Vitamina K Cancerul DE Piele
VITAMINA K-CANCERUL DE PIELE
Cuprins
CAPITOLUL 1: CANCERUL DE PIELE – SARCOMUL KAPOSI
1.1 Clasificarea cancerului
1.2 Aspecte ale morfologiei cutanate
1.3 Cancerul de piele – noțiuni introductive
1.4 Tipuri de neoplazii cutanate
1.5 Sarcomul Kaposi
1.6 Semne, simptome, diagnostic, tratament
Semne și simptome
Manifestările cutanate:
Manifestări oculare:
Manifestări gastrointestinale:
Manifestările pulmonare:
Diagnostic
Studii de laborator:
Studii imagistice:
Tratament
CAPITOLUL 2: HISTOLOGIA SARCOMULUI KAPOSI SI MARKERII IMUNOHISTOCHIMICI
2.1. Histologia sarcomului Kaposi
2.2. Markerii imunohistochimici in sarcomul Kaposi
2.2.1 Markeri vasculari/endoteliali
2.2.2. Markeri musculari
2.2.3. Markeri epiteliali
2.3. Patogeneza Sarcomului Kaposi ( KS)
2.3.1. Dereglarea imunitară și sarcomul Kaposi
2.3.2.Factorul de creștere endotelial vascular și KS
2.3.3. Efectul litic al activării KSHV, Viremia KSHV și KS
CAPITOLUL 3: CĂI DE SEMNALIZARE IMPLICATE ÎN PATOGENEZA SARCOMULUI KAPOSI
3.1. Familia Notch
3.2. Căile de semnalizare ale receptorului Notch: mecanismele normale
3.3. Receptorul Notch ca un oncogen
3.3.1. Structura receptorului celular Notch
3.3.2. Modul de semnalizare al receptorului Notch în tumorile canceroase
3.3.3. Căile de semnalizare ale receptorului Notch în controlul angiogenezei tumorale
3.3.4. Modul de semnalizare Notch
3.4. Favorizarea angiogenezei tumorale de către Notch
BIBLIOGRAFIE
CAPITOLUL 1. DATE DESPRE VITAMINE
1.1. Generalitati
„Importanța biologică a vitaminelor, declară Guggenheim, constă în funcția lor de comfermenți care le face în stare să catalizeze procesele enzimatice ale țesuturilor vii.Viața normală nu poate fi menținută dacă organismul viu nu primește, ca factor de nutriție vitaminele pe care nu le poate sintetiza."
Organismul animal trebuie să primească obligatoriu aceste elmente indispensabile prin intermediul alimentelor.
Vitaminele se găsesc mai mult sau mai puțin numeroase si în cantitate mai mare sau mai mică în aproape toate vegetalele. Le cunoaștem la majoritatea structura exactă și proprietățile. Știind aproape toate nevoile organismului sănătos sau bolnav pentru majoritatea vitaminelor cunoscute în prezent este lesne raportându-se la tabelele întocmite pentru folosirea aceasta, de a ne adresa, în orice moment, plantelor, fructelor și legumelor celor mai bogate în anumite vitamine.
Totuși, cu excepția cazurilor patologice, care țin de intervenția medicului, ar fi zadarnică intenția de a calcula în ansamblul vegetalelor ingerate, cantitatea de vitamine administrată în funcție de nevoile teoretice.
Totul se petrece ca și cum organismul ar știi să utilizeze vitaminele pornind de la rația alimentară zilnică, treptat, pe măsura nevoilor sale, compensând un deficit momentan, stocând în alte părți vitaminele pe care nu le folosește imediat.
Aducându-i zilnic noi vitamine naturale, putem să ne ajutăm la maxim organismul să devină sau să rămână ceea ce dorim să fie.
Două noțiuni suplimentare trebuie semnalate:
1)Vitaminele sintetice nu se pot substitui vitaminelor naturale; numeroși autori au dat explicații asupra acestui subiect. Anumite afecțiuni care n-au reacționat la doze importante de vitamine sintetice au fost vindecate cu cantităti mult mai mici de vitamine naturale.
2)Alimente prea fierte, sterilizate și în genere sărăcite de vitamine care sunt total lipsite de vitamine, se comportă, după anumiți autori, ca niște "anti-vitamine", pe care un adaos vitaminic suplimentar nu ajunge totdeauna să-1 neutralizeze.
Lucrul este lesne de înțeles dacă ne reamintim că alimentele, pentru a fi complet asimilate trebuie să conțină un ansamblu echilibrat cu care le-a înzestrat natura. Un aliment lipsit de vitaminele lui nu poate fi asimilat sau, ca să fie asimilat, va trebui să "se servească" de vitaminele necesare stocate în organism.
Rezervând zilnic un loc de seamă crudităților în alimentație, scrie A. Deglos, veți avea din belșug toate vitaminele -A, B, C, D. etc. până , toate cele descoperite până acum și cele ce mai rămân încă de descoperit.
Câteva noțiuni complementare ne apar aici indispensabile.
-Avitaminozele – adică împrejurările în care suntem lipsiți total de anumite vitamine – sunt,în vremea noastră, lucruri relativ rare, cel puțin la popoarele care beneficiază de un anumit nivel de viață. Scorbutul și boala „beri-beri" numai ating decât populațiile a căror hrana se bazează exclusiv pe orez, când autohtonii comit greșeala de a înlocui orezul tradițional cu orezul decorticat, lipsit de vitamina B.
– Hipovitaminozele – deficitul de vitamine — sunt cu duiumul în civilizațiile noastre în care alimentația compusă adesea din conserve și din produse „ rafinate" este în realitate o capcană, căci prea adesea aduce alimente devitalizate, lipsite de principiile vitale indispensabile.
Hipovitaminozele există, în țările noastre, pentru cine își dă osteneala să le cerceteze, clipă de clipă, în toate familiile.Unele sunt benigne, altele cu urmări mai grave. De altfel, tulburările provocate nu sunt totdeauna raportate la adevărata lor cauză.
Adulții sunt atinși, dar în principal suferă copiii hrăniți cu lapte smântânit, cu rasoluri lipsite de vitamine. Ei plătesc, bineînțeles, un greu tribut acestor carente vitaminice.
Vitaminele sunt substanțe organice necesare creșterii și bunei funcționări a organismului, pe care organismul le fabrică în cantitate insuficientă pentru a-și acoperi nevoile (vitaminele B6, B8, D, K) sau pe care nu le poate sintetiza.
Vitaminele sunt substanțele de care organismul are nevoie deoarece: contribuie la fabricarea enzimelor necesare digestiei, absorbției și metabolismului, controlează regenerarea celulară.
Legumele, fructele, precum și multe alte produse alimentare sunt indispensabile alimentației omului contemporan. În procesul preparării și conservării se pierde, din păcate, o mare parte din valoarea nutrițională de bază și din conținutul de vitamine și minerale.
Organismul hrănit corespunzător se dezvoltă mai bine, acumulează mai mult și tratează stressul cu mai multă ușurință.
O alimentație echilibrată, ce asigură o viață sănatoasă trebuie să includă toate substanțele necesare unei bune funcționări a organismului în proporțiile și combinațiile cerute de către indivizi: proteine, grăsimi, hidrați de carbon, fibre și apă, căci citandu-l pe Socrate: “mâncăm ca să trăim și nu trăim ca să mâncăm”.
valoarea nutrițională de bază și din conținutul de vitamine și minerale.
Vitaminele trebuie deci aduse prin alimentație sau, în lipsă, prin medicamente. Toate sunt conținute în laptele matern, dar nu întotdeauna în cantități suficiente (vitamina K, în special, trebuie să facă obiectul unei suplimentări medicamentoase sistemice la naștere).
Vitaminele trebuie aduse prin alimentație sau, în lipsă, prin medicamente. Toate sunt conținute în laptele matern, dar nu întotdeauna în cantități suficiente (vitamina K, în special, trebuie să facă obiectul unei suplimentări medicamentoase sistemice la naștere).
Dacă avem un regim echilibrat, atunci acesta furnizează toate vitaminele și elementele nutritive de care avem nevoie, dar există carențe care trebuie compensate prin administrarea de vitamine și substanțe minerale sintetizate în laborator.
VITAMINA D- CALCIFEROL
In secolul al 17-lea deficitul de vitamina D era atât de frecvent la copiii din Marea Britanie, încât afecțiunea era cunoscută ca „ boala copiilor englezi".
La mijlocul secolului al 18-lea, uleiul de ficat de cod a devenit foarte obișnuit pentru tratamentul acestei boli.
Elmer McCollum și colaboratorii au descoperit în 1925 că substanța antirahitică din ficatul de cod este vitamina D.
Vitamina D (calciferolii), numită și vitamina antirahitică, este o vitamină liposolubilă.
Vitamina D se prezintă sub formă de cristale incolore sau pulbere cristalină albă, fară miros și fară gust. La aer și la lumină se descompune.
Solubilă în cloroform, eter, uleiuri grase, practic insolubil în apă.
Se conservă în recipiente bine închise, ferite de lumină, la rece,
În grupul vitaminei D sunt incluse 6 vitamine, de 2 7. Cei mai importanți compuși din grupul calciferolilor sunt:
ergocalciferol (D2)
colecalciferol (D3)
calcifediol – metabolit activ
calcitriol – metabolit activ
alfacalcidol
un analog sintetic al vitaminei D, dihidrotahisterol.(vezi anexa 2, fig.2)
SURSE DE VITAMINA D
Colecalciferolul (vitamina D3) are origine endogenă și exogenă.
El este sintetizat la nivelul pielii plecând de la 7 dehidro-colesterol (provitamina D3) care este convertit în vitamină D3 sub influența razelor U.V.
Ergosterolul, provitamina D2, preluat din alimente este transformat în ergocalciferol și apoi în colecalciferol.
Vitamina D se găsește în:
ficat, pește gras, unt, lapte, brânză, gălbenuș de ou, dar și expunerea la soare minim 15 min., câteva zile pe săptămână.(vezi anexa 2, fig.3)
Deoarece vitamina D este relativ stabilă în alimente, multe țări au recurs la fortifierea formulelor și produselor de lapte cu vitamina D pentru a preveni rahitismul.
Expunerea la lumină a laptelui fortifiat cu vitamina D poate duce la pierderea de cantități semnificative din această natură.
Vitamina D este absorbită în partea superioară a intestinului subțire, odată cu grăsimile din alimente și trasportată la ficat. La nivel cutanat, radiațiile ultraviolete transformă un derivat de colesterol în colecalciferol, care trece în circulație și care este transportat și el către ficat.
La nivel hepatic, vitamina D este transformată în calcidiol, o formă inactivă care circulă în sânge. Rinichii preiau calcidiolul și îl transformă într-o formă activă de vitamina D – calcitriol.
Persoanele cu insuficientă renală cronică au nivele foarte mici de calcitriol și trebuie să primească un supliment de vitamina D de rutină.
ABSORBȚIA. Vitamina D administrată oral se absoarbe rapid din intestinul subțire, necesitând prezența bilei. Față de vitamina D2, vitamina D3 se absoarbe complet și mai rapid.
Absorbția scade în:
-afecțiuni biliare și hepatice
-sindrom de malabsorbtie
Vitamina se absoarbe bine și după administrarea intramusculară.
DISTRIBUȚIA. După absorbție ea este transportată la ficat. In sânge ea circulă legată de o proteină specifică. Ea poate fi stocată în țesutul adipos și ficat timp îndelungat.
METABOLIZAREA. Are loc la nivelul ficatului și rinichilor, unde se formează o serie de metaboliti activi.
ELIMINAREA. Vitamina D se elimină prin fecale prin intermediul bilei și o mică cantitate este excretată în urină.
ROLURILE VITAMINEI D
Vitamina D este implicată în homeostazia calciului și fosfaților prin influențarea:
absorbției
mobilizării din oase
eliminării renale a acestora
Cea mai cunoscută funcție a vitaminei D este aceea de a regla nivelele serice de calciu și fosfor.
Vitamina D crește absorbția acestor minerale de la nivelul tractului gastrointestinal. In combinație cu parathormonul, vitamina D favorizează reabsorbția calciului la nivel renal și mobilizarea lui din oase.
Vitamina D controlează nivelul seric, dar și pe cel intracelular, al calciului, dacă aportul alimentar nu este optim.
Calcitriolul influențează creșterea celulelor normale și a anumitor celule canceroase. Aportul adecvat de vitamina D s-a apreciat că ar reduce riscul de cancer la sân, colon sau prostată.
Implicarea calciului în contracția musculară, inclusiv a miocardului, deficitul de vitamină D putând fi incriminat prin hipocalcemie, în anumite tulburări de contractilitate miocardică.
Nivelul seric scăzut de calciu și fosfat aduce la eliberarea hormonului paratiroidian din glandele paratiroidiene, hormon ce crește activitatea enzimatică la nivel renal și favorizează conversia vitaminei D în formele sale active, respectiv în calcitriol.
La nivel intestinal
Vitamina D (calcitriolul) stimulează absorbția calciului și fosfatului, favorizânmină prin fecale prin intermediul bilei și o mică cantitate este excretată în urină.
ROLURILE VITAMINEI D
Vitamina D este implicată în homeostazia calciului și fosfaților prin influențarea:
absorbției
mobilizării din oase
eliminării renale a acestora
Cea mai cunoscută funcție a vitaminei D este aceea de a regla nivelele serice de calciu și fosfor.
Vitamina D crește absorbția acestor minerale de la nivelul tractului gastrointestinal. In combinație cu parathormonul, vitamina D favorizează reabsorbția calciului la nivel renal și mobilizarea lui din oase.
Vitamina D controlează nivelul seric, dar și pe cel intracelular, al calciului, dacă aportul alimentar nu este optim.
Calcitriolul influențează creșterea celulelor normale și a anumitor celule canceroase. Aportul adecvat de vitamina D s-a apreciat că ar reduce riscul de cancer la sân, colon sau prostată.
Implicarea calciului în contracția musculară, inclusiv a miocardului, deficitul de vitamină D putând fi incriminat prin hipocalcemie, în anumite tulburări de contractilitate miocardică.
Nivelul seric scăzut de calciu și fosfat aduce la eliberarea hormonului paratiroidian din glandele paratiroidiene, hormon ce crește activitatea enzimatică la nivel renal și favorizează conversia vitaminei D în formele sale active, respectiv în calcitriol.
La nivel intestinal
Vitamina D (calcitriolul) stimulează absorbția calciului și fosfatului, favorizând sinteza unor proteine.
La nivel renal
Vitamina D activă (calcifediolul) crește retenția din urină a calciului și fosfatului prin creșterea reabsorbției acestora la nivelul tubilor renali proximali.
La nivel osos
Calcifediolul și calcitriolul participă la mineralizarea normală a oaselor. Când valorile calcemiei scad, la nivelul osos are loc o stimulare a reabsorbției osoase.
Când există un deficit de calciu în oase, sub acțiunea vitaminei D crește calcemia și are loc depunerea calciului în oase.
La nivelul paratiroidelor
La nivelul paratiroidelor, calcitriolul inhibă sinteza parathormonului într-un mod indirect crește calcemia și inhibă expresia unei gene responsabilă de sinteza sa.
Calcitriolul intervine în diferențierea și maturarea mononuclearelor, keratinocitelor și producerea de limfokine, el putând de asemenea inhiba anumite proliferări celulare.
Dihidrotahisterolul mobilizează calciul din oase și crește calcemia, având acțiune rapidă și de scurtă durată față de calciferol.
.HIPOVITAMINOZA D
Hipovitaminoza D poate să apară: -prin lipsa: sau insuficiența expunerii la soare;
-prin aportul insuficient de alimente;
-la persoanele cu malabsorbție;
-la cei cu afecțiuni hepatice și biliare ce pot afecta absorbția vitaminei;
-la persoanele cu acidoză hipocloremică și insuficiență renală cronică, datorită inhibării calcitriolului;
-la femei însărcinate și-n perioada de alăptare;
-la prematuri și-n perioadele de creștere;
-la cei cu toleranță (rezistență) la vitamina D, datorată probabil unei deficiențe genetice;
-la persoanele ce folosesc timp îndelungat medicația anticonvulsivantă (fenobarbital, fenitoină), care prin efectul inductor enzimatic afectează metabolismul vitaminei;
-la cei ce folosesc doze mari de glucocorticoizi;
Rahitismul se exprimă clinic prin deformări ale sistemului osos,începând de la nivelul craniului – bose frontale, craniotabes – și continuând cu șanțul submamar Harrison, mătăniile costale, deformări ale cartilajelor de creștere, tibie incurbată, acestea corectându-se dacă se administrează în timp util un supliment de vitamina D.
Aceste semne sunt întâlnite și la pacienții cu sindrom de malabsorbție a lipidelor.
La adulți, deficitul de vitamina D este responsabil de osteomalacie sau „oase moi", crescând riscul de fracturi de șold sau cu altă localizare.
Deficitul de vitamina D contribuie de asemenea la osteoporoză.
Vitamina D este folosită în prevenirea și tratamentul stărilor carențiale (hipovitaminozei) D.Ea se indică în:
rahitism
osteomalacie
osteoporoză
hipocalcemie
hipoparatiroidie
tuberculoză cutanată
Suplimentul de vitamină D la vârstnici reduce riscul de fracturi osteoporotice.
Nou-născuții prezintă depozite de vitamină D care durează aproximativ 6 luni.
Laptele de mamă conține relativ puțină vitamină D liposolubilă, dar este bogat într-un derivat hidrosolubil (sulfat de vitamina D) ceea ce asigură un aport suficient de vitamină D pentru sugarii alimentați la sân.
Se recomandă pentru țările cu climat temperat, o expunere bună la lumina solară și un aport suplimentar de vitamina D sub controlul medicului pediatru.
Adulții și mai ales vârstnicii prezintă risc de deficit de vitamina D din mai multa motive: tegumentul, ficatul și rinichii își pierd capacitatea de a sintetiza și activa vitamina D odată cu înaintarea în vârstă, iar adulții consumă puțin lapte sau deloc.
Persoanele în vârstă se aventurează tot mai rar în afara casei, și dacă o fac nu se expun prea mult la soare sau se protejează cu creme cu ecran solar, ceea ce contribuie la scăderea sintezei cutanate de vitamina D.
Cremele cu ecran solar cu factor de protecție 8 sau mai mare, împiedică sinteza vitaminei D. Expunerea la soare nu determină intoxicații cu vitamina D, iar pentru mulți dintre noi expunerea feței, mâinilor și a brațelor în zilele de vară, timp de 15 min., 5-6 zile/săptămînă furnizează suficientă vitamină D.
Persoanele cu pielea închisă la culoare au nevoie de o perioadă de expunere la soare mai lungă, deoarece melanina (un pigment cutanat) funcționează ca un ecran de protecție solară.
Recomandările dietetice susțin că nu este necesar un supliment de vitamina D la adulți, dacă se respectă regulile de expunere la soare.
Totuși pentru persoanele care nu se aventurează în afara casei sau care locuiesc într-un climat nordic ori predominant înnorat, este nevoie de o atenție suplimentară privind sursele naturale de vitamina D, eventual de un supliment medicamentos.
Plantele sunt sărace în vitamina D, astfel că un regim strict vegetarian impune acoperirea necesarului prin expunere prelungită la soare, alimente fortificate ori suplimentate de vitamina D.
Se folosesc:
calcidolul, calcifediolul, calcitriolul la renali în osteodistrofie renală;
ergocalciferolul, colecalciferolul, dihidrotahisterolul la renali și cei cu hipoparatiroidism.
Calcipotriolul un analog al calcitrioluluise folosește local în forme ușoare și medii de psoriasis.
Administrarea în cantități mari a vitaminei D poate duce la fenomene de hipervitaminoză, cu hipercalcemie și hipercalciurie, însoțite de calcefieri ale țesuturilor moi de la nivelul inimii, rinichilor, vaselor de sânge, plămânilor, ochilor.
Manifestările ce apar sunt:
digestive: greață, vomă, anorexie, diaree și constipație;
renale:poliurie, proteinurie, calculi renali;
cardio-vasculare: hipertensiune arterială, calcifierea arterelor aritmii;
oase, mușchi: dureri musculare, întârzieri de creștere la copil, osteoporoză;
nervoase : astenie, cefalee;
la fat: stenoză aortică, cu suprimarea activității paratiroidiene.
Tratamentul acestei hipervitaminoze constă în oprirea vitaminei D, diminuarea calciului, aport de lichide, eventual glococorticoizi.
TOXICITATE
Efectele toxice ale vitaminei D apar când se administreză excesiv suplimente medicamentoase.
Exemplu: administrarea a mai mult de 2 picături de vigantol/zi la sugar, combinarea vigantolului cu preparate de tip polivitamine, care conțin ele însele o cantitate suficientă de vitamina D sau administrarea concomitentă de vigantoli și vitamina D injectabil i.m. cu atât mai periculoase cu cât sunt administrate pe o perioadă mai mare de timp.
Excesul de vitamina D crește nivelul seric al calciului, urmat de precipitarea calciului în țesuturile moi și formarea de calcuri renali unde calciul se concentreză într-un efort al organismului de a-1 excretă.
1.1 Clasificarea cancerului
În funcție de capacitatea celulelor de a se detașa, de a migra și de a dezvolta tumori secundare în alte regiuni ale organismului, cancerele se clasifică în două mari categorii: tumorile benigne și tumorile maligne (Bunz, F., 2008). Procesul, denumit metastază, este multistadial: inițial, celula canceroasă se desprinde din masa tumorală primară, migrează în spațiul intercelular până vine în contact cu peretele vascular sau limfatic, stadiu în care cancerul este invaziv local, iar ulterior pătrunde în circulația generală și migrează în diferite regiuni ale organismului, inițiind formarea de noi tumori. Se consideră că fiecare pas în procesul de dezvoltare a caracterului invaziv și metastazare este controlat de un grup separat de gene. Desprinderea celulei canceroase de restul masei tumorale necesită ruperea legăturilor chimice care, în condiții normale, mențin celulele în interconexiune. Cele mai importante în acest sens sunt caderinele, proteine ale suprafeței celulare care facilitează adeziunea intercelulară. În celulele canceroase, distrugerea legăturilor intercelulare poate surveni în condițiile în care este produsă o proteină defectuoasă prin codificarea unei gene mutante a caderinei. De asemenea, un pas crucial în procesul de metastazare îl constituie dobândirea motilității celulare. În acest sens, studiile au arătat expresia crescută a genei Rho în cancerele metastatice agresive, fiind cunoscută implicarea acestei gene în reglarea motilității celulare la protozoare și macrofage.
Diferența dintre benign și malign este determinată de capacitatea invazivă și de metastazare. Asftel, spre deosebire de tumorile maligne, tumorile benigne sunt bine delimitate (încapsulate), nu au caracter invaziv și nu metastazează (Panno, J., 2005). Arhitectura celulelor în tumorile benigne este asemănătoare cu cea normală, spre deosebire de morfologia celulelor tumorilor maligne care este modificată față de celulele de origine, iar structura normală a organului este distrusă.
Denumirea tumorilor maligne (cancere) folosește sufixele – carcinom, – sarcom sau – blastom, rădăcina cuvântului fiind numele organului de origine în latină sau greacă. Spre exemplu, hepatocarcinomul este o formă de cancer hepatic, liposarcomul este cancerul celulelor adipoase.
Tumorile benigne (non-cancere) sunt denumite folosind sufixul –om alături de numele organului. Spre exemplu, leiomiomul este tumora benignă a musculaturii netede a uterului. Există însă și unele cancere (melanom, semiom) care folosesc sufixul –om.
Medical, cancerul este clasificat în concordanță cu tipul celular al țesutului de origine. Din acest punct de vedere, se disting următoarele categorii:
carcinoame – tumorile maligne derivate din celulele epiteliale;
sarcoame – tumorile maligne derivate din țesutul conjunctiv sau celulele mezenchimale;
leucemia și limfomul – malignități derivate din celulele hematopoietice (”blood-forming”) din măduva osoasă și respectiv, ganglonii limfatici;
tumora blastică sau blastomul – tumoră (de obicei malignă) care amintește de țesutul imatur sau embrionar; frecventă la copii.
Din punct de vedere genetic, cancerul poate fi non-ereditar, determinat de o mutație somatică, sau ereditar, cauzat de o mutație predispozantă în linia germinală (Passarge, E., 2007).
1.2 Aspecte ale morfologiei cutanate
Pielea are o suprafață de 1.5 – și reprezintă 1/7 – 1/6 din greutatea corpului (Sterry, W. et al. 2006).
Pielea este un organ complex care protejează gazda de factorii nocivi din mediu, în același timp facilitând și interacțiunea cu mediul extern. Este mai mult decât un simplu scut impenetrabil, static, împotriva factorilor externi. Mai degrabă, pielea este un aranjament integrat, complex și dinamic de celule, țesuturi și elemente ale matricei care mediază un divers spectru de funcții: reprezintă o barieră fizică permeabilă, asigură protecția de agenții infecțioși și de radiațiile UV, intervine în procesele de termoreglare și absorbție/excreție și astfel contribuie la menținerea homeostaziei, are rol în percepția senzorială, vindecarea rănilor, regenerare și metabolismul vitaminei D și asigură aspectul fizic exterior (Chu, D.H., 2007).
Arhitectural, pielea este constant remodelată, iar în structura sa se delimitează trei straturi – epidermul, dermul și țesutul subcutanat (hipodermul) (Fig.2) (Rana Anadolu-Brasie et al. 2008).
Anexele specializate ale pielii sunt reprezentate de păr și unghii (la suprafața pielii) și glandele sebacee și sudoripare (în profunzimea pielii). Două structuri speciale – foliculii piloși și glandele mamare (derivate din epiderm) ne caracterizează ca mamifere (Fig. 2) (Sterry, W. et al. 2006).
Cele 3 compartimente ale pielii sunt interdependente, formează unități funcționale; fiecare regiune a pielii este conectată cu țesutul înconjurător pentru reglarea și modularea structurii normale și a funcțiilor la nivel molecular, celular și tisular (Chu, D.H., 2007).
1.3 Cancerul de piele – noțiuni introductive
Cancerul de piele este cea mai comună formă de cancer. Peste un milion de cazuri noi sunt estimate anual. Ratele de incidență raportate pentru toate tipurile de cancer de piele sunt în continuă creștere; din acest motiv, cancerul de piele constituie o problemă de sănătate publică de actualitate (http://www.medicinenet.com/skin cancer/article.htm).
Modificarea aspectului normal al pielii (spre exemplu, o iritație, o excrescență sau o rană care nu se vindecă), ulcerațiile, depigmentarea, modificările de formă și dimensiune a molelor existente sunt simptome asociate cancerului de piele.
Radiația solară, infecția virală (ex. infecțiile cu virusul papilloma uman – HPV), dieta, imunosupresia posttransplant, carcinogenii chimici (arsenicul, cărbunele) și mutațiile genetice induse sunt cauze posibile pentru cancerul de piele (Ahmed, A.H. et al. 2008). De asemenea, trăsăturile constitutive, genetice și pigmentare dobândite precum pielea albă, părul roșcat sau blond, pistruii, asociate cu expunerea îndelungată la radiațiile ultraviolete constituie factori de risc pentru acest tip de cancer (Sturm, R.A., 2002). Kricker el al. au observat că incidența cancerului de piele (în special a melanomului), este mai ridicată la persoanele cu fenotip deschis (Kricker, A. et al. 1994).
Radiația ultravioletă penetrează tegumentul; în funcție de lungimea de undă, razele UV interacționează cu variate tipuri celulare localizate la diferite niveluri (superficial sau profund) în straturile pielii. Razele ultraviolete cu lungimi de undă cuprinse între 280-320 nm (UVB) sunt în mare parte absorbite la nivelul epidermului și afectează predominant celulele epidermice (ex. keratinocitele), în timp ce razele UV cu lungimi de undă între 320-400 nm (UVA) pătrund în profunzime și pot interacționa atât cu keratinocitele epidermice, cât și cu fibroblastele dermice. UVB interacționează direct cu ADN și induce leziuni la nivelul ADN, deși poate genera, de asemenea, și specii reactive de oxigen care la rândul lor pot produce leziuni ADN. Spre deosebire de UVB, UVA acționează în special prin inducerea speciilor reactive de oxigen (ROS), care ulterior pot exercita multiple efecte: peroxidarea lipidelor, activarea factorilor de transcripție și generarea leziunilor la nivelul catenelor ADN (Berneburg, M. et al. 2000). Leziunea specifică indusă de radiația UV la nivelul ADN constă în generarea de fotoproduși – dimeri pirimidinici (Giglia-Mari, G. & Sarasin, A., 2003). ADN absoarbe radiația UV și induce modificări în unele gene în celulele țintă. Principalele ținte ale radiației UV sunt gena p53 și gena PTCH (patched gene) (Lacour, J.P., 2002).
Evitarea expunerii prelungite la radiația UV, în special în primii ani de viață poate reduce semnificativ riscul de dezvoltare a cancerului de piele.
Tratamentul pentru cancerul de piele depinde de tipul de cancer, mărimea și localizarea acestuia, vârsta și starea generală de sănătate a pacientului. De asemenea, este important dacă cancerul este primar sau recurent.
Tratamentul cel mai des utilizat este cel chirurgical, cu îndepărtarea sau distrugerea întregii leziuni, inclusiv a unei margini de țesut sănătos din jurul acesteia. Majoritatea terapiilor sunt foarte eficiente, cu rate de succes de până la 90% (http://en.wikipedia.org/wiki/Skin_neoplasm).
Importante căi de semnalizare precum calea ARF-MDM2-P53, calea INK4A–CDK4/6–RB, căile de semnalizare Notch, Hedgehog (SHH), TGFβ Smad și PI3K-AKT-mTOR implicate în patogeneza cancerului de piele pot constitui potențiale ținte terapeutice (Chin, L. et al. 2006; Rodolfo, M. et al. 2005; Gonin-Laurent, N. et al. 2007; Toftgard, R., 2000; Gambichler, T. et al. 2007; Balint, K. et al. 2005; Massi, D. et al. 2006; Curry, C.L. et al. 2005).
1.4 Tipuri de neoplazii cutanate
Protecția împotriva agenților nocivi este una dintre funcțiile principale ale pielii; în consecință, pielea este expusă leziunilor. Urmare a acestei disfuncționalități, la nivel cutanat pot apărea cicatrice, arsuri, infecții și cancer. Factorul cel mai frecvent asociat cu dezvoltarea cancerului de piele este radiația ultravioletă solară, un mutagen cunoscut. Acesta poate determina mutații genetice la nivelul celulelor pielii responsabile de inițierea tumorigenezei (Ashton, K.J., 2002).
Cele mai frecvente forme de cancer de piele sunt carcinomul cu celule bazale (BCC), carcinomul cu celule scuamoase (SCC) și melanomul malign cutanat (CMM) (Ricotti, C. et al. 2009; Lee, P.K., 2004). Sarcoamele cutanate sunt leziuni rare ale țesutului conjunctiv (Goldberg, B.R., 2007).
BCC și SCC constituie împreună grupul cunoscut sub denumirea de ”non-melanoma skin cancer” (NMSC) (Ricotti, C. et al. 2009).
Carcinomul cu celule bazale (BCC) este tumora keratinocitelor epiteliale din stratul bazal al pielii. BCC este cel mai comun cancer de piele și are o rată foarte scăzută de metastazare, dar este invaziv local. În general se dezvoltă la nivelul capului, gâtului, brațelor și spatelui. Scalpul, pleoapele, urechile, nasul și buzele sunt cele mai frecvente situsuri de dezvoltare a BCC de la nivelul capului. Studiile moleculare sunt esențiale pentru clarificarea etiologiei și respectiv, prevenirea BCC, pentru această boală nefiind cunoscută o leziune ”precursor” (Nouri, K., 2008).
Carcinomul cu celule scuamoase (SCC) reprezintă, de asemenea, proliferarea malignă a keratinocitelor epidermice (Schwartz, R.A., 2008). Anumite modificări patologice precum keratoza actinică sau solară sunt considerate leziuni ”precursor” (Arora, A. & Attwood, J., 2009). Frecvent, SCC se localizează la nivelul feței, mâinilor și antebrațelor și apar predominant la indivizii peste 40 de ani. Evoluția SCC poate fi substanțial influențată de starea imunologică a pacientului (Rana Anadolu-Brasie, 2008).
Melanomul malign este tumora melanocitelor; în procent de aproximativ 40%, aceste leziuni se asociază cu nevii comuni (mole) (Raymond L. Barnhill et al. 2008). Melanomul malign este cel mai letal neoplasm cutanat (Califano, J. & Nance, M., 2009). În general, melanoamele se caracterizează printr-un pattern de creștere bifazic în cadrul căruia faza de creștere radială, lentă este succedată de faza de creștere verticală, invazivă (Clark, W.H. Jr. et al. 1986; Bani, M.R. et al. 1996). În cursul fazei de creștere radială, melanomul primar se dezvoltă centrifug, pe orizontală. În această fază, melanomul poate prezenta margini neregulate, dar forma generală este circulară/ovală. Perioada creșterii radiale poate persista mai mulți ani, timp în care dezvoltarea melanomului este lentă, intervenția chirurgicală în acest caz fiind în general, curativă. În cursul fazei de creștere verticală neoplasmul penetrează țesutul conjunctiv subiacent până la nivelul vaselor de sânge și limfatice, rezultatul fiind inițierea metastazei (Cohen, P.J. et al. 2008; Gray-Schopfer, V. et al. 2007). Alte melanoame pot apărea rapid și fără implicarea nevilor. Indicele Breslow este un indicator al profunzimii melanomului și este cel mai important factor de prognostic al acestei leziuni, având în vedere că tumorile mai profunde metastazează mai ușor (Raymond L. Barnhill et al. 2008).
1.5 Sarcomul Kaposi
Sarcoamele tesuturilor moi sunt clasificate in functie de linia lor de diferentiere, ceea ce se poate evidentia prin microscopie optica si electronica, imunohistochimie si, in unele cazuri, prin demonstrarea unor modificari genetice specifice.Majoritatea sarcoamelor se gasesc sub fascia profunda, dar cateva tipuri apar, in mod caracteristic, in derm/subcutanat.
Sarcoamele cutanate reprezinta un grup heterogen de tumori mezenchimale care include tumorile fibrohistiocitice intermediare si tumorile fibroblastelor, celulelor tecii nervilor (MPNST) sau endoteliale;leziunile adipoase;si neoplasmele cu descendenta necunoscuta
Sarcoamele cutanate reprezinta 5-10% din totalul sarcoamelor.Ele necesita diferentierea de carcinomul cu celule fusiforme si melenom.
Studiul sarcomului Kaposi a suscitat un real interes pentru cercetarea stiintifica medicala.
Sarcomul Kaposi (KS) a fost pentru prima data descris acum mai bine de 120 ani.Prima definitie a acestei boli a fost data in anul 1872, de catre medicul Moritz Kaposi, cu ocazia comunicarii primelor cazuri.Kaposi a denumit boala studiata sarcom idiopatic multiplu pigmentar al pielii, in aceasta definitie remarcandu-se incadrarea afectiunii in categoria sarcoamelor, ca si carcterul multifocal al leziunilor clinice, dar denumirea cu care va ramane cunoscuta pana in prezent va fi de sarcom Kaposi.
Dupa prezentarea primelor cazuri de sarcom Kaposi, acumularea de noi date au adus puncte de vedere noi asupra etiologiei si patogeniei acestei boli.
Sarcomul Kaposi este un neoplasm multicelular, mezenchimal, localizat la nivelul dermului, care prezinta o histologie complexa, caracterizat prin prezenta celulelor tumorale fusiforme, angiogeneza, eritrocite extravazate, edem si infiltrat celular inflamator mononuclear.Leziunile se prezinta de obicei, in diferite stadii:stadiul de pata, stadiul de plaga si stadiul nodular.
Sarcomul Kaposi poate fi clasificat în 4 tipuri: epidemic asociat cu SIDA, imunocompromis,clasic sau sporadic si endemic.
Sarcomul Kaposi asociat cu SIDA apare la pacienții cu infecție HIV avansată și este cea mai comună prezentare a sarcomului. Este cel mai frecvent neoplasm întilnit la bolnavii cu SIDA, mai ales la cei la care terapia HAART este limitată. Reprezintă forma cea mai agresivă clinic a sarcomului. Sarcomul Kaposi imunocompromis apare după transplantul de organ solid sau la pacienții care primesc terapie imunosupresivă. Incidența sa este crescută de 100 de ori dupa transplant. Totuși, persoanele cu status imunodeficient congenital nu prezintă riscul de a dezvolta sarcomul Kaposi. Media de timp pâna la dezvoltarea sa este de 15-30 de luni.
Sarcomul Kaposi clasic apare mai ales la pacienții în vârsta din regiunea Mediteraneană și Europa de Est, cu predominanță masculină și debut între 50-70 de ani. Are o evoluție lentă. Complicațiile comune includ staza venoasă și limfedemul. Această formă a bolii are rar implicare viscerală, mucoasă sau limfonodulară. 30% dintre pacienți sunt predispuși la dezvoltarea limfomului Hodgkin. Pacienții mai prezintă comun și istoric de astm și alergie.
Sarcomul asociat SIDA față de alte forme ale sale tinde să fie agresiv. Morbiditatea și mortalitatea apar prin implicarea extinsă viscerală, cutanată sau mucoasă. La pacienții cu terapie HAART boala are o evoluție mai lentă sau poate regresa spontan. Cauzele cele mai comune de morbiditate includ desfigurarea cosmetică a leziunilor cutanate, limfedemul, afectarea gastrointestinală sau afectarea pulmonară.
Toate tipurile de sarcom Kaposi sunt influențate de terapia HAART (terapie antiretrovirală înalt activă) care a scăzut incidența și severitatea bolii. Controlul optim al HIV cu HAART este o parte integrală a terapiei de succes a sarcomului Kaposi. Raspunsul la terapie variază între 20-80% în funcție de stadiul bolii și pretratament. Terapia HAART este o soluție pentru afectarea cutanată, dar pentru cea viscerală trebuie adăugată chimioterapia.
Excizia locală poate fi o opțiune pentru leziunile superficiale mici. Problema majoră este recurența locală. Prezența unor margini curate de excizie nu înseamnă că sarcomul a fost înlăturat. Recurența locală este foarte frecventă. Terapia intralezională cu vincristină și bleomicină este folosită pentru forma clasică de sarcom în care localizarea cutanată predomină. Răspunsul apare la 60-90% dintre cazuri. Se mai folosesc crioterapia, laser terapia și retinoizii locali.
Terapia paliativă sistemică este indicată pentru simptome sau boala viscerală amenințătoare de viață, rapid progresivă mucocutanată cu durere și ulcerare și limfedem simptomatic. Se practică imunomodularea cu interferon alfa având proprietăți antiangiogenice, antivirale și imunomodulatorii. Răspunsul pacienților este de 40%. Se adaugă și chimioterapie paliativă.
Decesul apare la 3 ani și este legat de febră, diaree și hemoptizie. Inaniția este un factor important, iar decesul este rezultatul obstrucției tumorale ale bronhiilor sau laringelui. Sarcomul Kaposi poate fi fatal prin perforarea intestinală, tamponada cardiaca, obstrucția pulmonară și metastazele cerebrale. Pacienții cu sarcom Kaposi asociat cu SIDA prezintă afectare viscerală extinsă. Pacientii cu sarcom iatrogen tind să prezinte sângerare deși chimioterapia determină regresia sarcomului.
Sarcomul Kaposi al imunocompromisilor
Sarcomul Kaposi imunocompromis apare după transplantul de organ solid sau la pacienții care primesc terapie imunosupresivă. Incidența sa este crescută de 100 de ori după transplant. Totuși persoanele cu status imunodeficient congenital nu prezintă riscul de a dezvolta sarcomul Kaposi. Media de timp până la dezvoltarea sa este de 15-30 de luni. Această formă de sarcom este rară dar comună la pacienții transplantați. Este frecventă evoluția agresivă viscerală. Întreruperea imunosupresiei determină regresia sarcomului. Imunoterapia necesară pacienților transplantați pentru a preveni rejectul pune pe aceștia la risc pentru sarcom Kaposi.
Sarcomul Kaposi clasic-sporadic
Sarcomul Kaposi clasic apare mai ales la pacienții în vârstă din regiunea Mediteraneană și Europa de Est, cu predominanță masculină și debut între 50-70 de ani. Are o evoluție lentă. Complicațiile comune includ staza venoasă și limfedemul. Această formă a bolii are rar implicare viscerală, mucoasă sau limfonodulară. 30% dintre pacienți sunt predispuși la dezvoltarea limfomului Hodgkin. Pacienții mai prezintă comun și istoric de astm și alergie.
Sarcomul Kaposi endemic
Sarcomul Kaposi endemic este regăsit mai ales în Africa, la bărbați și la copii cu HIV seronegativi cu evoluție lentă sau agresivă.
1.6 Semne, simptome, diagnostic, tratament
Semne și simptome
Sarcomul Kaposi asociat cu SIDA are o evoluție clinică variată de la boala mucocutanată pâna la extindere viscerală. Leziunile implică pielea, mucoasa orală, nodulii limfatici și organele viscerale. Cei mai mulți pacienți se prezintă cu boală cutanată. Boala viscerală poate precede ocazional manifestările cutanate. Leziunile afectează virtual fiecare organ.
Manifestările cutanate:
-leziunile pielii sunt multiple, multicentrice și în continuă dezvoltare
-se manifestă pe fața și extremitățile inferioare
-durerea este asociată cu mersul prin traumatizarea leziunilor de pe tălpi
-leziunile sunt maculare, papulare, nodulare sau cu aspect de plăci
-sunt palpabile
-variază de la câțiva mm la câțiva cm
-sunt maro, roz, roșii sau violacee
-sunt discrete sau confluente și apar tipic în linie cu distribuție simetrică.
Există câteva varietăți de sarcom Kaposi:
Sarcomul Kaposi teleangiectatic este o erupție de noduli roz translucenți cu teleangiectazii proeminente.
Sarcomul Kaposi echimotic apare ca echimoze periorbitale cu cantități de sânge extravazat, fara amiloidoză și foci dermici de proliferare tumorală.
Sarcomul Kaposi cheloid este evident prin noduli cheloizi maro-violacei.
Sarcomul Kaposi cavernos este un tip rar de sarcom local agresiv caracterizat prin tumori cutanate care sunt similare hemangioamelor cavernoase.
Sarcomul Kaposi limfangiomalike este o varianta rară în care spațiile vasculare dilatate produc o erupție pe extremitățile inferioare. Leziunile sunt ușor compresibile și apar umplute cu lichid.
Manifestări oculare:
-sarcomul Kaposi oftalmic este lent ca evoluție
-proliferarea tumorală determină distrugerea anexelor ochiului și a suprafeței ocular
-afectarea pleoapelor determină desfigurare semnificativă și disfuncția pleoapei
-tumorile mari ale pleoapei induc astigmatism cornean neregulat
-afectarea conjunctivei determină hemoragii conjunctivale recurente
-în final vederea poate fi pierdută prin disfuncția pleoapei, modificările corneene, obstrucția vizuală.
Manifestări gastrointestinale:
-pot apare oriunde pe tractul gastrointestinal
-leziunile sunt asimptomatice și clinic lente
-boala gastrointestinală este un indicator al infectiei HIV avansate
– greață, vărsături, durere abdominală
-hematemeză, hematochezie, melena, obstrucție intestinală.
Manifestările pulmonare:
-sunt dificil de distins de infecțiile oportuniste
-tuse, durere toracică
-leziunile pulmonare sunt asimptomatice la radiografie
-pleurezia este frecvent exudativă și hemoragică.
Sarcomul Kaposi clasic are o evolutie lenta de 10-15 ani sau mai mult cu creștere gradată a leziunilor cutanate și dezvoltare a altora noi. Aceste leziuni determină staza venoasă și limfedem a extremităților inferioare. Leziunile viscerale apar mai ales în tractul gastrointestinal, nodulii limfatici și alte organe dar sunt descoperite incidental la autopsie. O treime dintre pacienți dezvoltă un al doilea neoplasm, cel mai adesea un limfom Hodkin.
Diagnostic
Studii de laborator:
-glicemia reflectă incidența crescută a diabetului zaharat la pacienții cu sarcom Kaposi clasic, cetoacidoza este neobisnuită
-detectarea imunohistochimică a antigenului nuclear herpesului uman tip 8 este util în diagnosticarea sarcomului Kaposi
-hemograma la pacienții nonimunosupresați cu sarcom Kaposi tinde să fie în limite normale, dar se notează eozinofilie și monocitoză
-citopenia liniilor celulare este prezentă
-anemia este cauzată de hemoragiile intestinale sau anemia autoimună hemolitică sau un neoplasm hematologic.
Studii imagistice:
Tomografia computerizată abdominală la pacienții cu SIDA arată implicarea limfatică și hepatosplenică. Se indică aspirarea pe ac fin pentru a avea confirmarea histologică. Angiografia selectivă poate demonstra sarcomul Kaposi. În evaluarea pulmonară, diferențierea între sarcom și infecții oportuniste este dificilă.
Radiografia toracică arată noduli interstițiali lineari. Porțiunile medii și inferioare ale plămânilor sunt mai afectate decât cele superioare. Nodulii sunt descriși ca spiculați sau în formă de flacără, cu dimensiunea de 1-2 cm și peste 10 ca număr. Afectarea căilor respiratorii este comună la 75% dintre pacienți și conduce la atelectazii distale. Pleureziile sunt comune și pot fi bilaterale sau unilaterale
Diagnosticul diferențial se face cu următoarele afecțiuni: angiomatoza bacilară, sindromul nevilor albaștri, granulomul piogenic, melanomul, hemangiomul cavernos, angiokeratomul, carcinoma cutis, miofibromatomul nodal, sarcomul pseudo-Kaposi.
Tratament
Terapia HAART este o solutie pentru afectarea cutanata, dar pentru cea viscerala trebuie adaugata chimioterapia. Pentru boala simptomatica locala este administrata radioterapia.
Terapia HAART.
Alegerea terapiei HAART trebuie individualizata si depinde de extinderea bolii, prezenta si natura simptomelor si rata de progresie a bolii.
Toate tipurile de sarcom Kaposi sunt influentate de terapia HAART (terapie antiretrovirala inalt activa) care a scazut incidenta si severitatea bolii. Controlul optim al HIV cu HAART este o parte integrala a terapiei de succes a sarcomului Kaposi. Raspunsul la terapie variaza intre 20-80% in functie de stadiul bolii si pretratament.
Terapia chirurgicala.
Excizia locala poate fi o optiune pentru leziunile superficiale mici. Problema majora este recurenta locala. Prezenta unor margini curate de excizie nu inseamna ca sarcomul a fost inlaturat. Recurenta locala este foarte frecventa. Terapia intralezionala cu vincristina si bleomicina este folosita pentru forma clasica de sarcom in care localizarea cutanata predomina. Raspunsul apare la 60-90% dintre cazuri. Se mai folosesc crioterapia, laser terapia si retinoizii locali.
Radioterapia.
Este cea mai folosita si eficienta terapie locala. Poate ameliora singerarea, durerea. Este eliberata sub forma de fotoni sau electroni de voltaj redus. Raspunsul apare la 80-90% dintre cazuri. Recurenta este comuna in locurile adiacente, netratate. Pacientii cu HIV sunt mai predispusi la dezvoltarea mucozitei induse de radiatii si a hiperpigmentarii, descuamarii si ulceratiei leziunilor tratate.
Terapia intralezionala.
Se practica cu alcaloizi de vinca, doze reduse de vincristina si vinblastina ca si bleomicina pentru a trata sarcomul Kaposi localizat. Raspunsul apare la 90% dintre cazuri cu efecte sistemice limitate la interval de 4 saptamini. Efectele adverse includ modificari in pigmentatie, edem, veziculizare, ulcerare si durere.
Crioterapia.
Presupune aplicarea de nitrogen lichid si este utila pentru leziunile faciale mici, sub 1 cm dimensiune. Crioterapia poate determina hipopigmentare. Induce raspuns in peste 85% din cazuri. Are avantajul unei durate scurte, discomfort minim si posibilitatea de a fi folosita repetat si in combinatie cu alte forme de tratament. Are o penetrare limitata si nu este recomandata pentru leziunile profunde.
Terapia laser.
Poate fi folosita local. Fotocoagularea laser poate micsora leziunile mari si poate ameliora singerarea si durerea. Similar crioterapiei are aplicabilitate limitata pentru leziunile mari.
Terapia retinoida topica.
IL-6 este o citokina implicata in patogeneza sarcomului Kaposi. Acidul retinoic scade expresia receptorului IL-6. Alitretinoin este disponibil comercial si poate fi aplicat topic de 2-4 ori pe zi. Este un agent bine tolerat si poate determina eritem local si iritatie. Induce raspuns la o treime dintre pacienti la 2-14 saptamini de la initierea terapiei. Efectele secundare comune sunt inflamatia locala si depigmentarea.
Terapia paliativa sistemica.
Terapia paliativa sistemica este indicata pentru simptome sau boala viscerala amenintatoare de viata, rapid progresiva mucocutanata cu durere si ulcerare si limfedem simptomatic. Se practica imunomodularea cu interferon alfa aviind proprietati antiangiogenice, antivirale si imunomodulatorii. Raspunsul pacientilor este de 40%. Se adauga si chimioterapie paleativa.
Chimioterapia paleativa.
Este indicata pentru boala viscerala simptomatica, cea mucocutanata rapid progresiva, boala diseminata care nu poate fi controlata prin modalitati locale. Initial vincristina, vinblastina si bleomicina au fost folosite. Regimurile cu etoposid si doxorubicina sunt a doua linie de tratament. Acesti agenti pot determina regresia tumorala rapida si ameliorarea simptomelor dar cu mielosupresie si riscul de infectii oportuniste.
Prognostic.
Decesul apare la 3 ani si este legat de febra, diaree si hemoptizie. Inanitia este un factor important, iar decesul este rezultatul obstructiei tumorale ale bronhiilor sau laringelui. Sarcomul Kaposi poate fi fatal prin perforarea intestinala, tamponada cardiaca, obstructia pulmonara si metastazele cerebrale. Pacientii cu sarcom Kaposi asociat cu SIDA prezinta afectare viscerala extinsa. Pacientii cu sarcom iatrogen tind sa prezinta singerare desi chimioterapia determina regresia sarcomului.
Sarcomul asociat SIDA fata de alte forme ale sale tinde sa fie agresiv. Morbiditatea si mortalitatea apar prin implicarea extinsa viscerala, cutanata sau mucoasa. La pacientii cu terapie HAART boala are o evolutie mai lenta sau poate regresa spontan. Cauzele cele mai comune de morbiditate includ desfigurarea cosmetica a leziunilor cutanate, limfedemul, afectarea gastrointestinala sau afectarea pulmonara. Afectarea pulmonara este cauza cea mai comuna de mortalitate cu hemoragii pulmonara necontrolata.
CAPITOLUL 2: HISTOLOGIA SARCOMULUI KAPOSI SI MARKERII IMUNOHISTOCHIMICI
2.1. Histologia sarcomului Kaposi
Tabloul histopatologic al Sarcoamele cutanate vasculare este alcătuit din multiple spații vasculare de diferite dimensiuni delimitate de celule endoteliale tumorale, atipice. În cazul sarcomului Kaposi, tabloul este completat de componenta sarcomatoasă constituită din fascicule de celule fusiforme divers orientate, într-un pattern storiform.
Histopatologic, sarcomul Kaposi prezintă două componente principale: sarcomatoasă și angiomatoasă și 3 stadii: stadiul de pată, stadiul de placă și stadiul tumoral.
Componenta sarcomatoasă este reprezentată de plaje celulare dense sau fascicule de celule fuziforme divers orientate și întrețesute; majoritatea celulelor sunt de talie mijlocie, cu citoplasmă eozinofilă, nucleu alungit situat central; atipiile sunt rare.
Componenta angiomatoasă cuprinde fante vasculare, vase sanguine și limfatice mai mult sau mai puțin dilatate. Fantele vasculare se găsesc numai în interiorul proliferărilor fuzocelulare și au aspectul unor spații înguste pline cu eritrocite; acestea apar tapetate de endoteliu discontinuu sau chiar lipsite de perete propriu, astfel încât hematiile vin în contact direct cu celulele tumorale. Vasele sanguine și limfatice sunt numeroase și se găsesc, în special, în țesutul conjunctiv de la periferia tumorii; ele au perete subțire și lumen lărgit, în care proemină, uneori, bulbi conjunctivi înveliți de endoteliu; întotdeauna sarcomul Kaposi conține eritrocite extravazate.
Infiltratele inflamatorii sunt mici și se dispun cu precădere în unele porțiuni de la periferia plajelor fuzocelulare și în jurul vaselor; ele cuprind limfocite, plasmocite, histiocite și macrofage încărcate cu hemosiderină. La început epidermul este normal, fiind separat de tumoră printr-o bandă de țesut conjunctiv, dar pe măsură ce tumora se dezvoltă,devine atrofic și se ulcerează. Tumora voluminoasă poate conține zone de necroză.
Privită la nivel stadial, histopatologia sarcomului Kaposi arată astfel:
Stadiul de pată (Fig.1, 2) se caracterizează prin apariția în dermul reticular a numeroase vase de neoformație cu forme neregulate. Spațiile vasculare sunt delimitate de celule endoteliale turtite sau ovale, cu atipii rare. Se observă anastomoza vaselor sanguine, eritrocite extravazate și depozite de hemosiderină. De asemenea, sunt prezente rare limfocite și plasmocite.
În stadiul de placă (Fig.3, 4), procesul de angioproliferare se extinde prin creșterea numărului de canale vasculare, infiltratul inflamator este dens, sunt prezente numeroase eritrocite extravazate și siderofagi.
În stadiul tumoral (Fig.5, 6), în jurul canalelor vasculare apar celule tumorale cu atipii nucleare și mitoze atipice. Celulele se dispun în fascicule într-un pattern storiform.
Fig.1. Sarcom Kaposi – Stadiu incipient. Caz 71827. Pigment feric
Fig.2. Sarcom Kaposi – Stadiu de pată. Caz 69117. Proliferare vasculară și infiltrat inflamator. (H-E, 10x).
Fig.3. Sarcom Kaposi – Stadiu de placă. Cay 71815. Proliferare angiosarcomatoasă în derm. (H-E, 10x)
Fig.4. Sarcom Kaposi – Stadiu de placă. Caz 71815. Proliferare angiosarcomatoasă profundă (H-E, 10x)
Fig.5. Sarcom Kaposi – Stadiu tumoral. Caz 63317. Imagine de ansamblu.(H-E, 10x)
Fig.6. Sarcom Kaposi – Stadiu tumoral. Caz 60177. Celule tumorale fusiforme organizate în fascicule divers orientate. (H-E, 20x)
2.2. Markerii imunohistochimici in sarcomul Kaposi
Imunohistochimia și imunocitochimia au importante implicații în domeniul biologiei celulare și tisulare, embriologiei și diagnosticului histopatologic. Aceste metodologii facilitează analiza precisă a chimiei celulelor și țesuturilor în relație cu organizarea structurală. Informațiile furnizate de tehnicile imunohistochimice vor continua să contribuie la înțelegerea proceselor de dinamică moleculară, a proceselor celulare și patologice. Astfel, imunohistochimia a revoluționat domeniul diagnosticului tumoral furnizând instrumente importante pentru o mai bună caracterizare și clasificare a neoplasmelor (Hayat, M.A., 2002).
Imunohistochimia (IHC) este o tehnică cu specificitate ridicată și constă în identificarea unui constituent tisular in situ pe baza interacțiunii antigen – anticorp, anticorpul fiind marcat (S. Van Noorden & Polak, J.M. 1983).
Reacția antigen-anticorp depinde de o serie de factori: timpul de incubare cu anticorpul primar, temperatură, accesibilitatea antigenelor tisulare, forța ionică și pH-ul soluției tampon (Bunea, M. & Zărnescu O., 2001).
IHC este o metodă care demonstrează atât prezența, cât și localizarea subcelulară a unei molecule de interes (ex. proteine) (Su-Yau Mao et al. 2000).
Fig.7. Metoda directă. Fig.8. Metoda indirectă
(sursa: http://en.wikipedia.org/wiki/Immunohistochemistry).
2.2.1 Markeri vasculari/endoteliali
CD31 – reacționează cu o glicoproteină de 130 kDa denumită molecula adeziunii plachete-celule endoteliale (PECAM-1); marchează intens celulele endoteliale atât normale, cât și patologice (reactive sau tumorale). Se consideră că prezintă o sensibilitate și specificitate de 100% pentru leziunile endoteliale. În angiosarcoame și hemangioame se exprimă în procent de 80%-100%. Totuși, este slab exprimat de carcinoame și mezotelioame și în artrita reumatoidă (Longacre, T.A. & Rouse, R.V., 1994).
CD34 – recunoaște un antigen al suprafeței celulare de aproximativ 110 kDa care este exprimat selectiv de către celulele sușă din sistemul hematopoietic uman, dar este exprimat și de endoteliul vascular. Celulele endoteliale proliferate exprimă această moleculă în cantitate mai mare decât celulele în repaus. Este exprimat de angiosarcoame (70%), sarcoamele Kaposi (90%) și hemangioendotelioamele epitelioide. Totuși, CD34 prezintă o reactivitate mult mai largă. Astfel, este exprimat de anumite celule din jurul structurilor anexe ale pielii și leziunile tecii nervilor, tumorile fibroase solitare benigne și maligne, tumorile gastrointestinale și 50% dintre sarcoamele epiteliode (Miettinen, M., et al. 1994). Coexpresia CD34 și a citokeratinei poate fi observată în sarcoamele epitelioide, angiosarcomul epiteliod și schwannomul glandular. De asemenea, 88% dintre dermatofibrosarcoamele protuberans exprimă CD34 comparativ cu histiocitomul fibros benign și dermatofibromul. Coexpresia CD34 și F13a este utilizată pentru diagnosticul diferențial al leziunilor superficiale cu celule fusiforme. Ambii markeri se exprimă în sarcomul Kaposi, dar sunt absenți în keloid. Dermatofibrosarcomul protuberans exprimă CD34, dar nu exprimă F13a spre deosebire de histiocitomul fibros benign și dermatofibrom, care exprimă F13a și nu exprimă CD34 (Cohen, P.R. et al. 1994).
2.2.2. Markeri musculari
Desmina este filamentul intermediar al mușchiului neted, miocardic și striat, unde se prezintă sub formă de filamente homopolimerice compuse din unități de 55 kDa. În mușchiul neted, desmina leagă corpii denși citoplasmatici de plăcile dense ale membranelor celulare. În mușchiul striat, filamentele de desmină leagă benzile Z și plăcile dense de sarcolema miocitului. Se exprimă în rabdomiosarcoame (95%) – uneori numai focal și variabil în tumorile musculaturii netede. De asemenea, desmina se exprimă în miofibroblaste, celulele reticulare ale ganglionilor limfatici, celulele stromale endometriale, mezoteliul fetal, celulele stromale ale rinichiului și vili corionici, și în 17% dintre tumorile non-miogenice de țesut moale precum histiocitomul fibros malign, unele fibromatoze și rar în carcinoamele pulmonare (Truong, L.D. et al. 1990).
Actina – Aceste proteine contractile sunt clasificate ca alpha (musculatura netedă, striată și mușchiul cardiac), beta (citoplasmatic) și gamma (citoplasmatic și musculatura netedă) (Franquemont, D.W., 1993). Anticorpul monoclonal corespunzător este un detector sensibil al diferențierii musculare. Există un anticorp monoclonal ce recunoaște doar α-actina mușchiului neted; acesta marchează doar celulele musculare netede, miofibroblastele și celulele mioepiteliale. Actina specifică musculaturii (muscle-specific actin) recunoaște toate actinele alpha (striat, neted, cardiac) și actina gamma a musculaturii netede. Nu reacționează cu actinele non-musculare. Se exprimă la periferia citoplasmei. Leziunile fibromatoase și fibrohistiocitare, histiocitomul fibros malign și leziunile mioepiteliale pot exprima actina specifică mușchiului. Specificitatea actinei mușchiului neted este mai resctrictivă; nu detectează alpha actinele mușchiului striat și cardiac sau gamma actinele mușchiului meted. Se exprimă în neoplasmele musculaturii netede și leziunile cu diferențiere mioidă precum fasciita nodulară și leziunile miofibroblastice, care sunt caracterizate prin expresia actinei mușchiului neted și muscle-specific actin, dar fără expresia desminei (Carlos A. Muro-Cacho, 1998).
Mioglobina – marker de diferențiere musculară striată și cardiacă ce evidențiază rabdomioblastele tumorale în rabdomiosarcoamele puțin diferențiate. Este necesară interpretarea atentă deoarece poate fi eliberată de musculatura lezată adiacentă și fagocitată de celulele neoplazice și non-neoplazice (Dias, P. et al. 1992).
2.2.3. Markeri epiteliali
Citokeratina face parte dintr-un sistem de filamente intermediare (citokeratinele formează un grup de 19 polipeptide cu greutate moleculară cuprinsă între 40-67 kDa) care se găsește în citoplasma epiteliilor simple și pluristratificate, cât și în unele celule de origine mezenchimală, precum celulele musculare netede și plasmocitele. Citokeratinele se exprimă în majoritatea sarcoamelor epitelial-like precum sarcoamele epiteliod și sinovial, în multe tumori rabdoide și în mezotelioame. În particular, citokeratinele 8 și 18 se exprimă tranzient în multe celule mezenchimale, fenomen mai puțin evident pe criosecțiuni și demonstrat la nivelul ARNm. Multe carcinoame sarcomatoide nu exprimă difuz citokeratina, dar pot exprima aberant alți markeri mezenchimali (Miettinen, M., 1991).
Toate cazurile de sarcom Kaposi au exprimat CD34 atât la nivelul vaselor sanguine (celulele endoteliale care delimitează canalele vasculare), cât și în celulele fusiforme tumorale care alcătuiesc componenta sarcomatoasă (Fig.9, 11). Profilul imunohistochimic al sarcomului Kaposi a fost completat de expresia CD31 (Fig.12), a vimentinei (Fig.13) și a actinei (vase) (Fig.10) .Tumorile au fost negative pentru citokeratină.
Fig.9. Sarcom Kaposi – stadiu de placă. Caz 69117. CD34 pozitiv difuz în vase și în celulele tumorale. (IHC, 10x)
Fig.10. Sarcom Kaposi –stadiu de placă. Caz 71815. Actină pozitiv în pereții vasculari. (IHC, 10x)
Fig.11. Angiosarcom Kaposi. Caz 2084445. CD34 pozitiv. (IHC, 20x)
Fig.12. Angiosarcom Kaposi. Caz 71241. CD31 pozitiv. (IHC, 20x)
Fig.13. Sarcom Kaposi – stadiu tumoral. Caz 60177. Vimentină pozitiv difuz în celulele tumorale. (IHC, 10x)
2.3. Patogeneza Sarcomului Kaposi ( KS)
KS este o celulă tumorală multicentrică angioproliferativă de origine endotelială [HW Wang et al, 2004], care este remarcabilă pentru eterogenitatea patologică (W Grazson et al, 2008) și clinică , precum și pentru capacitatea acesteia la progresul sau regresul bazat pe factorii imunitari ai gazdei.
Infecția KSHV este cauza necesară, dar insuficientă a KS. Genomul KSHV se evidențiază printr-o piraterie moleculară a genelor asemănătoare cu genele celulare reglementare, care sunt în măsură să contribuie la patogeneza KS prin multiple interacțiuni cu sistemele imunitare umane și endoteliale (HW Wang et al, 2004; PS Moare et al, 1998; KW Wen et al, 2010).
2.3.1. Dereglarea imunitară și sarcomul Kaposi
Dovezile de dereglare imunologică a gazdei în patogeneza KS se bazează pe evaluarea populațiilor cu risc mare de KS, precum și o înțelegere în creșterea de defecte specifice sistemului imunitar. Asocierea KS-ului cu imunosupresia a fost observată prima dată într-un transplant de organe la pacienți (JH Siegel et al, 1969), precum și la alți pacienți cu imunosupresie cronică (O Klepp et al, 1978). În plus, apariția unor multiple cazuri de CSM în San Francisco și New York la începutul anilor fost un început al epidemiei de SIDA. Concomitent cu infecția HIV crește dramatic riscul de a se dezvolta KS (EA Engels et al, 2008), în special în absența terapiei anti-retrovirală (TARC) pentru a suprima virusul HIV. Înaintea terapiei anti-retrovirală timp de 10 ani a existat riscul dezvoltării sarcomului Kaposi în rândul bărbaților co-infectați cu HIV, în San Francisco, de aproape 50% (JN Martin et al, 1998). Efectul necontrolat al virusului HIV și imunodeficiența celulelor T în patogeneza SK au fost accentuate în continuare de o scădere a incidenței KS de aproximativ 80% din randul persoanelor cu SIDA din SUA, care corespundea cu adoptarea pe scară largă a terapie anti-retrovirale (TARC) (RJ Biggar et al. 2007).
Riscul pentru KS este puternic asociat cu o scădere a imunității celulare. Scăderea numărului de celule CD4 este asociată cu creșterea riscului de îmbolnăvire pentru ambele cazuri, SIDA și KS clasic (EE Brown et al, 2006). În plus pacienții infectați cu KSHV, dar care prezintă și KS, după utilizarea unui test interferon-c ELISPOT și după utilizarea unor peptide sintetice de proteine specifice ( AG Marcelen et al, 2007) LANA, K12, K15 și (A Guihot et al, 2006), s-a observat o scădere a KSHV în comparație cu persoanele fizice co-infectate cu HIV fără KS. A fost asociată ca un răspuns la terapie creșterea în ambele cazuri CD4 și KSHV a celulei T, măsurată prin ELISPOT, la pacienții netratați anterior cu SIDA, precum și la pacienții cu transplant a căror SK a regresat datorită administrării ciclosporinei (P Baroyyi et al, 2008).
Pacienții cu transplant renal care dezvoltă KS prezintă o regresie la imuno-supresia bazată pe ciclosporină, dar acest lucru se întâmplă mai ales atunci când ciclosporina este schimbată cu rapamicina. Modelele transgenice de la șoareci au arătat că gena KSHV, ORF74/ vGPCR, activează calea PI3K-Akt și promovează proliferarea prin modalitatea mTOR, astfel în acest exemplu rapamicina inhibă tumorigeneza prin inhibarea mTOR (A Sodhi et al, 2006). În plus, rapamicina poate avea efect anti-KS, datorită capacității sale de a reduceVEGF-A de secreție și de semnalizare (P Gasperini et al, 2009), precum și secreția de interleukina-6 și interleukina-10 de la celulele infectate cu KSHV. Efectele rapamicinei anti-proliferative și anti-angiogenice în SK sunt efectele datorate atât unui compartiment mic de celule active KSHV infectate, precum și efectele paracrinei de a scădea creșterea endoteliului vascular de semnalizare prin factorul de crestere-A (VEGFA). Efecte privind imunitatea înnăscută sunt ipotetic posibile, după cum s-a constatat cu ajutorul rapamicinei că se poate inhiba interleukina-10 și se poate induce interleukina-12p70 in secreția monocitelor din infecția KSHV (T Weichhart et al, 2008; P Zarchoan et al, 2007). Împreună cu demonstrația de dezvoltare a KSHV , celulele T răspund la pacienții cu transplant renal mai ales la trecerea de la ciclosporină la rapamicină. Aceste date sugerează că efectele anti-KS ale rapamicinei în stabilirea de transplant renal, aferente KS pot fi multifactoriale (P Baroyii et al, 2008).
În timp ce funcția celulelor T este importantă în prevenirea KS, mai multe linii de dovezi sugerează că defectele din sistemul imunitar pot juca, de asemenea, un rol în patogeneza SK. La nivel de populație, dezvoltarea KS se corelează cu scăderea numărului de celule CD 19 din ambele cazuri, și la persoanele cu HIV-negativ (AJ Stratigos et al, 2005) și la persoanelor infectate cu HIV (J Stebbing et al, 2004). Un potențial mecanism prin care sistemul imunitar se poate proteja împotriva dezvoltării cu SK este prin anticorpii de neutralizare. Comparând subiecții cu SK cu cei care au fost infectați cu KSHV dar fără o dovadă de KS, printr-un test cu anticorpi neutralizanți s-a demonstrat că un nivel semnificativ de mic a ajuns în serul pacienților cu KS. Mai recent, rituximab, un anticorp monoclonal CD20 de direcționare, a fost evaluat în tratamentul pentru KSHV asociat multicentric cu boala Castleman. O creștere tranzitorie a KSHV a fost detectată în cursul primei luni de terapie cu rituximab (L Gerard et al, 2007), dar asocierea tranzitorie a virusului KSHV și a KS nu au fost evaluată în acest studiu clinic și în faza II. În ciuda acestor observații, procesele exacte prin celulele B și, probabil, anticorpi de neutralizare pentru protejarea împotriva KS și a altor KSHV asociate cu tumori maligne rămâne incomplet înțelese.
2.3.2.Factorul de creștere endotelial vascular și KS
Mai multe modele de patogeneza SK, bazate pe limfomul de efuziune endotelială sau derivate din celule primare provin de la bolnavi de SIDA, în care genele KSHV sunt transduse în alte linii de celule sau în celulele infectate cu KSHV, sunt concentrate pe rolurile autocrine și paracrine angioproliferative de semnalizare din patogeneza SK. Studiile corelative efectuate pe probe umane, au avut în cele mai multe cazuri modele clinice. Testele au demonstrat că diversele linii de celule KS, care nu mai erau infectate cu genomul KSHV, exprimau o baza crescută a factorului de creștere fibroblast (bFGF) mRNA. Media de cultură de la aceste linii celulare KS a fost capabilă să stimuleze din cordonul ombilical uman celule endoteliale (HUVEC) dar și celule de creștere KS, în timp ce anticorpii FGF au inhibat această semnalizare paracrina (B Ensoli et al, 1989). În mod similar, media de cultură a liniilor celulare SK-SIDA are un nivel ridicat de VEGFA, și proliferarea HUVEC care are loc în prezența acestor medii de cultură este inhibată de anticorpi (S Nakamura et al, 1997) VEGF sau VEGFA SIRNA (R Masood et al, 1997). VEGFR2, un receptor pentru VEGFA, este detectat atât în vasele stromale cat și in axul celulelor de către cele două pete imunohistochimice ale biopsiei SK (LF Brown et al, 1996). Anticorpii împotriva VEGFR2 și VEGFR2 SIRNA inhibă de asemenea proliferarea celulelor. Mai recent, VEGFR3, un receptor a cărui expresie este în general limitată de celulele endoteliale limfoide, s-a constatat a fi robust exprimat în liniile de celule KS (ZY Liu et al, 1997), precum și în celule KS din probele de biopsie (N Dupin et al, 1999; L Jussila et al, 1998). Atunci când KSHV infectează culturile celulare HUVEC, acestea sunt comparate cu celulele neinfectate HUVEC, iar creșterile mRNA prin RT-PCR pentru VEGFA, VEGFB, VEGFC, și VEGFD precum și VEGFR1, VEGFR2, și VEGFR3 sunt considerabile iar IHC confirmă expresia puternică a celor trei receptori din celulele infectate KSHV HUVEC.
Căile de semnalizare implică mai multe gene KSHV, inclusiv vGPCR, interleukina-6 (vIL-6), K1 și LANA duc la creșterea valorii VEGF. vGPCR, codificată de ORF74, este o genă constitutiv activată litic cel mai strâns legată de receptorul uman CXCR2.Transferul celulelor NIH3T3 sau a liniilor celulare PEL (BC3), cu vGPCR duce la celulele care produc VEGFA. Culturile acestor celule transferate sprijină culturile de celule HUVEC, în timp ce anticorpii VEGFA inhibă proliferarea. În plus, inocularea acestor celule transferate la șoareci determină crearea de tumori vasculare cu trăsături histologice a KS. Liniile de celule HUVEC transferate cu vGPCR mențin, de asemenea, un expresia mRNA ridicata a VEGFR2, aceste celule sunt supuse apoptozei atunci când este expusă PTK787, o moleculă care inhibă toți receptorii VEGF (C Bais et al, 2003). vIL-6 este, de asemenea, o genă litică produsă de KSHV cu 25% aminoacizi omologați cu acidul uman al interleukinei-6. Transfectarea Vil-6 în NIH 3T3 duce la creșterea de 6-8 ori a VEGF-AmRNA, în timp ce o injecție subcutanată a Vil-6 se transferă în celulele NIH3T3 de la soareci, și duce la tumori în formă de arbore (Y Aoki et al, 1999).
Șoarecii transgenici K1 dezvoltă plasmacitoide și in tumorile sarcomatoide (O Prakash et al, 2002), și în ganglionii limfatici din VEGFA imunohistochimici. LANA, poate avea, de asemenea, un efect asupra trascrierii VEGF.
2.3.3. Efectul litic al activării KSHV, Viremia KSHV și KS
Studiile clinice subliniează că viremia KSHV este un factor de risc în dezvoltarea KS și că intervențiile farmacologice ce degradează replicarea litică KS pot afecta istoria naturală a KS. Câteva studii au demonstrat că viremia detectabilă KSHV este un factor de risc pentru dezvoltarea KSHV printre pacienții cu HIV și acest fapt este adevărat după corectarea seropozitivității KSHV (D Whitbz). Controlarea replicării litice KSHV descrește riscul dezvoltării KS la pacienții cu HIV. Un studiu pilot de utilizare intermitentă a agentului cidofovir KSHV (DH Kedes et al, 1997) ca monoterapie nu a controlat adecvat KSHV din sângele periferic detectat iar pacienții din acest studiu au KS progresiv (RF Little et al, 2003). Într-un mic studiu de control din cadrul studiului clinic întâmplător al cART comparat cu cART si chemoterapia, pacienții ce primesc doxorubicină, bleomicină și vincristină (ABV) suplimentar la cART au o descrestere de 3 loguri în KSHV în luna 11, comparativ cu cART doar la membre, unde nu s-a observat nici o descreștere (F Bihl et al, 2007). Din studiile clinice viitoare evaluarea medicamentelor ce au întrerupt replicarea virală a KSHV din tratamentul bolilor asociate cu KSHV va beneficia din această diferență. Agenții antiherpetici pot fi de un interes particular în controlarea pacienților cu KS și în tratarea bolii Castleman multicentric, o boală unde efectul litic al activării KSHV este cel mai bine stabilit în patogeneza bolilor (C Casper et al,2004).
Rolul activării litice a KSHV din sindroamele inflamatorii asociate cu KS este o zonă de un interes în cercetarea viitoare (TS Uldrick et al, 2007). Pacienții cu HIV asociat KS pot manifesta sindroame inflamatorii în MCD, sindromul inflamator de reconstituire imună KS (IRIS) sau în alte infecții asemănătoare. Interesant, câteva din aceste sindroame inflamatorii cum ar fi MCD sau KS-IRIS, pot apărea în stabilirea controlului efectiv al HIV-ului.
CAPITOLUL 3: CĂI DE SEMNALIZARE IMPLICATE ÎN PATOGENEZA SARCOMULUI KAPOSI
În dezvoltarea embrionară normală și organogeneză, calea de semnalizare Notch joacă un rol central în reglarea deciziilor legate de soarta celulei, cum ar fi autoreinnoirea celulelor stem adulte și diferențierea precursorilor spre o linie celulară specifică. În funcție de contextul celular și tisular, Notch acționează prin reglarea proliferării celulare, migrării, diferențierii și apoptozei.
Semnalizarea Notch este implicată în controlul diferitelor aspecte ale dezvoltării și homeostaziei tisulare, studiie demonstrând asocierea dereglării semnalizării formei intracelulare Notch1 (ICN) cu un subset de limfoame celulare T (PEL) și cu tumorigeneza într-un model animal. Cunoscut fiind faptul că agentul etiologic al PEL, ca și în cazul sarcomului Kaposi, este KSHV, s-a arătat că Notch1 ICN se acumulează în celulele KSHV-pozitive și că aceasta este mediată de KSHV LANA, rezultatul fiind creșterea ratei de proliferare a acestor celule.
3.1. Familia Notch
Familia Notch este constituită din patru receptori notați Notch 1-4. Receptorul Notch este o proteină transmembranară tipul 1 care trece prin doua clivări proteolitice dupa legarea ligandului.
Liganzii Notch sunt împarțiți în două subclase, Delta și Serrate-Jagged. La vertebrate, liganzii includ doi membrii din familia Serrate-Jagged 1 și Jagged 2 și trei membrii ai familiei Delta:Delta 1, Delta 3 și Delta 4. Acești liganzi sunt proteine transmembranare cu un domeniu intracelular (IC) scurt și o regiune extracelulară (EC) lungă constituită din porțiuni repetitive EGF-like, ca și receptorii, dar și cu o regiune amino-terminală denumită domeniul DSL (Delta, Serrate și Lag-1), specific pentru această clasă de proteine. Aceste molecule interacționează via domeniilor DSL cu o regiune specifică a domeniului extracelular (EC) a receptorului Notch determinând clivajul proteolitic succesiv mediat de metaloproteinaze din familia ADAM la un sit N-terminal al domeniului transmembranar (TM) notat situl S2, pentru ca apoi, fragmentul Notch rămas să fie clivat în subunitatea transmembranară la situl S3 de către complexul proteic gama-secretază-preselină. Rezultatul acestui proces este eliberarea domeniului intracelular (ICN) care este translocat în nucleu unde participă la activarea transcripțională a genelor țintă.
Această eliberare a domeniului intracelular (ICN) a receptorului Notch și translocarea sa în nucleu facilitează legarea sa de CBF-1 (denumit de asemenea, CSL sau RBP-Jk), o proteină de legare DNA.
RBP-Jk este o proteină monomerică de 60 kda care se leagă la secvența DNA consens (C/T)GTGGGAA. Domeniul de legare DNA al RBP-Jk este localizat la nivelul miezului sau central, înalt conservat, constituit din 425 aminoacizi.
Studiile au arătat ca RBP-Jk interacționează cu activatorul transcripțional RTA care favorizează switch-ul de la starea de latență la replicarea litică în cazul virusului KSHV. RTA este produsul genei virale ORF50. RTA activează expresia a numeroase gene virale în ciclul litic al virusului KSHV, inclusiv a propriului promotor, polyadenylated nuclear RNA, K12, ORF57, K14/Vgpcr (viral-G-protein-coupled receptor) și vIRF1. RTA activează promotorul sau ținta prin legarea directă la o secvență specifică ți/sau interacțiunea cu diferiți factori transcripționali celulari.
Siturile de legare RBP-Jk sunt prezente într-un număr de promotori virali cu reglare RTA. RBP-Jk este înalt conservată în cursul evoluției de la nematode la oameni. Studiile genetice și biochimice au arătat că RBP-Jk acționează downstream de receptorul Notch. Activarea Notch și translocarea domeniului intracelular al acestuia (ICN) în nucleu permite activarea genelor prin interacțiunea cu RBP-Jk. RTA poate fi privit ca un omolog funcțional al proteinei Notch activate.
Dovezile științifice cele mai recente au evidențiat, de asemenea, dereglarea căii de semnalizare Notch în sarcomul Kaposi, fapt demonstrat de supraexpresia Notch activat în celulele de sarcom Kaposi. De asemenea, studiile realizate până în prezent indică faptul că întreruperea semnalizării Notch inhibă creșterea celulelor sarcomului Kaposi, semnalizarea Notch căpătând astfel o potențială valoare terapeutică la pacienții cu KS.
Semnalizarea Notch este reglată de proteine nucleare și citoplasmatice, extracelulare. Anumite enzime, ca și FRINGE, modifică semnalizarea mediată de ligand. Deși calea Notch se pare că este activată în principal prin interacțiunile celulă-celulă, clivajul proteolitic al receptorilor și respectiv, al liganzilor s-a dovedit important pentru semnalizare. Studiile genetice implică gena Kuzbanian (Kuz) care codifică o metaloprotează membranară din familia ADAM (cunoscuta ca ADAM10) și strans înrudită cu TACE (ADAM17) în calea Notch. Rolul precis al genei Kuz în cadrul acestei căi de semnalizare rămâne controversat, dar activitatea sa pare a fi necesară pentru semnalizare.
Gena Notch fost descrisă pentru prima dată în 1917 de către Thomas Hunt Morgan la Drosophila melanogaster. Până în 1980 s-au realizat studiul molecular al produsului genei Notch1 și secvențierea. Gena Notch1 cuprinde 51,418 bp și este localizată pe cromozomul 9 (9q34.3). Transcriptul Notch1 RNA conține 34 exoni și prezintă 9,317 bp. Proteina Notch1, produsul genei Notch1, (2,556 aminoacizi, 272,500 Da) conține o unitate extracelulară lungă care se asociază, printr-o interacțiune non-covalentă, calciu-dependentă, cu o unitate secundară constituită dintr-o regiune extracelulară scurtă, o regiune transmembranară și o regiune intracelulară scurtă. Domeniul extracelular Notch1 este compus din 36 porțiuni repetitive EGF-like. Fiecare repeat EGF-like are aproximativ 40 de aminoacizi, iar structura sa este definită de 6 resturi de cisteină conservate care formează 3 legături disulfidice. Această caracteristică este esențială pentru legarea ligandului. De asemenea, domeniul extracelular conține 3 porțiuni repetitive bogate în cisteină Notch/Lin12 (LN) necesare pentru blocarea semnalizării în absența ligandului. Domeniul intracelular Notch1 (NICD) conține 3 domenii RAM23, 6 porțiuni repetitive ankyrin/cdc10 implicate în interacțiunile proteină-proteină, 2 semnale de localizare nucleară (N1 si N2), un domeniu de activare transcripțională (TAD) și o secvență PEST (prolină-acid glutamic-serină-treonină) care reglează negativ stabilitatea proteinei. Inițial, Notch1 este supusă clivării proteolitice de către furină la nivelul aparatului Golgi, în cursul transportului către suprafața celulară. Notch1 este supusă mai multor modificări post-translaționale importante. Un zahar O-glucoză poate fi adăugat între prima și a doua cisteină, iar O-fucoza între a doua și a treia cisteină. Adiția acestor zaharuri este mediată de o-glucosiltransferază și respectiv, GDP-fucoza O-fucosiltransferaza1 (POFUT1). Adiția O-fucozei de către POFUT1 este crucială pentru funcția Notch1. Notch1 are multiple funcții, și anume: funcție neuronală și în dezvoltare, în angiogeneză, reglarea evenimentelor de comunicare celulară între endocard și miocard în cursul formării camerei ventriculare, formarea componentei citoscheletice, funcția limfocitară normală, ș.a.
Proteinele ADAM constituie o familie de peste 30 de protease Zn2+-dependente, glicozilate, implicate în interacțiunile celulă-celulă, celulă-matrice, precum și în diferite procese: fertilizare, fuziune musculară, secreția de TNF și modularea funcției neurogenice a Notch și Delta. Sunt proteine transmembranare tipul I constituite dintr-un domeniu propeptidic, un domeniu metaloproteazic, un domeniu disintegrin (integrin ligand), o regiune bogată în cisteină, o secvență EGF-like și o “coadă” citoplasmatică. Funcția de adeziune celulară a proteinelor ADAM a fost atribuită prezenței domeniului disintegrin și regiunii bogate în cisteină, domenii implicate în legarea integrinelor. Studiile recente sugerează că domeniul citoplasmatic al ADAM poate fi implicat în semnalizarea intracelulară conducând la activarea proceselor proteolitice. Proteinele ADAM sunt implicate și în dezvoltarea normală a pielii, catalizând îndepărtarea peptidelor amino în procesele de transformare a procolagenului în colagen. În unele cazuri, domeniul propeptidic este înlocuit de o endopeptidază furin-like, care conduce la activarea domeniului metaloproteazic. Majoritatea ADAMs conțin acest domeniu proteazic catalitic (HAXGHXXGXXHD) a cărui activitate este dependentă de prezența zincului. Prin urmare, ADAMs sunt membrii ai familiei metazinc care include, de asemenea, matrix metaloproteinazele (MMPs) și “ADAMs cu Trombospondin motifs” (ADAMTS). ADAM diferă de majoritatea proteinelor MMP și ADAMTS prin faptul că prezintă un domeniu de legare a integrinei (desintegrina) și prin clivarea juxtamembranară a altor proteine asociate membranei. Această clivare activează adesea proteina substrat fie prin eliberarea peptidului extracelular activ (ex. TNF), fie permițând activarea intracelulară a proteinei transmembranare (ex. Notch).
ADAM10 este localizată pe cromozomul 15 (15q2|15q22),. ADAM10 (Fig. 14 )este recunoscută ca un important reglator al neurogenezei și dezvoltării axonale în cursul embriogenezei. ADAM10 este una dintre -secretazele care conduc la creșterea APP solubil și reduce formarea proteinei -amiloid toxic. ADAM10 este un reglator major al activării și semnalizării Notch. In vitro, ADAM17 poate cliva Notch1, iar ADAM10 poate cliva ligandul Notch-Delta.
Figura 14. Domeniile multiple si activitățile lor biologice permit ca ADAM să coordoneye procesele celulare. (A) Schema reprezintă (1) activarea unei proteine substrat de situsul catalitic al domeniului metaloproteazei (MP), (2) legarea domeniului disintegrinelor (DI) cu un receptor heterodimeric integrin, (3) legarea ADAM la alte proteine îndeseori prin domeniul bogat ăn cisteină (CR) și (4) semnalizarea intracelulară prin domeniul citoplasmatic al unor ADAMs. T:domeniul transmembranar, E:factorul de creștere epidermal. (B) Presupusa structură 3D a ADAM21 este prezentată în partea stângă și în stiluri cu spații pline în dreapta și a fost produsă pe serverul de predicție al structurii proteinelor cu lanț întreg Robetta (http://www.robetta.net /). De asemenea, este inclus în model pro-domeniul (PD), care este preyent în toate tipurile ADAM și este eliminat de endopeptidaze pentru a produce proteina matură ADAM. Acest lucru indică situsul catalitic a cărui activitate este apoi dependentă de prezența zincului și absența TIMP. Domeniul disintegrinelor este ezpus în mod clar la legarea de integrine.
TACE (TNF-converting enzyme)/ADAM17 este o metaloproteinază care clivează precursorul TNF legat de membrană pentru eliberarea TNF solubil. S-a demonstrat că ADAM17 posedă trăsăturile unei proteaze care degradează colagenul, activând TNF prin “descuamarea” ei de pe suprafața celulei. TACE (TNF-converting enzyme)/ADAM17 este localizată pe cromozomul 2 (2p25).
PRESENILINELE (PS-1 si PS-2) sunt proteine membranare care conțin 6-8 domenii transmembranare și funcționează ca aspartat-proteaze în cadrul unui complex multiproteic cu masă moleculară ridicată care include, de asemenea, proteine nicastrin, Aph-1 si Pen-2.
Presenilinele furnizează un situs activ pentru clivarea gama-secretazei și activarea în cascada a receptorilor Notch.
Corelarea semnalizării Notch cu proliferarea celulară și pogresia tumorală reprezintă o contribuție importantă pentru studiul sarcoamelor cutanate.
Descoperiri recente au stabilit o corelație între oncogeneza determinată de KSHV și Notch1, important factor de semnalizare cu implicații în procese celulare și evidențiază un mecanism unic prin care KSHV poate inhiba calea de semnalizare, conducând la oncogeneză. În plus, un inhibitor al gamma-secretazei reduce proliferarea celulelor KSHV-pozitive și induce moartea celulară a celulelor B primare infectate cu KSHV. Acestea sugerează că manipularea căii de semnalizare Notch poate avea potențial terapeutic în tratarea cancerelor KSHV-pozitive.
3.2. Căile de semnalizare ale receptorului Notch: mecanismele normale
Cei patru receptori ai mamiferelor, Notch 1-4, sunt receptori de tipul 1, proteine transmembranare compuse dintr-o serie de motive stucturale caracteristice (Figura 15). Proteina este formata dintr-un domeniu extracelular, un domeniu transmembranar si unul intracelular. Domeniile extracelulare conțin unitățile repetitive 29-36 ale factorului de creștere epidermică (FEG), care se leagă la liganzii transmembranari ai familiei Delta-Serrate-Lag-2 (DSL). De asemenea mai conține și un domeniu de heterodimerizare care este important în menținerea receptorilor Notch în starea ‘off’.
Zona intracelulară a fiecărui receptor include șapte unități repetitive ankirinice și domeniul PEST C-final (amino acizii prolină (P), glutamat (E), serină (S) și treonină (T).
Calea de semnalizare specifică receptorului Notch este cea tipică pe proteolize regulate. Receptorii Notch sunt clivați extracelular de furină la punctul S1, un eveniment unde se creează partenerul de ligand (NEC) și subunitățile de transmembrană (NTM) ce sunt susținute necovalent prin contactele de heterodimer. Partenerul de ligand redă receptorul Notch sensibil la clivajul tipului ADAM metaloproteinele la punctul S2, posibil printr-o legătură fizică indusă de endocitoza ligandului în celulele înconjurătoare, care își schimbă conformația din zona structurată negativ. Clivarea la S2 determină apariția pe o perioadă scurtă de timp a structurii NTM*, care este clivată rapid de y-secretază la nivelul domeniului transmembranar în punctul S3. Astfel se eliberează domeniul intracelular al receptorului Notch (ICN), care va fi translocat la nucleu pentru a forma complexul de activare transcripțională împreună cu factorul ligand-ADN CSL (CBF1/Suppressor of Hairless/Lag1); sub influența co-activatorilor de tip MAML. Acest complex se formează rapid, și este în relație directă cu etapele de fosforilare declanșate de C–CDK8 și de activitatea E3-ligaze Sel-10 (Fryer CJ, et al., 2004; Tetzlaff MT, et al., 2004; Tsunematsu R, 2004).
Figura 15: Transducția semnalului în calea Notch. (A) Receptorii sunt modificați în timpul secreției prin adăugarea de reziduuri de zahăr de către proteinele Fringe, precum și de un clivaj Furin care produce un receptor heterodimeric legat printr-un pod metalic. (B) Ligandul duce spre o grupare receptoare care expune un situs clivat S2 fie prin izolarea ectodomeniului sau modificarea conformațională (C) . În urma clivării S2, receptorul rămas în membrană este clivat în S3 de către activitatea proteazei presenilin-dependentă. (E) Clivarea eliberează domeniul intracelular care apoi se mută la nucleu și se asociază cu proteinele CSL. În absența NICD, proteinele CSL reprimă transcripția prin asocierea cu co-represorii cu activitatea HDAC. Legarea NICD la proteinele CSL deplasează complexele de co-represori și recrutează co activatorii incluzând proteinele mastermind MM, care la rîndul lor recrutează proteinele cum ar fi p300 și proteina de legare cREB (CBP) cu activitate histonică acetiltransferazică (HAT).
3.3. Receptorul Notch ca un oncogen
Cel mai clar exemplu al căii de semnalizare oncogenice a receptorului Notch se găsește în leucemia acută limfoblastică (T-ALL), un neoplasm agresiv al celulelor T imature. Notch 1 era identificat prin implicarea sa în (Malechi MJ et.al, 2006; Chiang MY et al.. 2006; van Vlierberghe P et al., 2006) translocație cromozomială aflată în 1% din celulele T-ALL. (Ellisen LW, 1991).
Un rol mai larg a fost cunoscut în 2004, odată cu descoperirea celor două tipuri de mutații activatoare din cadrul receptorului Notch1, cel puțin unul dintre ele a fost găsit în ~55-60% din celulele umane T-ALL (Weng AP et al.. 2004). Primul tip implică domeniul heterodimerizației și cauzează schimbări în secvența de amino-acizi care duce la clivajul metaloproteic independent de ligand la punctul S2. (Malechi MJ et al., 2006). Al doilea tip este alcătuit din codonul stop sau din mutațiile rezultate din ștergerea domeniului PEST C-terminal și stabilizarea ICN1 (Weng AP et al., 2004). Acestea îndepărtează câteva posibile fosforilații, inclusiv și secvențele de Sel-10/Fbw7 (Fryer CJ et al., 2004), plus secvența WSSSSP care influențează fosforilația, stabilitatea și leucemogenitatea receptorului Notch1 la murine. (Chiang MY et al., 2006).
Domeniul de heterodimerizare sinergică și cel mutațional PEST se găsesc împreună în 10-20% din celulele umane T-ALL (Weng AP et al., 2004), și astfel a fost raportată și o amplificare minimă a numărului de celule T-ALL din receptorul Notch1. Mutațiile din receptorul Notch1 sunt găsite în combinație cu alte aberații majore genetice cunoscute asociate celulelor umane T-ALL (Weng AP et al., 2004) și obținând astfel mutațiile secundare în receptorii Notch 1 ai murinelor ce au fost identificați în celulele T-ALL ce luau naștere în multe medii diferite din punct de vedere genetic (Girard L et al., 1996; Feldman BJ, 2000; Lin YW, 2006; O’Neil j, et al., 2006; Dumortier A, 2006; Reschly EJ et al., 2006). Luate împreună, aceste date indică că există o selecție continuă pentru creșterea căilor de semnalizare a receptorilor Notch1 din timpul inducției celulelor T-ALL și progresiei, și astfel de mutații pot fi fie evenimente inițiatoare fie evenimente cooperatoare secundare.
Figura 16 Structura receptorului celular Notch
Este prezentat un receptor prototip Notch (Notch1). Clivajul la punctul S1 în timpul maturației receptorului creează 2 subunități asociate necovalent (NEC și NTM) care sunt protejate în mod normal de activarea prematură prin intermediul zonei negative (NRR) compusă din 3 unități repetitive de LIN12–NOTCH (LNRs) și domeniul de heterodimerizare (HD). Activarea Notch începe prin legarea ligandului partener la unitățile repetitive EGF, care induce clivarea la punctul S2 de către metaloproteaya tip ADAM- aceasta creează expresia intermediară de scurtă durată NTM*. Aceasta este urmată de un alt clivaj la punctul S3 de proteina g-secretază, care eliberează domeniul intracelular al Notch (ICN). Abrevierile: ANK – 7 repetiții de ankirine; PEST – secvența degron bogată în aminoacizii prolină, glutamate, serină și treonină; RAM – domeniul RAM; TAD – domeniul activator transcripțional.
3.3.1. Structura receptorului celular Notch
Este prezentat un receptor prototip Notch (Notch1). Clivajul la punctul S1 în timpul maturației receptorului creează 2 subunități asociate necovalent (NEC și NTM) care sunt protejate în mod normal de la activarea prematură prin intermediul zonei negative (NRR) compusă din 3 unități repetitive de LIN12–NOTCH (LNRs) și domeniul de heterodimerizare (HD). Activarea Notch începe cu ajutorul ligandului partener la repetițiile EGF, care include un clivaj la punctul S2 de către tipul ADAM metaloproteic – aceasta creează expresia intermediară de scurtă durată NTM*. Aceasta este urmată de un alt clivaj la punctul S3 de proteina g-secretază, care decuplează domeniul intracelular al Notch (ICN). Abrevierile: ANK – 7 repetiții de ankirine; PEST – secvența degron bogată în aminoacizii prolină, glutamate, serină și treonină; RAM – domeniul RAM; TAD – domeniul activator transcripțional.
3.3.2. Modul de semnalizare al receptorului Notch în tumorile canceroase
Activarea Notch în tumorile solide și celule, cum ar fi celulele endoteliale pot fi stimulate prin liganzii de tip Jagged- sau Delta, acolo unde în celulele T-ALL, mutațiile din domeniul HD duc la generarea ligandului independent de Notch activat (ICN). Micii inhibitori moleculari de g-secretază (GSI) previn generația ICN. Majoritatea activităților ICN este mediată printr-un complex nuclear de activare transcripțională care conține factorul de transcripție CSL și co-activatorii familiei MAML. Activitățile propuse de Notch activat (ICN) care contribuie la oncogeneză sunt arătate cu culoarea verde, iar acolo unde acestea reprimă dezvoltarea tumorală este arătată cu culoarea roșie). Liniile continue și întrerupte denotă interacțiuni ce apar direct și indirect. Numerele se referă la referințele citate în text care confirmă interacțiunile indicate.
Figura 17
Modul de semnalizare al receptorului Notch în tumorile canceroase.Activarea Notch în tumorile solide și celule, cum ar fi celulele endoteliale poate fi stimulată fie prin liganzii de tip Jagged- sau Delta, acolo unde în celulele T-ALL, mutațiile din domeniul HD duc la generarea ligandului independent al activării Notch (ICN). Micii inhibitori moleculari de g-secretază (GSI) previn generarea ICN. Majoritatea activităților ICN este mediată printr-un complex nuclear transcripțional de activare care conține factorul de transcripție CSL și co-activatorii familiei MAML. Activitățile propuse de Notch activat (ICN) care contribuie la oncogeneză sunt arătate cu culoarea verde, iar acolo unde acestea reprimă dezvoltarea tumorală este arătată cu culoarea roșie). Liniile continue și întrerupte arată interacțiuni ce par a fi directe, respectiv indirecte. Numerele se referă la referințele citate în text care confirmă interacțiunile indicate.
O altă genă importantă a receptorului Notch apare a fi expresia c-Myc, căruia i se diminuează termocitele normale în timpul tranziției de la DN3a la DN3b, dar formulată consistent într-un receptor Notch1 la murine și în celulele umane T-ALL (Weng AP et al., 2006). Un rol pentru Notch1 în reglarea metabolismului celular al timocitelor normale și neoplastice este ajustat ulterior de salvarea parțială a receptorului Notch1 prin intermediul activului Akt (Ciofani M, 2005), care acționează cu ajutorul mTOR la stimularea biosintezei proteinei și creșterii celulelor. Receptorul Pre-T complexul (pre-TCR) produce semnale care necesită pentru ambele dezvoltări normale ale celulelor T și pentru inducția Notch1 -celule T-ALL, iar semnalele pre-TCR nu pot fi esențiale pentru o creștere continuă a tumorilor stabilite (Campese AF, 2006). Alte date recente sugerează că Notch1 reține funcția p53 la celulele T-ALL, (Beverly LJ et al., 2005), care poate promova oncogeneza printr-o supraviețuire crescută a celulelor și printr-o instabilitate genomică.
Dincolo de celulele T-ALL există o evidență crescută și anume faptul că semnalele Notch sunt oncogenice în alte contexte celulare, în special în epiteliul sânului și în melanocite. Pentru a le data, mutațiile câștigului de funcție ale celulelor autonome din receptorii Notch nu au fost găsite în tumorile solide umane, propunând că activarea ligandului-mediat predomină în aceste contexte.
Notch 4 a fost primul identificat ca un loc de integrare provirală în tratarea cancerului mamar la murine (Jhappan C et al, 1992), și studiile recente au punctat rolul receptorului Notch în cancerul uman de sân. Expresia receptorului Notch este dezvoltată în celulele sânului uman (Weijzen S et al., 2002; Reedijk M et al., 2005), și cea a liganzilor cum ar fi Jagged1 ce corelează cu o boală mai agresivă în ambele tipuri de cancer, de sân și de prostată (Santagata S et al., 2004; Bismar TA, et al., 2006). Mai mult, la cancerul uman de sân nivelele scăzute ale receptorului Notch antagonist Numb-ului se corelează cu ambele căi de semnalizare ale receptorului Notch și cu sensibilitatea la inhibitorii y-secretază. (Pece S et al., 2004). Mai multe rapoarte recente indică căile de semnalizare ale receptorului Notch1 sunt ridicate sub diferite tipuri moleculare de cancere de sân, și astfel asemenea cancere revin la un fenotip benign prin denumirea Numb. [Stylianou S et al., 2006]. Ca și în celulele T-ALL, expresia c-Myc apare a fi un important punct de creștere al receptorului Notch1 în cancerul de sân (Klinakis A et al., 2006). De asemenea o altă importantă cooperare pozitivă oncogenică apare a fi la celulele cancerului de sân dintre receptorii Notch și Wnt (Ayyanan A et al., 2006), o altă cale unde erau inițial implicate în cancerul de sân prin intermediul analizei inserțiilor retrovirale din tumorile murine. Alte lucrări despre celulele cancerului de sân propun că receptorul Notch1 inhibă apoptoza mediată p53 prin stimularea căilor de semnalizare din PI3K–Akt–mTOR–eIF4E (Mungamuri SK et al., 2006) și antagonizează efectele de creștere supresive al TGF-β (factorul de creștere și transformare beta) semnalizând calea (Sun Y et al., 2005), posibilă prin intermediul interacțiunii dintre Notch1 activat cu Smad3.
Expresia receptorului Notch a genelor țintă crește în melanoamele umane primare (Ballint K et al., 2005; Hoek K et al., 2004) sub acțiunea receptorului activ Notch1 care accelerează progresia melanomului (Liu ZJ, 2006). Aceste efecte oncogenice se corelează cu activarea căilor de semnalizare Wnt din celulele melanomice (Ballint K et al., 2005), care accelerează moleculele de adeziune cum ar fi caderină-N (Liu ZJ, 2006) prin intermediul factorului de transcripție TCF/LEF. Activitatea crescută a receptorului Notch a fost corelată cu activarea căii PI3K–Akt din celulele melanomice (Liu ZJ, 2006); ca la cancerul de sân, baza interacțiunii dintre aceste două căi rămânând a fi determinată.
3.3.3. Căile de semnalizare ale receptorului Notch în controlul angiogenezei tumorale
Modul de semnalizare Notch este unul păstrat evoluțional care controlează deciziile sorții celulei din timpul dezvoltării embrionice al vertebratelor și nevertebratelor. În 1919 s-a observat o mutație la zburătoarele fructelor, mutație ce cauzează crestături pe marginea femelelor heterozigot. În 1980, această genă a fost clonată și identificată ca fiind un receptor Notch de atunci, multe studii s-au documentat despre rolul semnalizării Notch în procese variate de dezvoltare.
Există patru gene mamifere, Notch1– Notch4, și 5 liganzi, Jagged1 și Jagged2 (omologii Drosophila Serrate-ca proteine) și Delta-de exemplu 1 (DLL1), DLL3 și DLL4. Receptorii și liganzii Notch conțin domeniile transmembranei ce sunt exprimați pe suprafața celulei și, din acest motiv, semnalizarea Notch este importantă în comunicarea mediată dintre celule adiacente ale receptorilor și liganzilor (Figura 18, Caseta 1).
Figura 18. Un model de semnalizare Notch. Liganzii Notch Jagged1-2, Delta-1, -3 sau -4 se leagă la receptorii Notch 1, -2, -3 sau- 4 prin celule adiacente. Legătura receptor-ligand duce la două evenimente de clivaj: clivaj S2 imediat în afara domeniului transmembranar prin factorul α de necroză tumoral al unei enzime de conversie (TACE), care desparte domeniul extracelular de domeniul intracelular; urmat de clivajul de la S3 în cadrul domeniului transmembranar de o multiproteină din complexul secretaza y (controlată de presin ilin) care eliberează întregul domeniu intracelular al receptorului Notch (NCID) din membrană. Clivajul S1 (nearătat) are loc în Aparatul Golgi de către furină, care desparte lungimea totală de 300kDa a receptorului Notch în două proteine ce se asociează la suprafața celulei. NCID translocă la nuclei acolo unde se leagă de CSL – proteina represoare transcripțională. Legarea lui NCID cauzează eliberarea proteinelor co-represor transcripționale CoR ce conțin activitatea histonei deacetilază care păstrează liniștit cromatina transcripțional. După legarea lui NCID, sunt transcrise genele țintă, inclusiv acelea ce codifică proteinele helix-loop-helix, Hes1, -5, -7, Hey1, -2 și –L. Aceste gene țintă Notch sunt cel mai bine caracterizate dar altele rămân a fi identificate. Semnalizarea Notch poate fi reglată prin diverse proteine, inclusiv Sel-10, care direcționează NCID nuclear spre ubiquitinare și descompunere.
Liganzii Notch Jagged1-2, Delta-1, -3 sau -4 legați la receptorii Notch 1, -2, -3 sau- 4 la celule adiacente. Legătura receptor-ligand duce la două evenimente de clivaje: clivaj S2 în afara domeniului transmembranar prin factorul α de necroză tumoral ce convertește enzima (TACE), care desparte domeniul extracelular de domeniul intracelular; urmat de clivajul de la S3 în cadrul domeniului transmembranar de o multiproteină din complexul secretaza y (controlată de presin ilin) care eliberează întregul domeniu intracelular al receptorului Notch (NCID) din membrană. Clivajul S1 (nearătat) apare în Golgi de către furină, care desparte lungimea totală de 300kDa a receptorului Notch în două proteine ce se asociează la suprafața celulei. NCID translocă la nuclei acolo unde se leagă de CSL – proteina represoare transcripțională. Legarea de NCID cauzează eliberarea proteinelor co-represor transcripționale CoR ce conțin activitatea histonei deacetilază care păstrează liniștit cromatina transcripțional. După legarea de NCID, sunt transcrise genele țintă, inclusiv acelea ce codează proteinele helix-loop-helix, Hes1, -5, -7, Hey1, -2 și –L. Aceste gene țintă Notch sunt cel mai bine caracterizate dar altele rămân a fi identificate. Semnalizarea Notch poate fi reglată prin diverse proteine, inclusiv Sel-10, care direcționează NCID nuclear pentru ubiquitinare și descompunere.
3.3.4. Modul de semnalizare Notch
Receptorii Notch sunt proteine heterodimerice compuse din proteine extracelulare și intracelulare care sunt sintetizate de o singură polipeptidă și clivate [clivajul site-1 (S1)] de o convertaza de tipul furinei din Aparatul Golgi înainte de transportul la membrana celulară. Domeniul extracelular al ambilor receptori și liganzi se compune dintr-un număr variabil al factorului de creștere epidermală (EGF. Proteinele glicozil transferaze pot modifica unitățile repetitive EGF ale receptorului Notch din aparatul Golgi și această activitatea reglează interacțiunea receptor-ligand prin creșterea abilității receptorilor Notch de a se lega la celulele expresive de ligand (Bruckner, K et al, 1986). Deasupra legăturii receptor-ligand, Notch este procesat la clivajul S2, mediat de metaloprotease TACE, care apare în ectodomeniul receptorului imediat în afara domeniului de transmembrană astfel separând domeniilor receptorilor intracelulari și extracelulari și eliberând întregul domeniu extracelular al receptorului. Acesta este urmat de un clivaj la S3 în cadrul domeniuluji transmembranar de un complex multiproteic cu o greutate moleculară ridicată, care include g-secretaza, presenilin și variați cofactori, astfel eliberând întregul nivel intracelular al receptorului Notch (NCID) (De Strooper, B et al, 1999).
NICD se poate apoi transloca la nucleu acolo unde se leagă de factorul de transcripție CSL [C-promoter binding factor-1 (CBF-1). Fără legătura NICD, CSL se asociază cu un complex co-represor, care conține activitatea histonei deacetilază, păstrând cromatina într-o stare inactivă transripțional. Legătura NICD eliberează inhibiția sa, rezultând gene țintă în transcripție, cum ar fi acelea ce codifică represorii transcripționali helix–loop–helix Hairy/Enhancer of Split (HES) și genele HES și proteina HERP (HES proteina represor), HESR (HES-), HEY (HES- cu YRPW), CHF (Cardiovascular factorul helix–loop–helix), și HRT (factorul de transcripție Hairyrelated). Recunoașterea NICD de Sel-10 este dependentă de hiperfosforilarea NCID a unei kinaze necunoscute.
Modul de semnalizare Notch are un rol important în apoptoză, diferențiere, proliferare și oncogeneză. Cercetările recente demonstrează că semnalizarea Notch poate avea un rol crucial în angiogeneza tumorală care furnizează o direcție nouă în terapia antiangiogenică.
3.4. Favorizarea angiogenezei tumorale de către Notch
Proteinele Notch au un rol important în controlarea angiogenezei tumorale (Tabelul 1).
Tabelul 1.Proteinele Notch au un rol important în controlarea angiogenezei tumorale.
Celulele endoteliale au o rată scăzută și cu puține excepții sunt inactive la adult. Cu toate acestea, vasculatura tumorală, este activă, luând naștere noi vase de sânge în sprijinul creșterii masei tumorale (Bergers G and Benjamin, LE 2003). Tumorile secretă factorii pro-angiogenici solubili, cum ar fi VEGF spre recrutarea celulelor endoteliale de la înconjurarea țesuturilor gazdă în formarea înlocuirii de sânge propriu. Adesea, aceste vase sunt create anormal și permeabil și pot avea celule tumorale încorporate în pereții lor. VEGF și bFGF pot induce expresia DLL4, dar singur și sinergistic (Patel, NS et al., 2005). Într-un studiu separat, VEGF a indus expresia Notch1 și DLL4 prin modul PI3K–Akt din celulele endoteliale arteriale umane. Factorii pro-angiogenici activează semnalizarea Notch pentru favorizarea angiogenezei.
Blocarea angiogenezei prin intermediul factorilor cum ar fi VEGF primul medicament aprobat anti-angiogenic FDA, care reglează liganzii VEGF a dat rezultate promițătoare la cancerul de colon metastatic (Ferrara, N et al, 2005). Cu toate acestea, terapiile anti-VEGF au fost prezentate spre a induce rezistența medicamentului după tratament, urmat de o activare ulterioară a altor mecanisme pro-angiogenice non-VEGF ce favorizează formarea vaselor în sprijinul tumorei (Casanovas, O et al, 2005). Recent, s-a aflat că neovascularizația și angiogeneza tumorală pot fi induse prin interacțiunea directă a moleculelor Notch asupra celulelor tumorale și celulelor epiteliale in vitro și in vivo (Zeng, Q et al, 2005). Carcinomul cu celule scuamoase ale capului și gâtului (HNSCC) sunt stimulate cu factori de creștere Jagged-1 în kinaza (proteina activatoare de mitogen- (MAPK). Capacitatea de a distruge Jagged-1 din celulele HNSCC cu interferența ARN-ului (RNAi) inhibă formarea celulelor endoteliale progenitoare. Mai mult, implanturile subcutanate de celule HNSCC exprimate de Jagged-1 au crescut dimensiunea tumorei și angiogeneza la șoarecele SCID.
Direcționarea semnalizării Notch poate fi benefică pentru terapiile anti-angiogenice și intermodulația cu semnalizarea VEGF poate spori eficacitatea unei apropieri, oferind o strategie nouă în blocarea angiogenezei tumoarei.
Angiogeneza tumorală este necesară pentru creșterea tumorei și pentru progresie, și adesea, tumorile solide au o creștere în hipoxie, un stimul pentru angiogeneză. Nivelele scăzute de oxigen pot rezulta din anormalitățile structurale ale vaselor tumorei sau din mărimea tumorei, care poate duce la o eliberare neadecvată de oxigen. Schimbările din expresia genei pot ajuta la adaptarea tumorei la mediul său hipoxic. O asemenea genă este factorul de inducere a hipoxiei (HIF1). HIF1 este o proteină heterodimerică ce aparține familiei helix–loop–helix din factorii de transcripție și reglează expresia multor gene implicate în progresia tumorei, cum ar fi VEGF. Capacitatea de zdrobire a HIF1α blochează controlul de inducere a hipoxiei al DLL4 din HUVEC. Astfel hipoxia poate intermedia angiogeneza prin stimularea semnalizării Notch prin intermediul HIF1 precum și prin factorii de inducere pro-angiogenici.
Gustafsson și al. au examinat integrarea sugestiilor hipoxice odată cu modul de semnalizare Notch din celulele stem neurale, celulele satelit și celulele miogenice (Gustafsson MV et al, 2005). Ei au descoperit că semnalizarea Notch era cerută spre a menține un statut nediferențiat în celulele stem în condiții hipoxice. Hipoxia a crescut activitatea transcripțională a NCID și i-a crescut timpul de înjumătățire.
Hipoxia, împreună cu expresia DLL4, controlează direct activitatea transcripțională NICD prin HIF1α. Este interesant de analizat relevanța acestor observații din celulele tumorale și de determinat dacă celulele tumorale expuse condițiilor hipoxice afectează activitatea transcripțională NICD și angiogeneza tumorală.
BIBLIOGRAFIE
A. Guihot, N. Dupin, A.G. Marcelin, I. Gorin, A.S. Bedin, P. Bossi, L. Galicier, E. Oksenhendler, B. Autran, G. Carcelain, Low T cell responses to human herpesvirus 8 in patients with AIDS-related and classic Kaposi Sarcoma, J. Infect. Dis. 194 (2006) 1078–1088.
A. Sodhi, R. Chaisuparat, J. Hu, A.K. Ramsdell, B.D. Manning, E.A. Sausville, E.T. Sawai, A. Molinolo, J.S. Gutkind, S. Montaner, The TSC2/mTOR pathway drives endothelial cell transformation induced by the Kaposi’s Sarcoma-associated herpesvirus G protein-coupled receptor, Cancer Cell 10 (2006) 133–143.
A.G. Marcelin, V. Calvez, E. Dussaix, KSHV after an organ transplant: should we screen?, Curr Top. Microbiol. Immunol. 312 (2007) 245– 262.
A.L. Fowlkes, C. Brown, M.M. Amin, J.D. Roback, R. Downing, E. Nzaro, J. Mermin, W. Hladik, S.C. Dollard, Quantitation of human herpesvirus 8 (HHV-8) antibody in patients transfused with HHV- 8-seropositive blood, Transfusion 49 (2009) 2208–2213.
A.T. Catanzaro, S.M. Steinberg, R.F. Little, Treatment of AIDS-related Kaposi’s Sarcoma with interleukin-12: rationale and preliminary evidence of clinical activity, Crit. Rev. Immunol. 27 (2007) 401–414.
Ahmed, A.H., Soyer, H.P., Saunders, N., Boukamp, P., Roberts, M.S. Non-melanoma skin cancers. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms, Volume 5, Issue 1. (2008); pp. 55-62.
Akala OO, Clarke MF: Hematopoietic stem cell self-renewal. Curr Opin Genet Dev 2006, 16:496-501.
Arora, A., Attwood, J. Common skin cancers and their precursors. Surg Clin North Am. (2009);89(3):703-12.
Ayyanan A, Civenni G, Ciarloni L, Morel C, Mueller N, Lefort K, Mandinova A, Raffoul W, Fiche M, Dotto GP et al.: Increased Wnt signaling triggers oncogenic conversion of human breast epithelial cells by a Notch-dependent mechanism. Proc Natl Acad Sci USA 2006, 103:3799-3804.
B. Ensoli, S. Nakamura, S.Z. Salahuddin, P. Biberfeld, L. Larsson, B. Beaver, F. Wong-Staal, R.C. Gallo, AIDS-Kaposi’s Sarcoma-derived cells express cytokines with autocrine and paracrine growth effects, Science 243 (1989) 223–226.
Balint K, Xiao M, Pinnix CC, Soma A, Veres I, Juhasz I, Brown EJ, Capobianco AJ, Herlyn M, Liu ZJ: Activation of Notch1 signaling is required for b-catenin-mediated human primary melanoma progression. J Clin Invest 2005, 115:3166-3176.
Balint, K., Xiao, M., Pinnix, C.C., Soma, A., Veres, I., Juhasz, I., Brown, E.J., Capobianco, A.J., Herlyn, M., Zhao-Jun Liu, Activation of Notch1 signaling is required for ß-catenin-mediated human primary melanoma progression, J. Clin. Invest. (2005);115: 3166-3176.
Bani, M.R., Rak, J., Adachi, D., et al. Multiple features of advanced melanoma recapitulated in tumorigenic variants of early stage (radial growth phase) human melanoma cell lines: evidence for a dominant phenotype. Cancer Res (1996);56:3075–86.
Bergers, G. and Benjamin, L.E. (2003) Tumorigenesis and the angiogenic switch. Nat. Rev. Cancer 3, 401–410
Berneburg, M. et al., Photoaging of human skin, Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 16 (2000), pp. 239–244.
Beverly LJ, Felsher DW, Capobianco AJ: Suppression of p53 by Notch in lymphomagenesis: implications for initiation and regression. Cancer Res 2005, 65:7159-7168.
Bismar TA, Demichelis F, Riva A, Kim R, Varambally S, He L, Kutok J, Aster JC, Tang J, Kuefer R et al.: Defining aggressive prostate cancer using a 12-gene model. Neoplasia 2006,8:59-68.
Bruckner, K. et al. (2000) Glycosyltransferase activity of Fringe modulates Notch-Delta interactions. Nature 406, 411–415
Bunea,M., Zărnescu,O. New Current Aspects on the Immunohistochemical
Bunz, F., Principles of cancer genetics. Springer. (2008), 2-3; 18-23; 125-170.
C. Bais, A. Van Geelen, P. Eroles, A. Mutlu, C. Chiozzini, S. Dias, R.L. Silverstein, S. Rafii, E.A. Mesri, Kaposi’s Sarcoma associated herpesvirus G protein-coupled receptor immortalizes human endothelial cells by activation of the VEGF receptor-2/KDR, Cancer Cell 3 (2003) 131–143.
C. Casper, W.G. Nichols, M.L. Huang, L. Corey, A. Wald, Remission of HHV-8 and HIV-associated multicentric Castleman disease with ganciclovir treatment, Blood 103 (2004) 1632–1634.
C. Frances, A.G. Marcelin, C. Legendre, S. Chevret, E. Dussaix, J. Lejeune, S. Euvrard, A. Bigorie, T.F. Schulz, F. Agbalika, C. Lebbe, The impact of preexisting or acquired Kaposi Sarcoma herpesvirus infection in kidney transplant recipients on morbidity and survival, Am. J. Transplant. 9 (2009) 2580–2586.
Califano, J., Nance, M. Malignant melanoma. Facial Plast Surg Clin North Am. (2009);17(3):337-48.
Campese AF, Garbe AI, Zhang F, Grassi F, Screpanti I, von Boehmer H: Notch1-dependent lymphomagenesis is assisted by but does not essentially require pre-TCR signaling. Blood 2006, 108:305-310.
Carlson, T.R. et al. (2005) Endothelial expression of constitutively active Notch4 elicits reversible arteriovenous malformations in adult mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 102, 9884–9889
Casanovas, O. et al. (2005) Drug resistance by evasion of antiangiogenic targeting of VEGF signaling in late-stage pancreatic islet tumors. Cancer Cell 8, 299–309
Chiang MY, Xu ML, Histen G, Shestova O, Roy M, Nam Y, Blacklow SC, Sacks DB, Pear WS, Aster JC: Identification of a conserved negative regulatory sequence that influences
Chin, L., Garraway, L.A. Fisher, D.E. Malignant melanoma: genetics and therapeutics in the genomic era. Genes & Development (2006) 20:2149–2182.
Chu, D.H. Development and structure of skin. In: Klaus Wolff, Lowell A Goldsmith, Stephen I. Katz, Barbara A. Gilchrest, Amy Paller, David J. Leffell (Eds.), Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine, 7th Edition. McGraw–Hill Companies, Inc. (2007) pp. 57-92.
Ciofani M, Zuniga-Pflucker JC: Notch promotes survival of pre-T cells at the b-selection checkpoint by regulating cellular metabolism. Nat Immunol 2005, 6:881-888.
Clark, W.H. Jr, Elder, D.E., Van Horn, M. The biologic forms of malignant melanoma. Hum Pathol. (1986);17:443–50.
Cohen, P.J., Hofmann, M. A., Sterry, W., Schwartz, R.A. Melanoma. In: Robert A. Schwartz (eds). Skin Cancer Recognition and Management. Second Edition. Blackwell Publishing. (2008), pp. 152-200.
Cohen, P.R., Rapin, R.P., Farhood, A.I. Dermatofibroma and dermatofibrosarcoma protuberans: differential expression of CD34 and factor XIIIa. Am J Dermatopathol. (1994);16:573-574.
Conlon, R.A. et al. (1995) Notch1 is required for the coordinate segmentation of somites. Development 121, 1533–1545
Curry, C.L. et al. (2005) Gamma secretase inhibitor blocks Notch activation and induces apoptosis in Kaposi’s sarcoma tumor cells. Oncogene 24, 6333–6344
Curry, C.L., Reed, L.L., Golde, T.E., Miele, L., Nickoloff, B.J., Foreman, K.E. Gamma secretase inhibitor blocks Notch activation and induces apoptosis in Kaposi's sarcoma tumor cells. Oncogene. (2005): 22;24(42):6333-44.
D. Whitby, M.R. Howard, M. Tenant-Flowers, N.S. Brink, A. Copas, C. Boshoff, T. Hatzioannou, F.E. Suggett, D.M. Aldam, A.S. Denton, et al., Detection of Kaposi Sarcoma associated herpesvirus in peripheral blood of HIV-infected individuals and progression to
D. Whitby, M.R. Howard, M. Tenant-Flowers, N.S. Brink, A. Copas, C. Boshoff, T. Hatzioannou, F.E. Suggett, D.M. Aldam, A.S. Denton, et al., Detection of Kaposi Sarcoma associated herpesvirus in peripheral blood of HIV-infected individuals and progression to Kaposi’s Sarcoma, Lancet 346 (1995) 799–802.
D.H. Kedes, D. Ganem, Sensitivity of Kaposi’s Sarcoma-associated herpesvirus replication to antiviral drugs. Implications for potential therapy, J. Clin. Invest. 99 (1997) 2082–2086.
Dallman MJ, Smith E, Benson RA, Lamb JR: Notch: control of lymphocyte differentiation in the periphery. Curr Opin Immunol 2005, 17:259-266.
De Strooper, B. et al. (1999) A presenilin-1-dependent gammasecretase- like protease mediates release of Notch intracellular domain. Nature 398, 518–522
Dias P, Parham DM, Shapiro DN, et al., Monoclonal antibodies to the myogenic regulatory protein MyoD1: epitope mapping and diagnostic utility. Cancer Res. (1992); 52:6431-6439.
domain-containing receptor, a vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor receptor in AIDS-associated Kaposi’s Sarcoma and cutaneous angiosarcoma, Am. J. Pathol. 148 (1996) 1065–1074.
Duarte, A. et al. (2004) Dosage-sensitive requirement for mouse Dll4 in artery development. Genes Dev. 18, 2474–2478
Dumortier A, Jeannet R, Kirstetter P, Kleinmann E, Sellars M,vDos Santos NR, Thibault C, Barths J, Ghysdael J, Punt JA et al.:vNotch activation is an early and critical event during T-cell leukemogenesis in Ikaros-deficient mice. Mol Cell Biol 2006,v26:209-220.
E. Martro, M. Bulterys, J.A. Stewart, T.J. Spira, M.J. Cannon, T.D. Thacher, R. Bruns, P.E. Pellett, S.C. Dollard, Comparison of human herpesvirus 8 and Epstein-Barr virus seropositivity among children in areas endemic and non-endemic for Kaposi’s Sarcoma, J. Med.Virol. 72 (2004) 126–131.
E.A. Engels, R.J. Biggar, H.I. Hall, H. Cross, A. Crutchfield, J.L. Finch, R. Grigg, T. Hylton, K.S. Pawlish, T.S. McNeel, J.J. Goedert, Cancer risk in people infected with human immunodeficiency virus in the United States, Int. J. Cancer 123 (2008) 187–194.
E.A. Engels, R.J. Biggar, V.A. Marshall, M.A. Walters, C.J. Gamache, D. Whitby, J.J. Goedert, Detection and quantification of Kaposi’s Sarcoma-associated herpesvirus to predict AIDS-associated Kaposi’s Sarcoma, AIDS 17 (2003) 1847–1851.
E.E. Brown, D. Whitby, F. Vitale, V. Marshall, G. Mbisa, C. Gamache, C. Lauria, A.J. Alberg, D. Serraino, P. Cordiali-Fei, A. Messina, J.J. Goedert, Virologic, hematologic, and immunologic risk factors for classic Kaposi Sarcoma, Cancer 107 (2006) 2282–2290.
effusion lymphoma, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96 (1999) 4546– 4551.
Ellisen LW, Bird J, West DC, Soreng AL, Reynolds TC, Smith SD, Sklar J: TAN-1, the human homolog of the Drosophila notch gene, is broken by chromosomal translocations in T
Feldman BJ, Hampton T, Cleary ML: A carboxy-terminal deletionvmutant of Notch1 accelerates lymphoid oncogenesis invE2A–PBX1 transgenic mice. Blood 2000, 96:1906-1913.
Ferrara, N. et al. (2005) Bevacizumab (Avastin), a humanized anti- VEGF monoclonal antibody for cancer therapy. Biochem. Biophys. Res. Commun. 333, 328–335
Fischer, A. et al. (2004) The Notch target genes Hey1 and Hey2 are required for embryonic vascular development. Genes Dev. 18, 901–911
Franquemont DW. Muscle-actin antibodies. Am J Clin Pathol. (1993);99:353.
Fryer CJ, White JB, Jones KA: Mastermind recruits CycC:CDK8 to phosphorylate the Notch ICD and coordinate activation with turnover. Mol Cell 2004, 16:509-520.
Gale, N.W. et al. (2004) Haploinsufficiency of delta-like 4 ligand results in embryonic lethality due to major defects in arterial and vascular development. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 45, 15949–15954
Gambichler, T. et al. Increased expression of TGF-beta/Smad proteins in basal cell carcinoma, Eur. J. Med. Res. 12 (2007), pp. 509–514.
Giglia-Mari, G. & Sarasin, A. TP53 mutations in human skin cancers, Hum. Mutat. 21 (2003), pp. 217–228.
Girard L, Hanna Z, Beaulieu N, Hoemann CD, Simard C, Kozak CA,vJolicoeur P: Frequent provirus insertional mutagenesis ofvNotch1 in thymomas of MMTVD/myc transgenic mice
Goldberg, B.R. Soft tissue sarcoma: An overview. Orthop Nurs. (2007); 26(1):4-11.
Gonin-Laurent, N., Hadj-Hamou, N.S., Vogt, N., Houdayer, C., Gauthiers-Villars, M., Dehainault, C., Sastre-Garau, X., Chevillard, S., Malfoy, B. RB1 and TP53 pathways in radiation-induced sarcomas TP53 and RB1 pathways in radiation-induced sarcomas. Oncogene (2007): 26; 6106-6112.
Gray-Schopfer, V., Wellbrock, C., Marais, R. Melanoma biology and new targeted therapy. Nature. (2007);445(7130):851-7.
Gustafsson, M.V. et al. (2005) Hypoxia requires Notch signaling to maintain the undifferentiated cell state. Dev. Cell 9, 617–628
H.W. Wang, M.W. Trotter, D. Lagos, D. Bourboulia, S. Henderson, T. Makinen, S. Elliman, A.M. Flanagan, K. Alitalo, C. Boshoff, Kaposi Sarcoma herpesvirus-induced cellular reprogramming contributes to the lymphatic endothelial gene expression in Kaposi Sarcoma,
Hallahan AR, Pritchard JI, Hansen S, Benson M, Stoeck J, Hatton BA, Russell TL, Ellenbogen RG, Bernstein ID, Beachy PA et al.: The SmoA1 mouse model reveals that Notch signaling is critical for the growth and survival of sonic hedgehog-induced medulloblastomas. Cancer Res 2004, 64:7794-7800.
Henderson, A.M. et al. (2001) The basic helix-loop-helix transcription factor HESR1 regulates endothelial cell tube formation. J. Biol. Chem. 276, 6169–6176
herpesvirus and HIV but without multicentric Castleman disease, Clin. Infect. Dis. 51 (2010) 350–358.
Hoek K, Rimm DL, Williams KR, Zhao H, Ariyan S, Lin A, Kluger HM, Berger AJ, Cheng E, Trombetta ES et al.: Expression profiling reveals novel pathways in the transformation of melanocytes to melanomas. Cancer Res 2004, 64:5270-5282.
Hrabe de Angelis, M. et al. (1997) Maintenance of somite borders in mice requires the Delta homologue Dll1. Nature 386, 717–721
http://en.wikipedia.org/wiki/Immunohistochemistry.
Huppert, S. et al. (2000) Embryonic lethality in mice homozygous for a processing-deficient allele of Notch1. Nature 405, 966–970
J. Stebbing, B. Gazzard, T. Newsom-Davis, M. Nelson, S. Patterson, F. Gotch, S. Mandalia, M. Bower, Nadir B cell counts are significantly correlated with the risk of Kaposi’s Sarcoma, Int. J. Cancer 108 (2004) 473–474.
J.H. Siegel, R. Janis, J.C. Alper, H. Schutte, L. Robbins, M.D. Blaufox, Disseminated visceral Kaposi’s Sarcoma. Appearance after human renal homograft operation, JAMA 207 (1969) 1493–1496.
J.N. Martin, D.E. Ganem, D.H. Osmond, K.A. Page-Shafer, D. Macrae, D.H. Kedes, Sexual transmission and the natural history of human herpesvirus 8 infection, New Engl. J. Med. 338 (1998) 948–954.
Jhappan C, Gallahan D, Stahle C, Chu E, Smith GH, Merlino G, Callahan R: Expression of an activated Notch-related int-3 transgene interferes with cell differentiation and induces neoplastic transformation in mammary and salivary glands. Genes Dev 1992, 6:345-355.
Joutel, A. et al. (1996) Notch3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia. Nature 383, 707–710
K.W. Wen, B. Damania, Kaposi Sarcoma-associated herpesvirus (KSHV): molecular biology and oncogenesis, Cancer Lett. 289 (2010) 140–150.
Kaposi’s Sarcoma and Pneumocystis pneumonia among homosexual men–New York City and California, MMWR Morb Mortal Wkly Rep 30 (1981) 305–308.
Kaposi’s Sarcoma, Lancet 346 (1995) 799–802.
Keyvan Nouri, Christopher J. Ballard, Asha R. Patel, Rana Anadolu Brasie, Basal Cell Carcinoma. In: Keyvan Nouri (Eds.). Skin Cancer. McGraw–Hill Medical, New York. (2008). pp. 61-86.
Klinakis A, Szabolcs M, Politi K, Kiaris H, Artavanis-Tsakonas S, Efstratiadis A: Myc is a Notch1 transcriptional target and a requisite for Notch1-induced mammary tumorigenesis in mice. Proc Natl Acad Sci USA 2006, 103:9262-9267.
Kokubo, H. et al. (2005) Mouse hesr1 and hesr2 genes are redundantly required to mediate Notch signaling in the developing cardiovascular system. Dev. Biol. 278, 301–303
Krebs, L.T. et al. (2000) Notch signaling is essential for vascular morphogenesis in mice. Genes Dev. 14, 1343–1352
Krebs, L.T. et al. (2000) Notch signaling is essential for vascular morphogenesis in mice. Genes Dev. 14, 1343–1352
Krebs, L.T. et al. (2003) Characterization of Notch3-deficient mice: normal embryonic development and absence of genetic interactions with a Notch1 mutation. Genesis 37, 139–143
Krebs, L.T. et al. (2004) Haploinsufficient lethality and formation of arteriovenous malformations in Notch pathway mutants. Genes Dev. 18, 2469–2473
Kricker,A. et al., Sun exposure and non-melanocytic skin cancer, Cancer Causes Contr. 5 (1994), pp. 367–392.
L. Gerard, A. Berezne, L. Galicier, V. Meignin, M. Obadia, N. De Castro, C. Jacomet, R. Verdon, I. Madelaine-Chambrin, E. Boulanger, S. Chevret, F. Agbalika, E. Oksenhendler, Prospective study of rituximab in chemotherapy-dependent human immunodeficiency virus associated multicentric Castleman’s disease: ANRS 117 CastlemaB Trial, J. Clin. Oncol. 25 (2007) 3350–3356.
L. Jussila, R. Valtola, T.A. Partanen, P. Salven, P. Heikkila, M.T. Matikainen, R. Renkonen, A. Kaipainen, M. Detmar, E. Tschachler, R. Alitalo, K. Alitalo, Lymphatic endothelium and Kaposi’s Sarcoma spindle cells detected by antibodies against the vascularendothelial growth factor receptor-3, Cancer Res. 58 (1998) 1599– 1604.
L.F. Brown, K. Tognazzi, H.F. Dvorak, T.J. Harrist, Strong expression of kinase insert
Lacour, J.P. Carcinogenesis of basal cell carcinomas: genetics and molecular mechanisms, Br. J. Dermatol. 146 (Suppl. 61) (2002), pp. 17–19.
Lee, P.K. Common skin cancers. Minn Med (2004);87(3):44-7.
Leong, K.G. et al. (2002) Activated Notch4 Inhibits Angiogenesis: Role of b1-Integrin Activation. Mol. Cell. Biol. 22, 2830–2841
leukemia. Science 2004, 306:269-271.
Li, L. et al. (1997) Alagille syndrome is caused by mutations in human JAG1, which encodes a ligand for Notch1. Nat. Genet. 16, 243–251
Limbourg, F.P. et al. (2005) Essential role of endothelial Notch1 in angiogenesis. Circulation 111, 1826–1832.
Lin YW, Nichols RA, Letterio JJ, Aplan PD: Notch1 mutations arevimportant for leukemic transformation in murine models ofvprecursor-T leukemia/lymphoma. Blood 2006, 107:2540-2543.
Liu ZJ, Xiao M, Balint K, Smalley KS, Brafford P, Qiu R, Pinnix CC, Li X, Herlyn M: Notch1 signaling promotes primary melanoma progression by activating mitogen-activated protein kinase/phosphatidylinositol 3-kinase-Akt pathways and up-regulating N-cadherin expression. Cancer Res 2006, 66:4182-4190.
Longacre T.A, Rouse R.V., CD31: a new marker for vascular neoplasia. Adv Anat Pathol. (1994);1:16-20.
lymphoblastic neoplasms. Cell 1991, 66:649-661.
M. Skobe, L.F. Brown, K. Tognazzi, R.K. Ganju, B.J. Dezube, K. Alitalo, M. Detmar, Vascular endothelial growth factor-C (VEGF-C) and its receptors KDR and flt-4 are expressed in AIDS-associated Kaposi’s Sarcoma, J. Invest. Dermatol. 113 (1999) 1047–1053.
M.A. Hayat, Microscopy, Immunohistochemistry, and Antigen Retrieval Methods: For Light and Electron Microscopy; Kluwer Academic/Plenum Publisher, New York, USA. (2002). pp. 1-16.
M.J. Cannon, S.C. Dollard, J.B. Black, B.R. Edlin, C. Hannah, S.E. Hogan, M.M. Patel, H.W. Jaffe, M.K. Offermann, T.J. Spira, P.E. Pellett, C.J. Gunthel, Risk factors for Kaposi’s Sarcoma in men seropositive for both human herpesvirus 8 and human immunodeficiency virus, AIDS 17 (2003) 215–222.
MacKenzie, F. et al. (2004) Notch4-induced inhibition of endothelial sprouting requires ankyrin repeats and involves signaling through RBP-Jk. Blood 104, 1760–1768
Mailhos, C. et al. (2001) Delta4, an endothelial specific Notch ligand expressed at sites of physiological and tumor angiogenesis. Differentiation 69, 135–144
Malecki MJ, Sanchez-Irizarry C, Mitchell JL, Histen G, Xu ML, Aster JC, Blacklow SC: Leukemia-associated mutations within the NOTCH1 heterodimerization domain fall into at least two distinct mechanistic classes. Mol Cell Biol 2006, 26:4642-4651.
Marino S: Medulloblastoma: developmental mechanisms out of control. Trends Mol Med 2005, 11:17-22.
Massi, D., Tarantini, F., A. Franchi, M. Paglierani, Claudia di Serio, S. Pellerito, G. Leoncini, G. Cirino, P. Geppetti, M. Santucci, Evidence for differential expression of Notch receptors and their ligands in melanocytic nevi and cutaneous malignant melanoma, Modern Pathology (2006);19, 246-254.
McCright, B. et al. (2001) Defects in development of the kidney, heart and eye vasculature in mice homozygous for a hypomorphic Notch2 mutation. Development 128, 491–502
Miettinen, M. Keratin subsets in spindle cell sarcomas. Keratins are widespread but synovial sarcoma contains a distinctive keratin polypeptide pattern and desmoplakins. Am J Pathol. (1991);138:505-513.
Miettinen, M. Keratin subsets in spindle cell sarcomas. Keratins are widespread but synovial sarcoma contains a distinctive keratin polypeptide pattern and desmoplakins. Am J Pathol. (1991);138:505-513.
Mungamuri SK, Yang X, Thor AD, Somasundaram K: Survival signaling by Notch1: mammalian target of rapamycin (mTOR)- dependent inhibition of p53. Cancer Res 2006, 66:4715-4724.
N. Dupin, C. Fisher, P. Kellam, S. Ariad, M. Tulliez, N. Franck, E. van Marck, D. Salmon, I. Gorin, J.P. Escande, R.A. Weiss, K. Alitalo, C. Boshoff, Distribution of human herpesvirus-8 latently infected cells in Kaposi’s Sarcoma, multicentric Castleman’s disease, and primary
Nat. Genet. 36 (2004) 687–693.
Noseda, M. et al. (2004) Notch activtion induces endothelial cell cycle arrest and participates in contact inhibition: Role of p21Cip1 repression. Mol. Cell. Biol. 24, 8813–8822
O. Klepp, O. Dahl, J.T. Stenwig, Association of Kaposi’s Sarcoma and prior immunosuppressive therapy: a 5-year material of Kaposi’s Sarcoma in Norway, Cancer 42 (1978) 2626–2630.
O. Prakash, Z.Y. Tang, X. Peng, R. Coleman, J. Gill, G. Farr, F. Samaniego, Tumorigenesis and aberrant signaling in transgenic mice expressing the human herpesvirus-8 K1 gene, J. Natl. Cancer Inst. 94 (2002) 926–935.
O’Neil J, Calvo J, McKenna K, Krishnamoorthy V, Aster JC,vBassing CH, Alt FW, Kelliher M, Look AT: Activating Notch1vmutations in mouse models of T-ALL. Blood 2006, 107:781-785.
Oda, T. et al. (1997) Mutations in the human JAG1 gene are responsible for Alagille syndrome. Nat. Genet. 16, 235–242
P. Barozzi, C. Bonini, L. Potenza, M. Masetti, G. Cappelli, P. Gruarin, D. Whitby, G.E. Gerunda, A. Mondino, G. Riva, D. Vallerini, C. Quadrelli, R. Bosco, F. Ciceri, C. Bordignon, T.F. Schulz, G. Torelli, M. Luppi, Changes in the immune responses against human herpesvirus-8 in the disease course of posttransplant Kaposi Sarcoma, Transplantation 86 (2008) 738–744.
P. Gasperini, G. Tosato, Targeting the mammalian target of rapamycin to inhibit VEGF and cytokines for the treatment of primary effusion lymphoma, Leukemia 23 (2009) 1867–1874.
P.S. Moore, Y. Chang, Kaposi’s Sarcoma-associated herpesvirusencoded oncogenes and oncogenesis, J. Natl. Cancer Inst. Monogr. (1998) 65–71.
Panno, J., Cancer: The role of genes, lifestyle & environment. Facts On File, Inc., New York. (2004) 19-25; 35-38; 38-41.
Paris, D. et al. (2005) Inhibition of angiogenesis and tumor growth by b and g-secretase inhibitors. Eur. J. Pharmacol. 514, 1–15
Park JT, Li M, Nakayama K, Mao TL, Davidson B, Zhang Z, Kurman RJ, Eberhart CG, Shih Ie M, Wang TL: Notch3 gene amplification in ovarian cancer. Cancer Res 2006, 66:6312-6318.
Passarge, E., Color atlas of genetics, 3rd Edition, Thieme, 2007. 324-326.
Patel, N.S. et al. (2005) Up-regulation of Delta-like 4 ligand in human tumor vasculature and the role of basal expression in endothelial cell function. Cancer Res. 65, 8690–8697
Pece S, Serresi M, Santolini E, Capra M, Hulleman E, Galimberti V, Zurrida S, Maisonneuve P, Viale G, Di Fiore PP: Loss of negative regulation by Numb over Notch is relevant to human breast carcinogenesis. J Cell Biol 2004, 167:215-221.
R. Masood, J. Cai, T. Zheng, D.L. Smith, Y. Naidu, P.S. Gill, Vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor is an autocrine growth factor for AIDS-Kaposi Sarcoma, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997) 979–984.
R. Yarchoan, J.M. Pluda, K.M. Wyvill, K. Aleman, I.R. Rodriguez- Chavez, G. Tosato,
R.F. Little, F. Merced-Galindez, K. Staskus, D. Whitby, Y. Aoki, R. Humphrey, J.M. Pluda, V. Marshall, M. Walters, L. Welles, I.R. Rodriguez-Chavez, S. Pittaluga, G. Tosato, R. Yarchoan, A pilot study of cidofovir in patients with Kaposi Sarcoma, J. Infect. Dis. 187 (2003) 149–153.
R.J. Biggar, A.K. Chaturvedi, J.J. Goedert, E.A. Engels, AIDS-related cancer and severity of immunosuppression in persons with AIDS, J. Natl. Cancer Inst. 99 (2007) 962–972.
R.Y. Dodd, Human herpesvirus-8: what (not) to do?, Transfusion 45 (2005) 463–465
Rana Anadolu-Brasie, Asha R. Patel, Shalu S. Patel, Anita Singh, Keyvan Nouri, Squamous Cell Carcinoma of the Skin. In: Keyvan Nouri (Eds.). Skin Cancer. McGraw–Hill Medical, New York. (2008). pp. 61-86.
Rana Anadolu-Brasie, Samir K. Amin, Khoozan Irani, Anita Singh, Keyvan Nouri. Normal Skin. In: Keyvan Nouri (Eds.). Skin Cancer. McGraw–Hill Medical, New York. (2008). pp. 1-38.
Raymond L. Barnhill, Martin C. Mihm, Jr., George Elgart. Malignant Melanoma. In: Keyvan Nouri (Eds.). Skin Cancer. McGraw–Hill Medical, New York. (2008). pp. 140-168.
Reedijk M, Odorcic S, Chang L, Zhang H, Miller N, McCready DR, Lockwood G, Egan SE: High-level coexpression of JAG1 and NOTCH1 is observed in human breast cancer and is associated with poor overall survival. Cancer Res 2005, 65:8530-8537.
Reschly EJ, Spaulding C, Vilimas T, Graham WV, Brumbaugh RL,vAifantis I, Pear WS, Kee BL: Notch1 promotes survival ofvE2A-deficient T cell lymphomas through Pre-T cell receptorvdependent and independent mechanisms. Blood 2006, 107:4115-4121.
Ricotti, C., Bouzari, N., Agadi, A., Cockerell, C.J. Malignant skin neoplasms. Med Clin North Am. (2009);93(6):1241-64.
Robert A. Schwartz. Squamous cell carcinoma. In: Robert A. Schwartz (eds). Skin Cancer Recognition and Management. Second Edition. Blackwell Publishing. (2008), pp. 47-66.
Rodolfo, M., Pierotti, M.A., Parmiani, G. A Merging Duo in Melanoma Formation Journal of Investigative Dermatology (2005) 125, xii–xiii.
S. Nakamura, K. Murakami-Mori, N. Rao, H.A. Weich, B. Rajeev, Vascular endothelial growth factor is a potent angiogenic factor in AIDS-associated Kaposi’s Sarcoma-derived spindle cells, J. Immunol. 158 (1997) 4992–5001.
S. Van Noorden, J.M. Polak . Immunocytochemistry. Practical Applications in Pathology and Biology, J.M. Polak, S. Van Noorden, Wright PSG, Bristol, England. (1983). pp. 11-42.
S.C. Dollard, K.E. Nelson, P.M. Ness, V. Stambolis, M.J. Kuehnert, P.E. Pellett, M.J. Cannon, Possible transmission of human herpesvirus-8 by blood transfusion in a historical United States cohort, Transfusion 45 (2005) 500–503.
S.M. Mbulaiteye, R.J. Biggar, P.M. Bakaki, R.M. Pfeiffer, D. Whitby, A.M. Owor, E. Katongole-Mbidde, J.J. Goedert, C.M. Ndugwa, E.A. Engels, Human herpesvirus 8 infection and transfusion history in children with sickle-cell disease in Uganda, J. Natl. Cancer Inst. 95 (2003) 1330–1335.
S.M. Mbulaiteye, R.M. Pfeiffer, E.A. Engels, V. Marshall, P.M. Bakaki, A.M. Owor, C.M. Ndugwa, E. Katongole-Mbidde, J.J. Goedert, R.J.Biggar, D. Whitby, Detection of Kaposi Sarcoma-associated herpesvirus DNA in saliva and buffy-coat samples from children with sickle cell disease in Uganda, J. Infect. Dis. 190 (2004) 1382– 1386.
Sainson, R.C.A. et al. (2005) Cell-autonomous notch signaling regulates endothelial cell branching and proliferation during vascular tubulogenesis. FASEB J. DOI: 10.1096/fj.04-3172fje (http://www. fasebj.org)
Santagata S, Demichelis F, Riva A, Varambally S, Hofer MD, Kutok JL, Kim R, Tang J, Montie JE, Chinnaiyan AM et al.: JAGGED1 expression is associated with prostate cancer metastasis and recurrence. Cancer Res 2004, 64:6854-6857.
Schwab, M. Cancer; Schwab, M. (Ed.). In: Encyclopedic reference of cancer. Springer. (2001), 150-152.
Soares, R. et al. (2004) Evidence for the Notch signaling pathway on the role of estrogen in angiogenesis. Mol. Endocrinol. 18, 2333–2343
Sterry, W., Paus, R., Burgdorf, W. Dermatology. Thieme Clinical Companions. (2006) pp. 1-15.
Stylianou S, Clarke RB, Brennan K: Aberrant activation of notch signaling in human breast cancer. Cancer Res 2006, 66:1517-1525.
suggests a collaboration of c-Myc and Notch1 forvoncogenesis. Genes Dev 1996, 10:1930-1944.
Sun Y, LowtherW, Kato K, Bianco C, Kenney N, Strizzi L, Raafat D, Hirota M, Khan NI, Bargo S et al.: Notch4 intracellular domain binding to Smad3 and inhibition of the TGF-b signaling. Oncogene 2005, 24:5365-5374.
Swiatek, P.J. et al. (1994) Notch1 is essential for postimplantation development in mice. Genes Dev. 8, 707–719
T. Weichhart, G. Costantino, M. Poglitsch, M. Rosner, M. Zeyda, K.M. Stuhlmeier, T. Kolbe, T.M. Stulnig, W.H. Horl, M. Hengstschlager, M. Muller, M.D. Saemann, The TSC-mTOR signaling pathway regulates the innate inflammatory response, Immunity 29 (2008) 565–577.
T.S. Uldrick, V. Wang, D.O. O’Mahony, K. Aleman, K.M. Wyvill, V. Marshall, S.M. Steinberg, S. Pittaluga, I. Maric, D. Whitby, G. Tosato, R.F. Little, R. Yarchoan, An IL-6-related systemic inflammatory syndrome in patients co-infected with Kaposi Sarcoma-associated
Taylor, K.L. et al. (2002) Notch activation during endothelial cell network formation in vitro targets the basic HLH transcription factor HESR-1 and downregulates VEGFR-2/KDR expression. Microvasc. Res. 64, 372–383
Techniques, Roum. Biotechnol. Lett., Vol. 6, No. 3, 177.206 (2001), pp. 177-180.
Tetzlaff MT, Yu W, Li M, Zhang P, Finegold M, Mahon K, Harper JW, Schwartz RJ, Elledge SJ: Defective cardiovascular development and elevated cyclin E and Notch proteins in mice lacking the Fbw7 F-box protein. Proc Natl Acad Sci USA 2004, 101:3338-3345.
the leukemogenic activity of NOTCH1. Mol Cell Biol 2006, 26:6261-6271.
Toftgard, R. Hedgehog signalling in cancer, Cell Mol. Life Sci. 57 (2000), pp. 1720–1731.
Truong LD, Rangdaeng S, Cagle P, et al. The diagnostic utility of desmin. A study of 584 cases and review of the literature. Am J Clin Pathol. (1990) ;93:305-314.
Tsunematsu R, Nakayama K, Oike Y, Nishiyama M, Ishida N, Hatakeyama S, Bessho Y, Kageyama R, Suda T, Nakayama KI: Mouse Fbw7/Sel-10/Cdc4 is required for notch degradation during vascular development. J Biol Chem 2004, 279:9417-9423.
Uyttendaele, H. et al. (2001) Vascular patterning defects associated with expression of activated Notch4 in embryonic endothelium. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 5643–5648
van Vlierberghe P, Meijerink JP, Lee C, Ferrando AA, Look AT, van Wering ER, Beverloo HB, Aster JC, Pieters R: A new recurrent 9q34 duplication in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2006, 20:1245-1253.
W. Grayson, L. Pantanowitz, Histological variants of cutaneous Kaposi Sarcoma, Diagn. Pathol. 3 (2008) 31.
W. Hladik, S.C. Dollard, J. Mermin, A.L. Fowlkes, R. Downing, M.M. Amin, F. Banage, E. Nzaro, P. Kataaha, T.J. Dondero, P.E. Pellett, E.M. Lackritz, Transmission of human herpesvirus 8 by blood transfusion, New Engl. J. Med. 355 (2006) 1331–1338.
Weijzen S, Rizzo P, Braid M, Vaishnav R, Jonkheer SM, Zlobin A, Osborne BA, Gottipati S, Aster JC, Hahn WC et al.: Activation of Notch-1 signaling maintains the neoplastic phenotype in human Ras-transformed cells. Nat Med 2002, 8:979-986.
Weng AP, Ferrando AA, Lee W, Morris J.P.t., Silverman LB, Sanchez-Irizarry C, Blacklow SC, Look AT, Aster JC: Activating mutations of NOTCH1 in human T cell acute lymphoblastic
Weng AP, Millholland JM, Yashiro-Ohtani Y, Arcangeli ML, Lau A, Wai C, Del Bianco C, Rodriguez CG, Sai H, Tobias J et al.: c-Myc is an important direct target of Notch1 in T-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoma. Genes Dev 2006, 20:2096-2109
Wicha MS, Liu S, Dontu G: Cancer stem cells: an old idea — a paradigm shift. Cancer Res 2006, 66:1883-1890 discussion 1895-1886.
Williams, C.K. et al. (2005) Upregulation of the Notch ligand Deltalike 4 inhibits VEGF – induced endothelial cell function. Blood 107, 931–939
Xue, Y. et al. (1999) Embryonic lethality and vascular defects in mice lacking the Notch ligand Jagged1. Hum. Mol. Genet. 8, 723–730
Y. Aoki, E.S. Jaffe, Y. Chang, K. Jones, J. Teruya-Feldstein, P.S. Moore, G. Tosato, Angiogenesis and hematopoiesis induced by Kaposi’s Sarcoma-associated herpesvirus-encoded interleukin-6, Blood 93 (1999) 4034–4043.
Z.Y. Liu, R.K. Ganju, J.F. Wang, M.A. Ona, W.C. Hatch, T. Zheng, S. Avraham, P. Gill, J.E. Groopman, Cytokine signaling through the novel tyrosine kinase RAFTK in Kaposi’s Sarcoma cells, J. Clin. Invest. 99 (1997) 1798–1804.
Zeng Q, Li S, Chepeha DB, Giordano TJ, Li J, Zhang H, Polverini PJ, Nor J, Kitajewski J, Wang CY: Crosstalk between tumor and endothelial cells promotes tumor angiogenesis by MAPK activation of Notch signaling. Cancer Cell 2005, 8:13-23.
Zeng, Q. et al. (2005) Crosstalk between tumor and endothelial cells promotes tumor angiogenesis by MAPK activation of Notch signaling.
Zeng, Q. et al. (2005) Crosstalk between tumor and endothelial cells promotes tumor angiogenesis by MAPK activation of Notch signaling. Cancer Cell 8, 13–23
Zimrin, A.B. et al. (1996) An antisense oligonucleotide to the Notch ligand Jagged enhances fibroblast growth factor-induced angiogenesis in vitro. J. Biol. Chem. 271, 32499–32502
BIBLIOGRAFIE
A. Guihot, N. Dupin, A.G. Marcelin, I. Gorin, A.S. Bedin, P. Bossi, L. Galicier, E. Oksenhendler, B. Autran, G. Carcelain, Low T cell responses to human herpesvirus 8 in patients with AIDS-related and classic Kaposi Sarcoma, J. Infect. Dis. 194 (2006) 1078–1088.
A. Sodhi, R. Chaisuparat, J. Hu, A.K. Ramsdell, B.D. Manning, E.A. Sausville, E.T. Sawai, A. Molinolo, J.S. Gutkind, S. Montaner, The TSC2/mTOR pathway drives endothelial cell transformation induced by the Kaposi’s Sarcoma-associated herpesvirus G protein-coupled receptor, Cancer Cell 10 (2006) 133–143.
A.G. Marcelin, V. Calvez, E. Dussaix, KSHV after an organ transplant: should we screen?, Curr Top. Microbiol. Immunol. 312 (2007) 245– 262.
A.L. Fowlkes, C. Brown, M.M. Amin, J.D. Roback, R. Downing, E. Nzaro, J. Mermin, W. Hladik, S.C. Dollard, Quantitation of human herpesvirus 8 (HHV-8) antibody in patients transfused with HHV- 8-seropositive blood, Transfusion 49 (2009) 2208–2213.
A.T. Catanzaro, S.M. Steinberg, R.F. Little, Treatment of AIDS-related Kaposi’s Sarcoma with interleukin-12: rationale and preliminary evidence of clinical activity, Crit. Rev. Immunol. 27 (2007) 401–414.
Ahmed, A.H., Soyer, H.P., Saunders, N., Boukamp, P., Roberts, M.S. Non-melanoma skin cancers. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms, Volume 5, Issue 1. (2008); pp. 55-62.
Akala OO, Clarke MF: Hematopoietic stem cell self-renewal. Curr Opin Genet Dev 2006, 16:496-501.
Arora, A., Attwood, J. Common skin cancers and their precursors. Surg Clin North Am. (2009);89(3):703-12.
Ayyanan A, Civenni G, Ciarloni L, Morel C, Mueller N, Lefort K, Mandinova A, Raffoul W, Fiche M, Dotto GP et al.: Increased Wnt signaling triggers oncogenic conversion of human breast epithelial cells by a Notch-dependent mechanism. Proc Natl Acad Sci USA 2006, 103:3799-3804.
B. Ensoli, S. Nakamura, S.Z. Salahuddin, P. Biberfeld, L. Larsson, B. Beaver, F. Wong-Staal, R.C. Gallo, AIDS-Kaposi’s Sarcoma-derived cells express cytokines with autocrine and paracrine growth effects, Science 243 (1989) 223–226.
Balint K, Xiao M, Pinnix CC, Soma A, Veres I, Juhasz I, Brown EJ, Capobianco AJ, Herlyn M, Liu ZJ: Activation of Notch1 signaling is required for b-catenin-mediated human primary melanoma progression. J Clin Invest 2005, 115:3166-3176.
Balint, K., Xiao, M., Pinnix, C.C., Soma, A., Veres, I., Juhasz, I., Brown, E.J., Capobianco, A.J., Herlyn, M., Zhao-Jun Liu, Activation of Notch1 signaling is required for ß-catenin-mediated human primary melanoma progression, J. Clin. Invest. (2005);115: 3166-3176.
Bani, M.R., Rak, J., Adachi, D., et al. Multiple features of advanced melanoma recapitulated in tumorigenic variants of early stage (radial growth phase) human melanoma cell lines: evidence for a dominant phenotype. Cancer Res (1996);56:3075–86.
Bergers, G. and Benjamin, L.E. (2003) Tumorigenesis and the angiogenic switch. Nat. Rev. Cancer 3, 401–410
Berneburg, M. et al., Photoaging of human skin, Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 16 (2000), pp. 239–244.
Beverly LJ, Felsher DW, Capobianco AJ: Suppression of p53 by Notch in lymphomagenesis: implications for initiation and regression. Cancer Res 2005, 65:7159-7168.
Bismar TA, Demichelis F, Riva A, Kim R, Varambally S, He L, Kutok J, Aster JC, Tang J, Kuefer R et al.: Defining aggressive prostate cancer using a 12-gene model. Neoplasia 2006,8:59-68.
Bruckner, K. et al. (2000) Glycosyltransferase activity of Fringe modulates Notch-Delta interactions. Nature 406, 411–415
Bunea,M., Zărnescu,O. New Current Aspects on the Immunohistochemical
Bunz, F., Principles of cancer genetics. Springer. (2008), 2-3; 18-23; 125-170.
C. Bais, A. Van Geelen, P. Eroles, A. Mutlu, C. Chiozzini, S. Dias, R.L. Silverstein, S. Rafii, E.A. Mesri, Kaposi’s Sarcoma associated herpesvirus G protein-coupled receptor immortalizes human endothelial cells by activation of the VEGF receptor-2/KDR, Cancer Cell 3 (2003) 131–143.
C. Casper, W.G. Nichols, M.L. Huang, L. Corey, A. Wald, Remission of HHV-8 and HIV-associated multicentric Castleman disease with ganciclovir treatment, Blood 103 (2004) 1632–1634.
C. Frances, A.G. Marcelin, C. Legendre, S. Chevret, E. Dussaix, J. Lejeune, S. Euvrard, A. Bigorie, T.F. Schulz, F. Agbalika, C. Lebbe, The impact of preexisting or acquired Kaposi Sarcoma herpesvirus infection in kidney transplant recipients on morbidity and survival, Am. J. Transplant. 9 (2009) 2580–2586.
Califano, J., Nance, M. Malignant melanoma. Facial Plast Surg Clin North Am. (2009);17(3):337-48.
Campese AF, Garbe AI, Zhang F, Grassi F, Screpanti I, von Boehmer H: Notch1-dependent lymphomagenesis is assisted by but does not essentially require pre-TCR signaling. Blood 2006, 108:305-310.
Carlson, T.R. et al. (2005) Endothelial expression of constitutively active Notch4 elicits reversible arteriovenous malformations in adult mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 102, 9884–9889
Casanovas, O. et al. (2005) Drug resistance by evasion of antiangiogenic targeting of VEGF signaling in late-stage pancreatic islet tumors. Cancer Cell 8, 299–309
Chiang MY, Xu ML, Histen G, Shestova O, Roy M, Nam Y, Blacklow SC, Sacks DB, Pear WS, Aster JC: Identification of a conserved negative regulatory sequence that influences
Chin, L., Garraway, L.A. Fisher, D.E. Malignant melanoma: genetics and therapeutics in the genomic era. Genes & Development (2006) 20:2149–2182.
Chu, D.H. Development and structure of skin. In: Klaus Wolff, Lowell A Goldsmith, Stephen I. Katz, Barbara A. Gilchrest, Amy Paller, David J. Leffell (Eds.), Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine, 7th Edition. McGraw–Hill Companies, Inc. (2007) pp. 57-92.
Ciofani M, Zuniga-Pflucker JC: Notch promotes survival of pre-T cells at the b-selection checkpoint by regulating cellular metabolism. Nat Immunol 2005, 6:881-888.
Clark, W.H. Jr, Elder, D.E., Van Horn, M. The biologic forms of malignant melanoma. Hum Pathol. (1986);17:443–50.
Cohen, P.J., Hofmann, M. A., Sterry, W., Schwartz, R.A. Melanoma. In: Robert A. Schwartz (eds). Skin Cancer Recognition and Management. Second Edition. Blackwell Publishing. (2008), pp. 152-200.
Cohen, P.R., Rapin, R.P., Farhood, A.I. Dermatofibroma and dermatofibrosarcoma protuberans: differential expression of CD34 and factor XIIIa. Am J Dermatopathol. (1994);16:573-574.
Conlon, R.A. et al. (1995) Notch1 is required for the coordinate segmentation of somites. Development 121, 1533–1545
Curry, C.L. et al. (2005) Gamma secretase inhibitor blocks Notch activation and induces apoptosis in Kaposi’s sarcoma tumor cells. Oncogene 24, 6333–6344
Curry, C.L., Reed, L.L., Golde, T.E., Miele, L., Nickoloff, B.J., Foreman, K.E. Gamma secretase inhibitor blocks Notch activation and induces apoptosis in Kaposi's sarcoma tumor cells. Oncogene. (2005): 22;24(42):6333-44.
D. Whitby, M.R. Howard, M. Tenant-Flowers, N.S. Brink, A. Copas, C. Boshoff, T. Hatzioannou, F.E. Suggett, D.M. Aldam, A.S. Denton, et al., Detection of Kaposi Sarcoma associated herpesvirus in peripheral blood of HIV-infected individuals and progression to
D. Whitby, M.R. Howard, M. Tenant-Flowers, N.S. Brink, A. Copas, C. Boshoff, T. Hatzioannou, F.E. Suggett, D.M. Aldam, A.S. Denton, et al., Detection of Kaposi Sarcoma associated herpesvirus in peripheral blood of HIV-infected individuals and progression to Kaposi’s Sarcoma, Lancet 346 (1995) 799–802.
D.H. Kedes, D. Ganem, Sensitivity of Kaposi’s Sarcoma-associated herpesvirus replication to antiviral drugs. Implications for potential therapy, J. Clin. Invest. 99 (1997) 2082–2086.
Dallman MJ, Smith E, Benson RA, Lamb JR: Notch: control of lymphocyte differentiation in the periphery. Curr Opin Immunol 2005, 17:259-266.
De Strooper, B. et al. (1999) A presenilin-1-dependent gammasecretase- like protease mediates release of Notch intracellular domain. Nature 398, 518–522
Dias P, Parham DM, Shapiro DN, et al., Monoclonal antibodies to the myogenic regulatory protein MyoD1: epitope mapping and diagnostic utility. Cancer Res. (1992); 52:6431-6439.
domain-containing receptor, a vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor receptor in AIDS-associated Kaposi’s Sarcoma and cutaneous angiosarcoma, Am. J. Pathol. 148 (1996) 1065–1074.
Duarte, A. et al. (2004) Dosage-sensitive requirement for mouse Dll4 in artery development. Genes Dev. 18, 2474–2478
Dumortier A, Jeannet R, Kirstetter P, Kleinmann E, Sellars M,vDos Santos NR, Thibault C, Barths J, Ghysdael J, Punt JA et al.:vNotch activation is an early and critical event during T-cell leukemogenesis in Ikaros-deficient mice. Mol Cell Biol 2006,v26:209-220.
E. Martro, M. Bulterys, J.A. Stewart, T.J. Spira, M.J. Cannon, T.D. Thacher, R. Bruns, P.E. Pellett, S.C. Dollard, Comparison of human herpesvirus 8 and Epstein-Barr virus seropositivity among children in areas endemic and non-endemic for Kaposi’s Sarcoma, J. Med.Virol. 72 (2004) 126–131.
E.A. Engels, R.J. Biggar, H.I. Hall, H. Cross, A. Crutchfield, J.L. Finch, R. Grigg, T. Hylton, K.S. Pawlish, T.S. McNeel, J.J. Goedert, Cancer risk in people infected with human immunodeficiency virus in the United States, Int. J. Cancer 123 (2008) 187–194.
E.A. Engels, R.J. Biggar, V.A. Marshall, M.A. Walters, C.J. Gamache, D. Whitby, J.J. Goedert, Detection and quantification of Kaposi’s Sarcoma-associated herpesvirus to predict AIDS-associated Kaposi’s Sarcoma, AIDS 17 (2003) 1847–1851.
E.E. Brown, D. Whitby, F. Vitale, V. Marshall, G. Mbisa, C. Gamache, C. Lauria, A.J. Alberg, D. Serraino, P. Cordiali-Fei, A. Messina, J.J. Goedert, Virologic, hematologic, and immunologic risk factors for classic Kaposi Sarcoma, Cancer 107 (2006) 2282–2290.
effusion lymphoma, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96 (1999) 4546– 4551.
Ellisen LW, Bird J, West DC, Soreng AL, Reynolds TC, Smith SD, Sklar J: TAN-1, the human homolog of the Drosophila notch gene, is broken by chromosomal translocations in T
Feldman BJ, Hampton T, Cleary ML: A carboxy-terminal deletionvmutant of Notch1 accelerates lymphoid oncogenesis invE2A–PBX1 transgenic mice. Blood 2000, 96:1906-1913.
Ferrara, N. et al. (2005) Bevacizumab (Avastin), a humanized anti- VEGF monoclonal antibody for cancer therapy. Biochem. Biophys. Res. Commun. 333, 328–335
Fischer, A. et al. (2004) The Notch target genes Hey1 and Hey2 are required for embryonic vascular development. Genes Dev. 18, 901–911
Franquemont DW. Muscle-actin antibodies. Am J Clin Pathol. (1993);99:353.
Fryer CJ, White JB, Jones KA: Mastermind recruits CycC:CDK8 to phosphorylate the Notch ICD and coordinate activation with turnover. Mol Cell 2004, 16:509-520.
Gale, N.W. et al. (2004) Haploinsufficiency of delta-like 4 ligand results in embryonic lethality due to major defects in arterial and vascular development. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 45, 15949–15954
Gambichler, T. et al. Increased expression of TGF-beta/Smad proteins in basal cell carcinoma, Eur. J. Med. Res. 12 (2007), pp. 509–514.
Giglia-Mari, G. & Sarasin, A. TP53 mutations in human skin cancers, Hum. Mutat. 21 (2003), pp. 217–228.
Girard L, Hanna Z, Beaulieu N, Hoemann CD, Simard C, Kozak CA,vJolicoeur P: Frequent provirus insertional mutagenesis ofvNotch1 in thymomas of MMTVD/myc transgenic mice
Goldberg, B.R. Soft tissue sarcoma: An overview. Orthop Nurs. (2007); 26(1):4-11.
Gonin-Laurent, N., Hadj-Hamou, N.S., Vogt, N., Houdayer, C., Gauthiers-Villars, M., Dehainault, C., Sastre-Garau, X., Chevillard, S., Malfoy, B. RB1 and TP53 pathways in radiation-induced sarcomas TP53 and RB1 pathways in radiation-induced sarcomas. Oncogene (2007): 26; 6106-6112.
Gray-Schopfer, V., Wellbrock, C., Marais, R. Melanoma biology and new targeted therapy. Nature. (2007);445(7130):851-7.
Gustafsson, M.V. et al. (2005) Hypoxia requires Notch signaling to maintain the undifferentiated cell state. Dev. Cell 9, 617–628
H.W. Wang, M.W. Trotter, D. Lagos, D. Bourboulia, S. Henderson, T. Makinen, S. Elliman, A.M. Flanagan, K. Alitalo, C. Boshoff, Kaposi Sarcoma herpesvirus-induced cellular reprogramming contributes to the lymphatic endothelial gene expression in Kaposi Sarcoma,
Hallahan AR, Pritchard JI, Hansen S, Benson M, Stoeck J, Hatton BA, Russell TL, Ellenbogen RG, Bernstein ID, Beachy PA et al.: The SmoA1 mouse model reveals that Notch signaling is critical for the growth and survival of sonic hedgehog-induced medulloblastomas. Cancer Res 2004, 64:7794-7800.
Henderson, A.M. et al. (2001) The basic helix-loop-helix transcription factor HESR1 regulates endothelial cell tube formation. J. Biol. Chem. 276, 6169–6176
herpesvirus and HIV but without multicentric Castleman disease, Clin. Infect. Dis. 51 (2010) 350–358.
Hoek K, Rimm DL, Williams KR, Zhao H, Ariyan S, Lin A, Kluger HM, Berger AJ, Cheng E, Trombetta ES et al.: Expression profiling reveals novel pathways in the transformation of melanocytes to melanomas. Cancer Res 2004, 64:5270-5282.
Hrabe de Angelis, M. et al. (1997) Maintenance of somite borders in mice requires the Delta homologue Dll1. Nature 386, 717–721
http://en.wikipedia.org/wiki/Immunohistochemistry.
Huppert, S. et al. (2000) Embryonic lethality in mice homozygous for a processing-deficient allele of Notch1. Nature 405, 966–970
J. Stebbing, B. Gazzard, T. Newsom-Davis, M. Nelson, S. Patterson, F. Gotch, S. Mandalia, M. Bower, Nadir B cell counts are significantly correlated with the risk of Kaposi’s Sarcoma, Int. J. Cancer 108 (2004) 473–474.
J.H. Siegel, R. Janis, J.C. Alper, H. Schutte, L. Robbins, M.D. Blaufox, Disseminated visceral Kaposi’s Sarcoma. Appearance after human renal homograft operation, JAMA 207 (1969) 1493–1496.
J.N. Martin, D.E. Ganem, D.H. Osmond, K.A. Page-Shafer, D. Macrae, D.H. Kedes, Sexual transmission and the natural history of human herpesvirus 8 infection, New Engl. J. Med. 338 (1998) 948–954.
Jhappan C, Gallahan D, Stahle C, Chu E, Smith GH, Merlino G, Callahan R: Expression of an activated Notch-related int-3 transgene interferes with cell differentiation and induces neoplastic transformation in mammary and salivary glands. Genes Dev 1992, 6:345-355.
Joutel, A. et al. (1996) Notch3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia. Nature 383, 707–710
K.W. Wen, B. Damania, Kaposi Sarcoma-associated herpesvirus (KSHV): molecular biology and oncogenesis, Cancer Lett. 289 (2010) 140–150.
Kaposi’s Sarcoma and Pneumocystis pneumonia among homosexual men–New York City and California, MMWR Morb Mortal Wkly Rep 30 (1981) 305–308.
Kaposi’s Sarcoma, Lancet 346 (1995) 799–802.
Keyvan Nouri, Christopher J. Ballard, Asha R. Patel, Rana Anadolu Brasie, Basal Cell Carcinoma. In: Keyvan Nouri (Eds.). Skin Cancer. McGraw–Hill Medical, New York. (2008). pp. 61-86.
Klinakis A, Szabolcs M, Politi K, Kiaris H, Artavanis-Tsakonas S, Efstratiadis A: Myc is a Notch1 transcriptional target and a requisite for Notch1-induced mammary tumorigenesis in mice. Proc Natl Acad Sci USA 2006, 103:9262-9267.
Kokubo, H. et al. (2005) Mouse hesr1 and hesr2 genes are redundantly required to mediate Notch signaling in the developing cardiovascular system. Dev. Biol. 278, 301–303
Krebs, L.T. et al. (2000) Notch signaling is essential for vascular morphogenesis in mice. Genes Dev. 14, 1343–1352
Krebs, L.T. et al. (2000) Notch signaling is essential for vascular morphogenesis in mice. Genes Dev. 14, 1343–1352
Krebs, L.T. et al. (2003) Characterization of Notch3-deficient mice: normal embryonic development and absence of genetic interactions with a Notch1 mutation. Genesis 37, 139–143
Krebs, L.T. et al. (2004) Haploinsufficient lethality and formation of arteriovenous malformations in Notch pathway mutants. Genes Dev. 18, 2469–2473
Kricker,A. et al., Sun exposure and non-melanocytic skin cancer, Cancer Causes Contr. 5 (1994), pp. 367–392.
L. Gerard, A. Berezne, L. Galicier, V. Meignin, M. Obadia, N. De Castro, C. Jacomet, R. Verdon, I. Madelaine-Chambrin, E. Boulanger, S. Chevret, F. Agbalika, E. Oksenhendler, Prospective study of rituximab in chemotherapy-dependent human immunodeficiency virus associated multicentric Castleman’s disease: ANRS 117 CastlemaB Trial, J. Clin. Oncol. 25 (2007) 3350–3356.
L. Jussila, R. Valtola, T.A. Partanen, P. Salven, P. Heikkila, M.T. Matikainen, R. Renkonen, A. Kaipainen, M. Detmar, E. Tschachler, R. Alitalo, K. Alitalo, Lymphatic endothelium and Kaposi’s Sarcoma spindle cells detected by antibodies against the vascularendothelial growth factor receptor-3, Cancer Res. 58 (1998) 1599– 1604.
L.F. Brown, K. Tognazzi, H.F. Dvorak, T.J. Harrist, Strong expression of kinase insert
Lacour, J.P. Carcinogenesis of basal cell carcinomas: genetics and molecular mechanisms, Br. J. Dermatol. 146 (Suppl. 61) (2002), pp. 17–19.
Lee, P.K. Common skin cancers. Minn Med (2004);87(3):44-7.
Leong, K.G. et al. (2002) Activated Notch4 Inhibits Angiogenesis: Role of b1-Integrin Activation. Mol. Cell. Biol. 22, 2830–2841
leukemia. Science 2004, 306:269-271.
Li, L. et al. (1997) Alagille syndrome is caused by mutations in human JAG1, which encodes a ligand for Notch1. Nat. Genet. 16, 243–251
Limbourg, F.P. et al. (2005) Essential role of endothelial Notch1 in angiogenesis. Circulation 111, 1826–1832.
Lin YW, Nichols RA, Letterio JJ, Aplan PD: Notch1 mutations arevimportant for leukemic transformation in murine models ofvprecursor-T leukemia/lymphoma. Blood 2006, 107:2540-2543.
Liu ZJ, Xiao M, Balint K, Smalley KS, Brafford P, Qiu R, Pinnix CC, Li X, Herlyn M: Notch1 signaling promotes primary melanoma progression by activating mitogen-activated protein kinase/phosphatidylinositol 3-kinase-Akt pathways and up-regulating N-cadherin expression. Cancer Res 2006, 66:4182-4190.
Longacre T.A, Rouse R.V., CD31: a new marker for vascular neoplasia. Adv Anat Pathol. (1994);1:16-20.
lymphoblastic neoplasms. Cell 1991, 66:649-661.
M. Skobe, L.F. Brown, K. Tognazzi, R.K. Ganju, B.J. Dezube, K. Alitalo, M. Detmar, Vascular endothelial growth factor-C (VEGF-C) and its receptors KDR and flt-4 are expressed in AIDS-associated Kaposi’s Sarcoma, J. Invest. Dermatol. 113 (1999) 1047–1053.
M.A. Hayat, Microscopy, Immunohistochemistry, and Antigen Retrieval Methods: For Light and Electron Microscopy; Kluwer Academic/Plenum Publisher, New York, USA. (2002). pp. 1-16.
M.J. Cannon, S.C. Dollard, J.B. Black, B.R. Edlin, C. Hannah, S.E. Hogan, M.M. Patel, H.W. Jaffe, M.K. Offermann, T.J. Spira, P.E. Pellett, C.J. Gunthel, Risk factors for Kaposi’s Sarcoma in men seropositive for both human herpesvirus 8 and human immunodeficiency virus, AIDS 17 (2003) 215–222.
MacKenzie, F. et al. (2004) Notch4-induced inhibition of endothelial sprouting requires ankyrin repeats and involves signaling through RBP-Jk. Blood 104, 1760–1768
Mailhos, C. et al. (2001) Delta4, an endothelial specific Notch ligand expressed at sites of physiological and tumor angiogenesis. Differentiation 69, 135–144
Malecki MJ, Sanchez-Irizarry C, Mitchell JL, Histen G, Xu ML, Aster JC, Blacklow SC: Leukemia-associated mutations within the NOTCH1 heterodimerization domain fall into at least two distinct mechanistic classes. Mol Cell Biol 2006, 26:4642-4651.
Marino S: Medulloblastoma: developmental mechanisms out of control. Trends Mol Med 2005, 11:17-22.
Massi, D., Tarantini, F., A. Franchi, M. Paglierani, Claudia di Serio, S. Pellerito, G. Leoncini, G. Cirino, P. Geppetti, M. Santucci, Evidence for differential expression of Notch receptors and their ligands in melanocytic nevi and cutaneous malignant melanoma, Modern Pathology (2006);19, 246-254.
McCright, B. et al. (2001) Defects in development of the kidney, heart and eye vasculature in mice homozygous for a hypomorphic Notch2 mutation. Development 128, 491–502
Miettinen, M. Keratin subsets in spindle cell sarcomas. Keratins are widespread but synovial sarcoma contains a distinctive keratin polypeptide pattern and desmoplakins. Am J Pathol. (1991);138:505-513.
Miettinen, M. Keratin subsets in spindle cell sarcomas. Keratins are widespread but synovial sarcoma contains a distinctive keratin polypeptide pattern and desmoplakins. Am J Pathol. (1991);138:505-513.
Mungamuri SK, Yang X, Thor AD, Somasundaram K: Survival signaling by Notch1: mammalian target of rapamycin (mTOR)- dependent inhibition of p53. Cancer Res 2006, 66:4715-4724.
N. Dupin, C. Fisher, P. Kellam, S. Ariad, M. Tulliez, N. Franck, E. van Marck, D. Salmon, I. Gorin, J.P. Escande, R.A. Weiss, K. Alitalo, C. Boshoff, Distribution of human herpesvirus-8 latently infected cells in Kaposi’s Sarcoma, multicentric Castleman’s disease, and primary
Nat. Genet. 36 (2004) 687–693.
Noseda, M. et al. (2004) Notch activtion induces endothelial cell cycle arrest and participates in contact inhibition: Role of p21Cip1 repression. Mol. Cell. Biol. 24, 8813–8822
O. Klepp, O. Dahl, J.T. Stenwig, Association of Kaposi’s Sarcoma and prior immunosuppressive therapy: a 5-year material of Kaposi’s Sarcoma in Norway, Cancer 42 (1978) 2626–2630.
O. Prakash, Z.Y. Tang, X. Peng, R. Coleman, J. Gill, G. Farr, F. Samaniego, Tumorigenesis and aberrant signaling in transgenic mice expressing the human herpesvirus-8 K1 gene, J. Natl. Cancer Inst. 94 (2002) 926–935.
O’Neil J, Calvo J, McKenna K, Krishnamoorthy V, Aster JC,vBassing CH, Alt FW, Kelliher M, Look AT: Activating Notch1vmutations in mouse models of T-ALL. Blood 2006, 107:781-785.
Oda, T. et al. (1997) Mutations in the human JAG1 gene are responsible for Alagille syndrome. Nat. Genet. 16, 235–242
P. Barozzi, C. Bonini, L. Potenza, M. Masetti, G. Cappelli, P. Gruarin, D. Whitby, G.E. Gerunda, A. Mondino, G. Riva, D. Vallerini, C. Quadrelli, R. Bosco, F. Ciceri, C. Bordignon, T.F. Schulz, G. Torelli, M. Luppi, Changes in the immune responses against human herpesvirus-8 in the disease course of posttransplant Kaposi Sarcoma, Transplantation 86 (2008) 738–744.
P. Gasperini, G. Tosato, Targeting the mammalian target of rapamycin to inhibit VEGF and cytokines for the treatment of primary effusion lymphoma, Leukemia 23 (2009) 1867–1874.
P.S. Moore, Y. Chang, Kaposi’s Sarcoma-associated herpesvirusencoded oncogenes and oncogenesis, J. Natl. Cancer Inst. Monogr. (1998) 65–71.
Panno, J., Cancer: The role of genes, lifestyle & environment. Facts On File, Inc., New York. (2004) 19-25; 35-38; 38-41.
Paris, D. et al. (2005) Inhibition of angiogenesis and tumor growth by b and g-secretase inhibitors. Eur. J. Pharmacol. 514, 1–15
Park JT, Li M, Nakayama K, Mao TL, Davidson B, Zhang Z, Kurman RJ, Eberhart CG, Shih Ie M, Wang TL: Notch3 gene amplification in ovarian cancer. Cancer Res 2006, 66:6312-6318.
Passarge, E., Color atlas of genetics, 3rd Edition, Thieme, 2007. 324-326.
Patel, N.S. et al. (2005) Up-regulation of Delta-like 4 ligand in human tumor vasculature and the role of basal expression in endothelial cell function. Cancer Res. 65, 8690–8697
Pece S, Serresi M, Santolini E, Capra M, Hulleman E, Galimberti V, Zurrida S, Maisonneuve P, Viale G, Di Fiore PP: Loss of negative regulation by Numb over Notch is relevant to human breast carcinogenesis. J Cell Biol 2004, 167:215-221.
R. Masood, J. Cai, T. Zheng, D.L. Smith, Y. Naidu, P.S. Gill, Vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor is an autocrine growth factor for AIDS-Kaposi Sarcoma, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997) 979–984.
R. Yarchoan, J.M. Pluda, K.M. Wyvill, K. Aleman, I.R. Rodriguez- Chavez, G. Tosato,
R.F. Little, F. Merced-Galindez, K. Staskus, D. Whitby, Y. Aoki, R. Humphrey, J.M. Pluda, V. Marshall, M. Walters, L. Welles, I.R. Rodriguez-Chavez, S. Pittaluga, G. Tosato, R. Yarchoan, A pilot study of cidofovir in patients with Kaposi Sarcoma, J. Infect. Dis. 187 (2003) 149–153.
R.J. Biggar, A.K. Chaturvedi, J.J. Goedert, E.A. Engels, AIDS-related cancer and severity of immunosuppression in persons with AIDS, J. Natl. Cancer Inst. 99 (2007) 962–972.
R.Y. Dodd, Human herpesvirus-8: what (not) to do?, Transfusion 45 (2005) 463–465
Rana Anadolu-Brasie, Asha R. Patel, Shalu S. Patel, Anita Singh, Keyvan Nouri, Squamous Cell Carcinoma of the Skin. In: Keyvan Nouri (Eds.). Skin Cancer. McGraw–Hill Medical, New York. (2008). pp. 61-86.
Rana Anadolu-Brasie, Samir K. Amin, Khoozan Irani, Anita Singh, Keyvan Nouri. Normal Skin. In: Keyvan Nouri (Eds.). Skin Cancer. McGraw–Hill Medical, New York. (2008). pp. 1-38.
Raymond L. Barnhill, Martin C. Mihm, Jr., George Elgart. Malignant Melanoma. In: Keyvan Nouri (Eds.). Skin Cancer. McGraw–Hill Medical, New York. (2008). pp. 140-168.
Reedijk M, Odorcic S, Chang L, Zhang H, Miller N, McCready DR, Lockwood G, Egan SE: High-level coexpression of JAG1 and NOTCH1 is observed in human breast cancer and is associated with poor overall survival. Cancer Res 2005, 65:8530-8537.
Reschly EJ, Spaulding C, Vilimas T, Graham WV, Brumbaugh RL,vAifantis I, Pear WS, Kee BL: Notch1 promotes survival ofvE2A-deficient T cell lymphomas through Pre-T cell receptorvdependent and independent mechanisms. Blood 2006, 107:4115-4121.
Ricotti, C., Bouzari, N., Agadi, A., Cockerell, C.J. Malignant skin neoplasms. Med Clin North Am. (2009);93(6):1241-64.
Robert A. Schwartz. Squamous cell carcinoma. In: Robert A. Schwartz (eds). Skin Cancer Recognition and Management. Second Edition. Blackwell Publishing. (2008), pp. 47-66.
Rodolfo, M., Pierotti, M.A., Parmiani, G. A Merging Duo in Melanoma Formation Journal of Investigative Dermatology (2005) 125, xii–xiii.
S. Nakamura, K. Murakami-Mori, N. Rao, H.A. Weich, B. Rajeev, Vascular endothelial growth factor is a potent angiogenic factor in AIDS-associated Kaposi’s Sarcoma-derived spindle cells, J. Immunol. 158 (1997) 4992–5001.
S. Van Noorden, J.M. Polak . Immunocytochemistry. Practical Applications in Pathology and Biology, J.M. Polak, S. Van Noorden, Wright PSG, Bristol, England. (1983). pp. 11-42.
S.C. Dollard, K.E. Nelson, P.M. Ness, V. Stambolis, M.J. Kuehnert, P.E. Pellett, M.J. Cannon, Possible transmission of human herpesvirus-8 by blood transfusion in a historical United States cohort, Transfusion 45 (2005) 500–503.
S.M. Mbulaiteye, R.J. Biggar, P.M. Bakaki, R.M. Pfeiffer, D. Whitby, A.M. Owor, E. Katongole-Mbidde, J.J. Goedert, C.M. Ndugwa, E.A. Engels, Human herpesvirus 8 infection and transfusion history in children with sickle-cell disease in Uganda, J. Natl. Cancer Inst. 95 (2003) 1330–1335.
S.M. Mbulaiteye, R.M. Pfeiffer, E.A. Engels, V. Marshall, P.M. Bakaki, A.M. Owor, C.M. Ndugwa, E. Katongole-Mbidde, J.J. Goedert, R.J.Biggar, D. Whitby, Detection of Kaposi Sarcoma-associated herpesvirus DNA in saliva and buffy-coat samples from children with sickle cell disease in Uganda, J. Infect. Dis. 190 (2004) 1382– 1386.
Sainson, R.C.A. et al. (2005) Cell-autonomous notch signaling regulates endothelial cell branching and proliferation during vascular tubulogenesis. FASEB J. DOI: 10.1096/fj.04-3172fje (http://www. fasebj.org)
Santagata S, Demichelis F, Riva A, Varambally S, Hofer MD, Kutok JL, Kim R, Tang J, Montie JE, Chinnaiyan AM et al.: JAGGED1 expression is associated with prostate cancer metastasis and recurrence. Cancer Res 2004, 64:6854-6857.
Schwab, M. Cancer; Schwab, M. (Ed.). In: Encyclopedic reference of cancer. Springer. (2001), 150-152.
Soares, R. et al. (2004) Evidence for the Notch signaling pathway on the role of estrogen in angiogenesis. Mol. Endocrinol. 18, 2333–2343
Sterry, W., Paus, R., Burgdorf, W. Dermatology. Thieme Clinical Companions. (2006) pp. 1-15.
Stylianou S, Clarke RB, Brennan K: Aberrant activation of notch signaling in human breast cancer. Cancer Res 2006, 66:1517-1525.
suggests a collaboration of c-Myc and Notch1 forvoncogenesis. Genes Dev 1996, 10:1930-1944.
Sun Y, LowtherW, Kato K, Bianco C, Kenney N, Strizzi L, Raafat D, Hirota M, Khan NI, Bargo S et al.: Notch4 intracellular domain binding to Smad3 and inhibition of the TGF-b signaling. Oncogene 2005, 24:5365-5374.
Swiatek, P.J. et al. (1994) Notch1 is essential for postimplantation development in mice. Genes Dev. 8, 707–719
T. Weichhart, G. Costantino, M. Poglitsch, M. Rosner, M. Zeyda, K.M. Stuhlmeier, T. Kolbe, T.M. Stulnig, W.H. Horl, M. Hengstschlager, M. Muller, M.D. Saemann, The TSC-mTOR signaling pathway regulates the innate inflammatory response, Immunity 29 (2008) 565–577.
T.S. Uldrick, V. Wang, D.O. O’Mahony, K. Aleman, K.M. Wyvill, V. Marshall, S.M. Steinberg, S. Pittaluga, I. Maric, D. Whitby, G. Tosato, R.F. Little, R. Yarchoan, An IL-6-related systemic inflammatory syndrome in patients co-infected with Kaposi Sarcoma-associated
Taylor, K.L. et al. (2002) Notch activation during endothelial cell network formation in vitro targets the basic HLH transcription factor HESR-1 and downregulates VEGFR-2/KDR expression. Microvasc. Res. 64, 372–383
Techniques, Roum. Biotechnol. Lett., Vol. 6, No. 3, 177.206 (2001), pp. 177-180.
Tetzlaff MT, Yu W, Li M, Zhang P, Finegold M, Mahon K, Harper JW, Schwartz RJ, Elledge SJ: Defective cardiovascular development and elevated cyclin E and Notch proteins in mice lacking the Fbw7 F-box protein. Proc Natl Acad Sci USA 2004, 101:3338-3345.
the leukemogenic activity of NOTCH1. Mol Cell Biol 2006, 26:6261-6271.
Toftgard, R. Hedgehog signalling in cancer, Cell Mol. Life Sci. 57 (2000), pp. 1720–1731.
Truong LD, Rangdaeng S, Cagle P, et al. The diagnostic utility of desmin. A study of 584 cases and review of the literature. Am J Clin Pathol. (1990) ;93:305-314.
Tsunematsu R, Nakayama K, Oike Y, Nishiyama M, Ishida N, Hatakeyama S, Bessho Y, Kageyama R, Suda T, Nakayama KI: Mouse Fbw7/Sel-10/Cdc4 is required for notch degradation during vascular development. J Biol Chem 2004, 279:9417-9423.
Uyttendaele, H. et al. (2001) Vascular patterning defects associated with expression of activated Notch4 in embryonic endothelium. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 5643–5648
van Vlierberghe P, Meijerink JP, Lee C, Ferrando AA, Look AT, van Wering ER, Beverloo HB, Aster JC, Pieters R: A new recurrent 9q34 duplication in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2006, 20:1245-1253.
W. Grayson, L. Pantanowitz, Histological variants of cutaneous Kaposi Sarcoma, Diagn. Pathol. 3 (2008) 31.
W. Hladik, S.C. Dollard, J. Mermin, A.L. Fowlkes, R. Downing, M.M. Amin, F. Banage, E. Nzaro, P. Kataaha, T.J. Dondero, P.E. Pellett, E.M. Lackritz, Transmission of human herpesvirus 8 by blood transfusion, New Engl. J. Med. 355 (2006) 1331–1338.
Weijzen S, Rizzo P, Braid M, Vaishnav R, Jonkheer SM, Zlobin A, Osborne BA, Gottipati S, Aster JC, Hahn WC et al.: Activation of Notch-1 signaling maintains the neoplastic phenotype in human Ras-transformed cells. Nat Med 2002, 8:979-986.
Weng AP, Ferrando AA, Lee W, Morris J.P.t., Silverman LB, Sanchez-Irizarry C, Blacklow SC, Look AT, Aster JC: Activating mutations of NOTCH1 in human T cell acute lymphoblastic
Weng AP, Millholland JM, Yashiro-Ohtani Y, Arcangeli ML, Lau A, Wai C, Del Bianco C, Rodriguez CG, Sai H, Tobias J et al.: c-Myc is an important direct target of Notch1 in T-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoma. Genes Dev 2006, 20:2096-2109
Wicha MS, Liu S, Dontu G: Cancer stem cells: an old idea — a paradigm shift. Cancer Res 2006, 66:1883-1890 discussion 1895-1886.
Williams, C.K. et al. (2005) Upregulation of the Notch ligand Deltalike 4 inhibits VEGF – induced endothelial cell function. Blood 107, 931–939
Xue, Y. et al. (1999) Embryonic lethality and vascular defects in mice lacking the Notch ligand Jagged1. Hum. Mol. Genet. 8, 723–730
Y. Aoki, E.S. Jaffe, Y. Chang, K. Jones, J. Teruya-Feldstein, P.S. Moore, G. Tosato, Angiogenesis and hematopoiesis induced by Kaposi’s Sarcoma-associated herpesvirus-encoded interleukin-6, Blood 93 (1999) 4034–4043.
Z.Y. Liu, R.K. Ganju, J.F. Wang, M.A. Ona, W.C. Hatch, T. Zheng, S. Avraham, P. Gill, J.E. Groopman, Cytokine signaling through the novel tyrosine kinase RAFTK in Kaposi’s Sarcoma cells, J. Clin. Invest. 99 (1997) 1798–1804.
Zeng Q, Li S, Chepeha DB, Giordano TJ, Li J, Zhang H, Polverini PJ, Nor J, Kitajewski J, Wang CY: Crosstalk between tumor and endothelial cells promotes tumor angiogenesis by MAPK activation of Notch signaling. Cancer Cell 2005, 8:13-23.
Zeng, Q. et al. (2005) Crosstalk between tumor and endothelial cells promotes tumor angiogenesis by MAPK activation of Notch signaling.
Zeng, Q. et al. (2005) Crosstalk between tumor and endothelial cells promotes tumor angiogenesis by MAPK activation of Notch signaling. Cancer Cell 8, 13–23
Zimrin, A.B. et al. (1996) An antisense oligonucleotide to the Notch ligand Jagged enhances fibroblast growth factor-induced angiogenesis in vitro. J. Biol. Chem. 271, 32499–32502
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Vitamina K Cancerul DE Piele (ID: 158440)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.