Tratamentul Actual al Hemangioamelor la Copii

Bibliografie…………………………………………………………..52

Introducere

Hemangiomul este o tumoră vasculară benignă a vaselor din piele și este cea mai frecventă tumoră a copilăriei. Se mai numește și hemangiom proliferativ deoarece e cauzat de celulele proliferative endoteliale (căptușesc vasele de sânge).(1) Această tumoră poate fi prezentă la naștere, sau apare la scurt timp după naștere la 5-10% din copiii de rasa albă. Aproximativ 80% sunt localizate la nivelul extremității cefalice. (2) Majoritatea iși ating 80% din dimensiunea maximă in primele 3 luni și încetează să crească după 5 luni, dar există cazuri în care creșterea poate dura până la 18 luni. În anumite cazuri pot involua fără tratament, dar regresia este incompletă pentru hemangioamele de mari dimensiuni si în general lăsând în urmă un tegument modificat (cicatrice). (3)

În anumite privințe hemangioamele par rezultatul dezorganizării și creșterii rapide a vaselor de sânge. Angiogeneza și vasculogeneza sunt factorii care determină neovascularizația hemangiomului. Angiogeneza e caracterizată de apariția de noi vase, din vase deja existente. Acest proces necesită degradarea membranei bazale, migrarea celulelor endoteliale și tubulogeneza, urmate de apariția celulelor perivasculare. Vasculogeneza reprezinta formarea de novo a vaselor de sânge din celulele progenitoare.(4)

Actualmente nu există un tratament oral standard al hemangioamelor. Corticoisteroizii sunt folosiți, dar tot mai rar deoarece reacțiile adverse sunt semnificative. (8) Interferonul este folosit cu succes, dar cu precauție in același timp din cauza toxicitatii hepatice și neurologice. (9) În ultimii ani au apărut studii care promovează efectele benefice ale Propranololului in tratamentul hemangioamelor, cu reacții adverse minime. (10) Vincristina, un chimioterapic rămâne un tratament de rezervă în cazul răspunsului nesatisfăcător la tratamente mai puțin invazive. (11)

In acest context, în care numeroase studii relevante acestui subiect au fost publicate recent, sau sunt încă în desfășurare, prezenta lucrare încearcă să surprindă o viziune de ansamblu asupra descoperirilor recente și a direcțiilor viitoare de studiu în legatură cu tratamentul acestei leziuni atât de frecvente.

Evoluția naturală

Hemangioamele se diferențiază de alte leziuni cutanate ale copilariei prin evoluția lor caracteristică. Deși fiecare leziune poate avea o evoluție aparte, progresiunea tipică e împărțită in 5 stadii : incipient, proliferare inițiala, proliferare tardivă, platou, involuție, rezoluție.(5) In faza incipientă leziunile nu sunt evidente, aceasta perioadă durează între 0-3 luni. În urmatoarele 6-10 luni apare proliferarea în 2 stadii : unul inițial care presupune o creștere rapidă, în primele luni de viață când leziunile își ating mare parte din potențialul maxim, urmat de o proliferare tardivă, cu o rată de creștere mai scăzută. Leziunile mai profunde par sa aibă un stadiu de proliferare prelungit, cu toate acestea în jurul limitei de 9 luni majoritatea înceteaza să crească.(6)

Stadiile proliferative sunt urmate de faza de platou, de durata variabilă, în care dimensiunea hemangiomului rămâne stabilă. Aproximativ 3 sferturi din totalul hemangioamelor involuează complet până la varsta de 7 ani. După această involuție unii pacienți rămân cu un țesut fibros in locul hemangiomului, în schimb alții prezintă un tegument subțire sau cu teleangiectazii.(7)

Structura histologică

De- a lungul anilor s- a încercat de multe ori înțelegerea originii celulare a hemangiomului și a reglajului molecular ce determină fazele sale de evoluție. Un loc important din care se poate începe este examinarea componentelor celulare ale fazei proliferative, la nivel morfologic, în secțiuni de țesut prelevat din hemangiom. (8)

Deși hemangiomul este adesea descris prin profilul lui vascular și angiogenetic, ne putem concentra și asupra celulelor aparent primitive sau imature din spațiul interstițial dintre vasele de sânge. In cercetările efectuate asupra acestor tipuri de celule, cu ajutorul imunohistochimiei, celulele interstițiale nu au reacționat cu anticorpi anti factor VIII, ceea ce ar fi fost un indiciu că ar fi celule endoteliale diferențiate. În schimb majoritatea celulelor interstițiale au prezentat factoril XIIIa (ceea ce reprezintă un marker al dendrocitelor din derm), unele au fost pozitive pentru CD34, câteva au fost de origine actinică (celulă musculară).(9) Sugestiv pentru creșterea rapidă în dimensiuni a hemangiomului, în celulele interstițiale s- a observat expresia genei anti-apoptotice bcl-2. Analize suplimentare au relevat că prezența genei era mai exprimată în hemangioamele mai bogate in vase de sânge. Așa se explică de ce hemangioamele mai vascularizate au o perioadă de evoluție mai mare. (10)

Foarte importante in evoluția hemangiomului sunt celulele endoteliale progenitoare. Acestea au putut fi izolate din hemangiom în faza proliferativă selectând celule pe care se exprimau in același timp maker-ul de celula stem umană CD133 și un marker endotelial. Pentru a determina dacă aceste celule progenitoare sunt într- adevăr originea celulelor endoteliale din hemangiom s- a observat in paralel creștrea, migrarea si adeziunea lor. (11) Cele două tipuri de celule au avut comportament similar la stimularea cu endostatin (un inhibitor de angiogeneză). Au fost comparate rezultatele cu cele ale celulelor endoteliale izolate din cordonul ombilical, și acestea au prezentat de asemenea un comportament similar. De aici se ridică intrebarea dacă aceste celule endoteliale din cordonul ombilical circulante sunt de fapt originea hemangiomului, explicându-se de ce majoritatea leziunilor sunt prezente la naștere sau apar la scurt timp după.(12)

De asemenea au fost izolate celule stem multipotente specifice hemangiomului. Acestea prezintă o capacitate proliferativa remarcabilă si se pot diferenția pe mai multe linii celulare. Aceste celule exprimă VEGFR-1/Flt-1, NRP-1, dar nu exprimă CD31/PECAM-1 sau VE- cadherin, ceea ce reprezintă 2 veritabili factori endoteliali. De asemenea aceste celule exprima CD90, un marker mezenchimal, sugerând ca sunt mai degrabă similare celulelor mezenchimale decât celor endoteliale.(13)

Hemangiomul mai prezintă și alte componente celulare. Mastocitele sunt prezente în toate cele trei faze ale hemangiomului, cel mai înalt nivel fiind prezent în faza de involuție. Se sugerează că aceste celule semnalizează începutul involuției, cu toate că rolul lor precis nu este încă determinat. (14) Celulele mieloide au fost detectate in faza proliferativă având probabil funcție în angiogeneză. Acestă potențială contribuție a celulelor din măduva hematogenă a fost sugerată pe baza detecției unor celule ce exprima antigenele HLA-DR și CD68 in proximitatea structurilor vasculare din țesutul hemangiomului. Aceste celule erau clar distincte față de celelalte tipuri de celule descrise. (15)

Diagnostic și evaluare pre-tratament

Majoritatea cazurilor de hemangiom infantil pot fi diagnosticate clinic, dar investigații imagistice (RMN, ecografie Doppler) sau biopsie tisulară pot fi necesare în anumite cazuri. Se mai pot realiza investigații suplimentare în funcție de localizare și extinderea leziunii. Hemangioamele cutanate se pot asocia cu hemangiomatoză viscerală, iar localizarea leziunilor viscerale uneori coincide cu regiunea în care tegumentul este afectat. De exemplu, copiii cu hemangioame gigant localizate la nivelul feței prezintă un risc crescut pentru sindromul PHACE (malformații de fosă posterioară, hemangioame, anomalii arteriale, defecte cardiace, tulburări de vedere etc.), de aceea trebuie investigați amănunțit de un oftalmolog, cardiolog și un neurolog. De asemenea se impune o investigație RMN. (16)

Similar cu sindromul amintit anterior, hemangioamele cutanate din regiunea perineală se pot asocia cu malformații ale tractului urinar, sau ale regiunii anogenitale. Aceste malformații sunt grupate in sindroamele SACRAL (spina bifida, malformații anogenitale, cutanate, urologice, asociate cu un angiom cu localizare lombosacrată) si PELVIS (hemangiom perineal, malformații ale organelor genitale externe, lipomielomeningocel, malformații ale tractului urinar, anus imperforat, nevi cutanați). Malformațiile regiunii lombosacrate sunt uneori semn de spina bifida oculta. Un RMN este indicat ca și test screening în toate cazurile de acest fel. (17)

Laringele poate fi interesat dacă hemangioamele sunt prezente la nivelul extremității cefalice: cervico-facial, mandibular, în forma de barbă. Copiii afectați trebuie urmăriți pentru a depista simptome) de obstrucție de căi aeriene superioare și îndrumați spre un consult ORL. (18)

Copiii cu hemangioame cutanate multiple (hemangiomatoză neonatală difuză) constituie un alt gup de risc pentru afectare viscerală si este recomandată efectuarea unei ecografii pentru a depista o eventuală afectare hepatică. (19)

Nivelele crescute de iodotironin deionidaza au fost decelate în cazul copiilor cu hemangioame gigant, iar acesta este un factor de risc pentru hipotiroidism. Până în prezent, majoritatea cazurilor de hipotiroidism au fost asociate cu cazuri de hemangiomatoză hepatică, dar activitatea crescută a enzimei amintite anterior a fost detectată de asemenea în cazul unor leziuni cutanate de mari dimensiuni. De aceea există o recomadare de a se analiza funcția glandei tiroide in cazul pacienților cu hemangiomatoză hepatică sau cu hemangioame cutanate gigant. (20)

Odată ce se ia decizia de inceperea tratamentului, investigațiile ulterioare vizează tratamentul ales. De exemplu înaintea inițierii terapiei cu Propranolol, copiii trebuie evaluați pentru următoarele contraindicații: astm bronșic, insuficiență cardiacă, bradicardie sinusală, hipoglicemie, hipotesiune sau alergie la Propranolol. În primul rând se va realiza o evaluare cardio-pulmonară: puls, tensiune arterială, glicemie, electrocardiogramă. Desi examinarea EKG nu se realizează de rutină, poate fi necesară pentru a exclude anomalii cardiace funcționale sau anatomice.(21)

Investigațiile înaintea începerii tratamentului cu corticosteroizi au rolul de a exclude o infecție acută sau o imunodeficiență (hemoleucograma completă, biochimie, radiografie pulmonară, urocultură, coporocultură). De asemenea se vor lua măsurători antropometrice (înălțime, greutate), și ale tensiunii arteriale (aceasta se va monitoriza pe tot parcursul tratamentului).(22)

Tratamentul hemangioamelor

După stabilirea diagnosticului de hemangiom, următorul pas este alegerea tratamentului corespunzător. Această alegere depinde de stadiul în care se află hemangiomul. Principiile alegerii tratamentului potrivit fiecărui pacient sunt sumarizate in schița următoare. (23)

(23)

Expectativa

O mare parte din hemangioame nu necesită tratament, datorită particularității lor de a involua în timp. Decizia de expectativă se ia în general în cazul leziunilor de mici dimensiuni sau în curs de involuție. De asemenea dacă leziunile sunt stabile sau în regiuni non-vitale (nu afectează nici o funcție a organismului) se poate lua decizia de a aștepta chiar si pentru leziuni mai mari.

Cu toate acestea având în vedere evoluția tratamentelor în ultimii ani, uneori se preferă să se acționeze chiar și în cazuri aparent inofensive. Termenul care descrie cel mai bine expectativa este : „non-intervenție activă”, ceea ce înseamnă ca deși este posibil ca involuția să se producă fără tratament, și nu se intervine direct in cursul involuției leziunii, sunt necesare controale periodice ale copilului. Părinții sunt informați asupra motivației deciziei de a nu începe un tratament și sunt sfătuiți în legătură cu semnele pe care trebuie să le urmărească pentru a știi dacă e nevoie să revină la medic înaintea controlului programat. Controalele periodice sunt cu atât mai importante în cazul celor în care decizia de neîncepere a tratamentului se ia cu dificultate.

La fiecare vizită se fotografiază leziunea pentru a se putea compara obiectiv evoluția între vizite. Tratamentul se începe imediat dacă se observă unul din următoarele elemente : creștere rapidă, hemoragie, infecție, ulcerație, apariția problemelor funcționale (de exemplu dificultate la hrănire). De asemenea se inițiază tratamentul dacă între timp apar dovezi ce sugerează că nu e vorba de un simplu hemangiom ci de o leziune vasculară asociată unui sindrom Kassabach Merritt.

Pentru a putea preîntâmpina complicații grave în timpul expectativei, investigațiile paraclinice la fiecare control sunt imperios necesare. (23,24,25)

Opțiuni nefarmacologice :

Terapia Laser

Scopul tratamentelor laser in cazul hemangioamelor este de a maximiza distrugerile vasculare si de a minimiza injuriile dermului și ale epidermului. Un avantaj al acestui tratament este scaderea fazei proliferative a hemangioamelor și creșterea vitezei fazei involutive, toate cu beneficiul lipsei efectelor adverse sistemice. Această metodă poate fi folosită pentru a trata hemangioame ulcerate, chiar și in faza acută, cand are rolul de a grăbi vindecarea. Dacă se alege acest tratament, este bine folosirea lui in stadii precoce, de preferință in faza proliferativă. Este recomandat mai ales în zone sensibile și cu implicări estetice, de exemplu, zona perioculară, perineu, extremități, când poate diminua creșterea leziunilor semnificativ. (26,27)

Reacția țesuturilor la tratamentul laser nu este descrisă doar ca si distrucție microvasculară, dar și ca o inducere a apoptozei secundară unui proces inflamator. Examinări prin microscopie electronică au arătat prezența de nuclei fragmentați sau condensați post terapia laser. De asemenea mitocondriile aveau aspect balonizat. Aceste modificări in structura celulei sunt dovada acestui rol de inducere a apoptozei. În adiție la efectul avut asupra celulelor hemangiomatoase, radiația laser are un efect apoptotic si asupra celulelor endoteliale provenite din vena ombilicală. S- a observat ca odată cu apoptoza acestor celule a scăzut și exprimarea VEGF (factor de crestere endotelială). (28)

Alte studii susțin ca nu ar fi o diferență majoră între rezultatul final al tratamentului laser si metoda de expectativă, de aceea această metodă rămâne doar o alternativă de tratament, și nu un tratament de primă linie, și este recomandat copiilor sunt 6 luni, cu leziuni bine delimitate sau ca și tratament estetic al leziunilor reziduale. Un alt dezavantaj al acest tratament este reprezentat de costurile ridicate. (29)

Intervenția chirurgicală

Chirurgia hemangioamelor este un subiect controversat chiar și în zilele noastre din cauza altor metode de tratament mult mai puțin invazive. Fiind una din cele mai traumatizante metode de tratament, aceasta nu reprezintă tratamentul de elecție. Numărul în creștere de specializări implicate în management-ul hemangioamelor a dus la scăderea reticenței in legătură cu intervenția chirurgicală și se admite actualmente că această metodă poate fi tratament de primă intenție îin anumite cazuri (de exemplu acolo unde hemangiomul reprezintă un defect estetic semnificativ). (30)

Mulți medici exclud din start alternativa chirurgicală deoarece consideră hemangiomul o leziune benignă, inofensivă, care dispare fără să lase urme, idee care este doar parțial adevărată. Pentru o evaluare cât mai bună a acestei leziuni este necesară munca în echipă, iar din această echipă nu trebuie să lipsească un dermatolog pediatru și un chirurg plastician. Pentru că aceste leziuni sunt imprevizibile și rata lor de creștere nu poate fi anticipată, decizia de a efectua o intervenție chirurgicală trebuie luată din timp, înainte ca desfigurarea sa fie ireversibilă.(30)

Localizarea hemangiomului cântărește greu în decizia de a efectua intervenția chirurgicală. Cea mai problematică regiune pentru astfel de intervenții este reprezentată de față. Pe lângă faptul că leziunile localizate la acest nivel sunt cele mai ușor observabile de cei din jur, acestea afectează pacientul atât din punctul de vedere al formei cât si a funcționalității feței : gura, nasul, dar mai ales ochii. (31)

Leziunile de la nivelul pleoapelor pot crește atât de mult încât să diminueze câmpul vizual. În cazul copiilor mai mici de 1 an, acest lucru poate duce la orbire din cauza imposibilității tramsmiterii impulsurilor senzoriale la creier de către ochiul respectiv. Aceasta reprezintă o urgență și impune intervenția chirurgicală pentru a preveni acest scenariu.(31)

Nasul este elementul central al feței, iar un hemangiom la acest nivel afectează enorm fizionomia normală a copilului. Pe lânga problemele de ordin estetic, leziunile la acest nivel pot afecta ireversibil structura internă a nasului. Ca o consecință, chiar și după ce se produce involuția, forma nasului rămâne permanent modificată, fiind oricum necesară o intervenție chirurgicală. Acest caz reprezintă, de asemenea o indicație de intervenție chirurgicală precoce. (32)

Hemangioamele localizate la nivelul gurii pot produce dificultăți în hrănirea copilului. Dar și dacă acest lucru nu se întâmplă, există riscul de a se forma o deformare permanentă a buzei afectate, care va fi vizibilă chiar și după involuția hemangiomului. Și în acest caz o intervenție chirurgicală se va impune precoce pentru a evita problemele de alimentație sau chiar de vorbire apărute ulterior.(33)

Există o reticență în privința intervențiilor chirugicale de orice fel în primul an de viață, iar având în vedere că hemangiomul este o leziune vasculară, percepția generala este că e și mai periculoasă la această categorie de vârstă. Această presupunere este greșită, iar o intervenție de acest fel este chiar mai puțin riscantă la un nou-născut. Motivul este unul simplu. În faza de involuție, în care se regăsesc majoritatea copiilor mai mari hemangiomul este un amestec de țesut fibro-adipos și vase de sânge, ceea ce face foarte greu de distins între hemangiom și țesutul normal. Ca o consecință se va elimina mai mult țesut sănătos. În faza proliferativă, creșterea rapidă a leziunii duce la formarea unei pseudo-capsule, de aceea există o delimitare foarte clară între leziune și țesutul subiacent sănătos. Excizia în acest caz este puțin sângerândă dacă se evită puncționarea capsulei respective.(34)

Crioterapia

Crioterapia este o altă metodă de tratament radicală folosită în terapia hemangioamelor. Nici aceasta nu reprezintă metoda de elecție datorită costurilor ridicate și a riscului de a leza țesuturile din jur.

Crioterapia este o procedură prin care se îngheață cu precizie leziunea și spoi se dezgheață, rezultatul fiind niște celule care vor intra fie în apoptoză fie cel puțin în regresie. Se poate folosi fie ca atare, fie ca și tratament adjuvant in chirurgie (crio-chirurgie). (35)

Există mai multe modalități prin care se poate realiza această procedura, iar ceea ce diferă este substanța folosită. Printre primele substanțe folosite au fost gheață zdrobită și sare, apoi s- a trecut la folosirea CO2 sub formă solidă, iar în prezent cea mai folosită substanță este azotul lichid.(36)

Mecanismul acestei metode este unul destul de simplu: inițial după aplicarea sondei începe răcirea țesutului prin îndepărtarea căldurii. În timp țesutul aflat în contact cu sonda îngheață. Ulterior suprafața înghețată progresează înspre exterior, iar distribuția temperaturii este în felul următor: temperatura cea mai scăzută este în zona care este în contact direct cu sonda, și creste pe măsură ce tegumentul este mai îndepărtat de aceasta. Odată ce înghețarea s- a produs, dezghețarea este facilitată de căldura tegumentelor din jur. (37)

Crioterapia funcționează prin efectele directe și indirecte asupra leziunii. Efectele directe sunt reprezentate de scăderea temperaturii în leziune care duce la formarea de cristale; formându-se un mediu hiperosmotic, apa este extrasă din celule, iar acestea se micșorează. Temperatura continuă să scadă, se formează tot mai multe cristale, astfel începe dezintegrarea organitelor și a membranei celulare. În faza de dezghețare, cristalele se transformă în apă, mediul extracelular devine hipoton, iar pentru că membranele celulare sunt lezate, apa intră necontrolat în celule și organitele celulare sunt lezate suplimentar. (38)

Există și efecte indirecte ale acestei proceduri care ii cresc eficacitatea. Temperaturile de îngheț sunt asociate cu stază vasculară și anoxie celulară. Inițial temperatura scăzută duce la vasoconstricție urmată de vasodilatație, permeabilitate vasculară crescută și edem în timpul dezghețării. Leziunile endoteliale duc la stază vasculară și formarea de trombi. Acest fapt crește zonele hipoxice și începe necroza țesuturilor. Se crede că aceste efecte indirecte sunt mai importante în distrugerea leziunii decat leziunile directe datorate înghețării. (39)

Deși în general este o procedură sigură, sunt numeroase complicații care trebuie luate în considerare. În majoritatea cazurilor edemul persistă la locul intervenției câteva zile. Tratamentul hemangioamelor din proximitatea pleoapelor pot duce la ptoza palpebrală sau ectropion. De asemenea pot apărea la locul fostei leziuni cicatrici hipertrofice sau depigmentări în cazul pacienților cu tegument închis la culoare.(40)

Crioterapia se folosește în general pentru tratarea leziunilor bine delimitate, de mici dimensiuni, iar uneori o singură intervenție nu este suficientă. (39)

Opțiuni farmacologice :

Terapia farmacologică este indicată în multe situații pacienților cu hemangiom, de exemplu, în cazul hemangioamelor multiple, rapid proliferative sau care afectează organe vitale. Multiple tratamente au fost documentate în literatură, de exemplu: corticosteroizi, interferon, chimioterapice, imiquimod, propranolol etc. Scopul principal al acestor medicamente este sa grăbească apariția involuției, cu efecte adverse minime. (23)

Corticoterapia

Corticosteroizii orali sunt folosiți la frecvent în diverse afecțiuni. La un moment dat erau tratamentul preferat pentru hemangioamele multiple, cele cu potențial desfigurant sau care implicau structuri vitale, de asemenea în cazul pacienților cu insufuciență cardiacă congestivă, coagulopatii consumptive sau trombocitopenie înaintea descoperirii eficienței propranololului. Doza de prednison administrată este de 4mg/kg/zi pentru 7 zile. Dacă se stopează creșterea tumorii sau aceasta chiar involuează, se continuă cu aceiași doză pentru încă 3 saptămâni. În caz contrar, se crește doza la 5 mg/kg/zi pentru 7 zile, apoi fiind scăzută treptat. Dacă este necesar se pot realiza 1 sau 2 cicluri suplimentare de tratament cu prednison.(41)

Există mai multe explicații pentru acțiunea corticosteroizilor asupra hemangioamelor. De exemplu, ei inhibă vasculogeneza indusă de celulele stem specifice hemangiomului. De asemenea inhibă secreția de VEGF-A de către aceste celule. Supresia VEGF-A este adesea suficientă pentru a bloca potențialul vasculogenic al acestor celule stem. Aceasta ar putea fi explicația pentru care prednison-ul este eficient când e administrat în perioada proliferativă a hemangiomului, pentru că secreția de VEGF-A apare în această perioadă. S- au identificat și alți factori proangiogenetici care sunt inhibați de corticosteroizi, cum ar fi: uPAR, Il-6, MCP-1 sau MMP-1. (42, 43)

Corticosteroizii sunt cunoscuți pentru că induc apoptoza în anumite celule(timocite, limfocite), în timp ce inhiba apoptoza în alte tipuri de celule (neutrofile, hepatocite). (30) S- a demonstrat că în cazul celulelor hemangiomului efectul este de inducere a apoptozei, dar la doze mult mai mari decât cele necesare inhibării VEGF-A, deci se pare că declanșarea apoptozei nu este principalul rol al corticosteroizilor în tratamentul hemangiomului.(44)

Motivul principal pentru care s- a cautat o alternativă la tratamentul cu corticosteroizi este reprezentat de multiplele reacții adverse. Principalele efecte adverse ale acestora sunt: facies cushingoid, tulburări de creștere, susceptibilitate la apariția infecțiilor. Pe lângă acestea complicațiile mai includ și tulburări ale apetitului, schimbări în comportament, poliurie, pilozitate crescută, discomfort gastrointestinal. (41)

Pentru a preveni efectele adverse sistemice s- a încercat terapia prin injectarea de corticosteroizi intralezional. Pentru prima dată s- au administrat celor care nu au răspuns tratamentului oral sau celor care au prezentat rapid reacții adverse grave. Avantajul acesteia mai este și că pare să crească eficiența corticosteroizilor și în cazul hemangioamelor în faza involutivă. Răspunsul local pozitiv la administrare a fost de 94,5%. (45)

Chiar dacă se admit efectele benefice ale corticosteroizilor, având în vedere efectele adverse în cazul administrării sistemice, în ultimii ani aceștia au fost înlocuiți cu succes de propranolol. Singurele cazuri în care se preferă corticosteroizii în defavoarea propranololului sunt leziunile rezistente la propranolol, sau pacienți cu contraindicații la administrarea de propranolol.(23)

Interferon-α (IFN-α)

Interferonul nu reprezintă tratamentul de elecție al hemangioamelor, dar sunt o opțiune în situațiile grave, amenințătoare de viață. Mecanismul de acțiune al acestuia nu este cunoscut în totalitate. El inhibă migrarea și proliferarea celulelor endoteliale, inhibând astfel angiogeneza. Inhibă angioneza și indirect, inhibând factorii de proliferare ai celulelor endoteliale, ai celulelor musculare netede, fibroblaștilor, prin scăderea producției de colagen sau prin creșterea formării și eliberării de prostaciclină.(46,47) Un efect benefic în plus pentru pacienții cu sindrom Kassabach Merritt este scăderea aderenței plăcuțelor între ele și de suprafața endotelială. (48)

Efectele adverse pe termen scurt (6-12 luni) ale terapiei cu interferon includ: febră înaltă, stare de rău, leucopenie și transaminaze crescute. Ocazional pacienții cu hemangioame gigant pot prezenta tulburări hemodinamice tranzitorii la inițierea terapiei cu interferon. Aceste efecte pot fi stopate prin intreruperea terapiei o perioadă scurtă de timp. (47,49) Tratamentul de lungă durată poate fi asociat cu nefrită interstițială acută cu sindrom nefrotic și boli autoimune severe ca lupusul eritematos, anemie hemolitică autoimună, tiroidită și tireotoxicoză. (50)

Pentru a minimiza efectele adverse, în ultimii ani s- a dezvoltat posibilitatea unei injecții intralezionale cu IFN-α, iar doza obișnuită este de 1-3 milioane U/m², administrată intratumoral, o dată pe zi pentru o saptămână, iar apoi o dată pe săptămână pentru 7 saptămâni. Pe langă prevenția efectelor adverse, alte avantaje ale acestei metode sunt costul scăzut și durata mult mai mică a tratamentului. (51)

Interferonul se indică în continuare în situațiile în care beneficiul administrării depășește ricurile efectelor adverse. (48)

Vincristina

Faza proliferativă a hemangioamelor este asociată cu nivele crescute de citokine ce stimulează angionegeza, factori de creștere ai fibroblaștilor și VEGF (factor de creștere al endoteliului vascular). (52) Mulți agenți chimioterapici au un efect antiangiogenetic dovedit. (53) Vincristina este un alcaloid vinca, și este un medicament citotoxic. Este folosită în mod obișuit în tratamentul leucemiei, limfoamelor și a unor tumori solide ca și cancerul de sân sau de plămân. (54) Vincristina este folosită frecvent pentru a trata tulburările de coagulare asociate sindromului Kasabach Merritt.(55)

Vincristina are numeroase efecte adverse. Poate cauza alopecie locală reversibilă și neuropatie periferică sau autonomă rezultând în parestezii periferice, dureri abdominale și constipație. Apariția mielosupresiei va limita doza admisă de vincristină, dar acesta este un efect advers de clasă care nu ii e specific. Vincristina duce la apariția de bule pe tegument, fapt care în combinație cu efectul iritant asupra vaselor de sânge poate duce la extravazarea sanguină. Totuși, deși efectele adverse sunt impresionante, prin comparație cu corticosteroizii, admitem ca în afară de extravazarea sanguina, toate celelalte efecte adverse sunt temporare. (54)

În prezent vincristina este folosită în tratamentul hemangioamelor, dar numai în cazuri atent selecționate din rândul pacienților cu hemangioame amenințătoare de viață sau rapid progresive, din cauza toxicității înalte. (56)

ß-blocanți: Propranolol

Propranololul este un ß-blocant neselectiv a carui proprietate de inhibare a creșterii hemangioamelor a fost descoperită din întâmplare în 2008 când copii ce prezentau hemangioame au fost tratați cu propranolol pentru patologii cardiace.(57)

Mecanismul de acțiune al propranololului în cazul hemangioamelor nu este complet elucidat. Celulele endoteliale prezintă receptori beta adrenergici. ß-blocanții inhibă vasodilatația, care e cauzată de interacțiunea adrenalinei cu beta-receptorii. Vasoconstricția duce la schimbări imediate in structura hemangiomului datorită fluxului sanguin scăzut în capilarele care aduc aport sanguin spre hemangiom. Acest fenomen se obiectivează în primele zile de tratament prin decolorarea și netezirea treptată a hemangiomului. (58)

Factorii de creștere angiogenetici sunt esențiali în proliferarea celulelor endoteliale. ß-blocanții inhibă acești factori, de exemplu VEGF-A, MMP-2, MMP-9, IL-6. Prin tratarea unor celule prelevate dintr-un hemangiom în faza de proliferare cu propranolol, s- a observat ca acesta a indus un efect citotoxic asupra celulelor endoteliale prin inhibiția VEGF-A mediată HIF1alpha. (59,60)

Tratamentul durează de obicei între 3 și 9 luni. Propranololul a fost folosit pentru a trata copii de diverse vârste, în perioada proliferativă a hemangiomului. Pentru copiii sub 2 luni se prefera începerea tratamentului când sunt internați, pentru o mai bună supraveghere. Este necesară o evaluare amănunțită înaintea începerii tratamentului: tensiune arteriala, puls, uneori EKG si ecocardiogramă, nivelul de glucoză, ecografia hemangiomului etc. După administrarea primei doze este indicată ținerea sub observație pentru monitorizarea funcțiilor vitale. La încetarea tratamentului doza se va scădea treptat în decursul a 2 săptămâni.(61)

Efectele adverse cele mai frecvente ale propranololului sunt bine cunoscute și includ: bradicardia, hipotensiunea, bronhospasmul, hipoglcemia, tulburări de somn, coșmaruri și acrocianoză. Alte efecte mai rar întalnite sunt: reflux gastroesofagian, greață, vărsături, diaree, somnolență, urticarie, apariția de carii dentare. (62,63)

Propranololul este contraindicat în cazul pacienților cu astm, bloc AV, bradicardie sinusală, și nu este recomandată folosirea lui în timpul episoadelor de bronșiolită. Cel mai sever efect advers este hipoglicemia. Acesta provoacă hipoglicemie prin inhibarea glicogenolizei, glicogenogenezei și a lipolizei. Copiii au depozite limitate de glicogen și rată de consum a glucozei mai ridicată, de aceea sunt mai susceptibili la hipoglicemie decât adulții. Se pare că administrarea tratamentului în timpul mesei scade riscul de hipoglicemie.(64) Se recomandă întreruperea temporară a tratamentului în cazul apariției următoarelor simptome: vomă, diaree, scăderea apetitului, somnolență. (65)

Un dezavantaj al alegerii propranololului este acela că s- a observat tendința de rebound a hemangioamelor la încetarea tratamentului. Cauza ar putea fi o fază proliferativă prelungită sau pur si simplu sistarea tratamentului prea devreme. S- a observat că leziunile superficiale au mai mici șanse de rebound decât cele profunde. (66) Este important ca pacienții sa fie chemați la control cel puțin încă 6 luni după încheierea tratamentului pentru a preîntâmpina revenirea leziunii și a interveni din timp acolo unde este cazul, mai ales în cazul copiilor sub un an unde probabilitate ca faza proliferativă să nu se fi incheiat este foarte mare. (67)

Deși efectele adverse ale administrări sistemice de ß-blocanți pot fi ținute sub control, în timp a îneput să crească folosirea ß-blocanților topici. Cel mai bun exemplu este timololul care este folosit frecvent în tratamentul glaucomului la copii. Acesta este promițător și în tratamentul hemangioamelor. Eficiența lui a fost dovedită mai ales în tratamentul leziunilor superficiale și nu s- a observat rebound la întreruperea tratamentului. Mecanismul timololului este similar cu cel al propranololului, iar în administrare intravenoasă s- a dovedit chiar mai eficient decât acesta.(68)

Deși efectele adverse nu sunt atât de pronunțate în cazul administrării topice, absorbția se produce, mai ales în cazul leziunilor localizate pe un tegument mai subțire, sau în apropierea mucoaselor, așa ca semnele vitale trebuiesc monitorizate pe tot parcursul tratamentului. Efectele adverse observate la administraea locala au fost: neliniște, afectarea circulației perilezională și hipotermia.(69) Momentan se preferă administrarea sistemică de propranolol în defavoarea celei topice de timolol.

Tratamentul hemangioamelor cu propranolol s- a dovedit eficace până la finalul fazei proliferative, ceea ce îl face tratamentul de primă linie pentru hemangioamele cu potențial mutilant sau chiar și complicate. Studii suplimentare în legătură cu doza optimă sunt încă în desfășurare. Datorită naturii heterogene a hemangioamelor durata tratamentului va trebui individualizată fiecarui pacient, în funcție de tipul de hemangiom și de răspunsul la tratament. Din cauza vârstei mici a pacienților pot apărea efecte adverse nedocumentate anterior, de aceea vizitele frecvente la medic în timpului tratamentului sunt imperios necesare. Deși datorită efectelor adverse relativ puține există presiunea de a trata și hemangioamele necomplicate, istoricul natural al acestora de a involua de la sine într-o mare parte din cazuri îndeamnă la prudență. (70)

Sindromul Kasabach-Merritt

Sindromul Kasabach-Merritt este o formă rară de leziune vasculară cu caracteristici aparte. Diagnosticul se bazează pe 3 elemente de bază: hemangiom de dimensiuni mari, trombocitopenie și coagulopatie consumptivă. Prezența doar a trombocitopeniei și a coagulopatiei poartă numele de fenomen Kasabach-Merritt.(71)

Se presupune că expunerea elementelor subendoteliale sau a endoteliului anormal în cadrul hemangiomului rezultă în agregarea și activarea plăcuțelor sanguine cu un consum secundar de factori de coagulare. Netratat, sindromul Kasabach-Merritt are o rată de mortalitate înaltă. (72)

Pacienții cu sindrom Kasabach-Merritt răspund diferit la diversele tratamente încercate. Momentan nu există un ghid terapeutic clar. Diverse metode sunt indicate, printre care: compresie, embolizare, interferon, scleroterapie, chimioterapie, corticosteroizi, tratament laser, radioterapie sau chirurgie. În fiecare caz un specialist sau chiar o echipa de specialiști va decide care tratament este mai potrivit. (71)

De obicei pacienții răspund la tratamentul cu corticosteroizi încă din primele zile de tratament, dar o treime nu vor răspunde la doze convenționale ci doar la „mega” doze de 5 mg/kg/zi. De multe ori se preferă administrarea de vincristină dacă pacienții nu răspund la doze obișuite de prednison, în defavoarea administrării unei doze foarte mari de corticosteroizi. (73)

Carcterul angiogenetic al sindromului Kasabach-Merritt indică faptul că chimioterapia este alegerea logică. Studiile arată un raspuns favorabil la introducerea tratamentului cu vincristină atunci cand prednison-ul nu funcționează. Totuși, încă se recomandă ca vincristina sa fie un tratament de rezervă, atunci când tratamente mai puțin agresive au eșuat.(74)

Radioterapia este o altă metodă des folosită în cazul sindromului Kasabach-Merritt în pofida ricului de malignitate. De asemenea dacă administrarea de prednison nu aduce rezultate pozitive se poate încerca terapia cu interferon.(75) Chirurgia rămâne o opțiune de rezervă și se aplică doar în cazuri atent selecționate, de pacienți cu leziune unica, bine delimitată.(72)

Opțiunile de tratament sunt multiple și abordarea cazurilor este graduală, se începe cu tratamentul considerat cel mai inofensiv și se progresează în funcție de evoluția pacientului. Totuși studiile arată că metoda cu cele mai bune rezultate este: un tratament cu vincristină timp de 6 săptămâni, cu o doză de 0,5 mg/kg/saptămână urmată de excizia chirurgicală a leziunii restante. (76)

Partea a II- a:

Contribuții personale

Ipoteza de lucru

Tratamentul hemangioamelor infantile are ca scop final redarea integrității tegumentului lezat și recăpătarea funcției pierdute acolo unde este cazul. Modul în care sunt abordate cazurile de hemangiom la sugar si copil se decide individual, în cazul fiecarui pacient, factorii luați in considerare fiind multipli. În momentul de față nu există un tratament standard pentru această tumoră benignă, numeroase studii în acest sens fiind în desfășurare.

Importanța acestei teme iși are originea in frecvența mare a leziunii in rândul copiilor nou-născuți și nu numai, dar și a potențialului mutilant al acesteia in lipsa unui tratament adecvat.

În studiul de față ne- am propus:

Analiza frecvenței hemangiomului in randul diverselor categorii de vârsta

Distribuția pe sexe a acestei afecțiuni

Stabilirea momentului in care apare preponderent această leziune (neonatal/postnatal)

Identificarea unor factori de prognostic legați de caracterele hemangiomului: unic/multiplu, diverse localizări etc.

Analiza rezultatelor terapeutice obținute in urma aplicarii terapiei alese

Material si metode

Acest studiu a fost realizat in clinica Pediatrie II Cluj- Napoca. Sursele de informații au fost reprezentate de foile de observație și biletele de ieșire ale pacienților. Acest studiu este unul retrospectiv, de cohortă.

Pacienții :

Studiul cuprinde 45 de pacienți diagnosticați în clinica Pediatrie II în perioada 2004-2014. Pacienții selectați au vârste cuprinse intre 0 și 9 ani în momentul diagnosticului. Au fost excluși pacienții care au beneficiat de tratament chirurgical sau crioterapie. Criteriul principal pentru încadrarea in acesti studiu este diagnosticarea și urmărirea tratamentului in această clinică, unii au fost ținuți sub observație și în alte clinici la un moment dat, dar acest fapt nu a constituit criteriu de excludere. A fost urmarită evoluția acestor pacienți de la momentul stabilirii diagnosticului, până la data incheierii studiului 25 iunie 2014, sau până in momentul vindecării unde este cazul.

Parametrii urmariți :

În cadrul studiului am urmărit elemente care pot influența apariția și/sau evoluția in timp a leziunii:

Examen clinic

Explorări imagistice- ecografie abdominală pentru a evalua o eventuală afectare organică

Hemoleocograma completă

Teste inflamatorii

Sideremia

Dimensiunea leziunii la debut, la momentul stabilirii diagnosticului de certitudine, pe parcursul tratamentului si la finalul acestuia

Apariția efectelor adverse la tratament care pot duce la necesitatea întreruperii/stopării acestuia

Diagnosticul :

Diagnosticul de hemangiom a fost stabilit clinic în cazul tuturor pacienților, investigațiile paraclinice au avut rolul de a evalua starea generala a acestora, și de a descoperi eventuale complicații, de a stabili dacă este prezentă și afectarea organelor interne. În cazul acestor leziuni este nevoie de un examen obiectiv foarte amănunțit, pentru a observa dacă este vorba de o leziune unică sau multiplă pentru că abordarea tratamentului poate fi diferită.

Toate leziunile sunt ținute sub observație, se masoară dimensiunile și se realizează fotografii in toate fazele tratamentului pentru a putea fi urmarită evoluția acestora in timp.

Analiza statistică :

Pentru a putea cuantifica mai exact influența acestor factori asupra apariției si evoluției hemangioamelor i-am introdus intr- o baza de date realizată cu ajutorul programului Microsoft Excel. Pe langa introducerea efectivă a datelor am folosit acest program pentru a efectua: medii aritmetice, determinări procentuale, reprezentări grafice ( grafice cu proporții pentru valorile procentuale, diagrame procentuale pentru valori cantitative, histograme pentru valorile ce se incadrează in anumite intervale și grafice de distribuție pentru corelații).

Coeficienții de corelație au fost calculați cu ajutorul funcției Corell. Aceasta este o funcție a statisticii descriptive care utilizează coeficientul de corelație Pearson pentru a determina gradul de asociere intre două variabile. Obținerea unei valori cât mai apropiată de 1 arată un grad de asociere crescut.

Rezultate

Distribuția pe sexe

În acest studiu au fost incluși 45 de pacienți, 34 de sex feminin și 11 de sex masculin. Procentual sexul feminin este reprezentat in proporție de 76 %, iar sexul masculin in proporție de 24 %.

Fig. 3.1. Distribuția pacienților în funcție de sex

Mediul de proveniență

Am realizat o analiză cu privire la împărțirea pe structura demografică. Am observat o incidenta mai mare în mediul urban, de 62 % (28 de pacienți), față de mediul rural unde am întâlnit 38 % (17 pacienți) din cazuri.

Fig. 3.2. Distribuția pe mediul de proveniență

Momentul debutului

Am observat că o mare proporție din hemangioame erau prezente deja în momentul nașterii (62 %), în timp ce în doar 38 % din cazuri debutul a fost postnatal. În ambele cazuri hemangioamele au crescut în dimensiuni până în momentul prezentării la medic.

Fig. 3.3. Momentul debutului

Vârsta în momentul primei prezentări la medic

Am realizat histogramă în funcție de vârsta copilului la prima prezentare în clinică, din care observăm că marea majoritate au fost luați in evidență inaintea împlinirii vârstei de 6 luni.

Fig. 3.4. Distribuția pe vârste în momentul diagnosticului

Localizare

Am urmarit și localizarea hemangioamelor. Am observat că în cazul pacienților incluși in studiu, majoritatea au prezentat localizare in zona extremității cefalice(23 de pacienți). Membrele superioare au fost afectate in cazul a 9 pacienți, iar trunchiul in cazul a 7 pacienți. Câte 3 pacienți au prezentat leziuni la nivelul membrelor inferioare, respectiv au prezentat localizări multiple.

Fig 3.5. Localizarea hemangioamelor

Numărul hemangioamelor

Am observat că în cazul majorității pacienților hemangiomul a fost unic: 73 % (33 de pacienți), doar 27 % (12 pacienți) din pacienți având multiple hemangioame.

Fig.3.6. Numărul hemangioamelor

Dimensiune

Din histograma în funcție de dimensiunea leziunii în momentul prezentării la medic reiese că majoritatea hemangioamelor aveau dimensiunea mai mică sau egală cu 3 cm. Dimensiunile introduse in baza de date reprezintă diametrul cel mai lung al hemangiomului.

Fig.3.7. Histograma in funcție de dimensiunea hemangiomului

Tratamentul ales

Analizând tratamentele celor 45 de pacienți am observat ca majoritatea, mai exact 19 au fost tratați cu Propranolol, câte 10 cu Interferon, respectiv s- a luat decizia de expectativă, iar în patru cazuri a fost nevoie de asociere medicamentoasă. Ultimele 2 cazuri au fost tratate cu Prednison, respectiv cu un preparat topic.

Fig. 3.8. Tratamentul ales

Corelație între vârsta la începerea tratamentului și durata tratamentului (pentru cei tratați cu Propranolol)

Am investigat prezența corelației între vârsta la începerea tratamentului cu Propranolol si durata tratamentului.

Fig.3.9. Corelația între vârsta la începerea tratamentului și durata tratamentului

Tabel 1. Parametrii corelației între vârsta la inceperea tratamentului si durata tratamentului

Corelație între alegerea tratamentului cu propranolol in defavoarea expectativei și evoluția favorabilă

Am studiat dacă există o corelație între alegerea Propranololului in defavoarea expectativei și evoluția favorabilă la ultimul control.

Fig. 3.10. Corelație intre alegerea tratamentului cu Propranolol și evoluția favorabilă

Tabel 2. Coeficientul de corelație între alegerea tratamentului cu Propranolol si evoluția favorabilă

Starea la ultimul control

Am urmărit si starea la ultimul control a pacienților, indiferent de tratamentul ales. Am observat că la 60 % din pacienți hemangiomul avea o dimensiune considerabil mai mica, în cazul a 16 % din pacienți hemangiomul a remis complet, doar în cazul a 24 % dintre pacienți s- a observat o stagnare.

Fig.3.11. Starea la ultimul control

Tabel 3. Starea la ultimul control în funcție de tratamentul ales

Tabel 4. Starea la ultimul control în funcție de sexul pacienților

Tabel 5. Starea la ultimul control în funcție de momentul debutului

Tabel 6. Starea la ultimul control în funcție de numărul hemangioamelor

Sindromul Kasabach Merritt. Prezentare de caz

Am introdus în studiu, cu scop de comparație și un caz de sindrom Kassabach Merritt. Sindromul Kasabach Merritt este o formă rară de leziune vasculară. Diagnosticul este bazat pe 3 criterii: hemangiom de dimensiuni mari, trombocitopenie si coagulopatie consumptivă.(71)

Prezentare de caz:

Pacientă de sex feminin, diagnosticată la scurt timp după naștere cu hemangioepiteliom kaposiform masiv al coapsei stângi, cu extensie in abdomen și pelvis. Datorită trombocitopeniei și timpilor de coagulare anormali s- a pus diagnosticul de sindrom Kasabach Merritt.

Inițial pacienta a primit terapie cu preparate cortizonice, transfuzii repetate de MER și crioprecipitat, MTR izogrup și izoRH cu evoluție staționară. S- a asociat la terapie Propranolol po (2mg/kg). Două luni mai târziu s- a inițiat terapia cu Vincristină iv (0,15 mg/săptămână), cu evoluție favorabilă. Pacienta a urmat tratamentul cu Vincristină pentru 6 luni, iar la ultimul control, s- a constatat normalizarea valorii trombocitelor și a parametrilor coagulării și prezența la nivelul coapsei stângi a unui hemangiom cavernos mult redus in dimensiuni față de diagnosticul inițial și care nu proemină față de tegumentele din jur. Investigațiile paraclinice erau de asemenea în limite normale.

La o saptămână de la naștere,

înaintea începerii tratametului

Evoluție staționară dupa corticoterapie

Evoluție staționară după tratamentul cu Propranolol

Scădere semnificativă in dimensiuni la 2 luni după inițierea tratamentului cu Vincristină.

La finalul tratamentului cu Vincristină, hemangiomul avea dimensiuni mult reduse, fară sa proemine față de tegumentele din jur.

Discuții

Din cauza numărului redus de subiecți nu se poate determina cu exactitate care din tratamentele studiate este mai eficient, dar în schimb am putut observa alte particularități ale hemangioamelor.

Din efectuarea distribuției pe sexe observăm că o proporție mare din pacienți sunt de sex feminin (76 %), iar sexul masculin este reprezentat într-o proporție mult mai mică (24 %). Acest rezultat nu pare întâmplător, deoarece este similar cu tendințele observate și de alte studii. De exemplu în studiul „Prospective study of infantile hemangiomas: demographic, prenatal, and perinatal characteristics”, se relatează o incidență mai crescută în cazul sexului feminin, mai exact un raport de 3:1 fete:băieți, rezultat în concordanță cu situația noastră. Ca o particularitate, se observă o incidență mai mare în cazul fetițelor născute înainte de termen. (5)

Am analizat și momentul debutului hemangiomului în cazul pacienților incluși în studiu și am observat că in cazul majorității leziunea era prezentă la naștere, mai exact în cazul a 62 % dintre ei. 38 % dintre pacienți au dezvoltat leziunea la scurt timp după naștere. Indiferent de momentul debutului, în toate cazurile hemangioamele au crescut în dimensiune până in momentul primei prezentări la medic. Coform studiului „Infantile hemangioma: a complicated disease”, hemangioamele se împart în funcție de momentul debutului în: congenitale (prezente la naștere) și infantile (apar după naștere). Majoritatea hemangioamelor sunt congenitale, iar în cazul a o parte din hemangioamele infantile se pot observa de la naștere leziuni precursoare. (3)

Vârsta primei prezentări la medic variază, deși in cazul majorității diagnosticul de certitudine este știut înca din maternitate. Poate și din cauza lipsei de informare, unii părinți amână momentul prezentării la medic până când hemangiomul este mult crescut in dimensiuni față de debut. Cu toate acestea în cazul studiului nostru am observat că mai mult de jumătate, mai exact 25 dintre copii au fost luați in evidență înaintea vârstei de 6 luni. 14 copii au fost aduși la medic între vârsta de 6 luni și 1 an, iar 6 dintre pacienți au ajuns în clinică dupa vârsta de 1 an.

În toate cazurile între momentul debutului și momentul prezentării la medic hemangioamele au crescut în dimensiuni. Acest lucru este în concordanță cu articolele studiate, de exemplu, în studiul „Early growth of infantile hemangiomas: what parents’ photographs tell us” se relatează că hemangioamele au cea mai mare rată de creștere în perioada săptămânilor 5-7 de viață.(77)

Am luat în considerare și localizarea hemangioamelor și am observat ca majoritatea lor se localizează la nivelul extremității cefalice, mai exact 23 de cazuri sau aproximativ 50 %. Pacienții cu hemangioame în această zonă sunt aduși de obicei mai repede la medic pentru că de multe ori sunt localizate pe pleoapă și fac imposibile mișcarile normale ale pleoapei sau ale ochiului. Acest fapt este în concordanță cu informațiile preluate din studiile internaționale, de exemplu în studiul „Association of infantile cutaneous haemangioma on the face and neck with respiratory distress in infancy” este relatat că aproximativ 80 % din hemangioame se localizează la nivelul acestei regiuni, dar admitem că diferența procentuală apare din cauza numărului mic de pacienți luați în studiu. (2) Procentul în cazul nostru este mai mic, dar admitem că acest fapt se datorează numărului mic de pacienți.

Totuși și in cazul nostru celelalte regiuni au fost mult mai slab reprezentate: membrele superioare cu 9 cazuri, trunchiul cu 7 cazuri, membrele inferioare cu 3 cazuri. 3 pacienți au avut hemangioame răspândite în mai multe regiuni.

Am urmărit si numărul hemangioamelor și am ajuns la concluzia că în proporție de 73 %, mai exact in 33 de cazuri hemangiomul a apărut ca leziune unică. În proporție de 27 %, sau 12 cazuri pacienții prezentau multiple hemangioame. 9 dintre ei deși aveau hemangioame multiple, le aveau grupate in aceiași regiune, doar în 3 cazuri acestea erau in regiuni diferite ale corpului. Aceste rezultate sunt similare cu cele din literatura internațională care relatează că în general hemangioamele apar ca leziune unică. De exemplu, în studiul „Propranolol in infantile haemangioma: simplifying pretreatment monitoring” s- a observat că 80% din copii prezentau o leziune unică. Celelalte articole studiate aveau date similare în legătură cu acest subiect.(78)

Dimensiunea hemangioamelor, de asemenea variază, în cazul pacienților noștri între 0,3 și 15 cm. Din histograma realizată in funcție de dimensiune observăm că majoritatea au dimensiuni mai mici sau egale cu 3 cm, mai exact 21 de pacienți. 17 pacienți prezentau hemangioame de dimensiuni intre 3 și 5 cm, iar 4 pacienți între 5 și 10 cm. Am avut doar 2 cazuri de hemangioame mai mari de 10 cm, ambii pacienți au fost aduși la medic înaintea vârstei de 6 luni din cauza aspectului mutilant al acestora. În studiul „Infantile haemangioma: a complicated disease” , care este de fapt o sinteză a altor studii pe această temă, se relatează că 80 % din hemangioame au dimensiuni mai mici de 3 cm și ca se relatează destul de puține cazuri de hemangioame gigant. (3)

Tratamentul acestei tumori este foarte variat și alegerea lui depinde de toți factorii amintiți anterior. În cazul nostru cel mai utilizat tratament a fost cel cu Propranolol, care s- a administrat in 19 cazuri. Acesta este și tratamentul preferat tot mai des la nivel internațional datorită evoluției pozitive a celor tratați si a efectelor adverse nesemnificative. Conform studiului „Propranolol for severe hemangiomas of infancy ” eficiența propranololului în tratamentul hemangioamelor a fost descoperită întâmplător și de atunci a devenit tratamentul de primă linie. (57) 10 pacienți au fost tratați cu interferon. În 10 cazuri s- a luat decizia de expectativă, în toate aceste cazuri hemangioamele fiind unice și de dimensiuni mici. Conform studiului „. A practical guide to treatment of infantile hemangiomas of the head and neck” metoda expectativei este una validă, dar cazurile sunt atent selecționate și se monitorizează frecvent. (23)

În 4 cazuri a fost nevoie de asociere de medicamente. În primul caz leziunea era localizată la nivelul feței, s- a încercat pentru 2 luni tratamentul cu Propranolol, dar în acest timp hemangiomul a devenit monstruos, s- a luat apoi decizia începerii tratamentului cu Vincristină și Prednison, în timpul căruia evoluția a fost lent favorabilă. La data încheierii studiului tratamentul era încă in desfașurare, iar hemangiomul continua să scadă în dimensiuni. Conform studiului: „Vincristine as a treatment for a large haemangioma threatening vital functions”, vincristina este un tratament foarte eficient, dar de rezervă în cazul eșecului unui tratament mai puțin invaziv, ceea ce este în concordanță cu cazul nostru. (56)

Al doilea caz este similar în ideea că inițial s- a încercat terapia cu Propranolol, care la început a dus la scăderea in dimensiuni in decurs de 4 luni, cu o creștere bruscă apoi. I s-au administrat 8 doze de Vincristină în decurs de 4 luni cu evoluție favorabilă. Al treilea caz este foarte similar cu cazul anterior, iar în al 4-lea caz s- a încercat tratamentul cu Prednison pentru 6 luni, iar dupa o evoluție favorabilă s- a optat pentru trecerea la un tratament mai puțin agresiv, cu Propranolol, iar evoluția favorabilă a continuat. 2 pacienți au fost tratați exclusiv cu preparate cortizonice, unul oral cu Prednison, iar al 2-lea cu un preparat topic. Numărul mic de pacienți tratați cu corticosteroizi se explică prin tendința de a folosi această clasă de medicamente doar în cazul pacienților care nu au avut rezultate la terapia cu propranolol, sau au o contraindicație la administrarea de propranolol, idee descrisă in studiul: ”A practical guide to treatment of infantile hemangiomas of the head and neck”. (23)

Am încercat sa gasim o corelație între vârsta la care s- a inceput tratamentul și durata acestuia în eșantionul pacienților tratați cu Propranolol. Prin realizarea testului F s- a obținut un p de 0,012, semnificativ statistic, de unde tragem concluzia ca exista o bună legatură intre cele două variabile. Conform coeficientului de corelație Pearson de 0,59 există o corelație liniară moderat-înaltă între vârsta la inceperea tratamentului și durata tratamentului în cazul celor tratați cu Propranolol. Astfel deducem că tratamentul are o durată cu atât mai scurtă cu cât este început mai precoce. Acest rezultat este explicabil, pentru că tratamentul cu propranolol este cel mai eficient în faza proliferativă a hemangioamelor, după această fază este cel mult un adjuvant, conform studiului: „Propranolol for Infantile Hemangiomas: A Review”.(70)

Am vrut să analizăm dacă există o bună corelație intre alegerea Propranololului in defavoarea expectativei si o evoluție favorabilă. Din coeficientul Pearson in valoare de 0,609 deducem că există o corelație înaltă în acest caz.

În privința stării la ultimul control, am analizat- o inițial ca un întreg și am observat ca 84 % din pacienți au avut evoluție favorabilă, 60 % din leziuni au scazut în dimensiuni, iar 24 % au dispărut complet. Doar 16 % din leziuni au stagnat. Articolele studiate, amintite anterior au relatat rezultate similare.

Am analizat apoi starea la ultimul control in funcție de alți factori studiați separat anterior. În legatură cu tratamentul ales, am observat că mai mult de jumătate din pacienții cu evoluție favorabilă au fost tratați cu Propranolol (17 pacienți: 12 erau in regresie si 5 în remisie completă). Se confirmă astfel observațiile din literatură în legătură cu eficiența propranololului.(70) Pacienții tratați cu interferon au avut evoluție favorabilă in proporție de 90 %, iar cei in cazul cărora s- au asociat in timp mai multe tratamente au avut evoluție favorabilă în 100 % din cazuri. În cazul expectativei, majoritatea pacienților au stagnat, dar pentru că leziunile erau de mici dimensiuni si stabile nu s- a luat decizia începerii unui tratament.

Din punctul de vedere al sexului pacienților diferența numerică de pacienți cu evoluție favorabilă este destul de mare in favoarea sexului feminin (aproximativ 4:1), dar acest lucru poate fi explicat prin numărul mai mare de fete incluse in studiu. Totuși există si o diferență procentuala semnificativă: 37 % dintre băieți au stagnat, în timp ce în cazul fetelor procentul este de doar 20 %.

Și momentul debutului a influențat starea la ultimul control, astfel am observat că au avut o evoluție mai bună pacienții la care debutul a fost neonatal. 82 % din pacienții cu debut neonatal au avut o evoluție favorabilă, iar in cazul celor cu debut postnatal 64 % au avut evoluție favorabilă. Altfel spus din totalul de 34 de pacienți cu evoluție favorabilă, 67 % prezentau hemangiomul de la naștere.

Din punctul de vedere al numărului hemangioamelor, rezultatul a fost surprinzător, în sensul că toți pacienții cu hemangioame multiple au avut o evoluție favorabilă, în schimb, în cazul celor cu hemangioame unice, 33 % au stagnat. Acest rezultat poate fi explicat prin tratamentele mai agresive administrate celor cu hemangioame multiple, sau prin complianța mai mare la tratament a acestora. Conform studiului „A practical guide to treatment of infantile hemangiomas of the head and neck” evoluția favorabilă mai rapidă a hemangioamelor multiple se poate explica și prin tratamentele mai agresive administrate în acest caz.(23)

Concluzii

Majoritatea pacienților diagnosticați cu hemangiom sunt de sex feminin

Hemangioamele sunt prezente la naștere în 62% din cazuri, iar media de vârstă la prezentarea la medic este de 6 luni

Cea mai frecventă localizare este la nivelul extremității cefalice

De cele mai multe ori hemangiomul apare ca o leziune unică

Tratamentul cel mai des folosit in Clinica Pediatrie II este cel cu Propranolol

Doar 2 pacienți au fost tratați exclusiv cu corticosteroizi

Exista o corelație liniară moderat-înaltă între vârsta la care se incepe tratamentul cu Propranolol și durata tratamentului

Pacienții în cazul cărora s- a luat decizia de expectativă nu au avut nevoie de un tratament medicamentos ulterior

Toți pacienții tratați cu Vincristină sau Interferon au avut o evoluție favorabilă.

Bibliografie:

Itinteang T, Tan ST, Brasch H and Day DJ. Haemogenic endothelium in infantile haemangioma. J Clin Pathol, 63(11), 982-6 (2010)

Nomura T, Akiyama M, T. Kikuchi, M. Kashiwamura, Shimizu H. Association of infantile cutaneous haemangioma on the face and neck with respiratory distress in infancy. Acta Derm Venereol, 84(1), 72-3 (2004)

Qiu M, Qi X, Dai Y, Wang S, Quan Z, Liu Y, Ou J: Infantile hemangioma: A complicated disease. Front Biosci (Landmark Ed). 2015 Jun 1;20:1004-16.

Boscolo E, Bischoff J. Vasculogenesis in infantile hemangioma. Angiogenesis, 12(2), 197-207 (2009)

Haggstrom AN, Drolet BA, Baselga E, Chamlin SL, Garzon MC, Horii KA, et al. Prospective study of infantile hemangiomas: clinical characteristics predicting complications and treatment. Pediatrics 2006;118(3):882–7

Chang LC, Haggstrom AN, Drolet BA, Baselga E, Chamlin SL, et al. Hemangioma investigator group. Growth characteristics of infantile hemangiomas: implications for management. Pediatrics 2008;122(2):360–7.

Margileth AM, Museles M. Cutaneous hemangiomas in children. Diagnosis and conservative management. JAMA 1965;194(5):523–6

Mulliken JB, Fishman SJ, Burrows PE. Vascular anomalies. Curr Probl Surg 2000;37:517–584.

Smoller BR, Apfelberg DB. Infantile (juvenile) capillary hemangioma: a tumor of heterogeneous cellular elements. J Cutan Pathol 1993;20:330–336

Mancini AJ, Smoller BR. Proliferation and apoptosis within juvenile capillary hemangiomas. Am J Dermatopathol 1996;18:505–514

O'Reilly MS, Boehm T, Shing Y, Fukai N, Vasios G, Lane WS et all. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell 1997;88:277–285

Kleinman ME, Tepper OM, Capla JM, Bhatt KA, Ceradini DJ, Galiano Rd et all. Increased circulating AC133+ CD34+ endothelial progenitor cells in children with hemangioma. Lymphat Res Biol 2003;1:301–307

Ritter MR, Dorrell MI, Edmonds J, Friedlander SF, Friedlander M. Insulin-like growth factor 2 and potential regulators of hemangioma growth and involution identified by large-scale expression analysis. Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99:7455–7460

Pasyk KA, Cherry GW, Grabb WC, Sasaki GH. Quantitative evaluation of mast cells in cellularly dynamic and adynamic vascular malformations. Plast Reconstr Surg 1984;73:69–77

Nguyen VA, Furhapter C, Romani N, Weber F, Sepp N. Infantile hemangioma is a proliferation of beta 4-negative endothelial cells adjacent to HLA-DR-positive cells with dendritic cell morphology. Hum Pathol 2004;35:739–744

Drolet BA, Dohil M, Golomb MR, Wells R, Murowski L, Tamburro J, et al. Early stroke and cerebral vasculopathy in children with facial hemangiomas and PHACE association. Pediatrics 2006;117:959-64.

Orlow SJ, Isakoff MS, Blei F. Increased risk of symptomatic hemangiomas of the airway in association with cutaneous hemangiomas in a “beard” distribution. J Pediatr 1997;131:643-6

Drolet BA, Chamlin SL, Garzon MC, Adams D, Baselga E, Haggstrom AN, et al. Prospective study of spinal anomalies in children with infantile hemangiomas of the lumbosacral skin. J Pediatr 2010;157:789-94.

Kulungowski AM, Alomari AI, Chawla A, Christison-Lagay ER, Fishman SJ. Lessons from a liver hemangioma registry: Subtype classification. J Pediatr Surg 2012;47:165-70.

Konrad D, Ellis G, Perlman K. Spontaneous regression of severe acquired infantile hypothyroidism associated with multiple liver hemangiomas. Pediatrics 2003;112:1424-6.

Drolet BA, Frommelt PC, Chamlin SL, Haggstrom A, Bauman NM, Chiu YE, et al. Initiation and use of propranolol for infantile hemangioma: Report of a consensus conference. Pediatrics 2013;131:128-40.

Khan ZA, Boscolo E, Picard A, Psutka S, Melero-Martin JM, Bartch TC, et al. Multipotential stem cells recapitulate human infantile hemangioma in immunodeficient mice. J Clin Invest 2008;118:2592-9.

Zheng JW, Zhang L, Zhou Q, et al. A practical guide to treatment of infantile hemangiomas of the head and neck. International Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2013;6(10):851-860.

Tanner JL, Dechert MP, Frieden IJ: Growing up with a facial hemangioma: Parent and child coping and adaptation. Pediatrics 101:446-452, 1998

Minzer-Conzetti K, Garzon MC, Haggstrom AN, et al. Information about infantile hemangiomas on the internet: How accurate is it? J Am Acad Dermatol 57:998-1004, 2007

Rizzo C, Brightman L, Chapas AM, Hale EK, Cantatore-Francis JL, Bernstein LJ. et al. Outcomes of childhood hemangiomas treated with the pulsed-dye laser with dynamic cooling: a retrospective chart analysis. Dermatol Surg. 2009;35:1947–54.

Shafirstein G, Buckmiller LM, Waner M, Bäumler. Mathematical modeling of selective photothermolysis to aid the treatment of vascular malformations and hemangioma with pulsed dye laser. Lasers Med Sci. 2007;22:111–8.

Cao Y, Wang F, Jia Q, Xu R, Dang W, Chen Q. One Possible Mechanism of Pulsed Dye Laser Treatment on Infantile Hemangioma: Induction of Endothelial Apoptosis and Serum Vegf Level Changes. J Lasers Med Sci 2014;5(2):75-81

Kessels J, Hamers ET, Ostertag JU. Superficial hemangioma: pulsed dye laser versus wait-and-see. Dermatol Surg. 2013 March; 39(3 Pt 1): 414–421.

Boyd VC, Bui D, Naik B, Levy ML, Hicks MJ, Hollier L. Surgery: The Treatment of Choice for Hemangiomas. Seminars in Plastic Surgery. 2006;20(3):163-168. doi:10.1055/s-2006-949118.

Buckmiller LM. Update on hemangiomas and vascular malformations. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2004;12:476–487

Pitanguy I, Machado BH, Radwanski HN, Amorim NF. Surgical treatment of hemangiomas of the nose. Ann Plast Surg 1996;36:586–592

Van Doorne L, De Maeseneer M, Stricker C, Vanrensbergen R, Stricker M. Diagnosis and treatment of vascular lesions of the lip. Br J Oral Maxillofac Surg 2002;40:497–503

Boyd VC, Bui D, Naik B, Levy ML, Hicks MJ, Hollier L. Surgery: The Treatment of Choice for Hemangiomas. Seminars in Plastic Surgery. 2006;20(3):163-168. doi:10.1055/s-2006-949118.

Rubinsky B. Cryosurgery. Annu Rev Biomed Eng.2000;21:157–87.

Cooper I, Lee A. Cryostatic congelation: a system for producing a limited controlled region of cooling or freezing of biological tissue. J Nerv Ment Dis. 1961;1961:259–63.

Gage AA, Baust J. Mechanisms of tissue injury in cryosurgery. Cryobiology. 1998;37:171–86.

Muldrew K, McGann LE. The osmotic rupture hypothesis of intracellular freezing injury. Biophys J.1994;66:532–41.

Gage AA, Baust JG. Cryosurgery for tumors – a clinical overview. Technol Cancer Res Treat. 2004;3:187–99.

Wood JR, Anderson RL. Complications of cryosurgery. Arch Ophthalmol. 1981;99:460–3.

Frieden IJ, Haggstrom AN, Drolet BA, Infantile hemangiomas: current knowledge, future directions. Proceedings of a research workshop on infantile hemangiomas, April 7-9, 2005, Bethesda, Maryland, USA. Pediatr Dermatol 2005; 22: 383-406.

Takahashi K, Mulliken JB, Kozakewich HP, Rogers RA, Folkman J, Ezekowitz RA. Cellular markers that distinguish the phases of hemangioma during infancy and childhood. J Clin Invest 1994;93:2357–2364.

Chang J, Most D, Bresnick S, et al. Proliferative hemangiomas: analysis of cytokine gene expression and angiogenesis. Plast Reconstr Surg 1999;103:1–9

Greenberger S, Boscolo E, Adini I, Mulliken JB, Bischoff J. Corticosteroid suppression of VEGF-A in infantile hemangioma-derived stem cells. N Engl J Med. 2010;362:1005–1013.

Chantharatanapiboon W. Intralesional corticosteroid therapy in hemangiomas: clinical outcome in 160 cases. J Med Assoc Thai 2008; 91: 90-96.

Spiller JC, Sharma V, Woods GM, et al. Diffuse neonatal hemangiomatosis treated successfully with interferon alpha-2a. J Am Acad Dermatol 1992; 27:102-104.

White CW. Treatment of hemangiomatosis with recombinant interferon alpha. Sem Hematol 1990; 27:15-22.

White CW, Wolf SJ, Korones DN, et al. Treatment of childhood angiomatous diseases with recombinant interferon alpha 2a. J Pediatr 1991; 118:59-66.

Baron S, Tyring SK, Fleischmann, WR Jr, et al. The interferons: mechanisms of action and clinical applications. JAMA 1991; 266:1375-1383.

Tolaymat A, Leventhal B, Sakarcan A, et al. Systemic lupus erythematosus in a child receiving long-term interferon therapy. J Pediatr 1992; 120:429-432.

Kaselas C, Tsikopoulos G, Papouis G, Kaselas V. Intralesional administration of interferon A for the management of severe haemangiomas. Pediatr Surg Int 2007; 23: 215-218.

Frischer JS, Huang J, Serur A, Kadenhe A, Yamashiro DJ, Kandel JJ (2004) Biomolecular markers and involution of hemangiomas. J Ped Surg 39:400–404.

Kerbel RS. Tumour angiogenesis: Past, present and near future. Carcinogenesis(2000) 21:505–515.

Klemment G, Baruchel S, Rak J, Man S, Clark K, Hicklim DJ et al. Continuous low-dose therapy with vinblastine and VEGF receptor-2 antibody induces sustained tumour regression without overt toxicity. J Clin Invest (2000) 105:15–24.

Haisley-Royster C, Enjolras O, Frieden IJ, GarzonM, LeeM, Oranje A et al .Kasabach–Merritt phenomenon: a retrospective study of treatment with vincristine. J Ped Hem/Onc (2000) 24:459–462

Fawcett SL, Grant I, Hall PN, Kelsall AW, Nicholson JC. Vincristine as a treatment for a large haemangioma threatening vital functions. Br J Plast Surg 2004; 57: 168-171.

Leaute-Labreze C, Dumas de la Roque E, Hubiche T, et al. Propranolol for severe hemangiomas of infancy. N Engl J Med. 2008;358(24):2649–51.

Storch CH, Hoeger PH. Propranolol for infantile haemangiomas: insights into the molecular mechanisms of action. Br J Dermatol. 2010;168(2):269–74.

Greenberger S, Bischoff J. Infantile hemangioma-mechanism(s) of drug action on a vascular tumor. Cold Spring Harb Perspect Med. 2011;1(1):a006460.

Chim H, Armijo BS, Miller E, et al. Propranolol induces regression of hemangioma cells through HIF-1α mediated inhibition of VEGF-A. Ann Surg. 2012 May 10

Hogeling M, Adams S, Wargon O. A randomized controlled trial of propranolol for infantile hemangiomas. Pediatrics. 2011;128(2): e259–66.

Lawley LP, Siegfried E, Todd JL. Propranolol treatment for hemangioma of infancy: risks and recommendations. Pediatr Dermatol. 2009;26(5):610–4.

Giron-Vallejo O, Lopez-Gutierrez JC, Fernandez-Pineda I, et al. Dental caries as a side effect of infantile hemangioma treatment with propranolol solution. Pediatr Dermatol. 2010;27(6):672–3.

Holland KE, Frieden IJ, Frommelt PC, et al. Hypoglycemia in children taking propranolol for the treatment of infantile hemangioma. Arch Dermatol. 2010;146(7):775–8.

de Graaf M, Breur JM, Raphael MF, et al. Adverse events of propranolol when used in the treatment of hemangiomas: a case series of 28 infants. J Am Acad Dermatol. 2011;65(2):320–7.

Bagazgoitia L, Hernandez-Martin A, Torrelo A. Recurrence of infantile hemangiomas treated with propranolol. Pediatr Dermatol. 2011;28(6):658–62.

Brandling-Bennett HA, Metry DW, Baselga E, et al. Infantile hemangiomas with unusually prolonged growth phase: a case series. Arch Dermatol. 2008;144(12):1632–7.

Chakkittakandiyil A, Phillips R, Frieden IJ, et al. Timolol maleate 0.5% or 0.1% gel forming solution for infantile hemangiomas: a retrospective, multicenter, cohort study. Pediatr Dermatol. 2012;29(1):28–31

McMahon P, Oza V, Frieden IJ. Topical timolol for infantile hemangiomas: putting a note of caution in “cautiously optimistic. Pediatr Dermatol. 2012;29(1):127–30.

Hogeling M. Propranolol for Infantile Hemangiomas: A Review. Curr Derm Rep (2012) 1:179–185

Abbas AAH, Raddadi AA, Chedid FD: Haemangiomas: a review of the clinical presentations and treatment. Middle East Paediatrics 2003, 8(2):52-58.

Hall GW: Kasabach-Merritt syndrome: pathogenesis and management. Br J Haematol 2001, 112:851-862.

Hesselmann S, Micke O, Marquardt T, Baas S, Bramswig JH, Harms E, Willich N: Case report: Kasabach-Merritt syndrome: a review of the therapeutic options and a case report of successful treatment with radiotherapy and interferon alpha. Br J Radiol 2002, 75(890):180-184.

Haisley-Royster C, Enjolras O, Frieden IJ, Garzon M, Lee M, Oranje A et all. Kasabach-Merritt phenomenon: a retrospective study of treatment with vincristine. J Pediatr Hematol Oncol 2002, 24(6):459-462.

Akyuz C, Emir S, Buyukpamukcu M, Büyükpamukçu N, Cağlar M, Kale G, et all. Successful treatment with interferon alfa in infiltrating angiolipoma: a case presenting with Kasabach- Merritt syndrome. Arch Dis Child 2003, 88(1):67-68.

 Abass K, Saad H, Kherala M, Abd-Elsayed AA. Successful treatment of Kasabach-Merritt syndrome with vincristine and surgery: A case report and review of literature. Cases J. 2008;1:9.

Tollefson MM , Frieden IJ. Early growth of infantile hemangiomas: what parents’ photographs tell us. Pediatrics, 130(2), e314- 20 (2012)

El Ezzi O, Hohlfeld J, Roessingh AB. Propranolol in infantile haemangioma: simplifying pretreatment monitoring. Swiss Med Wkly. 2014;144:w13943