Tehnologia de Preparare a Formei Medicamentoase Industriale Alprazolam Comprimate 0,25 Mg

PROIECT DE LICENȚĂ

TEHNOLOGIA DE PREPARARE A FORMEI MEDICAMENTOASE INDUSTRIALE ALPRAZOLAM COMPRIMATE 0,25 MG

CUPRINS

INTRODUCERE

Actualitatea temei investigate. Medicamentul este aceea substanță care se administrează în scopul de a preveni, ameliora, vindeca sau diagnostică o boală sau un simptom. De multe ori medicamentul este o substanță pură, bine definite din punct de vedere chimic. Alteori medicamentul este reprezentat de un produs vegetal sau animal în compoziția căruia intră mai multe substanțe active, denumite și principii active, responsabile de efectul terapeutic.

Medicamentele se clasifică pe diferite grupe, tranchilizantele face parte din grupa medicamentelor cu acțiune asupra sistemului nervos central. Medicamentele tranchilizante reduce starea de tensiune psihica și anxietatea, echilibrează comportarea afectivă și reacțiile emoționale. Acestea se deosebesc de sedative și hipnotice prin faptul ca nu produc deprimarea evidentă a sistemului nervos central, intensitatea efectelor lor nu crește o dată cu creșterea dozei, iar toxicitatea lor și riscul de a produce dependență sunt mai mici decât a altor deprimante centrale.

Alprozolamul (sinonime: Xenax. Alprox, Tafil) are acțiune anxiolitică ce este o stare afectiv patologică caracterizată prin: neliniște psihomotorie, teamă nedeslușită fără obiect real , teamă legată de o presupusă posibilitate a unui pericol iminent sau un insucces iminent. Poate apărea sub forma unor atacuri spontane de panică însoțite de tulburări vegetative intense [11, p.271].

Scopul lucrării: De a elabora Regulamentul Tehnologic de preparare a formei medicamentoase comprimate Alprazolam 0,25 mg.

Sarcinile lucrării:

studiul formei medicamentoasă comprimate Alprazolam 0,25 mg;

elaborarea procesul tehnologic a comprimatelor Alprazolam 0,25 mg;

identificarea alprazolamului în forma medicamentoasă.

CAPITOLUL I. REVIUL LITERATURII. ANXIOLITICELE

Benzodiazepinele reprezintă tratament de prima linie al anxietății împreună cu antidepresivele. Ele sunt administrate înainte ca antidepresivele să-și exercite efectul anxiolitic după care sunt întrerupte treptat. Benzodiazepinele cu potența crescută pot fi folosite ca tratament de întreținere în tulburarea de panică.

Efectele terapeutice ale benzodiazepinelor sunt:

efecte sedative – sunt eficiente în insomnie, sevraj alcoolic. Cele cu potența scăzută pot determina somnolența crescută și dificultăți de concentrare;

efecte anxiolitice;

efecte miorelaxante;

efecte antistres – utile in HTA, colon iritabil, angor;

efecte amnestice – anestezie. Uneori poate apărea alterarea memoriei anterograde, agitație, agravarea afecțiunilor pulmonare obstructive.

Benzodiazepinele cu timp de înjumătățire lung se acumulează în organism dau sedare diurnă, afectează memoria și dau dificultăți de concentrare în timp ce cele cu timp de înjumătățire scurt afectează mai puțin funcționarea și pot fi folosite în sevrajul sever.

Principalele manifestări ale sindromului de sevraj la benzodiazepine sunt:

Anxietatea – apare la benzodiazepinele cu potența crescută și timp de înjumătățire scurt: Alprazolam, Lorazepam, Triazolam.

Insomnia – apare pe măsura ce crește timpul de utilizare.

Sensibilitate la lumină și sunete – apare la doze foarte mari.

Creșterea AV – apare la întreruperea bruscă a administrării și poate genera crize convulsive.

Creșterea TA – apare mai ales la cei cu atacuri de panica sau la cei cu un prag crescut de anxietate.

Tremor – pacienții cu tulburări de personalitate de tip pasiv-agresiv, isteric, somatoformii și astenicii.

Transpirații – acei pacienți care cer sa li se crească rapid doza, pacienții cu „apetit crescut”.

Cefalee – fumători, consumatori de droguri.

Dureri abdominale.

Dorința de moarte.

Convulsii.

Pacienții diagnosticați cu anxietate acută răspund cel mai bine la benzodiazepine. Exemplu: Alprazolam = 3-6 mg/zi.

Alte variante terapeutice pot fi:

Antidepresivele de tip SSRI.

Imipramina = 50-75 mg/zi până la 150-300 mg/zi.

Clomipramina = 100-200 mg/zi.

Antidepresive de tip IMAO: Moclobemid, Brofaromina, Tranilcipromina.

Anticonvulsivante.

B- blocante: propanolol, Pindonol.

Blocanți ai canalelor de Ca.

Agoniști parțiali de 5-HT1A: Buspirona.

Variante terapeutice:

Antidepresive de tip SSRI: Sertralina, Paroxetina.

Venlafaxina = 50-375 mg/zi.

Nafazodona = 300-600 mg/zi.

Benzodiazepinele.

Buspirona (Buspar): este un medicament de linia a doua în anxietatea cronică.   Are o eficacitate limitată. Dozele inițiale sunt de 10 mg/zi divizate în două până la maxim 30 mg/zi. Nu este tolerat împreună cu benzodiazepinele. Poate da cefalee și ameteala.

Bupropionul (Wellbutrin): nu acționează asupra 5HT și nu este la fel de eficace ca SSRI-urile.

Mirtazapina:este eficace dar are utilizare limitată datorită sedării importante.

Alprazolam face parte din grupa farmacoterapeutică: anxiolitice, derivați benzodiazepine.

Alprazolam este indicat în anxietate de diverse tipuri: tulburări de adaptare; posttraumatic; tulburări de tip nevrotic și psihotic (îndeosebi isterie, ipohondrie, fobie); asociată unei afecțiuni somatice severe sau dureroase; anxietate generalizată; crize de anxietate; tulburări de panică; profilaxie și tratament în delirium tremens; sindrom de abstinență la alcoolici.

Este contraindicat în cazul hipersensibilității la alprazolam, la alte benzodiazepine sau la oricare dintre excipienții produsului; insuficiență respiratorie severă; sindromul de apnee în timpul somnului; insuficiență hepatică severă (risc de encefalopatie); glaucom cu unghi închis.

Precauție: anumite efecte ale benzodiazepinelor se pot modifica în timpul administrării de lungă durată, datorită dezvoltării toleranței. Tratamentul cu benzodiazepine, îndeosebi de lungă durată, poate să determine dezvoltarea dependenței fizice și psihice. Factorii favorizanți sunt: durata lungă a tratamentului, dozele mari, existența unei dependențe medicamentoase sau non-medicamentoase în antecedente. Asocierea mai multor benzodiazepine poate să crească riscul dependenței. După câteva zile de la întreruperea bruscă a tratamentului poate să apară un sindrom de abstinență. Anumite manifestări ale acestuia sunt frecvente: insomnie, cefalee, anxietate, mialgii, tensiune musculară, nervozitate. Alte manifestări sunt mai rare: agitație, sensibilitate exagerată la diverși stimuli (zgomot, lumină), manifestări psihotice, halucinații, convulsii.

După întreruperea tratamentului cu alprazolam, pot să apară fenomene de rebound, tranzitorii, manifestate prin exacerbarea anxietății. În cazul întreruperii tratamentului, dozele trebuie reduse progresiv (pe durată de la câteva zile la câteva săptămâni). Un fenomen caracteristic este apariția amneziei anterograde, în primele ore de la administrare.

Alprazolamul este contraindicat băuturile alcoolice și medicamentele care conțin alcool etilic. Necesită prudență administrarea deprimantelor sistemului nervos central (SNC): antidepresive triciclice, analgezice opioide, antihistaminice H1, anxiolitice, neuroleptice, clonidină, thalidomidă: crește riscul deprimării centrale; contraceptivele orale cresc concentrația plasmatică maximă și scad clearance-ul alprazolamului; Cisaprida: creștere reversibilă a efectului sedativ al benzodiazepinelor datorită unei absorbții mai rapide a acestora; Clozapina: asocierea cu benzodiazepine crește riscul de colaps cu stop respirator sau cardiac; analgezice opioide și barbiturice: asocierea cu benzodiazepinele crește riscul deprimării respiratorii.

Benzodiazepinele nu trebuie utilizate pentru tratamentul depresiilor și al psihozelor, deoarece pot să mascheze simptomele acestor afecțiuni, dacă sunt administrate în monoterapie. La anumiți pacienți, îndeosebi la vârstnici, administrarea benzodiazepinelor poate să provoace reacții paradoxale: agitație, agresivitate marcată, coșmaruri etc., care impun întreruperea tratamentului.

La vârstnici, pacienți cu insuficiență renală sau hepatică este necesară reducerea dozelor. În caz de insuficiență respiratorie, trebuie luat în considerare efectul deprimant central al benzodiazepinelor. Deoarece, la pacienții cu miastenia gravis, administrarea benzodiazepinelor agravează simptomatologia, alprazolamul se utilizează numai dacă este absolut necesar și sub supraveghere medicală atentă.

Nu este recomandat consumul de alcool etilic în cursul tratamentului cu benzodiazepine.

Doze mari administrate în ultimul trimestru de sarcină pot determina hipotonie și detresă respiratorie la nou-născut. După câteva zile sau săptămâni de la naștere, poate să apară sindrom de abstinență la nou-născut. Ca urmare, se va evita prescrierea de doze mari în ultimul trimestru de sarcină.

Prescrierea benzodiazepinelor în primul trimestru de sarcină se va face doar dacă este absolut necesar, după evaluarea raportului beneficiu matern/risc potențial fetal.

Deoarece există riscul efectelor sedative (letargie, hipotonie) la sugar, se recomandă evitarea alăptării în cursul tratamentului cu benzodiazepine.

Trebuie să se atragă atenția conducătorilor de vehicule și celor care folosesc utilaje asupra riscului de apariție a reacțiilor nervos centrale (somnolență și amețeli) în timpul tratamentului cu alprazolam.

Tratamentul trebuie individualizat în funcție de afecțiune și de răspunsul terapeutic. Tratamentul trebuie început cu cea mai mică doză eficace, iar doza maximă recomandată nu trebuie depășită. La pacienții care necesită doze mari, acestea trebuie crescute cu atenție, pentru a evita apariția reacțiilor adverse. Când sunt necesare doze mai mari, trebuie crescută mai întâi doza administrată seara.

Se recomandă începerea tratamentului cu doze de 0,25 mg alprazolam, administrate oral de 3 ori pe zi. Doza se crește progresiv în funcție de răspunsul terapeutic, fără a depăși 4 mg alprazolam pe zi.

Tratamentul se începe cu doze între 0,25-0,5 mg alprazolam, administrate oral de 3 ori pe zi. Doza poate fi crescută la intervale de 3-4 zile, până la atingerea efectului maxim, fără a depăși doza de 4 mg alprazolam pe zi, divizată în mai multe prize. Riscul de dependență crește odată cu doza și cu durata tratamentului.

Pentru obținerea unui răspuns terapeutic favorabil, pot fi necesare doze mai mari de 4 mg alprazolam pe zi. La acești pacienți se recomandă control periodic, datorită riscului crescut de reacții adverse. Se începe cu doze de 0,5 mg alprazolam de 3 ori pe zi. Doza se ajustează în funcție de răspunsul pacientului, iar creșterile nu trebuie să depășească 1 mg la 3-4 zile.

Administrarea Alprazolamului la vârstnici, pacienți cu insuficiență renală sau hepatică: se recomandă doze mai mici decât cele uzuale. Doza de început este de 0,25 mg alprazolam, administrată oral de 2-3 ori pe zi. La nevoie, doza poate fi crescută treptat, dacă nu apar reacții adverse. Pacienții vârstnici sunt mult mai sensibili la efectele benzodiazepinelor.

Tratamentul se întrerupe treptat, cu reducerea progresivă a dozelor pe durata mai multor săptămâni. Se recomandă ca doza zilnică să nu fie scăzută cu mai mult de 0,5 mg la fiecare 3 zile. Unii pacienți necesită chiar o reducere mai lentă.

În general tratamentul trebuie să fie cât mai scurt posibil; necesitatea tratamentului trebuie reevaluată periodic, îndeosebi în momentul dispariției simptomelor. Durata totală a tratamentului nu trebuie să depășească 8–12 săptămâni (pentru majoritatea pacienților), incluzând și perioada de scădere a dozei. În anumite cazuri, poate fi necesară prelungirea tratamentului; aceasta presupune reevaluarea periodică a stării clinice a pacientului.

În cazul stărilor de anxietate reacțională, anxietate nevrotică, anxietate asociată unei afecțiuni somatice severe sau dureroase: durata tratamentului este de 4-12 săptămâni, incluzând și perioada de scădere a dozei.

Anxi Anxietate generalizată: tratamentul este de lungă durată, necesitând supraveghere medicală atentă.

Crize de anxietate: tratamentul este de scurtă durată.

Profilaxia și tratamentul delirium tremens: durata tratamentului este de câteva zile.

Sindrom de abstinență la alcoolici: durata tratamentului este cuprinsă între 3-6 săptămâni.

Reacțiile adverse depind de doză și de reactivitatea pacientului. Reacțiile adverse la alprazolam se manifestă, în general, la începutul tratamentului și, de obicei, sunt tranzitorii. Cele mai frecvente reacții adverse sunt, la majoritatea pacienților, somnolență (în special la vârstnici) și lipsă de concentrare. SNC: somnolență, astenie, amețeli, depresie, cefalee, insomnie, nervozitate, reducerea performanțelor psihomotorii, ataxie, tulburări de coordonare.

Gastro-intestinale: greață, vărssături, diaree, hipersalivație, disconfort epigastric.

Cardiovasculare: tahicardie, palpitații, hipotensiune arterială.

Organe de simt: tulburări de vedere.

Sistem osteoarticular: hipotonie musculară, crampe musculare.

Tegumente si mucoase: erupții cutanate, congestie nazală.

Mai pot să apară: modificări ale libidoului, tulburări ale ciclului menstrual, incontinență sau retenție urinară, icter, modificări ale greutății corporale.

De asemenea, au fost raportate: amnezie anterogradă; reacții paradoxale la anumiți pacienți, îndeosebi la vârstnici: iritabilitate, agresivitate, agitație, tulburări de comportament, afectarea stării de conștiență. Poate să apară rebound, cu exacerbarea anxietății la întreruperea tratamentului. Utilizarea prelungită și în doze mari a benzodiazepinelor poate determina dezvoltarea toleranței și dependenței. Întreruperea bruscă a tratamentului poate provoca sindrom de abstinență.

În cazul administrării unor doze mari de benzodiazepine, principalul semn de supradozaj este somnul profund, mergând rareori până la comă, în funcție de doză. De asemenea, pot să apară confuzie și letargie. În cazuri mai severe pot să apară ataxie, hipotonie musculară, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie, excepțional deces. Decesul a fost semnalat atât în cazul supradozajului cu alprazolam, cât și la asocierea sa cu alte benzodiazepine. Au fost semnalate cazuri letale la asocierea alprazolamului cu alcoolul etilic.

Prognosticul este favorabil, mai ales în absența asocierii cu alte psihotrope și cu condiția ca pacientul să fie tratat adecvat, prin susținerea funcțiilor vitale (respiratorie și cardiovasculară), într-o unitate de terapie intensivă.

În caz de supradozaj pe cale orală, în prima oră se provoacă vărsături, iar în caz de pierdere a cunoștinței se realizează lavaj gastric, cu protecția căilor aeriene. În continuare, se administrează cărbune activat pentru a reduce absorbția medicamentului. Dacă apare hipotensiunea arterială, se administreaza substanțe vasoconstrictoare.

Administrarea flumazenilului este utilă pentru diagnosticul și tratamentul supradozajului accidental sau voluntar cu benzodiazepine. Flumazenilul acționează ca antagonist competitiv la nivelul receptorilor benzodiazepinici, putând favoriza apariția tulburărilor neurologice (de ex. convulsii) [9, p.348].

CAPITOLUL II. REGULAMENTUL TEHNOLOGIC DE PREPARARE A COMPRIMATELOR ALPRAZOLAM 0,25 MG

Generalități.

Denumirea produsului farmaceutic:

lat. Tabulettae Alprazolamum

rom. Alprazolam, comprimate

rus. Aлпpазoлам, таблeтки

Descrierea produsului farmaceutic: Comprimate de culoare albă sau albă cu nuanță gălbuie, cu suprafața plată, cu diviziune diametrală pentru comprimatele și margini bine conturate.

Compoziția preparatului:

Grupa farmacoterapeutică: Anxiolitice, derivați de benzodiazepină.

Prezentare, Ambalaj:  Comprimate în folii a câte 20.

II. Specificația de aparate și utilaje.

III. Schema fluxului tehnologic pentru produsul ALPRAZOLAM 0,25 mg.

Sol. de aglutinant

Controlul în cursul fabricării

Aglutinant uscat, lubrifiant,

glisant, dezagregant

Marcare Grupare

IV. Fazele procesului tehnologic și controlul interfazic al calității.

V. Descrierea procesului tehnologic.

Pregătirea spațiilor de producție, utilajului și a personalului.

Proceduri pentru igienizarea spațiilor de producție.

Scopul. Procedura documentează practica și responsabilitățile privind igienizarea spațiilor de producție. Spațiile de producție trebuie să se asigure:

o protecție a întregului conținut în cursul fabricării;

o protecție la riscul de contaminare încrucișată între produsele fabricate în aceeași clădire;

o protecție a operatorului care manipulează substanțele;

confortul operatorului în ceea ce privește temperatura, umiditatea relativă și nivelul sonor.

Modul de lucru. Spațiile de producție cuprind următoarele compartimente:

Compartimentul de cântărire.

Compartimentul de preparare.

Compartimentul de condiționare.

Compartimentul de ambalare.

Compartimentul de depozitare.

Pereții:

de beton-zugrăviți cu vopsea antifungică, lavabilă: se aspiră zilnic de praf; se spală săptămânal cu soluție dezinfectantă de peroxid de hidrogen 6 %.

de sticlă: se spală zilnic cu detergent (cu amoniac sau cu formol, alternativ). Operația se efectuează de către personalul îngrijitor.

Geamuri și uși: se spală zilnic cu detergenți (conform puc.2.1.). Operația se efectuează de către personalul îngrijitor.

Mese și rafturi de inox.

Spălare: se efectuează după finisarea fiecărei operații cu perie, apă și detergent ecologic necoroziv (Test). Se clătește cu apă pentru îndepărtarea urmelor de detergent.

Dezinfecție: se dezinfectează cu soluție dezinfectată cu spectru larg peroxid de hidrogen 6%, alcool etilic 70%. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor.

Pardosele de gresie.

Spălare – până la începutul lucrului și la sfârșit se spală cu amestec de spălare dezinfectant (soluție de detergent 0,5% cu peroxid de hidrogen 6%).

Dezinfecția – după spălare pasdoselele se dezinfectează cu apă în acre se introduc, alternativ, soluții bactericide și fungicide (Ajax-color, Bromocet).

Operația se efectuează de către personalul îngrijitor.

Mediu: Aseptizare: zilnic înaintea începerii procesului de producere, cu lămpi bactericide instalate în fiecare compartiment, câte 20 minute.

Proceduri de curățire și întreținere a echipamentului auxiliar.

După finisarea fiecărei etape din fluxul tehnologic (când e cazul) sau după finisarea fiecărei serii de produs obligatoriu pentru veselă și recipiente obligatoriu se efectuează următoarele operații de curățire și întreținere:

Spălare. Echipamentul auxiliar (recipienți, veselă), se spală cu perie, detergent ecologic necorosiv (Test). Pentru îndepărtarea urmelor de detergent echipamentul se clătește sub jet de apă. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor avizat. Dezinfecție. Echipamentul auxiliar spălat se dezinfectează cu o soluție dezinfectantă, apoi se clătește sub jet de apă. Operația se efectuează de către personalul îngrijitor avizat.

Uscare. Se efectuează în încăperi speciale amenajate în curent de aer cald.

Etichetare. Echipamentul auxiliar, spălat și uscat se etichetează cu eticheta care conține semnătura persoanei care a efectuat operațiile și specificația „UTILAJ CURAT” și semnătura persoanei care a verificat (supervizorul).

Proceduri de curățire și întreținere a echipamentului tehnologic.

Pentru fiecare fază a procesului tehnologic, care se execută într-un compartiment bine definit, există echipament specific:

mașina de încapsulare se prelucrează cu soluție de peroxid de hidrogen 6% sau cu alte soluții dezinfectante. Dezinfectarea se efectuează conform instrucțiunii.

recipientele se spală cu detergent, se clătesc bine, apoi se prelucrează cu soluție de peroxid de hidrogen 6%. Se spală cu apă purificată până la dispariția urmelor de peroxid de hidrogen.

Echipamentele curate, dezinfectate, uscate și verificate tehnic (de personalul mecanic de întreținere), pregătite pentru un nou produs sau o nouă serie, se etichetează cu etichete care să conțină următoarele specificații: data, ora, semnăturile operatorului și a personalului tehnic de întreținere și mențiunea „UTILAJ CURAT”.

Seria este schimbată de către șeful secției, care aplică eticheta pe aparate, cu următoarele specificații:

Proceduri pentru pregătirea personalului antrenat în procesul de producere.

Personalul trebuie să respecte regulile de igienă și să poarte echipament corespunzător de producere dotat cu dispozitive de protecție (mănuși de cauciuc, masca, bahile, șorțuri protectoare). Procedurile se efectuează conform p.4 Cerințele către igiena personală a lucrărilor din întreprinderile și instituțiile farmaceutice” aprobată prin ordinul MS RM Nr. 334 din 19.07.95.

Mediu: Se include lampa bactericidă cu raze UV pe două ore, cu 30 minute înainte de începerea lucrului se include ventilația de aspirare-refulare. Aseptizarea se efectuează de fiecare dată înaintea începerii proceselor de producție, cu lampa UV germicidă, timp de 30 minute.

Notă: Aseptizarea se efectuează de fiecare dată înaintea începerii proceselor de producție conform procedurii de asigurare a clasei de puritate “D” – care corespunde clasei

5.5, ISO 7 (camere de cântărire, preparare și condiționare).Gradul de puritate (clasa D) se menține pe parcursul desfășurării întregului proces tehnologic de fabricație.

Procesul tehnologic propriu-zis.

Procesul tehnologic de obținere a produsului ALPRAZOLAM 0,25 mg include următoarele etape:

1. Pregătirea amestecului de pulberi pentru comprimare:

cernerea substanței active și excipienților;

cântărirea materiilor prime;

pregătirea liantului (aglutinant);

2. Omogenizarea amestecului și umectarea pulberii.

3. Granularea umedă.

4. Uscarea granulatului.

5. Pudrarea și regranularea uscată.

6. Comprimarea.

7. Ambalarea.

ambalarea primară: condiționarea comprimatelor în blistere.

ambalarea secundară: ambalarea în cutii individuale din carton.

ambalarea colectivă: ambalarea în cutie colectivă din carton.

Etapa I.

Pregătirea amestecului de pulberi pentru comprimare.

Cernerea și cântărirea materiei prime. La începerea procesului de fabricație, în compartimentul de producție se cerne:

alprazolam;

celuloză microcristalină;

amidon de porumb

stearat de magneziu.

Substanța activă și excipienții: se cerne la sita vibratoare, țesătura sitei este de mătase naturală, sita N 38. Operatorul și maestru verifică calitatea cernerii. La controlul vizual al pulberii – lipsa incluziunilor mecanice. Materia primă cernută se păstrează în recipiente închise etanș, etichetate cu eticheta ce conține: denumirea preparatului și numărul de serie.

Cântărirea materiilor prime în prealabil analizate se cântăresc în camera de cântărire pe balanța electrică tip BS căror precizie este verificată.

Fig.2.1. Tipuri de site utilizate în industria farmaceutica [5, p.104].

Etapa II.

Omogenizarea amestecului și umectarea pulberii.

Materialele auxiliare preventiv cernute și cântărite: se trec în malaxor tip MU 100 cu ajutorul scafelor de inox. Se închide capacul malaxorului și se omogenizează substanțele auxiliare timp de 5 min (în ambele direcții a câte 2,5 min), până la obținerea unui amestec omogen. Se oprește malaxorul și se lasă 2 min pentru a se așeza pulberea. Se deschide capacul malaxorului și se umectează cu soluție PVP. Se închide capacul și se pornește malaxorul. Se omogenizează 2,5 min în ambele părți, după omogenizare malaxorul se oprește și se verifică calitatea umectării. O cantitate de masă umectată – se strânge între degetul mare și arătător, trebuie să se formeze o „turtă”, care nu se atașează de degete și la cădere de la înălțimea 15- nu se sfărâmă. La obținerea masei umectate corespunzătoare, malaxorul se descarcă.

Fig.2.2. Malaxor [2, p.146].

Etapa III.

Granularea umedă. Granularea umedă se efectuează la granulator cu diametru sitei Pulberea umectată se trece în granulator, în cantități mici. Granulatul obținut se verifică vizual prezența incluziunilor mecanice, apoi se transferă în recipiente și se transferă în compartimentul de uscare.

1. cilindru perforat; 2. palete elastice; 3. motor electric; 4. angrenaj conic; 5. colector.

Fig. 2.3. Schema granulatorului pentru granulare umedă [2, p.175].

Etapa IV.

Uscarea granulatului. Granulatul se usucă în aparatul de tip SP. O șarjă de granulat se transferă într-un recipient mobil care se trece cu suportul aparatului. Granulatul se usucă la temperatura 45 +/- 5° C timp 20 min. Periodic în timpul uscării aparatul se oprește și granulatul se amestecă manual cu ajutorul unei scafe. Supravizorul din DC verifică calitatea uscării.

Fig.2.4. Schema uscătoriei de tip SP-30 [10, p.19].

El funcționează în felul următor: curentul de aer necesar pentru suspendarea granulatelor sau a pulberilor se creează cu ajutorul ventilatorului, montat în partea de sus a aparatului (4), care se pune în funcțiune cu ajutorul motorului electric (5). Aerul aspirat din atmosferă sau din încăpere se încălzește în calorifer (6) până la o temperatură stabilită, se curăță prin filtru (7) și nimerește în camera de uscare, unde prin rezervor (1) de jos în sus, aducând materialul în pat fluid. Rezervorul este înzestrat cu o sită perforată în partea de jos, suprafața internă a căruia este acoperită cu o sită foarte măruntă din oțel inoxidabil. În rezervor sunt instalate amestecătoare (2) pentru asigurarea uniformității stratului și de asemenea pentru o amestecare suplimentară și distrugerea conglomeratelor. Filtrul (3) instalat deasupra rezervorului preîntâmpină antrenarea produsului uscat cu curentul de aer. Filtrul se scutură atât pe parcursul procesului cât și la finele lui. Acesta se face manual pentru separarea particulelor care au aderat la suprafața filtrului și reîntoarcerea lor în rezervor. Aparatajul pentru punerea în funcțiune, pentru controlul și reglarea procesului se află pe un pupitru de comandă. Temperatura aerului și durata uscării se mențin și se controlează pe tot parcursul procesului în mod automatizat [7, p.121].

Etapa V.

Pudrarea și regranularea uscată. La granulatul uscat se adaugă: amidonul de porumb (umiditatea 10%) și stearatul de magneziu. Masa pudrată se trece prin granulatorul universal tip 3027, dimensiunile orificiilor este . Se permite de adăugat la granulat până la 5% din masa granulatorului, comprimate necondiționate (care nu corespund cerințelor de aspect exterior). Comprimatele necondiționate se mărunțesc preventiv la granulatorul universal. Din recipiente masa se transferă în containerul mobil, masa se omogenizează manual cu ajutorul unei scafe. Containerul se etichetează cu etichetă ce conține: denumirea granulatorului pudrat, data și numărul de serie conform registrului.

Etapa VI.

Comprimarea. Din camera de păstrare a amestecului de pulberi, masa de pulberi care îndeplinește condițiile de calitate se trece în compartimentul de comprimare. Comprimarea se efectuează la mașina de comprimat. Mașina de comprimat este compusă din următoarele părți principale:

Matrița este formata dintr-o placă de otel foarte rezistentă, în care se află una sau mai multe orificii (camere), de regula cilindrice, corespunzătoare diametrului comprimatelor.

Două ponsoane, unul superior, altul inferior, sunt adaptate perfect la orificiul matriței, în care se pot mișca în sus și în jos, fără a avea însa nici un joc.

Ponsoanele sunt confecționate dintr-un aliaj inoxidabil foarte rezistent. În ultimul timp s-au realizat ponsoane și din material sintetic, care prezintă avantajul ca sunt rezistente; economice și se prelucrează ușor la strung. Aceste ponsoane sunt folosite, mai ales în cazul prelucrării materialelor umede, la comprimarea umedă.

Suprafața ponsoanelor care vine în contact cu substanța și presează asupra ei poate fi dreaptă, concavă, sau poate avea inscripții sau desene in relief care se imprimă pe comprimat. Suprafața ponsoanelor trebuie sa fie bine poleită, altfel substanța de comprimat aderă de ponsoane și comprimatele vor avea suprafața neregulată.

Pâlnia de umplere, alimentare sau distribuitorul, în care se toarnă materialul de comprimat are rolul de a încărca matrița. Unele mașini de comprimat au pâlnie mobilă și matriță fixă, iar altele, pâlnia fixă și matrița mobilă.

În timpul comprimării se verifică la fiecare oră greutatea individuală și medie a comprimatelor, care trebuie să corespundă MF. La fiecare ½ oră se verifică forma, mărimea, aspectul comprimatelor. La fiecare oră se verifică dezagregarea comprimatelor. Comprimarea se efectuează într-o încăpere separată în condiții de umiditatea redusă și temperatură constantă. După comprimare produsul vrac se trece în carantină, unde trebuie să fie umiditate redusă și temperatura constantă și se prelevează probe pentru verificarea calității.

Fig.2.5. Mașină de comprimat [8, p.121].

Etapa VII.

Ambalarea. Ambalarea primară – după obținerea rezultatelor de la DC, comprimatele vrac din carantină se transferă în sectorul de ambalare primară. Comprimatele se condiționează câte 10 în blistere la mașina de blisterizare tip SERVAC RK 557. Se verifică la fiecare oră umplerea corectă a blisterilor și etanșeitatea acestora. Ambalarea secundară – câte 1 blister a câte 10 comprimate și un prospect pentru administrare se ambalează în cutii pliante din carton inscripționate corespunzător. Ambalarea colectivă – câte 50 ambalaje individuale se ambalează în cutii din carton și se etichetează cu eticheta inscripționată corespunzător.

VII. Controlul calității.

Aspectul. F.R. X prevede pentru comprimate respectarea obligatorie a următoarelor caractere: aspect uniform, respectarea formei prevăzută în momentul brevetării produsului, margini intacte, suprafață plană sau convexă, cu gust, miros și culoare caracteristice componentelor.

Comprimatele Alprazolam 0,25 mg sunt de culoare albă sau albă cu nuanță gălbuie, cu suprafața plată, cu diviziune diametrală pentru comprimatele și margini bine conturate.

Dezagregarea. Cel mult 15 min.

Este cea mai importantă metodă de control al comprimatelor, deoarece de viteza de dezagregare a acestora depinde în mare măsură absorbția substanței active. Pentru determinarea timpului de dezagregare se folosește aparatul Erweka VZ 4.

Fig.2.6. Aparatul Erweka VZ 4 pentru determinarea timpului de dezagregare [4, p.97].

Aparatul este compus dintr-un recipient cilindric de 1000ml (3), în care se pune suc gastric artificial și se introduce într-o baie de apă (2), care se menține cu ajutorul unui termometru de contact (7) la temperatura constantă de 37 grade. Comprimatele sunt introduse într-un coșuleț (4), căruia i se imprimă mișcări pendulare. La fundul coșulețului în mișcare aparatul, se conectează și un ceas electric (12), care înregistrează orele (13), minutele (14) și secundele (15). În coșulețul de material plastic se introduc (6) comprimatele, iar deasupra lor se pune platoul de control cu tija de contact (5). Presa (6) reglează contactul platformei de prexiglas cu comprimatele. Coșulețului i se imprimă câte 9 mișcări pendulare scurte , apoi una mai lungă, imitând astfel mișcările peristaltice. Când comprimatele s-au dezagregat respectiv ai trecut prin sita coșulețului, tija de contact 5 oprește automat aparatul și se citește timpul de pe cadrane 13-14-15. După un an de conservare, comprimatele trebuie verificate în ceea ce privește timpul de dezagregare, iar cele necorespunzătoare trebuie scoase din uz.

Greutatea medie a comprimatelor. Greutatea unui comprimat de Alprazolam 0,25 mg constituie 0,180 g.

Se determină prin cântărirea a 20 de comprimate cu precizie de până la 0,001g și se calculează greutatea medie. Variațiile în greutate se determină cântărindu-se individual fiecare din cele 20 de comprimate și comparându-le cu greutatea medie.

Rezistența mecanică.

Comprimatele Alprazolam 0,25 mg posedă o rezistență mecanică satisfăcătoare.

Un dispozitiv simplu, ușor de manipulat este aparatul lui Monsanto.

Fig.2.7. Dispozitivul Monsanto [6, p.1074].

Dispozitivul Monsanto are aspectul unei seringi, în care există un arc care exercită o presiune asupra comprimatului analizat. Presiunea se poate mari cu ajutorul unui șurub manual, pana la sfărâmarea comprimatului. Presiunea este data în kilograme de către un indicator fixat de arc.

Friabilitatea sau pierderea în greutate prin agitare sau rostogolire.

Friabilitatea se determină printr-o aparatură simplă – agitator orizontal de laborator. Un aparat folosit la aceste determinări este friabilatorul Roche, care se compune dintr – o tobă rotativă confecționată din plexiglas, în care se găsește o lamă recurbată, care ridică comprimatele până la un anumit nivel, apoi le lasă să cadă. Toba se rotește acționată de un motor, cu 25 de turații pe minut. După 4 min se determină cantitatea de pulbere rezultata.

Fig.2.8. Friabilatorul Roche [5, p.108].

Duritatea comprimatelor.

Duritatea este definită ca rezistența unui solid la deformare și se referă în primul rând la plasticitatea sa. Este măsurată, de obicei, prin testul BRINNEL – metoda imprimării statice. Schema aparatului folosit la evaluarea testului BRINNEL este redată în fig. 2.9.

1. imprimator; 2. celulă de încărcare ; 3. comprimat

Fig.2.9. Schema aparatului pentru determinarea testului BRINELL [3, p.18].

În această metodă, un imprimator dur, de formă sferică, cu diametrul D este presat sub acțiunea unei forțe fizice F. pe suprafața unui comprimat. Diametrul de imprimare d rezultat este măsurat sau calculat utilizând adâncimea h. Numărul pentru duritate BRINNEL (NDB) este calculate utilizând următoarea relație:

în care:

D = diametrul imprimatorului dur, de formă sferică;

F = forța cu care acționează pe suprafața comprimatului;

d = diametrul de imprimare.

O alternativă la testarea convențională a durității comprimatelor o constituie utilizarea spectroscopiei în IR.

Porozitatea.

Bioechivalența medicamentelor din comprimate poate fi influențată semnificativ de viteza și eficiența procesului inițial de dezagregare și dizolvare. Unul dintre factorii principali care afectează ambele proprietăți este structura comprimatului, în particular, densitatea (sau porozitatea) și structura porilor. Studiul importanței acestor măsurări și interpretarea rezultatelor lor este un domeniu de interes relativ recent.

Relația dintre presiunea aplicata (P) și diametrul celui mai mic por penetrat (d) de către un gaz sau lichid se exprimă prin ecuația:

în care:

y = tensiunea superficială a lichidului;

β = unghiul de contact solid și lichid.

Inițial, metoda porozimetriei a fost doar un interes, la care au fost implicate tehnicile cu presiune înaltă, asociate cu analiza porilor. Odată cu creșterea accesibilității porozimetrelor, tehnica porozimetriei este utilizată frecvent ca bază pentru investigarea structurii comprimatelor. Porozimetrele cu mercur sub presiune înaltă sunt capabile să evalueze un sortiment larg de raze ale porilor. Un exemplu tipic de aplicare a acestui instrument pentru evaluarea tehnicilor granulării uscate și umede au fost descrise de GANDERTON și SELKIRK.

Ei au demonstrat că distribuția dimensiunii porilor la granularea lactozei are o variație mai mare decât la lactoza negranulată. Această tehnică a fost, de asemenea, utilizată în combinație cu absorbția de azot pentru studierea structurii porilor unor excipienți, în special, CMC în ambele stări, pulbere și compactată. Porozitatea CMC s-a dovedit a fi neafectată la comprimare; porii interparticulari fiind reduși în dimensiune. Recent, această metodă a fost folosită pentru evaluarea structurii interne a comprimatului preparat din microcapsule.

Controlul chimic.

Determinarea calitativă și cantitativă a substanței active.

rom. Alprazolam, lat. Alprazolamum

Spectrofotometrie în UV.

Se determină după prezența maximelor de absorbție în spectrele ultraviolete în intervalul lungimilor de undă 220-350 nm.

0,025 g alprazolam se trece într-un balon cotat cu capacitatea 25 ml, se adaugă 10 ml acid clorhidric, etanol, hidroxid de sodiu sau cloroform și se agită până la dizolvarea completă și se aduce la cotă cu solventul corespunzător – soluția A. Se ia 1 ml soluția A și se trece în alt balon cotat cu volumul 100 ml și se aduce cu solventul corespunzător până la cotă, soluția B.

Se citește absorbanța soluției B peste fiecare 2 nm la spectrofotomertru, în cuvă

cu grosimea stratului de 1 cm în intervalul lungimii de undă 220-350 nm. Spectrul de absorbție a soluției de alprazolam (10μg/ml) în acești solvenți are următoarele maxime de absorbție: astfel, spectrul de absorbție al soluției cloroformice de alprazolam are maxim de absorbție la lungimea de undă 232 nm și un minim – la lungimea de undă 229 nm.

Preventiv s-a cercetat dependența absorbanței de concentrația alprazolamului.

0,01 g alprazolam pulbere (masă exactă) se plasează într-un balon cotat cu capacitatea de 50 ml, se dizolvă în cloroform și se completează până la cotă (soluția A 0,02 %). 10 ml soluție A se plasează în alt balon cotat cu capacitatea de 50 ml și se aduce cu cloroform până la cotă (soluția B 0,004 %).

Concentrația soluției B este de 40 μg/ml. Din soluția B se pregătesc o serie de soluții cu concentrațiile corespunzătoare: 5; 10 ; 15 ; 20 ; 25 ; 30 μg/ml. Se citește absorbanța acestor soluții la lungimea de undă 232 nm, în cuva cu drumul optic de 10 mm. În calitate de soluție de referință se utilizează cloroformul. În baza acestor date s-a construit graficul absorbanței în funcție de concentrația alprazolamului în soluție de cloroform. Din curba de etalonare a alprazolamului reiese, că legea Bouguer Lambert-Beer se respectă în intervalul de concentrație 0,1- 30 μg/ml de alprazolam. În această bază s-a elaborat tehnica de lucru pentru dozarea spectrofotometrică în pulbere și comprimate. Eroarea relativă a metodei determinării cantitative în comprimate nu depășește ± 0,98 %.

Analiza prin metoda cromatografiei lichide de performanță înaltă (HPLC) folosind o coloana Lichrosorb C18 RP (4,6 x 250 mm), mărimea particulelor 5 mm; am utilizat ca eluent amestecul faza mobilă amestec format din tampon fosfat ph 6,0±0,05, acetonitril și tetrahidrofuran (60:35:5); (la pH 4 – acid fosforic); Acești eluenți posedă înaltă transparență în regiunea UV și nu conțin impurități, care s-ar detecta în UV prin picuri nedorite. Prezența acidului în faza mobilă (pH 4) îmbunătățește condițiile de cromatografiere a acizilor carbonici.

Condițiile de lucru: faza mobilă A: B: C trietilamină-acid fosforic-apă (0,15:0,25:530), rata curentului 0,6 ml/min, detecția s-a efectuat în UV la λ= 254 nm O altă metodă utilizată în studiu este cromatografia lichidă de înaltă performanță HPLC.

Pentru determinarea cantitativă se recomandă titrarea acido-bazică în mediul acidului acetic glacial sau anhidridei acetice:

VIII. Caracteristica materiei prime.

rom. Alprazolam, lat. Alprazolamum

Formula moleculară: C14H13ClN4

Formula de structură:

Alprazolamul este un compus triazolobenzodiazepinic sub formă de pulbere albă sau alb cu nuanță gălbuie, cristalină, practic insolubil în apă, ușor solubil în cloroform, metilenclorid, puțin solubil în acetonă și etanol 96%. Prezintă polimorfizm.

rom. Celuloză microcristalină, lat . Cellulosum microcristallinum

Formula moleculară: C6nH10n+2O5n+1

Formula structurală:

Descriere: pulbere de culoare albă sau aproape albă, fină sau granulată, practic insolubilă în apă, în acetonă, în etanol anhidru, în toluen, în acizi diluați.

Celuloza microcristalină (Avicel, Pharmacel, Microcel) este o celuloză specială cu diametrul particulelor bine determinate datorită proprietăților excelente de aglutinare și de curgere, este larg folosită la fabricarea comprimatelor prin metoda presării directe. Acest tip de celuloză conferă comprimatelor culoare stabilă și stabilitate chimică excelentă. Este de culoare albă și practic compatibilă cu majoritatea substanțelor medicamentoase. Conferă comprimatelor rezistență mecanică suficientă. Se asociază cu lubrifianți [5, p.291].

rom. Lactoză monohidrat, lat. Saccharum lactis

Formula moleculară: C12H22O11·H2O.

Formula structurală:

Descriere: pulbere cristalină albă, fără miros, cu gust slab dulce. Tranziția de la forma monohidrat la cea anhidră se face la 120˚C.

Utilizare: proprietăți de curgere, înaltă compresibilitate, de stabilitate și compactibilitate cu majoritatea substanțelor medicamentoase au contribuit la utilizarea lactozei ca excipient diluant în formularea produsului.

rom. Amidonul de porumb, lat Amylum Solani

Sinonime: amido, amidon, amilo, Aytex P, Fluflex W, Melojel, Paygel 55, Pure-Dent, Purity 21, Tablet White.

Descriere: pulbere fină, albă, fără miros și fără gust. Din punct de vedere microscopic se prezintă sub formă de granule simple poliedrice, cu diametru de 2-23µm și granule simple, rotunde, cu diametru de 25-32 µm, care nu prezintă stratificație concentrică, hilul central este constituit dintr-o cavitate distinctă sau din 2-5 fisuri radiale. Extrem de rar, prezintă granule asociate, formate din două părți alungite.

Utilizare: ca diluant, agent de curgere, liant (sub formă de cocă de amidon) și dezagregant. Fiind o substanță albă, inertă și puțin costisitoare este folosit pe scară largă ca excipient pentru comprimate. Amidonul prezintă și proprietăți lubrifiante, asigurând granulelor o scurgere bună din pâlnia de alimentare a mașinii de comprimat.

rom. Stearat de magneziu, lat. Magnesii stearas

Formula chimică: (C18H35O2)2Mg

Formula de structură:

Sinonime: octadecanost de magneziu, acid octadecanoic-sare de magneziu.

Descriere: pulbere fină, de culoare albă, cu densitate mică, având miros specific de acid stearic și un gust caracteristic. Pulberea este onctuoasă la pipăit și aderă pe piele.

Stabilitate: pulbere stabilă, se păstrează în recipiente bine închise, în locuri uscate și la temperatură scăzută.

Utilizare: stearatul de magneziu este larg utilizat în industria cosmetică, alimentară și în formulări farmaceutice de comprimate și capsule, rolul său fiind acela de agent de lubrifiere cu proprietăți hidrofobe, motiv pentru care se utilizează în concentrații mici [10, p.44].

IX. Tehnica securității, securitatea antiincendiară și condițiile.

Tot procesul tehnologic se petrece cu sistemul de ventilare inclus.

Personalul trebuie să fie echipat cu mijloace de producție corespunzătoare.

Este interzis accesul la utilajul de producere a personalului neinstruit.

Este interzis de a lucra la utilaj defectat.

Reglarea și repararea utilajului trebuie să fie efectuată numai de personal instruit.

Spațiul de producere trebuie să fie amenajat cu mijloace de stingere a incendiilor

și cu trusa de medicamente pentru acordarea primului ajutor medical.

X. Lista instrucțiunilor de producere.

Instrucțiune tehnologică a preparatului „ALPRAZOLAM” 0,25 mg”.

Reguli și normative ale tehnicii securității.

Instrucțiuni de exploatare a utilajului.

Normative sanitaro-igienice ale spațiilor de producere.

Curățirea echipamentului și utilajului de producere din cadrul secției.

Igienizarea spațiilor de producere din cadrul secției.

XI. Normative tehnico – economice.

Normele de consum ale materiei prime/excipienților și ale materialelor auxiliare pentru producerea „ALPRAZOLAM 0,25 mg”.

XII. Normarea timpului de lucru în procesul de producție.

Pregătirea spațiilor de producție. 1 oră

Pregătirea utilajului și aparatajului. 0,5 ore

Pregătirea ambalajului primar. 2 ore

Pregătirea materiei prime. 0,5 ore

Granularea. 0,5 oră

Comprimarea. 0,5 oră

Condiționarea și etanșarea . 1 ora

Controlul organoleptic. 1 oră

Ambalarea secundară. 2 ore.

XIII. Materiale informative.

FR ed. X, Editura Medicală, București, 1993.

European Pharmacopoeia ed. 3 1997.

FS ed. XI, vol. 1 și 2, Moscova 1989.

Ghid de protecție a muncii. Vol. 1 Chișinău, „Protecția muncii”, 1995.

Ghid de protecție a muncii. Vol. 2 Chișinău, „Protecția muncii”, 1998.

Reguli de bună practică de fabricație, Agenția Medicamentului București, 2000.

Ordinul MS nr 334 din 19.07.1995 „Cu privire la aprobarea instrucțiunii despre regimul sanitar în întreprinderile și instituțiile farmaceutice”.

Ordinul MS nr 24 din 12.01.06 „Cu privire la autorizarea fabricației medicamentelor și altor produse de uz uman în RM”.

XIV. Reguli de Bună Practică de fabricație a medicamentului

Alprozolam 0,25 mg.

Definirea clară a procesului de fabricație și revizuirea lui sistematică în acord cu experiența dobândită, astfel încât să fie asigurată fabricarea în mod consecvent a produselor medicamentoase de calitatea cerută și în conformitate cu specificațiile lor.

Validarea etapelor critice ale procesului de fabricație și a schimbărilor semnificative ale acestuia.

Asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea R.B.P.F. și anume:

personal calificat și instruit în mod corespunzător;

local și spațiu adecvate;

echipamente și întreținere corespunzătoare;

materiale, recipiente și etichete corespunzătoare;

proceduri și instrucțiuni aprobate;

depozitare și transport corespunzătoare.

Redactarea clară și fără ambiguități a instrucțiunilor și procedurilor, aplicabile în mod specific facilităților respective;

Instruirea operatorilor pentru respectarea corectă a procedurilor;

Înregistrarea manuală sau cu instrumente de înregistrare a tuturor rezultatelor din toate etapele procesului de fabricație, evidențiindu-se în acest mod respectarea riguroasă a formulei și procedurii, astfel încât produsul obținut să corespundă calitativ și cantitativ specificațiilor; abaterile semnificative trebuie înregistrate si analizate în detaliu;

Documentele de fabricație și de distribuție trebuie să oglindească fidel istoricul complet al unei serii; acestea trebuie sa fie păstrate și să fie exprimate într-o formă clară si accesibilă;

Distribuția produselor medicamentoase în condiții care să nu prejudicieze calitatea acestora;

Existența unui sistem eficient de retragere, în caz de necesitate, a oricărei serii de produs;

Examinarea reclamațiilor asupra produselor medicamentoase comercializate, investigarea cauzelor defectelor de calitate și luarea măsurilor corespunzătoare, atât în ceea ce privește produsul necorespunzător reclamat, cât și pentru prevenirea repetării deficienței.

Localurile trebuie să fie situate într-un mediu care, împreuna cu măsurile de protecție a fabricației, să conducă la un risc minim de contaminare a materialelor și produselor.

Localurile trebuie să fie riguros întreținute asigurându-se ca operațiile de întreținere și reparare să nu prezinte nici un risc pentru calitatea produselor. Localurile trebuie să fie curățate și, unde este cazul, dezinfectate conform unor proceduri scrise,detaliate.

Iluminatul, temperatura, umiditatea și ventilația trebuie să fie corespunzătoare astfel încât să nu aibă efecte nedorite, directe sau indirecte, fie în timpul fabricației și depozitării produselor medicamentoase, fie asupra bunei funcționări a echipamentului;

Localurile trebuie să fie proiectate și dotate astfel încât să asigure protecție maximă împotriva pătrunderii insectelor sau a altor animale.

Trebuie luate măsuri pentru a controla intrarea persoanelor neautorizate. Zonele de producție, de depozitare și de Control al calității nu trebuie să fie utilizate ca locuri de trecere pentru personalul care nu lucrează acolo [1, p.53].  

CONCLUZII

Am constat că:

Într-o lume în care atacurile de panică par să se transforme în banalități, medicamentele folosite în tratamentul anxietății devin un bun comun. Costurile „stăpânirii de sine“ vin însă, de cele mai multe ori cu un risc pe măsură: dependența.
Alprazolamum este indicat în tratamentul stărilor anxioase (nevroza anxioasă). Simptomele care apar la acești pacienți sunt: anxietatea, stări de tensiune, agitație, insomnie, iritabilitate și hiperactivitate vegetativă, determinând o varietate de simptome de tip somatic. Alprozolamul este indicat în tratamentul stărilor de panică care evoluează cu sau fără fobie.

A fost elaborată tehnologia de preparare a comprimatelor Alprazolam pentru a fi implementat în industria farmaceutică modernă.

Controlul comprimatelor Alprazolam implică o serie de verificări impuse de farmacopei sau de normele de fabricare a comprimatelor. FR X și suplimentele prevăd determinarea următorilor parametri: aspect, dimensiuni, miros, gust, culoare, uniformitatea mesei și conținutului, teste de dezagregare și testul de dizolvare. În plus se determină și alte determinări specifice comprimatelor: rezistența mecanică la rupere (duritatea), friabilitatea, modul de secționare a comprimatului, pH – ul, studii de stabilitate în timp, absorbția apei, bioadezivitatea etc.

Metodă de identificare și apreciere a substanțelor medicamentoase bazată pe compararea cu spectrele substanțelor de referință sub aspectul analizei structurale este spectroscopia de absorbție în UV. Astfel pentru identificarea alprazolamului s-au înregistrat spectrele de absorbție în intervalul lungimilor de undă 220-350 nm.

BIBLIOGRAFIE

ADAM L., POPOVICI A. Curs de Tehnică farmaceutică. Târgu – Mureș: Litografia, 1977. 132p.

BABILEV F. Chimie farmaceutică. Chișinău: Universitas, 1983. 663p.

BAN P. Farmacia: București: Universitas, 1970. 45p.

BALOESCU C.; CUREA, E. Controlul medicamentelor. București: Didactică și Pedagogică, 1983. 155p.

DIUG E., TRIGUBENCO I. Tehnologia medicamentelor în farmacie. Chișinău: Universitas, 1992. 389p.

European Pharmacopoeia 5th, Counsil of Europe. Strasobourg, 2004.2470p.

JUNGHIETU G., ASHBY O. Chimia farmaceutică. Chișinău: Universitas, 2005, 342p.

LEUCUȚĂ S. Tehnologie farmaceutică industrială, Cluj-Napoca: Universitas, 297p.

LUPULEASA D., POPOVICI I. Tehnologie farmaceutică. București: Polirom, 2001. 555p.

STĂNESCU V. Tehnica farmaceutică. București: Știința, 1969. 145p.

VOIGT R., BORNSCHEIN M. Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie Auflage, VEB Verlag Volk und Gesundheit. Berlin, 1975. 360p.

http://en.wikipedia.org

BIBLIOGRAFIE

ADAM L., POPOVICI A. Curs de Tehnică farmaceutică. Târgu – Mureș: Litografia, 1977. 132p.

BABILEV F. Chimie farmaceutică. Chișinău: Universitas, 1983. 663p.

BAN P. Farmacia: București: Universitas, 1970. 45p.

BALOESCU C.; CUREA, E. Controlul medicamentelor. București: Didactică și Pedagogică, 1983. 155p.

DIUG E., TRIGUBENCO I. Tehnologia medicamentelor în farmacie. Chișinău: Universitas, 1992. 389p.

European Pharmacopoeia 5th, Counsil of Europe. Strasobourg, 2004.2470p.

JUNGHIETU G., ASHBY O. Chimia farmaceutică. Chișinău: Universitas, 2005, 342p.

LEUCUȚĂ S. Tehnologie farmaceutică industrială, Cluj-Napoca: Universitas, 297p.

LUPULEASA D., POPOVICI I. Tehnologie farmaceutică. București: Polirom, 2001. 555p.

STĂNESCU V. Tehnica farmaceutică. București: Știința, 1969. 145p.

VOIGT R., BORNSCHEIN M. Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie Auflage, VEB Verlag Volk und Gesundheit. Berlin, 1975. 360p.

http://en.wikipedia.org