Tehnologia de Preparare a Formei Medicamentoase Industriale Emigyl F Comprimate Filmate 400 Mg+ 100mg

PROIECT DE LICENȚĂ

TEHNOLOGIA DE PREPARARE A FORMEI MEDICAMENTOASE INDUSTRIALE EMIGYL-F COMPRIMATE FILMATE 400mg+100mg

CUPRINS

Introducere

Actualitatea temei investigate. Medicamentul a apărut odată cu omul însuși, iar prepararea multiplelor forme farmaceutice utilizate pentru îngrijirea și vindecarea bolnavilor este cunoscută încă din antichitate. Medicament sinonim agent terapeutic care reprezintă orice substanță sau amestec de substanțe utilizate pentru tratarea, ameliorarea sau prevenirea unei tulburări funcționale la om sau boli. În industria de medicamente au origine diferită: naturale, vegetale, animale de semisinteză sau sinteză. În vederea obținerii unui medicament, materiile prime sunt transformate prin intermediul operațiilor farmaceutice fizice, chimice sau biochimice într-o formă farmaceutică putînd fi administrată bolnavului. Substanțele auxiliare, inerte din punct de vedere farmacologic au rolul de a transforma substanța medicamentoasă în forma farmaceutică și a o trasnporta la locul de acțiune. Materialele și recipientele care servesc la închiderea formei farmaceutice într-un recipient are rolul de a asigura protecția, stabilitatea și eficacitatea sa pînă la momentul utilizării, are facilitatea de administrare și informare asupra medicamentului. Operațiile farmaceutice cu caracter specific utilizate doar la preapararea unor forme farmaceutice astfel, comprimarea, modelarea, turnarea în forme, preapararea soluțiilor injectabile costituie fluxul tehnologic de fabricare a unui preaparat medicamentos. De aceea medicamentul este rezulatatul unui proces tehnologic complex ce îndeplinște condițiile de resorbție și eliminare din organism și modul de administrare să fie adecavat scopului terapeutic urmărit [1, p.41].

În ultimii ani în industria farmaceutică au fost automatizate atît procesele de acoperire cu zahăr cît și cele cu film. Programele moderne pentru procesul de acoperire nu numai îndrumă,documentează și controlează dar și detectează fluctuațiile și indică erorile. Automatizarea și programarea operațiilor este posibilă numai cu ajutorul unor senzori și a unor dispozitive de reglare pentru temperatură, fluxul de aer, debitul de pulverizare și rotația tobelor [2, p.560].

Scopul lucrării: studierea preparatului Emigyl-F comprimate filmate și tehnologia de preparare a formei medicamentoase.

Obiectivele operaționale propuse sunt :

studiul formei medicamentoase comprimate filmate Emigyl 400mg+100mg;

elaborarea fluxului tehnologic de preparare a comprimatelor filmate Emigyl 400mg+100mg;

mecanismul de formare a filmului de acoperire;

criteriile de selecție a lichidului de acoperire, formator de film;

efectuarea controlul calității produsului finit Emigyl 400mg+100mg comprimatele filmate.

CAPITOLUL I. COMPRIMATE FILMATE. TEHNICI DE ACOPERIRE

Medicamentele solide acoperite sunt forme farmaceutice acoperite cu unul sau mai multe straturi aderente formate din amestecuri de diverse substanțe. Comprimatele conțin doze unitare din una sau mai multe substanțe active. Se obțin în general prin comprimarea unui volum constant de particule. Comprimatele sunt destinate administrării orale: unele sunt înghițite, mestecate, dizolvate, dispersate în apă înaintea administrării sau menținute în cavitatea orală pentru a elibera substanța activă. Aplicarea unui strat de acoperire la suprafața preaparatului reprezintă o etapă suplimentară în procesul de fabricare a produsului farmaceutic.

În principiu orice formă farmaceutică solidă fie ca este pulbere, granule, gume de mestecat, comprimate, capsule sunt supuse după obținere, operației suplimentare de acoperire. Stratul de acoperire, masa învelișului nu trebuie să fie mai mare decît masa nucleului. Avînd în vedere scopul, motivele pentru care se efectuează acoperirea se definesc următoarele categorii :

forme farmaceutice acoperite : acoperirea are drept scop protecția substanței medicamentoase față de acțiunea factorilor externi,identificarea mai ușoară a preparatului ,cedarea substanței active din preaparat ce are loc după dizolvarea sau dispersarea învelișului;

forme farmaceutice gastrorezistente : preparatele de uz oral cu eliberare întîrziată la care acoperirea are scopul de a determina rezistența preparatului la acțiunea sucului gastric și eliberarea substanței active în sucul intestinal;

forme farmaceutice acoperite cu eliberare modificată, prelungită, întîrziată, secvențială : acoperirea se efectuează cu scopul de a modifica viteza,locul sau momentul eliberării substanței active;

forme farmaceutice mucoadezive : se realizează cel mai adesea prin presare obținîndu-se astfel comprimate multistrat, stratul de acoperire conține polimeri hidrofili care prin umectare produc hidrogeluri flexibile prin care substanța activă este eliberată și apoi absorbită sistemic de-a lungul unei perioade de timp prelungite.

Acoperirea conferă formei farmaceutice realizate următoarele avantaje :

mascarea gustului și mirosului neplăcut al unor componenți;

protecția substanței medicamentoase față de acțiunea unor factori externi;

protecția conținutului medicamentos față de inactivare sau descompunere în sucul gastric sau protecția mucoasei stomacale față de acțiunea iritantă a unor substanțe medicamentoase, printr-o formulare care să asigure dizolvarea învelișului numai în intestine (preparate extrasolubile);

evitarea unor incompatibilități dintre unele component asociate în același preaparat,prin încorporarea separate a acestora în nucleu, respective înveliș;

asigurarea unei cedări controlate (prelungite, întîrziate sau secvențiale) a substanței medicamentoase;

rezistență mărită față de solicitări mecanice;

îmbunătățirea aspectului produsului și facilitarea administrării;

identificarea mai ușoară a produsului medicamentos și implicit creșterea siguranței la administrare;

facilitarea curgerii în liniile de fabricație sau de ambalare.

Forma farmaceutică clasică supusă cel mai frecvent operațiunii de acoperire o reprezintă coprimatele, singura formă farmaceutică la care FR. ed.X face anumite diferențieri în funcție de modul în care se realizează acoperirea. Conform FR.ed.X în cazul comprimatelor acoperite (Compressi obducti) dacă nucleele obținute se acoperă cu unul sau mai multe straturi continue și uniforme constituie din zahăr sau alte substanțe dulci acestea au denumirea de drajeuri, iar dacă nucleele se acoperă cu pelicule subțiri din diferite substanțe sunt comprimate filmate.

Nomenclatura

Formele farmaceutice solide acoperite pot fi clasificate după diferite criterii:

forma farmaceutică realizată : pulberi, granule, comprimate, capsule acoperite;

nivelul la care se aplică stratul de acoperire :

– produse acoperite: granule, comprimate, capsule;

– produse care conțin preparate acoperite: comprimate cu granule acoperite, capsule cu granule acoperite.

modul de condiționare: unidoză și multidoză.

modul de formulare : forme farmaceutice oficinale, forme farmaceutice industriale.

natura învelișului de acoperire:

– forme farmaceutice acoperite cu zahăr;

– forme farmaceutice acoperite cu film;

– forme farmaceutice acoperite prin presare.

viteza de eliberare a substanței medicamentoase :

– forme acoperite cu eliberare convențională, preparate acoperite;

– forme acoperite cu eliberare modificată, preaparate cu acțiune întîrziată, preaparate cu acțiune prelungită, cu acțiune secvențială.

locul de eliberare a substanței medicamentoase :

– preparate acoperite grastrosolubile;

– preaparate acoperite enterosolubile.

Comprimatele acoperite se obțin prin următoarele metode:

operația de drajifiere clasică (drajifierea umedă);

acoperirea prin comprimare (drahifierea uscată);

acoperirea cu pelicule(peliculizare).

Mecanismul de acoperire cu film a cunoscut o evoluție însemnată în industria farmaceutică prin apariția de noi polimeri formatori de film, care au permis simplificarea formulărilor de acoperire cît și de noi tehnologii de acoperire cu echipamente de producție moderne.

Acoperirea cu film utilizată în diferite scopuri:

protecția față de acțiunea factorilor externi;

posibilitatea de dirijare a absorbției cît și modificarea profilului de redare a substanței active prin acoperire cu filme enterosolubile sau gastrosolubile.

Față de operația de drajifiere clasică acoperirea cu film are următoarele avantaje:

proces tehnologic simplificat cu mai puține etape și cu timpi rapizi de procesare;

reducerea substanțial a cantității de material de învelire (2-5% pentru acoperirea cu film, comparativ cu 5-100% pentru acoperirea simplă);

posibilitatea automatizării procesului, fapt care asigură o uniformitate între loturi;

flexibilitate mare în formularea materialului de acoperire;

posibilitatea ajustării elasticității și flexibilității filmului de acoperire prin adăugarea de plastifianți, fapt ce conferă durabilitate și rezistență mărită la manipulare;

dirijarea absorbției;

prezentarea mult mai estetică a medicamentului.

Filmele de acoperire constau în principal din polimeri formatori de film care sunt aplicați pe nucleu , însă alături de polimerul formator de film mai sunt necesare alte substanțe cu rol diferit în formarea peliculei:

plastifianți, măresc flexibilitatea învelișului și reduce riscul de crăpare a acestuia;

coloranți, pentru îmbunătățirea aspectului, stabilitate la lumină și la umiditate fixarea culorii;

aromatizanți, corectează gustul și mirosul;

tensioactivi, substanțe ce stimulează umectarea;

agenți de lustruire [2, p. 602].

Acoperirea cu substanțe gastrosolubile.

Pentru acoperire se folosesc substanțe solubile în apă sau în mediu acid care formează filme de acoperire.

Polimerii formatori de filme gastrosolubile sunt :

Hidroxipropilmetilceluloza (HPMC). Este un propilenglicoleter de celuloză solubil în apă independent de pH . Motivele pentru care este preferat ca formator de film de acoperire sunt în special caracteristicile de solubilitate în fluidele gastrointestinale , flexibilitatea și rezistența la lovire, nu influențează dezagregarea, absența gustului, stabilitatea în prezența căldurii, luminii, aerului sau umidității. Este recomandată pentru obținerea de filme solubile în apă sau mediu acid.

Metilceluloza (MC). Are o capacitate mare viscozifiantă, chiar și sorturile cu greutăți moleculare mici dau în apă soluții viscoase, poate influența eliberarea substanței active, este greu de procesat prin tehnicile obișnuite de acoperire. Se aplică sub formă de dispersii apoase disponibil în cîteva variante de viscozitate, produsul commercial fiind Methocel.

Hidroxipropilceluloza (HPC). Este un eter de celuloză solubil în apă, neionogen, recomadat în compoziția filmelor solubile în apă. Se utilizează în combinații cu alți polimeri, întrucît singur creează filme prea adezive. Se aplică sub formă de soluții sau dispersii apoase. Produse comerciale: Klucel în mai multe variante.

Carboximetilceluloza sodică (CMC-Na). Reprezintă sarea de sodiu a carboximetileterului celulozei, ușor de dispersat în apă, formînd soluții coloidale. Se folosește la obținerea filmelor solubile în apă și în mediu acid. Este disponibilă în patru grade de viscozitate: scăzută, medie, înaltă și foarte înaltă.

Polivinilpirolidona (PVP). Este un polimer sintetic constituit din grupări liniare de l-vinil-2pirolidonă. Fiind higroscopică, nu poate fi folosită singură ca formator de film de aceea se folosește ca aditiv cu rol de stabilizator de pigment și de îmbogățire a luciului . PVP intră în compoziția filmelor solubili în apă atît la pH acid cît și la pH bazic. Se poate utiliza și pentru a îmbunătăți dispersia coloranților în soluțiile de acoperire, obținîndu-s dispersia coloranților în soluțiile de acoperire, obținîndu-se astfel filme mai uniform colorate.

Polientilenglicolii (PEG). Substanțe solubile în apă și higroscopice, motiv pentru care se folosesc mai ales ca plastifianți și mai puțin ca formatori de film. Sunt disponibile cu o largă varietate de greutăți moleculare și sunt utilizate în combinație cu alți polimeri, pentru a modifica proprietățile filmului.

Eudragit E. Datorită grupărilor aminoterțiare este o substanță solubilă în soluții cu pH acid.

Acoperirea cu învelișuri enterosolubile numite și gastrorezistente.

Se bazează pe insolubilitatea acestora în apă sau în mediul acid al stomacului și solubilitatea lor în intestinul subțire. Motivele pentru care se recurge la acoperirea cu învelișuri enterosolubile sunt :

protejarea substanțelor active instabile în mediul acid față de sucul gastric;

evitarea acțiunii iritante a unor substanțe asupra mucoasei gastrice;

asigurarea eliberării substanțelor active pentru un efect local la nivelul intestinului;

eliberarea substanțelor active care prezintă o absorbție optimă la nivelul intestinului subțire;

asigurarea eliberării susținute a substanței active .

Principiul pe care se bazează acoperirea cu învelișuri enterosolubile este insolubilitatea acestora în sucul gastric, rezistența la acțiunea enzimelor din stomac și solubilitatea lor la un pH > 4,5.

Acoperirea cu învelișuri enterosolubile se realizează prin aplicarea unor filme cu ajutorul tobelor sau a sistemelor cu pat fluidizat, dar și prin pulverizare uscată.

Polimerii utilizați în acoperirea cu film trebuie să aibă următoarele calități:

solubilitate în cît mai multe sisteme de solvenți, stabilitate, compatibilitate și capacitate de stabilizare a coloranților și a celorlalți aditivi asociați;

să fie netoxic, inert și să nu necesite procedee de învelire complicate;

capacitate de a produce un film continuu, rezistent, care să fie neted uniform și elegant, lipsit de gust sau cu un gust acceptabil, inodor, incolor;

proprietăți care să confere o bună biodisponibilitate (solubilitate în toate condițiile de pH din tractul gastrointestinal sau solubilitate numai la anumite valori de pH);

stabilitate în prezența căldurii, luminii, umidității, aerului și a substratului pe care îl acoperă, cu păstrarea proprietăților pe toată perioada de stocare a produsului.

Polimerii utilizați frecvent în acoperirea cu filme sunt :

Acetoftalatul de celuloză (AFC). Reprezintă un ester perțial al celulozei, cu un conținut de 17-23% grupări acetil și 30-40% grupări ftalat. Este solubil în amestecuri de solvenți organici și insolubil în apă, se diluează cu soluții acide. Are însă anumite dezavantaje și anume faptul că se dizolvă numai la pH > 6 și este posibilă întîrzierea absorbției substanței active. Este higroscopică și relativ permeabil la umiditate și fluidele gastrice. Filmele sunt friabile și sunt formulate în mod obișnuit cu materiale formatoare de film hidrofobe sau cu adjuvanți pentru a obține acoperire enterosolubilă mai bună.

Ftalatul de hidroxipropilmetilceluloză (HPMCP). Este disponibil în diferite grade de substituție care determină valoarea pH-ului la care se dizolvă. Pentru scopuri farmaceutice de acoperire, poate fi dizolvat în diferite cetone, esteri și amestecuri cu alcooli inferiori, hidrocarburi clorurate. Filmele sunt suficient de rezistente la fluidele gastrice necesitînd un conținut de 4-5% substanță solidă față de greutatea nucleului și 30% platifianți.

Carboximetiletilceluloza(CMEC). Polimerul se poate aplica sub formă de soluții organice sau dispersii apoase, cu adaos de plastifianți. Filmele sunt solubile la pH>5,nu sunt susceptibile la hidroliză, ca urmare au o bună stabilitate la conservare. Aplicarea de 3-4% de substanță față de greutatea nucleului este suficientă pentru a conferi rezistență la fluidele gastrice.

Copolimeri ai acidului metacrilic. Au grupările carboxil libere și se folosesc pentru acoperirea cu învelișuri gastrorezistente, fiind solubil la pH > 5,5 și insolubil în acizi diluați, se comercializează sub denumirea generică de Eudragit sunt disponibile în trei variante. La aplicarea, pentru formare de filme acești polimeri necesită adaosul de plastifianți. Pentru a avea o rezistență gastrică bună, se aplică filme cu un conținut polimeric de 3-5% față de greutatea nucleului.

Copolimeri de esteri polimetacrilici. Sunt neutri și insolubili pe tot domeniul de pH,dar se îmbibă cu apa și devin permiabili, fiind astfel posibilă cedarea substanțelor medicamentoase din nucleul medicamentului. În practica acoperirii cu filme se utilizează copolimerii de metilacrilat și etilacrilat sub denumirea de Eudragit. Acești polimeri se utilizează ca atare, în formă neutră,sub forme hidrofilizate prin adaos de clorură de trimetilaminoetilmetacrilat[2, p. 571]

Alte materiale pentru enterosolubile utilizate prin acoperirea cu film.

Platifianții sunt considerați aditici în formula filmului avînd rolul de a îmbunătăți anumite properități ale peliculei. Se mai pot utiliza alte substanțe ca : metilceluloza, hidroximetilceluloza în asociere cu glicerolesteri, uleiul de ricin, ulei de susan, monogliceride acetilate, ulei de cocos fracționat, gliceroltriacetat.

Greutatea moleculară a polimerilor are o mare importanță și trebuie luată în considerare în selecționarea procesului de acoperire. Aceasta influențează diferitele proprietăți ale materialului de acoperire și performanțele produsului acoperit, de exemplu: viscozitatea soluției pentru acoperire, rezistența mecanică și flexibilitatea filmului. Grosimea stratului de film trebuie sa fie corespunzătoare, adică dacă e prea mică poate determina o dezagregare a comprimatului filmat în stomac și dacă o grosime prea mare poate întîrzia dezagregarea astfel conținutul de substanță activă riscă să fie absorbit parțial. În literatura de specialitate indică grosimea corespunzătoare între 30-80 microni.

Plasticizarea. Calitatea filmului poate fi modificată prin plasticizare internă sau externă. Plasticizarea internă se obține prin modificări chimice aduse polimerului de bază,modificări care îi afectează proprietățile fizice. Astfel, în mod caracteristic fiecărui polimer, prin controlul gradului și tipului de substituție, lungimii lanțului, proprietățile polimerului pot fi modificate semnificativ. Cel mai frecvent însă,se recurge la plasticizarea externă, prin adăugarea în formulările de acoperire a unor plastifianți. Aceștia pot fi lichide nevolatile sau compuși adăugați la polimerii formatori de film, măresc flexibilitatea învelișului, reduc riscul de crăpare și uneori îmbunătățesc aderarea la substrat. Plastifianții trebuie să prezinte o bună compatibilitate cu polimerii formatori de film și să fie reținuți în înveliș pe toată durata conservării.

Concentrația utilizată de plastifiant depinde de mai mulți factori :

viscozitatea lui și influența asupra viscozității soluției de acoperire;

efectul asupra permiabilității, flexibilității și solubilității filmului;

gustul și toxicitatea acestuia;

compatibilitatea cu celelalte componente ale formulării de acoperire;

metoda de aplicare;

parametrii tehnologici, uneori modificarea vitezei de uscare și creșterea temperaturii poate influența plasticizarea [2, p. 602].

CAPITOLUL II. TEHNOLOGIA DE PREPARARE A FORMEI

MEDICAMENTOASE A COMPRIMATELOR FILMATE EMIGYL-F

400mg+100mg

Fig. 2. Comprimate filmate de Emigyl-F [2, p. 165].

I.GENERALITĂȚI

1.1 Denumirea produsului farmaceutic:

Emigyl-F, tabulettae obductae 400mg+100mg

Emigyl-F, comprimate filmate 400mg+100mg

Эмигил- Ф, tаблeтки пoкpытыe плёнoчныe oбoлoчкoй 400mg+100mg

1.2 Descrierea produsului farmaceutic:

Comprimate filmate de culoare alb-gălbui, galbenă, cu incizie pe o singură parte, fără miros, gust amărui.

1.3 Compoziția cantitativă:

1.4. Mod de administrare. Comprimatele se administrează la adulți 1pastilă la 8 ore timp de 3-7 zile. Copii peste 5 ani comprimat/zi conform prescripției medicale.

1.5. Indicații. Emigyl-F este indicat în următoarele afecțiuni:

Diaree și dizenterie ce sunt provocate de bacterii, protozoare sau etiologiemixtă. Diaree nespecifică, amebiaza, lamblioza precum și în intoxicații alimentare, cauzate de culturi sensibile la bacterii gram-pozitiv și gram-negative. Encefalopatia hepatica, uretrita recurentă și persistentă.

1.6.Contraindicații. Sensibilitatea sporită față de nitroimidazoli/furazolidon. Tratament cu inhibitori MAO, întrebuințarea alimentelor care conțin tiramină sau administrarea aminelor simpatomimetice indirecte este contraindicate sau se va face cu precauții pacienților care primesc Emygil-F.

Măsuri de precauție. Întrebuințarea concomitentă a alcoolului, metronidazolul provoacă reacții similar disulfiramului cu hipotensiune și hiperemie pronunțată a feței.

Pacienții nu au voie să utilizeze băuturi alcoolice pe o perioadă de 48 ore după sistarea tratamentului. Insuficiența hepatica gravă, metronidazolul este prepoderent metabolizat în ficat din care cauză acumularea în concentrații toxice a compusului inițial poate provoca la pacient insuficiența hepatică gravă. Metronidazolul poate induce acutizarea afecțiunilor neurologice existente, inclusiv a stărilor convulsive. Luînd în considerație riscul anemiei hemolitice, furazolidonul trebuie administrat cu precauție la pacienții cu deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază. Preaparatele sedative, antihistaminice, tranchilizante și narcotice se vor administra cu preacuție în doze mai mici.

Administrarea la gravide și mame care alăptează cu metronidazol nu a fost semnalate reacții adverse din partea mamei și a fătului. Însă preparatul nu poate fi administrat în primul trimestru de sarcină și nu se recomandă de al administra în trimestrele 2 și 3. Metronidazolul pătrunde în bariera placentară, fapt legat de liposolubilitatea preparatului.

Furazolidonul trebuie administrat cu precauție femeilor de vîrsta fertile. În perioada de alaptare metronidazolul pătrunde în laptele matern, de aceea pentru a exclude influența metronidazolului asupra nou-născutului alăptarea acestuia trebuie oprită pe parcursul a 48 ore după terminarea tratamentului cu metronidazol. Concentrația furazolidonului în laptele matern nu este apreciată.

1.7. Efecte adverse. Mai des au fost semnalate următoarele efecte adverse : grețuri, vome, gust metallic în gură, cefalee, anorexie, diaree, xerostomie, vertij, slăbiciune generală, întunecarea urinei, ataxie, insomnia, depresie. În cazuri unice au fost semnale de erupții cutanate, prurit. Neuropatia periferică manifestată cu parestezii în member și accese epileptiforme sînt reacții adverse grave cauzate de administrarea dozelor mari de metronidazole sau tratament îndelungat.

1.8. Condiții de păstrare. A se păstra la loc întunecat, uscat, răcoros, ferit de acțiunea direct a razelor solare. A se păstra în locuri inaccesibile copiilor.

II. Specificația materiei prime și a materialului

III. Specificația echipamentului de acoperire și utilaje

IV. FAZELE PROCESULUI TEHNOLOGIC ȘI CONTROLUL INTERFAZIC.

V. SCHEMA FLUXULUI TEHNOLOGIC PENTRU COMPRIMATE FILMATE EMIGYL-F 400MG+100MG

Fluide de
acoperire spray

Cerneală

Colorant

Marcare Grupare

Schema 2.1[2, p.609].

VI. PROCESUL TEHNOLOGIC DE PRODUCERE A COMPRIMATELOR FILMATE EMIGYL –F 400MG+100MG

Prepararea se efectuează în spații corespunzătoare fiecărei faze a procesului tehnologic în conformitate cu fluxulul tehnologic. [48, p.609].

Procesul tehnologic de obținere a comprimatului filmat Emygil-F include următoarele etape:

Recepția materiei prime

Cernerea, pulverizarea materiei prime

Pregătirea și cîntărirea materiei prime

Amestecarea și omogenizarea componentelor pulberii

Comprimarea amestecului

Acoperirea comprimatelor cu film

Condiționarea comprimatului și etichetarea

Ambalarea în cutie individuală, blister.

Etapa I.

Pregătirea materiei prime.

Cîntărirea materiei prime: se folosește mijloace de cîntărire, divizare de o precizie care permite respectarea condițiilor monografiei. Materialul se cîntărește în camera de cîntărire pe balanța electrică BS 20, este verificată cu exactitate.

Cernerea substanțelor active și excipienților : vibrarea care se imprimă materialului pulverulent face ca toată fracțiunea fină să vină în contact cu orficiile libere ale sitei și să treacă prin ele . Cernerea este o operație de bază în industria farmaceutică care are ca obiect separarea de fracțiuni distincte ale unui amestec și se efectueză cu ajutorul sitelor, dispozitive formate din țesuturi cu fire naturale, fire sintetice ca nylon sau fire metalice, textile. Gradul de finite prevăzut în monografiile din farmacopee este desemnat prin numărul sitei, care indică dimensiunea laturilor interioare ale ochilor, în micrometri și care figurează după numele substanței. Materialul efectuat în etapa de cernere este păstrat în recipient bine închise etanș, cu eticheta denumirii preparatului, numărul seriei.

Etapa II.

Amestecarea și omogenizarea componentelor.

Materialele auxiliare efectuînd operațiile de pulverizare , cîntărire, cernere se trec în malaxor de tipul MU 100 se închide capacul malaxorului și se omogenizează timp de 5 min (în ambele direcții). Scopul amestecării este obținerea unei asocieri omogene în realizarea unei distribuții uniforme a particulelor component ale amestecului de pulberi, fără ca acestea să sufere o modificare fizico-chimică. Realizarea omogenizării amestecului de pulberi îmbunătățește curgerea și uniformizarea dozei.

Etapa III.

Comprimarea.

Comprimarea se efectuează la mașina de comprimat cu presa rotativă. La acest tip de mașină de comprimat, ciclul de operare, metodele de umplere, comprimarea și evacuarea comprimatelor formate sunt diferite de acele mașini de comprimat cu excentric, deoarece această mașină operează cu un număr de matrițe și seturi de poansoane care pot varia de la 3 pînă la 60 sau mai mult, la presele mari. Matrițele sunt fixate în cerc, pe o placă rotativă și ambele atît matrițele cît și seturile de poansoane sunt mobile,se rotesc împreună în timpul acționării mașinii. Fiecare matriță este asociată la un set de poansoane, unul superior și altul inferior, pîlnia de alimentare este fixă.

Fig.2.1 Schema unui ciclu de comprimare la mașina rotativă [2, p. 465].

I-privire laterală; II- privire de sus : a. umplerea matriței; b. presarea granulelor;

1,5- role de presiune; 2 – poansoanul inferior; 3 – matriță; 4 – poansonul superior; 6 – pîlnia de alimentare; 7- masă turnată cu set de matrițe .

Placa turnată efectuează o mișcare de rotație, concomitentă cu mișcarea ascendentă și descedentă a poansoanelor. Matrițele umplute prin gravitație cînd trec pe sub deschiderea pîlniei de alimentare, care este prevăzută cu palete, pentru care ajută la transferul materialului. Comprimarea este efectuată de ambele poansoane, care excită o presiune gradată și lentă asupra materialului, ceea ce evită includerea de aer în comprimate și conduce la comprimate omogene, cu structură și rezistență mecanică, uniforme. Ejecția este produsă tot de ambele poansoane, care ies afară din matriță, comprimatul este ridicat de către poansonul inferior și împins lateral de un braț oblic, spre banda de evacuare.

Etapa IV.

Acoperirea comprimatelor cu film.

Principiul acoperirii cu film se bazează pe aplicarea soluției sau dispersiei de polimer dormator de film, unui pat de nuclee aflat în mișcare, urmată de uscarea acestora.

Cerințele de bază ale filmării în obținerea unor filme corespunzătoare include:

mijloace corespunzătoare de aplicare pe nuclee a lichidului de acoperire;

agitare și amestecare corespunzătoare patului de nuclee, lichidul pulverizat se ntinde pe fiecare nucleu care trece prin zona de pulverizare. Acest mod de acoperire se diferă de drajifiere, unde fiecare aplicare de strat de acoperire se îmtinde de pe o tabletă pe alta înainte de uscare;

cantitatea de căldură suficientă sub formă de aer de uscare, pentru a asigura căldura latentă necesară evaporării solventului. Acest aspect este deosebit de important în cazul pulverizării cu soluție apoasă;

ventilare bună pentru a asigura îndepărtarea prafului și a vaporilor solvenților.

Astfel, deși în acoperirea cu film este încă practicată aplicarea lichidului de acoperire prin turnare, astăzi de cele mai multe ori se recurge la aplicarea acestuia prin pulverizare. Echipamentele de pulverizare a fluidului sunt de două tipuri, asigurînd:

pulverizarea fără aer cînd lichidul de acoperire este pomapat sub presiune printr-o duză de pulverizare cu orificii foarte mici, producîndu-se atomizarea acestuia, ca urmare a expansiunii rapide la ieșirea din duză;

pulverizarea cu aer, cînd lichidul este pompat fără presiune sau cu o presiune foarte mică prin duză și este atomizat prin intermediul curentului de aer comprimat care vine în contact cu fluidul, ca urmare a trecerii lor împreună prin duză.

Pulverizarea cu duze cu aer. Este un proces cinetic în care fluidele de acoperiresunt pompate cu diferite mijloace de suflare a aerului, la presiunea de 0,5-3 bari. Duzele cu aer sunt mai robuste și mai flexibile în realizarea unor fluide cu viscozitate mare,pulverizarea suspensiilor. Procesul de pulverizare cu aer are un efect de evaporare mult mai mare, fapt ce este un avantaj pentru lichidele apoase de acoperire, pentru a asigura o umezire uniformă și adecvată a unui număr mare de nuclee se ține cont de distanța dintre duză și patul de nuclee, viteza de eliberare a fluidului de acoperire. Duzele de pulverizare depinde de diametrul duzei, trecerea pe unitatea de timp,d istribuția picăturilor și presiunea de atomizare. Distribuția picăturilor indică la ce distanță pe patul de nuclee va fi poziționată duza. Schema unei duze de pulverizare este prezentată în fig.1.

Fig.2.2 Schema unei duze cu aer [2, p. 581].

Tehnologia de pulverizare a fluidului prin duze fără aer este utilizată pe scară largă în procesele de acoperire cu solvenți organici, pe cînd pulverizarea cu duze cu aer este preferată în echipamentele de laborator sau în procesele de acoperire în mediu apos. Pulverizarea fluidului acoperire permite atomizarea foarte fină a picăturilor, care astfel se depun pe nucleele aflate în mișcare, asigurînd o acoperire uniformă care se depun pe nucleele aflate în mișcare, asigurînd o acoperire uniformă. Este evitată lipirea acestora și uscarea se realizează rapid. Pulverizarea fluidului de acoperire se realizează continuu sau discontinuu. Interesul pentru procesul discontinuu este crescut, deoarece posibilitatea de uscare este mai bună în etapa de acoperire. Procesul de acoperire discontinuu constă din trei faze:

aplicarea unei porțiuni din soluția sau suspensia de acoperire;

asigurarea unei distribuții uniforme a acesteia într-o etapă în care nu se realizează pulverizarea materialului de acoperire;

uscarea fiecărei porțiuni distribuite uniform pe nuclee.

Aceste faze sunte repetate pînă se obține acoperirea de grosime corespunzătoare.

Toba de acoperire cu tub de imersie. Prezintă un tub prin care se introduce aerul de uscare în patul de nuclee care se rotește. În toba cu tub de imersie,lichidul de acoperire este dispersat,direct în patul cu nuclee de jos în sus,odată cu aerul de uscare,prin intermediul tubului. Aerul este eliminat printr-un tub de evacuare,iar viteza de uscare este mare. Dezavantajul acestui sistem de acoperire constă în faptul că nucleele sunt expuse în mod suplimetar unei forțe de frecare. Dispersarea fluidului și introducerea aerului în patul de nuclee au loc în aceeași zonă nu este avantajos. Toba de acoperire cu tub de imersie este prezentată în fig. 2.4.

Fig .2.3 Toba de acoperire cu tub de imersie [2, p.584] .

Toba de acoperire cu sabie de imersie. Se caracterizează prin prezența unui tub care se termină cu un sistem în formă de sabie,cu două camere,prevăzute cu perforații (fig.2.4). Sabia de imersie pătrunde în patul de nuclee și prin orficiile primei camere,alimentează cu aer de uscare. În urma interacțiunii cu patul de nuclee aflat în mișcare,aerul este aspirat prin cea de-a doua cameră și eliminat. Fluidul de acoperire este pulverizat de sus,deasupra patului de nuclee. Sistemul de uscare este mult mai eficient datorită suprafeței mari prevăzute cu numeroase perforații. Acest echipament este adaptat în mod curent la tobele de acoperire convenționale.

Fig.2.4. Sabie de imersie (BAUER K.M.) [2, p.585].

Acoperirea prin pulverizare uscată. Este o metodă nouă de acoperire care utilizează derivații de celuloză, în vederea obținerii de învelișuri enterosolubile. Metoda constă în aplicarea polimerului de acoperire sub formă de pulbere și pulverizarea simultană a agentului plastifiant, în absența solvenților organici sau a apei. Acoperirea uscată se poate realiza în granulatorul Cf, în pat fluidizat sau în tobe de acperire. Nucleele supuse acoperirii prin pulverizare uscată se preîncălzesc înainte de acoperire cu un curent de aer cald la 40 C. Se pulverizează apoi pe nuclee o cantitate mică de soluție apoasă de hidroxipropilmetilceluloză (HPMC), aproximativ 3-8% din greutatea nucleului și se supun uscării. HPMC are rolul de a împiedica pătrunderea plastifianților în nucleu,evitînd dezagregarea acestuia.Se adaugă apoi acetosuccinat de hidroxipropilmetilceluloză (HPMCAS) și se pulverizează plastifiantul. Procedeul este astfel condus încît dispersarea pulberii pe nuclee și pulverizarea plastifiantului să înceapă și să se încheie în același timp,apoi nucleele sunt uscate cu aer cald. Pentru acoperirea uscată se folosește HPMCAS micronizat (Aqoat AS-MF), avînd particulele aproximativ 10 microni. În cazul comprimatelor prestratificarea nu este necesară. [2, p. 611].

Fig.2.5 Toba de acoperire rotativă PELLEGRINI [2, p.584].

Amestecarea eficientă a patului de nuclee este asigurată de folosirea tobei de acoperire rotativă cu o anumită geometrie, prevăzut cu sistem de șicane. Prezența șicanelor combinată cu geometria tobei îmbunătățește mișcarea și asigură uniformitate la amestecare.

Un parametru esențial în procesul de acoperire în pat fluidizat este modul de dirijare a particulelor pulverizate spre fluxul aerului de uscare, acesta poate fi : de sus – în contracurent, de jos – curent și tangețial.

Fig.2.6. Sisteme de aerosolizare în pat fluidizat; A. 1- camera de extindere; 2 – container pentru produs; 3 – flux de aer; B.1 – flux de particule suspendate; 2 – repartizarea lichidului de acoperire; 3 – aerosolizarea lichidului de acoperire; 4 – duze hidraulice; 5 – flux de aer; 6 – platoul de distribuire a aerului; C. 1,4 – flux de aer; 2 – duză; 3 – disc rotor cu viteză mare [2, p. 581, p. 333].

pulverizarea fluidului de acoperire de sus este realizată cu rolul de a masca gustul comprimatelor în acoperirea enterosolubilă. Această metodă se efectuează cu soluții apoase, latexuri, topituri calde;

pulverizarea fluidului de acoperire de jos este preferată pentru acoperirea în vederea cedării modificate, a cedării la nivel intestinal;

pulverizarea tangețială a fluidului de acoperire în pat fluidizat, permite acoperirea în bune condiții pentru stratificarea substanțelor active a căror doză este cuprinsă între valori medii și mari. Realizează învelișuri cu cedarea modificată, enterosulubile.

Acoperirea și îndepărtarea solventului sunt influențate de natura fluidului, adică soluție sau dispersie, de viscozitatea soluției, natura solventului și conținutul de substanțe.

Etapa V.

Ambalarea. După obținerea rezultatelor pozitive a analizei comprimatului se ambalează. Comprimatele vrac din carantină sunt schimbate în sectorul de ambalare primară. Comrpimatele sunt condiționate în număr de 30 în blistere, la mașina de blisterizare de tip KDB-120. De asemenea sunt verificate la fiecare oră umplerea corectă a blisterelor și etanșeitatea acestora.

În ambalarea secundară – cîte un blister a cîte 30 comprimate și prospectul medicamentului de administrare sunt ambalate în cutii pliante din carton, inscripționate.

Ambalarea colectivă- cîte 50 de ambalaje individuale se ambalează în cutii de carton fiind imprimată marcarea produsului, marca fabricii atît pe eticheta recipientului, cît și pe cutia de carton. Ambalarea și marcarea sunt urmate de operația de grupare aceasta reprezintă ultima fază din procesul tehnologic de fabricare a comprimatelor. Gruparea este necesară pentru a facilita manevra, depozitarea și transportul medicametului, dar și evidența contabilă.

Fig. 2.7 Mașina de condiționare și ambalare în blistere a comprimatelor model KDB-120. Schema fluxului de ambalare

1.rolă cu folie de PVC; 2. sistem de încălzire prealabilă a foliei; 3. formarea termică a alveolelor de PVC; 4. pîlnie de alimentare cu comprimate; 5. rolă cu folie de aluminiu; 6. stația de sudare; 7.răcire, ștanțare; 8. perforare; 9. decupare; 10. blistere

Comprimatele acoperite se păstrează în ambalaje bine închise, ferite de lumină, umezeală și căldură. În general, termenul de valabilitate a acestora în cazul unei conservări corespunzătoare este de 3-4 ani.

Marcare. Folia de contur sunt indicate următoarele specificații în limba romînă .

*Numărul seriei și termenul de valabilitate este imprimat pe partea lateral a foliei prin ștanțare.

Mijloacele de distinctive ale comprimatelor sunt :

culoarea;

imprimarea;

forma și dimensiunea.

Acoperirea cu film a comprimatelor în procesul căruia implică depunerea unui film polimeric subțire, permite asigurarea identificării acestuia. Aplicarea unui film polimeric colorat pe comprimatele albe este corelată cu colorantul folosit.

VI. DESCRIEREA, PREGĂTIREA SPAȚIILOR DE PRODUCȚIE, UTILAJUL ȘI PERSONALUL

Fabricarea comprimatelor se efectuează în spații de producție destinate numai acestei forme farmaceutice în conformitate cu fluxul tehnologic. Spațiile de producție compartimentate pe fazele de lucru:

Compartimentul de recepție a meteriei prime, recipente de condiționare;

Compartimentul de intrare și echiparea personalului. Personalul este bine pregătit și instruit respectînd regulile de “Bună practică de fabricație” echipamentul fiind halatul, bonetă, ciupici, mănuși, mască;

Comparimentul cîntărire constă în balanța electronica;

Compartimentul de granulare dotat cu ustensile din oțel inoxidabil, mobilier, malaxor;

Compartimentul comprimare rotativă este prevăzută cu componente din oțel inoxidabil;

Compartimentul de ambalare care se desfășoară în cutii colective sau individuale, ambalarea în blistere;

Compartimentul depozitarea și expediția produsului după obținerea buletinului de analiză de D.A.C. Departamentul are rafturi, dulap pentru depozit, sunt stocate produsele ambulate pînă la controlul calității.

Toate spațiile de producție corespund cerințelor din ghidul de “Bună practică de fabricație”, sunt întreținute în codiții curate zonele de producție de asemeni sunt prevăzute cu sisteme de desprăfuire, aerisire corespunzătoare, operatorii sunt echipați adecvat, pentru a nu inhala particulele de pulbere cedate în atmosferă.

Pereții: Se spală cu apă și săpun lichid înainte de producție fiecărei serii de produs. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor.

Mese și rafturi : Se spală cu apă și detergent ecologic necoroziv după producerea fiecarei serii de produs. Se clătește cu apă pentr înlăturarea urmelor de detergent. Se dezinfectează cu soluție de peroxid de hidrogen 6% sau soluție de Cloramină „B”. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor.

Pardoselele : Se spală cu apă și dezinfectant detergent și se clătește cu apă. Se dezinfectează cu soluții bactericide și fungicide. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor.

Mașinile de comprimat:

Sunt echipate suplimentar cu diferite dispozitive de desprăfuire. Se respectă compartimentarea și fluxul de material produs specific pulberilor, granulelor, comprimatelor, capsulelor, fiind necesar și compartimentul pentru prepararea formulărilor de acoperire și altul acoperirea propriu-zisă. Sunt întreținute de curățenie riguroasă pentru a se evita contaminarea cu microorganisme și praf, fiind prevăzute cu instalații de ventilare și aerisire corespunzătoare.

Mediu : aseptizarea se efectuează de fiecare dată înainte de inceperea proceselor de producere de asigurare a clasei de puritate D- care corespunde de clasei 100000 M 5,5; FS 07(camere de cîntărire, preparare și condiționare)

Gradul de puritate clasei “D” se menține pe parcursul desfășurării întregului proces tehnologic de fabricare.

Proceduri de curățire și întreținere a echipametului suplimetar în procesul de acoperire :

Lista echipamentului:

Vase din inox de diferite capacitate;

Veselă;

Mensuri (sticlă);

Mașină de condiționare;

Aparat pentru acoperirea în pat fluidizat;

Tobe pentru lustruirea comprimatelor acoperite;

Containere mobile pentru uscarea finală a produselor acoperite ;

Omogenizatoare pentru fluidele de acoperire;

Sisteme de spălare pe loc a instalației printr-un procedeu automat.fără de montare și deplasarea pieselor apăraturii (în special pentru acoperirea în pat fluidizant);

Biofiltre pentru purificare biologică;

Linie de etichetare.

Etapele procesului de spălare pe loc cu ajutorul duzelor care durează 80min.

Sistemele de spălare pe loc a instalației printr-un procedeu automat după fiecare serie a fluxului tehnologic este obligatoriu de a efectua, de aceea dispozitivele de curățare pe loc constau în duze amplasate în diferite zone, care pulverizează soluția de spălare, după ciclul de spălare se retrag într-o capsulă de oțel inoxidabil cu ajutorul unui arc. Se utilizează duze de diferite mărimi pentru zone specific ale patului fluid. Astfel duzele mai mari cu o geometrie de pulverizare de 360 grade sunt localizate în sectoarele mari ale apăratului, cum ar fi camera de acoperire, camera de expansiune și camera de filtrare.

După fiecare etapă a fluxului tehnologic se efectuează operațiile de curățire și întreținere

Spălare. Echipamentul auxiliară se spală cu detergent și se clătește sub un get de apă. Operația este efectuată de către personalul îngrijitor.

Dezinfecție. Se dezinfectează cu soluția de peroxid de hidrogen 6 %. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor.

Uscarea. Se efectuează în încăperi amenajate cu current de aer cald sau etuve.

Etichetare . Echipamentul spălat,uscat se etichetează cu etichete care conține mențiunea „CURAT” și semnătura peroanei care a efectuat operația.

Proceduri de curățire și întreținere a echipamentului tehnologic :

Lista echipamentului:

Balanțele electronice 0,01g;

Cîntar electronic;

Sita vibratoare;

Mașina de comprimat;

Malaxor;

Aparat pentru acoperirea comprimatelor în pat fluidizat;

Mașina de condiționat de tip KDB-120;

Utilaj pentru controlul vizual;

Linie etichetare.

După fiecare fază a etapei tehnologice obligatoriu se efectuează următoarele operații de curățire și întreținere :

Spălare. Piesele se spală sub un get de apă caldă preventiv se adaugă detergent și se clătește. Operația este efectuată de către personalul îngrijitor.

Dezinfecție. Se deinfectează cu soluție de peroxid de hidrogen 6 %. Operația se efectuează de către operator îngrijitor.

Uscarea. Piesele curate se lasă să se usuce sub un aer cald la temperature camerei. Operatorul supraveghează această operație.

Montarea. Piesele uscate se fixează pentru începerea unei noi serii de produs. Operația este efectuată de către tehnicul îngrijitor de întreținere.

Etichetare. Echipamentele curate, dezinfectate, uscate, montate, verificate de personalul tehnic de întreținere, etichetează cu eticheta cu următoarele mențiuni “Curat-Verificat”, data, ora, semnaturile operatorului și personalul tehnic de întreținere.

Este important ca pe eticheta produsului să fie indicat condițiile de depozitare adecvate pentru a menține stabilitatea și eficacitatea medicamentului, pentru un timp dat. De asemenea, trebuie să conțină pe etichetă data de expirare sau expresia : „să nu fie utilizat mai tîrziu de data…” „verificat”, data, ora.

Proceduri pentru pregătirea personlalului antrenat în procesul de producere :

Se efectuează conform cerințele către igiena personală a lucrătorilor respectînd „Instrucției despre regimul sanitar în întreprinderile și instituțiile farmaceutice ” aprobate prin ordinul MS RM Nr.334 din 19.07.1995 și recomandările parvenite din practica de activitate a producătorilor de medicamente din industria farmaceutică.

Procedurile menționate în acest compartiment se efectuează conform „Instrucției despre regimul sanitar în interprinderile și instituțiile farmaceutice”, aprobat prin ordinul MS MR Nr.334 din 19.07.1995 și recomadările pervenite din practica de activitate a producătorilor de medicamnete din industria farmaceutică.

VII. CARACTERELE ȘI CONTROLUL CALITĂȚII.

Proprietățile fizico-chimice a preparatului Emigyl-F 400mg+100mg, comprimate acoperite cu film trebuie să corespundă prevederilor supl. al F.R X,2004.

Metode de analiză. Controlul fizic.

Aspectul. Controlul comprimatelor acoperite constă în determinarea parametrilor fizico-chimici ca aspect, culoare, uniformitatea masei și a conținutului, dezagregare și dizolvare a substanțelor active. Prevederile din F.R X 2004 sunt :

– uniformitatea masei și uniformitatea conținutului comprimatelor filmate se determină ca și în cazul comprimatelor și trebuie să corespundă determinării uniformității masei preaparatelor unidoză;

– dezagregarea comprimatelor filmate trebuie să corespundă determinării efectuate în mediul lichid apă R, se introduce un disc în fiecare tub. Se pune în funcțiune aparatul timp de 30 min., cu excepția cazurilor justificate și autorizate, apoi se examinează aspectul probelor. Dacă comprimatele filmate nu corespund determinării datorită aderării la discuri, se repetă detarminarea pe alte 6 comprimate, eliminînd discurile.Comprimatele acoperite au formă de discuri sau alte forme, aspect uniform și fără pete, suprafața plană sau convexă, continua de obicei, lucioasă, culoarea albă sau colorată și pot prezenta pe una sau pe ambele fețe diferite inscripționări. FR.X

Dezagregarea . Reprezintă cea mai importantă metodă de control al comprimatelor, fiindcă este testul pentru evaluarea cedării medicamentului din forma farmaceutică. Testele de dezagregare urmăresc să stabilească dacă comprimatele se vor dezagrega într-un interval de timp convenabil și în tractul gastrointestinal. Dezagregarea trebuie să fie rapidă așa cum prevăd farmacopeile, dar în aceiași măsură să ducă la particule foarte fine cu o suprafață mare care să favorizeze dizolvarea și apoi absorbția substanțelor active. Pentru determinarea timpului de dezagregare s-a folosit aparatul Erweka ZT 70.

Fig .2.8 dispozitiv de testarea a timpului de dezagregare a comprimatelor model ZT 70 „Erweka” a.dispozitiv cu două stații ; b.stație de testare cu discuri magnetice; c.dispozitiv cu patru spații [2, p. 522].

Acest model se folostește principiul magnetic de fixare a timpului de dezagregare. În discul coșului este montat un magnet, iar sub filtru-plasă al coșului, se află un senzor magnetic ce determină forța cîmpului magnetic. La sfîrșitul dezagregării comprimatului, discul vine în contact cu senzorul, astfel forța cîmpului magnetic devine maximă, acest moment este înregistrat de apărat.

Condiții experimentale pentru testul de dezagregare a formelor solide orale (FR X, supl.2004, Ph.Eur.) Tabel 1 [2, p. 521].

Determinări farmacotehnice.

Farmacopeile prevăd ca proba să se efectueze pe 20 comprimate filmate, care se cîntăresc individual și li se calculează masa medie și abaterea relativă,d e la masa comprimatelor.

Tabel 2. Uniformitatea masei comprimatelor-limite admise.[ 2, p. 515]

IX. TEHNICA SECURITĂȚII, SECURITATEA ANTIINCENDIARĂ ȘI

CONDIȚIILE.

9.1. Tot procesul tehnologic se efectuează cu sistemul de ventilare inclus.

9.2. Este interzis accesul la utilaje a personalului neinstruit.

9.3. Spațiul de producere trebuie este amenajat cu mijloace antiincediare și cu trusă medicală de prim ajutor.

9.4. Personalul trebuie să fie echipat corespunzător.

9.5. Montarea,reglarea și repararea utilajului trebuie să fie efectuată doar de personalul, tehnic,operator intruit.

X. DEȘEURILE DE PRODUCȚIE

Deșeurile de producție lipsesc

XI. LISTA INSTRUCȚIUNILOR DE PRODUCERE

Instrucțiunea tehnologică de comprimare a preparatului Emigyl-F 400mg+100mg, comrpimate filmate.

Reguli și normative ale tehnicii securității.

Normative pentrurespectarea igienii personale.

Normative pentru respectare igienii personale.

Instrucțiuni și reguli de efectuare a măsurilor de dezinfecție.

Instrucțiune tip despre ordinea efectuării instructajului personalului de producere și personalul auxiliar.

XII. NORMAREA TIMPULUI DE LUCRU ÎN PROCESUL DE

PRODUCȚIE

Pregătirea spațiilor de producție , perosnalului 1 oră

Pregătirea aparatajului și utilajele 0,5 ore

Pregătirea ambalajului 2 ore

Pregătirea și cîntărirea materiei prime 0,5ore

Granularea 0,5 ore

Comprimarea 0,5 ore

Acoperirea cu film 3 ore

Condiționarea și etanșarea 1 oră

Controlul organoleptic 1oră

Ambalarea secundară 2ore

Total 12 ore

XIII. MATERIALE INFORMATIVE

1. FR, ED. X, Editura Medicală, București, 1993.

2. European Pharmacopeea, ed. III, 1997.

3. FS. ED. XI, vol.I și II, Moscova 1989.

4. Ghid de protecție a muncii .Vol.I , Chișinău „Protecția muncii”, 1995.

5. Ghid de protecție a muncii. Vol.II, Chișinău „Protecția muncii”, 1998.

6. Reguli de bună practică de fabricație, Agenția Medicamentului București, 2000.

7. Ordinul MS nr.334, din 19.07.1955 “Cu privire la aprobarea instrucțiunii despre regimul sanitar în întreprinderile și instituțiile farmaceutice”.

9. Ordinul MS nr.276, din 19.07.1995 „Despre modalitatea autorizării producerii de medicamente și altor produse de uz uman în RM”.

10. Cбopник типoвыx инcтpyкций пo oxpанe тpyда. Mocква, 1997.

CONCLUZII

În cercetarea realizată în cadrul acestui proiect am desprins următoarele concluzii: Comprimatele acoperite (compressi obducti) în ultimii ani acoperirea cu film a cunoscut o evoluție însemnată în industria farmaceutică ca urmare a apariției de noi polimeri formatori de film, care permit simplificarea formulărilor de acoperire cît și cu noi tehnologii de acoperire , echipamente moderne și programe specializate pentru controlul preparatelor farmaceutice. Am constatat în primului capitol, că comprimatul filmat este un preparat solid destinat administrării interne. Utilizarea formatorilor de film în dependență de procedeul aplicat sunt selectate în funcție de scopul terapeutic urmărit. Cea mai veche referire la procesul de acoperire cu film datează din anul 1930, iar primele comprimate filmate disponibile pe piață au fost produse de Abbott Laboratories în anul 1954 în Franța.Tendințele actuale fiind utilizarea a polimerilor sub formă de soluții sau dispersii apoase și echipamentelor de producție cu caracteristici de uscare mai performante.Metoda de acoperire cu film are rolul de a proteja nucleul comprimatului; reducerea substanțială a cantității de material de învelire 2-4 % pentru acoperirea cu film comparativ cu 5-100% pentru acoperirea cu zahăr, acest fapt determină o creștere în volum, greutate a produsului acoperit cu zahăr;costul procesului mai scăzut, economisire de timp și materiale; evitarea zahărului, fapt ce permite obținerea de produse dietetice și utilizabile în diabet; posibilitatea de modificare a profilului de cedare a substanței active prin acoperirea cu filme enterosolubile, gastrosolubile, evitarea incompatibilităților farmaceutice între componentele asociate și în final învelirea cu film poate fi aplicată unei game largi de produse farmaceutice ca : comprimatele, capsule, granule, pulberi, pelete, cristale medicamentoase. Emigyl– F 400mg+100mg este o combinație foarte eficientă în nimicirea microorganismmelor, paraziților avînd acțiunea distructivă asupra ADN-ului bacterilor ceea ce provoacă moartea celulei. Reducerea numărului de infecții anaerobe post-chirurgie colorectală, post-histerectomie electivă și post-apendicectomie de urgență. Datele rezultate pe parcursul procesului de fabricație înregistrat electronic a preaparatului Emigyl-F devin o garanție a respectării Regulilor de Bună Practică de Fabricație.

BIBLIOGRAFIE

1. POPOVICI I.,LUPULEASA D. Tehnologie farmaceutică Vol.I, 2011.

2. POPOVICI I., LUPULEASA D. Tehnologie farmaceutică Vol.III, 2009, 386 p, 472 p, 502 p, 538 p, 560 p, 607p.

3. FR, Ed. a X a, Editura Medicală – București 1998, 430 p, 650 p.

4. CIURBA ADRIANA. Forme farmaceutice solide acoperite  2009, 59 p .

5. LEUCUȚĂ S.E. Tehnologia farmecutică industrială,Cluj Napoca 2001.

6. MATCOVSCHI C., PROCOPȘIN V., PARII B., Compedium Medicamentorum ,Chișinău 2001.

7. NEGRU M., SAMOILĂ M., ANGHEL L., Medicamente Explicate ,București 2011 489 p., 701p.

8. STROESCU V., Farmacologie Ed. a V a, București 2010 410 p., 420 p.

9. HAȚIEGANU E., DUMITRESCU D., STECOZA C., Vol.I, Editura Medicală- București, 2010 271 p.

10. SAVA N., SCUTAR C., CEKMAN I., CÎRLIG V., Farmacologie, Chișinău 2003 345 p.,364 p.

11. GHICAVÎI V., GONCIAR V., BACINSCHI N., GASNAȘ V., Farmacologia, Chișinău, 1993 279 p.

ANEXE.

Primele rapoarte referitoare la utilizarea formelor farmaceutice acoperite datează din civilizația arabă și greacă, acestea reprezetînd primele referiri la pigmenții de acoperire. Se fac referiri la utilizarea unor pilule acoperite cu mucilage de pătlagină și a unor pilule acoperite cu argint redate în lucrările lui Avicena. Însă arta acoperirii cu miere de albine și apoi cu zahăr a fost dezvoltată în Franța medievală, iar acoperirea cu zahăr a comprimatelor a fost dezvoltată odată cu extinderea cultivării trestiei de zahăr.

Analiza comparativă între acoperirea cu zahăr și acoperire cu film.

Acoperirea cu filme polimerice.

Această modalitate este introdusă în anii ’50 pentru a rezolva deficiențele procesului de acoperire cu zahăr. Filmele de acoperire constă din polimeri formatori de film care sunt aplicați pe nucleu sub formă de soluții sau dispersii și alți excipienți dizolvați. După îndepărtarea solventului sau a vehiculului de dispersie, polimerii și ceilalți excipienți rămîn pe nucleu sub forma unui film continuu și uniform. Ceilalți excipienți pot constitui uneori chiar mai mult de 60 % din stratul de acoperire, în funcție de capacitatea de acoperire a polimerului. Alături de polimerul formator de film, sunt necesari : plastifianți, coloranți, glisanți, lubrifianți, agenți de dispersare, solvenți.

Polimerii folosiți trebuie să fie ușor solubili în solventul folosit, să permit o flexibilitate în formulare și să prezinte o bună capacitate de acoperire, adică să fie solubili în lichidele gastrointestinale, pentru a nu compromite biodisponibilitatea substanței active. Greutatea moleculară a polimerilor are de asemeni o importanță și se ia în vedere selecționarea procesului de acoperire. Are rolul de influența proprietățile ale materialului de acoperire și performanțele produsului acoperit, de exemplu: viscozitatea soluției pentru acoperire, rezistența mecanică și flexibilitatea filmului.

Plastifianții trebuie să prezinte o bună compatibilitatea cu polimarii formatori de film și să fie reținuți în înveliș pe toată durata conservării. Plastifianții utilizați în mod curent sunt: glicerolul, propilenglicolul, polietilenglicolii, monogliceridele acetilate, esterii acizilor organici, esteri ftalici, agenții tensioactivi (esteri ai sorbitalului).

Solvenții au rolul de a dizolva polimerul formator de film și ceilalți component și de a permite aplicarea acestora pe substrat. Cei mai folosiți solvenți singuri sau în asociere sun tapa, alcoolul etilic, metilic, izopropilic, acetone, clorura de metilen, clorura de etilen.

Coloranții se adaugă pentru îmbunătățirea aspectului, îmbunătăți capacitatea de acoperire, de a masca culoarea nucleului și pentru a facilita indentificarea produsului. Se prefer coloranți insolubili în apă, de tipul lacurilor. Concentrația colorantului depinde de nuanța dorită, de tipul de colorant și concentrația agentului de opacifiere.

Polimarii formatori de film după rolul care îl au se impart în două grupe :

filme de izolare a nucleului, are rolul de a proteja nucleul față de penetrarea solvenților, dar și de a crește rezistența mecanică a acestuia, se folostește mai rar această metodă;

filme de acoperire, se impart după capacitatea lor de dizzolvare, permiabilitatea și dezagregarea lor după administrare, în trei categorii :

cu dezagregare rapidă în apă și mediul acid al stomacului;

insolubili în mediu acid sub pH= 4,5-5;

insolubili, dar permiabili în fluidele digestive [2, p. 603].

Tranzitul comprimatelor prin tractul gastrointestinal.

Calea orală este principala cale de administrare a comprimatelor, iar în timpul pasajului prin tractul gastrointestinal, formele solide se comportă diferit. Intestinul subțire este locul major de absorbție a substanței medicamentoase și timpul cît acestea sunt prezente la acest nivel este foarte important.

În general, dacă un comprimat este administrat în poziție verticală, acesta va tranzita esofagul repede în 15 secunde și va ajunge în stomac.

Golirea gastrică.

Timpul necasar pentru ca o formă farmaceutică să traverseze stomacul este denumit: timp de rezistență gastrică. Acest timp depinde este dependent de:

-forma farmceutică administrată;

-starea stomacului: încărcat cu alimente sau pe nemîncate.

Tranzitul prin intestinul subțire.

În această regiune a tractului gatrointestinal, se produc două tipuri de mișcări intestinale:

-propulsivă;

-de amestecare.

Timpul de tranzit intetsinal este relativ constant, de circa 3 ore, timpul de rezistență intestinală este foarte important în special, pentru comprimate care eliberează substanța activă încet.

Tranzitul prin colon.

Acest proces este lung, variabil și depinde de:

-forma farmaceutică solidă;

-tipul alimentelor;

-starea de boală.

Tranzitul prin colon este caracterizat de o activitate explozivă scurtă, urmată de o perioadă lungă de stază. În medie, tranzitul prin colon, durează între două și 48 de ore, iar în unele cazuri individuale poate dura 24 de ore.

Fig.3.1 Schema glandele anexe ale tubului digestiv [2, p.105].

Profilul de biodisponibilitate și biofarmacie.

Biodisponibilitatea unui medicament administrat pe cale orală corespunde evoluției cronologice a substanței active în organism. După administrarea medicamentului fie că este comprimat,substanța activă pe care o conține trebuie este eliberată și străbate o serie de etape pentru a-și manisfesta efectul terapeutic. Acestea sunt grupate în trei faze distincte:

Faza biofarmaceutică care are două etape :

eliberarea substanței active din comprimate;

dizolvarea substanței active eliberate în fluidele gastrointestinale ale tubului digestiv.

Faza farmacocinetică are trei etape:

absorbție, prin membranele gastrointestinale și trecerea în circulația eterohepatică;

distribuție în organism, prin circulația sangvină generală;

eliminare, prin excreție în particular, urinară și biliară și prin degradare sau biotransformare.

Faza farmacodinamică

după distribuția în organism are loc răspunsul farmacodinamic sau efectul terapeutic.

Biodisponibilitatea produselor acoperite este inferioară deoarece este necesar ca după administrare, învelișul să se dizolve, să se detașeze pentru a permite ulterior eliberarea substanței active din forma farmaceutică. Pe scara biodisponibilității substanței medicamentoase, formele farmaceutice acoperite dețin ultimul loc, absorbția scade în ordinea : Soluții > Emulsii > Suspensii > Pulberi > Capsule > Comprimate > Forme solide acoperite.

Prezența învelișului oferă o barieră fizică între nucleul comprimatului și fluidele grastrointestinale.

Îndepărtarea învelișului reclamă o perioadă mai prelungită de timp pentru dezagregare, determinate de natura învelișului.

Fig. 3.1 Preparatul Emigyl-F 400mg+100mg [2, p.142].

ACȚIUNEA FARMACOLOGICĂ A PREPARATULUI EMIGYL – F

400MG+ 100MG

Metronidazolul este un chimioterapic de sinteză derivat de 5-nitromidazol care este activ față de Trichomonas vaginalis, Giardia intestinalis, față de bacteriile anaerobe ca Bacteroidis fragilis, Fusobacterium, Helicobacter pylori, Peptostreptococcus.

Majoritatea anaerobilor obligatori sunt sensibili la concentrația minimal inhibitoare 6 mg/l sau mai puțin. Hidroxi-metabolitul metronidazolului este mai puțin activ față de anerobii obligatori,însă activitatea lui este sporită față de Gardnerella vaginalis comparative cu complexul initial. În trichomonaza vaginală este folosit atît pe cale sistemică cît și intravaginal. Este principalul chimioterapic active în dizenteria amebiană acută, înlăturînd atît paraziții intestinali cît și pe cei din focarele extraintestinale. Transformarea grupe 5-nitro asigură formarea legăturii intermediare active,c are induce inhibiția sintezei AND-ului, pierderea structurii spiralate și ruperea lanțurilor AND, ceea ce provoacă moartea celulei.

Furazolidonul este un derivat nitrofuranic, poate fi activ ca antibacterian împotriva infecțiilor tractului intestinal și digestiv. Posedă un spectru larg de acțiune care include majoritatea microorganismelor patogene din tractul digestiv, intestinal : E.Coli, Staphylococci, Salmonella, Shigella, Proteus, Acrobacter acrogens, Vibrio cholera; I Giardia lamblia. Posedînd acțiune bactericidă, mecanismul de acțiune fiind dereglarea sistemelor fermentative ale celulei bacteriene, acțiunea antimicrobiană a preaparatului preîntîmpină dezvoltarea rezistenței microorganismelor la remediu.

FARMACOCINETICA.

Metronidazolul este bine absorbit din tractul intestinal, concentrația plasmatică maximal fiind atinsă între 1și 2 ore după administrarea enterală. La administrarea enterală a 250mg și 500mg concentrația plasmatică maximal constituie aproximativ 6 mcg/l și 12 mcg/l respective. Metronidazolul este rapid distribuit în organism, atingînd concentrații similar concentrației plasmatice în bilă, lapte, lichid cefalorahidian, saliva și diferite țesuturi. Preaparatul ușor penetrează bariera placentară iar în procesul metabolizării se formează derivați hidroxi-metilați. Perioada de înjumătățire în plasma a metronidazolului constituie 8 ore. Aproximativ 60-80% din doza administrate se elimină cu urina, 6-15% masele fecale.

Furazolidonul în cazul administrării enterale este absorbit în cantitate neînsemnată este metabolizat și inactivat în intestine. Aproximativ 5% se elimină cu urina, împreună cu mataboliții colorați.