Tratamentul Hepatatiei B Si C

TRATAMENTUL HEPATATIEI B ȘI C

CUPRINS

INTRODUCERE

CAPITOLUL I FICATUL

1.1. Anatomia descriptivă a ficatului

1.2. Morfologia ficatului

1.3. Noțiuni de fiziologie hepatică

CAPITOLUL II HEPATITELE

2.1. Hepatitele cronice

2.2. Etiologia hepatitelor cronice

2.3. Hepatita cronică cu virus b

2.4. Tratamentul hepatitei cronice cu virus b

2.5. Hepatita cronică b asociată cu virus d

2.6. Hepatita cronică cu virus c

2.8. Tratamentul hepatitei cronice cu virus c

2.9. Hepatita autoimună

CAPITOLUL III TRATAMENTUL HEPATITELOR B ȘI C

3.1. Twinrix adult suspensie injectabilă

3.2. Twinrix pediatric, suspensie injectabilă

3.3. Baraclude 0,5 mg comprimate filmate

3.4. Copegus 200 mg comprimate filmate

3.5. Hepsera 10 mg comprimate

3.6. Pegasys 135 micrograme soluție injectabilă

3.8. Zeffix 100 mg comprimate filmate

3.9. Essentiale forte 300 mg capsule

3.10. Farcovit b12 capsule moi

3.11. Lagosa 150 mg drajeuri

CONCLUZII

INTRODUCERE

Prin hepatită cronică se ințelege o leziune sistematizată a ficatului, caracterizată printr-o infiltrare predominant portală, cu celule mononucleare, limfocite și plasmocite și prin dezvoltarea anormală a țesutului conjunctiv. 75% din cazuri prezintă în antecedente hepatită virală, hepatita cronică manifestandu-se după cel puțin 6 luni de la debutul acesteia. 10% din hepatitele virale evoluează către cronicizare și aproape 20% din ciroze succedă unei hepatite cronice. Meritul de a fi descris și individualizat hepatita cronică, revine hepatologului german Heinz Kalk.

Timp indelungat hepatita cronică ca entitate clinică nu a fost admisă, fiind inclusă fie în hepatita virală prelungită, fie în cirozele hepatice incipiente. Dealtfel, delimitarea de ciroze este esențial biopsică.

Există hepatite cronice cu prognostic mai sumbru decat unele ciroze. Deși diagnosticul de ciroză poate fi uneori infirmat de biopsie, în majoritatea cazurilor biopsia relevă ciroze la cazuri considerate hepatite cronice

Se descriu forme asimptomatice, după cum există și forme zgomotoase de H.C, astfel incat este foarte elocventă formularea conform căreia "Hepatita cronică rămane ascunsă celor care nu o caută" (J. Waldenstrom).

În 1968, dr. Groote și colab., Thaler și alții au propus la Congresul de la Praga clasificarea morfologică (histologică), care a fost reținută de Asociația europeană a bolilor de ficat, clasificare astăzi aproape unanim admisă:

– hepatită cronică persistentă – în care vindecarea este regulă, iar fibroza puțin marcată;

– hepatită cronică agresivă, care evoluează, mai ales netratată, în 80% din cazuri spre ciroză activă – formă clinică cu prognostic sumbru, cu fibroză importantă cu infiltrat portal lim-foplasmocitar mare, cu prezența necrozei ("piece-mealnecrosis").

Pană la un punct, această clasificare se suprapune celei clinice, care deosebește:

– hepatita cronică persistentă (stabilizată, prelungită sau spontan curabilă);

– hepatita cronică activă sau evolutivă.

Etiologia virală este sigură la 75% din cazuri (descoperirea antigenului Australia a fundamentat această proporție). 25% din hepatitele cronice recunosc o etiologie toxică (laxative pe bază de oxifenisatină, Metildopa), dismetabolică (obezitate sau diabet), toxiinfecții alimentare, cauze nutriționale, microbiene (leptospiroze, salmoneloze, colibaciloze, bru-celoze, parazitoze, paludism), medicamentoase (citolitice, colostatice, mixte), alte infecții virale (febra galbenă, variola mononucleoza, viroza herpetică), rickettsiozele și consumul exagerat de etanol.

S-a sugerat și ipoteza că hepatita cronică constituie o modalitate de răspuns la agenți diferiți, pe un teren cu o predispoziție genetică, implicand și dezordini imunologice.

Cronicizarea pare legată mai mult de răspunsul imunologic, decat de abundența agentului infecțios. Titrurile cele mai joase de Antigen Australia au fost notate la purtătorii de virus asimptomatici. Persistența virusului A sau B în organism este astăzi certă, fiind dovedită de prezența antigenului Australia. Persistența este un factor de cronicizare, dar și un element de contaminare (donatorii de sange).

În hepatita cronică agresivă, spre deosebire de hepatita cronică persistentă, joacă un rol și sexul, varsta și ereditatea. Femeile, în special tinere sau la menopauză, sunt de 3 – 4 ori mai afectate decat bărbații. Nordicii (aglo-saxonii și scandinavii), cu tendință la reacții hiperergice și răspunsuri imunologice excesive, fac mai frecvent hepatită cronică. De aici, se impune rolul predispoziției ereditare la reacții autoimune, și deci și la hepatita cronică

CAPITOLUL I FICATUL

1.1. ANATOMIA DESCRIPTIVĂ A FICATULUI

Ficatul prezintă o structură morfo-funcțională complexă, determinată de interpătrunderea triadei sistemelor porto-bilio-arteriale aferente și venoase eferente. Hepar (în N.A.), liver, leber, foie, denumirea acestui viscer provine din termenul latin ficatum.

Ficatul prezintă următoarele particularități:

este cea mai voluminoasă și complexă glandă a corpului uman

este anexată tubului digestiv, interpusă între sistemele venoase port și cav inferior

are o structură parenchimatos-vasculară

moale și ușor depresibil, prezintă o plasticitate specifică (dobândește forma spațiului care i se oferă), fapt permisiv modelării suprafeței sale de către organele adiacente care îi lasă diverse amprente sau impresiuni

asigură numeroase funcții biologice (o gamă largă de activități metabolice necesare homeostaziei, nutriției și apărării imunitare) și secretă bila

viscer indispensabil vieții, el poate face obiectul transplantării hepatice, parțiale sau totale

în condițiile unor factori nutriționali normali, odată cu procesul de îmbătrânire, ficatul se atrofiază natural iar fluxul sanguin, factor important în metabolizarea medicamentelor, se diminuează progresiv.

Situare – la embrion, ficatul este situat median și format din doi lobi, simetrici, drept și stâng, la nou-născut, ocupă 2/5 din cavitatea abdominală, iar la adult devine un viscer asimetric, cu lobul clasic drept dominant dimensional (cu 3/4 ale glandei situate la dreapta coloanei vertebrale).

Greutate – în săptămâna a zecea de dezvoltare, greutatea ficatului reprezintă 10% din cea a corpului, la nou-născut, 5% (150 g), iar la adult, 2-3% (1,4 – 1,8 kg la bărbat și 1,2 – 1,4 la femeie), la care se suplimentează masa sanguină de 700 – 900 ml. Ficatul atrofiat are cca. 1000 g.

Culoarea este variabilă situațional, roșie-brună (neuniformă, granitată, cu particularități cromatice diferite pentru părțile centrală și periferică ale lobulului hepatic) pentru ficatul funcțional, roșie-violacee pentru ficatul hipervascularizat sau galbenă în degenerescența grăsoasă; la cadavru, culoarea este roșie-verzuie palidă.

Forma glandei este variabilă individual (tip constituțional, vârstă, sex, conformație a bazei toracelui, valoarea presei abdominale și gradul predominant de dezvoltare, transversal sau vertical). Examinat în loja sa, după laparotomie și la cadavru, ficatul este în cea mai mare parte mascat de peretele condro-costal distal (excepție porțiunea sa epigastrică). Extras din lojă și etalat pe o suprafață plană orizontală, ficatul are forma unui hemiovoid, cu marea extremitate orientată spre dreapta. Este divizat în doi lobi, drept (voluminos, rotunjit) și stâng (efilat) separați, pe fața diafragmatică, prin inserția ligamentului falciform și fisurile ligamentelor hepatice rotund și venos.

Lobul drept reprezintă 70% din masa hepatică.

La subiectul de tip „frontal”, lobul stâng este minidimensionat, cu cel drept și cel pătrat, mai voluminoși, iar la cel de tip „sagital”, invers.

Volumul ficatului este variabil în funcție de vârstă, sex, variațiile fluxului sanguin (repleție/depleție), lungimea segmentelor de absorbție digestivă și, eventuala condiție patologică. Ficatul este voluminos și turgescent în patologia cardio-pulmonară care favorizează staza venoasă în teritoriul cav inferior.

El prezintă un volum diminuat dacă vena portă este comprimată pre- sau intrahilar sau dacă subiectul a decedat printr-un sindrom hemoragic exanguinant.

Dimensiunile ficatului sunt dificil de precizat, pentru că variază cu status-ul fiziologic sau patologic; în mod normal, diametrul frontal (lungimea medie) este de 28 – 30 cm, cel sagital (grosimea medie) este de 16 – 20 cm, iar cel vertical, de 8 – 10 cm la nivelul lobului drept, și 3 – 4 cm, la nivelul lobului stâng.

Corelat cu morfologia toracică și tipul respirator, ficatul este „bombat” la femeie. În acest caz, diametrul vertical ajunge la 10 – 12 cm pe partea dreaptă, iar abordul chirurgical este mai dificil; la persoanele cu ficatul „plat”, diametrul vertical hepatic drept poate diminua până la 5 cm (cu augmentarea compensatorie a valorilor diametrelor frontal și sagital).

Consistență – ferm la palpare și mat la percuție, ficatul are o coeziune slabă (parenchim cu particularități de sutură în patologia traumatică).

Moale, puțin elastic și friabil, țesutul hepatic permite, prin plasticitatea sa, formarea amprentelor de suprafață ale organelor adiacente (diafragmatice ca pliuri sagitale, evidente la femeie, reno-suprarenală, colică dreaptă, gastrică, esofagiană, cardiacă, duodenală, vertebrală și costale).

Poziția ficatul este variabilă cu tipul constituțional, poziția corpului (orto-, clinostatism/ de-, pro-, laterocubit), ținuta corpului (extensie, flexie, înclinare laterală) și mobilitatea respiratorie (în inspir poziție oblică, iar în expir poziție transversală).

Ficatul adultului, viu sau fixat prin formolizare, are, pe secțiunea sagitală, o formă trigonală. După extragerea din loja sa, pe masa de autopsie, consistența lui specifică nu permite definirea precisă a formei viscerului.

Segmentul venei cave, împreună cu lobul caudat al lui Spiegel, aderente la fața caudală a viscerului autopsiat, sunt ascensionate și plasate pe versantul dorsal al feței diafragmatice pe ficatul „in situ”.

Standring Susan, Ellis H., Healy J. C. îi recunosc ficatului cinci suprafețe, patru pe fața cranială și una pe fața caudală. Clasic și contemporan, fețele ficatului sunt cranială și caudală.

Fața cranială, diafragmatică, netedă, uniformă, convexă, acoperită de peritoneul visceral și orientată ventro-dorsal, este convexă în sens frontal și sagital și în contact cu fața abdominală a mușchiului a cărui denumire o poartă. Este orientată frontal între ligamentele triunghiulare drept și stâng. Corelat cu raporturile ei, această față a fost, convențional, cvadri-compartimentată în câmpuri fără delimitare precisă.

Suprafața sa ventrală este subîmpărțită în trei arii, două ventro-toracice, dreaptă și stângă, încadrând aria mijlocie, epigastrică.

Aria toracică a lobului hepatic drept are, în hipocondrul corespunzător, raport condro-costal VI – X drepte și contact direct cu fața endoparietală sub nivelul spațiului al patrulea intercostal. Este permis abordul chirurgical, pentru că recessus-ul pleural costo-diafragmatic anterior nu coboară la acest nivel.

Aria toracică a lobului hepatic stâng are, în hipocondrul stâng, raport cranial cu rebordul condro-costal al hemitoracelui stâng la nivelul cartilajelor costale VII și VIII.

În aria mijlocie, epigastrică, ficatul are raport direct cu peretele abdominal anterior, la nivelul unui trigon delimitat cranial de rebordul condro-costal IX (X), drept și VII stâng, iar caudal, de linia oblică dintre cartilajele costale IX (X) dreapta și VII stânga. El este palpabil și percutabil deasupra mijlocului spațiului xifo-ombilical.

Raportat la „bariera” superficială a ligamentului falciform dintre suprafețele celor doi lobi, drept și stâng, leziunile dezvoltate la dreapta vor prezenta un „sindrom toracic”, iar cele din partea stângă, un „sindrom epigastric”.

Suprafața cranială (a lobului stâng) are raport proximal cu centrul tendinos și parțial cu partea musculară stângă a diafragmei. La acest nivel, pelicula de fluid peritoneal permite glisarea seroaselor mezotelistâng, raport cranial cu rebordul condro-costal al hemitoracelui stâng la nivelul cartilajelor costale VII și VIII.

În aria mijlocie, epigastrică, ficatul are raport direct cu peretele abdominal anterior, la nivelul unui trigon delimitat cranial de rebordul condro-costal IX (X), drept și VII stâng, iar caudal, de linia oblică dintre cartilajele costale IX (X) dreapta și VII stânga. El este palpabil și percutabil deasupra mijlocului spațiului xifo-ombilical.

Raportat la „bariera” superficială a ligamentului falciform dintre suprafețele celor doi lobi, drept și stâng, leziunile dezvoltate la dreapta vor prezenta un „sindrom toracic”, iar cele din partea stângă, un „sindrom epigastric”.

Suprafața cranială (a lobului stâng) are raport proximal cu centrul tendinos și parțial cu partea musculară stângă a diafragmei. La acest nivel, pelicula de fluid peritoneal permite glisarea seroaselor mezoteliale hepato-frenice, aflate în contact (funcționând ca o articulație de „tip condilian”). Porțiunea intraperitoneală a lobului hepatic stâng este plană sau discret concavă, prezintă amprenta cardiacă și a lobului hepatic drept intraperitoneal și convex în toate sensurile), are raport, mediat de hemidiafragmă, cu baza pleuro-pulmonară ipsilaterală (o pleurezie bazală dreaptă poate mobiliza caudal ficatul la fel cum un abces hepatic excentric poate fistuliza ascendent în spațiul pleural; proximitatea pleuro-hepatică dreaptă explică frecvența plăgilor toraco-abdominale care interesează uneori concomitent pleura, plămânul, difragma, peritoneul și parenchimul hepatic). La acest nivel, lobul drept poate prezenta amprente costale (figura 1.1.).

Suprafața dorsală este formată din porțiunea extraseroasă delimitată de ligamentele coronar, trigonale și peritoneul lobului caudat, între omentul hepato-gastric, la stânga și mezoul ligamentar hepato-cav, la dreapta. Are înălțimea maximă de 6 – 10 cm, în partea mediană, cu descreșterea rapidă spre cele două extremități și lărgimea (axul frontal) de 14 – 19 cm. Este o suprafață concavă transversal, deprimată în partea mijlocie, unde proemină corpurile vertebrelor toracice IX, X, XI și, uneori, XII, alături de planul vascular aortico-cav și esofagul abdominal. Versant fără formă geometrică precisă, trigonal sau elipsoidal, acesta cuprinde trei sectoare delimitate de fisura longitudinală a ductului venos aranțian, spre stânga, șanțul venei cave spre dreapta, și dispoziția cruciformă divergentă a pliurilor peritoneale care îl încadrează:

cranial, ligamentul falciform, dedublat posterior în foițele dreaptă și stângă, continuate lateral și medial cu plicile coronare superioare omonime și

caudal, inserția hepatică a omentului mic, continuat prin foițele sale cu plicile coronare inferioare, dreaptă și stângă.

Figura 1.1. Ficatul

Adițional apariției cavității entero-hepatice (ca arie de citoliză apoptotică) pe flancul drept al mezogastrului dorsal, în anatomia dezvoltării intestinului anterior, porțiunea retrohepatică a mezogastrului ventral este clivată în două structuri seroase, omentul gastro-hepatic la stânga și mezoul, virtual ligament hepato-cav, la dreapta, între care se va dezvolta ulterior lobul caudat. Expansiunea fantei de clivaj (viitor vestibul al bursei omentale) remodelează inserția omentului mic.

În partea dreaptă se află șanțul longitudinal dreapt, al venei cave caudale (uneori transformată în canal de către o langhetă de parenchim hepatic), cu câteva vase aberante pe fața sa posterioară. În partea stângă a lobului caudat se găsește fisura longitudinală stângă, a canalului venos (al lui Arantius), obliterat fibros cu foițele omentului mic inserate pe marginile sale.

Urmărite de la dreapta spre stânga, cele trei sectoare sunt:

sectorul dorsal drept, al lobului drept hepatic, plasat la dreapta șanțului venei cave, este convex în toate sensurile, extraperitoneal și în contact intim cu mușchiul diafragma în spațiul delimitat de foițele drepte ale ligamentului coronar. Zona prezintă amprentele renală și suprarenală drepte, respectiv, ligamentul hepato-suprarenal;

sectorul mijlociu, al lobului caudat (eminența portă posterioară), are forma patrulateră, cu axul dominant vertical; caudal, acesta se divide în cele două procese tuberculare, papilar, spre stânga, și caudat, spre dreapta. Raporturile lobului caudat (aflat proximal recessus-ului cranial al bursei omentale) sunt cu artera aortă, trunchiul celiac și plexul omonim spre stânga, amprenta venei cave inferioare spre dreapta, marginea cranială a pancreasului și mica curbură gastrică caudal. Acest lob este circumscris de „coroana vasculară” formată cranial de prelungirea dreaptă a ductului venos, caudal de hilul hepatic aferent, spre stânga de aortă și trunchiul celiac, iar spre dreapta de vena cavă inferioară;

sectorul dorsal stâng, aflat la stânga fisurii aranțiene, cu dimensiuni reduse care diminuează progresiv spre ligamentul trigonal stâng, prezintă amprentele esofagului abdominal și fundus-ului gastric, cu cele două trunchiuri nervoase vagale și omentul mic proximal. Raportat la conținutul celor două compartimente truncale secționate de mușchiul diafragma, torace și abdomen, ficatul se comportă ca „viscer toracic” prin fața cranială și ca „viscer abdominal” prin cea caudală .

Fața caudală, viscerală, escavată, delimitată de circumferința marginii inferioare a ficatului, este orientată dorsal și spre stânga; ea este neregulat-plană, discret concavă, cu eminențe și impresiuni pe suprafața sa. Această față este subîmpărțită în trei sectoare (drept, mijlociu și stâng), de trei șanțuri, două sagitale, drept și stâng și unul transversal, al hilului hepatic aferent. Meckel a echivalat aspectul superficial al acestor șanțuri cu litera „H” sau „K” (comparație interesantă descriptiv, dar neimportantă topografic).

Șanțul sagital drept, cavo-cistic, corespunde anterior fosei veziculei biliare iar posterior, fosei venei cave; este superficial, discontinuu, întrerupt de lama de parenchim hepatic a procesului caudat și situat între lobul drept și partea mijlocie a ficatului.

Șanțul sagital stâng este mai profund și mai îngust; el este format din două segmente, aflate în continuitate, anterior, prehilar, ocupat de fisura venei ombilicale stângi, continuate cu ligamentul rotund și posterior, retrohilar, ocupat de fisura ductului venos sau vestigiului său fibros. Acest șanț se proiectează pe linia de inserție hepatică a ligamentului falciform.

Șanțul transversal, porta hepatis, lung de 6 – 7 cm și larg de 1,2 – 2 cm, are, între cele două șanțuri sagitale, o direcție oblică posterioară spre stânga. El este mai apropiat de marginea posterioară și extremitatea stângă a ficatului. Extremitatea sa stângă întâlnește aria de continuitate omfalo-aranțiană a fisurii venoase, iar cea dreaptă ajunge la extremitatea posterioară a fosei cistice (frecvent prelungită ca fisură profundă, incizura Rouvière-Gans, pe fața viscerală a lobului drept, între amprentele renală posterior și duodeno-colică anterior), are raporturi transdiafragmatice cu baza pleuro-pulmonară stângă, ventriculii, parțial stâng, cel drept și pericardul.

Cele două versante (anterior și posterior) ale șanțului transversal sunt marcate de liniile de reflectare hepatică ale seroasei bilaminate a omentului hepato-gastro-duodenal.

Sectorul drept corespunde lobului hepatic drept; el este situat la dreapta fosei veziculare, are 8 – 10 cm în sens transversal și 15 – 20 cm în sens sagital. La acest nivel, urmărite latero-medial și ventro-dorsal, sunt următoarele impresiuni hepatice viscerale, separate de două creste:

-a flexurii colice hepatice

-amprenta reno-suprarenală, determinată de porțiunea supramezocolică a feței anterioare a rinichiului drept și capsula suprarenală adiacentă

-la stânga, impresiunea veziculei biliare

-la stânga acesteia, amprenta duodenală a porțiunii supramezocolice a duodenului descendent). Ficatul este fixat la extremitatea cranială a rinichiului prin ligamentul hepato-renal (aflat în prelungirea caudală a ligamentului coronar). Singurele amprente indirecte sunt cele renală și suprarenală pentru că sunt intermediate de marea cavitate peritoneală.

Sectorul mijlociu, liderul feței viscerale prin prezența hilului hepatic aferent (porta hepatis), are suprafața cea mai mică (7 cm diametru transversal și 12 cm sagital). El este încadrat, lateral și medial, de șanțurile sagitale.

Sectorul mijlociu, secționat de șanțul transversal și partea dreaptă a omentului mic, prezintă, pentru studiu, două porțiuni inegale, anterioară, prehilară, mai mare (eminentia porta anterior sau lobul pătrat) și posterioară, retrohilară (eminentia porta posterior) sau lobul caudat cu cei doi tuberculi, papilar și caudat. Teritoriul prehilar este rectangular, plan anterior, proeminent posterior (în raport cu fața ventrală a pars egestoria gastrică, pilorul, bulbul duodenal și partea dreaptă a colonului transvers).

Sectorul stâng este situat la stânga șanțului venos, cu incizura ligamentului rotund continuat cu fisura ombilicală, are formă trigonală (cu baza pe versantul stâng al șanțului), este ușor concav și corespunde lobului stâng. Are raport cu fețele anterioare ale esofagului abdominal și stomacului (uneori, la dreapta amprentei gastrice, se identifică proeminența rotunjită a tuber omentale hepatică, separată prin omentul mic de procesul omental pancreatic) .

Marginea inferioară sau anterioară a ficatului separă, în partea ventrală, cele două fețe ale acestuia. Ea are un traiect oblic, ascendent, de la dreapta spre stânga, este ascuțită și net marcată pe piesa de autopsie. Palparea ei este imposibilă în partea dreaptă, unde este mascată de rebordul condro-costal IX, X și în partea stângă, la nivelul coastelor VI, VII; manevra devine practicabilă infrasternal pe o înălțime de câțiva centimetri și, pe toată lungimea, atunci când ficatul normal coboară cu 1-2 cm în inspir. Marginea prezintă două incizuri corespunzătoare extremității anterioare a fiecărui șanț sagital. Cea dreaptă, cistică, corespunde fundus-ului veziculei biliare la intersecția cu marginea inferioară a ficatului.

Incizura stângă, ombilicală, corespunde ligamentului rotund și părții corespunzătoare a inserției hepatice a ligamentului falciform (transformată uneori în șanț adânc sau tunel). La făt există frecvent incizuri accesorii, variabile ca număr, profunzime și topografie.

Extremitatea stângă, a lobului stâng, este subțire, aplatizată cranio-caudal și situată la joncțiunea marginii inferioare cu versantul diafragmatic dorsal; ea se insinuează între fundus-ul gastric și diafragmă (la care este fixată prin repliul peritoneal al ligamentului triunghiular stâng sau apendicele fibros al ficatului). În viața intrauterină, această extremitate are raport cu polul cranial lienal, situație naturală rar întâlnită la adult.

1.2. MORFOLOGIA FICATULUI

Ficatul este alcătuit din stromă și parenchim, tapisate la exterior, incomplet de tella subserosa și peritoneul visceral și complet de tunica fibroasă.

Urmărite radial, acestea sunt:

Tunica seroasă, peritoneul visceral hepatic, acoperă suprafața ficatului, exceptând area nuda. Este tapisată la interior de o lamă de țesut conjunctiv (tella subserosa) și se continuă cu foițele mezoteliale ale aparatului ligamentar care îl ancorează în loja sa.

Tunica fibroasă (capsula lui Laennec) este un înveliș conjunctiv semitransparent rezistent și puțin extensibil, care acoperă parenchimul hepatic (în care trimite septuri conjunctive fine). Ea se îngroașă la nivelul hilului aferent, circumscrie elementele pediculului portal, luând numele de capsulă Glisson, și se reflectă pe ea însăși, prelungindu-se în interiorul ficatului. Capsula se îngroașă, la nivelul feței inferioare a ficatului, ca plăci hilară (detașabilă nehemoragic pentru abordul confluentului biliar superior), colecistică (capsula fibroasă îngroșată în fosa cistică, pentru clivajul paucivascular în colecistectomie), ombilicală și aranțiană. De la nivelul feței profunde a plăcii portale, emerg traveele conjunctive cilindrice periporto-bilio-arteriale (teci glissoniene) care delimitează lobulii hepatici. Prin fața lor externă, aceste teci, aflate în spațiile portale descrise de Kiernan, aderă intim la lobulul hepatic, iar prin suprafața lor interioară sunt în contact cu câte o pătură de țesut conjunctiv lax, neaderentă la structurile ductale, pe care le circumscriu, anulându-le beanța.

Stroma ficatului este formată dintr-un țesut conjunctiv lax, elastic, capilare sinusoide, țesut hematopoetic și reticulohistiocitar, care separă lobulii hepatici și circumscriu ductele portale.

Parenchimul hepatic este format dintr-o multitudine de lobuli hepatici, separați prin fisuri interlobulare, întrerupte de ariile joncționale a 3 – 4 dintre ei, numite spații portale, ocupate fiecare de câte o arteră, venă portă și un duct bilifer interlobulare, vase limfatice și fibre nervoase amielinizate. Fiecare lobul poliedric este format dintr-un contur vascular hexagonal, în interiorul căruia traveele radiare Remak de hepatocite, anastomozate între ele, diverg centrifug de la nivelul unei vene centrale. Se mai descriu celule perisinusoidale Kupfer, Ito (lipocite, celule interstițiale și stelate) celule pit și stem. Capilarele sinusoide intralobulare au dispoziție radiară spre vena centro-lobulară.

Între două lame adiacente se delimitează spațiile perisinusoidale. Succesiunea graduală a ductelor biliare intrahepatice este următoarea: canalicule biliare (fără perete propriu), ducte intra- și interlobulare, septale, intersegmentare, secționale, hepatice drept și stâng (emergente prin hil și convergente). Sunt descrise și ducte biliare aberante, situate pe suprafața ficatului, prevalent la nivelul ligamentelor falcifom, coronar și triunghiulare.

Parenchimul ficatului se particularizează prin toleranță la supurațiile endohepatice și capacitatea remarcabilă de regenerare (cicatrice albă sau calcificată intraglandular, cu depresiune superficială deasupra unui depozit fibros sau fibrocalcar, ca vestigii ale focarului supurativ resorbit sau exteriorizat).

Ficatul este situat prevalent în partea dreaptă a etajului supramezocolic (viscer toraco-abdominal) în lojele subfrenice, dreaptă (pe care o ocupă complet), mediană (partea superioară a regiunii celiace, profunde, imperfect delimitate, cu structuri anatomice placate la coloana vertebrală/ Gregoire, Luschka) și stângă (pe care o ocupă parțial în partea sa cranială).

Hipocondrul drept sau regiunea subfrenică dreaptă este delimitată cranial de cupola diafragmatică, caudal, de colonul transvers și mezoul acestuia, lateral, de inserțiile costale ale diafragmei (care îl separă de ultimele spații intercostale și recessus-ul pleural costo-diafragmatic, drepte). Ficatul se mulează pe pereții lojei. Aceasta este închisă posterior și aderentă la peretele abdominal și pilierii frenici. Între cupola diafragmatică și fața cranială a ficatului se delimitează spațiul de alunecare interhepato-frenic, complet bidivizat de secțiunea ligamentului falciform. La dreapta acestuia, spațiul suprahepatic este situat între mușchiul diafragma și fața cranială a lobului drept, respectiv cea a secțiunii mediale a lobului stâng. El este deschis, anterior și inferior, în marea cavitate peritoneală și se prelungește spre unghiul drept al colonului și continuă cu spațiul parieto-colic drept.

Hipocondrul stâng și regiunea subfrenică stângă sunt delimitate cranial și posterior de mușchiul diafragma, caudal de colonul transvers și mezoul acestuia, ventral și lateral de peretele toracic; este larg deschis medial, spre regiunea celiacă. Loja subfrenică stângă (gastro-lienală) este ocupată de majoritatea stomacului, splină și coada pancreasului; lobul stâng al ficatului se insinuează între fața anterioară a stomacului și diafragmă (interpusă între stomac și recessus-ul pleural stâng cu marginea inferioară a plămânului).

Regiunea epigastrică și regiunea celiacă. Regiunea epigastrică, situată între cele două hipocondruri, este acoperită, în partea sa cranială, de lobul hepatic stâng, cu pasaj de la un hipocondru la celălalt. Pe fața anterioară a stomacului și omentum-ului mic, marginea caudală a ficatului urmărește linia dintre extremitățile anterioare ale cartilajelor costale IX, X drepte și al spațiului VII intercostal stâng. Spațiul suprahepatic stâng este situat între mușchiul diafragma și fața cranială a secțiunii laterale a lobului stâng, cu fundus-ul gastric. Spațiul poate fi cloazonat de false membrane interhepato-diafragmatice.

Fiecare spațiu suprahepatic poate fi divizat în câte o porțiune anterioară și posterioară, posibilă locație a abceselor suprahepatice anterioare și posterioare, drepte și stângi (fuzarea dorsală a unei piocolecții suprahepatice stângi infiltrează țesutul conjunctiv retroperitoneal).

Spațiile infrahepatice sunt:

drept (subhepatic, hepato-duodeno-colic, punga lui Morison), comunicant cu șanțul parieto-colic drept, bursa omentală prin hiatus-ul Winslow și spațiul suprahepatic drept;

stâng, reprezentat de bursa omentală și spațiul pregastric.

După extragerea ficatului, spațiul remanent din cavitatea abdominală reprezintă loja hepatică delimitată astfel:

cranial, dorsal și lateral de mușchiul diafragma

caudal, de flexura colică dreaptă, extremitatea dreaptă a colonului transvers și a mezoului său (care o separă de masa intestinală mezenterială subiacentă) și peritoneul parietal care acoperă fața ventro-laterală, supramezocolică a rinichiului drept

ventral, ultimele șapte – opt coaste și sternul distal, cu planurile anatomice aferente

medial comunică liber cu loja gastrică.

Scheletotopic, ficatul corespunde ventral ultimelor șase – șapte coaste, iar dorsal, vertebrelor toracice X, XI, XII denumite „hepatice”, datorită expunerii lor traumatice coincidentale.

Proiecția parietală toraco-abdominală corespunde hipocondrului drept, părților craniale ale epigastrului și hipocondrului stâng.

În proiecția ventrală, limita caudală (corespunzătoare marginii inferioare a glandei) oblică, ascendentă spre stânga, urmărește rebordul condro-costal drept (de la înălțimea coastelor X sau XI pe linia axilară anterioară, până la extremitatea anterioară a coastelor IX sau X drepte), traversează epigastrul (spre extremitatea anterioară a spațiului VII intercostal stâng sau cartilajele costale VII, VIII) urcă aproape vertical prin spațiile VII, VI și ajunge, pe linia medio-claviculară, în spațiul V (marginea stângă de proiecție ventrală). Linia se inflectează spre dreapta, devenind limită cranială, după un traiect orizontal, ușor ascendent, până la marginea inferioară a articulației condro-costale a IV-a dreapta (punct culminant), de unde își continuă traiectul descendent spre dreapta, tangențial cu peretele toracic lateral (marginea dreaptă de proiecție). Se delimitează astfel un patrulater neregulat, toraco-abdominal, cu axul dominant transversal. Pe partea stângă, contiguitatea cranială a ficatului cu pericardul și cordul, face dificilă identificarea limitei matității hepato-cardiace.

În proiecția dorsală, geometria ariei hepato-parietale este tot rectangulară, dar cu un contur mai regulat. Limita caudală de proiecție (concavă inferioară), urmărită de la dreapta spre stânga, pornește din partea mijlocie a spațiului XI intercostal, intersectează coloana vertebrală la înălțimea discului intervertebral XI – XII, și urcă în spațiile intercostale stângi IX sau VIII la 4 – 5 cm stânga față de linia mediană dorsală (margine stângă de proiecție). De aici, își continuă direcția spre dreapta, devenind limită cranială de proiecție; concavă, aceasta trece spre dreapta la înălțimea vertebrei toracice IX, urmează axul coastelor IX sau VIII și coboară tangent cu peretele toraco-abdominal lateral drept (margine dreaptă de proiecție). În aria hepato-parietală dorsală se suprapune zona aperitoneală de proiecție a ficatului (a ligamentelor coronar și hepato-frenic). Partea dorsală a ficatului acoperă parțial rinichiul drept, motiv pentru care matitatea celor două viscere se confundă.

În proiecția laterală, aria hepato-parietală are formă neregulată, ovoidală; limita sa cranială corespunde coastei a VII-a, pe linia axilară mijlocie și celui de-al patrulea spațiu intercostal pe linia medioclaviculară dreaptă. Insinuarea înaltă a marginii caudale, subțiri, a lobului pulmonar drept în recessus-ul pleural, nu reprezintă un obstacol pentru determinarea matității hepatice.

1.3. NOȚIUNI DE FIZIOLOGIE HEPATICĂ

Ficatul are o poziție strategică la nivelul circulației. Este primul organ care vine în contact cu sângele după expunerea acestuia la nivelul intestinului; aceasta implică faptul că nu numai că ficatul vine în contact direct cu nutrimentele absorbite, xenobioticele, toxinele și microorganismele provenite din intestin, care necesită o procesare prealabilă înainte de a pătrunde în circulația sistemică dar și faptul că ficatul intervine în procesul de excreție a compușilor în lumenul intestinal.

Figura 1.2. Tipuri de celule hepatice

Celulele parenchimale și non-parenchimale

Într-un sens mai larg termenul de „hepatocit” înseamnă toate celulele hepatice rezidente, dar frecvent termenul de „hepatocit” este utilizat numai pentru celulele parenchimale hepatice.

Din punct de vedere funcțional ficatul este alcătuit din unități micro-circulatorii, așa-numiți acini hepatici sau lobuli metabolici. Diferitele tipuri de celule sunt aranjate într-un mod sofisticat în aceste unități funcționale, care se extind de la o venulă portală aferentă de-a lungul sinusoidelor către o venulă hepatică eferentă. Aceste unități pot fi văzute ca tubi formați de către celulele parenchimatoase (de-a lungul a 20-30 celule), tubi al căror perete interior este căptușit cu celule endoteliale și celule Kupffer ce separă spațiul sinusoidal de spațiile perisinusoidale Disse (figura 1.2). Acest spațiu perisinusoidal este liber accesibil plasmei sanguine dar nu și eritrocitelor și celulelor „pit” (limfocite de tip NK specifice ficatului). În funcție de poziția lor anatomică, celulele parenchimale diferă în funcție de echipamentul enzimatic și funcția metabolică. Parenchimul hepatic conține 60% celule; celule Kupffer 25-30%, celule endoteliale 10%, celule „pit” < 5%.

Ficatul primește sânge pe calea venei porte (75-80%) și a aterei hepatice (20-25%). La om, fluxul sanguin hepatic este de aproximativ 1500 ml/minut, adică ~1/4 din debitul cardiac. Sângele venos portal provine de la intestin (75%) și splină (25%). Fluxul sanguin portal este primoedial determinat de rezistența vasculară din intestin și splină, pe când fluxul arterial hepatic este determinat de rezistența vasculară intrahepatică. Presiunea venoasă portală (normal cuprinsă între 7-12 mmHg) este modificată de rezistența la curgere prin tractul venos portal de la nivelul ficatului. Este crescută ca urmare a stimulării nervoase simpatice și a administrării de adrenalină, deoarece miocitele netede conțin numai α-adrenoceptori. Sfincterele arteriolare sunt prezente înainte de trecerea sângelui arterial în sinusoide. Rezistența arterială hepatică crește ca urmare a stimulării nervoase simpatice și a stimulării α-adrenoceptorilor, dar scade sub influența glucagonului, vasopresinei și stimulării β2-adrenoceptoare (la concentrații de adrenalină mici, fiziologice). Fluxurile sanguine hepatice arterial și venos portal au împreună rolul de a menține o perfuzie hepatică totală constantă și de a asigura necesarul de oxigen. Oxidul nitric (NO) poate juca un rol important în reglarea de ansamblu a perfuziei hepatice deoarece celulele endoteliale, atât cele venoase portale cât și cele arteriale hepatice conțin NO-sintază. În doze farmacologice, mulți compuși (cum ar fi aminele biogene și eicosanoizii) pot afecta rezistența vasculară atât în sistemul portal cât și în cel arterial hepatic. Ei determină frecvent un „răspuns transhepatic”; de exemplu aplicarea unui agent farmacologic la nivelul venei porte va determina modularea fluxului sanguin arterial și invers.

Funcțiile celulelor hepatice non-parenchimatoase sunt prezentate în tabelul I.

Tabelul 1.1. Funcțiile celulelor hepatice non-parenchimatoase

Celulele endoteliale din capilarele hepatice sunt celule autoproliferative, cu numeroase fenestre; diametrul fenestrelor (normal 150-175 nm) se modifică dinamic la etanol, modificări presionale și mediatori locali cum ar fi serotonina. Fenestrele realizează comunicarea dintre spațiul sinisoidal și perisinusoidal; de exemplu, accesul liber al souluțiilor dar nu și al particulelor >0,2 μm cum ar fi eritrocitele sau chilomicronii mari. Acest efect de filtru al fenestrelor reglează preluarea grăsimilor de către celulele parenchimale. Celulele endoteliale sunt specializate în procesele de endocitoză și posedă receptori și preluare specifică de transferină, ceruloplasmină, lipoproteine modificate și alte particule sub 0,1 μm.

Celulele Kupffer sunt macrofage hepatice rezidente care autoproliferează și care nu pot fi recrutate din surse extrahepatice. Sunt localizate predominant periportal și au rolul principal de a fagocita particule (celule moarte, paraziți, virusuri, bacterii) și de a prelua macromolecule (complexe imune, endotoxine bacteriene) prin proces de endocitoză receptor-mediată. Ele au receptori pentru 80 complexe imune (Fc și C3b), fibronectină, galactoză, manoză, N-acetilglucozamină. Astfel celulele Kupffer reprezintă o barieră fagocitară importantă pentru toxinele provenite de la intestin și microorganisme. Într-adevăr, când sângele portal evită ficatul prin anastomoze porto-cave, așa cum se întâmplă la pacienții cu ciroză hepatică, se dezvoltă endotoxemie, cu tulburări cum ar fi activarea NOS la nivelul celulelor endoteliale din circulația periferică, conducând la vasodilatație și circulație hiperdinamică. Activarea celulelor Kupffer de către endotoxine are ca rezultat o creștere a producției de citokine și eicosanoizi, molecule-semnal care acționează asupra altor tipuri de celule hepatice. Celulele Kupffer au un rol important în procesarea antingenului. Ele digeră materialul imunogenic, astfel prevenind răspunsurile imune în dieta proteică. Pe de altă parte, în cursul inflamației și infecției ele pot acționa ca celule prezentatoare de antigen, inițiatoare de imunitate mediată de limfocitele T și B.

Celulele „pit” sunt echivalentul perisinusoidal al limfocitelor și celulelor NK și au aceeași funcție ca aceste celule.

Celulele ITO au un conținut crescut de vitamina A în citoplasmă. Aceste celule pot produce componente ale matricei celulare, cum ar fi colagen (tip I, III, IV) și laminină; ele se pot transforma în celule miofibroblastice și pot prolifera sub influența CCl4. Celulele ITO, care se găsesc localizate în spațiile Disse, prezintă prelungiri lungi până la nivelul celulelor endoteliale. Aceste prelungiri se contractă sub influența tromboxanului și a endotelinului și intervin decisiv în reglarea fluxului sanguin sinusoidal.

Funcția metabolică a celulelor parenchimale

Celulele parenchimale hepatice (,,hepatocite”) au următoarele roluri:

– procesarea nutrimentelor absorbite și a xenobioticelor;

– menținerea homeostaziei glucozei, aminoacizilor, NH3 și bicarbonatului în organism;

– sinteza multor proteine plasmatice;

– sinteza acizilor biliari și formarea de bilă;

– stocarea și procesarea moleculelor semnal.

Controlul este exercitat asupra acestor procese la diferite nivele, ca urmare a adaptării rapide a metabolismului hepatic la nevoile organismului.

La nivelul acinului hepatic căile metabolice sunt compartimentate la nivel inter și intra-celular. În funcție de localizarea lor în acin, hepatocitele exprimă un pattern enzimatic specific având ca rezultat o locație predominantă a căii metabolice (heterogenitate hepatică funcțională):

– fie în arie periportală (la intrarea sângelui în patul sinusoidal);

– fie în arie perivenoasă (la ieșirea sângelui din patul sinusoidal; așa-numita ,,zonă metabolică” ).

În cadrul unui hepatocit enzimele sunt frecvent dispuse în compartimentele subcelulare specifice, cum ar fi citoplasmă, mitocondrie sau reticul endoplasmic. Aceste compartimentări stau la baza locurilor de control metabolic rezultate din necesitatea transportului substratului prin membrane. De exemplu, pH-ul în lizozomi, citoplasmă sau mitocondrie este la valori de 5-6; 6,9-7,3 și respectiv 7,4-7,6 determinat de acțiunea sistemelor de translocare a H+. Substratul extracelular poate fi transportat prin membrană sau membrana organitelor prin sisteme de transport specific. Unele substraturi (cum ar fi NH3) pot intra în celulă prin difuzie simplă; alte substraturi (cum ar fi glucoza) sunt preluate de hepatocit prin difuzie facilitată de sisteme de transport specific. Alte substraturi pătrund în hepatocit prin mecanisme consumatoare de energie; transport activ primar, secundar și terțiar; care este cuplat direct cu hidroliza ATP sau cuplat indirect cu aceasta, prin crearea unui gradient electrochimic de Na+ .

Gradientul de Na+ conduce transportorul din membrana celulelor endoteliale din capilarele sinusoidale, în cazul sistemelor de transport pentru aminoacizi A (aminoacizi mici, neutri, cum ar fi alanina, glicina, prolina, serina) și N (glutamina, asparagina), pentru acizi biliari conjugați și pentru acizi grași.

Este evident ca transportul prin membrană este un loc important de control al fluxului metabolic.

Se disting mai multe moduri:

– când rata de metabolizare a enzimei este mult mai rapidă decât rata de transport a substratului prin membrană, controlul fluxului metabolic este determinat de activitatea transportorului (de exemplu concentrația fiziologică de alanină livrată prin vena portă);

– când rata de transport a substratului depășește rata de metabolizare, transportul poate deveni un factor de control (de exemplu glutamina hidrolizată de glutaminază de la nivel mitocondrial; enzima are Km de 28 mmol/l; în ciuda concentrației extracelulare de glutamină de numai 0,6 mmol/l, enzima operează la concentrații de glutamină aproape de valoarea Km; aceasta se realizează prin activitatea de creștere a concentrației a sistemului de transport al glutaminei dependent de Na+ în membrană și prin gradientul de H+ ce transportă glutamina prin membrana mitocondrială, realizând astfel o concentrație de glutamină în citoplasmă de 8 mmol/l și de 20 mmol/l în mitocondrie).

– procesul concentrativ, în principal prin preluarea substratului dependentă de Na+, conduce la un efect osmotic în celulă; această creștere a hidratării celulare influențează mai multe procese metabolice care nu sunt neapărat legate de metabolism sau de transportul substratului; astfel rolul transportorilor membranari concentrativi este dublu: ei nu servesc numai pentru translocarea substratului prin membrană, ci modifică și funcția hepatocitului prin modificarea statusului de hidratare al acestuia).

Activitatea sistemelor de transport prin membrană este reglată de statusul nutrițional și hormonal. De exemplu inaniția crește activitatea sistemului A de transport al alaninei. Aceasta susține o creștere a alaninei provenite din mușchi pentru gluconeogeneză în cursul inaniției.

Mulți hormoni își exercită acțiunea lor reglatoarea asupra metabolismului hepatic, simultan la diferite nivele. Ei determină (a) efecte pe termen scurt asupra activității diverselor enzime sau a sistemelor de transport, prin generare de molecule de mesager secund (c-AMP sau IP3, creșterea Ca++ citosolic), inițierea unor cascade complexe de fosforilare/defosforilare proteică sau alterări ale statusului de hidratare celulară; (b) efecte pe termen lung asupra expresiei genice. De exemplu glucagonul crește activitatea sistemelor A de transport a aminoacizilor în ficat în decurs de minute, prin hiperpolarizarea membranei, iar pe termen lung prin stimularea sintezei de noi molecule transportoare. De asemenea, activează glutaminaza și induce ciclul enzimatic al ureei. Glucagonul scade sinteza proteică în țesuturile extrahepatice și stimulează eliberarea de aminoacizi din mușchi. Astfel acțiunile acestui hormon cresc preluarea de aminoacizi de către ficat și utilizarea pentru gluconeogeneză și ureogeneză.

CAPITOLUL II HEPATITELE

2.1.HEPATITELE CRONICE

Hepatitele cronice reprezintă procese necro-inflamatorii și fibrotice hepatice cu o evoluție de peste 6 luni.

Diagnosticul hepatitelor cronice este unul clinico-biologic, dar mai ales histologic. Acest lucru se datorează faptului că adesea hepatitele cronice pot fi complet asimptomatice, sau un tablou clinic complet nesugestiv, ceea ce face ca, uneori, ele sa fie descoperite cu ocazia unor

investigații biologice de rutină.

Aproape la jumătate din pacienții cu hepatită cronică descoperirea acesteia se face cu ocazia unor analize periodice (ce vor releva probe biologice modificate – cel mai adesea transaminazele) sau cu ocazia unei ecografii de rutină, ce va putea demonstra o splenomegalie. În momentul suspiciunii de hepatită cronică, se va începe printr-o anamneză etiologică exactă, un examen clinic corect (pentru hepato și splenomegalie), o evaluare biologică pentru afectare hepatică (cu cele 4 sindroame biologice: hepatocitolitic, hepatopriv, inflamator și bilioexcretor), o ecografie abdominală pentru evaluarea dimensiunii splinei și a unor eventuale semne de hipertensiune portală.

Stadializarea hepatitei cronice se va face printr-o biopsie hepatică (PBH) sau printr-o evaluare non-invazivă a fibrozei hepatice.

Biopsia va permite corect încadrarea histologică, va permite un prognostic cât mai exact, iar uneori va aduce elemente etiologice importante (în hepatita cu virus B – aspect al hepatocitului de „sticlă matuită” sau în ciroza biliară primitivă) și va permite totodată o decizie terapeutică (în funcție de leziunile descoperite).

În ultima vreme se încearcă folosirea unor marcheri non-invazivi de determinare a fibrozei hepatice: FibroTest-ActiTest (folosind teste biologice) sau FibroScan sau ARFI (ambele metode de elastografia hepatică, folosind ultrasunetele). Se poate ca în viitorul nu prea îndepărtat, aceste teste neinvazive de fibroză să înlocuiască biopsia hepatică.

Stadializarea histologică a hepatitelor cronice necesită punctie biopsie hepatică (PBH). Aceasta este o tehnică cu invazivitate redusă și cu un risc minim (la aprox. 1-2% din cazuri pot apărea: durere postpuncție în omoplat sau foarte rar, hemoperitoneu), care în ultimul timp se efectuează sub control ecoghidat. Fragmentul bioptic, după fixare și colorare cu HE sau colorații speciale pentru fibroză, va fi citit de un anatomopatolog cu experiență în domeniul hepatic.

Există la ora actuală mai multe scoruri de încadrare histologică: scorul Knodell, scorul Metavir sau scorul HAI (Histologic Activity Index). În general, toate aceste scoruri fac o evaluare a activității necroinflamatorii (grading) și a fibrozei (staging). Astfel scorul Knodell, utilizează pentru necroinflamație (necroza periportală și bridging necrosis, necroza portală și inflamația portală) un scor maxim de 18, iar pentru fibroză un scor mergând de la 0 (absentă) la 4 (remanierea cirogenă). Se folosește la pacienții cu hepatită cronică B. Scorul Metavir folosește pentru activitate de la 0 la 4, la fel și pentru fibroza (0-4). Se folosește pacienții cu hepatită cronică C.

2.2. ETIOLOGIA HEPATITELOR CRONICE

În mod cert, cea mai frecventă etiologie a hepatitelor cronice este cea virusală. Astfel, virusul B (eventual asociat cu D) și virusul C sunt cauzele principale ale hepatitelor cronice. Alte cauze posibile, dar net mai rare, sunt hepatita autoimună, apoi cea din boala Wilson (deficitul de ceruloplasmină), cauza medicamentoasă și deficitul de alfa-1 antitripsină.

În fața unui bolnav cu hepatită cronică, primul lucru pentru etiologie, va reprezenta căutarea marcherilor virusali: Atg HBs (iar când este pozitiv se vor caută și anticorpii anti-D) și anti HCV. Dacă acești marcheri virusali sunt negativi, de abia atunci se vor căuta celelalte etiologii posibile (anticorpi antinucleari, LKM1 și SMA-smooth muscle antibody pentru hepatita autoimună, dozarea ceruloplasminei pentru boala Wilson, dozarea alfa-1 antitripsina pentru determinarea deficitului acesteia). Deci, principalele etiologii ale hepatitelor cronice sunt:

virusul hepatic B

virusul hepatic D (obligatoriu împreună cu virusul B)

virusul hepatic C

cauza autoimună

boala Wilson (deficitul de ceruloplasmină)

deficitul de alfa-1 antitripsină

hepatita cronica colestatică

cauza medicamentoasă (oxifenisatinul, izoniazida, nitrofurantoinul, alfa-metildopa ca medicamente principale)

2.3. HEPATITA CRONICĂ CU VIRUS B

Reprezintă la noi o problemă de sănătate publică din cauza portajului relativ ridicat de virus B din România (aprox. 5% din populație).

Se apreciază că acesta este între 5 și 8 % la noi în țară, ceea ce ne încadrează în spectrul țărilor cu endemie medie. Hepatita acută cu virus B se cronicizează în aprox. 5-10% din cazuri, ceea ce permite existența unui rezervor destul de important de virus. La nivel global, se apreciază că peste 2 miliarde de oameni au fost infectați în lume cu virusul hepatitei B, numai în Europa apărând anual peste 1 milion de cazuri noi. Se apreciază că, la ora actuală la nivelul întregului glob există peste 350 milioane de purtători cronici de HBV, cu tendintă de creștere spre 400 milioane. Cei mai mulți purtători cronici se află în Asia și Africa, spații cu prevalență mare (peste 8-10%). Țara noastră este considerată a avea o endemicitate medie (5-7%). Zone cu prevalență scăzută (sub 2%) sunt în Australia, SUA și Europa Occidentală.

Rezervorul natural al infecției cu VHB îl constituie persoanele infectate, virusul fiind localizat în sânge, salivă și alte secreții (seminală, vaginală, lapte de sân). Sursa principală de infecție o reprezintă sângele infectat, deci administrarea de sânge (transfuzie) sau de produse derivate din sânge (masă trombocitară, crioprecipitatul, factorii antihemofilici etc.) insuficient controlate, poate produce infecția. Aceasta se mai poate transmite pe cale sexuală (prin spermă), prin diverse secreții sau perinatal. Receptivitatea este generală cu excepția celor care au trecut prin boală sau a celor vaccinați.

Transmiterea virusului se poate realiza pe diverse căi:

Orizontală:

– Parenteral sau percutan (sânge, derivate din sânge, contact cu instrumentar infectat, inclusiv tatuaje).

– Contact fizic non-sexual (intrafamilial, colectivități de copii).

– Contact sexual.

Verticală: perinatală (de la o mamă infectată la copil).

În zonele cu endemicitate mare, transmiterea este predominant verticală, pe când în cele cu endemicitate medie și redusă transmiterea principală este majoritar orizontală. Trierea serologică a sângelui recoltat pentru transfuzii a condus la scăderea incidenței Ag HBs și a riscului rezidual de transmisie a VHB.

Virusul hepatitei B (VHB) este un virus de mici dimensiuni, din familia Hepatnaviridae. Format dintr-un înveliș extern care conține Ag HBs, sub cele trei forme, și nucleocapsida cu ADN genomic dublu spiralat (ADN VHB) și ADN polimeraza. Genomul cuprinde 4 gene (S, pre-C, P și X).

Structura virusului hepatic B:

a).–„CORE”- inima virală cuprinde:

– ADN – dublu catenar

– ADN polimeraza

– Ag (antigene)

b) – Nucleocapsida.

Virusul hepatic B are tropism hepatocelular, dar se poate găsi și în monocite; replicarea lui se face în hepatocit, producând cantități mari de AgHBs. Numai o mică parte din AgHBs intră într-un virus nou complet, restul fiind eliberați în circulația sanguină, sub formă de filamente sferice și reprezentând markeri serologici pentru infecția hepatitei B.

Lezarea ficatului de către VHB nu se face prin acțiune citopatică directă, ci prin inducerea unui răspuns imun mediat celular. La subiecții infectați cronici, acest răspuns este deficitar față de virus și de hepatocitele infectate, apărând astfel incapacitatea de eliminare imună a VHB în faza acută a bolii și alterarea progresivă a ficatului prin continuarea distrugerii hepatocitelor infectate. Astfel se dezvoltă un proces inflamator și de necroză hepatocitară, potențial reversibil. Perpetuarea acestui proces un timp prea îndelungat conduce la apariția fibrozei, iar în ultimul stadiu chiar a carcinomului hepatocitar.

Infecția cronică cu VHB se produce în lipsa unei eliminări spontane a hepatocitelor infectate cu VHB și a seroconversiei AgHBe/anti-HBe. Vârsta persoanei infectate în momentul infecției primare apare ca cel mai bun factor determinant al cronicizării.

Cronicizarea infecției poate depăși 90% la copiii infectați perinatal din mame AgHBe pozitiv, cu evoluție frecvent subclinică a hepatitei acute. În schimb, la copiii peste 5 ani și adulții tineri, infecția acută poate fi aparentă clinic, în schimb procentul cronicizării se reduce.

Evoluția hepatitei cronice B spre ciroză se produce la 40% dintre copii și la 15-20% din adulți, cu o progresie anuală de cca. 2%. Există o serie de factori favorizanți ai evoluției spre ciroză: vârsta peste 30 ani, durata replicării VHB și severitatea bolii hepatice și a reactivării virale.

Carcinomul hepatocelular apare pe fondul cirozei hepatice cu o rată anuală de ~ 3% și după o evoluție de peste 25 ani a infecției cronice cu HBV. După rezolvarea hepatitei cronice B se produce o scădere progresivă a riscului oncogen.

Principalii marcheri serologici ai hepatitei B sunt:

Atg HBs (diagnosticat prin tehnici Elisa) reprezintă un marcher de infecțiozitate și apare atât

în faza acută a bolii, cât și la pacienții cu hepatită cronică. Persistența peste 6 luni a acestui antigen, după o hepatită acută, semnifică cronicizarea. Dispariția lui împreună cu apariția Ac antiHBs indică seroconversia AgHBs. Semnificații:

Anti HBs semnifică imunizarea prin infecție sau prin vaccinare.

Anti HBc semnifică trecerea prin boală. AntiHBc apar în ser la cei cu infecție cronică (antiHBc/IgG) sau sunt markerii infecției acute ori ai replicării virale (antiHBc IgM).

Atg HBe (antigen de replicare) semnifică faza replicativă a infecție. Este decelabil la aprox. 25% din pacienții cu hepatită cronică B. Prezența lui semnifică infecția cu virus „sălbatic”.

Anti HBe apar în momentul seroconversiei AgHBe/antiHBe și denotă o replicare virală redusă la cei cu infecție cronică, cu îmbunătățirea prognosticului clinic. Prezența antiHBe și ADN VHB la pacienții AgHBe negativ, se întâlnește la cei cu VHB mutant pre-Core.

ADN HBV reprezintă marcherul cel mai sensibil al replicării virusale. Măsurarea lui cantitativă permite aprecierea progresivității hepatitei cronice B și a răspunsului la tratamentul antiviral. Cele mai sensibile teste în decelarea DNA HBV sunt tehnicile PCR.

Anti HBs – prezența anti HBs semnifică vindecarea unei hepatite B sau vaccinarea anti hepatită B.

Primul element pe care îl cautăm la o hepatită cronică este Atg HBs. Dacă el este pozitiv, atunci vom căuta dacă este un virus „sălbatic” sau „mutant” (Atg HBe sau Anti Hbe) și replicarea virala (DNA HBV). În caz că avem Atg HBs prezent, Atg HBe pozitiv (virus sălbatic) sau Atg HBe negativ, ADN HBV pozitiv (virus precore mutant), replicarea virală activă reprezintă un potențial evolutiv al hepatitei cronice.

Tabloul clinic este cel mai adesea șters. La majoritatea bolnavilor cronici, boala se descoperă întâmplător, când, cu ocazia unor investigații biologice de rutină se descoperă transaminaze crescute. Eventual un examen clinic ocazional, poate descoperi hepatomegalie sau eventual și splenomegalie. Majoritatea bolnavilor sunt complet asimptomatici sau pot acuza o astenie, adinamie, scăderea forței de muncă. Episoade de icter sau subicter apar mai rar, de obicei în stadii mai avansate de boală.

Anamneza bolnavului poate destul de rar să descopere în antecedente o hepatită acută icterigenă cu Atg HBs, dar se pot descoperi alte momente cu potențial infecțios: injecții, vaccinări, tatuaje, intervenții de mică sau mare chirurgie etc. Dacă descoperirea se face în copilărie, se poate pune problema transmisiei verticale materno-fetale.

Examenul clinic al unui bolnav cu hepatită cronică poate decela o hepatomegalie și uneori splenomegalie. Consistența ficatului este moderat mărită, ceea ce face deosebirea de consistența fermă din ciroza hepatică.

Icterul sau subicterul apar mai rar.

Tabloul biologic poate fi mai mult sau mai puțin modificat. Astfel, există hepatite cronice cu un tablou biologic minim modificat, iar altele (de obicei formele active) au modificări evidente.

Sindromul hepatocitolitic se traduce prin transaminaze GPT, GOT (ALAT, ASAT) crescute de câteva ori (în general 2-3xN), dar există și hepatite cronice cu transaminaze cvasinormale.

Sindromul inflamator existând o oarecare corelație între nivelul lor și activitatea histologică a bolii.

Sindromul hepatopriv (scăderea IQ, TQ, albuminemiei) este puțin modificat.

Sindromul bilio-excretor, cu creșterea bilirubinei, este destul de rar.

Marcherii virusologici hepatici necesari sunt Atg HBs, ca expresie a virusului B, apoi marcherii de replicare ADN HBV, Atg HBe (sau nonreplicare – Anti HBe).

Cercetarea virusului D (delta) în prezența virusului B este obligatorie, având în vedere asocierea celor două (virusul D este un virus defectiv, care nu poate exista în afara infecției cu virusul B).

Hepatita cronică cu virus B poate avea două forme:

– forma „e” pozitivă (Atg HBe pozitiv = virus „sălbatic”)

– forma „e” negativă (Atg HBe negativ, ADN HBV replicativ=virus mutant pre-core).

În ultima vreme predomină forma de hepatită cronică cu virus mutant (în România aprox. 80% din hepatitele cronice B sunt forme „e” negative).

Genotiparea virusului B: principalele genotipuri sunt A, B, C și D. Genotipul A răspunde mai bine la interferon, iar genotipul D mai bine la analogi nucleosidici (nucleozidici). În România predomină genotipul D de virus (aprox. 80%)

Purtătorul non-replicativ de virus B: la subiecții cu infecție cronică cu VHB, fără boală hepatică, unde este prezent numai AgHBs, lipsind replicarea ADN VHB și AtgHBe, iar aminotransferazele sunt persistent normale (la fel ca și celelalte teste hepatice), toate acestea în condițiile unei evoluții asimptomatice, încadrarea se face ca „purtător non- replicativ” de virus B (vechiul termen era de „purtător sănătos” de virus B).

Stadializarea hepatitei cronice se face prin biopsie hepatică. Aceasta va aprecia stagingul și gradingul bolii. Prezența marcherului infecției cu virus B se face prin colorația cu orceină, care va face ca hepatocitele infectate să aibă aspect de „sticlă mată”.

O alternativă de stadializare poate fi FibroTest/Actitest sau FibroScan sau ARFI.

2.4. TRATAMENTUL HEPATITEI CRONICE CU VIRUS B

Măsurile generale pentru un astfel de bolnav cuprind un regim de viață apropiat de cel al unui individ normal. Activitatea fizică ușoară (mișcarea) nu va fi contraindicată. Repausul la pat în mod prelungit nu a dovedit a aduce beneficii. În formele ușoare și moderate, bolnavul poate să-și continue activitatea profesională, mai ales în meserii fără eforturi fizice deosebite. Se va contraindica în mod absolut consumul de alcool, datorită efectului sinergic hepatotoxic.

Dieta este apropiată de cea a individului normal, recomandându-se aport suficient de proteine, vegetale și fructe. Administrarea de medicamente va fi evitată pe cât posibil, din cauza efectului hepatotoxic al multor medicamente.

Medicamentele „hepatotrope” nu modifică evoluția bolii și nu au efect antiviral. Se pot folosi: Essentiale forte, Liv 52, Lagossa, Endonal etc. Membrii familiei bolnavilor cu hepatită B, vor fi vaccinați împotriva hepatitei B cu vaccinul Engerix B. Pentru Engerix B la adult se folosesc 3 doze a 1 ml la 0,1 și 6 luni, injectarea făcându-se în mușchiul deltoid. Totodată este obligatorie vaccinarea tuturor persoanelor cu risc pentru hepatită B: personalul medical, stomatologii, hemodializații cronic etc.

Medicația antivirală reprezintă la ora actuală baza terapiei în hepatita B, cu interferon sau analogi nucleozidici (nucleosidici). Aceste terapii sunt indicate în formele replicative (viremie peste 10.000 copii/ml) de hepatită B (forme infectante și cu potențial evolutiv) și care au transaminaze crescute. Formele cu valori normale ale transaminazelor răspund de obicei slab sau de loc la terapie și nu vor fi tratate, doar când există leziuni histologice importante.

Obiectivele primare ale tratamentului vizează sistarea replicării sau eliminarea VHB, precum și reducerea sau stoparea procesului necroinflamator, prin diminuarea patogenității și a infectivității. Pe termen lung, se urmărește prevenirea recăderilor, sistarea evoluției către ciroză și a progresiei către carcinom hepatocelular.

Pacienții care au indicații de tratament antiviral trebuie să îndeplinească o serie de parametrii:

a) virusologici – AgHBs pozitiv, AgHBe pozitiv/antiHBe pozitiv (VHB mutant), ADN VHB pozitiv în ser.

b) biologici – ASAT și ALAT crescute.

c) histologici – scorul de activitate Knodell peste 5.

PegInterferonul (PegIFN-Pegasys) este un interferon de tip retard, administrându-se subcutan odată pe săptămână, având efect atât antiviral, cât și imunomodulator. Contraindicația tratamentului cu interferon apare la bolnavii nereplicativi, cu leuco-trombocitopenie, cu tulburări psihice (depresie severă), cât și la cei cu ciroză decompensată.

Doza de interferon administrată va fi: Pegasys 180 micrograme/săptămână subcutan, pentru 48 de săptămâni.

Se vor urmări în timpul terapiei numărul de leucocite și trombocite lunar (interferonul poate produce leucopenie și trombocitopenie) și valorile transaminazelor, tot lunar. De obicei, la 2 luni poate apărea creșterea transaminazelor la valori mari, prin hepatocitoliza celulelor infectate.

Dispariția după tratament a Atg HBs apare doar la aprox. 10% din bolnavi, dar la peste jumătate din cazuri apare seroconversia pe „e”, urmată adeseori, în timp, de dispariția spontană a Atg HBs.

Răspunsul terapeutic complet presupune dispariția din ser a martorilor de replicare virală și seroconversia AgHBe/antiHBe, normalizarea ALAT, ASAT și reducerea scorului Knodell cu cel puțin două puncte.

În faza de pretratament, au o valoare predictivă pentru răspuns favorabil la interferon nivelul crescut al transaminazelor, o replicare virală scăzută, un scor Knodell peste 6, absența coinfecției cu HIV și contactul infectant cu HBV realizat la vârsta adultă.

Principalele reacții adverse ale tratamentului cu interferon sunt: sindrom pseudogripal (post-injectare), leuco și trombocitopenie, afectare tiroidiană (hipotiroidie), depresie (chiar severă, uneori cu tendință suicidală).

Analogii nucleozidici (lamivudina, adefovirul și entecavirul) sunt utilizați în practica clinică în tratamentul hepatitei cronice B. Inițial s-a utilizat Lamivudina, dar la ora actuală Entecavirul și Adefovirul sunt medicațiile de ales (toate trei preparatele rambursate de Casa Națională de Asigurări din România). Tratamentul se va face pe timp indefinit, ele realizând de obicei stoparea replicării virale. Oprirea terapiei duce de obicei la reînceperea replicării virale. Studiile clinice au demonstrat utilitatea Lamivudinei (Zeffix), în doză orală de 100 mg, în reducerea replicării virale (inhibă revers transcriptaza virală).

Lamivudina (Zeffix) induce seroconversia AgHBe/anti HBe la ~30% dintre pacienți după un an de tratament, iar la 40% se observă ameliorări ale aspectului histologic după tratament de un an. Este indicată ca terapie la cei care nu au răspuns la interferon, precum și la pacienții cu ciroză hepatică B compensată sau decompensată. În cursul tratamentului cu lamivudină poate apărea frecvent rezistența – pot apărea forme mutante (YMDD).

Adefovirul și Entecavirul (Baraclude) reprezintă alternative la terapia cu Lamivudină, în special la cei care au dezvoltat rezistență (eventual în asociere). Adefovirul sau entecavirul se administrează și la cei cu rezistență primară la lamivudină sau mai nou ca primă terapie (risc mic de rezistență).

La ora actuală, la pacienții la care decidem o terapie cu analogi, vom începe cu Entecavir (care nu generează rezistență). La cei care au dezvoltat rezistență la Lamivudină, se va adăuga Adefovirul.

Avantajul interferonului îl reprezintă perioada finită de administrare (48 de săptămâni), dar cu efecte adverse destul de mari, iar avantajul analogilor nucleotidici îl reprezintă ușurința administrării (orale), efecte adverse minime, dar administrarea e foarte îndelungată (toată viața).

Terapia actuală în hepatita cronică B are rezultate oarecum dezamăgitoare, deoarece poate realiza seroconversia și normalizarea transaminazelor, dar dispariția Atg HBs se produce doar în aprox. 10% din cazurile tratate. Se speră la obținerea în viitor a unor rezultate superioare, fie prin asocieri medicamentoase, fie prin introducerea unor noi terapii (Tenofovir, Emtricitabina etc).

2.5. HEPATITA CRONICĂ B ASOCIATĂ CU VIRUS D

VHD suprainfectează peste 5% din purtătorii unei infecții cronice cu VHB.

Prevalența infecției cu VHD diferă geografic. Astfel, zone cu endemie redusă (sub 10%) sunt SUA, țările nordice din Europa și Orientul Îndepărtat, zonele cu endemie medie (10-30%) includ Bazinul Mediteranean, Orientul Mijlociu și Asia, zonele hiperendemice sunt: Africa, America de Sud. În România aprox. 25% din pacienții cu virus B sunt infectați și cu virus D (în Timișoara aprox.10%).

Transmiterea VHD se face de la persoanele infectate cu acest virus, care constituie sursa de infecție. Calea de transmitere este similară cu cea a VHB, adică parenteral/sanguină sau sexuală.

Virusul hepatitei D este un virus de mici dimensiuni. VHD este un virus citopatogen, fiind prezent numai la cei infectați cu VHB, prezența acestuia fiind necesară replicării VHD. În fazele de replicare activă/infecție acută, poate inhiba replicarea VHB, cu absența serologică a AgHBs prin mecanism de stimulare a sintezei hepatice de interferon.

VHD este un virus defectiv, infectând gazda fie concomitent cu VHB (co-infecție), fie survenind la un purtător de VHB (supra-infecție).

Suprainfecția VHD agravează evoluția unei hepatite B sau a unei ciroze de această etiologie și conduce la cronicizarea infecției VHD la 75% din cazuri. Evoluția cirogenă în forma cronică de infecție este rapid progresivă (2-10 ani). La un procent asemănător (15%), apare atât la decesul prin insuficiența hepatică după 1-2 ani, cât și la remisiunea bolii.

Suprainfecția VHD este sugerată de apariția unui episod acut cu icter pe fondul unei hepatite cronice B, care nu prezintă semne de activitate și care apoi evoluează sever. La purtătorul cronic de AgHBs, fără boala hepatică, se manifestă ca un episod de hepatită acută.

Tabloul clinic – clinic, nu are semne particulare, care să o diferențieze de hepatita cronică virală de altă etiologie.

Diagnostic

Markerii serologici

Diagnosticul suprainfecției se bazează pe relevarea prezenței în ser a AgHBs, AgHD (tehnica PCR), antiHD. Coinfecția este diagnosticată prin decelarea în ser a AgHBs, antiHD/IgM.

Testele funcționale hepatice

Modificarea lor reflectă gradul afectării hepatice, fără a indica o anumită etiologie.

Histologia hepatică

Frapează caracterul agresiv al necrozei hepatocitare, cu necroze în punte și multifocale, afectarea multilobulara. Prin tehnici speciale, se poate evidenția prezența în hepatocite a AgHD.

Acest tip de hepatită are rezultate terapeutice mai slabe la interferon (IFN). Preparatele sunt Intron A (Merck) sau Roferon (Roche). Dozele de IFN utilizate sunt mari, de 3 x 10 MU/săptămână timp de 1 an, dar rata de dispariție a Atg HBs rămâne redusă (iar dispariția ARN HDV foarte redusă, max. 25%). Totuși, terapia este utilă putând opri sau încetini evoluția hepatitei cronice.

La ora actuală se tratează și hepatita cu virus D cu interferon pegylat (PEG-IFN), ce pare a ameliora rezultatele terapeutice.

Dozele de Peginterferon sunt: Pegasys 180 micrograme/săptămână sau PegIntron 1,5 micrograme/kg corp/săptămână administrate timp de un an.

Dispariția Atg HDV apare în aprox. 25-40% din cazurile tratate.

În final, trebuie să vorbim despre costul social al tratamentului cu INF, fiind vorba de o terapie foarte costisitoare. Rezultatele se constată doar la cca. jumătate din bolnavi, dar se pare că efectul histologic benefic apare la majoritatea pacienților. De aceea, investind în tratamentul cu interferon (sau cu alte antivirale eficiente), vom scădea ulterior numărul de ciroze, cu toate complicațiile costisitoare ale acestei boli.

2.6.HEPATITA CRONICĂ CU VIRUS C

Hepatita cronică cu virus C este o problemă de sănătate ce a apărut după 1990, o dată cu descoperirea acestui virus. Înaintea acestei date, exista noțiunea de hepatită non-A non-B. Reprezintă o problemă importantă, deoarece descoperim acum cazuri de hepatită cronică datorate unor transfuzii efectuate înainte de cunoașterea și testarea pentru acest virus.

După o hepatită acută cu virus C (cel mai adesea anicterică și deci frecvent ne-diagnosticată), rata de cronicizare este de până la 70-80% (foarte înaltă). Evoluția naturală spre ciroză hepatică apare la aprox. 20-30% din cazuri.

Se estimează că, pe plan mondial, sunt infectate cu VHC 170 milioane de persoane, cu o prevalență de 3%. În România, un studiu recent a demonstrat o prevalență de 3,5%.

Transmiterea VHC – persoanele infectate cu VHC reprezintă sursa de infecție cu acest virus, indiferent dacă ele au sau nu manifestări de boală hepatică. Transmiterea parenterală constituie principala cauză de infectare, prin transfuzie de sânge nesecurizat VHC sau prin utilizarea de droguri injectabile. Introducerea screening-ului sângelui transfuzat a redus într-o manieră importantă acest risc, anterior anului 1990 incidența hepatitelor C posttransfuzionale ajungând la 90-95% din cazuri. Toxicomanii utilizatori de droguri injectabile sunt infectați VHC în proporție de 50-80%, ca și hemofilicii (60-80%). Alte căi parenterale de transmitere a VHC includ transplantul de organ, hemodializa, infecțiile nosocomiale (instrumentar nesterilizat), dar cu frecvență foarte mică, precum și infectarea prin expunere ocupațională (în chirurgia generală, ortopedică, stomatologie).

Transmiterea non-parenterală se face pe două căi: sexuală (care are o frecvență redusă și pare a fi facilitată de coinfecția HIV, și transmiterea verticală. Aceasta se produce de la mamă la nou-născut, cu o frecvență de 3-6% sau 10-17%, în funcție de absența sau respectiv prezența coinfecției HIV la mamă. Calea intrafamilială nonsexuală (3-10%) intervine mai ales în condițiile unei viremii înalte. În 30-40% din cazuri, nu poate fi demonstrată calea de transmitere a VHC.

Sursa de infecție este omul bolnav. În ciuda unei anamneze exacte, la aprox. 30-40% din cazuri o sursă potențial infectantă nu se poate decela, de aceea se caută alte posibile căi de transmitere a infecției.

Receptivitatea populației la infecție este generală, având în vedere că nu există o vaccinare împotriva hepatitei C. Privind prevalența infecției cu virus C în populație, studiile epidemiologice din România au arătat o prevalență de 3,2% din populație.

Virusul hepatitei C este un virus de tip ARN, înrudit cu virusurile din familia Flaviviridae și Pestiviridae, și este format dintr-o anvelopă lipidică, la exterior, și o nucleocapsidă ce conține și ARN-VHC. Are o mare variabilitate genetică, cu existența a cel puțin șase genotipuri, cu răspândire geografică și implicații clinice diferite. Așa se explică dificultatea realizării de vaccinuri, răspunsul după terapia cu interferon, evoluția uneori severă a bolii hepatice, frecvența crescută a infecției cronice cu VHC, aspecte reunite mai ales la genotipul I b.

VHC este un virus citopatogen, care determină leziuni hepatocitare prin acțiune toxică virală directă și prin mecanism mediat imunologic. În principal, intervine imunitatea mediată celular, prin mecanism specific antigen dependent, respectiv mecanism nespecific. Incapacitatea eliminării VHC face ca persistența acestuia să conducă la progresia leziunilor în cadrul unei hepatite cronice și ulterior la ciroză hepatică.

Obișnuit, episodul acut de infecție VHC evoluează subclinic, icterul fiind prezent numai la 10% din cazuri. Aspectul de hepatită acută fulminantă este rar întâlnit, dar boala îmbracă o formă acută severă când infecția se grefează pe fondul unei hepatopatii cronice necunoscute, când se produce o coinfecție VHB-VHC sau la primitorii de transplant hepatic. Evoluția este marcată de procentul mare al cronicizării bolii hepatice (70-80%) și de dezvoltarea cirozei (20%) după un interval mediu de trei decenii. Carcinomul hepatocelular (3-4%) și ciroza, explică marea majoritate a deceselor la cei cu hepatită posttransfuzională cu această etiologie. Este o caracteristică dezvoltarea lentă a unei boli hepatice progresive cu final sever, un număr important de persoane cu infecție neprogresivă sau boală hepatică cronică ușor progresivă rămânând necunoscut.

Factorii de prognostic negativ privind rapiditatea progresiei bolii sunt: genotipul I b, nivelul ridicat al viremiei și gradul diversității genetice a virusului (cvasispeciile), transmiterea transfuzională a VHC, imunodeficiența, co-infecția cu VHB sau HIV, consumul abuziv de alcool.

În România prevalența genotipului 1 este de circa 99%. Apariția cirozei este favorizată de: vârsta peste 40 ani, consumul zilnic de alcool de minimum 50 g și sexul masculin, infecția asociată transfuziei, coinfecția VHB sau HIV. Dacă în ciroza compensată supraviețuirea este de 90% la 5 ani, proporția se reduce la 50% la 5 ani de la decompensare.

Tabloul clinic al hepatitei cronice cu virus C este cel mai adesea șters sau absent. Un semn destul de caracteristic este astenia persistentă, nejustificată de efortul fizic sau psihic depus, fatigabilitate, inapetență, mialgii, dureri în hipocondrul drept. Un sindrom dispeptic nesistematizat poate exista uneori. Toate acestea denotă o anumită severitate a bolii, manifestările specifice de suferință hepatică (icter, hepatosplenomegalie) fiind prezente în stadiul avansat de evoluție. Alteori, în această hepatită cronică pot apărea manifestări extrahepatice, considerate ca expresia unor tulburări imunologice: purpura trombo-citopenică, artralgii, poliarterita nodoasă, crioglobulinemia mixtă, sindromul Sjogren, tiroidita autoimună, glomerulonefrita membranoasă, hepatita autoimună și diverse alte manifestări cutanate de tip lichen plan, sialadenita, ulcerațiile corneene.

Alte asocieri ale VHC cu: carcinomul hepatocelular (50-75% din carcinoamele hepatocelulare sunt VHC pozitive), co-infecția cu VHB (5-10%).

Evaluarea biologică necesară în fața unei suspiciuni de hepatită cronică o reprezintă explorarea biologică hepatică (pe cele 4 sindroame descrise și la hepatita B) și căutarea etiologiei. De remarcat că, în hepatita C, valoarea transaminazelor poate avea valori oscilante în timp (ceea ce nu înseamnă neapărat modificarea evoluției bolii), cât și faptul că există destul de numeroase cazuri de hepatită cronică C cu valori normale sau cvasinormale ale transaminazelor (GOT, GPT). Pentru stabilirea etiologiei, se utilizează uzual anticorpii anti HCV (prin tehnici ELISA de generația a III-a cu o sensibilitate de ~ 97%). Testele actuale permit decelarea seroconversiei, cu apariția acestor anticorpi la două săptămâni de la momentul infectant. Tehnicile actuale nu permit decelarea antiVHC în primele două săptămâni de la acest moment (fereastră serologică), de unde riscul reacțiilor fals-negative, inclusiv la imunodeprimați. Persoanele suspecte de infecție VHC necesită inițial testare ELISA generația a III-a. Prezența anticorpilor anti HCV semnifică trecerea prin hepatita C, fără a ne informa asupra vindecării. Dar prezența de anti-HCV, împreună cu transaminaze modificate semnifică de obicei infecție activă. În caz de dubiu se recomandă determinarea viremiei.

Determinarea viremiei se face prin PCR ARN HCV. Aceasta va cuantifica și nivelul viremiei, necesar în general pentru terapie. Pentru evaluarea leziunilor extrahepatice se vor determina crioglobulinele (pentru diagnosticul de crioglobulinemie), proteinuria, sedimentul Addis, clearence-ul cu creatinină (pentru glomerulonefrită).

Asocierea dintre hepatita cronică C și hepatita autoimună nu este rară, de aceea se vor determina și ANA, LKM1 și SMA.

Evaluarea morfologică a hepatopatiei cronice se face prin PBH, ea permițând stadializarea bolii și decizia terapeutică. Ceea ce este oarecum tipic hepatitei cu virus C este prezența leziunilor lobulare, cât și prezența steatozei (chiar în absența alcoolismului).

Afectarea hepatică cronică este caracterizată prin prezența unor foliculi limfoizi în spațiul port, afectarea biliducturilor, dezvoltarea unor leziuni steatozice ale corpilor Mallory, alături de un proces necroinflamator portal, periportal sau lobular și identificarea imunohistochimică a ARN VHC în hepatocitele infectate. Gradul fibrozei orientează asupra severității acestei afectări și a evoluției cirogene.

Evaluarea noninvazivă prin FibroTest sau FibroScan (sau ARFI) poate fi aleasă.

Genotiparea VHC poate oferi informații privind severitatea bolii hepatice și răspunsul potențial la tratamentul antiviral (genotipul 1-cel mai dificil tratabil). În România, aproape toți pacienții sunt infectați cu genotipul 1, circa 99%.

Diagnosticul de boală se face pe tabloul clinic (când există), pe explorarea biologică și mai ales etiologică, pe stadializarea histologică. Asocierea cu infecția cu virus B este posibilă, la fel cu hepatita autoimună.

Evoluția bolii este de lungă durată, considerându-se că timpul mediu de la infecție și până la ciroză este de aprox.15-20 de ani, adeseori chiar mai mult.

Complicațiile posibile sunt evoluția spre ciroză hepatică (destul de frecvent) și hepatocarcinom (cel mai adesea pe fondul de ciroză), cât și existența purpurei, a glomerulonefritei cu evoluție spre insuficiență renală cronică, precum și a altor boli autoimune (tiroidiene, cutanate etc.).

2.8. TRATAMENTUL HEPATITEI CRONICE CU VIRUS C

Tratamentul hepatitei cronice cu virus C cuprinde măsuri generale și medicație.

Măsurile generale se aseamănă cu cele din hepatita B.

Terapia medicamentoasă este axată la ora actuală pe PegInterferon și Ribavirină. Scopul tratamentului este cel al eradicării VHC exprimat prin răspuns susținut, SVR (la 24 de săptămâni de la sistarea tratamentului): normalizarea aminotransferazelor și negativarea ARN VHC (PCR negativ), cu îmbunătățirea tabloului histologic (SVR). În mod clasic se indică această terapie în boala activă , cu fibroză mai mare sau egală cu 1, cu transaminaze crescute sau normale, în absența cirozei decompensate și la cazuri cu viremie prezentă (PCR ARN HCV+).

Există mai mulți parametri care prezic un răspuns bun la terapia cu IFN: vârsta tânără, sexul feminin, boala recent contactată, nivel viremic jos, absența cirozei, absența unor leziuni histologice severe, absența colestazei, infecție cu alt genotip decât I b, concentrație redusă a fierului în ficat, absența obezității și mai recent structura genetică a IL 28 B (interleukina IL). În acest algoritm, cu cât avem mai „buni”, cu atât șansa răspunsului la terapie este mai mare.

PegInterferonul este un interferon pegilat, ceea ce permite o degradare și eliminare lentă a acestuia și deci posibilitatea menținerii unui nivel plasmatic crescut chiar în condițiile administrării lui săptămânale. Schema de tratament este PegInterferon + Ribavirină pentru 48 de săptămâni în genotipul 1b.

Preparatele de PegInterferon existente sunt Peg Intronul 1,5 microg/kg corp/săpt. și respectiv Pegasys 180 microg/săpt. (indiferent de greutatea corporală). Răspunsul virusologic se poate aprecia precoce la 3 luni, când viremia scade la responsivi la nivele nedetectabile sau de mai mult de 100 ori față de valorile initiale. În cazul lipsei de răspuns virusologic la 3 luni, terapia se sistează.

Ribavirina se administrează oral, în doză de 1000-1200 mg/zi (5 sau 6 tablete/zi): 1000 mg/zi la cei sub 70 kg și 1200 mg/zi la cei peste. Efectele adverse ale IFN au fost descrise la hepatita B, iar Ribavirina poate da o anemie hemolitică moderată (se vor monitoriza lunar hemograma și reticulocitele).

Factorii predictivi pentru răspuns terapeutic bun sunt următorii:

– vârsta tânără, sub 40 ani;

– absența cirozei și un scor histologic mic al fibrozei;

– genotipul II sau III;

– încărcarea virală joasă (sub 2 600.000 copii/ml);

– sexul feminin;

– absența obezității;

– varianta IL 28 B de tip CC.

În luna mai 2011, a fost lansată pe piața medicamentoasă o nouă clasă de medicamente și anume inhibitorii de protează. Această clasă de medicamente, adaugată la PegInterferon și Ribavirină crește rata de răspuns la terapia hepatitei C (până la aprox. 70% la pacienții naivi la terapie). Inhibitorii de protează existenți pe piața mondială sunt Boceprevirul și respectiv Telaprevirul. Ambele preparate se administrează oral (4 tb x 3/zi pentru Boceprevir și respectiv 2 tb x 3/zi pentru Telaprevir). Adăugarea de inhibitori de protează la PegInterferon și Ribavirină duce la creșterea efectelor adverse.

Această triplă terapie (PegInterferon+Ribavirină+Boceprevir sau Telaprevir) se poate administra la pacienți cu hepatită cronică C netratați anterior sau la pacienții cu recăderi după un tratament anterior sau la pacienți nonresponsivi la un tratament anterior (cu PegInterferon și Ribavirină).

2.9. HEPATITA AUTOIMUNĂ

Hepatita autoimună reprezintă o boală imună, ce apare predominant la sexul feminin, caracterizată prin afectare hepatică cronică și manifestări imune sistemice. Hepatita autoimună (HA) este o boală relativ rară; această raritate este dată și de faptul că nu este suficient căutată, iar mijloacele de diagnostic (determinarea anticorpilor) sunt relativ costisitoare.

În general, descoperirea HA se face în fața unei paciente cu suferință hepatică cronică, de obicei cu hipergamaglobulinemie marcată, cu febră, artralgii și la care marcherii virusali sunt negativi. La aceste cazuri cercetarea marcherilor imunologici (ANA, LKM 1 și SMA) sunt pozitivi.

Datorită unei predispoziții genetice sau unui factor exogen, se produce o pierdere a toleranței imune față de țesutul hepatic, acesta devenind din self, nonself. Dintre factorii exogeni, virusul hepatitei C este adesea declanșatorul unei hepatite autoimune, mai rar hepatita B.

Unele medicamente pot transforma selful în nonself (oxifenisatina, alfa metildopa). Ținta răspunsului imun este o proteină membranară specific hepatocitară (LSP – liver specific protein), care, printr-un mecanism oarecare (viral, toxic medicamentos), suferă o denaturare, devine non-self, generează anticorpi și se realizează o citotoxicitate dependentă de anticorpi.

Tabloul clinic este în general mai zgomotos decât în hepatitele cronice virusale, dar și aici uneori simptomele pot fi cvasiabsente. Debutul este de obicei la femei tinere sau eventual după 40 de ani, cu astenie, fatigabilitate, febră, artralgii. Manifestările imune pot fi variate și pot fi: tiroidita, amenoree, anemie hemolitică autoimună, glomerulonefrita cronică, poliartrita reumatoidă, purpura trombocitopenică etc. cuprinde semne de afectare hepatică și semne imune.

Biologia hepatică alterată se traduce prin creșterea transaminazelor (GOT, GPT), de obicei la valori 3-50 x valorile normale (cele mai mari transaminaze din hepatitele cronice, aceasta făcându-ne adesea să ne gândim la o hepatită autoimună). Restul probelor hepatice: IQ, bilirubina, albumina serică sunt variabil alterate. Mai întotdeauna vom găsi o hipergamaglobulinemie marcată, ca expresie a manifestărilor imune (de obicei peste 30-35%).

Modificările imune specifice HA sunt prezența unor autoanticorpi.

Cel mai frecvent vom determina:

– ANA (anticorpi anti nucleari) în titru de peste 1/40;

– SMA (smooth muscle antibody);

– anti LKM 1 (liver kidney microsomal);

– anti LSP (liver specific protein).

Examenul histologic, obținut prin biopsie hepatică, relevă leziuni severe de piece-meal și bridging necrosis. Hepatita de interfață este tipică pentru hepatita autoimună.

Diagnosticul pozitiv se face pe baza semnelor clinice de hepatită cronică, cu manifestări sistemice de tip imun (alte boli autoimune), pe un tablou biologic cu citoliza evident crescută, cu hipergamaglobulinemie, fără marcheri virusali hepatici prezenți, dar cu prezența autoanticorpilor (ANA, SMA, anti LKM 1).

Hepatita autoimună este subîmpărțită în mai multe tipuri, în funcție de autoanticorpii care apar:

– HA tip 1: caracterizată prin prezența ANA și SMA; ea reprezintă marea majoritate a HA (aprox. 70%). Apare de obicei la femei în jurul vârstei de 40 de ani. Se asociază adesea cu alte boli autoimune. Evoluează deseori spre ciroză (aprox. 50% din cazuri, dacă nu este tratată).

– HA tip 2: caracterizată prin prezența de anti-LKM 1 în ser. Apare la ambele sexe, de multe ori în copilărie. Hipergamaglobulinemia este deosebit de mare. Acest tip se asociază adesea cu infecția cu virus C, iar evoluția spre ciroză poate apărea în până la 80% din cazuri.

– HA tip 3: este foarte rară. Se caracterizează prin prezența de anti-LSP.

După cum vedem, încadrarea diagnostică (atât în categoria de HA, cât și a tipului) necesită o evaluare biologică fidelă, complexă, dar și costisitoare. Totodată, neefectuarea tuturor acestor marcheri imuni poate duce la scăparea diagnosticului și la o evoluție în timp spre ciroză.

Diagnosticul diferențial al HA trebuie făcut cu:

– Hepatitele cronice virale (unde marcherii virali sunt pozitivi); atenție la coexistența infecției hepatice cu virus C cu HA.

– Hepatitele cronice medicamentoase – unde anamneza poate să nu fie totdeauna relevantă; cel mai frecvent incriminate pot fi izoniazida – la pacienții cu TBC, alfa-metil dopa, oxifenisatina – în unele purgative (dar la ora actuală scoasă din uz).

– Boala Wilson – deficitul de ceruloplasmină, descoperit adesea doar în faza de ciroză, unde apare în plus inelul cornean Kaiser-Fleischer și prezența semnelor neurologice. Determinarea ceruloplasminei serice, a cupremiei și cupruriei va pune diagnosticul.

– Deficitul de alfa-1 antitripsină poate duce la o hepatopatie cronică. Diagnosticul se face prin dozarea alfa-1 antitripsinei, care va fi scăzută sau absentă.

– Hepatopatia cronică alcoolică – este relativ frecventă, are un spectru histologic larg, ce merge de la hepatita acută alcoolică, la steatoză, steatofibroză și ciroză hepatică. Anamneza asupra consumului de alcool, valori crescute ale gama – glutamiltranspeptidazei pot fi utile diagnosticului. Nu însă întotdeauna consumul alcoolic este recunoscut de pacient, ceea ce poate face diagnosticul etiologic dificil.

– Ciroza biliară primitivă (CBP) se caracterizează clinic prin prurit cronic, intens; biologic, există o colestază marcată cu creșterea exprimată a gamagluta-miltranspeptidazei, fosfatazei alcaline și bilirubinei, cât și apariția anticorpilor antimitocondriali (AMA). În stadiile inițiale ale bolii, diagnosticul poate fi dificil. Tot în prezența unei colestaze cronice, trebuie să deosebim ciroza biliară primitivă de colangita sclerozantă, unde mai apare febră, absența AMA, dar existența la colangio RMN sau la ERCP a unei sărăcii exprimate a arborelui biliar intrahepatic (sau un aspect moniliform al arborelui biliar, cu stenoze și dilatări biliare).

Tratamentul HA se bazează pe medicație imunosupresoare

Principala medicație este corticoterapia (care se asociază cu azatioprina – Imuran). Inițial se administrează Prednison 30-60 mg/zi plus Azathioprină 2-3 mg/kg corp, până la obținerea remisiunii. O alternativă la terapia cu Prednison o reprezintă Budesonidul. Ulterior se scoate doza de Prednison, menținându-se aceeași doză de Azatioprină, pe timp lung (ani de zile sau chiar toată viața).

Monoterapia Prednison se preferă în cazul citopeniilor, deficiența de tiopurinmetil – transferază, sarcină, malignități, durată scurtă (<6 luni) a tratamentului.

Apariția recăderilor după oprirea tratamentului face necesară reluarea terapiei. O bună parte din pacienții cu HA trebuie tratați toată viața, deoarece doar o proporție destul de mică rămân în remisie fără terapie.

Pentru pacienții cu răspuns insuficient, se poate indica utilizarea ciclosporinei, acidului ursodeoxicolic, 6 – mercaptopurani, methotrexat, ciclofosfamida sau mycophenolat mofetil.

Efecte secundare ale Prednisonului – osteoporoza, necroza aseptică osoasă, diabet zaharat tip 2, cataractă, hipertensiune arterială, infecții, psihoză, facies cushingoid, acnee, obezitate.

Efecte secundare ale azatioprinei – hepatita colestatică, boala veno-ocluzivă, pancreatita acută, sindrom emetizant sever, rash, supresie medulară.

CAPITOLUL III TRATAMENTUL HEPATITELOR B ȘI C

3.1. TWINRIX ADULT SUSPENSIE INJECTABILĂ

Vaccin hepatitic A (inactivat) și vaccin hepatitic B recombinant (ADNr) (adsorbite).

1 doză (1 ml) conține: virus hepatitic A (inactivat)1,2 720 Unități ELISA, antigen de suprafață al virusului hepatitic B3,4 20 micrograme, produs pe celule diploide umane (MRC-5), adsorbit pe hidroxid de aluminiu hidratat 0,05 miligrame Al3+, produs pe celule de drojdie (Saccharomyces cerevisiae) modificate prin inginerie genetică, prin tehnologie ADN recombinant, adsorbit pe fosfat de aluminiu 0,4 miligrame Al3+

Vaccinul poate conține urme de neomicină care este folosită în cursul procesului de fabricație .

Forma farmaceutică suspensie injectabilă, albă lăptoasă.

Indicații terapeutice

Twinrix Adult este indicat la adulții și adolescenții cu vârsta mai mare de 16 ani care nu sunt imunizați și care prezintă riscul infectării atât cu virusul hepatitic A, cât și al hepatitei B.

Doze și mod de administrare

La adulți și adolescenți cu vârsta mai mare de 16 ani este recomandată o doză de 1,0 ml.

– Schema de vaccinare primară

Ciclul de vaccinare primar standard cu Twinrix Adult constă din trei doze, prima fiind administrată la data aleasă, a doua cu o lună mai târziu și a treia cu șase luni după prima doză.

La adulți, în circumstanțe excepționale, când se anticipează o călătorie la o lună sau mai mult după inițierea programului de vaccinare, dar nu mai este suficient timp pentru a completa schema obișnuită de vaccinare la 0, 1 și 6 luni, se poate aplica o schemă de trei injecții intramusculare la 0, 7 și 21 zile. Când se aplică această schemă, se recomandă o a patra doză la 12 luni după prima doză.

Schema pentru care s-a optat va fi respectată. Odată inițiat, ciclul primar de vaccinare trebuie completat cu același vaccin.

– Doza de rapel

Sunt disponibile date cu privire la persistența anticorpilor pe termen lung după vaccinarea cu TWINRIX Adult, pe o perioadă de până la 15 ani după vaccinare. Titrurile de anticorpi anti-HBs și anti-VHA observate după ciclul de vaccinare primar cu vaccinul combinat sunt de același ordin de mărime cu titrurile de anticorpi observate după vaccinarea cu vaccinurile monovalente. De asemenea, cinetica declinului titrului de anticorpi este similară. Prin urmare, recomandările generale pentru rapel pot fi extrase din experiența cu vaccinurile monovalente.

Hepatita B

Nu a fost încă stabilită necesitatea unei doze de rapel pentru vaccinul hepatitic B la persoane sănătoase care au primit un ciclu primar de vaccinare complet; totuși, în prezent, unele programe oficiale de vaccinare includ recomandarea administrării unei doze de rapel de vaccin hepatitic B și acest lucru trebuie respectat.

Pentru anumite categorii de subiecți sau pacienți expuși la VHB (cum sunt: pacienții hemodializați sau cei imunocompromiși) trebuie luate în considerare măsuri de precauție, astfel încât să se asigure un nivel de anticorpi ≥ 10 UI/l.

Hepatita A

Nu a fost încă complet stabilit dacă persoanele imunocompetente care au răspuns la vaccinarea hepatitică A necesită doze de rapel, deoarece, în absența anticorpilor detectabili, protecția poate fi asigurată de memoria imunologică. Recomandările pentru rapel se bazează pe presupunerea că anticorpii sunt necesari pentru protecție; se presupune că anticorpii anti-VHA persistă cel puțin 10 ani.

În situația când sunt necesare doze de rapel de vaccin hepatitic A și hepatitic B, se poate administra Twinrix Adult. În mod alternativ, persoanelor cărora li s-a administrat Twinrix Adult în ciclul primar de imunizare li se poate administra o doză de rapel din ambele vaccinuri monovalente.

Mod de administrare – Twinrix Adult este destinat injectării intramusculare, preferabil în regiunea deltoidiană.

În mod excepțional, vaccinul poate fi administrat subcutanat la pacienții cu trombocitopenie sau tulburări hemoragipare. Totuși, această cale de administrare poate determina un răspuns imun sub optim la vaccin .

Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau la neomicină.

Hipersensibilitate apărută după administrarea anterioară a vaccinurilor hepatitice A și/sau B.

Administrarea Twinrix Adult va fi amânată la pacienții cu boli febrile acute severe.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: vaccinuri hepatitice, codul ATC: J07BC20

Twinrix Adult este un vaccin combinat formulat prin asocierea unor cantități de virus hepatitic A (HA) inactivat și purificat cu antigen de suprafață purificat al virusului hepatitei B (AgHbs), adsorbite separat pe hidroxid de aluminiu, respectiv fosfat de aluminiu. Virusul hepatitei A este cultivat pe celule diploide MRC5 de origine umană. AgHBs este produs prin cultură, în mediu selectiv, din celule de drojdie modificate genetic.

Twinrix Adult conferă imunitate împotriva infecției cu VHA și VHB prin inducerea anticorpilor specifici anti-VHA și anti-HBs.

Protecția împotriva hepatitei A și B se dezvoltă în decurs de 2-4 săptămâni.. În studiile clinice, au fost observați anticorpi specifici împotriva hepatitei A la aproximativ 94% din adulți, la o lună după prima doză și la aproximativ 100%, la o lună după a treia doză (adică luna 7). Anticorpi umorali specifici împotriva hepatitei B au fost observați la 70% dintre adulți după prima doză și la aproximativ 99% după a treia doză.

Schema de vaccinare primară la 0, 7 și 21 zile plus o a patra doză la 12 luni se utilizează în circumstanțe excepționale la adulți. Într-un studiu clinic în care Twinrix Adult a fost administrat conform acestei scheme, 82% și 85% din cei vaccinați aveau niveluri seroprotectoare de anticorpi anti-VHB la 1 și 5 săptămâni, respectiv, după cea de a treia doză (adică la 1 lună și la 2 luni după doza inițială). Rata seroprotecției împotriva hepatitei B a crescut la 95,1% la trei luni după doza inițială.

Rata seropozitivității anticorpilor anti-VHA a fost de 100%, 99,5% și 100% în lunile 1, 2 și 3 după doza inițială.

La o lună după cea de-a patra doză, toate persoanele vaccinate au demonstrat niveluri seroprotectoare de anticorpi anti-HBs și au fost seropozitivi pentru anticorpii anti-VHA.

În studiile clinice realizate la subiecți cu vârsta mai mare de 40 ani, la care s-a administrat Twinrix Adult conform schemei de vaccinare la 0, 1, 6 luni, rata de seropozitivitate pentru anticorpii anti-VHA și rata seroprotecției împotriva hepatitei B au fost comparate cu ratele de seropozitivitate și seroprotecție obținute cu vaccinuri monovalente hepatitice A si B, atunci când au fost administrate în brațe diferite.

Rata de seroprotecție împotriva hepatitei B după administrarea Twinrix Adult a fost de 92% și 56% în luna a 7-a, respectiv a 48-a, comparativ cu 80% și 43% după vaccinul hepatitic B monovalent 20 μg al GlaxoSmithKline Biologicals, și 71% și 31% după alt vaccin hepatitic B monovalent 10 μg autorizat. Concentrațiile de anticorpi anti-HBs au scăzut pe măsură ce vârsta și indexul masei corporale au crescut; de asemenea, au fost mai mici la bărbați decât la femei.8

Rata de seropozitivitate pentru anticorpii anti-VHA după administrarea Twinrix Adult a fost de 97% atât în luna a 7-a cât și în a 48-a, comparativ cu 99% și 93% după vaccinul hepatitic A monovalent al GlaxoSmithKline Biologicals și 99% și 97% după un alt vaccin hepatitic A monovalent autorizat.

3.2. TWINRIX PEDIATRIC, SUSPENSIE INJECTABILĂ

Vaccin hepatitic A (inactivat) și vaccin hepatitic B recombinant (ADNr) (adsorbite).

1 doză (0,5 ml) conține: virus hepatitic A (inactivat)1,2 360 Unități ELISA, antigen de suprafață al virusului hepatitic B3,4 10 micrograme, produs pe celule diploide umane (MRC-5) , adsorbit pe hidroxid de aluminiu hidratat 0,025 miligrame Al3+, produs pe celule de drojdie (Saccharomyces Cerevisiae) modificate prin inginerie genetică, prin tehnologie ADN recombinant, adsorbit pe fosfat de aluminiu 0,2 miligrame Al3+.

Vaccinul poate conține urme de neomicină care este folosită în cursul procesului de fabricație .

Forma farmaceutică suspensie injectabilă, albă lăptoasă.

Indicații terapeutice

Twinrix Pediatric este indicat la sugarii, copiii și adolescenții cu vârsta mai mare de 1 an, până la vârsta de 15 ani inclusiv, care nu sunt imunizați și care prezintă riscul infectării atât cu virusul hepatitic A, cât și al hepatitei B.

Doze și mod de administrare

Doza de 0,5 ml (360 Unități Elisa HA/10 μg AgHbs) este recomandată la sugarii, copiii și adolescenții cu vârsta mai mare de 1 an, până la vârsta de 15 ani, inclusiv.

– Schema de vaccinare primară

Ciclul de vaccinare standard primar cu Twinrix Pediatric constă din trei doze, prima fiind administrată la data aleasă, a doua cu o lună mai târziu și a treia cu șase luni după prima doză. Schema pentru care s-a optat trebuie respectată. Odată inițiat, ciclul primar de vaccinare va fi completată cu același vaccin.

– Doza de rapel

În situații în care se dorește administrarea unei doze de rapel pentru vaccinul hepatitic A și/ sau B, se poate administra un vaccin monovalent sau combinat. Nu a fost evaluată siguranța și imunogenitatea Twinrix Pediatric administrat ca doză de rapel după încheierea ciclului primar de vaccinare de 3 doze.

Titrurile de anticorpi anti-HBs și anti-VHA observate după ciclul de vaccinare primar cu vaccinul combinat sunt de același ordin de mărime cu titrurile de anticorpi observate după vaccinarea cu vaccinurile monovalente. Prin urmare, recomandările generale pentru rapel pot fi extrase din experiența cu vaccinurile monovalente, după cum sunt prezentate în continuare.

Hepatita B

Nu a fost încă stabilită necesitatea unei doze de rapel pentru vaccinul hepatitic B la persoane sănătoase care au primit un ciclu primar de vaccinare complet; totuși, în prezent, unele programe oficiale de vaccinare includ recomandarea administrării unei doze de rapel de vaccin hepatitic B și acest lucru trebuie respectat.

Pentru anumite categorii de subiecți sau pacienți expuși la VHB (cum sunt pacienții hemodializați sau cei imunocompromiși) trebuie luate în considerare măsuri de precauție, astfel încât să se asigure un nivel de anticorpi ≥ 10 UI/l.

Hepatita A

Nu a fost încă complet stabilit dacă persoanele imunocompetente care au răspuns la vaccinarea hepatitică A necesită doze de rapel deoarece, în absența anticorpilor detectabili, protecția poate fi asigurată de memoria imunologică. Recomandările pentru rapel se bazează pe presupunerea că anticorpii sunt necesari pentru protecție.

În situația când sunt necesare doze de rapel de vaccin hepatitic A și hepatitic B, se poate administra Twinrix Pediatric. În mod alternativ, subiecții cărora li s-a administrat Twinrix Pediatric în ciclul primar de imunizare li se poate administra o doză de rapel din ambele vaccinuri monovalente.

Mod de administrare

Twinrix Pediatric este destinat administrării intramusculare, preferabil în regiunea deltoidiană la adolescenți și copii și în regiunea anterolaterală a coapsei, la sugari.

În mod excepțional, vaccinul poate fi administrat subcutanat la pacienții cu trombocitopenie sau tulburări hemoragipare. Totuși, această cale de administrare poate determina un răspuns imun sub optim la vaccin .

Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau la neomicină.

Hipersensibilitate apărută după administrarea anterioară a vaccinurilor hepatitice A și/sau B.

Administrarea Twinrix Pediatric va fi amânată la pacienții cu boli febrile acute severe.

Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Sincopa (leșinul) poate să apară după, sau chiar înaintea oricărei vaccinări, în special la adolescenți, ca un răspuns psihogen la acul de seringă. Aceasta poate fi însoțită de câteva simptome neurologice, cum sunt tulburarea temporară a vederii, paraestezie și mișcări tonico-clonice ale membrelor în timpul recuperării. Pentru a preveni rănirea ca urmare a leșinului, este important să fie luate măsuri de precauție. Este posibil ca subiecții să fie în perioada de incubație a hepatitei A sau B la momentul vaccinării. Nu se cunoaște dacă Twinrix Pediatric va preveni apariția hepatitei A sau B în aceste cazuri.

Vaccinul nu va preveni infecția determinată de alți agenți cum sunt: virusul hepatitic C sau hepatitic E și de alți agenți patogeni cu tropism hepatic.

Twinrix Pediatric nu este recomandat pentru profilaxia postexpunere (de exemplu înțepături de ac).

Vaccinul nu a fost testat la pacienții cu imunitate afectată. La pacienții hemodializați, la cei cărora li se administrează tratament imunosupresor și la persoanele cu sistem imunitar afectat, este posibil să nu poată fi obținut răspunsul imun anticipat după imunizarea primară. Acești pacienți pot necesita doze suplimentare de vaccin; în plus, la pacienții imunocompromiși poate să nu apară un răspuns adecvat.

Ca și în cazul celorlalte vaccinuri injectabile, trebuie să fie la îndemână tratament și supraveghere medicală adecvate pentru cazul apariției unui eveniment anafilactic rar după administrarea vaccinului.

Deoarece administrarea intradermică sau intramusculară în mușchiul gluteal poate determina un răspuns sub cel optim la vaccin, aceste căi de administrare trebuie evitate. Totuși, în mod excepțional Twinrix Pediatric poate fi administrat subcutanat la pacienți cu trombocitopenie sau tulburări hemoragipare deoarece în cazul administrării intramusculare la acești subiecți pot să apară hemoragii .

În nici o circumstanță Twinrix Pediatric nu va fi administrat intravascular.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: vaccinuri hepatitice, codul ATC: J07BC20

Twinrix Pediatric este un vaccin combinat formulat prin asocierea unor cantități de virus hepatitic A (HA) inactivat și purificat cu antigen de suprafață purificat al virusului hepatitei B (AgHbs), adsorbite separat pe hidroxid de aluminiu respectiv fosfat de aluminiu. 7 Virusul hepatitei A este cultivat pe celule diploide MRC5 de origine umană. AgHBs este produs prin cultură, în mediu selectiv, din celule de drojdie modificate genetic.

Twinrix Pediatric conferă imunitate împotriva infecției cu VHA si VHB prin inducerea anticorpilor specifici anti-VHA și anti-HBs.

Protecția împotriva hepatitei A și B se dezvoltă în decurs de 2-4 săptămâni. În studiile clinice, au fost observați anticorpi specifici împotriva hepatitei A la aproximativ 89% din subiecți, la o lună după prima doză și la aproximativ 100%, la o lună după a treia doză (adică luna 7). Anticorpi umorali specifici împotriva hepatitei B au fost observați la 67% dintre pacienți după prima doză și la aproximativ 100% după a treia doză.

În cadrul a două studii clinice cu durată lungă a fost demonstrată persistența anticorpilor anti-HAV și anti-HBs până la 10 ani, la copii cu vârste între 12 și 15 ani, și până la 5 ani, la copii cu vârste între 1 și 11 ani.

La 10 ani de la inițierea unei scheme de administrare a Twinrix Paediatric la 0, 1 și 6 luni, la copii cu vârste între 12 și 15 ani, toți subiecții urmăriți îndeaproape au înregistrat titruri ale anticorpilor anti-VHA de ≥15 mUI/ml, și 85% dintre aceștia titruri de anticorpi anti-HBs ≥ 10 mUI/ml.

La 5 ani de la inițierea unei scheme de administrare a Twinrix Paediatric la 0, 1 și 6 luni, la copii cu vârste între 1 și 11 ani, toți subiecții urmăriți îndeaproape au înregistrat titruri ale anticorpilor anti-VHA de ≥15 mUI/ml, și 97% dintre aceștia titruri de anticorpi anti-HBs ≥ 10 mUI/ml.

Cinetica scăderii anticorpilor anti-HAV și anti-HBs s-a dovedit a fi similară cu cea a vaccinurilor monovalente.

3.3. BARACLUDE 0,5 MG COMPRIMATE FILMATE

Fiecare comprimat conține 0,5 mg entecavir (sub formă de monohidrat).

Excipienți cu efect cunoscut: fiecare comprimat conține lactoză 120,5 mg.

Forma farmaceutică comprimat filmat alb până la aproape alb și de formă triunghiulară, marcat cu “BMS” pe o față și cu “1611” pe cealaltă.

Indicații terapeutice

Baraclude este indicat pentru tratamentul infecției cronice cu virusul hepatitei B (VHB) la adulți cu:

boală hepatică compensată și dovezi de replicare virală activă, valori serice persistent crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) și dovezi histologice de inflamație activă și/sau fibroză.

boală hepatică decompensată

Atât în cazul bolii hepatice compensate cât și decompensate, această indicație se bazează pe datele din studiile clinice la pacienți netratați anterior cu nucleozide cu infecție cu VHB cu AgHBe pozitiv și AgHBe negativ. În ceea ce privește pacienții cu hepatită B refractară la lamivudină.

De asemenea, Baraclude este indicat pentru tratamentul infecției cronice cu VHB la pacienți copii și adolescenți netratați anterior cu nucleozide, cu vârsta între 2 și < 18 ani și boală hepatică compensată care au dovezi de replicare virală activă și valori serice persistent crecute ale ALT sau dovezi histologice de inflamație moderată până la severă și/sau fibroză. În ceea ce privește decizia de inițiere a tratamentului la pacienți copii și adolescenți.

Doze și mod de administrare

Terapia trebuie inițiată de un medic specializat în tratamentul infecției hepatice cronice de tip B.

Doze

Boală hepatică compensată

Pacienți netratați anterior cu nucleozide: doza recomandată la adulți este 0,5 mg o dată pe zi, cu sau fără alimente.

Pentru pacienții care nu răspund la tratament cu lamivudină (de exemplu: cu dovezi de viremie în timpul tratamentului cu lamivudină sau cu evidențierea rezistenței la lamivudină [mutații rLVD]) : doza recomandată la adulți este de 1 mg în priză unică zilnică, care trebuie administrată în condiții de repaus alimentar (cu mai mult de 2 ore înainte și cu mai mult de 2 ore după o masă) . În prezența mutațiilor rLVD, utilizarea entecavir în asociere cu un al doilea medicament antiviral (care nu are rezistență încrucișată la lamivudină sau entecavir) trebuie considerată preferabilă monoterapiei cu entecavir .

Boală hepatică decompensată

Doza recomandată pentru pacienții adulți cu boală hepatică decompensată este de 1 mg o dată pe zi, care trebuie luată fără alimente (cu mai mult de 2 ore înainte de și cu mai mult de 2 ore după masă),

Durata tratamentului

Durata optimă a tratamentului nu se cunoaște. Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare în următoarele cazuri:

La pacienții adulți cu AgHBe pozitiv, tratamentul trebuie administrat cel puțin până la 12 luni după obținerea seroconversiei HBe (dispariția AgHBe și a ADN VHB cu evidențierea anticorpilor anti-HBe în două probe serice consecutive recoltate la interval de cel puțin 3-6 luni), până la seroconversia HBs sau până la pierderea eficacității .

La pacienții adulți cu AgHBe negativ, tratamentul trebuie administrat cel puțin până la seroconversia HBs sau până la apariția unei dovezi de pierdere a eficacității. În cazul tratamentelor cu durată mai mare de 2 ani, se recomandă reevaluarea periodică pentru a dovedi că utilizarea în continuare a terapiei stabilite este adecvată pentru pacient.

La pacienții cu boală hepatică decompensată sau ciroză, nu se recomandă întreruperea tratamentului.

Copii și adolescenți

Decizia de inițiere a tratamentului la pacienți copii și adolescenți trebuie să se bazeze pe o analiză atentă a necesităților individuale ale pacientului cu referire la recomandările actuale de tratament la această grupă de pacienți, inclusiv valoarea datelor histologice inițiale. Beneficiile supresiei virusologice pe termen lung cu tratament continuu trebuie evaluate comparativ cu riscul asociat tratamentului prelungit, inclusiv apariția virusului hepatitic B rezistent la tratament.

Concentrațiile serice ale ALT trebuie să fie persistent crescute timp de cel puțin 6 luni înainte de inițierea tratamentului la pacienții copii și adolescenți cu boală hepatică compensată ca urmare a hepatitei cronice B cu AgHBe pozitiv; și, respectiv, timp de cel puțin 12 luni la pacienții cu AgHBe negativ.

La pacienții copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 32,6 kg trebuie să se administreze un comprimat de 0,5 mg sau 10 ml (0,5 mg) de soluție orală, o dată pe zi, cu sau fără alimente.

Soluția orală trebuie utilizată la pacienții cu greutatea corporală sub 32,6 kg.

Durata tratamentului la pacienții copii și adolescenți

Durata optimă a tratamentului nu este cunoscută. Conform ghidurilor actuale de tratament la copii și adolescenți, întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare după cum urmează:

La pacienții copii și adolescenți cu AgHBe pozitiv, tratamentul trebuie administrat timp de cel puțin 12 luni după obținerea ADN VHB nedetectabil și a seroconversiei AgHBe (dispariția AgHBe și depistarea anticorpilor anti-HBe la testarea a două probe serice consecutive efectuată la interval de minimum 3-6 luni) sau până la seroconversia HBs sau pierderea eficacității.

Concentrațiile serice ale ALT și ADN VHB trebuie determinate periodic după întreruperea tratamentului .

La pacienții copii și adolescenți cu AgHBe negativ, tratamentul trebuie administrat până la seroconversia HBs sau până când există dovezi de pierdere a eficacității.

Nu a fost studiat profilul farmacocinetic la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență renală sau hepatică.

Vârstnici: nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Doza trebuie ajustată în conformitate cu funcția renală a pacientului .

Sexul și rasa: nu este necesară ajustarea dozei în funcție de sex sau rasă.

Insuficiență renală: clearance-ul entecavirului scade o dată cu scăderea clearance-ului creatininei. Ajustarea dozei este recomandată la pacienții cu clearance al creatininei < 50 ml/min, inclusiv la cei tratați prin hemodializă sau prin dializă peritoneală ambulatorie continuă (CAPD). Se recomandă reducerea dozei zilnice utilizând Baraclude soluție orală, după cum se prezintă în tabelul de mai jos. În cazul în care soluția orală nu este disponibilă, ca alternativă, doza poate fi ajustată prin creșterea intervalului dintre doze, de asemenea, prezentat mai jos în tabel. Siguranța și eficacitatea nu au fost evaluate din punct de vedere clinic, propunerile de modificare a dozelor fiind bazate pe extrapolarea datelor limitate disponibile. Din acest motiv, răspunsul virusologic trebuie atent monitorizat.

Baraclude trebuie administrat pe cale orală.

Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții Femeile aflate la vârsta fertilă: având în vedere faptul că riscul potențial asupra dezvoltării fetale nu este cunoscut, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri de contracepție eficace.

Sarcina: nu există date adecvate privind utilizarea entecavir la gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut. Baraclude nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar. Nu există date privind efectul entecavirului asupra transmisiei VHB de la mamă la nou-născut. Ca urmare, trebuie utilizate măsuri adecvate pentru a preveni infectarea neonatală cu VHB.

Alăptarea: nu se cunoaște dacă entecavir se excretă în laptele uman. Datele toxicologice la animale au evidențiat excreția entecavirului în lapte . Nu poate fi exclus un risc la sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Baraclude.

Reactii adverse conform tabelului 3.1.

Tabel 3.1. Reactii adverse

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori nucleozidici și nucleotidici ai reverstranscriptazei, codul ATC: J05AF10.

Mecanism de acțiune: entecavir, un analog nucleozidic guanozinic cu acțiune împotriva VHB polimerazei, este fosforilat eficient la forma de trifosfat activ (TF), care are un timp de înjumătățire intracelular de 15 ore. Prin competiție cu substratul natural dezoxiguanozin TF, entecavir-TF inhibă din punct de vedere funcțional cele 3 acțiuni ale polimerazei virale: (1) activarea polimerazei VHB, (2) reverstranscripția lanțului negativ ADN de pe ARN-ul mesager pregenomic și (3) sinteza lanțului pozitiv ADN VHB. Ki entecavir-TF pentru polimeraza ADN VHB este de 0,0012 μM. Entecavir-TF este un inhibitor slab al polimerazelor ADN celulare α, β și δ, cu valori ale Ki între 18 și 40 μM. În plus, expunerile mari la entecavir nu au prezentat reacții adverse relevante asupra polimerazei γ sau sintezei ADN-ului mitocondrial în celulele HepG2 (Ki > 160 μM).

Acțiunea antivirală: entecavir inhibă sinteza ADN VHB (reducere cu 50%, CE50) la o concentrație de 0,004 μM în celulele umane HepG2, pe care s-a transferat VHB-tipul sălbatic. Valoarea mediană a CE50 a entecavirului asupra VHB rLVD (rtL180M și rtM204V) a fost de 0,026 μM (interval 0,010-0,059 μM). Virusurile recombinante care codifică substituții de rezistență la adefovir la nivelul rtN236T sau rtA181V au rămas pe deplin sensibile la entecavir.

O analiză a activității inhibitorii a entecavir față de o varietate de tulpini HIV-1 izolate clinic și de laborator, utilizând o varietate de celule și de condiții de testare a găsit valori ale CE50 cu limite de la 0,026 până la > 10 μM; cea mai mică valoare pentru CE50 a fost observată în cadrul testelor în care sau utilizat niveluri descrescătoare virale. În culturile celulare, entecavirul selectat pentru substituția M184I la concentrații micromolare, a confirmat presiunea inhibitorie a concentrațiilor mari de entecavir. Variantele de HIV conținând substituția M184V au prezentat pierderea sensibilității la entecavir .

În cadrul testărilor pe culturi celulare privind asocierile utilizate în tratamentul VHB, abacavirul, didanozina, lamivudina, stavudina, tenofovirul sau zidovudina, într-un interval larg de concentrații, nu au prezentat acțiune antagonistă asupra acțiunii anti-VHB a entecavirului. În studiile antivirale HIV, entecavir în concentrații micromolare nu a avut acțiune antagonistă asupra acțiunii anti-HIV pe culturi celulare a acestor șase INRT sau emtricitabină.

3.4. COPEGUS 200 MG COMPRIMATE FILMATE

Fiecare comprimat filmat conține ribavirină 200 mg.

Forma farmaceutică comprimat filmat plat, oval, de culoare roz deschis, marcat pe una dintre fețe cu „RIB” „200” și pe cealaltă față cu „ROCHE”.

Indicații terapeutice

Copegus este indicat în asociere cu alte medicamente, pentru tratamentul hepatitei C cronice (HCC).

Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat de către un medic cu experiență în tratamentul hepatitei C cronice.

Mod de administrare

Copegus comprimate filmate se administrează oral, divizat în două prize, concomitent cu ingestia de alimente (dimineața și seara). Din cauza potențialului teratogen al ribavirinei, comprimatele filmate nu trebuie sparte sau sfărâmate.

Dozele recomandate

Doza de Copegus depinde de greutatea pacientului, genotipul viral și de medicamentul care este utilizat în asociere . Copegus comprimate filmate se administrează oral, zilnic, divizat în două prize (dimineața și seara), concomitent cu ingestia de alimente.

Contraindicații

Copegus este contraindicat în următoarele cazuri:

hipersensibilitate la ribavirină sau la oricare dintre excipienți

gravide . tratamentul cu Copegus nu trebuie început, până când nu se obține un test de sarcină negativ imediat înainte de inițierea terapiei.

femei care alăptează .

afecțiuni cardiace severe preexistente, inclusiv afecțiuni cardiace instabile sau necontrolate terapeutic în ultimele 6 luni.

hemoglobinopatii (de exemplu talasemie, siclemie).

Reacții adverse

Cea mai mare problemă de siguranță a ribavirinei este anemia hemolitică care apare în primele săptămâni de tratament. Anemia hemolitică asociată terapiei cu ribavirină poate determina deteriorarea funcției cardiace și/sau agravarea bolii cardiace preexistente. La unii pacienți s-a observat, de asemenea, o creștere a valorilor acidului uric și bilirubinei indirecte asociată cu hemoliza .

Evenimentele adverse raportate la pacienții cărora li se administrează Copegus în asociere cu interferon alfa-2a sunt esențial aceleași cu cele raportate pentru Copegus în asociere cu peginterferon alfa-2a.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Nucleozide și nucleotide (exclusiv inhibitori de reverstranscriptază), codul ATC: J05AB04.

Mecanism de acțiune: Ribavirina este un analog nucleozidic de sinteză care are activitate in vitro împotriva unor virusuri ARN și ADN. Nu este cunoscut mecanismul prin care ribavirina își manifestă efectele împotriva VHC.

Nivelurile ARN VHC scad bifazic la pacienții cu hepatită C care au răspuns la tratament și cărora li s-au administrat 180 μg peginterferon alfa-2a. Prima fază a scăderii apare la 24 până la 36 de ore de la administrarea primei doze de peginterferon alfa-2a și este urmată de a doua fază de scădere care continuă în următoarele 4 până la 16 săptămâni la pacienții cu răspuns susținut. Copegus nu a avut efecte semnificative asupra cineticii virale inițiale în primele 4 – 6 săptămâni la pacienții tratați cu Copegus în asociere cu peginterferon alfa-2a sau interferon alfa-2a.

În mai multe studii clinice a fost investigată administrarea orală a ribavirinei în monoterapie pentru tratamentul hepatitei C cronice. Rezultatele acestor studii au arătat că ribavirina administrată în monoterapie nu are efect în eliminarea virusului hepatitic (ARN VHC) sau în ameliorarea histologiei hepatice după 6 – 12 luni de tratament și 6 luni de monitorizare.

3.5. HEPSERA 10 MG COMPRIMATE

Fiecare comprimat conține adefovir dipivoxil 10 mg.

Forma farmaceutică comprimat de culoare albă până la aproape albă, rotunde, cu fețe netede, cu margini teșite, cu diametrul de 7 mm, marcate cu „GILEAD” și „10” pe una dintre fețe și forma stilizată a unui ficat pe cealaltă față.

Indicații terapeutice

Hepsera este indicată în tratamentul hepatitei B cronice la pacienți adulți cu:

• boală hepatică compensată cu semne ale replicării virale active, valori crescute în mod constant ale concentrației serice a alaninaminotransferazei (ALAT/GPT) și dovezi histologice de inflamație activă și fibroză hepatică. Trebuie avută în vedere inițierea tratamentului cu Hepsera numai când nu este disponibilă sau adecvată utilizarea unui medicament antiviral alternativ, cu o barieră genetică mai ridicată din punct de vedere al rezistenței .

• boală hepatică decompensată, în asociere cu un al doilea medicament fără rezistență încrucișată la Hepsera.

Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat de către un medic cu experiență în tratamentul hepatitei B cronice.

Adulți: Doza recomandată de Hepsera este de 10 mg (un comprimat) o dată pe zi, administrat oral, cu sau fără alimente.

Nu trebuie administrate doze mai mari.

Nu se cunoaște durata optimă a tratamentului. Nu se cunoaște nici relația dintre răspunsul la tratament și evoluția pe termen lung, cum ar fi apariția carcinomului hepatocelular sau a cirozei decompensate.

La pacienții cu boală hepatică decompensată, adefovirul trebuie utilizat întotdeauna în asociere cu un al doilea medicament fără rezistență încrucișată la adefovir, pentru a reduce riscul rezistenței și a obține supresia virală rapidă. 3 Pacienții trebuie monitorizați la intervale de șase luni pentru evidențierea markerilor biochimici, virusologici și serologici ai hepatitei B.

Mod de administrare

Comprimatele de Hepsera trebuie administrate o dată pe zi, pe cale orală, cu sau fără alimente.

Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.

Tratamentul cu adefovir dipivoxil trebuie însoțit de utilizarea unor măsuri contraceptive eficace.

Alăptarea

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Se recomandă ca mamele tratate cu adefovir dipivoxil să nu alăpteze.

Reactii adverse conform tabelului 3.2.

Tabel 3.2. Reactii adverse

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori nucleozidici și nucleotidici de reverstranscriptază, codul ATC: J05AF08.

Mecanism de acțiune și efecte farmacodinamice

Adefovirul dipivoxil este un precursor oral al adefovirului, un analog nucleotidic aciclic fosfonat al adenozinei monofosfat, care este transportat activ în celulele de mamifer, unde este convertit de către enzimele gazdă în adefovir difosfat. Adefovirul difosfat inhibă polimerazele virale prin competiție cu substratul natural (dezoxiadenozină trifosfat) pentru situsurile de legare directă; după încorporarea în ADN-ul viral, determină întreruperea lanțului de ADN. Adefovirul difosfat inhibă selectiv ADN-polimerazele VHB la concentrații de 12, 700 și 10 ori mai scăzute decât cele necesare pentru inhibarea ADN-polimerazelor umane α, β, și, respectiv γ. Adefovirul difosfat are un timp de înjumătățire la nivel intracelular de 12 până la 36 de ore în limfocitele activate și latente. 10 Adefovirul este activ asupra hepadnavirusurilor atât in vitro, inclusiv asupra tuturor formelor comune de VHB rezistent la lamivudină , a mutațiilor asociate cu famciclovirul și a mutațiilor de „scăpare” (escape mutations) ce conferă rezistență la imunoglobulinele anti-hepatită B , cât și in vivo, pe modele de studiu la animale a replicării hepadnavirusului.

3.6. PEGASYS 135 MICROGRAME SOLUȚIE INJECTABILĂ

Fiecare flacon cu 1 ml soluție conține peginterferon alfa-2a* 135 micrograme. Concentrația indică cantitatea părții de interferon alfa-2a din molecula de peginterferon alfa-2a, fără a lua în considerare pegilarea.

Substanța activă, peginterferon alfa-2a, este un conjugat covalent al proteinei interferon alfa-2a produsă prin tehnologie ADN recombinant din Escherichia coli, cu bi-[monometoxi polietilenglicol]. Potența acestui medicament nu trebuie comparată cu a altei proteine pegilate sau non-pegilate, din aceeași clasă terapeutică.

Excipient cu efect cunoscut: Alcool benzilic (10 mg/1 ml)

Forma farmaceutică soluție injectabilă limpede și incoloră până la galben deschis.

Indicații terapeutice

Hepatită B cronică

Pegasys este indicat pentru tratamentul hepatitei B cronice (HBC) cu antigen e (AgHBe) pozitiv sau AgHBe negativ, la pacienții adulți cu boală hepatică compensată și cu dovada replicării virale, valori ALT crescute și cu inflamație hepatică documentată histologic și/sau fibroză

Hepatită C cronică

Pacienți adulți

Pegasys este indicat în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul hepatitei C cronice (HCC) la pacienții cu boală hepatică compensată .

Adolescenți și copii cu vârsta de 5 ani sau peste:

Pegasys este indicat în asociere cu ribavirină pentru tratamentul adolescenților și copiilor cu vârsta de 5 ani și peste cu hepatită C cronică, care nu au mai fost tratați anterior și care prezintă ARN-VHC în ser.

Când este luată decizia de a iniția tratamentul în copilărie, este important să fie luată în considerare inhibarea creșterii indusă de terapia asociată. Reversibilitatea inhibării creșterii este nesigură. Decizia de a iniția tratamentul trebuie luată pentru fiecare caz în parte .

Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat doar de către un medic specializat în tratarea pacienților cu hepatită B sau C.

Monoterapia este indicată pentru tratamentul hepatitei C doar în cazurile în care alte medicamente sunt contraindicate.

Doze

Hepatită B cronică – pacienți adulți Doza recomandată de Pegasys și durata tratamentului, atât pentru hepatita B cronică cu AgHBe pozitiv, cât și pentru cea cu AgHBe negativ este de 180 micrograme o dată pe săptămână, timp de 48 de săptămâni, administrată subcutanat, la nivelul abdomenului sau coapsei. Hepatită C cronică – pacienți adulți care nu au mai fost tratați anterior

Doza recomandată de Pegasys este de 180 micrograme o dată pe săptămână, administrată subcutanat, la nivelul abdomenului sau coapsei, în asociere cu ribavirină administrată oral sau în monoterapie.

Doza de ribavirină trebuie administrată în timpul mesei.

Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă, interferoni alfa sau la oricare dintre excipienți.

Hepatită autoimună

Disfuncție hepatică severă sau ciroză hepatică decompensată

Antecedente de boală cardiacă severă, incluzând boală cardiacă instabilă sau necontrolată în

ultimele 6 luni

Pacienții infectați concomitent cu HIV-VHC, cu ciroză și scor Child-Pugh > 6, cu excepția cazului în care hiperbilirubinemia indirectă este cauzată de medicamente cum sunt atazanavir și indinavir

Asocierea cu telbivudină

Nou-născuți și copii în vârstă de până la 3 ani din cauza excipientului alcool benzilic

La copii și adolescenți cu afecțiuni psihice severe, în prezent sau în antecedente, în special depresie severă, idei suicidare sau tentativă de suicid.

Sarcina

Nu există date sau există date limitate privind utilizarea peginterferonului alfa-2a la femeile gravide. Studiile cu interferon alfa-2a la animale au evidențiat efecte toxice asupra procesului de reproducere ; riscul potențial pentru om este necunoscut. Pegasys trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial pentru mamă justifică riscul potențial asupra fătului.

Alăptarea

La om, nu se cunoaște dacă peginterferon alfa-2a/metaboliții săi sunt excretați în lapte. Din cauza potențialului de reacții adverse la sugarii alăptați, alăptatul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunostimulante, interferoni, cod ATC: L03AB11

Mecanism de acțiune

Conjugarea reactivului PEG (bi-monometoxipolietilenglicol) cu interferonul alfa-2a formează interferonul alfa-2a pegilat (Pegasys). In vitro, Pegasys are acțiune antivirală și antiproliferativă care sunt caracteristice interferonului alfa-2a.

Interferon alfa-2a este conjugat cu bi-[monometoxi polietilenglicol] cu un raport de substituție de un mol polimer/mol proteină. Masa moleculară medie este de aproximativ 60,000, din care restul de proteină constituie aproximativ 20,000.

Efecte farmacodinamice

Valorile ARN-VHC scad în manieră bifazică la pacienții cu hepatită C care au răspuns la tratamentul cu 180 micrograme Pegasys. Prima fază de scădere apare la 24 până la 36 ore de la administrarea primei doze de Pegasys și este urmată de a doua fază de scădere care continuă în următoarele 4 până la 16 săptămâni la pacienții care obțin un răspuns susținut. Ribavirina nu a avut efect semnificativ asupra cineticii virale inițiale în primele 4 până la 6 săptămâni la pacienții tratați cu asociere de ribavirină și interferon alfa-2a pegilat sau interferon alfa.

3.8. ZEFFIX 100 MG COMPRIMATE FILMATE

Fiecare comprimat filmat conține lamivudină 100 mg.

Forma farmaceutică comprimate filmate colorate caramel, filmate, cu formă de capsulă, biconvexe, având dimensiuni aproximative de 11 mm x 5 mm și inscripționate cu “GX CG5” pe o față.

Indicații terapeutice

Zeffix este indicat pentru tratamentul hepatitei cronice de tip B la adulții cu:

boală hepatică compensată cu replicare virală activă dovedită, nivele serice de alanin-aminotransferază (ALT) persistent crescute și dovezi histologice de inflamație hepatică activă și/sau fibroză. Inițierea tratamentului cu lamivudină trebuie luată în considerare doar atunci când utilizarea unui medicament antiviral alternativ cu o barieră genetică de rezistență mai mare nu este disponibil sau adecvat

boală hepatică decompensată în combinație cu un al doilea medicament fără rezistență încrucișată la lamivudină

Doze și mod de administrare

Tratamentul cu Zeffix trebuie inițiat de către un medic cu experiență în tratarea hepatitei cronice de tip B.

Doze

Adulți

Doza recomandată de Zeffix este de 100 mg o dată pe zi.

La pacienții cu boală hepatică decompensată, trebuie să fie luată în considerare utilizarea lamivudinei în asociere cu un al doilea medicament fără rezistență încrucișată la lamivudină, pentru a reduce riscul rezistenței și pentru a realiza rapid supresia virală.

Durata tratamentului

Durata optimă a tratamentului este necunoscută.

La pacienții cu hepatită cronică de tip B (HCB) cu Ag HBe pozitiv, neînsoțită de ciroză, tratamentul trebuie continuat timp de cel puțin 6-12 luni după ce obținerea seroconversiei AgHBe (dispariția AgHBe și ADN VHB, cu detectare de AcHBe) a fost confirmată, pentru a limita riscul recăderii virusologice, până la seroconversia Ag HBs, sau până la pierderea eficacității . După întreruperea tratamentului, valorile serice ale ADN VHB și ALT trebuie monitorizate periodic pentru a detecta orice recădere virusologică tardivă.

La pacienții cu HCB cu AgHBe negativ (forma pre-core mutantă), neînsoțită de ciroză, tratamentul trebuie administrat cel puțin până la seroconversia AgHBs sau până când există dovezi ale pierderii eficacității. În cazul tratamentului prelungit, se recomandă evaluări periodice pentru a confirma că terapia selectată este potrivită pentru pacient.

La pacienții cu boală hepatică decompensată sau ciroză, și la pacienții cu transplant hepatic, nu se recomandă oprirea tratamentului .

Dacă se oprește tratamentul cu lamivudină, pacienții trebuie monitorizați periodic pentru a evidenția apariția hepatitei recurente .

Contraindicații

Hipersensibilitate la lamivudină sau la oricare dintre excipienți.

Sarcina

Un set amplu de date privind femeile gravide (mai mult de 1000 de expuneri) nu a indicat toxicitate malformativă. Zeffix poate fi folosit în timpul sarcinii, dacă utilizarea clinică este justificată.

Pentru pacientele care ramân gravide în cursul tratamentului cu lamivudină, trebuie avută în vedere o posibilă reapariție a hepatitei în momentul încetarii tratamentului cu lamivudină.

Alăptarea

Pe baza rezultatelor observate la mai mult de 200 de perechi mamă/copil tratate pentru HIV, concentrațiile serice de lamivudină la sugarii alăptați de mame tratate pentru HIV sunt foarte mici (mai puțin de 4% din concentrațiile serice materne) și scad progresiv, până la valori nedetectabile când copiii alăptați ajung la vârsta de 24 de săptămâni. Valoarea totală a lamivudinei ingerată de un copil alăptat este foarte scăzută și, prin urmare, este probabil să conducă la expuneri care să exercite un efect antiviral sub nivelul optim. Hepatita B maternă nu este o contraindicație pentru alăptarea nou-născutului, dacă acesta este tratat în mod adecvat pentru prevenirea hepatitei B la naștere, și nu există nicio dovadă că concentrația scăzută de lamivudină în laptele uman conduce la reacții adverse la copiii alăptați. Prin urmare, la mamele cărora li se administrează lamivudină pentru VHB se poate lua în considerare alăptarea, ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil și de beneficiul tratamentului pentru femeie. În cazul în care există transmitere maternă a VHB, în ciuda profilaxiei adecvate, trebuie luată în considerare întreruperea alăptării, pentru a reduce riscul apariției de mutanți rezistenți la lamivudină, la sugar.

Reacții adverse conform tabelului 3.3.

Tabel 3.3 Reacții adverse

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică – Ativirale de uz sistemic, inhibitori nucleozidici și nucleotidici ai reverstranscriptazei, codul ATC: J05AF05.

Lamivudina este un antiviral activ împotriva virusului hepatitic B în toate liniile celulare testate și la animalele infectate experimental.

Lamivudina este metabolizată atât de celulele infectate, cât și de cele neinfectate la derivatul trifosfat (TP) care reprezintă forma activă a medicamentului. Timpul de înjumătățire intracelular al trifosfatului, la nivelul hepatocitului, este de 17-19 ore in vitro. Lamivudina – TP reprezintă un substrat pentru ADN polimeraza VHB.

Formarea ulterioară de ADN viral este blocată prin încorporarea de lamivudină – TP în lanț și oprirea consecutivă a acestuia.10 Lamivudina – TP nu interferă cu metabolizarea celulară normală a deoxinucleotidelor. Reprezintă de asemenea un inhibitor slab al ADN polimerazei alfa și beta la mamifere. Mai mult, lamivudina – TP are un efect redus asupra conținutului de ADN din celulele de la mamifere.

În studii legate de efectele potențiale ale substanței asupra structurii mitocondriale și conținutului și funcției ADN-ului, lamivudina nu a prezentat efecte toxice importante. Are un potențial foarte scăzut de a reduce conținutul de ADN intramitocondrial, nu este încorporată în mod permanent în ADN-ul mitocondrial și nu acționează ca un inhibitor al ADN polimerazei mitocondriale gama.

3.9. ESSENTIALE FORTE 300 MG CAPSULE

Fiecare capsulă de Essentiale Forte conține fosfolipide esențiale extrase din semințe de soia, conținând 76% (3-sn-fosfatidil) colină (extractant: etanol 96% (V/V)) 300 mg.

Excipienți cu efect cunoscut: ulei de soia 36 mg, ulei de ricin hidrogenat 1,6 mg, etanol 96% 8,1 mg.

Forma farmaceutică capsule tari, oblongi, opace, de culoare kaki, conținând o masă omogenă păstoasă, având aspectul mierii de albine.

Indicații terapeutice

Essentiale Forte este un medicament indicat în tratamentul afecțiunilor hepatice.

Essentiale Forte este utilizat pentru ameliorarea simptomelor, cum sunt inapetență și senzație de presiune în hipocondrul drept, apărute ca urmare a afectării toxico-nutriționale a ficatului și în hepatite.

Doze și mod de administrare conform tabelului 3.4.

Tabel 3.4. Doze si mod de administrare

Capsulele de Essentiale Forte se înghit întregi, în timpul mesei, cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu un pahar cu apă, 200 ml).

Contraindicații

Hipersensibilitate la preparate din semințe de soia sau la oricare dintre excipienții

Reactii adverse

Mai puțin frecvent, administrarea de Essentiale Forte poate provoca tulburări gastro-intestinale, cum sunt disconfortul gastric, scaunele moi sau diareea.

În cazuri foarte rare, pot să apară reacții alergice, cum sunt exantemul sau erupția cutanată și urticaria. Poate să apară prurit, dar frecvența acestei reacții nu este cunoscută.

Tratamentul cu Essentiale Forte trebuie întrerupt în cazul apariției vreuneia dintre reacțiile adverse menționate, în special a reacțiilor de hipersensibilitate.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: hepatoprotectoare, codul ATC: A05BA.

Printre proprietățile farmacodinamice au fost raportate efectele hepatoprotectoare constatate în numeroase modele experimentale de afectare acută a ficatului, de exemplu indusă prin etanol, alcool alilic, tetraclorură de carbon, paracetamol sau galactozamină. În plus, în cazul afectării cronice (etanol, tioacetamidă, solvenți organici), s-a constatat și inhibarea steatozei și a fibrozei. Ca mecanisme de acțiune, au fost sugerate accelerarea regenerării și stabilizării membranei, inhibarea peroxidării lipidelor și inhibarea sintezei de colagen. Nu sunt disponibile date clinice de farmacodinamie.

3.10. FARCOVIT B12 CAPSULE MOI

O capsulă moale conține fosfolipide esențiale 10 mg, vitamina B1 (tiamină mononitrat) 2 mg, vitamina B2 (riboflavină) 1 mg, vitamina B6 (clorhidrat de piridoxină) 2 mg, vitamina B12 (ciancobalamină) 10 μg, extract de Cynara 50 mg, pantotenat de calciu 5 mg, nicotinamidă 10 mg, inozitol 50 mg, acid orotic 20 mg, acid folic 0,5 mg, D(+)biotină 0,1 mg, ulei de șofrănel 150 mg.

Formă farmaceutică capsule moi

Indicații terapeutice

Afecțiuni hepatobiliare asociate cu colestază, pentru a induce colereză și a preveni formarea calculilor biliari.

Adjuvant în dislipidemii, malnutriție, afecțiuni dermatologice.

Adjuvant în profilaxia și/sau tratamentul complicațiilor cirozelor hepatice; util că hepatoprotector.

Doze și mod de administrare

În absența altor indicații de dozaj, doză recomandată este de 1-2 capsule moi Farcovit B12 de 3 ori pe zi, după mese.

Contraindicații

Hipersensibilitate la oricare dintre componentele medicamentului sau la plante din familia Compositae.

Hipersensibilitate la arahide sau soia (datorită conținutului în soia).

Ca și în cazul altor produse cu efect coleretic, Farcovit B12 este contraindicat în doze mari la pacienții cu obstrucții de căi biliare.

Copii sub 6 ani.

Reactii adverse

Există raportări de reacții adverse la unele vitamine din compoziția medicamentului dar la concentrații cu mult mai mari decât cele din Farcovit B12. Majoritatea componentelor din Farcovit B12 nu prezintă reacții adverse. Datorită prezenței propilhidroxibenzoatului sodic în compoziția medicamentului pot să apară reacții alergice (chiar întârziate) după administrarea acestuia. Datorită prezenței extractului de Cynara în compoziția medicamentului, pot să apară colici biliare după administrarea Farcovit B12 la pacienții cu litiază biliară.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Terapia ficatului, combinații. Cod ATC: A05B AN2

Farcovit B12 conține o formulă echilibrată de fosfolipide esențiale și acizi grași polinesaturati combinați cu complexul vitaminic B, extract de anghinare și acid orotic fiind util pentru ameliorarea funcțiilor hepatice.

Farcovit B12 conține diverse componente, unele având activitate lipotropă, altele fiind coleretice iar altele având o acțiune hipocolesterolemianta.

Farcovit B12 ameliorează activitatea metabolică și susține funcțiile fiziologice vitale.

3.11. LAGOSA 150 MG DRAJEURI

Fiecare drajeu conține silimarină 150 mg sub formă de extract uscat metanolic de fruct de armurariu (Carduus marianus fructus) 240 mg.

Excipienți cu efect cunoscut: lactoză 93,00 mg, zahăr 84,741 mg.

Forma farmaceutică drajeuri de culoare albă strălucitoare, biconvexe, cu suprafață omogenă, netedă (figura 3.1).

Indicații terapeutice

Lagosa este indicată ca tratament adjuvant hepatoprotector în:

– cazuri de expunere la substanțe cu risc hepatotoxic;

– hepatite cronice și ciroza hepatică.

Doze și mod de administrare

Doza uzuală recomandată este de 300 mg silimarină (2 drajeuri Lagosa) pe zi. Drajeurile se vor înghiți cu o cantitate mică de lichid.

Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienții

Reactii adverse

Foarte rar, pot să apară reacții alergice. Ocazional, s-a observat un ușor efect laxativ (diaree) sau gastralgii.

Figura 3.1. Lagosa

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: hepatoprotector cu acțiune lipotropă, codul ATC: A05BA03

Silibina este parte constituentă a silimarinei, flavonoid natural extras din fructele de Silybum marianum Gaertn. sinonim cu Carduus marianus L – armurariu, familia Compositae.

La animalele de laborator, silimarina exercită acțiune hepatoprotectoare față de agresiunea prin substanțe toxice (tetraclorură de carbon, tioacetamidă, D-galactozamină, alcool etilic, α-amanitină, falocidină), inclusiv medicamente cu risc toxic hepatic.

Eficacitatea terapeutică a silimarinei se bazează pe două mecanisme de acțiune: în primul rând, silimarina protejează structura externă a membranei celulei hepatice, astfel încât substanțele hepatotoxice nu pătrund în hepatocit; în al doilea rând, silimarina stimulează activitatea polimerazei A cu efect de stimulare a sintezei proteice ribozomale. Aceasta determină creșterea capacității de regenerare hepatică și stimularea neogenezei hepatocitelor.

CONCLUZII

Hepatita cronică presupune tratamentul corect al hepatitei virale acute și combaterea tuturor celorlalți factori susceptibili a fi implicați in producerea bolii.

Tratament: după opinia majorității autorilor, hepatita cronică persistentă nu justifică nici o terapeutică, boala fiind spontan curabilă și durata bolii nefiind scurtată prin corti-coterapie (există insă și autori care o indică, in doze reduse, pe intervale scurte).

Majoritatea autorilor recomandă reguli preventive:

– contraindicarea corticoizilor in hepatita virală acută, deoarece impiedică apariția proceselor imunitare favorabile vindecării și care duc la apariția unor sechele, inclusiv a cronicizării;

– combaterea abuzului de droguri hepatotoxice (mai ales neurosedative etc.) și estro-progestative, datorită perturbării metabolismului hepatic in cazul administrării unor medicamente care determină insuficiență hepatocelulară (barbiturice, Clorpromazină etc.);

Tratamentul hepatitei cronice (active) presupune stabilirea diagnosticului care este primul gest terapeutic; aceasta se face pe baza semnelor clinice evolutive, biochimice (transa-minaze și yglobuline crescute dublu față de normal) și histologice. Se recomandă măsuri igieno-dietetice, terapeutice clasice și terapeutice active.

Măsurile igieno-dietetice privesc atat hepatitele cronice agresive, cat și formele persistente. Rolul repausului timp indelungat – dogmă in tratamentul hepatopatiilor -, este astăzi controversat.

Majoritatea autorilor afirmă că procesul morbid nu este practic influențat de repausul la pat și de regim și că modificările radicale ale modului de viață al bolnavilor pot antrena tulburări psihice care sunt mai mari, punand diferite probleme terapeutice. Se vor evita interdicțiile rigide, ținandu-se seama de gravitatea bolii și personalitatea bolnavului. Se va interzice efortul fizic important, recomandandu-se in funcție de caz, repaus la pat de mai multe ori pe zi abordarea unei activități care necesită un efort fizic moderat, chiar renunțarea pe o perioadă mai mică la activitate, eventual pensionarea, după caz. Regimul nu ar avea o importanță mare, deoarece, in absența colostazei, grăsimile sunt bine digerate și absorbite. Nici un regim nu ar fi justificat, cand nu există ascită. Suprimarea alcoolului este totuși indicată, deși nu s-a demonstrat că etanolul ar fi mai toxic la acești bolnavi decat la cei cu ficatul normal. Pentru rațiuni psihologice, unii bolnavi pot fi autorizați să consume mici cantități de alcool, ocazional. Aportul de sodiu trebuie redus in timpul corticoterapiei. Dieta trebuie să urmărească echilibrarea comportamentelor active (100 – 120 g proteine; 60 – 70 g lipide; 200 – 500 g lipide), caracterul moderat hipercaloric și adaptarea la condițiile de viață ale bolnavului.

Tratamente curente de protecție hepatică:

– comprese umede și calde pe regiunea hepatică (activează circulația și favorizează vindecarea),tubaje duodenale;

– vitamine din grupul B (Bb B2, Bg, B12), complexe de vitamine și aminoacizi (Meco-par, litrison(, fosfolipide esențiale (Essențiale), aspartați, acid orotic (Purinor), fiole buvabile conținand maleat de betaină, glutamat de L-arginină sau de L-ornitină, citrulină, sorbitol

BIBLIOGRAFIE

1. Curs de gastroenterologie și hepatologie Ioan Sporea, Adrian Goldiș Editura Victor Babeș 2012

2. Anatomia ficatului, Popescu I, editor Chirurgia ficatului,vol. I, Voiculescu B., Iliescu C.A., Ed. Universitară „Carol Davilla”, 2004

3.Manual de medicină internă dr. C. Borundel, dr. T. Procopiescu Editura medicală 2009

4. www.anm.ro

5.Anatomia chirurgicală a ficatului.E. editor, Patologie hepatică. Tumori hepatice, Târcoveanu E., Ed. UMF „Gr.T.Popa”, Iași, 2008,

6. Chirurgie hepatică. Aspecte actuale, Vlad I Ed. Casa Cărții de Știință, Cluj-Napoca, 1993,

BIBLIOGRAFIE

1. Curs de gastroenterologie și hepatologie Ioan Sporea, Adrian Goldiș Editura Victor Babeș 2012

2. Anatomia ficatului, Popescu I, editor Chirurgia ficatului,vol. I, Voiculescu B., Iliescu C.A., Ed. Universitară „Carol Davilla”, 2004

3.Manual de medicină internă dr. C. Borundel, dr. T. Procopiescu Editura medicală 2009

4. www.anm.ro

5.Anatomia chirurgicală a ficatului.E. editor, Patologie hepatică. Tumori hepatice, Târcoveanu E., Ed. UMF „Gr.T.Popa”, Iași, 2008,