Tulburari de Glicoreglare la Pacienti cu Cancer de Pancreas

Lista abrevierilor

CP- Cancer Pancreatic

DZ- Diabet Zaharat

Sindrom FAMMM- Sindromul melanomului multiplu atipic familial

CA 19-9- Antigen Carbohidrat 19-9

BPC- Blocarea Plexului Celiac

EUS- Ecoendoscopie

CT- Computer tomograf

RMN- Rezonanță magnetică nucleară

ERCP- Colangiopancreatografie endoscopică retrogradă

TAG- Toleranță alterată la glucoză

IDF- Federația Internațională de Diabet

IGF-1- insulin-like growth factor 1

AMPK- Adenozin 5’-mono-fosfat-protein kinaza

BOP- N-nitrosobis(2-oxopropyl)amine

Introducere

Cancerul pancreatic (CP) reprezintă o patologie complexă a cărei prevalență a crescut semnificativ în ultimii ani determinând astfel și o creștere a costurilor pentru societate. Etiologia CP nu este cunoscută complet, însă există numeroși factori de risc care par să fie implicați în aparița cancerului pancreatic. Diabetul zaharat (DZ) este considerat unul dintre acești factori. Simptomele apar târziu în evoluția bolii, ceea ce duce la un diagnostic tardiv și la o rată mare de mortalitate. Singurul tratament curativ pentru CP este cel chirurgical, respectiv pancreatectomia, asociată/nu cu chimioterapie/radioterapie adjuvantă. Însă, datorită prezentării în stadii avansate ale bolii aceste măsuri terapeutice pot fi aplicate doar la un număr foarte mic de pacienți. Restul bolnavilor pot beneficia doar de un tratament paliativ, care constă de obicei în proceduri de bypass asociate sau nu cu gastrojejunostomii.

Din toate acestea rezultă importanța existenței unor factori clinici sau biochimici care să ajute la diagnosticarea precoce a CP. O astfel de măsură ar putea duce la creșterea speranței de viață a pacienților și la îmbunătățirea semnificativă a calității vieții acestora.

Acest deziderat al diagnosticului precoce în cancerul de pancreas ar putea fi atins prin implementarea unei strategii de screening. CP are o incidență scăzută în populația generală (risc de 1.3% pe durata întregii vieți), ceea ce înseamnă că nu se pretează pentru screening populațional (care este adresat bolilor cu risc de apariție pe durata vieții de cel puțin 5%). [1] Așadar, screeningul CP ar trebui făcut pe categorii de risc, însă indicația actuală de screening (pacienți cu factori de risc ereditari – istoric familial de CP, pancreatita ereditară, sindrom Peutz-Jeghers, fibroza chistică, sindrom FAMMM, sindrom ataxie-teleangiectazie, mutații BRCA2, sindrom Lynch) identifică doar 10% din cazurile de CP (7% CP familial și 3% CP asociat diferitelor sindroame). Rămâne o problemă lipsa unei strategii de screening pentru CP sporadic, care constituie restul de 90% din totalul cazurilor de CP. Pentru aceștia a fost propus DZ nou-diagnosticat ca indicație de screening. [2]

Diabetul zaharat este în prezent recunoscut atât ca factor de risc cât și ca manifestare precoce a cancerului pancreatic, în ceea ce este descris în literatură ca diabet zaharat pancreatogenic (sau tip 3c). Astfel, diabetul zaharat nou-instalat (diagnosticat în ultimele 24-36 luni) este considerat a fi un indiciu pentru cancerul de pancreas, în special dacă este asociat și cu alți factori predictivi precum vârsta avansată sau scăderea ponderală. [3]

Există așadar un interes pentru evaluarea DZ la pacienții cu CP și de dezvoltarea a unei strategii de screening în jurul acestor tulburări de glicoreglare pentru selectarea pacienților cu risc de a dezvolta CP.

Am ales această temă tocmai pentru a studia tulburările glicemice într-un lot de pacienți cu CP într-un centru cu adresabilitate crescută pentru această patologie, și de a evalua asocierea acestora cu alți factori care ar putea constitui modele predictive pentru CP.

Noțiuni de epidemiologie

CP este un neoplasm din ce în ce mai des întâlnit în consultațiile medicilor gastroenterologi realizate de obicei la pacienții peste 45 de ani. Acesta reprezintă unul dintre cele mai letale cancere la om, cu o rată de supraviețuire la cinci ani de doar 4%. [4]

Evaluarea prevalenței CP în populație depinde de măsurarea a doi indicatori: incidența, sau numărul cazurilor noi de boală dintr-un anumit grup și mortalitatea. În cazul CP, acești indicatori sunt aproape identici și de aceea, măsurarea oricăruia dintre ei poate fi folosită pentru a studia frecvența acestuia în populație.

Epidemiologia la nivel mondial

CP reprezintă o cauză comună a mortalității prin cancer, fiind pe locul 4 în lume la acest capitol. [5]

Incidența CP la nivel mondial era în anul 2012 de 4,2 cazuri noi la 100000 de locuitori (337872 cazuri noi/an), cu o ușoara predominanță la sexul masculin (178161 cazuri noi/an) față de cel feminin (159711 cazuri noi/an). Mortalitatea prin CP la nivel mondial este de 4,1 decese la 100000 de locuitori, cu un număr total de 330391 decese, dintre care 173827 la sexul masculin și 156564 la sexul feminin. [6]

În Europa, incidența CP este de 10,1 cazuri noi la 100000 de locuitori, cu un total de 103773 cazuri noi/an, aproape la egalitate cu numărul cazurilor de melanom. 51924 dintre cazuri au fost diagnosticate la sexul masculin și 51849 la sexul feminin. Mortalitatea prin CP la nivel european este superioară celei de la nivel mondial atingând o valoare de 9,9 decese la 100000 de locuitori(104481 cazuri): 52593 cazuri la sexul masculin și 51888 la sexul feminin.[7]

Epidemiologia cancerului pancreatic in România

În România, datele disponibile în 2012 arată o incidență de 11,4 cazuri noi de CP la 100000 de locuitori (3082 cazuri nou diagnosticate/an: 1692 cazuri la sexul masculin și 1390 la sexul feminin). Mortalitatea este de 10,2 decese la 100000 de locuitori. (2782 cazuri: 1546 la sexul masculin și 1236 la sexul feminin). [8]

Figura 1- Estimarea incidenței si mortalității pentru ambele sexe în România, 2012

(Conform http://eco.iarc.fr/eucan/Country.aspx?ISOCountryCd=642)

Factori de risc implicați în etiologia Cancerului Pancreatic (CP)

Etiologia CP nu este cunoscută complet încă, însă există anumiți factori genetici și de mediu care pot contribui la apariția acestuia.

Din punct de vedere al factorilor ereditari, cele mai frecvente sindroame genetice asociate cu un risc crescut de CP sunt rezumate în Tabelul I. [9]

Tabelul I- Cele mai frecvente sindroame genetice asociate cu CP

De asemenea, și istoricul familial a fost asociat cu un risc semnificativ crescut pentru dezvoltarea CP, atât la femei (AOR = 3.2, 95% CI 1.5–7.1) cât și la bărbați (AOR= 2.3, 95% CI 1.3–4.2). Relația a fost valabilă doar pentru rudele de gradul 1 (p<0,001) și de gradul 2 (p=0,003). [10]

Dintre factorii de mediu, fumatul este singurul factor de risc a cărui implicare în apariția CP a fost demonstrată. [11] Riscul în cazul fumatului se pare că este crescut suplimentar în rândul populației caucaziene, de asocierea cu deleția genei pentru glutation S-transferaza T1. Cel mai probabil, această asociere este prezentă în special la sexul feminin. [12]

Al doilea factor de mediu important implicat în apariția CP, pare să fie alimentația. Un aport crescut de carne a fost asociat cu riscul de a dezvolta acest cancer, iar dieta cu fructe și legume a avut un efect protector. [13]

Diabetul zaharat este foarte des întâlnit la pacienții cu cancer pancreatic, ceea ce îl transormă într-un posibil factor de risc. În majoritatea cazurilor, diabetul a fost diagnosticat recent (în ultimii doi ani) și poate să fie asociat sau nu cu obezitatea. Astfel, diabetul zaharat nou instalat ar putea ajuta în diagnosticarea mai precoce a CP, dar doar la pacienți peste 50 de ani. [9]

În plus, pacienții cu pancreatită cronică veche (≥20 de ani) au un risc mult mai crescut de a dezvolta CP, mai ales dacă au o formă ereditară de pancreatită declanșată la o vârstă tânără. [14]

Factorii de risc nemodificabili implicați în etiologia CP

Sexul și vârsta

CP este cu aproximativ 30% mai frecvent la sexul masculin decât la sexul feminin, iar bărbații au o probabilitate mai mare decât femeile să dezvolte CP la >35 de ani. Vârsta medie de apariție a CP este 50 de ani, cu o probabilitate mai mare de apariție la 10 ani la vârsta de 70 de ani. [15]

Factorii rasiali implicați în apariția CP

Studiile au arătat ca există diferențe rasiale la nivel molecular în cazul cancerului pancreatic. De exemplu, populația neagră are mai frecvent decât caucazienii mutații K-ras la nivelul valinei. [16]

În mai multe publicații, diferențele rasiale privind supraviețuirea au fost înregistrate în special dupa tratamentul cancerului pancreatic. În mod particular, pacienții asiatici par să aibă o rată de supraviețuire mai bună decat pacienții non-asiatici. Longnecker și colegii au studiat peste 10000 de pacienți cu cancer pancreatic raportați în registrul de cancer din SUA, între anii 1973-1995. Ei au observat că pacienții din Asia aveau tendința să aiba tumori mai puțin agresive decât pacienții de rasa albă sau neagră. Explicația pentru această descoperire este neclară deoarece toți pacienții locuiau în SUA, dar ar putea totuși să existe factori genetici sau de mediu care să influențeze supraviețuirea. [17]

Diagnosticul și Stadializarea Cancerului Pancreatic (CP)

Diagnosticul cancerului de pancreas este mai dificil decât cel al altor cancere ale tractului digestiv, datorită localizării sale într-o zonă mai greu accesibilă a abdomenului.

De obicei, suspiciunea de CP apare în urma decelării unei mase suspecte la nivelul pancreasului în cursul unei ecografii abdominale de rutină. La acești pacienți se recomandă efectuarea unor investigații suplimentare care au ca scop confirmarea sau infirmarea diagnosticului de CP.

Diagnosticul clinic al CP

Din punct de vedere clinic, simptomatologia apare târziu în evoluția bolii, ceea ce conduce la un diagnostic tardiv. Astfel, mai puțin de 20% dintre pacienți prezintă tumori rezecabile. Tumorile de cap de pancreas produc simptome mai devreme în evoluția bolii, iar tumorile părții distale ale pancreasului sunt caracterizate de o prezentare “silențioasă” cu manifestări clinice apărute în fazele metastatice. [18]

Simptomele cel mai frecvent întâlnite la pacienți cu cancer de cap de pancreas sunt reprezentate de icter și dureri în etajul abdominal superior, asociate de obicei și cu scădere ponderală. [19] Icterul este prezent la 70-85% dintre pacienți, iar majoritatea dintre ei au și un istoric de discomfort abdominal. [20] Pot apărea și manifestări nespecifice precum greața, anorexia și fatigabilitatea.

Examenul clinic nu este de obicei sugestiv, dar pot apărea adenopatii superficiale sau profunde, nedureroase. În stadiile avansate de boală, poate fi prezent semnul Courvoisier-Terrier (palparea vezicii biliare dilatate consecutiv obstrucției produse de tumoră).

Diabetul zaharat nou diagnosticat poate fi observat la unii dintre pacienți și poate să constituie atât o manifestare clinică precoce a CP, cât și un factor etiologic independent. Acest tip de diabet apare cu aproximativ 24-36 de luni înaintea CP, în stadiul presimptomatic și se remite după rezecție. [21]

Diagnosticul de laborator al CP

Din punct de vedere al investigațiilor de laborator, nivelul bilirubinei serice este mult crescut în special la pacienți care prezintă și icter. Nespecific, poate să crească și amilaza serică.

Au fost propuși numeroși markeri serici pentru diagnosticul CP însă până în prezent, singurul dintre aceștia care este folosit și în practică rămâne CA19-9. Deși acest marker a fost detectat inițial în alte organe precum colonul, rectul, stomacul și tractul biliar, ulterior s-a demonstrat că acesta este foarte bine distribuit în țesutul pancreatic normal, iar de atunci acesta a început să fie folosit în diagnosticul și monitorizarea CP. Datorita prezenței sale în mai multe țesuturi din organism, CA19-9 reprezintă un marker nespecific , valorile sale putând să crească și în alte boli.Un nivel foarte crescut al CA19-9 asociat cu o masă suspectă decelată ecografic la nivelul pancreasului la un pacient care prezintă icter și/sau dureri abdominale indică totuși o mare probabilitate a diagnosticului de CP. Conform, Xiao-Ting Jiang et al [22] testarea unor tablou mai larg de markeri serici precum CA19-9, CA242, CA-50 și CA72-4 poate să crească sensibilitatea și specificitatea diagnosticului. Recent, Jack Andraka, în vârstă de doar 17 ani, a identificat un nou biomarker care ar putea fi folosit în diagnosticul precoce al CP: mezotelina. El a observat că nivelul acestei proteine crește în sângele persoanelor care prezintă diverse forme de cancer, inclusiv pancreatic și a prezentat rezultatele sale în cadrul unei conferințe TED din anul 2013.

Există de asemenea și alți biomarkeri candidați pentru a diferenția diabetul zaharat obișnuit de cel pancreatogenic (asociat CP): [23]

polipetidului amiloid insular (IAPP)

raportul glucagon/insulină

peptidul N-terminal S100A8

Conexina 26

K-ras

Catepsina E

Diagnosticul imagistic

Diagnosticul imagistic permite atât confirmarea suspiciunii de CP, cât și stadializarea acestuia.

Ecografia abdominală este prima investigație care ridică suspiciunea unei tumori la nivelul pancreasului, însă ea nu permite confirmarea diagnosticului de cancer pancreatic. Injectarea intravenoasă a unei substanțe de contrast permite o caracterizare ecografică mult mai bună a maselor pancreatice depistate și a eventualelor metastaze, ecografia cu substanță de contrast (CEUS) fiind singura metodă imagistică care permite evaluarea în timp real a modificărilor apărute în timpul fazelor dinamice (faza arterială, faza portală/venoasă, faza tardivă). De asemenea, CEUS este mai ieftină decât alte investigații (exemplu: CT, RMN) și poate fi folosită la pacienții cu insuficiență renală. Limitările CEUS sunt date de rezoluția slabă a imaginii în anumite zone și de vizualizarea ecografică dificilă a pancreasului mai ales la pacienții obezi. Adenoacarcinomul ductal pancreatic, cea mai comună formă de cancer pancreatic, se vizualizează la CEUS sub forma unei mase solide, cu perfuzie vasculară scăzută și cu contrast slab în timpul tuturor fazelor dinamice datorită reacției desmoplazice intense. Gradul de diferențiere al leziunii influențează densitatea sa microvasculară. Astfel, masele tumorale hipovasculare, cu densitate și perfuzie foarte scăzute și cu zone avasculare de necroză, corespund unor forme agresive, nediferențiate, cu prognostic mai prost. [24]

Metoda de elecție pentru diagnosticul, stadializarea, evaluarea răspunsului la terapie și a complicațiilor asociate cancerului pancreatic este reprezentată de evaluarea computer-tomograf. Lu et. All [25] au observat că CT-ul spiral cu substanta de contrast are o acuratețe mai mare a diagnosticului în timpul fazei arteriale, pancreatice (40-70 s după injectarea substanței de contrast) decât în timpul fazei venoase, hepatice (70-100 s după injectarea substanței de contrast). Opacifierea structurilor vasculare, inclusiv a venei porte, a fost și ea mai mare în timpul fazei pancreatice (p<0.001).

Alte investigații imagistice nespecifice care pot fi folosite sunt: ERCP, ecoendoscopia (EUS), tomografia cu emisie de pozitroni (PET), RMN. EUS permite și efectuarea biopsiei formațiunii decelate în vederea realizării examenului histopatologic, singurul test care permite confirmarea/infirmarea definitivă a diagnosticului de CP.

Din punct de vedere imagistic, tumorile pancreatice au aspectul unor tumori solide, localizate mai ales la nivelul capului pancreasului (65%). La ecografie abdominală se prezintă ca mase hipoecogene, hipovasculare, cu margini slab delimitate. Tumorile pancreatice sunt hipodense pe imaginile de CT cu substanță de contrast și hipointense pe secvența T1 a RMN. [26]

La examenul histopatologic, majoritatea tumorilor pancreatice sunt adenocarcinoame cu localizare ductală.

Un exemplu de algoritm diagnostic al CP este cel prezentat de Spitalul General Massachusetts, conform Figurii 2.

Figura 2- Algoritmul diagnostic al CP prezentat de Spitalul General Massachusetts

(CT=Computer Tomograf, ERCP=Colangiopancreatografie Endoscopică Retrogradă, EUS=Ecoendoscopie. Sleisenger and Fordtran’s. Gastrointestinal and Liver Disease. Editia 9. Pathophysiology/diagnosis/management. Cap. 60 1024)

Stadializarea Cancerului Pancreatic

Următoarea etapă în managementul CP dupa cea de confirmare a diagnosticului este stadializarea acestuia în vederea alegerii protocolului terapeutic optim. În ceea ce privește stadializarea tumorii, este foarte importantă aprecierea invaziei axului venos splenomezenteric și a celui arterial (arteră mezenterică superioară, trunchi celiac), deoarece acest aspect influențează decizia de rezecabilitate.

Cel mai folosit sistem pentru evaluarea extensiei CP este cel TNM, propus de American Joint Committee on Cancer (AJCC). Stadializarea TNM a CP se face în urma imaginilor obținute la Computer Tomograf (CT). Această clasificare se bazează pe descrierea tumorii primare (T), diseminarea în ganglionii limfatici regionali (N) și diseminarea la distanță (M).

În cazul CP, stadializarea TNM a tumorilor este rezumată în Tabelul II și în Tabelul III.

Tabelul II- Clasificarea TNM a CP

(Conform http://www.cancer.org/cancer/pancreaticcancer/detailedguide/pancreatic-cancer-staging, accesat pe data de 22.07.2015)

Tabelul III- Stadializarea CP

(Conform http://www.cancer.org/cancer/pancreaticcancer/detailedguide/pancreatic-cancer-staging, accesat pe data de 22.07.2015)

Tratamentul CP

Majoritatea cazurilor de CP sunt depistate în stadii avansate în care singurul tratament posibil este cel paliativ. La momentul diagnosticului, 50% dintre pacienți au boala metastatică și 29% invazie locoregională, doar 3% dintre tumori fiind strict localizate. 85% dintre tumori sunt nerezecabile, iar 15% dintre tumori au rata de rezecabilitate dependentă de dimensiunea și stadiul tumorii. [27]

Tratamentul chirurgical

Singurul tratament curativ pentru cancerul pancreatic rămâne cel chirurgical. Cel mai frecvent, tumorile sunt localizate la nivelul capului pancreasului și de aceea tratamentul chirurgical de elecție este reprezentat cel mai adesea de duodenopancreatectomia cefalică (procedura Whipple). Extinderea procedurii Whipple standard prin tehnici precum limfadenectomia, standard sau radicală, nu a arătat, conform Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD, et al., niciun beneficiu asupra supraviețuirii ci dimpotrivă, poate duce chiar la creșterea mortalității (Figura 3).

Figura 3 -Supraviețuirea după duodenopancreatectomie cefalică și limfadenectomie standard sau radicală

(Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD, et al. Pancreaticoduodenectomy with or without distal gastrectomy and extended retroperitoneal lymphadenectomy for periampullary adenocarcinoma. Part 2: Randomized controlled trial evaluating survival, morbidity, and mortality. Ann Surg 2002; 236:355)

În cazul tumorilor localizate la nivelul corpului și/sau cozii pancreasului, tehnica chirurgicală de elecție este pancreatectomia distală asociată sau nu cu splenectomie.

Chimioterapia și Radioterapia în CP

Alte tehnici de tratament ale CP includ și radiochimioterapie adjuvantă. Studiul clasic care evaluează eficacitatea radiochimioterapiei în CP a fost făcut de către Grupul de Studiu al Tumorilor Gastrointestinale (GITSG). În cadrul acestui studiu, au fost analizați 22 de pacienți fară tratament adjuvant și 21 de pacienți cu terapie combinată. În ciuda terminării premature a studiului, a existat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește supraviețuirea la pacienții cu terapie adițională. [28]

Chimioterapia poate fi folosită și în stadiile avansate, metastatice. Gemcitabina (Gem) reprezintă tratamentul standard în aceste cazuri. Numeroase studii clinice de fază trei au încercat să identifice și alte substanțe care pot fi asociate cu Gemcitabina în vederea creșterii supraviețuirii. Prima combinație care s-a dovedit superioară Gemcitabinei singure este aceea cu Oxaliplatin (GemOx). Louvet et. al [29] de exemplu, au observat eficacitatea acestei combinații în formele avansate/metastatice de boală, chiar dacă nu a existat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic între combinația GemOx și Gem singură. Asocierile Gemcitabină-Capecitabină și Gemcitabină-Erlotinib sunt considerate conform Cunningham D. et al [30], unele dintre primele linii terapeutice standard pentru pacienții cu neoplazii pancreatice avansate întrucât îmbuătățesc atât rata de răspuns terapeutic, cât și supraviețuirea. Însă, cea mai studiată substanță în combinație cu Gem a fost 5-fluorouracilul (5-FU). Majoritatea studiilor clinice de fază trei care au comparat tratamentul combinat 5-FU și Gem cu tratamentul doar cu Gem la pacienți cu stadiu avansat de boală, nu au demonstrat însă niciun beneficiu suplimentar în ceea ce privește supraviețuirea. [31]

Tratamentul paliativ

În CP, tratamentul paliativ are un rol esențial deoarece majoritatea pacienților sunt diagnosticati în stadiul IV de boală. Obiectivul principal al acestui tip de tratament este creșterea calității vieții paciențtilor cu tumori nerezecabile, mai ales prin ameliorarea durerii. Cu toate acestea, 40% dintre pacienți mor fără ca durerea să fi încetat în cursul tratamentului. [32]

Din punct de vedere al tratamentului chirurgical, cea mai des folosită procedură este bypass-ul biliar asociat sau nu cu gastrojejunostomie. Localizarea frecventă la nivelul capului pancreasului determină apariția icterului și a obstrucției duodenale care pot fi rezolvate de către procedurile de bypass. De asemenea, pot fi folosite și stent-uri biliare, introduse pe cale percutană sau endoscopică. [33]

În ceea ce privește ameliorarea efectivă a durerii la pacienții cu CP, Blocarea (Neuroliza) Plexului Celiac (BPC) pare a fi cea mai sigură și eficace metodă, cu un avantaj semnificativ față de terapia analgezică standard până la 6 luni. [34] Această metodă presupune distrucția chimică a ganglionului celiac și a căilor nervoase corespondente lui prin injectarea sub ghidaj ecografic de alcool la acest nivel. Tehnica este utilă mai ales la pacienții care prezintă efecte adverse la adminstrarea prelungită de opioide, precum amețeli, delir, anorexie, constipație, greață și vărsături. Contraindicațiile relative ale acestei tehnici includ accesul dificil din punct de vedere anatomic, datorat fie sechelelor unor operații anterioare, fie unor malrfomații congenitale. Contraindicațiile absolute sunt aceleași cu ale altor proceduri asemănătoare: coagulopatie cunoscută, trombocite < 50000, pacienți necooperanți. Conform studiilor efectuate, această procedură înlătură durerea în 45-94% dintre cazuri. Rezultatele în ceea ce privește tehnicile folosite și procentul cazurilor în care durerea ameliorată sunt rezumate în Tabelul IV. Cercetările existente demonstrează și îmbunătățirea unor parametri care evaluează calitatea vieții precum statusul funcțional, capacitatea de muncă sau somnul. Complicațiile imediate ale BPC sunt rare și pot fi reprezentate de hipotensiune, tahicardie, hemoragii sau paraplegii. Efectele tardive pot include sindrom diareic, febră, hipotensiune și paraplegie. [35]

Tabelul IV- Rezultatele studiilor în ceea ce privește tehnicile folosite în neuroliza ghidată ecografic a plexului celiac pentru ameliorarea durerii la pacienții cu cancer pancreatic

(Andrada Seicean. Celiac plexus neurolysis in pancreatic cancer: The endoscopic ultrasound approach. World J Gastroenterol. 2014 Jan 7; 20(1): 110–117.)

Protocolul terapeutic în CP

Decizia terapeutică în CP este dependentă de extensia tumorii la nivelul organismului, iar tratamentul diferă în funcție de stadializare. Astfel, cu cât tumora se află într-un stadiu mai avansat cu atât se reduc mai mult posibilitățile terapeutice disponibile.

Stadiul I al clasificării TNM este cel cu rata cea mai mare de succes în urma rezecției chirurgicale, iar stadiul IV este un stadiu în care tumora nu poate fi rezecată și singurul tratament disponibil este cel paliativ. În stadiul IIA succesul tratamentului chirurgical este dependent de gradul de extensie extrapancreatică a tumorii. În stadiul IIB succesul tratamentului chirurgical este dependent de numărul ganglionilor limfatici regionali afectați și de posibilitatea exciziei complete a acestora. Stadiul III are indicații terapeutice asemănătoare cu cele din stadiul IV, deosebirea fiind aceea că în stadiul III se poate încerca un tratament chirurgical de excizie a tumorii și a ganglionilor afectați dar șansele de supraviețuire sunt semnficativ scăzute.

În concluzie, tratmentul CP este unul complex,multidisciplinar, iar scopul său principal ar trebui să fie îmbunătățirea calității vieții pacientului indiferent de stadiul în care se află boala sa.

Prevenția în Cancerul Pancreatic (CP)

CP reprezintă o patologie întâlnită din ce în ce mai des în ultimii ani, iar tratamentul său este unul complex, costisitor care datorită fazelor avansate la momentul diagnosticului are rezultate modeste în ceea ce privește supraviețuirea. Din toate acestea rezultă necesitatea unei prevenții mult mai eficiente și a apariției unor teste de screnning care să identifice CP în stadii precoce, curabile .

Prevenția primară în CP se referă la totalitatea metodelor disponibile pentru a evita apariția bolii. Cele mai importante măsuri în acest tip de prevenție sunt legate de intervenția asupra factorilor de risc modificabili. Întreruperea fumatului pare să fie cea mai eficientă metodă de prevenție primară, dar și o dietă echilibrată bogată în fructe și legume are un rol aproape la fel de important.

Prevenția secundară include detecția cât mai precoce a bolii, precum și metodele care împiedică progresia acesteia, iar prevenția terțiară se referă în special la prevenirea complicațiilor datorate CP și la ameliorarea calității vieții pacienților.

În prezent, CP este încă o boala rară și nu se justifică screeningul întregii populații așa cum se întămplă de exemplu în cazul cancerului colorectal sau al celui de sân. De aceea, o conferință de consens [36] a sugerat faptul că screeningul pentru CP ar fi potrivit la pacienți cu pancreatită ereditară, în special la cei peste 40 de ani. De asemenea, screeningul pentru CP este recomandat și la următoarele categorii de pacienți: pacienții cu istoric familial de cancer pancreatic (o rudă de grad I cu CP la < 60 ani, ≥2 rude de grad I cu CP, ≥2 rude de grad II cu CaPa < 60 ani); pacienții cu sindroame genetice asociate cu apariția CP precum sindromul FAMMM, sindromul Peutz-Jeghers, mutații BRCA2 (vezi Tabelul I).

Principalele proceduri disponibile pentru screeningul CP sunt reprezentate de EUS, RMN, CT, ERCP. EUS are avantajul că permite și efectuarea de biopsii oferind astfel material pentru examenul histopatologic de confirmare a diagnosticului. Apariția investigațiilor imagistice moderne precum Computer Tomograful a dus și la diagnosticarea întâmplătoare a unor cazuri de CP la pacienți care se prezentau la medic pentru alte simptome, nesugestive pentru o afectare pancreatică. Într-un studiu, pacienții cu adenocarcinom pancreatic descoperit întâmplător aveau o durată medie de supraviețuire de 30 de luni, comparativ cu durata de 21de luni prezentă la pacienți cu CP diagnosticat ca urmare a apariției simptomatologiei (p=0,01). [37]

Majoritatea tentativelor de screening efectuate până în prezent s-au limitat doar la populațiile cu risc înalt de a dezvolta boala. Rezultatele acestor studii sunt rezumate în Tabelul V. Acestea au identificat 8.78% leziuni premaligne și doar 1.95% leziuni maligne. EUS pare să aibe cea mai mare sensibilitate pentru diagnosticul CP. [38]

Tabelul V- Rezultatele actuale ale Screeningului pentru Cancer Pancreatic

(Katherine E. Poruk, BS, BA; Matthew A. Firpo, PhD; Douglas G. Adler, MD; Sean J. Mulvihill, MD. Screening for Pancreatic Cancer. Why, How, and Who?. Annals of Surgery. 2013;257(1):17-26.)

În concluzie, se poate afirma că screeningul în CP este încă la început, iar viitorul în acest domeniu aparține în special detectării unor biomarkeri care să permită un diagnostic mai precoce al acestei boli. De asemenea, datorită asocierii frecvente a Diabetului zaharat nou instalat cu CP, acesta începe deja să apară în numeroase studii drept indicație de screening pentru Cancerul Pancreatic.

Complicațiile, Evoluția și Prognosticul Cancerului Pancreatic (CP)

Complicațiile CP se împart în complicații legate de evoluția bolii și complicații rezultate în urma tratamentului.

Prima categorie de complicații apare în stadiile avansate ale bolii mai ales prin metastazarea la distanță pe cale hematogenă, limfatică sau nervoasă. Cele mai frecvente localizări ale metastazelor din CP sunt reprezentate de ganglionii limfatici regionali sau cei îndepărtați, ficat, organe vecine (duoden, stomac, colon), plămîn și peritoneu. În funcție de localizarea metastazelor, pot apărea următoarele semne și simptome clinice: adenopatii superficiale sau profunde nedureroase, fixe, aderente; dureri cu localizare corespunzătoare organului/organelor afectate; grețuri și/sau vărsături în caz de obstrucție intestinală; denutriție. Sindromul icteric poate să fie atât o formă de manifestare clinică a bolii, cât și o manifestare a complicațiilor date de extensia cancerului la nivelul tractului hepato-biliar.

A doua categorie de complicații apare mai ales post-operator. Mortalitatea în urma chirurgiei CP a ajuns astăzi la mai puțin de 5% dintre cazuri. [39] Principalele complicații care apar în urma rezecției pancreatice sunt rezumate în Tabelul VI.

Tabelul VI – Principalele complicații care apar în urma rezecției pancreatice

(C.M. Halloran P. Ghaneh L. Bosonnet M.N. Hartley R. Sutton J.P. Neoptolemos. Complications of Pancreatic Cancer Resection. Dig Surg 2002;19:138–146)

Evoluția și Prognosticul Cancerului Pancreatic (CP)

CP reprezintă o formă agresivă de cancer, care determină aproximativ 200000 de decese/an în întreaga lume. În SUA, CP ocupă locul 4 în rândul mortalității prin cancer, iar în Europa locul 6. [40]

Evoluția și prognosticul CP sunt dependente de factori care țin atât de pacient (sex, vârstă, comorbidități asociate), cât și de tumoră (stadiul tumorii la momentul diagnosticului, gradul de diferențiere histologică a tumorii, localizarea tumorii, răspunsul la tratament). În general, CP este “silențios” din punct de vedere clinic și are un prognostic prost, fiind depistat în stadii tardive.

Cele mai mare diferențe în ceea ce privește prgnosticul CP apar în funcție de stadiul tumorii. Astfel, rata de supraviețuire la 5 ani în acest caz este rezumată în tabelul VII.

Tabelul VII – Rata de supraviețuire la 5 ani în CP în funcție de stadiul tumorii

(Conform http://www.cancer.org/cancer/pancreaticcancer/detailedguide/pancreatic-cancer-survival-rates , accesat pe data de 22.07.2015)

În ceea ce privește gradul de diferențiere histologică a tumorii, există 4 grade diferite: G1=bine diferențiat, G2=moderat diferențiat, G3=slab diferențiat, G4=nediferențiat. Conform Crippa S et. All [41], tumorile G3 sunt asociate cu un prognostic mai prost și cu o rată mai mică de supraviețuire după rezecția chirurgicală a tumorii. În schimb, terapia adjuvantă are beneficii mai mari în cazul tumorilor G3 decât în cazul tumorilor G1 sau G2.

Pentru evaluarea răspunsului la tratament, cel mai bun indicator este reprezentat de limita de rezecție chirurgicală a tumorii: R0=nu există reziduu tumoral micro/macroscopic, R1=există reziduu tumoral microscopic, R2=există reziduu tumoral macroscopic. În mod evident, tumorile R2 vor avea un prognostic mai slab.

Studiile recente au arătat și posibila implicare a unor factori genetici în prognosticul CP. Astfel, conform Kyounghyun Kim et. al, HOTAIR este o formă de ARN a cărei supra expresie este asociată cu forme mai agresive de cancer pancreatic. [42]

Corelația între Diabetul zaharat(DZ) și Cancerul de pancreas (CP)

Pancreasul este un organ cu dimensiuni reduse, însă rolul său în organism este deosebit de important. Pancreasul exocrin intervine în digestie, iar cel endocrin reglează metabolismul organismului prin intermediul secreției de insulină, glucagon și somatostatină. Diabetul zaharat și cancerul reprezintă cele frecvente patologii care afectează componenta endocrină, respectiv exocrină a acestui organ, însă alăturarea dintre cele două zone face ca cele două boli să aibe și elemente comune. Chiar dacă asocierea între Diabetul zaharat și Cancerul de Pancreas a fost demonstrată aproape în totalitate, mecanismul clar al apariției acesteia reprezintă și astăzi o provocare pentru cercetători. Acest tip de diabet a fost denumit pancreatogenic și este inclus în tipul III al bolii.

O problemă o reprezintă și faptul că diabetul zaharat este o boală extrem de complexă, care poate da complicații severe, chiar letale. Studiile în domeniu sunt îngreunate și de faptul că există numeroase tipuri de diabet zaharat, fiecare cu o fiziopatologie total diferită. Numeroși factori genetici și de mediu pot fi implicați în etiopatogenia diabetului zaharat, inclusiv medicamente indispensabile în anumite boli, precum Interferonul-α sau Glucocorticoizii.

Întrebarea principală la care studiile își propun să găsească răspunsul este dacă DZ reprezintă într-adevăr un factor etiologic al CP sau doar o consecință a acestuia în faza pre-diagnostică. Până în prezent, majoritatea cercetărilor efectuate în acest domeniu arată că diabetul zaharat reprezintă atât un factor etiologic, cât și o posibilă modalitate de screening pentru cancerul pancreatic. Această descoperire ar putea ajuta în viitor la diagnosticarea mai precoce a CP și, implicit, la creșterea speranței de viață a pacienților.

Diabetul zaharat (DZ)

Definiție și clasificare etiologică

Diabetul zaharat reprezintă astăzi una dintre primele cauze de mortalitate din lume cu un număr de 4,9 milioane de decese în 2014, alături de boli precum accidentul vascular cerebral, boala cardiacă ischemică sau cancerul pulmonar. 387 milioane de oameni au diabet, iar în anul 2035 se estimează că numărul va crește la 592 milioane de cazuri.[43] În Europa, prevalența diabetului zaharat este de 7,87%, iar în România aceasta depășește mult media europeană, fiind de 9,28%. [44]

Conform Organizației Mondiale a Sănătății [45], principalele criterii de definiție ale diabetului sunt reprezentate de:

Glicemie à jeun ≥126 mg/dl; sau

Simptome specifice pentru diabet plus o valoare a glicemiei ≥200

mg/dl; sau

O valoare a glicemiei ≥200 mg/dl după TTGO (la două ore după

ingestia a 75 glucoză).

Toleranța alterată la glucoză (TAG) sau prediabetul reprezintă o stare intermediară între valorile normale ale glicemiei și cele întâlnite în diabet. Definiția TAG include: o valoare a glicemiei <126 mg/dL și o valoare a glicemiei la două ore dupa ingestia a 75 g glucoză cuprinsă între 140-200 mg/dL (2). [45]

Din punct de vedere etiologic există două tipuri principale de diabet zaharat, dar au fost descrise și alte categorii. Principalele caracteristici ale diabetului de tip I și II sunt prezentate în Tabelul VIII. [46]

Tabelul VIII- Diferențele dintre diabetul zaharat de tip I și cel de tip II

(Stephen J. McPhee, Garry D. Hammer. Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical Medicine, Sixth Edition, 2010, cap. 18)

Au fost descrise și alte tipuri specifice de diabet zaharat, care au fost incluse în categoria III. Acestea sunt enumerate în Tabelul IX. [46] De asemenea, există și diabetul zaharat de tip IV sau diabetul gestațional care reprezintă forma apărută în timpul sarcinii.

Tabelul IX- Alte tipuri specifice de diabet zaharat (Tipul III)

(Stephen J. McPhee, Garry D. Hammer. Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical Medicine, Sixth Edition, 2010, cap. 18)

Fiziopatologia diabetului zaharat de tip I și de tip II

Diabetul zaharat de tip I

DZ tip I este o boală autoimună datorată distrucției selective a celulelor beta pancreatice transformate în antigene. Principalii auto-anticorpi depistați la acești pacienți sunt cei indreptați împotriva insulinei (IAA) și a celulelor insulare (ICA) . În stadiile inițiale, în jurul insulelor care conțin celule de tip beta necrotice există atât insule normale, cât și un infiltrat limfo-monocitar. Deficitul de insulină apare după mai mulți ani de evoluție a bolii atunci când aproape toată masa de insule pancreatice este distrusă. Susceptibilitatea genetică a acestui tip de diabet a fost asociată în minim 50% dintre cazuri cu genele Complexului Major de Histocompatibilitate (MHC) care codifică antigenele HLA de tip II. [47]

Diabetul zaharat de tip II

În fiziopatologia acestui tip de diabet este implicată combinația unor factori genetici cu factori de mediu, dintre care obezitatea pare să aibe rolul cel mai important. În contrast cu deficitul total de insulină din tipul I, în acest tip de diabet există două mecanisme pentru apariția hiperglicemiei:rezistența la insulină și secreția inadecvată de insulină a celulelor beta pancreatice. Însă, nu se știe până în prezent care dintre cele două fenomene apare primul. [47]

Insulino-rezistența reprezintă factorul cheie al legăturii dintre obezitate și DZ, teorie susținută și de faptul că scăderea în greutate determină îmbunătățirea sensibilității la insulină. Mecanismele prin care țesutul adipos, în special cel abdominal, predispune la creșterea rezistenței la insulină continuă să fie discutate. Unii dintre factorii implicați sunt: efectele nefavorabile ale excesului de acizi grași, care cresc sensibilitatea la insulină în mușchiul scheletic; secreția anormală de hormoni produși în țesutul gras (adipokine), precum leptina, care acționează la nivel central pentru a controla sațietatea și a îmbunătăți sensibilitatea la insulină. Studiile arată de asemenea o implicare a procesului de inflamație cronică sistemică. Astfel, concentrația markerilor inflamației precum TNFα, IL-6 sau proteina C reactivă din este crescută la pacienții cu insulino-rezistență și obezitate și poate prezice debutul diabetului zaharat de tip II. Stressul oxidativ reprezintă un factor suplimentar în cadrul acestei asocieri. [48]

Manifestări clinice ale diabetului zaharat

Principala caracteristică a DZ este hiperglicemia. Aceasta apare fie în urma unui deficit al secreției insulinei, fie în urma unei insulino-rezistențe, iar cele mai comune simptome ale diabetului sunt datorate acestei modificări. Diureza osmotică consecutivă glicozuriei se manifestă clinic prin poliurie, inclusiv nocturnă. Aceasta progresează către deshidratare care la rândul ei stimulează centrul setei și astfel apare polidipsia. De asemenea, deshidratarea severă determină slăbiciune, fatigibilitate și modificarea stării de conștiență . Polifagia acompaniază și ea simptomele de mai sus. [49] În concluzie putem afirma că triada “Poliurie, polidipsie, polifagie” reprezintă cea mai comună formă de prezentare la pacienții cu DZ tip I sau II.

Complicații acute ale diabetului zaharat

Hiperglicemia

Cetoacidoza diabetică

Activitatea scăzută a insulinei conduce pe langă hiperglicemie și la apariția cetogenezei. În absența acestui hormon, lipoliza hepatică este stimulată, iar acizii grași liberi rezultați sunt convertiți preferențial în corpi cetonici. Hiperglicemia profundă și cetoacidoza apar în mod caracteristic la pacienții cu DZ de tip I, dar pot fi întâlnite și la pacienții cu tipul II de boală în asociere cu anumiți factori precipitanți precum infecțiile sau traumatismele severe. Acidul beta hidroxibutiric și acidul acetil acetic, principalii corpi cetonici produși de ficat, sunt acizi organici și produc acidoză metabolică. Însă, coma apare doar la 10% dintre pacienți și este datorată osmolalității crescute (340 mOsm/L ) nu acidozei propriu-zise. Al treilea corp cetonic produs de ficat, acetona, are un rol mai puțin important, ea fiind cea care dă mirosul de “mere verzi” caracteristic cetoacidozei diabetice. [46]

Din punct de vedere al analizelor de laborator, amilaza este frecvent crescută, dar datorită componentei de la nivelul glandelor salivare, nefiind asociată de obicei cu pancreatită. Leucocitoza este și ea prezentă în majoritatea cazurilor, dar sugerează infecție doar dacă este asociată cu febră. Diureza osmotică asociată cetoacidozei diabetice duce și la o modificare a ionogramei prin depleție de Na+ și de K+. Concentrația totală de sodiu scade cu aproximativ 1.6 mmol/L pentru fiecare creștere cu 100 mg/dL a glucozei. În ceea ce privește K+, acesta poate scădea atât de mult încât să determine aritmii cardiace letale. De aceea, suplimentarea cu K+ este folosită de rutină ca medicație a acestei complicații.Tratamentul cetoacidozei diabetice constă și în reechilibrare hidro-electrolitică și administrare de insulină. Administrarea insulinei în absența corecției pierderilor de apă și electroliți determină colaps vascular prin pătrunderea lichidului din spațiul extracelular înapoi în celulă. Insulina are și efect de inhibare a lipolizei și a cetogenezei hepatice. [46]

Coma hiperosmolară

Coma hiperosmolară apare în special în DZ de tip II. Episoadele de creștere a osmolarității sunt frecvent precipitate de scăderea aportului de fluide la pacienți bolnavi sau debilitați. Mecanismele pentru apariția acestui tip de comă sunt aceleași cu cele întâlnite în cetoacidoza diabetică. Totuși, în acest caz valoarea insulinei este suficientă pentru a preveni cetogeneza care rezultă din fluxul crescut de acizi grași liberi. Datorită absenței cetoacidozei și a simptomelor sale, pacienții se prezintă la spital în stadii mai avansate și au astfel o hiperglicemie și o deshidratare mult mai severe. Valorile glicemie ating frecvent 800-2400 mg/dL. Osmolalitatea efectivă atinge mai frecvent decât în cazul cetacidozei valoarea de 340 mOsm/L și de aceea coma este mai frecventă în acest caz. Tratamentul comei hiperosmolare este similar celui din cetoacidoză, însă mortalitatea este de 10 ori mai crescută în acest caz deoarece majoritatea pacienților care dezvoltă această complicație sunt vârstnici care au asociate numeroase comorbidități. De exemplu, infarctul miocardic poate să precipite creșterea osmolarității sau să determine modificări ale fluxului sanguin care acompaniză deshidratarea severă. [46]

Hipoglicemia

Hipoglicemia reprezintă în special o complicație a tratamentului cu insulină folosit în ambele tipuri de diabet, dar poate apărea și în cazul administrării de antidiabetice orale precum sulfonilureele care stimulează secreția de glucoză independent de insulină. Ea apare de obicei consecutiv unui efort fizic sau în cursul unor stări fiziologice caracterizate prin creșteri ușoare ale hormonilor contra-reglatori și scăderi ale insulinei. Tratamentul de urgență al hipoglicemiei la diabetici constă în administrarea rapidă intravenoasă sau orală de glucoză, sau în administrarea de glucagon intramuscular. Principalele simptome ale acestei complicații sunt rezumate în Tabelul X. [46]

Tabelul X- Principalele manifestări clinice ale hipoglicemiei

(Stephen J. McPhee, Garry D. Hammer. Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical Medicine, Sixth Edition, 2010, cap. 18)

Complicații cronice ale diabetului zaharat

Odată cu evoluția în timp, diabetul determină disfuncții multiple ale organismului. Principalele complicații cronice ale DZ sunt rezumate în tabelul XI. [50]

Tabelul XI-Principalele complicații cronice ale diabetului zaharat

(Robert S. Porter, Justin L. Kaplan. THE MERCK MANUAL OF DIAGNOSIS AND THERAPY – 19th Ed. (2011). P. 1003-1005)

Diabetul zaharat, factor de risc pentru Cancerul de Pancreas

Etiologia CP nu este complet cunoscută încă, însă studiile demonstrează existența a anumiți factori ereditari și de mediu care cresc riscul apariției CP la anumite categorii de pacienți. Unul dintre factorii de mediu cei mai des studiați în ultima vreme este reprezentat de diabetul zaharat, mai ales cel preexistent. Obezitatea este și ea asociată cu un risc crescut de dezvoltare al acestui tip de cancer.

Majoritatea studiilor efectuate nu fac diferența între diabetul zaharat de tip II sau III și cel de tip I, însă cel mai probabil este vorba de diabetul de tip II datorită faptului că majoritatea pacienților sunt vârstnici, iar acesta apare în mod caracteristic la această categorie de vârstă. În cazul diabetului zaharat de tip I există însă un număr limitat de articole publicate care demonstrează faptul că acesta nu este un factor de risc pentru CP. De exemplu, Hjalgrim H. et. al [51], au observat acest lucru într-un studiu de cohortă. În schimb, ei au observat faptul că DZ de tip II ar putea să fie primul simptom al CP și poate fi asociat chiar și cu un risc crescut de apariție a limfomului non-Hodgkin.

Cele mai multe dintre cercetările efectuate au analizat însă corelația dintre DZ de tip II și CP, împărțind pacienții cu diabet în două grupuri: cei cu diabet nou diagnosticat și cei cu diabet preexistent. Diagnosticul de DZ a fost pus pe baza criteriilor IDF 2012.[52] Rezultatele studiilor de tip cohortă sau caz-control au arătat că neoplasmul pancreatic a fost mai frecvent la pacienții cu diabet, fără a se face însă referire la existența diabetului pancreatogenic.

Primul studiu în acest domeniu a fost realizat în anul 1994 de către Grupul de Studiu al Cancerului Pancreatic din Italia. Deși nu au existat diferențe semnficative din punct de vedere statistic, concluzia lor a fost că există o prevalență crescută a diabetului zaharat la pacienții cu CP, iar diabetul este cel mai probabil datorat tumorii.[53]

În anul 1995, Everhart și Wright [54] au arătat prin intermediul unei meta-analize că riscul relativ în ceea ce privește apariția CP la pacienții cu diabet mai vechi de cinci ani este de 2.0 (95% CI: 1.2-3.2). În același studiu, riscul relativ al patologiei maligne a pancreasului, indiferent de durata diabetului, este de 2.1(95% CI: 1.6-2.8). Alte meta-analize efectuate au arătat și ele asocierea pozitivă între cele două patologii, iar rezultatele lor sunt rezumate în Tabelul XII. [55]

Tabelul XII- Rezultatele meta-analizelor care au demonstrat asocierea dintre Diabetul zaharat și Cancerul Pancreatic

(Christine Hsu, Muhammad Wasif Saif. Diabetes and Pancreatic Cancer. Highlights from the “2011 ASCO Annual Meeting”. Chicago, IL, USA; June 3-7, 2011. JOP. J Pancreas (Online) 2011 Jul 8; 12(4):330-333.)

Un grup de cercetători din Coreea [56] a efectuat un studiu prospectiv pe o perioadă de zece ani în care au studiat legătura dintre valorile glicemiei à jeun și cancer. În acest studiu, riscul total de cancer a fost mai crescut la pacienții cu valori ale glicemiei ≥140 mg/dl decât la cei cu valori <90 mg/dl, iar asocierea a fost mai bine demonstrată în cazul CP. Acest grup a investigat de asemenea asocierea dintre durata diabetului și riscul de apariție al cancerului. Din acest punct de vedere au existat diferențe semnificative doar la sexul masculin, la care riscul de apariție al CP crește odată cu durata diabetului.

Cele mai bune dovezi ale asocierii dintre diabet și CP au fost prezentate însă în anul 2011, în cadrul întâlnirii anuale a Societății Americane de Oncologie Clinică. Ei au întocmit un rezumat al rezultatelor unor meta-analize efectuate până în acel moment (vezi Tabel…).De exemplu, Yacoub et. al [57] (Abstract #4102) au realizat un studiu retrospectiv tip cohortă pe o perioadă de zece ani, în cadrul căruia au comparat 110,919 pacienți cu diabet și 211,695 pacienți fără diabet. 0.112% pacienți diabetici și doar 0.066% non-diabetici au dezvoltat CP. Riscul relativ obținut este similar cu cel descris în alte studii (vezi Tabelul XII).

În ceea ce privește intervalul de timp dintre diagnosticul diabetului și apariția CP, Silverman DT [58] a observat o creștere a numărului cazurilor de CP odată cu creșterea numărului de ani de la apariția diabetului (P = 0.016). El a efectuat un studiu de tip caz-control, care cuprindea 526 de pacienți în lotul de cazuri și 2153 cazuri în cadrul lotului de control, iar rezultatele obținute sunt detaliate în Tabelul XIII.

Tabelul XIII- Intervalul de timp între diagnosticul diabetului zaharat și apariția CP

(Silverman DT: Risk factors for pancreatic cancer: a case-control study based on direct interviews. Teratog Carcinog Mutagen 2001, 21:7-25.)

În același studiu [58], a fost clasificat și riscul apariției CP ținând cont de Indicele de Masă Corporală (BMI) și istoricul de diabet, știut fiind faptul că obezitatea reprezintă un factor de risc important pentru diabet. Indiferent de valoarea BMI, pacienții cu DZ au avut un risc mai mare decât cei fără diabet. În plus, riscul a fost mai crescut la pacienții non-diabetici dar cu BMI mare (p=0,02). Rezultatele sunt prezentate în Tabelul XIV.

Tabelul XIV-Odds Ratio (OR) pentru Cancerul Pancreatic (CP) având în vedere istoricul de Diabet Zaharat (DZ) și Indicele de Masă Corporală (BMI)

(Silverman DT: Risk factors for pancreatic cancer: a case-control study based on direct interviews. Teratog Carcinog Mutagen 2001, 21:7-25.)

Unele lucrări afirmă faptul că diabetul zaharat nu reprezintă un factor implicat în apariția CP. De exemplu, Frye J.N.R. et. al [59] au realizat un studiu de tip caz-control în care și-au propus să observe dacă DZ preexistent reprezintă un factor de risc pentru CP. Concluzia lor a fost aceea că asocierea dintre DZ și CP este un epifenomen mai degrabă decât DZ un factor de risc pentru CP.

În prezent, nu există o teorie clară care să explice asocierea dintre CP și DZ de tip II apărut cu mult timp înainte, ceea ce susține suplimentar existența DZ de tip III. Insulina pare să fie implicată totuși în această asociere. Celulele pancreasului exocrin, din care se dezvoltă cele mai letale forme de CP, sunt expuse în DZ de tip II la hiperinsulinism pe o perioadă lungă de timp datorită faptului că aportul lor sangvin trece prin regiunea insulelor lui Langerhans. Acest lucru ar putea duce la activarea unor mecanisme care favorizează carcinogeneza.[60] Insulina are in vitro și un efect direct de creștere, dependent de doză, asupra liniilor de celule implicate în CP. [61]

În plus, concentrațiile crescute de insulină sunt capabile să activeze și să se lege de receptorul pentru IGF-1(insulin-like growth factor 1). IGF-1 și receptorul său sunt implicați în stimularea creșterii și proliferării celulare, iar supraexpresia lor pare să fie implicată în mai multe tipuri de cancere, inclusiv cel pancreatic. Nivelul acestui factor este anormal atât în diabetul zaharat de tip I, cât și în cel de tip II. [62]

Excesul de insulină ar putea favoriza și în mod indirect apariția CP prin efectul de down-reglare a IGFBP-1 (insulin-like growth factor–binding protein 1). [63] Concentrațiile scăzute de IGFBP-1 pot duce la creșterea fracțiunii libere a IGF-1, care va duce la rândul ei la stimularea proliferării in vitro a celulelor pancreatice. [64]

Studiile au demonstrat și prezența altor receptori pentru insulină la nivelul celulelor canceroase pancreatice. Astfel, insulina promovează la hamsteri creșterea liniei de celule canceroase pancreatice H2T [65] și la șobolani linia celulară AR42J. [66] La om, creșterea liniei de celule canceroase pancreatice BxPC-3 este intens promovată de către insulină, pe când linia SOJ-6 nu este deloc influențată hormonal. Linia BxPC-3 este derivată dintr-un adenocarcinom pancreatic moderat diferențiat, iar linia SOJ-6 reprezintă o subclonă a SOJ extrasă din lichidul de ascită al unui adenocarcinom bine diferențiat. Ambele tipuri de celule exprimă antigenul pancreatic fetoacinar, care pare să fie implicat în stadiile precoce de transformare malignă. [67]

De asemenea, asocierea dintre hiperinsulinemie, glucoză sangvină crescută și acizii grași liberi poate promova la diabetici apariția CP. [68]

Oncogeneza este influențată și de pancreasul endocrin. Cercetările efectuate in vivo în ceea ce privește efectele administrării de insulină exogenă și/sau inducerea diabetului la pacienții cu CP au avut rezultate nesemnificative statistic. Acest lucru demonstrează încă odată mecanismul complex implicat în creșterea tumorală. [69] Administrarea de insulină cu două ore înainte de BOP (N-nitrosobis(2-oxopropyl)amine) reduce semnificativ apariția leziunilor pancreatice benigne și maligne la hamsteri, dar scăderea nu a fost la fel de importantă când insulina a fost administrată simultan cu BOP sau la 2 ore după BOP. [70]

Atunci când hamsterilor li s-au administrat injecții cu Streptozotocin (SZ) și insulină, inhibiția carcinogenezei a fost mai mare în cazul tratamentului combinat SZ+BOP+insulină, decât în cazul tratamentului doar cu BOP. [71] Deoarece administrarea de insulină a fost asociată cu inhibarea regenerării celulelor beta pancreatice și cu persistența diabetului sever la hamsterii tratați cu SZ, Pour PM et. al [72] au tras concluzia că mai degrabă celulele intacte insulare decât insulina în sine sunt necesare pentru a depista efectele neoplazice ale BOP. [71] Asocierea dintre celulele insulare intacte și apariția CP este sugerată și de anumite studii de transplant. Conform acestor cercetări, tumorile se dezvoltă după tratamentul cu BOP în glanda submandibulară dacă se transplantează la acest nivel celule insulare normale, dar nu și atunci când sunt introduse la nivelul glandei celule ductale pancreatice. [73] Apariția tumorilor submandibulare nu a fost influențată dacă hamsterii au fost tratați înainte de transplant cu SZ. [74]

În concluzie, mecanismul apariției CP la pacienții cu DZ preexistent este complex, iar cercetările în acest domeniu se află abia la început.

În ceea ce privește prevenția apariției CP la pacienții cu DZ, Metforminul , cel mai des folosit antidiabetic oral, pare să reprezinte un element important în acest sens. Metforminul reduce greutatea tumorilor pancreatice intraepiteliale, precursorul CP propriu-zis, cu un procent cuprins între 34 și 49% (P < 0.03–0.001). [75] Efectul anti cancer al acestui medicament a fost demonstrat și de numeroase studii efectuate fie pe animale de laborator, fie pe linii celulare in vitro. Într-un studiu retrospectiv efectuat pe pacienți cu CP și diabet preexistent, Sadeghi et. al [76] au observat faptul că durata de supraviețuire a fost cu 4.1 luni mai lungă și rata de supraviețuire la un an cu 18.8% mai mare la pacienții tratați cu Metformin decât la cei care nu au primit deloc tratament cu acest medicament. Beneficiile au fost semnificative din punct de vedere statistic doar în cazul pacienților cu stadii de cancer non-metastatice, iar riscul de deces a fost redus cu 32%.

Majoritatea cercetărilor efectuate foloseau doze mari de Metformin pentru a obține un efect inhibitor asupra CP. De aceea, au apărut studii care încearcă să evalueze răspunsul terapeutic la doze mai mici de antidiabetic oral. Kisfalvi K et. al [77] au demonstrat că metforminul administrat intraperitoneal la șoareci în doze variate o dată pe zi inhibă creșterea xenogrefelor de CP într-o manieră doză dependentă. Astfel, un nivel semnificativ a fost obținut la o doză de 50 mg/Kg, iar efectul maximal a fost obținut la 200 mg/Kg. Metforminul a inhibat carcinogeneza și în forma de administrare orală, 2.5 mg/ml.

Mecanismul de inhibiție al xenogrefelor transplantate la șoareci este acela de rupere a încrucișărilor dintre receptorul pentru insulină și receptorii cuplați cu proteine G. Aceste legături reprezintă căi de semnalizare prezente la nivelul celulelor canceroase pancreatice la om. [78]

Un alt factor care a fost folosit ca argument pentru implicarea diabetului de tip II și nu a celui de tip III în apariția CP este obezitatea, frecvent asociată cu tipul II de boală. Aceasta reprezintă și un factor de risc independent pentru apariția CP deoarece produce insulino-rezistență. Administrarea de Metformin în cadrul unuia dintre studiile care își propuneau să demonstreze asocierea dintre celulele insulare intacte și apariția CP, a dus la normalizarea concentrațiilor de insulină și a turnover-ului celulelor insulare pancreatice. Cercetarea a fost efectuată pe hamsteri alimentați printr-o dietă bogată în grăsimi, care aveau consecutiv insulinorezistenței nivele crescute de insulină, dar valori normale ale glicemiei. Administrarea medicamentului a început cu două săptămâni înainte celei a BOP și a fost continuată pe tot parcursul experimentului. Leziunile pancreatice maligne au fost găsite la 50% dintre hamsterii din grupul hrăniți cu grăsimi+BOP și la niciunul dintre hamsterii din grupul hrăniți cu grăsimi+BOP+metformin (p<0,05). [79]

Mecanismul prin care Metforminul previne apariția CP nu este cunoscut complet, iar pentru înțelegerea lui este necesar în primul rând să se observe dacă efectele lui asupra animalelor de laborator pot reproduce cât mai fidel progresia întâlnită și la om. O sinteză a descoperirilor făcute în acest sens până astăzi este prezentată în Figura 4.

Figura 4- Mecanismele prin care Metforminul controlează proliferarea celulară și creșterea tumorală

(Benoit Viollet, Bruno Guigas, Nieves Sanz Garcia,Jocelyne Leclerc,Marc Foretz și Fabrizio Andreelli. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview. Clin Sci (Lond). 2012 Mar; 122(6): 253–270. doi: 10.1042/CS20110386)

Cea mai simplă explicație pentru acțiunea Metforminului în cancer este efectul ei de îmbunătațire a nivelelor sanguine ale glucozei și ale insulinei, implicarea hiperinsulinemiei în apariția CP la pacienții cu DZ fiind deja demonstrată.

Activarea adenozin 5’-mono-fosfat-protein kinazei (AMPK), prin intermediul unei kinaze hepatice (LKB1) pare să fie totuși principalul mecanism pentru efectul de inhibare a creșterii tumorale a Metforminului. AMPK activată inhibă sinteza de proteine și gluconeogeneza în timpul stressului celular, iar în plus inhibă la mamifere ținta rapamicinei (mTOR), un efector al semnalizării factorilor de creștere, care este frecvent activat în celulele maligne. [80] Există doua forme distincte ale mTOR, mTORC1 și mTORC2, iar Metforminul inhibă componenta mTORC1. În prezent, au fost descrise și căi AMPK indepedente pentru inhibarea componentei mTORC1. Una dintre aceste căi este cea a familiei Rag a GTP-azelor, activată la rândul său de aminoacizi (AA). [81]

AMPK este considerată, în același timp, senzorul cheie pentru menținerea balanței între concentrațiile de ADP și ATP celular. La mamifere, AMPK are rol în procesele metabolice din întregul organism, inclusiv în reglarea aportului de glucoză și în oxidarea acizilor grași în mușchi, în sinteza acizilor grași și în gluconeogeneza hepatică, dar și în reglarea apetitului la nivelul hipotalamusului. [82]

O altă teorie care încearcă să explice efectele preventive ale metforminului se bazează pe impactul pozitiv al acestuia asupra inflamației cronice, un element foarte important în apariția și progresia cancerului. Acest efect este mediat prin numeroși factori de transcripție care reprezintă ținte ale semnalizării prin calea AMPK. Dintre acești factori, cei mai bine studiați sunt reprezentați de SIRT1, PGC-1α, p53 și FoxOs. În plus, AMPK poate să inhibe răspunsul inflamator apărut datorită reticulului endoplasmatic și a stressului oxidativ. [83]

De asemenea, Metforminul este capabil să inhibe, conform Xavier DO et. al [84], angiogeneza tumorală, contribuind astfel la reducerea în dimensiuni a acesteia. Nivelurile factorului de creștere al endoteliului vascular (VEGF) și ale PAI-1 sunt și ele scăzute semnificativ de către Metformin, independent de efectele asupra glicemiei. [85]

Astfel, putem afirma faptul că Metforminul pare să fie o posibilă soluție de viitor pentru chemoprevenția CP la pacienții aparținând categoriilor la risc, inclusiv cei cu diabet zaharat de tip II sau III.

În concluzie, diabetul zaharat este recunoscut drept un factor de risc pentru apariția CP la anumite categorii de pacienți, însă mecanismul prin care are loc această asociere nu a fost elucidat încă.

Diabetul zaharat ca element de screening în diagnosticul precoce al Cancerului Pancreatic (CP)

Pancreasul este un organ greu accesibil examenelor clinice și paraclinice efectuate de rutină, acesta fiind principalul motiv pentru care CP este diagnosticat în stadii avansate care permit de obicei doar efectuarea unui tratament paliativ. În prezent, datorită faptului că neoplasmul pancreatic nu este la fel de frecvent ca alte cancere precum cel colorectal sau de sân, nu există teste standardizate de screening pentru depistarea lui. Majoritatea studiilor efectuate au arătat însă că diabetul zaharat nou diagnosticat, mai ales cu 24-36 luni înaintea CP [86], este frecvent asociat cu neoplasmul de pancreas și poate reprezenta un simptom pentru diagnosticul lui în stadii precoce. Această descoperire ar putea fi folosită în viitor ca test de screening sau de orientare pentru diagnosticul CP în stadii mai puțin avansate, având în vedere faptul că în ultimii ani numărul cazurilor de CP diagnosticate în stadii metastatice, letale a crescut semnificativ.

Astfel, cercetările efectuate în ultimii ani au definit din ce în ce mai clar un nou tip de diabet, cel secundar patologiei pancreatice, denumit astăzi diabetul pancreatogenic sau de tip III C. În această categorie este inclus și diabetul secundar cancerului pancreatic, dar și cel secundar pancreatitei cronice. Chiar dacă există elemente similare între diabetul pancreatogenic și principalele două tipuri de diabet cunoscute deja, ultimele studii efectuate arată faptul că diabetul de tip III C are o fiziopatologie diferită. Problema cea mai des întânită pare să fie diferențierea diabetului de tip III și a celui de tip II.

Numărul cazurilor de diabet de tip III pare să fie mult mai mare decât se estimează în prezent. Ewald N et. al [87] au studiat 1868 de pacienți diagnosticați cu diabet zaharat pe o perioadă de un an, iar prevalența diabetului pancreatogenic a fost de 9,2%. De asemenea, majoritatea pacienților analizați au fost inițial diagnosticați greșit cu diabet zaharat de tip II. Majoritatea pacienților cu diabet de tip III suferă de pancreatită cronică (85%), iar restul de 15% au cancer pancreatic. [88]

Datorită lipsei de recunoaștere oficială a acestui de tip de diabet, cercetătorii au propus o serie de criterii pentru diagnosticul diabetului pancreatogenic. Criteriile majore (obligatorii) sunt reprezentate de: [89]

Prezența insuficienței pancreatice exocrine (confirmată prin testul elastazei

fecale sau prin teste funcționale directe);

Investigații imagistice modificate ale pancreasului (ecografie, RMN, CT);

Absența markerilor de autoimunitate asociați diabetului zaharat de tip I.

Criteriile minore sunt reprezentate de: [89]

Deficitul funcției celulelor beta pancreatice;

Insulino-rezistență prezentă dar nu excesivă;

Nivel seric scăzut al vitaminelor liposolubile (A, D, K, E).

Unele dintre elementele implicate în fiziopatologia acestui diabet sunt factori reversibili, care ar putea ajuta la tratamentul eficient al acestei boli. Dintre aceștia putem enumera insuficiența pancreasului exocrin, deficitul vitaminelor liposolubile (în special vitamina D) sau deteriorare hidrolizei lipidelor și a eliberării de incretină.

Rezultatele obținute în domeniu arată și faptul că diabetul zaharat de tip III dispare odata cu rezecția tumorii. De exemplu, Pannala R. et. al [90] au demonstrat faptul că diabetul zaharat nou diagnosticat, secundar CP a dispărut după duodenopancreatectomie cefalică în 57% dintre cazuri, pe când diabetul preexistent nu a dispărut în niciunul dintre cazuri. Permert J. et al [91] au descoperit în plus, că rezistența la insulină consecutivă unui CP dispare și ea în urma intervenției chirurgicale.

Nu există încă ghiduri care să indice clar criteriile de diagnostic și de tratament ale diabetului pancreatogenic, însă el este recunoscut în majoritatea Clinicilor de Gastroenerologie drept o categorie distinctă de diabet și este deja folosit ca element de orientare pentru descoperirea unui CP asimptomatic. Astfel, unii pacienți, de obicei peste 50 de ani, se prezintă la medic pentru poliurie, polidipisie, polifagie, triada caracteristică pentru diabet zaharat.În urma examenelor clinice și paraclinice li se pune diagnosticul de diabet zaharat.Însă, unii dintre aceștia acuză și scădere în greutate, fatigabilitate, jenă la nivelul etajului abdominal superior. De aceea, după diagnosticare diabetului zaharat sunt necesare și investigații suplimentare care să confirme sau să infirme asocierea cu un CP. Un alt scenariu care poate ridica suspiciunea unei patologii maligne a pancreasului, dar la pacienți asimptomatici, este cel în care sunt depistate ca urmare a unor investigații de rutină o masă suspectă ecografic situată la nivelul acestui organ, asociată eventual cu diagnosticarea unui diabet.

Mecanismul prin care CP ar putea să determine diabet zaharat nu este cunoscut încă. În prezent, există mai multe teorii care încearcă să explice fiziopatologia acestei asocieri.

Ipoteza cea mai des susținută, este aceea conform căreia diabetul zaharat este un sindrom paraneoplazic datorat secreției de substanțe diabetogene de către tumora pancreatică care interferă cu metabolismul glucozei. Prin analize genetice performante, Aggarwal G. et. all [92] au identificat adrenomedulina drept un potențial mediator al diabetului la pacienții cu CP. Ei au studiat pe șoareci efectele adrenomedulinei asupra secreției pancreatice de insulină și asupra toleranței la glucoză. De asemenea, au măsurat nivelul plasmatic al adrenomedulinei la pacienți cu CP, la pacienți cu diabet zaharat tip 2 și la indivizi cu valori normale ale glicemiei (lotul control). Rezultatele au arătat faptul că nivelul adrenomedulinei este crescut la pacienții cu CP și DZ comparativ cu lotul de control, iar la șoarecii cu CP supraexpresia adrenomedulinei duce la apariția intoleranței la glucoză și a rezistenței la insulină.

O altă teorie susține faptul că apariția CP la pacienții cu diabet zaharat nou diagnosticat se datorează combinației dintre disfuncția celulelor beta pancreatice și creșterea rezistenței la insulină. Chiar dacă rezistența la insulină este prezentă și în situații fiziologice precum sarcina, procesul de îmbătrânire, pubertatea, acești indivizi nu dezvoltă și hiperglicemie deoarece celulele beta pancreatice normale realizează un efect compensator prin creșterea eliberării de insulină. În diabetul zaharat de tip II există o disfuncție a celulelor beta pancreatice care conduce la o secreție inadecvată de insulină. Aceasta, contribuie împreună cu supresia defectuoasă a secreției de glucagon la apariția hiperglicemiei la această categorie de pacienți. [23]

Atât rezistența la insulină cât și disfuncția celulelor beta pancreatice au fost analizate în cadrul a numeroase studii. Rezistența la insulină în CP a fost studiată la nivel de organ, țesut dar și celulă pe mostre de mușchi scheletic. Cercetările etapelor inițiale din cadrul cascadei de semnalizare a insulinei nu au arătat diferențe semnificative între pacienții cu CP și lotul de control în ceea ce privește legarea insulinei la receptor, activitatea tirozin-kinazică și conținutul substratului-1 al receptorului pentru insulină. [93] Totuși, activitatea PI3-K (fosfatidilinozitol kinaza 3) și transportul glucozei, incluse și ele în etapele inițiale ale cascadei de semnalizare, au fost modificate la pacienții cu CP. [94] În plus, sinteza glicogenului a fost redusă în mușchii scheletici ai rozătoarelor cu patologie malignă a pancreasului. [95] Așadar, cascada de semnalizare a insulinei este modificată în CP la diferite niveluri.

O serie de articole au evaluat și efectele celulelor canceroase pancreatice asupra sensibilității hepatice a insulinei. Atunci când animalele de laborator au fost tratate cu medii de cultură condiționate de linia de celule canceroase pancreatice Mia PaCa2, valorile glicemiei au fost crescute comparativ cu lotul de control. [96] În plus, hepatocitele izolate de la animale de laborator și incubate cu medii de cultură care conțineau patru linii diferite de celule canceroase pancreatice, au prezentat o insuficiență a glicolizei. [97]

Disfuncția celulelor beta nu ar putea să fie un factor independent, deoarece numărul de celule distruse de tumoră reprezintă doar un mic procent din toată masa insulelor pancreatice. De asemenea, funcția endocrină a pancreasului poate fi menținută chiar și în condițiile unei pierderi mai mari de insule Langerhans, așa cum s-a observat în cadrul studiilor efectuate pe șobolani cărora li s-a efectuat pancreatectomie parțială. [98]

Profilul hormonilor secretați în circulație la nivelul insulelor Langerhans este și el modificat la pacienții cu CP sugerând astfel faptul că există substanțe secretate de tumoră care interferă cu metabolismul normal.[99] Aceste modificări au fost observate inclusiv la hamsteri cărora li s-a indus CP. [100] Insulele pancreatice adiacente tumorii prezintă modificări morfologice caracterizate prin localizarea anormală a celulelor secretoare de hormoni. [101] Numeroase studii au analizat și potențialul diabetogenic al polipetidului amiloid insular (IAPP sau amilina). IAPP este produs de celulele betapancreatice normale ca și co-factor al insulinei. În 1994, Permert et al. [102] au găsit niveluri crescute ale acestui polipeptid la pacienții cu CP demonstrând astfel faptul că producția de IAPP este normală însă eliberarea sa este crescută. Rezultate similare au fost înregistrate și în cadrul altor cercetări recente. [103]

Raportul molar dintre IAPP și insulină a crescut atunci când insule pancreatice de șobolan au fost populate cu celule de tip Panc-1și HPAF sau atunci când au fost cultivate în medii care conțineau aceste linii celulare. Raportul s-a normalizat după îndepărtarea celulelor canceroase. [104] Într-un studiu similar, Ding et al. [105] au descoperit o moleculă solubilă care determină în mod selectiv eliberarea de IAPP de la nivelul celulelor beta pancreatice. Creșterea IAPP/insulină a fost observată de asemenea la șobolani cu CP acinar indus de azaserină și la hamsteri cu CP ductal indus de BOP.[106] În mod paradoxal, expunerea insulelor pancreatice izolate de la șobolani la celulele canceroase pancreatice ale hamsterilor, nu a produs nicio modificare asupra secreției de insulină sau IAPP. [107]

IAPP-ul endogen reduce și eliberarea stimulată de arginină a insulinei, glucagonului și somatostatinei. [108] De asemenea, îmbunătațirea toleranței la glucoză observată după rezecția tumorală este asociată și cu normalizarea valorii IAPP. [102]

Așadar, eliberarea crescută de IAPP observată la pacienții cu CP ar putea să fie responsabilă, măcar parțial, de disfuncția celulelor beta pancreatice. Cu toate acestea, atunci când IAPP-ul este injectat la șobolani pentru a obține în circulație concentrații comparabile cu cele din CP, șobolanii au valori normale ale glicemiei. [109] Însă, secreția crescută de IAPP întâlnită la pacienții cu CP nu este cel mai probabil responsabilă și pentru creșterea rezistenței la insulină.

În aproximativ 50% dintre cazurile acestei asocieri, diabetul este diagnosticat concomitent sau la puțin timp înaintea cancerului pancreatic. [103] În consecință,o tehnică de screnning bazată pe diabetul nou diagnosticat ar putea ajuta la diagnosticarea mai precoce a a cancerului pancreatic. Există studii care propun astfel de tehnici atât pentru pacienții asimptomatici dar cu risc de a dezvolta CP, cât și pentru cei cu diabet nou apărut. În vederea utilizării hiperglicemiei pentru diagnosticul CP în stadii asimptomatice, ar trebui să nu se aștepte apariția diabetului simptomatic, ci tulburările de glicoreglare să fie depistate în cursul investigațiilor de rutină.

Asociația Americană de Diabet (ADA) recomandă măsurarea glicemiei à jeun la toți indivizii peste 45 de ani la fiecare 3 ani. [110]

Pannala R. et. al [23] propun ca pacienților cu diabet nou diagnosticat să li se efectueze investigații imagistice neinvazive sau ecoendoscopie (EUS) în vedere confirmării sau infirmării unui CP. O problemă care trebuie încă dezbătută de aceștia este dacă pacienții cu diabet nou-diagnosticat ar trebui testați direct pentru CP sau ar trebui urmăriți o perioadă de timp înaintea acestei etape. Până în prezent nu există studii care să propună evaluarea pentru CP a pacienților asimptomatici cu diabet nou diagnosticat în urma investigațiilor de rutină.

Screening-ul pentru CP al tuturor pacienților cu diabet nou apărut nu ar fi justifica totuși costurile efectuate, având în vedere faptul că prevalența CP în populație este <1%. În plus, modificările pancreasului pot fi observate la ecoendoscopie și la pacienți vârstnici, fumători sau consumatori cronici de alcool, făra să existe un CP. [2]

În consecință, pacienții asimptomatici cu diabet de tip III ar trebui urmăriți până la apariția simptomelor, a fenotipului clinic sau a unor biomarkeri specifici pentru CP. Astfel, două studii prospective au folosit valorile crescute ale CA 19-9 pentru diagnosticul CP la pacienți aflați sub monitorizare după diagnosticarea anterioară a unui diabet.Chiar dacă prevalența CP în populația urmărită a fost mare (4,7% respectiv 13%), majoritatea tumorilor au fost nerezecabile, ceea ce reprezintă un argument pentru ca screeningul să fie efectuat la pacienți asimptomatici. [111],[112]

Dificultatea diferențierii între diabetul zaharat de tip II și cel pancreatogenic reprezintă încă o problemă importantă care împiedică și ea elaborarea unei tehnici de screening eficiente.În absența manifestărilor clinice care ar putea realiza această deosebire, sunt necesari biomarkeri moleculari care să realizeze diagnosticul CP la această categorie de pacienți. Având în vedere faptul că simpla intoleranță la glucoză nou apărută este frecvent asociată cu CP, este rezonabil să presupunem ca și mediatorii diabetului ar putea fi folosiți ca biomarkeri pentru diagnosticul CP. [23]

Chiar dacă nivelul hormonilor diabetogeni pancreatici secretați de insulele Langerhans, IAPP, glucagonul și somatostatina este crescut la pacienții cu CP, ei nu sunt utili în diferențierea diabetului de tip II de cel pancreatogen. [99] Recent, Pfeffer et. al au descoperit o proteină, conexina 26, a cărei expresie este crescută la pacienții cu CP. De asemenea, există o corelație între abundența ARN-ului mesager al acestei proteine și valoarea glicemiei obținută la testul de toleranță orală la glucoză. [113] Toate aceste ipoteze au însă nevoie de confirmări suplimentare.

În concluzie, nu există până în prezent un marker specific pentru CP precoce sau pentru diabetul pancreatogenic, însă strategia de screening elaborată de Pannala et. al [23] și prezentată în Figura 5 ar putea fi folosită în viitor. Pe măsură ce fiziopatologia diabetului de tip III va fi complet înțeleasă vor crește și șansele depistării unor mediatori ai asocierii între acesta și CP.

Figura 5- Strategia de screening propusă pentru cancer pancreatic folosind ca indicator hiperglicemia

(Rahul Pannala, Ananda Basu, Gloria M. Petersen, Suresh T. Chari. New-onset Diabetes: A Potential Clue to the Early Diagnosis of Pancreatic Cancer. Lancet Oncol. 2009 January ; 10(1): 88–95. doi:10.1016/S1470 2045(08)70337-1.)

De asemenea, LEE JH. et al. [3] au elaborat o strategie mult mai precisă de screening a CP pornind de la diabetul zaharat nou diagnosticat. Astfel, DZ nou instalat (<24/36 luni) + următoarele criterii: Vârstă > 65 ani; IMC premorbid scăzut; Scădere ponderală; Fără istoric familial de DZ, ar putea depista până la 80,8% dintre cazurile de cancer pancreatic asociate.

PARTEA SPECIALĂ

Scop și obiective

Scopul acestei lucrări este de a evalua existența unor factori clinici sau biochimici care să ajute la diagnosticarea precoce a CP. Unele dintre întrebările la care am încercat să găseasc răspunsuri au fost: cum variază tulburările de glicoreglare la pacienții selectați, cum variază dimensiunea tumorilor în funcție de tulburările de glicoreglare prezente, de sex și de vârstă?

Obiective:

Evaluarea prevalenței DZ nou diagnosticat în lotul pacienților cu CP;

Evaluarea diferențelor în ceea ce privește genul, vârsta, dimensiunea și localizarea

tumorilor la pacienții cu DZ nou diagnosticat, respectiv preexistent și cu CP;

Evaluarea factorilor asociați DZ care ar putea ajuta în diagnosticul precoce al CP.

Material și metode

Pentru acest studiu retrospectiv, monocentric, au fost selectați un număr de 68 de pacienți diagnosticați cu CP, internați în cadrul Spitalului Universitar de Urgență Militar Central Dr. Carol Davila (București) în perioada 01.01.2013– 30.06.2015.

Au fost evaluate retrospectiv toate cazurile de pacienți prezentând tumori ale pancreasului internate în cadrul Spitalului Universitar de Urgență Militar Central Dr. Carol Davila (București), secțiile Medicină Internă și Gastroenterologie, Chirurgie, Oncologie, Pneumologie, Dermato-Venerologie, în perioada 01.01.2013– 30.06.2015. În urma evaluării au fost selectați 68 de pacienți care au respectat criteriile de includere și de excludere în studiu.

Criterii de includere în studiu

Pacienți cu CP confirmat histologic pe piesa de biopsie prelevată ecoendoscopic sau pe piesa de rezecție chirurgicală;

Criterii de excludere din studiu

Pacienți cu alte tipuri de tumori ale pancreasului (exemplu: chiste);

Pacienți cu localizări ale tumorii în apropierea pancreasului (exemplu: tumori ampulare, colangiocarcinoame distale).

Cei 68 de pacienți care au respectat criteriile de includere și de excludere în studiu, au fost împărțiți în trei grupuri: grupul A care include pacienții cu CP și DZ nou diagnosticat (<24 luni), grupul B care include pacienții cu CP și DZ preexistent și grupul C care include pacienții cu CP dar fără DZ. Dintre cei 68 de pacienți având CP, 39 aveau și DZ nou diagnosticat/preexistent. Diagnosticul de DZ a fost pus pe baza criteriilor IDF 2012. [52]

Variabilele studiate

Date demografice și caracteristici ale populației studiate: genul, vârsta, înalțimea, greutatea, IMC.

Date legate de afectarea pancreatică: localizarea leziunii pancreatice, dimensiunea tumorii pancreatice, tipul tumorii pancreatice (malign).

Date legate de asocierea CP cu DZ: tipul tulburărilor glicemice, valoarea glicemiei, valoarea HbA1c, tratament cu ADO și/sau insulină.

Tabelul XV- Descrierea variabilelor folosite în cadrul studiului

Culegerea și gestionarea datelor

Datele au fost colectate din foile de observație ale pacienților, din registrele de endoscopie și din arhiva digitală a spitalului cu ajutorul unui protocol de studiu – Anexa 1.

În documentele selectate de la prima consultație au fost căutate și s-au consemnat următoarele date pentru fiecare pacient: sexul, vârsta, greutatea și înălțimea, valoarea glicemiei și a colesterolului la internare, valoarea hemoglobinei glicozilate (HbA1c), valoarea CA19-9, localizarea CP, dimensiunea tumorii.

S-a notat apoi medicația administrată în ambulator pacienților cu DZ preexistent, respectiv tratamentul instituit cazurilor nou diagnosticate de DZ.

A fost monitorizată prevalența DZ la pacienții cu CP, respectiv proporția cazurilor de DZ nou diagnosticat și preexistent la acești pacienți.

Informațiile obținute au fost introduse într-o baza de date Excel.

Analiza statistică

Prelucrarea statistică a fost făcută cu EpiInfo 7, SPSS versiunea 14.

Prelucrarea datelor s-a făcut cu ajutorul Microsoft Excel. Diferențele statistice între grupuri au fost calculate folosind testul Mann-Whitney U/ANOVA, iar intervalul de confidență ales a fost de 95%; p-ul semnificativ din punct de vedere statistic a fost <0.05.

Rezultatele sunt exprimate sub formă procentuală sau medie ± deviație standard.

Au fost incluși în analiza statistică doar acei pacienți pentru care toate datele erau disponibile.

Au fost analizate din punct de vedere statistic posibilele diferențe între cele trei grupuri, privind distribuția pe sexe, vârstă, IMC, nivelul glicemiei  à jeun, localizarea tumorii, dimensiunea tumorii.

Rezultatele variabilelor numerice continue sunt exprimate sub formă de medie ± deviație standard ( mediana, respectiv percentile: 25%,75%).

Rezultate

Caracteristicile lotului de studiu

Cei 68 de pacienți care au respectat criteriile de includere și de excludere în studiu, au fost împărțiți în trei grupuri: grupul A care include pacienții cu CP și DZ nou diagnosticat (<24 luni), grupul B care include pacienții cu CP și DZ preexistent și grupul C care include pacienții cu CP dar fără DZ.

În lotul studiat, vârsta pacienților a variat între 19 si 88 de ani, cu următoarea distribuție: < 50 de ani 5 pacienți (7,35%), între 50-59 de ani 16 pacienți (23,53%), între 60-69 de ani 17 pacienți (25%), între 70-79 de ani 23 pacienți (33,82%), între 80-89 de ani 7 pacienți (10,29%). Vârsta medie a fost de 65,51 ani ± 12,67 (mediana:67,5; 25%:57; 75%:74,5).

Figura 6- Distribuția pacienților pe categorii de vârstă în lotul studiat

În funcție de genul pacienților se remarcă în cadrul întregului lot o ușoară predominanță a sexului masculin (57,35%) față de sexul feminin (42,65%).

Figura 7- Distribuția pacienților în funcție de gen în lotul studiat

Analizând piramida vârstelor pe sexe, se observă faptul că majoritatea pacienților cu cancer pancreatic, indiferent de gen, au peste 50 de ani. Majoritatea femeilor diagnosticate cu cancer pancreatic au vârsta cuprinsă între 70-77 de ani (12/29), iar majoritatea bărbaților au vârsta cuprinsă între 70-80 de ani (12/39). Numărul femeilor cu vârsta <50 de ani este de 3, iar al bărbaților este 2. Între 50-59 de ani există 7 femei și 9 bărbați, între 60-69 de ani există 7 femei și 10 bărbați, între 70-79 de ani există 12 femei și 11 bărbați, iar între 80-89 de ani există doar 7 bărbați.

Figura 8- Piramida vârstelor în funcție de sex

.

În ceea ce privește localizarea tumorilor pancreatice, se observă faptul că majoritatea, 40 dintre cazuri (58,82%), sunt situate la nivelul capului pancreasului. La nivelul corpului pancreasului au fost localizate 20 dintre tumorile studiate (29,41%), iar la nivelul cozii pancreasului 8 tumori (11,76%).

Figura 9- Localizarea tumorilor pancreatice în lotul studiat

În ceea ce privește localizarea tumorilor în funcție de genul pacienților se observă faptul că atât la femei cât și la bărbați predomină formațiunile situate la nivelul capului pancreasului: 65,51% la femei, respectiv 53,84% la bărbați. La nivelul corpului pancreasului sunt situate 20,68% dintre tumori la femei și 35,89% la bărbați. La nivelul cozii pancreasului sunt situate 13,79% dintre tumorile de la sexul feminin și 10,25% dintre tumorile de la sexul masculin.

Figura 10- Localizarea tumorilor pancreatice în funcție de gen în lotul studiat

În lotul studiat, localizarea tumorilor în funcție de categoriile de vârstă ale pacienților arată astfel: <50 de ani 40% dintre tumori sunt situate la nivelul capului pancreasului, 40% la nivelul corpului și 20% la nivelul cozii; între 50-59 de ani 50% dintre tumori sunt situate la nivelul capului, 37,5% la nivelul corpului și 12,5% la nivelul cozii; între 60-69 de ani 70,58% dintre tumori sunt situate la nivelul capului, 23,52% la nivelul corpului și 5,88% la nivelul cozii; între 70-79 de ani 65,21% dintre tumori sunt situate la nivelul capului, 21,73% la nivelul corpului și 13,04% la nivelul cozii; între 80-89 de ani 42,85% dintre tumori sunt situate la nivelul capului, 42,85% la nivelul corpului și 14,28% la nivelul cozii.

Figura 11- Localizarea tumorilor pancreatice pe categorii de vârstă în lotul studiat

Vârsta medie a pacienților cu tumori localizate la nivelul capului pancreasului a fost de 65,2±11,99 ani (mediana:67; 25%:59,5; 75%:73). În cazul tumorilor corpului pancreasului vârsta medie a fost de 65,7±14,54 ani (mediana:68; 25%:56; 75%:75), iar pentru tumorile cozii aceasta fost de 66,62±12,61 ani (mediana:68,5; 25%:58,5; 75%:74). Vârsta medie nu a fost diferită între cele trei grupuri de localizare a procesului tumoral pancreatic.

Figura 12- Vârsta medie a pacienților în funcție de localizare în lotul studiat

Dimensiunea tumorilor pancreatice în lotul studiat variază între 10 și 100 mm, cu o dimensiune medie de 35,97 mm ± 15,42 mm (mediana:34; 25%:22; 75%:48). Dimensiunea medie a tumorilor localizate la nivelul capului pancreasului a fost de 34,37±12,07 mm (mediana:33; 25%:23,5;75%:41). În cazul proceselor tumorale situate la nivelul corpului dimensiunea medie a fost de 38,35±15,55 mm (mediana:42,5; 25%:22; 75%:50,05), iar la nivelul cozii dimensiunea medie a fost de 38±27.82 mm (mediana:29,5; 25%:22,5; 75%:45). Nu a existat o diferență semnficativă din punct de vedere statistic între dimensiunea medie a tumorilor pancreatice în funcție de localizarea acestora (p=0,62).

Figura 13- Dimensiunea medie a tumorilor pancreatice în funcție de localizarea lor

Valoarea medie a glicemiei în lotul studiat a fost de 181,44 ± 139,78 mg/dl (min:68; max:900; mediana:134,5; 25%:112,5; 75%:177). 56 dintre pacienți au avut valoarea glicemiei >100, dintre care 18 făceau parte din grupul C (fără DZ).

Pe categorii de vârstă, valoarea medie a glicemiei a avut următoarele valori: <50 de ani 116,3±28,8 mg/dl; 50-59 de ani 156,2±76,26 mg/dl; 60-69 de ani 258,6±236,8 mg/dl; 70-79 de ani 169±101,6 mg/dl; 80-89 de ani 150,3±51,55 mg/dl.

Figura 14- Valoarea medie a glicemiei pe categorii de vârstă

Caracterizarea tulburărilor glicemice în lotul studiat

Cei 68 de pacienți care au respectat criteriile de includere și de excludere în studiu, au fost împărțiți în trei grupuri: grupul A care include pacienții cu CP și DZ nou diagnosticat (<24 luni), grupul B care include pacienții cu CP și DZ preexistent și grupul C care include pacienții cu CP dar fără DZ.

Dintre cele 68 de cazuri selectate, 22 au fost încadrate în grupul A (32,35%), 17 în grupul B (25%) și 29 în grupul C (42,65%).

Figura 15- Tulburările glicemice în lotul studiat

Tabelul XVI-Caracteristicile celor trei grupuri de pacienți studiate

În grupul A distribuția pe categorii de vârstă arată astfel: <50 de ani 1 pacient (4,55%), între 50-59 de ani 5 pacienți (22,72%), între 60-69 de ani 9 pacienți (40,9%), între 70-79 de ani 5 pacienți (22,72%), între 80-89 de ani 2 pacienți (9,09%). Vârsta medie în grupul A a fost de 65,18 ani ± 10,90 (min:45, max:86; mediana:63,5; 25%:58,5; 75%:75).

În grupul B distribuția pe categorii de vârstă arată astfel: <50 de ani 0 pacienți, între 50-59 de ani 5 pacienți (29,41%), între 60-69 de ani 2 pacienți (11,76%), între 70-79 de ani 7 pacienți (41,17%), între 80-89 de ani 3 pacienți (17,64%). Vârsta medie în grupul B a fost de 67,94 ani ± 11,28 (min:50, max:86; mediana:71; 25%:56; 75%:78).

În grupul C distribuția pe categorii de vârstă arată astfel: <50 de ani 4 pacienți (13,79%), între 50-59 de ani 6 pacienți (20,68%), între 60-69 de ani 6 pacienți (20,68%), între 70-79 de ani 11 pacienți (37,93%), între 80-89 de ani 2 pacienți (6,89%). Vârsta medie în grupul C a fost de 64,34 ani ± 14,73 (min:19, max:88; mediana:68; 25%:60,5; 75%:73,5).

Figura 16- Distribuția pacienților pe categorii de vârstă în cele trei grupuri studiate

În ceea ce privește vârsta, nu a existat o diferență semnificativă statistic între cele trei grupuri (p=0,6641).

În grupul A au fost 6 femei (27,27%) și 16 bărbați (73%). În grupul B au fost 5 femei (29,41%) și 12 bărbați (70,59%). În grupul C s-a observat în schimb o predominanță feminină cu 18 femei (62,07%) față de 11 bărbați (37,93%).

Figura 17- Distribuția pacienților în funcție de gen în cele trei grupuri studiate

Analizând distribuția în funcție de gen și pe categorii de vârstă în cele trei grupuri de pacienți studiate, în grupul A avem predominant bărbați cu vârste cuprinse între 60-69 de ani. În grupul B majoritatea femeilor au vârsta cuprinsă între 70-79 de ani (60%), iar majoritatea bărbaților au vârsta cuprinsă între 50-59 de ani (33,33%), respectiv 70-79 de ani (33,33%). În grupul C, atât majoritatea femeilor (38,88%), cât și majoritatea bărbaților (36,36%) au vârsta cuprinsă între 70-79 de ani.

Figura 18-Distribuția pacienților în funcție de gen și pe categorii de vârstă în cele trei grupuri studiate

Valoarea medie a indicelui de masă corporală este 25,33±2,23 (mediana:25,59; 25%:24,08; 75%:26,46) în grupul A, 24,32±3,30 (mediana:24,21; 25%:20,32; 75%:26,85) în grupul B și 24,19±4,63 (mediana:23,71; 25%:20,29; 75%:33,20) în grupul C. Nu a existat o diferență semnficativă din punct de vedere statistic între indicele de masă corporală în cele trei grupuri studiate (p=0,62).

Figura 19- Valoarea medie a Indicelui de Masă Corporală în cele trei grupuri studiate

Figura 20- Valoarea medie a Indicelui de Masă Corporală în cele trei grupuri studiate (percentilele 25%, 75%)

Localizarea cefalică a fost înregistrată în 12 cazuri din grupul A (54,55% din cazuri), 11 cazuri din grupul B 64,71% din cazuri) și 17 cazuri din grupul C (58,62% din cazuri). Localizarea la nivelul corpului pancreasului a fost înregistrată în 7 cazuri din grupul A (31,82% din cazuri), 5 cazuri din grupul B (29,41% din cazuri) și 8 cazuri din grupul C (27,59% din cazuri). Localizarea la nivelul cozii pancreasului a fost înregistrată în 3 cazuri din grupul A (13,64% din cazuri), 1 caz din grupul B (5,88% din cazuri) și 4 cazuri din grupul C (13,79% din cazuri).

Figura 21- Localizarea tumorilor pancreatice în cele trei grupuri studiate

Figura 22- Localizarea tumorilor pancreatice în cele trei grupuri studiate

Analizând localizarea tumorii în funcție de gen și de tulburările glicemice, în grupul A avem câte 3 femei cu tumori localizate la nivelul capului (50%), respectiv corpului pancreasului (50%), 9 bărbați (56,25%) cu tumori localizate la nivelul capului pancreasului, 4 bărbați (25%) cu tumori localizate la nivelul corpului pancreasului și 3 bărbați (18,75%) cu tumori localizate la nivelul cozii pancreasului. În grupul B, toate femeile (100%) au tumorile localizate la nivelul capului pancreasului, iar în ceea ce privește bărbații, 6 (50%) au tumori localizate la nivelul capului pancreasului, 5 (41,66%) la nivelul corpului pancreasului și 1 (8,33%) la nivelul cozii pancreasului. În grupul C, 11 (61,11%) dintre femei au tumorile localizate la nivelul capului pancreasului, 3 (16,66%) la nivelul corpului pancreasului și 4 (22,22%) la nivelul cozii pancreasului, iar dintre bărbați 6 (54,4%) au tumori localizate la nivelul capului pancreasului și 5 (45,45%) au tumori localizate la nivelul corpului pancreasului.

Figura 23- Localizarea tumorilor pancreatice în funcție de gen în cele trei grupuri studiate

În funcție de tulburările de glicoreglare, dimensiunile medii sunt următoarele: în grupul A dimensiunea medie este 40,68±15,51 mm (mediana:47,5; 25%:31; 75%:51); în grupul B dimensiunea medie este de 33±11,50 mm (mediana:34; 25%:24; 75%:45); în grupul C dimensiunea medie este de 34,13±16,94 mm (mediana:30; 25%:23,5; 75%:40).

Figura 24- Dimensiune medie a tumorilor pancreatice în cele trei grupuri studiate

Figura 25- Dimensiune medie a tumorilor pancreatice în cele trei grupuri studiate (percentilele 25%, 75%)

În ceea ce privește dimensiunea tumorilor nu a existat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic între cele trei grupuri studiate (p=0,0921).

În grupul A, dimensiunea medie a tumorilor pancreatice în funcție de localizarea lor a fost: la nivelul capului pancreasului 38,66±14,36 mm (min:17; max:56; mediana:40; 25%:22; 75%:50), la nivelul corpului pancreasului 47,28±15,27 mm(min:15; max:60; mediana:50; 25%:47,5; 75%:60), la nivelul cozii pancreasului 33,33±20,81 mm(min:10; max:50; mediana:40; 25%:10; 75%:50).

Figura 26- Dimensiunea medie (mm) în funcție de localizarea tumorii în grupul A

În ceea ce privește dimensiunea medie, nu a existat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic în funcție de localizarea tumorii în grupul A (p=0,29).

În grupul B, dimensiunea medie a tumorilor pancreatice în funcție de localizarea lor a fost: la nivelul capului pancreasului 33,45±12,09 mm (min:14; max:50; mediana:37; 25%:22; 75%:40), la nivelul corpului pancreasului 34,6±10,85 mm(min:24; max:50; mediana:34; 25%:29,5; 75%:45), la nivelul cozii pancreasului a existat o singură tumoră cu dimensiunea de 20 mm.

Figura 27- Dimensiunea medie (mm) în funcție de localizarea tumorii în grupul B

În ceea ce privește dimensiunea medie, nu a existat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic în funcție de localizarea tumorii în grupul B (p=0,39).

În grupul C, dimensiunea medie a tumorilor pancreatice în funcție de localizarea lor a fost: la nivelul capului pancreasului 31,94±10,05 mm (min:20; max:60; mediana:30; 25%:26; 75%:35), la nivelul corpului pancreasului 32,87±16,27 mm(min:16; max:60; mediana:26; 25%:20,5; 75%:47), la nivelul cozii pancreasului 46±36,08 mm (min:25; max:100; mediana:29,5; 25%:25; 75%:31).

Figura 28- Dimensiunea medie (mm) în funcție de localizarea tumorii în grupul C

În ceea ce privește dimensiunea medie, nu a existat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic în funcție de localizarea tumorii în grupul C (p=0,84).

În grupul A, valoarea medie a glicemiei a fost de 246±183,89 mg/dl (min:130; max:900; mediana:177; 25%:139; 75%:237). În grupul B, valoarea medie a glicemiei a fost de 222±139,63 mg/dl (min:112; max:619; mediana:153,5; 25%:136; 75%:258,5). În grupul C, valoarea medie a glicemiei a fost de 106,42±15,23 mg/dl (min:68; max:135; mediana:102; 25%:96,6; 75%:119).

Figura 29- Valoarea medie a glicemiei în cele trei grupuri studiate

În ceea ce privește valoarea glicemiei, a existat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic între cele trei grupuri studiate (p=0,00000)

În ceea ce privește relația între localizarea tumorii și valoarea glicemiei, în cazul tumorilor localizate la nivelul capului pancreasului valoarea medie a glicemiei a fost de 199,29±165,87 mg/dl (min:68; max:900; mediana:134; 25%:115; 75%:210), pentru tumorile localizate la nivelul corpului pancreasului valoarea medie a glicemiei a fost de 155,97±90,92 mg/dl (min:90; max:454; mediana:137; 25%:100,5; 75%:168), iar pentru tumorile localizate la nivelul cozii pancreasului valoarea medie a glicemiei a fost de 146,62±47,04 mg/dl (min:94; max:217; mediana:141; 25%:107; 75%:183).

Figura 30- Valoarea medie a glicemiei în funcție de localizarea tumorii

În ceea ce privește valoarea medie a glicemiei, nu a existat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic în funcție de localizarea tumorii (p=0,78).

În grupul A, valoarea medie a glicemiei pentru tumorile localizate la nivelul capului pancreasului a fost de 266,09±229,95 mg/dl(min:130; max:900; mediana:177; 25%:134; 75%:373), pentru tumorile localizate la nivelul corpului pancreasului a fost de 232,8±127,05 mg/dl(min:158; max:454; mediana:163; 25%:162,5; 75%:341), iar pentru tumorile localizate la nivelul cozii pancreasului a fost de 194,33±31,78 mg/dl(min:158; max:217; mediana:208; 25%:158,5; 75%:217).

Figura 31- Valoarea medie a glicemiei în funcție de localizarea tumorii în grupul A

În ceea ce privește valoarea medie a glicemiei, nu a existat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic în funcție de localizarea tumorii în grupul A (p=0,83).

În grupul B, valoarea medie a glicemiei pentru tumorile localizate la nivelul capului pancreasului a fost de 256,63±157,52 mg/dl(min:133; max:619; mediana:202; 25%:135; 75%:384), pentru tumorile localizate la nivelul corpului pancreasului a fost de 143±25,46 mg/dl(min:112; max:900; mediana:173; 25%:112; 75%:150), iar pentru tumora localizată la nivelul cozii valoarea corespunzătoare a glicemiei a fost de 157 mg/dl.

Figura 32- Valoarea medie a glicemiei în funcție de localizarea tumorii în grupul B

În ceea ce privește valoarea medie a glicemiei, nu a existat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic în funcție de localizarea tumorii în grupul B (p=0,47).

În grupul C, valoarea medie a glicemiei pentru tumorile localizate la nivelul capului pancreasului a fost de 108,26±16,95 mg/dl(min:68; max:135; mediana:112; 25%:99; 75%:121,5), pentru tumorile localizate la nivelul corpului pancreasului a fost de 100,6±11,22 mg/dl(min:90; max:122; mediana:98,3; 25%:95,3; 75%:101), iar pentru tumorile localizate la nivelul cozii pancreasului a fost de 108,25±14,70 mg/dl(min:94; max:125; mediana:107; 25%:94; 75%:116).

Figura 33- Valoarea medie a glicemiei în funcție de localizarea tumorii în grupul C

În ceea ce privește valoarea medie a glicemiei, nu a existat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic în funcție de localizarea tumorii în grupul C (p=0,407).

Calculând valoarea medie a glicemiei pentru sexul feminin, aceasta are valoarea de 395±354,43 mg/dl (min:139; max:900; mediana:270,5; 25%:139; 75%:383) în grupul A, 238,4±116,40 mg/dl(min:135; max:411; mediana:202; 25%:173,5; 75%:355) în grupul B și 105,64±16,58 mg/dl(min:68; max:135; mediana:102; 25%:94; 75%:120,5) în grupul C.

Figura 34- Valoarea medie a glicemiei pentru genul feminin în cele trei grupuri studiate

Calculând valoarea medie a glicemiei pentru sexul masculin, aceasta are valoarea de 206,26±92,32 mg/dl(min:130; max:454; mediana:177; 25%:148,5; 75%:232,5) în grupul A, 214,54±153,72 mg/dl(min:112; max:619; mediana:150; 25%:134; 75%:218) în grupul B și 108,07±12,77 mg/dl(min:94; max:127; mediana:106,5; 25%:96,8; 75%:118,5) în grupul C.

Figura 35- Valoarea medie a glicemiei pentru genul masculin în cele trei grupuri studiate

În ceea ce privește valoarea medie a glicemiei, nu a existat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic pe genuri în cele trei grupuri studiate (p=0,48 pentru grupul A, p=0,39 pentru grupul B, p=0,83 pentru grupul C).

Pe categorii de vârstă, valoarea medie a glicemiei a avut următoarele valori: <50 de ani 116,3±28,8 mg/dl; 50-59 de ani 156,2±76,26 mg/dl; 60-69 de ani 258,6±236,8 mg/dl; 70-79 de ani 169±101,6 mg/dl; 80-89 de ani 150,3±51,55 mg/dl.

Figura 36- Valoarea medie a glicemiei pe categorii de vârstă

Discuții

Prevalența diabetului zaharat și a tulburărilor de glicoreglare în Europa era în 2013 de aproximativ 8,5%. [114] Prevalența diabetului zaharat la pacienții cu cancer pancreatic variază între 22% [115] și 68%. [116] În studiul realizat de mine, prevalența diabetului a fost de 57,35% (39/68). Frecvența cancerului pancreatic la pacienții diabetici variază însă în funcție de criteriile folosite pentru a stabili diagnosticul de diabet. Astfel, unii autori au înregistrat pacienții diabetici fără a respecta criteriile propuse de Organizația Mondială a Sănătății. [117] Cercetările demonstrează faptul că majoritatea pacienților cu cancer pancreatic au diabet zaharat nou diagnosticat (sub 2 ani). De exemplu, într-un studiu efectuat de Chari ST et. al [103] 88% dintre pacienții cu cancer pancreatic aveau și diabet nou diagnosticat. În studiul meu, 32,35% (22/68) dintre pacienții cu cancer pancreatic au avut diabet nou diagnosticat și doar 25% au avut diabet preexistent (17/68). Riscul de a dezvolta cancer pancreatic este de 4,4 ori mai mare dacă diabetul zaharat este recent instalat, așa cum s-a observat la un număr de 1458 pacienți cu cancer pancreatic comparați cu 1528 pacienți fără diabet, incluși în lotul de control. [118]

Există din ce în ce mai multe studii care demonstrează faptul că diabetul zaharat apare datorită cancerului pancreatic, însă mecanismul acestei asocieri nu este cunoscut. O parte dintre meta-analizele care demonstrează asocierea dintre cele două patologii sunt rezumate în Tabelul XVII. [55]

Tabelul XVII- Rezultatele meta-analizelor care au demonstrat asocierea dintre Diabetul zaharat și Cancerul Pancreatic

(Christine Hsu, Muhammad Wasif Saif. Diabetes and Pancreatic Cancer. Highlights from the “2011 ASCO Annual Meeting”. Chicago, IL, USA; June 3-7, 2011. JOP. J Pancreas (Online) 2011 Jul 8; 12(4):330-333.)

Unul dintre mecanismele care ar putea explica această asociere ar fi acela că diabetul zaharat reprezintă o consecință a distrucției glandulare cauzate de tumoră. În acest caz, diabetul zaharat ar reprezenta o complicație tardivă a cancerului. Astfel, pacienții cu cancer pancreatic și diabet ar trebui să aibe tumori de dimensiuni mai mari, depistate în stadii mai avansate, localizate cel mai probabil la nivelul cozii sau corpului pancreasului, comparativ cu pacienții cu cancer dar fără diabet. Studiile efectuate până în prezent sunt pline de controverse, iar rezultatele lor nu susțin faptul că localizarea corporeo-caudală sau dimensiunea tumorii ar fi implicate în apariția recentă a diabetului. [90] În plus, metabolismul glucidic se îmbunătățește la pacienții cu cancer pancreatic după rezecția tumorii. [119] Insulino-rezistența este și ea prezentă la pacienții cu cancer pancreatic și diabet zaharat, fapt demonstrat de valoarea mai crescută a insulinei și a peptidului C prezentă la acești pacienți comparativ cu populația generală. [120] Dacă ar fi adevărată teoria conform căreia distrucția glandulară determinată de tumoră produce diabet, atunci nivelul insulinei și al peptidului C ar trebui să fie scăzute, așa cum se întâmplă de exemplu în diabetul zaharat asociat cu pancreatită cronică. [121] Tanțău A. et al [115] au observat de asemenea o predominanță a localizării corp/coadă (57%) la pacienții cu diabet nou diagnosticat comparativ cu cei cu diabet preexistent (10%), dar fără ca diferența să fie semnificativă din punct de vedere statistic.

În ceea ce privește localizarea tumorii în studiul meu, aceasta a fost predominant la nivelul capului pancreasului, atât în grupul cu diabet nou diagnosticat (54,55% ), respectiv preexistent (64,71%), cât și în grupul fără diabet (13,79%).

A doua teorie care încearcă să explice asocierea dintre diabet zaharat și cancer pancreatic este aceea că diabetul zaharat este un sindrom paraneoplazic determinat de secreția de substanțe diabetogene de la nivelul tumorii. Această ipoteză este susținută de numeroase studii care au observat o scădere a frecvenței tulburărilor de glicoreglare după rezecția tumorilor pancreatice. [122], [123] Dintre cei 105 pacienți cărora li s-a efectuat duodenopancreatectomie cefalică, diabetul nou diagnosticat a dispărut la 17 pacienți din 30 (57%), iar prevalența a rămas nemodificată la pacienții cu diabet preexistent. Chiar dacă nu am evaluat statusul post-operator al pacienților incluși în studiul meu, susțin această teorie.

În studiul meu, 56 dintre pacienți (82,35%) au avut glicemia à jeun la prima prezentare >100 mg/dl, iar valoarea medie a glicemiei a fost de 181,44 ± 139,78 mg/dl. În mod paradoxal, 18 dintre pacienții cu valori ale glicemiei mai mari de 100 mg/dl făceau parte din grupul fără diabet. În grupul pacienților cu diabet nou diagnosticat, valoarea medie a glicemiei a fost de 246±183,89 mg/dl, doar 5 dintre bolnavi (22,72%) având valori ale glicemiei <150 mg/dl. Această observație demonstrează un dezechilibru sever prezent la acești pacienți. Diabetul zaharat a fost însă mai bine controlat în lotul pacienților cu boală preexistentă comparativ cu cel al pacienților cu diabet nou diagnosticat, 8 dintre aceștia (47,05%) având valori ale glicemiei<150 mg/dl. Valoarea medie a glicemiei în acest grup a fost de 222±139,63 mg/dl. De asemenea, media glicemică a fost mult crescută la categoria de vârstă 60-69 de ani (258,6 mg/dl) comparativ cu celelalte grupe. Această categorie de vârstă corespunde cu majoritatea cazurilor de cancer pancreatic și diabet nou diagnosticat.

În funcție de localizarea tumorii, valoarea medie a glicemiei a fost mult mai mare în cazul tumorilor localizate la nivelul capului pancreasului, 199,29±165,87 mg/dl comparativ cu 155,97±90,92 mg/dl pentru tumorile corporale și respectiv 146,62±47,04 mg/dl pentru tumorile caudale. Valorile medii ale glicemiei au fost mult crescute în cazul tumorilor cefalice la pacienții cu diabet nou-diagnosticat: 266,09±229,95 mg/dl sau preexistent: 256,63±157,52 mg/dl. În ceea ce privește valoarea medie a glicemiei, nu a existat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic în funcție de localizarea tumorii (p=0,78).

Diabetul zaharat din cancerul pancreatic a fost asociat și cu factori de risc precum vârsta, indicele de masă corporală (IMC), istoricul familial de diabet. Un studiu [90] efectuat pe 512 pacienți cu cancer pancreatic și 933 cazuri control, a înregistrat o prevalență de 47% a diabetului zaharat, predominant a celui nou diagnosticat (<24 de luni). În același studiu, s-a observat faptul că pacienții cu diabet zaharat și cancer pancreatic erau vârstnici (68 de ani versus 64 de ani în lotul de control), cu un indice de masă corporală mai mare (30±6 versus 27 ± 5 kg/m2) și aveau un istoric familial pozitiv, comparativ cu cei fără diabet. Rezultatele obținute de mine, arată faptul ca vârsta medie a pacienților cu diabet nou diagnosticat a fost de 65 de ani, cea a pacienților cu diabet preexistent a fost de 68 de ani, valori asemănătoare cu vârsta medie de 64 de ani prezentă în lotul pacienților fără diabet. Vârsta medie a tuturor pacienților cu diabet a fost de 66 de ani, cu cel puțin 2 ani mai mică decât valorile din literatură. În ceea ce privește vârsta, nu a existat o diferență semnificativă statistic între cele trei grupuri (p=0,6641). Majoritatea pacienților cu cancer pancreatic și diabet nou diagnosticat au între 60-69 de ani, iar cei cu diabet preexistent au între 70-79 de ani, la fel cu cei fără diabet.

Conform rezultatelor mele, indicele de masă corporală este mai mare la pacienții cu cancer pancreatic și diabet nou diagnosticat (25,33 kg/m2), comparativ cu celelalte două grupuri.

Diabetul zaharat este mai des întâlnit la femeile cu cancer pancreatic decât la bărbații cu aceeași patologie (43.9% respectiv 17,2%). [124]

În ceea ce privește genul pacienților am observat o predominanță a sexului masculin în rândul pacienților cu cancer pancreatic și diabet zaharat (28 de bărbați, 71,79%). În schimb, în lotul pacienților fără diabet zaharat, a existat o predominanță a genul feminin (18 femei, 62,07%). Localizarea cefalică a tumorii apare la majoritatea bărbaților (56,25%) din grupul cu diabet nou diagnosticat și la 100% dintre femeile cu diabet preexistent. În grupul fără diabet,predomină tot localizarea cefalică, dar procentele sunt mai apropiate (61,11% la femei, 54,55% la bărbați).

Femeile cu diabet nou diagnosticat au avut valori mai mari ale glicemiei (395±354,43 mg/dl ) comparativ cu cele cu diabet preexistent (238,4±116,40 mg/dl). În schimb, bărbații cu diabet nou diagnosticat au avut valori mai mici ale glicemiei (206,26±92,32 mg/dl) comparativ cu cei cu diabet preexistent (214,54±153,72 mg/dl). În grupul de pacienți fără diabet, valoarea medie a glicemiei a avut aproximativ aceeași valoare la femei (105,64±16,58 mg/dl) și la bărbați (108,07±12,77 mg/dl). În ceea ce privește valoarea medie a glicemiei, nu a existat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic pe genuri în cele trei grupuri studiate (p=0,48 pentru grupul A, p=0,39 pentru grupul B, p=0,83 pentru grupul C).

Conform Phil A. Hart et. al [125], dimensiunea tumorilor pancreatice este mai mare la pacienții cu diabet zaharat, comparativ cu cei non-diabetici. Totuși, diabetul nu influențează supraviețuirea post-operatorie a pacienților. În studiul meu, dimensiunea medie a tumorilor pancreatice a fost mai mare în grupul pacienților cu diabet nou diagnosticat și cancer pancreatic (40,68 mm). În plus, dimensiunea medie a tumorilor a fost mai mare în cazul localizării la nivelul corpului pancreatic la pacienții din grupul cu diabet nou diagnosticat (47 mm). Însă, în ceea ce privește dimensiunea tumorilor nu a existat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic între cele trei grupuri studiate (p=0,0921).

Diabetul zaharat de tip II este mai frecvent la pacienții provenind din mediul urban, datorită predispoziției la consumul mai mare de calorii și la sedentarism, dar și datorită unor factori precum cei genetici. [126], [127] În studiul meu nu am analizat distribuția pacienților în funcție de mediul de proveniență.

Numeroase studii genetice demonstrează faptul că pacienții europeni cu grupul de sânge non-0 au o asociere mai frecventă a CP comparativ cu cei grupul de sânge 0. [128] Acest lucru a fost demonstrat și într-un studiu recent [129], cu 1534 de pacienți în lotul de cazuri și 1583 în lotul de control. În plus, ei au observat și faptul că fumătorii cu grupa de sânge non-0 au un risc de 2,68 ori mai mare să dezvolte cancer pancreatic comparativ cun nefumătorii cu grupa de sânge 0. Eu nu am analizat prevalența cancerului pancreatic în funcție de grupa de sânge a pacienților și legătura acesteia cu consumul de tutun.

Unele cercetări au demonstrat și faptul că fumatul și diabetul zaharat de lungă durată acționează simultan în creșterea riscului de a dezvolta cancer pancreatic. [118] Nu am analizat din punct de vedere statistic legătura între fumat, diabet și cancer pancreatic.

Recent, Kolb et. al [130] au încercat să folosească raportul glucagon/insulină pentru a diferenția diabetul indus de cancer pancreatic de diabetul zaharat de tip II astfel încât la o valoare prag de 7,4 ng/mU, diabetul indus de CP să fie separat de diabetul de tip II cu o sensibilitate de 77% și o acuratețe de 69%. Această analiză ar putea ajuta la diferențierea pacienților vârstnici cu diabet zaharat și CP de cei cu diabet de tip II.

Asocierea între cancer pancreatic și diabet zaharat este mult mai complexă și de aceea încă sunt necesare studii clinice controlate. Majoritatea cercetărilor efectuate prezintă diabetul ca pe un efect al cancerului pancreatic. [131] Totuși, diabetul zaharat nou diagnosticat poate fi considerat un indicator important în screeningul pentru cancer pancreatic al pacienților vârstnici. [132]

În studiul meu mi-am propus să analizez trei tipuri de populații cu cancer pancreatic, pentru a observa dacă există indicatori morfologici sau clinici diferiți la pacienții cu diabet zaharat nou diagnosticat, respectiv preexistent și cancer pancreatic comparativ cu pacienții cu cancer pancreatic dar fără diabet. Acești indicatori ar putea ajuta la diagnosticarea mai precoce a cancerului pancreatic.

Limitele studiului

Studiul meu are unele limite, cea mai importantă dintre acestea fiind numărul limitat de cazuri analizate. Raportul insulină/glucagon nu a fost calculat, dar ar fi putut aduce informații utile pentru compararea celor trei grupuri. Mediul de proveniență al pacienților nu a fost notat, deși ar fi putut confirma rezultatele deja existente în literatură. De asemenea, nu am evaluat riscul de a dezvolta cancer pancreatic al pacienților fumători cu diabet zaharat și nici prevalența cancerului pancreatic în rândul pacienților cu grupa de sânge 0 comparativ cu cei non-0. Totuși, există anumite concluzii care se pot desprinde din această lucrare.

Concluzii

Am observat o frecvență crescută a diabetului zaharat la pacienții cu cancer pancreatic, în special al celui nou diagnosticat. Pacienții cu diabet zaharat nou diagnosticat și cancer pancreatic sunt preponderent vârstnici între 60-69 de ani, supraponderali și au un dezechilibru sever al controlului glicemic .

Pacienții cu diabet zaharat preexistent și cancer pancreatic au între 70-79 de ani, iar controlul glicemic este mult mai bun la ei comparativ cu pacienții cu diabet nou diagnosticat.

Valoarea medie a glicemiei a fost mai crescută în cazul tumorilor localizate la nivelul capului pancreasului comparativ cu cele localizate la nivelul corpului/cozii.

Dimensiunea medie a tumorilor pancreatice a fost mai mare în grupul pacienților cu diabet nou diagnosticat și cancer pancreatic, dar diferența nu a atins semnificație statistică. Nu au existat diferențe semnificative statistic nici între vârsta sau IMC între diabeticii vechi, cei cu diabet nou instalat și nondiabeticii cu CP.

Diabetul zaharat nou-diagnosticat, asociat cu vârsta peste 60 ani și indice de masă corporală crescut ar putea constitui un indiciu pentru cancerul de pancreas, necesitând evaluare pe loturi ample ca eventuală indicație de screening a neoplaziei pancreatice.

Anexa 1

Protocolul de studiu folosit pentru colectarea datelor

Date personale

Informații descriptive ale leziunii pancreatice depistate

Dimensiune (mm):

Valoarea CA19-9:

Informații privind tulburările glicemice

Valoarea glicemiei la internare:

Valoarea HbA1c la internare:

Tratament urmat înainte de internare (ADO/insulină/ADO+insulină/fără tratament)

Alte informații

Înălțimea:

Greutatea:

Indicele de Masă Corporală (IMC):

Valoarea colesterolului:

Sindrom metabolic (da/nu):

Bibliografie

Marcia Irene Canto et al. International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) Consortium summit on the management of patients with increased risk for familial pancreatic cancer. doi:10.1136/gutjnl-2012-303108

Chari ST, et al. Probability of pancreatic cancer following diabetes: A population based-study. Gastroenterology 2005; 129(2): 504-511

LEE JH, et al. New-onset diabetes patients need pancreatic cancer screening? J Clin Gastroenterol. 2012 Aug;46(7):e58-61

Am. Cancer Soc. Cancer Facts and Figures. Atlanta, GA: Am. Cancer Soc; 2007

D. HARIHARAN, A. SAIED1 & H. M. KOCHER. Analysis of mortality rates for pancreatic cancer across the world. HPB, 2008; 10: 58 62; pag. 1

International Agency for Research on Cancer, World Health Organization. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx, accesat în data de 19.07.2015

Ferlay J et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer. 2013 Apr;49(6):1374-403. doi: 10.1016/j.ejca.2012.12.027.

International Agency for Research on Cancer, World Health Organization. EUCAN. http://eco.iarc.fr/eucan/Country.aspx?ISOCountryCd=642 ,accesat în data de 19.07.2015

Sleisenger and Fordtran’s. Gastrointestinal and Liver Disease. Editia 9. Pathophysiology/diagnosis/management. Cap. 60 1018

Manal M. Hassan et al. Risk Factors for Pancreatic Cancer: Case-Control Study. Am J Gastroenterol. 2007 December ; 102(12): 2696–2707.

Albert B. Lowenfels, Patrick Maisonneuve. Epidemiology and Prevention of Pancreatic Cancer. Jpn J Clin Oncol 2004;34(5)238–244.

Duell EJ1 et al. A population-based, case-control study of polymorphisms in carcinogen-metabolizing genes, smoking, and pancreatic adenocarcinoma risk. J Natl Cancer Inst. 2002 Feb 20;94(4):297-306

Chan JM1, Gong Z, Holly EA, Bracci PM.Dietary patterns and risk of pancreatic cancer in a large population-based case-control study in the San Francisco Bay Area. Nutr Cancer. 2013;65(1):157-64. doi:10.1080/01635581.2012.725502.

Lowenfels AB et al. Pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. International Pancreatitis Study Group (see comments). N Engl J Med 1993;328(20):1433–1437

http://www.cancer.org/acs/groups/content/@research/documents/document/acspc-038828.pdf accesat pe data de 22.07.2015

Pernick NL et al. Clinicopathologic analysis of pancreatic adenocarcinoma in African Americans and Caucasians. Pancreas 2003;26:28–32

Longnecker DS, Karagas MR, Tosteson TD, Mott LA. Racial differences in pancreatic cancer: comparison of survival and histologic types of pancreatic carcinoma in Asians, blacks, and whites in the United States. Pancreas 2000;21:338–43

Sleisenger and Fordtran’s. Gastrointestinal and Liver Disease. Editia 9. Pathophysiology/diagnosis/management. Cap. 60 1020

Tadataka Yamada et al.Textbook of Gastroenterology, 1 Volume Set, 5th Edition. Cap. 70 1857

Frank J. Brescia Palliative Care in Pancreatic Cancer. Cancer Control. 2004;11(1)

Ben Q, et al. Diabetes mellitus and risk of pancreatic cancer: A meta-analysis of cohort studies. Eur J Cancer. 2011 Sep;47(13):1928-37.

Xiao-Ting Jiang, Hou-Quan Tao and Shou-Chun Zou. Detection of serum tumor markers in the diagnosis and treatment of patients with pancreatic cancer. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2004 Aug;3(3):464-8.

Pannala R et al. New-onset Diabetes: A Potential Clue to the Early Diagnosis of Pancreatic Cancer. Lancet Oncol. 2009; 10(1): 88–95.

D’Onofrio M et al. Contrast-enhanced ultrasound of the pancreas. World J Radiol. 2010;2(3):97–102.

Lu DS et al. Two-phase helical CT for pancreatic tumors: pancreatic versus hepatic phase enhancement of tumor, pancreas, and vascular structures. Radiology. 1996;199:697–701

Eun Sun Lee, Jeong Min Lee. Imaging diagnosis of pancreatic cancer: A state-of-the-art review. World J Gastroenterol. 2014 Jun 28; 20(24): 7864–7877.

LJ Szymanski, Pancreatic Cancer and New Onset Diabetes: An Early Indication of Disease?

Kalser MH, Ellenberg SS Arch. Pancreatic cancer. Adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection. Surg. 1985 Aug; 120(8):899-903.

Louvet C et al (2005). Gemcitabine in combination with oxaliplatin compared with gemcitabine alone in locally advanced or metastatic pancreatic cancer: results of a GERCOR and GISCAD phase III trial. J Clin Oncol 23(15): 3509–3516

David Cunningham et al. Phase III Randomized Comparison of Gemcitabine Versus Gemcitabine Plus Capecitabine in Patients With Advanced Pancreatic Cancer. J Clin Oncol. 2009 Nov 20;27(33):5513-8. doi: 10.1200/JCO.2009.24.2446. Epub 2009 Oct 26.

Berlin JD et al. Phase III study of gemcitabine in combination with fluorouracil versus gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic carcinoma: Eastern Cooperative Oncology Group Trial E2297. 3rd J Clin Oncol. 2002 Aug 1; 20(15):3270-5

Field MJ, Cassel CK, eds. Approaching Death: Improving Care at the End of Life. Committee on Care at the End of Life, Division of Health Care Services, Institute of Medicine. Washington, DC: National Academy Press; 1997.

Sleisenger and Fordtran’s. Gastrointestinal and Liver Disease. Editia 9. Pathophysiology/diagnosis/management. Cap. 60 1025

Ripamonti CI, Santini D, Maranzano E, Berti M, Roila F. on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Management of cancer pain : ESMO clinical practice guidelines. Ann Oncol 2012.

Andrada Seicean. Celiac plexus neurolysis in pancreatic cancer: The endoscopic ultrasound approach. World J Gastroenterol. 2014 Jan 7; 20(1): 110–117.

Durie P et al. Genetic Disorders of the Exocrine Pancreas. An Overview and Update. Basel: Karger, 2002.

Winter JM, Cameron JL, Lillemoe KD, et al. Periampullary and pancreatic incidentaloma: a single institution's experience with an increasingly common diagnosis. Ann Surg. 2006;243:673–680; discussion 680–683.

Katherine E. Poruk et al. Screening for Pancreatic Cancer. Why, How, and Who?. Annals of Surgery. 2013;257(1):17-26.

Büchler MW et al. Changes in morbidity after pancreatic resection: toward the end of completion pancreatectomy. Arch Surg. 2003 Dec; 138(12):1310-4; discussion 1315.

Michaud DS. Epidemiology of pancreatic cancer. Minerva Chir. 2004 Apr; 59(2):99-111.

Crippa S et al. Poorly differentiated resectable pancreatic cancer: is upfront resection worthwhile?. Surgery. 2012 Sep;152(3 Suppl 1):S112-9. doi: 10.1016/j.surg.2012.05.017. Epub 2012 Jul 3.

Kyounghyun Kim et al. HOTAIR IS A NEGATIVE PROGNOSTIC FACTOR AND EXHIBITS PRO-ONCOGENIC ACTIVITY IN PANCREATIC CANCER. Oncogene. 2013 Mar 28; 32(13): 1616–1625.

http://www.idf.org/diabetesatlas/update-2014, accesat pe data de 09.08.2015

https://www.idf.org/sites/default/files/Atlas-poster-2014_EN.pdf, accesat pe data de 10.08.2015

http://www.who.int/diabetes/publications/Definition%20and%20diagnosis%20of%20diabetes_new.pdf, accesat pe data de 09.08.2015

Stephen J. McPhee, Garry D. Hammer. Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical Medicine, Sixth Edition, 2010, cap. 18

Ozougwu, J. C., Obimba, K. C., Belonwu, C. D., and Unakalamba, C. B. The pathogenesis and pathophysiology of type 1 and type 2 diabetes mellitus. Journal of Physiology and Pathophysiology. Vol. 4(4), pp. 46-57, September, 2013 DOI 10.5897/JPAP2013.0001

Mohammed Qatanani and Mitchell A. Lazar. Mechanisms of obesity-associated insulin resistance: many choices on the menu. doi: 10.1101/gad.1550907. Genes & Dev. 2007. 21: 1443-1455

Robert S. Porter, Justin L. Kaplan. THE MERCK MANUAL OF DIAGNOSIS AND THERAPY – 19th Ed. (2011). P. 1003

Robert S. Porter, Justin L. Kaplan. THE MERCK MANUAL OF DIAGNOSIS AND THERAPY – 19th Ed. (2011). P. 1003-1005

Hjalgrim H, Frisch M, Ekbom A, Kyvik KO, Melbye M, Green A: Cancer and diabetes – a follow-up study of two population-based cohorts of diabetic patients. J Intern Med 1997, 241:471-475.

Global Guideline for Type 2 Diabetes, IDF 2012

Gullo L, Pezzilli R, Morselli-Labate AM. Italian Pancreatic Cancer Study Group: Diabetes and the risk of pancreatic cancer. N Engl J Med 1994; 331:81-4.

Everhart J, Wright D. Diabetes mellitus as a risk factor for pancreatic cancer. A meta-analysis. JAMA 1995; 273(20):1605-9.

Christine Hsu, Muhammad Wasif Saif. Diabetes and Pancreatic Cancer. Highlights from the “2011 ASCO Annual Meeting”. Chicago, IL, USA; June 3-7, 2011. JOP. J Pancreas (Online) 2011 Jul 8; 12(4):330-333.

Jee SH et al. Fasting serum glucose level and cancer risk in Korean men and women. JAMA 2005; 293(2):194-202.

Yacoub A, Siegel E, Makhoul E. Pancreatic cancer and diabetes mellitus: A retrospective cohort study. J Clin Oncol 2011; 29(Suppl.):4102.

Silverman DT: Risk factors for pancreatic cancer: a case-control study based on direct interviews. Teratog Carcinog Mutagen 2001, 21:7-25.

Frye JN, Inder WJ, Dobbs BR, Frizelle FA: Pancreatic cancer and diabetes: is there a relationship? A case-controlled study. Aust NZJ Surg 2000, 70:722-724

Gapstur SM et al. Abnormal glucose metabolism and pancreatic cancer mortality. JAMA 2000, 283:2552-2558.

Fisher WE, Boros LG, Schirmer WJ. Insulin promotes pancreatic cancer: evidence for endocrine influence on exocrine pancreatic tumors. J Surg Res.1996;63:310-313.

Le Roith D. Seminars in medicine of the Beth Israel Deaconess Medical Center: insulin-like growth factors.  N Engl J Med.1997;336:633-640.

Suikkari AM et al. Insulin regulates the serum levels of low molecular weight insulin-like growth factor–binding protein. J Clin Endocrinol Metab.1988;66:266-272.

Ohmura E, Okada M, Onoda N. et al. Insulin-like growth factor I and transforming growth factor α as autocrine growth factors in human pancreatic cancer cell growth. Cancer Res.1990;50:103-107.

Fisher WE et al. Variable effect of streptozotocin-diabetes on the growth of hamster pancreatic cancer (H2T) in the Syrian hamster and nude mouse. Surgery 1998, 123:315-320.

Mossner J, Logsdon CD, Williams JA, Goldfine ID: Insulin, via its own receptor, regulates growth and amylase synthesis in pancreatic acinar AR42J cells. Diabetes 1985, 34:891-897.

Takeda Y, Escribano MJ: Effects of insulin and somatostatin on the growth and the colony formation of two human pancreatic cancer cell lines. J Cancer Res Clin Oncol 1991, 117:416-420.

Fisher WE, Boros LG, Schirmer WJ: Reversal of enhanced pancreatic cancer growth in diabetes by insulin. Surgery 1995, 118:453-8.

Feng Wang, Margery Herrington, Jörgen Larsson and Johan Permert.The relationship between diabetes and pancreatic cancer.Molecular Cancer 2003, 2:4 doi:10.1186/1476-4598-2-4.

Pour PM, Stepan K: Modification of pancreatic carcinogenesis in the hamster model. VIII. Inhibitory effect of exogenous insulin. J Natl Cancer Inst 1984, 72:1205-1208.

Pour PM, Kazakoff K, Carlson K: Inhibition of streptozotocin-induced islet cell tumors and N-nitrosobis(2-oxopropyl)amine-induced pancreatic exocrine tumors in Syrian hamsters by exogenous insulin. Cancer Res 1990, 50:1634-1639.

Pour PM, Duckworth W, Carlson K, Kazakoff K: Insulin therapy prevents spontaneous recovery from streptozotocin-induced diabetes in Syrian hamsters. An autoradiographic and immunohistochemical study. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 1990, 417:333-341.

Ishikawa O et al. The role of pancreatic islets in experimental pancreatic carcinogenicity. Am J Pathol 1995, 147:1456-1464.

Fienhold MA, Kazakoff K, Pour PM: The effect of streptozotocin and a high-fat diet on BOP-induced tumors in the pancreas and in the submandibular gland of hamsters bearing transplants of homologous islets. Cancer Lett 1997, 117:155-160.

Altaf Mohammed et al. Antidiabetic Drug Metformin Prevents Progression of Pancreatic Cancer by Targeting in Part Cancer Stem Cells and mTOR Signaling. Transl Oncol. 2013 Dec; 6(6): 649–659.

Sadeghi N, Abbruzzese JL, Yeung SC, Hassan M, Li D. Metformin use is associated with better survival of diabetic patients with pancreatic cancer. Clin Cancer Res. 2012 May 15; 18(10):2905-12.

Kisfalvi K, Moro A, Sinnett-Smith J, Eibl G, Rozengurt E. Metformin inhibits the growth of human pancreatic cancer xenografts. Pancreas. 2013;42:781–785.

Kisfalvi K, Eibl G, Sinnett-Smith J, Rozengurt E. Metformin disrupts crosstalk between G protein-coupled receptor and insulin receptor signaling systems and inhibits pancreatic cancer growth. Cancer Res. 2009;69:6539–6545

Schneider MB et al. Prevention of pancreatic cancer induction in hamsters by metformin. Gastroenterology 2001, 120:1263-1270.

Hiroshi Noto, Atsushi Goto, Tetsuro Tsujimoto and Mitsuhiko Noda. Cancer Risk in Diabetic Patients Treated with Metformin: A Systematic Review and Meta-analysis. PLoS One. 2012; 7(3): e33411. Published online 2012 Mar 20. doi: 10.1371/journal.pone.0033411

Adem Kalender et al. Metformin, Independent of AMPK, Inhibits mTORC1 In a Rag GTPase-Dependent Manner. Cell Metab. 2010 May 5; 11(5): 390–401. doi:10.1016/j.cmet.2010.03.014.

Natalia G. Vallianou, Angelos Evangelopoulos, and Christos Kazazis. Metformin and Cancer. Rev Diabet Stud. 2013 Winter; 10(4): 228–235. Published online 2014 Feb 10. doi: 10.1900/RDS.2013.10.228

Grisouard J et al. Targeting AMP-activated protein kinase in adipocytes to modulate obesity-related adipokine production associated with insulin resistance and breast cancer cell proliferation. Diabetol Metab Syndr. 2011 Jul 20; 3():16.

Xavier DO et al. Metformin inhibits inflammatory angiogenesis in a murine sponge model. Biomed Pharmacother. 2010 Mar; 64(3):220-5.

Ersoy C et al. The effect of metformin treatment on VEGF and PAI-1 levels in obese type 2 diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract. 2008 Jul; 81(1):56-60.

Chari ST et al. Pancreatic Cancer associated Diabetes Mellitus: Prevalence and Temporal Association with Diagnosis of Cancer. Gastroenterology 2008;134(1):95–101.

Ewald N et al. Prevalence of diabetes mellitus secondary to pancreatic diseases (type 3c). Diabetes Metab Res Rev 2012;28:338–42.

Price S, Cole D, Alcolado JC. Diabetes due to exocrine pancreatic disease—a review of patients attending a hospital-based diabetes clinic. QJM 2010;103:759–63.

Nils Ewald, Reinhard G. Bretzel. Diabetes mellitus secondary to pancreatic diseases (Type 3c) – Are we neglecting an important disease?.European Journal of Internal Medicine (Impact Factor: 2.3). 01/2013; 24(3). DOI: 10.1016/j.ejim.2012.12.017

Pannala R et al. Prevalence and clinical profile of pancreatic cancer associated diabetes mellitus. Gastroenterology. 2008; 134:981–987.

Permert J et al. Is profound peripheral insulin resistance in patients with pancreatic cancer caused by a tumor-associated factor? Am J Surg. 1993;165:61–67. [PubMed]

Aggarwal G et al. Adrenomedullin is up-regulated in patients with pancreatic cancer and causes insulin resistance in β cells and mice. Gastroenterology 2012;143:1510–1517.

Liu J et al. The intracellular mechanism of insulin resistance in pancreatic cancer patients. J Clin Endocrinol Metab 2000, 85:1232-1238.

Isaksson B et al. Impaired insulin action on phosphatidylinositol 3-kinase and glucose transport in skeletal muscle of pancreatic cancer patients. Pancreas, in press.

Liu J, Kazakoff K, Pour PM, Adrian TE: The intracellular mechanism of insulin resistance in the hamster pancreatic ductal adenocarcinoma model. Pancreas 1998, 17:359-366.

Basso D et al. The pancreatic cancer cell line MIA PaCa2 produces one or more factors able to induce hyperglycemia in SCID mice. Anticancer Res 1995, 15:2585-2588.

Basso D et al. An unidentified pancreatic cancer cell product alters some intracellular pathways of glucose metabolism in isolated rat hepatocytes. Pancreas 1997, 15:132-138.

Bonner-Weir S, Trent DF, Weir GC: Partial pancreatectomy in the rat and subsequent defect in glucose-induced insulin release. J Clin Invest 1983, 71:1544-1553.

Permert J et al. Islet hormone secretion in pancreatic cancer patients with diabetes. Pancreas 1997, 15:60-68.

Permert J et al. Early changes in islet hormone secretion in the hamster pancreatic cancer model. Teratog Carcinog Mutagen 2001, 21:59-67.

Pour PM et al. Endocrine aspects of exocrine cancer of the pancreas. Their patterns and suggested biologic significance. Am J Clin Pathol 1993, 100:223-230.

Permert J et al. Islet amyloid polypeptide in patients with pancreatic cancer and diabetes. N Engl J Med 1994, 330:313-318

Chari ST et al. Islet amyloid polypeptide is not a satisfactory marker for detecting pancreatic cancer. Gastroenterology 2001, 121:640-645.

Wang F, Adrian TE, Westermark G, Gasslander T, Permert J: Dissociated insulin and islet amyloid polypeptide secretion from isolated rat pancreatic islets cocultured with human pancreatic adenocarcinoma cells. Pancreas 1999, 18:403-409.

Ding X, Flatt PR, Permert J, Adrian TE: Pancreatic cancer cells selectively stimulate islet beta cells to secrete amylin. Gastroenterology 1998, 114:130-138.

Oosterwijk C et al. Pancreatic cancer in rats and hamsters does not induce IAPP-related hyperglycaemia. Int J Cancer 1997, 72:637-641.

Wang F et al. Dissociated secretion of islet amyloid polypeptide and insulin in serum-free culture media conditioned by human pancreatic adenocarcinoma cell lines. Int J Pancreatol 1997, 21:157-164.

Wang F et al. Islet amyloid polypeptide tonally inhibits beta-, alpha-, and delta-cell secretion in isolated rat pancreatic islets. Am J Physiol 1999, 276:E19-E24.

Arnelo U et al. Chronic low dose islet amyloid polypeptide infusion reduces food intake, but does not influence glucose metabolism, in unrestrained conscious rats: studies using a novel aortic catheterization technique. Endocrinology 1997, 138:4081-4085.

American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes 2008. Diabetes Care 2008;31:S12–S54.

Ogawa Y et al. A prospective pancreatographic study of the prevalence of pancreatic carcinoma in patients with diabetes mellitus. Cancer 2002;94(9):2344–9.

Damiano J et al. Should pancreas imaging be recommanded in patients over 50 years when diabetes is discovered because of acute symptoms? Diabetes & Metabolism 2004;30(2):203–7.

Pfeffer F et al. Expression of connexin26 in islets of Langerhans is associated with impaired glucose tolerance in patients with pancreatic adenocarcinoma. Pancreas 2004;29(4):284–90.

Tamayo T et al. Diabetes in Europe: an update. Diabetes Res Clin Pract. 2014 Feb;103(2):206-17. doi: 10.1016/j.diabres.2013.11.007. Epub 2013 Dec 1.

ALINA TANȚĂU et al. Two Different Types of Diabetes Mellitus in Pancreatic Cancer Population. Comparative Study Between New Onset and Long Standing Diabetes Mellitus on 76 Patients with Pancreatic Cancer. Rom J Intern Med. 2014 Jan-Mar;52(1):18-23.

Gaurav Aggarwal, Pratima Kamada, Suresh T. Chari. Prevalence of diabetes mellitus in pancreatic cancer compared to common cancers Pancreas. 2013 Mar; 42(2): 198–201. doi: 10.1097/MPA.0b013e3182592c96

World Health Organization. Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia: report of a WHO/IDF consultation. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2006.

BEN Q et al. The relationship between new-onset diabetes mellitus and pancreatic cancer risk: A case-control study. Eur J Cancer 2011; 47(2):248–54.

SARUÇ M et al. Pancreatic cancer and glucose metabolism. Turk J Gastroenterol. 2009; 20(4):257–60.

PERMERT J et al. Islet hormone secretion in pancreatic cancer patients with diabetes. Pancreas 1997; 15:60–68.

NAKAMURA T et al. Correlation between pancreatic endocrine and exocrine function and characteristics of pancreatic endocrine function in patients with diabetes mellitus owing to chronic pancreatitis. Int J Pancreatol 1996; 20:169–175.

PERMERT J et al. Improved glucose metabolism aftersubtotal pancreatectomy for pancreatic cancer. Br J Surg 1993; 80:1047–1050.

FOGAR P et al. Diabetes mellitus in pancreatic cancer followup. Anticancer Res 1994; 14:2827–2830.

Jan Trna et al. DiabetesMellitus in Pancreatic Cancer Patients in the Czech Republic: Sex Differences. Hindawi Publishing Corporation. Experimental Diabetes Research. Volume 2012, Article ID 414893, 5 pages doi:10.1155/2012/414893

Phil A. Hart et al. Impact of Diabetes Mellitus on Clinical Outcomes in Patients Undergoing Surgical Resection for Pancreatic Cancer. Am J Gastroenterol. 2014;109(9):1484-1492.

KATAN MB. The role of diet in the development of type 2 diabetes mellitus: calories play the leading role. Ned Tijdschr Geneeskd 2008; 152(44):2375–7.

MOHAN V et al. Gene-environment interactions and the diabetes epidemic in India. Forum Nutr. 2007; 60:118–26.

LENNON AM, KLEIN AP, GOGGINS M. ABO blood group and other genetic variants associated with pancreatic cancer. Genome Med 2010; 2(6):39.

WOLPIN BM et al. Pancreatic cancer risk and ABO blood group alleles: results from the pancreatic cancer cohort consortium.Cancer Res 2010; 70(3):1015–23.

KOLB A et al. Glucagon/insulin ratio as a potential biomarker for pancreatic cancer in patients with new-onset diabetes mellitus. Cancer Biol Ther 2009; 8(16):1527–33.

SAH RP, NAGPAL SJ, MUKHOPADHYAY D, CHARI ST. New insights into pancreatic cancer-induced paraneoplastic diabetes. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013; 10(7):423–33.

MIZUNO S et al. Diabetes is a useful diagnostic clue to improve the prognosis of pancreatic cancer. Pancreatology 2013; 13(3):285–9.