Tratamentul Cancerului Colorectal cu Metastaze Hepatice

Cuprins

CAPITOLUL 1

PARTEA GENERALĂ

1. Introducere

1.1. Date generale

Noțiuni de anatomie descriptivă și topografică

Vascularizația arterială și venoasă colorectală

Drenajul venos

Drenajul limfatic

Inervația

2. CRITERII DE DIAGNOSTIC ȘI STADIALIZARE, BILANȚ PRETERAPEUTIC,TRATAMENT.

2.1 PATOLOGIE ȘI ISTORIE NATURALĂ

2.2 BILANȚ PRETERAPEUTIC

2.3 STADIALIZARE

2.4. FACTORI DE PROGNOSTIC

3. Tratamentul cancerului colorectal cu metastaze hepatice (MHCCR)

3.1. Criterii de rezicabilitate și operabilitate

3.2. Metastaze hepatice rezecabile (clasa I sau II) (11).

3.2.1 Referințe

3.2.2. Opțiuni terapeutice

3.3. Metastaze extra-hepatice rezecabile

3.3.1. Referințe

3.4.Metastaze aflate la limita rezecabilității

3.5.Metastaze ’’non rezecabile’’

3.5.1.Indicații.

CAPITOLUL 2

PARTEA SPECIALĂ

1. INTRODUCERE

2. OBIECTIVUL STUDIULUI

3. MATERIAL ȘI METODĂ

4. REZULTATE

4.1. STATISTICI DESCRIPTIVE

4.1.1. VÂRSTA PACIENȚILOR

4.1.2. REPARTIȚIA PE SEXE

4.1.3. REPARTIȚIA PE MEDII DE PROVENIENȚĂ

4.1.4. ANTECEDENTE HEPATICE

4.1.5. SIMPTOME

4.1.6. DIAGNOSTICUL METASTAZELOR HEPATICE

4.1.7. EXPLORĂRI IMAGISTICE PREOPERATORII

4.1.8. LOCALIZAREA TUMORII PRIMARE

4.1.9. CARACTERISTICILE TRATAMENTULUI CHIRURGICAL

4.1.10. CARACTERISTICILE FORMAȚIUNILOR TUMORALE HEPATICE

4.1.10.1 NUMĂRUL FORMAȚIUNILOR HEPATICE

4.1.10.2. LOCALIZAREA FORMAȚIUNILOR TUMORALE HEPATICE

4.1.10.3. DIAMETRUL FORMAȚIUNILOR TUMORALE HEPATICE

4.1.10.4. STADIALIZAREA pTNM A TUMORILOR HEPATICE. TIPUL HISTOLOGIC. GRADINGUL TUMORII HEPATICE.

4.1.11. DURATA SPITALIZĂRII LA PACIENȚII INCLUȘI ÎN STUDIU

4.1.12. COMPLICAȚIILE POSTOPERATORII

4.2. ANALIZA UNIVARITĂ A FACTORILOR DE SUPRAVIEȚUIRE

4.2.1. SUPRAVIEȚUIREA POST-TRATAMENT A PACIENȚILOR CU CANCER COLORECTAL CU METASTAZE HEPATICE ÎN FUNCȚIE DE MEDIUL DE PROVENIENȚĂ

4.2.2 SUPRAVIEȚUIREA POST-TRATAMENT A PACIENȚILOR CU CANCER COLORECTAL CU METASTAZE HEPATICE ÎN FUNCȚIE DE PREZENȚA ANECEDENTELOR HEPATICE

4.2.3 SUPRAVIEȚUIREA POST-TRATAMENT A PACIENȚILOR CU CANCER COLORECTAL CU METASTAZE HEPATICE ÎN FUNCȚIE DE MOMENTUL DIAGNOSTICULUI METASTAZELOR HEPATICE ÎN RAPORT CU DIAGNOSTICUL TUMORII PRIMARE

4.2.4 SUPRAVIEȚUIREA POST-TRATAMENT A PACIENȚILOR CU CANCER COLORECTAL CU METASTAZE HEPATICE ÎN FUNCȚIE DE PIERDERILE SANGVINE INTRAOPERATOR

4.2.5 SUPRAVIEȚUIREA POST-TRATAMENT A PACIENȚILOR CU CANCER COLORECTAL CU METASTAZE HEPATICE ÎN FUNCȚIE DE DURATA INTERVENȚIEI

4.2.6 SUPRAVIEȚUIREA POST-TRATAMENT A PACIENȚILOR CU CANCER COLORECTAL CU METASTAZE HEPATICE ÎN FUNCȚIE DE STATUSUL DE REZECABILITATE A METASTAZELOR HEPATICE

4.3. ANALIZA MULTIVARIATĂ

5. DISCUȚII

6. CONCLUZII

Bibliografie

CAPITOLUL 1

PARTEA GENERALĂ

Introducere

Cancerul colorectal (CRC) este o patologie frecvent întâlnită, cu morbiditate și mortalitate ridicate, reprezentând o problemă de sănătate publică cu un uriaș impact asupra sănătății populației. Pe plan mondial, conform OMS, aproximativ 980.000 de persoane dezvoltă anual cancer colorectal, cu aproximativ 495.000 decese pe an. Supraviețuirea diferă de la o țară la alta, fiind influențată de nivelul socio-economic al fiecărei țări în parte, de posibilitățile de diagnostic precoce și metodele moderne de tratament curativ ale acestei patologii. Riscul de a dezvolta CRC este influențat atât de factori genetici cât și de mediu.

Metastazele hepatice de CRC reprezintă o problemă din punct de vedere al managementului terapeutic, acestea fiind prezente în momentul diagnosticului la 40-60% din cazuri. Ficatul este principalul sediu al metastazelor cancerului colorectal; 2/3 din pacienții afectați prezintă și metastaze extrahepatice, 1/3 fiind situate doar la nivelul ficatului. Pentu pacienții cu metastaze hepatice izolate, se recomandată chirurgie și chimioterapie, iar dacă metastazele sunt de dimensiuni mari și diseminate în ambii lobi se recomandă chimioterapie, apoi reevaluare chirurgicală. Tratamentele locale disponibile pentru metastazele hepatice de la CRC includ: rezecția chirurgicală, ablația tumorii locale (de exemplu, instilarea de alcool sau acid acetic direct în leziunea metastatică, ablația cu radiofrecvență[RFA]), chemoembolizarea regională intraarterială hepatică sau chimioterapia, și radioterapia. Dintre aceste modalități de tratament, doar rezecția chirurgicală este asociată cu o rată de supraviețuire mai mare.

Progresele recente în chimioterapie și tehnici chirurgicale au permis extinderea indicației de rezecție a metastazelor hepatice cu punct de plecare colorectal. În cazul în care rezecția R0 (margini oncologice negative (≥ 1 mm) este posibilă, și dacă rămâne suficient parenchim hepatic pentru menținerea funcției hepatice (20-25% , sau aproximativ 40% în caz de chimioterapie preoperatorie sau alte patologii hepatice) rezecția hepatică ar trebui luată în considerare (7).

Cu toate că s-au înregistrat progrese în ultimii ani, atât în tehnica chirurgicală, cât și în terapia adjuvantă a neoplasmului colorectal cu metastaze hepatice, supraviețuirea medie la 5 ani a pacieților cu rezecții curative rămâne de doar 62%, variind între 9-74% ( depinzând de conduita terapeutică aleasă(chirurgie, chirurgie și chimioterapie ( adjuvantă sau neoadjuvantă ) sau doar de chimioterapie neoadjuvantă)) și nu în ultimul rând de stadiul și momentul diagnosticării (7). Principala cauză a acestei situații este reprezentantă de diagnosticarea tardivă a cancerului colorectal și absența unor programe naționale de screening a persoanelor cu risc.

Argumentele principale care stau la baza justificării științifice a problemei de cercetare abordată, sunt:

-incidența crescută a cancerului colorectal în România și în special în Transilvania

-lipsa unor programe naționale de screening pentru depistarea precoce a cancerului colorectal.

1.1. Date generale

Noțiuni de anatomie descriptivă și topografică

Intestinul gros reprezintă partea distală a tubului digestiv, fiind format din: cec, colon, rect și anus. Proximal este situat la nivelul fosei iliace drepte, mai precis de la nivelul valvulei ileo-cecale și se întinde până la anus, având în medie o lungime de 1,60-1,70 metri.

În capitolul ce urmează voi insista în special asupra unor aspecte de anatomie chirurgicală ale cecului, colonului și rectului, a căror patologie tumorală malignă constituie subiectul acestei lucrări.

Cunoscând dezvoltarea lor embriologică, colonul și rectul formează o unitate funcțională ce trebuie privită și înțeleasă într-o strânsă legătură. Astfel, din punct de vedere anatomo-topografic se deosebesc următoarele porțiuni: ceco-apendicele, colonul ascedent, unghiul hepatic al colonului, colonul transvers, unghiul splenic al colonului, colonul descedent, colonul ileo-pelvin sau sigmoidian și rectul.

Pornind de la practicarea colectomiilor pentru cancer, intestinul gros este împărțit în colonul drept (format din cec, colon ascedent și jumatate din colonul transvers), colonul stâng (alcătuit din jumatatea stângă a colonului transvers și colonul descedent), colonul ileo-pelvin și rectul. Aceasta împărțire este justificată de faptul că ține seama de teritoriile vasculare sanguine și limfatice permițând astfel efectuarea unei rezecții chirurgicale oncologice.

Din punct de vedere al mobilității peritoneului, acesta este împărțit în două diviziuni:

-intestinul gros fix: colonul ascedent, colonul descedent și rectul;

-intestinul gros mobil: cecul, colonul transvers și colonul sigmoidian

Ca urmare a celor scrise anterior, în timpul practicării unei colectomii, în etapa efectuării manevrelor de decolare a segmentelor colonice fixe, nu trebuie pierdute din vedere raporturile posterioare cu ureterele și vasele iliace, precum și cu duodenul, în cazul segmentului distal al colonului ascedent și a flexurii hepatice; cu splina în cazul unghiului splenic colonic, care, în unele situații este ascensionat la nivelul hilului splenic (în ac de păr), situație în care există riscul lezării vaselor splenice în momentul disecției la acest nivel sau existența invaziei splinei sau coadei pancreasului acest fapt necesitând extensia rezecțiilor. Segmentul descedent, posterior, prin intermediul fasciei Told are raporturi cu diafragmul, marginea laterală a rinichiului stâng, iar inferior cu mușchiul psoas și mușchiul pătrat lombar, cu vasele iliace.

Vascularizația arterială și venoasă colorectală

Artera mezenterică superioară irigă cecul, colonul ascedent și cele 2/3 drepte ale colonului transvers, și își are originea la nivelul aortei (la nivelul marginii superioare a pancreasului, respectiv L1). Ramurile arterei mezenterice superioare care vascularizează colonul drept sunt:

-Artera ileocolică- este cea mai constantă arteră a colonului drept și dă 5 ramuri: artera cecală anterioară, artera cecală posterioară, artera apendiculară, artera recurentă ileală și artera colică ascendentă. Artera colică ascendentă formează prin anastomoză cu ramura descendentă a arterei colice drepte originea arcadei marginale.

-Artera colica dreaptă, emite două ramuri: una ascendentă și una descendentă. Aceasta poate să aibă originea din artera ileocolică sau din artera colică mijlocie, putând deasemenea să fie absentă în 2% până la 18% din cazuri (10).

-Artera colică medie este o arteră constantă, emite două ramuri terminale, una dreaptă care se anostomozează cu ramura ascendentă din artera colică dreaptă și alta care se îndreaptă spre flexura colică stângă și se anastomozează cu artera colică stângă (ramură din artera mezenterică inferioară) formând arcul lui Riolan. Variațiile anatomice ale acestei artere includ: absența în 4-20% din cazuri sau/și prezența unei artere colici mijlocii accesorii în 10% din cazuri (10).

Artera mezenterică inferioară vascularizează 1/3 stângă a colonului transvers, flexura splenică, colonul descendent, colonul sigmoid și 1/3 superioară a rectului. Își are originea pe suprafața anterioară spre stânga a aortei, la 3-4 cm mai sus de bifurcare, în dreptul L2-L3. Ramurile arterei mezenterice inferioare sunt:

– Artera colică stângă superioară- este cea mai mare ramură a arterei mezenterice inferioare, se bifurcă într-o ramură ascendentă, care merge spre 1/3 stângă a colonului transvers contribuind la formarea arcadei Riolan și o ramură descendentă care vascularizează în cea mai mare parte colonul descendent

– Artera colică stângă mijlocie- variabilă, formează adesea un trunchi comun cu arterele sigmoidiene

-Arterele sigmoidiene- 2-6 ramuri (10) (ramura sigmoidiană superioară încrucișează anterior ureterul și vasele genitale stângi)

-Artera hemoroidală superioară este ramura terminală a arterei mezenterice inferioare, vascularizează 1/3 superioară a rectului. Se divide în două ramuri care coboară pe fețele laterale ale ampulei rectale.

Treimea mijlocie a rectului- este vascularizată de către arterele hemoroidale mijlocii, care provin din iliacele interne.

Treimea inferioară a rectului este vascularizată de către arterele hemoroidale inferioare, care iau naștere din arterele rușinoase interne, ce provin din arterele iliace interne.

Drenajul venos

Venele care asigură drenajul venos al colonului au aceeași terminologie și urmează un curs similar arterelor corespunzătoare. Venele colonului drept și transvers, împreună cu cele ale intestinului subțire, drenează sângele în vena mezenterică superioară. Vena mezenterică inferioară drenează sângele colonului stâng, sigmoidului, rectului și canalului anal superior. Vena hemoroidală superioară (impară) colectează sângele de la nivelul ampulei rectală și îl drenează în vena mezenterică inferioară (teritoriu al venei porte). Venele rectale mijlocii, prezintă un diametry redus, semnificație clinică scăzută, pleacă din porțiunea inferioară a ampulei și se varsă în venele iliace interne. Venele rectale inferioare adună sângele din regiunea canalului anal și îl conduce în venele rușinoase interne, acestea fiind tributare tot venelor iliace interne, deci teritoriu cav inferior. În felul acesta, la nivelul rectului se realizează o importantă anastomoză porto-cavă, care are la rândul ei o importanță foarte mare atât în patologia hipertensiunii portale cât și în diseminarea tumorală pe cale hematogenă.

Drenajul limfatic

‘’Datorită rolului sistemului limfatic în propagarea metastazelor canceroase, concepția exerezei de organ a fost înlocuită cu exereza radicală de organ și țesut peritoneo-celulo-limfo-ganglionar. Prezența colectoarelor limfatice lungi, care ocolesc barajele limfo-ganglionare mezenterice, favorizează metastazările la distanță care pot avea loc prin aceste căi limfatice lungi. Drenajul limfatic al colonului își are originea în patru rețele limfatice: mucoasă, submucoasă, musculară și seroasă. Limfa este drenată centrifug spre rețeaua subseroasă de unde ajunge la nodulii limfatici epicolici (stația primară), ulterior în nodulii paracolici (stația secundară). Stația terțiară este reprezentată de nodulii limfatici intermediari situați de-a lungul pediculilor vasculari. Al patrulea releu limfatic este reprezentat de nodulii mezenterici superiori – pentru colonul drept – și inferiori – pentru colonul stâng, ce formează grupul central. Inervația Colonul prezintă o inervație extrinsecă și una intrinsecă (plexul submucos și plexul mienteric). Sistemul extrinsec este constituit din nervi simpatici și parasimpatici care inhibă, respectiv stimulează peristaltica colonului.’’(10).

Inervația

Inervația simpatică a colonului drept își are originea în segmentele toracice inferioare ale măduvei și ajunge prin nervii splanhnici în plexul celiac și mezenteric superior. De aici pornesc fibre postganglionare care însoțesc artera mezenterică superioară și ramurile sale până la nivelul colonului drept. Inervația parasimpatică are originea în vagul drept și ajunge la nivelul colonului drept împreună cu fibrele simpatice. Colonul stâng și rectul primesc fibre simpatice din măduva lombară L1 – L3, iar fibrele parasimpatice aparțin măduvei sacrate S2 – S4. Inervația intrinsecă este formată din două grupuri de plexuri: plexul Meissner, situat în submucoasă, între muscularis mucosae și stratul muscular circular, și plexul mienteric Auerbach localizat între stratul muscular circular, intern, și cel longitudinal, extern.’’(10).

2. CRITERII DE DIAGNOSTIC ȘI STADIALIZARE, BILANȚ PRETERAPEUTIC, TRATAMENT.

2.1 PATOLOGIE ȘI ISTORIE NATURALĂ

Localizare: 2/3 apar în colonul stâng și 1/3 în colonul drept. Cancere sincrone-4%.

Clinic: simptomatologia este variabilă, deseori nespecifică (dureri abdominale, tulburări de tranzit, hemoragii digestive), fiind dependentă de sediul topografic al tumorii.

-Cancerele colonului drept (cancer febril ) se pot manifesta prin: dureri abdominale (74%), astenie (29%), sângerare ocultă cu anemie consecutivă (27%), masă abdominală palpabilă (23%), frecvent asociate cu febra (prin suprainfectarea tumorii, proces secundar unei eventuale necroze) (10).

-În timp ce cancerele colonului stâng (cancere ocluzive) produc dureri abdominale (72%), sângerare (53%), constipație (42%), scăderea calibrului scaunului (scaun în creion), ocluzii intestinale. (10).

– Tumorile recto-sigmoidiene produc rectoragii ( 85% ), constipație ( 46% ), tenesme ( 30% ), diaree ( 30% ), dureri abdominale ( 26% ) (10).

– Metastazele hepatice: de cele mai multe ori sunt asimptomatice, depistate în cadrul examinărilor de monitorizare/evaluare a extinderii cancerului, intraoperator. Rareori sunt prezente dureri abdominale în hipocondrul drept, icter prin compresia căilor biliare, alterarea stării generale, hepatomegalie.

Metastaze sincrone: diagnosticate în același timp cu cancerele primitive.

Metastaze metacrone: diagnosticate după tratamentul pentru cancerul primitiv.

Căi de extindere:

– invazie directă: interesează peretele intestinal, fiind urmat de invazia peritoneului visceral, mai apoi grăsimea perirectală, interesare prin contiguitate a organelor vecine;

– diseminare limfatică: adenopatii perirectale, prezente la 40%-70% din cazuri în momentul diagnosticului, ulterior de-a lungul axelor arteriale majore; (10).

– diseminare hematogenă: drenaj în sistemul port, ficatul fiind sediul de elecție al metastazelor, cu excepția rectului inferior și al canalului anal care drenează prin sistemul venei cave inferioare, primul sediu al metastazelor fiind în acest caz plămânul.

– diseminare transperitoneală: rezultă carcinomatoza peritoneală

– intraoperatorie

2.2 BILANȚ PRETERAPEUTIC

Standard

Anamneza: antecedente personale și familiale

Examen clinic general completat cu un tușeu rectal (la femei și examen ginecologic și tușeu vaginal), palparea zonelor ganglionare și evaluarea stării generale.

Colon: confirmarea prin colonoscopie cu biopsie (cu repetare postoperator daca porțiunea proximală a colonului nu a fost accesibilă preoperator sau colonoscopie intraoperatorie). În cazul întâlnirii unor dificultăți în timpul efectuării colonoscopiei se poate practica o clismă baritată cu dublu contrast sau colonoscopie virtuală

Rect: confirmare prin rectoscopie cu biopsie. Se completează postoperator sau intraoperator cu o colonoscopie pentru a suprinde eventuale tumori sincrone.

Ecografie abdomino-pelvină sau CT abdomino-pelvin. Pentru rect este necesară o ecografie endorectală sau computer tomograf sau rezonanță magnetică nucleară (RMN) la nivel pelvin în vederea selectării pacienților care pot beneficia de tratament neoadjuvant (radio-chimioterapie).

Pentru ficat:

→Aspect:

Ecografie: hipo-/izoecogenă, halou hipoecogen circumferențial

CT: -izo-/hipodens fară substanță de contrast intravenos

-evidențiere discretă în timpul arterial

RMN: – izo-/hiposemnal -T1, izo-/hipersemnal-T2

-evidențiere discretă în timpul arterial

→ Nu se recomandă puncție-biopsie sistematică, dacă aspectul și tabloul clinic sunt tipice.

Bilanț biologic: Hemoleucogramă completă, coagulogramă, fosfataza alcalină, bilirubinemie, proteinemie, creatininemie; LDH total (lactat dehidrogenaza); ACE (antigenul carcinoembrionar) doar în cazuri particulare (dacă cancerul este non-rezecabil). În cazul în care ACE este negativ/non-măsurabil se dozează CA 19-9.

ECG, dacă este nevoie → consultație cardiologică.

RMN abdomino-pelvin în caz de alergie la substanță de contrast/PET scaner (positron emission tomography).

Detrminarea statusului genei RAS/BRAF tumoral (tumoră primitivă sau metastază) (11).

Dacă rezecția metastazelor este prevăzută:

– Dacă metastazele hepatice sunt rezecabile sau potențial rezecabile: PET scaner hepatic/ IRM hepatic cu injecție de gandolinium (recomandat: stadiul B conform BCLC 2003) +/- secvențe de difuziune (în acordul experților) (11), astfel evaluându-se volumetria hepatică și tumorală. Se face doar în cazul în care există o suspiciune că procentajul de ficat sanătos rămas post-hepatectomie va fi mai mic sau egal cu 20- 25%, din volumul total hepatic (11).

– Ecografie doppler cu injecție de substanță de contrast în cazul în care există suspiciuni la CT/IRM (în acordul experților) (11).

– Consultația anestezistului

– Colonoscopie, numai dacă precedenta este mai veche de 3 ani sau este incompletă (11).

2.3 STADIALIZARE

Tabelul 1.Clasificarea TNM a cancerelor de colon:

Clasificarea TNM a cancerelor rectului mediu și inferior

Tabelul 2. Identică cu a celui de colon, cu excepția:

Tabelul 3. Stadializarea Dukes modificată Astler-Coller a cancerelor de colon

Tabelul 4. Clasificarea metastazelor hepatice ale cancerului colo-rectal

( MHCCR )

Tabelul 5. Clasificarea stadială a tumorilor hepatice conform Conferinței de Consens de la Barcelona (BCLC 2003)

Tabelul 6. Stadializarea pTNM vs Dukes (66)

2.4. FACTORI DE PROGNOSTIC

Cel mai important criteriu utilizat în alegerea tratamentului este stadiul TNM, în definirea căruia intră:

Gradul de invazie transparietală

Invazia prin contiguitate a organelor vecine

Existența invaziei ganglionare

Prezența metastazelor hematogene

Factori legați de tumoră:

Sediul tumorii

Debutul prin ocluzie sau perforație

Aspect macroscopic (vegetant-infiltrativ)

Factori legați de pacient:

Sex masculin

Vârstă <40 ani

Transfuzii în perioada perioperatorie

Durata scurtă a simptomelor până la diagnostic

Factori anatomopatologici postoperatori:

Grad de diferențiere 3 sau 4

Tip histologic carcinom mucipar sau cu celule în inel de pecete, sau nediferențiat

Invazie capilară venoasă, limfatică sau perineurală

Grad de infiltrare limfocitară intratumorală

Numărul de ganglioni prelevați

Prezența unui relicvat tumoral

Nivelul crescut al ACE preoperator

În continuare ne vom referi doar asupra tratamentului cancerului colorectal cu metastaze hepatice (Stadiul IV conform clasificării TNM/ Stadiul D conform stadializării Astler-Coller).

3. Tratamentul cancerului colorectal cu metastaze hepatice (MHCCR)

3.1. Criterii de rezecabilitate și operabilitate

Rezecția chirurgicală ar trebui să fie întotdeauna discutată și eventual re-discutată în ședințele de consultare multidisciplinare, care ar trebui să cuprindă cel puțin un chirurg și un radiolog, care au experiență în patologia hepatică. Discuția se bazează pe raportul dintre risc/beneficiu al chirurgiei. Pentru metastazele hepatice criteriile sunt următoarele (7,11,12,13,14,15):

De terenul: compatibile cu anestezia și rezecția metastazelor

Oncologice: posibilitatea efectuării rezecției R0 pentru toate metastazele

Anatomice: în caz de invazie vasculară (pedicul portal, venele suprahepatice), după efectuarea rezecției, parenchimul hepatic restant trebuie să aibă propria sa vascularizație și propriul său drenaj biliar.

Tehnice: posibilitatea de a lăsa un volum rezidual >20-40% de ficat sănătos, în funcție de existența sau nu a unei boli hepatice de bază.

Chimiosensibilitate: absența progresiei tumorii sub tratament chimioterapic.

Tratamentul este de multe ori multimodal:

chimioterapie preoperatorie +++ și post-operatorie

rezecție completă sau rezecții seriate a tumorii, prin alegerea uneia din aceste conduite terapeutice:

Rezecția colorectală → continuând cu chimioterapie → și finalizând cu rezecția metastazelor hepatice (doar în cazul în care sunt accesibile chirurgical).

Tratamentul invers a MHCCR: Chimioterapie neoadjuvantă→chirurgia hepatică→chirurgia colorectală (16).

uneori, asocierea unor tehnici de distrugere tumorală locală;

în unele cazuri, embolizare portală pentru a determina hipertrofierea ficatului (în caz de parenchim hepatic restant insuficient pre embolizare).

În cazul metastazelor hepatice, până și în prezent tratamentul potențial curativ rămâne chirurgia radicală, neexistând alternative terapeutice la fel de eficiente, oferind șansa unei supraviețuire pe termen lung (24-58% la 5 ani), cu o rată de mortalitate chirurgicală mai mică de 5%, dar care nu este posibilă inițial decât pentru aproximativ 20% dintre pacienți. Rezecția chirurgicală se poate face în același timp operator cu colectomia sau într-un timp operator ulterior.

În anii ’70 rezecția hepatică era propusă numai pentru MHCCR unice, iar vârsta avansată, prezența bolii neoplazice extrahepatice și necesitatea efectuării unei rezecții hepatice extinse erau contraindicații absolute ale tratamentului chirurgical. Abia în ultimii 10-15ani mai multe studii au demonstrat că numărul metastazelor și localizarea acestora (uni- sau bilaterală) nu reprezintă o contraindicație a rezecției hepatice, atâta timp cât se poate efectua o rezecție R0.

Criteriile clasice care întrunesc ’’pacientul ideal’’ pentru rezecția MHCCR sunt (15):

Tumorile vor trebui să fie complet rezecate. Trebuie să fie posibilă o rezecție R0 atât a tumorilor intrahepatice cât și extrahepatice

Trebuie să fie păstrate cel puțin 2 segmente hepatice adiacente

Trebuie păstrată vascularizația cât și drenajul biliar al segmentelor hepatice restante

Volumul hepatic restant post-rezecție (viitorul parenchim hepatic restant) trebuie să fie adecvat (ceea ce înseamnă, de obicei cel puțin 20% din volumul parenchimului unui ficat normal; sau 30-60% dacă ficatul este afectat de chimioterapie, steatoză sau hepatită; sau 40-70% în prezența cirozei, depinzând de gradul disfuncției hepatice prezente).

Scema 1. Tratamentul cancerului colorectal metastatic.

Schema 2. Tratamentul cancerelor colorectale metastatice non-rezecabile.

Tabelul 7. Scorul Child-Turcotte clasifică pacienții cu tumori hepatice în grupele A, B, C

Aceste grupe sunt folosite pentru a estima rata de rezecție parenchimală hepatică în condiții de siguranță: grupul A- 50%; grupul B- 25%; grupul C- 17%.

Stadializarea Okuda pentru carcinomul hepatocelular poate fi folosită și pentru tumorile secundare.

Tabelul 8. Stadializarea Okuda

Stadiul I = 0 puncte

Stadiul II = 1-2 puncte

Stadiul III = 3-4 puncte

3.2. Metastaze hepatice rezecabile (clasa I sau II) (11).

3.2.1 Referințe

Intervenția chirurgicală începe prin explorarea completă a cavității abdominale, apoi explorarea vizuală și manuală a ficatului, completată cu o ecografie intraoperatorie de ficat (recomandat: stadiul C conform BCLC 2003). Orice ganglion limfatic suspect trebuie să fie prelevat. În rezecția chirugicală a metastazelor hepatice este necesară o metodă radicală, trebuie să fie eliminate toate metastazele individuale justificate printr-un bilanț morfologic preoperator, și completat cu o ecografie intraoperatorie. Rezecția este indicată doar dacă va fi posibilă efectuarea unei rezecții complete R0 sau R1 ’’de necesitate’’ (în 1 sau 2 timpi). Numărul de metastaze în sine nu este un factor limitativ. Tehnicile de hepatectomie depind de mărimea, numărul și topografia metastazelor. O rezecție atipică (rezecția wedge) oferă aceleași șanse de recuperare, ca și hepatectomiile seriate (17).

Excizia ar trebui să fie, dacă este posibil:

Cu o marjă de siguranță de ficat sanătos mai mare de 1cm, sau de cel puțin 5 mm (recomandat: stadiul C conform BCLC 2003). Efectuarea unei marje mai mică de 1 cm sau, eventual R1, nu este o contraindicație pentru rezecție (recomandat: stadiul C conform BCLC 2003). Într-adevăr, mai multe studii au arătat că nu există o diferență între ratele de recidivă între pacienții care au suferit o rezecție R0 sau R1 (18).

Cu limitarea pierderilor de sânge: cu sau fără clampare vasculară. Tehnica trebuie să fie adoptată în funcție de localizarea leziunii și de tipul de rezecție planificat (în acordul experților) (19,20,21,22).

În caz de rezecabilitate clasa I:

FOLFOX 4 simplificată: 6 cure preoperatorii și 6 cure postoperator (26) (recomandat: stadiul B conform BCLC 2003). Există probabilitatea ca tumorile de talie mică să regreseze/dispară sub tratament chimioterapic.

În caz de dispariție a metastazelor hepatice după chimitorepie neoadjuvantă:

Rezecția chirurgicală trebuie să intereseze locul inițial al leziunii dispărute, cu obținerea unui răspuns complet histolgic negativ (recomandat: stadiul C conform BCLC 2003).

În cazul în care site-ul leziunii dispărute nu poate fi rezecat, trebuie luat în discuție efectuarea unui CT hepatic arterial, deoarece el reduce riscul de apariție a recidivelor în serii retrospective (28) (în opinia experților).

În cazul metastazelor sincrone cu tumora primitivă:

Efectuarea rezecției hepatice la 2-3 luni după rezecția colonului, cu excepția cazurilor în care metastazele hepatice se cunosc deja preoperator, care au un abord accesibil și care necesită o rezecție minoră (clasa I), sau în cazul tumorilor primitive necomplicate.

Strategia inversă (1timp- chirurgia hepatică, precedată eventual de chiomioterapie; și colectomie secundară) (29) poate fi luată în discuție atunci când tumora primară nu este simptomatică.

În caz de metastaze pulmonare rezecabile asociate:

Se face mai întâi rezecția metastazelor hepatice iar mai apoi peste 2-3 luni rezecția pulmonară (recomandat – stadiul C conform BCLC 2003).

În cazul metastazelor care progresează sub tratament chimioterapic:

Progresia tumorii aflată sub tratament chimioterapic reprezintă un criteriu de prognostic nefavorabil, care la rândul ei limitează indicația rezecției. Rezecția poate fi totuși discutată, în special în cazul metastazelor unice progresive după 2 linii de chimioterapie, deoarece se pare că îmbunătățeste prognosticul (30) (în opinia experților).

În caz de rezecabilitate clasa II:

Îngrijire într-un centru medico-chirurgical, specializat pe chirurgie hepatică (în opinia experților).

În caz de adenopatii pediculare sau celiace:

În caz de rezecabilitate clasa I→ chirurgie+curaj ganglionar

În caz de rezecabilitate clasa II→ efectuarea intervenției nu este recomandată (recomandat- stadiul C conform BCLC 2003).

3.2.2. Opțiuni terapeutice

Laparoscopie cu ecolaparoscopie, dacă există o suspiciune crescută de tumori nerezecabile sau de carcinomatoză peritoneală (recomandat- stadiul C conform BCLC 2003).

Embolizarea +/- ligatura ramurii drepte a venei portale preoperator (31,32,33).

Numai dacă după efectuarea hepatectomie drepte, volumul ficatului stâng restant funcțional este mai mic de 25% (25-40% în funcție de caz).

Cu 30-45 zile înainte de hepatectomie

În caz de metastaze la nivelul ficatului stâng și luând în considerare riscul de creștere tumorală la nivelul ficatului non-embolizat, se va efectua: 1) rezecție chirurgicală (chirurgie în 2 timpi [34]) sau 2) ablație prin radiofrecvență a leziunilor de la nivelul viitorului ficat, se recomandă sa se facă înaintea embolizării portale (35).

Se recomandă un interval liber de cel puțin 4 săptămâni, între ultima administrare de bevacizumab și embolizarea portală, din cauza prezenței riscului de reducere a regenerării hepatocitelor legate de bevacizumab (31-36) (recomandat- stadiul C conform BCLC 2003).

Hepatectomie în 2 timpi (34, 37, 50).

În caz de rezecabilitate clasa II și/sau criterii oncologice peiorative și/sau metastaze sincrone: trebuie luată în discuție efectuarea chimioterapiei, preoperator, cu: Folfox/ Folfiri +/- Bevacizumab sau Cetuximab (dacă gena RAS este non-mutantă), timp de 2-3 luni, după care se va face o nouă reevaluare (38-40) (în opinia experților).

Ablație prin radiofrecvență (41, 51-55) intraoperatorie sau percutanată complementară pentru leziunile hepatice < 3 cm, pentru leziunile mai mari de 1cm de la nivelul căilor biliare, dar nu și pentru leziunile subcapsulare (recomandat- stadiul C conform BCLC 2003). În cazul în care pacientul are în antecedente o derivație bilio-digestivă, care este o contraindicație relativă (risc de abces de 40-50%), este nevoie de efectuarea unei antibioprofilaxii (45).

Chimioterapie postoperatorie (recomandat- stadiul B conform BCLC 2003) cu LV5FU2 (44,56) sau Folfox4 simplificat timp de 6 luni, numai dacă pacientul nu a beneficiat de chimioterapie preoperatorie. Chimioterapia postoperatorie trebuie să înceapă în maximum 3 luni de la intervenția chirugicală (în opinia experților).

3.3. Metastaze extrahepatice rezecabile

3.3.1. Referințe

Pentru metastaze pulmonare: indicațiile sunt aceleași ca și pentru metastazele hepatice:

chirurgie simplă, numai dacă excizia poate fi completă (metastazectomie de tip wedge sau lobectomie după toracotomie sau sternotomie) (recomandat- stadiul B conform BCLC 2003).

Chimioterapie preoperatorie (în opinia experților).

În caz de carcinomatoză peritoneală: realizarea unei exciziei complete a tuturor leziunilor (citoreducție), urmate de chimioterapie intraperitoneală (CIP) +/- hipertermie (CHIP[fr] / HIPEC[en]) (42,43,46-49,57,58).

Criteriile de includere sunt (47): – dovezi vizibile de metastaze:

– chisturi ovariene care se prezintă ca și un adenocarcinom de origine gastro-intestinală;

– cancer perforat

– marje de rezecție pozitive

– citologie pozitivă, fie înainte, fie după rezecția cancerului

– invadarea organelor adiacente, cu probabilitatea formării unor fistule

– cancer mucinos T3

– cancer T4 sau ‘’citologie amprentată’’ pozitivă de cancer primar

– cancer obstructiv

Elias și colegii de la Villeujuif, Franța, au publicat experiența lor despre intervențiile chirurgicale second-look, la pacienții cu cancer, cu risc înalt de progresie (47). Acesta a selectat un grup de pacienți care aveau: metastaze peritoneale de origine colorectală dovedite prin biopsie sau perforații intestinale confirmate la momentul primei intervenții chirurgicale. Această operație second-look a fost efectuată în termen de 1 an de la prima interventie, după terminarea chimioterapie adjuvante sistemice. Pacienti tratați de către Elias, au fost asimptomatici, cu date de loborator și explorări imagistice negative. Pacienții cu metastaze peritoneale macroscopice au fost tratați cu chirurgie citoreductivă + HIPEC, neexistând cazuri de decese intraoperatorii sau de complicații majore postoperatorii; morbiditate fiind scăzută, cu un interval fără boala la 50% dintre pacienți, timp de 2 ani. Pacienții fără metastaze peritoneale macroscopice au beneficiat de chirurgie profilactică cu sau fară HIPEC. Este de luat în calcul, faptul că în acest subgroup, fără metastaze peritoneale macroscopice, recurența a fost de 17% la cei care au avut parte de HIPEC, față de 43% la pacientii care nu beneficiat de HIPEC.

Acest tratament combinat este justificat numai în cazul în care toate leziunile > 2 mm au fost excizate. Dacă în timpul unei laparoscopii sau a unei laparotomii, în afara unui centru specializat pe efectuarea intervențiilor CHIP/HIPEC, se va descoperi accidental carcinomatoză peritoneală, vor trebui descrise cu precizie toate leziunile descoperite, pentru a se pronunța la posibilitatea efectuării unui tratament corespunzător într-un centru specializat pe efectuarea intervențiilor CHIP/HIPEC, dar în nici un caz efectuarea unor gesturi/manopere chirurgicale de excizie.

3.4.Metastaze aflate la limita rezecabilității

După discutarea în cadrul unei reuniuni de colaborare multidsiciplinare, în cazul pacienților cu metastaze hepatice aflate la limita rezecabilității, li se recomandă utilizarea unor protocoale bi- sau tri-chimioterapic (59). Alegerea tratamentului trebuie discutat în funcție de contraindicațiile pe care le are pacientul (număr, dimensiune, contact vascular…); și de pacient (comorbidități, hepatopatii, în special steatoza hepatică). Determinarea statusului genei RAS (KRAS și NRAS, exonii 2, 3,4) tumoral (tumorii primare sau metastazei) este foarte utilă în alegerea strategiei terapeutice. Determinarea mutațiilor pe gena BRAF este opțională. Ea nu este predictivă ‘‘de non-eficacitate‘‘ anti-EGRF și doar conferă un prognostic nefavorabil.

În cazul pacienților cu metastaze hepatice nerezecabile aflate sub tratament chimioterapic, care au un răspuns bun, se permite să se ia în considerare posibilitatea efectuării unei rezecții chirurgicale secundare, morbiditatea după hepatectomie este foarte crescută după 6 cicluri de chimioterapie (60-63). Prezența unui IMC > 27 și a diabetului, va crește riscul de apariție a steato-hepatitei. Prin urmare, este recomandat :

Efectuarea intervenției chirurgicale, imediat ce metastazele hepatice devin rezecabile fără a aștepta finalizarea celor 4 luni de chimioterapie (răspuns maxim obținut în intervalul de 2-4 luni) (64).

Respectarea unui interval de 4-6 saptămâni de la sfârșitul chimioterapiei, înainte de rezecție (61-63).

3.5.Metastaze ’’nerezecabile’’

Caracterizarea metastazelor ’’nerezecabile’’, uneori este foarte dificilă. Stabilirea statusului de metastază ’’nerezecabililă’’ trebuie să fie întodeauna stabilită în urma unei reuniuni multidisciplinare, care trebuie să cuprindă cel puțin un chirurg specializat pe chirurgia hepatică și un radiolog cu experiență. Criteriile care definesc statutul de metastază ’’nerezecabililă’’ sunt:

– pacienții care din cauza comordibităților pe care le prezintă, nu vor putea suporta actele chirurgicale (sau actele chirurgicale succesive) necesare pentru a eradica toate formațiunile tumorale metastatice.

– metastazele: 1) localizate în regiuni inoperabile (de exemplu: oase,

creier);

2) și/sau sunt prea numeroase pentru rezecție sau pentru tratamentul local al tuturor formațiunilor tumorale (de exemplu: metastaze localizate în toate segmentele ficatului, sau metastaze miliare pulmonare)

3) în caz de invadare ganglionară masivă (adenopatii mezenterice sau mediastinale), sau în caz de limfangită carcinomatoasă pulmonară

3.5.1.Indicații.

Strategie optimă în alegerea chimioterapiei de primă linie: eficacitate tumorală, toxicitate.

Obiectivul chimioterapiei paliative: este de menținere a calității vieții și de prelungire a supraviețuirii. Se impun următoarele condiții:

Pacienți asimptomatici;

Dozele trebuie sa fie adaptate conform toleranței pacientului;

Examen anatomopatologic cel puțin din tumora primitivă;

Pacienții care sunt mobilizați cel puțin 50% din perioada de zi (stare generală- OMS 0,1 sau 2);

Pacienții trebuie sa fie informați depre beneficilie, constrângerile și efectele secundare ale tratamentului;

Metastaze ’’nerezecabile’’

Fără insuficiențe grave de organe.

Alegerea protocolului chimioterapic de prima linie:

Tratamenutul chimoterapic de prima linie în CCRMH este mereu însoțit de o toxicitate cumulativă (neuropatie), sau de o creșterea a incidenței în caz de expunere prelungită (neutropenie, trombopenie). În consecință, opțiunile strategice de prima intenție urmăresc mereu să atingă o eficacitate antitumorală optimă, limitând în același timp expunerea prelungită la toxice. În CCRMH, standardul validat în prezent de către studiu CAIRO3, cuprinde: cura chimioterapică de inducție de 6-8 cicluri, care cuprinde combinația dintre fluoropirimidine + Oxaliplatină + bevacizumab, și un tratament de întreținere de capecitabină + bevacizumab. În acest studiu, pacienții ’’non-progresivi’’ au fost randomizați după terapia de inducție; impactul moleculelor produs în inducție este dificil de precizat. Cu toate acestea, studiile publicate privind strategia ‘’inducție apoi întreținere’’ au fost bazate în mare parte pe tratamentul cu oxaliplatin.

Evaluarea răspunsului terapeutic, se face prin aceleași metode imagistice, după 2-3 luni de la inițierea tratamentului.

CAPITOLUL 2

PARTEA SPECIALĂ

INTRODUCERE

Cancerul colorectal constituie o cauză majoră de morbiditate și de mortalitate în lume, afectând 1 din 20 locuitori în țările dezvoltate și este a doua cauză de deces ca frecvență prin cancer în Europa, al patrulea ca frecvență din lume (cu aproximativ 694.000 de decese de cancer colorectal în 2012), la ambele sexe.

25% din cancerele colorectale prezintă metastaze hepatice sincrone, 40- 50 % prezintă metastaze metacrone, iar 50% din bolnavi decedează din cauza metastazelor hepatice.

Ca și abordare terapeutică, metastazele hepatice ale cancerului corolectal se împart în: metastaze rezecabile, potențial rezecabile și non-rezecabile.

În ultima decadă, s-au înregistrat progrese importante în trei domenii diferite cu privire la tratamentul metastazelor hepatice ale cancerului colorectal: agenți chimioterapici noi, mai eficienți în oncologie, utilizați în monoterapie sau în combinații; un rol avansat al radiologiei intervenționale cu embolizarea venei porte și cu ablație prin radiofrecvență; în cele din urmă, dar nu lipsite de importanță, noi tehnici de rezecții hepatice efectuate în condiții mai bune de siguranță.

Rata de supraviețuire la 5 ani după rezecția chirurgicală este de 71% pentru metastazele hepatice unice ale cancerului colorectal (65). În urma abordarii multidisciplinare a rezecțiilor chirurgicale combinate cu chimioterapia neoadjuvantă și embolizare de venă portă, a rezultat creșterea supraviețuirii la 3 ani la 60- 80% (33).

Scopul acestui studiu este urmărirea și compararea metodelor terapeutice existente în tratamentul cancerului colorectal cu metastaze hepatice, care oferă o supraviețuire mai bună.

OBIECTIVUL STUDIULUI

Obiectivele lucrării:

Urmărirea și compararea metodelor terapeutice existente în tratamentul cancerului colorectal cu metastaze hepatice, care îmbunătățesc supraviețuirea;

Alegerea momentului operator corespunzător în raport cu rezecția tumorii primare sau secundare;

Selecția pacienților pentru intervenția de rezecție a metastazelor hepatice în cancerul colorectal;

Analiza influenței factorilor de risc, atât familiali cât și ai celor generați de condițiile de mediu;

Analiza factorilor de predicție a supraviețuirii pentru cazurile la care s-a practicat rezecția metastazelor hepatice;

Protocolul de diagnostic paraclinic precum și încercarea de a codifica atitudinea terapeutică optimă fiecarui tip de leziune.

MATERIAL ȘI METODĂ

Studiul actual este un studiu observațional, longitudinal, retrospectiv, care cuprinde 102 pacienți diagnosticați cu cancer colorectal și metastaze hepatice în perioada 2009-2012 în cadrul Clinicii Chirurgie III Cluj – Napoca, România. În studiu nu au fost incluși pacienții care au beneficiat de tratament chirurgical în altă unitate de chirurgie sau cazurile de deces postoperator.

Toate datele referitoare la pacienți au fost culese din baza de date a Institutului Regional de Gastroenterologie – Hepatologie „Prof. Dr. Octavian Fodor”, Cluj – Napoca.

Au fost analizați multipli parametri:

Clinici : sex, vârstă, condiții de viața și muncă, motivele internării, antecedente hepatice;

Date de laborator;

Investigații paraclinice (radiologice, endoscopice, ecografice, scintigrafice, computer tomografice);

Intraoperatorii: tipul operației (radicală sau paliativă), localizarea și aspectul tumorii primare și secundare;

Rezultatele examenului histopatologic: tipul histologic, gradingul, modificările histologice ale nodulilor limfatici, a vaselor sanguine și limfatice

Evoluția post-operatorie (durata totală a spitalizării exprimată in zile; complicații postoperatorii; supraviețuirea la 3 ani

Datele despre mortalitate au fost obținute de la Registrul de Evidență a Populației.

Analiza statisticã a fost realizatã cu ajutorul pachetului SPSS („Statistical Product and Service Solutions”). Analiza datelor de supraviețire a fost posibilã prin intermediul curbelor Kaplan – Meyer și a testelor Log-Rank. Prin analiza regresiei Cox s-a realizat evaluarea impactului a unor factori prognostici asupra supraviețuirii. Chi-square test a fost utilizat pentru a compara variabilele categorice.

REZULTATE

STATISTICI DESCRIPTIVE

VÂRSTA PACIENȚILOR

În studiul de față au fost incluși 102 pacienți cu vârste cuprinse între 28 – 82 de ani. Vârsta medie a fost de 60 de ani, iar mediana de 62 de ani. Cel mai frecvent s-au întâlnit pacienți cu vârste de 64, respectiv 72 de ani. Datele înregistrate au o distribuție normală după cum se poate observa în Figura 1.

Figura 1. Histograma vârstei la pacienții incluși în studiu

REPARTIȚIA PE SEXE

Din figura nr. 2 reiese că frecvența cancerului colorectal în lotul studiat este mai mare la sexul masculin ( 58,86%), comparativ cu sexul feminin ( 43,14% ). Distribuția este redată în Figura 2.

Figura 2. Distribuția pe sexe la pacienții incluși în studiu

REPARTIȚIA PE MEDII DE PROVENIENȚĂ

Din figura nr. 3 reiese că frecvența cancerului colorectal în lotul studiat este mai mare la pacienții cu proveniență din mediul urban ( 67,65% ), comparativ cu cei cu proveniență din mediul rural ( 32,35% ). Distribuția este redată în Figura 3.

Figura 3. Distribuția pe medii de proveniență a pacienților incluși în studiu

ANTECEDENTE HEPATICE

Din figura nr. 4 reiese că majoritatea pacienților incluși în studiu nu au prezentat antecedente hepatice, însă un procent redus dintre pacienți au prezentat în antecedente: infecții virale cu virusuri hepatitice ( HAV, HBV, HCV ), respectiv alte afecțiuni hepatice. Distribuția este redată în Figura 4.

Figura 4. Antecedente hepatice la pacienții incluși în studiu

SIMPTOME

Din figura nr. 5 reiese că durerea ( 38,24%) ocupă primul loc ca frecvență în cadrul simptomelor prezente la pacienții din lotul de studiu. Alte simptome prezente la pacienții din lotul de studiu în ordinea ponderii sunt: astenia (25,49%) , hepatomegalia ( 10,78%), febră ( 3,92%), icter ( 2, 94% ), ascită ( 1,96% ). Simptomele apar frecvent asociate, cel puțin două la un pacient. Un procent crescut de pacienți ( 30,39% ) nu au prezentat simptome generale înaintea diagnosticului metastazelor hepatice.

Figura 5. Principalele simptome la pacienții incluși în studiu

In figura nr. 6 se observă că majoritatea simptomelor la pacienții incluși în studiu, au debutat cu o lună ( 60,78% ) înainte de momentul diagnosticului de cancer colorectal cu metastaze hepatice.

Figura 6. Perioada debut a simptomelor – internare la pacienții incluși în studiu

DIAGNOSTICUL METASTAZELOR HEPATICE

Din figura nr. 7 reiese că în 21,57% din cazuri diagnosticul metastazelor hepatice s-a realizat sincron cu diagnosticul tumorii primare, însă într-un procent mai mare de cazuri 78,43%, diagnosticul metastazelor hepatice s-a realizat metacron cu diagnosticul tumorii primare. Distribuția este redată în Figura 6.

Figura 7. Momentul diagnosticului metastazelor hepatice în raport cu diagnosticul tumorii primare la pacienții incluși în studiu

EXPLORĂRI IMAGISTICE PREOPERATORII

În figura 8 sunt menționate principalele explorări imagistice care au stat la baza diagnosticării metastazelor hepatice. Principalele modificările care s-au constat la ecografia abdominală sunt redate în Figura 9.

Figura 8 Ponderea explorări imagistice efectuate la pacienții incluși în studiu

Figura 9 Modificările ecografice constate la pacienții incluși în studiu

În figura 10 și în figura 11 e ilustrată ponderea pacienților cu metastaze hepatice care au beneficiat de explorări endoscopice, respectiv scintigrafie hepatică.

Figura 10. Procentul de pacienți care au beneficiat de explorări endoscopice

Figura 11. Procentul de pacienți care au beneficiat de scintigrafie hepatică

LOCALIZAREA TUMORII PRIMARE

Din figura nr. 12 reiese că în 97,06% (99 de cazuri) dintre pacienții cu metastaze hepatice au avut ca punct de plecare o tumoră cu localizare colonică. Iar 2,94% (3 cazuri) din metastazele hepatice diagnosticate au fost secundare cancerului cu localizare rectală. Distribuția este redată în Figura 12.

Figura 12. Localizarea tumorii primare la pacienții incluși în studiu

CARACTERISTICILE TRATAMENTULUI CHIRURGICAL

89,22% (91) dintre pacienții incluși în lotul de studiu au beneficiat de rezecție chirurgicală a metastazelor hepatice (fie rezecție chirurgicală a metastazelor hepatice, fie ablație prin radiofrecvență). 7 pacienți au beneficiat de o rezecție paliativă a metastazelor hepatice. 11 pacienți nu au beneficiat de tratamentul metastazelor hepatice, dintre care 9 pacienți au fost supuși doar unei laparotomii exploratorii și definitive, iar 2 pacinenți au refuzat intervenția chirurgicală.

După un an de zile 3 pacienți au necesitat o a doua intervenție, iar după doi ani un singur pacient a necesitat o a doua intervenție.

Figura 13. Managementul metastazelor hepatice la pacienții incluși în studiu

Tratamentele aplicate în cazul celor 91 de pacienți au fost: rezecție de lob stâng (8 cazuri); rezecție de lob drept (6 cazuri), rezecție segmentarã (22 cazuri), rezecție atipicã (31 cazuri), ablație cu radiofrecvențã (15 cazuri). Rezecția atipicã a metastazelor hepatice a fost intervenția chirurgicalã cel mai frecvent ȋntânitã.

9 cazuri au beneficiat de tratament combinat, respectiv rezecție chirurgicalã a formațiunii tumorale și ablație prin radiofrecvențã. Distribuția este redatã ȋn Figura 14.

Figura 14. Tratamentele aplicate pacienților cu metastaze hepatice incluși în studiu

CARACTERISTICILE FORMAȚIUNILOR TUMORALE HEPATICE

NUMĂRUL FORMAȚIUNILOR HEPATICE

Din figura nr. 15 reiese că în 50,98% din cazuri, numărul formațiunilor tumorale la momentul diagnosticului au fost multiple, comparativ cu numărul de cazuri diagnosticate cu o formațiune tumorală hepatică unică ( 49,02%). Diferența dintre ele este una semnificativă. Distribuția este redată în Figura 15.

Figura 15. Numărul formațiunilor tumorale hepatice la pacienții incluși în studiu

4.1.10.2. LOCALIZAREA FORMAȚIUNILOR TUMORALE HEPATICE

Din figura 16 reiese că în 69,70% din cazuri, localizarea formațiunii tumorale hepatice la pacienții incluși în studiu a fost unilobară, comparativ cu numărul cazurilor cu metastaze hepatice bilobare ( 33,33% ). Distribuția este redată în Figura 16.

Figura 16. Localizarea formațiunilor tumorale hepatice la pacienții incluși în studiu

4.1.10.3. DIAMETRUL FORMAȚIUNILOR TUMORALE HEPATICE

Din figura 17 reiese că în 43,14% din cazuri, diametrul formațiunilor tumorale hepatice este mai mic de 3 cm. 32,35% din cazuri diametrul formațiunilor tumorale hepatice este de 3 – 5 cm, iar în 24,51% din cazuri diametrul formațiunilor tumorale hepatice estemai mare de 5 cm. Distribuția este redată în Figura 17.

Figura 17. Diametrul formațiunii tumorale hepatice la pacienții incluși în studiu

4.1.10.4. STADIALIZAREA pTNM A TUMORILOR HEPATICE. TIPUL HISTOLOGIC. GRADINGUL TUMORII HEPATICE.

În figura 18 e ilustrată stadializarea tumorilor hepatice la pacienții incluși în studiu, se observă că în Stadiul IV s-au înregistrat cele mai multe cazuri ( 58,14%).

Figura 18. Stadializarea tumorilor hepatice la pacienții incluși în studiu

Din figura 19 și 20 se observă că, microscopic majoritatea metastazelor hepatice de origine colorectală au fost adenocarcninoame tubulare de tip intestinal, moderat diferențiat histologic ( G2 ). Distribuția este redată în Figura 19 și Figura 20.

Figura 19. Tipul histologic al tumorilor hepatice cu origine colorectală la pacienții incluși în studiu

Figura 20. Grading-ul tumorii hepaticela pacienții incluși în studiu

DURATA SPITALIZĂRII LA PACIENȚII INCLUȘI ÎN STUDIU

Din figura 21 se observă că perioada medie de spitalizare a fost de 8 zile (3 – 26 zile). Distribuția este redată în Figura 21.

Figura 21. Distribuția zilelor de spitalizare la pacienții incluși în studiu

COMPLICAȚIILE POSTOPERATORII

Doar 7 pacienți au prezentat complicații în postoperator, din cei 102 de pacienți incluși în lotul de studiu.

Figura 22. Complicațiile postoperatorii la pacienții incluși în studiu

ANALIZA UNIVARITĂ A FACTORILOR DE SUPRAVIEȚUIRE

Cu ajutorul curbei de supraviețuire Kaplan-Meier și a testelor Log-Rank am obținut următoarele date: rata de supraviețuirea a pacienților din lotul de studiu la 1, 2 și 3 ani a fost de 76%, 29%, respectiv 15%. Supraviețuirea mediană este de 17,24 luni ( între 12,56 – 21,92 ). Curba de supraviețuire totală este redată în Figura 23.

Figura 23. Curba de supraviețuire KM în raport cu diagnosticul metastazei hepatice la pacienții incluși în studiu

Supraviețuirea mediană s-a corelat semnificativ cu mediul de proveniență (rural sau urban); cu antecedentele hepatice (prezente sau absente); momentul diagnosticului metastazelor hepatice în raport cu diagnosticul tumorii primare (sincron sau metacron ; pierderile sangvine intraoperator (< 300 ml vs 300 – 500 ml vs > 500 ml); durata intervenției (< 60 minute sau > 60 minute) și statutul de rezecabilitate a metastazei hepatice (rezecabilă sau non-rezecabilă), după cum se poate observa în Tabelul 9.

Tabelul 9. Analiza univariată

SUPRAVIEȚUIREA POST-TRATAMENT A PACIENȚILOR CU CANCER COLORECTAL CU METASTAZE HEPATICE ÎN FUNCȚIE DE MEDIUL DE PROVENIENȚĂ

În Figura 24 sunt reprezentate curbele de supraviețuire Kaplan-Meyer în funcție de mediul de proveniență a pacienților incluși în studiu. În urma efectuării estului Log-Rank valoarea p obținută a fost de 0,046 ( p < 0.05 ).

Figura 24. Curbele de supraviețuire în raport cu mediul de proveniență al pacienților incluși în studiu

SUPRAVIEȚUIREA POST-TRATAMENT A PACIENȚILOR CU CANCER COLORECTAL CU METASTAZE HEPATICE ÎN FUNCȚIE DE PREZENȚA ANECEDENTELOR HEPATICE

În Figura 25 sunt reprezentate curbele de supraviețuire Kaplan-Meyer în funcție de prezența antecedentelor hepatice a pacienților incluși în studiu. În urma efectuării estului Log-Rank valoarea p obținută a fost de 0,003 ( p < 0.05 ). Supraviețuirea mediană pentru grupul de pacienți fără antecedente hepatice a fost de 14 luni ( între 10,88 luni și 17,12 luni ), comparativ cu cei ce au avut antecedente hepatice, de 7 luni ( între 0,532 luni și 13,468 luni ). Prezența antecedentelor hepatice influențează negativ evoluția și respectiv supraviețuirea post-tratament a pacienților cu cancer colorectal cu metastaze hepatice.

Figura 25. Curbele de supraviețuire în raport cu prezența antecedentelor hepatice

SUPRAVIEȚUIREA POST-TRATAMENT A PACIENȚILOR CU CANCER COLORECTAL CU METASTAZE HEPATICE ÎN FUNCȚIE DE MOMENTUL DIAGNOSTICULUI METASTAZELOR HEPATICE ÎN RAPORT CU DIAGNOSTICUL TUMORII PRIMARE

În Figura 26 sunt reprezentate curbele de supraviețuire Kaplan-Meyer în funcție de momentul diagnosticului metastazelor hepatice în raport cu tumora primară a pacienților incluși în studiu. În urma efectuării estului Log-Rank valoarea p obținută a fost de 0,001 ( p < 0.05 ).

Figura 26. . Curbele de supraviețuire în raport cu momentul diagnosticului metastazelor hepatice

SUPRAVIEȚUIREA POST-TRATAMENT A PACIENȚILOR CU CANCER COLORECTAL CU METASTAZE HEPATICE ÎN FUNCȚIE DE PIERDERILE SANGVINE INTRAOPERATOR

În Figura 27 sunt reprezentate curbele de supraviețuire Kaplan-Meyer în funcție de pierderile sangvine intraoperator a pacienților incluși în studiu. În urma efectuării estului Log-Rank valoarea p obținută a fost de 0,046 ( p < 0.05 ). În cazurile cu pierderi sangvine peste 500 ml, supraviețuirea post-tratament scade cu 80%.

Figura 27. Curbele de supraviețuire în funcție de pierderile sangvine intraoperator

SUPRAVIEȚUIREA POST-TRATAMENT A PACIENȚILOR CU CANCER COLORECTAL CU METASTAZE HEPATICE ÎN FUNCȚIE DE DURATA INTERVENȚIEI

În Figura 28 sunt reprezentate curbele de supraviețuire Kaplan-Meyer în funcție de durata intervenției a pacienților incluși în studiu. În urma efectuării estului Log-Rank valoarea p obținută a fost de 0,013 ( p < 0.05 ).

Figura 28. Curbele de supraviețuire în funcție de durata intervenției

SUPRAVIEȚUIREA POST-TRATAMENT A PACIENȚILOR CU CANCER COLORECTAL CU METASTAZE HEPATICE ÎN FUNCȚIE DE STATUSUL DE REZECABILITATE A METASTAZELOR HEPATICE

În Figura 29 sunt reprezentate curbele de supraviețuire Kaplan-Meyer în funcție de statusul de rezecabilitate a metastazelor hepatice a pacienților incluși în studiu. În urma efectuării estului Log-Rank valoarea p obținută a fost de 0,001 ( p < 0.05 ).

Figura 29. Curbele de supraviețuire în funcție de statusul de rezecabilitate a metastazelor hepatice

ANALIZA MULTIVARIATĂ

Analiza de regresie Cox a pus în evidență că prezența antecedentelor hepatice și pierderile sangvine intraoperator, din punct de vedere statistic, sunt factori de prognostic ai supraviețuirii. Toate datele sunt în Tabelul 10.

Tabelul 10. Analiza multivariată

DISCUȚII

Cancerul colorectal este cel mai frecvent neoplasm al tractului gastrointestinal. El reprezintă a doua cauză de deces prin cancer la ambele sexe ( după plămân la bărbați, respectiv sân la femei ) și al patrulea în ordinea frecvenței după cancerul de prostată, cancerul de sân și cancerul pulmonar. În țara noastră cancerul colorectal continuă să fie diagnosticat în stadiile tardive, în principiu datorită faptului că nu se aplică un program de depistare activă. Ficatul reprezintă sediul cel mai frecvent de metastaze al cancerului colorectal.

În cadrul studiului nostru 91 pacienți au beneficiat de rezecție chirurgicală a metastazelor hepatice (15 luni), astfel observându-se o supraviețuire net superioară față de cei 11 pacienți care nu au beneficiat de tratamentul metastazelor hepatice (7 luni). Astfel, în martie 2015, Navarro-Freire et al. (67) a analizat supraviețuirea pe termen lung a 147 de pacienți cu metastaze hepatice de origine colorectală. 38 din pacienți au beneficiat de intervenții repetate (34 au beneficiat de 2 intervenții chirurgicale, 3 – de 3 intervenții chirurgicale, respectiv un singur pacient a beneficiat de 4 intervenții chirurgicale). Rata de supraviețuirea la 5 și 10 ani a fost de 38%, respectiv 17%. Morbiditatea înregistrată a fost de 23,6 luni ± 47,3 luni. Numărul mediu de zile de spitalizare a fost de 13,8zile.

În cadrul studiului nostru doar 11 pacienți au prezentat metastaze extrahepatice, 8 pacienți – carcinonomatoză peritoneală, 2 pacienți – metastaze ganglionare de la nivelul hilului hepatic, 1 pacient – metastaze pulmonare. Numeroase studii în literatura de specialitate au raportat date privind supraviețuirea pacienților care pe lânga metastazele hepatice au și carcinomatoză peritoneală. Skitzki et al. (68) a analizat supraviețuirea pe termen lung (2003 – 2011) a 112 pacienți cu metastaze hepatice de origine colorectală și carcinomatoză peritoneală. Rata de supraviețuire la 5 ani de 38,2% pentru pacienții care au beneficiat de citoreducție + HIPEC. Ellias et al. (47) au obținut o rata de supraviețuire la 2 și 5 ani de 81%, respectiv 51% pentru pacienții care au beneficiat de citoreducție + HIPEC.

În studiul de față, rata de supraviețuirea a pacienților din lotul de studiu la 1, 2 și 3 ani a fost de 76%, 29%, respectiv 15%. Supraviețuirea mediană este de 17,24 luni (între 12,56 – 21,92).

Ȋn acest studiu s-au analizat parametrii ca: mediul de proveniență, antecedentele hepatice, momentul diagnosticului metastazelor hepatice în raport cu diagnosticul tumorii primare, pierderile sangvine intraoperator, durata intervenției și statutul de rezecabilitate a metastazei hepatice, au influențat semnificativ supraviețuirea ȋn analiza univariatã. Însã doar prezența antecedentelor hepatice și pierderile sangvine intraoperator și-au dovedit validitatea statisticã dupã analiza multivariatã. Aceste rezultate demonstreazã faptul cã supraviețuirea pe termen lung a pacienților care beneficiazã de rezecția metastazelor hepatice secundare cancerului colorectal este influențatã de prezența antecedentelor hepatice și pierderile sangvine intraoperator.

CONCLUZII

Cei mai importanți factori de prognostic ai supraviețuirii sunt: prezența antecedentelor hepatice și pierderile sangvine intraoperator.

Ȋn acest studiu următorii parametrii ca: mediul de proveniență, antecedentele hepatice, momentul diagnosticului metastazelor hepatice în raport cu diagnosticul tumorii primare, pierderile sangvine intraoperator, durata intervenției și statutul de rezecabilitate a metastazei hepatice, au influențat semnificativ supraviețuirea ȋn analiza univariatã.

Rata de supraviețuirea a pacienților din lotul de studiu la 1, 2 și 3 ani a fost de 76%, 29%, respectiv 15%.

Caracteristicile clinico-biologice ale metastazelor hepatice nu au fost corelate semnificativ statistic cu supraviețuirea post-tratament: numărul formațiunilor metastatice, distribuția unilobară sau bilobară, diametrul maxim al formațiunii metastatice.

Tipul intervenției, prezența sau absența cirozei, prezența sau absența complicațiilor postoperatorii nu au fost corelate semnificativ statistic cu supraviețuirea post-tratament.

Indicatori biologici ca nivelul GPT preoperator, nivelul GOT, valoarea bilirubinei totale, valoarea fosfatazei alcaline, valoarea GGT, nivelul leucocitelor preoperator, nivelul hemoglobinei preoperator, valoarea INR, valoarea APTT, valoarea Timpului Quick, Nivelul ACE preoperator și a Nivelul AFP preoperator nu au influențat semnificativ statistic supraviețirea pacienților cu metastaze hepatice.

Rezecția metastazelor hepatice ar trebui efectuate de fiecare dată, când acestea sunt tehnic posibile.

Bibliografie

1. Jing Lv, Ning Liu, Ke-wei Liu, Ai-ping Ding, Hao Wang, Wen-sheng Qiu- A Randomised Controlled Phase II Trial of the Combination of XELOX with Thalidomide for the First-line Treatment of Metastatic

Colorectal Cancer, Cancer Bio Med 2012; 9: 111-114 doi: 10.3969/j. issn. 2095-3941. 2012. 02. 005

2. Kelly J. Lafaro, Panayota Roumanis, Aram N. Demirjian, Chandana Lall, and David K. Imagawa- Gd-EOB-DTPA-Enhanced MRI for Detection of Liver Metastases from Colorectal Cancer: A Surgeon’s Perspective- 22 March 2013, 10:1155

3. Qiu J, Chen S, Pankaj P, Wu H (2013) Laparoscopic Hepatectomy for Hepatic Colorectal Metastases- A Retrospective Comparative Cohort Analysis and Literature Review. PLoS ONE 8(3): e60153. doi:10.1371/journal.pone.0060153

4. Carlo Boselli, Claudio Renzi, Alessandro Gemini, Elisa Castellani, Stefano Trastull, Jacopo Desiderio- Surgery in asymptomatic patients with colorectal cancer and unresectable liver metastases: the authors’ experience- OncoTargets and Therapy 2013:6 267–272

5. Tratamentul chirurgical al metastazelor hepatice ale cancerului colo-rectal- I. Popescu, M. Ionescu, S. Alexandrescu, S. Ciurea, Doina Hrehoret, Patricia Sârbu-Boeti, Mirela Boros, Adina Croitoru, Rodica Anghel (Chirurgia, 101 (1): 13-24)

6. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin 2013; 63:11.

7. S. Gallinger, MD,* J.J. Biagi, MD,† G.G. Fletcher, MSc,‡ C. Nhan, BSc,§ L. Ruo, MD,|| and R.S. McLeod, MD Liver resection for colorectal cancer metastases Curr Oncol. Jun 2013; 20(3): e255–e265.

8. de Haas RJ, Wicherts DA, Flores E, Azoulay D, Castaing D, Adam R. (2008) R1 resection by necessity for colorectal liver metastases: is it still a contraindication to surgery? Ann Surg 248:626–637.

9. Dhir M, Lyden ER, Wang A, Smith LM, Ullrich F, Are C. (2011) Influence of margins on overall survival after hepatic resection for colorectal metastasis: a meta-analysis. Ann Surg 254:234–242.

10. Corman’s. Colon and rectal sugery Sixth Edition. 2012.

11. Thesaurus National de Cancerologie Digestive [Internet]. France. Société Nationale Française de Gastroentérologie (SNFGE). 1947-2015 (Date de dernière mise à jour 18 fevrier 2014). Disponble à partir de URL :http://www.snfge.org/content/4-cancer-colorectal-metastatique.

12. Serge Évrard. Métastases hépatiques d’origine colorectale: histoire, sciences et pratiques. Bulletin du cancer, Societe Francaise du Cancer. 2014, 26 janvier;101(4):373-379.

13. S. Gallinger, MD,* J.J. Biagi, MD, G.G. Fletcher, MSc, C. Nhan, BSc, L. Ruo, MD, and R.S. McLeod, MD. Liver resection for colorectal cancer metastases. Curr Oncol. Jun 2013; 20(3): e255–e265. doi:  10.3747/co.20.1341[PubMed]

14.  Masi G, Vasile E, Loupakis F, et al. Randomized trial of two induction chemotherapy regimens in metastatic colorectal cancer: an updated analysis. J Natl Cancer Inst. 2011;103:21–30. doi: 10.1093/jnci/djq456. [PubMed][Cross Ref]

15. Timothy M. Pawlik,  Richard D. Schulick and Michael A. Choti. Expanding Criteria for Resectability of Colorectal Liver Metastases. The oncologist.2008,january vol/13no.51-64

16. Swiss knife- a publication of the swiss society of surgery. Swiss. 2010 vol 3. Le traitement inversé du cancer colorectal avec métastases hépatiques synchrones. Available from: http://www.swiss-knife.org/

17. 153. Zorzi D, Mullen JT, Abdalla EK, Pawlik TM, Andres A, Muratore A,et al. Comparison between hepatic wedge resection and anatomic resection for colorectal liver metastases. J Gastrointest Surg 2006;10:86-94.

18. 154. de Haas RJ, Wicherts DA, Flores E, Azoulay D, Castaing D, Adam R. R1 resection by necessity for colorectal liver metastases: is it still a contraindication to surgery? Ann Surg

2008;248:626-37

19. Ayav A, Navarra G, Basaglia E, Tierris J, Healey A, Spalding D,et al. Results of major

hepatectomy without vascular clamping using radiofrequency-assisted technique compared

with total vascular exclusion. Hepatogastroenterology 2007;54:806-9.

20. Benoist S, Salabert AS, Penna C, Karoui M, Julié C, Rougier P, et al. Portal triad clamping (TC) or hepatic vascular exclusion (VE) for major liver resection after prolonged neoadjuvant chemotherapy? A case- matched study in 60 patients. Surgery 2006;140:396- 403

21. Rahbari NN, Koch M, Mehrabi A, Weidmann K, Motschall E, Kahlert C,et al. Portal triad clamping versus vascular exclusion for vascular control during hepatic resection: a

systematic review and meta-analysis. J.Gastrointest Surg 2009;13:558-68

22. Gurusamy KS, Sheth H, Kumar Y, Sharma D, Davidson BR. Methods of vascular occlusion for elective liver resections. Cochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21;(1):CD007632

23. MACHI, J., ISOMOTO, H., KUROHIJI, T., SHIROUZU, K., YAMASHITA, Y., KAKEGAWA, T., SIGEL, B. – Detection of unrecognized liver metastases from colorectal cancers by routine use of operative ultrasonography. Dis. Colon Rectum, 1986, 29:405.

24. de Haas RJ, Wicherts DA, Andreani P, Pascal G, Saliba F, Ichai P et al. (2011) Impact of expanding criteria for resectability of colorectal metastases on short- and long-term outcomes after hepatic resection. Ann Surg 253:1069–1079.

25. SUGAWARA, Y., YAMAMOTO, J., YAMASAKI, S., SHIMADA, K., KOSUGE, T., MAKUUCHI, M. – Estimating the prognosis of hepatic resection în patients with metastatic liver tumors from colorectal cancer with special concern for the timing of hepatectomy. Surgery, 2001, 129:408.

26. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, Poston GJ, Schlag PM, Rougier P, et al.

Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008;371:1007-16

27. MINAGAWA, M., MAKUUCHI, M., TORZILLI, G., TAKAYAMA, T., KAWASAKI, S., KOSUGE, T., YAMAMOTO, J., IMAMURA, H. – Extension of the frontiers of surgical indications în the treatment of liver metastases from colorectal cancer: long-term results. Ann. Surg., 2000, 231:487.

28. Elias D, Goere D, Boige V, et al. Outcome of posthepatectomy-missing colorectal liver

metastases after complete response to chemotherapy: impact of adjuvant intra-arterial

hepatic oxaliplatin. Ann Surg Oncol 2007; 14:3188-94.

29. Neoadjuvant chemotherapy and resection of advanced synchronous liver metastases

before treatment of the colorectal primary. Mentha G, Maino PA, Andres A, Rubbia-Brandt

L, Morel P, Roth AD. Br J Surg 2006;93:872-8

30. Vigano L, Capussotti L, Barosso E et al. Progression while receiving preoperative

chemotherapy should not be an absolute contraindication to liver resection for colorectal

metastases.Ann Surg Oncol 2012 ;19 :2786-96

31. Rivoire M. Peut-on rendre résécables des métastases hépatiques initialement non résécables ? Gastroenterol Clin Biol 2003;27(suppl2):B88-B104.

32. Elias D, Ouellet JF, de Baere T, Lasser P, Roche A. Preoperative selective portal vein

embolization before hepatectomy for liver metastaese : long term results and impact on

survival. Surgery 2002;131:294-9. Before

33. Chun YS, Vauthey JN, Ribero D, Donadon M, Mullen JT, Eng C, et al. Systemic

chemotherapy and two-stage hepatectomy for extensive bilateral colorectal liver

metastases: perioperative safety and survival. J Gastrointest Surg. 2007;11:1498-504

34. 16. Adam R, Laurent A, Azoulay D, Castaing D, Bismuth H. Two-stage hepatectomy: a planned strategy to treat irresectable liver tumors. Ann Surg 2000; 232:777-85.

35. Elias D, Santoro R, Ouellet JF, Osmak L, de Baere T, Roche A. Simultaneous percutaneous right portal vein embolization and left liver tumor radiofrequency ablation prior to a major right hepatic resection for bilateral colorectal metastases. Hepatogastroenterology 2004; 51:1788-91.

36. Millet G, Truant S, Leteurtre E et al. Volumetric analysis of remnant liver regeneration after major hepatectomy in bevacizumab-treated patients: a case-matched study in 82 patientsAnn Surg 2012 ;

256 (5) :755-61

37.. Chun YS, Vauthey JN, Ribero D, Donadon M, Mullen JT, Eng C, et al. Systemic chemotherapy and two-stage hepatectomy for extensive bilateral colorectal liver

metastases: perioperative safety and survival. J Gastrointest Surg. 2007;11:1498-504

38. Khurum Khan, Anita Wale, Gina Brown, and Ian Chau. Colorectal cancer with liver metastases: Neoadjuvant chemotherapy, surgical resection first or palliation alone? World J Gastroenterol. 2014 Sep 21; 20(35): 12391–12406.

39. Heinemann LFvW V, Decker T, Kiani A, Vehling-Kaiser U, Al Batran S, Heintges T, Lerchenmüller C, Kahl C, Seipelt G, Kullmann F, Stauch M, Scheithauer W, Hielscher J, Scholz M, Müller S, Schaefer B, Modest DP, Jung A, Stintzing S, et al. Randomized comparison of FOLFIRI plus cetuximab vs FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of KRAS wild-type metastatic colorectal cancer. German AIO study KRK-0306: (FIRE-3); 2013.

40. Gruenberger B, Tamandl D, Schueller J, Scheithauer W, Zielinski C, Herbst F, Gruenberger T. Bevacizumab, capecitabine, and oxaliplatin as neoadjuvant therapy for patients with potentially curable metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008;26:1830–1835. [PubMed]

41. Parikh AA, Curley SA, Fornage BD, Ellis LM. Radiofrequency ablation of hepatic

metastases. Semin Oncol 2002;29:168-82.

42. Glehen O, Kwiatkowski F, Sugarbaker PH, Elias D, Levine EA, De Simone M, et al.

Cytoreductive surgery combined with perioperative intraperitoneal chemotherapy for the management of peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer: a multi-institutional study. J Clin Oncol 2004;22:3284-92.

43. Verwaal VJ, van Ruth S, de Bree E, van Sloothen GW, van Tinteren H, Boot H, et al.

Randomized trial of cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy and palliative surgery in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:3737-

44. Mitry E, Fields AL, Bleiberg H, Labianca R, Portier G, Tu D, Nitti D, et al. Adjuvant

chemotherapy after potentially curative resection of metastases from colorectal cancer. A

pooled analysis of two randomized trials. J Clin Oncol 2008; 26, 4906-4911

45. Elias D, Di Pietroantonio, Gachot B, Menegon P, Hakime A, de Baere T. Liver abscess after radiofrequency ablation of tumors in patients with a biliary tract procedure.

Gastroenterol Clin Biol 2006;30:823-7.

46. Elias D, Raynard B, Farkhondeh F, Goéré D, Rouquié D, Ciuchendea R, et al.

Peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. Long term results of intraperitoneal

chemohyperthermia with oxaliplatin following complete cytoreductive surgery. Gastroenterol

Clin Biol 2006; 30: 1200-4

47. Elias D, Goéré D, di Pietrantonio D, et al. Results of systematic second-look surgery in patients at high risk of developing colorectal peritoneal carcinomatosis. Annals of Surgery. 2008;247(3):445–450.[PubMed]

48.  Minton JP, Hoehn JL, Gerber DM, et al. Results of a 400-patient carcinoembryonic antigen second-look colorectal cancer study. Cancer.1985;55(6):1284–1290. [PubMed]

49. Sugarbaker PH. Second-look surgery for colorectal cancer: revised selection factors and new treatment options for greater success.International Journal of Surgical Oncology. 2011;2011:8 pages.915078[PMC free article] [PubMed]

50. Wicherts DA, Miller R, de Haas RJ, Bitsakou G, Vibert E, Veilhan LA, et al. Long-term results of two-stage hepatectomy for irresectable colorectal cancer liver metastases. Ann Surg 2008;248:994-1005

51.  Abdalla EK, Vauthey JN, Ellis LM, et al. Recurrence and outcomes following hepatic resection, radiofrequency ablation, and combined resection/ablation for colorectal liver metastases. Ann Surg 2004;239:818-25; discussion 825-7 [PMC free article] [PubMed]

52. Hammill CW, Billingsley KG, Cassera MA, et al. Outcome after laparoscopic radiofrequency ablation of technically resectable colorectal liver metastases. Ann Surg Oncol 2011;

18:1947-54 [PubMed]

53. Oshowo A, Gillams A, Harrison E, et al. Comparison of resection and radiofrequency ablation for treatment of solitary colorectal liver metastases. BrJ Surg 2003;90:1240 43[PubMed]

54. Groeschl RT, Pilgrim CH, Hanna EM, et al. Microwave ablation for hepatic malignancies: a multiinstitutional analysis. Ann Surg 2014;259:1195-200 [PubMed]

55. Karanicolas PJ, Jarnagin WR, Gonen M, et al. Long-term outcomes following tumor ablation for treatment of bilateral colorectal liver metastases. JAMA Surg 2013;148:597-601 [PMC free article] [PubMed]

56. Portier G, Elias D, Bouche O, Rougier P, Gillet M, Bosset JF et al. Multicenter

randomized trial of adjuvant systemic chemotherapy using 5-Fluorouracil and folinic acid versus observation after resection of liver metastases of colorectal origin. Results of an

intergroup phase III study (FFCD-ACHBTH-AURC 9002 trial).J Clin Onc 2006;24:4976-82.

57. Elias D, Goéré D, di Pietrantonio D, et al. Results of systematic second-look surgery in patients at high risk of developing colorectal peritoneal carcinomatosis. Annals of Surgery. 2008;247(3):445–450.[PubMed]

58. Elias D, Lefevre JH, Chevalier J, et al. Complete cytoreductive surgery plus intraperitoneal chemohyperthermia with oxaliplatin for peritoneal carcinomatosis of colorectal origin. Journal of Clinical Oncology. 2009;27(5):681–685. [PubMed]

59. Guimbaud R. Quelle est la place de la chimiothérapie néoadjuvante, adjuvante et

palliative dans la prise en charge des métastases hépatiques d’origine colorectale? Gastroenterol Clin Biol. 2003;27 (suppl2):B63-79.

60. Brouquet A, Benoist S, Julie C, Penna C, Beauchet A, Rougier P, Nordlinger B. Risk

factors for chemotherapy-associated liver injuries: A multivariate analysis of a group of 146 patients with colorectal metastases. Surgery 2009;145:362-71

61. Karoui M, Penna C, Amin-Hashem M, Mitry E, Benoist S, Franc B,et al. Influence of

preoperative chemotherapy on the risk of major hepatectomy for colorectal liver

metastases. Ann Surg 2006;243:1-7

62. Chun YS, Laurent A, Maru D, Vauthey JN. Management of chemotherapy-associated

hepatotoxicity in colorectal liver metastases. Lancet Oncol 2009;10:278-86

63. Nakano H, Oussoultzoglou E, Rosso E, Casnedi S, Chenard-Neu MP, Dufour P, et al.

Sinusoidal injury increases morbidity after major hepatectomy in patients with colorectal

liver metastases receiving preoperative chemotherapy. Ann Surg 2008;247:118-24

64. White RR, Schwartz LH, Munoz JA, Raggio G, Jarnagin WR, Fong Y,et al. Assessing

the optimal duration of chemotherapy in patients with colorectal liver metastases. J Surg

Oncol 2008;97:601-4

65. Aloia TA, Vauthey JN, Loyer EM, Ribero D, Pawlik TM, Wei SH, Curley SA, Zorzi D, Abdalla EK. Solitary colorectal liver metastasis: resection determines outcome. Arch Surg. 2006;141:460–46; discussion 460-46;.[PubMed]

66. Lencu M. Cancerul colorectal. În: Pascu O, Grigorescu M, Acalovschi M, Andreica V, editors. Gastroenterologie. Hepatologie. Bazele practicii clinice.ed. 1. Cluj-Napoca: Editura Medicalã Universitarã “Iuliu Hațieganu”; 2007.

67. Navvara-Freiere F, Navvara-Sanchez P, García-Agua N, Pérez-Cabrera B, Palomeque-Jiménez A, Jiménez-Rios JA, García-López PA, García-Ruiz AJ. Effectiveness of surgery in liver metastasis from colorectal cancer: experience and results of a continuous improvement process. Clin Transl Oncol. 2015 Mar 17

68. Joseph J. Skitzki, Michelle H, Valerie F, Kristopher A, Judith Andrea Mc, Marwan F, John M. K. A contemporary analysis of morbidity and outcomes in cytoreduction/ hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion. Cancer Medicine. June 2013 Volume 2, Issue 3, pages 334–342.