Tratamentul Nefroprotector al Hipertensiunii Arteriale la Varstnic

CUPRINS

I. PARTE GENERALĂ

INTRODUCERE – MOTIVAȚIA ALEGERII TEMEI

Hipertensiunea arterială este o importantă problemă de sănătate publică și cea mai frecventă cauză de morbiditate și mortalitate în societățile dezvoltate conform studiului Framingham [1].

Până nu demult prevalența HTA în lume era estimată la aproximativ 20%, date mai recente [2] apreciază că, datorită tendinței de creștere a frecvenței hipertensiunii în țările în curs de dezvoltare, prevalența actuală a HTA în lume se situează în jurul valorii de 30%. Date din anul 2003 arătau o prevalență medie a HTA în Europa de 44% – mai mare decât în SUA , unde se înregistrau valori de 27% [3]. În ansamblu, la nivel mondial, cea mai înaltă frecvență a HTA s-a consemnat în Europa de Est și în regiunea America Latină/Caraibe [4]. În ce privește incidența hipertensiunii arteriale și în particular a hipertensiunii arteriale sistolice izolate la populația vârstnică există studii ce o apreciază ca fiind de 53,8% în SUA, 48% în Canada [5] și de peste 70% sau chiar mai mult în țările europene [6, 7, 8]

Conform datelor publicate de un raport OMS referitor la țările est europene, România ocupă locul al patrulea după Bulgaria, Letonia, Estonia în ceea ce privește mortalitatea prin boli cardiovasculare [9].

Incidența HTA în România este de 40,1% cu un procent mai mare al HTA nou diagnosticate comparativ cu HTA diagnosticată anterior (22,9% versus 17,2%) conform studiului național SEPHAR – Studiul de prevalență a hipertensiunii arteriale și evaluarea riscului cardiovascular în România [10]. Frecvența HTA este în creștere datorita mijloacelor moderne de tratament și creșterii duratei de viață a pacienților cu afecțiuni cardiovasculare. Se preconizează că în anul 2050 aproximativ 20% din populația globului va avea mai mult de 65ani.

Rinichiul ocupă un loc central în patogeneza HTA prin multiple mecanisme ce țin de alterarea natriurezei de presiune, secreția de renină, alterări ale hemodinamicii renale, intervenția în jocurile volemice, secreția de către rinichi a unor lipide hipotensoare și nu în ultimul rând predispoziția genetică pe fondul căreia intervine.

Indiferent de mecanismul ce predomină în geneza hipertensiunii, rinichiul intervine într-un anumit moment în procesul patogenic. Relația dintre HTA și rinichi este complexă și bidirecțională, modificările datorate creșterii persistente a presiunii arteriale ajungând să afecteze structuri renale indemne la debutul bolii. Adesea cele două entități patologice coexistă (HTA și afectarea renală), fiind extrem de dificil de determinat cu precizie relația de cauzalitate dintre acestea. Etichetarea ca HTA cu afectare renală secundară (nefroangioscleroza), sau HTA secundară renală este, în multe cazuri, discutabilă [11, 12].

Rinichiul reprezintă deci veriga cea mai importantă a unui cerc vicios în care este responsabil de producerea hipertensiunii, însă este și victimă a acesteia, de unde necesitatea imperioasă a unui tratament personalizat, canalizat pe o atenție deosebită adresată nefroprotecției.

CLASIFICAREA HIPERTENSIUNII ARTERIALE ESENȚIALE

Relația continuă dintre tensiunea arterială esențială și riscul cardiovascular, până la valori ale tensiunii sistolice și diastolice de 115-110 mm Hg, respectiv de 75-70 mm Hg [13], face ca termenul de hipertensiune să fie discutabil din punct de vedere științific, iar clasificarea sa, arbitrară.

Ghidurile inițiale ale Joint National Committee (JNC) nu luau în considerare tensiunea sistolică și hipertensiunea sistolică izolată în clasificarea hipertensiunii, însă un mare număr de studii observaționale au demonstrat că morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară se află în relație directă atât cu tensiunea sistolică, cât și cu cea diastolică [14]. Astfel, clasificarea hipertensiunii utilizată în Ghidul ESH/ESC 2003 a fost menținută (Tabel 1) [15], cu următoarele precizări:

• valoarea prag pentru hipertensiune va fi considerată în funcție de riscul cardiovascular individual. La o anumită valoare a tensiunii arteriale pentru pacienții cu risc înalt se va iniția terapia în timp ce aceeași valoare la pacienții cu risc scăzut va fi considerată acceptabilă, iar intervenția terapeutică va fi temporizată;

• atunci când valorile tensiunii sistolice și diastolice ale unui pacient se încadrează în categorii diferite, se ia în considerare categoria cea mai înaltă pentru clasificare și decizia de tratament ca și pentru aprecierea eficienței acestuia;

• hipertensiunea sistolică izolată va fi clasificată (grad 1, 2, 3), corespunzător cu aceleași valori ale tensiunii sistolice folosite pentru tensiunea sistolo-diastolică, cu condiția ca tensiunea distolică să fie < 90 mm Hg și cu precizarea că asocierea cu o tensiune diastolică scăzută reprezintă factor de risc adițional.

Tabel 1. Definiția și clasificarea tensiunii arteriale [16]

Ghidurile de hipertensiune ale JNC 7 publicate în 2003 au reunit categoria tensiunii arteriale normale cu cea a tensiunii normal-înalte într-o singură entitate numită “prehipertensiune” [17] (Tabel 2), iar hipertensiunea a fost definită ca tensiunea arterială sistolică > 140 mm Hg sau tensiune arterială diastolică > 90 mm Hg și a fost divizată în două stadii:

• Stadiul 1 include pacienți cu TA sistolică 140-159 mm Hg sau TA diastolică 90-99 mm Hg

• Stadiul 2 include pacienți cu TA sistolică > 160mm Hg sau TA diastolică > 100 mm Hg.

Această terminologie nu a fost preluată însă și de comitetul ESH/ESC deoarece, pe de o parte termenul de “prehipertensiune” ar crea anxietate și abuz de servicii medicale în cazul multor subiecți, iar pe de altă parte, s-a demonstrat că riscul de a dezvolta hipertensiune este net mai mare la subiecții cu TA normal înaltă comparativ cu cei cu TA normală.

Tabel 2. Clasificarea tensiunii arteriale după JNC 7 [16]

Tensiunea arterială accelerată este caracterizată de valori foarte mari ale tensiunii arteriale (valoarea diastolică peste 120 mm Hg) asociate cu hemoragii retiniene și exudate (retinopatia Kimmelstiel-Wilson grad 3). Dacă nu este tratată tensiunea arterială accelerată progresează frecvent către hipertensiunea malignă care este caracterizată de edem papilar (retinopatia Kimmelstiel-Wilson grad 4).

Stratificarea riscului în hipertensiunea arterială esențială

Valorile tensionale nu sunt singurele și principalele variabile determinate pentru stabilirea necesității și tipului de tratament în hipertensiune. Ghidurile EHC-ESC de hipertensiune subliniază importanța cuantificării riscului cardiovascular total la pacientul hipertensiv (Fig 1) deoarece în funcție de nivelul acestuia se hotărăsc obiectivele tratamentului, valorile prag și strategia de tratament.

Fig 1. Stratificarea riscului cardiovascular [16]

Riscul estimativ de morbiditate și mortalitate cardiovasculară pe 10 ani este aproximat prin termenii “ scăzut”, “moderat”, “înalt” și “foarte înalt” iar termenul “adițional” este folosit pentru a sublinia că riscul relativ este mai mare decât riscul mediu la toate grupele.

Pentru stratificarea riscului se folosesc mai multe variabile clinice, paraclinice și demografice reprezentate de factorii de risc, afectarea organelor țintă și diagnosticul de diabet și alte condiții clinice asociate (Tabel 3).

Tabel 3. Factori care influențează prognosticul HTA după [16]

RELAȚIA RINICHI – CAPITAL DE SODIU – HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ

NATREMIA ȘI NATRIUREZA – IMPORTANȚĂ

Alterarea mecanismului de excreție renală a sodiului (natriureza) este elementul fundamental de control pe termen lung al tensiunii arteriale, hipertensiunea necesitând afectare renală pentru a persista.

Sensibilitatea la sare, determinismul genetic al capacității natriuretice dar și jocurile volemice și natriureza, în care rinichiul joacă un rol esențial, sunt importante mecanisme ce îl fac pe acesta responsabil în mare măsură de hipertensiunea arterială esențială.

Faptul că sodiul (Na) joacă rolul fundamental în mărimea valorii presiunii osmotice asigurând în acest fel volemia (responsabilă de debitul cardiac) și mărimea diurezei, este susținut de formula de calcul a presiunii osmotice: [(Na + 10) x 2 + uree/60 + glucoză/180].

Natriureza reprezintă diferența dintre cantitatea de sodiu filtrată și cea reabsorbită și depinde de mai mulți factori:

aportul de sodiu

presiunea de perfuzie renală

filtrarea glomerulară a sodiului

integritatea anatomică și funcțională a epiteliului tubular

concentrația de aldosteron și de AgII

integritatea sistemelor de transport transmembranar ionic

factori neurogeni

creșterea numărului de pompe Na/K în membrana tubulară (cu creșterea reabsorbției Na).

Asigurarea, de către rinichiul normal, a unei natriureze eficiente, ca răspuns la creșterea natremiei și implicit a volemiei, protejează individul sănătos de hipertensiunea volumdependentă. În baza acestui principiu a fost stipulat că orice hipertensiune care se caracterizează prin natremie normală și volum circulant normal asociază, ca factor principal sau auxiliar, disfuncție renală [18].

Factorii care influențează natriureza și, implicit, tensiunea arterială sunt grupați în:

Sisteme vasodilatatoare: parasimpaticul, sistemul kinină – kalicreină, prostaglandinele, oxidul nitric, factorul natriuretic atrial;

Sisteme vasoconstrictoare: simpaticul (modifică forțele Starling din capilarele periferice, volemia, hemodinamica renală, stimulează eliberarea de renină), calciul, sistemul Renină – Angiotensină – Aldosteron, endotelina, quabaina, hormonul antidiuretic (crește reabsorbția de Na în tubul contort și stimulează sinteza de prostaglandine);

Factori de crestere: parathormonul (stimulează adenilat ciclaza, induce hiperpolarizarea membranei celulare, scade reabsorbția Na prin inhibarea canalelor de Na din membrana luminală), oncogenele tisulare, hormonul somatotrop.

Alterarea oricăruia dintre factorii care intervin în reglarea TA poate iniția creșterea acesteia din urmă, ceilalți fiind antrenați succesiv, pe măsură ce boala progresează [19].

APORTUL ALIMENTAR DE SARE

Cel mai important factor implicat în apariția hipertensiunii arteriale este aportul excesiv de sare. Cercetări epidemiologice, experimentale, clinice și terapeutice au sugerat încă din 1936 rolul patogenic al sodiului în HTAE.

Încă din 1979 Luft și colaboratorii au demonstrat creșterea prevalenței HTAE la popoarele mari consumatoare de sare comparativ cu cele la care consumul de sare este foarte mic [20]; la șobolan au fost obținute modele experimentale de HTA numai prin creșterea ingestiei de sare. Dahl (1972) demonstrează că există un tip genetic de șobolan (șobolanul cu sensibilitate la sare) care dezvoltă rapid HTA malignă dacă i se administrează dietă hipersodată timp de câteva săptămâni. Experiențe asemănătoare s-au făcut și pe cimpanzei (Denton și col, 1995) [21].

Efectele benefice ale dietei hiposodate și ale tratamentului cu diuretice la hipertensivi susțin importanța participării Na în patogenia HTAE .

În pofida rolului bine determinat al Na în patogeneza HTA, s-a remarcat totuși, o mare variabilitate individuală a răspunsului hipertensor între membrii aceleiași colectivități cu un consum relativ asemănător de sare, fapt explicabil, pe de o parte prin rolul pe care îl are rinichiul în eliminarea sodiului (rinichiul normal poate adapta eliminările de sodiu în funcție de nivelul plasmatic al acestui ion și al volemiei) și, pe de altă parte, prin sensibilitatea la sare a unor indivizi [22].

Dieta hipersodată poate altera echilibrul total al sodiului, inducând HTA prin două mecanisme majore: a) creșterea volemiei, deci a întoarcerii venoase și a debitului cardiac (hipertensiune volumdependentă); b) creșterea conținutului de Na al celulei musculare netede vasculare, ca urmare a alterării sistemelor celulare de transport ionic transmembranar (sodiu-litiu, sodiu-potasiu-clor, sodiu-hidrogen), ceea ce duce la încărcarea celulei cu calciu, balonizarea ei, scăderea razei vasului, creșterea reactivității vasculare, deci a RVP (hipertensiunea devenind persistentă).

Alterarea mecanismelor de transport transmembranar al sodiului este genetic determinată.

CAPACITATEA NATRIURETICĂ – GENETIC DETERMINATĂ

Antecedentele heredocolaterale de HTA la pacienții hipertensivi demonstrează implicarea eredității în patogenia acestei afecțiuni. Multiple studii farmacogenetice și farmacogenomice susțin etiologia multifactorială și anomaliile poligenice din HTA [23, 24, 25].

În sprijinul ipotezei că alterarea mecanismelor de transport transmembranar al sodiului este genetic determinată au fost descrise câteva forme monogenice rare de hipertensiune în care o singură mutație genică explică complet patogeneza hipertensiunii și sugerează modalitatea de tratament [26], dar și gene susceptibile la mutații (de ex. gena angiotensinogenului) care prezintă ca una din consecințele lor o presiune arterială crescută, și polimorfism de gene (polimorfismul genei ce codifică adducina).

Dintre formele monogenice amintim:

– Sindromul Liddle – pacienți cu tendință la alcaloză metabolică și hipokalemie, cu niveluri scăzute de renină și aldosteron și care nu răspund la spironolactonă, însă răspund la tiazide și triamteren. Ei au un defect tubular distal care duce la creșterea reabsorbției sodiului și clorului, iar defectul este la nivelul genei ce codifică subunitatea β a canalului transmembranar de sodiu.

– Sindromul excesului mineralocorticoid aparent – pacienți cu hipervolemie, niveluri scăzute de renină și aldosteron și o formă de hipertensiune cu sensibilitate la sare. Ei răspund la tratamentul cu tiazide și spironolactonă iar defectul este o mutație la nivelul genei ce codifică 11β-hidroxisteroiddehidrogenaza.

– Hiperaldosteronismul glucocorticoid – pacienți cu hipervolemie, hipertensiune cu sensibilitate la sare, tendință la alcaloză metabolică și hipokalemie.

În sprijinul aceleiași idei, de determinism genetic al transportului transmembranar de sodiu, vine și polimorfismul genelor ce codifică Adducina – proteină din componența citoscheletului [26].

Există studii recente în care sunt citate mutații ale genelor alfaadducinei implicate în hipertensiunea arterială esențială [27].

Un număr de hipertensivi au polimorfism al genelor ce codifică alfaadducina (ADD) ceea ce determină creșterea numărului de pompe de sodiu în membrana tubulară, creșterea reabsorbției sodiului în tubul contort proximal și implicit HTAE (sensibilă la sare, cu reninemie scăzută și răspuns favorabil la regim alimentar desodat).

SENSIBILITATEA LA SARE

Sensibilitatea la sare a fost definită de Weinberger, în 1986, ca fiind scăderea TA medii cu cel puțin 10 mm Hg de la nivelul măsurat după 4 ore de perfuzie a 2 l de ser fiziologic, comparativ cu valoarea măsurată în dimineața ce urmează unei zile cu un aport de 10 mmoli de Na și în timpul căreia individului respectiv i s-a administrat câte o fiolă (20mg) de furosemid,la orele 10, 14 și 18 [28]. Folosind acest criteriu, s-a constatat că 51% dintre hipertensivi și doar 26% dintre normotensivi au sensibilitate la sare.

Există multiple mecanisme ce explică sensibilitatea la sare:

1. existența unui defect în excreția Na manifestat prin creșterea filtrării glomerulare și reabsorbția totală a Na la nivelul tubului contort proximal [29] ceea ce reflectă o supresie scăzută față de normal a eliberării de renină [30], o scădere paradoxală a secreției de factor natriuretic atrial [31], sau o activitate scăzută a kalikreinei.

2. sensibilitatea la sare ca fiind rezultatul unei hiperactivități simpatice sau a unei hiperreactivități vasculare

3. sensibilitatea la sare poate fi cauzată de creșterea influxului de calciu în celulele musculare netede vasculare care poate reflecta creșterea producției de inhibitori endogeni ai transportului transmembranar de sodiu

4. creșterea tensiunii arteriale poate fi dată și de creșterea distensibilității arteriale datorată nu atât hipervolemiei cât sintezei inadecvate de oxid nitric

5. retenția de sodiu poate fi determinată și de creșterea activității pompei de Natriu – Hidrogen din tubul proximal mai degrabă decât de perturbările hemodinamice [32].

Indiferent de modul în care apare, sensibilitatea la sare este corelată și cu o serie de alte anomalii, cum ar fi rezistența la insulină și microalbuminuria. Ea nu este o caracteristică fixă presiunea arterială devenind de obicei mai sensibilă la sare pe măsura înaintării în vârstă, în special după vârsta de 50-60 ani, și nu este o caracteristică de tipul “totul sau nimic” ci este cantitativă: unii indivizi fiind mai sensibili la sare decât alții.

IMPLICAREA GLOMERULOVASCULARĂ RENALĂ ÎN PATOGENEZA HIPERTENSIUNII ARTERIALE

În 1993 Brenner si Kimura descriu implicarea glomerulovasculară a rinichiului în patogeneza HTAE [33, 34] (Fig 2):

HTA Na-sensibilă prin scăderea ultrafiltrării glomerulare

HTA Na-sensibilă prin creșterea reabsorbției sodiului la nivelul tubilor proximali

HTA prin vasoconstricție preglomerulară asociată sau nu cu retenție de Na (HTA insensibilă la Na).

AFECTAREA NATRIUREZEI DE PRESIUNE VASOCONSTRICȚIE

Fig 2. Implicarea glomerulovasculară renală în patogeneza HTAE

Brenner arată că natriureza este ca o cauză extrarenală de dereglare a microcirculației renale: jocurile volemiei la un rinichi “hipertensiv” vor duce la reglarea TA între niște limite superioare celor normale. Există un determinism genetic: vasoconstricția renală excesivă duce și ea la alterarea nivelului natriurezei. Se poate face o comparație, “în oglindă”, cu IRA funcțională, extrarenală inițial, care se “renalizează” după o perioadă de ischemie, perioadă în care mecanismele autoreglării circulației intrarenale, în absența normalizării volemiei, tind să mențină filtrarea glomerulară.

Implicarea glomerulo-vasculară se intrică cu disfuncționalitatea tubulo-interstițială. Johnson și Schreiner în 1997 demonstrează că deplasarea la dreapta a curbei TA-natriureză (cu apariția HTA sensibile la sare) poate fi datorată fie fibrozei interstițiale renale fie injuriilor microvascularizației peritubulare [35]. Un exemplu în acest sens îl constituie HTA postciclosporină.

Hipervolemia, în accese cotidiene, obișnuite, poate fi și este un factor esențial în patogenia HTA la un rinichi determinat genetic să hiperreacționeze la aceste creșteri discrete ale volemiei și la un capital vascular programat, de asemenea, genetic pentru HTA (structură, receptori, cantitate, sensibilitate).

MODIFICĂRI MORFOFUNCȚIONALE ALE APARATULUI CARDIOVASCULAR LA VÂRSTNICI

Procesul de îmbătrânire afectează toate nivele de organizare de la nivelul moleculelor, la care s-au descris ca procese de senescență racemizarea aminoacizilor, până la nivelul organelor și sistemelor (aparat cardiovascular, creier, rinichi).

STRUCTURA CARDIOVASCULARĂ

Structura vasculară

La nivelul arterelor mari (elastice) se produce îngroșarea peretelui prin hipertrofia mediei și intimei (secundare procesului de ateroscleroză), cu pierderea elasticității și dilatarea lumenului.

Analiza histologică indică reducerea elastinei și creșterea colagenului din peretele vascular. Odată cu înaintarea în vârstă stratul format de fibrele musculare netede se hipertrofiază, crește activitatea elastazei, ceea ce determină fragmentarea elastinei, și apare îngroșarea peretelui arterial cu creșterea rigidității acestuia. Consecința este creșterea velocității undei pulsatile cu apariția unor valori tensionale sistolice și diastolice mari, cu mențiunea că presiunea arterială distolică descrește ulterior pe măsură ce avansează rigidizarea arterelor mari. Acesta este motivul pentru care în populația vârstnică se întâlnește frecvent hipertensiune arterială sistolică izolată.

Presiunea diastolică reflectă în mare parte rezistența vasculară periferică (RVP). Creșterea RVP, frecventă în populația vârstnică, este în mare parte secundară reducerii masei musculare scheletice și a densității capilarelor.

După decada a șasea de viață apare disfuncția endotelială chiar și la persoanele sănătoase. Îngroșarea intimei și disfuncția endotelială asociate cu vârsta se însoțesc de dilatarea lumenului cu reducerea complianței și a distensibilității arteriale și creșterea rigidității vasculare.

Structura cardiacă

Cu vârsta crește cantitatea de colagen de la nivelul miocardului (dar se modifică și proprietățile fizice ale colagenului), miocitele se hipertrofiază, apar depuneri de amiloid, crește cantitatea de lipofuscină miocardică și crește masa ventriculului stâng (apare în special hipertrofia de sept interventricular). De asemenea se constată reducerea marcată a numărului de celule pacemaker din nodul sinoatrial, acumularea de grăsimi în jurul acestuia cu izolarea parțială sau totală de masa musculară, crește cantitatea de colagen și țesut elastic la nivelul tuturor componentelor sistemului de conducere, se produce calcificarea în grade diferite a inelului aortic, mitral, septului interventricular, cu afectarea nodului atrioventricular, a fasciculului Hiss și porțiunii inițiale a ramurilor.

FUNCȚIA CARDIOVASCULARĂ

Ritmul și alura ventriculară

Ritmul sinusal intrinsec determinat după blocarea tonusului simpatic și parasimpatic este semnificativ redus la vârstnic. Odată cu înaintarea în vârstă apare o ușoară alungire a intervalului P-R localizată în porțiunea proximală a segmentului P-R care reflectă întârzierea conducerii la nivelul joncțiunii atrio-ventriculare. Se observă deasemenea și creșterea bătăilor premature ventriculare și supravenriculare.

Variațiile respiratorii ale frecvenței cardiace de repaus determinate în principal de tonusul autonom sunt diminuate la vârste avansate [36].

Presarcina și postsarcina

Presarcina este determinată de numeroși factori care influențează întoarcerea sângelui la cord, și de proprietățile mecanice ale ventriculului stâng în timpul umplerii diastolice. Odată cu vârsta umplerea ventriculară rapidă se reduce prin creșterea rigidității ventriculului stâng datorită reducerii complianței acestuia. Apare hipertrofia peretelui ventricular și tulburarea de relaxare. Creșterea presiunii arteriale sistolice la vârstnici afectează de asemenea umplerea ventriculară determinând hipotensiune dacă presarcina se reduce [37, 38]. Umplerea ventriculară rapidă se reduce cu 50% între 20 și 80 ani [39].

Postsarcina reprezintă forța pe care ventriculul stâng trebuie să o învingă în timpul ejecției și este determinată de rigiditatea arterelor mari, rezistența vasculară periferică, inerția și stresul peretelui ventricular. Postsarcina crește în repaus la vârstnici, datorita creșterii rigidității arteriale și diametrului crescut al aortei cu pierderea reculului peretelui său în diastolă. Rezultatul pe termen lung este hipertrofia ventriculară stângă [40].

Funcția diastolică

La vârstnici timpul de relaxare izovolumetrică este crescut, umplerea diastolică precoce este redusă în timp ce umplerea diastolică tardivă a ventriculului stâng (VS) este crescută [41, 42]. Cu vârsta rata de sechestrare a calciului în reticolul sarcoplasmic după excitația miocardică este mai lentă, determinând reducerea relaxării VS. Acumularea de calciu la debutul diastolei afectează relaxarea VS și umplerea diastolică precoce. Reducerea fosforilării oxidative Si creșterea peroxidării mitocondriale cu vârsta, afectează de asemenea funcția diastolică ventriculară. Creșterea rigidității VS determinată de fibroza interstițială și fragmentarea colagenului contribuie la reducerea relaxării și umplerii diastolice.

Debitul cardiac

Debitul cardiac este determinat de volumul bătaie și frecvența cardiacă. La bărbații în vârstă frecvența cardiacă se reduce ușor la trecerea din orto- în clinostatism însă debitul cardiac rămâne constant prin creșterea indexului volumului bătaie datorată dilatației telediastolice. La femei, scăderea frecvenței cardiace nu este compensată de creșterea volumului bătaie astfel încât, debitul cardiac în clinostatism, se reduce.

Modificări structurale și funcționale cardiovasculare date de vârstă, în repaus

Modificările cardiace ale vârstnicului sunt adaptative și apar ca răspuns la schimbările arteriale date de vârstă:

– rigiditatea arterială duce la creșterea velocității undei pulsatile care produce mai târziu creșterea presiunii arteriale sistolice;

– creșterea cronică a presiunii pulsului determină dilatația aortei;

– hipertrofia cardiacă este rezultatul creșterii impedanței aortice;

– creșterea rezistenței vasculare periferice contribuie la creșterea impedanței la ejecția cordului;

– indexul volumului bătaie este prezervat prin dilatația telediastolică a VS;

Dezavantajul alungirii funcției contractile este reprezentat de relaxarea miocardică incompletă în timpul deschiderii valvei mitrale ceea ce scade umplerea ventriculară rapidă. Consecința este dilatația atriului stâng care crește contribuția sistolei atriale la umplerea ventriculară menținând un volum telediastolic crescut al VS [43, 44, 45].

MODIFICĂRI MORFOFUNCȚIONALE RENALE LA VÂRSTNICI

Modificările anatomice și funcționale renale legate de înaintarea în vârstă au intrat în atenția cercetătorilor în ultimele decenii.

Procesul de îmbătrânire se caracterizează prin declinul progresiv al multora dintre funcțiile rinichiului și printr-o limitare a răspunsurilor adaptative la variate agresiuni. Toate acestea se împletesc în constituirea noțiunii de “rinichi senil”, înțelegându-se prin aceasta reducerea progresivă a capacității funcționale renale, paralel cu înaintarea în vârstă, corelată cu o serie de modificări morfologice care nu sunt specifice pentru o anumită afecțiune renală [46].

În patogenia rinichiului senil sunt incriminați în special doi factori:

alterarea circulației sangvine la nivelul rinichiului

modificări primitiv celulare, dependente de procesul de îmbătrânire.

MOFICĂRI STRUCTURALE RENALE

Modificări macroscopice

Odată cu înaintarea în vârstă se produce reducerea progresivă a masei renale cu micșorarea simetrică a celor doi rinichi și fără prezența unor leziuni cicatriciale cu dimensiuni semnificative. Pentru decadele 4-7 de viață reducerea este de aproximativ 15g la fiecare 10ani, micșorarrea globală fiind cu 25-30% și interesând în mod special cortexul renal [47, 48]. La vârsta de 75ani diametrul longitudinal al rinichiului este cu 2 cm mai mic decât cel al adultului tânăr.

Reducerea volumului rinichiului senil, comparativ cu cel tânăr, este și mai semnificativă, deoarece numeric aceasta reprezintă cubul dimensiunilor lineare. La 80 de ani volumul rinichiului este redus cu 40% față de cel al adultului tânăr [49].

Suprafața rinichiului este ușor neregulată prin prezența de mici cicatrici sau de chisturi. Acestea din urmă au fost semnalate cu o frecvență de 30% după decada a 6-a de viață. Numărul chisturilor variază între 1 și 6, iar dimensiunile lor între 0,5 și 7,2cm. Mecanismul responsabil de formarea lor se pare că este distensia tubilor colectori și a tubilor contorți distali prin alterarea membranei bazale tubulare [50].

Modificări microscopice

Cea mai frecventă leziune întâlnită în rinichiul senil este nefroangioscleroza benignă, care interesează arterele de calibru mic și mijlociu și arteriolele [51]. Ca o consecință a acestor modificări apare hialinizarea și atrofia unor glomeruli, iar numărul glomerulilor sclerozați crește cu vârsta de la 1-2% la tineri la 10-30% la vârstnici [52].

Studii prin microdisecții au pus în evidență o frecvență crescută a șunturilor între arteriola aferentă și cea eferentă în zona nefronilor juxtaglomerulari, ceea ce poate determina reducerea filtrării la această populație de nefroni.

Hialinoza arterială. La microscopul optic se evidențiază depozite hialine subendoteliale (Fig ) la nivelul arteriolei aferente și mai rar eferente, ce se întind în restul grosimii peretelui, cuprinzând și arterele interlobulare. Aceste depozite subendoteliale se formează prin degenerescența fibrelor musculare și prin fuzionarea de proteine plasmatice datorită permeabilității celulelor endoteliale.

http://www.pathologyatlas.ro/hialinoscleroza-arteriolei-aferente-leziuni-celulare.php [53]

Arterioscleroza hiperplazică prin hiperplazie celulară și fibroasă cu îngroșarea intimei interesează mai ales arterele interlobulare.

Arteriolele recte verae cresc numeric și se spiralează aceasta fiind se pare un mecanism de adaptare la modificările ischemice pentru susținerea funcțiilor tubulare.

Leziuni glomerulare. La nivelul rinichiului senil se găsesc glomeruli normali, glomeruli hialinizați și glomeruli cu un anumit grad de pierdere a lobulației și reducerea suprafeței de filtrare. Leziunea histologică cea mai caracteristică este hialinoza segmentară și focală a glomerulilor (Fig) datorată retracției floculusului indusă de ischemia progresivă.

Hialinoza glomerulilor juxtamedulari are consecințele hemodinamice cele mai importante.

http://www.pathologyatlas.ro/hialinoscleroza-arteriolei-aferente-leziuni-celulare.php [54]

Leziunile interstițiale sunt reprezentate de zone de fibroză și infiltrat cu celule mononucleare, dispuse în special în medulară.

Tubii proximali prezintă zone de atrofie segmentară, îngroșare a membranei bazale și degenerescență grăsoasă. La nivelul porțiunilor distale este frecventă formarea de diverticuli, premergători ai chisturilor observate la persoanele vârstnice.

Leziunile de nefroangioscleroză descrise nu se pot diferenția de nefroangioscleroza benignă ce apare în hipertensiunea arterială. Creșterea constantă a presiunii arteriale nu face decât să grăbească instalarea sclerozei vasculare renale, care oricum ar fi apărut mai târziu legată de vârstă, însă leziunile sunt mai evidente, mai numeroase, mai grave în cadrul rinichiului senil afectat de hipertensiune.

MODIFICĂRI FUNCȚIONALE RENALE

Reducerea capacității funcționale renale este lent progresivă. Datorită sclerozei glomerulare cele mai semnificative modificări de funcție renală constate la vârstnic sunt:

– scăderea fluxului plasmatic renal (FPR),

– scăderea ratei filtrării glomerulare (RFG).

Fluxul plasmatic renal se reduce progresiv cu vârsta după 60 ani, cu circa 0,9% / an [55].

Rata filtrării glomerulare înregistrează un declin proporțional cu cel al fluxului plasmatic renal până la 50% în decada a 8-a de viață [56].

În ciuda reducerii ratei filtrării glomerulare creatininemia se menține în limite normale mult timp datorită producției scăzute, masa musculară fiind redusă la bătrâni. Aprecierea RFG pe baza creatininei serice supraestimează grosolan funcția de filtrare la vârstnic, astfel încât o valoare normală a creatininei serice este asociată invariabil cu o reducere moderată a RFG, iar creșteri de peste 1,5mg/dl ale creatininei se asociază cu scăderea RFG cu mai mult de 50%.

Capacitatea de concentrare a rinichiului senil scade cu 4-5% la intervale de 10 ani după vârsta de 40 ani, caracteristica fundamentală fiind pierderea progresivă a capacități de adaptare la modificări rapide de suprasolicitare, astfel încât:

– la aport hidric mare răspunde târziu prin creșterea diurezei [57],

– la restricția hidrică răspunde întârziat cu oligurie și creșterea densității urinare,

– la încărcarea cu sare întârzie eliminarea urinară a excesului de sodiu,

– la restricția de sodiu poate realiza reducerea eliminărilor urinare de sodiu după 31-34 ore, comparativ cu rinichiul adultului tânăr care răspunde în maxim 17ore. Aceata reflectă natriureza obligatorie pe nefronii restanți, răspunsul inadecvat la aldosteron din partea celulelor tubulare și alterarea transportului tubular al sodiului.

Alterarea funcției de concentrare în rinichiul senil este dată de următoarele mecanisme:

alterarea transportului sodiului în ramura ascendentă a ansei Henle,

reducerea osmolarității în zona medulară dată de creșterea fluxului plasmatic medular în detrimentul celui cortical,

scăderea receptivității celulelor tubulare la ADH.

Imposibilitatea rinichiului senil de a se adapta rapid și adecvat la supraîncărcări acute cu apă sau sare pe de o parte, și la deshidratări, pe de altă parte, este responsabilă de apariția cu ușurință și frecventă a hipo- și respectiv hipernatremiilor la bătrâni, cu consecințe de mare severitate [58].

RINICHIUL – CAUZĂ A HIPERTENSIUNII ARTERIALE

Implicarea rinichiului în patogeneza hipertensiunii așa zise “esențiale” este obiectul a numeroase studii de cercetare fundamentală. Tot mai mulți autori consideră ca participarea rinichiului este primordială și se produce pe un fond de predispozitie genetică.

Rolul rinchiului în HTA, intuit de Traube încă din 1871, a fost amplu demonstrat ulterior.

În 1972 Guyton enunța teoria conform căreia “rinichiul este anormal în HTA esențială încă de la inițiere” [59]. În 1989 tot el vorbește de natriureză ca element fundamental dovedind că HTA necesită afectare renală pentru a persista.

Timp de 30 de ani teoriile lui Guyton au fost puse la îndoială pentru că nu s-au descoperit modificări anatomice renale la debutul HTA esențială. În ultimii ani însă, se constată o revenire tot mai hotarâtă către aceste teorii deoarece s-a dovedit că există modificări funcționale renale cuantificabile ce preced HTA: indicele de rezistivitate renală este crescut. În plus, s-a dovedit că măsurarea indicelui de rezistivitate renală la pacienții cu tensiune arterială normală și părinți hipertensivi demonstrează valori crescute față de normal.

În ce privește teoria “Rinichiul – cauză a hipertensiunii arteriale”, sau “Hipertensiunea arterială urmează rinichiului”, există două elemente cu determinism genetic ce stau la baza acestei concepții [11, 60]:

Alterarea natriurezei de presiune și

Vasoconstricția renală excesivă (care influențează la rândul ei natriureza).

Guyton considera că mecanismul fundamental pentru controlul pe termen lung al TA este alterarea mecanismului de excreție renală a sodiului [59]; Scăderea capacității natriuretice – genetic determinată – duce la creșterea volemiei și, secundar, a debitului cardiac (DC) [11]; HTA inițial volumdependentă se transformă în HTA persistentă prin creșterea rezistenței vasculare periferice (RVP).

Tot Guyton este cel ce pledează pt determinismul genetic al HTA, mediat prin intermediul modificărilor renale precodificate genetic: “Rinichiul programat genetic pt HTA, va face HTA indiferent, și deasupra altor sisteme de adaptare” [61]. În sprijinul acestei teorii există studii care au dovedit că transplantarea unui rinichi hipertensiv la un bolnav normotensiv va fi urmată de dezvoltarea HTA a primitorului. De asemenea, s-a constatat remisiunea HTA dupa transplantul renal cu rinichi normal [62].

Totuși, la nivel de macrosistem, în patogeneza HTA nu s-a depășit încă etapa anilor ’60 când Page a lansat teoria multifactorială sau “teoria mozaicului”, care atestă heterogenitatea patogenică a HTA în inițierea, menținerea și progresia bolii. Principalii factori patogenici care intervin sunt cei genetici, hemodinamici, neurogeni, sodiul, factorii endocrini și umorali, reactivitatea vasculară. Nu s-a identificat încă secvența intervenției acestor factori, fiecare dintre ei putând iniția creșterea tensională, menținută apoi prin intrarea în joc a celorlalți factori într-o ordine variabilă [12].

RINICHIUL – VICTIMĂ A HIPERTENSIUNII ARTERIALE

Oricare ar fi mecanismul ce predomină în geneza hipertensiunii, rinichiul intervine într-un anumit moment în procesul patogenic. Relația dintre hipertensiune și rinichi este complexă, modificările datorate creșterii susținute a presiunii arteriale ajungând să afecteze structuri renale indemne la debutul bolii. De cele mai multe ori, pacientul se prezintă la medic în momentul în care cele două entități patologice coexistă (HTA și afectarea renală), fiind extrem de dificil de determinat cu precizie relația de cauzalitate dintre acestea. Etichetarea ca HTA cu afectare renală secundară (nefroangioscleroza), sau HTA secundară renală este, în multe cazuri, discutabilă [11].

Gradul afectării renale secundare creșterii persistente a TA este variabil în funcție de mecanismele principale implicate în patogenia HTA:

la cei cu creșterea TA prin tonus simpatic crescut, rinichii sunt, în fazele inițiale, protejați de efectele hiperpresiunii prin vasoconstricția arteriolei aferente produsă de activarea simpatică;

dacă în geneza HTA participă în principal disfuncția endotelială – mecanisme umorale – factorii derivați din endoteliu produc inflamație, proliferare intimo-medială și restructurare vasculară iar afectarea renală este precoce.

Creșterile moderate ale valorilor tensionale se transmit capilarelor glomerulare și determină, după mai mult timp, modificări de scleroză focală la nivelul acestora; creșterile excesive ale TA produc ischemie glomerulară și modificări de scleroză globală în timp scurt [63].

Nefroangioscleroza este mult mai frecventă de când tratamentul HTA a devenit performant și de când a scăzut numărul deceselor prin accidente vasculare cerebrale sau prin infarct miocardic acut. Clasic, se considera că până la 35% din bolnavii care ajungeau în stadiul de insuficiență renală cronică (IRC) aveau ca boală de fond nefroangioscleroza.

Nefroangioscleroza are elemente genetice semnificative care explică evoluția numai a anumitor bolnavi hipertensivi spre nefroangioscleroză. Există în acest sens argumente clinice: nefroangioscleroza este mai frecventă la hipertensivii cu antecedente heredocolaterale de IRC și HTA; “rinichiul predispus” face nefroangioscleroză la valori moderat crescute ale HTA. Genele de susceptibilitate pentru nefroangioscleroză au fost identificate: Rf-1, Rf-2; acestea influențează funcția endotelială prin producția de autocoizi (cu rol vasodilatator sau vasoconstrictor pe arteriola aferentă, cu rol în susceptibilitatea vaselor interstițiale la ischemie etc), cresc producția de proteine pro-apoptoză (Fas, Bax, Bcl-Xs) [64]. În afară de factorii genetici, apariția și gradul afectării renale în HTAE depind de:

evoluția HTA (cu sau fără tratament)

rasă – mai frecventă la negri

elementele care predomină în patogenia HTA: afectarea endotelială predispune la nefroangioscleroză iar hiperstimularea simpatică este un factor de protecție

tipul de tratament administrat [65]

Elementul central în patogeneza nefroangiosclerozei este gradul de constricție al arteriolei aferente. În mod obișnuit, adaptarea microcirculației renale ar trebuie să ducă la o constricție optimă a arteriolei aferente pentru:

a reduce eliberarea de vasoconstrictori endoteliali

prevenirea apoptozei

producția adecvată de oxid nitric.

Microalbuminuria, considerată factor predictiv al afectării renale în cadrul HTA și al evoluției posibile către nefroangioscleroză este mai mult decât marker precoce de afectare renală. Ea reprezintă și un factor de progresie spre IRC. Proteinuria, în sine, este glomerulotoxică și creșterea proteinuriei la un bolnav cu nefroangioscleroză indică apariția leziunilor de glomeruloscleroză segmentală și focală (prin hiperfiltrare pe nefronii funcționali activi restanți) și indică evoluția rapidă către insuficiența renală cronică terminală și necesitatea dializei.

PARTICULARITĂȚILE HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA VÂRSTNIC

GENERALITĂȚI

Mecanismele prin care vârstnicii dezvoltă hipertensiune sunt complexe și încă incomplet cunoscute. Reducerea elasticității țesutului conjunctiv și creșterea prevalenței aterosclerozei determină creșterea rezistenței vasculare periferice și a impedanței aortice. Velocitatea pulsului aortic, indicele clasic la rigidității aortice, a fost amplu studiat în raport cu predicția pentru mortalitatea cardiovasculară la hipertensivi. Scăderea complianței aortice induce creșterea rezistenței la ejecția ventriculului stâng cu creșterea disproporționată a tensiunii sistolice și a presiunii pulsului. Studii pe animale au arătat că răspunsul fibrelor musculare netede la stimularea alfa-adrenergică nu se modifică cu vârsta, în schimb răspunsul la stimularea beta-adrenergică scade și în consecință, și relaxarea musculaturii netede vasculare. S-a dovedit astfel că, la vârstnicul hipertensiv, creșterea rezistenței vasculare periferice este în parte produsă de diminuarea vasodilatației mediate de receptorii beta, în timp ce vasoconstricția mediată alfa-adenergic nu este influențată.

Scleroza afectează anual cca 1% nefroni după vârsta de 50 ani, astfel încât în decada a opta de viață putem întâlni peste 30% glomeruli sclerozați. Aceste modificări sunt accelerate și agravate de hipertensiunea arterială dar și de tratamentul cu agenți antihipertensivi inadecvați.

Capacitatea de excreție a sodiului la vârstnic este scăzută datorită diminuării ratei filtrării glomerulare dar și datorită reducerii substanțelor natriuretice cum ar fi prostaglandina E2 și dopamina, mecanisme responsabile de creșterea sensibilității la sare odată cu înaintarea în vârstă; natriureza este predominant nocturnă. Intervenția factorului natriuretic atrial este certă, mai ales efectul său “edematos”, prin creșterea permeabilității capilare – deoarece vârstnicii au valori ale FNA de 3-5 ori mai mari ca normal (în pofida scăderii răspunsului receptorilor la FNA).

Modificările mecanismelor setei, frecvente la vârstnic, sunt responsabile de hipernatremia și hipovolemia acestuia.

Diminuarea capacității de diluție a urinei la vârste înaintate, se asociază frecvent cu hiponatremie accentuată grav de administrarea de diuretice, în special de cele tiazidice.

Vârstnicul poate prezenta frecvent hipertensiune hiporeninemică datorită scăderii activității sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Concentrația plasmatică a reninei scade la vârstnici la 50% din valoarea normală prin: scăderea secreției de renină, diminuarea activității acesteia și accentuarea efectului inhibitor al FNA asupra secreției de renină cu hiperaldosteronism secundar. Nivelul scăzut de renină îl face pe vârstnic mai sensibil la repleția și depleția de sodiu comparativ cu hipertensivul tânăr.

Declinul activității pompei de Na/K contribuie de asemenea la hipertensiunea geriatrică deoarece acumularea de Na intracelular reduce schimburile de sodiu și calciu cu acumulare de calciu în celulă și creșterea rezistenței vasculare. Reducerea efluxului de calciu celular reduce activitatea Ca2+ ATP-azei care, la rândul ei, induce acumulare de calciu intracelular și crește rezistența vasculară.

Pacientul vârstnic poate prezenta:

– hipertensiune arterială esențială,

– hipertensiune de elasticitate,

– hipertensiune secudară renală: renovasculară (în cadrul bolii ateromatoase renale, cu stenoză de arteră renală, leziuni ateromatoase ale vaselor intrarenale sau embolism colesterolic) și renoparenchimatoasă (insuficiența renală cronică, nefropatii interstițiale, nefropatia diabetică, nefropatia analgetică, litiaza renală, uropatia obstructivă, glomerulonefritele).

IPOTEZELE CLASICE ALE MECANISMELOR PATOGENICE HIPERTENSIVE RENALE

Mecanismul reglării rinichi – volemie – presiune (Natriureza de presiune)

Conform acestei ipoteze propuse de Guyton există o strânsă legătură între tensiunea arterială și diureză-natriureză, excreția renală adaptându-se la nivelul TA și invers [28]. În mod normal la o creștere de presiune, rinichiul răspunde printr-o creștere a eliminărilor de sodiu (între cei doi parametrii existând o relație aproape liniară). Acesta este fenomenul natriurezei de presiune. La individul hipertensiv, excreția de sodiu este disproporționat de mică în raport cu nivelul TA, curba fiind deplasată la dreapta sau aplatizată (Fig. ). Hipertensiunea astfel apărută este o HTA hipervolemică. Readaptarea curbei presiune – natriureză la noile niveluri tensionale împiedică revenirea la normal a TA chiar în condițiile creșterii eliminărilor de sodiu [28]. În evoluția HTA hipervolemică, rezistența vasculară totală scade inițial datorită vasodilatației induse de activarea reflexă a baroreceptorilor, pentru ca apoi să crească prin intermediul fenomenului de autoreglare vasculară. Intervenția pe termen lung a fenomenului de autoreglare care tinde sa scadă debitul cardiac, convertește HTA cu debit cardiac crescut în HTA cu rezistență vasculară totală crescută.

Alterarea relației presiune – natriureză este mai profundă la hipertensivii cu sensibilitate la sare.

Ipoteza heterogenității populației de nefroni

Datorită existenței unei heterogenități a populației de nefroni, ipoteză susținută de Sealey in 1988, rinichiul poate influența excreția de sodiu și indirect, printr-o secreție inadecvată de renină [66]. Conform acestei ipoteze, în rinichiul bolnavului cu HTAE coexistă două populații de nefroni, unii ischemici (prin vasoconstricția arteriolară aferentă sau prin îngustarea intrinsecă, aterosclerotică a lumenului arteriolei aferente), iar alții normali structural dar hiperperfuzați ca răspuns adaptativ la creșterea TA.

Nefronii ischemici, minoritari, având o perfuzie redusă, un flux sangvin și un filtrat glomerular scăzute per nefron, secretă renină în exces ceea ce va activa sistemul renină – angiotensină – aldosteron (R – Ag – A), determinând în mod secundar creșterea rezistenței vasculare periferice și retenție de sodiu, cu HTA.

Nefronii hiperfiltranți sunt populația de nefroni normali structural dar hiperperfuzați ca răspuns adaptativ la creșterea TA. La nivelul lor natriureza per nefron este crescută iar secreția de renină este scăzută, cu efecte vasculare și volemice inverse.

Ca urmare, ambele populații de nefroni au o secreție inadecvată de renină, iar per total activitatea reninei plasmatice (ARP) poate fi variabilă în funcție de tipul de nefroni care predomină. Indiferent de activitatea plasmatică a reninei, nivelul său intrarenal este crescut și activează sistemul R – Ag – A producând în final vasoconstricție și hipervolemie prin retenția de sodiu. Astfel, întreaga funcție homeostatică renală este compromisă pentru că fiecare nefron acționează diferit la stimuli și nu răspunde sincron cu ceilalți nefroni. Efectul acestui răspuns discordant al nefronilor la diferiți stimuli determină heterogenitatea hemodinamică și biologică a HTAE.

SISTEMUL RENINĂ – ANGIOTENSINĂ – ALDOSTERON

Rolul sistemului Renină – Angiotensină – Aldosteron în reglarea balanței de sodiu a organismului și a tensiunii arteriale, este bine cunoscut. Secvența activării sistemului este prezentată în Fig .

Renina este o enzimă secretată de celulele juxtaglomerulare ale rinichiului și legată de aldosteron print-o buclă de feed-back negativ. Factorul determinat principal al secreției de renină este statusul volemic al individului îndeosebi în măsura în care este legat de modificările aportului alimentar de sodiu, alături de o varietate de factori. Produsul final al acțiunii reninei asupra substratului ei este peptidul Angiotensină II. Răspunsul țesuturilor țintă la acest peptid este determinat de aportul alimentar de electroliți. Aportul de sodiu în mod normal modulează răspunsul vascular suprarenalian și renal la angiotensină II.

Eliberarea renală a reninei este controlată de patru factori interdependenți, iar cantitatea de renină eliberată reflectă efectul combinat al acestora. Cei mai importanți patru factori implicați în reglarea secreției de renină sunt: presiunea de perfuzie renală, concentrația de sodiu de la nivelul tubilor distali, activitatea sistemului nervos simpatic, Angiotensina II (prin feed-back) dar și aportul de potasiu și nivelul de peptid natriuretic atrial.

Celulele juxtaglomerulare sunt celule mioepiteliale specializate, situate în jurul arteriolelor aferente și care acționează ca traductori presionali în miniatură, detectând presiunea de perfuzie renală și modificând în funcție de aceasta presiunea de perfuzie din arteriolele aferente. În condiții de hipovolemie scade presiunea de perfuzie renală și implicit și presiunea din arteriolele aferente. Această modificare este percepută de celulele juxtaglomerulare ca o reducere a tensiunii exercitate asupra pereților arteriolelor aferente. Ca urmare, celulele juxtaglomerulare eliberează cantități crescute de renină în circulația renală. Aceasta determină formarea de Angiotensină I care va fi convertită renal și periferic în Ag II de către enzima de conversie.

În celulele maculei densa, un subgrup de celule epiteliale ale tubului contort distal aflat în opoziție directă cu celulele juxtaglomerulare, reprezintă al doilea mecanism de control al eliberării reninei. Aceste celule pot funcționa ca și chemoreceptori, monitorizând încărcarea cu sodiu de la nivelul tubilor distali, iar aceste informații pot fi transmise celulelor juxtaglomerulare, unde se produc ajustări corespunzătoare ale eliberării reninei. În condițiile creșterii cantității de sodiu filtrat ajuns la nivelul maculei densa, crește eliberarea de renină ceea ce induce scăderea ratei de filtrare glomerulară, reducând filtrarea sodiului.

Sistemul nervos simpatic reglează eliberarea reninei ca răspuns la poziția ortostatică. Mecanismul este reprezentat de efectul direct asupra celulelor juxtaglomerulare prin creșterea activității adenilatciclazei, sau de cel indirect asupra celulelor juxtaglomerulare, sau asupra celulelor maculei densa, prin acțiune vasoconstrictoare asupra arteriolelor aferente.

Eliberarea de renină este influențată și de factori circulanți: aportul de potasiu (creșterea lui scade eliberarea de renină și invers), Angiotensina II (control tip feed-back negativ), peptidul natriuretic atrial (inhibă și el eliberarea de renină). Controlul eliberării reninei implica atât mecanisme intrarenale (receptori de presiune și macula densa), cât și mecanisme extrarenale (sistemul nervos simpatic, potasiul, angiotensina) însă cu predominanța celor intrarenale.

Angiotensina II este primul hormon efector al sistemului Renină – Angiotensină – Aldosteron. Ea are două acțiuni principale: acțiunea vasopresoare urmată de creșterea rezistenței vasculare totale și stimularea secreției de Aldosteron. Acesta reprezintă cel de-al doilea hormon efector al sistemului, cu efect de creștere a reabsorbției de Na la nivelul tubului contort distal. Pozitivarea balanței de sodiu este urmată de expansiunea volemică ceea ce va inhiba semnalele inițiale de eliberare a reninei.

Printre efectele Angiotensinei II se mai numără:

stimularea hipertrofiei miocitare și vasculare

stimularea receptorilor simpatici centrali

stimularea secreției de vasopresină

antagonizarea efectului factorului natriuretic atrial (FNA)

vasoconstricția arteriolei eferente, contribuind prin aceasta la reglarea filtratului glomerular.

Alterearea funcționalității acestui sistem va duce la creșterea nivelurilor serice de Ag II și aldosteron și poate genera HTA [67].

Rolul fundamental în funcționarea sistemului Renină – Angiotensină – Aldosteron îl are enzima de conversie (EC) a angiotensinei I în angiotensină II. Cercetări recente au evidențiat faptul că transformarea Ag I în Ag II poate fi realizată, în paralel, de o protează serică – chinaza – care a fost identificată în diferite organe, dar în special la nivelul ventriculelor cardiace. Această cale de obținere a Ag II, independentă de EC, nu poate fi interceptată de inhibitorii enzimei de conversie (IEC).

Angiotensina II acționează la nivelul a două tipuri de receptori: tipul 1 (At 1) mediază majoritatea efectelor sale și, în primul rând pe cele vasculare, și tipul 2 (At 2), despre care se creze că ar fi implicat în efectul proliferativ și de excreție a sodiului. Blocarea selectivă a receptorilor At 1 va împiedica efectele Ag II, indiferent de calea enzimatică de producere [22].

ANGIOTENSINOGEN

ANGIOTENSINA I

Enzima de conversie

Chinaza ANGIOTENSINA II ANGIOTENSINA III

Angiotensinaza A

Cortexul Rinichi Intestin SNC Sistem nervos periferic Muschi neted Cord

Adrenal vascular

Aldosteron Contractilitate

Descărcare simpatică

Eliberare vasopresină Vasoconstricție

Reabsorbția în

nefronul distal Setea și apetitul de sare

Reabsorbția de Na și apă ↑ Debit cardiac

Menținerea sau creșterea VFEC ↑ Rezistența periferică totală

Fig 4. Reprezentarea schematică a sistemului R – Ag, prezentând: reglatorii majori ai eliberării de renină, cascada biochimică ce duce la formarea de Ag II, precum și efectele majore ale ei – Norman M. Kaplan / Clinical Hypertension

S-a constatat că între activitatea reninemică a plasmei (ARP) și eliminarea zilnică de sodiu ca indice al capitalului sodic al organismului, există o strânsă legătură. Se poate vorbi astfel de un profil “renină-sodiu” caracteristic fiecărui individ [67]. În HTAE acest profil este foarte variabil ceea ce are implicații prognostice și terapeutice.

În HTAE – unde majoritatea nefronilor sunt hiperperfuzați și există un grad de hipervolemie – ar fi de așteptat un nivel scăzut al activității reninei plasmatice. Totuși, un mare număr de hipertensivi are ARP normală sau chiar crescută. Mecanismele prin care ARP poate fi normală sau crescută în aceste condiții sunt complexe: a) existența conform teoriei heterogenității nefronilor (a lui Sealey), a unei populații de nefroni ischemici, la nivelul cărora renina se secretă în exces; b) lipsa de modulare a secreției de renină, datorită unei deficiențe în reglarea de tip feed-back, care acționează în cadrul sistemului între rinichi și glanda suprarenală; c) hiperreactivitate simpatică, însoțită de stimularea în exces a beta-receptorilor renali. În mod normal, între ARP, răspunsul vascular la AgII (în special la nivel renal) și aportul zilnic de sodiu există o strânsă legătura: dieta restrictivă de sodiu crește secreția de aldosteron, iar răspunsul vascular scade. Excesul de sare determină efecte inverse (supresie a secreției de aldosteron și exagerarea efectelor vasculare – în special pe circulația renală). În 1994, Williams și Hollenberg au demonstrat că la aproximativ jumătate dintre hipertensivii care au ARP normală sau crescută aceasta este “non-modulatoare”, aceștia neputându-și adapta secreția de aldosteron și efectul vascular renal la ingestia de sare, ceea ce explică parțial sensibilitatea la sare a unora dintre acești hipertensivi și răspunsul variabil la tratamentul cu IEC [68, 69].

O prevalență mică a non-modulării a fost descoperită la femeile tinere, sugerând că hormonii sexului feminin ar oferi protecție împotriva acestui tip de predispoziție genetică la hipertensiune [70]. Există deci o heterogenitate a HTAE și în funție de ARP:

HTA hiperreninemică dominată de vasoconstricție și RVT crescută; se întâlnește în special la tineri care prezintă și o hiperreactivitate a sistemului nervos simpatic și este responsabilă de 15-20% din cazurile de HTAE. La aceștia renina joacă un rol important în patogeneza hipertensiunii arteriale. Există multe studii ce au dovedit că saralazina (o substanță care, asemănător losartanului, acționează ca un antagonist competitiv al Ag II) reduce semnificativ presiunea sanguină la mai puțin de jumătate din acești pacienți. Aceasta i-a determinat pe unii cercetători să concluzioneze că nivelurile crescute de renină și hipertensiunea pot fi amândouă secundare unei activități crescute a sistemului adrenergic. S-a propus ca, la pacienții cu HTA hiperreninemică dependentă de angiotensină ale căror presiuni arteriale sunt scăzute de antagonistul de Ag II, mecanismul responsabil de renina crescută și astfel de hipertensiune este defectul de nonmodulare.

Acest tip de hipertensiune răspunde bine la tratamentul cu IEC și/sau cu beta-blocante. Este o formă de HTA ce evoluează rapid cu complicații vasculare.

HTA normoreninemică este o formă patogenică intermediară, fiind și cea mai frecventă (50-60% din cazuri). În cadrul acestui grup patogenic se disting două subgrupe în funcție de răspunsul hemodinamic renal la perfuzia de soluție salină și angiotensina II: a) un subgrup la care nu apar supresia de renină și creșterea natriurezei în timpul perfuziei saline; sunt indivizi “non-modulatori”, care au hipersensibilitate la sare (datorită unei incapacități a rinichiului de a elimina adecvat sodiul), și la care sunt eficienți inhibitorii enzimei de conversie; b) un subgrup de indivizi “modulatori” care răspund printr-o diureză exagerată la infuzia de soluție salină. La aceștia tratamentul cu inhibitori de enzimă de conversie (IEC) este mai puțin eficient.

HTA hiporeninemică, care evoluează cu hipervolemie, se întâlnește în special la vârstnici și este responsabilă de 20-30% din cazurile de HTAE. Hiporeninemia ar putea fi explicată printr-un exces de mineralocorticoizi care printr-un mecanism de feed-back negativ induc supresia secreției de renină, precum și alterarea mecanismelor de eliberare a reninei. Nivelul de aldosteron este variabil, de obicei fiind normal sau ușor crescut. Alți autori au dovedit la acești pacienți că, deși nu au hipokaliemie, ei prezintă volume ale lichidelor extracelulare mărite și au sugerat că, retenția lor de sodiu și supresia reninei se datorează producției excesive a unui mineralocorticoid neidentificat [67]. Pe de altă parte, unele studii au sugerat că, la câțiva dintre acești pacienți, corticosuprarenala prezintă o sensibilitate crescută la Ag II, ca mecanism fundamental. Aceasta explică hiporeninemia dar sugerează și cauza hipertensiunii lor. În cazul unui aport normal sau bogat în sodiu, producția de aldosteron nu va fi supresată, ceea ce determină un grad mic de hiperaldosteronism, care determină retenție de sodiu, hipervolemie și hipertensiune. Datorită faptului ca acest tip de sensibilitate a fost raportat și la pacienți cu hipertensiune normoreninemică, s-ar putea ca pacienții cu HTA hiporeninemică să nu fie un grup distinct, ci doar o parte din masa largă a pacienților cu hipertensiune [71].

HTA hiporeninemică este forma de HTA care răspunde bine la tratamenul cu diuretice, blocanți de canale de calciu și alfa-blocante.

La grupele de vârstă de peste 60 ani angiotensina II are valori net scăzute decât la adulții de 31-40 ani, fenomen corelat cu scăderea secreției de renină datorată leziunilor de nefroangiosclerozăcare survin la vârstnici. Se pare că la sexul feminin există o corelație între reducerea secreției de angiotensină II și hipoestrogenismul caracteristic procesului de îmbătrânire [72, 73]. Comparativ cu adultul tânăr vârstnicul are activitate reninică plasmatică redusă cu 30-40% în condițiile unei depleții sodice sau a administrării de furosemid [74].

Este cunoscută alterarea metabolismului dopaminei paralel cu înaintarea în vârstă. Deficitul dopaminergic înregistrat la bătrâni esre responsabil de creșterea sensibilității zonei glomerulare a glandelor suprarenale la stimularea prin angiotensină II care, deși în cantitate redusă, se asociază cu menținerea aldosteronului la valori normale sau apropiate de normal.

Deși până în prezent nu există decât date fragmentare privind implicarea sistemului R – Ag – A în patogenia HTAE, multiple elemente pledează pentru aceasta: a) sistemul R – Ag – A reprezintă un element central în regarea TA și a balanței de Na la persoanele normale; b) sistemul R – Ag – A este activat în HTA reno-vasculară, dar printr-un mecanism similar ( ischemie intrarenală ) pare a fi activat și în HTAE; c) există o clasă importantă de HTAE hiperreninemică, care răspunde cel mai bine la tratamentul cu IEC; d) sistemul R – Ag – A joacă un rol important în remodelarea cardiacă din HTA, precum și în hipertrofia (remodelarea) vasculară; e) IEC previn și produc regresia hipertrofiei vasculare mult mai activ decât orice clasă de medicamente antihipertensive, care au efect echipotent de scădere a tensiunii arteriale.

În conluzie, în ce privește intervenția rinichiului senil în sistemul renină – angiotensină – aldosteron, s-a demonstrat prin numeroase studii că la vârstnic:

– se reduce semnificativ secreția și clearance-ul metabolic al aldosteronului;

– se reduce semnificativ renina plasmatică atât în condiții de dietă normosodată cât și în condiții de restricție de sodiu; valorile sunt cu aproximativ 60% mai mici la subiecții de peste 70 ani comparativ cu adulții de sub 40 ani. În condiții de dietă normală, eliminările urinare de sodiu și de potasiu în 24 ore nu au diferit semnificativ între adulți și bătrâni, măsurarea substratului activității reninei neînregistrând modificări semnificative în raport cu vârsta, ceea ce indică existența la persoanele vârstnice a unui defet în producerea și/sau secreția de renină. Anomalia din rinichiul senil este asemănătoare cu sindromul de hipoaldosteronism hiporeninemic observat adesea la diabetici precum și în multe nefropatii cu insuficiență renală moderată.

– scade răspunsul sistemului renină – angiotensină – aldosteron la stimuli normali

– există un posibil defect secretor intrinsec al eliminării de potasiu la vârstnic.

Aceste alterări funcționale fac persoanele vârstnice vulnerabile pentru hiperpotasemia moderată și acidoza metabolică cu gaură anionică normală.

TERAPIA HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA VÂRSTNIC

FARMACOLOGIE CLINICĂ

Cu vârsta incidența bolilor cronice și prescripția de medicamente cresc. În SUA populația cu vârsta de peste 65 ani consumă 25-30% din totalul medicamentelor. Vârstnicii nespitalizați consumă 2-3 medicamente/zi în timp ce cei instituționalizați între 3 și 15. Farmacocinetica medicamentelor a fost evaluată cel mai bine la categoria de vârstă 65-75 ani, iar rezultatele extrapolate la categoria 80-85 ani [75].

Farmacocinetică

Absorbție

Medicamentele antihipertensive se administrează cel mai adesea per os. Absorbția lor are loc la nivel intestinal în special prin difuziune pasivă și mai puțin prin transport activ. Odată cu înaintarea în vârstă scade aciditatea gastrică, scade motilitatea intestinală și fluxul plasmatic la nivel intestinal, reducându-se suprafața de absorbție cu circa 30%, absorbția medicamentelor însă, nu se reduce semnificativ.

Distribuție

Volumul total al apei din organism scade cu vârsta ceea ce duce la creșterea concentrației plasmatice a medicamentelor. Diureticele reduc fluidele extracelulare scăzând volumul de distribuție al medicamentelor, în consecință se reduce doza de medicament necesară pentru a atinge niveluri terapeutice. Reducerea nivelului albuminei serice este contrabalansată de creșterea alfa-acid glicoproteinei [76, 77]. Medicamentele care se leagă în proporție mare de albumine concurează cu alte medicamente pentru site-ul de legare dislocându-le pe acestea, astfel încât crește nivelul plasmatic al unor medicamente ceea ce le crește efectul.

Eliminare

Majoritatea medicamentelor sunt metabolizate la nivel hepatic și eliminate prin rinichi.

Metabolizarea hepatică are loc în două faze. În prima fază are loc o reacție oxidativă pe calea citocromului P 450 la nivelul reticulului endoplasmic. În faza a II-a are loc o reacție de conjugare incluzând glucuronidare, sulfatare și acetilare. Vârsta afectează metabolismul medicamentelor prin reducerea masei hepatice și a activității enzimelor citocromului. Faza II nu este influențată de vârstă.

Scăderea numărului de glomeruli și tubi renali cu afectarea fluxului sanguin renal și a ratei de filtrare glomerulară face ca eliminarea medicamentelor să scadă în paralel cu afectarea funcției renale la vârstnic. Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) inhibă sinteza prostaglandinelor implicate în reglarea fluxului renal. La pacienții vârstnici cu RFG redusă, cu insuficiență cardiacă sau boală hepatică, AINS pot determina insuficiență renală cu hiperpotasemie sau insuficiență renală prin necroză tubulară sau nefrită interstițială.

Farmacodinamică

La vârstnici betablocantele induc mai rar bradicardie decât la tineri deoarece scade răspunsul cardiovascular la stimularea beta 1 adrenergică prin reducerea sensibilității receptorilor adrenergici și a baroreceptorilor [78]. Această reducere a sensibilității determină pierderea tahicardiei compensatorii și hipotensiune exagerată după administrarea de vasodilatatoare și nitrați. Sensibilitatea la blocante ale canalelor de calciu este crescută la vârstnici, medicamente de genul Verapamilului și a Diltiazemului producând o reducere marcată a frecvenței cardiace, mult mai mare decât la tineri.

Pricipiile tratamentului antihipertensiv la vârstnici – Interacțiuni și efecte adverse

Reacțiile adverse apar la 25% din populația vârstnică fiind responsabile de 3-13% din spitalizări. Alterarea farmacocineticii și a farmacodinamicii precum și creșterea numărului de medicamente prescrise la vârstnic sunt implicate în creșterea numărului de reacții adverse. Riscul reacțiilor adverse este de 15% când se administrează 2 medicamente și de 50-60% pentru 6 medicamente administrate pe zi.

Interacțiunea dintre două sau mai multe medicamente se bazează pe interferența unor mecanisme farmacocinetice sau farmacodinamice, astfel încât un medicament poate modifica nivelul seric al altuia acționând la nivelul unor parametri farmacocinetici: clearance, distribuție, timp de înjumătățire, sau a unor proprietăți farmacodinamice: magnitudinea răspunsului fiziologic [79, 80].

Principiile de bază ale tratamentului antihipertensiv la vârstnici sunt următoarele:

♦ inițierea tratamentului cu doze minime

♦ creșterea treptată a dozelor, cu cantități mici și la intervale mai mari decât la adultul tânăr

♦ anticiparea efectelor adverse atunci când se prescriu medicamente ce pot interacțina între ele, de genul: acenocumarol, warfarină, amiodaronă, digoxin, fenofibrați etc

♦ monitorizarea interacțiunilor medicamentoase și a efectelor adverse

♦ recunoașterea unor manifestări atipice ale efectelor adverse la vârstnici

♦ monitorizarea medicamentelor cu diferență mică între doza terapeutică și cea toxică

♦ prescrierea unui număr mic de medicamente, eventual comprimate cu combinații medicamentoase sau cu administrare discontinuă.

BAZELE TERAPIEI HIPERTENSIUNII ARTERIALE

Tratamentul hipertensiunii arteriale s-a schimbat fundamental în ultimii ani și tinde să fie tot mai țintit și științific. Descoperirea de medicamente antihipertensive cu acțiuni la diferite niveluri ale lanțurilor patogenice, posibilitatea selectării de droguri în raport cu factorii individuali și trialuri terapeutice efectuate cu metodologie riguroasă, pe grupe mari de hipertensivi, au permis elaborarea unor programe de tratament larg acceptate [81].

Pe viitor, cercetarea fundamentală cu descoperirile ei va face necesară înlocuirea termenului de HTA cu termenul HTA a PACIENTULUI “X” care va avea particularități distincte (etiologice, patogenice, anatomopatologice și de conduită terapeutică): (HTA personalizată).

Deocamdată terapia pe care o aplicăm este globală și nețintită, dar ea trebuie continuată, la nivelul cunoștințelor actuale, deoarece s-a dovedit că scade incidența leziunilor la nivelul organelor țintă ale HTA.

Terapia HTA va trebui personalizată – pe baza datelor individuale – prin administrarea de factori de creștere, inhibitori de caspază, modulatori ai oxidului nitric, medicație antileptină etc [82].

Obiectivele tratamentului

Tratamentul HTA, nefarmacologic și farmacologic, are următoarele obiective majore [83, 84]:

Reducerea valorilor TA până la limitele normale cu efecte secundare minime;

Reducerea morbidității și mortalității asociate HTA, prin scăderea incidenței accidentelor vasculare cerebrale, a bolii coronariene, a infarctului miocardic acut și a insuficienței cardiace;

Reducerea incidenței și a severității insuficienței renale;

Controlul altor factori de risc cardiovascular, modificabili, care pot influența evoluția pacientului hipertensiv: fumatul, dislipidemia, obezitatea, diabetul.

Obiectivele pot fi atinse, în majoritatea cazurilor, prin metode nonfarmacologice și farmacologice, dacă selecția mijloacelor terapeutice a fost individualizată și terapia menținută indefinit.

Ghidul ESH-ESC 2003 și cel din 2009 [85, 15] recomandă scăderea tensiunii arteriale sub 140/90 mm Hg la toți pacienții hipertensivi. Analiza studiilor HOT [86], VALUE [87] și INVEST [88] arată incidența semnificativ mai mică a accidentului vascular cerebral, infarctului miocardic, insuficienței cardiace, precum și a mortalității și morbidității cardiovasculare, la pacienții “controlați” (cu TA sub 140/90 mm Hg) față de cei “necontrolații. Trebuie subliniat că recomandarea de a obține o tensiune arterială sub 140/90 mmHg este acum fundamentată de date directe, de când recentul studiu FEVER [89] a arătat că pacienții hipertensivi randomizați la tratament activ, care au atins valori tensionale de 138,1/82,3 mmHg, au avut o reducere de 28% a accidentului vascular cerebral, a evenimentelor coronariene, a mortalității cardiovasculare, în comparație cu cei randomizați la placebo, care au rămas la valori ale tensiunii arteriale de 141,6/83,9 mmHg.

La pacienții diabetici este recomandabilă o țintă tensională de sub 130/80 mmHg pentru a maximiza protecția cardiovasculară după cum susțin studiile HOT [86], UKPDS [90] și ABCD [91, 92]. Iar la pacienții proteinurici sunt recomandate chiar valori tensionale de sub 125/75 mmHg. O analiză recentă a studiului PROGRESS vizând pacienții cu antecedente de accident vascular cerebral, arată o reducere progresivă a incidenței recurenței accidentului vascular cerebral (în special hemoragic) la reducerea valorilor tensiunii sistolice în jur de 120 mmHg [93].

Decizia de începere a tratamentului antihipertensiv

Toți pacienții la care măsurători repetate ale tensiunii arteriale au evidențiat hipertensiune de gradul 2 sau 3 sunt candidați clari la tratamentul antihipertensiv [85, 15]. Dovezile privind beneficiul tratării hipertensiunii de gradul 1 au fost admise cu mai multă prudență. Pacienții din această categorie primesc indicații privind schimbarea stilului de viață, sunt urmăriți în timp, iar decizia de inițiere a terapiei farmacologice depinde de nivelul riscului total cardiovascular.

Noile ghiduri subliniază că pragul de inițiere a tratamentului antihipertensiv nu este legat de vârstă, iar terapia medicamentoasă este recomandată la tensiuni sistolice de peste 140 mmHg și diastolice de peste 90 mmHg, chiar și la vârstnici. Cu toate acestea nu există nici un singur trial pe vârstnici hipertensivi care să fi inclus pacienți cu hipertensiune de gradul 1. Se poate concluziona astfel, că recomandările actuale de inițiere a tratamentului antihipertensiv la vârstnici nu se bazează pe rezultatele trialurilor ci pe beneficiile terapiei la cei cu hipertensiune de grad 2 și 3.

Măsuri generale ale terapiei antihipertensive

Măsurile generale ale terapiei antihipertensive constau din:

controlul greutății corporale,

exercițiu fizic dozat,

renunțarea la fumat și la ingestia de alcool,

dieta hiposodată,

dieta hipolipidică în caz de dislipidemie.

Regimul alimentar hiposodat, importantă verigă patogenică a hipertensiunii în general și a HTA sodiu-sensibilă în mod special a fost multă vreme neglijat. Studii randomizate controlate la pacienții hipertensivi [94] arată că o reducere a aportului de sodiu cu 80-100 mmoli (4,7-5,8 NaCl) pe zi de la un aport inițial de 180 mmoli (10,5 g NaCl) pe zi scade tensiunea arterială în medie cu 4-6 mmHg [95]. Efectul restricției sodate este mai mare la pacienții vârstnici, diabetici sau cu boală cronică de rinichi, la care sistemul renină-angiotensină-aldosteron este mai puțin responsiv [96].

Întrucât sursa centrală de sodiu și clor în alimentație este sarea de bucătărie introdusă în timpul prelucrării și tratării alimentelor, Asociatia Medicală Americană (AMA) cere înjumătățirea conținutului de sare în alimentele procesate și în cele servite în restaurante, ceea ce poate conduce la salvarea a aproximativ 150.000 de vieți/an. Legătura dintre consumul de sare și HTA reprezintă în mod clar o provocare pentru sănătatea publică din toate țările, necesitând inițierea de programe educaționale rapide și eficiente. Marea Britanie a lansat o vastă campanie guvernamentală care urmarește reducerea consumului de sare cu o treime până în 2010. În Finlanda, plasarea de etichete de avertizare pe produsele sărate a condus la scăderea aportului de sare cu aproximativ 40%, în ultimele 3 decade. Consecutiv, numărul de accidente vasculare cerebrale a scăzut semnificativ.

Organizatia Mondială a Sănătații a stabilit drept obiectiv prioritar reducerea sodiului din alimentele procesate în întreaga lume, ca și educatia corespunzătoare a consumatorilor în ceea ce privește aportul de sare. Necesarul de sare este, probabil, foarte aproape de conținutul natural din alimentele neprocesate. De remarcat că locuitorii triburilor amazoniene consumă mai puțin de 1g/zi și nu fac hipertensiune arterială nici la vârste avansate. La extrema cealaltă se găsesc japonezii, care mănâncă și 15g/zi iar aici există o rată crescută a hipertensiunii arteriale si cea mai ridicată rată a accidentelor vasculare cerebrale din toata lumea industrializată. În principiu, adăugarea sării în alimente nu este necesară, iar folosirea pe scară largă a frigiderelor și congelatoarelor a redus necesitatea folosirii sale în scop conservant.

Aportul zilnic de sare recomandat a fost recent redus [85] la 3,8 g/zi clorură de sodiu, ceea ce poate fi dificil de atins. O recomandare care poate fi atinsă este de mai puțin de 5g NaCl/zi [97].

Reducerea capacității funcționale renale datorată vârstei impune a nu indica o dietă strict desodată vârstnicului hipertensiv, care poate avea și o natriureză crescută în condițiile unei nefropatii tubulointerstițiale, ci doar evitarea excesului de sare. O dietă strict desodată determină inapetență, reduce senzația de sete și antrenează mai rapid dezechilibre hidroelectrolitice severe.

Terapia farmacologică

Terapia farmacologică a hipertensiunii arteriale esențiale combină șase clase de medicamente antihipertensive la care, în ultimii ani , se mai adaugă noi clase, de genul: inhibitorilor direcți ai reninei de tipul Aliskiren, inhibitorilor specifici și nespecifici ai receptorilor de endotelină, inhibitorii endopeptidazelor neutre de tipul Omaparilat și sunt de așteptat inhibitori de factori de creștere, de caspază, modulatori ai secreției de oxid nitric și medicație antileptină.

Cele șase clase folosite frecvent în tratamentul antihipertensiv sunt: diureticele, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, antagoniștii receptorilor angiotensinei, blocanții influxului de calciu, agenții antiadrenergici și vasodilatatoarele [98].

Dintre acestea, cele mai folosite ca primă linie de tratament sunt diureticele și betablocantele, despre care s-a dovedit că ar scădea morbiditatea și mortalitatea în studiile clinice pe termen lung. Ținând seama însă, că în tratamentul hipertensiunii arteriale este necesară terapia combinată în majoritatea cazurilor, a devenit de o importanță secundară care clasă de medicamente ar fi de primă linie.

Diureticele

Diureticele sunt de trei tipuri: tiazidice, de ansă și economisitoare de potasiu. Întrucât unul din mecanismele cunoscute ale patogeniei hipertensiunii arteriale este creșterea volemiei, deci a întoarcerii venoase și a debitului cardiac (hipertensiune volumdependentă), diureticele sunt cu succes folosite în hipertensiunea sodiu-sensibilă și ar trebui folosite și la indivizii predispuși la excese de sare și/sau de lichide care să le exacerbeze susceptibilitatea individuală genetică pentru HTA, însă și la vârstnici a căror hipertensiune, prin alterarea natriurezei și accentuarea sensibilității la sare, este predominant hipervolemică.

Tiazidele sunt cel mai frecvent utilizate datorită efectului lor rapid legat de stimularea natriurezei și a diurezei prin inhibiția reabsorbției de sodiu și clor în nefronul distal. Ele nu sunt eficiente la pacienții cu creatinină >2,5mg/dl sau clearance la creatinină <45ml/min.

Diureticele de ansă sunt cele mai potente blocând contratransportul la nivelul ansei Henle (ramul ascendent) al ionilor de sodiu, potasiu, clor și hidrogen. Spre deosebire de tiazide ele acționează și în caz de retenție azotată.

Direticele economisitoare de potasiu acționează la nivelul nefronului distal in hibând schimbul Na/K, efect maxim în prezența aldosteronului. Ele produc natriureză prin blocarea efectului mineralocorticoizilor fiind de elecție în tratamentul hipertensiunii din hiperaldosteronismul primar sau secundar.

Dintre toate aceste clase tiazidicele ocupă locul central în terapia HTA la vârstnic. Există cel puțin trei studii și o meta-analiză care confirmă eficacitatea acestei strategii:

• Studiul SHEP – studiu prospectiv randomizat și placebo controlat, care a tratat 4736 pacienți cu chlortalidonă cu sau fără betablocant, dovedind efectul benefic asupra moralității și incidenței complicațiilor cardiovasculare [77].

• Studiul STOP – desfășurat pe o perioadă de 3,7ani și realizat cu hidroclorotiazidă cu sau fără betablocant, dovedind semnificatv mai multe decese, AVC și infarct de miocard în grupul placebo față de cei tratați activ [99].

• Studiul ALLHAT – desfășurat pe o perioadă de 8 ani PE 42.418 subiecți și care a testat eficacitatea terapiei cu antihipertensoare din diferite clase, rezultatele cele mai bune înregistându-se pentru diureticele tiazidice [100].

O meta-analiză efectuată pe 42 trialuri clinice care au inclus 192.478 pacienți cu 7 stategii terapeutice au eviențiat diureticele în doze mici ca fiind cele mai eficiente în prevenirea morbidității și mortalității cardiovasculare [101].

Betablocantele

Betablocantele fac parte din clasa antiadrenergicelor. Ele blochează efectele sistemului nervos simpatic la nivelul cordului, motiv pentru care sunt cele mai eficiente în scăderea debitului cardiac și a tensiunii arteriale când există activitate nervoasă simpatică crescută. În plus ele blochează eliberarea de renină din celulele juxta-glomerulare renale, acțiune mediată de nervii adrenergici și sunt utile în special când se asociază tratamentului cu diuretice, a căror administrare tinde să crească activitatea reninei plasmatice.

Date ale unor studii recente au dovedit că betablocantele vasodilatatoare de genul Carvedilol sau Nebivolol sunt bine tolerate și lipsite de efecte adverse pe metabolismul glucidic sau lipidic ceea ce ar trebui să înlăture temerile legate de posibilele efecte adverse hemodinamice și metabolice la pacienții diabetici. Studiu GEMINI a evidențiat Carvedilolul ca având mai puține efecte adverse pe hemoglobina glicozilată, colesterol și trigliceride decât Metoprololul [102]. Iar Nebivololul s-a dovedit a îmbunătăți sensibilitatea la insulină [103] și a avut aceleași efecte metabolice ca și Enalaprilul [104].

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei

Inhibitorii de enzimă de conversie ai angiotensinei (IEC) au mecanisme de acțiune multiple, cel mai important fiind cel de inhibare a sintezei de Angiotensină II plasmatică urmată de vasodilatație periferică și reducerea rezistenței vasculare periferice (RVP), dar și de reducere a sintezei de aldosteron. IEC inhibă și producția locală de Angiotensină II în multiple țesuturi, în mod special în miocard și pereții arterelor și arteriolelor, ceea ce explică eficacitatea lor și în HTA cu activitatea reninei plasmatice (ARP) scăzută.

În HTA cu ARP normală sau redusă, acumularea de bradikinină și de prostaglandine, ca urmare a acțiunii inhibitorii a enzimei de conversie asupra degradării bradikininei, contribuie la acțiunea hipotensoare a IEC.

Administrarea prelungită a IEC are un efect natriuretic și de discretă retenție de potasiu prin ihibarea secreției de aldosteron și prin activarea mecanismelor intrarenale ce intervin în excreția sodiului, dar acest efect nu se menține pe termen lung.

De menționat este și capacitatea IEC de a induce regresia hipertrofiei ventriculare stângi (HVS) și a remodelării vasculare , Ag II fiind cunoscută ca un factor mitogen miocardic și la nivelul fibrei musculare netede vasculare.

În concluzie, scăderea TA cu ajutorul IEC se realizează prin mai multe mecanisme:

Inhibarea formării de Ag II cu efectele derivate din aceasta,

Inhibarea degradării de bradikinină cu efect vasodilatator,

Stimularea sintezei de PGE2 cu rol vasodilatator și diuretic,

Inhibarea eliberării de aldosteron,

Creșterea excreției de sodiu prin mecanisme intrarenale,

La nivel central, reduc tonusul simpatic și-l cresc pe cel parasimpatic, modulează baroreflexele și scad producția de ADH

La nivel periferic scad sinteza și eliberarea presinaptică a norepinefrinei și reduc efectul postsinaptic al Ca.

Mecanismul intim prin care IEC inhibă enzima de conversie constă în blocarea ionului de Zn care este situsul activ din structura enzimei de conversie, printr-o grupare sulfhidril (- SH) sau carboxil conținută de substanța inhibitoare.

Se cunosc mai multe tipuri de IEC, care diferă prin prezența uneia dintre cele două grupări anionice care blochează situsul activ al enzimei de conversie, sau prin existența stării de prodrog, ceea ce-i conferă o absorbție intestinală mai lentă și-i alungește perioada de acțiune, substanța activă fiind metabolitul prodrogului.

Multitudinea de substanțe existente actualmente pe piață se diferențiază prin durata de acțiune, existența de metaboliți activi, biodisponibilitate, tipul de excreție (renală sau hepatică) [105, 106].

Sunt indicate în toate formele de HTA, dar în special în HTA la diabetici (datorită efectului de renoprotecție), HTA cu insuficiența cardiacă, HTA cu accidente coronariene acute (pentru prevenția remodelării cardiace postinfarct), HTA cu HVS, HTA la vârstnici, HTA cu ARP crescută (în special prin stenoza unilaterală de arteră renală). IEC sunt indicate în IRC în: a) stadii inițiale; b) nefropatii cu IRC și proteinurie semnificativă. Totuși trebuie subliniat că această clasă de medicamente se administrează cu prudență la vârstnici ceștia putând prezenta o funcție renală diminuată sau stenoze semnificative pe arterele renale.

Antagoniștii receptorilor angiotensinei

Antagoniștii receptorilor angiotensinei blochează efectele acesteia la nivel de receptor, respectiv acțiunea vasopresoare urmată de creșterea rezistenței vasculare totale și stimularea secreției de Aldosteron [107, 108, 109]. Există două tipuri de receptori de angiotensină: At-1 și At-2. At-1 este responsabil pentru efectele cardiovasculare ale angiotensinei II, iar At-2 pentru efectele de proliferare și diferențiere ale celulelor musculare netede. Blocarea receptorilor AT-1 cu medicamente de genul Losartan are un rol important în inhibarea sistemului renină-angiotensină deoarece inhibă atât angiotensina rezultată pe calea clasică enzimatică dar și pe cea rezultată sub influența unei proteaze serice (chinaza) de la nivelul ventriculelor cardiace, cale enzimatică recent descoperită.

Antagoniștii receptorilor angiotensinei se administrează totuși cu prudență la vârstnici deoarece pot afecta funcția renală [110], motiv pentru care la două săptămâni de la inițierea tratamentul este necesară verificarea creatininei și potasiului seric.

Inhibitorii direcți ai reninei

Aliskirenul, un nou medicament ce are ca țintă sistemul reninic în punctul său de activare [111], respectiv secreția, este deja disponibil în SUA și poate deveni în curând disponibil în Europa. Acest medicament s-a dovedit a scădea eficient tensiunea arterială singur cât și în combinații cu un diuretic tiazidic [112, 113, 114] și a avea de asemenea un efect antiproteinuric în studiile preclinice [115]. S-a sugerat că renina ar avea și efecte care nu sunt neapărat în legătura cu cascada renină-angiotensină-aldosteron și ar fi un factor de prognostic independent de producția de Angiotensină II [116] de unde și necesitatea șuntării secreției acesteia înainte de intrarea în cascadă prin Aliskiren.

Blocanții influxului de calciu

Aceștia sunt de trei tipuri: derivați de fenilalkilamine, benzotiazepine și dihidropiridine. Ei inhibă canalele de calciu sarcolemale dependente de voltaj (canale tip L) de la nivelul celulei musculare netede vasculare, interacționând cu subunitatea α1. Prin inhibarea canalelor de calciu concentrația intracelulară a acestuia scade, diminuă semnalul calcic de cuplaj al procesului contracție/relaxare, precum și celelalte răspunsuri celulare dependente de Ca. Astfel, la nivelul mușchiului neted vascular efectul blocantelor de calciu este vasodilatator, iar la nivel cardiac efectul este de reducere a inotropismului, a vitezei de conducere în joncțiunea atrioventriculară și de bradicardizare. În concluzie, prin acțiune la nivel celular, blocantele canalelor de calciu au următoarele efecte în ce privește tensiunea arterială:

• Reduc tensiunea arterială prin vasodilatația periferică indusă la nivelul macro- și microcirculației. Efectul arteriolodilatator este predominent față de cel venodilatator;

• Reduc efectul presor mediat de catecolaminele endogene;

• Cresc fluxul sanguin renal reducând rezistența vasculară intrarenală, cu efect selectiv asupra arteriolelor aferente, și cresc în acest fel natriureza.

Blocantele de calciu care determină vasodilatație periferică importantă induc activarea baroreflexă cu stimulare simpatică hipersecreție de renină, fenomen atenuat pâna la dispariție în administrarea cronică.

Unele dihidropiridine din generația a doua, de tipul nicardipinei și felodipinei, produc vasodilatație intrarenală mai mare prin antagonizarea efectului renal al Ag II, cresc rata filtrării glomerulare și sunt astfel eficiente în IRA.

Printre indicațiile de elecție se numără: HTA la vârstnici, HTA la diabetici, HTA asociată cu tahiaritmii ventriculare (datorită efectului antiaritmic adițional), HTA cu angină Prinzmetal, HTA cu afectare cerebrovasculară sau cu sindrom Raynauld, HTA asociată cu astm bronșic, HTA cu manifestări precoce de ateroscleroză și HTA cu ARP scăzută și sunt considerate medicamentele cele mai adaptate caracteristicilor fiziopatologice ale hipertensiunii geriatrice. Studiile Syst-EUR și Syst-China au demonstrat scăderea mortalității și morbidității la pacienții tratați cu Nitrendipină [117, 118].

Vasodilatatoarele

Vasodilatatoarele directe de tipul Hidralazinei și Minoxidilului sunt folosite puțin în tratamentul HTA și doar în condiții speciale. Hidralazina produce relaxarea mușchiului neted vascular prin acțiune directă, de reducere a calciului intracelular. Minoxidilul acționează prin deschiderea canalelor de potasiu. Se realizează astfel o vasodilatație arterială importantă a vaselor de capacitanță, cu scăderea tensiunii arteriale.

Inhibitorii receptorilor de endotelină

Există trei izoforme de endotelină, dintre care Endotelina 1 este responsabilă de hipertensiunea arterială sodiu-sensibilă prin efectul de vasoconstricție și cel antinatriuretic realizat din activarea receptorilor ET-A. Se pare că activarea receptorilor ET-B ar avea efecte inverse însă este demonstrat că în hipertensiunea arterială esențială efectele legate de activarea receptorilor ET-B sunt abolite. Întrucât vasoconstricția din HTA este mediată de activarea receptorului ET-A de către izoforma ET1, inhibitorii receptorilor endotelinei (atât cei nespecifici ET-AB cât și cei specifici ET-A) sunt priviți cu mari speranțe în tratamentul HTA.

Inhibarea nespecifică a tuturor izoformelor de endotelină prin medicamentul Bosentan și a receptorilor ET-A prin medicamentul Darusentan și-a dovedit deja efectele antihipertensive (în trialuri clinice: ENABLE, HEAT), de potența Enalaprilului [119, 120]. Inhibitorii specifici ai receptorilor ETA: BQ123, BQ153, BQ162 utilizați în asociere cu antagoniștii receptorilor pentru angiotensină au efecte sinergice.

Și pentru că angiotensina II stimulează eliberarea de endotelină interventia terapeutică asupra efectelor endotelinei ar putea fi realizată și prin medicamente ce întrerup axul renină-angiotensină-aldosteron incluzând inhibitori de enzimă de conversie, blocanți ai receptorilor angiotensinei și ai receptorilor aldosteronului despre care s-a dovedit că scad nivelul de endotelină și ameliorează disfuncția endotelială.

Identificarea primei clase de medicamente care să fie folosite în managementul hipertensiunii a fost mereu o problemă dezbătută. Totuși acum există dovezi convingătoare din studii că tratamentul combinat este necesar pentru controlul tensiunii arteriale la majoritatea pacienților [121].

Alegerea între diferitele clase de medicamente o face clinicianul în funcție de indicațiile specifice pe clase și de diferitele lor efecte adverse în corelație cu profilul patogeniei bolnavului. De exemplu, betablocantele s-au dovedit eficiente la pacienții cu angină pectorală, insuficiență cardiacă și infarct miocardic recent, complicații legate de hipertensiune [122] și pot fi în continuare o alternativă a strategiei de tratament inițial și ulterior. Dar pentru că favorizează creșterea în greutate, au efecte adverse pe metabolismul lipidelor și cresc incidența diabetului nou-declanșat, nu ar trebui alese la hipertensivii cu factori de risc metabolic multipli, incluzând sindromul metabolic. Aceste lucruri sunt valabile și pentru diureticele tiazidice, altfel folosite, de regulă, ca prima linie de tratament.

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei și blocanți de receptori de angiotensină au fost raportați ca fiind în mod special eficienți în reducerea hipertrofiei ventriculare stângi [123], incluzând componenta fibrotică [124, 125] și sunt destul de eficiente în reducerea microalbuminuriei și proteinuriei [126, 127, 128] și în prezervarea funcției renale și în intârzierea bolii renale [129, 130, 126].

Antagoniștii de calciu, pe lângă eficiența pe hipertrofia ventriculară stângă sunt benefici și pe încetinirea progresiei hipertrofiei și aterosclerozei carotidiene [131, 132, 133, 134].

Alegerea inițială a clasei de antihipertensiv trebuie să țină seama și de eventualele efecte adverse subiective deoarece acestea vor determina complianța ulterioară la tratament [135].

ȚINTE ALE TERAPIEI ANTIHIPERTENSIVE LA VÂRSTNIC

Hipertensiunea arterială a persoanelor vârstnice este una din problemele de patologie clinică asupra căreia opinia medicală a suferit o marcată modificare.

Creșterea tensiunii arteriale era clasic considerată ca un fenomen de adaptare care contrabalansa efectele aterosclerozei, permițând perfuzia eficientă a organelor vitale și fiind percepută ca un aspect al îmbătrânirii normale și care, în concluzie, nu ar necesita niciun demers terapeutic. Această idee a influențat multă vreme literatura și mai ales practica medicală, însă rezultatele marilor anchete epidemiologice au dovedit că tratamentul HTA la vârstnici este nu numai posibil dar și necesar, având o rată mică de efecte adverse atunci când este judicios administrat și supervizat, concomitent cu o semnificativă ameliorare a prognosticului vital.

Terapia antihipertensivă la vârstnic pune numeroase probleme specifice necesitând o cuvenită nuanțare geriatrică. Este imperios necesar un bilanț preterapeutic care să țină seama de:

• întinderea ateromatozei în teritoriul arterei humerale vizând astfel o măsurare corectă a valorilor tensionale. În plus, date recente au arătat că indicele gleznă-braț (difereța presiunii arteriale măsurate la gleznă și braț) este un bun indicator al aterosclerozei (presiunea arterială la nivelul gleznei reflectă mai bine starea arterelor abdominale și periferice decât TA la nivelul brațului). Determinarea indexului gleznă-braț prin examen Doppler este un marker bun pentru aprecierea riscului viitoarelor evenimente aterosclerotice. O valoare a indexului sub 0,9 este un predictor asemănător creșterii colesterolului seric.

• diminuarea reflexului baroreceptor frecvent întâlnită la vârstnici face ca unii dintre acești pacienți hipertensivi să se prezinte cu hipotensiune posturală sau postprandială. Reducerea presiunii arteriale sistolice cu peste 20 mmHg la 1-120 minute după masă se poate însoți de sincopă sau lipotimie. Ea este determinată de vasodilatația exagerată indusă de răspunsul insulinic [136]. De aceea titrarea dozelor medicamentelor la populația geriatrică se face la 1-2 ore postprandial.

• Pseudohipertensiune. Acesta este un fenomen determinat de necompresibilitatea arterelor îngroșate și dacă nu este cunoscut poate însemna o falsă hipertensiune.

• etiologia hipertensiunii arteriale cu atenție deosebită asupra tensiunii clasice, de elasticitate, a vârstnicului sau secundară renală, sau chiar iatrogenă (AINS),

• aprecierea corectă a răsunetului hipertensiunii pe organele vitale țind cont de discordanța frecventă între HVS măsurată ecografic și HVS apreciată pe EKG la persoanele în vârstă, ca și de evaluarea funcției renale nu atât prin valorile creatininei serice cât mai ales prin corecția aplicată pentru vârstă (formulele Cockroft-Gault sau MDRD – Modification of Diet in Renal Disease)

Inițierea tratamentului antihipertensiv la vârstnici trebuie să țină cont de recomandările generale ale ghidurilor. Alegerea medicamentului de primă intenție trebuie foarte atent cântărită deoarece mult mai frecvent decât în populația generală, pacientul vârstnic are condiții cardiovasculare asociate, factori de risc suplimentari și afectări ale organelor țintă mai serioase.

Controlul tensiunii arteriale este mai dificil de realizat, de regulă necesită două sau mai multe medicamente, iar tensiunea arterială diastolică optimă este mai puțin clar definită. Normalizarea brutală a tensiunii arteriale la pacientul vârstnic este echivalentul unei tensiuni arteriale sistolice de 80 mm Hg a adultului, cu fenomenele de insuficiență ventriculară stângă frustă ce pot rezulta din aceasta.

Țintele terapiei antihipertensive la vârstnic:

– obținerea unor valori tensionale “normale” ale vârstnicului (ideale), cu separarea clară între tensiunea arterială normală la adult față de vârstnic;

– evaluarea corectă a riscului cardiovascular și a comorbidităților pentru alegerea claselor de antihipertensive adaptate patologiei asociate;

– diminuarea riscului de apariție a insuficienței renale cronice prin ruperea acestui cerc vicios reprezentat de hipertensiune și rinichi, la nivelul a două verigi: valorile tensionale mari (ce afectează rinichiul) și elementele patogenice prin care rinichiul induce hipertensiune;

– diminuarea valorilor produșilor de retenție azotată fixă la hipertensivul vârstnic cu insuficiență renală cronică;

– reducerea morbidității și mortalității asociate HTA;

– controlul altor factori de risc cardiovascular, modificabili;

– particularități de tratament adaptate individual care să evite riscul hipovolemiei, diselectrolitemiilor, scăderea ratei filtrării glomerulare etc.

– supervizarea și controlul adecvat al tensiunii arteriale cât și a eventualelor efecte adverse.

Datele studiului MRFIT (Multiple Risc Factors Intervention Trial) arată importanța HTA ca factor de risc pentru stadiile finale ale afecțiunii renale. Cu toate că studiul MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) [] arată rolul reducerii aportului de proteine în progresia bolii renale statisticile arată că reducerea TA este probabil mai importantă în reducerea declinului filtrării glomerulare.

Dintre cele șase clase de medicamente folosite cel mai frecvent în tratamentul HTA, cu efect nefroprotector, sunt considerate blocanții influxului de calciu și inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei cu rezerva că aceștia din urmă pot produce scăderea ratei filtrării glomerulare în cazul în care aceasta este menținută adaptativ prin hipersecreția de angiotensină II, cu constricția arteriolei eferente, situație destul de frecventă la pacientul vârstnic datorită modificărilor aterosclerotice intrarenale.

Toate acestea fiind spuse rămâne de adăugat că hipertensiunea arterială a vârstnicului rămâne o entitate incomplet definită și deschisă speculațiilor atât în ce privește de mecanismele patogenice cât și posibilitățile de tratament ce decurg din acestea [138]

PARTE SPECIALĂ – CERCETĂRI PERSONALE

INTRODUCERE

Studiul pe care l-am efectuat a fost compus dintr-un studiu clinic de tip prospectiv deschis, multicentric, desfășurat în perioada septembrie 2008-septembrie 2010, în Clinica Nefrologie a Spitalului Clinic de Urgență “ Sfântul Ioan” și în câteva Centre de Îngrijire pentru Persoane Vârstnice, pe un număr de 279 bolnavi cu hipertensiune arterială, cu vârste de peste 65 ani și un studiu experimental, pe șobolani Wistar vârstnici, normotensivi și cu hipertensiune renovasculară obținută experimental, desfășurat în cadrul Biobazei UMF „Carol Davila”.

STUDIUL CLINIC

OBIECTIVELE STUDIULUI CLINIC

Obiectivul principal al întregului studiu a fost caracterizarea populației hipertensive vârstnice, cu particularitățile sale clinice și paraclinice, stabilirea unor algoritmi de tratament adecvați vârstei dar și comorbidităților în general și afectării renale în special, rinichiul reprezentând veriga cea mai importantă a unui cerc vicios în care este responsabil de producerea hipertensiunii, însă este și victimă a acesteia, de unde necesitatea unui tratament personalizat, canalizat pe o atenție deosebită adresată nefroprotecției. Scopul a fost clasificarea acestei boli ca afecțiune interdisciplinară cu adresabilitate multiplă: medic de familie, cardiolog și nefrolog.

La începutul studiului s-au urmărit distribuția acestei boli în funcție de vârstă și sex, aprecierea importanței hipertensiunii sistolice izolate ca frecvență și particularități, ca și importanța factorilor de risc (fumat, obezitate).

În prima parte a studiului obiectivele au fost:

1. Definirea unor valori tensionale “optime” la pacientul vârstnic.

2. Studiul particularităților microvascularizației renale și a hemodinamicii renale la vârstnic (IR-RVR).

3. Demonstrarea importanței regimului sodat în hipertensiunea arterială prin afectarea hemodinamicii renale (indicele de rezistivitate renală).

4. Alegerea medicamentelor de primă intenție adaptate particularităților hipertensiunii arteriale la vârstnic.

5. Stabilirea unor algoritmi de tratament care:

– să diminue riscul de apariție a insuficienței renale cronice,

– să scadă valorile produșilor de retenție azotată în cazurile cu IRC stabilit,

– să evite jocurile volemice, diselectrolitemiile și scăderea ratei filtrării glomerulare.

6. Alegerea unor scheme de tratament individualizate și adaptate comorbidităților cardiovasculare și renale.

7. Testarea efectelor benefice și adverse ale tratamentului antihipertensiv cu diferite clase de medicamente.

În finalul lucrării obiectivul a fost realizarea unui ghid de tratament al hipertensiunii arteriale arteriale a vârstnicului pe baza datelor obținute în urma studiilor clinic și experimental coroborate cu cele din experiența Clinicii de Nefrologie a Spitalului Clinic „Sf. Ioan” și a celor existente în literatura de specialite, care să cuprindă:

– stabilirea unor valori tensionale „optime” ale vârstnicului către care să țintească terapia medicamentoasă și nivelul tensional de la care să se inițieze această terapie,

– stabilirea medicamentelor de primă intenție adaptate particularităților hipertensiunii arteriale la vârstnic,

– scheme de tratament individualizate și adaptate comorbidităților cardiovasculare și tipului de afectare renală,

– algoritmi de tratament care să diminue riscul de apariție a insuficienței renale cronice, să scadă valorile produșilor de retenție azotată în cazurile cu IRC stabilit, să evite jocurile volemice, diselectrolitemiile și scăderea ratei filtrării glomerulare.

MATERIAL ȘI METODĂ

Am realizat un studiu clinic prospectiv deschis pe pacienți hipertensivi vârstnici (de peste 65 ani) selectați din Clinica Nefrologie a Spitalului Clinic de Urgență ,,Sfântul Ioan’’ și din câteva Centre de Îngrijire pentru Persoane Vârstnice, pentru a căror selecție în studiu am aplicat criterii de includere și de excludere;

Criterii de includere:

1. Bolnavi hipertensivi, cu tensiune arterială sistolică (TAs) peste 140 mmHg la trei determinări succesive la interval de o săptămână (măsurate prin două determinări la fiecare vizită), încadrați în gradele 1 și 2 după Ghidul ESH/ESC 2007 [16];

2. Bolnavi cu vârste mai mari sau egale cu 65ani;

3. Bolnavi cu hipertensiune arterială esențială, hipertensiune de elasticitate, hipertensiune secudară renală renoparenchimatoasă (insuficiența renală cronică, nefropatii interstițiale, nefropatia diabetică, nefropatia analgetică, litiaza renală, uropatia obstructivă, glomerulonefrite);

4. Bolnavi fără afectare renală sau cu grade mici de insuficiență renală cronică (creatinină sub 4mg/dl);

5. Pacienți cooperanți la control și terapie.

Criterii de excludere:

1. Bolnavi la care debutul hipertensiunii arteriale a fost la vârste de până în 30 ani;

2. Bolnavi cu pusee majore de hipertensiune arterială în antecedente;

3. Bolnavi cu hipertensiune arterială secundară renovasculară (în cadrul bolii ateromatoase renale, cu stenoză de arteră renală, leziuni ateromatoase ale vaselor intrarenale sau embolism colesterolic), deoarece nu am găsit în perioada de selecție a loturilor și de desfășurare a studiului un număr suficient de cazuri din care să se poată trage concluzii bazate pe date cu semnificație statistică;

3. Bolnavi cu stadiul 3 de hipertensiune arterială;

4. Bolnavi cu valvulopatii semnificative hemodinamic;

5. Bolnavi cu insuficiență ventriculară stângă (IVS) pentru a exclude gradul 3 cu afectare severă de organ, sau insuficiență cardiacă congestivă (ICC);

6.Bolnavi cu accidente vasculare cerebrale hemoragice în antecedentele recente (sub 6 luni), sau accidente coronariene majore: infarct miocardic, angor instabil;

7. Bolnavi cu insuficiență renală cronică decompensată (creatinină peste 4 mg/dl);

8. Bolnavi diagnosticați cu demență de diverse cauze (vasculară, etanolică, Alzheimer);

9. Un criteriu discutabil a fost cel al proteinuriei. Au fost excluși toți bolnavii cu proteinurie peste 2 g/24 ore pentru a exclude nefroangioscleroza hipertensivă malignă care se caracterizează prin evoluție severă, valori tensionale mari și necesitatea de asocieri medicamentoase per primam pentru controlul tensional.

Alegerea lotului clinic

În Clinica Nefrologie a Spitalului Clinic ,,Sfântul Ioan’’ numărul mediu anual de internări este de aproximativ 5000 internări, respectiv circa 3500 de bolnavi (deoarece mulți dintre aceștia necesită mai multe internări pe an). În perioada studiului (circa doi ani) au avut loc aproximativ 10000 de internări dintre care 1943 pacienți au fost trimiși cu diagnosticul de suspiciune de boală renală cronică și hipertensiune arterială secundară. Dintre aceștia 1213 au avut vârste mai mari sau egale cu 65 ani și 1014 au fost încadrați în clasele 1 și 2 de hipertensiune arterială (TAS < 180 mmHg). Din acest lot un număr de 786 pacienți au fost clasificați ca bolnavi cu funcție renală normală sau grade mici de afectare renală (Creatinină sub 4mg/dl), iar dintre aceștia 517 aveau proteinurie sub 2g/24 ore. Aplicându-se și celelalte criterii de excludere reprezentate de valvulopatiile semnificative hemodinamic, puseele majore de hipertensiune arterială în antecedente, insuficiența ventriculară stângă, insuficiența cardiacă congestivă, accidentele vasculare cerebrale coronariene majore, demența de diverse cauze, au rămas un număr de 358 pacienți vârstnici hipertensivi, aflați sau nu în tratament. Un alt element esențial a fost cooperarea la tratament și la controalele periodice. Dintre aceștia au mai fost excluși în primele 6 săptămâni de studiu încă 79 de pacienți care au necesitat asocieri medicamentoase pentru controlul tensional, rezultatul fiind un număr de 279 pacienți care au constituit lotul de studiu.

S-au obținut consimțăminte scrise de la toți participanții la studiu.

Am efectuat o anamneză medicală completă pentru excluderea unor semne și simptome sugestive ale unor boli ce pot da hipertensiune arterială secundară, așa cum am arătat la criteriile de includere/excludere, și pentru colectarea unor date importante în privința antecedentelor heredocolaterale de HTAE cât și pentru excluderea unor complicații (antecedente personale patologice de accidente vasculare cerebrale, insuficiență ventriculară stângă sau globală). Am urmărit de asemenea elemente ale stilului de viață: dieta hiposodată sau normosodată, consumul de alcool, fumatul.

Am urmărit motivele prezentării bolnavilor în clinică:

simptome polimorfe: cefalee, astenie fizică, vertij, dispnee, tulburări de vedere,

epistaxis,

suspiciune de boală renală cronică,

acuze urinare: nicturie, polakidisurie.

La toți bolnavii din studiu am efectuat un examen clinic complet urmărind următorii parametrii:

valorile tensiunii arteriale și stadializarea,

starea de nutriție evaluată prin indicele de masă corporală (IMC) 19-25 Kg/m2,

examinarea carotidelor pentru decelarea eventualelor sufluri,

examinarea jugularelor pentru gradul de distensibilitate (turgescența jugularelor) și excluderea insuficienței ventriculare stângi,

examenul tiroidei pentru depistarea de noduli,

auscultația cordului pentru ritm, sufluri, semne de insuficiență,

examenul abdomenului pentru sufluri de stenoza de arteră renală, rinichi palpabili sau anevrisme aortice,

examinarea extremităților pentru puls și edeme,

examenul neurologic.

Evaluarea pacienților

Cei 279 bolnavi au fost supuși la intrarea în studiu următoarelor investigații:

analize uzuale: hemoleucogramă, uree, creatinină, glicemie, transaminaze, sumar urină

acid uric,

VSH, fibrinogen, proteina C reactivă,

ionogramă,

lipidemie, colesterol, trigliceride,

examen de urină pe 24 ore urmărind microalbuminuria, proteinuria,

electrocardiografia (EKG),

examen fund de ochi,

ecocardiografia clasică cu cuantificarea unor elemente de hipertrofie ventriculară stângă (grosimea pereților ventriculului stâng, dimensiunea cavităților, indicele de masă ventriculară stângă),

ecografie renală cu examen Doppler.

Starea de nutriție a bolnavilor luați în studiu a fost evaluată măsurând greutatea și înălțimea și calculând indicele de masă corporală după formula:

IMC = G (Kg)

Î2(m2)

Se consideră normal IMC = 19-25 Kg/m2, supraponderalitate între 25-29 Kg/m2 și obezitate peste 30 Kg/m2.

Determinarea tensiunii arteriale s-a realizat prin metoda auscultatorie cu ajutorul unui sfigmomanometru cu mercur conectat la manșeta pneumatică (acceptat ca dispozitiv valid de măsurare cu condiția calibrării sale de către instituțiile acreditate) [139]. Tensiunea arterială s-a măsurat conform unui protocol prezentat în Tabelul 1 [140, 141]. S-au efectuat trei măsurători ale tensiunii arteriale la interval de 10 minute, pacientul fiind în poziție de clinostatism.

Tabelul 1: Protocol de măsurare corectă a tensiunii arteriale (după „Ghidul de practică pentru medicii de familie”; Editura Infomedica 2005 [140])

Clasificarea hipertensiunii arteriale în funcție de valorile TA, prezentată în Tabelul 2 s-a făcut respectând recomandările Societății Internaționale de HTA ale Organizației Mondiale a Sănătății, preluate de ghidurile privind managementul hipertensiunii arteriale ale Societății Europene de Cardiologie (2007) [142].

Tabel 2. Clasificarea HTA în funcție de valorile TA (după Ghidul European de management al HTA 2007)

Electrocardiografia s-a efectuat cu un electrocardiograf cu 6 canale; s-au folosit în aprecierea hipertrofiei ventriculare stângi următoarele criterii de diagnostic:

deviere la stânga a axului QRS (00 și 300),

voltaj QRS crescut în derivațiile standard (R în DI + S în DIII > 25 mm)

creșterea voltajului în derivațiile precordiale (SV1 + RV5(V6) > 35 mm – Indicele Sokolow-Lyon)

modificări în opozoție de fază ale segmentului ST și undei T (opoziția axelor qRS – T în V5, V6)

asocierea cu hipertrofie atrială stângă (unda p > 0,11sec; p bifidă pozitivă în DI, DII, aVL și negativă în DIII și aVF)

Am efectuat un studiu ecografic complet abdominal folosind ecograful 2D ALOKA (din dotarea Clinicii de Nefrologie a Spitalului Clinic ,,Sfântul Ioan’’) cu un transductor convex de 3,5 mHz în scală gri și cu imagine color Doppler și power Doppler. Ecografia standard renală s-a efectuat pentru aprecierea dimensiunilor și morfologiei renale, examenul Doppler color pentru identificarea vaselor și examenul Doppler pulsat pentru caracterizarea fluxului, determinarea velocităților, calculul indicelui de rezistivitate și analiza pantei diastolice, protocol după Goldberg, realizate cu transductorul matriceal cu frecvență variabilă. Ultrasonografia în timp real a fost practicată la toți pacienții de același examinator.

Screeningul ecografic s-a efectuat la inițierea studiului și ulterior, la fiecare vizită, pentru pacienții din lotul examinat.

Examinarea ultrasonografică în timp real s-a făcut în două planuri de secțiune, longitudinal si transversal evaluând:

– dimensiunea rinichilor-măsurarea diametrului longitudinal și transversal, calcularea volumului renal și aprecierea morfologiei renale;

– indicele de rezistivitate în artera renală în două puncte diferite (în artera arcuată și interlobară) calculându-se valoarea medie după șase determinări (câte trei determinări pentru fiecare din cei doi rinichi). Am folosit formula de calcul al indicelui de rezistivitate renală: IR = (PSV – EDV)/PSV. Parametrii măsurați cu ajutorul ecografiei Doppler au fost reprezentați de: velocitatea sau viteza sistolică (Peak Systolic Velocity) (PSV), velocitatea sau viteza end-diastolică (End Dyastolic Velocity) (EDV), Indicele de rezistivitate (Resistance Index) (IR).

Valorile normale ale indicelui de rezistivitate sunt: 0,5-0,7.

Același ecograf a fost folosit pentru ecocardiografie folosindu-se transductorul de 2,5 Mhz. Incidențele folosite au fost cele clasice: parasternală longitudinală și apicală (patru cavități și trei cavități), cu viteza de 50 mm/sec în modul M și bidimensional. După poziționarea cursorului la vârful valvei mitrale, s-au determinat în modul M dimensiunile septului interventricular (SIV), peretele posterior al VS (PP), diametrele sistolic (DS) și diastolic (DD) ale ventriculului stâng (VS) utilizând recomandările Societății Americane de Ecografie. S-au luat în considerare criteriile ecocardiografice de hipertrofie ventriculară stângă (HVS):

– grosimea peretelui posterior al ventriculului stâng (PP) de peste 11mm și sau grosimea septului interventricular de peste 11 mm,

– raportul sept/perete posterior peste 1, 1 și mai mic de 1,3,

– masa ventriculului stâng de peste 215g sau indicele de masă al ventriculului stâng (LVMI) mai mare de 125g/m2 la bărbați și peste 110 g/m2 la femei.

Ecocardiografia a fost practicată la toți pacienții de către același examinator.

Apecierea volemiei a fost efectuată cu aparatul HOTMAN, TEBCO (Integrated Hemodynamic Management System) HEMOSAPIENS, dispozitiv care determină volemia prin măsurarea bioimpedanței vasculare transtoracice. Aceasta a fost evaluată la inițierea studiului pentru caracterizarea populației de hipertensivi urmăriți în ce privește evaluarea statusului volemic inițial ceea ce m-a ajutat în alegerea clasei de antihipertensiv folosit ulterior.

Principiile de funcționare ale aparatului HOTMAN:

Bioimpedanța electrică toracică (BTE), notată cu simbolul Z (), reprezintă rezistența electrică a toracelui la un curent cu frecvență înaltă și de foarte joasă amplitudine. BTE folosește toracele pacientului drept transductor de impedanță. Impedanța curentului alternativ printr-un conductor electric cilindric reprezintă raportul dintre rezistența sa specifică înmulțită cu lungimea la aria secțiunii.

Z=L/A

Pentru simplificare, toracele poate fi considerat un conductor cilindric de lungime L, care are inclus, de-a lungul lungimii sale, un mic conductor cilindric care reprezintă vasele mari. În micul conductor cilindric care reprezintă vasele există sânge cu rezistență specifică b, cu aria secțiunii notate Av. Spațiul din jurul cilindrului mic se consideră a fi omogen cu rezistența specifică T ( toracelui) și cu aria secțiunii AT. Se presupune că aria cilindrului mic este variabilă: Av + Av(t), datorită pulsațiilor arterei aortice și pulmonare la fiecare bătaie a inimii. Dacă presupunem că b<<T, atunci concluzionăm că modificările ecuației Z cu fiecare bătaie a inimii sunt cauzate în principal de modificările ariei secțiunii marilor vase Av(t). Se poate spune că aceste creșteri periodice ale ariei secțiunii (cu L constant) și ale volumului vaselor mari (Av) cauzează descreșteri direct proporționale ale impedanței toracice și vice-versa.

Tensiunea sistemică a aortei și expansiunea vaselor mari sunt acompaniate de modificări simultane ale impedanței toracice (Z). Creșterea conductivității toracice este cauzată de pătrunderea sângelui în vasele mari din ventriculi, prin sistola ventriculară, și se înregistrează ca o descreștere a impedanței curentului.

Pacientul este conectat la TEBCO/EXT-TEBCO printr-un cablu conectat la 8 electrozi (vezi Figura 1). Curentul BTE trece prin torace paralel cu coloana vertebrală între o pereche de electrozi amplasați la nivelul gâtului și o pereche de electrozi la nivelul abdomenului superior. Curentul BTE în drumul său prin torace va căuta calea cea mai scurtă și conductibilă. Astfel, în majoritatea cazurilor, curentul BTE trece prin aortă, vena cavă superioară și inferioară. Curentul BTE produce o tensiune cu frecvență foarte înaltă de-a lungul impedanței toracelui, direct proporțională cu BTE. Această tensiune este sesizată de altă pereche de electrozi amplasați în interiorul căii curentului, la baza gâtului și în partea inferioară a toracelui, la nivelul diafragmului. Acești 4 electrozi de sesizare de asemenea detectează 4 derivații diferite de pe EKG.

Figura 1. Localizarea electrozilor de-a lungul transductorului BTE – torace.

Nivelul BTE (impedanța bazală, Z0) () este invers proporțional cu întreg conținutul fluid al toracelui și nu poate identifica în mod particular contribuția conductibilității compartimentului interstițial, intravascular și alveolar. În loc de Z0, TEBCO măsoară și afișează valori inversate (de exemplu: conductivitatea fluidului toracic, CFT – 1/), care sunt direct proporționale cu conținutul fluid toracic.

Modificările ritmului cardiovascular BTE în funcție de timp (dZ/dt) reprezintă fluxul sanguin aortic. Valoarea sa maximă, [(dZ/dt)max], este proporțional cu peak-ul fluxului sanguin. Peak-ul fluxului sanguin aortic reprezintă faza de ejecție a contractilității miocardice. Acest parametru este influențat de mecanismul Franck-Starling (modificări ale volumului intravascular) și, farmacologic, prin inotropi. TEBCO procesează acest parametru normalizat de TFC și afișat drept indexul fazei de ejecție a contractilității:

EPCI=(dZ/dt)max*TFC

BTE este una dintre metodele noninvazive pentru măsurarea debitului cardiac și a altor parametrii hemodinamici.

Structurarea datelor obținute

Am împărțit lotul de 279 bolnavi pe categorii de vârstă și sex, am realizat o analiză a distribuției în funcție de afectarea renală și stadiul de hipertensiune, ca și a frecvenței hipertensiunii sistolice izolate.

Am împărțit lotul de 279 bolnavi intrați în studiu în două subloturi:

A. bolnavi cu funcție renală normală,

B. bolnavi cu boală renală cronică (Creatinină peste 1,3mg/dl la femei și peste 1,4mg/dl la bărbați, dar sub 4mg/dl pentru ambele sexe) și am analizat comparativ caracteristicile clinice, demografice și paraclinice ale bolnavilor din fiecare sublot, reprezentate de:

– vârstă, sex, indice de masă corporală, consum de alcool, fumat, regim sodat urmat, incidența cazurilor de hipertensiune sistolică izolată,

– nivel tensional, creatinină, proteinurie, indice de rezistivitate renală, colesterol, trigliceride, acid uric, indice de masă ventriculară stângă, status volemic.

Am studiat în fiecare lot și comparativ între loturi evoluția în timp a tensiunii arteriale (TAs medie, TAd medie), a creatininei, a proteinuriei, a potasiului și a indicelui de rezistivitate renală în funcție de diferite clase de tratament administrate (betablocant, blocant canale calciu, diuretic de ansă și tiazidic și inhibitor enzimă de conversie a angiotensinei).

De asemenea am studiat în fiecare lot și comparativ între ele incidența diferitelor efecte adverse ale terapiei și evenimentele cardiovasculare apărute în timpul perioadei de studiu:

– hipotensiune ortostatică,

– diselectrolitemii,

– accidente vasculare fatale și nonfatale,

– infarct miocardic acut,

– moarte subită și

– episoade de insuficiență renală acută (IRA) sau acutizări de insuficiență renală cronică.

În ultima parte a studiului, pe baza datelor teoretice prezentate la începutul lucrării și mai ales pe baza rezultatelor obținute în urma studiilor clinic și experimental am propus ghidul de tratament nefroprotector al hipertensiunii arteriale a vârstnicului.

Analiza statistică – date generale

Pentru analiza statistică a datelor studiului s-au folosit următoarele programe: Epi Info versiunea 3.5.1, Excel și SPSS versiunea 15, iar datele obținute au fost exprimate ca valori medii ± deviația standard.

S-au folosit:

– teste parametrice pentru indicatori ai caracteristicilor cantitative (medie, coeficient de corelație, abatere standard etc.) și

– teste neparametrice pentru caracteristicile calitative (vizând distribuții de frecvență, coeficienți de asociere etc.).

Dintre testele parametrice s-au folosit:

– Testul Student pentru a testa ipoteze care se referă la valori sau parametrii (medii sau proporții),

– Testul Student T pentru eșantioane dependente sau în perechi (Paited t-Test), asemanator cu testul Student T și aplicat în cazul în care între eșantione a existat o relație de dependență (o relație de corespondență de tip unu-la-unu),

– testul F (Fisher-Snedecor) pentru testarea omogeneității dispersiilor pentru 2 eșantioane,

– testul Bartlett, o generalizare a testului F, pentru k eșantioane,

– ANOVA sau analiza de varianță, procedură de testare a diferențelor dintre medii, atunci când acestea au fost mai mult de două (numărul de grupuri este k>2) și au fost calculate pe grupuri formate din subiecți diferiți,

Dintre testele nonparametrice s-au folosit:

– testul Mann-Whitney pentru testarea diferenței dintre grupuri independente pentru care variabila dependentă a fost exprimată în valori ordinale (de rang) sau atunci când nu s-a putut folosi un test parametric,

– testul Kruskal-Wallis atunci când am avut o variabilă dependentă ordinală, măsurată pentru mai mult de două grupuri independente (formate din subiecți diferiți), și am dorit să testăm diferența dintre acestea.

Când a fost necesar să se obțină mai multe informații (câte diferențe semnificative s-au obținut? Între ce grupuri?) s-au folosit testele de comparație multiplă:

– metoda LSD (Least significant difference),

– testul lui Tukey (Tukey’s Multiple Range Test).

Metodele de corelație au fost folosite pentru a măsura „asociația” între două sau mai multe variabile și au fost vizualizate prin reprezentări grafice de tip scatter sau o diagrame de corelație.

REZULTATE ȘI DISCUȚII

Analiza inițială a lotului de hipertensivi

Caracteristicile demografice și clinice ale lotului de vârstnici hipertensivi

• Incidența cazurilor de hipertensiune arterială pe grupe de vârstă și sex

Incidența hipertensiunii în lotul de 279 bolnavi a fost de 55% femei față de 45% bărbați (Fig 2-3, Tabel 3), date superpozabile cu cele din literatura de specialitate care arată o ușoară dominanță a sexului feminin în rândul hipertensivilor [10, 143].

Fig. 2 Incidența cazurilor de hipertensiune arterială pe sexe

Am împărțit lotul de 279 hipertensivi pe grupe de vârstă și sex.

Fig. 3 Distribuția lotului de hipertensivi pe grupe de vârstă și sex p_value= 0.9092, test: Chi-square

Tabel 3 Distribuția lotului de hipertensivi în funcție de vârstă și sex

Se observă că femeile sunt afectate mai frecvent decât bărbații de hipertensiune situație explicată probabil prin faptul că după menopauză ele își pierd protecția oferită de hormonii estrogeni față de evenimentele coronariene și hipertensiune dar și faptul că ele au o mai mare conștientizare a bolii decât bărbații.

Datele sunt concordante cu cele din literatură, existând un trend general pentru femei să aibă o mai mare conștientizare a hipertensiunii arteriale (de aici și prevalența mai mare), să fie mai frecvent tratate și să obțină un control mai bun al valorilor tensionale [144, 145].

• Incidența cazurilor de hipertensiune arterială în funcție de afectarea renală

Cei 279 bolnavi intrați în studiu au fost împărțiți în două subloturi în funcție de afectarea renală (Fig 4):

A. Bolnavi cu funcție renală normală – 154 bolnavi,

B. Bolnavi cu boală renală cronică (Creatinină sub 4mg/dl) – 125 bolnavi

Am obținut o frecvență mai mare a cazurilor de hipertensiune arterială însoțită de afectare renală decât în datele existente în literatura de specialitate [146], aceasta datorându-se faptului că peste jumătate dintre pacienți au provenit din cadrul Secției Nefrologie a Spitalului Clinic de Urgență “Sfântul Ioan” unde au fost luați în evidență în special pacienți hipertensivi cu boală cronică de rinichi.

Fig.4 Distribuția lotului de hipertensivi în funcție de afectarea renală

În ce privește distribuția cazurilor de hipertensiune arterială în funcție de afectarea renală și stadiul HTA (Fig 5, Tabel 4) se observă predominența stadiului 2 HTA indiferent de prezența sau absența afectării renale, stadiul fiind în relație cu vârsta, situație probabil explicată prin leziunile de nefroangioscleroză mai frecvent întâlnite odată cu înaintarea în vârstă, iar în cadrul lotului cu afectare renală procentul de hipertensiune stadiu 2 este chiar mai mare decât în lotul fără afectare renală situație datorată în mod clar glomerulosclerozei. Am stabilit stadiul de hipertensiune respectând recomandările Societății Internaționale de HTA ale Organizației Mondiale a Sănătății, preluate de ghidurile privind managementul hipertensiunii arteriale ale Societății Europene de Cardiologie (2007) [10] în funcție de valorile TA.

Tabel 4 Distribuția lotului de hipertensivi în funcție de afectarea renală și stadiu HTA

Fig 5 . Stratificarea lotului de hipertensivi în funcție de afectarea renală și stadiu HTA

• Incidența cazurilor de hipertensiune sistolică izolată (Fig 6) în lotul global (definită ca tensiune arterială sistolică > 140 mm Hg cu o tensiune arterială diastolică < 90 mm Hg) a fost de circa 32% (89 cazuri) cu incidență mai mare în rândul vârstnicilor fără afectare renală.

Este cunoscut faptul că hipertensiunea sistolică izolată este factor de risc important pentru moartea prin accident vascular cerebral sau coronarian, insuficiență cardiacă sau renală [147, 148]. Vârsta înaintată predispune pacienții la ateroscleroză însoțită de reducerea complianței vasculare, creșterea tensiunii sistolice și scăderea celei diastolice. Scăderea tensiunii diastolice scade presiunea de perfuzie coronariană ceea ce crește necesarul de oxigen al miocardului explicând morbidiatea cardiovasculară legată de această formă de hipertensiune.

În studiul nostru pacienții cu afectare renală au fost mai puțin frecvent afectați de hipertensiunea sistolică izolată (Fig 7), probabil datorită faptului că insuficiența renală cronică este în general asociată cu grade mai severe de hipertrofie ventriculară stângă (ceea ce crește în fazele inițiale volumul de ejecție și implicit valoarea tensiunii sistolice) și cu o ateroscloroză marcată (ceea ce scade complianța vasculară foarte mult și crește valoarea tensiunii diastolice).

Fig. 6 Incidența cazurilor de HTA sistolică izolată

Fig. 7 Distribuția cazurilor de HTA sistolică izolată în funcție de afectarea renală

La toți pacienții intrați în studiu s-a evaluat starea de nutiție; au fost măsurați și cântăriți și li s-a calculat indicele de masă corporală după formula:

IMC = G (Kg)

Î2(m2)

S-a considerat normal IMC = 19-25 Kg/m2, supraponderalitate între 25-29 Kg/m2 și obezitate peste 30 Kg/m2.

S-au cules date anamnestice în privința unor elemente ale stilului de viață: consumul de alcool, fumatul, dieta sodată.

Tabel 5 Caracteristici clinice și demografice ale lotului global

Din analiza datelor se observă că pacienții cu afectare renală au fost mai frecvent fumători și consumatori de alcool, au avut valori tensionale sistolice și diastolice mai mari, au fost mai puțin frecvent afectați de hipertensiunea sistolică izolată și au urmat în special regim normosodat (Tabel 5).

• Asocierea IMC/Afectare renală

Este cunoscut că obezitatea, definită după indicele de masă corporală și cunoscută ca un veritabil factor de risc pentru hipertensiune și mortalitatea cardio-vasculară, influențează atât prevalența hipertensiunii cât și nivelul valorilor tensionale [149, 150]. Aceste date au determinat Organizația Mondială a Sănătății să promoveze diverse strategii de reducere a riscului cardio-vascular inclusiv prin scădere ponderală [151].

Creșterea indicelui de masă corporală este un factor de risc independent pentru dezvoltarea bolii cronice de rinichi [152]. Este cunoscut că obezitatea este acompaniată de schimbări în hemodinamica renală ce duc la creșterea presiunii intraglomerulare responsabilă de creșterea riscului de glomeruloscleroză focală și segmentală. Scăderea ponderală îmbunătățește hemodinamica renală și este însoțită de scăderea proteinuriei.

S-a aplicat Corelația Pearson între indicele de masă corporală (IMC) și indicele de rezistivitate renală (IR) – marker al hemodinamicii renale și s-a obținut un R = 0,3 (corelație acceptabilă pozitivă) ceea ce arată că un indice de masă corporală mai mare este într-adevăr însoțit de modificări hemodinamice pe microvascularizația renală (Fig 8).

De asemenea s-a aplicat Corelația Pearson între indicele de masă corporală (IMC) și creatinină și s-a obținut un R = 0,354 (corelație acceptabilă pozitivă) ceea ce arată că la pacienții obezi există un grad mai mare al afectării renale decât în populația generală (Fig 9).

Fig. 8 Asocierea IMC/IR

Fig. 9 Asocierea IMC/Creatinină

• Asocierea fumat/Afectare renală

Este deja cunoscut că fumatul este asociat cu accelerarea proteinuriei și progresia injuriei renale [153]. Studii epidemiologice mari au demonstrat că fumatul este factor de risc pentru dezvoltarea microalbuminuriei chiar și la indivizii sănătoși [154]. De asemenea fumatul este cunoscut ca și factor de risc cardiovascular major, modificabil. Studii efectuate în Anglia spun că fumatul nu ar influența în mod deosebit tensiunea arterială ci asocierea lui cu alți factori de risc [155].

Rezultatele studiului nostru au găsit asociere între fumat și nivelul afectării renale tradusă prin proteinurie, creatinină și indice de rezistivitate, în sensul că fumatorii au avut valori ale proteinuriei, creatininei și IR semnificativ mai mari decât nefumătorii (Tabel 6), de unde necesitatea aplicării recomandărilor de schimbare a stilului de viață.

Tabel. 6 Analiza IR, Proteinurie, Creatinina comparativ între loturi

Caracteristicile paraclinice ale lotului de vârstnici hipertensivi

Analizând caracteristicile paraclinice ale subiecților intrați în studiu s-a constatat că pacienții cu funcție renală alterată au fost mai frecvent dislipidemici (valori mai mari ale colesterolului, trigliceridelor), au avut un acid uric, un indice de rezistivitate renală (IR) și un indice de masă al ventriculului stâng (IMVS) mai mare, iar procentul în care au fost afectați de hipertrofia de ventricul stâng (HVS: însumând remodelarea=0, HVS concentrică=1 și HVS excentrică=2) a fost mai mare decât cel al pacienților cu funcție renală normală (Tabel 7). Toate aceste date concordă cu cele din literatura de specialitate [156, 157, 158].

Tabel 7. Caracteristici paraclinice ale lotului global

• Asocierea HVS/Afectare renală

Insuficiența renală cronică este în general asociată cu grade mai severe de hipertrofie ventriculară stângă decât în populația generală și cu o ateroscleroză marcată, ambele însoțite de valori tensionale mari ceea ce se traduce prin presiuni glomerulare mari și afectează în timp funcția renală.

Și în studiul nostru bolnavii cu boală cronică de rinichi au fost mai frecvent afectați de hipertrofia de ventricul stâng, în special formele concentrică urmată de cea excentrică (Tabel 8).

(p_value=0.000, test Chi-square)

Tabel 8. Distribuția hipertrofiei ventriculare stângi în funcție de afectarea renală

Fig. 10 Asocierea HVS-IRC

• Asocierea IR/Afectare renală

Ecografia Doppler a dobândit un rol important în diagnosticarea noninvazivă a diferitelor afecțiuni renale. În bolile de parenchim renal veridicitatea diagnosticului eco-Doppler este încă amplu dezbătută, însă studii recente au demonstrat că parametrii ultrasonografiei Doppler, și în special indicele de rezistivitate renală, se corelează cu afecțiunile tubulointerstițiale și leziunile vasculare putând evalua prognosticul afectării renale [159, 160, 161, 162].

Și în studiul nostru valorile medii ale indicelui de rezistivitate renală în lotul cu IRC au fost semnificativ mai mari decât în lotul cu funcție renală normală traducând alterarea hemodinamicii renale chiar și la pacientul cu grade mici de insuficiență renală cronică.

În plus, s-a aplicat Corelația Pearson între indicele de rezistivitate renală (IR) – marker al hemodinamicii renale și creatinină și proteinurie – markeri ai afectării renale și s-a obținut un R = 0,69 (corelație bună pozitivă) (Fig 10), respectiv R = 0.244 (corelație acceptabilă pozitivă) (Fig 11), ceea ce demonstrează că, cu cât hemodinamica renală este mai alterată cu atât cresc mai mult creatinina și proteinuria, IR putând fi folosit pentru cuantificarea injuriei renale.

Fig. 10 Corelația IR-Creatinină

Fig. 11 Corelația IR-Proteinurie

De asemenea s-a aplicat Corelația Pearson între indicele de rezistivitate renală și valorile tensionale și s-a obținut un R = 0,624 (corelație bună pozitivă) pentru TAS (Fig 12) și R = 0,35 (corelație acceptabilă pozitivă) pentru TAD (Fig 13) ceea ce arată alterări ale hemodinamicii renale la pacienții hipertensivi, aceste date susținând ideea de afectare a hemodinamicii renale de către valorile tensionale mari și necesitatea controlului tensional în prevenția bolii renale cronice.

Fig. 12 Corelația IR-TAS

Fig. 13 Corelația IR-TAD

Studierea variației indicelui de rezistivitate în artera renală in funcție de regimul sodat urmat (Fig 13,14) a sugerat alterări ale hemodinamicii renale la pacienții hipertensivi ca răspuns la aportul sodat cotidian crescut traduse prin vasoconstricție (funcțională) în circulația renală dată de creșterea tensiunii arteriale la aportul de sare și existența leziunilor aterosclerotice intrarenale subclinice.

Fig. 13 Variația IR în funcție de regim în lotul A

Fig. 14 Variația IR în funcție de regim în lotul B

Proteinuria, care a inclus micro- și macroalbuminuria, au fost consemnate la un procent de 31,16 % (48 bolnavi) dintre pacienții fără afectare renală (lot A), date concordante cu cele din literatura de specialitate, și de doar 46,4% (58 bolnavi) în rândul pacienților cu afectare renală (lot B), deoarece au fost excluși pacienții cu proteinurii de peste 2 g/24 ore.

• Asocierea afectare renală/Volemie

La toți pacienții intrați în studiu s-a evaluat volemia cu ajutorul aparatului HOTMAN dispozitiv care determină volemia prin măsurarea bioimpedanței vasculare transtoracice.

Atașez câteva modele de hiper- și hipovolemii evaluate cu ajutorul aparatului HOTMAN (Fig 15-18):

Fig. 15 Hipovolemie

Fig.16 Hipovolemie

Fig. 17 Hipervolemie

Fig. 18 Hipervolemie

În ce privește distribuția pacienților în funcție de afectarea renală și volemie (Fig 19) se observă că în cadrul lotului cu funcție renală alterată predomină pacienții cu hipervolemie (76 pacienți din 125), iar în cadrul lotului fără afectare renală predomină pacienții normovolemici și hipovolemici (88 pacienți din 154). Explicația este că hipertensiunea însoțită de insuficiență renală cronică are ca prim mecanism patogenic responsabil retenția hidrosalină și hipervolemia, date în fazele inițiale de alterarea raportului natriureză/presiune, iar ulterior de diminuarea ratei filtrării glomerulare. Acesta este motivul pentru care inițierea dializei cu ultrafiltrare adecvată normalizează valorile tensionale la peste 80% dintre hipertensivii cu insuficiență renală cronică.

Fig. 19 Distribuția pacienților în funcție de afectarea renală și volemie

Studiu clinic propriu-zis

Am împărțit lotul de 279 bolnavi intrați în studiu (nou diagnosticați și hipertensivi cunoscuți) în două subloturi:

A. bolnavi cu funcție renală normală,

B. bolnavi cu boală renală cronică (Creatinină peste 1,3mg/dl la femei și peste 1,4mg/dl la bărbați, dar sub 4mg/dl pentru ambele sexe) și am studiat în fiecare lot și comparativ între loturi evoluția pe o perioadă de 24 luni a tensiunii arteriale (TAs medie, TAd medie), a creatininei, a proteinuriei, a potasiului și a indicelui de rezistivitate renală în funcție de diferite clase de tratament administrate.

De asemenea am studiat în fiecare lot și comparativ între ele incidența diferitelor efecte adverse ale terapiei și evenimentele cardiovasculare apărute în timpul perioadei de studiu: hipotensiunea ortostatică, diselectrolitemiile, accidentele vasculare cerebrale și coronariene, moartea subită, episoadele de insuficiență renală acută (IRA) și acutizările de insuficiență renală cronică.

Tipurile de tratament administrate au fost în fiecare lot reprezentate de:

betablocant – Metoprolol (B),

blocant canale calciu – Amlodipină (C),

diuretic de ansă – Furosemid (DA),

diuretic tiazidic – Indapamidă (DT) și

inhibitor enzimă de conversie a angiotensinei – Enalapril (I).

Pe toate perioada studiului s-au administrat tratamente de tip monoterapie date fiind stadiile incipiente de hipertensiune și absența puseelor hipertensive în antecedente cât și pe o perioadă de o lună anterior inițierii studiului cât a durat randomizarea. Pacienții care au necesitat combinații medicamentoase pentru controlul tensional au fost excluși din studiu.

Alocarea pacienților pe diferitele tipuri de tratamente s-a realizat conform volemiilor și prezenței proteinuriei: pacienții hipervolemici au primit tratament cu diuretice de ansă sau tiazidice, cei normovolemici și hipovolemici au primit tratament cu inhibitor enzimă conversie a angiotensinei, betablocant sau blocante canale calciu, iar cei cu proteinurie au primit în special tratament cu inhibitor enzimă de conversie.

La pacienții care se aflau în tratament antihipertensiv s-au păstrat terapiile atunci când au fost în concordanță cu criteriile noastre, iar ceilalți și cei nou-diagnosticați au fost alocați pe diferite terapii conform studiului.

Dozele medicamentelor au fost modificate după cum urmează:

– Metoprolol 50mg/zi inițial; în săptămâna II a fost crescut la 100mg/zi la cei la care nu s-a obținut controlul tensional; și în săptămâna IV la 200mg/zi la cei încă necontrolați;

– Amlodipină 5mg/zi inițial; în săptămâna II a fost crescută la 10mg/zi la cei la care nu s-a obținut controlul tensional; și în săptămâna IV la 20mg/zi la cei încă necontrolați;

– Furosemid 20mg/zi inițial; în săptămâna II a fost crescut la 40mg/zi la cei la care nu s-a obținut controlul tensional; și în săptămâna IV cei încă necontrolați au fost excluși sau alocați altei terapii;

– Indapamidă 1,5mg/zi inițial; în săptămâna II a fost crescut la 2,5mg/zi la cei la care nu s-a obținut controlul tensional; și în săptămâna IV cei încă necontrolați au fost excluși sau alocați altei terapii;

– Enalapril 5mg/zi inițial; în săptămâna II a fost crescut la 10 mg/zi la cei la care nu s-a obținut controlul tensional; și în săptămâna IV la 20mg/zi la cei încă necontrolați;

Evoluția tensiunii arteriale sistolice în funcție de afectarea renală și tipul de tratament

Pe perioada de desfășurare a studiului valorile tensionale au scăzut atât în lotul A (pacienți cu funcție renală normală) cât și în lotul B (pacienți cu IRC) însă scăderea a fost mai importantă în lotul cu funcție renală normală (Fig 20). Explicația este că hipertensiunea însoțită de insuficiență renală cronică are ca mecanism patogenic retenția hidrosalină și hipervolemia, date de alterarea raportului natriureză/presiune și de diminuarea ratei filtrării glomerulare, motiv pentru care, odată cu agravarea injuriei renale controlul tensional este tot mai dificil, în final necesitând inițierea dializei cu ultrafiltrare adecvată.

Fig. 20 Evoluția TAS pe loturi

Analiza detaliată a evoluției valorilor tensionale pe fiecare lot în funcție de tratament (Fig 21, 22, tabel 9) a demonstrat că în lotul bolnavilor cu funcție renală normală cel mai eficient tratament în primele 6 luni, a fost cel cu diuretic de ansă (DA) și tiazidic (DT) urmat de inhibitor enzimă de conversie (I), blocant canale calciu (C) și betablocant (B), pentru ca la finalul studiului ordinea să fie: IEC > Blocant canale calciu > Diuretic ansă > Betablocant > diuretic tiazidic. În lotul bolnavilor cu IRC cel mai eficient tratament a fost betablocantul, urmat de IEC, blocant canale calciu, diuretic de ansă și diuretic tiazidic. Pentru susținerea acestor ipoteze s-au aplicat testele Mann-Whitney, Kruskal-Wallis, Student T și ANOVA care au testat dacă există diferență semnificativă între mediile celor 2 loturi (A și B) la 0, 3, 6, 12 si 24 luni și dacă există diferență semnificativă între tratamente (B, C, DA, DT, I) la 0, 3, 6, 12 si 24 luni.

Fig. 21 Evoluția TAS în funcție de tratament în lotul A

Fig. 22 Evoluția TAS în funcție de tratament în lotul B

Tabel 9

Maxima eficiență a diureticului la pacienții cu funcție renală normală (lot A) în primele luni de tratament a fost contracarată de numeroasele episoade de hipotensiune ortostatică apărute în acest lot (acestea vor fi tratate separat la capitolul de efecte adverse). Scăderea efectului antihipertensiv al diureticului după 6 luni de tratament în lotul A (Fig 23) s-a datorat foarte probabil fenomenului „braking” dar și readaptării dozelor și regimului sodat la controalele periodice. Fenomenul „braking” este procesul prin care organismul se adaptează treptat și devine rezistent la efectele diureticului prin: creșterea activității sistemulu nervos simpatic, creșterea activității sistemului Renină-Angiotensină-Aldosteron și creșterea eliberării de hormon antidiuretic, toate acestea ducând la un rebound al retenției de sodiu. Analizând mecanismele prin care acest rebound se instalează, opiniem că unele din soluțiile prevenirii efectului braking ar putea fi:

administrarea intermitentă de diuretic,

asocierea cu betablocante (care scad activitatea sistemului nervos simpatic),

asocierea cu inhibitor enzimă de conversie care scad activitatea sistemului Renină-Angiotensină-Aldosteron

asocierea de diferite tipuri de diuretic în tratament care să acționeze la niveluri diferite ale nefronului.

În lotul B efectul slab antihipertensiv al diureticului s-a datorat substratului slab reprezentat pe care acesta a acționat, și anume numărului mic de nefroni funcțional activi.

Cel mai eficient tratament la acestă categorie de bolnavi a fost, se pare, betablocantul (Fig 24) despre care se știe că scade activitatea sistemului nervos simpatic (crescută la bolnavii cu IRC) interferând cu efectele negative ale acestuia asupra sistemului cardiovascular și anume scăzând riscul de infarct miocardic și hipertensiune [163, 164, 165]. Este motivul pentru care scăderea tensională dată de betablocant a fost chiar mai mare în acest lot față de cel cu funcție renală normală (circa 24 față de 21 mmHg, p=0,000 Mann-Whitney, Tabel 10), dealtfel și singurul tip de tratament care a scăzut mai mult tensiunea la lotul B decât la lotul A.

Dată fiind prevalența bolilor cardiovasculare la pacienții cu boală cronică de rinichi, cât și beneficiul de scădere a mortalității prin folosirea betablocantelor și susținut de multiple trialuri clinice, devine tot mai evidentă necesitatea folosirii lor în tratamentul hipertensiunii bolnavilor cu IRC [166, 167, 168, 169, 170]. Paradoxal această clasă de medicamente este subutilizată pe de o parte datorită temerilor legate de posibilele efecte adverse hemodinamice, iar pe de altă parte datorită efectelor metabolice la pacienții diabetici. Din acest motiv, de elecție în tratamentul aceastei categori de pacienți (diabetici cu IRC), sunt inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei. Betablocantele vasodilatatoare de genul Carvedilol sau Nebivolol sunt bine tolerate și lipsite de efecte adverse pe metabolismul glucidic sau lipidic ceea ce ar trebui să înlăture aceste temeri.

Fig. 23 Scăderea TAS în timp față de momentul inițial, în funcție de tratament, în lotul A

Fig. 24 Scăderea TAS în timp față de momentul inițial, în funcție de tratament, în lotul B

Tabel 10

Evoluția tensiunii arteriale diastolice în funcție de afectarea renală și tipul de tratament

Pe perioada de desfășurare a studiului și valorile tensionale diastolice au scăzut atât în lotul A (pacienți cu funcție renală normală) cât și în lotul B (pacienți cu IRC) însă scăderea a fost mai importantă în lotul cu funcție renală normală (Fig 25) din același motiv enunțat mai sus și pentru că pacienții cu insuficiență renală cronică au grade mai severe de ateroscleroză însoțite de rigidizarea pereților arteriali și scăderea complianței vasculare.

Fig. 25 Evoluția TAD pe loturi

Analiza detaliată a evoluției valorilor tensionale diastolice pe fiecare lot în funcție de tratament (Fig 26,27, tabel 11) a evidențiat aproximativ același aspect al evoluției valorilor tensionale medii în timp ca și la tensiunea sistolică, cu scăderea eficienței diureticelor spre sfârsitul studiului în lotul cu funcție renală normală și slaba lor eficiență la pacienții cu IRC. În lotul A cele mai eficiente scăderi tensionale la sfârșitul studiului s-au obținut cu IEC și blocant canale calciu (Fig 28), iar în lotul B cu betablocant, urmat de IEC, blocant canale calciu, diuretic de ansă și diuretic tiazidic (Fig 29). Pentru susținerea acestor ipoteze s-au aplicat testele Mann-Whitney, Kruskal-Wallis, Student T și ANOVA care au testat dacă există diferență semnificativă între mediile celor 2 loturi (A și B), între diferențele tensionale de la un moment la altul și față de momentul inițial la 0, 3, 6, 12 si 24 luni, și dacă există diferență semnificativă între tratamente (B, C, DA, DT, I) la 0, 3, 6, 12 si 24 luni (Tabel 12).

Fig. 26 Evoluția TAD în funcție de tratament în lotul A

Fig. 27 Evoluția TAD în funcție de tratament în lotul B

Tabel 11

Fig. 28 Scăderea TAD în timp față de momentul inițial, în funcție de tratament, în lotul A

Fig. 29 Scăderea TAD în timp față de momentul inițial, în funcție de tratament, în lotul B

Tabel 12

Evoluția creatininei în funcție de afectarea renală și tipul de tratament

Idealul unui tratament nefroprotector ar fi găsirea unor scheme terapeutice care să scadă valorile creatininei la pacienții cu boală cronică renală sau cel puțin să le mențină o perioadă îndelungată în platou, să prevină acutizările de IRC, iar la cei cu funcție renală normală să prevină episoadele de insuficiență renală acută și evoluția spre IRC.

Pe perioada de desfășurare a studiului creatinina a rămas constantă în lotul A (p-value=0.15, Paired Samples Test) iar în lotul B a înregistrat o ușoară creștere (p-value=0.00, Paired Samples Test) (Fig 30).

Fig. 30 Evoluția creatininei pe loturi

Analiza detaliată a evoluției creatininei pe fiecare lot în funcție de tratament (Fig 31,32, tabel 13) a demonstrat că atât în lotul A cât și în lotul B, tipurile de tratament care nu au crescut valorile acesteia au fost betablocantul și blocantul de canale calciu, considerate din acest motiv a avea efect nefroprotector. Din punct de vedere statistic aceste tratamente chiar au scăzut ușor valorile creatininei în timp (p=0.000, Paired Samples Test). Diureticul de ansă și cel tiazic au crescut valorile creatininei în lotul pacienților cu funcție renală normală (lot A) în câteva situații legate de episoadele de hipotensiune datorate deshidratării și diselectrolitemiilor, care s-au soldat cu fenomene de insuficiență renală acută remisă la tratament conservator de reechilirare hidroelectrolitică și readaptarea dozelor de medicament. Excluzând aceste situații tratamentul cu diuretic nu a influențat dinamica valorilor creatininei în acest lot (p=0.07 pentru diuretic de ansă și 0.152 pentru tiazidic, Paired Samples Test) (Fig 33).

În lotul cu funcție renală alterată (lot B) tratamentul diuretic nu a avut niciun efect nefroprotector din acest punct de vedere, el chiar crescând valorile creatininei în timp (Fig 34).

Pentru susținerea acestor ipoteze s-au aplicat testele Mann-Whitney, Kruskal-Wallis, Student T și ANOVA care au testat dacă există diferență semnificativă între mediile celor 2 loturi (A și B) la 0, 3, 6, 12 si 24 luni și dacă există diferență semnificativă între tratamente (B, C, DA, DT, I) la 0, 3, 6, 12 si 24 luni. De asemenea pentru aprecierea evoluției creatininei de la un moment la altul de timp s-a aplicat Paired Samples Test (Tabel 14).

O situație particulară s-a înregistrat în privința tratamentului cu inhibitor de enzimă de conversie: în ambele loturi, în primele luni de tratament s-au înregistrat câteva episoade de IRA sau acutizări de IRC cu creșterea valorilor produșilor de retenție azotată (p=0.00 pentru IRA și 0.003 pentru acutizări IRC, Paired Samples Test) și a potasiului cauza fiind se pare, scăderea ratei filtrării glomerulare dată de acest antihipertensiv, la un vârstnic, frecvent dislipidemic, cu modificări aterosclerotice renale încă subclinice. Toate aceste episoade s-au remis la tratament conservator. Analizând pe fiecare lot separat pacienții care au avut aceste efecte adverse față de cei care nu au fost afectați de tratamentul cu IEC, se observă că la pacienții fără acest efect advers, creatinina chiar a scăzut în timp, în ambele loturi (p=0.00 pentru cei fără IRA din lotul A și 0.001 pentru cei fără acutizări IRC din lotul B, Paired Samples Test) (Fig 35,36, Tabel 15).

Fig. 31 Evoluția creatininei în funcție de tratament în lotul A

Fig. 32 Evoluția creatininei în funcție de tratament în lotul B

Tabel 13

Fig. 33 Evoluția creatinei în timp, în funcție de tratament, în lotul A

Fig. 34 Evoluția creatinei în timp, în funcție de tratament, în lotul B

Tabel 14

Fig. 35 Evoluția creatininei în lotul A la pacienții cu și fără episoade IRA

Fig. 36 Evoluția creatininei în lotul B la pacienții cu și fără acutizări IRC

Tabel. 15

Evoluția proteinuriei în funcție de afectarea renală și tipul de tratament

Prevalența bolii cronice de rinichi este în creștere mai ales în rândul populației de peste 75 ani [171] și se însoțește frecvent de proteinurie care agravează evoluția bolii prin injuria tubulointerstițială produsă. Multe studii au demonstrat că proteinele filtrate anormal de către glomerul sunt reabsorbite activ prin endocitoză în tubul proximal și degradate la nivel lizozomal [172]. Celulele tubului proximal proliferează intens când concentrația proteinelor crește în lumen și sintetizează un număr mare de substanțe proinflamatorii și vasoactive printre care: angiotensina, osteopontina, endotelina 1, TGF beta. Acestea activează migrarea macrofagelor și limfocitelor T în interstițiul renal producând un infiltrat inflamator care este sursă continuă de factori proinflamatori și profibrotici producând în final fibroza ireversibilă a interstițiului, astfel încât proteinuria este cea mai importantă legătură patogenică între afectarea glomerulară și fibroza interstițială.

Un target important în tratamentul bolii cronice de rinichi este reducerea proteinuriei.

Proteinuria este un factor de risc independent pentru progresia insuficienței renale cronice și apariția complicațiilor cardiovasculare și este un factor cheie ce poate fi folosit în ghidarea terapiei pentru o maximă protecție a rinichiului [173].

În studiul nostru am urmărit evoluția proteinuriei în funcție de afectarea renală și de tratament.

Pe perioada de desfășurare a studiului proteinuria au scăzut atât în lotul A (pacienți cu funcție renală normală și proteinurii mici de cauză nefropatie hipertensivă – p=0.000, Paired Samples Test) cât și în lotul B (pacienți cu IRC – p=0.049, Paired Samples Test) (Fig 37).

Fig. 37 Evoluția proteinuriei pe loturi

Analiza detaliată a evoluției proteinuriilor pe fiecare lot în funcție de tratament (Fig 38-41, tabel 16,17) a evidențiat următoarele:

– în lotul A majoritatea pacienților nu au prezentat protenurie iar ceilalți, cu proteinurie mică de cauză nefropatie hipertensivă benignă, au primit preferențial tratament cu IEC ceea ce a scăzut nivelul acesteia semnificativ (p=0.000, Paired Samples Test).

– în lotul B circa jumătate dintre pacienți aveau proteinurie (nu s-a înregistrat un procent mai mare deoarece au fost excluși cei cu proteinurii de peste 2g/24ore), și cel mai eficient în scăderea nivelului proteinuriei a fost inhibitorul enzimei de conversie (despre care se cunoaște că scade proteinuria și fără legătură cu scăderea valorilor tensionale) [174] urmat de betablocant și blocant canale calciu, acestea din urmă comportându-se asemănător (p=0.000, Paired Samples Test), date concordante cu cele din literatura de specialitate [175]. La categoria diuretice acestea nu au avut niciun efect în scăderea proteinuriei (p=0.361 respectiv 0.344, Paired Samples Test), ba chiar nivelul acesteia a crescut în timp la pacienții tratați cu diuretic tiazidic și de ansă trădând evoluția injuriei renale, posibil prin menținerea unor presiuni glomerulare ușor crescute de-a lungul timpului și nu prin efect direct.

Toate aceste ipoteze au fost susținute de apliclarea testelor Mann-Whitney, Kruskal-Wallis, Student T și ANOVA care au testat dacă există diferență semnificativă între mediile celor 2 loturi (A și B) la 0, 3, 6, 12 si 24 luni și dacă există diferență semnificativă între tratamente (B, C, DA, DT, I) la 0, 3, 6, 12 si 24 luni. De asemenea pentru aprecierea evoluției proteinuriei de la un moment la altul de timp s-a aplicat Paired Samples Test.

Fig. 38 Evoluția proteinuriei în funcție de tratament în lotul A

Fig. 39 Evoluția proteinuriei în funcție de tratament în lotul B

Tabel 16

Fig. 40 Evoluția proteinuriei în timp, în funcție de tratament, în lotul A

Fig. 41 Evoluția proteinuriei în timp, în funcție de tratament, în lotul B

Tabel. 17

Evoluția potasemiei în funcție de afectarea renală și tipul de tratament

Pe perioada de desfășurare a studiului nivelul global al potasemiei a rămas constant în ambele loturi (p=0.26 în lotul A, p=0.106 în lotul B, Paired Samples Test) (Fig 42).

Fig. 42 Evoluția potasemiei pe loturi

Analiza detaliată a evoluției acesteia pe fiecare lot în funcție de tratament (Fig 43,44, tabel 18,19) a demonstrat însă, că atât în lotul A cât și în lotul B, tipurile de tratament care nu au crescut valorile acesteia au fost betablocantul și blocantul de canale calciu (p=0.449 și 0.065 pentru betablocant în lotul A și B, p=1 și 0.08 pentru blocant canale calciu în lotul A și B, Paired Samples Test ).

Diureticele au scăzut potasemia în lotul cu funcție renală normală (lot A) (Fig 45) în primele 6 luni de tratament pentru ca ulterior să se înregistreze o ușoară creștere însă nesemnificativă statistic (p=0.092 și p=0.86, Paired Samples Test) datorată foarte probabil fenomenului braking de acomodare a nefronului la tratamentul diuretic. În lotul cu insuficiență renală cronică (lot B) (Fig 46) diureticele nu au reușit să scadă nivelul potasemiei în timp, având un efect de permanentă ușoară creștere însă nesemnificativă statistic (p=0.897 și p=0.182, Paired Samples Test).

O situație particulară s-a înregistrat în privința tratamentului cu inhibitor de enzimă de conversie: în ambele loturi, în primele luni de tratament s-au înregistrat câteva episoade de IRA sau acutizări de IRC cu creșterea valorilor produșilor de retenție azotată (p=0.00 pentru IRA și 0.00 pentru acutizări IRC, Paired Samples Test) și a potasiului. Ca și în cazul analizei detaliate a evoluției creatininei cauza a fost pusă pe seama scăderii ratei filtrării glomerulare dată de acest antihipertensiv, la un vârstnic, frecvent dislipidemic, cu modificări aterosclerotice renale încă subclinice. Toate aceste episoade s-au remis la tratament conservator. Analizând pe fiecare lot (A și B) separat pacienții care au avut aceste efecte adverse față de cei care nu au fost afectați de tratamentul cu IEC, se observă că la pacienții fără IRA sau acutizări de IRC, potasemia a avut totuși un trend crescător în ambele loturi (Fig 47,48, tabel 20), însă creșterea s-a aflat sub limita de semnificație statistică (p=0.49 pentru cei fără IRA din lotul A și 0.25 pentru cei fără acutizări IRC din lotul B, Paired Samples Test).

Fig. 43 Evoluția potasemiei în funcție de tratament în lotul A

Fig. 44 Evoluția potasemiei în funcție de tratament în lotul B

Tabel 18

Fig. 45 Evoluția potasemiei în timp, în funcție de tratament, în lotul A

Fig. 46 Evoluția potasemiei în timp, în funcție de tratament, în lotul B

Tabel 19

Fig. 47 Evoluția potasemiei în lotul A la pacienții cu și fără episoade IRA

Fig. 48 Evoluția potasemiei în lotul B la pacienții cu și fără acutizări IRC

Tabel. 20

Evoluția indicelui de rezistivitate în funcție de afectarea renală și tipul de tratament

Dată fiind dificultatea investigației, indicele de rezistivitate renală (IR), marker al hemodinamicii renale, a fost analizat doar la inițierea studiului, la 12 și la 24 luni (s-a măsurat indicele de rezistivitate în artera renală în două puncte diferite: în artera arcuată și în artera interlobară, calculându-se valoarea medie după șase determinări – câte trei determinări pentru fiecare din cei doi rinichi).

Pe perioada de desfășurare a studiului IR au scăzut semnificativ statistic în lotul A (p= 0.000, Paired Samples Test) iar în lotul B a rămas în platou ca valoare medie globală (p=0.260, Paired Samples Test) (Fig 49).

Fig. 49 Evoluția IR pe loturi

Analiza detaliată a evoluției acestuia în timp, pe fiecare lot, în funcție de tratament (Fig 50-53, tabel 21,22) a evidențiat următoarele:

– IR a scăzut în lotul A la toate tipurile de tratament cea mai importantă scădere înregistrându-se în lotul cu tratament betablocant, urmat de blocant de canale calciu și IEC, iar cea mai mică scădere s-a produs la tratamentul diuretic. Acest fenomen a fost în concordanță cu scăderea valorilor tensionale care a fost mai facilă în acest lot. O altă explicație pentru care betablocantul a scăzut indicele de rezistivitate mai mult decât celelalte tipuri de tratament a fost aceea că dintre toate clasele de medicamente folosite acesta este singurul care ameliorează prin acțiune directă disfuncția endotelială implicată în patogenia hipertensiunii arteriale în general și a vârstnicului în special, și care este mai pronunțată și generalizată la bolnavii cu IRC (a se vedea efectul betablocantului și în lotul B).

– în lotul B, IR a scăzut de asemenea la tratamentul cu betablocant, blocant de canale calciu și IEC (în această ordine) însă valoarea medie pe lotul B în întregime a rămas în platou datorită faptului că tratamentul cu diuretic de ansă și tiazidic a crescut IR în timp (la limita de semnificație statistică p=0.06 respectiv p=0.56, Paired Samples Test) aceasta datorându-se pe de o parte unui mai slab control tensional sub această terapie, și pe de altă parte evoluției injuriei renale trădate la această categorie de pacienți și de lipsa remisiunii proteinuriei discutate anterior.

Fig. 50 Evoluția IR în funcție de tratament în lotul A

Fig. 51 Evoluția IR în funcție de tratament în lotul B

Tabel. 21

Fig. 52 Scăderea IR față de momentul inițial, în funcție de tratament, în lotul A

Fig. 53 Scăderea IR față de momentul inițial, în funcție de tratament, în lotul B

Tabel. 22

O situație deosebită s-a înregistrat în privința tratamentului cu IEC (Figurile 54,55, tabel 23):

– în ambele loturi evolutia IR a avut un trend descrescător în timp cu excepția celor câteva episoade de IRA (din lotul A) și acutizări de IRC (din lotul B) înregistrate în primele luni de tratament, care au fost discutate și la evoluția creatininei și a potasiului, și care s-au remis la tratament conservator. În aceste cazuri (IRA și acutizări IRC), indicele de rezistivitate renală a crescut inițial (p=0.00 pentru IRA și acutizări IRC, Paired Samples Test), trădând modificări aterosclerotice renale încă subclinice la un vârstnic frecvent dislipidemic ce au fost puse în evidență de tratamentul cu IEC prin scăderea ratei filtrării glomerulare și alterarea hemodinamicii renale [176]. Odată cu remisiunea acestor episoade, cu hidratare și oprirea sau înlocuirea tratamentului cu IEC, indicele de rezistivitate a revenit însă la valoarea inițială (p=0.503 pentru cei fără IRA din lotul A și 0.208 pentru cei fără acutizări IRC din lotul B, Paired Samples Test).

Fig. 54 Evoluția IR în lotul A la pacienții cu și fără episoade IRA

Fig. 55 Evoluția IR în lotul B la pacienții cu și fără acutizări IRC

Tabel 23

Analiza ratei filtrării glomerulare

La terminarea studiului toți pacienții au fost evaluați în privința ratei filtării glomerulare (RFG). Pacienții lotului A au avut o RFG apreciată prin clearance-ul de creatinină de 95.34 ml/min/1,73m2 iar cei din lotul B de 54.86 ml/min/1,73m2 (p=0.00, test Mann-Whitney) (Fig 56).

Analiza detaliată a celor care pe perioada de desfășurare a studiului au înregistrat episoade de IRA sau acutizări de IRC comparativ cu cei la care nu s-au înregistrat aceste efecte adverse a evidențiat următoarele (Fig 57, Tabel 24):

– în lotul A cei care au trecut prin episoade de IRA aveau RFG semnificativ mai mică decât ceilalți (77,07 față de 98,93 ml/min/1,73m2 p=0.00, test Mann-Whitney), corespunzătoare unui stadiu de insuficiență renală cronică moderată conform clasificării în funcție de RFG [177];

– în lotul B cei care au trecut prin episoade de acutizări de IRC aveau RFG semnificativ mai mică decât ceilalți (38,15 față de 56,39 ml/min/1,73m2 p=0.039, Student T), corespunzătoare unui stadiu de insuficiență renală cronică moderată spre severă [177], stadiu mai sever decât ne așteptam prin aprecierea în funcție de nivelul creatininei.

Aceste date arată importanța aprecierii funcției renale prin calcularea ratei filtrării glomerulare însă este cunoscut că formula de calcul al acesteia – MDRD, nu a fost validată pentru pacientul vârstnic [178]. Ceea ce rămâne de făcut este aprecierea funcționalității renale și a afectării hemodinamice renale prin coroborarea mai multor date care să implice atât parametri bioumorali (uree, creatinină, acid uric, colesterol, trigliceride, proteinurie, ionogramă) cât și evaluarea ecografică detaliată cu aprecierea indicelui de rezistivitate renală și evaluarea statusului volemic al individului ulterior alegând clasa de medicament antihipertensiv în concordanță cu aceste particularități individuale.

Fig. 56 Rata filtrării glomerulare comparativ între loturi

Fig. 57 RFG comparativ între lotul A și B în funcție de episoadele IRA sau acutizările IRC

Tabel 24

Efecte adverse ale tratamentului administrat si evenimente cardiovasculare aparute in timpul studiului

• Hipotensiunea ortostatică și diselectrolitemiile

Pe parcursul perioadei de desfășurare a studiului 62 pacienți (22,22% din lotul global) au prezentat unul până la 4 episoade de hipotensiune ortostatică.

În lotul global 118 pacienți respectau strict regimul hiposodat recomandat (Regim 1) în timp ce restul de 161 urmau regim normosodat (Regim 2). Analiza detaliată a episoadelor de hipotensiune a relevat faptul că acest efect advers a apărut cu frecvență mai mare în rândul pacienților din cadrul regimului hiposodat (38 pacienți din 118 – 32,20%) comparativ cu pacienții care au urmat regimul normosodat (24 pacienți din 161 – 14,9%) (Fig 58), și au fost mai frecvent afectați bolnavii cu funcție renală normală: 49 pacienți versus 13 pacienți cu boală cronică de rinichi (Fig 59).

Riscul relativ calculat de apariție a hipotensiunii în rândul pacienților regimului hiposodat a fost de 2,16 ceea ce demonstrează că regimul hiposodat este factor de risc în apariția hipotensiunii ortostatice.

Riscul relativ calculat de apariție a hipotensiunii în rândul pacienților cu afectare renală (Fig 60) a fost de 0,4 ceea ce demonstrează că insuficiența renală cronică este factor de protecție în apariția episoadelor de hipotensiune ortostatică, sau altfel spus, lipsa afectării renale este factor de risc în apariția episoadelor de hipotensiune ortostatică.

Această situație atrage atenția asupra recomandărilor legate de regimul igieno-dietetic cu adresabilitate pacientului vârstnic mult mai sensibil la restricția sodată decât adultul tânăr, cu atenție deosebită asupra afectării renale, care atunci când este mai ușoară permite pierderi electrolitice mai importante.

P_value= 0.00059, test Chi-square, OR=2.71, RR=2.16 (factor de risc)

Regim 1=hiposodat

Regim 2= normosodat

Fig 58. Intervenția regimului hiposodat în episoadele de hipotensiune

Fig. 59 Distribuția episoadelor de hipotensiune în funcție de regimul sodat și afectarea renală

p_value=0.00001

test Chi-square OR=0.24, RR=0.40 (factor de protecție)

Fig. 60 Intervenția afectării renale în episoadele de hipotensiune

Hipotensiuea ortostatică a fost legată nu numai de regimul sodat și de prezența sau absența afectării renale ci și de valorile tensionale (stadiul HTA). Am avut în total 92 pacienți cu stadiul 1 HTA și 187 cu stadiul 2 HTA. Din rândul pacienților cu stadiul 1 HTA 46 au prezentat episoade de hipotensiune ortostatică (50% cazuri) (Fig 61) și doar 16 pacienți din rândul celor cu stadiu 2 HTA (8,55% cazuri).

Fig. 61 Distribuția episoadelor de hipotensiune în funcție de stadiul HTA

Riscul relativ calculat de apariție a hipotensiunii în rândul pacienților cu stadiu 1 HTA a fost de 5,84 (Fig 62), ceea ce face ca valorile tensionale mici să fie considerate factor de risc în apariția hipotensiunii ortosatice.

Această situație ridică problema stabilirii unei valori tensionale optime de inițiere a tratamentului la vârstnicul hipertensiv care să-l protejeze de efectele adverse ale terapiei antihipertensive și care pare să nu fie în concordanță cu valorile optime tensionale ale adultului tânăr.

P_value= 0.00000, test Chi-square, OR=10.68, RR=5.84 (factor de risc)

Fig. 62 Intervenția nivelului tensional în episoadele de hipotensiune

Pe perioada de desfășurare a studiului s-au înregistrat câteva episoade de diselectrolitemii care au afectat în special bolnavii cu funcție renală normală (40 bolnavi) (Fig 64), care au putut pierde cu ușurință sodiu, față de doar 2 bolnavi cu afectare renala și s-au asociat cu episoadele de hipotensiune ortostatică: dintre 49 bolnavi cu hipotensiune ortostatică din cadrul lotului fără afectare renală, 40 au prezentat și diselectrolitemii, iar dintre 15 bolnavi cu hipotensiune ortostatica din cadrul lotului cu afectare renala, doar 2 au prezentat si diselectrolitemii. Restul de 13 pacienți din cadrul lotului cu boală cronică de rinichi care au prezentat episoade de hipotensiune au fost puse pe seama deficitului de reflex baroreceptor frecvent întâlnit în populația vârstnică.

Fig. 63 Distribuția episoadelor de hipotensiune în funcție de afectarea renală și diselectrolitemii

P_value= 0.0000, test Chi-square, OR=nedefinit, RR=12.62 (factor de risc)
Fig. 64 Intervenția diselectrolitemiilor în episoadele de hipotensiune

Calcularea riscului relativ (RR=12,62) (Fig 64) a dovedit diselectrolitemiile ca fiind factor de risc în apariția hipotensiunii ortostatice la pacienții fără afectare renală.

Deci hipotensiunea s-a datorat în special diselecrolitemiilor în lotul cu funcție renală normală și deficitului de reflex baroreceptor în lotul cu afectare renală, a fost frecvent legată de regimul hiposodat și de stadiul de hipertensiune, respectiv de tratamentul antihipertensiv administrat în stadiu 1 HTA.

• Accidentul vascular cerebral fatal și non-fatal, Infarctul miocardic acut și moartea subită

Pe întreaga perioadă de desfășurare a studiului s-au înregistrat un număr de 22 accidente vasculare cerebrale (AVC) dintre care 7 soldate cu exitus și alte 15 nonfatale. Dintre toate aceste episoade doar 6 au afectat bolnavii cu funcție renală normală și 16 pe cei cu funcție renală alterată. Majoritatea episoadelor au fost legate de creșteri ale valorilor tensionale prin noncomplianță la tratament (omiterea unor doze de antihipertensiv) sau în cadrul unor situații conflictuale.

P_value=0.0223, test Chi-square, OR=0.27, RR=0.29 (factor de protecție – lotul A în aparitia AVC)

Fig. 65 Intervenția afectării renale în accidentele vasculare cerebrale

Calcularea riscului relativ pentru apariția AVC în lotul de studiu (Fig 65) a demonstrat că lipsa afectării renale este factor de protecție pentru AVC sau altfel spus, insuficiența renală cronică este factor de risc pentru acest eveniment.

Am mai avut 5 infarcte miocardice acute (IMA), 2 evenimente la pacienții cu funcție renală normală și 3 la cei cu IRC. Toate cazurile de IMA, atât în lotul A, cât și în lotul B, au fost din rândul pacienților cu hipertensiune sistolică izolată, posibil prin scăderea tensiunii diastolice care a scăzut presiunea de perfuzie coronariană ducând la creșterea necesarului de oxigen al miocardului.

Calcularea riscului relativ de apariție a infarctului miocardic acut în lotul de studiu (Fig 66) a demonstrat că insuficiența renală cronică este factor indiferent în apariția acestui eveniment.

P_value=0.4025, test Fisher, nu există asociere între IRC și IMA (lotul A sau B este un factor indiferent în apariția IMA)

Fig. 66 Intervenția afectării renale în infarctul miocardic acut

S-au mai consemnat 4 morți subite: 1 în lotul A și 3 în lotul B, acestea fiind legate de agravări de isuficiență renală cronică sau cardiacă, sau de episoade de insuficiență renală acută.

Calcularea riscului relativ de apariție a morții subite în lotul de studiu a demonstrat că insuficiența renală cronică este factor indiferent în apariția acestui eveniment (Fig 67).

P_value=0.2372, test Fisher, nu există asociere între IRC și IMA (lotul A sau B este un factor indiferent în apariția morții subite)

Fig. 67 Intervenția afectării renale în producerea morții subite

Concluzia a fost că dintre efectele adverse și evenimentele cardiovasculare apărute pe parcursul studiului, hipotensiunea ortostatică și diselectrolitemiile au afectat în special pacienții cu funcție renală normală, accidentul vascular cerebral a afectat în special pacienții cu IRC, iar infarctul miocardic acut și moartea subită au afectat în egală măsură ambele loturi.

• Episoadele de IRA și acutizările de IRC

În cadrul lotului A s-au consemnat 25 cazuri de insuficiență renală acută iar în lotul B 24 cazuri de acutizări de IRC. Analiza detaliată a cazurilor a relevat faptul că aceste episoade au fost legate în ambele loturi de tratamentul cu inhibitor enzimă de conversie a angiotensinei sau diuretic. Tratamentul cu IEC a produs IRA prin scăderea ratei filtrării glomerulare la vârstnicii dislipidemici, iar diureticul prin deshidratare, hipotensiune (și implicit scăderea presiunii de perfuzie glomerulare) și scăderea diurezei.

STUDIUL EXPERIMENTAL

OBIECTIVELE STUDIULUI

Deoarece în perioada de selecție a lotului de hipertensivi vârstnici nu am avut un număr suficient de pacienți cu hipertensiune renovasculară care să se poate constitui într-un sublot din care să se poată trage concluzii bazate pe date cu semnificație statistică, am realizat un model experimental de hipertensiune renovasculară după modelul Goldblatt doi rinichi-două pensări sau un rinichi-o pensare corespunzătoare hipertensiunii renovasculare prin stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză pe rinichi unic.

Am ales acest model deoarece vârstnicul este mai frecvent afectat de leziuni ateromatoase vasculare aortice în special (ce pot prinde ambele ostiuri renale), și renale în particular, și am testat efectele tratamentului cu Nebivolol pe tensiunea arterială și pe modificările anatomopatologice renale la această categorie, deoarece este cunoscut că acest tip de afectare răspunde greu la tratamentul chirurgical prin agioplastie sau revascularizare chirugicală datorită riscului crescut de embolizări colesterolice și recidive de reobstrucție prin evoluția plăcilor de aterom.

În plus, vârstnicul hipertensiv poate avea leziuni aterosclerotice evolutive ce agravează în timp tensiunea arterială, fie ea esențială sau de elasticitate, prin supradăugarea unor stenoze de artere renale și transformarea acesteia într-o boală cu mecanism complex.

Un alt motiv a fost acela că pacientul vârstnic este frecvent afectat de insuficiență renală cronică ce poate fi subdiagnosticată și astfel boala se manifestă ca hipertensiune renovasculară prin stenoză pe rinichi unic funcțional la care tratamentul chirurgical este depășit.

Și nu în ultimul rând, motivul creării acestui model a fost acela că, la această categorie de pacienți, frecvent riscul angioplastiei îi depășește beneficiul datorită leziunilor preexistente renale ce pot fi reprezentate chiar și numai de numărul mic de nefroni funcțional activi la vârstnici, acești pacienți fiind mai expuși riscului fenomenului ischemie-reperfuzie postangioplastie ce poate induce suferință renală sau o poate agrava pe cea existentă.

MATERIAL ȘI METODĂ

Am efectuat un studiu experimental pe un număr de 30 șobolani Wistar vârstnici (de peste 36 luni), cu greutăți cuprinse între 350-400g (Fig 68), normotensivi (lot A), și la care am obținut experimental hipertensiune renovasculară prin clamparea aortei, ulterior împărțindu-i în subloturi în funcție de tipul de tratament (lot C) sau absența tratamentului (lot B).

Toate procedurile au fost în acord cu Ordonanța nr 37/2002 pentru protecția animalelor folosite în scopuri științifice sau în alte scopuri experimentale aprobată cu modificări prin Legea nr 471/2002 cu modificările și completările ulterioare.

Fig. 68 Cântărirea șobolanilor pentru selecția loturilor

Animalele de experiență au fost ținute în timpul experimentului în condiții optime de întreținere la temperatură de 21-24° Celsius, umiditate 30-70%, ciclu lumină/întuneric: 12 h și au avut acces la hrană și apă ad libidum [179].

Ele au fost împărțite în 3 loturi a câte 10 subiecți:

A. Lotul șobolanilor normotensivi

B. Lotul șobolanilor cu hipertensiune arterială experimentală netratați

C. Lotul șobolanilor cu hipertensiune arterială experimentală tratați cu Nebivolol.

Tratamentul administrat a fost reprezentat de Nebivolol în doză de 0,1mg/Kgcorp/zi diluat în apă distilată și administrat prin gavaj zilnic la aproximativ aceeași oră începând de la 6 ore ore post intervenție chirurgicală de clampare a aortei și continuat până la 12 săptămâni.

Evaluarea animalelor

Măsurarea și înregistrarea valorilor presiunii arteriale s-a realizat cu ajutorul pletismografului cu manșetă pentru coadă BIOPAC M85, la șobolanul treaz după o perioadă de acomodare de circa 2-3 minute, prin efectuarea a câte trei măsurători și considerarea valorii medii. Au fost efectuate măsurători la inițierea studiului, ulterior la 6 ore de la intervenția chirurgicală și apoi săptămânal la toate animalele pe o perioadă de 12 săptămâni.

Obținerea experimentală a hipertensiunii arteriale

Instrumentarul folosit a fost constituit din: comprese sterile, bisturiu, foarfeci, pense anatomice și microchirurgicale, depărtătoare, decolatoare, catetere, canule pediatrice, portac microchirurgical, fire chirurgicale de sutură și ligatură, seringi, ace-seringă și ace chirurgicale.

Pentru desfășurarea experimentului s-a folosit Cloralhidrat diluat în apă distilată (5%) în doză de 0,8 ml/100g pentru inducerea anesteziei (Fig 69) și ampicilină o doză de 100mg/kgcorp per os pentru prevenția infecției.

Fig. 69 Inducerea anesteziei la șobolan

Incizia cutanată abdominală s-a efectuat pe linia mediană xifo-pubiană, incizând pielea, stratul muscular de-a lungul liniei albe și peritoneul (Fig. 70).

Fig. 70 Incizia abdominală

S-a expus zona lombară dreaptă locul de compresiune al aortei abdominale fiind retrohepatic, înaintea arterelor renale în unghiul costovertebral.

Fig. 71 Identificarea și degajarea aortei

Identificarea aortei s-a realizat prin palparea pulsului în amonte de arterele renale date fiind dimensiunile mici ale acesteia și pereții subțiri [180, 181], s-a degajat complet aorta (Fig 71), s-a atașat în lungul său un ac de seringă cu diametrul de 0,9 mm și vârf bont, s-a realizat o ligatură cu fir de mătase care a cuprins acul, aorta și un mănunchi de fibre din musculatura subiacentă (Fig 72), ulterior retrăgându-se rapid acul. Apoi intestinele s-au repoziționat în cavitatea abdominală, s-au suturat planurile musculare folosindu-se sutură continuă 4-0 cu ac atraumatic și pielea cu fir 4-0 cu ac tăietor. Am apreciat că s-a obținut o stenoză semnificativă hemodinamic cu îngustarea lumenului aortei cu aproximativ 70-80%.

Fig. 72 Ligatura aortei pe acul de seringă (Aorta se observă sub ac)

Pe perioada desfășurării studiului am pierdut doi șobolani: unul în timpul operației de clampare a aortei abdominale prin puncționarea accidentală a peretelui aortic, dilacerarea acestuia și moartea rapidă a animalului prin hemoragie, iar celălalt din lotul B prin valori tensionale mari și fenomene importante de insuficiență ventriculară stângă. La sfârșitul perioadei de observație care a durat 12 săptămâni timp în care lotul C a primit tratament antihipertensiv cu Nebivolol, iar loturile A și B au fost doar urmărite, animalele au fost eutanasiate cu o supradoză de barbituric (Fenobarbital 70mg/kgcorp intraperitoneal) în conformitate cu procedurile de eutanasiere a animalului de experiență [182].

Analiza histologică

S-au prelevat rinichii și au fost efectuate secțiuni colorate cu hematoxilină – eozină (HE), PSH (acid picric – hematoxilină eozină), PT (pararozanilină – albastru de toluidină) și colorație tricromă (hematoxilină eozină – albastru de toluidină), colorații care au fost evaluate la microscopul optic.

Elementele histologice urmărite au fost:

• Scleroza glomerulară. Aceasta a fost evaluată prin scorul glomerular: procentul de glomeruli sclerozați dintr-un total de 100 profiluri glomerulare selectate aleator [183] și prin indexul de glomeruloscleroză după metodele Raij și colaboratorii și Olson și colaboratorii [184, 185] după cum urmează:

– gardul 1 = scleroza a 25% din aria glomerulară,

– gradul 2 = scleroza a 25-50% din aria glomerulară,

– gradul 3 = scleroza a 50-75% din aria glomerulară,

– gradul 4 = scleroza a peste 75% din aria glomerulară. Apoi numărul de glomeruli cu scorul 1 a fost multiplicat cu 1, numărul de glomeruli cu scorul 2 multiplicat cu 2, numărul de glomeruli cu scorul 3 multiplicat cu 3 și numărul de glomeruli cu scorul 4 multiplicat cu 4. Numerele obinute au fost însumate și divizate la numărul total de glomeruli evaluați (care a inclus și pe cei fără glomeruloscleroză).

• Arterioloscleroza. Am examinat procentul de vase cu depozite hialine sau modificări ale peretelui arterial. Îngroșarea peretelui a fost evaluată prin raportul dintre diametrul luminal și diametrul extern și definită printr-un raport < 0,5.

• Fibroza interstițială și infiltratul inflamator. Acestea au fost evaluate după metoda Kliem și colaboratorii [186]:

gardul 0 = absența

gradul 1 = afectarea a mai puțin de 10% din cortex

gradul 2 = afectare între 10 și 25%

gradul 3 = afectare între 25 și 50%

gradul 4 = leziune extensivă afectând mai mult de 50% din cortex.

Au fost examinate câte 5 secțiuni ale fiecărui rinichi și evaluate modificări din câte 20 câmpuri vizuale pentru fiecare secțiune. Astfel au fost examinați minimum 100 glomeruli pentru fiecare șobolan.

Aceste evaluări morfologice au fost efectuate de către un anatomopatolog fără informații anterioare despre patologia căutată.

Analiza statistică

Pentru analiza statistică a datelor studiului s-au folosit următoarele programe: Epi Info versiunea 3.5.1, Excel și SPSS versiunea 15, iar datele obținute au fost exprimate ca valori medii ± deviația standard.

Ca și în studiul anterior s-au folosit teste parametrice pentru indicatori ai caracteristicilor cantitative și teste neparametrice pentru caracteristicile calitative.

Dintre testele parametrice s-au folosit Testul Student T pentru eșantioane dependente sau în perechi (Paired t-Test), aplicat în cazul în care între eșantione a existat o relație de dependență (o relație de corespondență de tip unu-la-unu), Unpaired t-Test pentru eșantioane independente și ANOVA sau analiza de varianță, procedură de testare a diferențelor dintre medii, atunci când acestea au fost mai mult de două (numărul de grupuri este k>2) și au fost calculate pe grupuri formate din subiecți diferiți.

Semnificația statisctică a fost acceptată la p<0.05.

REZULTATE ȘI DISCUȚII

Evoluția valorilor tensionale pe perioada sudiului și comparativ între loturi

Valorile tensionale normale ale șobolanului Wistar sunt < 120/90 mmHg, neexistând o stadializare a hipertensiunii arteriale ca la om ci doar considerarea acestui diagnostic la valori ce le depășesc pe acestea [179].

Tabel 25 După[179]

Valorile tensionale (atât cele sistolice cât și cele diastolice) au fost măsurate cu pletismograful cu manșetă pentru coadă BIOPAC M85 așa cum a fost descris anterior, la inițierea studiului, la 6 ore după intervenția chirurgicală și apoi săptămânal, iar pentru interpretările statistice s-au folosit doar determinările inițiale, de la 6 ore după operație și de la 6 și 12 săptămâni postoperator.

În lotul B, al șobolanilor cu hipertensiune arterială experimentală și care nu au primit tratament ulterior evoluția valorilor tensionale sistolice și diastolice a avut un trend crescător, cu creșterea bruscă a acestor valori la 6 ore de la terminarea procedurii de clampare a aortei abdominale, iar apoi creșterea lentă și progresivă pe toată perioada celor 12 săptămâni de studiu (Fig 73,74). În susținerea acestor afirmații am folosit testul Paired Samples Test cu care s-au obținut diferențe semnificative statistic între valorile tensionale ale diferitelor momente de timp (Tabel).

În lotul C, al șobolanilor cu hipertensiune arterială experimentală și care au primit tratament ulterior cu Nebivolol în doză de 0.1mg/Kgcorp/zi evoluția valorilor tensionale sistolice și diastolice a avut și aici inițial un trend crescător, cu creșterea bruscă a acestor valori la 6 ore de la terminarea procedurii de clampare a aortei abdominale, iar apoi scăderea lentă și progresivă pe toată perioada celor 12 săptămâni de studiu fără însă a mai atinge valorile tensionale normale de la inițierea studiului (Fig 73,74). În susținerea acestor afirmații am folosit testul Paired Samples Test cu care s-au obținut diferențe semnificative statistic între valorile tensionale ale diferitelor momente de timp (Tabel 26,27).

Fig. 73 Evoluția TAS comparativ între loturi

Fig. 74 Evoluția TAD comparativ între loturi

Tabel 26

Tabel 27

Nebivololul este un blocant selectiv al adrenoreceptorilor β1 de generație nouă, cu efecte vasodilatatorii, antitrombotice, antioxidative și antiinflamatorii. Este demonstrat deja că acesta scade expresia genelor proinflamatorii în celulele endoteliale și fibra musculară netedă din peretele vascular [187] fiind astfel răspunzător de controlul tensional pe termen lung, iar prin efectele vasodilatator și antioxidativ, de scădere a radicalilor liberi de oxigen, este responsabil și de scăderea imediată a valorilor tensionale.

Toate aceste afirmații sunt susținute și de dinamica valorilor tensionale ale studiului nostru. Faptul că valorile tensionale la finalul studiului nu s-au normalizat deși au scăzut semnificativ de mult denotă necesitatea asocierii și a altor caterogii de hipotensive în tratamentul acestei afecțiuni, de genul blocant canale calciu sau diuretic.

Analiza histologică comparativă a rinchiului normotensiv și hipertensiv cu și fără tratament

Am realizat analiza histologică a modificărilor apărute în rinichiul șobolanului vârstnic normotensiv (lot A) comparativ cu cele apărute în rinchiul șobolanului cu hipertensiune renovasculară experimentală netratată (lot B) și tratată cu Nebivolol timp de 12 săptămâni (lot C).

Elementele histologice urmărite au fost: scleroza glomerulară, arterioloscleroza, fibroza interstițială și infiltratul inflamator, iar modul de cuantificare și colorațiile folosite pentru evidențierea acestora a fost descris anterior (la capitolul material și metodă).

În lotul A, al șobolanilor vârstnici normotensivi au fost întâlnite leziuni de scleroză glomerulară și arterioloscleroză după cum urmează (Fig 75-79):

– scleroza glomerulară a fost evaluată cu un scor glomerular mediu de 29.26, reprezentând procentul de glomeruli sclerozați dintr-un total de 100 analizați pentru fiecare animal și un index glomerular mediu de 1,69;

– arterioloscleroza a fost și ea prezentă într-un procent de 25,37% și definită prin raportul dintre diametrul luminal și diametrul extern în valoare medie de 0.46;

– fibroza interstițială și infiltratul inflamator evaluate după metoda Kliem și colaboratorii au fost absente (gradul 0) sau au afectat mai puțin de 10% din cortex (gradul 1).

Fig. 75

Imagine de microscopie optică colorată cu PSH (acid picric – hematoxilină eozină), mărire X 120: zona corticală în care se evidențiază glomeruli hipertrofiați, cu procese de glomeruloscleroză, capilare dilatate;

Fig. 76

Imagine de microscopie optică colorată cu PT (pararozanilină – albastru de toluidină), mărire X 200: coticală renală în care se evidențiază glomerul renal, capilare glomerulare și capsula Bowman de aspect normal, iar periglomerular tubi contorți secționați transversal.

Fig. 77

Imagine de microscopie optică colorată cu PT (pararozanilină – albastru de toluidină), mărire X 200: glomerul cu aspect normal și aparat juxtaglomerular.

Fig. 78

Imagine de microscopie optică colorată cu HE (hematoxilină-eozină), mărire X 150: coticală renală în care se evidențiază glomerul renal cu intens proces de hialininzare între foița parietală și cea viscerală, vasodilatație la nivelul arteriolei aferente, tubi secționați transversal și longitudinal și țesut conjunctiv interstițial slab reprezentat.

Fig. 79

Imagine de microscopie optică colorată cu HE (hematoxilină-eozină), mărire X 100: medulară renală cu vase, tubi colectori și anse Henle secționați transversal și longitudinal, scleroză la nivel tubular, vasodilatație intensă, țesut conjunctiv redus în spațiul interstițial.

În lotul B, al șobolanilor vârstnici cu hipertensiune experimentală și care nu au fost tratați au fost întâlnite leziuni de scleroză glomerulară, arterioloscleroză, fibroză interstițială și infiltrat inflamator după cum urmează (Fig 80-88):

– scleroza glomerulară a fost evaluată cu un scor glomerular mediu de 72.53, reprezentând procentul de glomeruli sclerozați dintr-un total de 100 analizați pentru fiecare animal și un index glomerular mediu de 3,89;

– arterioloscleroza a fost prezentă într-un procent de 67.42% și definită prin raportul dintre diametrul luminal și diametrul extern în valoare medie de 0.28;

– fibroza interstițială și infiltratul inflamator au afectat între 45 și 50% din cortex (gradul 3) și în unele cazuri leziuni extensive la peste 50% din cortex (gradul 4).

Fig. 80

Imagine de microscopie optică colorată cu HE (hematoxilină-eozină), mărire X 500: corticală renală, intensă scleroză la nivel glomerular, capilare retractate, pierderea conturului specific glomerular, infiltrat inflamator în spațiul interstițial, intensă vasodilatație în glomerulul subiacent, tubii contorți secționați transversal și-au pierdut la nivelul celulelor specializările de suprafață.

Fig. 81

Imagine de microscopie optică colorată cu HE (hematoxilină-eozină), mărire X 200: corticală renală, capilare glomerulare dilatate, alterarea conturului capsulei Bowman, tubi contorți distali dilatați, nu se mai evidențiază microvili, tubi contorți proximali cu nefrocite turtite, cu puțini microvili, arteriola aferentă cu intensă vasodilatație, glomeruli sclerozați.

Fig. 82

Imagine de microscopie optică colorată cu PT (pararozanilină – albastru de toluidină), mărire X 200: corticală renală, intensă dezorganizare a capsulei Bowman, alterarea arhitecturii spațiului subcapsular, capilare glomerulare congestionate.

Fig. 83

Imagine de microscopie optică colorată cu PT (pararozanilină – albastru de toluidină), mărire X 250: glomerul cu capilare intens hiperemiate, proces sugestiv pentru hipertensiune renovasculară.

Fig. 84

Imagine de microscopie optică colorată cu PT (pararozanilină – albastru de toluidină), mărire X 200: corticala renală cu proces de glomeruloscleroză, se evidențiază aparat juxtaglomerular și tubi contorți dilatați.

Fig. 85

Imagine de microscopie optică colorație tricromă (HE – albastru de toluidină), mărire X 150: corticala renală, proces de glomeruloscleroză cu capilare dilatate, proces de hialinizare în spațiile peritubulare, dezorganizarea tubilor contorți, hiperemie, arteriole aferente congestionate.

Fig. 86

Aceeași imagine ca precedenta la un grad superior de amplificare: glomeruloscleroză și arteriole aferente intens dilatate.

Fig. 87

Imagine de microscopie optică colorație tricromă (HE – albastru de toluidină), mărire X 100: corticala renală, intensă vasodilatație în arteriolele aferente, vase capilare dilatate, proces de hialinizare în spațiul interstițial.

Fig. 88

Imagine de microscopie optică colorație tricromă (HE – albastru de toluidină), mărire X 100: corticala renală, foarte evidentă vasodilatație a arteriolei aferente și hialinizarea spațiului interstițial.

În lotul C, al șobolanilor vârstnici cu hipertensiune experimentală și care au fost tratați timp de 12 săptămâni cu Nebivolol în doză de 0.1 mg/Kcorp/zi, au fost întâlnite leziuni de scleroză glomerulară, arterioloscleroză, fibroză interstițială și infiltrat inflamator după cum urmează (Fig 89-95):

– scleroza glomerulară a fost evaluată cu un scor glomerular mediu de 40.13, reprezentând procentul de glomeruli sclerozați dintr-un total de 100 analizați pentru fiecare animal și un index glomerular mediu de 2,38;

– arterioloscleroza a fost prezentă într-un procent de 30.22% și definită prin raportul dintre diametrul luminal și diametrul extern în valoare medie de 0.43;

– fibroza interstițială și infiltratul inflamator au afectat mai puțin de 10% din cortex (gradul 1) și în doar în 2 cazuri între 10 și 25% (gradul 2).

Fig. 89

Imagine de microscopie optică colorată cu PT (pararozanilină – albastru de toluidină), mărire X 200: corticală renală cu două zone adiacente de glomeruli cu procese de scleroză în capsulă.

Fig. 90

Imagine de microscopie optică colorată cu PT (pararozanilină – albastru de toluidină), mărire X 200: glomerul cu capilare dilatate, arteriola aferentă dilatată, proces de scleroză glomerulară.

Fig. 91

Imagine de microscopie optică colorată cu PT (pararozanilină – albastru de toluidină), mărire X 250: medulara renală, capilare congestionate, dilatate, proces de hialinizare în spațiul interstițial și ușor infiltrat inflamator la acest nivel.

Fig. 92

Imagine de microscopie optică colorație tricromă (HE – albastru de toluidină), mărire X 150: corticala renală, proces intens de vasodilatație în spațiul extraglomerular, ușoară hialinizare în spațiul interstițial.

Fig. 93

Imagine de microscopie optică colorație tricromă (HE – albastru de toluidină), mărire X 100: corticala renală, vasodilatație intensă în spațiul subcapsular, hialinizare în spațiul interstițial.

Fig. 94

Imagine de microscopie optică colorată cu HE (hematoxilină-eozină), mărire X 100: intensă dezorganizare a arhitecturii corticale, vasodilatație intensă la nivelul arteriolelor aferente, glomeruloscleroză parcelară, hialinizare în spațiul interstițial.

Fig. 95

Imagine de microscopie optică colorată cu HE (hematoxilină-eozină), mărire X 150: hiperemie, vasodilatație, glomeruloscleroze parcelare, distrucția arhitecturii și hialinizarea spațiului interstițial.

Din analiza acestor date se observă că tratamentul cu Nebivolol a protejat șobolanul hipertensiv de leziunile de nefroangioscleroză care, deși au continuat să apară, au avut o evoluție mult mai blândă decât în lotul care nu a primit tratament. Mai mult, analiza acestor date coroborată cu evoluția valorilor tensionale a demonstrat că nu neapărat efectul hipotensor al medicamentului a fost responsabil de protecția arhitecturii histologice renale, deoarece valorile tensionale deși au scăzut semnificativ de mult nu s-au normalizat, ci un posibil efect direct de nefroprotecție realizat prin vasodilatație directă și scăderea inflamației. Vasodilatația intensă a arteriolelor aferente pe rinichii cu hipertensiune experimentală reprezintă dovada mecanismului compensator de menținere a ratei filtrării glomerulare la un rinichi ischemic, iar menținerea în timp a acestui mecanism compesator a fost susținută de efectul vasodilatator direct al betablocantului.

Glomerulosclerozele parcelare din lotul C comparativ cele totale și mult mai numeroase din lotul B (Fig 96,97), ca și infiltratul inflamator și fibroza interstițială de un grad mult mai sever din lotul B și minima fibroză interstițială în lotul C (Fig 98) dau dovada de netăgăduit a efectului nefroprotector direct și prin intermediul interferării procesul inflamator de către Nebivolol.

Fig. 96 Scorul glomerular (procentul de glomeruli sclerozați) comparativ între loturi: se observă un scor glomerular semnificativ mai mare în lotul șobolanilor cu hipertensiune experimentală care nu au fost trați față de cei normotensivi (*p=0.000) și față de cei care au primit tratament cu nebivolol (#p=0.007)

Fig. 97 Indexul glomerular (procentul din suprafața glomerulară sclerozată – valoarea medie pe 100 glomeruli/șobolan) comparativ între loturi: se observă un index glomerular semnificativ mai mare în lotul șobolanilor cu hipertensiune experimentală care nu au fost trați față de cei normotensivi (*p=0.002) și față de cei care au primit tratament cu nebivolol (#p=0.04)

Fig. 98 Fibroza glomerulară și infiltratul inflamator (procentul din corticală fibrozat sau hialinizat – valoarea medie pe 100 secțiuni/șobolan) comparativ între loturi: se observă un grad de fibroză interstițială semnificativ mai mare în lotul șobolanilor cu hipertensiune experimentală care nu au fost trați față de cei normotensivi (*p=0.001) și față de cei care au primit tratament cu nebivolol (#p=0.04)

Recent, atenția îndreptată către mediatorii non-tradiționali ai bolii renovasculare aterosclerotice, de genul inflamației și leziunilor microvasculare a deschis noi perspective cercetării. Printre alte mecanisme, producția de specii reactive de oxigen (ROS), ischemia și leziunea de reperfuzie au fost propuse a promova insuficiența renală legată de hipertensiunea renovasculară aterosclerotică.

Ateroscleroza este astăzi văzută ca o variantă de inflamație cronică iar pacienții cu hipertensiune renovasculară aterosclerotică pot prezenta insuficiență renală progresivă legată de procesul inflamator ce duce la nefropatie ischemică, ceea ce implică extensia aterosclerozei la ramurile arterei renale, îngroșarea pereților arteriolari, atrofie tubulară și glomerulară și glomeruloscleroză [188]. Acestea sunt trăsături comune ale injuriei renale progresive în care stressul oxidativ a fost propus ca jucând un rol important [189].

Stressul oxidativ a fost definit ca injuria tisulară indusă de creșterea speciilor reactive de oxigen ce pot fi generate la niveluri diferite ale nefronului: glomerul, segmentele 2 sau 3 ale tubului proximal. Cei mai întâlniți radicali de oxigen sunt superoxidul (O-2), hidrogen peroxidul (H2O2), și radicalul hidroxil (OH-). Superoxidul scade rapid nivelul de oxid nitric (NO) și anihilează activitatea acestuia pe microvascularizația renală. Deoarece NO inhibă consumul de oxigen este tentant să speculăm că reducerea acestuia din hipertensiunea renovasculară aterosclerotică crește consumul de oxigen astfel ducând la scăderea presiunii parțiale a oxigenului cu consecințe pe structura și funcția endotelială.

Speciile reactive de oxigen (ROS) sunt molecule-semnal extracelulare importante în medierea acțiunii vasoconstrictorilor de genul Angiotensină II, Tromboxan A2, endotelină, adenozină și norepinefrină. Astfel, hipertensiunea renovasculară aterosclerotică este asociată cu activarea mecanismelor oxidative, reducerea sintezei NO și stimularea sistemului Renină – Angiotensină – Aldosteron la om și pe modelele experimentale. Într-adevăr, studii recente au arătat că blocarea mecanismelor oxidative de către superoxid-mimetic administrat la animalele cu hipertensiune renovasculară produce o scădere a presiunii arteriale comparabilă cu blocarea receptorilor de angiotensină sau administrarea de IEC [190].

Medicamentul care reușește să interfere cu stersul oxidativ, să scadă tensiunea arterială și să stopeze procesul inflamator reprezintă standardul de aur al tratamentului nefroprotector al hipertensiunii arteriale și acesta este Nebivololul.

În hipertensiunea renovasculară aterosclerotică sau de altă cauză tratamentul ideal ar fi dezobstrucția sau revascularizarea însă una din ipotezele recunoscute a reprezenta un real pericol în cascada complexă a mecanismelor întâlnite în acestă afecțiune este reprezentată de fenomenul ischemie – reperfuzie. Injuria indusă de acesta implică schimbări în hemodinamica microvasculară și leziunea țesutului indusă de stressul oxidativ. Leziunea inițiată de deficitul de oxigen dat de stenoza severă de arteră renală este agravată de speciile reactive de oxigen odată ce reperfuzia este tentată prin activarea cascadei inflamatorii. Există o congestie marcată însoțită de hipoperfuzie a medularei periferice care persistă deși fluxul prin corticală se îmbunătățește în timpul reperfuziei după ischemie.

Congestia post-ischemie caracteristică înrăutățește hipoxia relativă ducând la moartea celulară în segmentele tubulare predispuse. Mecanismele ce stau la baza acestor alterări hemodinamice sunt legate în special de lezarea celulelor endoteliale. Afectarea activității enzimelor mitocondriale și a potențialului de membrană al acestora în condiții de ischemie induce apoptoza și în final moartea celulară.

Astfel întrebarea majoră cu care se confruntă medicul și pacientul cu hipertensiune renovasculară aterosclerotică (în speță vârstnicul) este dacă beneficiul angioplastiei îi depășește riscul având în vedere că suplimentar leziunilor stenotice gradul leziunilor renale preexistente este un determinant major al răspunsului clinic la tratament. Afectarea intrinsecă a rinichiului poststenotic sau contralateral poate fi chiar agarvată de creșterea presiunii de perfuzie odată ce stenoza este îndepărtată. Managementul adecvat al pacienților cu hipertensiune renovasculară aterosclerotică necesită cunoștințe precise despre statusul renal al acestor pacienți, iar rata progresiei afectării arterei renale este un factor demn de luat în seamă.

Într-o metaanaliză recentă niciunul din trialurile incluse nu au arătat îmbunătățirea semnificativă a funcției renale după angioplastie în ciuda ratei crescute de permeabilizare prin angioplastia cu balon [191]. Mai mult, unii autori speculează că pacienții normotensivi după stentare evoluează mai prost decât cei cu tensiune arterială necontrolată datorită slabei perfuzii legate de embolizarea distală și înrăutățită de terapia antihipertensivă.

CONCLUZII

Cercetările pe care le-am efectuat au fost compuse dintr-un studiu clinic de tip prospectiv deschis, multicentric, desfășurat pe o perioadă de circa 24 luni, în Clinica Nefrologie a Spitalului Clinic de Urgență “ Sfântul Ioan” și în câteva Centre de Îngrijire pentru Persoane Vârstnice, pe un număr de 279 bolnavi cu hipertensiune arterială, cu vârste de peste 65 ani și un studiu experimental, pe șobolani vârstnici Wistar, normotensivi, spontan hipertensivi și cu hipertensiune renovasculară obținută experimental, desfășurat în cadrul Catedrei Fiziologie a UMF „Carol Davila”.

Studiul clinic a inclus bolnavi vârstnici hipertensivi încadrați în gradele 1 și 2 după Ghidul ESH/ESC 2007 [129], complianți la tratament și controalele periodice, cu funcție renală normală sau cu grade mici de insuficiență renală cronică. S-au exclus bolnavii cu insuficiență ventriculară stângă, insuficiență cardiacă congestivă, valvulopatii semnificative hemodinamic, bolnavii cu accidente vasculare cerebrale în antecedente, sau accidente coronariene majore, bolnavi cu pusee de hipertensiune arterială și cei cu demențe de diverse etiologii. Un criteriu discutabil a fost cel al proteinuriei. Au fost excluși toți bolnavii cu proteinurie peste 2 g/24 ore pentru a exclude glomeruloscleroza focală și segmentară și nefroangioscleroza hipertensivă malignă ce se caracterizează prin evoluție severă, valori tensionale mari și necesitatea de asocieri medicamentoase per primam pentru controlul tensional. Lotul inițial de 279 bolnavi a fost împărțit în 2 loturi în funcție de prezența sau absența afectării renale.

Obiectivul principal al întregului studiu a fost caracterizarea populației hipertensive vârstnice, cu particularitățile sale clinice și paraclinice, stabilirea unor algoritmi de tratament adecvați vârstei dar și comorbidităților în general și afectării renale în special. Scopul a fost clasificarea acestei boli ca afecțiune interdisciplinară cu adresabilitate multiplă: medic de familie, cardiolog și nefrolog.

La începutul studiului s-au urmărit distribuția acestei boli în funcție de vârstă și sex, aprecierea importanței hipertensiunii sistolice izolate ca frecvență și particularități, ca și importanța factorilor de risc (fumat, obezitate).

În prima parte a studiului obiectivele au fost definirea unor valori tensionale “optime” la pacientul vârstnic, studiul particularităților microvascularizației renale și a hemodinamicii renale la vârstnic (IR-RVR), demonstrarea importanței regimului sodat în hipertensiunea arterială a vârstnicului, alegerea medicamentelor de primă intenție adaptate particularităților hipertensiunii arteriale la vârstnic, stabilirea unor algoritmi de tratament nefroprotector și care să evite jocurile volemice și diselectrolitemiile, testarea efectelor benefice și adverse ale tratamentului antihipertensiv cu diferite clase de medicamente.

În a II-a parte a studiului unul din obiective a fost obținerea experimentală a hipertensiunii arteriale renovasculare după modelul Goldblatt doi rinichi-două pensări sau un rinichi-o pensare corespunzătoare hipertensiunii renovasculare prin stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză pe rinichi unic, deoarece vârstnicul este mai frecvent afectat de leziuni ateromatoase vasculare aortice în special și renale în particular.

Celălalt obiectiv a fost testarea efectelelor tratamentului cu Nebivolol pe valorile tensionale și pe modificările anatomopatologice renale la acest tip de HTA, deoarece este cunoscut că acest tip de afectare răspunde greu la tratamentul chirurgical prin agioplastie sau revascularizare chirugicală datorită riscului crescut de embolizări colesterolice și recidive de reobstrucție prin evoluția plăcilor de aterom ca și riscului reprezentat de fenomenul ischemie-reperfuzie.

Ca o concluzie terapeutică a acestei lucrări, în final, s-a urmărit realizarea unui ghid de tratament nefroprotector al hipertensiunii arteriale a vârstnicului pe baza datelor obținute în urma studiului clinic și experimental coroborate cu cele din experiența Clinicii de Nefrologie a Spitalului Clinic „ Sf. Ioan” și a celor existente în literatura de specialite.

Lucrarea de față a evidențiat următoarele concluzii și observații:

• Incidența cazurilor de hipertensiune pe sexe a arătat o ușoară predominanță a sexului feminin în raport cu bărbații la toate categoriile de vârstă, situație explicată prin faptul că după menopauză femeile își pierd protecția oferită de hormonii estrogeni față de evenimentele coronariene și hipertensiune.

• În ce privește distribuția cazurilor de hipertensiune arterială în funcție de afectarea renală și stadiul HTA se observă predominența stadiului 2 HTA indiferent de prezența sau absența afectării renale, stadiul fiind în relație cu vârsta, situație explicată prin leziunile de nefroangioscleroză mai frecvent întâlnite odată cu înaintarea în vârstă, iar în cadrul lotului cu afectare renală procentul de hipertensiune stadiu 2 este chiar mai mare decât în lotul fără afectare renală situație datorată în mod clar glomerulosclerozei.

• Incidența cazurilor de hipertensiune sistolică izolată în lotul global a fost de circa 32% cu incidență mai mică în rândul vârstnicilor cu afectare renală, datorită faptului că insuficiența renală cronică este asociată cu grade mai severe de hipertrofie ventriculară stângă (ceea ce crește în fazele inițiale volumul de ejecție și implicit valoarea tensiunii sistolice) și cu o ateroscloroză marcată (ceea ce scade complianța vasculară foarte mult și crește valoarea tensiunii diastolice).

• În ce privește caracteristicile clinice și demografice ale vârstnicilor luați în studiu pacienții cu afectare renală au fost mai frecvent fumători și consumatori de alcool, au avut valori tensionale sistolice și diastolice mai mari, au fost mai rar afectați de hipertensiunea sistolică izolată și au urmat în special regim normosodat.

• Se observă de asemenea că obezitatea, definită după indicele de masă corporală, și cunoscută ca veritabil factor de risc pentru hipertensiune și pentru dezvoltarea bolii cronice de rinichi, influențează atât hemodinamica renală cât și nivelul creatininei, în sensul că s-a obținut o corelație Pearson pozitivă între indicele de masă corporală și indicele de rezistivitate renală – marker al hemodinamicii renale, sugerând că un IMC mai mare este însoțit de modificări hemodinamice pe microvascularizația renală. Corelația Pearson pozitivă între IMC și creatinină a demonstrat că la pacienții obezi există un grad mai mare al afectării renale decât în populația generală.

• A fost găsită asociere între fumat și și nivelul afectării renale tradusă prin proteinurie, creatinină și indice de rezistivitate, în sensul că fumatorii au avut valori ale proteinuriei, creatininei și IR semnificativ mai mari decât nefumătorii, de unde necesitatea aplicării recomandărilor de schimbare a stilului de viață.

• În ce privește caracteristicile paraclinice ale subiecților intrați în studiu, s-a constatat că pacienții cu funcție renală alterată au fost mai frecvent dislipidemici, au avut un acid uric, un indice de rezistivitate renală (IR) și un indice de masă al ventriculului stâng (IMVS) mai mare, iar procentul în care au fost afectați de hipertrofia de ventricul stâng a fost mai mare decât cel al pacienților cu funcție renală normală.

• Analizând relația IR – afectare renală s-a constatat ca valorile medii ale indicelui de rezistivitate renală în lotul cu IRC au fost semnificativ mai mari decât în lotul cu funcție renală normală, iar Corelațiile Pearson între IR și creatinină și proteinurie – markeri ai afectării renale au fost pozitive susținând ideea că IR ar putea fi folosit pentru cuantificarea injuriei renale.

• Studierea variației indicelui de rezistivitate în artera renală in funcție de regimul sodat urmat a sugerat alterări ale hemodinamicii renale la pacienții hipertensivi ca răspuns la aportul sodat cotidian crescut traduse prin vasoconstricție (funcțională) în circulația renală dată de creșterea tensiunii arteriale la aportul de sare și existența leziunilor aterosclerotice intrarenale subclinice.

• În scăderea valorilor tensionale cel mai eficient tratament în lotul A a fost IEC urmat de blocant canale calciu, diuretic de ansă, betablocant și diuretic tiazidic, iar în lotul B cel mai eficient tratament a fost betablocantul, urmat de IEC, blocant canale calciu, diuretic de ansă și diuretic tiazidic.

• Analiza detaliată a evoluției creatininei pe fiecare lot în funcție de tratament a demonstrat că atât în lotul A cât și în lotul B, tipurile de tratament care nu au crescut valorile acesteia au fost betablocantul și blocantul de canale calciu, considerate din acest motiv a avea efect nefroprotector. Diureticul de ansă și cel tiazic au crescut valorile creatininei în lotul pacienților cu funcție renală normală (lot A) în câteva situații legate de episoadele de hipotensiune care s-au soldat cu IRA. Excluzând aceste situații tratamentul cu diuretic nu a influențat dinamica valorilor creatininei în acest lot iar în lotul B a crescut ușor nivelul acesteia.

Sub tratament cu inhibitor enzimă de conversie, în primele luni de tratament, s-au înregistrat câteva episoade de IRA (în lotul A) sau acutizări de IRC (în lotul B) cu creșterea creatininei, care s-au remis la tratament conservator. Analizând separat în fiecare lot pacienții care au avut aceste efecte adverse față de cei care nu au fost afectați de tratamentul cu IEC, se observă că la pacienții fără acest efect advers, creatinina chiar a scăzut în timp, în ambele loturi.

• Cel mai eficient în scăderea nivelului proteinuriei a fost inhibitorul enzimei de conversie urmat de betablocant și blocant canale calciu, acestea din urmă comportându-se asemănător. La categoria diuretice acestea nu au avut niciun efect în scăderea proteinuriei, ba chiar nivelul acesteia a crescut în timp la pacienții tratați cu diuretic tiazidic și de ansă trădând evoluția injuriei renale.

• Atât în lotul A cât și în lotul B, tipurile de tratament care nu au crescut valorile potasemiei au fost betablocantul și blocantul de canale calciu.

Diureticele au scăzut potasemia în lotul lotul A în primele luni de tratament pentru ca ulterior să se înregistreze o ușoară creștere datorată foarte probabil fenomenului braking iar în lotul B au avut un efect de permanentă ușoară creștere însă nesemnificativă statistic.

Tratamentul cu inhibitor enzimă de conversie a produs în cele câteva cazuri de IRA (din lotul A) sau acutizări de IRC (din lotul B) înregistrate în primele luni de tratament, odată cu creșterea creatininei, și creșterea potasemiei care s-a remis la tratament conservator. Analizând separat pacienții care au avut aceste efecte adverse față de cei care nu au fost afectați de tratamentul cu IEC, se observă că la pacienții fără acest efect advers, potasemia a avut totuși un trend crescător însă sub limita de semnificație statistică.

• Analiza detaliată a evoluției IR în timp, în funcție de tratament a evidențiat scăderea acestuia în lotul A la toate tipurile de tratament, cea mai importantă scădere înregistrându-se la betablocant, urmat de blocant de canale calciu și IEC, iar cea mai mică scădere la diuretic. În lotul B, IR a scăzut de asemenea la tratamentul cu betablocant, blocant de canale calciu și IEC (în această ordine) însă a crescut la tratamentul cu diuretic de ansă și tiazidic aceasta datorându-se pe de o parte unui mai slab control tensional sub această terapie, și pe de altă parte evoluției injuriei renale trădate la această categorie de pacienți și de lipsa remisiunii proteinuriei discutate anterior.

• Rata filtrării glomerulare a fost determinată la sfârșitul studiului prin clearance-ul de creatinină.

Analiza detaliată a pacienților care pe perioada de desfășurare a studiului au înregistrat episoade de IRA sau acutizări de IRC comparativ cu cei la care nu s-au înregistrat aceste efecte adverse a demonstrat că în lotul A, cei care au trecut prin episoade de IRA, aveau RFG corespunzătoare unui stadiu de IRC cronică moderată, iar în lotul B cei care au trecut prin acutizări de IRC aveau RFG corespunzătoare unui stadiu mai sever de insuficiență renală decât ne așteptam. Aceasta arată importanța aprecierii funcției renale prin calcularea RFG însă nevalidarea formulelor de calcul al acesteia la pacientul vârstnic implică necesitatea coroborării mai multor date în aprecierea funcției renale (status volemic, parametrii bioumorali, indice de rezistivitate renală).

• Episoadele de hipotensiune ortostatică ce au apărut pe parcursul perioadei de desfășurare a studiului au afectat în special pacienții care urmau regim hiposodat, pe cei cu funcție renală normală și pe cei cu valori tensionale mai mici.

Analiza statistică a datelor a demonstrat că regimul hiposodat și valorile tensionale mici sunt factori de risc în apariția hipotensiunii ortostatice, iar insuficiența renală cronică este factor de protecție sau altfel spus, lipsa afectării renale este factor de risc în apariția episoadelor de hipotensiune ortostatică.

Această situație atrage atenția asupra recomandărilor legate de regimul igieno-dietetic cu adresabilitate pacientului vârstnic mult mai sensibil la restricția sodată decât adultul tânăr, cu atenție deosebită asupra afectării renale, care atunci când este mai ușoară permite pierderi electrolitice mai importante și ridică problema stabilirii unei valori tensionale „optime” de inițiere a tratamentului la vârstnicul hipertensiv care pare să nu fie în concordanță cu valorile optime tensionale ale adultului tânăr.

• Accidentele vasculare, fie ele cerebrale sau coronariene, apărute pe perioada de desfășurare a studiului au afectat mult mai frecvent pacienții cu insuficiență renală cronică față de cei cu funcție renală normală, iar infarctul miocardic acut a fost legat în special de hipertensiunea sistolică izolată posibil prin scăderea tensiunii diastolice care a scăzut presiunea de perfuzie coronariană ducând la creșterea necesarului de oxigen al miocardului și a afectat în egală măsură ambele loturi.

• În ambele loturi de pacienți (cu funcție renală normală sau alterată) toate episoadele de insuficiență renală acută sau acutizările de IRC au fost legate fie de tratamentul cu inhibitor enzimă de conversie a angiotensinei cauza fiind scăderea ratei filtrării glomerulare dată de acest antihipertensiv la un vârstnic cu modificări aterosclerotice renale încă subclinice, fie de tratamentul cu diuretic, prin deshidratare, hipotensiune (implicit scăderea RFG) și scăderea diurezei.

Din a II-A parte a studiului, studiul experimental, s-au tras următoarele concluzii:

• În lotul șobolanilor cu hipertensiune arterială experimentală și care nu au primit tratament evoluția valorilor tensionale a avut un trend crescător, cu creșterea bruscă a acestor valori la 6 ore de la terminarea procedurii de clampare a aortei abdominale, iar apoi creșterea lentă și progresivă pe toată perioada celor 12 săptămâni de studiu;

• În lotul șobolanilor cu hipertensiune arterială experimentală și care au primit tratament ulterior cu Nebivolol în doză de 0.1mg/Kgcorp/zi evoluția valorilor tensionale a avut și aici inițial un trend crescător, cu creșterea bruscă a acestor valori la 6 ore de la terminarea procedurii de clampare a aortei abdominale, iar apoi scăderea lentă și progresivă pe toată perioada celor 12 săptămâni de studiu fără însă a mai atinge valorile tensionale normale de la inițierea studiului;

• Dinamica valorilor tensionale ale acestui studiu vine în susținerea efectelor vasodilatatorii, antitrombotice, antioxidative și antiinflamatorii ale Nebivololului, fiind cunoscut că acesta scade expresia genelor proinflamatorii în celulele endoteliale și fibra musculară netedă din peretele vascular fiind astfel răspunzător de controlul tensional pe termen lung, și prin efectele vasodilatator și antioxidativ, de scădere a radicalilor liberi de oxigen, este responsabil și de scăderea imediată a valorilor tensionale;

• Faptul că valorile tensionale la finalul studiului experimental nu s-au normalizat deși au scăzut semnificativ denotă necesitatea asocierii și a altor caterogii de hipotensive în tratamentul acestei afecțiuni;

• Analiza histologică a rinichilor șobolanilor participanți la studiu a demonstrat existența leziunilor de glomeruloscleroză, arterioloscleroză, fibroză interstițială și infiltrat inflamator la toți subiecții, incusiv la șobolanul normotensiv, însă într-un proces mult mai mic decât în celelalte 2 loturi;

• Distibuția procentuală a leziunilor și gradul de afectare histologică a fost semnificativ mai mic la șobolanii hipertensivi tratați cu Nebivolol față de cei care nu au fost tratați, dovadă că acest tratament, prin efect nefroprotector direct și prin intermediul interferării procesul inflamator, a protejat șobolanul hipertensiv de leziunile de nefroangioscleroză care, deși au continuat să apară, au avut o evoluție mult mai blândă decât în lotul care nu a primit tratament;

• Vasodilatația intensă a arteriolelor aferente pe rinichii cu hipertensiune experimentală reprezintă dovada mecanismului compensator de menținere a ratei filtrării glomerulare la un rinichi ischemic, iar menținerea în timp a acestui mecanism compesator a fost susținută de efectul vasodilatator direct al betablocantului;

• Analiza histologică coroborată cu evoluția valorilor tensionale a demonstrat că nu neapărat efectul hipotensor al medicamentului a fost responsabil de protecția arhitecturii histologice renale, deoarece valorile tensionale, deși au scăzut semnificativ, nu s-au normalizat, ci un posibil efect direct de nefroprotecție realizat prin vasodilatație directă și scăderea inflamației;

• Concluzia finală a studiului experimental este reprezentată de încurajarea tratamentului cu Nebivolol cu sau fără alte hipotensive asociate la vârstnicul cu hipertensiune renovasculară sau alte forme de hipertensiune la care se adaugă leziuni aterosclerotice evolutive ce pot prinde arterele renale, pacientul vârstnic fiind frecvent afectat de insuficiență renală cronică ce poate fi subdiagnosticată astfel tratamentul chirurgical fiind depășit sau mult prea riscant.

Concluzia terapeutică a acestei lucrări a fost elaborarea unui ghid de tratament nefroprotector al hipertensiunii arteriale a vârstnicului, care să vină în completarea și întâmpinarea celor existente actual.

GHID DE TRATAMENT NEFROPROTECTOR AL HIPERTENSIUNII ARTERIALE A VÂRSTNICULUI

Hipertensiunea arterială este o importantă problemă de sănătate publică și cea mai frecventă cauză de morbiditate și mortalitate. Incidența hipertensiunii arteriale la populația vârstnică, și în particular a hipertensiunii arteriale sistolice izolate, este de peste 70% sau chiar mai mult în țările europene.

Rinichiul ocupă un loc central în patogeneza HTA și reprezintă veriga cea mai importantă a unui cerc vicios în care este responsabil de producerea hipertensiunii, însă este și victimă a acesteia, de unde necesitatea imperioasă a unui tratament personalizat, canalizat pe o atenție deosebită adresată nefroprotecției.

Importanța acestei afecțiuni, dată de frecvența în creștere a bolii în sine cât și a mortalității prin complicații cardiovasculare și renale, m-a determinat să încerc realizarea unui ghid terapeutic de tratament nefroprtector al hipertensiunii arteriale a vârstnicului pe baza datelor obținute din lucrarea de față cât și a celor din experiența Clinicii de Nefrologie a Spitalului Clinic „ Sf. Ioan” și a celor existente în literatura de specialite. Am respectat măsurile general acceptate și introduse de ghidurile Societății Europene de Hipertensiune și Cardiologie [85, 15] și am propus câteva strategii de evaluare și tratament ale hipertensiunii, rezultate ale acestui studiu și ale experienței noastre clinice.

Odată diagnosticat pacientul hipertensiv și evaluat (stadiul bolii și stratificarea riscului), se stabilește momentul inițierii terapiei antihipertensive și strategii terapeutice constând în principal din:

– modificarea stilului de viață și

– terapia farmacologică.

Evaluarea pacientului hipertensiv

Pe lângă investigațiile obișnuite de evaluare a pacientului hipertensiv [61] și ținând cont de rezultatele obținute în studiul nostru, propun, pentru completarea ghidurilor de terapie a hipertensiunii existente, introducerea în protocolul de evaluare a vârstnicului hipertensiv:

– a determinării indicelui de rezistivitate în artera renală ca marker al afectării organelor țintă și pentru cuantificarea injuriei renale acesta putând da informații atât despre prezența leziunilor vasculare cu răsunet pe hemodinamica renală cât și despre afecțiunile tubulointerstițiale, și putând evalua prognosticul afectării renale și răspunsul la un tratament ulterior. Ex: evitarea administrării de IEC la pacienții cu IR mare.

– a determinării volemiei pacientului hipertensiv cu ajutorul măsurătorilor de bioimpedanța transtoracica (aparatul HOTMAN), măsurători facile și non-invazive, pentru stabilirea statusului volemic (normo-, hipo- sau hipervolemic), ceea ce ar ajuta la alegerea corectă a tratamentului antihipertensiv adecvat.

Decizia de inițiere a tratamentului farmacologic

Noile ghiduri subliniază că pragul de inițiere a tratamentului antihipertensiv nu este legat de vârstă, iar terapia medicamentoasă este recomandată la tensiuni sistolice de peste 140 mmHg și diastolice de peste 90 mmHg, chiar și la vârstnici. Cu toate acestea nu există nici un singur trial pe vârstnici hipertensivi care să fi inclus pacienți cu hipertensiune de gradul 1. Se poate concluziona astfel, că recomandările actuale de inițiere a tratamentului antihipertensiv la vârstnici nu se bazează pe rezultatele trialurilor ci pe beneficiile terapiei la cei cu hipertensiune de grad 2 și 3.

Având în vedere rezultatele studiului nostru clinic printre care numeroasele episoade de hipotensiune ortostatică atunci când pacienți cu stadiu 1 HTA au primit tratament anthipertensiv, ca și numeroasele cazuri de insuficiență renală acută sau acutizările de IRC produse la acești pacienți prin scăderea valorilot tensionale și implicit a ratei filtrării glomerulare, propun:

1. Definirea noțiunii de „valoare tensională optimă a vârstnicului” la un nivel de 140/90 mmHg pentru cei cu funcție renală normală și de 130/85 mmHg pentru cei cu IRC și proteinurie, valoare de la care să înceapă tratamentul antihipertensiv și care să reprezinte și target-ul terapeutic.

2. Respectarea unor principii de bază ale tratamentului antihipertensiv la vârstnici și anume:

♦ inițierea tratamentului cu doze minime

♦ creșterea treptată a dozelor, cu cantități mici și la intervale mai mari decât la adultul tânăr

♦ monitorizarea interacțiunilor medicamentoase și a efectelor adverse

♦ recunoașterea unor manifestări atipice ale efectelor adverse la vârstnici

♦ prescrierea unui număr mic de medicamente, eventual comprimate cu combinații medicamentoase sau cu administrare discontinuă.

1. Modificarea stilului de viață

Măsurile generale binecunoscute ale terapiei antihipertensive în ce privește modificarea stilului de viață au fost discutate în partea generală.

Rezultatele studiului nostru au evidențiat un număr mare de episoade de hipotensiune ortostatică urmate de IRA la pacienții cu funcție renală normală și care respectau regimul hiposodat, aceștia fiind mai predispuși la pierderi electrolitice mai importante. În plus, o dietă strict desodată determină inapetență, reduce senzația de sete și antrenează mai rapid dezechilibre hidroelectrolitice severe.

De aceea propun:

– liberalizarea regimului sodat la vârsnicii hipertensivi cu funcție renală normală și stadii incipiente de hipertensiune,

– iar la cei cu reducerea capacității funcționale renale, care pot avea și o natriureză crescută în condițiile unei nefropatii tubulointerstițiale, evitarea excesului de sare și nu dieta strict desodată.

Oprirea fumatului, reducerea greutății corporale și exercițiul fizic dozat sunt alte ținte ale modificării stilului de viață care ar produce scăderea valorilor tensionale și încetinirea evoluției bolii renale cronice, date concordante și cu cele ale studiului nostru: fumătorii au avut valori ale proteinuriei, creatininei și IR semnificativ mai mari decât nefumătorii, iar obezitatea s-a dovedit a influența hemodinamica renală și nivelul creatininei.

2. Terapia farmacologică

Numeroase studii și meta-analize (HOT, HOPE, FEVER, EUROPA, ACTION, SCOPE, ALLHAT, INVEST) [86, 126, 89, 192, 193, 100, 88] au încercat să selecteze clasa de antihipertensiv cea mai adecvată în inițierea tratamentului ținând cont de efectele adverse, patologia asociată și eficiența în scăderea valorilor tensionale.

Date fiind rezultatele studiului nostru atât în ce privește efectele adverse ale terapiei administrate (hipotensiunea, diselectrolitemiile, episoadele IRA și acutizările de IRC), cât și controlul tensional sau evoluția produșilor de retenție azotată, a potasiului și a indicelui de rezistivitate renală, propun următoarele:

1. folosirea diureticului doar la pacienții catalogați ca hipervolemici, cu funcție renală normală sau stadii incipiente de IRC (creatinină sub 2,5mg/dl, clearance creatinină >45ml/min/1,73m2), în administrare intermitentă pentru a evita fenomenul braking, sau în combinații medicamentoase și numai sub un control strict al ionogramei serice;

2. folosirea betablocantului de primă intenție la pacienții cu funcție renală normală și comorbidități cardiovasculare, dar mai ales la cei cu insuficiență renală cronică datorită efectului benefic de scădere a activității sistemului nervos simpatic, folosirea Nebivololului în special datorită efectului nefroprotector direct de protecție a arhitecturii histologice renale, și nu în ultimul rând folosirea betablocantelor vasodilatatoare de genul Carvedilol și Nebivolol la cei cu diabet zaharat, la care betablocantele au fost interzise până nu demult, deaorece s-a dovedit că aceste 2 medicamente nu interferă cu metabolismul lipidic sau glucidic;

3. folosirea inhibitorului de enzimă de conversie a angiotensinei cu maximă prudență la vârsnicul hipertensiv, doar în cazurile cu nefropatie diabetică sau alte forme de nefropatii asociate cu proteinurie marcată, și evitarea acestei categorii de medicament la vârstnic în general și în cazurile de dislipidemie, la care ar putea exista modificări aterosclerotice intrarenale încă greu de diagnosticat și pe care IEC le-ar pune în evidență înlăturând vasoconstricția arteriolei eferente asigurată de angiotensina II și inducând scăderea ratei filtrării glomerulare și creșterea produșilor de retenție azotată și a potasemiei; eventual folosirea determinării indicelui de rezistivitate renală pentru aprecierea gradului de ateroscleroză pe microvascularizația renală, ateroscleroză care ar induce un progostic negativ al tratamentului cu această clasă terapeutică, iar în aceste cazuri (cu IR mare) folosirea blocantului de canale de calciu;

4. reducerea dozelor de inhibitor de enzimă de conversie acolo unde acesta a fost deja prescris și asocierea cu doze mici de diuretic, ceea ce ar asigura o diureză mai bună și un efect natriuretic superior;

5. recomandarea, pacienților tratați cu inhibitor de enzimă de conversie, de ingestie a unei cantități de lichide suficientă pentru păstrarea unei diureze de peste 1000ml/24 ore;

6. supravegherea periodică și riguroasă a profilului biochimic și al diurezei pacienților aflați în tratament cu inhibitor de enzimă de conversie;

7. folosirea antagoniștilor de calciu la pacienții cu hipertrofie ventriculară stângă și ateroscleroză carotidiană, deoarece încetinesc progresia acestora, și la pacienții cu funcție renală alterată și chiar cu proteinurie datorită efectului ușor antiproteinuric și de îmbunătățire a hemodinamicii renale acolo unde inhibitorul de enzimă de conversie este contraindicat și în cazurile cu indice de rezistivitate mare (după cum am arătat mai sus).

BIBLIOGRAFIE

BIBLIOGRAFIE PARTE GENERALĂ

1. Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A, Vander Hoorn S, Murray CJ. Comparative Risk Assessment Collaborating Group. Selected major risk factors and global and regional burden of disease. Lancet 2002; 360: 1347-1360,

2. Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K. și colab. Worldwide prevalence of hypertension: a systematic review, Journal of Hypertension 2004; 22: 11-19,

3. Wolf-Mayer K., Cooper R.S., Kramer H. și colab. Hypertension Treatment and Control in Five European Countries, Canada, and the United States, Hypertension, 2004; 43: 10-17,

4. Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K. și colab. Worldwide prevalence of hypertension: a systematic review, Journal of Hypertension 2004; 22: 11-19,

5. Mark S Kaplan, Nathalie Huguet, David H Feeny, Bentson H McFarland. Self-reported hypertension prevalence and income among older adults in Canada and the United States. Social Science & Medicine 2010; 70: 844-849,

6. Alba Aguado, Flora Lopez, Sonia Miravet et al. Hypertension in very old – prevalence; awareness;treatment and control: a cross-sectional population-based study in Spanish Municipality. BioMed Central Geriatrics 2009; 9: 16; http://www.biomedcentral.com/1471-2318/9/16/;

7. Triantafyllou A, Douma S, Petidis K et al. Prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in an elderly population in Greece. Rural and Remote Health 10 (online), 2010: 1225; http://www.rrh.org.au,

8. Axel C Carlsson. Hypertension – Epidemiological studies of prevalence, prevention, treatment and prognoses in men and women; Karolinska Institute – Center for Family and Community Medicine, Department of Neurobiology, Care Sciences and Society,

9. Health Status overview for countries of Central and Eastern Europe that are candidates for the accession to the European Union. European Communities and World Health Organization 2002,

10. Dorobanțu M., Darabont R.O., Bădilă E. și col. Studiul SEPHAR- Studiu de Prevalență a Hipertensiunii Arteriale și evaluare a riscului cardiovascular în România Partea I-a – Metodologie. Revista română de cardiologie 2006; vol XXI, nr 2, 89-96,

11. Ciocalteu Alexandru. Tratat de nefrologie. Editura Național 2006: 515-519,

12. Ciocâlteu A, Rădulescu D. Hipertensiunea arterială și bolile renale. Revista medicală națională 1998; vol II, nr 5,

13. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of ususl blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360:1903-1913,

14. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of ususl blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360:1903-1913,

15. Giuseppe Mancia, Stephane Laurent, Enrico-Agabiti-Rosei et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force Document. Journal of hypertension 2009; 27: 1-38

16. Giuseppe Mancia, Guy De Backer, Anna Dominiczak et al – Grupul de lucru pentru managementul hipertensiunii arteriale al Sociatății Europene de Hipertensiune (ESH) și al Societății Europene de Cardiologie (ESC). Ghidul pentru managementul Hipertensiunii arteriale 2007; Revista Română de cardiologie 2007; XXII, 3: 225-319,

17. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, National Heart, Lung, Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003; 42:1206-1252,

18. Ciocâlteu Alexandru. Nefrologie clinică pentru examenele de licență și rezidențiat. Editura Infomedica 1998: 211-236

19. G Lupușoru, M Lupușoru, R Sfeatcu și col. Kidney’s intervention in essential hypertension. Lucrare în cadrul celei de-a XXIV-a Conferință Națională a Societății Române de Fiziologie – 2010

20. FC Luft, NS Fineberg and RS Sloan: Estimating dietary sodium intake in individuals receiving a randomly fluctuating intake. Hypertension 1982; 4; 805-808,

21. Derek Denton, Richard Weisinger, Nicholas I. Mundy și col: The effect of increased salt intake on blood pressure of chimpanzees. Nature Medicine vol 1, 1995, 1009-1016,

22. Carp C., Dorobanțu M. Hipertensiunea arterială. În: Carp C. (ed).Tratat de Cardiologie. Editura Medicală Națională 2002, p 992-1034,

23. Luft FC. Molecular genetics of human hypertension. Journal of Hypertension 1998; 16:1871 1878,

24. Melander O. Genetic factors in hypertension-what is known and what does it mean? Blood Press 2001;10:254-270,

25. Cadman PE, O’Connor DT. Pharmacogenomics of hypertension. Current Opinion on Nephrology Hypertension 2003; 12:61-70,

26. Lift on RP, Gharavi AG, Geller DS. Molecular mechanisms of human hypertension. Cell 2001; 104:545-556,

27. Giuseppe Bianchi; Patrizia Ferrari; Jan A. Staessen: Adducin Polymorphism; Hypertension 2005;45:331,

28. Kaplan NM. Clinical Hypertension 1998; 50-53,

29. Barba G, Cappuccio FP, Russo L și col. Renal function and blood pressure response to dietary salt restriction in normotensive man. Hypertension 1996; 27:1160-1164,

30. van Paassen P, de Zeeuw D, Navis G, de Jong PE. Does the renin-angiotensin system determine the renal and systemic hemodynamic response to sodium in patients with essential hypertension? Hypertension 1996; 27: 202-208,

31. Campese VM, Tawadrous M, Bigazzi R și col. Salt intake and plasma atrial natriuretic peptide and nitric oxide in hypertension. Hypertension 1996; 28: 335-340,

32. Siffert W, Dusing R: Sodium-proton exchange and primary hypertension. Hypertension 1995; 26: 649-655,

33. Kimura G, Brenner BM. A method for distinguishing salt-sensitive from non-salt-sensitive forms of human and experimental hypertension. Current Opinion on Nephrology Hypertension 1993; 2: 341-349,

34. Brenner BM, Garcia DL, Anderson S. Glomeruli and blood pressure. Less of one, more the other? American Journal of Hypertension 1988; 1: 335-347,

35. Johnson R J, Schreiner G F. Hypothesis: The role of acquired tubulointerstitial diseases in the pathogenesis of salt-dependent hypertension. Kidney International 1997; 52 (5): 1169-1179,

36. Franz H Messerli. Hypertension in special populations. The Medical Clinics of North America, Essential Hypertension Part II. 1997; 1335-1345,

37. Zoran Popovic, Anand Prasad, Mario Garcia et al. Relationship among diastolic intraventricular pressure gradients, relaxation and preload: impact of age and fitness. AJP – Heart and circulatory physiology. 2006; 290: 454-459,

38. Vasan RS, Larson MG, Leip EP et al. Impact of high-normal blood pressure on the risk of cardiovascular disease. New England Journal of Medicine 2001; 345 (18): 1291-1297,

39. Burt VL, Whelton P, Roccella EJ et al. Prevalence of hypertension in the US adult population. Results of the third national health an nutrition survey. Hypertension 1995; 25 (3): 305-313,

40. Somes GW, Pahor M, Shorr RI, Cushman WC, Applegate WB. The role of diastolic blood pressure when treating isolated systolic hypertension. Archive of Internal Medicine 1999; 159 (17): 2004-2009,

41. Flack JM, Neaton J, Grimm R et al. Blood pressure and mortality among men with prior myocardial infarction. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Circulation 1995; 92 (9): 2437-2445,

42. Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK. British Medical Journal 1998; 317 (7160): 703-713,

43. Blacher J, Staessen JA, Girerd X et al. Pulse presure, not mean preassure, determines cardiovascular risk in older hypertensive patients. Archive of Internal Medicine 2000; 160(8): 1085-1089,

44. Staessen JA, Gasowski J, Wang JG et al. Risks of untreated and treated isolated systolic hypertension in elderly: Meta-analysis of outcome trials. Lancet 2000; 355(9207): 865-872,

45. Lazarus JM, Bourgoignie JJ, Buckalew VM et al. Achievement and safety of a low blood pressure goal in chronic renal disease. The modification of Diet in Renal Disease Study Group. Hypertension 1997; 29(2): 641-650,

46. Capșa D. Rinichiul senil. Tratat de Nefrologie. Editura Artprint 1994. vol II: 1287,

47. Seely J.F. Renal function in the elderly. Physiology of aging. 1998. Cap10: 129,

48. Darmady EM, Offer J. The parameters of the aging kidney. Journal of Pathology 1990. 109: 195,

49. Dunhill MS, Halley W. Some observations on the quantitative anatomy of the kidney. The Journal of Pathology 1973. 110: 113-121,

50. Timothy K Neufeld, David Douglass, Michael Grant et all. In vitro formation and expansion of cysts derived from human renal cortex epithelial cells. Kidney International 1992. 41: 1222-1236,

51. Hollenberg NK, Adams DF. Senescence and the renal vasculature in normal man. Circ Res 1974; 34: 309,

52. MC Lachlan M.S.F. Anatomic – structural – functional relationship in the aging kidney. Renal function and disease in the elderly. Editura Butterworths 1987. 1153,

53. http://www.pathologyatlas.ro/hialinoscleroza-arteriolei-aferente-leziuni-celulare.php,

54. http://www.pathologyatlas.ro/hialinoscleroza-arteriolei-aferente-leziuni-celulare.php,

55. Messerly FH, Ventura HO, Glade LB et al. Hypertension in the Elderly 1999; 353: 793-796,

56. Lindeman RD, Tobin J, Shock NW et al. Longitudinal studies on the rate of decline in renal function with age. Journal of American Geriatric Society 1985. 33: 278-285,

57. Meyer BE, Bellucci A. Renal function in the elderly. Cardiology Clinics 1986. 4: 227,

58. Hales NC. Suicide of the nephrone. Lancet 2001. 357: 136,

59. Guyton AC, Coleman TG, Cowley AW, Scheel KW, Manning RD, Norman RA: Arterial pressure regulation: Overriding dominance of the kidneys in long-term regulation and in hypertension. American Journal of Medicine 52:584–594, 1972,

60. David Cristiana, Rădulescu Daniela, Ciocâlteu Alexandru: Hipertensiunea arterială – boală renală cu determinism genetic? Revista Medicală Națională 2002, Vol VI, Nr3-4: 43-47,

61. Ciocalteu Alexandru. Tratat de nefrologie. Editura Național 2006: 422-444,5,

62. JJ Curtis, RG Luke, HP Dustan, M Kashgarian, JD Whelchel, P Jones, and AG Diethelm: Remission of essential hypertension after renal transplantation. New England Journal of Medicine Volume 309:1009-1015, 27 oct 1983,

63. Elisabeth M. Oddo, Verónica De Luca Sarobe, Rafael Krmar. Urinary Kallikrein and Blood Pressure – Gender-Different Response to Potassium Supplementation in SHR. Nephron Physiology 2008;108:37-45,

64. Ciocâlteu A. Patogenia relației HTA – Rinichi. Actualități. Al III-lea Simpozion Național de Hipertensiune Arterială, Poiana Brașov, aprilie 2001,

65. Toshiro Fujita. Insulin resistance and salt-sensitive hypertension in metabolic syndrome Nephrology Dialysis and Transplantation 2009; 22: 3102-3107,

66. Sealey JE, Blumenfeld JD, Bell GM. On the renal basis for essential hypertension: nephron heterogeneity with discordant renin secretion and sodium excretion causing a hypertensive vasoconstriction-volume relationship. Journal of Hypertension 1988; 6: 763-777,

67. Gherasim L., Dorobanțu M. Hipertensiunea arterială. În: Gherasim L. (ed). Medicina Internă, vol II. Editura Medicală 1999; 781-783,

68. Williams GH. Essential hypertension as an endocrine disease. Endocr Metab Clin North Am 1994; 23: 429-444,

69. Williams GH, Hollenberg NK. Non-modulating hypertension. A subset of sodium-sensitive hypertension. Hypertension 1991; 17: I81-I85,

70. Fisher NDL, Ferri C, Bellini C. Age, gender and non-modulation. Hypertension 1997; 29: 980-985,

71. Harrison. Principiile medicinei interne. Ediția XIV. Editura Teora 2003. Cap 246: 1523-1538,

72. Abrams WB. Pathophysiology of hypetension in older patients. American Journal of medicine 1988. 85 (3B): 7-13;

73. Whitcomb B, Byyny RL. Perspective on hypertension in elderly. Western Journal of Medicine 1990. 152 (4): 392-400,

74. Ernsberger P, Koletsky R. Metabolic effects of antihypertensive agents: role of sympathoadrenal and renin-angiotensin systems. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology 2006. 373: 245-458,

75. Wassertheil-Smoller S, Fann C, Allman RM, et al. Relation of low body mass to death and stroke in the Systolic Hypertension in the Elderly Program. The SHEP Cooperative Research Group. Archives of Internal Medicine 2000;160: 494–500,

76. Whelton PK, Appel LJ, Espeland MA, et al. Sodium reduction and weight loss in the treatment of hypertension in older persons: A randomized trial of nonpharmacologic intervention in the elderly (TONE). Tone Collaborative Research Group. JAMA 1998; 279 (11): 839-846,

77. Somes GW, Kritchevsky S, Shorr RI, Pahor M, Applegate WB. Body mass index, weight change, and death in older adults. The Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). American Journal of Epidemiology2002; 156: 132-138,

78. Brown CM, Hecht MJ, Weih A, Neundorfer B, Hilz MJ. Effect of age on the cardiac and vascular limbs of arterial baroreflex. European Journal of Clinical Investigations 2003; 33: 10-16,

79. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. New England Journal of Medicine 2001; 345 (12): 851-860,

80. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effect of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus. Results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000; 355 (9200): 253-259,

81. Lupușoru G, Lupușoru M, Văcăroiu Ileana și col. Noi căi patogenice ale hipertensiunii arteriale cu implicații terapeutice. Practica Medicala 2009; vol IV, Nr 3: 127-132,

82. Lupușoru G, Lupușoru M, Peride Ileana. Natremia și natriureza în hipertensiunea arterială esențială. Practica Medicală 2009. Vol IV, Nr 2: 72-76,

83. Johannes F. E. Mann. What’s new in hypertension 2008? Nephrology Dialysis and Transplantation 2009; 24: 38-42,

84. Joseph T. Flynn. Hypertension in the young: epidemiology, sequelae and therapy. Nephrology Dialysis and Transplantation 2009; 24: 370-375,

85. Guidelines Committee 2003. European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Journal of Hypertension 2003; 21: 1011-1053,

86. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351: 1755-1762,

87. Weber MA, Julius S, Kjeldsen SE, Brunner HR et al. Blood pressure dependent and independent effects of anti-hypertensive treatment on clinical events in the VALUE Trial. Lancet 2004; 363: 2049-2051,

88. Pepine CJ, Kowey PR, Kupfer S et al. INVEST Investigators. Predictors of adverse outcome among patients with hypertension and coronary artery disease. Journal of American Coll of Cardiology 2006; 47: 547-551,

89. Liu L, Zhang Y, Liu G, Li W, Zhang X. Study Group. The Felodipine event reduction (FEVER) study: a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients. Journal of Hypertension 2005; 23: 2157-2172,

90. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk macrovascularand microvascular complications in type 2 diabetes. UKPDS38. British Medical Journal 1998; 317: 703-713,

91. Schrier RW, Estacio RO, Esler A, Mehler P. Effects of aggresive blood pressure control in normotensive type 2 diabetic patients on albuminuria, retinopathy and stoke. Kidney International 2002; 61: 1086-1097,

92. Estacio RO, Jeffers BW, Gifford N, Schrier RW. Effect of blood pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23 (Suppl 2): B54-B64,

93. Arima H, Chalmers J, Woodward M, Anderson C, Rodgers A et al. PROGRESS Collaborative Group. Lower target blood pressure are safe and effective for the prevention of recurrent stroke: the PROGRESS Trial. Journal of Hypertension 2006; 24: 1201-1208,

94. Dickinson HO, Mason JM, Nicolson DJ, Campbell F, Beyer FR et al. Lifestyle intervention to reduce raised blood pressure: a systematic review of randomised controlled trials. Journal of Hypertension 2006; 24: 215-233,

95. He FJ, MacGregor GA. How far should salt intake be reduced? Hypertension 2003; 42: 1093-1099; Robertson JIJ. Dietary salt and hypertension: a scientific issue or a matter of faith? Journal of Eval Clinical Practice 2003; 9: 1-22,

96. He FJ, Markandu ND, MacGregor GA. Importance of the renin system for determining blood pressure fall with acute salt restriction in hypertensive and normotensive whites. Hypertension 2001; 38:321-325,

97. Otten J, Pitzi Helliwig J, Meyers LD. The dietary reference intakes: the essential guide to nutrient requirements. Washington, DC: National Academies Press; 2006,

98. Laura G. Sanchez-Lozada, Edilia Tapia, Virgilia Soto et al. Treatment with the xanthine oxidase inhibitor febuxostat lowers uric acid and alleviates systemic and glomerular hypertension in experimental hyperuricaemia. Nephrology Dialysis and Transplantation 2008; 23: 1179-1185,

99. Lennart Hansson. Results of the STOP-Hypertension-2 Trial (Swedish Trial in Old patients with Hypertension). Blood Pressure 2000. vol9 (Supplement2): 17-20,

100. Major Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs Diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002. 288: 2981-2997,

101. Bruce M Psaty, Thomas Lumley, Curt D Furberg et al.Health outcomes associated with various antihypertensive therapes used as first-line agents. A network meta-analysis. JAMA 2003. 289: 2534-2544,

102. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE et al GEMINI investigators. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetesmellitus and hypertension: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2227-2236,

103. Celik T, Iyisoy A, Kursaklioglu H et al. Comparative effects of nebivolol and metoprolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectine and soluble P-selectine levelsin hypertensive patients. Journal of Hypertension 2006; 24: 591-596,

104. Kaiser T, Heise T, Nosek L, Eckers U, Sawicki PT. Influence of nebivolol and enalapril on metabolic parameters and arterial stiffenss in hypertensive type 2 diabetic patients. Journal of Hypertension 2006; 24: 1397-1403,

105. Shiming Zhu, Yuying Liu, Liqi Wang et al. Transforming growth factor-β1 is associated with kidney damage in patients with essential hypertension: renoprotective effect of ACE inhibitor and/or angiotensin II receptor blocker. Nephrology Dialysis and Transplantation 2008; 23: 2841-2846,

106. Andrew J. Palmer, William J. Valentine, Roland Chen et al. A health economic analysis of screening and optimal treatment of nephropathy in patients with type 2 diabetes and hypertension in the USA. Nephrology Dialysis and Transplantation 2008; 23: 1216-1223,

107. Shiming Zhu, Yuying Liu, Liqi Wang et al. Transforming growth factor-β1 is associated with kidney damage in patients with essential hypertension: renoprotective effect of ACE inhibitor and/or angiotensin II receptor blocker. Nephrology Dialysis and Transplantation 2008; 23: 2841-2846,

108. Markus Kosch, Andrea Levers, Detlef Lang et al. A randomized, double-blind study of valsartan versus metoprolol on arterial distensibility and endothelial function in essential hypertension. Nephrology Dialysis and Transplantation 2008; 23: 2280-2285,

109. Nathalie Thilly, Stéphanie Boini, Michèle Kessler et al. Management and control of hypertension and proteinuria in patients with advanced chronic kidney disease under nephrologist care or not: data from the AVENIR study (AVantagE de la Néphroprotection dans l'Insuffisance Rénale). Nephrology Dialysis and Transplantation 2009; 24: 934-939,

110. M Lupușoru, G Lupușoru, A Bădărău și col. The particularity in of essential hypertension with angiotensin converting enzyme and aldosterone antagonist. Lucrare în cadrul celei de-a XXIV-a Conferință Națională a Societății Române de Fiziologie – 2010,

111. Nguyen G. Renin/Prorenin receptors. Kidney International 2006; 69: 1503-1506,

112. Villamil A, Chrysant SG, Calhoun D, Schober B, Hsu H et al. Renin inhibition with Aliskiren provides additive antihypertensive efficacity when used in combination with hydrochlorothiazide. Journal of Hypertension 2007; 25: 217-226,

113. Gradman AH, Schmieder RE, Lins RL, Nussberger J, Chiang Y: Aliskiren, a novel orally efective renin inhibitor, provides dose-dependent antihypertensive efficacity and placebo like tolerabiliy in hypertensive patients. Circulation 2005; 111: 1012-1018,

114. Thomas E. Delea, Oleg Sofrygin, James L. Palmer et al. Cost-Effectiveness of Aliskiren in Type 2 Diabetes, Hypertension, and Albuminuria. Journal of American Society of Nephrology 2009; 20: 2205-2213,

115. Pilz B, Shagdarsuren E, Wellner M, Garrelds IM, Jan Danser AH et al. Aliskiren, a human renin inhibitor, ameliorates cardiac and renal damage in double-transgenic rats. Hypertension 2005; 46: 569-576,

116. Alderman MH, Madhavan S, Ooi WL, Cohen H, Sealey JE et al. Association of the renin-sodium profile with the risk of myocardial infarction in patients with hypertension. New England Journal of Medicine 1991; 324: 1098-1104,

117. Staessen J, Fagard R, Thijs L et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patient with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigations. Lancet 1997. 350:757,

118. Wang JG, Staessen JA, Gong L et al. Chinese trial on isolated systolic hypertension in the elderly. Systolic Hypertension in Chine (Syst-China) Collaborative Group. Archives of Internal Medicine 2000. 160: 211-220,

119. Packer M, Later Breaking Clinical trials II. Endothelin antagonists bosentan for lowering cardiac events in heart failure. Presented at American College of Cardiology 51st Annual Scientific Session in Atlanta, Georgia, 2002,

120. Luscher TF, Enseleit F., Pacher R. Haemodynamic and neurohormonal effects of selective endothelin (ETA) receptor blockade in chronic heart failure: the heart failure ETA receptor blockade trial (HEAT). Circulation 2002, 106: 2666-2672,

121. Ruilope LM, Agabiti-Rosei E, Bakris GL, Mancia G et al. Angiotensin receptor blockers: terapeutic targets and cardiovascular protection. Blood Press 2005; 14: 196-209,

122. Shekelle PG, Rich MW, Morton SC, Atkinson CS, Tu W et al. Efficacy of angiotensiongen converting enzyme inhibitors and beta-blockers in the management of left ventricular systolic dysfunction according to race, gender, and diabetic status: a meta-analysis of major clinical trials. Journal of American Coll Of Cardiology 2003; 41: 1529-1538,

123. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, Messerli FH, Schmieder RE. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. American Journal of Medicine 2003. 115: 41-46,

124. Ciulla MM, Paliotti R, Esposito A, Diez J, Lopez B et al. Different effects of antihypertensive therapies based on losartan or atenolol on ultrasound and biochemical markers of myocardial fibrosis: results of a randomised trial. Circulation 2004; 110: 552-557,

125. Ciulla MM, Paliotti R, Esposito A, Cuspidi C, Muiesan ML et al. Effects of the angiotensinogen receptor antagonist candesartan and the ACE inhibitor Enalapril on ultrasound markers of myocardial fibrosis in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. Journal of Hypertension 2005; 23 (Suppl 2): S381,

126. Mann JF, Gerstein HC, Yi QL, Franke J, Lonn EM et al. HOPE investigators. Progression of renal insufficiency in type 2 diabetes with and without microalbuminuria: results of the Heart Outcomes and Prevention Evaluation (HOPE) randomized study. American Journal of Kidney Disease 2003; 42: 936-942,

127. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP et al. Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes; New England Journal of Medicine 2004; 351:1941-1951,

128. Voyaki SM, Staessen JA, Thijs L, Wang JG, Efstratopoulos AD et al. Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Follow-up of renal function in treated and untreated older patients with isolated systolic hypertension. Journal of Hypertension 2001; 19: 511-519,

129. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE et al. RENAAL Study Invastigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. New England Jouranl of Medicine 2001; 345: 861-869,

130. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke VR, Berl T, Pohl MA et al. Collaborative Study Group. Renoprotective effect of angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropthy due to type 2 diabetes. New England Journal of Medicine 2001; 345: 851-860,

131. Zanchetti A, Bond MG, Hennig M, Neiss A, Mancia G et al. European Lacidipine Study on Atherosclerosis Invastigators. Calcium antagonist lacidipines slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal result of European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial. Circulation 2002; 106: 2422-2427,

132. Zanchetti A, Bond MG, Hennig M, Tang R, Hollweck R et al. ELSA Investigators. Absolute and relative changes in carotid intima-media thickness and atherosclerotic plaques during long-term antihypertensive treatment: further results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA). Journal of Hypertension 2004; 22: 1201-1212,

133. Simon A, Gariepy J, Moyse D, Levenson J. Differential effect of nifedipine and co-amilozide on the progression of early carotid wall changes. Circulation 2001; 103: 2949-2954,

134. Terpstra WF, May JF, Smit AJ, Graeff PA et al. Effects of amlodipine and lisinopril on intima-media thikness in previously untreated, elderly hypertensive patients (the ELVERA Trial). Journal of Hypertension 2004; 1309-1316,

135. Ambrosioni E, Leonetti G, Pessina AG, Rappelli A et al. Patterns of hypertension management in Italy: results of a pharmacoepidemiological survey on antihypertensive therapy. Scientific Committee of the Italian Pharmacoepidemiological Survey on Antihypertensive Therapy. Hypertension 2000: 18: 1691-1699,

136. Jansen RWMM, Lipsitz LA. Postprandial hypotension: epidemiology, pathophysiology and clinical management. Annals of Internal Medicine 1995. 122: 286-296,

137. Klag MJ, Whelton PK, Randall BL et al. End-stage renal disease in african american and white men: 16 year MRFIT findings. JAMA 1997. 277: 1297-1298,

138. M Lupușoru, G Lupușoru, I Peride, R Sfeatcu, A Ciocâlteu. Particularitățile hipertensiunii arteriale la vârstnic. Practica Medicală 2010; 5 (3): 161-167,

BIBLIOGRAFIE PARTE SPECIALĂ

139. O’Brien E, Waeber B, Parati G. On behalf of the European Society of Hypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring. Blood pressure measuring devices: recommendations of the European Society of Hypertension; British Medical Journal 2001; 322: 531-535,

140. „Ghidul de practică pentru medicii de familie – Prevenția, Diagnosticul și tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale a adultului” Elaborat de Centrul Național de Studii pentru Medicina Familiei; Editura Infomedica 2005,

141. Campbell NR, McKay DW. Accurate blod pressure measurement: why does it matter? Canadian Medical Association Journal 1999; 161: 277-278,

142. Mancia G, de Backer G, Dominiczak A et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. Hypertension 2007; 25: 1105-1187,

143. Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K. și colab. Worldwide prevalence of hypertension: a systematic review, Journal of Hypertension, 2004; 22: 11-19,

144. Marquez-Vidal P, Arveiler D, Amouyel P, Bingham A, Ferrierres J. Sex differences in awareness and control of hypertension in France. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9383168,

145. Hajjar I.M., Kotchen T.A. Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the United States, 1988-2000, JAMA 2003; 290: 199-206,

146. Jones CA, McQuillan GM, Kusek JW et al. Serum creatinine levels in the US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. American Journal of Kidney Diseases 1998, 32: 992-999,

147. Black HR, Kuller LH, O’Rourke MF et al. The first report of the systolic and pulse pressure (SYPP) working group. Journal of Hypertension 1999; 17 (5): S3-S14;

148. Smulyan H, Safar ME. The diastolic blood pressure in systolic hypertension. Annals of Internal Medicine 2000; 32: 233-237,

149. Thomas F, Rudnichi A, Bacri A-MM et al. Cardiovascular mortality in hypertensive men according to presence of associated risk factors. Hypertension 2001; 37:1256-1261,

150. He J, Muntner P, Chen J, Roccella EJ. Factors associated with hypertension control in the general population of the United States. Archive of Internal Medicine 2002; 162:1051-1058,

151. WHO. The world health report 2002-Reducing risks, promoting healthy life. http://www.who.int/whr,

152. Hsu CY, Mc Cullach CE, Iribarren C, Darbinian J, Go AS. Body mass index and risk for end-stage renal disease. Annals of Internal Medicine 2006; 144: 21-28,

153. Palmer BF: Proteinuria as a therapeutic target in patients with chronic kidney disease. American Journal of Nephrology 2007; 27: 287-293,

154. Halimi JM, Giraudeau B, Vol S et al. Effects of current smoking and smoking discontinuation on renal function and proteinuria in the general population. Kidney International 2000; 58: 1285-1292,

155. Primatesa P, Falaschetti E, Gupta S, Marmot MG, Poulter NR. Asociation between smoking and blood pressure: evidence from the Health Survey for England. Hypertension 2001; 37: 187-193,

156. V Tsimihodimos, E Dounousi, K C Siamopoulos. Dyslipidemia in chronic kidney disease – An approach to pathogenesis and treatment. American Journal of Kideny Disease 2008; 28: 958-973,

157. D Tsiachris, K Tsifoufis, C Thomopoulos et al. Chronic kidney disease and left ventricular hypetrophy as prognosticators of cardiovascular events in hypertension. Journal of the American College of Cardiology 2010; http://content.onlinejacc.org,

158. A Moran, R Kats, N Swords at al. Left ventricular hypertrophy in mild and moderate chronic kideny disease detremined using cardiac magnetic resonance imaging and cystatin C: the multiethnic study of atherosclerosis. American Journal of Kideny Disease 2008; 52(5): 839-848,

159. Toshihiro Sugiura, Akira Wada. Resistive index predicts renal prognosis in chronic kidney disease. Nephrology Dialysis Transplantation 2009; 24(9): 2780-2785,

160. Boddi M, Cecioni I, Poggesi L, et al. Renale resistive index early detects chronic tubulointerstitial nephropathy in normo- and hypertensive patients. American Journal of Nephrology 2006; 26: 16-21,

161. Sugiura T, Nakamori A, Wada A, et al. Evaluation of tubulointerstitial injury by Doppler ultrasonography in glomerular disease. Clinical Nephrology 2004; 61: 119-126,

162. Ikee R, Kobayshi S, Hemmi N et al. Correlation between the resistive index by Doppler ultrasound and kidney function and histology. American Journal of Kidney Disease 2005; 46: 603-609,

163. Michel Chonchol, Michal Benderly, Uri Goldbourt. Beta-blockers for coronary heart disease in chronic kidney disease. Nephrology Dialysis and Transplantation 2008; 23(7): 2274-2279,

164. Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction—executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients with Acute Myocardial Infarction). Circulation 2004; 110: 588–636,

165. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003; 289:2560–2572,

166. Rigas Kalaitzidis, George Bakris. Should nephrologists use beta-blokers? A perspective. Nephrology Dialysis and Transplantation 2009; 24 (2): 701-702,

167. Weber MA, Bakris GL, Giles TD, et al. Beta-blockers in the treatment of hypertension: new data, new directions. Journal of Clinical Hypertension 2008; 10:234–238,

168. Sarafidis P, Bogojevic Z, Basta E, et al. Comparative efficacy of two different beta-blockers on 24-hour blood pressure control. Journal of Clinical Hypertension 2008; 10:112–118,

169. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005; 366:1545–1553,

170. Bangalore S, Wild D, Parkar S, et al. Beta-blockers for primary prevention of heart failure in patients with hypertension insights from a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2008; 52:1062–1072,

171. US Renal Data System: USRDS 2005 Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States. Bethesda, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2006. http://www.usrds.org/adr.htm,

172. Burton KJ, Harper SJ, Bailey E et al. Turnover of human tubular cells exposed to proteins in vivo and in vitro. Kidney International 2001; 59: 507-514,

173. Biff F Palmer. Supratherapeutic doses of angiotensin receptor blockers to decrease proteinuria in patients with chronic kidney disease. American Journal of Nephrology 2008; 28: 381-390,

174. Luis Ruilope, Julian Segura. Renal Protection by antihypertensive therapy. Current Hypertension Reports 2002; 4(4): 324-328,

175. W A Wilmer, B H Rovin, C J Hebert et al. Management of glomerular proteinuria: A Commentary. Journal of American Society of Nephrology 2003; 14: 3217-3232,

176. M Lupușoru. Influența aportului sodat și a terapiei cu diuretic și inhibitor de enzimă de conversie asupra hemodinamicii renale la pacientul hipertensiv. Lucrare în cadrul Congresului Anual al Asociației Medicale Române – mai 2010,

177. National Kidney Foundation KDOQI Guidelines. http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_ckd/toc.htm,

178. Kidney learning solution. National Kidney Foundation: http://www.kidney.org/professionals/KLS/gfr.cfm,

179. Pritchett KR, Corning BF. Biology and Medicine of rats. În: Reuter JD, Suckow MA. Laboratory Animal Medicine and Management. International Veterinary Information Service, Ithaca, New York 2004,

180. Waynforth HB, Flecknell PA. Experimental and surgical technique in the rat. 2nd ed London: Academic Presss 1992,

181. Foley PL. Common Surgical Procedures in Rodents. In: Laboratory Animal Medicine and Management, Reuter JD and Suckow MA. International Veterinary Information Service, Ithaca NY 2005,

182. The 2000 Report of the American Veterinary Medical Association Panel on Euthanasia,

183. R Iliescu, SR Fernanzed, S Kelsen, C Maric, AR Chade. Role of renal microcirculation in experimental renovascular disease. Nephrology Dialysis and Transplantation 2010; 25 (4): 1079-1087,

184. Raij L, Azar S, Keane W: Mesangial injury, hypertension and progressive glomerular damage in Dahl rats. Kidney International 1984; 26: 137-143,

185. Olson JH, Wilson SK, Heptinstall RH. Relation of glomerular resistance in experimental hypertension. Kidney International 1986; 29: 849-857,

186. Kliem V, Johnson RJ, Alpers CE et al. Mechanisms involved in the pathogenesis of tubulointerstitial fibrosis in 5/6-nephrectomized rats. Kidney International 1996; 49: 666-678,

187. Wolf SC, Sauter G, Preyer M et al. Influence of nebivolol and metoprolol on inflammatory mediators in human coronary endothelial or smooth muscle cells. Effects on neointima formation after baloon denudation in carotid arteries of rats treated with nebivolol. Cell Physiol Biochem 2007; 19: 129-136,

188. Plouin PF. Stable patients with atherosclerotic renal artery stenosis should be treated first with medical management. American Journal of Kidney Disease 2003; 42:851-857,

189. Zhu XY, Chade AR, Rodriguez-Porcel M et al. Cortical microvascular remodeling in the stenotic kidney: role of increased oxidative stress. Arteriscler Thromb Vasc Biol 2004; 10: 1854-1859,

190. Bolterman RJ, Manriquez Mc, Oriz Ruiz MC, Juncos La, Romero JC. Effects of captopril on the renin-angiotensin system, oxidative stress, and endothelin in normal and hypertensive rats. Hypertension 2005; 46: 943-947,

191. Nordmann AJ, Woo K, Parkes R, Logan AG. Baloon angioplasty or medical therapy for hypertensive patient with atherosclerotic renal artery stenosis? A meta-analysis of randomized controlled trails. American Journal of Medicine 2003; 114: 44-50,

192. The European trial on reduction of cardiac events with perindopril in stable coronary artery disease investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronay artery disease: randomised, double-blind, palcebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362: 782-788,

193. Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA, de Brouwer S, Poole-Wilson PA. ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS) investigators. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with symptomatic stable angina and hypertension: the ACTION Trial. Journal of Hypertension 2005; 23: 641-648.

ABREVIAR

AINS – antiinflamatoare nesteroidiene

ARP – activitatea reninei plasmatice

AVC – accident vascular cerebral

EKG – electrocardiograma

FPR – fluxul plasmatic renal

H2O2 – hidrogen peroxid

HTA – hipertensiune arterială

HVS – hipertrofie ventriculară stângă

IEC – inhibitor de enzimă de conversie a angiotensinei

IMA – infarct miocardic acut

IRC – insuficiență renală cronică

MDRD – Modification of Diet in Renal Disease

NO – oxid nitric

O-2 – superoxid

OH- – radical hidroxil

R – Ag – A – Renină/Angiotensină/Aldosteron

RFG – rata filtrării glomerulare

ROS – specii reactive de oxigen

RVP – rezistența vasculară periferică

TAD – tensiune arterială diastolică

TAS – tensiune arterială sistolică

VS – ventricul stâng

LISTA LUCRĂRILOR PUBLICATE

1. Lupușoru M, Lupușoru G, Peride I, Sfeatcu I, Ciocâlteu A. Paricularitățile hipertensiunii arteriale la vârstnic. Practica Medicală 2010 (Revista B+); Vol V, Nr 3: 161-167;

2. Lupușoru M. Influența aportului sodat și a terapiei cu diuretic și inhibitor de enzimă de conversie asupra hemodinamicii renale la pacientul hipertensiv. Lucrare în cadrul Congresului Anual al Asociației Medicale Române – mai 2010;

3. Lupușoru M, Lupușoru G, Bădărău A, Ferechide D, Sfeatcu R, Stafie M, Peride I, Ciocâlteu A. The particularity in treatment of essential hypertension with angiotensin converting enzyme and aldosterone antagonist. Lucrare în cadrul celei de-a XXIV-a Conferință Națională a Societății Române de Fiziologie – 2010;

4. Lupușoru G, Lupușoru M, Sfeatcu R, Banu M, Stafie M, Checheriță I, Peride I, Ciocâlteu A. Kidney’s intervention in essential hypertension. Lucrare în cadrul celei de-a XXIV-a Conferință Națională a Societății Române de Fiziologie – 2010;

5. Lupușoru G, Lupușoru M, Văcăroiu Ileana și col. Noi căi patogenice ale hipertensiunii arteriale cu implicații terapeutice. Practica Medicala 2009 (Revista B+).; vol IV, Nr 3: 127-132;

6. Lupușoru G, Lupușoru M, Peride Ileana. Natremia și natriureza în hipertensiunea arterială esențială. Practica Medicală 2009 (Revista B+). Vol IV, Nr 2: 72-76;