Tratamentul Avansat al Bolii Parkinson

PARTEA GENERALA

Definitie

Istoricul bolii parkinson

Epidemiologie

Etiologie-Ipoteze

D. 1. Factori de mediu

D. 2. Interferenta MPTP cu functia mitocondriala

D. 3. Ipoteza oxidarii

D. 4. Factori genetici

D. 5. Modificarii conformationale si agregarea alfasinucleinei

E. Anatomia sistemului extrapiramidal

F. Mecanisme patogenice

F. 1. Modificarea si agreagarea proteinelor

F. 2. Disfunctia mitocondriala si consecintele stresului oxidativ

G. Mecanisme fiziopatologice ale BP

G. 1. Fiziopatologia sindroamelor piramidale

G. 1. 1. Rolul Dopaminei

G. 1. 2. Corpii Lewy si alfa-sinucleina

G. 1. 3. Inflamatia si raspunsul imun

G. 2. Fiziopatologia sindroamelor Parkinsoniene

H. Aspecte clinice

H. 1. Debutul bolii

H. 2. Manifestarii motorii

H. 3. Manifestarii non-motorii(MNM)

I. Diagnosticul bolii

I. 1. Diagnosticul pozitiv

Criterii de confirmare

Criterii de susținere

Criterii de excludere

I. 2. Diagnosticul diferential

J. Tratamentul

J. 1. Generalitatii

J. 2. Tratamentul non farmacologic

J. 2. 1. Educatie

J. 2. 2. Support

J. 2. 3. Exercitii si terapia fizicala

J. 2. 4. Logopedie

J. 2. 5. Nutritie

J. 3. Tratamentul farmacologic

J. 3. 1. Clase de medicamente

Levodopa si Carbidopa

Inhibitorii de monoamin-oxidaza B(MAO-B)

Inhibitorii de catecol-O-metil-transferaza(COMT)

Agonistii de receptorii dopaminergici

Amantadina

Anticolinergice

J. 3. 2. Principii de tratament

J. 3. 3. Tratamentul in BP recent diagnosticat

J. 3. 4. Tratamentul in BP avansat

J. 4. Tratamentul BP refractara la terapia orala

J. 4. 1. Apomorfina

J. 4. 2. Infuzia intestinala cu duodopa

J. 4. 3. Tratamentul chirurgical

K. Complicatii si evolutia bolii

K. 1. Complicatii motorii

K. 1. 1. Fluctuatii

K. 1. 2. Diskinezii

K. 2. Tratamentul complicatiilor motorii

K. 3. Complicatii non-motorii si tratamentul lor

K. 4. Evolutia si prognosticul bolii parkinson

PARTEA SPECIALA

PARTEA GENERALA.

BOALA PARKINSON (BP)

A. Definitie1

Boala Parkinson este o boala degenerativa al sistemului nervos central. Este asociata cu degenerescenta neuronilor de la nivelul substantei negre cu o mica extindere in globus pallidus, putamen si nucleu caudat. Aceasta boala mai are si alte denumirii cum ar fi: parkinsonism primar sau idiopatic; sindromul hypokinetic rigid; sau paralizia agitanta.

B. Istoricul bolii parkinson

BP este cunoscuta de mult, in sistemul medical veche indian din Ayuverda se gaseste sub denumirea de Kampavata. In literatura medicala occidentala a fost descris de catre Galen ca si “paralizia agitanta” in 175 ; totusi abia in 1817 a fost publicat un document mai detaliat despre acest subiect de catre Dr. James Parkinson. 60 de ani mai tarziu, neurologul Jean Martin Charcot a recunoscut importanta muncii lui Parkinson si a denumit boala dupa el.

In 1960, s-au putut evidentia modificarii chimice in creierul pacientilor cu BP si anume ca nivelul scazut al dopaminei determina degenerarea celulelor neuronale de la nivelul substantei negre. Aceasta descoperire a permis crearea unui tratament eficient al BP. De atunci, Levodopa a fost administrata ca si tratament simptomatic si a devenit “gold standard” in tratamentul BP.

C. Epidemiologie2

BP este considerata a fi cea mai comuna afectiune neurologica care afecteaza aproximativ 1% din persoane care au peste 60 de ani.

Incidenta bolii se estimeaza in jurul 4.5-21 de cazuri la 100000 de populatie pe an ; iar prevalenta ei este de aproximativ 120 de cazuri la 100000 de populatie. Atat incidenta, cat si prevalenta BP creste odata cu inaintarea in varsta iar varsta medie de debut este estimata la 55-60 de ani.Debut BP la cei cu varsta sub 40 de ani este oarecum neobsnuit. BP este de 1.5 de ori mai frecventa la barbati fata de femei.

D. Etiologie-Ipoteze2

BP are o etiologie neclara, totusi in mai multe cazuri exista hipoteza corelatiei intre factori genetici si factori de mediu.

D. 1. Factori de mediu

Factori de mediu frecventi asociati cu BP sunt reprezentati de folosirea pesticidelor, mediul rural de viata, expunerea la erbicide si proximitatea cu instalatii industriale. Unele studii au aratat ca pesticidelor cresc risc de BP pana la 80% iar iar unele fungicide sau erbicide cresc riscul BP de aproximativ 2 ori.

Unele studii arata ca un consum crescut de cafeina si fumatul ar reduce risc pentru BP dar mecanisme biologice responsabile de aceasta corelatia inversa intre cafeina sau fumatul si BP n-au fost inca elucidate .

D. 2. Interferenta MPTP cu functia mitocondriala

Multi indivizi au facut parkinsonism dupa ca isi au injectat MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) care s-a remis dupa terapia cu dopamina. MPTP trece bariera hematoencefalica si este oxidat de catre monoamine oxidaza (MAO)-B in MPP+ (1-metil-4-fenilpiridiniu). Aceasta se acumuleaza in mitocondri unde interfera cu functia complexului I al lantului respirator.

D. 3. Ipoteza oxidarii

Aceasta sugereaza faptul ca radical liberi ce resulta din metabolismul oxidative al dopaminei au un rol in producerea si evolutia BP. Metabolismul dopaminei de catre MAO duce la formarea peroxidului de hydrogen. Aceasta din urma este in mod normal eliminat de glutation in caz contrar poate duce la formarea radicalilor hidroxil foarte reactivi care pot reactiona cu lipide din membrane celulara ducand la peroxidarea lipidelor si distrugerea celulara. In BP creste turnoverul dopaminei, scad mecanisme de protective (glutation), cresc molecule prooxidative (fier) si peroxidarea lipidelor.

D. 4. Factori genetici

Pentru a fi importanti intr-o anumita boala, ar trebui ca la gemeni monozigoti care sunt identici din punct de vedere genetic concordanta sa fie mai mare fata de gemeni dizigoti care au in comun 50% din gene.

In BP cu debut precoce s-a vazut ca exista o concordanta mica si similara pentru gemeni monozigoti si cei dizigoti. Totusi, cand BP debuteaza inaintea varstei de 50 ani, factorii genetici devin importanti.

Exista unele mutatii ale genei pentru alfa sinucleina care s-au evidentiat la cei cu BP si anume: inlocuirea in A pentru G de la baza 209(numit mutatia PD-1) care produce substitutia treoninei cu alanina la aminoacid 53; inlocuirea in C pentru G de la baza 88 ce produce substitutia prolinei cu alanina la aminoacid 30.

La momentul actual, aproximativ 18 loci in diferite gene au fost propuse pentru BP; mutatiile in 6 loci dintre ei (SNCA, LRRK2, PRKN, DJ1, PINK1 si ATP13A2) au fost confirmate a fi cauze de Parkinson familial.Transmiterea este autosomal dominant pentru SNCA si LRRK2; si este autozomal recesiv pentru restul.

Chiar daca mecanismele prin care mutatii genetice produc BP nu sunt inca elucidate, exista dovezi care la moment actual converg la mecanisme de agregarea anormala a proteinelor, la degradarea proteinelor datorita un defect al ubiquitin, la disfunctia mitocondriala si la stresul oxidativ.

D. 5. Modificarii conformationale si agregarea alfasinucleinei

Alfa-sinucleina anormal agregata reprezinta cel mai mare component al corpilor Lewy care este elementul caracteristic in patogenia BP.

Disfunctia de alfa-sinucleina pare sa joace un rol important in patogeneza BP, de aceea este necesara intelegerea implicarii ei in process pathogenic pentru o mai buna abordare in dezvoltarea tratamentului.

Alfa-sinucleina este o proteina alcatuita de catre 140 de aminoacizi cse se desfasoara la pH neutru. Totusi, atunci cand este legata de membrane sau vezicule care contin acid fosfolipidic, ea capata o structura elicoidala. In mod normal, aceasta proteina se gaseste la nivelul terminatiilor neuronale presinaptice unde poate avea rol in asamblarea si functionarea SNARE (soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor activating protein receptor).

Nivelul crescut al alfa-sinucleinei duce la agregarea ei anormala; in mod normal acest lucru este impiedica prin balantul intre sinteza si degradarea de alfa-sinucleina. Cresterea SNCA promoveaza sinteza de alfa-sinucleina si poate determina BP. Alfa-sinucleina este degradata de catre sistemul de ubiquitina-proteazom si calea autofagilor lizozomali. In BP, mutatii genetice pot duce la scaderea degradarii ei.

E. Anatomia sistemului extrapiramidal[3][4]

Sistemul extrapiramidal este de fapt o retea neuronala care face parte din sistemul motor si care genereaza reflexe involuntare, miscarii si reglarea miscariilor. Acest sistem nu reprezinta nici o entitate anatomica si nici una fiziologica.

Denumirea de sistemul extrapiramidal se datoreaza vointei de a-l diferentia cu tracturi din cortex motor care parcurg piramidele medulare pentru a putea ajunge la destinatia lor.

Neuronii implicatii in transmiterea semnalelor la nivelul tractului extrapiramidal sunt reprezentatii de neuronii de la nivelul:

Nucleului rosu

Substantei negre

Nucleului caudat si putamen

Nucleului subtalamic si olivar

Globus pallidus

Substantei reticulate

Tracturile sistemului extrapiramidal sunt reprezentate de:

Tract rubrospinal

Tract reticulospinal pontin

Tract reticulospinal medular

Tract vestibulospinal lateral

Tract tectospinal

Formatiunile mai sus mentioanate sunt conectate prin circuite neuronale care formeaza un circuit inchis cortex-nuclei-cortex; acesta avand conexiuni stranse cu structurile senzitivo-motorii si nediferentatiate de la nivelul sistemului nervos.

Din punct de vedere functional, sistemul extrapiramidal si cel piramidal au ca si calea finala sistemul motor periferic. Sistemul piramidal are o cale unica si lunga ce uneste sistemul motor central cu neuron de la nivelul cornului anterior al maduvei; pe cand sistemul piramidal prezinta cai scurte multineuronale.

Sistemul extrapiramidal este implicat in controlul motilitatii voluntare si involuntare. El intretine, inhiba si controleaza tonusul muscular prin intermediul sistemului reticular; acesta actioneaza asupra neuronilor motorii din cornul anterior prin fascicule reticulospinal.

Tonusul muscular va fi astfel expresia echilibrului dintre sistemul reticular inhibitor si cel facilitator descendent.

F. Mecanisme patogenice5

Boala Parkinson (BP) este consecinta mortii neuronilor dopaminergici din substanta neagra.

Studiile despre modele toxice ale BP si despre functiile genelor implicate in formele mostenite ale BP ne sugereaza doua mari ipoteze in cea ce priveste patogeneza BP:

a. Modificarea si agregarea proteinelor sunt esentiale in producerea mortii neuronilor dopaminergici de la nivelul pars compacta al substantei negre

b. Disfunctia mitocondriala si consecintele stresului oxidativ precum si specii toxice ale dopaminei oxidate.

Aceste ipoteze nu se exclud una pe cealalta, de fapt exista unele interactiunii intre eele cum ar fi faptul ca distrugerea oxidativa al alfa sinucleina poate sa favorizeze abilitatea ei de a agrega si a se modifica.

F. 1. Modificarea si agreagarea proteinelor

In cea ce priveste BP mostenita, exista mutatii patogene care pot provoca boala fie in mod direct prin inducerea unor conformatii anormale posibil si toxic al proteinelor sau in mod indirect interferand cu procesele care, in mod normal, recunosc si proceseaza proteinele modificate.

In BP sporadica, exista o predominanta egala al modificarilor ce duc la distrugerea directa a proteinelor si disfunctia chaperonelor sau proteazomelor care in mod indirect pot favoriza acumularea proteinelor modificate. Exista multe trigger care duc la disfunctia metabolismului proteinelor in BP sporadic, unul dintre ei este stresul oxidativ.

Pe o parte continutul tesuturilor de proteine oxidate creste odata cu inaintarea in varsta iar neuronii pot fii mult mai vulnerabil pentru ca sunt postmitotic. In BP, corpii Levy contin alfa sinucleina modificata oxidativ care in vitro prezinta o mare predilectie pentru agregarea moleculelor de alfa sinucleina nemodificate.

Pe de alta parte, inaintarea in varsta scade capacitatea celulelor de a controla proteinelor modificate. In mod normal, celulele controleaza proteinele modificate prin inducerea de chaperone si daca nu sunt restructurate, ele sunt supuse unei degradarii protosomiale prin poliaglutinarea proteinelor ubiquitare. La imbatrinire, atat capacitatea celulelor de a induce varietatii de chaperoane cat si functia proteasomelor sunt afectate; acest lucru creeaza un cerc vicios ce duce la excesul proteinelor modificate care inhiba proteasome deja compromise.

F. 2. Disfunctia mitocondriala si consecintele stresului oxidativ

Posibilitatea implicarii defectului de fosforilare oxidativa in patogeneza BP a fost sugerata de descoperirea faptului ca MPTP blocheaza lantul de transport al electronilor mitocondriali prin inhibarea complexului I (Nicklas et al, 1987). In vitro s-a demonstrat ca un defect al complexului I poate supune celulele la un stres oxidativ si la insuficienta energetic. Fosforilarea oxidativa anormala identificata in BP nu se limiteaza la creier pentru ca s-a descoperit scaderea activitatii complexului I si la nivelul plachetelor de la pacientii cu BP.

Aproximativ 100% de oxigen molecular se consuma in timpul respiratiei mitocondriale, la sfarsitul careia se elibereaza in mod normal produsi oxidanti foarte puternici dintre care peroxid de hidrogen si radicali superoxizi. Cand complexul I este inhibat are loc cresterea producerii de specii reactive de oxigen superoxizi care pot forma radicali hidroxil toxice sau pot reactiona cu oxidul nitric pentru a forma peroxinitriti. Aceste molecule pot determina leziuni celulare prin reactia cu acizi nucleici, proteine si lipide. Una dintre tinte poate fii lantul de transport de electron ceea ce duca la leziuni mitocondriale si ulterior la productia de specii reactive de oxigen.

In BP, pe o parte multe markeri biologici ale stresului oxidativ sunt crescute la nivelul pars compacta al substantei negre. Pe de alta parte continutul glutationului cu actiune antioxidanta este scazuta ; acest lucru poate fi consecinta cresterii speciilor oxidative de oxigen sau pur si simplu sa fie un semn care arata scaderea primara al mecanismelor de protectie impotriva speciilor oxidative de oxigen.

Prezenta speciilor oxidative de oxigen creste numarul proteinelor modificate ceea ce duce la cresterea cererii de sistem ubiquitin-proteazomal pentru eliminarea lor. Neuroni dopaminergici pot reprezenta un mediu extrem de bun pentru generarea speciilor oxidative de oxigen pentru ca metabolismul dopaminei produce peroxid de hidrogen si radicali superoxizi, iar autooxidarea dopaminei produce dopamina-chinona care deterioreaza proteinelor reactand cu resturi de cisteina.

Insuficienta energetica data de mitocondrii poate perturba depozitarea veziculoasa de dopamina ducand la cresterea concentratiei citosolica de dopamina liber si astfel permitand ca reactii nocive mediate de dopamina sa distruga macromolecule celulare.

G. Mecanisme fiziopatologice ale BP6

Studiile privind fiziopatologia BP arata ca in mare parte boala este idiopatica. Exista interactiunii intre susceptibilitatea pacientului si factorii de mediu; insa un mic procent are etiologia genetica.

G. 1. Fiziopatologia sindroamelor piramidale

Din punct de vedere fiziologic, simptomele BP sunt date de scaderea cantitativa a neurotransmitatorilor si mai ales a dopaminei. BP este de fapt un complex neurodegenerativ cu progresia secventiala.

In primul este afectat nucleul motor dorsal al nervului vag, bulb si nucleu olfactiv; apoi locus coeruleus si substanta neagra. Afectarea arei corticale al creierului apare in stadii avansate. Afectarea diferitelor sisteme neuronale determina aparitia diferitelor schimbarii fiziopatologice care duc la disfunctia sistemului motor dar si cele ale sistemelor cognitive si neuropsihicologice.

G. 1. 1. Rolul Dopaminei

Dopamina este un mesager chimic al careia mesaje pleaca de la o celula nervoasa la alta prin sinapsa. Dopamina este eliberata in sinapsa din membrana veziculelor de depozitare de la nivelul membranei presinaptic ; ea traverseaza sinapsa si se leaga de membrana postsinaptica unde activeaza receptorii dopaminei. Dopamina in exces este reabsorbita de catre membrana presinaptica si impachetata in vezicule de depozitare si va reeliberata la nivelul sinapsei.

La nivelul sinapsei, dopamina poate sa fie alterata si scindata de catre 2 enzime : MAO(Monoaminoxidaza) si COMT(catecol-O-metil transferaza) ; ceea ce face ca multa dopamina ramane in sinapsa si creste probabilitatea ca aceasta se va lega de membrana postsinaptica.

Exista o pierdere progresiva dar minima a dopaminei odata cu inaintarea in varsta ; in BP aceasta pierdere se intampla la o rata mai mare si atat testarii biochimice cat si studii imagistice arata ca exista o scadere semnificativa a dopaminei in momentul aparitiei simptomatologiei motor.

Figura 1. Evolutia scaderii dopaminei in BP[7]

Pe aceasta grafica se poate observa modul in care scade dopamina odata cu inaintarea in varsta comparativ cu scaderea dopaminei din cazul BP idiopatice sau din BP determinata de factorii genetici si de mediu sau din BP cu debut precoce.

Depletia dopaminei se observa in mod particular la nivelul pars compacta al substantei negre ; acest lucru creste unitatea ansamblului excitator din ganglioni bazali, intrerupe controlul voluntar al activitatii motor si determina aparitia simptomatologiei specifice BP.

Odata cu cresterea severitatii BP, epuizarea dopaminei duce la alterarea altor cai din ganglionii bazali si functia altor neurotransmitatorii de la acest nivel cum ar fi glutamatul, GABA si serotonina.

G. 1. 2. Corpii Lewy si alfa-sinucleina

Corpii Lewy reprezinta agregate anormale si incluzii ale proteinelor ce se developa in interiorul celulelor nervoase ale persoanelor cu BP. Aceste agregate consta, de obicei, in agregate fibrilare insolubile care contin proteine modificate. In mare parte corpii Lewy sunt alcatuiti de alfa-sinucleina dar multe alte molecule au fost evidentiate in compozitia lor.

Corpii Lewy se formeaza in diferite arii ale creierului, aparitia agregatelor si incluziilor indica stadii terminale ale unei cascade complicata de evenimente. Corpi Lewy apar si in « dementa cu corpii Lewy » , demonstrand ca atat pierderea celulara cat si formarea corpiilor Lewy nu sunt specifice BP dar ca ambele sunt necesare pentru diagnosticarea BP.

G. 1. 3. Inflamatia si raspunsul imun

Declansarea degenerarii dopaminergic pare a fi multifactoriala, fiind afectate elementele endogene si cele de mediu. Inflamatia si raspunsuri imune sunt considerate a fi mediatori importanti ai degenerarii dopaminergic. Unele studii au aratat ca persoanele care iau antiinflamatoare nesteroidiane(AINS) au un risc mai mic de a dezvolta BP idiopatica, ceea ce sugereaza ca medicamente antiinflamatoare pot fi un modificator promitator al bolii modificand tratament pacientilor cu BP. La momentul actual, exista studii care s-au axat pe antiinflamatoare cautand in mod specific un biomarker obiectiv in tratament destinat scaderea modificariilor inflamatoare la pacientii cu BP.

G. 2. Fiziopatologia sindroamelor Parkinsoniene

Sindroamele Parkinsoniene, care se mai numesc si « parkinson atipic », « parkinson secundar », sau parkinsonism, sunt sindroame in care pacienti prezinta unele dintre simptoame asociate BP cum ar fi : tremor, rigiditate, bradikinezia si instabilitatea posturala. Parkinsonism nu este BP, el are de obicei o dovada evidenta a cauzei lui cum ar fi expunerea la toxine, metamfetamine, traumatism, AVC multiple, alte tulburari ale sistemului nervos, sau alte bolii ; de obicei, in parkinsonism nu se gasesc corpii Lewy.

Parkinsonism mai este asociat cu alte tulburari cum ar fi paralizia progresiva supranucleara, atrofie sistemica multipla, dementa cu corpi Lewy, degenerarea corticobazala, parkinsonism vascular, parkinsonism indus de medicamente , si parkinsonism secundar infectiilor si alte cauze. Parkinsonism poate sa fie reversibil mai ales daca este determinat de utilizarea unor neuroleptice sau antipsihotice(ex: reserpina, haloperidol ) si metoclopramid. Expunerea la anumite toxine cum ar fi, intoxicatia severa cu monoxid de carbon si otravire cu mercur, poate de asemenea duce la parkinsonism.

Aspectul simptomelor la un grup de dependenti de droguri care au consumat un lot contaminat de un opiacee sintetic a dus la descoperirea a MPTP chimic ca un agent care cauzeaza sindromul parkinsonian in primatele non-umane, precum si la om. MPTP poate fi produsa atunci cand se face o forma de heroina(MPTP este convertit intr-o neurotoxina care distruge selectiv celulele dopaminergice din substanta neagra). Aceste cazuri sunt rare si sunt de obicei intalnite la consumatorii de droguri pe termen lung.

Managementul pacientiilor cu parkinsonism este de obicei dificil din cauza complexitatii simptomelor lor, la care se adauga deficite cognitive si autonome, un raspuns mic la majoritatea medicatiei pentru BP si declin rapid al starii generale.

H. Aspecte clinice

H. 1. Debutul bolii

Este de obicei in jurul varstei de 60 de ani, dar exista si BP cu debut timpuriu, situatia in care BP debuteaza sub varsta de 40 ani(aceasta din urma fiind neobisnuita).

Simptomatologia BP difera de la o persoana la alta. Semnele timpurii ale BP pot trece neobservate, si de obicei incep intr-un hemicorp. Frecvent simptomatologia ramane mult mai agravata la nivelul hemicorpului care a fost afectat primu chiar si dupa ce celelalt hemicorp este afectat.

H. 2. Manifestarii motorii[7]

Exista 4 semne cardinale ale BP si anume :Tremor de repaus, Rigiditate, Bradikinezia si Instabilitatea posturala. Doua semne din primele 3 anuntate mai sus sunt necesare pentru punerea diagnosticului de BP, instabilitatea posturala aparand mai tarziu chiar dupa 8 ani sau mai mult de la debutul bolii.

Tremor de repaus

Este de obicei unilateral si apar la o frecventa de 4-6 Hz, este de obicei mai evident la nivelul distal al unei extremitatii. La nivelul manii tremor apare sub forma de supinatie-pronatie si trece de la o mana la alta. Acest tremor de repaus poate afecta si buze, barbia, maxilarul si picioare dar foarte rar poate afecta gatul/capul sau vocea ; acest lucru diferentiaza tremor de repaus din BP cu tremor esential. In mod caracteristic, tremor de repaus dispare odata cu activitatii si in timpul somnului. Exista pacientii cu BP care au un tremor asemanator cu tremorul esential pentru o perioada mai mare inaintea debutului BP, acest lucru a facut ca unii cercetatorii sa puna in evidenta factorii care arata ca tremorul esential reprezinta un factor de risc pentru BP.

Frecventa tremorului de repaus in popoluatia celor cu BP difera foarte mult. Intr-un studii, Hughes si colegii lui au demonstrat ca 69% dintre pacientii cu BP au avut tremorul de repaus la debutul bolii iar 75% au avut tremorul de repaus pe parcursul evolutiei bolii. La unii (9%), tremorul de repaus a disparut la stadii avansate ale bolii iar altii(11%) n-au avut niciodata tremorul ; totusii studii prospective cu autopsie au aratat ca 100% din pacient BP au avut tremor la un moment dat.

Rigiditate

Se mai numeste « hipertonia extrapiramidala » si se caracterizeaza prin cresterea rezistentei mai ales atunci cand este asociata cu un tremor care afecteaza toata gama miscarilor pasive ale unui membru. Rigiditatea este de obicei insotita de fenomenul de « roata dintata » care reprezinta senzatia de cedare in trepte la flexia sau extensia pasiva a gatului mainii(poate fii obtinut si la alte articulatii), acest fenomen este accentuat de miscarii de ridicare si coborare a membrului superior contralateral sau a celui inferior homolateral(Semnul Noica).Rigiditatea se poate asocia cu durere si umar dureros fiind una dintre cele mai frecvente manifestarii initiale ale BP.

Consecintele rigiditatii includ mai ales generarea unor deformarii posturale. Deformarii ce rezulta din gatul flexat si postura trunchiului, coate si genunchii flexate sunt de obicei asociate rigiditatii. La unii pacientii pot aparea si deformarii ale membrelor striatale caracterizate la nivelui mainii prin abatare ulnar, flexia articulatiilor metacarpofalangiene si extensia articulatiei proximale si flexia articulatiei distale interfalangiene. De obicei cei deformarii striatale sunt tinerii si au BP cu debut timpuriu.

Bradikinezie

Reprezinta incetinirea miscarilor si este un semn caracteristic al BP chiar dca se poate observa in alte tulburarii neurologice. Bradikinezia este un semn distinctiv al tulburari ganglionilor bazali si se refera la dificultatile legate de planificarea, initierea si executarea miscariilor cu performante secventiale si simultane.

Initial apare incetinirea in realizarea activitatilor de zi cu zi, incetinirea miscarilor si reactivitate in timp ; aceasta poate fi evident si la activitatii care necesita control motor fin. Alte manifestarii ale bradikineziei pot fi : pierderea miscarilor spontane si gesticulatie, inecarea din cauza dificultatii de inghitire, dizartria, hipomimia, scaderea balantei bratelor in timpul mersului,etc.

Fiziopatologia bradikineziei nu este inca bine pusa in evidenta, totusi, ea reprezinta un simptom care se coreleaza cu nivelul deficitului de dopamina.

Instabilitate posturala

Este secundara pierderii reflexelor posturale si este de obicei o manifestare al stadii tardive in BP. Instabilitatea posturala este pusa in evidenta printr-un test in care pacientul este brusc impins inainte sau in spate tragand de umerii ; daca face mai mult de 2 pasii inapoi sau lipseste oricare raspuns postural, atunci inseamna ca are un raspuns postural anormal. Exista alte factorii care influenteaza instabilitatea posturala in BP cum ar fi : hipotensiunea ortostatica, sensibilitatea vestibulara si propioceptiva, abilitatea de integrare vizuala, alte simptome parkinsoniene, etc. Uneori, chiar si frica de a cadea poate determina dificultatii in controlul balantei la pacientii cu BP.

Disfunctie laringiana si disfagie

Pacientii cu BP au o voce moale, monotona, articulare saraca,rata variabila de vorbire, probleme la initierea vorbirii. Cel mai evident simptom vocal este acel contrast marcat intre volumul vocal obisnuit(moale si diminuare) si si raspunsul pacientului la cererea de a creste intensitatea care de obicei duce la imbunatatirea calitatii vocii si imbunatatirea marcata in ceeea ce priveste vorbire si inteligibilitate. In stadiile avansate ale BP, disfagia este frecventa si poate fi o simpla inecare cu saliva pana la aspiratie.

H. 3. Manifestarii non-motorii(MNM)[8][9][10][11]

Depresie

Este cel mai frecvent MNM din BP cu o prevalenta intre 7-76%. Uneori,ea poate reprezinta primul simptom al BP inaintea aparitiei simptomatologiei motor. Depresia poate fi nerecunoscuta fiind mascata de simptomatologia motor(ex:bradikinezie, hipomimia) si de obicei coexista cu alte tulburari neuropsihice. In comparatia cu ceilaltii pacientii depresivi, cei cu BP au o rata mult mai mare de pesimism, de anxietate, de irationalitate, de ideatie suicidara fara atitudine suicidara si o rata mai mica de vinovatie si de auto abordare.

Anxietate

Afecteaza aproximativ 40% din pacientii cu BP. Cele mai frecvente forme de anxietate la cei cu BP sunt atac de panica, tulburare anxioasa generalizata si fobia sociala simpla. Factori de risc pentru anxietate in BP sunt : severitatea bolii, instabilitatea posturala, tulburare de mers, diskinezia si fluctuatii de on/off. Daca anxietatea apare in timpul perioadelor de off, ajustarea medicatiei antiparkinsoniana are de obicei efecte pozitive.

Psihoza

Este de obicei manifestata prin halucinatii si iluzii. Halucinatii au o prevalenta de 15-40% la cei cu BP, fiind cel mai puternic semn negativ ; acest lucru afecteaza calitatea vietii atat pentru bolnavi cat si pentru apartinatorii. Halucinatii reprezinta un prognostic prost in BP asociind un risc crescut pentru dementa, dependenta familiala si mortalitate. Iluzii sunt prezente la aproximativ 10% dintre pacientii cu BP si sunt de obicei asociate cu halucinatii ; iluzii sunt de obicei iluzii de gelozia, de persecutie si de abandon.

Dementa

Cei cu BP au un risk mai mare de a dezvolta demanta fata de populatia generala cu starea de sanatate buna, prevalenta dementei in BP este de 30-40% in studii clinice ceea ce reprezinta 3-4% de cazuri in populatia cu de dementa. In medie, dementa este diagnosticata la 10 ani de la inceputul BP. Dementa la cei cu BP asociaza o calitate de viata mai proasta, durata scurta de supravietuire si cresterea stresului la insotitori in raport cu bolnavii cu BP fara tulburari cognitive. Factorii de risc pentru dementa la cei cu BP sunt varsta inaintata, halucinatii vizuale si simptome motorii mult mai severe, in special predominant rigiditate, instabilitatea posturala si tulburari de mers.

Tulburarea de somn

Pacientii cu BP au dificultatii de a adormi in timpul noptii. Rigiditatea musculara sau tremor din timpul noptii, incapabilitatea de a se rostogoli in pat sau chiar nevoia frecventa de a urina pot interfera cu somnul. Pe langa asta, pacientii cu BP au vise vii si le traiesc, halucinatii, cosmaruri violente ; aceasta problema a fost numita « tulburare de comportament in timpul somnului REM ». Exista cercetarii care sugereza aparitia acestei tulburare de comportament in timpul somnului REM chiar inaintea sa fie diagnosticata simptomatologia motorie al BP.

Probleme legate de somn la pacienti cu BP includ mai ales :

Insomnia

Sindromul picioarelor nelinistite

Apnea in somn

Hipersomnia diurna

Cosmaruri

Nicturia

Tulburarii de somn asociate BP poti fi ameliorate de catre o doza suplimentara de medicatia antiparkinsoniana la unii dintre pacientii sau de clonazepam.

Tulburare obsesiv-compulsiva

Pacientii aflati sub tratament cu agonisti de dopamina sau alte categorii de medicatia antiparkinsoniana pot suferi de tulburare obsesiv-compulsiva. Aceasta tulburare si poate manifesta prin : obsesia pentru jocuri de noroc, obsesia de a face cumparaturi exagerata, hipersexualitatea, dorinta excesiva de a manca, etc.

Disfunctie senzoriale

La pacientii cu BP pot aparea : amorteala, furnicaturi, arsuri si durere ; acest lucru nu este deloc neobisnuit. In afara de asta, acesti pacientii pot dezvolta tulburarii senzoriale propioceptive, hiposmia sau anosmia si parestezii.

Disfunctie autonoma

Se intalneste in mod frecvent la cei cu BP si se manifesta prin hipotensiune ortostatica si prin afectarea motilitatii intestinale care poate duce la constipatie si uneori varsaturi sau absorbtia deficitara. In afara de asta pot fi probleme urinare cum ar fi retentia si infectii urinare ; mai pot aparea disfucntia erectila insa mai putin frecvent. Pacientii cu BP mai relateaza si episoade de transpiratie.

Disfunctie cardiopulmonara

Apare din cauza posturii flexata al pacientiilor cu BP care poate duce la aparitia cifozei si la reducerea capacitatii pulmonare producand un profil de boala pulmonara restrictiva.

Tulburare neuro-oftalmologice

Modificarii neurologice determinate de BP pot duce la aparitia unor tulburarii oftamologice, cum ar fi :

dipoplie,

vedere incetosata,

scaderea ratei de clipire,

iritatia suprafetei oculare,

dificultatea de deschiderea poapelor,

alterarea filmului lacrimal,

scaderea convergentei oculare,

privirea in sus limitata,

anomalii de urmarire si fixare ocular precum si miscarii sacadate ale ochilor.

I. Diagnosticul bolii

I. 1. Diagnosticul pozitiv[12][13]

Diagnosticul pozitiv al BP se poate face bazandu-se pe criteriile « UK Parkinson's Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria », care in moment actual sunt acceptate pe plan international si au o specificitate de 98.1% cu o sensibilitate de 90.4%. Aceste criterii sunt impartite in:

a. Criterii de confirmare

Bradikinezie

si cel putin unul dintre:

Rigiditate musculară

Tremor cu frecvența de 4-6 Hz

Instabilitate posturală (ne-cauzată de o disfuncție primară vizuala, vestibularăcerebeloasă sau proprioceptivă)

b. Criterii de susținere : ( cel putin 3, pentru BP definita )

debut unilateral

tremor de repaus

evoluție progresivă

asimetrie persistentă ( mai accetuat pe partea de debut )

răspuns excelent la l-DOPA(70-100%)

coree severă indusă de l-DOPA

responsivitate le l-DOPA cel putin 5 ani

evoluție clinică >/= 10 ani

c. Criterii de excludere

AVC repetate cu sindrom parkinsonian treptat evolutiv

Istoric de TCC repetate

Istoric definit de encefalită

Crize oculogire

Tratament neuroleptic la debutul simptomelor

Remisiune susținută

Simptome strict unilaterale dupa 3 ani

Paralizie supranucleara a privirii

Semne cerebeloase

Afectare vegetativă severă precoce

Demența severă precoce cu tulburări de limbaj, memorie și de praxie

Semn Babinski

CT: tumoră cerebrală / hidrocefalie comunicantă

Răspuns negativ la doze mari de levodopa ( dacă se exclude un sindrom de malabsorbție )

Expunere la MPTP

In urma evaluarii acestor criterii, diagnosticul BP poate sa fie:

Clinic posibil: in acest caz pacientul prezinta una dintre criterii de confirmare in afara de instabilitate posturala;

Clinic probabil: pacientul trebuie sa aiba 2 dintre criterii de confirmare in afara de instabilitate posturala ; iar una dintre cele 2 sa fie obligatorie bradikinezia ;

Clinic cert: aici pacientul prezinta criteria de la “clinic probabil” la care se asociaza un raspuns favorabil si sustinut la terapia antiparkinsoniana.

Figura 2. Algoritmul de diagnostic al BP

In cazul in care punerea sau excluderea diagnosticului de BP pe baza acestor criterii devine dificil, se pot folosi cativa investigatii paraclinice pentru a lamuri diagnosticul bolii pe care o are pacientul ; si anume : examinarea neuropsihologica, inregistrarea miscarilor oculare, cistomanometrie, IRM cerebral.

I. 2. Diagnosticul diferential[14][15]

Fenomene de parkinsonism apar in multe alte patologii in afara de BP ceea ce necesita diferentierea parkinsonismului adevarat de cel atipic. Pentru diagnosticul diferential se poate folosi « testul la levodopa » care duce mereu la ameliorarea simptomatologiei intr-o proportie destul de semnificativa in BP ; insa acest test nu este patognomonic pentru ca uneori pot aparea ameliorari inconstante ale simptomatologiei si in cazul unui parkinsonism atipic (ex : In Atrofia Multisistemica)

Diagnosticul BP se poate face cu urmatoarele patologii care pot avea fenomene de parkinsonism in manifestarile lor:

Paralizia supranucleara  progresiva: in afara fenomenelor de parkinsonism, se observa tulburarii de echilibru precoce ce asociaza caderi frecvente, distonie axiala, anomalii oculomotorii, tendinta la retropulsiune, disartria, disfagia, absenta tremorului si dementa ;

Atrofia sistemica multipla : asociaza tulburari autonome, semne cerebeloase (ataxia), o oarecare absenta a tremorului, dificultatii precoce ale mersului, disfagia, hipotensiunea ortostatica, incontinenta sau retentia urinara, impotenta ;

Tremorul esential sau de alta etiologie : nu raspunde la medicatia antiparkinsoniana si se intensifica odata cu miscarea voluntara iar tremorul( postural sau in activitate) este singurul sau cel mai predominant manifestare;

Dementa difuza cu corpii Lewy : se observa aparitia precoce a dementei, psihozei si agitatiei ;

Boala Alzheimer : dementa reprezinta primul simptom care apare ;

Parkinsonism vascular : apare la cei cu antecedente de hipertensiunea cronica, progresie se face pas cu pas( daca exista), este unilateral ;

Degenerescenta cortico-bazala : asociaza apraxia membrelor, dementa precoce, tulburarii senzoriale corticale, tremor unilateral

Parkinsonism indus de medicamente : apare dupa tratament cu medicatia care blocheaza dopamina si se observa absenta tremorului de repaus si asimetriei ;

Coreea la adulti ;

Boala Huntington ;

Sindromul lacunar ;

Neuroacantosis ;

Hidrocefalia cu presiune normala ;

Atrofia olivopontocerebelos ;

Boala Wilson ;

Distonia responsiva la dopamina ;

Degenerescenta striatonigrala ;

AVC cardioembolic ;

J. Tratamentul

J. 1. Generalitatii

Tratamentul BP vizeaza mentinerea valorilor cat mai constante ale nivelului de dopamina din SNC si ameliorarea activitatii dopaminergice cerebrale. Pentru a reusi acest lucru, se folosesc diferite tipuri de tratament si anume : tratamentul non-farmacologic, farmacologic si chirurgical.

J. 2. Tratamentul non farmacologic[16-31]

J. 2. 1. Educatie

Ideea de a avea o boala cronica si progresiva este foarte infricosatoare, iar multi oameni sunt deja familiarizati cu BP si au fost martorii de dizabiltitatii produse de aceasta boala fie la un prieten sau la un membru de familie; de aceea este foarte necesar ca pacientul si apartinatorii sa fie educati astfel incat sa poata intelege mai bine aceasta patologie si sa aiba un control adecvat fata de efectele sale.

Totusi este nevoie de niste masuri de precautie pentru pacientii nou diagnosticati cu simpomatologia usoara si cu un viitor incert in ceea ce priveste evolutia bolii la care supraexpunerea fata de materiale potential perturbatoare poate fi contraproductiva.Educatia focalizata pe niste simptome este mult mai benefica.

J. 2. 2. Suport

Atat pacientul cu BP cat si apartinatori necesita un suport emotional si psihologic. Odata cu debutul BP incep si reactii de furie, depresie, anxietate, preocuparile sociale si economice care de obicei evolueaza in acelasi timp cu progresia bolii ; de aceea este foarte important sprijinul pentru ingrijitorul pentru ca el invata cum poate sa faca fata nevoile tot mai mari ale sotului sau parintelui, sau mai rar ale fiului sau fiicei. Exista grupuri de sprijin in care se poate intra in contact cu pacientii sau familii cu experiente similare si in care accesul la informatii educative este mai la indemana.

Trimiterea unui pacient cu BP la debut la o alta persoana afectata sau familia poate sa fie mai putin benefica fata de grupuri alcatuite din pacientii cu BP avansata ; totusii s-au format si grupuri de sprijin al pacientilor cu debutul timpurii al BP si exista niste carti pentru a-i oferi suport de care au nevoie.

Uneori este necesar trimiterea pacientiului si sau familiei la un psiholog sau la un asistent social de psihiatrie care are experienta in managementul bolilor cronice iar in alte cazuri este chiar nevoie si de consiliere juridica, financiara sau ocupationala ; pentru ca s-a dovedit a fi benefic atat pentru pacient cat si pentru apartinatorii.

J. 2. 3. Exercitii si terapia fizicala

Dat fiind ca BP este o boala cronica asociata cu limitarea motorie progresiva, exerciitile regulate aduc un sentiment de bunastare fizica si mentala. Exercitii nu vor incetini progesia akinezie, rigiditatii sau tulburarilor de mers dar totusi exercitii pot preveni sau atenua cateva efecte secundare ortopedice determinate de rigiditate si de instabilitate posturala cum ar fi durerii la nivelul soldului, umerii si de spate ; pot amelioara si functia in unele activitatii motorii.

Exercitii de intindere si consolidare trebuie promovati pentru ca imbunatatesc flexibilitate si puterea ; astfel consolidare muschilor extensorii ajuta la contracararea posturii flexate determinat de BP. Mersul rapid, inot, si aerobic in apa sunt si ei foarte benefici. Pentru ca pacientul sa poata incepe asftel de activitii este recomandat sa fie trimis la un fizioterapeut sau sa-i fie recomandat sa participe la exeercitii de grup.

Academia Americana de Neurologie(AAN) recomanda diverse modalitatii de terapia fizica care s-au dovedit ca imbunatateste rezultatele functionale pentru pacienti cu BP ; acestea sunt :

Reabilitare multidisciplinara ce include terapia ocupationala si cea fizicala standard

Exercitii pe banda de alergare cu sprijinul greutatii corporale

Exercitii de balanta si antrenamente de rezistenta cu inalta intensitate

Exercitii cued cu feedback-ul vizual(oglinda), auditiv(metronom) si tactil

Terapia prin muzica activa

Totusi trebuie mentionat ca efectele acestor terapii sunt de o magnitudine foarte mica si nu sunt sustinute dupa ce se intrerupe tratamentul ; dar pacienti capata increderea de durata si un sentiment de control asupra unui aspect al bolii mai ales dca in trecut n-au fost implicat in activitatea fizica.

J. 2. 4. Logopedie

In BP s-a observat ca unii pacientii ajung sa aiba dizartria si/sau hipofonia ceea ce implica necesitatea unor sedinte de logopedie pentru amelioarea calitatii limbajului.

J. 2. 5. Nutritie

Dat fiind caracterul cronic al BP si faptul ca este in special prezent la varstnici, exista un risc crescut ca pacientii sa aiba o alimentatie proasta si in consecinta o pierdere in greutate. Este foarte important ca aceste probleme sa fie recunoscute cat mai repede astfel incat interventia sa se poata faca mai rapid inainte ca pacientii sa ajunga sa piarda masa musculara si masa osoasa. Trebuie mentionat ca nu exista o dieta anume care s-a dovedit ca ar influenta evolutia BP ; totusi unele recomandarii pot fi de foarte mult ajutor.

Pentru a intampina constipatia din BP se recomanda o dieta bogata in fibre si o hidratare cat mai adecvata posibila. Mesele mari bogate in grasimi incetinesc golirea gastrica ceea ce interfera cu absorbtia de medicamente ; deci acestea trebuie evitate. Alimentatia bogata in proteine poate interfera cu absorbtia levodopei daca se consuma in aceles timp cu momentul admnistrarii levodopei, de aceea se recomanda ca doza de levodopa sa se ia cam la o ora distanta de mese. La cei cu BP avansata, cu fluctuatii motorii severe se poate ajunge chiar la recomandarea unei diete in care cea mai mare parte a proteinelor necesar zilnic sa fie consumata doar la masa de seara. Pe de alta parte, levodopa poate determina greata sau varsaturi la unii pacientii, ceea ce duce la recomandarea administrarii de levodopa odata cu mese pentru a scadea concentratia de varf al levodopei in sange ducand astfel la reducerea acestor efecte secundare.

J. 3. Tratamentul farmacologic

Modalitatii de tratament farmacologic al BP au ca scop cresterea activitatii dopaminergice cerebrale(ex : precursor al dopaminei-levodopa), impiedicarea degradarii dopamninei( ex : inhibitoare de MAO si ale COMT), cresterea elibirarii sinaptice al dopaminei(ex : amantadina) si nu in utimul rand blocarea receptorilor colinergici(ex : trihexifenidilul).

J. 3. 1. Clase de medicamente[32-37]

a. Levodopa si Carbidopa

Levodopa este un precursor levogir natural al dopaminei care poate traversa bariera hematoencefalica. Prin stimularea sintezei de dopamina la nivelul neuronilor supravietuitori din substanta neagra va determina restaurarea transmisiei neuronale la nivelul neostriatumului. Pentru a putea fi convertita in dopamina este nevoie de cel putin 20% de neuronii normali residuali in substanta neagra. Trebuie administrata impreuna cu Carbidopa pentru ca daca este administrata singura o cantitate mare va fi suferi decarboxilare la nivelul periferic si va determina greata, varsaturi, aritimii si hipotensiunea.

Carbidopa reprezinta un inhibitor al dopamin-decarboxilaza ceea ce scade metabolizarea periferica al dopaminei determinand astfel cresterea disponibilitatii levodopei la nivelul SNC. Acest lucru face posibil administrarea dozelor reduse de levodopa cu scaderea consecutiva a severitatii reactiilor adverse.

Levodopa asociata cu carbidopa reprezinta cel mai eficace si mai folosit model de terapia in BP. Aceasta combinatia duce la reducereaa rigiditatii, al tremorului si alte simptome ale BP. In jurul de 2/3 dintre pacientii cu BP, se observa reducerea severitatii simptomatologiei in primele 2 ani de tratement urmat de scaderea progresiva al raspunsului terapeutic in al 3-lea pana in al 5-lea an de tratament. Tratamentul cu levodopa se face in doze de 300mg/zi la debutul bolii dar in functie de evolutia poate sa fie necesar cresterea progresiva al dozei pana la 1000mg sau chiar mai mult.

Levodopa avand o rata de absorbtie crescuta la nivelul intestinului subtire cand stomacul este gol, se prefera administrarea ei pe cale orala cu 30 de minute inaintea meselor. Alimente, mai ales cele bogata in proteine scad transportul dopaminei catre SNC. Levodopa are un timp de injumatatire de 1-2 ore ceea ce poate determina fluctuatii concentratiei plasmatice ducand la fluctuatia raspunsului motor sau crescand severitatea fenomenului de « on-off » ; aceste fluctuatii pot determina pierderea spontana al mobilitatii normale.

Tratamentul cu Levodopa poate determina reactii adverse de tip :

Periferic : anorexia, greata, varsaturi, tahicardia si extrasistole ventriculare, hipotensiunea, midriaza ; la unii pacientii se poate observa pozitivarea testului Coombs.

Central : halucinatii visuale sau auditive, diskinezia, depresia, psihoza si anxietate

Unele medicamente influenteaza absorbtia si metabolismul levodopei. Piridoxina creste metabolizarea periferica al levodopei ducand la scaderea eficatitatii ei. Administrarea concomitenta al levodopei cu inhibitori de MAO poate determina crisa hipertensiva datorii cresterii productiei de catecolamine. Medicatia antipsihotica blocheaza receptorii de dopamina si duce la exacerbarea simptomatologiei BP totusi in cazul de psihoza indusa de levodopa se poate folosi antipsihotice atipice ca si tratament.

b. Inhibitorii de monoamin-oxidaza B(MAO-B)

Aceste medicamente sunt folosite mai ales la debutul BP si actioneaza prin inhibarea degradarii dopaminei la nivel central crescand astfel nivel de dopamina disponibila. Aceasta clasa de medicamente este reprezentata de Selegilina si Rasagilina.

Selegilina

Se mai numeste si deprenil si are efecte de inhibarea MAO-B la doze micii spre moderate, nu a are efecte asupra MAO-A decat daca se administreaza la doze superioare celor recomandate. MAO-B metabolizeaza dopamina, astfel inhibindu-l, selegilina creste nivel de dopamina cerebral. Administrarea de selegilina potenteaza actiunea levodopei ducand astfel la scaderea dozei necesare de levodopa. La doze recomandate, selegilina nu determina hipertensiunea ceea ce se intampla la administarea inhibitoriilor de monoamin-oxidaza neselective ; aceasta proprietate dispare odata cu administrarea dozelor mari. Metabolizarea selegilinei se face in amfetamina si in metamfetamina ceea ce poate determina hiperstimulare cerebrala ducand la insomnia daca administrarea se face mai tarziu de pranz. Unele studii au aratat ca selegilina are capacitatea de a intarzia evolutia severitatii simptomelor parkinsoniene. Se administreaza in doze de 10mg zilnic, la inceputul putand fi administrat in monoterapie.

Rasagilina

Este un inhibitor selectiv si ireversibil al MAO-B cerebral cu o potenta de 5 ori mai mare fata de selegilina. Are avantajul de a nu produce insomnia pentru ca nuu este metabolizata in substante amfetamina-like. La debutul bolii se poate administra in monoterapia, avand rezultate bune ; iar in stadiile moderate, administrarea in asociere cu levodopa este mai eficace. Doza obisnuita este de 1mg/zi in doza unica.

Atat selegilina cat si rasigilina par a avea efecte neuroprotectoare si antiapoptotice(pentru rasagilina) in modele experimentale ceea ce nu s-a confirmat inca in context clinic. Ele sunt mai bine suportate clinic pentru ca sunt lipsite de reactii adverse majore.

c. Inhibitorii de catecol-O-metil-transferaza(COMT)

Aceste medicamente scad metabolizarea levodopei la nivelul periferic. Prin inhibarea metilarii levodopei de catre COMT in 3-O-metildopa, aceste medicamente cresc absorbtia centrala a levodopei. In practica sunt folosite entacapone si tolcapone, ambele avand proprietatea de a scadea simptome de « wearing-off » observate la pacientii sub tratament cu levodopa-carbidopa. Tolcapone are si actiunea centrala, unde scade degradarea dopaminei in 3-metoxitiramina astfel creste nivelul de dopamina disponibila la nivelul striatului; insa tolcapone are o toxicitatea hepatica mare care se poate manifesta printr-o insuficienta hepatica acuta fulminanta, acest lucru este rar dar totusi trebuie monitorizate enzimele hepatice la cei sub tratament cu tolcapone.

Dat fiind ca inhibitorii de COMT au ca tinta inhibarea degradarii levodopei, ei se vor administra numai impreuna cu levodopa. Administrarea entacaponei se face in doze fixe de 200mg(doza maxima fiind de 1600mg/zi) asociate fiecarei prize de levodopa. Actualmente exista un produs in tripla asociere Stalevo : levodopa+carbidopa+entacapone in care doza de carbidopa este de 4 ori mai mica doza de levodopa iar doza de entacapone este mereu de 200mg.

d. Agonistii de receptorii dopaminergici

Sunt reprezentati de produse ergolinici(ex: bromocriptina, pergolidul, cabergolina) si de cele non-ergolinici(ex: pramipexolul, ropinirolul, piribedilul), mai exista si agonisti dopaminergici de noua generatia reprezentati de apomorfina. Aceste medicamente au o durata mai lunga de actiune in comparatia cu levodopa si scad de 4-5 ori riscul de dezvoltarea complicatiilor motorii. Pacientii al carora tratament s-a initiat cu agonistii dopaminergici au riscul scazut de a dezvolta diskinezii sau fluctuatii motorii fata de cei care au fost tratati de la bun inceput cu levodopa. Apomorfina se foloseste in stadiile severe si avansate sub forma injectabila pentru potentarea terapiei orale. Se prefera folosirea agonistiilor dopaminergicii selective care actioneaza numai pe receptorii D2, acela sunt pramipexolul(in doze de 1,5-4,5mg) si ropinirolul(in doze de 3-24mg). Efecte adverse reprezentate de : hipotensiunea ortostatica, greata, varsaturi, somnolenta, sincopa, constipatie, halucinatii si confuzie limiteaza folosirea agonistiilor dopaminergici. La inceputul se pot folosi in monoterapie totusi la cativa ani scade eficacitatea lor si devine necesar asocierea lor cu levodopa.

e. Amantadina

Este un blocant al receptorilor dopaminergici de tip NMDA(N-metil-D-aspartat). Efectul sau in BP consta in reducerea discreta al rigiditatii si hipokineziei ; totusi este recomandata ca si terapie de asociere la cei sub tratament indelungat cu levodopa care au dezvoltat complicatii de tip diskinezii pentru ca are efect de a scadea diskinezii post tratament cu levodopa. Se administreaza in doze de 300mg/zi, a doze mari putand determina confuzia, insomnia si convulsii.

f. Anticolinergice

In tratamentul BP se folosesc anticolinergice de sinteza reprezentate de trihexifenidilul(doza obsnuita fiind de 6mg/zi) care au capacitatea de a strabate bariera hematoencefalica. Efectele lor consta in ameliorarea rigiditatii, hipokineziei si tremorul; totusi actiunea lor este foarte slaba si de o durata mica. Anticolinergice sunt contraindicate in glaucomul si la cei cu tulburarii cognitive pe care le agraveaza.

J. 3. 2. Principii de tratament[38]

Inceperea tratamentului BP ar trebui facut cu inhibitorii de MAO-B, apoi cu agonistii dopaminergici. Apoi la scaderea eficacitatii acestora, ar trebui initiat tratament cu levodopa in asocierea cu inhibitorii de degradarea ei iar in final la cei care apar complicatii de tip diskinezie sa se introduca amantadina. Pentru evitarea fenomene de tip « on-off », se recomanda administrarea medicamentelor cu farmacologia liniara. Tratamentul pentru BP cu debutul pana la 65 de ani se initiaza cu agonistii dopaminergici iar pentru cel cu debutul peste 65 de ani se incepe direct cu levodopa ; totusii dupa mai multi ani de evolutie toti pacientii vor avea nevoie de tratament in asociere cu levodopa plus agonisti dopaminergici.

J. 3. 3. Tratamentul in BP recent diagnosticat[39-40]

Daca BP este diagnosticata cu debut clinic recent si inainte varstei de 65 de ani, se incepe tratament in terapia monodrog fie cu inhibitorii de MAO-B, fie cu agonistii dopaminergicii, fie cu amantadina ori levodopa asociata cu un inhibitor de decarboxilaza. La cei care diagnosticul se face dupa varsta de 65 de ani, se incepe de obicei direct cu levodopa asociat cu un inhibitor de decarboxilaza in monoterapie.

Daca diagnosticul se face intr-un stadiu avansat de evolutie, lucrurile stau altfel. In acest caz, terapia se incepe cu rasagilina, agonist dopaminergic sau levodopa ( in asociere cu un inhibitor de decarboxilaza) cu cresterii progresive ale dozelor si daca devine necesar cu asocieri intre medicamente.

J. 3. 4. Tratamentul in BP avansat

Atunci cand BP a atins stadiul avansat, pacientii prezinta adesea complicatii motori si non motorii, dat fiind acest lucru tratamentul in BP avansat se adreseaza mai ales acestor complicatii. Pe langa asta este nevoie si de tratamentul de sustinere inclusiv reabilitare, terapia ocupationala si fizicala, plus ingrijire medicala. Vom reveni asupra metodelor de management ale complicatiilor din BP la capitol destinat complicatiilor.

J. 4. Tratamentul BP refractara la terapia orala[41-54]

Odata cu avansarea bolii devine tot mai dificil gestionarea unor aspecte al fluctuatiilor motorii ceea ce implica necesitatii folosirii unei alte terapii decat ceea orala. In acest caz se recomanda luarea in vedere a terapiei fie cu apomorfina fie infuzia intestinala cu duodopa fie tratamentul chirurgical(ex : stimularea cerebrala profunda)

J. 4. 1. Apomorfina

Este un agonist dopaminergic injectabil ce poate fi administrat fie in bolus intermitent fie prin infuzia subcutanata continua. Bolusuri intermitente sunt mai benefice ca si tratament de salavre in cazul unei simptomatologii motor tip « OFF » disabilitanta pe cand infuzia continua scade durata zilnica de « OFF » si permite reducerea dozei necesare al terapiei orale.

Apomorfina permite scaderea pana la 25% duratei OFF si reducerea a 85% din diskinezii disabilitante. Terapia cu apomorfina se recomanda la cei cu instabilitatea posturala si disfunctia autonoma severa refractare la terapia orala, cei care asociaza dementa, cei care nu sunt complianti la terapia orala sau la cei fara support social. Reactii adverse ale apomorfinei sunt reprezentate de : nodulii subcutanati, hipotensiunea ortostatica, greata, paniculita, psihoza sau delir, anemia hemolitica si eozinofilie.

J. 4. 2. Infuzia intestinala cu duodopa

Este indicat la cei cu BP avansata care raspund la levodopa si care prezinta fluctuatii motorii si hiper- sau diskinezia refractare la diferite combinatii de terapia orala antiparkinsoniena. Inaintea montarii tubului intestinal permanent trebuie facut un test de raspuns la duodopa admnistrata printr-un tub nazoduodenala temporala.

Infuzia cu duodopa se face cu ajutorul unei pompe cu gel intestinal ce contine doza mari de levodopa (20mg/ml) si de carbidopa (5mg/ml). Gel de duodopa este conservata in casete de 100ml (adica 2000 mg de levodopa cu 500 mg de carbidopa) care se tin in refrigerator 15 saptamani la o temperatura de 2-8 C si ferite de lumina. Folosirea unei casete nu trebuie sa fie mai mare de 16 ore pentru ca dupa aceea isi pierde stabilitata fizica si chimica.

Terapia cu duodopa adminstrata prin pompa se poate face in felul urmator :

Doza matinala : Este administrata in bolus astfel incat atinge cat mai repede doza terapeutica (15-30 min). Doza matinala este in general de 5-10 ml ceea ce corespunde 100-200 mg de levodopa. Terapia matinala nu trebuie sa fie mare de 15 ml (300 mg de levodopa). Dupa aceasta doza de dimineata, pompa ramane inchisa timp de 20 de ore.

Doza continua : Se calculeaza in functie de doza de levodopa pe care o lua pacientul zilnic. Doza de duodopa trebuia ajustata din momentul in care s-au oprit medicatia antiparkinsoniana suplimentara. Doza de intretinere continua se ajusteaza individual , este de obicei tinuta intre 1-10 ml pe ora (20-200 mg de duodopa pe ora) si este de obicei de 2-6 ml pe ora (40-120 mg de duodopa pe ora). Doza maxima recomanda zilnic fiind de 200 ml.

Extra-doza : Se recomanda la cei care devin hipokinetic in timpul zilei si este de 0.5-2.0 ml ; foarte rare poate fi nevoie de o doza mai mare. Pompa va fi tinuta inschisa timp de o ora dupa administrarii de extra-doza.

Infuzia intestinala cu duodopa prezinta anumite efecte adverse cum ar fi :

tulburarii ale metabolismului si nutritie -anorexia ;

tulburarii psihiatrice -halucinatii, confuzia, tentative de suicid, euforia, dementa, episoade psihotice, etc ;

tulburarii cardiace -palpitatii, ritm neregulat ;

tulburarii vasculare -hipotensiunea ortostatica, sincopa, tendinta de cadere ;

tulburarii gastrointestinale -greata, gustul amar ;

tulburarii sistemului nervos -diskinezia, miscarii coreiforme, distonia, slabiciunea, somnolenta, bradikinezia(episoade de ON-OFF)

Terapia prin infuzia intestinala cu duodopa este contraindicata in urmatoarele cazuri :

hipersensibilitate la levodopa sau carbidopa sau la unu din excipienti,

insuficienta hepatica si renala severa,

insuficienta cardiaca severa

accident vascular cerebral recent

situatii in care sunt contraindicatii adrenergici cum ar fi : feocromocitoma, hipertiroidism si sindrom cushing,

glaucom cu unghiu inchis.

admnistrarea concomitenta cu inhibitorii neselectivi de MAO sau inhibitori selectivi de MAO-A ; acestea trebuie oprite cu cel putin 2 saptamani inaintea inceperii terapiei cu duodopa

in timpul sarcinii decat daca beneficiul matern depaseste riscul fetal iar in timpul alaptarii nu se admnistreaza duodopa

J. 4. 3. Tratamentul neurochirurgical

Se poate realiza una din urmatoarele metode:

chirurgia lezionala care duce la ablatia unei regiunii tiinta pentru un control mai bun al tremorului sau atenuarea diskineziei ;

stimularea cerebrala profunda : aceasta este reversibila si se face prin montarea unui generator de energie reglabila printr-un programator extern. Se realizeaza stimularea electrica continua a unei zone tinta ceea ce duce la cresterea controlului simptomatologiei motor, scaderea fluctuatiilor motori si amelioreaza calitatea vietii al pacientilor cu BP avansat. In urma acestei stimularii cerebrale este posibil scaderea terapiei medicamentos ceea ce reprezinta un beneficiu enorm mai ales atunci cand medicamente sunt greu de suportat.

Trebuie retinut ca aceste 2 metode prezinta riscurii preoperatori iar stimularea cerebrala are un risc mai mare datorita dispozitivului montat si campurii de stimulare. Stimularea cerebrala continua nu reprezinta terapia curativa iar simptomatologia BP va progresa in mod inevitabil totusi la o viteza mai mica.

K. Complicatii si evolutia bolii

K. 1. Complicatii motorii[55-57]

Pe parcursul evolutiei bolii si secundar terapiei cu levodopa apar niste complicatii atat motorii cat si non motorii dintre care fluctuatii si diskinezii reprezinta cele mai frecvente complicatii motorii.

K. 1. 1. Fluctuatii

Reprezinta o alternanta in timpul zilei intre perioade de amelioarare (ON) si cele de recaderea simptomelor parkinsioniene (OFF). Fluctuatii sunt de mai multe feluri, si anume:

Wearing-off: sunt cele mai frecvente si reprezinta disparitia efectului dozei de levodopa inaintea sosirii momentului de admnistrare a dozei urmatoare. Exista si wearing-off non-motorii care determina reaparitia fenomenelor senzitive sau a depresiei.

On-Off: indica aparitia brusca a simptomatologiei parkinsoniene la un pacient care se afla in “ON”

Delayed-on si No-On: reprezinta intarzierea aparitiei sau chiar absenta raspunsului therapeutic post administrarea dozei de levodopa.

K. 1. 2. Diskinezii

Reprezinta aparitia unor miscarii involuntare complexe, neregulate asemanatoare miscarilor coreiforme sau distonice in diferite localizarii. In functie de moment in care apar avem:

Diskinezii de varf de doza : apar in timpul perioadei “ON”

Diskinezii bifazice : apar la inceputul sau la sfarsitul perioadei “ON ”

Distonia matinala : apar in timpul perioadei “OFF ”

K. 2. Tratamentul complicatiilor motorii[58-60]

Fenomenul “wearing off” poate fi corectat prin cresterea dozei , reducerea intervalului dintre doze ( in cazul in care se foloseste levodopa sau inhibitorii de dopa-decarboxilaza) sau introducerea altor medicamente. Entacapone inhiba degradarea levodopei iar in combinatie cu levodopa sau cu inhibitorii de dopa-decarboxilaza, entacapone scade fenomenul “wearing off” si creste potenta unei doze de levodopa luata singura ceea ce implica scaderea dozei de levodopa cu 25% daca se administreaza impreuna cu entacapone. Agonistii dopaminergici pot fi si ei utili in ceea ce priveste atenuarea efectelor ‘‘ wearing-off’’ de la sfarsitul dozei, in acest caz se poate recurge si la inhibitorii de MAO-B.

Diskinezii care nu ingrijoreaza pacientii nu necesita intotdeauna schimbarea medicatiei mai ales daca aceasta are efecte bune si mentinute, totusii daca diskinezii determina dizabilitatii atunci poate fi necesar reducerea dozei cu risc de a pierde eficacitatea terapiei. S-a dovedit ca amantadina ar avea un beneficiu usor spre moderat in ceea ce priveste controlul simptomelor motorii si poate fi folosit in tratamentul diskineziilor pe care le reduce.

K. 3. Complicatii non-motorii si tratamentul lor[60-81]

In faza avansata al BP apar multiple complicatii non-motorii al caror sustrate neuroanatomic nu este inca elucidat. Aceste complicatii sunt :

Dementa : multiple studii au demonstrat ca substratul deicitul seamana mult cu cea din dementa cu corpii Lewy dar difera cu cea din boala Alzheimer pentru ca predomina afectarea de orientare vizuospatiala, tulburarii de atentie si fluctuatii cognitive. Simptomele cognitive sunt secundare epuizării dopaminergic în bucla corticostriatal și a disfuncției a sistemului colinergic ; de aceea adminstrarea de inhibitorii de colinesteraze poate avea efecte benefice, totusi tolerabilitatea lor este variabila din cauza reactiilor adverse colinergice la nivelul periferic iar in unele cazuri pot determina agravarea afectarii functiei motor. Rivastigmina pare sa aiba cel mai bun efect asupra controlul tuburarilor cognitive. Pentru un control mai bun asupra confuziei, halucinatiilor si psihozei din BP avansat se recomanda oprirea oricarei medicatie care poate agrava dementa cum ar fi anticolnergice sau agonisti dopaminergici, de asemenea trebuie scazute cat de mult posibil doze de levodopa.

Halucinatii si psihoza : La pacientii cu BP avansat sunt frecvente tulburarii comportamentale si mai ales halucinatii, iluzii, si alte simptome psihotice. Cel mai frecvent simptom pishotic la cei cu BP avansat este reprezentat de halucinatii vizuale atat in forma simpla cat si in cea complexa. Abordarea acestor complicatii se face in primul rand prin oprirea oricarei medicatii care poate induce sau agrava psihoza cum ar fi amantadina, agonistii dopaminergici, inhibitorii de COMT dupa ce s-a pus in balanta efecte asupra psihoza si posibilitatea agravarii disfunctiei motor. Scaderea dozelor de levodopa poata sa fie si ea luata in considerare in caz in care persista episoade severe de psihoza totusi acest lucru poate agrava parkinsonism. Medicatia antipsihotica clasica cum ar fi clorpromazina, holoperidol si aripriprazol trebuie evitata pentru ca poate determina efecte adverse asupra functia motor datorita antagonismului potent asupra receptorii dopaminergici D2. Generatia noua de antipsihotice reprezentata de clozapina si quetiapina sunt cei mai recomandate in BP pentru ca au o afinitate scazuta fata de receptorii dopaminergicii D2.

Depresia si anxietate : depresia apare adesea in timpul perioadelor « OFF » ceea ce face ca un control mai bun al fluctuatiilor “ON-OFF” poate sa amelioreze depresia. Inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei (SSRIs), inhibitorii de recaptare serotonin-norepinefrina (SNRIs) si antidepresive triciclice au un effect benefic asupra depresia dar utilizarea lor este limitata de efecte edverse anticolinergice si efecte negative ortostatice. SSRIs sunt contraindicatii in cazul pacientilor sub tratament cu selegilina pentru ca pote determina o interactiune medicamentoasa cu aparitia sindromului serotoninergic. O molecula naturala prezenta in toate celule eukariotice care actioneaza ca un donor de metil in diverse evenimente metabolice pare sa aiba un efect antidepresiv mai bun fara sa agraveze parkinsonism; aceasta molecula se numeste S-Adenosil-metionina (SAMe). Anxietate apare si ea in timpul perioadelor “OFF” si un control mai bun al simptomatologiei motor poate sa duca la ameliorarea ei, totusi uneori poate sa apara in timpul perioadelor « ON » ceea ce deranjeaza foarte mult pacientii, in acest caz doze micii de benzodiazepine sunt de mare folos dar pot induce amnesia si confuzia ceea ce predispune pacientii la caderii.

Tulburarii ale somnului : Apare la aproape toti pacientii cu BP si consta in somn fragmentat, somnolenta excesiva in timpul zilei, alterarea ciclului somn-veghe si RBDs ( REM behavior disorders). Fragmantarea somnului poate fi ameliorata prin controlul eliberarii de levodopa sau prin scaderea lichidelor consumate seara atunci cand sunt contraindicate anticolinergice. RBD se amelioreaza odata cu scadereea dozelor de medicatia dopaminergica admnistrata inaintea culcarii iar daca persista dozele mici de clonazepam ar trebuie luate in considerare. Pentru somnolenta din timpul zilei modafinil are efecte mai bune aceasta ameliorand starea de veghe.

Disfunctia autonoma :

Hipotensiunea ortostatica : Atat pacientii cat si persoane care ii ingrijesc trebuie invatati foarte bine cum sa evite factorii de risc pentru hipotensiunea ortostatica cum ar fi schimbarii bruste ale pozitiei sau incordarea in timpul mictiunii sau defecare. In afara de asta pacientului ii se recomanda unui aport zilnic de 2 l lichide consumate in special dimineata si cel putin 8 g de clorura de sodiu ca sa se faca o hidratare mai buna. In cazul in care pacientul ia tratament antihiprtensiv, acesta trebuie reevaluat si eventual interrupt. Daca hipotensiunea ortostatica perisista se ia in considerare admnistrarii de agentii care determina expansiunea volumului plasmatic de exemplu fludocortizon si agentii vasoactive cum ar fi midodrina .

Disfagia: Forma ei severa apare in stadia terminale ale BP si duce la scaderea ponderala, malnutritia, deshidratare, si creste risc pentru pneumonia de aspiratie si deces. Pentru facilitarea procesului de inghitire, diferite metode de inghitire cum ar fi manevra de inghitire supraglotica, manevra Mendelsohn, etc trebuie sa invatate pacientilor. Disfagia pentru fluide poate fi amelioarata prin adaugarea unor substante de ingrosare pentru a creste vascozitatea fluidelor totusi fara a mdoifica gustul lor ; dintre acestia exista agentii cu efect gelatinos care transforma fluide intr-un dop gelatinos usor de inghitit fara risc de inecare. Atundi cand disfagia devine mai severe, se ia in considerare montarii unei gastrostome percutane endoscopic (PEG-Percutaneous Endoscopic Gastrostomy).

Tulburarii genitourinare si digestive : Constipatia este un simptom prezent din stadii incipiente ale BP dar odata cu avansarea bolii, ea se poate agrava din cauza imobilitatii, deshidratarii, motilitatii intestinale redusa si a combinatiilor medicatiei antiparkinsoniene. Constipatia trebuie sa fie evitata cat mai mult posibil pentru a intampina ocluzia intestinala si a favoriza absorbtia de levodopa ; acest lucru este posibil prin aport crescut de fibre pentru a creste motilitatea intestinala si de fluide. Se poate recurge la adminstrarea de macrogol (polietilen-glicol) care s-a dovedit ca are determina o amelioare semnificabila. Pacientii cu BP avansata ajung sa aiba tulburarii urinare cum ar fi : senzatia de urgenta mictionala, incontinenta sau mictiunii frecvente din cauza carora pacientii devin anxiosi si capata un sentiment de izolare sociala. Pierderea inhibitiei normale prin ganglionii bazale si cortexul frontal al maduvei spinarii sacrale este ceea ce duce la aparitia vezicii hiperactive ; pentru tratarea acestui lucru se pot folosi anticolinergice desi utlizarea lor ar trebui descurajata in stadii avansate ale BP pentru ca determina reactii adverse anticolinergice centrale si tulburarii cognitive. Insa, generatia noua de anticolinergice cum ar fii trospium este bine tolerata si poate fi folositat chiar si in stadii avansate ale BP. Actualmente, s-a dovedit ca injectarea de toxina botulinica in muschiul detrusor ar avea eficacitate asupra scaderii frecventei urinare fara sa aiba efecte adverse.

K. 4. Evolutia si Prognosticul BP[82-83]

BP are o evolutia progresiva, chiar inaintea sa apara simptomatologia clinica, cativa neuroni au disparut dintr-o maniera progresiva. Chiar daca tratamentul BP poate reusi sa imbunataseasca simptomatologia, nu reuseste sa impiedice progresia bolii. BP evolueaza la o viteza si forma diferite pentru fiecare pacient ; se pare ca mecanisme genetice si momentul aparitiei primelor simptome ar avea influenta asupra evolutia BP.

Pacientii cu BP au in general o durata medie de viata cat de cat asemanatoare cu ceea a populatiei generale insa dat fiind multiple complicatii care apar pe parcursul evolutiei BP, acesti pacienti ajung sa aiba o calitate a vietii ceva mai scazuta ceea ce ii predispune la diferite accidente casnice cum ar fi inec cu alimente sau lichide, caderii, etc. Un prognostic negativ se coreleaza cu urmatorii indicatorii de prognostic : debutul la varsta avansata, dezechilibrul postural, rigiditate sau bradikinezie ca si simptomele initiale, patologia asociata si sexul masculin.

PARTEA SPECIALA

Bibliografie

Davie CA- A review of Parkinson’s disease [PubMed]

Robert A Hauser, MD, MBA- Parkinson Disease [Medscape]

http://en.wikipedia.org/wiki/Extrapyramidal_system

http://en.wikivet.net/Motor_Pathways_-_Anatomy_%26_Physiology

William Dauer, Serge Przedborski-Parkinson's Disease: Mechanisms and Models [ScienceDirect]

https://www.atrainceu.com/course-module/2441043-143_parkinsons-module-02

J Jankovic-Parkinson’s disease: clinical features and diagnosis [Review Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry]

http://www.youngparkinsons.org/what-you-should-know-about-early-onset-parkinsons-disease/symptoms/non-motor-symptoms

http://www.pdf.org/en/sleep_disturbance

http://sleepfoundation.org/sleep-topics/parkinsons-disease-and-sleep

http://en.wikipedia.org/wiki/Signs_and_symptoms_of_Parkinson's_disease#Perception

Prof. Dr. Ovidiu Băjenaru, Prof. Dr. Lăcrămioara Perju-Dumbravă, Conf. Dr. Cristina Tiu si Sef lucrari Dr. Bogdan Ovidiu Popescu-Ghid de Diagnostic si Tratament in Boala Parkinson

Prof. Dr. Ovidiu Băjenaru -Actualități în Diagnosticul și Tratamentul Bolii Parkinson

http://www.toolkit.parkinson.org/sites/toolkit.parkinson.org/files/resources/Different%20Diagnosis%20Table.pdf

Robert A Hauser, MD, MBA-Parkinson Disease Differential Diagnoses

Carter, JH, Stewart, BJ, Archibold, PG, et al. Living with a person who has Parkinson’s disease: The spouse’s perspective by stage of disease. Mov Disord 1998; 13:20.

Mittelman, MS, Ferris, SH, Shulman, E, et al. A comprehensive support program; effect on depression in spouse-caregivers of AD patients. Gerontologist 1995; 35:792.

Johnson, A (Ed). Young Parkinson’s Handbook. American Parkinson Disease Association, New York 1995.

Comella, CL, Stebbins, GT, Brown-Toms, N, Goetz, CG. Physical therapy and Parkinson’s disease: A controlled clinical trial. Neurology 1994; 44:376.

Suchowersky, O, Gronseth, G, Perlmutter, J, et al. Practice Parameter: neuroprotective strategies and alternative therapies for Parkinson disease (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2006; 66:976.

Wade, DT, Gage, H, Owen, C, et al. Multidisciplinary rehabilitation for people with Parkinson’s disease: a randomised controlled study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74:158.

Miyai, I, Fujimoto, Y, Ueda, Y, et al. Treadmill training with body weight support: its effect on Parkinson’s disease. Arch Phys Med Rehabil 2000; 81:849.

Miyai, I, Fujimoto, Y, Yamamoto, H, et al. Long-term effect of body weight-supported Treadmill training in Parkinson’s disease: a randomized controlled trial. Arch Phys Med Rehabil 2002; 83:1370.

Hirsch, MA, Toole, T, Maitland, CG, Rider, RA. The effects of balance training and high-intensity resistance training on persons with idiopathic Parkinson’s disease. Arch Phys Med Rehabil 2003; 84:1109.

Marchese, R, Diverio, M, Zucchi, F, et al. The role of sensory cues in the rehabilitation of parkinsonian patients: a comparison of two physical therapy protocols. Mov Disord 2000; 15:879.

Pacchetti, C, Mancini, F, Aglieri, R, et al. Active music therapy in Parkinson’s disease: an integrative method for motor and emotional rehabilitation. Psychosom Med 2000; 62:386.

Johnson, JA, Pring, TR. Speech therapy and Parkinson’s disease: a review and further data. Br J Disord Commun 1990; 25:183.

Ramig, LO, Sapir, S, Fox, C, Countryman, S. Changes in vocal loudness following intensive voice treatment (LSVT) in individuals with Parkinson’s disease: a comparison with untreated patients and normal age-matched controls. Mov Disord 2001; 16:79.

Nutt, JG, Carter, JH. Dietary issues in the treatment of Parkinson’s disease. In: Therapy of Parkinson’s Disease, Koller, WC, Paulson, G (Eds), Marcel Dekker, New York, 1990. p.531.

Ebersbach G, Ebersbach A, Edler D, Kaufhold O, Kusch M, Kupsch A, et al. Comparing exercise in Parkinson’s disease – the Berlin LSVT® BIG study. Mov Disord 2010;25:1902-8.

Ramig LO, Sapir S, Countryman S, Pawlas AA, O’Brien C, Hoehn M, et al. Intensive voice treatment (LSVT) for patients with Parkinson’s disease: a 2 year follow up. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;71:493-8.

Karen Whalen, Richard Finkel, Thomas A. Panavelil-Lippincott Illustrated Reviews:PHARMACOLOGY, 6th ed.

Dr. Bogdan O. Popescu, Dr. Ovidiu Bajenaru-Elemente Esentiale De Neurologie Clinica: Manual Pentru Studenti

Prof. Dr. Ion Fulga, Prof. Dr. Iosefina Corciovei Constantinescu, Conf. Dr. Oana Andreia Coman, Sef. Lucrari Dr.Maria Cristina Constantinescu, Sef. Lucrari Dr.Aurelian Zugravu, Sef. Lucrari Dr. Laurentiu Coman, Asist. Univ. Dr. Isabel Ghita Cristescu, Asist. Univ. Dr. Smaranda Stoleru, Dr. Gabriela Zugravu-Farmacologie,editura medicala

Olanow CW, Rascol O, Hauser R, Feigin PD, Jankovic J, Lang A, et al. A double-blind, delayed-start trial of rasagiline in Parkinson’s disease.

Hely MA, Morris JGL, Reid WGJ, Trafficante R. Sydney Multicenter Study of Parkinson’s Disease: non-L-dopa-responsive problems dominate at 15 years. Mov Disord 2005;20:190-9

Antonini A, Poewe W. Fibrotic heart-valve reactions to dopamine-agonist treatment in Parkinson’s disease. Lancet Neurol 2007;6:826-9.

Hayes MW, Fung VS, Kimber TE, O’Sullivan JD. Current concepts in the management of Parkinson disease. Med J Aust 2010;192:144-9.

Schapira AH, Obeso J. Timing of treatment initiation in Parkinson’s disease: a need for reappraisal? Ann Neurol 2006;59:559-62. N Engl J Med 2009;361:1268-78.

Olanow, CW, Watts, RL, Koller, WC. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson’s disease (2001): Treatment guidelines. Neurology 2001; 56:S1.

Alonso Frech F, Alvarez López M, et al. Efficacy of long-term continuous subcutaneous apomorphine infusion in advanced Parkinson’s disease with motor fluctuations: a multicenter study. Mov Disord 2008;23:1130-6.

Garcia Ruiz PJ, Sesar Ignacio A, Ares Pensado B, Castro García A, Fernandez HH, Odin P. Levodopa-carbidopa intestinal gel for treatment of advanced Parkinson’s disease. Curr Med Res Opin 2011;27:907-19.

Deuschl G, Schade-Brittinger C, Krack P, Volkmann J, Schäfer H, Bötzel K, et al. A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson’s disease. N Engl J Med 2006;355:896-908.

Weaver FM, Follett K, Stern M, Hur K, Harris C, Marks WJ Jr, et al. Bilateral deep brain stimulation therapy for patients with advanced Parkinson’s disease: a randomized controlled trial. JAMA 2009;301:63-73.

Williams A, Gill S, Varma T, Jenkinson C, Quinn N, Mitchell R, et al. Deep brain stimulation plus best medical therapy versus best medical therapy alone for advanced Parkinson’s disease (PD SURG trial): a randomised, open-labelled trial. Lancet Neurol 2010;9:581-91.

Tagliati M, Martin C, Alterman R. Lack of motor symptoms progression in Parkinson’s disease patients with long-term bilateral subthalamic deep brain stimulation. Int J Neurosci 2010;120:717-23.

Castrioto A, Lozano AM, Poon Y, Lang AE, Faillis M, Moro E. Ten-year outcome of subthalamic stimulation in Parkinson disease: a blinded evaluation.

Samanta J, Hauser RA. Duodenal levodopa infusion for the treatment of Parkinson’s disease. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2007;8(5):657–664. [PubMed]

Antonini A, Isaias IU, Canesi M, et al. Duodenal levodopa infusion for advanced Parkinson’s disease: 12-month treatment outcome. Movement Disorders. 2007;22(8):1145–1149. [PubMed]

Devos D, Agid Y, Al Khedr A, et al. Patient profile, indications, efficacy and safety of duodenal levodopa infusion in advanced Parkinson's disease. Movement Disorders. 2009;24(7):993–1000. [PubMed]

Honig H, Antonini A, Martinez-Martin P, et al. Intrajejunal levodopa infusion in Parkinson’s disease: a pilot multicenter study of effects on nonmotor symptoms and quality of life. Movement Disorders. 2009;24(10):1468–1474. [PubMed]

Tyne HL, Parsons J, Sinnott A, Fox SH, Fletcher NA, Steiger MJ. A 10 year retrospective audit of long-term apomorphine use in Parkinson’s disease. Journal of Neurology. 2004;251(11):1370–1374. [PubMed]

Silberstein P, Bittar RG, Boyle R, Cook R, Coyne T, O’Sullivan D, et al. Deep brain stimulation for Parkinson’s disease: Australian referral guidelines. J Clin Neurosci 2009;16:1001-8

Kurlan R, Nutt JG, Woodward WR, et al. Duodenal and gastric delivery of levodopa in parkinsonism. Annals of Neurology. 1988;23(6):589–595. [PubMed]

Silburn PA, Mellick GD, Vierira BI, Danta G, Boyle RS, Herawati L. Utility of a patient survey in identifying fluctuations in early stage Parkinson’s disease.

Chase TN, Mouradian MM, Engber TM. Motor response complications and the function of striatal efferent systems. Neurology. 1993;43(12):S23–S27. [PubMed]

Luquin MR, Scipioni O, Vaamonde J, Gershanik O, Obeso JA. Levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease: clinical and pharmacological classification. Movement Disorders. 1992;7(2):117–124. [PubMed]

Bennett JP, Landow ER, Schuh LA. Suppression of dyskinesias in advanced Parkinson’s disease. II. Increasing daily clozapine doses suppress dyskinesias and improve parkinsonism symptoms. Neurology. 1996;46:1059–1062. [PubMed]

Waters CH. Managing the late complications of Parkinson’s disease. Neurology. 1997;49(1):S49–S57. [PubMed]

Varanese S, Howard J, Di Rocco A. NMDA antagonist memantine improves levodopa-induced dyskinesias and "on-off" phenomena in Parkinson’s disease. Movement Disorders. 2010;25(4):508–510. [PubMed]

Rektorová I. Effects of dopamine agonists on neuropsychiatric symptoms of Parkinson’s disease. Neurodegener Dis 2010;7:206-9

Rolinski M, Fox C, Maidment I, McShane R. Cholinesterase inhibitors for dementia with Lewy bodies, Parkinson’s disease dementia and cognitive impairment in Parkinson’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2012;3:CD006504.J Clin Neurosci 2008;15:1235-9. Arch Neurol 2011;68:1550-6

Chaudhuri KR, Healy DG, Schapira AHV. Non-motor symptoms of Parkinson’s disease: diagnosis and management. Lancet Neurology. 2006;5(3):235–245. [PubMed]

Williams-Gray CH, Foltynie T, Lewis SJG, Barker RA. Cognitive deficits and psychosis in Parkinson’s disease: a review of pathophysiology and therapeutic options. CNS Drugs. 2006;20(6):477–505. [PubMed]

Aarsland D, Marsh L, Schrag A. Neuropsychiatric symptoms in Parkinson’s disease. Movement Disorders. 2009;24(15):2175–2186. [PMC free article] [PubMed]

Hardoff R, Sula M, Tamir A, et al. Gastric emptying time and gastric motility in patients with Parkinson’s disease. Movement Disorders. 2001;16(6):1041–1047. [PubMed]

Williams-Gray CH, Foltynie T, Lewis SJG, Barker RA. Cognitive deficits and psychosis in Parkinson’s disease: a review of pathophysiology and therapeutic options. CNS Drugs. 2006;20(6):477–505. [PubMed]

Emre M. Dementia associated with Parkinson’s disease. Lancet Neurology. 2003;2(4):229–237. [PubMed]

Aarsland D, Litvan I, Salmon D, Galasko D, Wentzel-Larsen T, Larsen JP. Performance on the dementia rating scale in Parkinson’s disease with dementia and dementia with Lewy bodies: comparison with progressive supranuclear palsy and Alzheimer’s disease. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. 2003;74(9):1215–1220. [PMC free article] [PubMed]

Varanese S, Perfetti B, Monaco D, et al. Fluctuating cognition and different cognitive and behavioural profiles in Parkinson’s disease with dementia: comparison of dementia with Lewy bodies and Alzheimer’s disease. Journal of Neurology. 2010;257(6):1004–1011. [PubMed]

Rinne JO, Portin R, Ruottinen H, et al. Cognitive impairment and the brain dopaminergic system in Parkinson disease. Archives of Neurology. 2000;57(4):470–475. [PubMed]

The Parkinson Study Group. Low dose clozapine for the treatment of drug-induced psychosis in parkinson’s disease. The New England Journal of Medicine. 1999;340:757–763. [PubMed]

Schrag A, Barone P, Brown RG, et al. Depression rating scales in Parkinson’s disease: critique and recommendations. Movement Disorders. 2007;22(8):1077–1092. [PMC free article] [PubMed]

Kagan BL, Sultzer DL, Rosenlicht N, Gerner RH. Oral S-adenosylmethionine in depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Psychiatry. 1990;147(5):591–595. [PubMed]

Rocco AD, Rogers JD, Brown R, Werner P, Bottiglieri T. S-adenosyl-methionine improves depression in patients with Parkinson’s disease in an open-label clinical trial. Movement Disorders. 2000;15(6):1225–1229. [PubMed]

Hauser RA, Wahba MN, Zesiewicz TA, Anderson W. Modafinil treatment of pramipexole-associated somnolence. Movement Disorders. 2000;15(6):1269–1271. [PubMed]

Lahrmann H, Cortelli P, Hilz M, Mathias CJ, Struhal W, Tassinari M. EFNS guidelines on the diagnosis and management of orthostatic hypotension. European Journal of Neurology. 2006;13(9):930–936. [PubMed]

Jost WH. Gastrointestinal dysfunction in Parkinson’s Disease. Journal of the Neurological Sciences. 2010;289(1-2):69–73. [PubMed]

Blackett H, Walker R, Wood B. Urinary dysfunction in Parkinson’s disease: a review. Parkinsonism and Related Disorders. 2009;15(2):81–87. [PubMed]

Andersson KE, Chapple CR, Cardozo L, et al. Pharmacological treatment of overactive bladder: report from the International Consultation on Incontinence. Current Opinion in Urology. 2009;19(4):380–394. [PubMed]

Jankovic J. Disease-oriented approach to botulinum toxin use. Toxicon. 2009;54(5):614–623. [PubMed]

http://www.franceparkinson.fr/docs/l–evolution-de-la-maladie.php?p=74

http://www.romedic.ro/parkinson