Tratamentul Cancerului Mamar

CUPRINS

PARTEA TEORETICĂ

Introducere

Cancerul mamar reprezintă prima localizare malignă în rândul femeilor. Pentru un prognostic cât mai bun, în funcție de stadiul cu care pacienta se prezintă la clinica de oncologie, aceasta trebuie să urmeze un tratament cu diferite răsunete asupra întregului organism. Pacienta este pusă în fața unei patologii cronice, de cele mai multe ori cu evoluție ireversibilă spre exitus, care are un dublu impact negativ asupra organismului și psihicului pacientei.

Tratament citostatic nu acționează specific distrugând doar celulele canceroase, ci acționează asupra tuturor celulelor din organism., producând de cele mai multe ori toxicități asupra tuturor organelor si sistemelor din organism, în special asupra țesuturilor cu multiplicare celulară rapidă.

Toxicitatea digestivă, ceea ce face și obiectul lucrării mele de licență, are un impact atat asupra organismului, cât și asupra psihicului pacientei. Toxicitatea digestivă, și în special greața și vărsătura, nu este una cu un impact major asupra organismului, cum este leucopenia și neutropenia, însă aceasta poate deveni supărătoare și să ajungă să influențeze de la calitatea vieții pacientei și complianța acesteia la chimioterapie, până la refuzul chimioterapiei. Este importantă nu doar vindecarea sau supraviețuirea; contează și calitatea vieții, pe de-o parte, iar pe de alta parte, o pacienta necompliantă va avea un prognostic mai prost.

Astfel, eu cred ca este important să cunoaștem efectele adverse ale chimioterapiei, frecvența lor și impactul lor asupra calitații vieții pacientei, pentru a le putea trata preventiv și a putea oferi o calitatea superioara a vieții pacientelor cu cancer mamar.

Această lucrare își propune să identifice incidența emezei chimioterapic-induse la pacientele cu cancer mamar tratate cu diferite scheme de chimioterapie, complianța tratamentului antiemetic și modificarea calității vieții datorită toxicității digestive, în special a emezei a pacientelor cu cancer mamar tratate cu chimioterapie

Aș dori să mulțumesc d-nei Dr. Mihuțiu Simona pentru sprijinul acordat în realizarea acestei lucrări.

CAPITOLUL I

I.1. Cancerul mamar

I.1.1. Date statistice

Cancerul mamar reprezintă prima localizare malignă la femei, atât pe plan mondial cât și în România.

Incidența este crescută în țările cu nivel socioeconomic ridicat. În SUA, incidența cancerului mamar pe anul 2014 a fost 232670 de cazuri noi.

În România apar 6400 de cazuri noi anual. În anul 2014, acest număr a fost depășit cu mult, incidența ajungând la aproape 9.000 de cazuri noi de cancer mamar..

În cazul mortalității aceasta este principala cauză de deces oncologic pentru sexul feminin. În anul 2014 în SUA mortalitatea a fost de 40000, adică 15% dintre pacientele cu cancer mamar.

În România mortalitatea a fost aproximativ 1530 de cazuri, adică 17% din pacientele cu cancer mamar.

I.1.2.Factori de risc(FR)

Factorii de risc corelați cu apariția cancerului mamar sunt o componentă importantă atât în profilaxia cât și în depistarea precoce a cancerului de sân. Aceștia sunt: vârsta, factorii, hormonali, genetici, histologici, de mediu și derivați din modul de viață al pacientelor.

Factorii de risc cei mai cunoscuți sunt: vârstă peste 55ani, expunere la hormoni sexuali feminini endogeni, adică o perioadă estrogenică îndelungata: menarhă precoce (< 10 ani) și menopauză tardivă (>55 ani) sau exogeni, adică administrare de anticoncepționale, nuliparitatea/prima naștere > 30 ani, lipsa alăptării și antecedente personale patologice (APP) de cancer (exceptând cancer mamar).

Factorii genetici sunt: rude cu cancer mamar (excentând mama), sindromul de cancer familial, sindromul Lynch , alterări ale genelor BRCA1 si BRCA2 și identificarea factorului mamar de creștere derivat MDGF1.

Factorii histologici sunt: hiperplazia epiteliala sau alte leziuni benigne mamare în APP, stări precanceroase.

Factorii de mediu sunt: iradierea regiunii toracice, traumatismele mamare, stresul.

Factorii care derivă din modul de viață sunt: consum toxice(alcool, tutun), sedentarism și supraponderea și obezitatea(mai ales în postmenopauză), dieta bogată în proteine, grăsimi și dulciuri fine.

Grupele de risc sunt prezentate în următorul tabel, în funcție de vârstă, asociere sau nu cu factori de risc și prezența cancerului mamar în antecedente heredocolaterale pe linie maternă sau personale patologice:

Tabel nr.1 Grupe de risc

I.1.3. Istoria naturală a cancerului mamar

Extinderea loco-regională se face de-a lungul canalelor galactofore (mamelon, parenchim, tegument, perete muscular al toracelui).Pot fi tumori multicentrice.

Extinderea limfatică este prezentă în 60% din cazuri. Tumora din cadranele externe metastazează în ganglionii axilari, iar cea din cadranele interne și centrale metastazează în ganglionii axilari și, mai frecvent decât cele localizate în cadranele supero-externe, în ganglionii mamari interni.

Extinderea la distanță se face prin migrarea celulelor canceroase de la nivelul tumorii primare. Acest proces de migrare implică mai multe etape, și anume: alterarea interacțiunilor celulare, invazie, penetrarea vaselor de sânge și a vaselor limfatice (intravazare), extravazare, migrare și creștere tumorală. Riscul de metastazare este de asemenea corelat cu stadiul T și N – numărul de ganglioni invadați fiind cel mai important factor de pronostic privind riscul de metastazare, precum și cu anumiți markeri histopatologici de agresivitate, cum sunt: gradingul tumoral, profunzimea invaziei și invazia limfovasculară. Clasificarea OMS cuprinde 4 grade de diferențiere: G1 bine diferențiate, G2 moderat diferențiate,G3 puțin diferențiate și G4 nediferențiate. O tumoră puțin diferențiată este considerată cu risc crescut. Tumorile cu risc crescut au de obicei un pattern infiltrativ și o creștere rapidă. Procesul malign din cadrul cancerului mamar se extinde preferențial la os (coloana, bazin, calota etc.) în proporție de aproximativ 70%, pleura (pleurezie malignă) în proporție de aproximativ 66%, parenchim pulmonar, ficat în proporție de aproximativ 60%, sistem nervos central contralateral sau cutanat.

I.1.4. Diagnosticul cancerului mamar

Cancerul mamar se poate diagnostica în absența oricărei simptomatologii prin efectuarea unui examen de control cu rol profilactic(screening) sau prin apariția unor semne și simptome pe care le voi prezenta în cele ce urmează.

I.1.5.1. Diagnosticul de etapă a cancerului mamar

Diagnosticul de etapă se pune în urma discuției amănunțite cu pacienta(anamneza) și în urma efectuării examenului obiectiv.

Astfel, în urma anamnezei putem afla următoarele:

Motivele internării pot fi în funcție de stadiul în care se prezintă pacienta: durere, retracție mamelonară, secreție mamelonară, ulcerație mamelonară sau cutanată, masă tumorală mamară palpabilă, aspect „ coajă de portocală” a țesutului glandei mamare, masă tumorală axilară sau supraclaviculară sau manifestări la nivelul întregului organism în funcție de sediul metastazării cancerului mamar: dureri osoase, dispnee, deficit neurologic etc. Din antecedentele heredocolaterale relatate de pacientă reținem cancer mamar pe linie maternă. Din antecedentele personale fiziologice reținem: menarhă precoce (sub 10 ani) și menopauză tardivă (peste55 ani), adică o perioadă îndelungată a secreției hormonale estrogenice; nuliparitatea sau prima naștere peste 30 ani și lipsa alăptării. Tot aici reținem și tratamentul cu anticoncepționale. Din antecedentele personale patologice reținem: cancer mamar în antecedente, pe același sân sau în sânul contralateral și orice alt tip cancer. Din condițiile de viață și muncă remarcăm sedentarismul și în consecință și supraponderea, iar din comportament reținem consumul de toxice, adică alcool și/sau tutun.

Examenul obiectiv cuprinde următoarele etape: inspecție, palpare, percuție și ascultație.

Inspecția se va face în lumină bună cu pacienta în picioare sau șezând, mai întâi cu brațele lpe șolduri, iar apoi cu ele la ceafă. Examinarea se va face bilateral comparativ urmărind: conturul, volumul, starea tegumentelor. Se vor nota eventualele anomalii de formă, existența unor proeminențe sau depresiuni cutanate și eritemul sau edemul tegumentului. La inspecția areolelor mamare se vor urmări anomaliile de formă și dimensiune, retracția mamelonară și existența eroziunilor sau crustelor. Se vor inspecta și regiunile axilelor și foselor supraclaviculare în vederea detectării eventualelor adenopatii.

Palparea este esențială în stabilirea unui diagnostic clinic. Este o manevră ce trebuie executată cu răbdare, blândețe, pe întreaga regiune toracică anterioară. Tehnica palpării se face cu întreaga mână cu degetele apropiate, explorând sânul în întregime folosind mâna dreapta pentru jumătatea stângă și invers. Se vor palpa și regiunile axilelor și foselor supraclaviculare în vederea detectării eventualelor adenopatii și în special a ganglionului santinelă. Starea ganglionilor axilari trebuie să cuprindă sediul, numărul, dimensiune, consistența și raporturile cu țesuturile vecine. Se vor nota sediul leziunii în funcție de împărțirea sânului în cele 5 cadrane. Se vor cerceta caracterele tumorii urmărind forma, dimensiunile, consistența și limitele. Consistența este una dintre cele mai importante caractere. Consistența tumorii maligne este de obicei dură, lemnoasă, dar nu este o regulă. Raporturile tumorii cu tegumentul sunt foarte importante în diagnosticul precoce. Aderența incompletă în care tegumentele deși sunt mobile pe tumoare, sunt deprimate la nivelul ei, spontan sau provocat prin manevre de tracțiune a sânului. Paralelismul pliurulor este un semn de finețe în cercetarea cancerului incipient. Raporturile tumorii cu mușchiul pectoral sau cu peretele toracic stabilesc extensia clinică a procesului malign. Acestea se stabilesc cu pectoralul relaxat și cu pectoralul contractat. Se vor aprecia gradele fixării la peretele toracic: incompletă sau completă.

În ceea ce privește percuția și ascultația acestea nu au valoare diagnostică în depistarea cancerului mamar.

I.1.5.2. Diagnosticul pozitiv al cancerului mamar

Acest diagnostic se pune pe baza anamnezei, a examenului clinic obiectiv si a investigațiilor paraclinice. Despre anamneză și examen obiectiv am discutat în subcapitolul anterior, așa că în acest subcapitol voi prezentă investigațiile paraclinice solicitate în cazul suspiciunii unui diagnostic de cancer mamar.

Investigațiile paraclinice solicitate sunt investigații uzuale sau specifice cancerului mamar din prelucrarea sângelui și investigații radiologice și imagistice.

Metodele de laborator specifice cancerului mamar sunt: nivelul antigenelor CA- 15.3, TAG 72, MCA și nivelul catepsinelor D.

Metodele de examinare imagistică a sânului sunt: mamografia–metoda standard de examinare imagistică, ecografia, CT, RMN. Mamografia este un examen indispensabil pentru depistarea cancerului mamar asimptomatic. Aceasta se face în două incidențe. Ecografia ultasonică asociată cu Doppler este o altă metodă imagistică de depistare a cancerului mamar.

Ca și o concluzie a tuturor celor prezentate mai sus despre diagnosticul de certitudine al cancerului mamar se poate spune ca acesta se bazează pe scurt triada diagnostică:

a)examnenul clinic al sânilor și al ariilor ganglionare, bilateral

-schema anatomică a leziunilor și dimensiunilor acestora

-± fenomene asociate(edem, invazie cutanată, ulcerație etc.)

b)examenul mamografic, în cel puțin două planuri(cranio-caudal și latero-medial)

c)confirmarea malignității prin puncție sau biopsie din T sau/ și N.

În funcție de rezultatul histopatologic al fragmentului puncționat sau biopsiat avem

următoarele tipuri de cancer mamar, prezentate în tabelul următor:

Tabel nr.2 Tipuri histopatologice de cancer mamar( Tabel preluat din DeVitta,Hellman,and Rosenberg`s 8 th Edition of Cancer Principles & Practice of oncology )

Tipurile histopatologice mai frecvente ale adenocarcinomului mamar sunt în număr de 3 și anume: carcinomul ductal invaziv, carcinomul lobular invaziv si carcinomul medular. Carcinomul ductal invaziv este cel mai frecvent ca apariție(60-70%) și ca și caracteristică are focalitatea. Carcinomul lobular invaziv ocupă locul 2 ca și frecvență și este caracterizat de o incidență mai mare a bilateralizării. Carcinomul medular este caracterizat prin dimensiuni mari fără diseminare și cu un prognostic mai bun uneori.

I.1.5.3. Diagnosticul diferențial al cancerului mamar

Diagnosticul diferențial al cancerului mamar se face cu mastoza sclerochistică, papilomul intracanalicular, fibroadenomul mamar, mastita cu celule plasmatice, granulomul lipofagic și tuberculoza mamară.

I.1.6. Stadializarea cancerului mamar

Stadializarea reprezintă o modalitate de descriere a gradului de extindere și localizare a cancerului mamar în organism.Aceasta este bazată pe determinarea următoarelor caracteristici: dimensiunea și localizarea tumorii(T), gradul de invazie ganglionar(N) și răspândirea tumorii la distanță de tumora primara( (M).

I.1.6.1. Clasificarea referitoare la tumora primară(T)

Tx: tumora primară nu poate fi evaluată

T0: nici o dovadă de tumoră primară

Tis: carcinom in situ

Tis(DCIS): carcinom ductal in situ

Tis(LCIS): carcinom lobular in situ

T1: tumora ≤20mm in cea mai mare dimensiune

T1mi : tumora ≤1mm in cea mai mare dimensiune

T1a: tumora> 1 mm dar ≤ 5 mm in cea mai mare dimensiune

T1b: tumora > 5 mm dar ≤ 10 mm in cea mai mare dimensiune

T1c: tumora > 10 mm dar ≤ 20 mm in cea mai mare dimensiune

T2: tumora > 20 mm dar ≤ 50 mm in cea mai mare dimensiune

T3: tumora> 50 mm in cea mai mare dimensiune

T4: tumora de orice mărime cu extensie directa la peretele toracic si/sau la piele

T4a:extensie la peretele toracic, nu includerea doar a muschiului pectoral aderenta/invazie

T4b: ulceratie si/sau ipsilateral noduli sateliti si/sau edem

T4c: ambele T4a si T4b

T4d: carcinom inflamator

I.1.6.2. Clasificarea referitoare la ganglionii limfatici regionali(N)

a)Clinic

Nx: ganglioni limfatici regionali care nu pot fi evaluați

N0: nici o metastaza regionala ganglionară limfatică

N1: metastaze la nivelul ganglionilor axilari ipsilaterali, care își păstrează mobilitatea

N2: metastaze la nivelul ganglionilor axilari ipsilaterali, fixați între ei sau de alte structuri, sau la nivelul ganglionilor mamari interni în absența afectării clinic evidente a ganglionilor axilari

N2a: metastaze la nivelul ganglionilor axilari ipsilaterali, fixați între ei sau de alte structuri

N2b: metastaze la nivelul ganglionilor mamari interni, detectate clinic

N3: metastaze la nivelul ganglionilor subclaviculari ipsilaterali, cu sau fără afectarea ganglionilor axilari, sau metastaze detectate clinic ale ganglionilor mamari interni ipsilaterali, cu evidența clinică de afectare a ganglionilor axilari sau metastaze ale ganglionilor supraclaviculari ipsilaterali, cu sau fără afectarea ganglionilor mamari interni sau axilari

N3a: metastaze la nivelul ganglionilor subclaviculari ipsilaterali

N3b: metastaze la nivelul ganglionilor mamari interni ipsilaterali și al ganglionilor axilari

N3c: metastaze la nivelul ganglionilor supraclaviculari ipsilaterali

b)Patologic(PN)

pNx: ganglioni limfatici regionali care nu pot fi evaluați

pN0: : nici o metastaza regionala ganglionară limfatică

pN0(i-): fără metastaze ganglionare limfatice regionale demonstrate histologic, IHC negativă

pN0(i+): celule maligne la nivelul ganglionilor limfatici regionali, nu mai mari de 0.2mm(detectate HE sau IHC)

pN0(mol-): fără metastaze ganglionare limfatice regionale demonstrate histologic, rezultate pozitive ale determinărilor moleculare(RT-PCR)

pN0(mol+): fără metastaze ganglionare limfatice regionale demonstrate histologic, rezultate pozitive ale determinărilor moleculare(RT-PCR)

pN1: micrometastaze sau metastaze în 1-3 ganglioni limfatici axilari și/sau ganglioni mamari interni evidențiată prin biopsia ganglionului santinelă, dar nedetectate clinic

pN1mi: prezența micrometastazelor(mai mari de 0,2mm și/sau mai mult de 200 de celule dar nu mai mari de 2.0mm)

pN1a: metastaze în 1-3 ganglioni limfatici axilari, cu cel puțin o metastază mai mare de 2.0mm

pN1b: metastaze în ganglionii mamari interni, cu micrometastaze sau macrometastaze detectate prin biopsia ganglionului santinelă, dar nu evidente clinic

pN1c: metastaze în 1-3 ganglioni limfatici axilari și ganglioni mamari interni cu micrometastaze sau macrometastaze detectate prin biopsia ganglionului santinelă, dar nedetectate clinic

pN2: metastaze în 4-9 ganglioni limfatici axilari sau în ganglioni mamari interni detectați clinic în absența metastazelor în ganglionii limfatici axilari

pN2a: metastaze în 4-9 ganglioni limfatici axilari(cel puțin un depozit tumoral mai mare de 2.0mm)

pN2b: metastaze în ganglionii mamari interni evidenți clinic în absența metastazelor în ganglionii limfatici axilari

pN3: metastaze în 10 sau mai mulți ganglioni limfatici axilari, sau în ganglioni limfatici subclaviculari, sau în ganglioni limfatici mamari interni ipsilaterali detectați clinic în prezența unuia sau mai multor ganglioni limfatici axilari pozitivi; sau în mai mult de 3 ganglioni limfatici axilari cu metastaze microscopice sau macroscopice în ganglionii mamari interni detectate prin biopsia ganglionului santinelă, dar nedetectate clinic; sau în ganglionii limfatici subclaviculari ipsilaterali

pN3a: metastaze în 10 sau mai mulți ganglioni limfatici axilari(cel puțin un depozit tumoral mai mare de 2.0mm) sau metastaze în ganglionii limfatici subclaviculari

pN3b: metastaze în ganglionii limfatici mamari interni ipsilaterali detectați clinic, în prezența unuia sau mai multor ganglioni limfatici axilari pozitivi, sau în mai mult de 3 ganglioni limfatici axilari și mamari interni cu boala microscopică evidențiată prin biopsia ganglionului santinelă, dar nedetectați clinic

pN3c: metastaze în ganglionii limfatici supraclaviculari ipsilaterali

I.1.6.3. Clasificarea refeitoare la metastazele la distanță(M)

M0: nici un criteriu clinic sau radiologic de metastază la distanță

cM0(i+): Nici un criteriu clinic sau radiologic de metastaza la distanță, dar depozite moleculare sau microscopice de celule tumorale detectate în circulația sangvina, măduva osoasă, sau alte țesuturi nodale nonregionale care nu sunt mai mari de 0.2mm

M1: metastaze detectabile la distanță determinate clinic și prin mijloace radiografice și/sau histologic mai mari de 0.2mm

În urmatorul tabel am reprezentat stadializarea cancerului mamar.

Tabel nr.3 Stadializarea cancerului mamar(După AJCC 7th Edition)

I.1.7. Bilanțul preterapeutic în cancerul mamar

Scopul bilanțului preterapeutic în patologia oncologică a sânului este de a se putea pune un diagnostic corect pe baza investigațiilor solicitate și în consecință de a se putea administra un tratament cât mai precoce cu intenție curativă în stadiile incipiente sau doar cu intenție paleativă în stadiile avansate. Bilanțul preterapeutic trebuie să precizeze extensia reală a bolii, agresivitatea tumorii și starea fundamentală a organelor vitale.

Extensia anatomică a bolii se stabilește prin încadrarea în stadiul clinic(stadializarea TNM).

Aprecierea agresivității tumorii se stabilește prin anamneză(ritmul evolutiv al tumorii) și determinarea catasinei D.

Investigațiile minime obligatorii solicitate pentru aprecierea stării fundamentale ale organelor vii sunt prezentate în tabelul următor:

Tabel nr.4

CAPITOLUL II

II.1.Tratamentul cancerului mamar

O data stabilit diagnosticul de certitudine, abordarea unei terapii se va face multidisciplinar formându-se o echipă dintr-un medic chirurg, un medic radioterapeut și un medic oncolog. Fiecare clinician din această echipă, care tratează pacienta cu cancer mamar, ar trebui să fie familiar cu rolurile și intervențiile oferite de oricare dintre membru componenți ai aceste echipe. Este imperios necesar ca pacienta sau familia acesteia, dacă aceasta dorește, să ia parte la luarea unei decizii în ceea ce privește administrarea unei terapii, după ce i s-a explicat în prealabil toate opțiunile, avantajele, dezavantajele fiecărei abordări terapeutice. Pacientei ar trebui să ii se ofere șansa să îi se explice de ce este recomandat tratamentul care este cel mai bun din punctul de vedere al medicului.

Din punctul de vedere al scopului tratamentul poate fi curativ, când scopul este vindecarea și constă în tratamente mai agresive sau poate fi paliativ, când scopul este cuparea simptomelor care afectează calitatea vieții, iar tratamentul mai puțin agresiv și produce toxicitate minimă. Din punctul de vedere al momentului includerii unui tip de tratament sistemic, acesta poate fi: tratament neoadjuvant, tratament adjuvant sau tratament concomitent.

II.1.1.Obiectivele tratamentului cancerului mamar

Obiectivele terapiei diferă, depinzând de stadiul bolii tratate.

Pentru stadiul incipient, obiectivul principal al terapiei este obținerea curabilitatii: eradicarea tumorii primare și distrugerea micrometastazelor, prevenind recurența, reșuta bolii. Tratamentul sistemic postoperator, după excizia completă, verificată histopatologic, a tumorii primare și a ganglionilor invadați, se numește adjuvant Există 3 clase de terapie sistemică adjuvantă: hormonoterapie adjuvantă, 5 ani, în cazul tumorilor HR +, în funcție de statusul menopauzal: în premenopauză – tamoxifen, iar în postmenopauză – tamoxifen, sau inhibitori de aromatază up-front sau tactica „switch” – tamoxifen, 2 – 3 ani și inhibitori de aromatază, până la 5 ani), chimioterapie(oricare dintr-un număr mare de combinații de regimuri standard) și tratament molecular țintit (terapie biologică) cu trastuzumab pentru pacientele cu Her2-pozitiv. Aceste opțiuni sunt cântărite și combinate pentru fiecare pacientă în parte după o analiză amănunțită a raportului risc-beneficiu. Desigur, trebuie avut în vedere beneficiile tratamentului în supraviețuire, dar și toxicitățile inerente ale acestor tratamente, atât cele acute, cât și cele cronice, sechelare, cum ar fi, de exemplu, afectarea cardiacă la pacientele tratate cu antracicline sau/și trastuzumab, precum și riscul apariției unui al doilea cancer, cum ar fi: mielodisplazia și leucemia declanșate de chimioterapie, cancerul uterin declanșat de tamoxifen.

Pentru stadiul avansat loco-regional, definit ca stadiile III, tratamentul sistemic se administrează în poziție neoadjuvantă, cu scopul creșterii operabilității, creșterii șansei de tratament conservator, în paralel cu distrugerea micrometastazelor precoce.

Pentru stadiul metastatic obiectivul terapiei este menținerea unei calități a vieții acceptabile, tratamentul fiind paliativ. În stadiul metastatic vindecarea nu mai este posibilă, dar prelungirea supraviețuirii rămâne unul din obiectivele prioritare. Se va indica terapie cu un profil de toxicitate acceptabil. Abordarea generală, în cazul în care cancerele mamare metastatice sunt ER + si metastazele nu sunt, prin număr, dimensiuni sau localizare, amenințătoare de viață (crysis) este să se folosească în prima linie hormonoterapie, terapii antiHer2, când Her2 este amplificat în tumoare, și, în cazul tumorilor ER-: monochimioterapie, cu un singur agent citostatic. Există multe de terapii molecular țintite în cercetare, care s-au dovedit a avea un impact pozitiv asupra supraviețuirii.

II.1.2.Tratamentul local

Tratamentul local cuprinde tratamentul chirurgical și radioterapia.

II.1.2.1. Tratamentul chirurgical

Chirurgia rămâne cel mai frecvent mod de terapie folosit de primă intenție a marii majorități a pacientelor cu cancer mamar. De peste 50 de ani, chirurgia a evoluat și este mult mai puțin mutilantă. Prin urmare, tehnici de conservare a sânului, în asociere cu radioterapia adjuvantă, tehnica ganglionului santinela, tehnicile de reconstrucție mamară, sunt acum o rutină.

Tratamentul chirurgical, în funcție de scop, este de două feluri, și anume, cu intenție curativă și cu intenție paleativă.

În operațiile cu intenție curativă se îndepărtează tumora macroscopică și pe cât posibil extensiile locoregionale ale acesteia. Marginile de rezecție sunt controlate de obicei prin control microscopic. În funcție de starea macroscopică și microscopică a marginilor de rezecție s-a conturat noțiunea de tip de rezecție R0 cu margini de rezecție negative, R1 cu margini de rezecție macroscopic negative, dar microscopic pozitive și R2 margini de rezecție macroscopic pozitive. O margine microscopic negativă nu scutește pacienții de recidivă locală, iar o margine pozitivă nu se soldează întodeauna cu recidivă locală. Limfadenectomia are un scop dublu: atât pronostic, cât și terapeutic. În cancerul mamar, limfadenectomia are o semnificație prognostică importantă: numărul ganglionilor axilari invadați corelandu-se cu supraviețuirea și cu riscul de reșute la distanță. Disecția completă a ganglionilor axilari nu este necesară în majoritatea cazurilor, când biopsia ganglionului santinelă este negativă.

În operațiile paleative, se are în vedere calitatea vieții, cum ar fi, spre exemplu, mastecomia de „curatenie” .

Operabilitatea tumorilor maligne este definită de stadiul bolii. Categoriile terapeutice, în funcție de prima secvență terapeutică sunt cu sau fără indicație chirurgicală.

Cele cu indicație chirurgicală fac parte din categoria A și sunt: Tis, T1N0M0 și T2N0M0. Pentru Tis se recomandă mamectomie simplă sau chirurgie limitată și radioterapie(pentru carcinomul ductal). Pentru T1N0M0 se indică mastectomie radicală modificată sau chirurgie limitată și radioterapie. Pentru T2N0M0 se indică chirurgie limitată când: tumora e mai mică de 2,5cm, nu a avut o evoluție rapidă, se pot obține R0, pacienta refuză mastectomia sau când este un raport convenabil tumoare/sân.

Cele fără indicație inițial chirurgicală fac parte din categoria B și sunt: pentru confirmarea diagnosticului, puncție cu examen citologic. Cancerul agresiv( T1N1M0, T2N1M0) are ca primă secvență chimioterapia. Cancerul avansat locoregional(T3N0M0) are ca primă secvență radioterapia. Pentru categoria B1: T0N1M0, T1N1M0, T2N1M0 se indică puncție în adenopatie sau tumoare, și în funcție de rezultatul citologic, dacă este pozitiv, se va face polichimioterapie(CMF sau FEC), iar dacă este negativ, se va face axilotomie cu biopsie ganglionară cu examen histopatologic intraoperator sau excizie sectorală mamară cu examen histopatologic intraoperator, după confirmarea histopatologică se va administra polichimioterapie, iar după remisiune sau stabilizare se va face mastectomie, iar dacă acestea nu se obțin se va iradia, iar apoi se va interveni chirurgical. Pentru categoria B2: T3N0M0, T3N2M0 se indică puncție în adenopatie sau tumoare, și în funcție de rezultatul citologic, dacă este pozitiv, se va face radioterapie preoperator urmată de mastectomie și tratament sistemic. Pentru categoria B3: T3N1M0, orice TN2M0, orice TN3M0, T4(a,b,c,d)oriceNM0 se indică puncție în adenopatie sau tumoare, și în funcție de rezultatul citologic, dacă este pozitiv, se va administra polichimioterapie, iar după remisiune completă se va face mastectomie, radioterapie postoperator, chimioterapie postoperator, administrare tamoxifen, , iar în cazul remisiunii incomplete se va face radioterapie preoperator și în cazul leziunii stabilizate se continuă cu mastectomie și polichimioterapie, în caz contrar se face hormonosupresie și administrare de tamoxifen. Pentru stadiul IV tratamentul inițial este citostatic și manipulare hormonală. În caz de metastaze se asociază radioterapia.

Tipurile de mastectomii folosite sunt: mastectomia radicală(operația halsted), mastectomia de tip Patey, mastectomia radicală modificată cu limfadenectomie axilo-transpectorală, mastectomia radicală modificată(tehnicaChiricuță).

În termenii unei supraviețuiri fără boală pe o perioadă îndepărtată și o supraviețuire globală, candidatele pentru conservarea sânului au aceleași rezultate ca și cum ar fi fost mastectomizate. Astfel, multe paciente optează pentru conservarea sânului, în detrimentul mastectomiei. Separat de preferințele pacientelor, mastectomia este indicată când tumora este prea mare sau avansată local ca să permită conservarea sânului(cu toate că terapia sistemica preoperator poate facilita conservarea sânului în această situație), dacă tumora este multicentrică sau multifocală, dacă pacienta are contraindicație pentru radioterapie, dacă este o recurență ipsilaterală într-o procedura de iradiere anterioară(încă o dată, o contraindicație pentru radioterapie) sau când marginile de siguranță nu se pot obține. Pentru pacientele care au suferit o intervenție de mastectomie, reconstrucția poate fi obținută prin mai multe intervenții de chirurgie estetică și plastică. Reconstrucția poate fii realizată imediat după închierea intervenției chirugicale de mastectomiei sau după o perioadă de 1-2 ani, de obicei..

II.1.2.2. Radioterapia

Radioterapia produce modificări la nivel celular cum ar fi: rupturi uni sau bicatenare ale ADN-ului, modificări de permeabilitate membranară, alterări ale funcției reticulului endoplasmatic sau ribozomilor. Integritatea acestor structuri asigura supraviețuirea și diviziunea celulară; prin urmare iradierea poate determina încetinirea, chiar anularea ritmului de proliferare cu diferențierea sau moartea celulară. Prezența abundentă a oxigenului, adică tumori bine vascularizate, este o sursă de radicali liberi care se acroșează de ADN și îngreunează repararea leziunilor. Astfel pentru o tumoare necrotică, insuficient vascularizată, mecanismul este compromis. Dozele utilizate în radioterapie sunt de 1.2-2Gy(Gray)/fracțiune, una sau mai multe fracțiuni/zi administrate la minimum 6 ore interval, suficient de mari să inducă leziuni letale(puține) și subletale(multe) iar în același timp suficient de mici și frecvente pentru a permite repararea leziunilor subletale radioinduse în celulele sănătoase, dar nu și în cele tumorale.

În funcție de distanța dintre sursa de iradiere și tumoare(DST) se disting: radioterapie externă cu DST=10-100cm, randamentul în profunzime fiind proporțional cu energia radiației și invers proporțional cu DST.

Radioterapia este folosită în mod uzual alături de conservarea sânului ca și terapie de primă intenție. În această circumstanță, radioterapia este uzual aplicată întregului sân și a stațiilor ganglionare. Radioterapia se mai poate folosi după mastectomie la pacientele care au cea mai mare probabilitate a unei apariții locale a unei recurențe. Tipic, radioterapia postmastectomie este indicată dacă tumora primară este mai mare de 5cm sau dacă 4 sau mai mulți ganglioni au fost depistați în axilă.

Obiectivul radioterapiei este sterilizarea patului tumoral.

II.1.3. Tratamentul sistemic

Tratamentul sistemic este folosit pentru a reduce probabilitatea unei recurențe, după terapie locală în cancerul incipient și pentru tratamentul cancerului mai avansat cu sau fără metastaze. Cu toate că precizia estimărilor unui beneficiu variază cu fiecare 5 ani, în general terapia sistemică reduce riscul recurenței cu 50%. Similar, riscul de deces este, de asemenea, redus cu 30%.

II.1.3.1.Chimioterapia

II.3.3.1.1. Generalități

Chimioterapia este un tratament medicamentos administrat pe cale sistemică, care are ca scop distrugerea țesutului tumoral prin intermediul unor substanțe medicamentoase, numite citostatice. Mecanismul de acțiune al acestora interferează cu metabolismul celular producând citoliză.

II.3.3.1.2. Clasificarea citostaticelor

Clasificarea citostaticelor se face în funcție de mai multe criterii, cum sunt acțiunea în ciclul celular și de mecanismul de acțiune .
Medicamentele citostaticelor în funcție de acțiunea în ciclul celular sunt de 3 feluri.

Citostaticele ciclonespecifice acționează în toate fazele ciclului celular, inclusiv Go. Exemple de agenți terapeutici sunt: derivații de platină și antracicline.

Al doilea tip sunt citostatcele fazospecifice care acționează într-o anume fază a ciclului celular. Exemple sunt: asparaginaza care acționează în faza G1; antimetaboliții: irinotecanul care acționează în faza S, bleomicina care acționează în G2 și antimicrotubulii care acționează în faza M a ciclului celular.

Cel de-al treilea tip, citostaticele ciclospecifice – acționează în toate fazele ciclului celular, excepție fiind G0. Exemple de astfel de agenți sunt: alchilanții, 5 fluorouracil (5 FU)

În functie de mecanismul de acțiune citostaticele se clasifică în mai multe clase pe care le voi prezenta în cele ce urmează.

Antimetaboliții sunt analogi ca structura cu metaboliții implicați în sinteza ADN și ARN, mecanism competitiv. Antimetaboliții cuprind: analogii purinici cu reprezentanții fludarabina, 6 tio-guanina și 6 mercaptopurina; analogii adenozinici cu reprezentanții cladribina și pentostatin;

analogii pirimidinici cu reprezentanții 5 Fu, uracil – tegafur, citarabina și gemcitabina; și nu în ultimul rând antifolații cu reprezentanții metotrexat și pemetrexed.

Derivații de platină sunt compuși ce formează legături covalente cu compușii nucleofilici. Ca și reprezentanți sunt: cisplatinul, carboplatinul și oxaliplatinul.

Alchilanții sunt compuși ce formează legături covalente cu bazele ADN, ducând la lezarea acestuia. Ca și reprezentanți sunt derivații nitrogen mustard: ciclofosfamida, ifosfamida, mecloretamina, clorambucil, melfalan, estramustin; nitroz-uree : CCNU, BCNU, fotemustin și alți alchilanți: dacarbazina, procarbazina, temozolomida, hexametilmelanina

Antibioticele antitumorale se intercalează între bazele perechi ale ADN, împiedică replicarea ADN, formează radicali liberi de oxigen și au acțiune antitopoizomerazică.

Antibiotice antitumorale au ca și reprezentanți: antracicline (doxorubicina, epidoxorubicina, idarubicin, doxil, daunorubicin),bleomicina, actinomicina D și mitomicina C. Antracendione au ca și reprezentant mitoxantrona.

Produșii vegetali se clasifică în: antimitotice și antitopoizomeraze.

Antimitoticele acționează asupra microtubulilor fusului de diviziune și au ca și reprezentanși alcaloizi de vinca (vincristin, vinblastin, vinorelbin, vindezin) și taxanii(paclitaxel, docetaxel).

Antitopoizomerazele sunt de două tipuri: antitopoizomeraza I(campthotecin, topoteca) și antitopoizomeraza II(etopozid, tenipozid).

Ultimele trei clase care nu sunt utilizate frecvet fac parte: enzimelor au ca si reprezentant L- asparaginaza., polianioni au ca si reprezentant suramina și arsenicalele.

II.3.3.1.3.Indicațiile și contraindicațiile chimioterapiei

Indicațiile chimioterapiei în legătură cu poziția în cadrul tratamentului multimodal sunt următoarele:

Chimioterapia neoadjuvantă pentru tumorile chimiosensibile. Aceasta are ca scop facilitarea tratamentului local: operabilitatea sau tratament chirurgical conservator și eradicarea micrometastazelor.

Chimioterapia adjuvantă care are ca scop eradicarea micrometastazelor la distanță.

Chimioterapia concomitentă cu radioterapia facilitează radiosensibilizare; au un efect sinergic, și are ca scop creșterea controlului local.

Indicațiile chimioterapiei în legătură cu intenția tratamentului multimodal sunt următoarele:

Chimioterapie curativă pentru stadiile incipiente, cu scopul vindecării sau chimioterapie paliativă pentru stadii avansatele, metastatice, cu scopul prelungirii supraviețuirii sau ameliorarea calității vieții.

Contraindicațiile chimioterapiei derivă din toxicitatea chimioterapiei. Astfel un IP=3 sau 4, lipsa de complianță la tratament sau insuficiențe organice severe vor fi contraindicații absolute ale chimioterapiei.

II.3.3.1.4. Doza, ritmul și modalitățile de administrare a chimioterapiei

Doza și ritmul de administrare se face după cum urmează: doza maximă să fie compatibilă cu supraviețuirea; între doză și răspunsul terapeutic să fie o corelație directă.

Scăderea dozei cu > 15% poate compromite efectul terapeutic. Intensitatea dozei este egală cu doza/mp/săptamână. Doza și ritmul de administrare se stabilesc în trialuri clinice anterioare, iar ritmul este la interval de 21 zile, lunar, bilunar, săptamanal sau zilnic (pentru citostatice orale).

Modalitățile de administrare sunt următoarele: per os, intravenos, intra cavitar, subcutanat sau local.

Alegerea schemei de tratament se face pe baza efectului antitumoral demonstrat pentru fiecare tip de tumora în parte, în funcție de volumul și cinetica tumorală și în funcție de istoria bolii.

II.3.3.1.5. Chimioterapia în cancerul mamar

În ceea ce privește chimioterapia cancerului mamar, aceasta se împarte în două: chimioterapie adjuvantă, pentru cazurile incipiente, sau , neoadjuvantă pentru tumorile avansate loco-regional și chimioterapie paliativă pentru cancerul mamar metastazat.

Există scheme standard de chimioterapie. FEC (5-fluorouracil+ epidoxorubicin + ciclofosfamid) sau FAC (5-fluorouracil+ doxorubicin + ciclofosfamid) sau aceleași scheme amputate de 5-fluorouracil și scheme cu taxani: paclitaxel sau docetaxel. Schema CMF este, astăzi, rezervată doar situațiilor metastatice sau în cazul în care apare o contraindicație sau refuz (datorită alopeciei) a regimurilor bazate pe antracicline. Regimurile HD sau doza-dense sunt recomandate în cazuri selecționate. Regimurile bazate pe cisplatin sunt studiate în cancerele mamare triplu-negative.

Regimul standard pentru cancerul mamar în Clinica Oncologie Oradea este alcătuit din 4 cicluri de doxorubicin și ciclofosfamid (AC). Doxorubicinul se administrează în doză de 60mg/m² intravenos iar ciclofosfamidul în doză de 600mg/m² intravenos repetat la interval de 3 săptămâni. După 4 cicluri de AC se poate continua cu paclitaxel în doză de 175mg/m² intravenos timp de 3 ore, tot în număr de 4 cicluri.

Alte regimuri utilizate sunt: regimul alcătuit din docetaxel în doză de 75mg/m² intravenos, iar ciclofosfamidul în doză de 600mg/m² intravenos repetat la 3 săptămâni; regimul alcătuit din ciclofosfamid în doză de 100mg/m² per os, doxorubicin în doză de 30mg/m² intravenos și fluorouracil în doză de 500mg/m² intravenos; regimul(FEC) alcătuit din: fluorouracil în doză de 500mg/m² intravenos, epirubicin în doză de 100mg/m² intravenos și ciclofosfamid în doză de 500mg/m² intravenos și regimul(TAC) alcătuit docetaxelul în doză de 75mg/m² .

Pentru pacientele cu HER2 pozitiv, trastuzumabul poate fi adaugat unui taxan, după administrarea celor 4 cicluri de AC. Opțiunile sunt următoarele: paclitaxel în doză de 80mg/m² cu trastuzumab în doză de 4mg/m² doză de încărcare, după care în doză de 2mg/m² pentru o perioadă de 52 de săptămâni.

Chimioterapia administrată în cazul cancerului avansat include următorii agenți chimioterapici: doxorubicin, ciclofosfamid, metotrexat, fluorouracil, paclitaxel, docetaxel, gemcitabină, capecitabină, vinorelbină. Acești agenți administrați individual au o rată de de răspuns de 15-40%. Terapia citotoxica este administrată ca terapie de primă linie pentr pacientele cu cancer mamar avansat cu receptori hormonali negativi. și vor fi indicate cazurilor ER+ dar cu rezistență la tratamentul endocrin. Regimurile sunt. paclitaxel în doză de 150-175mg/m² intravenos intravenos timp de 3 ore la interval de 3 săptămâni; docetaxel în doză de 60-100mg/m² intravenos timp de 1oră la interval de 3 săptămâni; vinorelbină 20-30mg/m² intravenos la interval de 1 săptămâni; capecitabină 1250mg/m² per os 2X1tb/ zi timp de 2 săptămâni; gemcitabină 1250mg/m² intravenos în ziua 1-8 plus paclitaxel în doză de 175mg/m² intravenos intravenos.

II.1.3.2. Terapia endocrină

Terapia endocrină poate fi ablativă și include chirurgia, radioterapia, ablația indusă medicamentos sau inhibiția funcției ovariene. De asemenea terapia endocrină poate fi aditivă și include antiestrogenii, progestativii, androgenii, chiar și corticosteroizii.

Tumorile fără receptori estrogenici sau progesteronici nu vor răspunde la terapia hormonală Cu cât HR sunt mai exprimați, cu atât probabilitatea beneficiului va fi mai mare.

Hormonoterapia este un tratament medicamentos administrat pe cale sistemică, care are ca scop suprimarea surselor de hormoni sau blocarea acțiunii acestora la nivelul celular al tumorilor hormonodependente.

Hormonoterapia ablativă sau supresivă constă în suprimarea unei surse de secreții hormonale prin tratament chirurgical sau radioterapie sau chimic. În cancerul mamar castrarea ovariană oferă 60-75% răspunsuri pe o durată medie de 6 luni. Indicațiile sunt: metastazele osoase, pleuropulmonare și cancerele avansate locoregional în premenopauză. Castrarea chirurgicală este tot mai mult înlocuită cu terapia de analogi LH-RH, care este echivalentă unei castrări temporare pe cale medicală.

Hormonoterapia aditivă utlizează hormoni sexuali și derivații lor de sinteză sau compuși nesteroidici. În funcție de acțiunea lor, hormonoterapie poate fi competitivă sau privativă.

Hormonoterapia competitivă acționează prin intermediul unor compuși cu afinitate pentru receptorii citosolici, fapt ce le permite să se substituie hormonilor respectivi. Această substituire va declanșa un al doilea mecanism de inhibiție hormonilor tropi hipofizari corespunzători. Acești compuși sunt: antiestrogenii, progestativii, estrogenii și androgenii.

Antiestrogenii au ca și indicație cancerul mamar cu receptori estrogenici pozitivi ca și hormonoterapie de linia 2 sau 3. Reprezentanții sunt: tamoxifen, toremifen, raloxifen și fulvestrant. Tamoxifenul, toremifenul și raloxifenul sunt preparate nesteroidiene de sinteză care se leagă de receptorii estrogenici și au o acțiune antiestrogenică, estrogenică sau ambele, iar fulvestrantul este un preparat cu actiune antiestrogenică, fără efecte agoniste. Tamoxifenul este cel mai frecvent utilizat în tratamentul adjuvant al carcinomului mamar rezecat cu receptori estrogenici pozitivi pe o durată de 5 ani. Efectele secundare ale acestuia sunt reduse.

Progestativii au ca și indicație cancerul mamar metastatic ca și hormonoterapie de linia 2 sau 3. Reprezentanții sunt: medroxiprogesteron acetat și megestrol.

Estrogenii au ca și indicație cancerul mamar metastatic la femei în menopauză tardivă. Reprezentanții sunt: dietilstilbestrol și estradurin.

Androgenii nu mai sunt utilizați decât excepțional în cancerele mamare, datorită efectelor adverse și rezultatelor modeste.

Hormonoterapia privativă prezintă ca și mecanism, blocarea surselor hormonale prin suprimarea stimulilor hipofizari sau blocarea sintezei hormonilor de la nivel glandular. Primul mecanism are ca și reprezentanți analogi de LH-RH. Prin acest mecanism se produce o “hipofizectomie” farmacologică, reversibilă și selectivă. Reprezentanții clasei sunt: goserelina, leuprolid, buserelina și triptorelina. Cel de-al doilea mecanism are ca și reprezentanți inhibitorii aromatazei. Aceștia au și ei, la rândul lor reprezentanți, și anume: inhibitori nesteroidieni și inhibitori steroidieni.

II.1.3.3. Terapia molecular țintită și alte terapii biologice

Terapia genică este o tehnică terapeutică prin care o genă funcțională este inserată în celulele unui pacient pentru a furniza o genă sau un produs al genei care lipsește, pentru a furniza o nouă genă sau un produs al acesteia, pentru a modifica răspunsul imun sau pentru a îndepărta sau inactivă o genă existentă.

Imunoterapia se poate face activ(vaccinoterapia) sau pasiv cu anticorpi monoclonali.

Anticorpii monoclonali sunt molecule IgG, o clasă de globuline imune umane cu domenii specifice de legare în regiunea variabilă a anticorpului. Anticorpii monoclonali sunt denumiți generic cu sufixul “mab” .În clinică, anticorpii pot fi utilizați ca atare în monoterapie, în combinații cu chimioterapia sau pot fi cuplați cu citokine, toxine sau izotopi radioactivi. Până în prezent sunt înregistrați 8 anticorpi monoclonali pentru utilizare în patologia oncologică.

Trastuzumabul(herceptin) care este un anticorp umanizat care are ca țintă HER2/neu, fiind înregistrat în terapia carcinoamelor mamare metastatice și activ ca și terapie adjuvantă.

II.2. Toxicitatea tratamentului chimioterapic

Chimioterapia în funcție de agentul chimioterapic, de doză, de programul de administrare, de ruta de administrare și de predispoziția pacientului, determină un număr mare și o varietate de efecte secundare asupra organismului, toxicitate datorată insuficienței specificității citostaticelor pentru celulele tumorale. Aceste efecte toxice limitează atât doza cât și ritmul de administrare al citostaticelor care pot compromite eficacitatea citostaticelor.

Ceea ce deosebește agenții terapeutici folosiți în chimioterapie este frecvența și severitatea efectelor secundare anticipate la doze terapeutice.

Datorită severității toxicităților produse de chimioterapie este important ca pacienții să fie monitorizați, astfel încât terapia să se poate modifica înainte ca să devină amenințătoare vieții pacientului.

Toxicitatea datorată tratamentului chimioterapic se poate împărți în acută și cronică. Toxicitățile acute care apar în mod obișnuit la anumite scheme de tratament sunt: mielosupresia cu leucopenie, trombocitopenie și anemie; greață, vărsătură și alte toxicități gastrointestinale, toxicități cutanate, printre care alopecia și reacții la perfuzii. Unele toxicități apar datorita efectelor citotoxice al chimioterapiei asupra celulelor cu diviziune rapidă, cum sunt: celulele măduvei osoase și a celulelor epiteliale. Greața și vărsătura în schimb nu au legătură cu mecanismul de acțiune al citostaticelor.

Toxicitățile mai puțin obișnuite sunt specifice unor agenți chimioterapici sau unor clase de citostatice.

II.2.1.Toxicitatea acută

II.2.1.1. Toxicitatea hematologică

Toxicitatea hematologică, fie că este globală(pancitopenie), fie că sunt afectate una sau mau multe linii(leucopenie, granulocitopenie, anemie, trombocitopenie) reprezintă efectul advers major al chimioterapiei.

Consecințele acesteia au contribuit a reducerea dozelor de citostatice sau la creșterea intervalelor de administrare a chimioterapiei cu un impact negativ asupra calității vieții pacienților și chiar a răspunsului la tratament. Cel mai frecvent se constată apariția leucopeniei cu neutropenie, urmată de trombopenie și anemie. Marea majoritate a citostaicelor sunt mielosupresive, excepție fiind Bleomicina, Asparaginaza, Vincristina. Mielosupresia comportă un risc vital în cazul neutropeniilor < 500 celule/mm³ , fiind un risc de neutropenie febrilă și chiar șoc septic. Factorii de creștere hematopoietici granulocitari și macrofagici sunt larg utilizați în tratamentul chimioterapic al tumorilor solide și leucemiilor, pentru a accelera producerea de neutrofile și a scădea riscul de infecții bacteriene. Prognosticul apalaziilor medulare poate fi ameliorat prin: utilizarea precoce a antibioticelor cu spectru larg în caz de neutropenie febrilă, utilizarea factorilor de creștere hematopietici filgrastim și pegfilgrastim, preferabil ca profilaxie primară și administrarea de derivate sangvine. Toxicitatea hematologica este amenințătoare de viață.

II.2.2. Toxicitatea digestivă

Toxitatea digestivă, și în special grețurile și vărsăturile sunt adesea asociate tratamentelor chimioterapice și sunt mai puțin grave decât toxicitatea hematologică . Cu toate acestea, grețurile și vărsăturile pot induce pacientului un stres suficient ca să creeze disconfort, mergând până la refuzul chimioterapiei. Este simptomul cel mai temut de către pacienți. Protocolul polichimioterapic presupune și adoptarea unui protocol antiemetic care să controleze grețurile și vărsăturile, care să asigure o bună toleranță a acestuia. Scopul tratamentului antiemetic este să prevină cele 3 tipuri de greață și vărsături provocate de chimioterapie: acute, întârziate și anticipative. Pentru stabilirea unui tratament eficace, trebuie cunoscut potențialul emetogen al citostaticelor din protocol. În funcție de potențialul emetogen citostaticele pot fi grupate astfel: grupa cu risc emetogen crescut , grupa cu risc emetogen moderat, grupa cu risc emetogen scăzut și grupa cu risc emetogen minimal. Alte toxicități digestive întâlnite sunt: diareea, constipația, mucozita sau ileusul paralitic.

II.2.3.Toxicitatea renală

Nefrotoxicitatea este o toxicitate potențială a unor agenți chimioterapeutici cum ar fi: cisplatinul, ifosfamida sau ciclofosfamida care au ca și efect secundar cistită hemoragică. Acești agenți pot fii asociați fie cu nefrotoxicitate acută, fie cu nefrotoxicitate cronică. Alți agenți cum ar fi amfotericina sau aminoglicozidele pot exacerba acest proces. Chiar și bifosfonații sau allopurinolul pot fi o problemă. Rareori, este nevoie de dializă pentru toxicitatea renală cronică, adică insuficiență renală. Tratamentele moleculare novatoare din panoplia terapeutica a ultimilor ani, aduc cu sine ca toxicitate specifică, nefrotoxicitatea, cu afectare glomerulară , cum ar fi cazul sunitinibului, sorafenibului, nilutinibului, etc.

II.2.4. Toxicitatea cardiacă

Toxicitatea cardiovasculară reprezintă o complicație pe termen scurt sau lung a diferitelor terapii pentru cancer. Evaluarea prevalenței, a tipului și a severității toxicității cardiace determinate de diferite tratamente pentru cancer reprezintă un subiect esențial pentru managementul pacienților. Agenții implicați sunt: antraciclinele, mitoxantronele, ciclofosfamida, ifosfamida, taxanii, 5FU și capecitabina. Unele medicamente, de exemplu antraciclinele au fost implicate în apariția acută a miocarditei cu sau fără pericardită care poate duce la insuficiență cardiacă congestivă sau aritmii. Ca și complicații tardive, cardiomiopatia manifestată prin fatigabilitate, dispnee, ortopnee, tahicardie sinusală și turgescența venelor jugulare, poate fii evitată prin: recunoașterea factorilor de risc, diagnostic precoce, limitând doza cumulativă totală, și folosind agenți cardioprotectivi. Trastuzumabul asociază la rândul său cardiotoxicitate, evidențiabilă prin scăderea FEVS, dar, spre deosebire de antracicline, este, de cele mai multe ori, reversibilă. Bevacizumabul, ca și alți agenți anti-neoangiogenetici, conduc la creșteri ale valorilor tensiunii arteriale, ceea ce obligă la monitorizare atentă a TA. Sunt contraindicați la pacienții cu HTA necontrolată medicamentos.

II.2.5. Toxicitatea mucoasă și cutanată

Cel mai adesea, toxicitatea mucoasă se manifestă mai frecvent ca stomatită, după adminstrare de metotrexat sau 5FU. Mai rar, aceasta se manifestă ca și alterarea gustului,xerostomie sau esofagită. Un efect secundar specific este sindromul mână-picior, frecvent întâlnit la pacienții tratați cu capecitabină. Noile tratamente moleculare aduc ca și efect secundar nou rashul cutanat, fisuri, ulcerații și hiperkeratoze cutanate.

Alopecia depinde de dozele administrate și este în general reversibilă. Alte tipuri de toxicități cutanate sunt: melanodermia, hiperkeratoza și modificări unghiale și ale fanerelor.

II.2.6. Toxicitatea neurologică și neurocognitivă

Toxicitatea neurologică este asociată în mod particular cu alcaloizii de vinca, cisplatin, oxaliplatin, taxani, bortezomib și ixabepilon. Neuropatia periferică poate cauza disabilități senzoriale și motorii considerabile.

În ceea ce privește toxicitatea neurocognitivă, problemele cele mai des întâlnite sunt descrise ca dificultăți de memorie, atenție, viteza de procesare a informațiilor și de organizare. Mecanismele prin care agenții chimioterapici acționează sunt atât directe, cât și indirecte. Supraviețuitorii au dovezi de atrofie cerebrală.

S-a dovedit că prin administrarea chimioterapiei adjuvante pacientelor cu cancer mamar, una din cinci are deficite cognitive cum sunt dificultăți ale memoriei sau concentrare.

II.2.7.Toxicitatea pulmonară

Toxicitatea pulmonară indusă de chimioterapie este destul de variată și în ceea ce privesc mecanismele fiziopatologice, nu se cunosc prea multe în acest sens. Cele mai întâlnite toxicități pulmonare sunt: pneumopatia interstițială nespecifică, fibroza pulmonară, sindromul de pneumopatie hipersensibilă și edem pulmonar noncardiogen. Agenții care produc toxicitate pulmonară sunt: agenți alchilanți(busulfanul, ciclofosfamida, clorambucilul, mefalanul, bleomicina, mitomicina, carmustinul); antimetoboliți(metotraxat, gemcitabina, fludarabina), taxani(paclitaxel, docetaxel).

II.2.8. Toxicitatea gonadică

Atât cancerul, cât și tratamentul său, interferă cu funcția sexuală și reproductivă normală. Ca și efecte secundare ale chimioterapiei, sunt: sterilitatea, amenoreea.

II.2.9. Toxicitatea locală

Aceasta se manifestă cel mai adesea ca necroză la locul injectării tratamentului citostatic.

II.2.10. Toxicitatea generală

Toxicitatea generală, se manifestă de obicei prin : alergii, febră, astenie

II.2.2.Toxicitatea cronică

II.2.2.1. Al doilea cancer

Al doilea cancer poate fii consecința unor sechele tardive ale tratamenului citostatic, ca și influența factorilor stilului de viață(tututn, alcool, dietă sau altele), expuneri la factorii de mediu(contaminanți, ocupație, virusuri sau altele), factorii gazdei(vârstă, sex, genetică, funcția imunologică, hormonală sau altele) și combinații de efecte, și anume interacțiuni sau alte influențe(genă-mediu, genă-genă). Riscul unui al doilea cancer este crescut în cazul administrării unor agenți alchilanți, care au și proprietăți mutagenice, cum sunt mecloretamina, clorambucilul, ciclofosfamida, melfalan, semustina, lomustina, carmustina, procarbazina, prednimustina, busulfanul, dihidroxibusulfanul. Sunt menționați de asemenea și compușii de platină.. Cele mai intâlnite tipuri de cancere sunt: leucemia acută mieloidă sau limfomul non-Hodgkin. Alte tipuri menționate sunt: cancere ososase și tiroidiene. Cu un risc moderat al apariției sunt: cancere pulmonare, gastrice, esofagiene, colonice, mamare, ale cavității bucale și melanoamele.

II.2.2.2. Sterilitatea și malformațiile

În ceea ce privește sterilitatea, riscul acesteia după chimioterapie depinde de tipul citostaticelor administrate, de doza acestora și de vârstă, în special la sexul feminin. Sterilitatea este dată de cele mai multe ori de agenșii alchilanți.

II.2.2.3. Depresia imunologică

Depresia imunologică este o problemă pe termen lung a pacientelor cu limfom Hodgkin. Fludarabinul, cladribinul, pentostatinul cu sau fără rituximab cauzează o supresioe marcată a limfocitelor CD4 și CD8 și predispune pacienții la infecții oportuniste multe luni de la încetarea tratamentului. Temozolomide cauzează limfopenia CD4 și astfel predispune pacienții la infecții oportuniste. Refacerea completă imunologică poate dura până la 2 ani după aceste tratamente. Pacienții care au splenectomie sunt de asemenea predispuși riscului cu infecții bacteriene.

CAPITOLUL III

III.1. Toxicitatea digestivă

Toxicitatea tratamentului chimioterapic are răsunte asupra tuturor organelor și sistemelor, iar în ceea ce urmează voi înșirui totalitatea efectelor adverse digestive.

Toxicitatea digestivă datorată tratamentului chimioterapic cuprinde următoarele: cheilită, durere gingivală, carii dentare, xerostomie, durerea buzelor, fistula cavității orale, disestezie orală, hemoragie orală, durere orală, boală periodontală, inflamații ale ductui salivar, fistula glandei salivare, tulburare de dezvoltare a dinților, discolorația dinților, durere dentală, tifilită, mucozită orală, disfagie, inflamația, durerea, hemoragia, ulcerul, necroza, fistula, obstrucția, perforația, stenoza organelor tubulare ale tubului digestiv(esofag, stomac, intestin subțire, intestin gros); BRGE, malabsorbtie, distensia abdominala, durere abdominala, ascita, meteorism, constipatie, diaree, dispepsie, incontinență fecală, flatulență, ileus, greață, emeză, necroză peritoneală, hemoragie retroperitoneală, stenoza ductului pancreatic, fistulă, pancreatică, hemoragie pancreatică, necroză pancreatică, pancreatită.

Deoarece cele mai întâlnite toxicități digestive sunt reprezentate de către greață și vărsătură, iar impactul lor asupra calității vieții pacientelor cu cancer mamar poate fii unul decisiv în cursul chimioterapie, în cele ce urmează voi insista asupra acestor două simptomatologii.

III.2. Greața și vărsătura chimioterapic-induse

III.2.1. Definiții

Greața este un simptom caracterizat de o senzație neplăcută și/sau nevoia de a vărsa. Alte simptome ce pot însoți greața sunt: hipersalivație, hipersudorație, amețeală, stare de confuzie, tulburări de deglutiție sau tahicardie.

Vărsătura este un simptom caracterizat prin actul reflex de eliminare a conținutului gastric prin cavitatea bucală.

III.2.2. Fiziopatologia greaței și vărsăturii chimioterapic-induse

Greața și vărsătura asociate cu tratamentul cancerului, au fost cele mai dificile efecte adverse cu care pacienții au avut de a face fiind tratați pentru cancer. Greața și vărsătura chimioterapic-induse rămân unele dintre cele mai de temut efecte adverse din perspectiva pacientului. Anchetele pacienților au enumerat în mod constant greața și vărsătura chimioterapic-induse ca fiind cele mai severe și mai supărătoare efecte adverse ale tratamentului. Cu toate că intuitiv, s-a arătat de asemenea un impact negativ asupra statusului funcțional al pacientului prin metode de măsurare obiective. De fapt s-a arătat ca greața și vărsătura chimioterapic-induse au un impact negativ asupra tuturor aspectelor a unei vieți de calitate pentru pacienți incluzând funcțiile emoționale, sociale, și fizice, ca și o viață de calitate per total. În ultimii 15 ani s-au făcut progrese impresionante în acest domeniu, care a avut un rol important în îmbunătățirea calității vieții pacienților, ca și de asemenea complianța la tratamentul anticanceros. Înainte de a descoperi noile antiemetice, 80% dintre pacienți aveau un episod de greața sau vărsătura pe parcursul a primelor 5 zile de chimioterapie cu risc emetogen de la moderat până la înalt. Prevalența emezei chimioterapic-induse a scăzut dramatic o dată cu introducerea antagoniștilor de receptori 5-HT3 la începutul anilor `90 și cu introducerea recentă a unei noi clase de antiemetice, antagoniștii de NK1. În ciuda progresului, greața și vărsătura chimioterapic-induse rămân suboptimal controlate pentru o bună parte dintre pacienți. O provocare rămâne educația pentru sănătate care să recunoască magnitudinea problemelor nerezolvate. Un studiu recent a demonstrat acest punct de vedere. Acest trial a arătat cum pacienții experimentază greața și vărsătura chimioterapic-induse comparativ cu anticiparea incideței de către personalul medical a acestor simptome. Frecvența emezei acute a fost anticipată cu acuratețe, în schimb cea tardivă a fost subestimata semnificativ. Optimizarea controlului emezei chimioterapic-induse ar trebui să fie o prioritate pentru tot personalul medical care este implicat în ingrijirea pacienților cu cancer. Știind măsura aceste probleme, înțelegerea principiilor fiziopatologiei de bază, recunoașterea pacienților cu risc și aplicând tratamentele farmacologice disponibile într-o manieră bazată pe o evidență sunt toate elemente cheie în atingerea scopului propus.

Mecanismul fiziopatologic de producere al emezei chimioterapic-induse este unul complex și incomplet înțeles. Sistemul nervos central, se presupune că are un rol important în fiziopatologia emezei chimioterapic-induse, fiind primul loc unde o varietate de stimuli emetogeni sunt recepționați și prelucrați. Sistemul nervos central este de asemenea cel care are rolul de a genera eferențe pentru un număr de structuri din organism din care rezultă greața și vărsătura chimioterapic-induse. Mecanismele prin care chimioterapia cauzează greața și vărsătura nu sunt cunoscute, decât parțial. Înțelegerea acestui mecanism este datorat studiilor de peste 5 decade ale lui Borison și Wang. Cei doi au propus două zone din trunchiul cerebral care au rol în controlul emezei. Prima zonă, este aria postrema, care este localizată la limita caudală a planșeului ventriculului IV. Aria postrema este un țesut circumventricular, adică ocupă arie din ventriculul IV unde bariera encefalohematică este absentă. Având această localizare, aria postrema accesibila substanțelor emetogene formate în sânge sau în LCR. Dat fiind faptul că aceasta are un rol central în procesarea unor varietăți de substanțe emetogene, a fost numită zona trriger de chemorecepție. Aria postrema nu poate inițializă independent procesul emetic, dar poate face acest lucru indirect prin proiecții neuronale la a doua zonă propusă de Borison și Wang, și anume centrul vomei. Conform teoriei acestora, centrul vomei localizat în porțiunea latero-dorsală a formațiunii reticulate din bulb este calea comună finală prin care semnalele eferente sunt generate pentru a iniția procesul emetogen. Este apreciat că nu există un centru anatomic distinct al vomei și că procesul este coordonat de o varietate de nuclei din trunchiul cerebral cum ar fi formațiunea reticulată parvocelulară, complexul Botzinger și nucleul tractului solitar. Aceștia au fost numiți centrul vomei. Pe lângă aria postrema, 2 alte surse de semnale aferente centrului vomei, tind să aibă o importanță în generarea răspunsului emetogen. De cea mai mare importanță în ceea ce privește greața și vărsătura chimioterapic-induse este stomacul și porțiunea proximală a intestinului subțire. Agenții chimioterapici pot accesa direct sau indirect mucoasa intestinului cauzând eliberarea mediatorilor locali din celulele enterocromafine stimulând aferențele vagale ale peretelui intestinal. Aceste aferențe vagale pot transmite semnale aferente trunchiului cerebral, fie direct nucleilor din centrul vomei, cum ar fi nucleul tractului solitar, fie indirect prin aria postrema inițiind un răspuns emetogen reflex. Direct, stimuli care apar la nivelul sistemului nervos central pot de asemenea declanșa procesul emetogen, dar este un mecanism prea puțin cunoscut. Se apreciază un număr de neurotransmițători au roluri importante în declanșarea procesului emetogen. Mai mulți de 30 de neurotransmițători au fost identificați în aria postrema și centrul vomei. Neurotransmițătorii implicați în greața și vărsătura chimioterapic-induse sunt: dopamina, serotonina, substanța P și canabinoizii. Înțelegerea neurotransmițătorilor legată de greața și vărsătura chimioterapic-induse s-a făcut pe baza studiilor preclinice, care au precedat introducerea unui număr de antiemetice. Rolul receptorilor dopaminei în formele de greața și vărsătura chimioterapic-induse a constat în aceea că a fost baza primelor intervenții în încercarea prevenirii emezei chimioterapic-induse. Receptorii D2 ai dopaminei se găsesc în aria postrema. Prima clasa de antagoniști ai receptorilor dopaminei au fost fenotiazina. Acesta a fost introdus în urmă cu 40 de ani în practica medicală. În ultimele 2 decade, rolul serotoninei a fost elucidat treptat și în cele din urmă a depășit rolul dopaminei ca fiind cel mai relevant neurotransmițător în tratamentul emezei chimioterapic-induse. Dintre toate subtipurile de receptori ai serotoninei, tipul 3 are cel mai important rol în emeză și antogonismul aceștori receptori a avut un rol semnificativ în prevenția emezei acute chimioterapic-induse. Tipul 3 al receptorilor serotoninei se găsesc în fibrele vagale aferente din aria postrema și nucleul tractului solitar. Mecanismul prin care receptorii serotoninei sunt implicați în greața și vărsătura chimioterapic-induse nu sunt complet înțelese. Se pare că locul unde acționează receptorii serotoninei apare la nivel periferic, crescând numărul stimulilor aferenți de la nivelul mucoasei intestinului către centrul vomei și aria postrema. Substanța P a apărut în cursul ultimei decade și joacă un rol major în dezvoltarea emezei acute, dar mai ales tardive. Substanța P este o tahikinină și face parte din una din cele 4 clase de neuropeptide, care se leagă de receptorii neurokininici(NK). Au fost identificați 3 receptori tahikininici, dintre care NK1, receptor de care se leagă preferențial substanța P. Receptorii NK1 se găsesc în tractul gastrointestinal, aria postrema și nucleul tractului solitar. Dintre receptorii endogeni, canabioizii, enkefalinele și acidul gamaaminobutiric, doar canabioizii au rol în tratamentul emezei chimioterapic-induse. Există diferențe în ceea ce privește implicarea fiecărui neurotransmițător în tipurile de greața și vărsătura chimioterapic-induse, adică acută, tardivă sau anticipatorie. Receptorii dopaminei și serotoninei au un rol important în greața și vărsătura acută chimioterapic-induse. În ceea ce privește greața și vărsătura tardivă chimioterapic-induse nu se cunosc prea bine mecanismele. Acțiunea chimioterapiei asupra tracului gastrointestinal, cum ar fi alterarea secrețiilor sau motilității ar putea juca un rol în greața și vărsătura chimioterapic-induse. Totodată chimioterapia influențează turn-overul celular cu eliberare de citokine și producerea inflamației, ceea ce ar putea contribui la mecanismul emezei tardive.

Acțiunea antiinflamatoare a corticoizilor ar putea avea un efect benefic în mecanismiul emezei tardive. Substanța P s-ar putea să aibă un rol important în greața și vărsătura tardivă chimioterapic-induse.

În următoarea imagine, am ilustrat în linii mari mecanismul fiziopatologic al emezei chimioterapic-induse.

Imagine nr.1

III.2.3. Tipuri de greață și vărsătura chimioterapic-induse

Exista diferite tipuri de greață și vărsătură date de tratamentul chimioterapic, și anume:

acută

tardivă

anticipatorie

rezistentă

refractară

Greață și vărsătură acută apare de obicei de la câteva minute la ore după administrarea tratamentului chimioterapic. Dispare în primele 24 de ore. Cel mai adesea, intensitatea și frecvența acestora este cel mai crescută după 5-6 ore de la administrarea tratamentului chimioterapic.

Greață și vărsătură tardivă apare după primele 24 de ore. Este mult mai probabil să apară la anumite scheme de tratament, spre exemplu cisplatin, carboplatin, ciclofosfamidă și/sau doxorubicin. De exemplu, pentru cisplatin intensitatea si frecvența acestora este cel mai crescută

după 48-72 de ore de la administratea tratamentului chimioterapic și poate dura 6-7 zile.

Greață și vărsătură anticipatorie este un răspuns învățat sau condiționat. Apare ca rezultat la o experiență anterioară la administrarea tratamentului chimioterapic care a condus la greață și vărsătură unde creierul asociază priveliștea, sunetele și mirosurile cu aria unde se instituie tratamentul chimioterapic cu vărsătură. Greață și vărsătură anticipatorie începe de cum o persoană se pregătește pentru următorul ciclu al tratamentului, înainte ca acesta să fie instituit. Creierul așteaptă ca greață și vărsătură să se întample ca și data precedentă. Cam între 1 și 3 persoane suferă de greață anticipatorie, dar cam 1 din 10 va vărsa înainte de instituirea tratamentului chimioterapic.

Greață și vărsătură rezistentă se va produce cu toate ca a fost administrat tratament pentru prevenirea acestora. Când se întâmplă, este nevoie de mai multe sau diferite tipuri de medicamente pentru a preveni eventuala simptomatologie.

Greață și vărsătură refractară este caracterizată de faptul că nu poate fi controlată cu nici un fel de medicament; aceasta nu mai răspunde la nici un tip de tratament. Aceasta înseamnă că este nevoie de mai multe sau diferite tipuri de medicamente pentru a preveni eventuala simptomatologie. Vărsătură refractară apare după câteva sau mai multe cicluri de tratament chimioterapic.

III.2.4. Gradele de severitate ale emezei chimioterapic-induse

Emeza este un termen ce întrunește atât greața, cât și nevoia de a vărsa.

În funcție de severitate, greața are 3 grade:

Gradul 1 este caracterizat prin scăderea apetitului, fără alterarea instinctului alimentar;

Gradul 2 este caracterizat prin scăderea aportului alimentar pe cale orală, fără scădere în greutate sau deshidratare sau malnutriție;

Gradul 3 este caracterizat prin aport alimentar: caloric sau fluid pe cale orală inadecvat, hrănire prin sonda nozogastrică, hrănire totală parenterală sau spitalizare indicată.

În funcție de severitate, vărsătura are 5 grade:

Gradul 1 este caracterizat prin 1-2 episoade (separate de 5 minute) în 24 de ore

Gradul 2 este caracterizat prin 3-5 episoade (separate de 5 minute) în 24 de ore

Gradul 3 este caracterizat prin >6 episoade (separate de 5 minute) în 24 de ore, hrănire prin sonda nozogastrică, hrănire totală parenterală sau spitalizare indicată;

Gradul 4 este caracterizat prin consecințe cu răsunet amenințător asupra vieții, cu indicație de intervenție terapeutică de urgență;

Gradul 5 este caracterizat prin decesul individului.

Un alt tip de gradare al emezei este prezentat în tabelul următor:

Tabel nr. 5(Tabel preluat din Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0. 2006)

III.2.5. Riscul apariției emezei chimioterapic-induse

Există o serie de factori care intervin în dezvoltarea emezei chimioterapic-induse. Aceștia sunt factori legați de pacient și factori legați de tratament.

Factorii legați de pacient sunt: sexul, vârsta, istoricul consumului de alcool, și experimentarea grețurilor și vărsăturii chimioterapic-induse anterior.

În ceea ce privește genul, sexul feminin deține un control mai slab al emezei chimioterapic-induse. În ceea ce privește vârsta, pacienții mai tineri dețin un control mai slab al emezei chimioterapic-induse, spre deosebire de cei mai învârstă. Consumul de alcool descrește riscul dezvoltării emezei chimioterapic-induse. Pacienții care au mai avut anterior greață și vărsătură chimioterapic-induse au un risc mai mare de a dezvolta și următoarea dată.

Factorii legați de tratament sunt: agentul chimioterapic, doza, rata și ruta de administrare.

În funcție de tipul medicamentului administrat, riscul ca acesta să producă vărsătura este:

minimal(<10%)

scăzut

moderat

înalt

Pentru administrarea IV am detailat în următorul tabel medicamentele și riscurile fiecăruia în funcție de doza administrată:

Tabel nr.6 Riscul emetogen al administrării intravenoase a agenților antineoplastici(După clasificarea modificată Hesketh)

III.3.Tratamentul emezei chimioterapic-induse

Beneficiile controlului emezei chimioterapic-induse acute sunt: descreșterea șanselor de a dezvolta greața și vărsătura chimioterapic-induse de tip tardiv, de a minimaliza probabilitatea dezvoltării emezei chimioterapic-induse de tip anticipator și nu în ultimul rând de a minimaliza probabilitatea continuării emezei chimioterapic-induse acute.

Tratamentul emezei chimioterapic-induse include mai multe clase, prezentate în următorul tabel:

Tabel nr.7 Clase de antiemetice

Dintre clasele prezentate în tabelul nr.7, primele trei, adică antagoniștii receptorilor de neurokinină-1, antagoniștii serotoninei și corticosteroizii au un indice terapeutic înalt.

Antagoniștii serotoninei se găsesc pe scară largă și au înlocuit metoclopramidul ca tratament de primă intenție în prevenția emezei acute. S-au dovedit a fi cei mai eficienți în prevenția acută a emezei chimioterapic-induse provocate de chmioterapie cu agenți cu risc emetogen moderat și înalt. Nu exista diferențe între compușii primei generații de antagoniști ai serotoninei, ondasetronul și granisetronul, cum au confirmat studiile meta-analitice făcute pe 6000 de pacienți de către el Giglio A, Soares HP, Caparroz C, Castro PC. și prezentate în studiul lor intitulat: „Granisetron is equivalent to ondansetron for prophylaxis of chemotherapy-induced nausea and vomiting: results of a meta-analysis of randomized controlled trials”.  Tratamentul pe cale orală are aceeași eficacitate ca și cel administrat pe cale intravenoasă. În schimb reprezentantul generației a doua de antagoniști ai serotoninei, palonosetronul, are timp de injumătățire de 40 de ore și are afinitate mai mare față de receptorii serotoninei. S-au facut studii comparative între cele doua generații de antagoniști ai serotoninei în fază a III a celor două trialuri ramdomizate de în care pacienții au primit chimioterapie cu risc emetogen moderat. S-a demonstrat ca 0.25 mg palonosetron este superior față de 100 mg ondasetron în obținerea unui răspuns complet pe parcursul perioadei tardive și peste toată perioada studiului cum menționează Eisenberg P, Figueroa-Vadillo J, Zamora R în studiul lor intitulat „Improved prevention of moderately emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting with palonosetron, a pharmacologically novel 5-HT3 receptor antagonist: results of a phase III, single-dose trail versus dolasetron”.

În alt trial, 0.25mg de palonosetron a fost superior față de 100mg de ondasetron în obținerea unui răspuns complet pe primele 24h, perioada tardivă și peste toata perioada studiului cum menționează Gralla R, Lichinitser M, Van Der Vegt S, în studiul intitulat „Palonosetron improves prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy: results of a double-blind randomized phase III trial comparing single doses of palonosetron with ondansetron”. Spre deosebire de trialurile cu risc emetogen moderat, nu a fost nici o diferență semnificativă între ondasetron și palonosetron în controlul emezei acute și tardive. Rezultatele trialurilor în faza a III-a cu palonosetron sugerează ca acest agent este mai eficace decât agenții generației I ai antagonistilor de serotonina.

Corticoizii se folosesc în prevenția atât acută cât și tardivă a emezei chimioterapic-induse. Într-o meta-analiza care a inclus 5000 de pacienți, corticoidul cel mai des folosit, dexametazona, a imbunătățit prevenția emezei chimioterapic-induse comparată cu placebo sau alte antiemetice lucru descris de Ioannidis JPA, Hesketh PJ, Lau J. în studiul lor intitulat „Contribution of dexamethasone to control of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a meta-analysis of randomized evidence”. Majoritatea studiilor au inclus chimioterapii cu risc emetogen înalt. În faza acută a fost estimată o creștere a șansei unei prevenții complete a vărsăturii cu 25-30% versus placebo. Rezultate similare au fost observate și în cazul emezei tardive. În regimurile chimioterapice cu risc emetogen moderat și înalt, corticoizii nu sunt utilizați individual, ci în combinație cu alți antiemetici.

În prevenția emezei chimioterapic-induse s-a introdus recent, un antagonist selectiv al legării substanței P de receptorul NK1. Aprepitantul este primul agent aprobat în aceasta nouă clasă de antiemetice. În faza a III-a a studiilor ramdomiozate ce au inclus mai mult de 500 de pacienți, aprepitantul a crescut semnificativ răspunsul complet la 5 zile cand s-a adăugat terapiei standard cu ondasetron și dexametazonă la pacienții care au primit un regim chimioterapic cu risc emetogen înalt bazat pe cisplatin, cum descriu Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ, în studiul lor intitulat „ The oral neurokinin-1 antagonists aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin; The aprepitant protocol 052 study group”. Superioritatea aprepitantului a fost demonstrată atât în controlul emezei acute, cât și în controlul celei tardive. Adăugarea aprepitantului poate îmbunătăți controlul emezei pe durata mai multor cicluri. S-a constatat că este nevoie de un antagonist al serotoninei alături de aprepitant în terapia antiemetică. Mai mult de 300 de pacienți au fost incluși și au fost tratați cu chimioterapie cu risc emetogen înalt. Grupul care a primit aprepitant, dexametazonă și placebo au au avut emeză în procent de 57%, spre deosebire de grupul care a primit aprepitant, dexametazonă și granisetron care au avut emeză în procent de 20%. S-a demonstrat de asemenea ca aprepitantul este benefic și în prevenția emezei chimioterapic-induse cu risc emetogen moderat. În fază a III-a a unui trial de paciente cu cancer mamar care au primit antracicline și ciclofosfamidă, pacientele au fost ramdomizate în două grupuri care primeau, primul grup un regim cu aprepitant care includea dexametazonă și ondasetron și al doilea grup un regim standard care includea doar dexametazonă și ondasetron. Acest lucru a fost descris de către Warr DG, Hesketh PJ, Gralla RJ, în studiul lor intitulat „Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer after moderately emetogenic chemotherapy”.

Revenind la tabelul nr.7, următoarele patru clase au un indice terapeutic scăzut. Aceste clase sunt: antagoniști ai dopaminei, inhibitori ai pompei de proton și inhibitori ai receptorilor H2, anxiolotice și canabinoidele. Aceste medicamente sunt asociate cu o eficacitate scăzută în tratamentul emezei chimioterpic-induse. Sunt folosite de obicei la pacienții care nu răspund la clasele cu index terapeutic înalt. Fenotiazina este cea care este folosită cel mai adesea pentru chimioterapia cu risc emetogen moderat sau dacă antiemeticele cu risc terapeutic înalt nu au dat rezultate. Benzodiazepinele, cu reprezentantul cel mai adesea folosit, și anume lorazepamul, sunt folosite nu neapărat pentru efectul lor antiemetic, ci mai mult pentru proprietățile lor anxiolitice. Lorazepamul s-a dovedit că are rezultate în greața și vărsătuta de tip anticipator. Olanzapina are rezultate atât în toxicitatea acută, cât și în cea tardivă. În faza a II-a a unui trial incluzând pacienți care au primit atât chimioterapie cu risc emetogen moderat, cât și chimioterapie cu risc emetogen înalt, s-a dovedit că olanzapina a avut rezultate atât în toxicitatea acută, cât și în cea tardivă, alături de granisetron și dexametazonă cum a descris și Navari RM, Einhorn LH, Passik SD, în studiul lor intitulat “A phase II trial of olanzapine for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a Hoosier Oncology Group study”.

Terapia antiemetică recomandată pentru o singură zi de chimioterapie administrată intravenos este redată în următoarul tabel:

Tabel nr. 8

În planificarea unei scheme de tratament antiemetic, trebuie luate în considerare următoarele lucruri. În primul rând, obiectivul principal ar trebui să fie obținerea unui răspuns complet al terapiei. În al doilea rând, riscul emezei anticipatorii ar trebui minimalizat, iar agenții antiemetici ar trebui administrați încă de la primul ciclu. În al treilea rând, terapia antiemetică ar trebui aleasă astfel încât să corespundă cu emetogenicitatea chimioterapiei.

Dacă emeza apare la un pacient căruia ii se administrează chimioterapie, ar trebui în primul rând să se excludă cauzele nonchimiterapice ale emezei, cum ar fii: obstrucție intestinală, administrare de opioide, hiponatremie, hipercalcemie sau metastaze cerebrale.

Schema terapiei antiemetice pentru o singura zi pe cale intravenoasă pentru pacienții cărora li se administreaza chimioterapie este prezentată în cele ce urmează, în funcție de riscul emetogen al fiecărei scheme terapeutice.

Pentru riscul emetogen înalt de tip acut schema constă în administrare de antagoniști ai serotoninei, a dexametazonei și a aprepitantului în ziua 1 a chimioterapiei, iar pentru tipul tardiv, se administreaza dexametazonă ziua 2-4 și aprepitant ziua 2-3.

Pentru riscul emetogen moderat de tip acut schema constă în administrare de antagoniști ai serotoninei, a dexametazonei și a aprepitantului în ziua 1 a chimioterapiei, dacă schema chimioterapică este AC, iar dacă schema chimioterapică este nonAC, se administrează antagoniști ai serotoninei și dexametazonă. Pentru tipul tardiv, se dacă schema chimioterapică este AC, se administrează aprepitant ziua 2-3, iar dacă schema chimioterapică este nonAC, se administrează antagoniști ai serotoninei sau dexametazonă ziua 2-3.

Pentru riscul emetogen scăzut de tip acut schema constă în administrare a dexametazonei sau proclorperazină în ziua 1 a chimioterapiei, iar pentru tipul tardiv, nu se administreaza nimic.

Pentru riscul emetogen minimal de tip acut schema constă în administrare la nevoie a antiemeticelor în ziua 1 a chimioterapiei, iar pentru tipul tardiv, nu se administreaza nimic.

PARTEA PRACTICĂ

CAPITOLUL IV

IV.1. Obiectivul lucrării

Tipul studiului realizat este observațional prospectiv, desfășurat pe o perioada de 6 luni, în cadrul Spitalului Clinic Municipal “Gavril Curteanu” Oradea Secția Clinică de Oncologie – Spital de zi, având următoarele obiective:

1. Obiectivul principal:

Incidența emezei chimioterapic-induse la pacientele cu cancer mamar tratate cu diferite scheme de chimioterapie;

Complianța tratamentului antiemetic în emeză chimioterapic-indusă la pacientele cu cancer mamar tratate cu diferite scheme de chimioterapie;

2. Obiective secundare

Incidența toxicității digestive în ansamblu, induse de chimioterapie la pacientele cu cancer mamar tratate cu diferite scheme de chimioterapie;

Modificarea calității vieții pacientelor cu cancer mamar tratate cu chimioterapie

IV. 2. Material și metodă

IV.2.1. Descrierea lotului de paciente

La baza studiului a stat un lot de 23 de paciente internate și tratate în spitalul de zi din cadrul Spitalului Clinic Municipal “Gavril Curteanu” Oradea Secția Clinică de Oncologie cu diagnosticul de cancer mamar în perioada iulie 2014 – decembrie 2014.

Toate cazurile au fost cazuri nou diagnosticate și au fost urmărite pe o perioada de câte 4 cicluri fiecare la interval de 3 săptămâni.

IV.2.2. Colectarea datelor

În vederea culegerii datelor personale cu interes medical, dar și a urmăririi toxicității digestive datorate tratamentului chimioterapic, am întocmit, o declarație de consimțământ informat al pacientelor oncologice și o fișa individuală de evaluare a pacientelor oncologice cu toxicitate digestivă(Anexa 1 și Anexa 2).

Datele medicale au fost obținute din foile de observație clinică, dar și din dosarul fiecărei paciente. Datele medicale cu referire la toxicitatea digestivă, și în special al grețurilor și vărsăturii chimioterapic-induse, au fost obținute anamnestic si prin consult clinic pt. fiecare pacienta in parte, la fiecare prezentare a acesteia la chimioterapie. Urmărirea schemelor de chimioterapie, a intervalului de administrare și a dozelor administrate s-a facut utilizănd programul informatic de prescripție FileMaker.

IV.2.3. Analiza statistică a datelor

Studiul efectuat este unul de tip observațional, prospectiv. A fost efectuată o analiză descriptivă a întregului lot de paciente. Pacientele au fost divizate în funcție de vârstă, mediu de proveniență, stadiu la prezentare, tipul chimioterapiei administrate.

Scopul studiului a fost de a stabili toxicitatea digestivă cea mai frecventă, de a urmări caracteristicile acesteia, evoluția în decursul celor 4 cicluri de chimioterapie efectuate și de a urmări complianța acesteia la tratament. Pe baza datelor obținute am încercat să stabilesc frecvența toxicității digestive și impactul acesteia asupra calității vieții pacientelor. Datele cu interes asupra toxicității digestive au fost de ordin subiectiv.

Toate descrierile și analizele statistice au fist efectuate utilizând Microsoft Word și Microsoft Excel 2003.

CAPITOLUL V

V.1.Rezultatele studiului

V.1.1. Factori de risc asociați pacientelor cu cancer mamar în lotul studiat și corelația acestora cu emeza chimioterapic-indusă

V.1.1.1. Caracteristicile demografice ale lotului de paciente studiat. Prezența emezei raportată la grupele de vârstă

Vârsta pacientelor incluse în lotul studiat este reprezentată în diagrama nr.1 pe intervale de câte 5 ani. Incidența maximă este în jurul vârstei de 55-59 ani.

Vârsta medie a pacientelor este de 59,26 ani, ceea ce corespunde cu datele din literatura de specialitate, conform cărora incidența maximă a cancerului mamar se înregistrează la vârste de

peste 55 de ani.

Diagrama nr.1

În diagrama nr.2 este reprezentată prezența emezei raportată la grupele de vârstă. Se poate observa că între 34 și 39 de ani 1 pacientă a prezentat greață, între 40 și 44 de ani 1 pacientă a prezentat greață, între 45-49 de ani 2 paciente au prezentat greață și 1 nu a prezentat greață, între 55-59 de ani 2 paciente au prezentat greață și 5 nu prezentat greață, între 60-64 de ani 3 paciente au prezentat greață, între 65-69 de ani 2 paciente au prezentat greață și 3 nu prezentat greață, între 70-74 pacinta nu a prezentat greață, iar între 75 și 79 de ani 2 paciente au prezentat greață.

Diagrama nr.2

În diagrama nr.3 se poate observa că între 34 și 39 de ani 1 pacientă a prezentat vărsătură,

Între 40 și 44 de ani 1 pacientă a prezentat vărsătură, între 45-49 de ani 2 paciente au prezentat vărsătură și 1 nu a prezentat vărsătură, între 55-59 de ani 1 pacientă a prezentat vărsătură și 6 nu prezentat vărsătură, între 60-64 de ani 3 paciente au prezentat vărsătură, între 65-69 de ani cele 5 paciente nu au prezentat vărsătură, între 70-74 pacinta nu a prezentat vărsătură, iar între 75 și 79 de ani cele 2 paciente nu au prezentat vărsătură.

Diagrama nr.3

V.1.1.1.2. Distribuția pe mediul de proveniență și prezența emezei

Mediul de proveniență al pacientelor este în proporții aproximativ egale, urban și rural, după cum se poate observa și în diagrama nr.4. Din cele 11 paciente din mediul urban, 6 nu au avut greață sau vărsături, iar 5 au avut greață sau vărsături. Din cele 12 paciente din mediul rural, 4 nu au avut greață sau vărsături, iar 8 au avut greață sau vărsături. Sindromul emetic a fost mai intens întâlnit la pacientele din mediul rural.

Diagrama nr.4

V.1.1.2. Asocieri cu factori de risc și categorii de risc în apariția cancerului mamar

În diagrama nr. 5, am reprezentat factorii de risc cunoscuți, endocrini și ereditari, asociați cu cancerul mamar și numărul de paciente care au prezentat acești factori. Pacientele fără factori de risc detectabili au fost în număr de 15, pacientele cu factori de risc endocrini au fost în număr de 6, dintre care 2 au avut menarhă precoce, 1 a avut menopauză tardivă, iar 3 au fost nulipare sau au avut prima sarcină la o vârsta de peste de 30 de ani, iar pacientele cu factori ereditari au fost în număr de 2: ambele cazuri au avut antecedente personale patologice de cancer, exceptând cel mamar.

Diagrama nr.5

În tabelul nr.10 și diagrama nr.6 am grupat lotul de paciente pe categorii de risc de dezvoltare a cancerului mamar. În funcție de vârsta, asociere cu factorii de risc minori și antecedentele heredocolaterale de cancer mamar pe linie maternă, 4 paciente au avut risc crescut de a dezvolta cancer mamar, 3 au avut risc intermediar, 0 au avut risc scăzut, iar restul pacientelor, în număr de 16, nu au avut nici un factor de risc detectabil.

Tabel nr. 10

Diagrama nr.6

V.1.1.3. Asocierea comorbidităților și corelația acestora cu emeza

Patologiile asociate cancerului mamar ale pacientelor din lotul luat în studiu sunt foarte diverse și sunt reprezentate în diagrama nr. 7

Putem observa că 10 din paciente au HTA(hipertensiune arterială), 4 au CI dureroasă (cardiopatie ischemică dureroasă), 5 au DZ tip II (diabet zaharat de tipul II) și 5 au suferit o intervenție de apendicectomie, și 2 dintre paciente au obezitate morbidă.

Diagrama nr.7

Din totalul cazurilor, putem observa că cele cu HTA(hipertensiune arterială), CI dureroasă(cardiopatie ischemică dureroasă), boala varicoasă, hepatite virale, hipertiroidie, AVC(accident vascular cerebral), obezitate, histerectomie totală, colecistectomie și hernie ombilicală operată au avut greață și vărsături în procent de 50% din cazurile fiecărei morbidități. Pacientele cu BPOC, nevralgie de trigemen, chiste ovariene, tumori benigne în sfera ginecologică, spondiloză și splenectomie au avut toate greață și vărsături. Pacientele cu gonatroză, dermatomiozită, prolaps vezical, cistită cronică, amigdalectomie nu au avut greață și vărsături. Ca și observație putem spune că emeza a fost mai frecvent întalnită la pacientele cu afecțiuni în sfera cardio-vasculară și genitală. Acest lucru l-am reprezentat în diagrama nr.8.

Diagrama nr.8

V.1.2.Factori de prognostic asociați tumorilor la lotul de paciente studiat

V.1.2.1. Gruparea pe stadii a pacientelor

Din totalul de 23 de paciente luate în studiu: 4 au avut la prezentare stadii incipiente, din care toate stadiu II B, 15 au avut la prezentare stadii avansate loco-regional din care stadiu III A:6 cazuri, stadiu III B:8 cazuri, stadiu III C:1 caz și 4 stadii avansate la distanță. Sediile metastazelor sunt: hepatice și osoase. Acest lucru l-am reprezentat în diagrama nr.9.

Diagrama nr.9

În diagrama nr.10 am reprezentat emeza în raport cu gradul de metastazare. Se poate observa că din totalul de 19(82,60%) paciente fără metastaze la distanță 8(34.48%) au prezentat emeză și restul de 11(47.81%) nu au prezentat emeză. Din cele 4 paciente cu metastaze la distanță cele cu metastaze osoase, în număr de 2, au prezentat 1 caz(4.35%) emeză și 1(4.35%) caz fără emeză, iar din cele cu metasteze hepatice au prezentat 1 caz(4.35%) emeză și 1(4.35%) caz fără emeză.

Emeza a fost prezentă la 8(34.48%) din paciente fără metastaze la distanță, iar la cele cu metasteze la distanță, emeza a fost prezentă la 2(8.7%) din cazuri.

Diagrama nr.10

Tabelul nr.10

V.1.2.2. Asocierea cu factorii de prognostic HP și IHC

Din totalul de 23 de paciente: 4 au fost în pre-menopauză și 19 au fost în post-menopauză.

În ceea ce privește prezența receptorilor hormonali (HR), nu au existat diferente între pacientele în premenopauză vs pacientele în post-menopauză.

Dintre cele 14 paciente, 3 au receptori pentru estrogen sși 3 pentru progesteron în premenopauză, iar 11 au receptori pentru estrogen și 11 pentru progesteron în postmenopauză.

Diagrama nr.7

Stabilirea numărului pacientelor cu receptori HER 2 și pozitivității acestora în vederea unei posibile continuări a chimioterapiei cu tratament molecular țintit cu trastuzumab (Herceptin), am reprezentat în diagrama nr. 9. Din acestă diagramă, observăm că: din lotul celor 23 de paciente luat în studiu, 17 paciente nu au receptorii HER2 pozitivi, iar restul de 6 au receptorii HER2 pozitiv: HER2=1 sunt 3 cazuri, HER2=2 este 1 caz, iar HER2=3 sunt 2 cazuri.

Diagrama nr.8

V.1.3 Analiza emezei în funcție de tipului de tratament citostatic administrat

V.1.3.1. Schemele de chimioterapie utilizate

În funcție de numărul de medicamente asociate, schemele de tratament citostatic au fost fie monochimioterapie , fie polichimioterapie. Schemele de terapii cu citostatice administrate pacientelor sunt următoarele:
Monochimioterapie cu docetaxel (taxotere) și paclitaxel(taxol), iar polichimioterapie cu doxorubicin(adreamicin) și ciclofosfamida(AC), ciclofosfamid, metotrexat și 5 fluoro-uracil(CMF) și 5 fluorouracil și epirubicin și ciclofosfamid(FEC).

Schemele de tratament au fost administrate exclusiv intravenos la interval de 21 de zile, cu excepția eventualelor toxicități.

În diagrama nr.9 putem observa că numărul total de cicluri administrate celor 23 de paciente este 92; 4 cicluri pentru fiecare schemă de tratament administrată. Din cele 92 de cicluri administrate, 60 s-au administrat cu doxorubicin și ciclofosfamid(AC), 8 s-au administrat cu ciclofosfamid, metotrexat și 5FU(CMF), 8 s-au administrat 5FU, epirubucin și ciclofosfamid(FEC), 8 s-au administrat cu docetaxel(taxotere) și 8 s-au administrat cu paclitaxel(taxol).

Diagrama nr.9

V.1.3.2. Interpretarea emezei chimiterapic-induse

Prevenția emezei chimioterapic-indusă acute s-a făcut în spitalul de zi, pentru fiecare pacienta în parte în mod standard cu 8 mg ondasetron(emeset) administrat intravenos, înainte de administrarea citostaticelor.

Tuturor pacientelor li s-a recomandat tratament antiemetic la domiciuliu pentru prevenția emezei chimioterapic-indusă tardivă, constând în administrarea Osetron 2 x 4 mg / zi, prescris pe 3 zile, la domiciliu sau Granisetron 2 x 1 mg/zi sau 3 zile în asociere cu Aprepitant 120 mg/ zi 1, 80 mg/zi zi 2 si zi 3, Medrol 8 mg / zi zilele 1 – 3

În diagrama nr. 10 am reprezentat din totalul numărului de cicluri cu AC câte au fost cu emeză, și respectiv gradele de severitate ale acesteia. Astfel se poate observa că: din cele 60 de cicluri de AC administrate, 16 au fost cu emeză de gradul I, 8 au fost cu emeză de gradul II, iar cu emeză de gradul III și IV nu au fost nici unul.

Diagrama nr.10

În diagrama nr. 11 am reprezentat din totalul numărului de cicluri cu CMF câte au fost cu emeză, și respectiv gradele de severitate ale acesteia. Astfel se poate observa că: din cele 8 de cicluri de CMF administrate, 5 au fost cu emeză de gradul I, 1 au fost cu emeză de gradul II, iar cu emeză de gradul III și IV nu au fost nici unul.

Diagrama nr.11

În diagrama nr. 12 am reprezentat din totalul numărului de cicluri cu FEC câte au fost cu emeză, și respectiv gradele de severitate ale acesteia. Astfel se poate observa că: din cele 8 de cicluri de FEC toate au fost fără emeză.

Diagrama nr.12

În diagrama nr. 13 am reprezentat din totalul numărului de cicluri cu Taxotere câte au fost cu emeză, și respectiv gradele de severitate ale acesteia. Astfel se poate observa că: din cele 8 de cicluri de Taxotere administrate, 5 au fost cu emeză de gradul I, 1 au fost cu emeză de gradul II, iar cu emeză de gradul III și IV nu au fost nici unul.

Diagrama nr.13

În diagrama nr. 12 am reprezentat din totalul numărului de cicluri cu Taxol câte au fost cu emeză, și respectiv gradele de severitate ale acesteia. Astfel se poate observa că: din cele 8 de cicluri de Taxol toate au fost fără emeză.

Diagrama nr.14

Diagrama nr.15

Pentru a fi mai ușor de reprezentat tipul tratamentului emetic, l-am notat cu litere de tipar: A,B,C, iar detailerea tipurilor o voi face în tabelul nr.11.

Tabel nr.11

În tabelul nr. 12 am reprezentat detailat numărul de cicluri cu sau fără emeză în corelație cu tipul de terapie antiemetică administrată(A,B și C)

Tabel nr.12

V.1.3.3. Analiza calității vieții cu ajutorul scalei analog vizuală

Am întocmit o scală de la 0 la 10, prin care pacienta să aprecieze intensitatea grețurilor. Cu 0 s-a notat ca fiind absentă, iar cu 10 s-a notat ca fiind insuportabilă. Aceasta informație este de ordin subiectiv, în funcție de sensibilitatea fiecărei paciente în parte. Aprecierile pacientelor au corespuns cu gradele grețurilor prezentate în diagramele anterioare.

Pentru a putea aprecia mai corect, am împărțit scala numerotată de la 0 la 10 în trei intervale cu caracterizarea grețurilor din fiecare interval. Acest lucru l-am redat în tabelul nr. 13

Tabelul nr.13

Intensitatea grețurilor pe ciclul 1 am reprezentat-o în diagrama nr. 17. Din totalul de 23 de paciente, 16 nu au avut greață, 4 au avut greață caracterizată doar prin diminuarea apetitului, fără alterarea instinctului alimentar, 2 au avut greață caracterizată printr-o diminuare mai accentuată a apetitului, iar 1 a avut greață caracterizată printr-o diminuare mai accentuată a apetitului, cu alterarea a instinctului alimentar, dar fără hrănire prin sonda nazogastrică sau hrănire totală parenterală.

Diagrama nr.17

Intensitatea grețurilor pe ciclul al 2-lea am reprezentat-o în diagrama nr. 18. Din totalul de 23 de paciente, 14 nu au avut greață, 3 au avut greață caracterizată doar prin diminuarea apetitului, fără alterarea instinctului alimentar, 4 au avut greață caracterizată printr-o diminuare mai accentuată a apetitului, iar 2 au avut greață caracterizată printr-o diminuare mai accentuată a apetitului, cu alterarea a instinctului alimentar, dar fără hrănire prin sonda nazogastrică sau hrănire totală parenterală.

Diagrama nr.18

Intensitatea grețurilor pe ciclul al 3-lea am reprezentat-o în diagrama nr. 19. Din totalul de 23 de paciente, 12 nu au avut greață, 6 au avut greață caracterizată doar prin diminuarea apetitului, fără alterarea instinctului alimentar, 5 au avut greață caracterizată printr-o diminuare mai accentuată a apetitului.

Diagrama nr.19

Intensitatea grețurilor pe ciclul al 4-lea am reprezentat-o în diagrama nr. 20. Din totalul de 23 de paciente, 11 nu au avut greață, 5 au avut greață caracterizată doar prin diminuarea apetitului, fără alterarea instinctului alimentar, 6 au avut greață caracterizată printr-o diminuare mai accentuată a apetitului, iar 1 a avut greață caracterizată printr-o diminuare mai accentuată a apetitului, cu alterarea a instinctului alimentar, dar fără hrănire prin sonda nazogastrică sau hrănire totală parenterală.

Diagrama nr.20

Țin să precizez că pacienta care a avut greața notată cu 10 este singura care a dorit să renunțe la tratamentul chimioterapic.

Acest caz, care datorită toxicității digestive, și anume a grețurilor și vărsăturilor, a dorit sa renunțe la tratament. S-a întâmplat după administrarea primului și celui de-al doilea ciclul, însa s-a răzgândit fără a face un consult psihologic în prealabil, deoarece cu o profilaxie potrivită la ciclurile următoare, simptomatologia s-a diminuat considerabil. Acest lucru l-am reprezentat în următoarea diagramă.

Diagrama nr.21

V.1.4.Interpretarea celorlalte toxicități digestive

În diagrama nr. am reprezentat, pe numărul de cicluri căte paciente au avut constipație, un alt efect advers, des întalnit printre toxicitățile digestive ale pacientelor.

Diagrama nr.22

În următoarea diagrama am reprezentat, pe numărul de cicluri căte paciente au avut diaree, un alt efect advers, des întalnit printre toxicitățile digestive ale pacientelor.

Diagrama nr.23

În următoarea diagrama am reprezentat, pe numărul de cicluri căte paciente au avut mucozita, un alt efect advers, des întalnit printre toxicitățile digestive ale pacientelor.

Diagrama nr.24

În cele ce urmează am întocmit un tabel cu alte toxicități digestive, decât cele prezentate mai sus, experimentate de pacientele incluse în lot.

Tabel nr.14 Reprezentarea toxicităților digestive asociate raportat pe numărul de paciente

Concluzii

Incidența maximă a cancerului mamar, la lotul de paciente studiat, a fost peste 55 de ani, așa cum este citat și în literatura de specialitate.

Toxicitatea digestivă cel mai frecvent întâlnită fost greața și vărsătura.

Toxicitatea digestivă, și în special greața și vărsătura au apărut mai mult la schemele de polichimioterapie, în special cele bazate pe antracicline.

Citostaticele administrate au fost ca și risc emetogen în concordanță cu literatura de specialitate.

Toxicitatea acută a fost mult mai bine controlată decât cea tardivă, cum este citit și în literatură, din cauza lipsei cunoașterii insuficiente a mecanismelor de producere a acesteia, și în consecință de administrare a unei terapii antiemetice corespunzătoare..

Toxicitatea tardivă a crescut pe măsura ce s-au instituit ciclurile de chimioterapie.

Gradele toxicității digestive au fost majoritatea fără afectarea somatica a pacientelor.

Toxicitatea digestivă a influențat cursul tratamentului din cauza severității simptomelor, ajungând până la refuzul de continuare a tratamentului în cazul unei paciente.

Schema cu paclitaxel(taxol) nu a dat toxicitate digestivă, în special greață și vărsătură chimioterapic-induse.

Aprecierea greaței de către paciente cu ajutorul scale gradate a fost în concordanță cu gradele acesteia.

Cu o prevenție prechimioterapie de 8mg ondasetran(emeset) 1/3 din paciente nu au avut greața și vărsătura chimioterapic-induse.

Majoritatea pacientelor cu greața și vărsătura chimioterapic-induse au avut un răspuns favorabil la administrare de antagoniști ai serotoninei.

Managementul greaței și vărsăturii chimioterapic-induse cu aprepitant a dat rezultat în proporție de 75%.

Alte toxicități digestive care au însoțite greața și vărsătura chimioterapic-induse au fost: constipație, diaree și mucozita.

ANEXE

Anexa 1

Municipiul Oradea

Spitalul Clinic Municipal “Gavril Curteanu” Oradea

Secția Clinică de Oncologie

DECLARAȚIE DE CONSINȚĂMÂNT INFORMAT AL PACIENTULUI ONCOLOGIC

Subsemnatul(pacient sau aparținător)……………………………………………………………….

CNP…………………………………………………………………………………………………

Declar în deplină cunoștință de cauză că am fost informat prin explicații suficiente, într-un limbaj clar, repectuos și pe înțelesul meu, fără a fi condiționat material asupra:

-Modului de culegere și prelucrare a datelor personale și informațiilor medicale aferente stării mele de sănătate;

-Confidențialității în ceea ce privește identitatea personală în raport cu terții(alții decât personalul medical și cel didactic). Nu-mi va fi folosit numele sau alte date care să conducă la identificarea mea ca persoană(CNP, adresă sau alte date de identificare).

Am avut posibilitatea sa adresez întrebări referitoare la modul în care datele vor fi utilizate și am primit răspunsuri satisfăcătoare.

Sunt de acord ca toate datele mele medicale să fie culese și prelucrate în cadrul lucrării de licență a studenților având coordonator pe Dr. Simona Mihuțiu.

Așadar, cunoscând faptul că am fost internat într-un spital clinic, care are și activități didactice, consimt ca datele clinice și paraclinice din FOCG să fie utilizate în scopui didactice de către personalul medical aflat în stagii de pregătire universitară.

Sunt de acord să fiu contactat telefonic pentru urmărirea stării mele de sănătate și evoluția bolii la nr. de telefon………………………………………………………………………………………

Certific că am citit și am înțeles pe deplin consimțământul de mai sus cu toate explicațiile ce mi-au fost aduse la cunoștință și ca urmare îl semnez

Semnătura pacientului adult………………………………………………………………………..

Data…………………………………………………………………………………………………

Semnătura aparținătorului…………………………………………………………………………..

Data………………………………………………………………………………………………….

*Pentru cazul în care pacientul este minor sau incapabil să-și dea consimțământul

Calitatea aparținătorului:

aparținătorului; părinte; autoritate tutelară; reprezentant legal; martor;

Am semnat consimțământul informat în 3 exemplare

Anexa 2

FIȘĂ INDIVIDUALĂ DE EVALUARE A PACIENTULUI ONCOLOGIC CU TOXICITATE DIGESTIVĂ

F.O. nr.:

Medic curant:

DATE ANAMNESTICE

Nume și prenume:

Vârstă:

Mediu de proveniență:

AHC(de ordin oncologic):

APF menarhă: menopauză: utilizare anticoncepționale:

nr sarcini: nr nașteri: nr avorturi: perioada alăptare:

APP:

CVM:

Comportament:

DATE LEGATE DE DIAGNOSTICUL ONCOLOGIC

Localizare:

Stadiu: T

N

M

Grad de diferențiere:

Tip histopatologic:

Receptori hormonali: HR

HER 2

Ki 67

TRATAMENT(PCT)

Schemă:

Ciclul nr.:

Doza propusă:

Doza administrată:

Întârzieri întreruperi reducerea dozei(datorită toxicității digestive):

Revenire pentru ciclul următor:

Observații:

DESCRIEREA ȘI TRATAMENTUL TOXICITĂȚII DIGESTIVE

Tipul toxicității:

Durată:

Frecvență:

Intensitate(subiectiv):

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Grad:

Tratamentul toxicității digestive:

BIBLIOGRAFIE

1.Angelescu Nicolae(2003), Tratat de patologie chirurgicală, Editura medicală, București

2.Chiricuță Ion (1978) Cancerul sânului Cluj Napoca

3.Chiricuță Ion(1988) Cancerologie generală vol.I

4.Chiricuță Ion(1988) Cancerologie clinică vol II

5.DeVitta,Hellman,and Rosenberg`s 8 th Edition of Cancer Principles & Practice of oncology

6.Emil Cionga, Liviu Avram(1978),Medicamente chimioterapice, Editura Dacia Cluj-Napoca

7.Fresenius Kabi, Handbook of cancer chemotherapy 5 th edition

8. Harrison's Principles of Internal Medicine, 19E 2-VOLUME SET (2015)

9.Nagy Viorica Magdalena (2008) Propedeutică oncologică Editura medicală universitară Iuliu Hațieganu Cluj-Napoca

10.Nagy Viorica Magdalena (2007) Principii de cancerologie generală Editura medicală universitară Iuliu Hațieganu Cluj-Napoca

11.O. Costăchel, O. Popovici, N. Enăchescu (1973) Depistare și diagnostic precoce în cancer Editura Medicală, București

12.Pășcuț Magda, (2006) Senologie, Editura Mirton, Timișoara

13.Roland T. Skeel, Samir N. Khleif, Handbook of cancer chemotherapy 8th edition

14.Tărăbuță Cordun Georgeta(1983), Tumori benigne și maligne vol.II, Editura Junimea, Iași

15.Vasile Păcurar, Edina Szabo, Delia Ruță-Mureșan (2000) Bolile sânului Oradea

http://www.cancer.org/cancer/breastcancer/index

http://www.nccn.org/

https://cancerstaging.org/Pages/default.aspx

http://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html

http://chemocare.com/chemotherapy/side-effects/nausea-vomiting-chemotherapy.aspx#.VASP-cWSzSk

http://www.bendo.ro/persoane-cu-risc-crescut-de-aparitie-a-cancerului-de-col-uterin-corp-uterin-si-mamar/

http://www.umfiasi.ro/Rezidenti/suporturidecurs/Facultatea%20de%20Medicina/Oncologie/oncologie%20medicala-%20tematica%20curs%20rezidenti/11.%20Diagnostic%20principii.pdf

http://consultqd.clevelandclinic.org/2014/07/reducing-nausea-vomiting-in-patients-with-advanced-cancer/

http://www.esmo.org/