Tratament Si Evolutie Hiv

Cuprins

PARTEA GENERALA

INTRODUCERE.SCOPUL LUCRARII

CAPITOLUL 1:Istoric

1.1.Virusul HIV de-a lungul istoriei

1.2Cancerul de-a lungul istoriei

1.3Teoriile aparitiei virusului HIV

CAPITOLUL 2: DATE GENERALE

2.1 Date despre bolile infectioase impactul lor la nivel mondial

2.2 Legatura malignitatilor cu unele familii de virusuri

2.3 Structura virusului HIV

CAPITOLUL 3: ETIOPATOGENIE

3.1 Etiologie

3.1.1 Etiologie HIV -cai de transmitere

3.1 2 Etiologia malignitatilor

3.2 Patogenie

3.2.1.Patogenia virusului HIV

3.2.2 Efectul infectiei cu virusului HIV asupra sistemului deaparare imuna

3.2.3Infectia HIV si influenta acesteia asupra malignitatilor

3.2.4 Efectul neoplaziilor asupra imunitatii

CAPITOLUL 4: EPIDEMIOLOGIE

4.1 Impactul infectiei cu virusul HIV pe plan mondial

4.2 Impactul infectiei cu virusul HIV asupra populatiei din Romania

4.3 Impactul actual a malignitatilor in populatia imunodeprimata cu HIV

4.4Epidemiologia malignitatilor in Romania

4.5 Epidemiologia malignitatilor pe glob

CAPITOLUL 5: DIAGNOSTICUL CLINIC SI PARACLINIC

5.1Tabloul clinic in infectia HIV

5.2Tabloul clinic in patologia maligna

5.3 Diagnosticul de HIV si descrierea modalitatilor de diagnostic

5.4Diagnosticul de malignitate si descrierea modalitatilor de diagnostic

5.5Clasificarea CDC

5.6Principii generale de stadializare a neoplaziilor

CAPITOLUL 6: COMPLICATII

6.1Complicatii date de neoplazii-metastaze–date generale

CAPITOLUL 7:DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL

7.1Diagnosticul diferential la persoanele HIV pozitiv

7.2Diagnosticul diferential la cei cu patologie maligna

CAPITOLUL 8 :TRATAMENT SI EVOLUTIE

8.1 Profilaxie primara, secundara si tertiara

8.1.1Profilaxia infectiei cu virusul HIV

8.1.2Profilaxia malignitatilor la cei infectati cu virusul HIV

8.2 Tratament medicamentos

8.2.1 Medicatia antiretrovirala

8.2.2 Terapia antiretrovirala HAART

8.2.3Tratamentul malignitatilor

8.2.4Managementul si urmarirea pacientilor cu malignitati

8.3 Interactiunea intre chimioterapie si terapia antiretrovirala

8.4Evolutia pacientilor afectati de malignitati sub terapia HAART comparativ cu perioada pre-HAART

PARTEA SPECIALA

INTRODUCERE . SCOPUL LUCRARII

Infectia cu virusul imunodeficientei umane are un impact actual considerabil asupra dezvoltarii societatii umane.Infectia cu virusul HIV este o patologie care afecteaza toate componentele societatii.Aceasta este o problema de Sanatate Publica importanta, datorita modului de transmitere si raspandirii in populatie ducand la pandemii care afecteaza practic toate tarile lumii.Astfel fiind o problema de Sanatate Publica atat la nivel national ,dar si global infectia cu virusul HIV a ajuns sa fie o prioritate in Sanatatea Publica .

Prin abordarea acestui subiect am luat in discutie aspectele actuale cu privire la malignitatile care apar la persoanele infectate cu virusul imunodeficientei umane .Asocierea malignitatilor la cei cu infectie HIV a fost inca de la inceput sesizata,cand au aparut primele cazuri in vara anului 1981 in SUA .Atunci la Centrul SUA pentru Controlul si Prevenirea Bolilor (CDC) a fost raportat aparitia unei infectii pulmonare cu Pneumocystis jirovecii la cinci homosexuali si a Sarcomului Kaposi la alti homosexuali toti fiind sanatosi anterior. In anul urmator CDC a raportat alte grupari de barbati homosexuali care aveau limfom nediferentiat non-Hodgkin acesta intrand in categoria cancerelor rare.In timp s-au demonstrat ca aceste tipuri de cancere rare apar mai frecvent la cei cu infectie HIV.Cu toate acestea patologia maligna la cei cu HIV nu se limiteaza doar la aceste doua tipuri de cancere ,mai apar multe alte tulburari neoplazice:cancer anal,cancerul de col uterin ,limfoame,leucemii. Acest lucru arata ca patologia maligna a fost inca de la inceput o problema pentru persoanele infectate cu virusul HIV .

Datorita impactului HIV in populatie si a malignitatilor care apar la cei infectati exista o problema in ceea ce priveste managemetul acestor persoane. Importanta studierii acestor aspecte pot sa faciliteze abordarea si tratarea eficienta .Inainte sa se introduca terapia HAART pacientii se prezentau cu cancere agresive, iar raspunsul la tratament era dezamagitor.Dupa ce a aparut terapia HAART tipurile de malignitati si incidenta lor s-a schimbat si deasemeni raspunsul la tratament.Terapia pentru un neoplasm agresiv este o problema datorita reactiilor adverse si a toxicitatii ce pot sa apara ca urmare a interactiunii farmacologice dintre HAART si chimioterapie ceea ce poate afecta eficacitatea terapeutica. Din aceste motive e important cunoasterea bolilor maligne asociate infectiei HIV.

Obiectivul acestui studiu este de a discuta relatia dintre malignitati si virusul HIV la adulti cu o atentie speciala asupra malignitatilor observate la populatia infectata raportat la populatia generala .

CAPITOLUL 1: ISTORIC

Virusul HIV de-a lungul istoriei

Primele seruri sanguine in care s-a demonstrat

existența virusului HIV datează din anul 1959

fiind gasit la un adult din Kongo,in anul 1969

de la un pacient din SUA și un marinar

norvegian în anul 1976. Compararea virusului

HIV gasit la aceste persoane arată existența

unui precursor comun din anii 1940- 1950.

Se presupune că transmiterea virusului HIV-1

la om s-a făcut cu ani înaintea acestei perioade,

iar diferența genetică a tipurilor HIV-1 si HIV-2 arata dezvoltarea cu mulți ani înainte.SIDA a fost recunoscut pentru prima dată în Statele Unite în vara anului 1981, atunci când la Centrul SUA pentru Controlul si Prevenirea Bolilor (CDC) a raportat apariție unei penumonii cu Pneumocystis jirovecii la cinci homosexuali care erau sănătosi anterior.Pe langa acestia au fost si un grup de oameni homosexuali din Los Angeles si New York raportati cu Sarcomul Kaposi anterior sanatosi. Ulterior a fost recunoscuta la consumatorii de droguri injectabile, hemofilici, in produse de sange ,transfuzii.În iunie 1982 s-a făcut prima legătură între un deficit imun autodobândit legat atunci de practica homosexuală. A urmat legătura făcută pacienților cu hemofilie afectați în același fel , a persoanelor afectate posttransfuzional, a heterosexualilor dependenți de droguri, ceea ce duce la concluzia transmiterii parenterale pe lângă transmiterea sexuală.În luna august al anului 1982 a primit denumirea de AIDS (SIDA). In 1985 a fost dezvoltată tehnica ELISA . În 1986 s-a stabilit numele virusului: HIV-Human immunodeficiency Virus.Un an mai tarziu s-a aprobat primul medicament antiretroviral AZT. Ziua de 1 decembrie  a fost declarată în 1988 de OMS ca zi internațională de luptă antiSIDA.În 1990 s-a ales ca simbol împotriva discriminării persoanelor HIV-pozitive panglica roșie (figura nr. 1).Terapia HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) s-a introdus in 1996 cand au devenit disponibili inhibitorii de proteaza virala .

1.2 Cancerul de-a lungul istoriei

Cea mai veche descriere a cancerului a fost descoperită în Egipt și datează din anul 3000 î.Hr . Numele de „cancer” a fost dat de Hipocrat care a folosit pentru prima dată termenii de „carcinos” și „carcinom” pentru a descrie tumorile.Primul pacient vindecat de cancer metastazic s-a înregistrat în 1956, când Metotrexatul, medicament utilizat azi în chimioterapie, a fost folosit pentru tratarea unei tumori numit coriocarcinom. In ultimii ani ai secolului XX,chirurgii dezvoltă tot mai multe intervențiilor de înlăturare a cancerului.Spre sfârșitul anilor 1970 încep să se folosească tehnici speciale pentru diagnosticare, precum ecografia, tomografia, tehnicile prin rezonanță magnetică și tomografia prin emisie de pozitroni.In 1895 Wilhelm Conrad Roentgen, descoper radiațiile penetrante pe care le numește radiații X. In doar câteva luni, radiațiile X încep să fie utilizate pentru diagnosticarea pacienților, pentru ca apoi, peste 3 ani ele să fie utilizate în tratarea cancerului Carcinogeneza virală a fost propusă pentru prima dată de Amedee Borell și a fost demonstrată în 1909 de către W. Ellerman și O. Bang prin studii epidemiologice.

1.3 Teoriile aparitiei virusului HIV

Exista o ipoteza conform careia virusul a trecut la inceputul secolului al XX-lea de la maimuta la om.La cimpanzei s-a descoperit un virus,numit SIV (simian immunodeficiency virus),aproape identic cu virusul HIV .Transmiterea virusului la om a avut loc conform parerii cercetatorilor prin consumul carnii de cimpazeu.Alte cercetari au adus la iveala faptul ca virusul a aparut pentru prima data in Africa de Vest.Teoria lui Tom Curtis din 1992 e ca virusul ar fi fost transmis de la cimpanzei la om cu ajutorul unui vaccin antipoliomielita pentru ca acest vaccin ar fi fost produs cu ajutorul cimpanzeilor la sfarsitul anilor 1950 ,teoria fiind nedemonstrata.

CAPITOLUL 2: DATE GENERALE

2.1Date despre bolile infectioase impactul lor la nivel mondial

Bolile infecțioase sunt cauzate de microorganisme patogene, cum ar fi bacterii,virusuri, paraziți sau fungi,prioni .Bolile se pot răspândi fie în mod direct sau indirect, de la o persoană la alta. Zoonoze sunt boli infecțioase ale animalelor care pot duce la aparitia de boli când sunt transmise la om. . Bolile infecțioase rămân principala cauze de boala si moarte in intreaga lume.Importanta patologiei infectioase fiind aceea ca determina a doua a cauza de deces la nivel mondial mai ales in tarile subdezvoltate.Boală ischemică cardiacă, accident vascular cerebral, infectii ale cailor respiratorii inferioare si boli pulmonare obstructive cronice au rămas cauze majore de deces în ultimul deceniu.Decesele date de infectia HIV au scăzut ușor de la 1, 7 milioane (3,2%) decese în 2000-1,5 milioane(2,7%) decese în 2012. (figura nr. 2)

Patologia infectioasa ramane o problema importanta de Sanatate Publica la nivelul populatiei generale si la nivel mondial , deoarece face parte din patologia frecventa care afecteaza varstele extreme si cu importanta epidemiologica.Bolile infectioase pot da patologie individuala a unei persoane sau afectarea unei populatii largi cum sunt epidemiile sau afectarea unor grupuri de tari cum ar fi pandemiile.De aceea bolile infectioase raman o problema de actualitate si de urmarire consumand in acelasi timp si resurse importante economice la nivel global Aproximativ 70% din resurse se indreapta catre cercetarea bolilor infectioase si a medicatiei necasare tratarii acestora (AIDS).(figura nr. 3)

Figura nr. 3:Impactul economic al infectiei cu virusul HIV comparativ cu alte boli

(sursa: http://www.niaid.nih.gov/Pages/default.aspx)

Boala infectioasa apare ca rezultat al agresiunii fata de organism de catre agentului patogen ce determina modificari anatomice si functionale ce duc intr-un final la manifestari clinice (semne si simptome) si paraclinice (biologice si umorale).Unii dintre acesti agenti cu potential patogen sunt virusurile. Virusurile sunt o clasa de agenti cu potential infectios ce pot parazita omul, animalele ,plantele si bacteriile(bacteriofagi).

In toata lumea cele mai frecvente infectii sunt bolile cu transmitere sexuala(BTS).Dintre BTS virale ,virusul HIV e principala cauza de deces la persoanele cu varsta cuprinsa intre 25-44 ani in SUA si in tarile dezvoltate.Importanta BTS virale este aceea ca sunt incurabile si dureaza toata viata.

2.2 Legatura malignitati si unele familii de virusuri

Patologia maligna determina aparitia de tumori prin diviziunea necontrolata si rapida a unor celule si generand alte celule cu structura anormala, invadand tesuturile normale uneori si la distanta prin metastazare.Mecanismele prin care se induce aparitia de neoplazii sunt urmatoare:divizune celulara anormala ,metastazare si incapacitatea de functionare a mecanismelor de protectie impotriva celulelor anormal functionale.Un dezechilibru intre diviziunea si apoptoza celulara ,apare cand sunt alterate oncogenele si antioncogenele care se ocupa de aceste functii prin amplificarea expresiei protooncogenelor sau insertia in genomul gazdei a unei oncogene virale

Desi cancerele au o etiologie multifactoriala exista si malignitati care au fost corelate cu infectii virale.Acestea infectii virale sunt determinate de : Retroviridae ,Papilomaviridae , Hepadnaviridae ,Herpesviridae. Din categoria Ribovirusurilor fac parte mai multe familii printre care si Retrovirusurile.

Retrovirusurie pot da diferite patologii,ele fiind implicate in patologii neoplazice si infectii inaparente.Din aceasta categorie fac parte trei mari subfamilii:

Oncovirinae(virusuri oncogene si neoncogene)

Lentivirinae(virusuri ce determina afectiuni lent degenerative ale SNC si virusul HIV)

Spumavirinae(infectii asimptomatice persistente)

Retrovirusurile sunt cele rapid oncogene (saptamani) si cele lent oncogene (luni) Genomul retrovirusurilor e oncogen doar la cele rapid oncogene.In cazul virusurilor lent oncogene patologia neoplazica e determinata prin proliferarea celuleor infectate cu virus si astfel le face susceptibile la mutatii si transformare maligna .In cazul celor rapid oncogene provirusul se leaga langa o oncogena pe care o supraexprima, aceasta fiind o oncogena specifica ce nu are legatura cu secventele virusului.

Retrovirusurile au capacitatea de a incorpora protooncogenele si a le modifica astfel transformand celulele infectate .Astfel s-a demonstrat ca ele sunt implicate in oncogeneza dar nu e suficient doar infectia virale mai sunt implicati si alti factori care conduc la patologia maligna. S-au facut studii pentru a demonstra etiologia virala a unor leucemii si limfoame si astfel au fost colegate cu Retrovirusurile.Din familia Oncovirinae fac parte: HTLV1 asociat cu leucemii sau limfoame cu celule T sau alte, HTLV II in sindroame hemoragice rare , leucemia cu celule paroase .Astfel Retrovirusurile mai sunt intalnite si sub denumirea de HTLV(Human T-cell Laukemia Viruses)

Alte virusuri asociate carcinogenezei:

tumori provocate de Gamaherpesvirusuri -virusul EBV (limfomul Burkitt,carcionom timic ,limfom Hodgkin ,carcinom nazofaringian ,herpes uman 8 sarcomul Kaposi )

carcinomul hepatatic dat de infectia cu virusul hepatitic B,C

carcinomul de col, uterin (HPV 1,18,31) ,anal,penian,oral,vulvovaginal virusul HPV

2.3 Structura virusului HIV

Sindromul de imunodeficit dobandit (SIDA) este o boala cauzate de virusul imunodeficientei umane (HIV 1 si HIV2).Prescurtarea de HIV vine de la faptul ca este un virus ce se multiplica la nivelul celulei gazda si afecteaza omul distrugand sistemul imunitar ducand la imunodeficienta si incapacitatea organismului de a mai lupta impotriva agentilor infectiosi.Numele bolii este dat de faptului ca este un sindrom ce cuprinde mai multe semne si simptome complexe care se pot croniciza ducand la o deficienta imuna cand sistemul imunitar nu mai functioneaza normal si eficient . Este o boala ce poate fi transmisa de la parinti la copiii.Virusul HI este un virus ARN si face parte din clasa Retroviridae subfamilia Lentivirinae. Exista doua tipuri HIV 1 si HIV 2 manifestarile clinice date de cele doua sunt asemanatoare ,diferenta intre ele este ca primul e mai virulent .

Virusul HIV are o structura complexa fiind un virus ARNss .La microscopie electronica virionul HIV are o structura asemanatoare unui poligon cu 20 de fete si la exterior inconjurat de spiculi care reprezinta glicoproteinele.Are o anvelopa ce inveleste nucleocapsida la exterior.La exteriorul anvelopei se gasesc glicoproteinele de suprafata superficiale gp 120 si gp 41 o glicoproteina transmembranara.Glicoproteina gp120 indeplineste rolul de a lega receptorul CD4 intalnit pe anumite celule din organismul uman cum sunt :limfocitele Th ,macrofagele si celulele foliculare dendritice. Glicoproteina gp 41 are rol de a fuziona si a cupla receptorii deretminand internalizarea virusului HIV.O alta proteina capsidara exprimata p24 e importanta in diagnosticarea celor aflati in fereastra serologica.Nucleocapsida are doua gene structurale p7 si p9.

Genomul format din ARN viral are trei tipuri de gene care codifica proteinele structurale ce alcatuiesc invelisurile acestuia (anvelopa si capsida) ,dar si pe cele reglatorii cu functie enzimatica. :

Gene structurale

gag(antigen de grup) pentru p17,p24,p7,p9.-pentru proteinele interne

pol(polimeraza)pentru p32,p11 codifica reverstranscriptaza

env(anvelopa) pentru gp 160,gp 120,gp41-aceasta fiind cea mai variabila gena care ii da particularitatea de a fi un virus cu variabilitate genetica foarte mare ,gena codificand aceste proteine de suprafata ale anvelopei

Gene reglatorii :

Rev-activatoare a productiei de virus

Nef-rglatoare negrativa a productiei de virus

Tat-transactivatoare-implicata in relatia cu anumiti factori de transcriere celular

Gene de maturare :

Vif-promoveaza infectivitatea virionilor

Vpu-creste proportia particulelor virale extracelulare

Vpr/ vpx-gena accesorie cu functie neprecizata

CAPITOLUL 3:ETIOPATOGENIE

3.1 Etiologie

3.1.1Etiologia HIV si a caile de transmitere

Infectia cu virusul imunodeficientei HIV-1 sau HIV-2 face parte din categoria bolilor transmisibile si care are o patogenitate ridicata ducand la un sfarsit letal.Este o infectie care are rezorvorul strict in organismul uman .Are o contagiozitate crescuta indiferent de stadiu evolutiv al bolii la persoanei respective S-a demonstrat ca infectarea depinde de incarcatura virala a persoanei cu care se vine in contact, iar cei cu infectie acuta au o incarcatura extrem de mare. Persoanele infectate cu HIV sunt contagiose toata viata si o cantagiozitate mai mare este dovedita pentru tipul HIV-1 mai mare decat pentru HIV-2 .S-a demonstrat ca HIV 1 si HIV-2 au moduri de transmitere similare. Toate persoanele infectate trebuie considerate a fi capabile să transmită sexual virusul HIV, indiferent de stadiul lor de infecție.O persoana este considerata contagioasa dupa trei saptamani de infectie.Nu este un virus rezistent in mediu rezista doar 30 minute la o temperatura de 60 de grade Celsius si poate sa fie distrus de majoritatea dezinfectantelor si detergentilor

Calea de transmitere

1. verticala

2. orizontala

1.Transmiterea verticala e considerata infectia transmisa de la mama la fat in timpul sarcinii,al nasterii sau alaptarii. In general, tratamentul profilactic al mamei cu antiretrovirale, pe tot parcursul sarcinii si al nasterii,absenta alaptarii si tratamentul copilului imediat dupa nastere scad riscul transmiterii infectiei HIV.Nasterea prin cezariana programata ,efectuata inainte de declansarea travaliului si pe membrane intacte poate contribui la reducerea riscului.

2.Transmiterea orizontala presupune mai multe tipuri de contacte cu produsele biologice ale unei persoane infectate cu virusul HIV

Pe cale sexuala-orice tip de raport sexual neprotejat cu o persoana infectata are risc crescut de a dobandi infectia deoarece virusul e cantonal in secretiile genitale.Este modul de transmitere predominant in majoritatea tarilor din lume.Heterosexuali e modul cel mai frecvent insa se inregistreaza in America si Europa din ce in ce mai multe cazuri de homosexuali (MSM).La fel si in tara noastra (figura nr.5)

Pe cale parenterala- acest lucru se poate intalni in cazul transfuziilor de sange sau a altor derivate (nu in cazul albuminei sau imunoglobulinelor.Transfuzii cu sangele infectat netestat, sange infectat si recoltat de la o persoana inainte ca aceasta sa fi dezvoltat anticorpi detectabili la testele obisnuite sau inaintea seroconversiei .Folosirea unor seringi sau a unui instrumentar medical nesteril..Din aceasta categorie cea mai frecventa modalitate este aceea cu seringi in cazul consumatorilor de droguri.

Au un grad mare de risc de transmitere :

Transfuziile de sange infectat sau derivatele sale

Perinatal

Raporturi homosexuale:s-a demonstrat ca sexul anal are un risc mai ridicat de transmitere a infectiei fata de sexul vaginal care la randul sau are o rata de transmitere mai mare decat sexul oral.In cazul lesbienelor cazurile raportate sunt rare ,ele se infecteaza de la utilizarea de droguri injectabile

Raporturi heterosexuale in care exista leziuni la nivelul organelor genitale sangerande sau nu (femei in timpul menstruatiei ,violuri,ulcer genital ) .Explicatia e aceea ca leziunile duc

la o inflamatie la nivelul mucoasei care duce la cresterea local de limfocite T celulele susceptibile.

Transmiterea concomitenta cu ale boli cu transmitere sexuala.Unele boli non-ulcerative cum e gonoreea si infectia cu Chlamydia faciliteaza transmiterea infectiei cu virusul HIV,deoarece perturba mucoasa tractului genital. Tratarea acestor infectii scade incidenta infectiei cu virusul HIV.

Raporturi sexuale cu acelasi partener infectat sau cu mai multi parteneri (prostituatelor) cand nu se folosesc metode de protectie.

Raporturi cu bolnavi cand incarcatura virala este intr-o perioada maxima infectiei S-a demonstrat ca cei cu infectie acuta au o posibilitate ridicata de a transmite infectia deoarece concentratii mai mari de virus HIV s-a detectat la indivizii cu infectie acuta decat la cei in stadii cronice avansate cand sistemul imunitare epuizat.

3.1.2 Etiologie malignitati

Factorii de risc in etiologia malignitatilor care sunt luati in discutie la ora actuala fac parte dintr-o serie complexa de categorii.Se considera a fi o etiologie multifactoriala

Factorii de risc se impart in doua categorii:

Factori exogeni :

Fizici

Chimici – industriali organici (hidrocarburi aromatice, policiclice, amine aromate etc.)medicamente- citostatice (ciclofosfamida – acroleina -cancer de vezica urinara)

Alimentari

Virali (carcinogeneza biologica).Din totalul cancerelor umane 28% sunt datorate

agentilor biologici din tarile in curs de dezvoltare si 8% in tarile dezvoltate.

Tabel nr.I:Cu agenți biologici studiați și evaluați de către Agency for Research on Cancer (IARC) pentru potențialul lor carcinogen (raport special publicat în 2009) (sursa :

II.Factori endogeni

genetici

hormonali

raspunsul la stres

imunologici (stari precursoare : hiperplazii,displazii ,tumori benigne)

factori constitutionali: unele cancere au predispozitie mai mare la un anumit sex altele apar mai frevent la o anumita varsta

3.2Patogenie

3.2.1Patogenia virusului HIV

Replicarea virala la nivel celular

Toate celulele din organism care au pe suprafata antigenul de histocompatibilitate CD4 sunt susceptibile infectiei.

CICLUL REPLICATIV

Initial patruns in organism virusul patrunde intracelular mediat de interactiunea dintre glicoproteinele anvelopei virale si CD4 .Prin intermediul gp 41 virusul intra in celule in urma fuziunii celor doua membrane celulare.El isi pierde anvelopa si nucleocapsida si intra in celula.Nucleocapsida elibereaza ARN retroviral care e transcris in AND complementar sub actiunea reverstranscriptazei .Acest AND proviral se integreaza in genomul celulei gazde si formeaza sinteza unor noi virioni.ARN mesager eliberat in citoplasma initiaza sinteza de proteine virale care se asambleaza cu ARN din genomul viral si formeaza nucleocapside fiice.Iesirea din celule a noilor virioni se face prin inmugurire intr-un invelis lipidic avand capacitatea de a infecta noi celule.

Durata ununi ciclu replicativ este de 2, 2 zile pentru o celula infectata..Turn overul celular e foarte rapid,iar scaderea acestei rate nu este consecinta infectiei.Aceasta scadere a numarului de celule CD4 e o caracteristica a pacientilor infectati cu HIV fiind doar consecinta replicarii virale si distructiei celulare nu scaderii de multiplicare celulare.Zilnic apar 10 miliarde de virioni.Timpul pentru formarea unei noi generatii de virioni este de 2,6 zile.Nivelul de ARN viral este foarte mare in cursul fazei de primoinfectie clinic manifesta (30.000-175.000.000copii virale/ml si scade in urmatoarele 2 luni pentru a ajunge la 60.000)

Dupa infectia primara virusul patrunde la nivelul ganglionilor limfatici si chiar daca organismul realizeaza un raspuns imun celular si umoral ce inhiba viremia primara acesta ulterior scapa de sub supravegherea imuna ducand la o infectie persistenta.Acest lucru e realizat datorita variabilitatii genomului retroviral..

3.2.2Efectul infectiei cu virusul HIV asupra sistemului de aparare imuna

Tabelul nr.II: Infectia HIV a celulelor implicate in procesul de aparare si efectele sale (sursa:

Modificarile functionale la nivelul sistemului imun in infectia HIV

1. Alterarea “cascadei citokinice” prin scaderea secretiei de Il-2 de catre limfocitele T si scaderea sensibilitatii la Il-2 a receptorilor de pe limfocitele T infectate HIV.Exista o potentare a functiei inhibitoare a limfocitelor supresoare T8 si functia citotoxica este scazuta,

2. Scaderea functiilor macrofagelor prin: scaderea chemotactismului,prelucrarii antigenelor si raspunsul scazut la antigene .Scade Il 1 si apararea fata de patogenii intracelulari.Sinteza unor monokine toxice nervoase si scade transportul celular de gaze .

3. Scaderea pana la zero a recunoasterii antigenice in raspunsul imun umoral:scade functia limfocitelor T4 infectate si mascarea receptorilor de pe suprafata celulelor prezentatoare de antigen

4. Se compromite imunitate umorala prin aparitia de Ig G nefunctionali in exces si scade raspunsul la infectiile cu germani incapsulati

5. Scaderea globala a RIC determina: scaderea imunitatii antiinfectioase,antitumorale si antituberculoasa

6. Inhibitia citotoxicitatii naturale prin celulele NK si permite expansiunea tumorala,dar si prin inhibitia celulele T8 citotoxice

3.2.3 Infectiei HIV si influenta acesteia asupra malignitatilor

In urma afectarii sistemului imun prin scaderea numarului de limfocite T4 si instalarii modificarilor functionale din cadrul sistemului imun creste aparitia de infectii oportuniste si dezvoltarea cancerelor.Infectia HIV afecteaza si SNC si sistemul ganglionar limfatic ceea ce face mai sensibil la patologii organismul.

Afectarea limfocitelor B prin actiunea IL-6 duce la secretia excesiva de imunoglobuline policlonale ce dau riscul de proliferare catre limfom cu celule B.Afectarea celulelor NK duce la scaderea efectului de citotoxicitate si permite expansiunea tumorala.O scadere a imunitatii duce la modificarea imunitatii antitumorale cu capacitatea de a dezvolta neoplazii

3.2.4 Efectul neoplaziilor asupra imunitatii

Sistemul imun are rol de protectie impotriva bolilor si infectiilor datorate agentilor patogeni.In urma acestei interactiuni intre organism si agentii patogeni apar o serie de reactii si raspunsuri de aparare (apare un raspuns imun) In cazul neoplaziilor apar trei moduri in care intervine sistemul imunitar in organism:

Neoplazia poate afecta sistemul imunitar

Cancerele hematologice care afecteaza maduva osoasa duc la afectarea sistemului imunitar.Maduva osoasa hematoformatoare este cea care produce celule si ajuta in lupta impotriva infectiilor si in aparare.Atunci cand acestea sunt afectate apar leucemiile si limfoamele.Pot sa apara si in alte tipuri de cancere .Astfel poate afecta productia prin aplazie sau poate produce celule care sunt ineficiente functional .Astfel sistemul imunitar afectat e predispus la aparitia neoplaziilor.

Tratamentele utilizate in neoplazii pot determina imunosupresie

Chimioterapia, terapii biologice și radioterapie pot afecta sistemul imunitate provocând o scădere a numărului de celule albe din sange sau uneori ducand la apalzie medulara deoarece unele citostatice au toxicitate medulara .Dozele mari de corticosteroizi pot slăbi sistemul imunitar în timp.Chimioterapia poate reduce temporar numărul de neutrofile din sânge

Sistemul imunitar poate ajuta la lupta impotriva cancerului

Unele celule ale sistemului imunitar poate recunoaste celulele canceroase anormale si le distrug.Insa in unele cazuri acestea reusesc sa pacaleasca sistemul imun sa nu le descopere ca fiind anormale.Uneori sunt implicate procese genetice care afecteaza apoptoza–moartea celulara si astfel celulel mature si anormale nu mai sunt distruse . Din păcate, acest lucru nu poate fi suficient pentru lupta impotriva cancerului.Dar unele tratamente noi au scopul de a utiliza sistemul imunitar pentru a lupta cu cancerul.

CAPITOLUL 4: DATE EPIDEMIOLOGICE

4.1 Impactul infectiei HIV pe plan mondial

Infectia HIV este o pandemie globala cazuri fiind raportate pe fiecare continent.HIV ramane una dintre cele mai importante probleme de Sanatate Publica din lume,in special in tarile cu venituri mici si medii.Actual accesul la terapia antiretrovirala a persoanelor HIV pozitive le-a dat o sansa la o viata mai sanatoasa si previne transmiterea virusului.La sfarsitul anului 2013,11,7 milioane de persoane au primit terapie antiretrovirala in tarile subdezvoltate ,reprezentand 36% din total de 32,6 milioane de oameni care traiesc infectati cu HIV in tarile subdezvoltate.In 2013 7 din 10 femei au primit tratament cu antiretrovirale in contextul prevenirii transmiterii materno-fetale si mentinerea mamei in viata.In 2013 1,5 milioane de oameni au murit din cauze legate de infectia HIV-l la nivel global.Au fost raportate 35 de milioane de oameni care traiesc cu HIV la sfarsitul anului 2013.Africa sub-sahariana reprezinta aproape 70% din totalul la nivel mondial de noi infectii cu HIV.In 2013 mai putin de 1 din 4 copii ce traiesc cu HIV primesc ARV comparativ cu adultii 1 din 3 .(figura nr.6)

Figura nr.6: Prevalenta infectiei cu virusul HIV pe glob

(sursa: http://apps.who.int/gho/data/view.main.22100WHO )

Pe glob cazurile de SIDA raportate subestimeaza incidenta reala datorita mecanismelor incomplete de raportare mai ales in tarile subdezvoltate si a lipsei de diagnosticare, dar si de urmarire a cazurilor.Global are loc o crestere constanta a numarului de cazuri noi descoperite Aceasta tendinta de extindere si crestere in tarile industrializate e influentata de anumiti factori precum:cresterea duratei de viata ,dezvoltarea chirurgiei de transplant si cresterea frecventei unor neoplazii si uzul pe scara larga a medicatiei imunospupresoare

Figura7:Populatia infectata cu virusul HIV pe glob

(sursa : http://www.who.int/entity/hiv/data/2014_epi_core.ppt?ua=1 )

Impactul infectiei HIV asupra populatiei din Romania

In Romania primul caz de infectie HIV a fost raportat in 1985 in Viata Medicala .In urmatorii 4 ani au fost declarate doar 170 de cazuri.Intre 1990-1995 numarul de cazuri raportate a fost de 3550 si numarul lor creste permanent. Epidemia declansata in tara noastra are niste caracteristici:

Numarul mare de copii infectati

Extinderea infectiei cu HIV este transfuzionala in urma utilizarii materialelor sanitare nesterilizate si transfuzii excesive.

Infectia a fost introdusa in tara de persoane care au calatorit in strainatate , in special originare din zona litoralului si a Dunarii.

Transmiterea la adulti s-a facut pe cale sexuala

In anii 1990 50% dintre copii infectati cu HIV din Europa se aflau in tara noastra.Acest lucru datorita unor copii aflati in orfelinate care au primit transfuziisi prin folosirea de seringi in sistemul sanitar care erau necorespunzator sterilizate.Ulterior numarul infectatilor a crescut deoarece acestia au ajuns la maturitate si au crescut riscul transmiterii sexuale ,dar si transmiterii materno-fetale. In prezent infectia s-a extins la celelalte grupe de varsta, iar afectarea femeilor de varsta fertila ridica o problema legata de transmiterea maternofetala si astfel cresterea numarului de nou- nascuti infectati.Trasaturile recente ale epidemiei in tara noastra sunt : cresterea numarul de consumatori de droguri infectati si varsta tanara a acestora.In 2013 se inregistrau 12.273 de cazuri de infectie cu virusul HIV care erau in viata.In 2013 situatia Romaniei ramane stabila fara modificari majore a incidentei la adulti sau copii. A crescut numarul de cazuri de infectie HIV in populatiile considerate cu risc inalt :consumatorii de droguri injectabile(29,23% din cazurile noi din 2013 comparativ cu 3% in 2010) .Varstele afectate sunt cele tinere de 20-24 de ani in proportie de 35%Din 1985-2013 sunt 19.261 de cazuri de HIV /SIDA dintre care 50% fiind la copiii (9 946)cu varste cuprinse intre 0-14 ani.Intre varsta de 20-29 exista un numar de 7012 din totalul de 12273 cazuri in viata raportate in 2013. Durata medie de supravietuire a fost de 43.4 luni (pentru barbati 42.2 luni si 45.4 luni pentru femei )Principalele cauze de transmitere e transmiterea sexuala,apoi transmiterea in randul consumatorilor de droguri injectabile si in ultimul rand homosexualii.

4.3 Impactul actual al malignitatilor in populatia imunodeprimata cu infectie HIV

Inca din 1984 se evidentiaza incidenta crescuta a limfomului malign non-Hodgkin la bolnavii infectati cu virusul HIV.Acesta fiind de 60 de ori mai frecvent la cei infectati comparativ cu populatia generala.Incidenta fiind de 2,9% la cei cu SIDA.Din 1987 prezenta acestui limfom de malignitate mare intra in criteriile de definire pentru SIDA.Aproximativ 10 % din cei infectati cu HIV vor dezvolta la un moment dat un limfom malign non-Hodgkin.Limfomul este considerat in mod traditional o manifestare tardiva a infectiei HIV,a carei aparitie este mai mult asociata instalarii unei imunosupresii severe cu un numar de limfocite CD4 pozitive sub 200/mmc si istoric anterior de manifestari specifice bolii.Comparativ cu populatia generala ,la pacientii cu infectie HIV riscul relativ al limfoamelor imunoblastice este de aproximativ 627 de ori mai mare ,iar al limfoamelor difuze cu celula mare anaplazica de aproximativ 145 de ori mai mare.Asocierea relativa clara cu limfoamele maligne chiar si in situatia neoplaziilor care nu sunt asociate caracteristic cu infectia HIV ,cum sunt limfoamele cu malignitate mica sau limfoamele T.Riscul de a dezvolta limfoame cu malignitate mica in cazul pacientilor infectati HIV pozitiv este crescut de peste 14 ori ,in timp ce incidenta limfoamelor T este de asemenea crescuta la pacientii cu SIDA .Introducerea in 1996 a terapiei HAART a dus la o scadere a incidentei limfoamelor maligne in randul persoanelor infectate cu virusul HIV.(figura nr.8)

In ultimii ani o noua patologie care e frecvent asociata la cei infectati cu virusul HIV este cancerul de col cu infectie persistenta cu HPV la femeile HIV pozitive.In 1993 cancerul de col a fost a treia localizare maligna adaugata in lista maladiilor index pentru SIDA dupa Sarcomul Kaposi,(determinat de herpesvirusul uman 8) si dupa leucemii-limfoame (asociate cu virusul Epstein Barr).Incidenta infectiei cu HPV la femeile infectate cu virusul HIV creste direct proportional cu imunosupresia limfocitelor CD4 pozitive sub 500/mmc.

Figura nr. 8: Ponderea patologiilor la cei infectati cu virusul HIV (sursa: Compartimentul pentru Monitorizarea și Evaluarea Infecției HIV/SIDA în România – INBI “Prof.Dr.M.Balș”)

4.4 Epidemiologia malignitatilor in Romania

Incidenta si prevalenta cancerului in Romania este mai mica decat media europeana.Exceptie face cancerul de col uterin care are o incidenta crescuta si ocupam printre primele locuri la nivel european.In fiecare an in Romania apar 60.000 de cazuri noi de cancer Mortalitatea prin cancer ocupa locul doi in tara noastra dupa bolile cardiovasculare chiar daca incidenta este relativ scazuta.Principalele cauze de cancer care apar la barbati:cancer pulmonar ,cancer colo-rectal,stomac ,prostata, La femei principalele cazuri de cancer sunt:cancerul de san,de col uterin ,colon si rect.Numarul de cazuri noi diagnosticate la barbati sunt 49,8% iar la femeie de 51,2%.Mortalitatea prin cancer este in crestere mai vizibil in mediul urban datorita cresterii sperantei de viata si scaderii mortalitatii generale ,modificarea stilului de viata si factorii de risc ce duc la aparitia patologiei maligne.

4.5 Epidemiologia malignitatilor pe glob

Distributia pe glob a tipurilor de cancer este diferita comparativ o zona cu cealalta si este influentata de diferiti factori de risc carcinogeni care actioneaza asupra individului acest lucru fiind sustinut si de emigranti care dezvolta patologii specifice tarilor in care ajung.Se estimeaza ca mor annual 7,6 milioane de persoane(2007)In ultimii ani numarul persoanelor diagnosticate si tratate de cancer a crescut datorita noilor terapii si tratamente ce s-au dezvoltat pe parcursul anilor ,dar si a tehnicilor moderne de diagnosticare. Cancerul ramane principala cauza de morbiditate si mortalitate la nivel mondial .In 2012 s-au raportat 14 milioane de cazuri noi și 8,2 milioane de decese de cancer .Cel mai frecvente tipuri de cancer la femei:de san,colorectal,pulmonar,de col uterin ,cancer gastric.La barbat fiind:cancerul pulmonar ,de prostata,colorectal,cancer gastric si cancerul hepatic.Aproximativ o treime din decesele de cancer sunt datorate riscurile comportamentale si dietetice: indicele de masa corporala mare, consumul redus de fructe și legume, lipsa de activitate fizică, consumul de tutun, alcool.Consumului de tutun este cel mai important factor de risc care cauzeaza aproximativ 20% din decesele de cancer la nivel mondial și aproximativ 70% din decesele la nivel mondial de cancer pulmonar.Cancerul datorita infectii virale, cum ar fi VHB / VHC și HPV sunt responsabile de pana la 20% din decesele de cancer în țările dezvoltate si subdezvoltate.Mai mult de 60% din totalul cazurilor noi anual lume apar în Africa, Asia și America Centrală și de Sud . Aceste regiuni reprezintă 70% din decesele de cancer la nivel mondial ,Cele mai frecvente cauze de deces prin cancer sunt cancere de:pulmonar (1,59 milioane de decese);ficat (745 000 de decese);stomac (723 000 de decese);colorectal (694 000 de decese) sân (521 000 de decese);cancerul esofagian (400 000 de decese)

CAPITOLUL 5:DIAGNOSTICUL CLINIC SI PARACLINIC

5.1 Tabloul clinic in infectia HIV

Infectia cu virusul imunodeficientei umane are mai multe stadii diferite si in mod geneeral se imparte in patru stadii:

Infectia primara (10% din cei infectati au manifestari clinice la cateva saptamani de la seroconversiee:sindrom pasager asemanator mononucleozei infectioase (inclusiv meningita acuta)

Infectia asimptomatica(luni,uneori ani de zile (in medie 8-10 ani pentru adulti)

Stadiul clinic asimptomatic(manifestari clinice legate de infectie,dar nu definitorii pentru SIDA)

AIDS/SIDA

1.Infectia primara

Simptomele se manifesta la cateva saptamani de la contactul infectant Acest stadiu al infecției durează cîteva săptămîni 3-4 de obicei dupa care simptomele ce apar pe parcursul acestui stadiu dispar.Este deseori acompaniat de un tablou clinic asemănătoare cu gripa / afectiunile virale.Tabloul clinic alcatuit de simptomatologie precum febra , poliadenopatii , artralgii moderate ,sudoratii ,astenie discreta,uneori exanteme trecatoare ,odinofagie,angina eritematoasa ,afectari ale mucoasei bucale, candidoza .Mai rar apar manifestari neurologice (neuropatii periferice,encefalopatii,meningite)

Pe parcursul acestui stadiu, există o cantitate mare de virus HIV în sîngele periferic, iar sistemul imun începe sa răspundă la virus prin producerea anticorpilor și a limfocitelor citotoxice (T-killer). Proces numit perioada de latenta in care pacientul e contagio doar ca nu are anticorpi circulanti care sa fie decelati in urma testelor uzuale(diagnosticul serologic negativ)-1-3 luni .Perioada de seroconversie apare cand se pozitivizeaza testelede diagnostic. Dacă testele diagnostice s-au efectuat înainte de terminarea seroconversiei , rezultatul poate fi fals-negativ.Contagiozitatea se mentine ridicata indiferent de perioada.

Infectia asimptomatica

Acest stadiu poate sa ajunga sa durează aproximativ 10 ani si se caracterizează prin lipsa unor simptome majore, cu toate că în unele cazuri nodulii limfatici sunt inflamați. Nivelul de virus HIV în sangele periferic scade semnificativ, dar persoanele raman infectate și anticorpii HIV sunt detectabili în sange, astfel testele pentru infectia HIV vor fi pozitive.Cercetarile au aratat că HIV nu este dormant pe parcursul acestui stadiu, dar este foarte activ în nodulii limfatici.

Stadiul clinic asimptomatic

Apar limfadenopatii generalizate persistenta care afecteaza cel putin doua grupe ganglionare superficiale extrainghinale si un grup de infectii oportuniste, lezuni cutanate si mucoase evocatorii.In  timp sistemul imun e afectat de virusul HIV. Acest fapt se întîmplă din cîteva motive:

1. Nodulii limfatici și țesuturile devin afectate sau "istovite" datorită activității prelungite pe parcursul anilor;

2. Virusul sufera mutatii și devine mai patogen, în alte cuvinte mai puternic și mai variat, ducînd la distrugerea a și mai multe celule T helper;

3.Organismul nu mai reușește să înlocuiască celulele T helper pierdute.

Limfadenopatia generalizata persistenta clinic ,apar niste tumefactii nedureroase care pot persista 2-3 luni pana la un an ,apoi dispar spontan ,fara procese inflamatorii periadenite . Grupele frecvent afectate sunt ganglionii regiunii cervicale ,submaxilari,axilari.Acestia cresc in dimensiuni prin hiperplazie foliculara nespecifica a limfocitelor B.Inițial multe simptome sunt slabe, dar odată cu deteriorarea sistemului imun, acestea se acutizează.Infecția HIV simptomatică este în mare parte cauzată de apariția infecțiilor oportuniste și tumorilor cu care sistemul imun sănătos se poate apara.Semnele si simptomele ce apar in aceasta perioada sunt descrise sub denumirea ARC(AIDS Related Complex) acestea sunt sugestive,dar nu definitorii pentru infectia HIV.Sunt clasificate pe doua grupari :

A –manifestari nespecifice sugestive

B-infectii oportuniste sugestive pentru infectia HIV

A-manifestari nespecifice sugestive

Febra persistenta (> 3-4 saptamani cu excluderea altor cauze)

Scadere ponderala cu >10% din greutate si nu in mod voit cu diete sau alte cauze

Diaree persistenta peste 1 luna (scaune 1-3 pe zi fara alt manifestari asociate)

Astenie si fatigabilitate, stare generala alterata

Transpiratii nocturne

Splenomegalie si adenopatii

Cefalee

Manifestari ce tin de afectarea SNC (encefalopatie,amnezie,neuropatie periferica)

B-Infectii oportuniste sugestive pentru infectia HIV

Leziuni ale mucoasei bucale:candidoza recidivanta,leucoplakia paroasa,gingivita

Leziuni ale mucoasei genitale:candidoza recidivanta,displazie anala,displazie de col uterin,BTS

Leziuni ale mucoasei digestive :candidoza esofagiana ,diaree,infectii anorectale,

Afectari respiratorii(pneumonii si alte afectiuni)

Leziuni cutanate:dermatite infectioase(herpes simplex genital,herpes zoster,moluscum contagiosum) ,dermatite inflamatorii neinfectioase(dermatita seboreica ,psoriazis)

Neoplazii:sarcomul Kaposi ,epiteliol bazocelular sau cu celule scuamoase

SIDA

Ultima etapa de evolutie unde infectiile si neoplasmele au risc vital .Astfel aceste manifestari clinice ce apar frecvent duc spre manifestarile clinice definitorii a stadiului evolutiv de SIDA manifestari clinice apar datorita scaderii imunitatii organismului si acesta nu se mai apara impotriva infectiilor si tumorilor.Scaderea limfocitelor T helper.In acest stadiu apar alte manifestare : encefalopatia HIV,sindromul casectic(Wasting syndrom)care apare prin scaderea aportului si a absorbtiei si catabolism accentuat.Infectiile oprtuniste pentru diagnosticul clinic de SIDA sunt reactivari ale unor infectii latente ale pacientului. Afectarea sistemului nervos central poate fi independentã de stadiile evolutive .HIV are un neurotropism important si poate fi la originea unei patologii neurologice specifice, mai mult sau mai putin sesizabila din primele momente ale aparitiei ei.A fost descrisã o encefalopatie HIV numitã „complexul de dementã HIV” caracteristic adultului.

5.2 Tabloul clinic in patologia maligna

Patologia maligna are un tablou clinic care poate imbraca forme diferite uneori pacientii fiind asimpomatici in stadiile initiale ale bolii sau sa aiba ca prima manifestare pe cea determinata de metastazarea la distanta a tumorii .Simptomele sunt date de diviziunea anormala a celulelor si apar trei tipuri de manifestari:

Local-durere sau o formatiune tumorala in zona afectata

Regional –disfunctia organului afectat sau a organelor de vecinatate sau a celor afectate de metastaze

Efectul sistemic datorat productiei de hormoni sau citokine de catre formatiunea tumorala sau reactia organismuli fata de procesul expansiv

I.durere, formatiune tumorala palpabila/nepalpabila,dureroasa/nedureroasa

II.durere,formatiune tumorala,edem,disfunctie de organ ,obstructie de cai aeriene ,vasculare , urinare ,LCR ,biliare ,de tranzit ale materiilor fecale ,slabirea sau distrugerea integritatii structurale (oase,vase,intestin subtire ,compresie nervoasa)

III.sindroame paraneoplazice(tulburari metabolice,hipercalcemie casexie ,febra ,hiponatremie , productie ectopica de hormoni ) ,afectare hematologica prin tromboze si hemoragii,afectare dermatologica,afectare neurologica cu neuropatii,afectare imunologica si autoimunitate .Alte manifestari sunt cele psihologice legate de diagnostic(anxietate ,depresie)

American Cancer Society a fåcut publicå o lista de sapte semne de alarma ale unei posibile boli canceroase:

1. Modificarea tranzitului intestinal sau a mictiunilor

2. O leziune tegumentara ce nu se vindeca

3. Sangerari sau secretii in diferita parti ale corpului

4. Ingrosare sau prezenta unui nodul

5. Indigestie sau disfagie persistenta care se agraveaza progresiv

6. Modificarea unor formatiuni de la nivelul tegumentului(veruci)

7. Tuse persistenta insotita de raguseala si expectoratie sanguinolenta

5.3Diagnosticul infectiei cu virusul HIV–modalitati de diagnostic descriere

In prezent exista o gama larga de analize de laborator care ajuta la diagnosticarea persoanelor HIV pozitiv.Diagnosticul se pune pe baza datelor acumulate in urma anamnezei,clinic prin examenul obiectiv,epidemiologie,si de laborator prin teste serologice Diagnosticarea e impartita in trei etape care sunt:

Diagnosticul de triaj cand exista suspiciunea infectarii (clinica si epidemiologica ) cand se fac teste rapide de diagnostic prin teste imunoenzimatice (directe si indirecte ) sau prin teste rapide de imunoaglutinare

Diagnosticul de confirmare :confirmarea etiologiei prin imunodiagnosticare de laborator Western-Blot cel mai frecvent folosit sau RIPA (radioimunoprecipitare) sau imunofluorescenta ,imunoamprenatre,de diferentiere HIV 1 de HIV 2,

Diagnosticul pentru monitorizarea incarcaturii virale si incadrarea in stadiu bolii in functie de clasificarile (plasma sau mononucleare periferice PBMC)

Diagnosticarea de laborator:

Hemograma( leucopenie<4000/mmc ,limfopenie<1500/mmc neutropenie , trombocitopenie anemie , hipergamaglobulinemie ,proteinurie ,tulburari de coagulare , hipocolesterolemie . Frotiu de sange (monocite vacuolizate ,poichilocitoza,celule limfoplasmocitoide) Punctie biopsie maduva-celularitate scazuta hiperplazica pe toate liniile sau doar pe unele aplazie sau mielofibroza.Teste care arata disfunctionalitatea in sistemul imun indiferent de imunodeficienta si nu stabilesc natura agentului cauzator.

-β-2-microglobulina seric >3 mg/L

-limfopenie T4<500/mmc

Testele specifice de diagnostic :

A.Metode de diagnosticare prin detectia in ser a Ac anti-HIV

B.Metoda de diagnosticare prin detectia in sange a Ag virale circulante/genom viral

A. Diagnosticul depinde de teste care sa identifice anticorpii anti –HIVsau detectarea directa a virusului HIV sau a uneia dintre componentele sale.Anticorpii apar in circulatie la 4-8 saptamani dupa infectie..Testul utilizat pentru screening sunt teste de depistare si este utilizat ELISA (testul de imunoabsorbtie cuplata enzimatic).In laboratoare exista un kit pentru HIV-1 si pentru HIV-2.Testele sunt notate inalt reactive/nonreactive/partial reactive . Printre factorii care dau fals-pozitiv rezultatul la testul ELISA sunt:Ac impotriva AG HLA II autoanticorpi , bolile hepatice ,vaccinare gripala recenta .Pentru confirmare se foloseste testul Western Blot .Testul Western Blot este un test de confirmare.Alte teste care se mai folosesc sunt:imunofluorescenta indirecta ,latex-aglutinare acestea sunt nefolosite .

Testul ELISA(Enzime –Linked-Immuno-Sorbent ASSAY)este cel mai frecvent si mai rapid test care citita la spectofotometru si in functie de intensitatea culorii se demonstreaza si proportia cantitativa a Ac foloseste Ag aemanatoare invelisului viral sau miezului acestuia obtinute prin inginerie genetica.Face diferentierea intre HIV-1 si HIV-2.Tehnicile sunt multiple si rezultatele calitative in functie de virajul de culoare.Are valoare doar de depistare deoarece poate da rezultate fals pozitive si de aceea in context epidemiologic daca iese rezultat negativ se mai repeta peste 3 luni.Pentru diagnostic de certitudine la cei cu ELISA pozitiv se fac si alte teste folosind si alte antigene virale sau testul Western Blot.

Testul Western Blot evidentiaza concomitent mai multi Ac anti-antigene virale proteice sau gp dupa greutatea lor moleculara.In urma unei reactii prin care Ac se leaga de proteinele virale si aceasta e identificata prin control standard.Proba este pozitiva daca exista pozitivitate pentru 2 din cele 3 proteine gag ,pol,env.Este folosit in laboratoare de spcialitate niciodata ca depistare ci doar pentru confirmare datorita costului mare si dificultatii in realizare.

B.Util in faza de seroconversie 2-4 luni de infectie cand contagiozitatea este mare si la nou-nascuti din mame seropozitive

-tehnici de cultivare folosind limfocite de la persoane sanatoase.Se foloseste sange/tesut limfoid care e incubat 4-6 saptamani in prezenta IL-2 . Dupa aceea se detecteaza Ag p24

-detectarea unor Ag virale proteice prin metoda ELISA sandwich, depistare a Ag p 24 si p 25. , proteina nef

-tehnici de amplificare enzimatica a unor gene virale sau a RNA/DNA proviral prin PCR

Multe dintre tehnici se folosesc pentru cercetare sau incertitudine sau pentru depistarea incarcaturii virale sau atunci cand pacientul este in fereastra serologica.Incarcatura virala se detecteaza prin urmatoarele metode: evidentierea si dozarea Ag p24, detectarea unor secvente genomice prin amplificare genica prin izolarea virusului.

-Determinarea antigenului p24-poate determina si masura cantitatea de antigen p24 aflat in plasma sau culturi celulare.In primoinfectie are valori mari ,apoi in stadii cronice scade.Pentru detectie se foloseste tehnica ELISA sandwich care da o reactie colorimetrica .

-Reactie de polimerizare in lant (PCR)- este utila pentru diagnosticarea infectiei cu virusul HIV .Tehnica este de amplificare a unei cantitati mici de ADN. Cresterea ADN si ARNm

viral reprezintã un marker important de progresie a bolii .Dezavantajul este ca se poate contamina ADN si apar rezultate fals-pozitive.Se poate face si pentru ARN .Este folosita pentru diagnosticul precoce a infectiei cu virusul HIV.

-CD4 si CD8 se masoara cu ajutorul anticorpilor monoclonali specifici marcati fluorescent si iti arata stadiul infectiei.O alta metoda e flow-cytometria care numara celule ce au exprimat CD4 sau CD8 .Valorile normale pentru procentul de CD4 sunt de 40% pânã la 70%, iar valoarea absolutã variazã între 500 – 1600/mm la adult.

Examinare imagistica

In epoca HAART in tarile dezvoltate, dar si in cele subdezvoltate pacientii HIV necesita o examinare imagistica datorita infectiilor oportuniste sau patologiilor neoplazice pe care le dezvolta.Ultrasonografia este de prima intentie datorita sensibilitatii si specificitatii sale in special in patologia abdominala..Leziunile investigate ultrasonografic sunt organomegalii, ecostructura parenchimului.Cele mai frecvente cauze sunt legate de HIV-colangită, pancreatită și complicații ale neoplaziilor, abcese hepatice, splenice provocate de infectia cu germeni oportunisti tuberculoza splenica , hepatica

Limfoamelor la pacienții infectați cu HIV au caracteristici specifice prezente, deoarece , în cele mai multe cazuri, ei au fenotipul-B, cu mare gradul de malignitate, frecvent extraganglionar și în siturile atipice, cu debutul într-o fază avansată și cu un grad ridicat de agresivitate.Deși localizarea hepatic al limfoamelor la cei cu SIDA nu depășește 8%, ,localizare splenică poate ajunge la 15%.În era pre-HAART, localizare limfomatoase era gastro-intestinal .Ganglionilor limfatici abdominali sunt vizibile doar dacă sunt crescuti în volum.

5.4Diagnosticul de malignitate –modalitati de diagnostic descriere

Patologia maligna este diagnosticata in principal de analiza de celule sau tesuturi.Atunci cand sunt examinate trebuie sa se stabileasaca originea tumorii:inflamatorie (reactiva) sau neoplazica.In cazul stabilirii originii neoplazice e necesar diagnosticul diferential intre tumora benigna si maligna pentru tratament.Procesul de malignitate are mai multe etape de

transformare in care celulele maligne sunt in perioada de latenta si nu dau manifestari clinice.Marea majoritate a tumorilor au o manifestare clinica atunci cand se maresc in dimensiuni astfel apar semnele si simptomele ce duc la suspiciunea de neoplazie.

Anamneza,examenul obiectiv ,antecedentele personale patologice si cele heredo-colaterale,examinare paraclinica imagistica,diagnostic patologic,staduializare si evaluarea evolutiei si a factorilor prognostici sunt etape ce duc la diagnosticarea completa de malignitate.Principuiilde diagnosticarii in cancer:

Certitudinea diagnosticului de cancer

Precocitatea diagnosticului de cancer

Formularea completa a diagnosticului

I .Certitudinea diagnosticului de cancer

Se face pe examinare patologica/citologic /histopatologica care se realizaeaza atunci cand avem o suspiciune din datele personale de la pacient.Examinarea imagistica este importanta :Radiografia , Angiografia , Urografia , CT , IRM , Scintigrafie ,Ecografie, Computer tomograf cu emisie de pozitroni(PET scan)

II Precocitatea diagnosticului

Acestea tine de medic si de rapiditatea cu care se prezinta pacientul la doctor

III Diagnosticul oncologic complet

Trebuie stabilit tipul tumorii, stadializarea acesteia ,extindere,agresivitate si apoi abordarea unor masuri terapeutice .Diagnosticul clinic este foarte important atat semnele locale cat si semnele generale (sistemice) care pot sa apara.Orice simptomatologie care da suspiciune de malignitate trebuie investigata centrat pe problema.Procesele diagnostice folosesc atat mijloace paraclinice invazive ,dar si noninvazive.Pentru aprecierea statusului ponderal se folosesc doua scale Kamofsky sau cea data de OMS avand in vedere ca pierderea in greutate e un simptom major cu care se prezinta majoritatea persoanelor afectate de o patologie maligna.

5.5 Clasificarea CDC

Tabel nr.III :Clasificarea CDC Atlanta 1993 pentru infectia HIV

Manifestari clinice la adult din clasa A

Infectia HIV asimptomatica

Adenopatii persistente generalizate

Infectia HIV acura (sindrom retroviral persistent )

Manifestari clinice la adult din clasa B

Angiomatoza bacilara

Candidoza orofaringiana

Candidoza vulvovaginala(persistenta sau cu raspuns slab la terapie)

Displazie cervicala (moderata sau severa)sau carcinom cervical in situ

Simptome constitutionale(febra 38,5 sau diaree > 1 luna)

Leucoplazie paroasa orala

Herpes zoster(cel putin 2 episoade sau 2 dermatoame)

Purpura trombocitopenica idiopatica

Listerioza

Boli inflamatorii pelvine (in special daca sunt complicate cu abcese tubo-ovariene)

Neuropatie periferica

Manifestari clinice la adult din clasa C

Candidooza esofagiana

Candidoza pulmonara (trahee,bronhii,plamani)

Cancer cervical invaziv

Coccidioidomicoza diseminata(cu alta localizare sau in plus fata de localizarea pulmonara ,ganglionii hilari sar cervicali)

Cryptococcoza extrapulmonara

Criptosporidioza sau isosporidiaza cu diaree persistenta de peste o luna

Boala cu citomegalovirus

Retinita cu citomegalovirus

Encefalopatie HIV

Infectie cu virus herpes simplex.Ulcer cutaneomucos sau in plus fata de localizarea pulmonara ,ganglioni hilari si cervicali)

Sarcom Kaposi

Limfom primar cerebral

Limfom Burkitt, imunoblastic, limfom cu celule mari de tip B sau limfom cu fenotip imunologic neprecizat

Infectie cu Mycobacterium tuberculosis cu orice localizare,pulmonara sau extrapulmonara

Infectie cu Mycobacterium avium sau Mycobacterium Kansasii diseminata (cu alta localizare sau in plus fata de localizarea pulmonara,piele sau ganglioni hilari si cervicali)

Infectii cu alte Mycobacterii sau specii de Mycobacterii neidentificate de tip diseminat(cu alta localizar sau in plus fata de localizarea pulmonara,piele si ganglioni hilari si cervicali)

Pneumonie cu Pneumocystis carinii

Pnumonie recurenta

Leucoencefalopatie multifocala progresiva

Sepsis recurent cu Salmonella (netifoidica)

Toxoplasmoza cerebrala cu debut dupa prima luna de viata

Sindrom de emaciere HIV

5.6 Principii generale de stadializare a neoplaziilor

Stadializarea este expresia loco-regionala ce are rol de a preciza localizarea si dimensiunea tumorii, relatia cu tesuturile si organele invecinate, interesarea ganglionara loco-regionala.Stadializarea cancerelor reprezinta evaluarea extensiei bolii canceroase. Cunoasterea extensiei anatomice este esentiala pentru inceperea tratamentului si pentru prognostic.

Metode de stadializare

Stadializarea clinica: aprecierea extensiei si progresiei bolii bazata pe examinarea fizica , date de laborator clinic,imagistica si examinarea endoscopica.

Imagistica tumorala: evaluarea tumorii, evaluarea progresiei si a diseminarii bazate pe mijloace radiologice( CT, arteriografie , RMN , PET , RX , etc.)

Stadialiazarea chirurgicala:exploararea a extensiei bolii prin proceduri chirurgicale

Stadializarea patologica:utilizarea procedurilor de biopsie pentru a stabili gradul de diseminare ,profunzimea invaziei si afectarea ganglionilor limfatici

Tipul de stadializare-fiecare localizare canceroasa va cuprinde doua tipuri de stadializare 1.Stadializare clinic Clasificarea TNM se bazeaza pe descriptia tumorii primare (T0-T4) ,diseminarea la ganglionii regionali(N0-N3) si diseminarea la distanta (M0-M1) Stadializarea TNM se utilizeaza pentru carcinoame.Alte sisteme de stadializare sunt utilizate pentru sistemul nervos central,limfoame ( stadializarea Ann-Arbor ) leucemii ,mielomul multiplu si cancerele ginecologice (stadii FIGO).

2. Stadializarea patologica Clasificarea patologica (postchirurgicala, histopatologica)-pTNM este bazata pe datele achizitionate inaintea tratamentului sau modificata in functie de datele dobandite dupa interventia chirurgicala si examinarea patologica.Evaluarea ganglionilor limfatici a fost introdusa dupa aparitia metodei ganglionului santinela si determinarea celuleor tumorale izolate.Criteriile exacte variaza cu fiecare localizare de organ,categoriile stadiale sunt impartite in patru stadii:

STADIUL O-carcinomul in situ

STADIUL I (T0 N0 M0): tumora primara este limitata la organul de origine (cancer precoce): nu sunt dovezi de extensie ganglionara sau vasculara.Tumora poate fi uzual extirpata prin rezectie chirurgicala.

STADIUL II (T2 N1 M0) : tumora primara a invadat tesuturile din jur si ganglionii regionali din aria de drenaj a tumorii (ganglionii de statie I).Tumora este operabila,dar datorita extensiei locale nu poate fi complet rezecata,pastreaza un risc crescut de metastazare

STADIUL III (T3 N2 M0): tumora primara este mare, cu fixare la structurile profunde . Ganglionii regionali sunt invadati, adenopatiile sunt mai mari de 3 cm ,in diametru si fixate la structurile inconjuratoare.Tumora nu este rezecabila ,uzual si rezectia nu poate fi completa

STADIUL IV (T4 N3 M1): Tumora primara este extinsa (mai mult de 10 cm in diametru) Invazia in tesuturile din jur si subiacente .Ganglionii limfatici sunt invadati extensiv si exista o evidenta a metastazelor la distanta de tumora primara.

TX-tumora primara nu poate fi evaluata;

T0-nu exista dovada tumorii primare;

Tis-carcinom in situ ;

T1, T2, T3,T4-cresterea si invazia tumorii primare.

Nx – ganglionii regionali nu pot fi evaluați;

No – nu există metastaze ganglionare regionale;

N1, N2, N3 – invadarea ganglionilor regionali în diferite grade.

Mx – metastazele nu pot fi evaluate;

M0 – nu există metastaze;

M1 -metastaze la distanța

CAPITOLUL 6:COMPLICATII

6.1 Complicatiile date de neoplazii –metastaze-date generale

Celulelor maligne au caracteristici care duc la aparitia metastazelor ,astfel ele nu elibereaza substante specifice care sa le faca sa adereze la membrana bazala .Celule maligne dupa ce au acces la circulatie pleaca spre alte tesuturi unde gasesc un loc in care sa se infiltreze ,unde trebuie sa evite sa fie detectate de mecanismele de aparare a gazdei .Pe calea circulatiei sangvine se pot extinde la distanta de tumora primara in mai multe organe ale organismului.Celulele maligne pot disemina si hematogen ,dar si pe cale limfatica.Au capacitatea de multiplicare rapida si de angiogeneza.Metastazele reprezinta ultima etapa in dezvoltarea cancerului . Exista putine medicamente care actioneza direct pe metastaze un exemplu sunt inhibitorii de metaloproteinaze.Aceste medicamente incearca sa inhibe migrarea celulelor tumorare pe cale hematogena sau limfatica.Unele studii demonstreaza ca metastazele au receptori pentru chemokine,si sunt unele gene care sunt responsabile de aparitia metastazelor ,iar supresia acestora declanseaza fenomenul de raspandire a celulelor maligne.Pierderea functiei acestor gene duce la cresterea capacitatii de a dezvolta metastaze si depasirea semnalelor apoptotice. Organele in care apar metastaze cel mai des sunt :plamanii,ficatul ,oasele si creierul.Metastazele sunt considerate tumori secundare.Sediul in care apar metastazele este diferit in functie de locul unde este tumora primara si organul afectat de malignitate.Acest lucru are legatura cu circulatia sistemica a organului respectiv si cu angiogeneza care a determinat vascularizatia tumorii primare.Evolutia si prognosticul dupa aparitia metastazelor este de cele mai multe ori letal.In stadiile incipiente ale diagnosticarii cancerului scopul tratamentului este acela de a impiedica dezvoltarea metastazelor Metastazele pot fi recidive a unui cancer operat sau tratat care pot sa apara la distanta de ani dupa o perioada de calmitate.Metastazele raspund greu la tratamentele chimioterapice, dar si la radioterapie .Exista si exceptii cand cancerul nu metastazeaza sau atunci cand are o evolutie mai agresiva si metastazeaza in mai multe organe.

CAPITOLUL 7:DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL

7.1 Diagnosticul diferential al infectiei HIV

Infectia cu virusul imunodeficientei umane trebuie luata in considerare la orice pacient care are infectii neobisnuite si recurente ,care nu are alt motiv pentru acest lucru si mai ales daca are factori de risc sau context epidemiologic pentru infectia HIV.Oricare dintre infectiile oportuniste se poate dezvolta la un pacient cu HIV, dar acestea se pot dezvolta si la persoane care au imunosupresii de alte cauze .Pentru un diagnostic diferential corect trebuie sa avem in vedere context epidemiologic,anamneza completa si antecedentele personale patologice implicit medicatia de le momentul prezentarii la medic.Trebuie luate în considerare alte cauze de imunosupresie:chimioterapie, tulburari ale sistemului imunitar, SCID, malnutritie severa

Infectia HIV poate fi asimptomatica sau poate sa dea o simptomatologie momonucleozic-like. Ar trebui să fie diferentiate de boli similare care provoaca febra, oboseala, dureri în gât, mialgii și limfadenopatie Acesta este asociat cu febră, transpirații, stare generală de rău, letargie, anorexie, greață, mialgii, artralgii, dureri de cap, dureri în gât, diaree, limfadenopatie generalizată, o erupție trunchiului eritematoasa maculara si trombocitopenie.O prezentare mai puțin comună este o boală predominant gastrointestinal, inclusiv dureri abdominale, greață, vărsături, diaree, hepatită și chiar hemoragii gastro-intestinale.Prezentari rare includ encefalopatie, pneumonie și rabdomioliză asociate cu leziuni renale acute.Acestea încep la 2-6 saptamani după expunere si, de obicei,se rezolva într-o saptamana sau două, desi poate dura mult mai mult .Frecventa relativa a simptomelor care sunt corelate si au dus la luarea in discutie a diagnosticelor diferentiale orientative:

Febra 80%

Rash 51%

Leziuni la nivelul mucoasei bucale 37%

Artralgii 54%

Faringita 44%

Inapetenta 54%

Scaderea in greutate >2,5kg 32%

Stare generala alterata 68%

Mialgii 49%

Febra si rash 46%

Datorita manifestarilor clinice diverse exista un diagnostic diferential complex dar axat pe cele mai frecvente semne care apar in stadiu I a infectiei acute cu virusul HIV:

ripa

EBV

Faringita streptococica

Gastroenterita noninfectioasa/virala

;Boala Crohn

Infectii de tract respirator superior

Hepatita acuta virala

Reactii adeverse la medicamente

HVS

Sifilis secundar

CMV

Toxoplasmoza /Bruceloza

Candidoza

Gonococemie diseminata

Rubeola /Varicele

Meningita/Meningoencefalita

Mycobacterium avium intracellulare

Limfoame/Limfomul Burkitt

Criptosporidioza/Criptococ

Alte cauze care dau imunosupresie:

Cancere

Chimioterapie/Radioterapie

Terapie corticosteroida

Malnutritie

CVID

Imunodepresii congenitale

7.2 Diagnosticul diferential al patologiei maligne

Diagnosticul diferential al formatiunilor tumorale in functie de localizarea in organism si aspectele clinice si morfopatologice in urma examinarii paraclinice imagistice .

Diagnosticul diferential intre tumorile maligne fata de cele benigne se face in functie de anumite caracteristici:

Tabel nr. IV : Diagnostic diferentia tumori maligne vs tumori benigne

Semnele clinice: sunt invariabile si pot imbraca diferite forme ceea ce pun probleme de diagnostic cu alte patologii atunci cand formatiunea tumorala nu este vizibila sau nu este prima manifestare cu care pacientul se prezinta la medic.Trebuie excluse alte patologii patologia infectioasa (TBC poate da scadere in greutate), patologia endocrina (sindromul paraneoplazic), limfadenopatii de alte cauze.

Anamneza si antecedentele personale patologice si antecedentele heredo-colaterale pot fi utile in diagnosticul diferential de alte cauze care dau aceeasi simptomatologie. Prezenta factorilor de risc implicati in patologia maligna toxici, virali,comportamente vicioase etc).Diagnosticul de certitudine se face in urma examenului histopatologic,

CAPITOLUL 8:TRATAMENTUL SI EVOLUTIA

8.1 Profilaxie primara , secundara si tertiara

8.1.1 Profilaxia infectiei virusului HIV

Profilaxia primara-prevenirea infectiei

Rezervorul in cazul acestei patologii este strict uman ceea ce face ca eradicarea acestuia sa fie imposibila.Singurele masuri controlabile ale epidemiei sunt caile de transmitere unde trebuiesc urmarite cateva etape:controlul produselor sanguine si si derivatelor utilizate in spitale.Transfuzii recomandate doar in cazuri de urgenta .Sterilizarea instrumentarului si folosirea materialelor de unica folosinta .Protectia personalului din spital pentru a nu se expune.Eliberarea de injectii pentru toxicomani in centre specializate. Educarea populatiei pentru a nu se expune riscului (tatuaje, ras ,manichiura , piercing realizate cu materiale nesterile ).Transmiterea sexuala este cale cea mai frecventa cale de transmitere si se recomanda:evitarea contactelor sexuale cu necunoscuti neprotejat,evitarea partenerilor sexuali multipli , prostitutia ,educarea celor din preajma persoanelor seropozitive ,dar si a celor infectati Transmiterea materno-fetala se controleaza prin screening si daca e o mama seropozitiva se urmeaza tratament antiretroviral pe tot parcursul sarcinii si se sfatuieste mama sa evite alaptarea si nastere cezariana controlata.

Profilaxia secundara –prevenirea agravarii si complicatiilor

Acest lucru se realizaeaza prin tratarea complicatiilor care apar si in special a infectiilor oportuniste la care sunt predispusi acesti pacienti.Masurile luate in acest caz sunt :inceperea tratamentului antiretroviral cat mai precoce vaccinarea antigripala si orice vaccin conform schemei de vaccinare, dar cu exceptia BCG .Profilaxia cu biseptol pentru Pneumocystis jiroveci

Profilaxia tertiara –prevenirea evolutiei letale

Masurile care se iau sunt acelea prin care se trateaza manifestarile clinice antiretrovirale si simptomatice inclusiv cele ce previn recidiva.

Vaccinarea

Factorii de risc care duc la raspandirea infectiei HIV sunt greu de eradicat,iar un vaccin ar fi salvator pentru a impiedica raspandirea infectiei virale.Acest lucru este greu de realizat din mai multe cauze:variabilitate mare a virusului si faptul ca acesta se poate transmite izolat sau impreuna cu alte celule ceea ce duce la necesitatea unei imunizari complete ale mucoaselor .

8.1.2Profilaxia malignitatilor la cei infectati cu virusul HIV

Urmand terapia HAART cum este indicat pe baza orientărilor actuale de tratament scade riscul de Sarcom Kaposi și limfom non-Hodgkin și creste supravietuirea globală.Riscul de cancer pulmonar poate fi redus prin renuntarea la fumat, deoarece persoanele infectate cu HIV au un risc mai mare de cancer pulmonar, este deosebit de important ca acestea să nu fumeze. Incidenta mai mare a cancerului de ficat in randul persoanelor infectate cu HIV pare a fi legate de infectia mai frecvent cu virusul hepatitei (în special HCV) și abuzul de alcool sau de dependenta decat in randul persoanelor neinfectate Prin urmare, persoanele infectate cu HIV ar trebui investigate hepatic.Dacă testele arată că au fost anterior infectate cu VHB sau VHC , acestea ar trebui să reduca consumului de alcool si tratate adecvat VHB sau VHC daca au indicatie de tratament .Unele medicamente pot fi utilizate atat pentru terapie suprimarea VHB și HAART.Deoarece femeile infectate cu HIV au un risc mai mare de cancer de col uterin, este important ca acestea să fie verificate în mod regulat pentru această boală. Studiile au sugerat ca anomalii testul Papanicolau sunt mai frecvente in randul femeilor infectate cu HIV

8.2Tratament medicamentos

8.2.1 Medicamente antiretrovirale (Tabel nr. V)

Analogii nucleozidici inhibitori ai reverstranscriptazei virale (NIRT)

Inhibitorii nonnucleozidici ai reverstranscriptazei virale(NNIRT)

Inhibitori de proteaza (IP)

Tabelul nr V : Medicamentele antiretrovirale utilizate in infectia cu virusul HIV

8.2.2 Terapia antiretrovirala HAART

Antiretroviralele se pot asocia in doua moduri convergente sau divergente insa cu precautie deoarece unele asocieri de ARV pot duce la selectie de mutante rezistente.Aceste combinatii au dus la o scadere a apartitiei infectiilor oportuniste si a limfoamelor.Rolul acestor combinatii este acela de a scadea incarcatura virala , impiedicarea aparitiei mutantelor rezistente ,potentarea efectului antiviral .(tabel nr .VI )

Tabel nr VI : Indicatia de terapie in functie de valoarea CD4 si incarcatura virala

Tabel nr VII : Modalitati de urmarire a bolnavilor sub tratament antiretroviral

8.2.3 Tratamentul malignitatilor la cei cu infectie HIV

Prin tratament este necesar eradicarea neoplaziei sau in cazul unui cancer avansat tratamentul e paleativ si necesar pastrarea calitatii vietii. Tratamentul patologiei maligne este: chirurgie , radioterapie,chimioterapie ,terapie hormonala . terapie biologica , terapie genica ,imunoterapie.

Chirurgia este cel mai eficient mijloc de tratare a cancerului. Astăzi aproximativ 40% dintre pacientii cu cancer sunt vindecati prin interventie chirurgicala.Din păcate, o mare parte a pacientilor cu tumori solide (probabil 60%) au boala metastatica care nu este accesibilă pentru îndepărtarea.Totuși,chiar și atunci când boala nu este curabile prin intervenție chirurgicală, îndepărtarea tumorii poate obtine beneficii importante , inclusiv locale, controlul tumorii , conservarea functiei de organe, decompresie. Chimioterapia si radioterapia dupa o interventie chirurgicala au dus la obtinerea unor rezultate mai bune .

Chimioterapie Pacientii cu infectie HIV și alte boli maligne sunt de obicei tratate cu aceleași scheme ca pacientii non-HIV cu cancer:

Clasificarea principalelor citostatice utilizate in oncologie

Agenții alkilani

nitrogenmuștarii: Mecloretamina, Clorambucil, Melfalan, Estramustin

oxazofosforine: Ciclofosfamida, Ifosfamida

derivați de etile-amine: Trietilenthiofosfamidă (Thiotepa)

alkilsulfonați: Busulfan

triazenele: Dacarbazină (DTIC), Temozolamid

derivații de nitrozuree: carmustine, lomustine, streptozocin

sǎrurile de platină: Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin, Satraplatin, Picoplatin

Antimetaboliții:

antagoniștii de acid folic: Metotrexat, Ralitrexed, Trimitrexat, Edatrexat, Piritrexim, Lometroxol

analogii purinelor: 6-Tioguanina, 6-Mercaptopurina, Azatioprina, Allopurinol, Fludarabin fosfat, analogi adenozinici: Cladribină, Pentostatin

analogii pirimidinici: Citozinarabinozin, 5-Azacitidină

fluoropirimidinele : 5-Fluorouracil, Uracil-ftorafur, Floxuridină

Gemcitabină • uree substituită: hidroxiuree

Derivații naturali (cu origine vegetală)

A. Antibiotice antineoplazice:

•antracicline și analogii antraciclinelor: Doxorubicina, Daunorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Amrubicin, Valrubicin, Mitoxantron

• antibiotice neantraciclinice:

– antibiotice ce interferă cu transcripția: Dactinomicina (Actinomycin D)

– antibiotice cu acțiune parțial alkilantă: Mitomicina C

– antibiotice radiomimetice: Bleomicina

B. Agenți ce interacționează cu topoizomerază:

• inhibitorii de topoizomerză I: Camptotecine: Irinotecan, topotecan

• inhibitorii de topoizomerză II: derivații din epipodofilotoxină : Etoposid, Teniposid antraciclinele (4,6)

C. Agenții cu acțiune pe microtubulii fusului de diviziune:

• inhibitorii mitotici: alcaloizii de Vinca: Vincristină, Vinblastină, Vindesină, Vinorelbină, Vinzolidină

• stabilizatorii polimerilor microtubulari: Paclitaxel, docetaxel

• epotilonele ( – promovează polimerizarea tubulinei

Agenți anti-tumorali diverși: Hexametilmelamină, Hidroxiuree, L-Asparaginază, Mitotan (Op-DDP), Procarbazină

Cele mai frecvente reactii adverse

Efectele secundare pot fi divizate în trei categorii în funcție de tipul de debut:

• efecte toxice imediate care pot surveni în decurs de 30 de minute de la inițierea

• efecte toxice pe termen scurt, care survin între 3 și 7 zile după debutul terapiei

• efecte pe termen lung, care sunt adesea cumulative, și care survin după 7 zile.

Dupa terminarea tratamentului aceste simptome trebuie sa dispara si in timpul tratamentului daca acesta nu poate fi oprit trebuie tratate corespunzator.Pentru un bun management al terapiei trebuie urmarit pacientul si sa fie ales tratamentul adecvat cu cele mai putine reactii adverse

Toxicitate acuta :

Hematologica-neutropenie

Digestiva –greata si varsaturi ;diaree postchimioterapie si diaree

Mucoasa-stomatita ,alterarea gustului,esofagite

Cutanata-reactii de hipersesnsibilitate si anafilaxie :alopecie

Complicatii vasculare multiple

Toxicitatea specifica apare pentru diferite preparate

Toxicitatea tardiva

Riscul aparitiei celui de-al 2-lea cancer

Toxicitate cardiaca ; pulmonara;neurologica;dermatologica tardiva;fotosensibilizare

Disfunctie gonadica si endocrina

Principiile de radioterapie

Radiatia este o formă fizică de tratament care afecteaza orice tesut pe care il cuprinde. Selectarea celulelor canceroase se datoreaza defectelor existente la nivelul acestora.Radiatiile afecteaza ADN si genereaza radicali liberi in celula care duc la distructia membranelor celulare, proteinelor.Celulele hipoxice sunt mai rezistente deoarece efectul radiatiilor este crescut de oxigen.Radiațiile terapeutice sunt livrate în trei moduri:

(1) teleterapie, cu fascicule de radiații generate la o distanță și care vizează tumora la pacient;este cea mai frecvent utilizata

(2) brahiterapie, cu surse de radiații încapsulate implantate direct în sau adiacent la țesuturile tumorale;

(3) tratament sistemic, orientate la locul tumorii.

Radioterapia este cuantificată pe baza cantității de radiații absorbită în pacient; nu se bazează pe cantitate de radiații generate de mașină.Programele de radioterapie sunt livrate o dată pe zi ,5 zile pe săptămână, în 150- la 200 fracțiuni cGy.Malignitatile care afecteaza populatia HIV pozitiva sunt radiosensibile.

Toxicitate

Radioterapia este cel mai adesea administrata pe o regiune locala, efectele sistemice, includ oboseala, anorexie, greață și vărsături care sunt legate în parte de volumului de țesut iradiat, doza fracționata,câmpuri de radiații, și susceptibilitate.Toxicitatea acuta include mucozită, eritem pielii (ulceratii în severe cazuri), și toxicitatea maduvei osoase. Adesea, acestea pot fi atenuate prin întreruperea tratamentului. Toxicitatea cronica este mult mai serioasa.Radiațilei in regiunea capului si gatului produc adesea insuficienta tiroidiana.Cataracta si deteriorarea retinei poate duce la orbire.Glandele salivare sunt afectate, ceea ce duce la carii dentare si dentitie defectuoasa. Gustul și mirosul pot fi afectate. Iradierea mediastinală conduce la un triplu risc de infarct miocardic.Efectele vasculare includ pericardita constrictiva cronica,fibroza pulmonara, viscerel si enterita.

8.2.4 Managementul si urmarirea pacientilor cu malignitati

Colegiul American de Medici a publicat un ghid numit-Ghidul de ingrijire a pacientului cu cancer.Acesta ajuta la managementul mai bun a celor ce sufera de patologii maligne ,care vine in sprijinul doctorului, dar si al familiei acestor pacienti.Urmarirea pe termen lung atat a complicatiilor cat si a terapiei cu reevaluarea tumorii imagistic sau radiologic uneori biopsie.Daca boala persista se recurg la alta masuri .In general se urmareste pacientul lunar in primele 6-12 luni,la fiecare 3 luni timp de 1 an,la fiecare 3 luni timp de 1 an ,la fiecare 6 luni timp de un an apoi anual.Se fac analize de laborator,exploarari imagistice si radiologice pentru a detecta o eventuala recadere.Pe parcurs pot sa apara alte patologii ca urmare a tratamentului urmat sau a bolii .Majoritatea pacientilor au o durata de viata de 5 ani dar sunt si multi pacienti care au dus o viata sanatoasa dupa ce s-au vindecat de cancer. Evaluarea raspunsului la tratament cand se considera ca e un raspuns eficace este cand au disparut complet simptomele si tumora,iar un raspuns partial atunci cand apare o reducere de 50% a simptomatologiei si reducerea dimensiunilor tumorii folosind RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid tumor ).Atunci cand tumora nu respecta aceste criterii se considera boala stabila.Uneori biopsia poate fi utila in managementul pacientului cu cancer sau markerii tumorali pentru a urmari evolutia si raspunsul la tratamentPe langa acestea se urmareste si evolutia infectiei HIV .Pot sa sufere si alte complicatii asociate datorita afectarii sistemului imunitar.

8.3Interactiunea intre chimioterapice si terapia ARV

Antiretroviralele pot exacerba efectele adverse de la chimioterapice și pot provoca interacțiuni medicamentoase care pot afecta dozele și eficienta.Pana in prezent, putin se stie despre posibilele efecte secundare care sunt date de antiretrovirale și chimioterapice si despre interactiunea celor doua .Antiretrovirale poate agrava reacțiile adverse ale anumitor medicamente utilizate in cancer.Mai multe antiretrovirale au efecte secundare similare anumite chimioterapice, iar combinarea celor doua poate crește rata sau severitatea acestor efecte. Zidovudina (Retrovir), de exemplu, a fost asociata cu număr scăzut de globule albe (neutropenie), care creste la unii pacienti riscul de infectii. Multe scheme de chimioterapie sunt de asemenea asociate cu număr scăzut de globule albe .Se recomanda folosirea altei alternative la zidovudină ,a fi utilizate atunci când este posibil în timpul chimioterapiei; dacă nu, medicamente chimioterapice care au efect mai puțin asupra celulelor albe din sange ar trebui utilizate și numărul de celule albe din sângele pacientului ar trebui să fie monitorizat. Alte medicamente anti-HIV, cum ar fi didanozină (Videx) si stavudină (Zerit) sunt adesea asociate cu neuropatie periferică, o afectiune nervoase care cauzeaza durere, amorțeală, furnicături în extremități. Deoarece unele clase de chimioterapice de exemplu, cisplatin, carboplatin, taxani (cum ar fi paclitaxel (Taxol), Taxotere (docetaxel)), precum și vinca-alcaloizi (de exemplu, vincristină (Oncovin), vinblastină (Velban)), pot provoca, de asemenea neuropatie periferică, s-a recomandat inlocuirea cu un alt medicament diferit in timpul chimioterapie cu mai putine efecte secundare care sa nu se suprapun sau se cere pacientilor sa intrerupa temporar tratamentul antiretroviral.Medicamente anti-HIV Reyataz (atazanavir), Kaletra (lopinavir / ritonavir), și Invirase (saquinavir mesilat) sunt asociate cu intervale mai lungi QT,.Mai multe medicamente folosite in cancer – inclusiv antracicline cum ar fi doxorubicin (Adriamycin) sau daunorubicin (Cerubidine), trioxid de arsen (Trisenox), Sprycel (dasatinib), Tykerb (lapatinib), Tasigna (nilotinib), Sutent (sunitinib), și tamoxifen – sunt, de asemenea, legate de intervale mai lungi QT. Din cauza riscului de moarte subită asociate cu intervale QT lung, s-a recomandat evitarea combinații ale acestor medicamente.Chimioterapicele noi sunt mai selective la uciderea celulelor canceroase si pot provoca mai puține efecte secundare. Deoarece antiretrovirale si medicamente pentru chimioterapie sunt adesea metabolizate de organism în același mod, există un potențial ridicat de interactiuni medicamentoase. Acestea pot duce la concentratii modificate in sange, care sunt mai mari sau mai mici decât era de așteptat, si care au condus la mai multe efecte secundare sau eficacitatea redusă.Medicamente impotriva cancerului, cum ar fi camptotecine (de exemplu, Hycamtin (topotecan), irinotecan (Camptosar)), agenți de alchilare (cum ar fi melfalan (Alkeran), busulfan), corticosteroizi (de exemplu, dexametazona (Decadron), prednison), epipodofilotoxine (cum ar fi etoposid, Vumon (teniposida)), taxani, inhibitori ai tirozin kinazei (de exemplu, Gleevec (imatinib), Sutent), și vinca-alcaloizi poate fi deosebit de susceptibile de terapia HAART.Intreținerea dozei chimioterapiei si programul este considerat cel mai important in tratarea cancerului, și, prin urmare, tratamentul cancerului trebuie să uneori prioritate față de tratament HIV, in ciuda riscurilor asociate cu oprirea HAART iar modificarea dozelor nu este o solutie impotriva reactiilor adverse. Cu toate acestea, ei au afirmat, de asemenea, că medicii oncologi trebuie să recunoască faptul că HAART continuă este necesară pentru a preveni tulpini rezistente de HIV, infectii oportuniste, si eventual moartea.

8.4 Evolutia pacientilor afectati de malignitati sub terapia HAART comparat cu perioada pre-HAART

Introducerea terapiei antiretrovirale (HAART) a dus la o scadere a complicatii si decesului in randul populatiei cu SIDA . Cancerelor precum sarcomul Kaposi, limfomul non-Hodgkin, și cancerul de col uterin s-au diminuat,la fel si infectiile oportuniste.

Introducerea terapiei antiretrovirale extrem de active (HAART) a redus semnificativ incidenta Sarcomului Kaposi si a limfom non-Hodgkin in randul persoanelor infectate cu HIV .Terapia HAART reduce cantitatea de virus HIV care circula in sange, permitand astfel restaurarea partiala a functiei sistemului imunitar.Deși mai mici decât înainte, riscul acestor două tipuri de cancer sunt în continuare mult marite in randul persoanelor infectate cu HIV decat in randul persoanelor din populatia generala. Acest risc persistent ridicat se poate datora de faptul că funcția sistemului imunitar rămâne afectata . În plus, în timp virusul HIV poate dezvolta rezistenta la medicamente utilizate . Multe persoane infectate cu HIV au avut dificultăți în accesarea de ingrijire medicala sau de a lua medicamentele prescrise .

Terapia HAART a dus la reducerea incidenței Sarcomului Kaposi și limfom non-Hodgkin in randul persoanelor infectate cu HIV, dar nu a redus incidenta cancerului de col uterin, care a rămas neschimbata . Mai mult decât atât, incidența mai multe alte tipuri de cancer, în special limfomul Hodgkin și cancerul anal, a crescut in randul persoanelor infectate cu HIV, deoarece introducerea terapiei HAART creste raspunsul sistemul imunitar si organismul incepe sa lupte cu infectiile oportuniste si neoplaziile .

Terapia HAART a redus numărul de decese cauzate de SIDA, influentand astfel supravietuirea populația infectată cu HIV .Cu toate acestea, persoanele infectate cu HIV nu dezvolta cele mai multe forme de cancer de la o varsta mai tanara decat este de obicei vazut in populatia generala .