în literatura din Statele Unite ale Americii, ca urmare a apariției unei serii de cazuri de pacienți diagnosticați cu Sarcom Kaposi și pneumonie cu Pneumocystis carini la adulți tineri, homosexuali, de sex masculin[1-3].

Ca urmare a acestor rapoarte, o serie de studii epidemiologice au fost desfășurate cu scopul de a elucida misterul din spatele acestui număr mare de cazuri apărute la persoane tinere, aparent sănătoase. Concluziile orientează cercetarea ulterioară în direcția existenței unei infecții ce afectează sistemul imunitar al pacienților[4].

Date referitoare la cauza apariției acestor cazuri au fost identificate aproximativ doi ani mai târziu, în anul 1983, când echipa de cercetători condusă de Luc Montagnier și Barré-Sinoussi a publicat în revista Science un articol prin care descrie un virus ce aparține familiei virusurilor leucemiei cu celule T (HTVL), dar în mod cert distinct de acestea[5]. izolat la un pacient cu limfadenopatie. Totuși, autorii evită asocierea clară a virusului nou descoperit cu SIDA – „Rolul acestui virus în etiologia SIDA rămâne a fi elucidat” fiind una dintre concluziile acestui studiu.

În anul următor, 1984, un grup de cercetători din Maryland conduși de Mikulas Popovic au demonstrat legătura clară ce există între virusul imunodeficienței umane (HIV) și SIDA, denumind virusul HTVL-III (virusul leucemiei cu celule T – III)[6].

Un număr de articole publicate în anul 1985 identifică virusul în mod corect, accentuând faptul că atât virusul descoperit de echipa de la Institutul Pasteur cât și cel descoperit de echipa de la Maryland reprezintă una și aceeași entitate, având aceeași sursă și fiind responsabil de apariția SIDA[7; 8]. Ca urmare a acestor rezultate, în anul 1986 Comitetul internațional pentru Taxonomia virusurilor a decis numele virusului nou descoperit, acesta fiind denumit HIV (Virusul imunodeficienței umane).[9]

Primele date legate de persoane infectate cu virusul HIV regăsite în literatura de specialitate indică faptul că acestea au existat începând cu sfârșitul anilor ’50 și începutul anilor ’60. Totuși, acestea sunt cazuri care la momentul respectiv nu au fost cunoscute, acestea fiind confirmate ulterior, în urma reanalizării mostrelor păstrate. Unele cazuri au fost confirmate, în timp ce altele (precum cel a lui David Carr, considerat primul pacient cunoscut care a decedat în urma complicațiilor SIDA) au fost infirmate[10-13].

În România, primul caz documentat de pacient infectat HIV este reprezentat de un bărbat identificat în anul 1985[14].

Conform unui raport publicat în anul 2003 sub egida Băncii Mondiale, autorii articolului identifică două brațe majore ale epidemiei HIV în România:

copii infectați nozocomial în perioada 1988 – 1991;

adulții din grupurile sociale aflate la risc[15].

În ceea ce privește tratamentul, conform acelorași rapoarte, România a atins un procent de acoperire cu tratament de peste 60%[16].

Epidemiologia infecției HIV

La aproximativ 30 de ani de la recunoașterea științifică a bolii (SIDA) și identificarea virusului ce o cauzează (HIV), în lume trăiau, conform raportului UNAIDS asupra epidemiei HIV, aproximativ 35,3 (32,3 – 38,8) milioane de persoane infectate cu virusul HIV. Numărul total al persoanelor infectate începând cu debutul epidemiei este de aproximativ 75 de milioane de oameni[17]. Aceste cifre sunt îngrijorătoare, transformând infecția HIV într-una din cele mai importante crize internaționale în sănătatea publică. În tabelul următor, preluat din raportul UNAIDS legat de datele statistice globale din 2014[18], este reprezentată evoluția epidemiei pentru perioada 2000 – 2014 la nivel mondial. Există o creștere a numărului de persoane care trăiesc cu infecția HIV, de la aproximativ 28,6 de milioane în anul 2000 la aproximativ 36,9 milioane în anul 2014. Dintre acestea, 71% sunt localizate în zona Africii subsahariene[19].

În același timp se observă o tendință marcantă de scădere a incidenței(Tabel III), numărul cazurilor noi de persoane infectate cu virusul HIV scăzând cu aproximativ 30% în anul 2014 comparativ cu anul 2000, această scădere fiind una constantă pentru întregul interval de timp. Succesul în prevenție s-a înregistrat atât la adulți (o scădere de la 2,8 milioane cazuri noi în anul 2000 ajungând la 1,8 milioane de cazuri noi în anul 2014), cât și în cazul infecțiilor noi înregistrate în rândul copiilor, unde numărul cazurilor noi a scăzut semnificativ (de la 520.000 de cazuri noi de îmbolnăvire în anul 2000 la aproximativ 220.000 de cazuri noi în anul 2014).

Tabel III Evoluția infecției HIV la nivel mondial în perioada 2000-2014 (UNAIDS Fact Sheet Global Report 2015, retrieved from http://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/20150714_FS_MDG6_Report_en.pdf)

La nivel european, numărul estimat al persoanelor infectate HIV este de 2,2 milioane, cu tendință de creștere. Conform datelor statistice publicate de Organizația Mondială a Sănătății, în anul 2013 s-au înregistrat cu 80% mai multe cazuri noi de infecții HIV comparativ cu anul 2004[20].

Epidemia HIV în România

În România primul caz raportat de infecție HIV/SIDA a fost în anul 1985. Diagnosticul inițial a fost reprezentat de prezența Sarcomului Kaposi. Ca urmare a acestui diagnostic și a datelor anamnestice ale pacientului, apare suspiciunea de infecție HIV/SIDA, diagnostice confirmate de un laborator din Viena[21].

Primul val important al epidemiei în România s-a observat la sfârșitul anilor ’80 când un număr foarte mare de copii au fost infectați pe cale iatrogenă, cel mai probabil prin utilizarea de sânge contaminat sau echipament sanitar sterilizat necorespunzător[22]. În același articol este menționat faptul că majoritatea cazurilor provin din județul Constanța. În cifre, se estimează că în anul 1990 94% din cazurile de infecție HIV din România erau întâlnite la nivelul copiilor cu vârsta mai mică de 13 ani[23].

În România, la ora actuală, conform datelor publicate de către Compartimentul pentru Monitorizarea și Evaluarea Infecției HIV/SIDA în România din cadrul Institutului Național de Boli Infecțioase ”Prof. Dr. Matei Balș”, București[24], există un număr de aproximativ 13.000 de persoane cunoscute cu infecție HIV în viață.

Conform datelor publicate în anul 2005[25], subtipul predominant în România este HIV-1 subtip F1. Un aspect punctat de asemenea în acest studiu este reprezentat de faptul că acest subtip este distinct de subtipul F1 Brazilian și de cel F1 European întâlnit îndeosebi în Belgia și Finlanda, sugerând astfel un context diferit al epidemiologiei infecției. Aceste date arată o diferență mare față de restul Europei și a țărilor din jur. În anul 2009, Guimaraes, de origine Braziliană publică un articol[26] în care demonstrează legătura între subtipul F1 din România și Angola, cu origine comună cel mai probabil în Congo și faptul că acestea diferă de subtipul F1 întâlnit în America de Sud.

Se observă astfel particularitățile epidemiei HIV în România, date de un tip rar întâlnit pe glob, cu o cohortă mare de persoane cu un lung istoric de infecție (încă din primii ani de viață), pacienți cu o supraviețuire de lungă durată. Rezervorul principal fiind reprezentat de acești pacienți, în continuare majoritatea infecțiilor, mai ales cele apărute pe cale sexuală și transmitere verticală păstrează aceste caracteristici. Un aport tot mai mare la cazurile noi de infecție HIV îl are transmiterea în cazul consumatorilor de droguri pe cale intravenoasă, infecția în cazul acestora cunoscând un trend puternic ascendent în perioada 2011 – 2013 (Tabel IV).

Tabel IV Număr cazuri noi infecție HIV în România în funcție de calea de infectare (Compartimentul pentru Monitorizarea și Evaluarea Infecției HIV/SIDA în România – INBI “Prof.Dr.M.Balș”)

Acoperirea cu tratament antiretroviral

În evoluția tratamentului pentru infecția HIV cel mai mare impact l-a avut introducerea terapiilor antiretrovirale înalt active. Odată cu creșterea utilizării acestora, impactul asupra deceselor pacienților infectați HIV a fost uriaș, rata acestora ajungând la o treime, în mai puțin de 3 ani de zile, conform datelor publicate de Palella F.J. în anul 1998[27].

Figura 6 Mortalitatea și frecvența utilizării terapiei antiretrovirale combinate incusiv a inhibitorilor de protează la pacienții infectați HIV cu mai puțin de 1000 celule CD4+/mm3, conform Calendar Quarter din Ianuarie 1994 până în Iunie 1997 (Reprodus după Palella FJ et al. N. Engl. J. Med. 1998;338:853-860)

La ora actuală, strategia Organizației Mondiale a Sănătății are ca scop ca până în anul 2020 90% din populația cunoscută cu infecție HIV să fie sub tratament antiretroviral eficient. Anul 2015 a adus un succes real în realizarea acestui scop, în anul 2015 atingându-se pragul de 15 milioane de persoane tratate la nivel mondial. Această realizare fiind conform lui Michel Sidibe, Director Executiv UNAIDS, prima intervenție în sănătate realizată la nivel global și care și-a atins scopul în termenul propus[28].

În România statul, prin Ministerul Sănătății implementează Programul Național de Prevenire, Supraveghere și Control al Infecției HIV/SIDA. Obiectivele declarate ale acestui program sunt reprezentate de reducerea răspândirii infecției HIV prin măsuri de depistare rapidă atât a persoanelor cu risc înalt cât și a persoanelor simptomatice și concomitent reducerea morbidității prin asigurarea tratamentului bolnavilor cu infecție HIV[29]. Programul se implementează prin centrele regionale, în număr de 9. Centrul Regional Constanța cuprinde județele Constanța și Tulcea.

Conform legislației adoptate la începutul anului 2015[29] în cadrul programului național de prevenire, supraveghere și control al infecției HIV, criteriile care permit introducerea unei persoane în programul național în domeniul tratamentului și monitorizării răspunsului terapeutic:

infecție HIV simptomatică;

infecție HIV asimptomatică + criterii imunologice:

limfocite CD4 < 500/mmc;

limfocite CD4 > 500/mmc, dar cu o rată mare de scădere;

infecție HIV asimptomatică + criterii virusologice;

nivelul încărcăturii virale (RNA-HIV plasmatic) peste 100.000 copii/ml;

nivelul încărcăturii virale (RNA-HIV plasmatic) < 100.000 copii/ml, dar cu o rată mare de creștere.

De asemenea, pentru profilaxia infecțiilor oportuniste asociate cu infecția HIV/SIDA se efectuează:

CD4 < 200/mmc: profilaxie PCP cu Cotrimoxazol;

CD4 < 100/mmc: profilaxie Toxoplasmoză cu Cotrimoxazol;

CD4 < 50/mmc: profilaxia pentru infecții cu Mycobacterii atipice cu Azithromycinum sau Clarithromycinum;

bolnavi cu meningită criptococică: profilaxie cu Fluconazolum;

bolnavi HIV cu infecție TB: profilaxie cu Isoniazidum și Rifampicinum.

În cazul pacienților cu eșec terapeutic se recomandă efectuarea testelor de rezistență genotipică la ARV.

Ca urmare a acestor măsuri, datele oficiale existente indică un procent mare de pacienți aflați în evidență și care urmează tratament specific, ultimele date publicate de către Compartimentul pentru Monitorizarea și Evaluarea Infecției HIV/SIDA în România indicând un număr de aproximativ 9500 persoane aflate în tratament din totalul celor aproximativ 11500 de pacienți aflați în evidență activă[24].

La nivelul județului Constanța există în evidență activă aproximativ 1000 de pacienți, iar aproximativ 800 dintre aceștia urmează tratament ARV.

Bibliografie

1 Centers for Disease, C. (1981). Pneumocystis pneumonia–Los Angeles. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 30(21), 250-252.

2 Centers for Disease, C. (1981). Kaposi's sarcoma and Pneumocystis pneumonia among homosexual men–New York City and California. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 30(25), 305-308.

3 Centers for Disease, C. (1981). Follow-up on Kaposi's sarcoma and Pneumocystis pneumonia. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 30(33), 409-410.

4 Haverkos, H.W. & Curran, J.W. (1982). The current outbreak of Kaposi's sarcoma and opportunistic infections. CA Cancer J Clin, 32(6), 330-339.

5 Barre-Sinoussi, F., Chermann, J.C., Rey, F., Nugeyre, M.T., Chamaret, S., Gruest, J., Dauguet, C., Axler-Blin, C., Vezinet-Brun, F., Rouzioux, C., Rozenbaum, W. & Montagnier, L. (1983). Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science, 220(4599), 868-871.

6 Popovic, M., Sarngadharan, M.G., Read, E. & Gallo, R.C. (1984). Detection, isolation, and continuous production of cytopathic retroviruses (HTLV-III) from patients with AIDS and pre-AIDS. Science, 224(4648), 497-500.

7 Wong-Staal, F. (1985). Name for AIDS virus. Nature, 314(6012), 574.

8 Marx, J.L. (1985). A virus by any other name. Science, 227(4693), 1449-1451.

9 Coffin, J., Haase, A., Levy, J.A., Montagnier, L., Oroszlan, S., Teich, N., Temin, H., Toyoshima, K., Varmus, H., Vogt, P. & et al. (1986). What to call the AIDS virus? Nature, 321(6065), 10.

10 Connor, S. (1995). How scientists discovered false evidence on the world's "first AIDS victim" [Press release]. Retrieved from http://www.independent.co.uk/news/uk/how-scientists-discovered-false-evidence-on-the-worlds-first-aids-victim-1612471.html

11 Zhu, T., Korber, B.T., Nahmias, A.J., Hooper, E., Sharp, P.M. & Ho, D.D. (1998). An African HIV-1 sequence from 1959 and implications for the origin of the epidemic. Nature, 391(6667), 594-597.

12 Worobey, M., Gemmel, M., Teuwen, D.E., Haselkorn, T., Kunstman, K., Bunce, M., Muyembe, J.J., Kabongo, J.M., Kalengayi, R.M., Van Marck, E., Gilbert, M.T. & Wolinsky, S.M. (2008). Direct evidence of extensive diversity of HIV-1 in Kinshasa by 1960. Nature, 455(7213), 661-664. doi: 10.1038/nature07390

13 Garry, R.F., Witte, M.H., Gottlieb, A.A., Elvin-Lewis, M., Gottlieb, M.S., Witte, C.L., Alexander, S.S., Cole, W.R. & Drake, W.L., Jr. (1988). Documentation of an AIDS virus infection in the United States in 1968. JAMA, 260(14), 2085-2087.

14 Serban, I.G. (2013). Considerații epidemiologice asupra infecției HIV-SIDA din românia. Revista Art-emis.

15 Thomas Novotny, Dominic Haazen & Adeyi, O. (2003). HIV/AIDS in Southeastern Europe: case studies from Bulgaria, Croatia and Romania (T. W. Bank Ed. Vol. 4): World Bank Publications.

16 Eastern Europe and Central Asia. (2012). UNAIDS Press Centre, p. 2.

17 UNAIDS report on the global AIDS epidemic 2013. (2013). In UNAIDS (Ed.). http://www.unaids.org/en/resources/campaigns/globalreport2013/factsheet/: UNAIDS.

18 UNAIDS. (2014). How AIDS Changed Everything. In UNAIDS (Ed.). http://www.unaids.org/en/resources/campaigns/HowAIDSchangedeverything/factsheet.

19 WHO. (2015). Global Health Observatory (GHO) data. Number of people (all ages) living with HIV. Retrieved July, 2015, from http://www.who.int/gho/hiv/epidemic_status/cases_all_text/en/

20 ECDC. (2014). Europe’s HIV response falls short in curbing the epidemic: 80% more new HIV cases compared to 2004 [Press release]. Retrieved from http://www.euro.who.int/en/media-centre/sections/press-releases/2014/europes-hiv-response-falls-short-in-curbing-the-epidemic-80-more-new-hiv-cases-compared-to-2004

21 Ludovic Păun, D.D. (2010). Douăzeci și cinci de ani de la confirmarea primului caz de infecție HIV/SIDA din România. Revista Română de Boli Infecțioase, XIII(4), 2.

22 Dente, K. & Hess, J. (2006). Pediatric AIDS in Romania–a country faces its epidemic and serves as a model of success. MedGenMed, 8(2), 11.

23 Kozinetz, C.A., Matusa, R. & Cazacu, A. (2001). The burden of pediatric HIV/AIDS in Constanta, Romania: a cross-sectional study. BMC Infect Dis, 1, 7.

24 Evoluția Infecției HIV/SIDA în România 30 iunie 2015. (2015): Compartimentul pentru Monitorizarea și Evaluarea Infecției HIV/SIDA în România.

25 Paraschiv, S., Otelea, D., Dinu, M., Maxim, D. & Tinischi, M. (2007). Polymorphisms and resistance mutations in the protease and reverse transcriptase genes of HIV-1 F subtype Romanian strains. Int J Infect Dis, 11(2), 123-128. doi: 10.1016/j.ijid.2005.11.006

26 Guimaraes, M.L., Vicente, A.C., Otsuki, K., da Silva, R.F., Francisco, M., da Silva, F.G., Serrano, D., Morgado, M.G. & Bello, G. (2009). Close phylogenetic relationship between Angolan and Romanian HIV-1 subtype F1 isolates. Retrovirology, 6, 39. doi: 10.1186/1742-4690-6-39

27 Palella, F.J., Delaney, K.M., Moorman, A.C., Loveless, M.O., Fuhrer, J., Satten, G.A., Aschman, D.J. & Holmberg, S.D. (1998). Declining Morbidity and Mortality among Patients with Advanced Human Immunodeficiency Virus Infection. New England Journal of Medicine, 338(13), 853-860. doi: doi:10.1056/NEJM199803263381301

28 UNSAID. (2015). Success in reaching ’15 by 15’ shows that we can end the AIDS epidemic [Press release]. Retrieved from http://www.unaids.org/en/resources/presscentre/pressreleaseandstatementarchive/2015/july/20150719_15x15_PR

29 Ordin nr. 386/31.03.2015 aprobarea Normelor tehnice de realizare a programelor naționale de sănătate publică pentru anii 2015 și 2016, 386 C.F.R. (2015).

Agentul etiologic

Descrierea virusului HIV

HIV reprezintă un virus cu o variabilitate mare, cu posibilitatea de apariție a mutațiilor spontane extrem de mare. Astfel, pentru a crea o clasificare bazată pe tipuri, grupuri și subtipuri se utilizează ca referință asemănările genetice.

La ora actuală este recunoscută existența a două tipuri de virusuri, HIV-1 și HIV-2, ce aparțin genului Lentivirinae, subfamiliei Orthoretrovirinae din familia Retroviridae.

Virusul HIV-1 este predominant la nivel mondial. Virusul de tip HIV-2 a fost descoperit în anul 1986 în regiunea Africii de Vest[1], fiind rar întâlnit în alte regiuni ale globului. Astfel, referirea în general la infecția cu virusul HIV reprezintă infectarea cu virusul de tipul HIV-1.

Din punct de vedere al evoluției, ambele tipuri duc la apariția SIDA și ambele prezintă aceleași căi de transmitere. Cu toate acestea se pare că virusul HIV-2 prezintă unele particularități, ca urmare a structurii genetice diferite, ce au ca efect o rată mai mică de transmitere pe cale sexuală[2].

Morfologie

Învelișul viral (envelope) prezintă simetrie icosaedrică, cu 72 de spiculi externi formați din proteinele majore ale învelișului viral, respectiv gp120 și gp transmembranară 41. Proteina gp120 reprezintă principala moleculă de atașare. Antigenitatea acesteia se modifică de-a lungul unei infecții prelungite, astfel răspunsul organismului prin producția de anticorpi fiind practic imposibil de realizat. Proteina gp41 este responsabilă de fuziunea învelișului viral cu celula țintă.[3]

Capsida poate avea o formă cilindrică în cazul particulelor imature și este tubulară la maturitate.[3; 4] Miezul (core) se formează în stadiile finale ale maturării virusului cu scopul de a proteja materialul genetic față de mediul extracelular. În Figura 7 este reprezentată schematic structura HIV.

Figura 7 Diagrama virionului HIV (Thomas Splettstoesser (www.scistyle.com))

În anul 2013, prin utilizarea metodelor de crio-electrono-microscopie și a tehnicilor de modelare software 3D , a fost identificată structura capsidei. Rezultatul este evidențiat în Figura 8[5].

ARN viral este localizat în capsidă. Acesta este strâns legat de proteinele p6 și p7 care au rol important în protejarea împotriva digerării de către nucleaze. Acest miez viral conține de asemenea și revers transcriptază, integrază și protează. Întregul complex este protejat de capsida icosaedrică (p24). Proteina p17 constituie matricea proteică situată între înveliș și miez. Matricea proteică conține de asemenea și protează virală.

Figura 8 a,b Analiza Cryo-ET a miezului unei particule HIV-1 izolate, prezentat ca două secțiuni reprezentative prin modelul tridimensional. Săgețile roșii indică zone cu hexameri CA, stelele galbene indică locații ale modificării curburii. Bara scala, 20 nm. C, Model conic (216H+12P, inserțiile verzi) ce se potrivește peste forma și dimensiunea capsidei, arătată prin stratul suprapus (contur portocaliu) și modelul fullerene (verde). Densitățile interne ale miezului HIV-1 sunt evidențiate cu verde deschis. d Imagine stereo a dinamicii moleculare echilibrată model al capsidei cu toți atomii (model I) ce conține 216 hexamere CA (albastru, NTD; portocaliu , CTD) și 12 pentamenre (verzi). (Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: [Nature] (Mature HIV-1 capsid structure by cryo-electron microscopy and all-atom molecular dynamics), copyright (2013)

Genomica HIV

Genomul de tip ARN are o lungime de 9750 de nucleotide.[6] Conține nouă gene pentru codificarea proteinelor structurale majore și a enzimelor necesare replicării:

Gene structurale:

gag (antigen specific de grup) – codifică proteinele care formează capsida – p24, proteinele nucleocapsidei – p6 și p7 și proteina matrice p17;

pol – codifică enzimele virale precum revers transcriptaza (cu rol în transcrierea ARN viral în ADN dublu-catenar), integraza (ce permite integrarea ADN produs în genomul celulei gazdă) și proteaza (permite clivarea proteinelor derivate din gag și pol în proteine funcționale);

env – codifică gp160, precursor al gp120 și gp41 prezente la nivelul învelișului viral al virionilor maturi.

Celelalte gene, cu rol în codarea proteinelor accesorii, având rol reglator și de maturare:

tat – (transactivator) – este o genă regulatoare care are rol în accelerarea replicării, fiind indispensabilă pentru realizarea acestui proces. Proteina codificată de tat se leagă la catena de ARN în porțiunea de start (regiunea transactivatoare activă) denumita orTAR;

rev – stimulează producerea de proteine specifice HIV și în același timp scade expresia genelor regulatoare HIV;

nef – factor de replicare negativă codifică proteina din citoplasma celulei, inhibând repicarea HIV;

vif – factor de infecțiozitate virală – are rol în creșterea infectivității. Această proteină se regăsește la nivelul celulelor infectate cu HIV și acționează prin interferarea cu unul din mecanismele de apărare a organismului;

vpr – proteina virală R are rol în accelerarea producției de proteine specifice. De asemenea are rol în facilitarea localizării complexului de preintegrare, respectiv ARN, revers transcriptaza și integraza care trebuie să se formeze pentru ca genomul HIV să poată fi integrat în genomul celulei gazdă. Se pare că vpr are posibilitatea de a opri celulele în faza G2 a replicării celulare;

vpu – proteina virală U – este implicată în asamblarea particulelor virale și în ieșirea din celulă. Are de asemenea rol în reducerea cantității de CD4 care se evidențiază la suprafața celulei infectate, reducând astfel și probabilitatea unei suprainfecții.

Figura 9 Organizarea genomică a HIV-1 (retrieved from http://www.stanford.edu/group/virus/retro/2005gongishmail/HIV.html[7])

Heterogenitatea moleculară a HIV-1

Analiza moleculară a HIV indică nivele variate la nivelul întregului genom viral. Clasificarea acestora se realizează la ora actuală pe baza variabilității genelor env, gag și pol.

Astfel, clasificarea HIV cuprinde tipuri, grupuri, subtipuri, sub-subtipuri și forme recombinate circulante. Există două grupuri majore:

HIV-1 – rezorvorul primar fiind reprezentat de cimpanzeii din subspecia Pan trogllodytes troglodytes[8]. Acest tip este răspândit la nivel mondial.

HIV-2 – un tip cu patogenitate mai scăzută față de HIV-1, răspândirea acestuia fiind mică, limitată la regiuni din Africa de Vest. Originea se pare că este reprezentată de maimuța Cercocebus atys[9]

Pentru grupul major HIV-1 au fost identificate până la ora actuală patru grupuri[10] (Figura 10):

M – reprezintă grupul principal (main), fiind întâlnit pe întreg globul. Acesta este tipul responsabil pentru epidemia existentă la nivel mondial. La ora actuală sunt recunoscute mai multe subtipuri denumite cu literele alfabetului de la A la K la care se adaugă formele recombinante circulante (CRF). Subtipurile E și I se consideră că au fost incorect clasificate, acestea fiind doar forme recombinante circulante. Acestea au o distribuție geografică variată, anumite subtipuri fiind preponderente în anumite regiuni ale globului. Unele dintre acestea se împart în sub-subtipuri, precum în cazul subtipului F unde există recunoscute sub-subtipurile F1 și F2[11] precum și sub-subtipurile A1, A2, A3 și A4[12; 13].

N – reprezintă un grup distinct identificat la câteva cazuri din Camerun, dar care apare și în alte părți ale globului[14]. Subtipurile nu au fost determinate până la ora actuală.

O – reprezintă un grup mai rar întâlnit, care cuprinde un număr mare de subtipuri a căror clasificare nu este clar definită la ora actuală[15]

P – reprezintă cel mai nou grup identificat[16; 17]

Figura 10 Tipurile HIV

Căi de transmitere

Căile de transmitere HIV cunoscute unt reprezentate de:

contactul sexual (heterosexual și homosexual);

prin sânge sau produse de sânge;

transmitere verticală de la mamă la copil, fie intrapartum, perinatal sau prin lapte.

Transmiterea prin contact sexual

Reprezintă principala cale de transmitere la nivel mondial. În România, în ultimii ani, transmiterea pe cale sexuală este responsabilă pentru aproximativ trei sferturi din totalul cazurilor noi de infectare[18].

Prezența virusului HIV a fost demonstrată în lichidul seminal atât în material cu celule mononucleare infectate cât și în materialul acelular. Prezența afecțiunilor inflamatorii, precum uretrita și epididimita duc la creșterea concentrației virale la nivelul lichidului seminal.

Prezența virusului a fost de asemenea demonstrată și în secrețiile vaginale și la realizarea frotiului cervical.

În cazul contactului sexual anal s-a observat o contagiozitate mai crescută, fapt datorat cel mai probabil structurii mucoasei rectale (subțire, fragilă). În cazul contactului anal există posibilitatea ca transmiterea să se realizeze fie prin inocularea directă în sânge ca urmare a rupturilor traumatice ale mucoasei, fie prin infectarea celulelor susceptibile, de tipul celulelor Langerhans din straturile mucoasei în lipsa traumatismelor.

Transmiterea prin sânge și produse de sânge

HIV poate fi transmis la persoanele care primesc transfuzii cu sânge contaminat, produse de sânge contaminate sau țesut transplantat.

De asemenea, o cale importantă de transmitere la ora actuală este reprezentată de transmiterea în cadrul comunităților consumatorilor de droguri injectabile. Expunerea la virus în acest caz apare ca urmare a utilizării instrumentelor (ace, seringi, lichid în care sunt mixate drogurile etc) de la un utilizator de droguri infectat la unul neinfectat.

Transmiterea parenterală nu necesită inoculare intravenoasă, aceasta putându-se realiza și pe cale subcutanată sau intramusculară, riscul fiind similar.

În cazul utilizatorilor de droguri injectabile, riscul de infectare este direct proporțional cu frecvența utilizării în comun a materialelor, numărul de parteneri cu care sunt utilizate în comun, utilizarea în zone cu prevalență crescută a infecției HIV.

La ora actuală transmiterea prin intermediul transfuziilor de sânge este limitată la procente foarte mici, prin testarea obligatorie a tuturor produselor de sânge pentru existența infecției HIV.

O categorie aparte de risc este reprezentată de profesioniștii din domeniul sanitar care intră în contact cu pacienți HIV și cu produse contaminate, în special obiecte ascuțite și înțepătoare. Majoritatea cazurilor sunt reprezentate de leziuni percutane sau contact cu mucoasa membranelor sau cu leziuni la nivelul pielii.

Transmiterea materno-fetală

Infecția cu HIV poate fi transmisă de la o mamă infectată la făt în timpul sarcinii, la naștere sau prin alăptare.

Această cale de transmitere reprezintă una din principalele căi de transmitere în zone mai slab dezvoltate. Unele studii indică o proporție relativă a transmiterii de 25-30% înainte de naștere, 50-65% în timpul nașterii și 12-20% prin intermediul alăptării.

Se pare că transmiterea este posibilă încă de la începutul celui de-al doilea semestru de sarcină.

Introducerea testării voluntare a femeilor gravide în primul trimestru de sarcină, împreună cu oferirea de asistență medicală și tratament preventiv a dus la scăderea drastică a cazurilor de infectare materno-fetală.

Ciclul de replicare

Intrarea

Reprezintă procesul de aderență a HIV la celula țintă și fuziunea. Proteinele anvelopei virale, gp120 se leagă de receptorii specifici de pe suprafața celulelor T. Receptorii specifici sunt reprezentați de receptorii de tip CD4. Pentru ca aderarea să se poată realiza este necesară prezența de co-receptori, care în cazul limfocitelor T este reprezentat de CXCR-4, iar în cazul macrofagelor este denumit CCR-5. Această fuziune permite realizarea fuziunii membranei externe a virusului cu membrana externă a celulei țintă și pătrunderea conținutului particulei virale în interiorul celulei.

Transcripția inversă

Virusul conține două lanțuri monocatenare de ARN. Enzima de transcripție inversă inițiază formarea unei molecule dublucatenare de ADN prin copierea secvenței ARN existente în particula HIV.

Integrarea

În această etapă, ADN-ul viral pătrunde în nucleul celulei gazdă și se integrează în ADN-ul acesteia. Enzima integraza reprezintă cheia acestui proces. Odată integrat ADN viral în ADN-ul celulei gazdă, aceasta rămâne infectată pentru toată durata de viață. ADN integrat poartă denumirea de provirus.

Transcripția

ADN al provirusului reprezintă matricea pentru crearea de ARN viral nou prin intermediul procesului de transcripție. Procesul are loc în cadrul celulei, prin intermediul proceselor normale ale acesteia. După transcripție, ARN viral proaspăt creat iese din nucleul celulei infectate.

Translația

ARN viral codifică sinteza proteinelor virale. Acesta este tradus în lanțuri lungi de aminoacizi, cunoscute sub numele de lanțuri de polipeptide. Acestea formează ulterior proteinele și enzimele ce fac parte din noile particule virale.

Asamblarea

În această fază a ciclului de replicare, elementele componente ale unui virus, respectiv proteinele virale, enzimele și materialul genetic se îndreaptă către membrana externă a celulei gazdă unde se formează și se asamblează sub forma unui mugur la suprafața celulară. În această fază o serie de proteine celulare sunt utilizate pentru a facilita procesul.

Eliberarea și maturarea

Proteinele celulei gazdă separă mugurele de membrana externă a celulei, fapt ce duce la eliberarea unei particule virale noi. În interiorul particulei virale, proteaza din interiorul acesteia scindează lanțurile de polipeptide, acesta reprezentând procesul de maturare, proces ce duce în final la maturizare.

Evoluția infecției HIV

Manifestările clinice ale infecției cu virusul imunodeficienței umane apar ca urmare a capacității virusului de a infecta celule esențiale ale sistemului imunitar. Această infectare apare ca urmare a faptului că principalele celule țintă ale acestui virus sunt limfocitele ce au la suprafață markerul CD4. Astfel, infecția HIV poate fi considerată o boală a sistemului imun ce este caracterizată prin pierderea progresivă de limfocite CD4+ Imunodeficiența nu devine manifestă doar față de HIV, ci și față de alți agenți patogeni care în cazul unor persoane cu un status imunitar normal nu ar fi întâlniți.

Deși sistemul imunitar nu poate controla în întregime infecția HIV, datele indică faptul că există un răspuns parțial, specific. Acest răspuns al sistemului imunitar contribuie la faza asimptomatică ce apare de obicei după momentul infectării.

Evenimentele care au loc în cadrul infecției primare HIV au un rol determinant în evoluția ulterioară a infecției. Astfel, diseminarea timpurie la nivelul organelor limfoide, în particular țesutul limfoid de la nivelul intestinelor, reprezintă un factor important în stabilizarea infecției cronice și persistente. Viremia inițială se pare că nu este un indicator al evoluției bolii, deși nivelul viremiei atins la aproximativ un an după infectare se corelează cu evoluția cronică.

Răspunsul mediat de anticorpi este unul de slabă calitate, acesta fiind în mare parte îndreptat împotriva resturilor virale și mai puțin direcționat asupra virusului. De asemenea, un alt obstacol în calea unui răspuns eficient al sistemului imunitar este reprezentat de capacitatea mare mutagenă a HIV pentru proteinele membranare, astfel răspunsul imun fiind unul ineficient.

Evoluția naturală (în cazul lipsei de tratament specific) a infecției HIV este reprezentat[ schematic în 11.

Figura 11 Grafic generalizat al relației dintre încărcarea virală și nivelul CD4 de-a lungul evoluției naturale a infecției HIV (Wikipedia commons)

Sindromul acut HIV

Faza acută a infectării este asociată cu o simptomatologie comună multor infecții virale.

Manifestările clinice includ: temperatură, inflamarea oro-faringelui, stare generală de rău, prezența nodulilor limfatici și în multe cazuri rash maculopapular.

Probabil aceste manifestări apar nu doar ca urmare a replicării virale, dar și a răspunsului imun generat de către organism.

Această simptomatologie este prezentă la 50 – 80% dintre persoanele infectate.

Perioada dintre momentul infectării și debutul simptomatologiei este cuprinsă între 5 și 30 de zile.

În timpul fazei acute, încărcătura virală prezintă o creștere exponențială, nivelul circulant de HIV putând ajunge și la 10 milioane de particule/ml. Această replicare masivă are loc la nivelul limfocitelor purtătoare de receptori CD4, și mai ales în cazul celor care prezintă co-receptorul CCR5. Această replicare masivă duce la scăderea numărului de celule CD4+ din țesutul limfoid, această reducere fiind însoțită de o reducere mai puțin marcantă a numărului de celule CD4 la nivelul circulației periferice. Se apreciază că aproximativ jumătate dintre celulele CD4 sunt infectate și distruse în această fază a infecției.

Răspunsul imun umoral este reprezentat de apariția unor anticorpi neutralizanți specifici de grup care reacționează cu determinanții antigenici ai glicoproteinelor gp120 și gp41. În cadrul răspunsului imun celular apare o amplificare a citotoxicității mediate de anticorpi. În paralel are loc o reacție intensă a celulelor T-CD8 cu rol supresor în cadrul unei reacții citotoxice T-limfocitare. Alte mecanisme care intervin în distrugerea limfocitelor CD4 sunt reprezentate de apoptoză, formarea de sinciții și intervenția superantigenelor. Acest răspuns de apărare duce la scăderea titrului inițial mare al virusului.

Stadiul asimptomatic

Infecția HIV prezintă o particularitate în cadrul infecțiilor virale la om, astfel, în ciuda răspunsul imun atât celular cât și umoral ca urmare a primoinfecției, odată cu stabilizarea infecției, virusul nu este influențat de răspunsul imun al gazdei. Din contră, se pare că acesta prezintă o activitate crescută ca urmare a activării sistemului imunitar și nu poate fi eliminat din organism.

După faza inițială a infecției, titrul viral din circulație scade, replicarea acestuia continuând în țesuturile limfoide. Perioada în cazul pacienților netratați este de aproximativ 10 ani înainte ca pacientul să prezinte semne clinice de boală.

Studii recente au demonstrat faptul că inclusiv în cazul pacienților ce prezintă o viremie sub 50 de copii/mL sub tratament ARV, replicarea virală persistă.

Un factor decisiv în instituirea infecției cronice cu HIV este reprezentat de capacitatea virusului de a evita eliminarea și controlul prin intermediul sistemului imunitar al gazdei. Pentru aceasta există mai multe mecanisme, cel mai important fiind reprezentat de capacitatea de menținere a unei replicări înalte acompaniat de diversitatea mare a mutațiilor și recombinațiilor posibile.

Analize moleculare ale tipurilor de celule CD8+ indică o variabilitate foarte mare a acestora mai ales în cadrul infecției primare, dar care după ce faza inițială a trecut devin nedetectabile.

Un alt mecanism implicat în evitarea de către HIV a sistemului imunitar este reprezentat de reglarea negativă a moleculelor HLA clasa 1 de la suprafața celulelor infectate HIV prin intermediul proteinei nef, rezultatul fiind incapacitatea celulelor CD8+ de a recunoaște celulele infectate și de a le înlătura.

O formă de existență a virusului este reprezentată de existența rezervoarelor. Acestea sunt reprezentate de celule CD4+ infectate, latente. Aceste celule prezintă o latență postintegrare, ARN viral este transcris și integrat în genomul celular și poate rămâne în această stare până la momentul apariției unui semnal de activare. Aceste rezervoare nu răspund la tratamentul ARV, chiar și în cazul atingerii unor viremii abia detectabile. Aceste rezervoare se regenerează chiar și cu ocazia unor mici creșteri ale viremiei. Localizarea rezervoarelor este la nivelul mai multor compartimente repezentate de țesutul limfoid, sângele periferic și celule din liniile monocitelor și macrofagelor și bineînțeles în locații neindetificate.

În cadrul acestei faze a infecției, nivelul CD4+ este în continuă scădere. Aceasta poate fi graduală sau abruptă și de cele mai multe ori se află într-o relație inversă cu evoluția viremiei.

Majoritatea pacienților aflați în această fază a infecției sunt asimptomatici. Cu toate acestea, progresia bolii există, statusul de asimptomatic neimplicând lipsa de progresie a afecțiunii.

Boala simptomatică

Boala simptomatică sau boala avansată HIV apare la pacienții netratați sau la cei la care terapia nu a oferit un control eficient al viremiei. Această fază este reprezentată de apariția Sindromului Imunodeficienței Dobândite Acute (SIDA).

În această fază a bolii numărul de celule CD4+ scade sub nivelul critic de 200/µL, iar pacienții devin susceptibili la afecțiuni oportuniste. Și în această fază a bolii numărul de celule CD4+ continuă să scadă.

Instituirea tratamentului ARV, profilaxia și tratamentul eficient al infecțiilor oportuniste au dus la creșterea supraviețuirii acestor pacienți.

Clasificarea HIV la adolescenți și adulți

În România este utilizată stadializarea clinico-imunologică propusă de CDC. Aceasta propune o clasificare bazata pe stadiul clinic al bolii și pe cel imunologic[19]. Aceasta presupune o combinare a datelor clinice cu a celor imunologice. Astfel, se utilizează un sistem alfa-numeric, ce conține literele A, B și C pentru a descrie stadiul clinic al bolii și 1,2,3 pentru a descrie stadiul imunologic, calculat în funcție de numărul celulelor CD4.

Stadiul clinic al bolii:

Categoria A: infecție HIV documentată, cu cel puțin una dintre manifestările descrise, fără a prezenta manifestări descrise la celelalte grupe

Infecție HIV asimptomatică

Adenopatie persistentă generalizată

Infecție HIV acută (primară) cu manifestări clinice sau istoric de infecție HIV acută

Categoria B: manifestări clinice la un pacient infectat HIV ce nu sunt incluse între manifestările categoriei C.

Manifestările clinice sunt datorate infecției cu HIV sau sunt un indicator al imunității celulare

Manifestările clinice prezintă o evoluție clinică nefavorabilă sau necesită managementul terapeutic, iar acesta este îngreunat de prezența infecției cu HIV

Angiomatoză bacilară

Candidoză orofaringiană

Candidoză vulvovaginală (persistentă, frecventă sau cu răspuns terapeutic nefavorabil)

Displazie cervicală (moderată sau severă sau carcinom in situ)

Simptome constituționale (febră 38,50C, diaree cu durată > de 1 lună)

Leucolpakie păroasă orală

Herpes zoster – cel puțin două episoade sau care afectează mai mult de un dermatom

Purpură trombocitopenică idiopatică

Listerioză

Boală inflamatorie pelviană – în special complicată cu abcese tubo-ovariene

Neuropatie periferică

Notă: afecțiunile din categoria B sunt prioritare față ce cele din categoria A. Astfel, o afecțiune tratată, iar pacientul nu a dezvoltat manifestări specifice categoriei C nu va include pacientul în categoria A, ci acesta va rămâne în categoria B.

Categoria C – include afecțiunile definitorii SIDA

Candidoză bronșică, traheală sau pulomnară

Candidoză esofagiană

Cancer cervical invaziv

Infecție fungică diseminată sau extrapulmonară cu Coccidioides spp.

Infecție parazitară extrapulmonară cu Cryptococcus spp.

Infecție parazitară intestinală cronică cu Cryptosporidium spp. (durată mai mare de 1 lună)

Infecție cu citomegalovirus cu altă localizare fațp de ficat, splină sau noduli

Infecție retiniană cu citomegalovirus (cu pierderea vederii)

Encefalopatie asociată HIV

Infecție cu Herpex simplex cu ulcere cronicizate (durată mai mare de 1 lună) sau bronșită, esofagită sau pmeumonie

infecție fungică cu Histoplasma capsulatum (histoplasmoză) diseminată sau extrapulmonară

infecție parazitară intestinală cu Isospora belli (isosporioza) cronică (> 1 lună)

Sarcom Kaposi

Limfom Burkitt (sau termen echivalent)

Limfom primar cerebral

Infecții cu micobacterii atipice (M. avium complex, M. kansasii), diseminate sau extrapulmonare

Infecție cu M. tuberculosis, orice localizare

Alte specii de micobacterii sau micobacterii neidentificate, diseminate sau extrapulmonar

Pneumonia cu Pneumocystis carinii (cu denumirea modificată în Pneumocystis jiroveci[20])

Pneumopatii bacteriene recurente

Leucoencefalopatie multifocală progresivă

Septicemie reciremtă cu Salmonella

Toxoplasmoza cerebrală

Sindrom emaciere în infecția HIV.

Stadiul imunologic al bolii. Evaluarea acestuia se face pe baza numărului de limfocite T CD4+.

Categoria 1: ≥500 celule/mm3

Categoria 2: 200 – 499 celule/mm3

Categoria 3: <200 celule/mm3

Pe baza acestor categorii, pacienții încadrați în categoriile A3, B3 și C3 îndeplinesc criteriile imunologice de SIDA. De asemenea în aceeași categorie, dar din punct de vedere clinic sunt incluși și pacienții din stadiile C1, C2 și C3.

Pacienții care aparțin celorlalte situații posibile sunt considerați a fi pacienți serpozitivi HIV.

Odată încadrat într-un criteriu de severitate mai grav, acesta nu va mai putea fi ulterior inclus într-un stadiu de severitate inferior

.

Bibliografie

1 Clavel, F., Guyader, M., Guetard, D., Salle, M., Montagnier, L. & Alizon, M. (1986). Molecular cloning and polymorphism of the human immune deficiency virus type 2. Nature, 324(6098), 691-695. doi: 10.1038/324691a0

2 Brown, P. (1992). HIV-2: slower, still deadly. WorldAIDS(22), 10.

3 Ehrlich, L.S., Liu, T., Scarlata, S., Chu, B. & Carter, C.A. (2001). HIV-1 capsid protein forms spherical (immature-like) and tubular (mature-like) particles in vitro: structure switching by pH-induced conformational changes. Biophysical Journal, 81(1), 586-594.

4 Mateu, M.G. (2009). The capsid protein of human immunodeficiency virus: intersubunit interactions during virus assembly. FEBS J, 276(21), 6098-6109. doi: 10.1111/j.1742-4658.2009.07313.x

5 Zhao, G., Perilla, J.R., Yufenyuy, E.L., Meng, X., Chen, B., Ning, J., Ahn, J., Gronenborn, A.M., Schulten, K., Aiken, C. & Zhang, P. (2013). Mature HIV-1 capsid structure by cryo-electron microscopy and all-atom molecular dynamics. Nature, 497(7451), 643-646. doi: 10.1038/nature12162

6 Ratner, L., Haseltine, W., Patarca, R., Livak, K.J., Starcich, B., Josephs, S.F., Doran, E.R., Rafalski, J.A., Whitehorn, E.A., Baumeister, K. & et al. (1985). Complete nucleotide sequence of the AIDS virus, HTLV-III. Nature, 313(6000), 277-284.

7 Gong, L. & Ishmael, C. (2005, 2005). Human Immunodeficiency Virus (HIV) A Global Pandemic. Retrieved May, 2015, from http://www.stanford.edu/group/virus/retro/2005gongishmail/HIV.html

8 Gao, F., Bailes, E., Robertson, D.L., Chen, Y., Rodenburg, C.M., Michael, S.F., Cummins, L.B., Arthur, L.O., Peeters, M., Shaw, G.M., Sharp, P.M. & Hahn, B.H. (1999). Origin of HIV-1 in the chimpanzee Pan troglodytes troglodytes. Nature, 397(6718), 436-441. doi: http://www.nature.com/nature/journal/v397/n6718/suppinfo/397436a0_S1.html

9 Reeves, J.D. & Doms, R.W. (2002). Human immunodeficiency virus type 2. J Gen Virol, 83(Pt 6), 1253-1265. doi: 10.1099/0022-1317-83-6-1253

10 Hemelaar, J. The origin and diversity of the HIV-1 pandemic. Trends Mol Med, 18(3), 182-192. doi: 10.1016/j.molmed.2011.12.001

11 Triques, K., Bourgeois, A., Saragosti, S., Vidal, N., Mpoudi-Ngole, E., Nzilambi, N., Apetrei, C., Ekwalanga, M., Delaporte, E. & Peeters, M. (1999). High Diversity of HIV-1 Subtype F Strains in Central Africa. Virology, 259(1), 99-109. doi: http://dx.doi.org/10.1006/viro.1999.9720

12 Meloni, S.T., Kim, B., Sankalé, J.-L., Hamel, D.J., Tovanabutra, S., Mboup, S., McCutchan, F.E. & Kanki, P.J. (2004). Distinct Human Immunodeficiency Virus Type 1 Subtype A Virus Circulating in West Africa: Sub-Subtype A3. J Virol, 78(22), 12438-12445. doi: 10.1128/JVI.78.22.12438-12445.2004

13 Vidal, N., Mulanga, C., Bazepeo, S.E., Lepira, F., Delaporte, E. & Peeters, M. (2006). Identification and molecular characterization of subsubtype A4 in central Africa. AIDS Res Hum Retroviruses, 22(2), 182-187. doi: 10.1089/aid.2006.22.182

14 Delaugerre, C., De Oliveira, F., Lascoux-Combe, C., Plantier, J.-C. & Simon, F. HIV-1 group N: travelling beyond Cameroon. The Lancet, 378(9806), 1894. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61457-8

15 Gurtler, L.G., Zekeng, L., Tsague, J.M., van Brunn, A., Afane Ze, E., Eberle, J. & Kaptue, L. (1996). HIV-1 subtype O: epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and perspectives of the evolution of HIV. Arch Virol Suppl, 11, 195-202.

16 Plantier, J.C., Leoz, M., Dickerson, J.E., De Oliveira, F., Cordonnier, F., Lemee, V., Damond, F., Robertson, D.L. & Simon, F. (2009). A new human immunodeficiency virus derived from gorillas. Nat Med, 15(8), 871-872. doi: 10.1038/nm.2016

17 Vallari, A., Holzmayer, V., Harris, B., Yamaguchi, J., Ngansop, C., Makamche, F., Mbanya, D., Kaptue, L., Ndembi, N., Gurtler, L., Devare, S. & Brennan, C.A. (2011). Confirmation of putative HIV-1 group P in Cameroon. J Virol, 85(3), 1403-1407. doi: 10.1128/jvi.02005-10

18 Evoluția Infecției HIV/SIDA în România 30 iunie 2015. (2015): Compartimentul pentru Monitorizarea și Evaluarea Infecției HIV/SIDA în România.

19 From the Centers for Disease Control and Prevention. 1993 revised classification system for HIV infection and expanded surveillance case definition for AIDS among adolescents and adults. (1993). JAMA, 269(6), 729-730.

20 James, R.S., Charles, B.B., Robert, F.M. & Ann, E.W. (2002). A New Name for <em>Pneumocystis</em> from Humans and New Perspectives on the Host-Pathogen Relationship. Emerging Infectious Disease journal, 8(9), 891. doi: 10.3201/eid0809.020096

Relația dintre afecțiunile maligne și infecția cu virusul HIV

Generalități

Încă de la apariția primelor cazuri de pacienți infectați HIV la începutul anilor 80, s-a observat asocierea cu anumite tipuri de neoplazii.

Practic, primele rapoarte au descris serii de neoplazii rar întâlnite în populația generală dar care au apărut în număr mare la persoane homosexuale de sex masculin[1-3]. Manifestările descrise erau atipice, atât prin frecvența mare întâlnită la această populație cât și prin manifestările existente.

Neoplaziile asociate HIV

Odată cu introducerea terapiei de tipul HAART, epidemiologia, prognosticul și abordarea terapeutică s-au modificat.

Sarcomul Kaposi

Sarcomul Kaposi reprezintă o afecțiune definitorie SIDA. Sarcomul Kaposi reprezintă o cauză importantă de mortalitate și morbiditate în cazul pacienților infectați HIV.

În cazul pacienților seronegativi, se întâlnește Sarcomul Kaposi endemic sau clasic. Acesta afectează în mod obișnuit pielea membrelor inferioare, organele interne fiind rareori afectate. Perioada medie de supraviețuire este de 10-15 ani[4]. În cazul pacienților imunocompromiși (cel mai adesea în urma transplantului de organe), afectează mai des organele interne, ganglionii limfatici și fața.

În cazul pacienților seropozitivi, sarcomul Kaposi poate apărea la nivele de imunosupresie mai ușoare comparativ cu alte afecțiuni definitorii SIDA. Leziunile sunt de cele mai multe ori cu localizări multiple, cu progresie rapidă. De asemenea poate apărea în orice zonă a organismului și de asemenea și la nivelul organelor interne.

La ora actuală se consideră că prezența herpes virusului uman tip 8 (denumit și herpesvirus asociat sarcomului Kaposi) este necesară pentru dezvoltarea sarcomului Kaposi, imunosupresia dată de HIV având un rol determinant în creșterea riscului de apariție a sarcomului Kaposi. În lipsa tratamentului HAART (înainte ca aceste terapii să fie prezente pe piață), riscul de apariție a sarcomului Kaposi era mult mai mare în cazul pacienților infectați HIV. Utilizarea terapiei HAART a dus la o scădere marcată a riscului pentru sarcomul Kaposi[5]. Cu toate acestea, riscul este în continuare mult mai mare decât în populația generală. Studiile efectuate în perioada introducerii terapiei HAART au demonstrat o scădere rapidă și marcată a incidenței sarcomului Kaposi[6-8]. În mod tradițional sarcomul Kaposi apare la pacienți cu un nivel al CD4 <200 celule/mm3[9], dar în ultima perioadă odată cu evoluția tratamentului, se pare că proporția cazurilor de sarcom Kaposi se apar la valori CD4 ridicate este în creștere[10]

Limfomul non-Hodgkin

Începând cu anul 1995, limfomul non-Hodgkin face parte din grupul afecțiunilor definitorii SIDA.

Limfomul non-Hodgkin este o afecțiune recunoscută pentru incidența crescută înregistrată în cazul persoanelor cu sistem imunitar compromis, indiferent de modul în care s-a ajuns la această stare.

HIV favorizează apariția limfomului non-Hodgkin prin depleția profundă a limfocitelor T CD4+, fapt ce duce la apariția sindromului de imunodeficiență dobândit și la creșterea riscului asociat acestei boli pentru unele subtipuri de limfom non-Hodgkin.[11]

Există trei subtipuri de limfoame cu celule B frecvente:

Limfom primar cerebral – întâlnit mai ales în cazul unei imunosupresii severe, fiind întâlnit în cazul pacienților infectați HIV cu o frecvență foarte mare;

Limfom imunoblastic cu celule mari – de asemenea prezent în cazul pacienților cu imunosupresie severă;

Limfom Burkitt – poate apare indiferent de stadiul imunosupresiei.

La fel ca în cazul sarcomului Kasposi, după instituirea tratamentului HAART s-a observat un declin semnificativ al incidenței. Scăderi spectaculoase s-au observat mai ales în cazul limfoamelor asociate cu imunodepresia severă și mai puțin în cazul limfomului Burkitt.

Cu toate acestea, riscul pacienților infectați HIV de a dezvolta acest tip de malignitate rămâne semnificativ mai mare comparativ cu populația generală[12].

Cancerul de col uterin

Cancerul de col uterin reprezintă cea mai recentă malignitate inclusă în lista cancerelor definitorii SIDA.

Se pare că principala cauză a riscului crescut de cancer de col uterin în cazul pacientelor infectate HIV este reprezentată de asocierea infecției cu virusul papiloma uman, recunoscut ca fiind un factor important în apariția acestui tip de cancer.

Comparativ cu celelalte două tipuri de malignități definitorii SIDA, cancerul de col uterin apare mai rar, riscul în cazul pacienților HIV pozitivi fiind de câteva ori mai mare decât cel întâlnit în cazul populației generale.

De asemenea, în urma introducerii terapiei HAART s-a observat faptul că incidența nu a fost influențată.

Neoplaziile nedefinitorii HIV

Cancerul anal

Cancerul anal reprezintă o stare relativ rar întâlnită, asociată cu sexul feminin și vârsta înaintată.[13]

Această malignitate este în strânsă asociere cu prezența infecției cu HPV, obiceiurile sexuale și istoricul de fumat. Cu toate că infecția cu HPV reprezintă un factor de confuzie, există studii care au demonstrat un risc crescut în cazul persoanelor homosexuale HIV+ comparativ cu cele HIV-.[14] Forma cel mai des întâlnită este reprezentată de carcinomul cu celule scuamoase care apare în special ca urmare a leziunilor anale intraepiteliale ale canalului anal.

Spre deosebire de cancerele definitorii SIDA, odată cu introducerea terapiei HAART s-a observat o creștere a incidenței cancerelor anale, printre motivele acestor descoperiri numărându-se și rata de screening mai mare, un comportament sexual mai libertin și supraviețuirea prelungită, aspect de duce la posibilitatea mai mare de dezvoltare a acestei afecțiuni.[15; 16]

Persoanele aflate la risc sunt reprezentate de bărbați care întrețin relații sexuale cu persoane de același sex, cu vârsta cuprinsă între 45 și 50 de ani[17].

Cancerele organelor genitale

Cancerul vulvar reprezintă o afecțiune mai rar întâlnită. În cazul pacientelor infectate HIV există studii care demonstrează o incidență crescută[18]. Cea mai probabilă cauză este reprezentată de coinfecția cu HPV. Terapia HAART, prin creșterea numărului de celule CD4+ duce la o scădere a riscului, care față de populația generală este semnificativ mai mare[19].

Cancerele de piele

Într-o meta-analiză recentă[20], concluzia autorilor este că există un risc crescut de apariție a neoplaziilor cutanate non-melanom în cazul pacienților infectați HIV, atât în rândul bărbaților cât și în rândul femeilor. De asemenea, rezultatele studiilor în care au fost incluși pacienți sub terapie HAART arată o incidență mai scăzută comparativ cu cei care nu urmează terapie HAART.

Cancerul pulmonar

Cancerul pulmonar reprezintă una dintre cele mai comune forme de neoplazii întâlnite în populația generală, atât la bărbați cât și la femei. Principalul factor de risc pentru acesta este reprezentat de istoricul de fumat al celor afectați, riscul fiind direct proporțional cu durata și intensitatea fumatului. În rândul populației HIV se înregistrează proporții mai mari de fumători comparativ cu populația generală.[21]

Până la momentul introducerii terapiei HAART nu s-au înregistrat valori crescute ale incidenței cancerului pulmonar la pacienții HIV+. După ce acestea au început să fie utilizate, studii epidemiologice au demonstrat existența unui risc crescut de cancer pulmonar[16].

Majoritatea cazurilor sunt reprezentate de cancerele cu celule mici, acestea reprezentând mai mult de 80% în cazul pacienților infectați HIV, iar adenocarcinomul este cel mai des întâlnit din punct de vedere histologic, rezultatele fiind similare cu cele observate în populația generală.

Cancerul hepatic

La nivel mondial, cancerul hepatic reprezintă a cincea cea mai comună malignitate[22].

Principalii factori de risc sunt reprezentați de infecția cu virusul hepatitei B și virusul hepatitei C.

O proporție mare a pacienților infectați HIV, ca urmare a căilor comune de transmitere, prezintă și coinfecție cu VHB și/sau VHC[23; 24]. Cu toate acestea, rapoartele existente demonstrează un risc crescut în cazul pacienților cu infecție HIV comparativ cu cei ce prezintă doar infecție cu VHB sau VHC[24].

Bibliografie

1 Centers for Disease, C. (1981). Kaposi's sarcoma and Pneumocystis pneumonia among homosexual men–New York City and California. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 30(25), 305-308.

2 Centers for Disease, C. (1981). Follow-up on Kaposi's sarcoma and Pneumocystis pneumonia. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 30(33), 409-410.

3 Hymes, K., Greene, J., Marcus, A., William, D., Cheung, T., Prose, N., Ballard, H. & Laubenstein, L. KAPOSI'S SARCOMA IN HOMOSEXUAL MEN—A REPORT OF EIGHT CASES. The Lancet, 318(8247), 598-600. doi: 10.1016/S0140-6736(81)92740-9

4 Tappero, J.W., Conant, M.A., Wolfe, S.F. & Berger, T.G. (1993). Kaposi's sarcoma. Epidemiology, pathogenesis, histology, clinical spectrum, staging criteria and therapy. J Am Acad Dermatol, 28(3), 371-395.

5 La Ferla, L., Pinzone, M.R., Nunnari, G., Martellotta, F., Lleshi, A., Tirelli, U., De Paoli, P., Berretta, M. & Cacopardo, B. (2013). Kaposi' s sarcoma in HIV-positive patients: the state of art in the HAART-era. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 17(17), 2354-2365.

6 Rohner, E., Valeri, F., Maskew, M., Prozesky, H., Rabie, H., Garone, D., Dickinson, D., Chimbetete, C., Lumano-Mulenga, P., Sikazwe, I., Wyss, N., Clough-Gorr, K.M., Egger, M., Chi, B.H. & Bohlius, J. (2014). Incidence rate of Kaposi sarcoma in HIV-infected patients on antiretroviral therapy in Southern Africa: a prospective multicohort study. J Acquir Immune Defic Syndr, 67(5), 547-554. doi: 10.1097/QAI.0000000000000360

7 Kowalkowski, M.A., Kramer, J.R., Richardson, P.R., Suteria, I. & Chiao, E.Y. (2015). Use of boosted protease inhibitors reduces Kaposi sarcoma incidence among male veterans with HIV infection. Clin Infect Dis, 60(9), 1405-1414. doi: 10.1093/cid/civ012

8 Franceschi, S., Maso, L.D., Rickenbach, M., Polesel, J., Hirschel, B., Cavassini, M., Bordoni, A., Elzi, L., Ess, S., Jundt, G., Mueller, N. & Clifford, G.M. (2008). Kaposi sarcoma incidence in the Swiss HIV Cohort Study before and after highly active antiretroviral therapy. Br J Cancer, 99(5), 800-804. doi: 10.1038/sj.bjc.6604520

9 Farizo, K.M., Buehler, J.W., Chamberland, M.E., Whyte, B.M., Froelicher, E.S., Hopkins, S.G., Reed, C.M., Mokotoff, E.D., Cohn, D.L., Troxler, S. & et al. (1992). Spectrum of disease in persons with human immunodeficiency virus infection in the United States. JAMA, 267(13), 1798-1805.

10 Crum-Cianflone, N.F., Hullsiek, K.H., Ganesan, A., Weintrob, A., Okulicz, J.F., Agan, B.K. & the Infectious Disease Clinical Research Program, H.I.V.W.G. (2010). Is Kaposi’s Sarcoma Occurring at Higher CD4 Counts Over the Course of the HIV Epidemic? AIDS (London, England), 24(18), 2881-2883. doi: 10.1097/QAD.0b013e32833f9fb8

11 Engels, E.A. (2007). Infectious agents as causes of non-Hodgkin lymphoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 16(3), 401-404. doi: 10.1158/1055-9965.epi-06-1056

12 Achenbach, C.J., Buchanan, A.L., Cole, S.R., Hou, L., Mugavero, M.J., Crane, H.M., Moore, R.D., Haubrich, R.H., Gopal, S., Eron, J.J., Hunt, P.W., Rodriguez, B., Mayer, K., Saag, M.S., Kitahata, M.M. & Centers for, A.R.N.o.I.C.S. (2014). HIV viremia and incidence of non-Hodgkin lymphoma in patients successfully treated with antiretroviral therapy. Clin Infect Dis, 58(11), 1599-1606. doi: 10.1093/cid/ciu076

13 Dandapani, S.V., Eaton, M., Thomas, C.R. & Pagnini, P.G. (2010). HIV– positive anal cancer: an update for the clinician. Journal of Gastrointestinal Oncology, 1(1), 34-44. doi: 10.3978/j.issn.2078-6891.2010.005

14 D'Souza, G., Wiley, D.J., Li, X., Chmiel, J.S., Margolick, J.B., Cranston, R.D. & Jacobson, L.P. (2008). Incidence and epidemiology of anal cancer in the multicenter AIDS cohort study. J Acquir Immune Defic Syndr, 48(4), 491-499. doi: 10.1097/QAI.0b013e31817aebfe

15 Hessol, N.A., Pipkin, S., Schwarcz, S., Cress, R.D., Bacchetti, P. & Scheer, S. (2007). The impact of highly active antiretroviral therapy on non-AIDS-defining cancers among adults with AIDS. Am J Epidemiol, 165(10), 1143-1153. doi: 10.1093/aje/kwm017

16 Brugnaro, P., Morelli, E., Cattelan, F., Petrucci, A., Panese, S., Eseme, F., Cavinato, F., Barelli, A. & Raise, E. (2015). Non-AIDS definings malignancies among human immunodeficiency virus-positive subjects: Epidemiology and outcome after two decades of HAART era. World J Virol, 4(3), 209-218. doi: 10.5501/wjv.v4.i3.209

17 Kreuter, A., Potthoff, A., Brockmeyer, N.H., Gambichler, T., Swoboda, J., Stucker, M., Schmitt, M., Pfister, H. & Wieland, U. (2010). Anal carcinoma in human immunodeficiency virus-positive men: results of a prospective study from Germany. Br J Dermatol, 162(6), 1269-1277. doi: 10.1111/j.1365-2133.2010.09712.x

18 Casolati, E., Agarossi, A., Valieri, M. & Ferrazzi, E. (2003). Vulvar neoplasia in HIV positive women: a review. Med Wieku Rozwoj, 7(4 Pt 1), 487-493.

19 Massad, L.S., Silverberg, M.J., Springer, G., Minkoff, H., Hessol, N., Palefsky, J.M., Strickler, H.D., Levine, A.M., Sacks, H.S., Moxley, M. & Heather Watts, D. (2004). Effect of antiretroviral therapy on the incidence of genital warts and vulvar neoplasia among women with the human immunodeficiency virus. Am J Obstet Gynecol, 190(5), 1241-1248. doi: 10.1016/j.ajog.2003.12.037

20 Zhao, H., Shu, G. & Wang, S. (2015). The risk of non-melanoma skin cancer in HIV-infected patients: new data and meta-analysis. Int J STD AIDS. doi: 10.1177/0956462415586316

21 Rahmanian, S., Wewers, M.E., Koletar, S., Reynolds, N., Ferketich, A. & Diaz, P. (2011). Cigarette Smoking in the HIV-Infected Population. Proceedings of the American Thoracic Society, 8(3), 313-319. doi: 10.1513/pats.201009-058WR

22 Cancer -Fact Sheet nr. 297. (2015, February 2015). Cancer – Fact Sheets. Retrieved July, 2015, from http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/

23 Kourtis, A.P., Bulterys, M., Hu, D.J. & Jamieson, D.J. (2012). HIV–HBV Coinfection — A Global Challenge. New England Journal of Medicine, 366(19), 1749-1752. doi: doi:10.1056/NEJMp1201796

24 Graham, C.S. (2015). Hepatitis c and hiv co-infection: Closing the gaps. JAMA, 313(12), 1217-1218. doi: 10.1001/jama.2015.1111

Material și metodă

Studiul incidenței principalelor tipuri de neoplazii în populația generală

Pentru a studia incidența cancerelor la nivelul județului Constanța am realizat un studiu retrospectiv pentru perioada 2007 – 2014. Sursa informațiilor este Raportul principalilor indicatori de sănătate pentru județul Constanța din perioada 2007-2014.

Tipurile de cancer pe care le investighează sunt:

Cancerul de piele

Cancerul de sân

Cancerul de col uterin

Cancerul bronhopulmonar

Cancerul de stomac

Cancerul de prostata

Cancerul colorectal

Cancerul hepatic

Cancerul de pancreas

Cancerul vezica urinară

Indicatorii evaluați în acest capitol sunt următorii:

– Incidența totală – rata de incidenta este numărul de cazuri noi la populație într-o anumită perioadă de timp. În lucrarea mea am raporta incidenta la 100.000 de persoane și perioada de timp este de 1 an dacă nu se specifică într-un alt mod. Astfel, în cadrul textului am utilizat noțiunea de persoane-an. În cazul cancerelor care sunt specifice doar unei anumite părți a populației (respectiv cancere care apar doar la un anumit sex), incidența a fost calculată luând în calcul doar populația aflată la risc. În cazul cancerului de sân am recurs la aproximarea că toate cazurile au fost înregistrate în cazul femeilor. La baza acestei decizii s-au aflat datele din 2013 respectiv 2014, unde nu s-a înregistrat niciun caz de cancer de sân la bărbați și datele din literatură care indică o incidență mai mică de 1 caz/100.000 persoane-an[1]. Astfel, excluderea bărbaților din cadrul populației aflate la risc oferă o estimare mai bună și o imagine mai bună asupra riscului de a dezvolta cancer de sân. – Incidența specifică în mediul urban – Rata de incidență este numărul de cazuri noi la populație într-o anumită perioadă de timp pentru oamenii care trăiesc în zonele urbane.

– Incidența specifică in mediul rural – Rata de incidență este numărul de cazuri noi la populație într-o anumită perioadă de timp pentru oamenii care trăiesc în zonele rurale.

– Incidența specifică pe sexe pentru anii 2013 și 2014.

Pentru calculul intervalelor de încredere am utilizat metodele statistice specifice pentru distribuții Poisson[2].

Pentru calcularea ratelor anuale am utilizat populația statistică la data de 1 iulie pentru fiecare an în parte, conform datelor publicate în Anuarul Statistic al județului Constanța[3]. Ca excepție se numără anul 2011, an în care s-a utilizat ca populație de referință populația rezultată la recensământul efectuat în acel an.

Pentru calcularea ratelor pe întreaga perioadă de timp studiată am utilizat populația conform rezultatului Recensământului Populației și al Locuințelor desfășurat în anul 2011[4]. Această măsurătoare a avut loc aproximativ la mijlocul perioadei de studiu și oferă o imagine reală asupra populației. Metoda de calcul aleasă este în concordanță cu recomandările Agenției Internaționale pentru Cercetarea Cancerului și oferă o bună aproximare a rezultatului real[5]. Un alt motiv este faptul că în perioada 2007-2010 a existat o supraestimare a populației la nivelul județului, existând diferențe semnificative față de valorile rezultate în urma recensământului din 2011 (Tabel V).

Tabel V Populația generală utilizată în calculul incidențelor

Studiul populației infectate HIV

Pentru a studia incidența cancerelor în populația infectată HIV am realizat un studiu de tip cohortă. Am analizat un lot de 566 Pacienți infectați HIV care s-au încadrat în criteriile de includere și de excludere stabilite anterior. Apariția afecțiunilor neoplazice a fost evaluată la intervale regulate de timp.

Informațiile au fost obținute din foile de observație ale Spitalului de Boli Infecțioase Constanța, respectiv Centrului de Excelență din Constanța din cadrul fundației Baylor. Am considerat ca dată de început a studiului anul 2007 perioada de urmărire fiind până în anul 2014. Astfel s-au obținut informații pe o perioadă semnificativă de timp.

Criteriile de includere în studiu sunt reprezentate de:

Confirmarea infecției HIV

Pacientul să urmeze tratament antiretroviral

Criteriile de excludere:

Diagnostic de neoplazie în antecedente

Lipsa de complianță

La momentul includerii în studiu au fost consemnate următoarele informații:

Vârsta

Sexul

Mediul de proveniență

Valori CD4

Stadiul clinic și imunologic al bolii

La evaluările ulterioare s-a urmărit:

Diagnosticarea cu afecțiuni neoplazice

Supraviețuirea

Pentru analiza incidenței afecțiunilor neoplazice am utilizat rata incidenței, raportând numărul de cazuri noi identificate la unitatea pacienți-an[6]. Această metodă permite o estimare reală deoarece factorul timp reprezintă parte integrantă a calcului efectuat și în același timp permite luarea în calcul a tuturor subiecților studiului, pentru fiecare fiind calculată perioada la risc, iar prin suma acestora se obține numărul total de pacienți-an.

Pentru calculul intervalelor de încredere am utilizat metodele statistice specifice pentru distribuții Poisson[2].

În cazul comparației între rate de incidență, semnificația statistică este atinsă dacă intervalul de încredere al acesteia nu cuprinde valoarea 1[7].

Pentru a compara ratele de incidență calculate am utilizat metoda standardizării directe. Această metodă permite compararea ratelor observate în populația studiată cu ratele observate în populația generală. Pentru a calcula raportul de incidență standardizat prin metoda directă este necesară cunoașterea incidenței specifice pe vârstă în populația studiată și structura pe grupe de vârstă în ambele populații studiate[8].

Astfel, se calculează ratele specifice de incidență pe grupe de vârstă în populația infectată HIV. Aceste rate obținute sunt aplicate asupra structurii pe grupe de vârstă a populației generale. Prin această metodă se obține numărul estimat de cazuri ce ar apare în populația generală dacă ar prezenta același risc precum populația infectată HIV. La finalul analizei se compară ratele observate în populația generală cu ratele estimate și astfel se obține rata standard a incidenței[5]. Pentru calcularea intervalului de încredere al incidențelor calculate am utilizat metode de calcul specifice pentru distribuții de tip Poisson, respectiv distribuții pentru evenimente rare. Pentru calculul intervalului de încredere în cazul standardizării directe a incidenței cancerelor la populația infectată HIV, am utilizat metoda propusă de Dobson în 1991, aceasta oferind un rezultat îmbunătățit printr-o ajustare față de numărul total de cazuri observate[9]. Pentru aplicarea standardizării în funcție de vârstă am utilizat aplicația StatsDirect versiunea 2.8 și Microsoft Excel unde pe baza teoriei am construit o foaie de calcul pentru calculul standardizării directe, utilizând formulele de calcul specifice[7].

Deoarece intervalul studiat este 2007-2014, am considerat populația de comparat ca fiind cea înregistrată în anul 2011 cu ocazia Recensământului populației și al gospodăriilor.[4] Deoarece din datele publicate ale recensământului nu s-au putut extrage numărul de persoane cu vârsta de 18 respectiv 19 ani din județul Constanța, pentru această grupă de vârstă am utilizat estimarea de la 1 iulie 2012. Aceasta oferă un rezultat mai exact decât utilizarea ca referință a populației cu vârsta 15-19 ani.

Teste statistice utilizate

În analiza statistică a rezultatelor, primul aspect urmărit este reprezentat de realizarea unei analize statistice descriptive. Acest pas permite o detaliere a caracteristicilor loturilor studiate, oferind o imagine de ansamblu asupra acestora.

Testul t – a fost utilizat în cazul în care distribuția valorilor continue nu a diferit semnificativ de o distribuție normală. Decizia am luat-o pe baza vizualizării graficului distribuției valorilor, a numărului de valori din sublotul de studiu și pe baza rezultatelor testului pentru testarea normalității, Shapiro-Wilk[10]. În acest fel m-am asigurat că sunt îndeplinite condițiile necesare pentru aplicarea testului t. Am utilizat testul t pentru eșantioane independente pentru a compara valorile observate. Decizia de a utiliza testul t pentru varianțe omogene respectiv testul t pentru varianțe neomogene a fost luată pe baza rezultatului testului Levene pentru omogenitatea varianțelor[11]. Dacă acesta a avut un rezultat semnificativ statistic (p<0,05), deci ipoteza nulă conform căreia nu există diferențe între varianțele celor două grupuri a fost infirmată, atunci am considerat că varianțele sunt neomogene, utilizând testul corespunzător.

În cazul în care distribuția valorilor a fost semnificativ diferită de o distribuție normală, în compararea datelor am utilizat alternativa neparametrică pentru testul t, respectiv testul Mann-Whitney U. În calculul matematic pentru determinarea semnificației statistice prin această metodă nu se utilizează valorile absolute măsurate în cadrul studiului ci rangul fiecărei valori[11].

Pentru analiza statistică a gradului de asociere între diverși indicatori analizați am utilizat testul Chi-pătrat al asocierii.

Pentru evaluarea riscurilor am utilizat de asemenea și metoda regresiei logistice[11].

Cu scopul de a obține rezultate optime în urma analizelor statistice, în funcție de testele aplicate și de calculele statistice efectuate (în cazul incidențelor), am utilizat mai multe programe statistice. Programul de bază a fost Microsoft Excel. Acesta a permit prelucrarea statistică de bază și importul bazei de date din aplicația Microsoft Access (utilizată pentru culegerea informațiilor necesare). Pentru majoritatea testelor statistice efectuate am utilizat aplicația IBM SPSS Statistics 22 în modul trial, StatsDirect 2.8 în modul trial și SAS University Edition.

În cazul tuturor rezultatelor obținute prin prelucrarea statistică, nivelul pentru care am considerat că s-a atins semnificația statistică este reprezentat de o valoare p ≤ 0,05.

Bibliografie

1 Giordano, S.H., Cohen, D.S., Buzdar, A.U., Perkins, G. & Hortobagyi, G.N. (2004). Breast carcinoma in men. Cancer, 101(1), 51-57. doi: 10.1002/cncr.20312

2 StatsDirect Limited. (2014). Poisson Distribution. Retrieved 2014, 2014, from http://www.statsdirect.com/help/content/distributions/poisson.htm

3 Trandafir, N., Constantin, M.E. & Enache, A. (2014). Anuarul Statistic al județului Constanța 2014.

4 Institutul National de Statistica. (2011). Volumul 1: Populația stabilă (Rezidentă) – Structura Demografică. 2015, from http://www.recensamantromania.ro/noutati/volumul/

5 Boyle, P. & Parkin, D. (1991). Statistical methods for registries. Cancer registration: principles and methods, 95, 126-158.

6 Ahrens, W. & Pigeot, I. (2005). Handbook of Epidemiology. Germany: Springer-Verlag Berlin Heidelberg.

7 Jensen, O.M., Parkin, D.M., MacLennan, R., Muir, C.S. & Skeet, R.G. (1991). Cancer Registration: Principles and Methods (Vol. No. 95): International Agency for Research on Cancer.

8 Naing, N.N. (2000). Easy Way to Learn Standardization : Direct and Indirect Methods. The Malaysian Journal of Medical Sciences : MJMS, 7(1), 10-15.

9 Dobson, A.J., Kuulasmaa, K., Eberle, E. & Scherer, J. (1991). Confidence intervals for weighted sums of poisson parameters. Stat Med, 10(3), 457-462. doi: 10.1002/sim.4780100317

10 Shapiro, S.S. & Wilk, M.B. (1965). An analysis of variance test for normality (complete samples). Biometrika, 52(3-4), 591-611. doi: 10.1093/biomet/52.3-4.591

11 Field, A. (2009). Discovering statistics using SPSS: SAGE Publications Inc.

Rezultate

Incidența cancerelor în populația generală

Toate formele de neoplazii

Cancere nou descoperite

Evoluția incidenței formelor de neoplazii observate pe baza documentelor oficiale reprezentate de dările de seamă asupra stării de sănătate și a cifrelor oficiale legate de populația județului Constanța.

În perioada studiului se observă variații semnificative ale incidenței totale a cancerelor la nivelul județului Constanța. Incidențele cele mai crescute au fost înregistrate în anii 2008 urmat de anul 2014 cu valori de 346,66 cazuri/100.000 persoane-an respectiv 346,02 cazuri/100.000 persoane-an. Incidența cea mai scăzută s-a observat în anul 2011, având o valoare a incidenței de 298,79 cazuri/100.000 persoane-an. Analizând figura 12 se observă variația în limite largi a incidenței tuturor formelor de neoplazii.

Figura 12 Incidența pentru toate tipurile de cancer în populația generală

O posibilă explicație a incidenței crescute mai ales în anii 2007-2010 urmată de o scădere ar putea fi reprezentată de o mai atentă urmărire a stării de sănătate a populației generale în perioada 2007-2008, fapt realizat prin Programul Național de Evaluare a Stării de Sănătate în Asistența Medicală Primară[1]. În anul 2014 se observă o creștere accentuată a incidenței cancerelor în populația generală, revenind la o valoare de peste 346 de cazuri noi la 100.000 persoane-an.

Cancere nou descoperite în funcție de mediu

În funcție de mediul de proveniență apar diferențe ale incidenței, atât din punct de vedere al valorilor, cât și din punct de vedere al variabilității. În prima jumătate a perioadei studiate se observă valori semnificativ mai mari ale ratei brute de incidență a cancerelor în cazul populației din mediul rural. În a doua jumătate a perioadei studiate se observă o egalizare a acestor rate realizată atât prin creșterea incidenței în cazul populației din mediul urban cât și a scăderii incidenței în cazul populației din mediul rural. Acest aspect este ilustrat în figura 13

Figura 13 Evoluția incidenței neoplaziilor la nivelul județului Constanța, pe medii

Cancere nou descoperite în funcție de sex

În ceea ce privește incidența cancerelor pe sexe, din datele disponibile, se observă o incidență semnificativ crescută în cazul persoanelor de sex masculin, cu valori medii ce depășesc 400 cazuri/100.000 persoane-an în cazul sexului masculin și valori medii de aproximativ 250 cazuri/100.000 persoane-an în cazul sexului feminin. (Figura 14)

Figura 14 Evoluția incidenței neoplaziilor la nivelul județului Constanța, pe sexe

Incidența tuturor formelor de cancer pentru perioada studiată

În tabelul următor sunt rezumate valorile medii ale incidenței tuturor formelor de cancer atât în populația generală cât și pe sexe și medii. Este de menționat valoare de 338,85 cazuri nou diagnosticate /100.000 persoane-an. (Tabel VI)

Tabel VI Incidența cancerelor pentru perioada studiată

Neoplaziile bronhopulmonare

Cancere nou descoperite

Neoplaziile bronhopulmonare prezintă un trend ascendent al incidenței. Astfel, incidența acestora a crescut de la valori de 50,67 cazuri noi/100.000 persoane-an în anul 2007 la valori de 64,79 cazuri noi/100.000 persoane-an în anul 2014 (Figura 15)

Figura 15 Incidența neoplaziilor bronhopulmonare în populația generală

Cancere nou descoperite în funcție de mediu

Analizând datele în funcție de mediul de proveniență al persoanelor diagnosticate cu neoplazii bronhopulmonare în perioada 2007-2012 se constată o incidență semnificativ mai mare a cazurilor înregistrate în mediul rural unde, în anul 2008 incidența a atins valoare de 80,61 cazuri noi/100.000 persoane-an. În ultimii ani din studiu, respectiv 2013 și 2014 incidența neoplaziilor bronhopulmonare a atins cote similare, în jurul valorilor de 65 cazuri noi/100.000 persoane-an (Figura 16).

Figura 16 Evoluția incidenței neoplaziilor bronhopulmonare la nivelul județului Constanța, pe medii

Cancere nou descoperite în funcție de sex

Din datele existente pentru anii 2013 și 2014 rezultă faptul că sexul masculin prezintă un risc semnificativ mai mare de apariție a neoplaziilor bronhopulmonare, incidența fiind de aproximativ 100 cazuri noi/100.000 persoane-an comparativ cu numărul de cazuri noi înregistrate în cazul sexului feminin, cu valori între 24 și 29 cazuri noi/100.000 persoane-an (Figura 17)

Figura 17 Evoluția incidenței neoplaziilor bronhopulmonare la nivelul județului Constanța, pe sexe

Incidența neoplaziilor bronhopulmonare pentru perioada studiată

Incidența totală a cazurilor de neoplazii bronhopulmonare este de 54,27/100.000 persoane-an. Se observă discrepanța mare între sexul masculin și cel feminin. Astfel, pentru sexul masculin există o incidență de aproximativ patru ori mai mare. (Tabel VII)

Tabel VII Incidența neoplaziilor bronhopulmonare

Neoplaziile cutanate

Incidența calculată pe baza datelor oficiale înregistrate la nivelul județului Constanța prezintă o variabilitate mare, cu o creștere accentuată a incidenței neoplaziilor cutanate în anii 2013 și 2014. Incidența in majoritatea anilor se situează în jurul valorii de 4-5 cazuri noi/100.000 pacienți ani. Diferențe semnificative s-au înregistrat în anul 2008, foarte probabil ca urmare a derulării Programului de Evaluare a Stării de Sănătate în Asistența Medicală Primară, an în care incidența a atins valoare de 7,64 cazuri noi/100.000 persoane-an. Anii 2013 și 2014 prezintă o creștere marcată, incidența calculată pentru această perioadă fiind de 13,3 respectiv 12,58 cazuri noi/100.000 persoane-an. (Figura 18)

Figura 18 Incidența neoplaziilor cutanate la nivelul județului Constanța

Cancere nou descoperite în funcție de mediu

În funcție de mediul de proveniență incidența neoplaziilor cutanate este în perioada 2007-2012 mai ridicată în mediul rural. Aceasta prezintă un trend descendent, cu o scădere în perioada 2008 – 2012 de la 11,58 cazuri noi/100.000 persoane-an la 4,2. În același timp, incidența în mediul urban, deși mai mică, prezintă un trend constant (cu un vârf al numărului de cazuri nou diagnosticate în anul 2008). În anii 2013-2014 odată cu creșterea numărului de cazuri nou diagnosticate, diferența între mediul urban și mediul rural scade și apare incidența superioară a cazurilor în mediul urban. (Figura 19)

Figura 19 Evoluția incidenței neoplaziilor cutanate la nivelul județului Constanța, pe medii

Cancere nou descoperite în funcție de sex

În ceea ce privește incidența observată pe sexe, neoplaziile cutanate prezintă o incidență mai mare în cazul pacienților de sex masculin, cu valori de 17,95 respectiv 13,76 cazuri noi/100.000 persoane-an în comparație cu incidența înregistrată pentru sexul feminin de 8,85 respectiv 11,44 cazuri noi/100.000 persoane-an (Figura 20).

Figura 20 Evoluția incidenței neoplaziilor cutanate la nivelul județului Constanța, pe sexe

Incidența neoplaziilor cutanate pentru perioada studiată

În tabelul următor (Tabel VIII) sunt redate valorile calculate pentru incidența neoplaziilor cutanate la nivelul județului Constanța. Se observă că incidența generală a acestora a fost de 7 cazuri noi/100.000 persoane-an, calculată pentru întreaga perioadă. Valorile descrise pentru sexul masculin și pentru sexul feminin sunt semnificativ mai mari decât celelalte valori întrucât date oficiale ale neoplaziilor cutanate, raportate pe sexe, au fost disponibile doar pentru anii 2013 și 2014, ani în care, după cum am prezentat anterior (Figura 18), incidența neoplaziilor cutanate a fost semnificativ mai mare decât în anii precedenți.

Tabel VIII Incidența neoplaziilor cutanate

Cancerul de sân

Incidența pentru cancerul de sân a fost calculată ținând cont de populația de sex feminin de la nivelul județului Constanța. În cazul cancerului de sân, incidența a variat în perioada studiată între valori de 31,9 cazuri noi/100.000 persoane-an, iar valorile cele mai ridicate au fost înregistrate în anul 2008 cu o incidență de 72,18 cazuri noi/100.000 persoane-an. (Figura 21)

Figura 21 Incidența cancerului de sân la nivelul județului Constanța

Cancere nou descoperite în funcție de mediu

Analiza pe medii de proveniență incidenței neoplaziilor de sân indică un trend descendent observat pentru mediul rural cu o scădere semnificativă a incidenței de la 104,88 cazuri noi/100.000 persoane-an în 2008 la valori de 40,09 cazuri noi/100.000 persoane-an în 2014. În același timp, pentru mediul urban se observă o păstrare relativ constantă a incidenței cu valori cuprinse între 40 și 60 cazuri noi/100.000 persoane-an.(Figura 22)

Figura 22 Evoluția incidenței cancerului de sân la nivelul județului Constanța, pe medii

Incidența cancerelor de sân pentru perioada studiată

Incidența totală a cancerelor de sân calculată pentru întreaga perioadă studiată este de 55,56 cazuri noi/100.000 persoane-an. Se poate observa din o incidență semnificativ crescută în cazul mediului rural comparativ cu mediul urban (Tabel IX).

Tabel IX Incidența cancerelor de sân

Cancerul de col uterin

În ceea ce privește cancerul de col uterin, incidența acestuia prezintă un trend ușor descendent (Figura 23). Valorile calculate indică o incidență cuprinsă între 25,09 și 33,95 cazuri noi/100.000 persoane-an.

Figura 23 Incidența cancerelor de col uterin la nivelulu județului Constanța

Cancere nou descoperite în funcție de mediu

În mediul rural am calculat pentru perioada 2007-2009 o incidență aproximativ de două ori mai mare a cancerelor de col uterin. Începând cu anul 2010 se observă un declin al incidenței, ajungând în anul 2013 și 2014 să fie mai mică decât incidența calculată pentru mediul urban. (Figura 24)

Figura 24 Evoluția incidenței cancerelor de co uterin la nivelul județului Constanța, pe medii

Incidența cancerelor de col uterin pentru perioada studiată

Incidența totală a cancerelor de col uterin, calculată pentru întreaga perioadă a studiului este de 31,43 cazuri/100.000 persoane-an. Analizând datele se poate observa o incidență mai mare a cancerelor de col uterin în cazul populației din mediul rural (Tabel X) .

Tabel X Incindeța cancerelor de col uterin

Cancer de stomac

Cancerul de stomac, conform datelor oficiale prezintă o incidență cuprinsă între 12,43 și 21,19 cazuri noi /100.000 persoane-an. Se observă dopă vârfuri ale incidenței, în anul 2008 și în anul 2013 (Figura 25).

Figura 25 Incidența cancerului de stomac la nivelul județului Constanța

Cancere nou descoperite în funcție de mediu

Incidența calculată în funcție de mediul de proveniență demonstrează existența în perioada 2007-2010 a unei incidențe superioare în mediul rural. Începând cu anul 2011 incidența neoplaziilor la nivelul stomacului prezintă valori sensibil egale între mediul urban și cel rural (Figura 26).

Figura 26 Evoluția incidenței cancerului de stomac la nivelul județului Constanța, pe medii

Cancere nou descoperite în funcție de sex

Pentru anii 2013 și 2014 au fost disponibile date legate de distribuția pe sexe. Se observă o incidență superioară cu valori aproape de două ori mai mari în cazul sexului masculin (Figura 27).

Figura 27 Evoluția incidenței cancerului de stomac la nivelulul județului Constanța, pe sexe

Incidența neoplaziilor de stomac pentru perioada studiată

Cancerul de stomac prezintă o incidență de 16,46 cazuri/100.000 persoane-an. Mediul rural prezintă o incidență mai mare, de 20,64 cazuri/100.000 persoane-an, iar sexul masculin prezintă o incidență de aproximativ două ori mai mare decât cea observată în cazul sexului feminin, de 22,89 respectiv 11 cazuri/100.000 persoane-an. (Tabel XI)

Tabel XI Incidența neoplaziilor de stomac

Cancerul de prostată

Cancerul de prostată prezintă un trend ascendent al incidenței. Valorile prezintă o creștere începând cu anul 2007 când s-au înregistrat 23,45 cazuri noi/100.000 persoane-an până la valoarea de 32,91 înregistrată în anul 2014 (Figura 28).

Figura 28 Incidența cancerului de prostată la nivelul județului Constanța

La nivelul județului Constanța, cancerul de prostată prezintă o incidență mai mare la nivelul mediul rural cu valori cuprinse între 30,61 și 44,68 cazuri noi/100,000 persoane-an în comparație cu incidențele calculate pentru mediul urban și care au valori cuprinse între 16,93 și 30,25 cazuri noi/100.000 persoane-an. Se poate observa pe grafic (figura 29) faptul că în mediul rural incidența are un trend constant, în timp ce în mediul urban aceasta are o ușoară tendință de creștere.

Figura 29 Evoluția incidenței cancerului de prostată la nivelul județului Constanța, pe medii

Incidența cancerelor de prostată pentru perioada studiată

Cancerele de prostată prezintă o incidență totală de 28,84 cazuri/100.000 persoane-an. Și în acest caz s-a înregistrat o incidență mai mare în mediul rural (Tabel XII).

Tabel XII Incidența cancerelor de prostată

Cancer colorectal

Pentru cancerul colorectal datele oficiale sunt disponibile începând cu anul 2013. Incidența are valorile de 25,42 pentru anul 2013 respectiv 36,27 cazuri noi/100.000 persoane-an în anul 2014 (Figura 30).

Figura 30 incidența cancerului colorectal la nivelul județului Constanța

Cancere nou descoperite în funcție de mediu

Mediul urban prezintă incidențe ușor mai mari ale cancerelor colorectale. Astfel în mediul urban se înregistrează valori de 27,31 respectiv 38,75 cazuri noi/100.000 persoane-an, în timp ce pentru mediul rural valorile sunt de 21,33 respectiv 30,93 cazuri noi/100.000 persoane-an (Figura 31).

Figura 31 Evoluția incidenței cancerului colorectal la nivelul județului Constanța, pe medii

Cancere nou descoperite în funcție de sex

Pe sexe, se observă incidența superioară a cancerelor colorectale la populația de sex masculin, valorile calculate (Figura 32) fiind de aproximativ două ori mai mari.

Figura 32 Evoluția incidenței cancerului colorectal la nivelul județului Constanța, pe sexe

Incidența cancerelor colorectale pentru perioada studiată

Cancerul colorectal prezintă, pentru perioada raportată o incidență totală de 30,84 cazuri/100.000 persoane-an. Valori mai crescute se observă în cazul mediului urban, iar sexul masculin prezintă o incidență de aproximativ două ori mai mare a cancerelor colorectale. (Tabel XIII)

Tabel XIII Incidența cancerelor colorectale

Cancerul hepatic

Cancerul hepatic prezintă o incidență, la nivelul județului Constanța, de aproximativ 20 de cazuri noi/100.000 persoane-an (Figura 33). Defalcat pe ani, în anul 2013 cifrele oficiale indică o incidență calculată de 20,31 cazuri noi/100.000 persoane-an, în timp ce în anul 2014 această cifră este mai mică, de 19,89 cazuri noi/100.000 persoane-an.

Figura 33 Incidența cancerului hepatic la nivelul județului Constanța

Cancere nou descoperite în funcție de mediu

În ceea ce privește incidența cancerelor hepatice comparativ între mediul urban și cel rural se observă valori aproximativ egale. O analiză a trendului este dificil de realizat deoarece datele oficiale din Darea de Seamă asupra Stării de Sănătate sunt disponibile pentru cancerele hepatice doar începând cu anul 2013 (Figura 34)

Figura 34 Evoluția incidenței cacerului hepatic la nivelul județului Constanța, pe medii

Cancere nou descoperite în funcție de sex

Între sexe se observă existența unei diferențe semnificative, valorile înregistrate în cazul sexului masculin înregistrându-se valori de aproximativ două ori mai mari (Figura 35).

Figura 35 Evoluția incidenței cancerului hepatic la nivelul județului Constanța, pe sexe

Incidența cancerelor hepatice pentru perioada studiată

Incidența totală calculată este de 20,1 cazuri noi/100.000 persoane-an. Nu se observă diferențe semnificative între mediul urban și cel rural, diferența fiind mai mică de 1 caz/100.000 persoane-an (Tabel XIV). Situația comparativă pe sexe indică o incidență semnificativ mai mare în cazul sexului masculin, aceasta fiind de 26,85 cazuri noi/100.000 persoane-an comparativ cu incidența pentru sexul feminin unde este de 13,69 cazuri noi/100.000 persoane-an.

Tabel XIV Incidența cancerelor hepatice

Neoplazii de pancreas

În anii 2013 și 2014 incidența neoplaziilor de pancreas au prezentat la nivelul județului Constanța incidențe de 15,63 respectiv 18,28 cazuri noi/100.000 persoane-an (Figura 36).

Figura 36 incidența neoplaziilor de pancreas la nivelul județului Constanța

Cancere nou descoperite în funcție de mediu

În mediul urban s-a înregistrat o incidență brută mai mare comparativ cu mediul rural. În anul 2013 diferența a fost de 1,83 iar în anul 2014 de 3,12 cazuri noi/100.000 persoane-an. În ambele cazuri în anul 2014 s-au înregistrat mai multe cazuri raportat la populație (Figura 37).

Figura 37 Incidența neoplaziilor de pancreas la nivelul județului Constanța, pe medii

În funcție de sex, se observă incidența mai mare în cazul persoanelor de sex masculin. Incidența pentru sexul masculin a fost de 17,95 respectiv 20,65 cazuri noi/100.000 persoane-an, în timp ce pentru sexul feminin aceasta a fost de 13,42 respectiv 16,02 cazuri noi/100.000 persoane-an (Figura 38).

Figura 38 Evoluția incidenței neoplaziilor de pancreas la nivelul județului Constanța, pe sexe

Incidența neoplaziilor pancreatice pentru perioada studiată

Neoplaziile de pancreas prezintă o incidență de 16,96 cazuri noi/100.000 persoane-an cumulat pe perioada studiată (Tabel XV). Diferența de incidență între mediul urban și mediul rural este de 2,14 cazuri noi/100.000 persoane-an, incidența mai mare fiind înregistrată în cazul mediului urban. Sexul masculin prezintă o incidență mai mare, înregistrându-se cu aproximativ 5 cazuri noi/100.000 persoane-an mai mult decât în cazul sexului feminin.

Tabel XV Incidența neoplazii pancreatice

Cancere vezica urinară

Date oficiale despre incidența cancerelor de vezică urinară au fost disponibile începând cu anul 2013. Incidența raportată este de 14,17 cazuri noi/100.000 persoane-an și mai scăzută în anul 2014, de 12,43 cazuri noi/100.000 persoane-an (Figura 39).

Figura 39 Incidența cancerului de vezică urinară la nivelul județului Constanța

Cancere nou descoperite în funcție de mediu

În ceea ce privește incidența înregistrată în funcție de mediul de proveniență al pacienților, se observă o incidență de aproape două ori mai mare a cancerelor de vezică urinară în mediul urban. Astfel, incidența în mediul urban a variat între 14,13 și 16,43 cazuri noi/100.000 persoane-an, în timp ce în mediul rural incidența a variat între 9,27 și 8,77 cazuri noi/100.000 persoane-an (Figura 40).

Figura 40 Evoluția incidenței neoplaziilor vezicii urinare la nivelul județului Constanța, pe medii

Cancere nou descoperite în funcție de sex

Sexul masculin prezintă o incidență mai mare a cancerelor de vezică urinară. Aceasta este de semnificativ mai mare, incidența fiind de trei-patru ori mai mare în cazul acestora (Figura 41).

Figura 41 Evoluția incidenței neoplaziilor vezicii urinare la nivelul județului Constanța, pe sexe

Cancere vezică urinară pentru perioada studiată

Incidențe mai mari ale cancerelor de vezică urinară s-au înregistrat în mediul urban – valori aproape duble față de mediul rural- și în cazul sexului masculin cu valori de peste trei ori mai mari decât cele înregistrate în cazul sexului feminin (Tabel XVI).

Tabel XVI Incidența cancere vezica urinară

Structura lotului de pacienți

Repartiția pe sexe a pacienților

Din totalul celor 566 de pacienți care au fost incluși în acest studiu, 255 au fost de sex feminin, iar 311 de sex masculin.

Tabel XVII Repartiția pe sexe a pacienților

În figura 42 am reprezentat grafic proporția pacienților din întreg lotul de pacienți, în funcție de sex.

Figura 42 Repartiția în funcție de sex

Repartiția în funcție de mediul de proveniență

Majoritatea pacienților provin din mediul urban, numărul acestora fiind de 389. Aproximativ o treime dintre pacienți au domiciliul stabil în mediul rural.

Tabel XVIII Mediul de provenineță

Deși la prima vedere acest aspect ar indica o prevalență crescută a infecției în cadrul populației din mediul urban, dacă datele se compară cu cele oficiale ale ultimului recensământ efectuat în anul 2011, se observă faptul că această distribuție este în concordanță cu distribuția populației generale la nivelul județului Constanța, care are o proporție de 68,85% din populație cu domiciliul în mediul urban. În figura 43 am reprezentat grafic distribuția pacienților în funcție de mediul de proveniență.

Figura 43 Repartiția în funcție de mediul de proveniență

Repartiția pe sexe și mediul de proveniență

Din totalul pacienților din mediul rural, 80 sunt de sex feminin și 97 de sex masculin. În cazul pacienților din mediul urban, numărul acestora, pe sexe este de 175 pentru sexul feminin respectiv 214 pentru sexul masculin. Datele sunt rezumate în formă tabelară (Tabel XIX)

Tabel XIX Repartiia pe medii și sexe

În figura 44 am reprezentat grafic proporția pacienților de sex masculin respectiv de sex feminin în funcție de mediul de proveniență. Procentele sunt asemănătoare. 68,63% dintre femei respectiv 68,81% dintre bărbați provenind din mediul urban.

Figura 44 Repartiția în funcție de mediul de proveniență, pe sexe

Am utilizat testul Chi-pătrat pentru a determina existența unei asocieri semnificative statistic între sex și mediul de provenință. Rezultatul nesemnificativ statistic (p=0,963), demonstrează faptul că nu există o asociere semnificativă statistic între mediul de proveniență și sexul pacienților din acest studiu (Tabel XX).

Tabel XX Testul Chi-pătrat asociere mediu-sex

Analiza lotului în funcție de vârstă

Vârsta medie la momentul intrării în studiu este de 25,79 ani cu deviația standard de 10,86 ani. Mediana este de 20 de ani iar vârsta cel mai des întâlnită este de 19 ani. Aceasta este în concordanță cu profilul epidemiologic al infecției HIV înregistrat în țara noastră, respectiv cu o cohortă mare de copii infectați în ultima perioadă a anilor 1980 respectiv începutul anilor 1990 (Tabel XXI).

Tabel XXI Analiza descriptivă a lotului în funcție de vârstă

După cum reiese și din analiza statistică descriptivă, respectiv rezultatul analizei gradului de asimetrie (Tabel XXI) , și pe baza graficului distribuției pacienților în funcție de vârstă (Figura 45) se observă asimetria la dreapta a graficului, cu o pondere foarte mare a valorilor aflate la limita inferioară a graficului de distribuție.

Figura 45 Distribuția pacienților în funcție de vârstă

Din totalul pacienților din acest studiu, majoritatea, respectiv 422 au vârsta cuprinsă în intervalul 18-29 ani (Tabel XXII).

Tabel XXII Distribuția pe grupe de vârstă

În figura 46 am reprezentat grafic repartiția pe grupe de vârstă a pacienților. Aproximativ 75% dintre aceștia aparțin intervalului 18-29 ani. De asemenea se observă că ponderea pacienților scade odată cu înaintarea în vârstă.

Figura 46 Distribuția pe grupe de vârstă a pacienților

Analizând distribuția pe grupe de vârstă a lotului, la momentul începerii urmăririi, de asemenea se observă predominanța clară a pacienților cu vârsta mai mică de 20 de ani. Aceștia reprezintă aproximativ 41% din cazuri, iar persoanele cu vârsta mai mică de 30 de ani reprezintă aproape 75% din total (Figura 47).

Figura 47 Distribuția pacienților în funcție de grupa de vârstă

Distribuția în funcție de vârstă pe sexe

Prin analiza statistică descriptivă a vârstei la pacienți infectați HIV (Tabel XXIII), în funcție de sex. Se observă faptul că valorile ce indică tendința centrală (media, mediana și modul) sunt similare, în cazul mediei existând o diferență de aproximativ jumătate de an.

Tabel XXIII Analiza descriptivă a vârstei în funcție de sex

Pentru o mai bună vizualizare a datelor am realizat graficul din figura 48. Se poate observa distribuția similară a pacienților în funcție de vârstă comparativ pe sexe. Diferențe semnificative sunt pe intervalul de vârstă 20-24 ani unde proporția la sexul feminin este cu peste 5% mai mare decât la sexul masculin și pe intervalul 35-39 ani unde proporția pacienților de sex feminin este aproximativ dublă față de cea a pacienților de sex masculin.

Figura 48 Piramida vârstelor în funcție de sex la pacienții infectați HIV

Cu scopul de a determina tipul de test statistic ce poate fi utilizat pentru a determina dacă există o diferență semnificativă statistic între vârsta persoanelor infectate HIV de sex masculin și a celor de sex feminin am aplicat testul de testare a normalității distribuției Shapiro-Wilk (Tabel XXIV). Rezultatul obținut este semnificativ statistic, deci ceea ce a rezultat în urma analizei graficului distribuției în funcție de vârstă și a rezultatelor analizei statistice descriptive se confirmă, distribuția diferă semnificativ statistic de o distribuție normală (p<0,001).

Tabel XXIV Teste de normalitate

Drept urmare, pentru determinarea semnificației statistice a diferenței între vârsta persoanelor de sex feminin și masculin am utilizat testul Mann-Whitney U.

Tabel XXV Analiza descriptivă ranguri

Se observă că rangul mediu este mai mare în cazul sexului masculin (284,06) comparativ cu sexul feminin (282,82) (Tabel XXV), și de asemenea suma rangurilor este mai mare. Rezultatul testului Mann-Whitney U indică faptul că vârsta persoanelor infectate HIV nu diferă semnificativ statistic în funcție de sex, U=39478, z=-0,91, p=0,927). (Tabel XXVI)

Tabel XXVI Testul Mann-Whitney U pentru diferența vărstei în funcție de sex

Distribuția în funcție de vârstă pe medii

În continuare am evaluat distribuția pacienților în funcție de vârstă pentru fiecare mediu de proveniență. Din totalul celor 566 de pacienți, 177 provin din mediul rural iar 389 din mediul urban. Vârsta medie a pacienților din mediul rural este de 27,42 ani cu deviația standard de 12,002 ani, în timp ce pentru mediul urban vârsta medie este mai mică, respectiv 25,05 ani cu deviația standard de 10,23 ani. Datele complete ale analizei statistice descriptive sunt disponibile în tabelul următor (Tabel XXVII).

Tabel XXVII Analiza statistică descriptivă a vârstei în funcție de mediul de provenineță

În figura 49 am reprezentat distribuția pacienților, comparativ în funcție de vârstă pentru cele două medii de proveniență. Se poate observa faptul că proporția persoanelor cu vârsta cuprinsă în intervalul 18-19 ani este semnificativ mai mare în cazul pacienților din mediul urban, procentul fiind de 43,44% comparativ cu mediul urban unde pentru aceeași grupă de vârstă procentul acestora este de 36,16%. Ulterior, începând cu grupa de vârstă 35-39 ani se observă procente mai mari de populație încadrată în această grupă de vârstă comparativ cu mediul urban.

Figura 49 Piramida populației, pe medii

Cu scopul de a determina dacă diferența observată între cele două medii este semnificativă statistic am urmărit analiza statistică descriptivă și distribuția pacienților în funcție de vârstă. Acestea au condus la concluzia că distribuția existentă nu este o distribuție care să respecte normalitatea. Pentru a avea și o confirmare matematică a acestui aspect observat am aplicat testul Shapiro-Wilk (Tabel XXVIII). Rezultatul este semnificativ statistic atât pentru mediul urban cât și pentru mediul rural, deci distribuția observată diferă semnificativ statistic de o distribuție normală (p<0,001).

Tabel XXVIII Teste de normalitate

Deoarece atât în urma analizei graficelor cât și a rezultatelor statistice observate am determinat faptul că distribuția în funcție de vârstă nu este una normală, pentru a compara statistic cele două grupuri (mediul urban respectiv mediul rural) am aplicat testul neparametric Mann-Whitney U. Rangul mediu calculat pentru mediul rural este de 306,28, în timp ce pentru mediul urban este mai scăzut, de 273,13 (Tabel XXIX) .

Tabel XXIX Analiza descriptivă ranguri

Rezultatul testului Mann-Whitney U indică faptul că vârsta pacienților din mediul urban este semnificativ statistic mai mare decât a pacienților din mediul rural (U=30394, Z=-2,266, p=0,023) (Tabel XXX).

Tabel XXX Testul Mann-Whitney U pentru diferența vărstei în funcție de mediul de proveniență

Distribuția în funcție de anul intrării în studiu

Pentru o mai bună estimare a riscului de apariție a neoplaziilor, au fost studiate fișele de urmărire începând cu anul 2007acesta fiind considerat primul an al studiului (Tabel XXXI). Acest fapt explică proporția mare a pacienților care au intrat în studiu în acel an. Ulterior, pe măsură ce noi cazuri care să corespundă criteriilor de includere au fost identificate, acestea au fost incluse în studiu.

Tabel XXXI An intrare studiu

Aproximativ trei sferturi dintre pacienți sunt reprezentați de pacienți care la nivelul anului 2007 se aflau în tratament antiretroviral. Pe parcursul studiului au fost incluși în studiu încă 26,3% dintre pacienți, fie ca urmare a descoperirii recente a existenței infecției HIV fie ca urmare a faptului că au împlinit vârsta de 18 ani (Figura 50).

Figura 50 Distribuția în funcție de anul intrării în studiu

Durata participării în studiu

Din punct de vedere al participării la studiu, cei mai mulți pacienți au contribuit cu numărul maxim de ani de urmărire, respectiv 8 ani. Informațiile detaliate sunt redate în tabelul următor (Tabel XXXII).

Tabel XXXII Pacienți-an

Durata medie de urmărire a pacienților este de 6,81 ani cu deviația standard de 2,056 ani. Numărul total de ani de urmărire, utilizați în cadrul calcului incidențelor este de 3857 persoane-an (Tabel XXXIII).

Tabel XXXIII Analiza statistică perioadă participare în studiu

Număr Limfocite CD4

Valoarea medie a numărului de limfocite CD4 este de 520,53/mm3, cu o abatere standard de 276,98/mm3. Mediana este de 506,5/mm3. Analiza statistică descriptivă detaliată este reprezentată în tabelul următor (Tabel XXXIV).

Tabel XXXIV Analiza statistică descriptivă a numărului de limfocite CD4

În figura 51 este reprezentată grafic distribuția valorilor numărului de celule CD4 la populația studiată. Se observă faptul că este o distribuție ce nu diferă semnificativ, din punct de vedere grafic față de o distribuție normală. Cei mai mulți pacienți prezintă valori ale numărului de celule CD4 cuprinse în intervalul 200-250 copii/mm3.

Figura 51 Distirbuția valorilor numărului de celule CD4

Pentru o mai bună vizualizare și interpretare a datelor am decis să împart pacienții în funcție de numărul de limfocite CD4 în trei categorii, respectiv cu valori mai mici de 200, cuprinse în intervalul 200-499 și cu valori mai mari sau egale cu 500 copii/mm3. Acestea sunt categoriile propuse de CDC pentru evaluarea statusului imunologic al pacienților infectați HIV. Deoarece pacienții incluși în studiu sunt pacienți aflați sub tratament, un număr mare dintre aceștia prezintă valori ale numărului de celule CD4 mai mare sau egal cu 500 (Figura 52).

Figura 52 Distirbuția pacienților în funcție de categoria CD4

Stadiul clinic al bolii

Conform recomandării CDC pentru descrierea stadiului clinic al afecțiunii, majoritatea pacienților, peste 60% sunt încadrați în stadiul C clinic de boală (Figura 53).

Figura 53 Distribuția pacienților în funcție de stadiul clinic al bolii

Stadiul bolii

În funcție de stadiul bolii conform criteriilor CDC, majoritatea pacienților se află în stadiul C1 (30,4%) urmați de categoria C2 (23,9%). Procentele cele mai mici de pacienți sunt pentru grupele A1, A2 și A3 (Figura 54).

Figura 54 Distribuția pacienților în funcție de stadiul bolii

Analiza deceselor

Pe perioada studiului s-au înregistrat un număr de 87 de decese în rândul pacienților. Procentual, decesele reprezintă 15,37% din totalul pacienților incluși în acest studiu (Figura 55).

Figura 55 Procentul pacienților decedați

Analiza statistică a vârstei la deces

Vârsta medie a pacienților decedați este de 31,86 ani, cu o abatere standard de 12,775 ani. Analiza statistică descriptivă este disponibilă în tabelul următor (Tabel XXXV)

Tabel XXXV Analiza statistică descriptivă a vârstei la deces a pacienților infectați HIV

Din punct de vedere al distribuției pacineților decedați în funcție de vârstă, se observă faptul că aproape 30% dintre aceștia aparțin grupei de vârstă 20 – 25 ani. Mai mult de 10% dintre pacienții decedați sunt reprezentați de pacienți cu vârsta la deces cuprinsă în intervalul 25 – 30 ani (13,79%) cât și intervalul de vârstă 35 – 40 ani (10,34%) (Figura 56).

Figura 56 Distribuția pacienților în funcție de vârsta la deces

În graficul următor, respectiv figura 57 am analizat comparativ din punct de vedere al distribuției în funcție de vârsta de la intrarea în studiu a pacienților. Ambele distribuții prezintă distribuții cu asimetrie la dreapta, aspect dat de predominanța persoanelor cu vârstă tânără. Diferențe semnificative se observă în cazul proporției pacienților cu vârsta mai mare de 25 de ani, procentul acestora fiind semnificativ mai mare în rândul pacienților decedați. Astfel, în cazul pacienților decedați, procentul acestora este de 45,99% în timp ce în rândul pacienților care nu au decedat pe perioada studiului 27,98%.

Figura 57 Distribuția pacienților în funcție de vârsta la intrarea în studiu

Repartiția pe sexe a pacienților decedați

Din totalul celor 87 de pacienți decedați, 38 reprezentând 43,68% au fost de se feminin, iar 49 reprezentând 56,32% au fost de sex masculin (Figura 58).

Figura 58 Repartiția pe sexe a pacienților decedați

În continuare, pentru a determina probabilitatea existenței unei asocieri între sex și deces, am grupat datele sub forma tabelului următor (Tabel XXXVI):

Tabel XXXVI Grupare date în funcție de sex și deces

Testul Chi-pătrat aplicat pentru a determina existența unei asocieri semnificative între sex și decese este nesemnificativ statistic (p=0,779), deci nu se poate argumenta o legătură între sexul pacienților și deces (Tabel XXXVII).

Tabel XXXVII testul Chi-pătrat pentru testarea asocierii între sex și deces

Analiza în funcție de vârsta pacienților decedați, pe sexe

Vârsta medie la deces pentru sexul feminin a fost de 32,5 ani, cu mediana de 26 ani și deviația standard de 12,61 ani. Pentru sexul masculin vârsta medie de deces este de 31,82 ani, cu mediana de 26 ani și deviația standard de 13,286 ani. Rezultatul analizei statistice descriptive comparative este disponibil în Tabel XXXVIII.

Tabel XXXVIII Analiza statistică descriptivă

Din punct de vedere al distribuției pacienților decedați în funcție de vârsta la deces, pe sexe, există diferențe ale proporției acestora pe diferite grupe de vârstă. Astfel, în cazul pacienților de sex feminin grupa 20 – 24 ani reprezintă peste 34% din cazuri (figura 59), în timp ce în cazul pacienților de tip masculin în același interval de vârstă se regăsesc 26,53%. Diferențe de asemenea semnificative se observă la grupa de vârstă 35 – 44 ani interval pentru care proporția pacienților de sex feminin este de peste două ori mai mare decât în cazul sexului masculin (15,79% respectiv 6,12%).

Figura 59 Distribuția în funcție de vârsta la deces pe sexe

În continuare am evaluat semnificația statistică a diferențelor observate. Deoarece analiza vizuală a distribuției pacienților indică prezența unei distribuții asimetrice, am decis să aplic testul Shapiro-Wilk cu scopul de a determina probabilitatea ca aceasta să reprezinte o distribuție normală. Rezultatul (Tabel XXXIX) este semnificativ statistic, deci distribuția pacienților diferă semnificativ statistic de o distribuție teoretică, normală.

Tabel XXXIX Testarea normalității distribuției pacienților în funcție de vârsta la deces

Deoarece distribuția în funcție de vârsta la deces atât pentru sexul masculin cât și pentru sexul feminin nu respectă condiția de normalitate, am aplicat testul Mann Whitney-U. Rangul mediu pentru sexul feminin este 45,82 iar pentru sexul masculin este de 42,59 (Tabel XL). Aceste date confirmă vârsta mai mică la deces a pacienților de sex masculin.

Tabel XL Analiza descriptivă ranguri

Rezultatul testului statistic este nesemnificativ statistic (U=862, z=-0,592, p=0,554). Pe baza acestui rezultat se poate afirma că nu există diferențe semnificative statistic între sexul masculin și cel feminin din punct de vedere al vârstei (Tabel XLI).

Tabel XLI Testul Mann-Whitney U pentru diferența vărstei la deces în funcție de sex

Repartiția pe medii de proveniență a pacienților decedați

Procentul pacienților decedați ce provin din mediul urban este de 65,52%, aspect ilustrat grafic în figura 60.

Figura 60 Repartiția pacienților decedați în funcție de mediul de provenineță

Analizând datele comparativ în funcție de mediul de proveniență și procentul pacienților decedați, se poate observa o proporție mai mare a pacienților din mediul rural care au decedat până la finalizarea studiului (Tabel XLII).

Tabel XLII Grupare date în funcție de mediul de proveniență și deces

Pentru a determina dacă această diferență observată este semnificativă statistic, deci există o asociere între mediul de proveniență al pacienților și deces am aplicat testul chi-pătrat (Tabel XLIII). Rezultatul este nesemnificativ statistic (p=0,483).

Tabel XLIII Testul Chi-pătrat pentru testarea asocierii între mediul de proveniență și deces

Analiza vârste pacienților decedați, pe medii

Vârsta medie la deces în mediul urban este de 32,4 ani, cu mediana de 26 ani și deviația standard de 13,641, în timp ce pentru mediul rural media este mai mică, de 31,57 ani, cu mediana de 26 ani și deviația standard de 11,711 ani. Analiza statistică descriptivă completă este redată în Tabel XLIV.

Tabel XLIV Analiza statistică descriptivă a vârstei la deces, pe medii

Analizând distribuția pacienților în funcție de vârsta la deces, în mediul rural se poate observa o proporție semnificativ mai mare a pacienților decedați cu vârsta mai mică de 20 de ani. Din totalul pacienților decedați din mediul rural, aceștia reprezintă 15,79% în timp ce în mediul urban proporția acestora este de 3,33%. Tot legat de distribuția pe grupe de vârstă se observă faptul că proporția pacienților cu vârsta cuprinsă în intervalul 25 – 29 ani este semnificativ mai mare, aceștia reprezentând 23,33% în timp ce în mediul rural acești pacienți reprezintă 8,77% (Figura 61).

Figura 61 Distribuția în funcție de vârsta la deces pe medii de provenineță

Testele de verificare a noralității distribuției pacineților în funcție de vârsta la deces pe medii de provenineță sunt semnificative statistic, motiv pentru care în analiza statistică inferențială este necesară utilizarea testelor neparametrice (Tabel XLV).

Tabel XLV Testarea normalității distribuțuiei pacienților în funcție de vârsta la deces, pe medii de proveniență

În mediul rural rangul mediu este de 44,70, mai ridicat decât în mediul urban unde este de 43,63. Se poate concluziona astfel că vârsta de deces în mediul rural la pacienții infectați HIV este mai mică (Tabel XLVI).

Tabel XLVI Analiza descriptivă ranguri

Pentru a testa semnificația statistică a diferenței observate, am aplicat testul Mann Whitney-U. Rezultatul este nesemnificativ statistic (U=834, z=-0,188, p=0,851). Astfel se constată că nu există diferențe semnificative statistic între vârsta pacienților din mediul rural și a celor din mediul urban (Tabel XLVII).

Tabel XLVII Testul statistic Mann Whitney-U

Repartiția pacienților în funcție de numărul limfocitelor CD4

Numărul mediu de celule CD4 la pacienții decedați este 418,1 cu deviația standard de 264,79 celule/mm2. Analiza statistică descriptivă este redată în tabelul xxx.

Comparând mediana celor două subloturi, diferența este și mai mare, mediana în cazul lotului pacienților care au supraviețuit pe întreaga durată a participării la studiu fiind de 536 celule/mm3, în timp ce în cazul pacienților deceați aceasta a fost de 368 celule/mm3. Analiza statistică descriptivă completă este disponibilă în Tabel XLVIII.

Tabel XLVIII Analiza statistică descriptivă număr CD4

În figura 62 am reprezentat grafic modul în care sunt distribuiți pacienții în funcție de valorile CD4. Se observă tendința clară ca la toate cele cinci puncte cheie, respectiv valoarea minimă, prima quartilă, mediana, a treia quartilă și valoarea maximă, valorile pentru pacienții decedați sunt mai mici.

Figura 62 Distribuția pacienților în funcție de numărul de celule CD4

Pentru a compara semnificația statistică a diferențelor observate din punct de vedere al valorilor numărului de celule CD4 la pacienții decedați comparativ cu cei care nu au decedat pe perioada studiului, am aplicat testul t pentru eșantioane independente. Am decis utilizarea acestui test statistic deoarece numărul de cazuri din fiecare grup este relativ mare, iar distribuția acestora are aspect ce nu diferă semnificativ de o distribuție normală (Tabel XLIX).

Primul pas este reprezentat de evaluarea rezultatului testului Levene pentru omogenitatea varianțelor. Acesta este nesemnificativ statistic, deci varianțele celor două distribuții nu diferă semnificativ statistic. Am aplicat astfel testul t pentru varianțe omogene. Rezultatul este semnificativ statistic (p<0,001). Astfel, se poate concluziona faptul că pacienții care au decedat pe perioada studiului au prezentat un număr semnificativ mai mic de celule CD4, diferența medie fiind de 121,03 (Interval Încredere 95% 58,368 – 183,697).

Tabel XLIX Testul t pentru eșantioane independente – comparativ număr celule CD4 la pacienții decedați și care nu au decedat pe periaoda studiului

Mărimea efectului, indicator ce are ca rol cuantificarea diferenței între mediile celor două grupuri. Am calculat mărimea efectului utilizând indicatorul Cohen`s d, a cărui valoare este 0,448. Acesta indică mărime a efectului considerată medie.

Analiza distribuției pacienților în funcție de statusul imunologic și deces

Următorul pas al analizei este reprezentat de evaluarea gradului de asociere între nivelul numărului de celule CD4 și decesul pacienților. Se poate observa faptul că în cazul pacienților care au decedat, aproximativ un sfert au prezentat valori ale numărului de celule CD4 mai mici de 200, în timp ce în cazul pacienților în viață procentul acestora este de aproximativ două ori mai mic (Figura 63).

Figura 63 Distribuția pacienților în funcție de categoria imunologică

Rezultatul este semnificativ statistic, p=0,004, indicând o asociere semnificativă statistic între deces și numărul de celule CD4 scăzut (Tabel L).

Tabel L Testul Chi-pătrat asociere categorie imunologică-deces

Repartiția pacienților în funcție de stadiul clinic al bolii

Majoritatea pacienților sunt clasificați în stadiul clinic C. Nu există diferențe semnificative între repartiția pacienților în funcție de stadiul clinic al bolii și apariția decesului. Singura diferență notabilă ar fi în cazul pacienților din stadiul A, proporția acestora fiind de trei ori mai mică în sublotul pacienților decedați comparativ cu sublotul pacienților care nu au decedat până la terminarea studiului (Figura 64).

Figura 64 Distribuția pacienților în funcție de stadiul clinic al bolii

Pentru a determina semnificația statistică a diferențelor observate am aplicat testul Chi-pătrat. Rezultatul este nesemnificativ statistic, p=0,367. Astfel, se poate concluziona faptul că nu există o asociere semnificativă statistic între stadiul clinic al bolii și apariția decesului (Tabel LI).

Tabel LI Testul Chi-pătrat asociere stadiu clinic-deces

Analiza mortalității

Mortalitatea calculată pentru întreaga perioadă a studiului la nivelul întregului lot studiat este de 22,56 decese/1.000 pacienți-an, cu interval de încredere 95% estimat cuprins între 17,76 și 27,36 decese/1.000 pacienți an (Tabel LII).

Tabel LII Rată mortalitate (/1000 pacienți-an)

Mortalitatea în funcție de sex

Rata de mortalitate specifică pentru sexul feminin este de 22 decese/1.000 pacienți-an, cu interval de încredere 95% 14,90 – 29,11 decese/1.000 pacienți-an (Tabel LIII)

Tabel LIII Rata specifică de mortalitate pe sexe (/1000 pacienți-an)

În continuare, pentru a putea realiza o comparație între ratele de mortalitate între populația de sex feminin și cea de sex masculin, am aplicat metode de standardizare directă, date rezumate în tabelul LII. În cadrul analizei am considerat populația la risc ca fiind populația de sex masculin. Decizia a fost luată pe baza faptului că rata specifică de mortalitate pentru sexul masculin este mai mare decât cea înregistrată pentru sexul feminin (Tabel LIV).

Tabel LIV Tabel sumarizare date pentru standardizarea directă (/1000 pacienți-an)

În Tabel LV sunt sumarizate informațiile obținute prin standardizarea ratelor specifice de mortalitate, pentru fiecare grupă de vârstă. Se observă faptul că rata standardizată a mortalității pentru sexul masculin, 22,93 decese/1000 pacienți-an este mai mare decât cea calculată pentru sexul feminin, 22,51 decese/1000 pacienți-an.

Tabel LV Ratele specifice standardizate de mortalitate (/1000 pacienți-an)

În Tabel LVI am detailat rezultatele pentru calculul erorii standard a ratelor ajustate de mortalitate pentru sexul feminin respectiv sexul masculin. Rezultatul obținut este o eroare standard de 3,281 pentru sexul feminin respectiv 3,674 pentru sexul masculin.

Tabel LVI Tabel calcul eroare standard pentru rata ajustată mortalitate

Astfel, pe baza acestora se poate calcula intervalul de încredere de 95% pentru ratele ajustate de mortalitate.

Feminin 22,508 (IC 95% 15,308 – 29,708)

Masculin 22,934 (IC 95% 16,504 – 29,364).

În urma comparării ratelor de mortalitate între sexe, prin metoda de standardizare directă, rata de mortalitate comparativă 1,02 (IC 95% 0,66 – 1,56). Astfel, după standardizarea în funcție de vârstă a pacienților infectați HIV, nu se observă existența unei mortalități excesive în rândul sexului masculin.

Raportul ratelor specifice de mortalitate pe grupe de vârstă și valorile minime respectiv maxime ale intervalului de încredere 95% rezultate în urma standardizării utilizate la compararea mortalității între sexul masculin și cel feminin (Tabel LVII).

Tabel LVII Rata ajustată de mortalitate pe grupe de vârstă

Rezumarea informațiilor comparării ratelor de mortalitate, stratificat, pentru sexul feminin respectiv sexul masculin sunt reprezentate în figura 65. Se observă faptul că nu există diferențe semnificative statistic nici la nivelul ratelor de mortalitate specifice pe grupe de vârstă, nici la nivel general. Un raport mai mare de 1 reprezintă un risc de mortalitate mai mare pentru sexul feminin.

Figura 65 Grafic raport mortalitate standardizată compartiv pe sexe

Mortalitate în funcție de mediul de proveniență

În mediul rural se înregistrează o rată brută de mortalitate de 26,2 cazuri/1000 pacienți-an, cu IC 95% 17,68 – 37,4. În mediul rural, mortalitatea brută este de 21,02 cazuri/1000 pacienți-an cu IC 95% 15,92 – 27,23 (Tabel LVIII).

Tabel LVIII Ratele brute de mortalitate pe medii

Pasul următor este reprezentat de calcularea ratelor specifice de mortalitate pentru fiecare grupă de vârstă în parte. Deoarece rata de mortalitate în mediul rural este mai mare decât cea din mediul urban, am considerat populația la risc ca fiind cea din mediul rural (Tabel LIX).

Tabel LIX Tabel sumarizare date pentru standardizarea directă (/1000 pacienți-an)

Pe baza ratelor specifice de mortalitate, prin metoda de standardizare directă am obținut ratele ajustate de mortalitate pentru mediul urban respectiv pentru mediul rural. Rezultatul indică o rată ajustată de mortalitate pentru mediul rural de 25,78 cazuri/1000 pacienți-an, în timp ce pentru mediul urban aceasta este de 21,77 cazuri/1000 pacienți-an (Tabel LX).

Tabel LX Ratele specifice standardizate de mortalitate (/1000 pacienți-an)

Eroarea standard calculată pentru fiecare rată ajustată de mortalitate est de 2,898 pentru mediul Urban, respectiv 4,769 pentru mediul rural (Tabel LXI). Ca urmare am putut calcula intervalul de încredere 95% pentru ratele ajustate de mortalitate.

Urban 21,77/1000 pacienți-an (IC 95% 16,086 – 27,448)

Rural 25,78/1000 pacienți-an (IC95% 16,431 – 35,126)

În urma comparării celor două rate am obținut rata de mortalitate standardizată care este de 1,184 (IC 95% 0,758 – 1,851). Deoarece acest interval conține valoarea 1, concluzia analizei este aceea că diferența observată între mortalitatea din medul rural și cea din mediul urban este nesemnificativă statistic.

Tabel LXI Tabel calcul eroare standard pentru rata ajustată mortalitate

Raportul ratelor specifice de mortalitate pe grupe de vârstă și valorile minime respectiv maxime ale intervalului de încredere 95% pentru diferența observată în cazul fiecărei grupe de vârstă cuprind valoarea 1. Acest fapt indică o lipsă a semnificației statistice a diferențelor observate (Tabel LXII).

Tabel LXII Rata ajustată de mortalitate pe grupe de vârstă

În figura 66 am rezumat datele referitoare la raportul incidențelor, stratificat, calculate pentru mediul urban și mediul rural. Valori mai mari de 1 reprezintă un risc crescut pentru pacienții din mediul rural. Se observă că în nicio situație nu există diferențe semnificative statistic.

Figura 66 Grafic mortalitate standardizată comparativ pe medii

Mortalitatea în funcție de nivelul celulelor CD4

În funcție de numărul limfocitelor CD4 se observă că ratele de mortalitate diferă la acești pacienți. Pentru pacienții cu un status imunitar bun (număr celule CD4 >499/mm3) mortalitatea calculată este de 15,31/1000 pacienți-an, în cazul celor cu un status imunitar compromis (număr celule CD4 200 – 499/mm3) mortalitatea este aproape dublă, ajungând la o valoare de 24,45/1000 pacienți-an, iar la pacienții cu statusul imunitar sever compromis, mortalitatea crește la 37,7/1000 pacienți-an (Tabel LXIII).

Tabel LXIII Mortalitatea specifică în funcție de numărul de limfocite CD4

Mortalitatea în funcție de statusul clinic al bolii

În funcție de stadiul clinic al bolii se observă că pacienții aflați în stadiul A clinic de boală prezintă o mortalitate redusă, comparabilă cu ratele de mortalitate în populația generală. Odată cu trecerea în stadiul B sau C mortalitatea crește simțitor, ajungând la valori de 23,39 decese/1000 pacienți-an pentru stadiul B respectiv 23,47 decese/1000 locuitori (Tabel LXIV).

Tabel LXIV Mortalitatea specifică în funcție de stadiul bolii

Analiza incidenței neoplaziilor

Din totalul celor 566 de pacienți care au fost incluși în acest studiu, 21 au fost diagnosticați cu diferite forme de malignități. Aceasta reprezintă o incidență cumulată de 3,7% (Figura 67)

Figura 67 Incidența cumulativă a cancerelor

Distribuția în funcție de vârstă a pacienților cu neoplazii

Vârsta medie, la începutul perioadei de urmărire, a pacienților care au dezvoltat diverse neoplazii este de 34,52 ani, cu mediana de 34 ani și deviația standard de 13,486 (Tabel LXV).

Tabel LXV Analiza statistică descriptivă a vârstei pacienților cu neoplazii

Din punct de vedere al distribuției pe grupe de vârstă, aproximativ o treime dintre acești pacienți au vârsta mai mică de 25 de ani. Procente semnificative se observă și pentru intervalele de grupă 30 – 35 ani și 50 – 55 ani unde se înregistrează procente egale, de 19,05% (Figura 68).

Figura 68 Distirbuția pacienților cu neoplazii în funcție de vârstă

În ceea ce privește raportul sexelor la pacienții cu neoplazii, se observă faptul că predomină sexul masculin. Bărbații reprezintă peste 70% din totalul cazurilor (Figura 69).

Distribuția pe sexe a pacienților cu neoplazii

Se observă o incidență crescută a neoplaziilor în cazul pacienților de sex masculin, aceștia reprezentând aproximativ 70%. (Figura 69)

Figura 69 Repartiția pe sexe a pacienților cu neoplazii

Distribuția pe medii de proveniență a pacienților cu neoplazii

În ceea ce privește mediul de proveniență, aproximativ 70% dintre pacienți provin din mediul urban (Figura 70).

Figura 70 Repartiția pe medii de proveniență a pacienților cu neoplazii

Distribuția în funcție de statusul imunologic

Din punct de vedere al numărului de celule CD4, se observă faptul că peste jumătate dintre pacienții care au dezvoltat diferite patologii neoplazice pe perioada studiului au prezentat valori ale numărului de celule CD4 cuprinse în intervalul 200 – 499 celule/mm3. Doar 14% dintre pacienți au avut valori ale celulelor CD4 mai mari de 499 de unități (Figura 71).

Figura 71 Distribuția pacienților cu neoplazii în funcție de numărul celulelor CD4

Distribuția pacienților cu neoplazii în funcție de stadiul clinic al bolii

Procentul pacienților cu neoplazii ce sunt evaluați ca făcând parte din stadiul clinic C de boală este de 57,1%. Se observă un procent semnificativ de pacienți ce aparțin stadiului B de boală, respectiv 38,1% (Figura 72).

Figura 72 Distribuția pacienților cu neoplazii în funcție de stadiul clinic al bolii

Distribuția pacienților cu neoplazii în funcție de stadiul bolii

În funcție de stadiul bolii, cei mai mulți pacienți, respectiv 38,1% din totalul lor se află în stadiul C2 de boală. Aproape o cincime dintre pacienții cu neoplazii se află în stadiul B2 de boală iar aproximativ 14% în stadiul B3 (Figura 73).

Figura 73 Distribuția pacienților cu neoplazii în funcție de stadiul bolii

Distribuția pacienților cu neoplazii în funcție de supraviețuire

Din totalul pacienților la care s-au descoperit neoplazii, trei sferturi dintre aceștia au decedat pe perioada studiului (Figura 74).

Figura 74 Rata de supraviețuire a pacienților cu neoplazii pe durata studiului

Dintre pacienții decedați, la majoritatea supraviețuirea a fost mai mică de un an după diagnostic (Figura 75).

Figura 75 Interval supraviețuire după diagnostic neoplazie

Evaluarea riscului de neoplazie

Vârsta

Prin analiza statistică descriptivă a vârstei pacienților se observă faptul că vârsta medie a pacienților infectați HIV ce au dezvoltat în perioada studiului o formă de neoplazie este cu aproape 10 ani mai mare decât a pacienților fără neoplazii. De asemenea, mediana este cu 14 ani mai mare (Tabel LXVI).

Tabel LXVI Analiza statistică descriptivă a vârstei

Observând distribuția pacienților în funcție de vârstă, se observă faptul că în cazul celor care au dezvoltat neoplazii proporția celor cu vârsta sub 25 de ani este semnificativ mai mică (33,34%) comparativ cu a pacienților care nu au fost diagnosticați cu neoplazii (70,64%). (Figura 76).

Figura 76 Distribuția pacienților în funcție de vârstă

Am decis să realizez o comparație între cele două subloturi pentru a stabili semnificația statistică a acestei diferențe observate. Deoarece lotul pacienților cu neoplazii are un număr relativ mic de cazuri, am aplicat testul Shapiro-Wilk. Rezultatul este semnificativ statistic, deci distribuția pacienților infectați HIV cu neoplazii diferă semnificativ statistic de o distribuție normală (Tabel LXVII).

Tabel LXVII Testarea normalității vârstei – pacienți cu neoplazii

Ca urmare a rezultatelor anterioare, testul statistic potrivit pentru o asemenea situație este testul Mann Whitney-U. Rezultatul acestuia este semnificativ statistic (U=3595,5, Z=-2,93, p=0,003). Astfel, se constată faptul că diferența de vârstă între pacienții care au dezvoltat o neoplazie și cei care nu au fost diagnosticați cu aceasta este semnificativă statistic, pacienții cu neoplazii fiind mai în vârstă (Tabel LXVIII).

Tabel LXVIII Testul Mann-Whitney U pentru testarea diferenței de vârstă între pacienții cu neoplazii și cei fără neoplazii

Sexul

Din totalul celor 545 de pacienți care nu au dezvoltat afecțiuni oncologice, mai mult de jumătate, 296 au fost de sex masculin. În cazul pacienților cu afecțiuni oncologice, aproape trei sferturi dintre aceștia au fost de sex masculin (Figura 77).

Figura 77 Repartiția pacienților în funcție de prezența afecțiunii oncologice, pe sexe

Pentru a determina dacă există o asociere semnificativă statistic între sex și apariția neoplaziilor la pacienții infectați HIV, am aplicat testul Chi-pătrat. Deoarece diferența procentuală este semnificativă, după cum am arătat anterior, acest pas este necesar. Rezultatul este nesemnificativ statistic, cu p=0,122. Astfel, nu se poate concluziona faptul că există o asociere semnificativă statistic între sexul masculin și apariția neoplaziilor la pacienții infectați HIV (Tabel LXIX).

Tabel LXIX Testul Chi-pătrat pentru testarea asocierii între sexul pacienților și apariția neoplaziilor

Mediul de proveniență

În ceea ce privește mediul de proveniență al pacienților nu se observă o pondere mai mare a pacienților dintr-un anumit mediu. Proporția este asemănătoare în ambele loturi, procentul pacienților din mediul rural fiind în jurul valorii de 70%, similară cu proporția pacienților din mediul urban la nivelul întregului județ (Figura 78).

Figura 78 Repartiția pacienților în funcție de prezența afecțiunii oncologice, pe medii de proveniență

Pentru a determina dacă diferența observată în ceea ce privește proporția pe medii este semnificativă statistic, și astfel, pentru a identifica o posibilă asociere între unul dintre medii de proveniență și apariția afecțiunilor oncologice, am aplicat testul Chi-pătrat. Rezultatul este nesemnificativ statistic (p=0,786). Se constată astfel că, în cadrul studiului realizat, mediul de proveniență nu prezintă o asociere semnificativă statistic cu apariția neoplaziilor (Tabel LXX).

Tabel LXX Testul Chi-pătrat pentru testarea asocierii între mediul de proveniență al pacienților și apariția neoplaziilor

Număr limfocite CD4

Numărul mediu al celulelor CD4 la pacienții care nu au dezvoltat afecțiuni oncologice este de 527,19 cu mediana de 517 și abaterea standard de 276,98. În cazul pacienților care au dezvoltat afecțiuni oncologice numărul mediu de celule CD4 a fost de 347,67 cu mediana de 315 și deviația standard de 218,89. Se observă faptul că pacienții care pe durata studiului nu au dezvoltat malignități prezintă valori semnificativ mai mari ale numărului de celule CD4 (Tabel LXXI).

Tabel LXXI Analiza statistică descriptivă comparativ pacienți fără afecțiuni oncologice – pacienți cu afecțiuni oncologice

Analiza graficului distribuției numărului de celule CD4 (Figura 79) este edificatoare. Astfel se observă faptul că pacienții diagnosticați cu diverse forme de neoplazii prezintă o distribuție a valorilor concentrată în zona 200 – 400 celule CD4, în acest interval situându-se aproximativ 50% dintre cazuri. De asemenea procente semnificative sunt înregistrate și la valori inferioare, cu aproximativ un sfert dintre pacienți cu valori sub 200 celule CD4/mm3.

Figura 79 Distribuția pacienților în funcție de numărul de celule CD4 și apariția afecțiunilor oncologice

Distribuția valorilor CD4 diferă, conform testului Shapiro-Wilk, semnificativ statistic de o distribuție normală (Tabel LXXII). Acesta este motivul pentru care am ales în analiza statistică inferențială utilizarea testului neparametric Mann-Whitney U.

Tabel LXXII Testarea normalității distribuției în funcție de numărul de celule CD4

Rangul mediul în cazul pacienților fără neoplazii este 287,49 mai mare decât cel înregistrat în cazul pacienților diagnosticați cu neoplazii pentru care rangul mediu a fost de 179,93 (Tabel LXXIII).

Tabel LXXIII Rangul mediu în funcție de numărul celulelor CD4

Rezultatul testului statistic (Tabel LXXIV) este semnificativ statistic (U=3547,5, Z=-2,96, p=0,03). Acest rezultat confirmă rezultatele observate în cadrul analizei statistice descriptive unde mediana numărului de celule CD4 este semnificativ mai mică la pacienții care au dezvoltat malignități, și de asemenea confirmă și observațiile efectuate asupra graficului distribuției acestor valori.

Tabel LXXIV Testul Mann-Whitney U comparare număr celule CD4 în funcție de apariția neoplaziilor

Pentru o mai bună înțelegere a asocierii între numărul mic de limfocite CD4 și creșterea riscului de apariție a neoplaziilor și pentru o mai bună raportare la aspectele clinice, am analizat distribuția pacienților în funcție de statusul imunologic conform criteriilor CDC, comparativ pentru pacienții care au dezvoltat și cei care nu au dezvoltat neoplazii. Rezultatul indică o preponderență a pacienților cu un status imunitar bun (categoria 1) în lotul celor care nu au dezvoltat neoplazii, în timp ce în cazul pacienților cu neoplazii proporția cea mai mare este cea a pacienților cu un status imunologic afectat, cu valori ale limfocitelor CD4 cuprinse între 200 și 499 celule/mm3 (Figura 80).

Figura 80 Distribuția pacienților în funcție de statusul imunologic și apariția neoplaziilor

Pentru a determina semnificația statistică am aplicat testul Chi-pătrat (Tabel LXXV). Rezultatul este semnificativ statistic, p=0,003, indicând astfel faptul că există o asociere semnificativă statistic între categoria din care fac parte și apariția neoplaziilor.

Tabel LXXV Testul Chi-pătrat pentru testarea asocierii statusului imunologic și apariția neoplaziilor

Stadiul clinic al bolii

În ceea ce privește stadiul clinic al bolii se observă faptul că în cazul pacienților care au dezvoltat neoplazii procentul pacienților din stadiul C este mai mic decât cel calculat pentru pacienții care nu au dezvoltat neoplazii, iar procentul pacienților din stadiul B este mai mare (Figura 81).

Figura 81 Distribuția pacienților în funcție de stadiul clinic al bolii și apariția neoplaziilor

Cu toate acestea, prin analiza datelor prin intermediul testului de asociere Chi-pătrat, rezultă faptul că nu există o asociere semnificativă statistic între stadiul clinic în care este încadrat pacientul și dezvoltarea neoplaziilor (p=0,779) (Tabel LXXVI).

Tabel LXXVI Testul Chi-pătrat pentru testarea asocierii stadiului clinic al bolii și apariția neoplaziilor

Model matematic risc apariție neoplazie la pacienții infectați HIV în funcție de caracteristicile demografice și numărul de limfocite CD4

Am realizat un model matematic utilizând metoda regresiei logistice pentru a determina factorii ce se asociază cu o creștere a riscului de apariție a neoplaziilor la pacienții infectați HIV. În modelul matematic am inclus caracteristicile demografice legate de vârstă, sex și mediul de proveniență precum și numărul de limfocite CD4. Modelul este semnificativ statistic (Χ2(4)=24,69, p<0,001 (Tabel LXXVII).

Tabel LXXVII Testarea semnificației statistice a modelului matematic bazat pe caracteristicile demografice și numărul limfocitelor CD4

Rezultatul este nesemnificativ statistic pentru sex și pentru mediu (p=0,078 respectiv p=0,528). Modelul este semnificativ statistic pentru vârstă și pentru numărul limfocitelor CD4 (Tabel LXXVIII).

Tabel LXXVIII Variabilele modelului logistic pentru estimarea riscului de neoplazie pe baza indicatorilor demografici și a numărului de limfocite CD4

Astfel, riscul de apariție a neoplaziilor la persoanele infectate HIV crește odată cu înaintarea în vârstă (OR=1,061 (IC 95% 1,027 – 1,096), p<0,001), pentru fiecare an adăugat riscul fiind cu 0,061 mai mare. Grafic reprezentat sub forma de funcție, se observă cum riscul crește odată cu înaintarea în vârstă (Figura 82).

Figura 82 Grafic modificarea riscului de neoplazie la pacienții infectați HIV în funcție de vârstă

Probabilitatea de apariție a neoplaziilor este de asemenea influențată, conform modelului matematic realizat și de numărul limfocitelor CD4. (OR=0,997 (IC 95% 0,995 – 0,999)). Astfel, pentru creșterea cu o unitate a valorii numărului limfocitelor CD4, riscul de apariție a neoplaziilor scade cu 0,003. Pentru o exprimare mai clară a acestui am reprezentat grafic rezultatul sub forma modificării riscului în funcție de numărul de limfocite CD4 ().

Figura 83 Grafic modificarea riscului de neoplazie la pacienții infectați HIV în funcție de numărul de limfocite CD4

Modelul a fost ulterior testat pentru a verifica dacă este respectată condiția de linearitate pentru variabilele cu valori continue. Astfel am utilizat procedura Box-Tidwell [2], iar rezultatul indică faptul variabilele continue sunt în relație liniară cu funcția logit a variabilei dependente. Acest fapt este dovedit de faptul că valoarea p pentru termenii introduși (vârsta by Lv vârstă și Număr CD4 bt Ln Număr CD4) este mai mare de 0,05, deci nesemnificative statistic (Tabel LXXIX).

Tabel LXXIX Testarea linearității modelului statistic propus

Model matematic risc apariție neoplazie la pacienții infectați HIV în funcție de stadiul clinico-imunologic al pacientului

Pentru a estima riscul pe care un pacient infectat HIV îl are de a dezvolta o neoplazie în funcție de stadiul clinico-imunologic, am realizat analiza statistică prin metoda regresiei logistice. Astfel se poate estima cu cât crește riscul unui pacient de a dezvolta o neoplazie ca urmare a modificării statusului clinic sau imunologic. În modelul utilizat am introduse doar datele legate de aceste două variabile, acestea fiind cele utilizate pentru stadializarea bolii.

Modelul regresiei logistice este semnificativ statistic Χ2(4)=13,519, p=0,009 (Tabel LXXX).

Tabel LXXX Testarea semnificației statistice a modelului bazat pe statustul clinico-imunologic al pacienților

Rezultatul este semnificativ statistic doar pentru statusul imunologic unde trecerea de la categoria 1 la categoria 2, respectiv scăderea numărului de limfocite CD4 de la valori de 500 celule/mm3 sau mai mult la valori cuprinse între 200 și 499 duce la o creștere a riscului de apariție a neoplaziilor de peste șapte ori OR=7,05 (IC 95% 1,97 – 25,2), iar o scădere suplimentară a numărului de limfocite CD4, fapt ce duce la clasarea pacientului în categoria 3 din punct de vedere al statusului imunologic crește riscul de apariție al cancerului de aproape 6 ori față de pacienții cu nivel al limfocitelor CD4 de cel puțin 500/mm3, OR=5,78 (IC 95% 1,34 – 24,82) (Tabel LXXXI).

Pentru statusul clinic al pacienților se observă faptul că modelul este nesemnificativ statistic.

Tabel LXXXI Variabilele modelului logistic estimare risc neoplazie

Analiză comparativă cazuri neoplazii definitorii SIDA – nedefinitorii SIDA

Pentru a evalua potențiala influență a numărului de limfocite CD4 în apariția neoplaziilor la pacienții infectați HIV, am decis să realizez o comparație între aceste valori la pacienții care au dezvoltat neoplazii nedefinitorii SIDA, respectiv pacienți cu neoplazii definitorii SIDA (Tabel LXXXII). Am observat că valorile medii sunt relativ apropiate, 369,56 (deviația standard 207,38) respectiv 331,25 (deviația standard 234,84), însă între valorile mediane există o diferență de peste 100 de celule/mm3.

Tabel LXXXII Analiza statistică descriptivă a numărului de lifocite CD4 comparativ pacienți cu neoplazii definitorii SIDA respectiv nedefinitorii

Grafic se observă faptul că distribuțiile în ambele cazuri sunt deviate către dreapta. Se poate de asemenea observa faptul că în cazul pacienților care au dezvoltat malignități definitorii SIDA, procentul cel mai reprezentativ este al acelora cu valori cuprinse între 200 și 300 celule CD4/mm3 (33,33%), în timp ce în cazul celor care au dezvoltat malignități nedefinitorii SIDA majoritatea au avut valori cuprinse în intervalul 300 – 400 celule CD4/mm3 (33,33%) (Figura 84).

Figura 84 Distirbuția în funcție de numărul celulelor CD4 a pacienților cu neoplazii

Deoarece distribuția valorilor nu este sugestivă pentru a susține o distribuție ce nu diferă de una normală, am aplicat testul Shapiro-Wilk. Acesta este nesemnificativ statistic în cazul pacienților cu neoplazii nedefinitorii SIDA (p=0,148), dar este semnificativ statistic în cazul pacienților cu neoplazii definitorii SIDA (p=0,017) (Tabel LXXXIII). Din aceste motive și luând în calcul și numărul mic de cazuri, am decis utilizarea testului Shapiro-Wilk.

Tabel LXXXIII Testare normalitate distribuție număr celule CD4 pacienți cu neoplazii

Rangul mediu în cazul pacienților cu neoplazii nedefinitorii SIDA este 12,33 în timp ce pentru cei cu neoplazii definitorii SIDA rangul mediu este 10 (Tabel LXXXIV).

Tabel LXXXIV Analiza descriptivă ranguri pacienți cu neoplazii

Rezultatul testului Mann-Whitney U este nesemnificativ statistic (U=42, z=-0,853, p=0,39) (Tabel LXXXV).

Tabel LXXXV Testul Mann-Whitney U comparare ranguri pacienți cu neoplazii

Concluzia după această analiză statistică este că din punct de vedere al statusului imunitar evaluat prin numărul de limfocite CD4, nu există diferențe semnificative statistic între apariția tipurilor de neoplazii.

Evaluarea riscului de dezvoltare a unei neoplazii nedefinitorii SIDA

Din analiza statistică descriptivă reiese faptul că valorile medii ale numărului de celule CD4 este mai mic comparativ cu pacienții fără neoplazii (369,56 respectiv 527,19).

Tabel LXXXVI Analiza statistică descriptivă comparativ pacienți cu neoplazii nedefinitorii SIDA – pacienți fără neoplazii

Analizând graficul distribuției numărului de celule CD4, se observă faptul că în cazul pacienților fără neoplazii există o distribuție fără asimetrie, cu valori distribuite stratificat în procente similare. La pacienții cu neoplazii nedefinitorii SIDA se observă un procent însemnat de valori cuprinse în intervalele 300 – 400 celule/mm3 cât și în intervalul 400 – 500 mm3 (Figura 85)

Figura 85 Distribuția în funcție de numărul celulelor CD4 comparativ pacienți cu neoplazii nedefinitorii SIDA – pacienți fără neoplazie

Deoarece testul Shapiro-Wilk pentru testarea normalității distribuției pentru pacienții cu neoplazii nedefinitorii SIDA este nesemnificativ statistic (Tabel LXXXVII), deci nu se poate afirma cu un grad mare de încredere că distribuția datelor diferă de o distribuție normală, am decis utilizarea testelor parametrice pentru a testa diferența în ceea ce privește numărul celulelor CD4 între pacienții care au dezvoltat neoplazii și cei care nu au fost diagnosticați cu afecțiuni maligne. În cazul pacienților fără neoplazie, numărul acestora fiind suficient de mare, iar distribuția valorilor observată grafic (Figura 85), se susține ideea utilizării testelor parametrice.

Tabel LXXXVII Testarea normalității distribuției valorilor CD4 la pacienții cu neoplazii nedefinitorii SIDA

Testul Levene pentru egalitatea varianțelor este semnificativ statistic, ca urmare în analiza comparativă am utilizat testul t pentru varianțe neomogene(Tabel LXXXVIII).

Rezultatul obținut este nesemnificativ statistic conform valorii limită pentru a considera rezultatul semnificativ statistic p=0,054).

Tabel LXXXVIII Testul t comparare număr celule CD4 pacienți cu neoplazii nedefinitorii SIDA și pacienți fără neoplazii

Analizând în funcție de grupa din care fac parte pacienții conform criteriilor imunologice CDC, se observă faptul că distribuția este asemănătoare, cu un procent mai mare de pacienți în cazul celor care au dezvoltat neoplazii nedefinitorii SIDA, în categoria 2, respectiv cu valori cuprinse în intervalul 200-499 celule/mm3 (Figura 86).

Figura 86 Distribuția comparativă în funcție de categoria imunologică comparativ între pacienții cu neoplazii definitorii SIDA și celelalte tipuri de neoplazii

Incidența cancerelor la populația infectată HIV

Pe perioada studiului am înregistrat un număr de 21 de cazuri de neoplazii (Figura 87). Din totalul neoplaziilor diagnosticate, cele mai des întâlnite sunt limfomul non-Hodgkin și Sarcomul Kaposi, împreună reprezentând 48% din totalul neoplaziilor.

Figura 87 Distribuția pacienților în funcție de tipurile de neoplazii diagnosticate

Raportat la numărul persoanelor ce au participat la studiu și la perioada de urmărire, am calculat incidența brută a cancerelor. Aceasta este de 544,47 cazuri/100.000 pacienți-an, cu interval de încredere de 95% cuprins între 337,03 și 832,27 cazuri/100.000 pacienți-an (Tabel LXXXIX).

Tabel LXXXIX Incidența tuturor formelor de cancer la pacienții infectați HIV

Pentru o mai bună imagine asupra incidenței pe care o au cancerele la populația infectată HIV, comparativ cu incidența cancerelor în populația generală am aplicat metoda standardizării directe. Primul pas este reprezentat de calcularea incidențelor specifice pe grupele de vârstă luate în calcul (Tabel XC). Grupele de vârstă alese sunt în număr de patru, 18-29 ani, 30 – 39 ani, 40-49 ani și 50+ ani. Am luat această decizie ca urmare a faptului că la vârste mai mari de 60 de ani numărul de pacienți infectați HIV în studiu este foarte mic, iar numărul de evenimente urmărite a fost 0.

Tabel XC Incidența cancerelor pe grupe de vârstă

Pentru fiecare rată specifică am calculat intervalul de încredere 95%, rezultatul fiind evidențiat în tabelul următor (Tabel XCI)

Tabel XCI Interval de încredere 95% pentru ratele specifice de incidență pe grupe de vârstă

Prin aplicarea ratelor specifice de incidență calculate în populația HIV, la structura populației generale, se obțin numărul de evenimente așteptate în populația generală dacă incidența cazurilor ar fi identică cu cea observată la pacienții infectați HIV. Numărul estimat de cazuri astfel calculat este de 8017,85/100.000 persoane-an. Astfel, incidența standardizată calculată este de 1442,601 cazuri/100.000 persoane-an (Tabel XCII).

Tabel XCII Rata ajustată de incidență a cancerelor

Prin aplicarea ratei ajustate a incidenței la o populație infectată HIV care ar avea caracteristicile demografice, din punct de vedere al vârstei, pe care le ale populația generală de la nivelul județului Constanța, numărul estimat de cazuri noi de neoplazii ar fi de 55,64, de peste două ori și jumătate mai mare decât numărul cazurilor observate în perioada studiată.

În figura 64 am reprezentat grafic proporția populației aflate la risc (albastru) și proporțiile pentru populația de referință (roșu). Din grafic se observă faptul că populația din studiu prezintă proporții semnificativ mai mari ale incidenței neoplaziilor la grupul de vârstă 18 – 29 ani, în timp ce pentru celelalte grupe de vârstă analizate, proporțiile sunt mai mici comparativ cu populația generală.

Figura 88 Distribuția stratificată a riscului

Prin aplicarea formulei de calcul, urmând modelul pentru rate mici Poisson, eroarea standard calculată este de 451,939 (Tabel XCIII).

Tabel XCIII Calculul erorii standard a ratei ajustate de incidență

Astfel, în urma analizei incidenței tuturor formelor de cancer la populația infectată HIV și prin standardizarea față de populația adultă a județului Constanța, am obținut următoarele o rata ajustată a incidenței de 1.442,601 (IC 95% 653,567 – 2537,368).

Rata standardizată a incidenței, exprimată prin raportul dintre rata ajustată a incidenței cancerelor pentru pacienții infectați HIV raportată la rata incidenței cancerelor în populația generală este de 1.442,601/338,85 = 4,26.

Deoarece intervalul de încredere 95% calculat pentru rata ajustată a incidenței este cuprins în intervalul 653,567 – 2537,368, interval ce nu se intersectează cu intervalul de încredere calculat pentru incidența cancerelor la populația generală și care este cuprins între 333,99 – 343,76, se poate concluziona faptul că diferența observată este semnificativă statistic, incidența cancerelor la populația infectată HIV fiind după ajustarea în funcție de vârstă, conform metodologiei, de peste patru ori mai mare.

Incidența cancere nedefinitorii SIDA

În continuare am aplicat metodele de standardizare ale incidenței, analizând strict cazurile care implică neoplazii nedefinitorii SIDA. În acest fel se poate estima riscul pacienților infectați HIV de a dezvolta o neoplazie nedefinitorie SIDA. Numărul total de cazuri este de 9, distribuite conform datelor redate în figura 89.

Figura 89 Tipurile de neoplazii nedefinitorii SIDA

Incidența brută a neoplaziilor nedefinitorii SIDA este de 233,342 cazuri/100.000 pacienți-an, cu interval de încredere 95% cuprins între 106,70 și 442,96 (Tabel XCIV).

Tabel XCIV Incidența neoplaziilor nedefinitorii SIDA (/100.000 pacienți-an)

Ratele specifice ale incidenței variază între 67,981/100.000 pacienți-an pentru grupa de vârstă 18 – 29 ani până la valori de 1321.586/100.000 pacienți-an în cazul grupei de vârstă 50+ ani (Tabel XCV)

Tabel XCV Incidența cancerelor pe grupe de vârstă

Pentru fiecare grupă de vârstă am calculat de asemenea și intervalul de încredere. Se observă limitele relativ largi ale acestora (Tabel XCVI). De asemenea, așa cum este de așteptat, odată cu înaintarea în vârstă proporția pacienților infectați HIV care au dezvoltat neoplazii nedefinitorii SIDA crește.

Tabel XCVI Incidența specifică pe grupe de vârstă și intervalul de încredere 95%

Prin aplicarea ratelor specifice de incidență calculate anterior la structura populației generale am obținut valorile estimate pentru populația generală. Rezultatul indică faptul că incidența ajustată a neoplaziilor nedefinitorii SIDA este de 802,301/100.000 pacienți-an (Tabel XCVII).

Tabel XCVII Calcul număr cazuri estimate în populația generală și incidența ajustată

Prin aplicarea ratei ajustate a incidenței la o populație infectată HIV care ar avea caracteristicile demografice, din punct de vedere al vârstei, pe care le ale populația generală de la nivelul județului Constanța, numărul estimat de cazuri noi de neoplazii nedefinitorii SIDA ar fi de 30,94, de peste trei ori mai mare comparativ cu ceea ce s-a observat în timpul studiului.

Grafic se poate observa faptul că proporția cea mai mare a populației aflate la risc în cazul pacienților infectați HIV se regăsește în intervalul 18 – 29 ani (Figura 90).

Figura 90 Distribuția statrificată a riscului – Neoplazii nedefinitorii SIDA

Prin aplicarea formulei de calcul utilizând ca model distribuția Poisson am calculat eroarea standard. Aceasta este de 346,306 (Tabel XCVIII).

Tabel XCVIII Calcul eroare standard

Rezultatul analizei incidenței neoplaziilor nedefinitorii SIDA la populația infectată HIV prin metoda standardizării directe având ca referință populația județului Constanța, am obținut o rată ajustată a incidenței de 802,301 (IC 95% 238,443 – 1735,57).

Rata standardizată a incidenței, exprimată prin raportul dintre rata ajustată a incidenței neoplaziilor nedefinitorii SIDA raportată la incidența cancerelor în populația generală este de 802,301/338,85 = 2,37. Astfel, riscul unui pacient infectat HIV de a dezvolta o neoplazie nedefinitorie SIDA este de aproximativ două ori și jumptate mai mare decât al unei persoane fără infecție HIV.

Deoarece intervalul de încredere 95% al incidenței standardizate a neoplaziilor nedefinitorii SIDA este cuprins între 238,443 și 1735,57, interval ce cuprinde în întregime incidența calculată pentru cancerele observate în populația generală, respectiv 338,85 cu interval de încredere 95% cuprins între 333,99 și 343,76, nu se poate afirma cu un grad suficient de mare de încredere că diferența observată este semnificativă statistic.

Bibliografie

1 Ministrerul Sănătății. (2007). Programul Național Privind Evaluarea Stării de Sănătate a Populației în Asistența Medicală Primară. 2014, from http://www.ms.ro/documente/13_51_334_h.htm

2 Box, G.E.P. & Tidwell, P.W. (1962). Transformation of the Independent Variables. Technometrics, 4(4), 531-550. doi: 10.2307/1266288

Discuții

În cadrul tezei am analizat incidența cancerelor în populația generală la nivelul județului Constanța pe o perioadă de opt ani de zile prin utilizarea ca sursă de informație a rapoartelor oficiale ale Direcției de Sănătate Publică referitoare la principalii indicatori ai cunoașterii sănătății. Scopul acestei analize a fost acela de a calcula indicatori necesari pentru a putea evalua ulterior riscul pe care persoanele infectate HIV aflate sub tratament HAART din același areal geografic. Analiza realizată este una exhaustivă, cuprinzând atât incidențele calculate pentru fiecare an în parte cât și incidența generală calculată pentru populația stabilită în județul Constanța. De asemenea, incidențe specifice în funcție de mediul de proveniență al pacienților și sexul acestora au fost calculate.

În studiul personal efectuat în cadrul Centrului Regional HIV/SIDA Constanța am analizat datele pentru un număr de 566 de pacienți infectați HIV aflați în tratament HAART pentru o perioadă medie de 6,81 ani cu deviația standard de 2,056 ani și mediana de 8 ani. Se observă deci o perioadă semnificativă de urmărire a acestor pacienți.

Pe lângă calculul incidenței neoplaziilor la acești pacienți am evaluat și riscul de apariție al neoplaziilor în funcție de criterii demografice și evolutive ale infecției HIV, respectiv în funcție de stadializarea propusă de CDC.

Incidența cancerelor în populația din județul Constanța a fost estimată la 338,85 cazuri/100.000 persoane-an, cu interval de încredere de 95% cuprins între 333,99 și 343,76. Raportat la datele existente ce cuprind estimarea incidenței cancerelor la nivel european[1], care indică pentru România o incidență estimată pentru anul 2012 de 307,2 cazuri/100.000 persoane, se observă faptul că acestea sunt asemănătoare, cu o valoare calculată mai mare. Analizând situația pe sexe, aceste diferențe se păstrează, incidența fiind sensibil egală pentru sexul masculin (407,08 IC 95% 391,19 – 422,69) cât și pentru sexul feminin (253,47 IC 95% 241,18 – 265,53) comparat cu ratele estimate în studiul enunțat anterior și preluat de Agenția Internațională de Cercetare a Cancerului[2], valori estimate la 381,6/100.000 persoane/an în cazul sexului masculin, respectiv 253,7/100.000 persoane/an pentru sexul feminin.

În ceea ce privește cancerele pulmonare, incidența calculată pentru acestea de asemenea se dovedește a fi mai mare decât ratele estimate, 57,27 /100.000 persoane-an (IC 95% 55,28 – 59,31) în timp ce datele existente indică o incidență estimată la nivel național de 45,8 cazuri/100.000 persoane/an. În cazul cancerului bronhopulmonar, incidența pentru sexul masculin este semnificativ mai mare comparativ cu sexul feminin, fiind de aproximativ patru ori mai mare, aspect ce este confirmat și de datele existente și publicate citate anterior.

O posibilă explicație pentru valorile mai mari obținute în studiul de față comparativ cu estimările pentru anul 2012 ar putea fi influența evenimentelor din anii 2007 – 2008 când în România a s-a desfășurat Programul National privind Evaluarea stării de sănătate a populației în asistenta medicală primară[3], program ce a avut ca obiective, printre altele, evaluarea stării de sănătate a populației, a factorilor de risc, stabilirea structurii morbidității generale și specifice, efectuarea de consiliere și screening clinico-biologic în vederea depistării precoce a afecțiunilor oncologice, cardiovasculare, neurologice și altele. După cum se observă și în analiza incidenței neoplaziilor pe ani, în anii 2007 și 2008 în general s-au înregistrat valori ale incidenței mai mari decât în ceilalți ani, incidențe care ulterior au scăzut constant în majoritatea cazurilor.

Incidența cancerelor definitorii SIDA în populația generală

În ceea ce privește cancerul de col uterin, incidența calculată la nivelul județului Constanța pentru perioada 2007 – 2014 este de 31,43/100.000 persoane-an (IC95% 29,39 – 33,58). Aceasta este o incidență mare a acestui tip de neoplazie, fapt confirmat de studiul menționat anterior[1] și care plasează România pe locul 1 în ceea ce privește incidența acestuia la nivel european, cu o incidență estimată pentru anul 2012 de 34,9 cazuri/100.000 femei/an.

Pentru limfomul non-Hodgkin nu se face o raportare separată a cazurilor, incidența acestuia în populația din județul Constanța fiind astfel imposibil de calculat prin metodologia de lucru propusă. Cu toate acestea, prin prisma rezultatelor comparative obținute pentru celelalte tipuri de cancere cu datele publicate pe situl Agenției Internaționale pentru Cercetarea Cancerului, se poate estima faptul că în populația generală incidența acestui tip de neoplazie este de 6,3 cazuri/100.000 persoane/an.

În ceea ce privește sarcomul Kaposi, acesta reprezintă o afectare neoplazică a cărei incidență în populația generală nu apare în rapoartele existente, fiind extrem de rară, aceasta fiind estimată la 0,3/100.000 persoane-an la nivel european[4].

Caracteristicile pacienților infectați HIV

Neoplaziile sunt recunoscute ca fiind afecțiuni ce pun probleme mari în ceea ce privește managementul pacienților infectați HIV. Încă de la primele rapoarte, chiar înainte de identificarea virusului imunodeficienței umane, cazuri de neoplazii rare au fost raportate cu o incidență neobișnuit de mare în anumite areale[5; 6]. Ulterior identificării virusului, care reprezenta o prezență comună în cazul acestor pacienți și acumulării mai multor informații despre afecțiunile cauzate de prezența infecției cu HIV, trei tipuri de cancere au fost recunoscute ca fiind un marker de sindrom al imunodeficienței umane dobândite, respectiv Sarcomul Kaposi, Limfomul non-Hodgkin și cancerul de col uterin[7-9]. Incidența acestor tipuri de neoplazii a fost foarte ridicată, existând studii ce au raportat incidențe de aproape 4 cazuri/100 pacienți-an. Alte studii desfășurate în aceeași perioadă, respectiv înainte de introducerea terapiilor antiretrovirale înalt active au demonstrat asocieri similare[10]. Ulterior introducerii terapiei HAART, atât supraviețuirea pacienților s-a îmbunătățit dramatic[11-13], iar incidența unor tipuri de neoplazii specifice a scăzut încă din primii ani[14].

Studiul de față a pornit de la ideea evaluării incidenței afecțiunilor neoplazice la populația infectată HIV specifică României aflată sub terapie antiretrovirală. Este o abordare nouă care în context național nu a fost realizată până la ora actuală.

Studiul a evaluat un lot de 566 pacienți infectați HIV aflați sub tratament HAART. În context internațional particularitatea studiului de față este dată de specificul infecției HIV în România, respectiv de faptul că un procent cuprins între 70% și 90% dintre pacienți sunt infectați cu un subtip particular de virus, F1[15-18]. Totodată, deși subtipul F1 este întâlnit frecvent atât în Brazilia cât și în Angola. Studiile genetice au evidențiat faptul că între subtipul circulant majoritar în România și cel din Brazilia nu există legături directe, epidemiile din cele două țări, deși cu legături îndepărtate filogenetice, evoluând separat[19]. Între subtipurile circulante în România și Angola au fost demonstrate legături filogenetice clare [20].

România prezintă o altă particularitate, fiind recunoscută de unii autori[21] drept un caz special în epidemia globală cu virus HIV prin populația mare de copii infectați pe cale parenterală. Aceste evenimente au avut loc cu aproximativ 25 de ani în urmă, acești pacienți reprezentând și la ora actuală o proporție foarte mare din totalul pacienților infectați HIV, aspect ce este evidențiat în studiul de față prin modul în care pacienții sunt repartizați în funcție de vârstă (Figura 45).

În studiul realizat majoritatea pacienților au vârste tinere, la începerea acestuia aproximativ 41% având vârsta mai mică de 20 de ani, iar un procent de peste 25% având vârsta mai mare de 30 de ani (Figura 47). Nu s-au observat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește repartiția pe sexe sau medii de proveniență comparativ cu populația generală, și nici în ceea ce privește distribuția în funcție de vârstă între pacienții de sex feminin și cei de sex masculin. Diferență semnificativă statistic (p=0,023) s-a observat în ceea ce privește distribuția pacienților în funcție de vârstă pe medii de proveniență, pacienții din mediul rural având vârsta medie mai ridicată (Figura 49).

Din punct de vedere al statusului imunologic, estimat prin numărul limfocitelor CD4, majoritatea pacienților prezintă valori de peste 499 celule/mm3 (Figura 52). Valorile relativ mari ale numărului de limfocite CD4 este explicat prin faptul că pacienții din acest studiu sunt pacienți care se află sub terapie antiretrovirală. Date similare cu creșteri ale numărului de limfocite CD4 până la valori medii situate în jurul a 500 celule/mm3 sunt raportate în literatura de specialitate[22]. Din punct de vedere al stadiului clinic al bolii, majoritatea pacienților au fost incluși în categoria C (Figura 53).

Incidența neoplaziilor la populația infectată HIV

Incidența cumulativă a cancerelor pe toată perioada studiului a fost de 3,7% (Figura 67).

În cadrul studiului efectuat, incidența tuturor formelor de neoplazii înregistrate la populația infectată HIV a fost de 544,465 (IC 95% 337,032 – 832,272) cazuri noi/100.000 pacienți-an. În populația generală, incidența tuturor formelor de cancer a fost de 338,85 (IC 95% 333,99 – 343,76). Comparând ratele brute de incidență a neoplaziilor se observă faptul că în cazul persoanelor infectate HIV aceasta este mai ridicată. Deoarece structura pe vârste este diferită, am utilizat metoda de ajustare a incidenței prin standardizarea directă. Populația de referință luată în calcul a fost cea a județului Constanța. Incidența ajustată a neoplaziilor la populația infectată HIV a fost de 1.442,6 cazuri/100.000 pacienți-an (IC 95% 653,57 – 2.537,37). Astfel, riscul apariției neoplaziilor în cazul persoanelor infectate HIV, chiar sub terapie HAART, este de 4,26 ori mai mare decât în populația generală. În ultimii ani numeroase studii de specialitate au identificat această creștere a riscului. Într-un studiu condus de Raffetti[23] ce a urmărit în perioada 1986 – 2012 o cohortă de peste 16.000 de pacienți infectați HIV a identificat o incidență standardizată de 3,53 (IC 95% 2,5 – 4,8) după introducerea terapiilor antiretrovirale înalt active. Chen [24] în urma unui studiu de tip caz-control realizat pe populația din Taiwan și publicat la începutul anului 2015 a estimat riscul de dezvoltare a unei neoplazii OR=3,89 (IC 95% 2,92 – 5,19). Un studiu ce a comparat incidențele neoplaziilor definitorii SIDA și a celor nedefinitorii între două populații de pacienți infectați HIV, una din Brazilia și cealaltă din SUA [25] a calculat o incidență standardizată, pentru populația din Brazilia, de 24,6 (IC 95% 18,7 – 31,9) pentru cancerele definitorii SIDA și de 1,4 (IC 95% 1,1 – 1,9) pentru cancerele nedefinitorii SIDA.

Se observă faptul că numeroase studii efectuate în diferite locații identifică un risc suplimentar crescut de apariție a neoplaziilor la pacienții infectați HIV.

În ceea ce privește neoplaziile din categoria celor nedefinitorii SIDA, în cadrul studiului efectuat au fost identificate nouă cazuri. Dintre acestea cele mai multe (45%) au fost reprezentate de cancere bronhopulmonare. Printre celelalte se numără cancere hepatocelulare, colorectale și o tumoră vasculară. Rata brută de incidență pentru acestea a fost de 233,342 (IC 95% 106,7 – 442,96). După ajustarea în funcție de vârstă, rata ajustată a incidenței neoplaziilor nedefinitorii SIDA a fost de 802,3 (IC 95% 238,44 – 1.735,57). Rata standardizată a incidenței calculată prin raportarea la incidența tuturor formelor de cancer în populația generală este de 2,73, identificând astfel un risc de aproape trei ori mai mare de dezvoltare a unei neoplazii nedefinitorii SIDA la populația infectată HIV. Rezultatul în acest caz este nesemnificativ statistic (intervalul de încredere cuprinde valorile calculate pentru populația generală). O posibilă cauză pentru obținerea rezultatului nesemnificativ statistic poate fi reprezentată de lotul relativ mic de cazuri și de perioada prea scurtă a studiului. În literatură există studii ce identifică în mod clar creșterea riscului de dezvoltare a acestor neoplazii la pacienții infectați HIV[26-28]

Prin evaluarea indicatorilor demografici, a numărului de celule CD4 și a statusului clinic, am creat un model de risc al apariției neoplaziilor la pacienții infectați HIV în funcție de vârstă și de numărul celulelor CD4. Conform calculelor efectuate acestea sunt singurele care se asociază semnificativ statistic cu riscul apariției neoplaziilor. Figura 82 și Figura 83 oferă posibilitatea de estimare a riscului de neoplazie la o persoană infectată HIV în funcție de vârstă sau numărul celulelor CD4.

De asemenea, prin utilizarea metodelor de regresie logistică am realizat un model matematic ce identifică riscul de apariție a neoplaziilor în funcție de stadiul imunologic și stadiul clinic al pacientului. Se pare că în cazul stadializării clinice aceasta nu se corelează cu riscul de apariție a neoplaziilor.

În cadrul studiului de față, neoplaziile nedefinitorii SIDA au reprezentat aproximativ 43% din totalul neoplaziilor. În literatură sunt raportate valori asemănătoare[29]. Pe măsură ce pacienții înaintează în vârstă ca urmare a faptului că beneficiază de tratamente tot mai potente și mai bine administrate[30; 31], probabilitatea ca incidența neoplaziilor, în special a celor nedefinitorii SIDA să crească este foarte mare, fapt dovedit deja în literatură[27; 32-37].

Managementul pacienților infectați HIV cu neoplazii

Contextul legislativ actual

Conform legislației în vigoare, respectiv Hotărârea de guvern nr. 206/2015 privind aprobarea programelor naționale de sănătate pentru anii 2015 și 2016[38] și a Ordinului nr. 386/2015 privind aprobarea normelor tehnice de realizare a programelor naționale de sănătate publică pentru anii 2015 și 2016[39] pacienții infectați HIV sunt incluși în Programul național de prevenire, supraveghere și control al infecției HIV/SIDA.

Acest program cuprinde două direcții majore, respectiv activități în domeniul prevenirii și supravegherii infecției HIV/SIDA și activități în domeniul tratamentului și monitorizării răspunsului terapeutic la bolnavii cu infecție HIV/SIDA.

Beneficiarii programului sunt reprezentați de persoane cu domiciliul în România și au calitatea de asigurați sau nu realizează venituri din muncă, pensie sau alte surse. Pentru a fi incluși în programul de prevenție, cu scopul de a efectua testele de screening HIV/SIDA, persoanele trebuie să îndeplinească unul dintre criteriile de mai jos:

în domeniul prevenirii și supravegherii infecției HIV/SIDA:

pentru efectuarea testelor de screening HIV/SIDA:

femeia gravidă;

persoane din grupele la risc:

persoane cu TB;

persoane cu ITS;

donatori de sânge;

personal medico-sanitar;

hemodializați;

transfuzați;

nou-născuți din mame seropozitive HIV;

deținuți;

utilizatori de droguri IV;

homosexuali;

persoane care practică sex comercial;

contacți cu persoane infectate HIV;persoane cu parteneri sexuali multipli;

victime ale violului sau abuzurilor sexuale;

șoferi de transport internațional;

marinari de cursă lungă;

persoane cu sejur  6 luni în străinătate;

persoane care au lucrat  6 luni în străinătate;

persoane care urmează să se căsătorească;

pentru efectuarea profilaxiei postexpunere:

gravide HIV-pozitive și nou-născuți până la vârsta de 6 săptămâni;

persoane expuse accidental la sânge și alte secreții provenind de la persoane infectate sau cu status HIV neprecizat și cu comportament la risc.

În ceea ce privește tratamentul antiretroviral ambulatori se realizează prin farmaciile cu circuit închis aparținând unităților sanitare prin care se derulează programul HIV/SIDA.

Propuneri de îmbunătățire a managementului pacienților infectați HIV

Pe baza rezultatelor obținute în urma evaluării incidenței neoplaziilor la populația infectată HIV și pe baza datelor noi din literatura de specialitate existentă, riscul acestor pacienți de a dezvolta afecțiuni neoplazice este semnificativ mai mare comparativ cu populația generală. În același timp se observă tendința ca numărul neoplaziilor nedefinitorii SIDA să crească simțitor, tranziția epidemiologică de la preponderența neoplazii preponderent definitorii SIDA către preponderența neoplaziilor nedefinitorii SIDA impune o schimbare de atitudine, cu scop preventiv, în fața acestor afecțiuni.

Astfel, includerea în lista criteriilor ce trebuie îndeplinite de o persoană pentru a fi inclusă în programul de prevenție HIV/SIDA, respectiv pentru a beneficia de teste screening prin acest program reprezintă o măsură ce poate duce la identificarea unui număr semnificativ de persoane infectate HIV.

Un beneficiu posibil ca urmare a acestei identificări este reprezentat în special de posibilitatea inițierii tratamentului antiretroviral, tratament ce îmbunătățește semnificativ supraviețuirea[34; 40-42].

Bibliografie

1 Ferlay, J., Steliarova-Foucher, E., Lortet-Tieulent, J., Rosso, S., Coebergh, J.W., Comber, H., Forman, D. & Bray, F. (2013). Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer, 49(6), 1374-1403. doi: 10.1016/j.ejca.2012.12.027

2 International Agency for Research on Cancer. (2012). Estimated incidence, mortality & prevalence. Cancer Factsheets. Retrieved July 2015, 2015, from http://eco.iarc.fr/EUCAN/Cancer.aspx?Cancer=0

3 Ministrerul Sănătății. (2007). Programul Național Privind Evaluarea Stării de Sănătate a Populației în Asistența Medicală Primară. 2014, from http://www.ms.ro/documente/13_51_334_h.htm

4 Stiller, C.A., Trama, A., Brewster, D.H., Verne, J., Bouchardy, C., Navarro, C., Chirlaque, M.D., Marcos-Gragera, R., Visser, O., Serraino, D., Weiderpass, E., Dei Tos, A.P. & Ascoli, V. (2014). Descriptive epidemiology of Kaposi sarcoma in Europe. Report from the RARECARE project. Cancer Epidemiol, 38(6), 670-678. doi: 10.1016/j.canep.2014.09.009

5 Hymes, K., Greene, J., Marcus, A., William, D., Cheung, T., Prose, N., Ballard, H. & Laubenstein, L. KAPOSI'S SARCOMA IN HOMOSEXUAL MEN—A REPORT OF EIGHT CASES. The Lancet, 318(8247), 598-600. doi: 10.1016/S0140-6736(81)92740-9

6 Centers for Disease, C. (1981). Follow-up on Kaposi's sarcoma and Pneumocystis pneumonia. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 30(33), 409-410.

7 Revision of the CDC surveillance case definition for acquired immunodeficiency syndrome. Council of State and Territorial Epidemiologists; AIDS Program, Center for Infectious Diseases. (1987). MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 36 Suppl 1, 1s-15s.

8 1993 revised classification system for HIV infection and expanded surveillance case definition for AIDS among adolescents and adults. (1992). MMWR Recomm Rep, 41(Rr-17), 1-19.

9 Schneider, E., Whitmore, S., Glynn, K.M., Dominguez, K., Mitsch, A. & McKenna, M.T. (2008). Revised surveillance case definitions for HIV infection among adults, adolescents, and children aged <18 months and for HIV infection and AIDS among children aged 18 months to <13 years–United States, 2008. MMWR Recomm Rep, 57(Rr-10), 1-12.

10 Serraino, D., Pezzotti, P., Dorrucci, M., Alliegro, M.B., Sinicco, A. & Rezza, G. (1997). Cancer incidence in a cohort of human immunodeficiency virus seroconverters. HIV Italian Seroconversion Study Group. Cancer, 79(5), 1004-1008.

11 Marconi, V.C., Grandits, G.A., Weintrob, A.C., Chun, H., Landrum, M.L., Ganesan, A., Okulicz, J.F., Crum-Cianflone, N., O'Connell, R.J., Lifson, A., Wortmann, G.W., Agan, B.K. & Infectious Disease Clinical Research Program, H.I.V.W.G. (2010). Outcomes of highly active antiretroviral therapy in the context of universal access to healthcare: the U.S. Military HIV Natural History Study. AIDS Res Ther, 7, 14. doi: 10.1186/1742-6405-7-14

12 Miailhes, P., Trabaud, M.A., Pradat, P., Lebouche, B., Chevallier, M., Chevallier, P., Zoulim, F. & Trepo, C. (2007). Impact of highly active antiretroviral therapy (HAART) on the natural history of hepatitis B virus (HBV) and HIV coinfection: relationship between prolonged efficacy of HAART and HBV surface and early antigen seroconversion. Clin Infect Dis, 45(5), 624-632. doi: 10.1086/520752

13 Rodriguez-Diaz, C.E., Clatts, M.C., Jovet-Toledo, G.G., Vargas-Molina, R.L., Goldsamt, L.A. & Garcia, H. (2012). More than foreskin: circumcision status, history of HIV/STI, and sexual risk in a clinic-based sample of men in Puerto Rico. J Sex Med, 9(11), 2933-2937. doi: 10.1111/j.1743-6109.2012.02871.x

14 Ives, N.J., Gazzard, B.G. & Easterbrook, P.J. (2001). The Changing Pattern of AIDS-defining Illnesses with the Introduction of Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART)in a London Clinic. Journal of Infection, 42(2), 134-139. doi: 10.1053/jinf.2001.0810

15 Stanojevic, M., Alexiev, I., Beshkov, D., Gokengin, D., Mezei, M., Minarovits, J., Otelea, D., Paraschiv, S., Poljak, M., Zidovec-Lepej, S. & Paraskevis, D. (2012). HIV1 molecular epidemiology in the Balkans: a melting pot for high genetic diversity. AIDS Rev, 14(1), 28-36.

16 Paraschiv, S., Otelea, D., Dinu, M., Maxim, D. & Tinischi, M. (2007). Polymorphisms and resistance mutations in the protease and reverse transcriptase genes of HIV-1 F subtype Romanian strains. Int J Infect Dis, 11(2), 123-128. doi: 10.1016/j.ijid.2005.11.006

17 Paraschiv, S., Foley, B. & Otelea, D. (2011). Diversity of HIV-1 subtype C strains isolated in Romania. Infect Genet Evol, 11(2), 270-275. doi: 10.1016/j.meegid.2010.07.002

18 Manolescu, L., Temereanca, A., Diaconu, C.C. & Ruta, S. (2011). Correlation between resistance profile and immunosuppression in heavily treated HIV-1 infected Romanian patients. Romanian biotechnological letters, 16(4), 6439-6449.

19 Bandea, C.I., Ramos, A., Pieniazek, D., Pascu, R., Tanuri, A., Schochetman, G. & Rayfield, M.A. (1995). Epidemiologic and evolutionary relationships between Romanian and Brazilian HIV-subtype F strains. Emerg Infect Dis, 1(3), 91-93. doi: 10.3201/eid0103.950305

20 Mehta, S.R., Wertheim, J.O., Delport, W., Ene, L., Tardei, G., Duiculescu, D., Pond, S.L. & Smith, D.M. (2011). Using phylogeography to characterize the origins of the HIV-1 subtype F epidemic in Romania. Infect Genet Evol, 11(5), 975-979. doi: 10.1016/j.meegid.2011.03.009

21 Bello, G., Afonso, J.M. & Morgado, M.G. (2012). Phylodynamics of HIV-1 subtype F1 in Angola, Brazil and Romania. Infect Genet Evol, 12(5), 1079-1086. doi: 10.1016/j.meegid.2012.03.014

22 García, F., de Lazzari, E., Plana, M., Castro, P., Mestre, G., Nomdedeu, M., Fumero, E., Martínez, E., Mallolas, J., Blanco, J.L., Miró, J.M., Pumarola, T., Gallart, T. & Gatell, J.M. (2004). Long-Term CD4+ T-Cell Response to Highly Active Antiretroviral Therapy According to Baseline CD4+ T-Cell Count. JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 36(2), 702-713.

23 Raffetti, E., Albini, L., Gotti, D., Segala, D., Maggiolo, F., di Filippo, E., Saracino, A., Ladisa, N., Lapadula, G., Fornabaio, C., Castelnuovo, F., Casari, S., Fabbiani, M., Pierotti, P., Donato, F., Quiros-Roldan, E. & Cohort, M. (2015). Cancer incidence and mortality for all causes in HIV-infected patients over a quarter century: a multicentre cohort study. BMC Public Health, 15(1), 1565. doi: 10.1186/s12889-015-1565-0

24 Chen, C.H., Chung, C.Y., Wang, L.H., Lin, C., Lin, H.L. & Lin, H.C. (2015). Risk of cancer among HIV-infected patients from a population-based nested case-control study: implications for cancer prevention. BMC Cancer, 15, 133. doi: 10.1186/s12885-015-1099-y

25 Castilho, J.L., Luz, P.M., Shepherd, B.E., Turner, M., Ribeiro, S.R., Bebawy, S.S., Netto, J.S., McGowan, C.C., Veloso, V.G., Engels, E.A., Sterling, T.R. & Grinsztejn, B. (2015). HIV and cancer: a comparative retrospective study of Brazilian and U.S. clinical cohorts. Infectious Agents and Cancer, 10, 4. doi: 10.1186/1750-9378-10-4

26 Brugnaro, P., Morelli, E., Cattelan, F., Petrucci, A., Panese, S., Eseme, F., Cavinato, F., Barelli, A. & Raise, E. (2015). Non-AIDS definings malignancies among human immunodeficiency virus-positive subjects: Epidemiology and outcome after two decades of HAART era. World J Virol, 4(3), 209-218. doi: 10.5501/wjv.v4.i3.209

27 Cobucci, R.N., Lima, P.H., de Souza, P.C., Costa, V.V., Cornetta Mda, C., Fernandes, J.V. & Goncalves, A.K. (2015). Assessing the impact of HAART on the incidence of defining and non-defining AIDS cancers among patients with HIV/AIDS: a systematic review. J Infect Public Health, 8(1), 1-10. doi: 10.1016/j.jiph.2014.08.003

28 Nguyen, M.L., Farrell, K.J. & Gunthel, C.J. (2010). Non-AIDS-Defining Malignancies in Patients with HIV in the HAART Era. Curr Infect Dis Rep, 12(1), 46-55. doi: 10.1007/s11908-009-0075-6

29 Barnes, E., Saxon, C. & Ahmad, S. (2014). Cancer prevalence in a metropolitan HIV clinic. J Int AIDS Soc, 17(4 Suppl 3), 19651. doi: 10.7448/ias.17.4.19651

30 Egger, M. & Johnson, L.F. Estimating trends in life expectancy in HIV-positive individuals. The Lancet Global Health, 3(3), e122-e123. doi: 10.1016/S2214-109X(14)70383-3

31 Siddiqi, A.E., Hall, H.I., Hu, X. & Song, R. (2016). Population-Based Estimates of Life Expectancy After HIV Diagnosis. United States 2008 – 2011. J Acquir Immune Defic Syndr. doi: 10.1097/qai.0000000000000960

32 Schwarcz, S.K., Vu, A., Hsu, L.C. & Hessol, N.A. (2014). Changes in causes of death among persons with AIDS: San Francisco, California, 1996-2011. AIDS Patient Care STDS, 28(10), 517-523. doi: 10.1089/apc.2014.0079

33 Smith, C.J., Ryom, L., Weber, R., Morlat, P., Pradier, C., Reiss, P., Kowalska, J.D., de Wit, S., Law, M., el Sadr, W., Kirk, O., Friis-Moller, N., Monforte, A., Phillips, A.N., Sabin, C.A. & Lundgren, J.D. (2014). Trends in underlying causes of death in people with HIV from 1999 to 2011 (D:A:D): a multicohort collaboration. Lancet, 384(9939), 241-248. doi: 10.1016/s0140-6736(14)60604-8

34 Gbabe, O.F., Okwundu, C.I., Dedicoat, M. & Freeman, E.E. (2014). Treatment of severe or progressive Kaposi's sarcoma in HIV-infected adults. Cochrane Database Syst Rev, 9, Cd003256. doi: 10.1002/14651858.CD003256.pub2

35 Kan, M., Wong, P.H., Press, N. & Wiseman, S.M. (2014). Colorectal and anal cancer in HIV/AIDS patients: a comprehensive review. Expert Rev Anticancer Ther, 14(4), 395-405. doi: 10.1586/14737140.2013.877843

36 Rubinstein, P.G., Aboulafia, D.M. & Zloza, A. (2014). Malignancies in HIV/AIDS: from epidemiology to therapeutic challenges. AIDS, 28(4), 453-465. doi: 10.1097/qad.0000000000000071

37 Hou, W., Fu, J., Ge, Y., Du, J. & Hua, S. (2013). Incidence and risk of lung cancer in HIV-infected patients. J Cancer Res Clin Oncol, 139(11), 1781-1794. doi: 10.1007/s00432-013-1477-2

38 Guvernul României. (2015). HOTARARE Nr.206 privind aprobarea programelor nationale de sanatate pentru anii 2015 si 2016. Monitorul Oficial nr. 208 din 30 martie 2005: Retrieved from http://insp.gov.ro/sites/cnepss/wp-content/uploads/2014/11/HOTARARE-GUVERN-206-PN.pdf.

39 Ministerul Sănătății. (2015). Ordin nr. 386/31.03.2015 aprobarea Normelor tehnice de realizare a programelor naționale de sănătate publică pentru anii 2015 și 2016. Ministerul Sănătății Retrieved from http://www.ms.ro/?pag=19&id=14877.

40 Ntekim, A., Campbell, O. & Rothenbacher, D. (2015). Optimal management of cervical cancer in HIV-positive patients: a systematic review. Cancer Med, 4(9), 1381-1393. doi: 10.1002/cam4.485

41 Duncan, K.C., Chan, K.J., Chiu, C.G., Montaner, J.S., Coldman, A.J., Cescon, A., Au-Yeung, C.G., Wiseman, S.M., Hogg, R.S. & Press, N.M. (2015). HAART slows progression to anal cancer in HIV-infected MSM. AIDS, 29(3), 305-311. doi: 10.1097/qad.0000000000000537

42 Bearz, A., Vaccher, E., Martellotta, F., Spina, M., Talamini, R., Lleshi, A., Cacopardo, B., Nunnari, G., Berretta, M. & Tirelli, U. (2014). Lung cancer in HIV positive patients: the GICAT experience. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 18(4), 500-508.

Concluzii

Majoritatea cancerelor studiate prezintă un trend descrescător al incidenței în perioada 2007 – 2014, cu excepția cancerului de stomac a cărui incidență este în creștere.

Majoritatea cancerelor prezintă valori mai crescute ale incidenței în zonele rurale.

Mai mult de jumătate dintre pacienții infectați HIV din acest studiu sunt de sex masculin, cu o repartiție similară în funcție de mediul de proveniență cu cea observată în populația generală, fără a exista o asociere semnificativă statistic între mediul de proveniență și sex.

Vârsta medie este de 25,79 ani, cel mai des întâlnite fiind persoanele cu vârsta la intrarea în studiu de 19 ani. Aceștia reprezintă, în majoritatea lor pacienți infectați din cohorta 1987-1990.

Se observă că nu există diferențe semnificative statistic în ceea ce privește vârsta pacienților în funcție de sex, iar pacienții din mediul rural au vârsta medie mai mare.

Mortalitatea este de 22,65 decese/1.000 pacienți-an (IC 95% 18,07 – 27,82). Nu există diferențe semnificative statistic între mortalitatea pe sexe sau medii de proveniență.

Ratele specifice de mortalitate în funcție de categoria imunologică a pacienților diferă semnificativ, pacienții din stadiul 3 imunologic prezentând o mortalitate de 37,7/1.000 pacienți-an (IC 95% 23,34 – 57,63). În funcție de statusul clinic al pacienților, nu se observă diferențe semnificative între pacienții din stadiul B și C. În rândul pacienților din stadiul A de boală mortalitatea este semnificativ mai mică.

Nu există diferențe semnificative statistic în ceea ce privește incidența neoplaziilor în funcție de sex sau de mediul de proveniență.

Majoritatea pacienților cu neoplazii prezintă valori ale limfocitelor CD4 cuprinse în intervalul 200-499 celule/mm3, iar stadiul clinic predominant este stadiul C. De asemenea, valorile medii ale numărului de limfocite CD4 sunt semnificativ mai mici în cazul pacienților cu neoplazii, în timp ce stadiul clinic nu prezintă o asociere semnificativă statistic cu apariția neoplaziilor.

Vârsta medie a pacienților care au dezvoltat neoplazii este semnificativ statistic mai mare decât vârsta medie a pacienților din întregul lot (34,52 ani vs 25,45 ani)

Rata standardizată a incidenței neoplaziilor la populația infectată HIV indică un risc de peste patru ori mai mare comparativ cu populația generală din același areal geografic.

Rata standardizată a neoplaziilor nedefinitorii SIDA indică un risc de aproape două ori și jumătate mai mare de dezvoltare a acestora în cazul pacienților infectați HIV.

Prin prisma rezultatelor obținute și a datelor publicate în literatura de specialitate din ultima perioadă, se recomandă următoarele:

– Screeningul pacienților infectați HIV pentru principalele tipuri de cancere pentru care s-a observat o incidență crescută

– Screeningul pentru infecția HIV a tuturor pacienților nou diagnosticați cu neoplazii

Pentru realizarea acestor deziderate sunt necesare modificări legislative în cadrul Programelor Naționale de Sănătate prin adăugarea pacienților diagnosticați cu neoplazii în lista persoanelor ce beneficiază de testare gratuită HIV. De asemenea este necesară elaborarea cadrului legal pentru monitorizarea pacienților infectați HIV prin programe de screening specifice pentru principalele tipuri de neoplazii identificate.

Se impune de asemenea armonizarea legislativă privind modul de tratament al pacienților infectați HIV și care prezintă neoplazii în așa fel încât accesul atât la terapia HAART cât și la terapia specifică oncologică să fie cât mai facil.

Bibliografie