Tratamentul Tumorilor Gastrointestinale Stromale (gist)

Cuprins

A.Parte generala

Introducere

Capitolul 1: Anatomia, fiziologia si histologia tubului digestiv

1.1Esofagul

1.2Stomacul

1.3Intestinul subtire

1.4Colonul

1.5Rectul

Capitolu 2. Tumorile gastrointestinale stromale (GIST)

2.1.Definitie

2.2.Istoric

2.3.Epidemiologie

2.4 Patogeneza si genetica

Capitolu 3. Diagnosticul tumorilor gastrointestinale stromale (GIST)

3.1.Diagnosticul pozitiv al GIST

3.2.Diagnosticul paraclinic al GIST

3.3.Cai de diseminare ale GIST

3.4.Diagnosticul anatomo-patologic al GIST

3.5.Diagnosticul genetic al GIST

3.6.Diagnosticul diferential al GIST

Capitolul 4. Tratamentul tumorilor gastrointestinale stromale (GIST)

Capitolul 5.Evolutia naturala.Complicatii. Prognostic

5.1Evolutia naturala

5.2Complicatii

5.3 Prognostic

B Parte speciala

Capitolul6. Motivatie si obiective. Materiale si metode

1.)Motivatie si obiective
2.)Materiale si metode

Capitolul 7..Elemente de etiopatogenie

7.1 Varsta, sex, mediu de provenienta

7.2Comorbiditati

Capitolul 8.Diagnostic

8.1Tablou clinic

8.2 Investigatii paraclinice

8.3Histopatologie , imunohistochimie

8.4 Analiza genetica

Capitolul 9.Tratament

9.1Tratament chirurgical

9.2Tratament medical

Capitolul 10. Rezultate

Capitolul 11.Discutii

Capitolul 12.Concluzii

Capitolul 13.Bibliografie

Introducere

Tumorile gastrointestinale stromale sunt foarte rare, ele reprezentand 0.1-3% din totalul de cancere gastrointestinale.Totusi acestea sunt cele mai frecvente tumori mezenchimale ale tractului gastrointestinal, reprezentand 85% din totalul acestora. Celulele neoplazice gastrointestinale stromale par să provina de la o celulă precursoare comună, care dă naștere la celulele interstițiale Cajal in plexul mienteric normal. GIST-urile pot apărea oriunde de-a lungul tractului gastro-intestinal, dar sunt mai frecvente în stomac și intestinul subțire, iar de cele mai multe ori sunt rezultatul unor mutatii ale genelor c-KIT(protein tyrosine kinases) (CD117) sau PDGFRA (platelet-derived growth factor receptor alpha).[1,2]

Termenul de tumori gastrointestinale stromale [GIST] a fost introdus pentru prima data in anul 1983 de catre Mazur MT, Clark HB in lucrarea „Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis”. La inceput acest termen a fost doar unul descriptiv folosit pentru a descrie tumorile ce nu erau clar carcinoame sau nu prezentau de asemenea caracteristici de celule musculare netede sau nervoase.[3,4] . In anul 1998 Kindblom si colaboratorii sai au observat ca originea acestor tumori ar putea fi celula interstitiala Cajal[5]. Acesta observatie a fost sustinuta de faptul ca celulele tumorilor gastrointestinale stromale exprima markeri celulari ca CD 34 SI c-kit (CD 117) [6,10] si prezinta caracteristici ultrastructurale tipice celulelor Cajal normale.Se considera ca datorita acestor caracteristici histologice si imunologice, in trecut , GIST-urile au fost diagnosticate gresit, ele fiind categorizate ca alte tumori mezenchimale cum ar fi leiomioame, leiomioblastoame, leiomiosarcoame sau schanoame.[7] În 2002 a fost publicata o lucrare de către un grup de experți care au definit notiunea de GIST ca o entitate tumorala distincta din punct de vedere clinicopatologic, imunohistochimic si al profilului molecular, precum și al comportamentului clinic, distinct de adevăratele tumori musculare netede și neoplasmele neurogene ale intestinului și, astfel,au demostrat faptul ca trebuie sa existe diferite strategii de tratament de specialitate ale acestuia[8,9,10]. In anul 2010 s-a introdus primul sistem de stadialiare a tumorilor stromale gastro-intestinale in a 7-a editie a American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual.[11]

Aceasta lucrare de diploma inititulata „Tumorile stromale gastro-intestinale – de la determinismul genetic la tratamentul multimodal” isi propune o abordare cat mai completa a acestui tip de tumori, de la istoric, incidenta, epidemiologie, prezentare clinica, diagnostic, prognostic si tratament și accentul este punandu-se mai ales pe diagnostic si tratament.

Capitolul 1

Anatomia, fiziologia si histologia tubului digestiv

Esofagul

Esofagul este un organ tubular musculo-fibros ce apartine tubului digestiv, acesta facand legatura intre cavitatea bucala si stomac.

A.Embriologie

Diverticulul respirator (mugurele pulmonar) apare la nivelul peretelui ventral al intestinului anterior , la granita cu portiunea faringiana a intestinului atunci cand embrionul are aproximativ 4 saptamani. Initial mugurele pulmonar comunica liber cu proenteronul(intestinul anterior).Atunci cand diverticulul se extinde in directia caudala apar doua formatiuni longitudinale, creste traheo-esofagiene, care il separa de intestinul anterior.Ulterior, dupa fuzionarea acestor doua creste si formarea septului traheo-esofagian proenteronul este impartit intr-o portiune dorsala, esofagul, si o portiune ventrala, traheea si mugurii pulmonari.

Esofagul este initial scurt, insa o data cu coborarea cordului si a plamanilor se alungeste rapid. Tunica musculara a esofagului, care se formeaza din mezodermul splahnic inconjurator, contine fibre musculare striate in cele doua treimi superioare , unde este inervata de catre nervul vag; in treimea inferioara este alcatuit din fibre musculare netede si este inervata de plexul splahnic. [12]

B. Anatomie

B1. Limite

Limitele esogaului sunt :

– superior – planul ce trece prin marginea inferioara a cartilajului cricoid(vertebra cervicala 5)

– Inferior – corespunde cu proiectia cardiei , respectiv vertebra toracala 11

B2. Topografie

Din punct de vedere topografic esofagului i se descriu urmatoarele segmente:

Cervical- lungime de aproximativ 5 cm

Toracal – lungime de 16-18 cm

Abdominal –lungime 1-3 cm

B3 Calibru

Calibrul esofagului este de 19-22mm , dar prezinta trei stramtori (neomologate de NA), dar de mare importanta practica:

Stramtoarea cricoidiana , situata la originea esofagului, cu un diametru de 14-16 mm. Este situata la 15-16 cm de arcada dentara

Stramtoarea bronho-aortica, situata in dreptul vertebrelor toracale 4-5, cu un diametru de 15-17 mm. Este situata la 23-27 cm de arcada dentara

Stramtoarea diafragmatica, situata la nivelul hiatusului esofagian al diafragmei, cu un diametru de 16-19 mm. Este situata la 37-40 cm de arcada dentara.

B4.Esofagul abdominal

Portiunea abdominala a esofagului se intinde de la hiatusul esofagian al diafragmei (corespunzator vertebrei toracale 10), pana la cardie (corespunzator vertebrei toracale 11)

Hiatusul esofagian al diafragmei este un canal muscular, format dintr-un sitem de fibre musculare superficiale si profunde, rezultat prin impletirea fibrelor celor doi stalpi diafragmatici.

Cel mai frecvent ,din pilierul diafragmatic drept, care este mai lat si mai gros, se desprinde un fascicul muscular, care trece anterior de ligamentul arcuat median si de aorta si posterior de esofag, alaturandu-se pilierului stang.

Anterior de esofag, fasciculul muscular se indreapta din nou spre pilierul diafragmatic drept si se insera la nivelul incizurii vertebrale a centrului tendinos al diafragmei.

Ocazional, cei doi stalpi diafragmatici schimba intre ei fibre, anterior si posterior de esofag.

Hiatusul astfel format are directie oblica dinspre posterior si inferior (unde se desprind fibrele din pilierii diafragmatici) spre anterior si superior (unde se insera aceste fibre).

Posterior , peretele hiatusului etse de trei ori mai inalt decat anterior, dar mai subtire.

Acest canal este completat in partea superioara, dar incomplet in cea inferioara, unde se reduce la o chinga musculara posteriora, completata anterior de lobul stang al ficatului.

La nivelul hiatusului esofagian, fascia diafragmaticasuperioara se continua cu adventicea esofagului , care, in partea inferioara toracelui , este mai densa (fascie esofagiana). Fascia diafragmatica superioara poate sa contina fibre musculare striate , care alcatuiesc muschiul frenico-esofagian, descrisa de Ernest Juvara.

Fascia diafragmatica inferioara formeaza membrana frenico-esofagiana (descrisa de Th Ionescu, Treitz, Leimer, Delmas si Roux).

Aceasta membrana este alcatuita din :

-fibre conjunctive (de colagen si elastina), care urca prin hiatusul esofagian , terminandu-se in adventicea si stratul muscular longitudinal al esofagului

-fibre conjunctive descendente, ce se intind pana la carde si pot fi insotite de fibre musculare striate, ce alcatuiesc muschiul frenico-esofagian Rouget.

Intre membrana frenico-esofagiana (care formeaza o teaca ce permite alunecarea esofagului prin hiatus) si esofag, se gaseste o atmosfera de tesut conjunctiv lax si o cantitate variabila de tesut conjunctiv.

B5. Raporturile esofagului

Esofagul abdominal este acoperit , anterior si la dreapta, de peritoneu. Intre esofag si peritoneu trece trunchiul vag anterior, iar prin intermediul peritoneului, esofagul are raporturi cu lobul stang al ficatului, pe care esofagul determina impresiunea esofagiana (artefact de fixare).

In partea dreapta, peritoneul se reflecta, formand pars condensa a omentului mic sau ligamentul hepato-esofagian, intre foitele caruia se gasesc:

Ramurile hepatice din trunchiul vagal anterior

-sistemul port accesor al omentului mic, care este alcatuit din capilare venoase esofagiene, care se colecteaza in vene, ce se recapilarizeaza la nivelul lobului stang hepatic

-vase limfatice

-artera hepatica stanga (accesorie), ramura din artera gastrica stanga

Posterior de ligamentul hepato-esofagian , fata dreapta a esofagului constituie limita stanga a recesului omental superior (prelungire superioara a vestibulului bursei omentale, aflta intre vena cava inferioara si esofag, limitata superior de foita inferioara a ligamentului coronar al ficatului).

In partea stanga, esofagul are raporturi cu fornixul gastric, cu care delimiteaza incizura cardiei sau unghiul His.

Posterior, esofagul intra in raport cu :

-trunchiul vagal posterior

-pilierii diaframatici, pe care trec vasele frenice inferioare si arterele suprarenale inferioare

-hiatusul aortic , prin care trec aorta si canalul toracic

Vascularizatia esofagului

Vascularizatia arteriala

Sursele arteriale ale esofagului abdominal sunt reprezentate de :

1.Artera gastrica stanga , care la nivelul crosei da nastere la 1-4 ramuri esofagiene ascendente , care pleaca izolat sau dintr-un trunchi comun (artera cardio-esofagiana). Ramurile esofagiene au o lungime de 4-8 cm si vascularizeaza:

+ esofagul abdominal :

-fata posterioara

-fata anteriora

-flancul drept

+fata posterioara a stomacului , in zona adiacenta cardiei

+ultimii 2-3 cm ai esofagului toracal

2. Artera frenica inferioara stanga , din care pleaca ramuri esofagiene ascendente , care vascularizeaza:

+ esofagul abdominal:

Fata posterioara

Flancul stang

+ultimii 2-3 cm ai esofagului toracal

Arterele gastrice scurte, din care se desprind ramuri esofagiene , care vascularizeaza :

-esofagul abdominal, fata posterioara

-fata posterioara a stomacului, in zona fornixului.

b. Drenaj venos

Vascularizatia venoasa a esofagului a fost amplu studiata de Carvalho (1996), prin injectari cu tus, la cadavru si angiografii.

La nivelul esofagului, exista doua plexuri venoase longitudinale, unul in submucoasa si altul in tunica mucoasa.

In zona de tranzitie gastro-esofagiana, exista o continuitate a plexului submucos esofagian cu cel gastric. In aceasta zona , venele din submucoasa strabat musculara mucoasei, se dispun „in palisada”, apoi strabat din nou musculara mucoasei, revenind in submucoasa.

Din reteaua venoasa submucoasa pornesc vene colectoare, care strabat tunica musculara si se varsa :

-superior , in plexul venos superficial al esofagului, de unde prin venele hemiazygos si azygos, sangele venos ajunge in vena cava superioara

-inferior, in :

-vena diafragmatica inferioara, afluent al venei cave inferioare

-vena gastrica stanga, afluent al venei porte.

O parte din sangele venos este colectat de venule, ce strabat ligamentul esofagian si se recapilarizeaza la nivelul ficatului, formand sistemul port accesor al omentului mic.

La nivelul esofagului se realizeaza astfel, anastomoze porto-cave, atat cu vena cava superioara , cat si cu vena cava inferioara.

c. Drenaj limfatic

La nivelul esofagului , exista doua retele limfatice principale, cu ochiuri longitudinale, situate, una in tunica mucoasa si cealalta in tunica submucoasa.

Vasele limfatice din reteaua submucoasa strabat tunica musculara si dreneaza limfa:

-ascendent, in nodulii limfatici mediastinali posteriori

-descendent, in nodulii limfatici gastrici stangi, care constituie primul releu. Al doilea releu este reprezentat de nodulii limfatici celiaci.

Inervatia esofagului

Inervatia esofagului este vegetativa, receptoare si efectoare.

Sensibilitatea viscerala de la nivelul esofagului este transmisa de axonii lungi ai neuronilor plexul submucos Meissner, spre segmentele medulare T5-T6 (nucleul intermedio-medial).

Inervatia motorie a esofagului abdominal este realizata de plexul mienteric Auerbach. Pe neuronii acestui plex sosesc fibre:

-simpatice postganglionare (axonii neuronilor ganglionari din ganglionii celiaci), pe calea plexurilor simpatice periarteriale, din jurul arterelor gastrica stanga si frenica inferioara .

-parasimpatice preganglionare , din trunchiurile vagale, anterior si posterior.

Histologie

Esofagul este alcutui din punct de vedere structural din 4 tunici

-mucoasa

-sublucoasa

-musculara

-tunica externa, reprezentata de adventice ,respectiv peritoneu

Mucoasa -note de curs histologie anul 3 „Carol Davila”

Este alcatuita dintr-un epiteliu pluristratificat pavimentos nekeratinizat ce are mai multe straturi celulare :

-celule bazale, care se dispun in 1-3 randuri si care au citoplasma bazofila si prezinta numeroase mitoze

-celulele poliedrice-unele au continut bogat in glicogen

-celulele scuamoase. Unele prezinta putine granule de keratohialina in citoplasma. Ele nu sunt keratinizate in mod normal, dar in cazul unor traume mecanice provocate de bolul alimentar aceste zone se keratinizeaza.

Mai pot exista si alte tipuri de celule :

-25% din indivizi prezinta in epiteliu celule endocrine ce apartin sistemului neuroendocrin difuz. In acest caz exista riscul crescut de aparitie al carcinoamelor primare cu celule mici endocrine.

-4-8% din indivizi pot contine in epiteliul bazal melanocite. Si in acest caz exista riscul de aparitie a melanoamelor primare la nivelul esofagului.

-celulele Langerhans care se gasesc in stratul bazal si sunt niste celule prezentatoare de antigen.

Tranzitia de la epiteliul pluristratificat pavimentos la cel simplu cilindric de la nivelul stomacului se face brusc, dar deasupra jonctiunii esogastrice cu 0,5-1,5 cm. Deci 0,5-1,5 cm din esofag va fi captusit de epiteliu simplu cilindric.

Corionul mucoasei formeaza la nivelul epiteliului pluristratificat pavimentos papile conjunctive inalte. Acest corioneste mai sarac celular comparativ cu cel de la nivelul altor organe. La nivelul corionului pot aparea glande esofagiene superficiale, care se gasesc doar la nivelul extremitatii esofagului (inferioara si superioara). Ele sunt glande simple , tubulare ramificate si secreta un mucus neutru care favorizeaza alunecarea bolului alimeentar. Sunt deci glande mucoase.

Musculara mucoasei, in 2/3 superioare ale esofagului contine numai fibre cu orientare longitudinala , doar in 1/3 inferioara aparand si stratul circular intern. Musculara mucoasei imprima o mare plasticitate mucoasei esofagiene.

Submucoasa

In submucoasa creste numarul fibrelor elastice ce asigura distensia elastica a esofagului la trecerea bolului alimentar. Are un continut ridicat de vase sanguine mari, sistemul venos fiind foarte bine dezvoltat, acesta fiind sediuol uneia din anastomozele portocave.

Glandele de la nivelul submucoasei sunt glande esofagiene propriu-zise. Morfologic difera de glandele esofagiene superficiale ,fiind simple, tubuloacinoase rapificate. Din punct de vedere functional sunt glande mucoase si secreta un mucus acid. Canalul lor de excretie se deschide la suprafata epiteliului , la varsare fiind mai larg (cisterna Scaffer). Ocazional acest orificiu se poate obstrua.

Ocazional, in structura glandelor se pot gasi si alte celule:

-celule secretoare de lizozim

-celule pepsinogene

-peste varsta de 50 de ani pot aparea oncocitele . Nu se cunoaste functia lor. Ele sunt celule epiteliale alterate. Au citoplasma acidofila si granulata. Contin de asemenea si multe mitocondrii, si ele alterate.

Incepand cu treimea medie a esofagului, la nivelul tunicii submucoase se afla pexul nervos submucos, cu cele doua componente:

-plexul submucos superficial Meissner

-pleul submucos profund Henle.

Musculara (niculescu)

Musculara este alcatuita din fibre musculare:

-striate, in treimea superioara a esofagului. Fibrele musculare striate se diferentiaza mezenchimul ultimelor arcuri brahiale (IV si VI, arcul V neavand derivate musculare la om) si sunt inervate de fibrele branhiomotorii ale nervului X)

-netede , in treimea medie si inferioara ale esofagului. Fibrele musculare netede se diferentiaza din mezenchimul splahnopleural si au inervatie vegetativa , simpatica si parasimpatica.

Fibrele musculare netede sunt dispuse in doua straturi:

-intern , alcatuit din fibre musculare circulare

-extern, alcatuit din fibre musculare longitudinale.

Partilaritatea tunicii musculare a esofagului consta si in faptul ca, fibrele longitudinale sunt mai dezvoltate decat cele circulare, invers decat in tubul digestiv.

In portiunea inferioara a esofagului , fibrele longitudinale se spiralizeaza si se condenseaza , alcatuind un sfincter functional, ce poarta numele de sfincter esofagian inferior, cu rol in impiedicarea refluxului gastro-esofagian.

La nivelul acestei zone a tunicii musculare , raspunsul la stimulii nervosi este inversat:

-stimularea simpatica determina relaxarea musculaturii esofagiene si contractia sfincterului esofagian inferior

-stimularea parasimpatica determina contractia musculaturii esofagiene si relaxarea sfincterului esofagian inferior.

Sfincterul esofagian este si sub control hormonal:

-gastrina creste tonusul sfincterului

-colecistokinina scade tonusul sfincterului.

Intre cele doua straturi ale tunicii musculare se gaseste pleul mienteric Auerbach.

D.Tunica externa

Tunica externa este reprezentata de adventice , respectiv peritoneu.

Adventicea este alcatuita din tesut conjunctiv lax si formeaza tunica externa la nivelul esofagului cervical si toracal.

In portiunea subdiafragmatica:

-anterior si la dreapta, esofagul este acoperit de peritoneul parietal, care se reflecta spre ficat, continuandu-se cu foita anterioara a omentului mic (ligamentul hepato-esofagian).

-posterior si la stanga, in zona neacoperita de peritoneu, esofagul este invelit de tesut conjunctiv retroperitoneal, ce se continua in torace cu adventicea esofagului.

Fiziologia esofagului -angelescu

Principala functie a esofagului o reprezinta conducerea bolului alimentar in stomac.Deglutitia e determinata de actiunea comuna a formatiunilor musculare bucale, faringiene si indirect a celor laringiene.

Timpul 1-buco-faringian, voluntar al deglutitiei dureaza 0,5-1 secunda , se desfasoara sub forma unei singure unde de presiune cu o componenta complexa: orificul bucal e astupat de baza limbii , varful limbii se lipeste de arcada dentara si bolta palatina, si valul palatin inchide comunicarea cu nazofaringele. Bolul alimentar este impins in jos de muschii milohioidieni si faringieni, iar laringele e tractionat in sus. In consecinta faringele se scurteaza, orificul glotei dispare sub baza limbii iar bolul alimentar se orienteaza spre valecule.

Tipul 2 – esofagian, reflexul deglutitiei e dat de deschiderea gurii esofagului prin relaxarea muschiului cricofaringian. Ulterior, lichidele cad gravitational in ampula epifrenica, precedand unda peristaltica si ajungand apoi in stomac. Solidele progreseaza cu unda peristaltica, fiind favorizate de gravitatie; bolul ajungand in cardia in 6-7 secunde. Cu cat bolul se indeparteaza de gura esofagului, viteza progresiunii sale scade. Inghititurile frecvente maresc viteza progresiunii, plenitudinea gastrica o reduce.

Auscultatoriu, se descriu doua zgomote hidroaerice ce se aud in unghiul subcostal si care corespund patrunderii bolului alimentar in esofag, respectiv momentul in care bolul paraseste conductul esofagian .

Esofagul normal prezinta doua tipuri de unde peristaltice. Unda peristaltica primara e initial reflex in timpul fazei buco-faringiene , merge neintrerupt pana in esofagul distal si reprezinta propulsorul principal al bolului alimentar.

Unda peristaltica secundara e declansata de catre distensia treimii superioare esofagiene.

Deci, actul deglutitiei e voluntar iar stimularea prin contact a ariilor senzitive de pe mucoasa linguala, valul palatin, peretele posterior faringian trimite impulsuri aferente prin nervii gloso-faringian, trigemen si laringeu pana in centrul deglutitiei din podeaua ventriculului IV. Raspunsul motor este declansat pe calea fibrelor nervoase ale nervului trigemen, facial, gloso-faringian, vag (nucleul ambiguu ) si hipoglos.

Secretia esofagului este de consistenta mucoasa , are in principal rol lubrifiant si este mediata vagal.

Stomacul (vereanu+niculescu)

Stomacul este un organ intraperitonealcu proiectie abdominala si toracica ce se situeaza in etajul supramezocolic, ocupand cea mai mare parte din loja subfrenica stanga. Acesta comunica superior cu esofagul prin orificiul cardia, iar inferior cu duodenul prin intermediul pilorului.Forma stomacului, dependenta de o serie de factori (varsta, tipul constitutional, tonusul tunicii musculare gastrice, gradul de umplere, pozitia corpului) este foarte variabila. Tinand cont de aceste variatii dimensiunile sale medii sunt de aproximativ 25/12/8 cm, capacitatea variind intre 1200 si 2200cm3.

Embriologie [Langman]

Stomacul apare in saptamana a patra de dezvoltare sub forma unei dilatatii fusiformea intestinului anterior.In saptamanile urmatoare aspectul si pozitia stomacului se modifica marcat ca urmare a ratelor diferite de crestere ale diferitelor regiuni ale peretilor gastrici si a modificarii pozitiilor organelor vecine. Schimbarile de pozitie ale stomacului pot fi explicate prin rotirea acestuia in jurul unei axe longitudinale si al unei axe antero-posterioare.

Stomacul se roteste cu 90 grade in sensul acelor ceasornicului (rotatie dextrogira), astfel incat fata gastrica stanga ajunge anterior si cea dreapta posterior. In acest mod nervul vag stang , care initial inerva fata stanga a stomacului, inerveaza acum peretele gastric anterior; in mod similar, nervul vag drept inerveaza peretele gastric posterior. In timpul acestei miscari de rotatie , perete stomacului care initial era situat posterior creste mai rapid decat peretele care era initial localizat anterior, astfel incat se formeaza curburile gastrice mare si mica.

Segmentele terminale cefalic si caudal ale stomacului au originea pe linia mediana , insa pe parcursul dezvoltarii stomacului se roteste in jurul axei anteroposterioare astfel incat portiunea caudala sau pilorica se deplaseaza catre dreapta si ascendent, iar portiunea cefalica sau a cardiei se deplaseaza catre stanga si usor descendent. Stomacul ajunge astfel in pozitia finala , iar directia axei gastrice este de la stanga-sus catre dreapta-jos.

Deoarece stomacul este atasat de peretele dorsal al trunchiului prin intermediul mezogastrului dorsal si de peretele ventral al corpului prin mezogastrul ventral, rotatia si cresterea lui inegala modifica pozitia acestor mezentere. Rotatia in jururl axei longitudinale determina tractiunea mezogastrului dorsal catre stanga, cu formarea posterior de stomac a unui spatiu denumit bursa omentala (cavitatea peritoneala mica). Aceasta rotatie tractioneaza de asemnea mezogastrul ventral catre dreapta. Pe masura ce in saptamana a cincea de dezvoltare acest proces continua, primordiul splinei apare sub forma unei proliferari a mezodermului dintre cele doua straturi ale mexogastrului dorsal. Odata cu continuarea rotatiei stomacului mezogastrul dorsal se alungeste , iar portiunea acestuia situata intre splina si linia mediana dorsala se deplaseaza catre stanga si fuzioneaza cu peritoneul peretelui abdominal posterior. Stratul posterior al mezogastrului dorsal si peritoneul situal de-a lungul acestei linii degenereaza. Splina, care ramane in cavitatea peritoneala , vine in contact cu peretele trunchiului din regiunea rinichiului stang prin intermediul ligamentului splenorenal, iar cu stomacul prin intermediul ligamentului gastrosplenic. Alungirea mezogastrului dorsal si fuzionarea acestuia cu peretele posterior al trunchiului determina si pozitia finala a pancreasului. Acest organ se dezvolta initial in mezoduodenul dorsal, insa in final coada pancreasului se extinde in mezogastrul dorsal.Deoarece aceasta portiune a mezogastrului dorsal fuzioneaza cu peretele dorsal al trunchiului, coada pancreasului va fi atatsata de aceasta. Dupa ce foita posterioara a mezogastrului dorsal si peritoneul peretelui posterior degenereaza in regiunea liniei de fuziune, coada pancreasului ramane acoperita de peritoneu numai pe suprafata anterioara si astfel dobandeste o pozitie retroperitoneala (organele, precum pancreasul, care initial sunt acoperite de peritoneu, insa ulterior ajung in contact cu peretele posterior al trunchiului si devin retroperitoneale, sunt denumite organe secundar retroperitoneale).

Ca urmare a rotatiei stomacului pe axa antero-posterioara , mezogastrul dorsal devine proeminent in directia caudala. Aceasta continua sa se dezvolte si formeaza un sac cu perete dublu care se extinde peste colonul transvers si ansele intestinului subtire asemeni unui paravan. Acest paravan dublu este omentul mare; ulterior cele doua straturi fuzioneaza si formeaza un invelis unic suspendat la nivelul curburii mari a stomacului. Stratul posterior al omentului mare fuzioneaza si cu mezenterul colonului transvers.

Omentul mic si ligamentul falciform se formeaza din mezogastrul ventral, care e derivat din mezodermul septului transvers. Atunci cand cordoanele hepatice se dezvolta in sept , acesta se subtiaza si formeaza (a)peritoneul ficatului , (b) ligamentul falciform, care uneste ficatul cu peretele ventral al trunchiului si (c) omentul mic , care se extinde de la stomac si duodenul superior pana la ficat. Marginea libera a ligamentului falciform contine vena ombilicala , care dupa nastere se oblitereaza si formeaza ligamentul rotund al ficatului(ligamentul teres hepatis). Marginea libera a omentului mic, situat intre duoden si ficat (ligamentul hepato-duodenal ), contine ductul biliar , vena porta si artera hepatica (triada portala). Aceasta margine libera formeaza si marginea superioara a orificiului epiploic al lui Winslow, care face legatura intre bursa omentala si restul cavitatii peritoneale.

Anatomie

Confuguratia externa

Stomacul prezinta :

-doua fete, reprezentate de :

-fata anterioara

-fata posterioara

-doua margini, reprezentate de:

-mica curbura, care priveste spre superior si la dreapta si prezinta doua segmente :

-vertical, ce se intinde de la cardia pana la incizura angulara

-orizontala, ce se intinde de la incizura angulara pana la incizura pilorica superiora.

Pe mica curbura se insera ligamentul hepato-gastric (pars flaccida a omentului mic)

-marea curbura, descrie un traiect convex, spre stanga si inferior , ce porneste de la nivelul cardiei si ajunge pana la incizura pilorica inferioara. Segmentul sau initial are o directoie ascendenta si delimiteaza cu esofagul abdominal, incizura cardiei. In continuare , contureaza fornixul gastric si se continua cu segmentul vertical, urmat de un segment cu directie orizontal ascendenta . Continuarea segmentului vertical cu cel orizontal ascendent corespunde, radiologic, genunchiului gastric, care priveste in oglinda incizura angulara a micii curburi.

Pe marea curbura se insera ligamentele derivate din mezogastrul dorsal:

-ligamentul gastro-frenic

-ligamentul gastro-lienal

-ligamentul gastro-colic

-doua orificii:

-superior, reprezentat de cardia , orificiu orientat in plan sagital, prin care stomacul comunica cu esofagul

-inferior, reprezentat de orificiul piloric, orientat in plan frontal, prin care stomacul comunica cu duodenul.

Functional, stomacul prezinta doua portiuni:

-verticala, numita pars digestoria

-orizontala , numita pars egestoria

Anatomic:

-portiunea verticala a stomacului e alcatuita din:

-fundul stomacului, situat deasupra liniei orizontale ce trece prin cardia

-corpul stomacului , situat intre linia orizontala ce trece prin cardia si linia ce prelungeste inferior partea verticala a mici curburi

-portiunea orizontala, sau partea pilorica , etse alcatuita din doua zone , descrise de Th Ionescu:

-antrul piloric, mai dilatat, situat intre linia ce prelungeste inferior parea verticala a micii curburi si santul prepiloric, care uneste cele doua incizuri pilorice , superioara si inferioara.

-canalul piloric, care se intinde intre santul prepiloric si santul duodenal, situat la limita dintre pilor si duoden. La acest nivel se gaseste frecvent vena prepilorica (Mayo). Cand exista, aceasta vena este un important reper chirurgical.

Mijloace de fixare a stomacului

Mentinerea stomacului in pozitia sa se datoreaza:

-presei abdominale

-continuitatii cu esofagul si duodenul

-ligamentelor sale

Ligamentele stomacului

Ligamentele stomacului sunt formatiuni peritoneale ce deriva din mezogastrul ventral si din mezogastrul dorsal si care leaga stomacul de formatiunile invecinate.

Astfel:

-la nivelul micii curburi, peritoneul visceral al stomacului se continua cu ligamentul hepato-gastric sau pars flaccida a omentului mic, derivat din mezogastrul ventral. Intre foitele ligamentului hepato-gastric , in apropierea micii curburi se gasesc :

-arcada arteriala a micii curburi, rezultata prin unirea ramurilor din artera gastrica stanga cu ramuri din artera gastrica dreapta , dublata de arcada venoasa

-noduli limfatici gastrici drepti si stangi.

La nivelul marii curburi , se gasesc ligamentele derivate din mezogastrul dorsal:

-ligamentul gastro-frenic, care se intinde intre fornixul gastric si diafragm .

Prezinta doua foite :

Anterioara, care apartine marii cavitati peritoneale

Posterioara , care participa la formarea peretelui superior al bursei omentale.

Intre cele doua foite se gaseste portiunea neacoperita de peritoneu a fetei posterioare a stomacului.

Ligamentul gastro-lienal , care se intinde intre marea curbura a stomacului si hilul splinei. Se continua cu ligamentul lieno-renal , care leaga hilul splinei de fata anterioara a rinichiului stang. Prezinta doua foite :

-anterioara, care apartine marii cavitati aperitoneale

-posterioara, care participa impreuna cu ligamentul lieno-renal , la delimitarea recesului lienal al bursei omentale.

Intre cele doua foite ale ligamentului gastro-lienal se gasesc arterele gastrice scurte si portiunea initiala a arterei gastro-epiploice stangi, ramuri ale arterei lienale.

Ligamentul gastro-colic , care se intinde intre portiunea orizontala a marii curburi a stomacului si colonul transvers , de la nivelul caruia se continua cu omentul mare. Prezinta doua foite :

-Anterioara, care apartine marii cavitati peritoneale

-posterioara, care participa la formarea peretelui anterior al bursei omentale.

Intre cele doua foite ale acestui ligament se gasesc arcada arteriala a marii curburi , rezultata prin anastomoza gastro-epiploice stangi (ramura arterei splenice) , cu artera gastroepiploica dreapta (ramura arterei gastroduodenale), dublata de arcada venoasa.

Vasele gastro-epiploice sunt insotite de noduli limfatici gastro-epiploici drepti si stangi.

Raporturile stomacului

Capitolul 2 Tumorile gastro-intestinale stromale

2.1Definitie

Tumorile gastrointestinale stromale sunt cele mai frecvente tumori mezenchimale ale tractului gastrointestinal, reprezentand 85% din totalul acestora. Celulele neoplazice gastrointestinale stromale par să provina de la o celulă precursoare comună, care dă naștere la celulele interstițiale Cajal in plexul mienteric normal. GIST-urile pot apărea oriunde de-a lungul tractului gastro-intestinal, dar sunt mai frecvente în stomac și intestinul subțire, iar de cele mai multe ori sunt rezultatul unor mutatii activatoare ale genelor c-KIT(protein tyrosine kinases) (CD117) sau PDGFRA (platelet-derived growth factor receptor alpha).[1,2]

2.2.Istoric

Tumorii stromale gastro-intestinale (GIST) reprezinta o entitate tumorala recent cunoscuta. Acestea au fost inițial clasificate ca neoplasme musculare netede, inclusiv leiomioame , leiomioblastoame sau sarcoame , în urma descrierea de Stout si colegii sai in 1940 . Aceste descrieri au fost utilizate pe scară largă până în 1970, când, utilizând microscopul electronic, s-au găsit puține dovezi pentru a confirma faptul ca aceste tumori au originea in celulele musulare netede. Odată cu apariția imunohistochimiei în anii 1980, s-a observat că un număr mare al acestor tumori nu au caracteristicile imunofenotipice ale celulelor musculare netede, ci exprimă antigene asemanatoare celulelor creastelor neuronale .[10]

Termenul de tumori gastrointestinale stromale [GIST] a fost introdus pentru prima data in anul 1983 de catre Mazur MT, Clark HB in lucrarea „Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis”. La inceput acest termen a fost doar unul descriptiv folosit pentru a descrie tumorile ce nu erau clar carcinoame sau nu prezentau de asemenea caracteristici de celule musculare netede sau nervoase.[3,4] .

In anul 1998 Kindblom si colaboratorii sai au observat ca originea acestor tumori ar putea fi celula interstitiala Cajal[5]. Acesta observatie a fost sustinuta de faptul ca celulele tumorilor gastrointestinale stromale exprima markeri celulari ca CD 34 si c-kit (CD 117) , descoperire facuta de Hirota si colaboratorii sai tot in 1998 [6,10] si prezinta caracteristici ultrastructurale tipice celulelor Cajal normale.Se considera ca datorita acestor caracteristici histologice si imunologice, in trecut , GIST-urile au fost diagnosticate gresit, ele fiind categorizate ca alte tumori mezenchimale cum ar fi leiomioame, leiomioblastoame, leiomiosarcoame sau schanoame.[7]

În 2002 a fost publicata o lucrare de către un grup de experți care au definit notiunea de GIST ca o entitate tumorala distincta din punct de vedere clinicopatologic, imunohistochimic si al profilului molecular, precum și al comportamentului clinic, distinct de adevăratele tumori musculare netede și neoplasmele neurogene ale intestinului și, astfel,au demostrat faptul ca trebuie sa existe diferite strategii de tratament de specialitate ale acestuia[8,9,10].

In anul 2010 s-a introdus primul sistem de stadialiare a tumorilor stromale gastro-intestinale in a 7-a editie a American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual.[11]

2.3Epidemiologie

Tumorile gastrointestinale stromale sunt foarte rare, ele reprezentand 0.1-3% din totalul de cancere gastrointestinale.Totusi acestea sunt cele mai frecvente tumori mezenchimale ale tractului gastrointestinal, reprezentand 85% din totalul acestora.[1,2]

Date epidemiologice, cum ar fi cele de la National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) sunt dificil de interpretat, deoarece definiția recenta de "GIST malign" a fost derivata de la criterii publicate în 1990, înainte ca GIST-ul sa fi fost caracterizat din punct de vedere molecular.

Studii epidemiologice si cele terapeutice a tumorilor gastrointestinale active sugerează că incidența anuală a GIST-urilor în Statele Unite este de cel puțin 4,000 la 6,000 de cazuri noi (aproximativ 7-20 cazuri la un milion de locuitori pe an). Cele mai fiabile date epidemiologice internaționale sunt derivate din studii populaționale care au reexaminat histologic și imunohistochimic toate cazurile de potențiale GIST-uri diagnosticate între 1983 și 2000 intr-o provincie din Suedia , între 1990 și 2003 în Islanda , între 1995 și 2003 în Țările de Jos , și între 1998 și 2004, în Taiwan . In cadrul studiului suedez, 288 din 1,460 cazurile examinate s-au demonstrat a fi tumori gastrintestinale stromale, cu o incidență anuală de 14,5 milioane de locuitori. Studiul islandez a raportat o incidenta de 11 la un milion de locuitori.

Cele mai recente date sugerează că frecvența de tumori de sub un centimetru este mult mai mare decât era de așteptat. Într-un studiu japonez de 100 de gastrectomii totale de la pacienti cunoscuti cu cancer gastric, ce au fost examinate prin imunofluorescenta și imunohistochimie pentru KIT (CD117), CD34, si desmin s-a descoperit 50 de rezultate microscopice pozitive pentru GIST(toate care au fost pozitive pentru KIT și de exprimare CD34,) , aceste rezultate apartinand unui numar de 35 de pacienti. Nouazeci la suta au avut localizarea la nivelul fornixului. 28 de pacineti au avut suplimentar si leiomioamel microscopice, definite prin expresia desminei.[15]

Autorii au sugerat că, având în vedere incidența anuală relativ scăzut de cazuri clinice, doar câteva tumori microscopice ar putea crește într-o dimensiune relevantă clinic ca având potential malign. Este nevoie de studii suplimentare pentru a confirma aceste observatii si pentru a clarifica evenimentele genetice responsabile pentru transformarea leziunilor GIST-urilor microscopice în cazuri relevante clinic.[10, 15]

Aceste tumori apar predominant la persoanele in varsta, și rareori la cei sub 40 de ani, existand totuși date despre cazuri aparute la copii si adolescenti. Intr-o analiza a datelor de registry REES, vârsta medie la diagnostic a fost de 63 de ani[10, 11]. Apariția la copii este foarte

rară, deși GIST-urile pediatrice reprezintă un subset distinct, marcat de predominența la sexul feminin, absența mutațiilor genei KIT/factorului de creștere derivat din plachete – alfa (PDGFRA), localizarea gastrică multicentrică și posibile metastaze în ganglionii limfatici.[13]

Nu a fost demonstrata nici o relatie cu sexul, rasa, etnia, ocupatia si nici o distributie geografica specifica.[16]

GIST-urile cu caracter sporadic sunt mult mai frecvente decât cele ce au caracter familial. Cele familiale prezinta mutații autozomale dominante ale liniilor germinale KIT sau PDGFRA, iar acesti pacienți au multiple tumori gastrointestinale stromale si hiperpigmentare cutanata la varsta tanara. Totodata GIST-urile pot fi asociate, dar destul de rar, cu alte sindroame ca neurofibromatoza tip I (GIST în general de tip sălbatic, localizate predominant la nivelul intestinului subțire și, posibil, multicentrice), triada Carney(tumori stromale gastrointestinale ( paragangliom extra-adrenal și condrom pulmonar) sau sindromul Carney – Stratakis (GIST gastric și paraganglioame) [10, 13, 16].

GIST-urile pot coexista cu alte tumori, iar cel mai frecvent s-au raportat cazuri de asociere cu carcinoame sau adenoame colorectale si carninoame gastrice. De asemenea s-a observat ca p53, una dintre cele mai comune gene implicate in carcionogeneza colorectala, este prezenta intr-un procent destul de semnificativ la pacientii ce au GIST-uri cu prognostic nefavorabil.[10]

2.4 Patogeneza si genetica

Celulele neoplazice gastrointestinale stromale par să provina de la o celulă precursoare comună, care dă naștere la celulele interstițiale Cajal in plexul mienteric normal. GIST-urile pot apărea oriunde de-a lungul tractului gastro-intestinal, dar sunt mai frecvente în stomac și intestinul subțire, iar de cele mai multe ori sunt rezultatul unor mutatii ale genelor c-KIT(protein tyrosine kinases) (CD117) sau PDGFRA (platelet-derived growth factor receptor alpha).[1,2]

În prezent s-a observat ca mutatia genei KIT se gaseste în 70-80% din totalul cazurilor de GIST, iar mutatia PDGFRA se gaseste intr-un procent de 5-10%. Restul de 9-15% care nu prezinta mutatii KIT sau PDGFRA sunt denumite „wild type”.Asadar CD117 devine un marker de diagnostic crucial pentru GIST, și mutatiile KIT ofera o țintă terapeutică importantă clinic în tratamentul GIST-urilor.[10]

2.4.1KIT

KIT apartine familiei de receptori transmembranari ai tirozin kinazei (RTK) ce include PDGFRA(platelet-derived growth factor receptor alpha) si PDGFRB(platelet-derived growth factor receptor betha), precum si CSF1R (macrophage colony-stimulating-factor receptor) si FLT1 (FI cytokine receptor).[10] . Legarea factorului de creștere SCF de porțiunea extramembranară a receptorului KIT duce la dimerizarea sa și activarea unei tirozinkinaze;această tirozin-kinază activează căi de semnalizare care intervin án proliferare,adeziunea și diferențierea celulară. Receptorii mutanți formează án mod spontan dimeri, ceea ce conduce la o activitate continuă a tirozin kinazei, iar aceasta conduce la diviziunea și supraviețuirea celulară án absența factorilor de creștere și lipsa răspunsului la apoptoză.[14] Majoritatea mutaților KIT apar în domeniul juxtamembranar codificate de exonul KIT 11 ( permițând dimerizarea spontana[ independenta de ligand ] a receptorului și activarea kinazei ) și unele sunt detectate în domeniul extracelular codificate de exonul 9. Mutații KIT mai rare au fost de asemenea identificate în domeniul tirozin kinazei ( exon 13 și 17 . Mutatiile la nivelul exonului KIT 11 apar in diferite site-uri din tractul gastro-intestinal , în timp ce mutatiile exonului KIT 9 apar predominant în intestinul subțire .Mutatiile exonului KIT 9 in locusul primar nongastric par pentru a defini un subset distinct de GIST-URI , asociate cu o evoluție clinică nefavorabilă . Mutatiile la nivelul exonului KIT 17 au fost mai frecvente în intestinul subțire si se asociaza rezistență primară la Imatinib . Mutatiile la nivelul exonului KIT 13, insa, se asociaza cu un raspuns favorabil si de lunga durata la Imatinib.[2]

2.4.2.PDGFRA

Cum s-a mentionat anterior, 20-30% din totalul GIST-urilor sunt negative pentru KIT. Din acest procent, aproximativ 80% prezinta multatii PDGFRA. Aceaste tumori sunt mult mai frecvente la nivelul stomacului si omentului si au morfologie epiteliala[2,10]. Mutațiile genei PDGFRA sunt la nivelul exonilor 18, 12 sau 14 [14]. Mai mult de o treime din GIST-urile cu mutatie PDGFRA raspund la Imatinib.Astfel, analiza genetica a mutatiilor PDGFRA este foarte importanta pentru a stabili diagnosticul, dar si tratamentul in caz de tumori KIT-negative. [2]

2.4.3.„Wild type”

Tumorile „wild type” sunt acele GIST-uri ce sunt negative pentru mutatiile genelor KIT si PDGFRA, si reprezita 10-15% din totalul GIST-urilor. Pacientii ce au astfel de tip de tumori raspund putin la terapia bazata pe Imatinib si au un prognostic nefavorabil. Din ultimele cercetari a rezultat faptul ca acestia prezinta o exprimare aberanta a IGF1(insulin-like growth factor 1), lucru ce este asociat cu un indice mitotic mai mare ceea ce duce la un risc de metastazare dar si de recaderi, mult mai mare decat la cei care au celelate tipuri de GIST. Totodata cresterea exprimarii IGF1 este de asemenea asociat cu un prognostic prost in ceea ce priveste supravietuirea, mai ales datorita faptului ca acestia au un risc crescut de a dezvolta hipoglicemie.[2, 17]

Conform studiului „Insulin-like growth factors and insulin-like growthfactor-binding proteins in relation to disease status and incidence of hypoglycaemia in patients with a gastrointestinal stromal tumour” a fost identificat pro-IGF-IIE[66-68]( insulin-like growthfactor-binding proteins) , ca un marker in monitorizarea GIST-urilor,mai ales pentru a ii identifica pe acei pacienti ce au un risc crescut de a face hipoglicemie. Totodata s-a demonstrat ca cei ce aveau IGFBP-2 crescut se aflau in stadii avansate ale bolii si raspundeau slab la Imatinib. Unii autori considera ca aceasta crestere se datoreaza faptului ca IGFBP-2 este secretata de tumora maligna, dar inca nu exista studii care sa ateste acest fapt.[17]

Capitolul 3. Diagnosticul tumorilor gastrointestinale stromale (GIST)

3.1.Diagnosticul pozitiv al GIST

Majoritatea GIST-urilor raman silentioase pana cand ajung la o dimensiune mai mare. Simptomele variaza in functie de localizarea si marimea tumorii. Majoritatea pacientilor cu GIST prezinta ca simptome nespecifice ca durere abdominala difuza nesistematizata, scadere in greutate, dispepsie, anorexie, oboseala, ameteala, febra si constipatie. Pacientii se mai pot prezenta si cu hemoragie digestiva superioara si anemie (40-65%) datorita ulceratiilor mucoasei sau rupturii tumorii, chiar si cu peritonita hemoragica amenintatoare de viata. La unii pacienti se poate palpa o formatiune tumorala la nivel abdominal. GIST-urile ce prezinta un caracter agresiv pot metastaza,pe cale hematogena sau din aproape in aproape, cu predilectie in ficat si peritoneu, invazia limfoganglionara fiind rara. Tot rare sunt si metastazele la nivel osos si pulmonar. In general metastazarea se descopera la aproximativ 10-15 ani de la tratamentul chirurgical initial.[10, 16]

GIST-urile mai mici de 2 cm sunt de regula asimptomatice si se pot descoperi incidental.

Cel mai frecvent, GIST-urile apar la nivelul stomacului (60%), dar se pot gasi in intregul tract gastrointestinal. Deseori aceste tumori sunt localizate la nivel jejunal si ileal (30%), duodenal(5%), colorectal(4%), esofagian si apendiceal (<1%). Rar, acestea pot aparea la nivelul omentului, mezenterului,vezica urinara, colecist sau retroperitoneal, referindu-ne astfel la GIST-uri extragastrointestinale.Un singur caz de GIST primitiv s-a descoperit la nivelul pleurei.[1]

3.2Diagnostic paraclinic

Diagnosticul paraclinic al GIST-urilor este dificil, datorita faptului ca prezinta un tablou clinic nespecific, ceea ce face esentiala utilizarea explorarilor paraclinice, mai ales cele imagistice, dar si genetice pentru managementul acestor tumori.

Testele de laborator :

S-a observat ca niciun test de laborator nu poate confirma in mod specific prezenta GIST. In general, la prezentarea unui pacient cu simptome abdomiale nespecifice; durere abdominala; sau complicatii ale GIST-urilor ca hemoragie, obstructie sau perforatie, se fac urmatoarele teste de laborator[18]:

-Hemoleucograma

-Teste de coagulare

-Teste de biochimie

-Uree si creatinina

-Teste functionale hepatice, amilaza, lipaza

-Albumina serica

Ca urmare a acestor teste se poate evidentia anemie normocroma, normocitara datorita pierderilor de sange, hipoglicemie in cazuri avansate, mai ales pa pacientii cu GIST „wild type”, uree, creatinina de obicei normale, crescute mai ales cand exista afectare renala, testele functionale hepatice, amilaza, lipaza modificate atunci cand exista afectari ale ficatului respectiv pancreas ( frecvent prin metastazare), iar albumina serica poate fi scazuta datorita prezentei neoplaziei. Cum am mentionat si anterior, aceste teste nu sunt specifice, ele putand fi modificate in cadrul altor afectiuni.

Explorările imagistice folosite sunt : radiografia abdominală simplă, tranzit baritat eso-gastro-duodenal si evaluarea radiologica standard a intestinului subtire , irogografia, ecografia abdominala, endoscopia, eco-endoscopie, computer tomograf abdominal si pelvin, rezonanta magnetica, PET-CT.[18]

Radiografia abdominala simpla

Este o explorare nespecifica, care se realizeaza in urgenta de obicei la pacientii care se prezinta cu semne de obstructie intestinala.Aceasta se practica in ortostatism.In sindromul ocluziv , radiografia abdominala simpla pune in evidenta existenta de nivele hidroaerice cu diferite topografii in functie de sediul obstructiei digestive.[19] In rest, radiografiile abdominale „pe gol” nu sunt folositoare deoarece formatiunile cu componenta moale sunt radio-transparente si nu se pot observa prin aceasta metoda de explorare imagistica.

Tranzitul baritat eso-gastro-duodenal si evaluarea radiologica standard a intestinului subtire

Aceasta procedura se face la pacientii ce prezinta simptome ca durere abdominala, melena, anemie de cauza necunoscuta, reflux gastro-duodenal, dispepsie sau hemoragie digestiva superioara .

De obicei tranzitul baritat aduce cantitati limitate de informatii. Acesa tehnica poate detecta multe formatiuni tumorale dar le poate rata pe cele de dimensiuni mici. Aceasta examinare se realizeaza cu substanta de contrast radioopaca administrata oral-sulfat de bariu. Aceasta este o substanta de contrast pozitiva, neutra din punct de vedere chimic si fizic, care nu reactioneaza cu mediile cu pH-uri diferite din tubul digestiv.Sulfatul de bariu este o substanta insolubila in apa, insipida si inodora.El este utilizat sub forma de pulbere.Concentratia substantei de contrast in apa variaza in raport cu segmentul de tub digestiv examinat si de tipul de examinare si este cuprinsa intre 1/5 si 1/3. Suspensia astfel obtinuta trebuie sa fie cat mai omogena si in acelasi timp aderenta la mucoasa tubului digestiv.Suspensia de sulfat de bariu, in general, nu are contraindicatii de utilizare. Totusi, daca exista o suspiciune de ocluzie intestinala sau de perforatie digestiva este recomandata folosirea substantelor de contrast iodate hidrosolubile. Tehnica de examinare in tranzitul baritat eso-gastro-duodenal presupune mai multe etape:

-in strat subtire, cu o cantitate redusa de substanta de contrast, care permite evalurea reliefului mucoasei;

-in semirepletie cu o cantitate mai mare substanta de contrast, care se face folosind compresia dozata; aceasta deformeaza pliurile, dar permite punerea in evidenta a leziunilor de dimensiuni mici;

-in repletie completa, care ofera informatii asupra formei, pozitiei si dimensiunilor segmentului de tub digestiv examinat; cu aceasta ocazie se urmareste dinamica si modul de evacuare al contrastului prin segmentul respectiv.[19]

In anumite cazuri se poate cupla utilizarea contrastului pozitiv cu cel negativ (aer sau gaze degajate din portiuni gazogene (portiunea Tonnet)) , realizandu-se asfel o evaluare in dublu contrast. Acest tip de examinare foloseste dispersia particolelor de sulfat de bariu pe mucoasa , care formeaza un contur ce reproduce fidel conturul mucoasei, vizibil in contrast cu aerul sau gazul degajat din portiunea gazogena. Acest tip de evaluare permite evidentierea unor leziuni mici, de obicei de la nivelul mucoasei.[19]

Pentru evaluarea intestinului subtire se poate face tot prin ingerare de substanta de contrast; fie prin administrarea acesteia pe o sonda enterala.Administrarea orala de substanta de contrast, poate fi facuta fie prin portii mici a cate 15-20 ml, administrate repetat , la intervale de aproximativ 10-15 minute, fie prin administrarea intr-o singura repriza a intregii cantitati. Administrarea substantei de contrast continua pana la opacifierea cecului.In cazul administrarii fractionate, se face o evaluare predominant morfologica, iar in cea de-a doua modalitate se pot furniza si date functionale.Explorarea intestinului subtire folosind sonda enerala impune introducerea unei sonde pe cale nazala sau orala pana in unghiul Treitz, apoi administrarea pe sonda a unei cantitati de substanta de contrast, urmata de isuflare.[19]

De obicei GIST apare ca un defect de umplere (lacuna) bine evidentiat, cu un contur neted al mucoasei [18]. In cazul tumorilor ulcerate in interiorul lacunei pot fi evidentiatenise maligne, care apar sub forma de imagini „incastrate” in conturul lumenului digestiv, adica nu proemina.[18, 19]

Irigografia

Irigografia se realizeaza la pacientii ce se prezinta cu constipatie, diaree si anemie de cauza necunoscuta.

Ca si tranzitul baritat, aceasta aduce cantitati mici de informatii pentru diagnosticarea GIST ca :prezenta unei formatiuni tumorale prezentate ca un defect de umplere bine evidentiat, cu contur neted al mucoasei, situta la nivelul colonului. [18]

Examenul se efectueaza in decubit dorsal, cuprinzand trei etape succesive:

In repletie completa: se introduc retrograd 1-1,5 l de suspensie de sulfat de bariu cu ajutorul unui irigator. Examinatorul urmareste progresia substantei de contrast progresiv in fiecare segment al intestinului gros, pana la nivelul cecului;

Dupa evacuare-mucografia: dupa repletie bolnavul evacueaza substanta de contrast, lumenul intestinului gros se reduce, restul de substanta baritata ramanand intre pliurile de mucoasa, aducand informatii despre starea mucoasei intestinului.

Cu insuflatie-proba Fisher sau examenul cu dublu contrast. Aceasta metoda consta in introducerea de aer in intestinul gros dupa ce suspensia baritata a fost evacuata. Aceasta metoda permite vizualizarea mai buna a contururilor mucoasei care este tapetata de pulberea de sulfat de bariu difuzata pe mucoasa de insuflarea de aer. Conturul mucoasei in acest tip de examinare poarta numele de lizereu de siguranta. [19]

Ecografia abdominala

Clasic, ecografia este utilizata in studiul organelor parenchimatoase intraabdominale sau retroperitoneale, a cailor biliare extrahepatice si a vaselor mari intraabdominale. Ecografia este in mod obisnuit un examen de debut in explorarea oricarei simptomatologii abdominalee, fiind o metoda diagnostica „ de excludere” a afectiunilor organelor anexesau a structurilor extralumenale.[19]

GIST se poate observa atunci cand are dimensiuni mari, si se poate prezenta ca o formatiune hipoecogena la nivelul stomacului, colonului,vezicii biliare si ficatului.[18]

Endoscopia digestiva superioara

Aceasta procedura se foloseste in mod frecvent la pacientii cu GIST ce se prezinta cu hemoragie digestiva superioara, durere abdominala sau obstructie.[18]

Endoscopia flexibila este cea mai importanta unealta de diagnostic a patologiei tubului digestiv. Endosopia digestiva superioara presupune viziualizarea in scop diagnostic cat si efectuarea de manevre terapeutice la nivelul esofagului, duodenului, pana la nivelul unghiului Treitz.[20] Aceasta foloseste un tub flexibil, care are atasata o camera si o sursa de lumina la capat pentru a vizualiza tractul digestiv.

GIST se poate observa ca o masa tumorala situata la nivelul submucoasei ce prezinta margini netede, cu o mucoasa normala deasupra, ce bombeaza in lumenul gastric.[21] Uneori se mai pot observa o zona de inflamatie, ulcerare, hemoragie sau necroza a mucoasei. [18]

Este dificil de prelevat o biopsie datorita situarii in submucoasa a GIST. De aceea diagnosticul pozitiv in urma biopsiei, in cazul GIST este de mai putin de 50%. Pnetru a creste procentul de diagnostic pozitiv, este de preferat prelevarea de 2 biopsii din acelasi loc.[18]

Totodata biopsierea este dificila si in cazul in care acesta este de mici dimensiuni. Când prezentarea GIST este sub forma unui nodul eso-gastric sau duodenal cu diametrul ≤ 2 cm singura modalitate de a stabili un diagnostic histologic este excizia prin laparoscopie/laparotomie. [13]

Eco-endoscopia

Pentru a vizualiza mai detaliat structura peretelui digestiv endoscopia digestiva superioara poate fi asociata cu ecografia[18]. Aceasta mai este utilă pentru aprecierea profunzimii invaziei tumorale, pentru evidențierea metastazelor ganglionare perigastrice și pentru ghidarea puncției in vederea examenului citologic/histopatologic.[14]

Tipic, GIST apare ca o formatiune hipoecogena la nivelul submucoasei. [18]

Aceasta metoda este complementara CT-ului dar are mai multa acuratete decat acesta in diferentierea malignitatii sau benignitatii acestui tip tumoral.[18]

Caracteristicile de malignitate a unei formatiuni examinate cu aceasta tehnica sunt [18] :

1.dimensiune mai mare de 4 cm (singururl factor predictiv independent);

2. ecogenitate de tip heterogen

3.margini neregulate in zonele extralumenale

4.prezenta de chisturi in interiorul tumorii.

Caracteristici de diferentiere intre GIST gastric si leiomioame [18]:

1.pete hiperecogene

2.halou marginal

3.ecogenitate mai mare decat stratul muscular din jur

4.neomogenicitate

Aspecte ale punctiei biopsie ghidate endoscopic :

1.biopsia ofera diagnostic de certitudine

2.biopsia poate fi necesara in cazurile cand tumora este nerezecabila si trebuie efectuat tratament medical preoperator

3. biopsia poate sa nu fie necesara daca tumora este rezecabila si nu este nevoie de tratament medical preoperator

Conform recomadarilor ESMO pentru diagnosticarea tumorilor gastrointestinale [13] GIST ce se prezinta sub forma unui nodul eso-gastric sau duodenal cu diametrul <= 2 cm biopsierea poate fi dificila, iar singura modalitate de a stabili un diagnostic histologic este excizia prin laparoscopie/laparotomie. In multe din aceste cazurri este vorba de forme GIST cu risc scazut sau de tipuri histologice a caror semnificatie clinica ramane incerta. Ca urmare, la acesti pacienti abordarea standard consta in evaluare initiala prin ecografie endoscopica si ulterior monitorizare periodica, excizia fiind rezervata pentru cazurile in care dimensiunile tumorale cresc. Abordarea standard pentru nodulii >2 cm este biopsia/excizia , deoarece in aceste situatii diagnosticul de GIST implica un risc mai mare. In caz ca exita formatiuni tumorale la nivel rectal, sau recto-vaginal abordarea standard consta in biopsia/excizia dupa evaluare ecografica, indiferent de dimensiunile tumorii, deoarece riscul este mai mare si localizarea poate pune probleme mari de tratament chirurgical. Totusi, in cazurile cand dimensiunile leziunilor sunt foarte mici , se poate avea in vedere si monitorizarea periodica. In cazurile cand exista un nodul intraabdominal ce nu poate fi accesat endoscopic, abordarea standard este excizia prin laparoscopie/laparotomie. Atunci cand formatiunea tumorala este de dimensiuni mari sau cand se preconizeaza o excizie chirurgicala cu rezectie multiviscerala, trebuie sa se practice multiple biopsii excizionale. Aceasta abordare ii permite chirurgului sa determine cea mai buna abordare a cazului in conformitate cu diagnosticul histologic, iar uneori permite evitarea operatiei. Daca procedura este realizata cu atentie, riscul de contaminare peritoneala este unul neglijabil. Cand exista risc crescut in aceasta privinta biopsiile ar trebui realizate in centre specializate. In cazuri individuale, se poate practica excizie imediata prin laparoscopie/laparotmie, in special daca rezectia este limitata. Daca pacientul se prezinta cu boala metastatica, biopsierea unei leziuni secundare este suficienta pentru confirmarea diagnosticului. Monstra tumorala trebuie fixata in formalina. Este de preferat realizarea de arhive tisulare la gheata, deoarece pe viitor pot deveni disponibile noi tehnici moleculare noi de care pacientul ar putea beneficia. [13]

Computer tomografic abdominal si pelvin

Tomografia computerizata ofera posibilitatea de a studia global tubul digestiv,aparatul urinar si genital respectiv lumenul, mucoasa, peretii si spatiul celulo-grasos din jurul organului. Metoda permite studiul concomitent al organelor parenchimatoase intraabdominale si pelvine, al axelor vasculare, al ganglionilor, spatiului retroperitoneal si chiar a peritoneului propriuzis.[19]

Exporarea computertomografica a tubului digestiv se face cu Gastrografin, administrata oral sau in clisma retrograda. Substanta de contrast administrata intravenos este folosita pentru a explora vasele mari si emergentele lor precum si studiul tumor solide bine vascularizate localizate la nivel abdomino-pelvin .[19]

Explorarea computertomografica abdominala si pelvina este importanta in diagnosticarea si stadializarea GIST. Acesta oferă informații complete privind marimea si localizarea tumorii și relația sa cu structurile adiacente.[18] De asemenea, cu ajutorul CT-ului, se pot detecta tumori multiple, diseminarea in ganglionii limfatici din apropiere si metastazele la distanta.

Caracteristicile CT ale GIST in functie de dimensiuni [18]:

Criterii CT asociate cu o tumora cu histologie agresiva si un grad de mortalitate ridicat [18]:

-tumora cu dimensiune mai mare de 11, 1 cm;

-contur neregulat;

-margini imprecis delimitate;

-proliferare celulara neomogena;

-infiltrare organe adiacente;

-metastaze in ficat sau peritoneu.

Explorarea imagistica prin rezonanta magnetica

La fel ca si computer tomografia, IRM poate oferii informatii detaliate despre tumora, despre structurile adiacente cat si despre eventuala prezenta a metastazelor locoregionale sau la distanta. GIST poat aparea ca o formatiune in hiposemnal in ponderatie T2.[18]

PET-CT

Examinarea PET-CT cu 18 fluorodeoxiglucoza (18FDG-PET) este una foarte sensibila pentru a detecta tumorile ce prezinta un metabolism glucidic intens. Acestea includ si GIST, dar aceasta manevra nu este specifica pentru confirmarea unui diagnostic posibil de GIST, de aceea momentan nu isi are rolul in diagnosticarea GIST si nu poate inlocui CT. Totusi acesta se foloseste in cazurile in care nu se cunoaste exact localizarea primara a GIST, sau imaginile CT sunt ambigue.

Totodata PET-CT poate fi folosit pentru monitorizarea GIST tratate cu Imatinib. S-a observat ca un raspuns favorabil la tratament se manifesta in aproximativ 24 de ore de la initierea acestuia si consta in scaderea marcata a intensitatii captarii radiotrasorului, fapt ce denota ca metabolismul glucidic al tumorii a incetinit.[21]

Cum s-a mentionat si anterior testele de laborator si explorarile imagistice nu sunt foarte specifice, ele putand sugera existenta unui GIST, asadar pentru confirmarea diagnosticului trebuie sa se faca [13, 21]:

• punctie aspirativã cu ac fin – efectuatã percutanat (ecoghidat) sau în timpul endoscopiei digestive superioare,

• punctie biopsie (ghidatã tomografic sau eco-endoscopic),

• biopsie (laparoscopic/laparotomie).

3.3.Diagnosticul anatomo-patologic al GIST

Dupa ce a fost prelevat fragmentul tumoral, urmatorul pas consta in efectuarea unui examen anatomo-patologic si imunohistochimic al acestuia.

Examenul anatomopatologic al sectiunii tumorale colo-rate cu hematoxilinã-eozinã prezintã variante morfologice în functie de aspectul celulei tumorale:

– tipul cu celule fusiforme ("spindle-cell") (fig. 4);

– tipul cu celule rotunde/poligonale (epitelioide) (fig. 5);

– tipul mixt.

Aceasta tehnica

Bibliografie

1. Pathology of Gastrointestinal Stromal Tumors Wai Chin Foo1, Bernadette Liegl-Atzwanger2 and Alexander J. Lazar1,31Department of Pathology, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA. 2Institute of Pathology, Medical University of Graz, Graz, Austria. 3Sarcoma Research Center, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA.

2.Demetri GD, Von Mehren M, Antonescu CR, DeMatteo RP, Ganjoo KN, Maki RG, Pisters PW, Raut CP, Riedel RF, Schuetze S, Sundar HM, Trent JC, Wayne JD: NCCN task force report: update on the management of patients with gastrointestinal stromal tumors. J Natl Compr Canc Netw 2010, 8(Suppl 2):S1–S41. quiz S42-4.

3.Demetri GD. Gastrointestinal stromal tumors. In: DeVita VT, Lawrence TS, Rosenberg SA, eds. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles and Practice of Oncology. 9th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2011:1060-10

4–Gatta G, van der Zwan JM, Casali PG et al. Rare cancers are not so

rare: the rare cancer burden in Europe. Eur J Cancer 2011; 47(17):

2493–2511.

5 . Kindblom LG, Remotti HE, Aldenborg F, Meis-Kindblom JM. Gastrointestinal

pacemaker cell tumor (GIPACT): gastrointestinal stromal

tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells of

Cajal. Am J Pathol 1998;152:1259 – 69.

6. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, Hashimoto K, Nishida T, Ishiguro S, Kawano K, Hanada M, Kurata A, Takeda M, Muhammad Tunio G, Matsuzawa Y, Kanakura Y, Shinomura Y, Kitamura Y

Science. 1998 Jan 23; 279(5350):577-80

7. Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: recent advances in understanding of their biology. Hum Pathol 1999;30:1213–20

8. Fletcher CD, Berman JJ, Corless C, Gorstein F, Lasota J, Longley BJ, Miettinen M, O'Leary TJ, Remotti H, Rubin BP, Shmookler B, Sobin LH, Weiss SW Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: A consensus approach.Hum Pathol. 2002 May; 33(5):459-65.

9. Int J Clin Exp Pathol. 2010; 3(5): 461–471. Gastrointestinal stromal tumors (GIST) from risk stratification systems to the new TNM proposal: more questions than answers? A review emphasizing the need for a standardized GIST reporting

10 J Xiaohui and Changjun Yue: Gastrointestinal stromal tumor Gastrointest Oncol. 2012 Sep; 3(3): 189–208.doi: 10.3978/j.issn.2078-6891.2012.031 PMCID: PMC3418531

11 Gastrointestinal stromal tumor. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 175-80.

12 Langman’s Embriologie medicala , editia a 10-a, Editura medicala CALLISTOO, capitol 13, 14

13. Tumorile stromale gastrointestinale: Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament și monitorizare.

14. REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT :TRATAMENTUL MULTIMODAL AL TUMORILOR STROMALE GASTROINTESTINALE; Doctorand: Obreja Mugurel Ionuț; Conducător științific: Prof. Dr. Mircea Cazacu, Prof. Dr. Grigore Damian; UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE IULIU HAȚIEGANU CLUJ-NAPOCA

15. Gastrointestinal stromal tumor (GIST) H. Joensuu Department of Oncology, Helsinki University Central Hospital, Finland . Annals of Oncology 17 (Supplement 10): x280–x286, 2006 doi:10.1093/annonc/mdl274

16. CHIST DERMOID DE OVAR ASOCIAT CU TUMORĂ GASTRICĂ STROMALĂ HEMORAGICĂ – REZOLVARE LAPAROSCOPICĂ E. Târcoveanu, A. Vasilescu, C. Bradea, Felicia Crumpei, D. Ferariu .Clinica I Chirurgie, „I. Tănăsescu – Vl. Buțureanu”.Universitatea de Medicină și Farmacie „Gr.T. Popa” Iași

17. Insulin-like growth factors and insulin-like growth factor-binding proteins in relation to disease status and incidence of hypoglycaemia in patients with a gastrointestinal stromal tumour B. Rikhof1, J. van Doorn2, A. J. H. Suurmeijer3, M. W. Rautenberg4, P. J. T. A. Groenen5, M. A. J. Verdijk5, P. L. Jager6, S. de Jong1, J. A. Gietema1 & W. T. A. van der Graaf7*

18. Sandeep Mukherjee,Michael AJ Sawyer,─ Gastrointestinal Stromal Tumors emedicine.medscape.com, Mar 4, 2008

19.Radiologie si imagistica medicala.Manual pentru incepatori. Serban Alexandru Georgescu. Editura Universitara “Carol Davila” Bucuresti-2009, capitolul IV, pag 133-175

20 Curs de chirurgie pentru studenti -anii IV si V- volumul II, M. Beuran, Editura ILEX, Bucuresti, 2013, capitolul 22.2, pag 331

21 Epidemiology, classification, clinical presentation, prognostic features, and diagnostic work-up of gastrointestinal mesenchymal neoplasms including GIST. George D Demetri, MD Jeffrey Morgan, MD

22. Tumorile gastrointestinale stromale (GIST) – un nou concept diagnostic si terapeutic.Articol preluat din Revista Societatii Romane de Chirurgie pentru sectiunea EMC chirurgie, luna august 2007.Adriana Bãdulescu, F. Bãdulescu, S. Constantinoiu, Carmen Popescu, M. Schenker (Chirurgia, 101 (1): 87-99)