Studiu Clinic al Profilului Vacterl In Malformatiilor Congenitale

Introducere

În lumea contemporană, în condițiile unui aflux informațional în care noțiunile și descoperirile în fiecare specialitate se acumulează într-un ritm foarte rapid, ideea prezentării datelor în legătură cu anumite afecțiuni – în speță, asocierea VACTERL – pare o idee binevenită. Concepția unei astfel de lucrări, care cuprinde atât noțiuni teoretice amănunțite, cât și aspecte legate de patologie, și poate chiar de o conduită terapeutică, este un demers necesar care implică factori multipli: pe de o parte responsabilitatea autorului, care trebuie să furnizeze date cât mai exacte cu privire la aceasta problemă medicală atât de complexă, iar pe de altă parte analiza unor perspective privind prevenția bolii și limitarea efectelor acesteia pe termen lung în cazul copiilor născuți cu această afecțiune.

În ciuda faptului că incidenta bolii este destul de redusă, cercetarea acestei afecțiuni complexe are multe laturi care reprezintă o provocare atât pentru cercetători, cât și pentru practicieni. Subiectul este fascinant prin complexitatea sa și merită toată atenția celor interesați de problemele de pediatrie și chirurgie pediatrică, căci trebuie să avem în vedere, nu numai impactul afecțiunii asupra pacientului, ci și consecințele pe care le are asupra întregii familii în care se naște un astfel de copil. Trebuie subliniat faptul că foarte multe astfel de familii au acceptat, în ciuda tragediei, să colaboreze cu diferite institute de cercetare, fapt care reiese din studiile publicate de diferiți cercetători pe această temă.

Autorul speră ca, prin eforturile sale de sintetizare a diferitelor surse de informare pe acest subiect, să aducă o modestă contribuție la explicarea și popularizarea unor aspecte despre asocierea VACTERL.

Astfel factorii implicați – medici, asistente, membrii ai familiei – ar putea căpăta o imagine mai completă asupra măsurilor ce trebuie luate pentru ca pacienții ce prezintă acest sindrom să fie ajutați să ducă o existență aproape de starea de normalitate.

Scurt istoric al asocierii VACTERL

Acest acronim al asocierii VACTERL (OMIM 192350) se referă la apariția rară, sistematică și nealeatorie a unor malformații asociate, și anume: defecte vertebrale (V), malformații anorectale (A), defecte cardiace (C), fistulă esotraheală cu sau fără atrezie esofagiană (TE), malformații renale (R ) și defecte ale membrelor (L). Această definiție a fost stabilită în 1973 de către David Smith, fondatorul dismorfogenezei și specialistul în medicina de urgentă, Linda Quan. Datorită faptului că, la data respectivă markerii biologici nu puteau fi folosiți din cauza posibilităților reduse ale biotehnologiei, diagnosticul era stabilit pe criterii clinice și necesita observarea a minimum trei malformații amintite în definiție. (1, 2)

De-a lungul timpului, pe baza observațiilor medicale, au fost înregistrate diferite forme ale acestei afecțiuni. De exemplu, anterior definiției din 1973 dată de Quan și Smith, Killoran et al. (2000) consemnează suprapunerea fenotipului VATER/VACTERL cu sindromul PIV descris de Say și Gerald (1968), Filippi (1972) și Kaufman et al. (1972). Elementele suprapuse includ polidactilie, degete scurte, unghii hipoplastice, anomalii renale și anus imperforat. Sindromul PIV a fost privit drept precursorul asocierii VATER/VACTERL .

Există numeroase forme ale denumirii acestei afecțiuni (VATER, VATERS, VACTERLS, VACTERL-X), în schimb, denumirea de asociere VACTERL rămâne consacrată, fiind consemnată de Organizația Mondială a Sănătății în Clasificarea Internaționala a Maladiilor (ICD: International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems) și OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man).

S-a observat că aceste malformații apar asociate în mod sistematic, ceea ce nu poate fi considerat o simplă coincidență, însă nu a fost posibilă afirmarea unei cauze unificatoare care să desemneze această entitate clinică sub termenul de sindrom, drept urmare, afecțiunea a fost socotită pe bună dreptate o asociere a unor malformații. Deși nu a fost stabilită o etiologie unificatoare, există numeroase studii ce dovedesc heterogenitatea bolii . Au fost propuse gene consemnate în cazuri izolate sau factori declanșatori cum sunt disfuncția mitocondrială și expunerea la anumiți factori teratogeni: consum de alcool, fumatul, diabetul matern, saturnism (intoxicația cu plumb).

În sensul explicării etiologiei asocierii VACTERL există o multitudine de teorii, dintre care, teoria defectului de dezvoltare al foitelor embrionare , oferă un argument în sensul apariției elementelor componente ale asocierii. Această teorie afirmă faptul că malformațiile ce au loc în blastogeneză au tendința de a avea ca rezultat anomalii politopice sau defecte congenitale ce afectează mai multe sisteme de organe. Alți autori susțin ideea că asocierea VACTERL poate fi explicată mai precis drept un „defect politopic primar al foitelor embrionare” . Această formulare relevă cauza perturbatoare din cursul dezvoltării embrionare, spre deosebire de termenul de asociere care pune în lumină o simplă asociere clinică și statistică.

La scurt timp după descrierea inițială, s-a propus ca, în criteriile de diagnostic, să fie incluse anomalii vasculare (V), artera ombilicală unică (S în VACTERLS – single umbilical artery), malformații cardiace (C) și anomalii ale membrelor (L – limb), inclusiv anomalii radiale (10, 11). Ulterior, studii de cohortă efectuate pe pacienții cu VACTERL, au sugerat dovezi minime în privința includerii anumitor elemente, cum ar fi anomalii renale sau cardiace (12, 13).

Deși nu au fost stabilite criterii ferme de diagnostic, majoritatea cercetătorilor si clinicienilor consideră suficiente existenta a minimum trei elemente componente pentru diagnosticul de boală; alții susțin că este necesară descoperirea unor elemente cheie ale asocierii VACTERL în relevarea diagnosticului, de exemplu fistula esotraheală – TEF – sau malformații anorectale – ARM. O altă abordare în diagnostic necesită obiectivarea anomalilor disparate spațial, cum ar fi prezența anomaliilor deasupra și subdiafragmatice la un singur pacient.

În elaborarea unui diagnostic corect și complet de boală, trebuie luat în considerare de asemenea diagnosticul diferențial care, în cazul de față, înglobează o multitudine de afecțiuni. Analize clinice și de laborator puse la dispoziția clinicienilor, pot să infirme sau sa afirme diagnosticul de certitudine.

Așadar, asocierea VACTERL reprezintă o afecțiune cu un profil complex, ce ridică numeroase întrebări de importantă științifică, atât medicilor cât și cercetătorilor din lumea medicală. Deși această afecțiune a fost descrisă în urmă cu 40 de ani, o multitudine de aspecte importante au rămas neclarificate. În clinică, provocarea constă în a defini și a stabili un diagnostic corect de boală. În aceeași măsură, trebuie acordată importanță algoritmului de tratament pentru îngrijirea pacientului.

Pe planul cercetării științifice, tulburări fiziopatologice de ordin molecular pot conduce către posibile etiologii și cauze ale apariției asocierii VACTERL.

Embriopatogeneza asocierii VACTERL

Apariția sistematică a malformațiilor vertebrale, anorectale, cardiace, esotraheale, genito-urinare și malformații ale membrelor, recunoscute ca asocierea VACTERL, nu a fost încă explicată satisfăcător din punct de vedere al embriopatogenezei. S-au observat rare cazuri de agregare familiala, iar diabetul zaharat al mamei este singurul factor de mediu incriminat la ora actuală. Mutații în cadrul unei singure gene au fost descoperite în cazul unor sindroame ce includ una sau mai multe malformații ale asocierii VACTERL însă, aceste sindroame prezentau elemente distincte ce se diferențiau de asocierea VACTERL. Studii pe animale ne aduc indicii despre căile moleculare implicate în embriopatogeneza VACTERL.

Pe viitor, tehnologia moleculară ne va putea oferi o imagine completă a mecanismelor de producere ale acestui sindrom.

Alcătuirea unei teorii embriopatogenice care încorporează elementele majore ale asocierii VACTERL (și anume defecte vertebrale, malformații anorectale, defecte cardiace, fistula esotraheală, anomalii renale și ale membrelor), întâmpină multiple dificultăți. Aceste malformații afectează cinci sisteme anatomice diferite: sistemul osos, gastrointestinal, respirator, cardiac, genito-urinar; unele sunt axiale iar altele apendiculare; unele malformații apar devreme în embriogeneză, între 23-30 de zile post concepție, iar altele au loc mai târziu.

Dificultatea de a dezvolta o teorie embriopatogenică comună, împreună cu eventuale explicații, constă în a înțelege cum și de ce aceste malformații au loc împreună în mod sistematic. Eventuale explicații ar fi următoarele:

Factori teratogeni ce influențează cronic embriogeneza;

O malformație inaugurală ce afectează secundar dezvoltarea altor structuri anatomice, declanșând o secvență sau cascadă malformativă;

Perturbări la nivel molecular sau mutații ale unei singure gene cu importanță în formarea sistemelor anatomice afectate;

Perturbarea unui proces esențial în dezvoltarea tuturor sistemelor afectate.

III.1. Evoluția în timp și procesele embriologice implicate în malformațiile VACTERL

Malformațiile implicate în asocierea VACTERL se dezvoltă în diferite etape în embriogeneză (figura 1) (2, 3). Structurile anatomice implicate sunt absente 23 de zile post concepție și se formează mai mult sau mai puțin complet la 56 de zile post concepție. Cel mai des afectate sunt vertebrele, în special cele toracale; acestea se formează în intervalul ferestrei embriologice de 23-32 de zile; structurile anorectale se formează cel mai târziu, la 45-56 de zile și după acest interval, iar inima, structurile esotraheale și oasele antebrațului se formează în zilele 29-41. Drept urmare, putem presupune că factorii ce perturbă dezvoltarea sunt activi și pot produce modificări înainte ca acestea să devină vizibile în embriogeneză. Multiple procese embriologice sunt perturbate în geneza malformațiilor VACTERL.

Sincronizarea anormală sau asimetrică a oscilatorului molecular numit „ceasul de segmentare” a avut ca rezultat o segmentare greșită a vertebrelor (4, 5). Proliferarea și migrarea mezodermului, interacțiunea epitelial-mezenchimală și apoptoza sunt implicate în atrezia esofagiană și anală și în separarea traheei de esofag (3, 6). Lipsa formării, a condensării și codificării primordiului radial sunt implicate în aplazia radiala. Agenezia renală poate fi rezultatul unui defect în dezvoltarea mugurelui uretral ce are loc devreme, în săptămâna a V-a sau, poate fi cauza lipsei dezvoltării primare a blastemului metanefric (viitorul mezenchim renal). Defectele urinare joase implică dezvoltarea anormala a ductului mezonefric (mezonefrosul). Anomaliile cardiace principale ale VACTERL (defect septal atrial, defect septal ventricular, tetralogia Fallot) au origine comună și anume dezvoltarea anormală a septului cardiac și clustering în cazurile de agregare intrafamilială .

Figura 1 – Aproximarea perioadei post concepție în care se formează structurile anatomice incluse în asocierea VACTERL. Influențele genetice sau de mediu care pot afecta apariția și dezvoltarea acestor structuri se pot instala înaintea perioadei menționate mai sus

III.2. Factori de mediu în asocierea VACTERL

Expunerea cronică (de lungă durată) în timpul primului trimestru de sarcină la factori de mediu reprezintă o cauză plauzibilă pentru inducerea malformațiilor ce își fac apariția în timpi embriologici diferiți. Un exemplu dramatic și relevant pentru problema de față îl reprezintă expunerea la thalidomidă (figura 2) care, la începutul gestației, afectează multiple sisteme anatomice. Deși anomaliile membrelor apar în mod sistematic în expunerea la thalidomidă, structuri craniofaciale, cardiace și gastrointestinale pot fi, de asemenea, afectate în funcție de durata expunerii (8, 9, 10). Malformațiile vasculare pe linia mediană a feței sunt prezente în majoritatea cazurilor, malformații ale urechilor apar în 20% din cazuri, afectare cardiaca în 10% din cazuri iar stenoza sau atrezia gastrointestinală în mai puțin de 10% din cazuri (11, 12).

Figura 2 – Printre defectele asociate thalidomidei se numără malformații ale membrelor și coloanei vertebrale, malformații craniofaciale, genitale și numeroase alte afectări funcționale și organice

Dovezile influenței unui factor de mediu ce ar putea sta la baza unui procent semnificativ de cazuri VACTERL, sunt destul de neconvingătoare. Cu toate acestea, malformațiile vertebrale, cardiace, ale membrelor au fost descoperite la nou-născuți ai căror mame sufereau de diabet zaharat (13, 14, 15). Mecanismul prin care diabetul zaharat predispune la malformații este unul complex, implicând hiperglicemia, stresul oxidativ, disfuncția mitocondrială și perturbarea unor căi de dezvoltare. Deși unii nou născuți ce întrunesc criteriile de bază pentru VACTERL au mame diabetice, acest caz nu este întâlnit la majoritatea nou născuților afectați de boală. Dintre substanțele chimice teratogene, un antibiotic folosit în terapia neoplasmului, și anume adriamicina, produce efecte similare asocierii VACTERL, efecte demonstrate în experimentele pe șobolani . Majoritatea embrionilor de șobolani expuși la adriamicină între zilele 6-9 de gestație, dezvoltă atrezie esofagiană cu sau fără fistulă esotraheală, defecte de segmentare a vertebrelor și anomalii cardiovasculare. Membrele superioare suferă mai des malformații decât cele inferioare, însă aceste malformații sunt mai blânde și mai puțin specifice asocierii VACTERL. Nu au fost semnalate malformații genito-urinare sau anorectale.

Un alt studiu raportează următoarele malformații viscerale în cadrul experimentelor pe șobolanii expuși la adriamicină:

Tabelul 1 – Frecvența anomaliilor viscerale la fetușii de șobolani expuși la adriamicină

Figura 3 – Secțiune sagitală a unui fetus expus la adriamicină. Se observă pelvisul renal dilatat (P) și ureterul (U)

Figura 4 – Secțiune transversală prin regiunea cervicală a unui fetus expus la adriamicină. Se observă lumenul esofagian obliterat

Indicii desprinse din experimentele pe șobolani sugerează că lipsa organizării regionale a structurilor axiale de către notocord și apoptoza nereușită ce au ca scop separarea și/sau conectarea structurilor în dezvoltare, ar putea fi procese cheie în inducerea acestei embriopatologii.

Expunerea în timpul gestației la substanțe chimice sau medicamente (anticonvulsivante, antagoniști ai acidului folic, alcool) a fost pusa în legătură cu producerea uneia sau a mai multor malformații VACTERL, însă nici una dintre substanțe nu a fost implicată în întregul set de malformații principale ale asocierii VACTERL.

III.3. Secvențe de malformații

Fondatorul dismorfologiei, David Smith, a propus conceptul secvențelor de malformații pentru a denumi o malformație „inaugurală” și consecințele secundare ale acestei malformații. Secvența Potter descrie semnele secundare: oligohidramnios, imaturitate pulmonară, deformarea membrelor și a structurilor faciale ce rezultă din agenezia renală. Secvența Pierre Robin descrie micro/retrognația asociată glosoptozei și despicăturii palatine.

Cu toate că o asemenea secvență nu a fost propusă pentru asocierea VACTERL, putem specula că o secvență poate fi inițiată de malsegmentarea vertebrală având ca rezultat secundar malformații adiacente (esotraheale, cardiace, renale) și izolate (ale membrelor și anale). Efectele secundare pot implica perturbări vasculare ca fenomen intermediar. Acest indiciu poate fi extras din experimentele pe șobolanii cu asociere VACTERL indusă de adriamicină, experimente în care dezvoltarea defectuoasă a notocordului poate iniția perturbări embriologice.

III.4. Mutații în cadrul unei singure gene regăsite în entități clinice cu malformații comune asocierii VACTERL

Există un număr restrâns de cazuri în care rude de gradul I suferă de 3 sau mai multe malformații VACTERL. Nici unul dintre aceste cazuri nu prezintă un factor cauzator genetic sau de mediu. Acest aspect al bolii contrastează cu VACTERL cu hidrocefalie în care au fost raportate numeroase cazuri de afectare intrafamilială cu un model de transmitere ereditară autozomală și X-linkată (29, 30, 31). Mutații de tipul FANCB au fost descoperite în minoritatea cazurilor cu transmitere X-linkată (32, 33). Fiecare malformație majoră din cadrul asocierii VACTERL poate să apară ca anomalie izolată sau inclusă unui alt sindrom malformativ. Mutații în cadrul unei singure gene au fost descoperite în numeroase astfel de sindroame malformative însă, aceasta constituie excepția pentru toate malformațiile majore VACTERL ce apar în aceste sindroame care, în general, includ malformații atipice VACTERL. O excepție o constituie raportarea unei mutații genice cu sens greșit a genei ZIC3, gena X-linkată asociată cu heterotaxie în cazul unui pacient cu toate malformațiile VACTERL și al cărui văr și nepot prezentau anomalii cardiovasculare. Mutația (deleția genei ZIC3) a mai fost descoperită la 2 pacienți ce întruneau condițiile de diagnostic în VACTERL (35, 36).

Anomalii ale membrelor, în special defecte radiale, se observă in aproximativ jumătate din cazurile VACTERL (37, 38). Sindroame cu defecte radiale includ sindroame ce au drept cauză mutația genei TBX5 – sindromul Holt-Oram; gena RECQL4 – sindromul Baller-Gerod; SALL1 – sindromul Townes-Brocks; gene FANC – anemia Fanconi. Fiecare sindrom menționat prezintă în plus una sau mai multe malformații VACTERL.

Anomaliile esotraheale sunt un element cheie în asocierea VACTERL și apar la mai mult de jumătate din cazuri. Genele implicate în dezvoltarea esotraheală au fost studiate de către Faure și de Santa Barbara (2011) . Segmentarea intestinului primitiv în diferite regiuni este controlată de către genele HOX, dintre care HOXa3 și HOXb4 sunt exprimate în endodermul intestinului anterior (proenteronul). Gena Shh are exprimare în endodermul proenteronului însă are un mod particular de exprimare în timpul dezvoltării esotraheale cu expresie precoce și mod de acțiune în proenteronul ventral și inhibiția temporară a expresiei în endodermul traheal. Gena SOX2 se exprimă tot în proenteron iar factorul de transcripție Nkx2 este exprimat specific în endodermul traheei în curs de dezvoltare însă nu este exprimat în esofag. Lipsa expresiei Nkx2 sau Shh duce la nesepararea traheei de esofag. Celulele endodermale secretă SHH ce se leagă și activează Patched în celulele mezenchimale asociate. În schimb PTCH1 activat conduce la activarea GLI1/2, care are efect asupra diferitelor gene mezenchimale specifice cum sunt Ptch1, Gli1 și Bmp4 unde ultima se exprimă numai în proenteronul ventral.

Un eveniment vital îl reprezintă condensarea mezenchimală la locul de separare esotraheală. Sindroamele în care apare fistula esotraheală și/sau atrezia esofagiană prezintă, în rare cazuri, sindrom de hipertelorism-hipospadias asociat (mutații MID1), sindrom CHARGE (mutația CHD7), sindrom VACTERL-H (mutații FANCB). Fistula esotraheală și alte anomalii majore VACTERL au fost prezente la un pacient cu mutație a genei ZIC3. Wessels (2010) descrie un pacient cu atrezie anală, atrezie laringoesofagiană și esotraheală, dextropozitia cordului cu persistenta venei cave superioare stângi și rinichi polichistic unilateral, căruia i s-a descoperit, de asemenea, mutația ZIC3. În 2011, Chung et al. descrie cazul unei familii cu segregarea genei ZIC3 și deleția Xq26.3. Un singur pacient de sex masculin a îndeplinit condițiile pentru diagnostic VACTERL-H cu imperforație anală, duplicarea colonului descendent, multiple anomalii cardiovasculare, coloană vertebrală disrafică (defect de fuziune a lamelor vertebrale pe linia mediană) cu vertebrele L3-L4 in bloc, rinichi în potcoavă și hidrocefalie prin stenoză apeductală. Doi pacienți de sex masculin înrudiți cu deleție prezentau imperforație anală iar unul dintre nepoți cu heterotaxie prezenta malformații cardiovasculare și anus imperforat. Reardon et al. (2001) descoperă o mutație heterozigotă cu sens greșit în gena PTEN la un pacient de sex masculin cu fistulă esotraheală, macrocefalie, deficiență radială ușoară și ventriculomegalie. Arrington et al. (2010) propune gena LPP ca fiind responsabilă de producerea atreziei esofagiene/ fistulei esotraheale/ VACTERL . Cercetătorii au raportat un pacient cu atrezie esofagiană/fistulă esotraheală ce întrunea condițiile pentru VACTERL, însă diagnosticul a fost respins datorită prezenței genei LPP. Cu toate acestea, un screening efectuat pe 195 de pacienți cu atrezie esofagiană/fistulă esotraheală/VACTERL dintre care 70 de pacienți cu VACTERL, nu a evidențiat anomalii cromozomiale de structură sau pierderea zigotismului .

Multiple anomalii vertebrale, cu precădere sub formă de hemivertebre, fuziuni, vertebre supra sau subnumerar și defecte costale au fost întâlnite la majoritatea pacienților cu asocierea VACTERL. Din grupul sindroamelor malformative cu procent mare al malformațiilor vertebrale se numără și sindromul Alagille, displazia spondilocostală și sindromul Okihiro. Mutații ale genelor în calea de semnalizare Notch (precum JAG1 si DLL3) au fost identificate în sindromul Alagille și displazia spondilocostală iar în sindromul Okihiro, mutații în gena SALL4. NOTCH are rol de pivot în coordonarea expresiei genelor în celulele vecine, deci rol în dezvoltarea ceasului de segmentare al somitelor. O celulă semnalizatoare secretă un ligand (de exemplu Jagged) ce se leagă de receptorul NOTCH a celulei vecine receptoare și rezultă clivarea NOTCH și eliberarea componentelor intracelulare care vor ținti la rândul lor, pe lângă alte gene, familia Hes. Interacțiunea celulei cu calea Hes a fost propusă ca site de interacțiune cu gena FANCB în VACTERL-H.

Malformațiile cardiace se întâlnesc la peste trei sferturi din pacienții cu VACTERL (8). Malformațiile compromițătoare din punct de vedere funcțional afectează jumătate din acești pacienți. Un număr semnificativ de sindroame ce includ malformații cardiace se datorează mutației în cadrul unei singure gene cum sunt: sindromul Alagille, CHARGE, Feingold, Holt-Oram, hipertelorism-hipospadias, Townes-Brocks, VACTERL-H. De obicei, în fiecare dintre aceste sindroame este prezentă încă o malformație specifică VACTERL.

Imperforația anală se întâlnește la aproximativ jumătate din pacienții cu asocierea VACTERL. Spectrul anomaliilor anorectale raportate cuprind diferite malformații, inclusiv fistula sau defecte genito-urinare. Anomaliile anale se întâlnesc în următoarele sindroame cauzate de mutații în cadrul unei singure gene: Townes-Brocks (SALL1), Pallister-Hall (GLI3), hipertelorism-hipospadias (MID1) și Currarino (HLXB9)

Anomaliile genito-urinare sub forma rinichiului in potcoavă, chisturi renale, displazia și agenezia renala cu sau fără anomalii asociate ale structurilor colectoare sau genitale se întâlnesc la peste 50% din pacienți. De cele mai multe ori, aceste malformații rămân în stadiul subclinic și conduc rareori la insuficiență de organ. Dintre sindroamele ce integrează malformații genito-urinare împreună cu alte malformații VACTERL, se numără sindromul Charge, Alagille, Feingold, Fryns, Pallister-Hall, Townes-Brocks, Smith-Lemli-Opitz, Okihiro și altele.

VACTERL-H este singura entitate clinică determinată de mutația unei singure gene ce integrează toate malformațiile VACTERL. Acest sindrom de o gravitate apreciabilă este, de cele mai multe ori, incompatibil cu viața. Apariția hidrocefaliei, ce diferențiază VACTERL sporadic de VACTERL-H, se datorează stenozei apeductale. Într-un număr limitat de cazuri, s-a descoperit mutația FANCB (32; 33)

Szumska et al. 2008 observă că o mutație în gena Pcsk5 la șoareci produce VACTERL cu regresie caudală și malformații asemănătoare sindromului Currarino. Într-un screening efectuat pe 36 de pacienți cu VACTERL și 13 cu regresie caudală s-au raportat variante non-sinonime ce nu au fost observate în grupul de control cu pacienți de aceeași etnie în 4 din pacienții primului grup și un pacient din cel de-al doilea. Mutația obținută la șoarece a fost incriminată în expresia aberantă a genelor Hox și Mnx1 (Hlxb9). Cea din urmă este principala genă responsabilă pentru sindromul familial Currarino .

III.5. Căi moleculare implicate în formarea structurilor anatomice afectate în asocierea VACTERL

Diferite căi de semnalizare sunt implicate in formarea structurilor anatomice afectate în asocierea VACTERL. Cele mai importante căi sunt „Sonic hedgehog” (SHH), implicată în formarea creierului, a membrelor și a măduvei spinării; calea NOTCH este implicată în formarea sistemului cardiovascular, iar calea FGF (factorul de creștere fibroblastică) este implicată în formarea membrelor, a vaselor și a măduvei spinării.

Deși s-a stabilit un argument în favoarea perturbărilor în cadrul căii SHH ca factor cauzator pentru asocierea VACTERL, nu au fost găsite mutații specifice SHH sau în cadrul genelor apropiate de acestea și anume GLI în cazul pacienților cu asocierea VACTERL ; . Mutații ale genelor Shh, Gli2 și Gli3 au produs malformații VACTERL la șoarece . Mutații în HOXD13 și FOXF1, gene implicate în calea SHH au fost descrise la pacienți cu VACTERL sau sindroame asemănătoare VACTERL. Cu toate acestea, calea SHH este complexă, cu multipli participanți cu potențial în asocierea VACTERL, cum sunt echivalenții activatorului Smoothened (Smo), receptorul proteinei G, componentele citoplasmatice de semnalizare (Cos2), Fused (Fu) și supresorul Fused (Sufu) .

Calea NOTCH este o cale complexă de semnalizare intercelulară implicată în dezvoltarea embrionară a inimii, vascularizarea sistemului hematopoietic, vertebrelor, coastelor și a altor organe. Receptorii (NOTCH 1-4) și alte componente ale acestei căi de semnalizare (inclusiv liganzii membranari JAG1, JAG2, DLL1, DLL2 și DLL3) influențează diferite procese celulare precum proliferarea și apoptoza. Mutațiile gametice nu sunt cunoscute pentru receptorii NOTCH 1, 2 și 4 dar NOTCH 3 cauzează CADASIL. Anumite malformații cardiace si vasculare și segmentări greșite ale vertebrelor sunt datorate semnalizării NOTCH eronate; sindromul Alagille în cazul JAG1 si displazia spondilocostală în cazul DLL3 . Calea de semnalizare include procesarea, eliminarea și heterodimerizarea componentelor căii NOTCH (extracelulare, intracelulare și transmembranare) de către reticulul endoplasmatic si aparatul Golgi . Heterodimerul este transportat la membrana celulară unde se leagă de liganzii JAG și DLL, rezultând în clivarea din domeniul extracelular NOTCH prin TACE (enzimconvertaza TNF-α metalproteaza ADAM). Domeniile transmembranare și intracelulare sunt separate de γ-secretaze, iar domeniul intracelular NOTCH se mută în nucleu unde se va asocia cu complexul de transcripție al familiei CSL, rezultând activarea genelor țintă, inclusiv Myc, p21 și familia Hes. Prin urmare, calea de semnalizare NOTCH include anumite arii de explorare, fără a reprezenta un factor cauzator al asocierii VACTERL.

Calea de semnalizare FGF implică diferiți factori de creștere fibroblastici, receptorii acestora și alte componente care stimulează angiogeneza, influențează neurogeneza, dezvoltarea scheletului și a traheei și numeroase alte procese ce au loc în cursul embriogenezei. Mutații ale genelor FGF si FGFRE nu au fost implicate în malformațiile VACTERL, însă mutații ale FGFRE pot cauza displazii scheletale și craniosinostoze. Devreme în dezvoltarea sistemului osos, genele FGF stimulează proliferarea celulară iar în celulele mature promovează apoptoza (Maessukhani et al 2000). Deși perturbările în cursul acestor procese celulare pot juca un rol în asocierea VACTERL, această cale nu se numără printre posibilele explicații pentru această boală.

III.6. Perturbări în procesul dezvoltării și asocierea VACTERL

Anumite procese în dezvoltarea embrionară sunt implicate în formarea tuturor sistemelor anatomice afectate în asocierea VACTERL. Producția mezodermului este o componentă esențială ce apare devreme în dezvoltarea tuturor structurilor anatomice. Producerea adecvată de mezoderm are loc prin migrarea și transformarea ectodermului precursor prin placa precordală („primitive streak”), proliferare și distribuire către site-urile de embriogeneză. Perturbările ce au loc în această fază embriologică sunt plauzibile pentru maldezvoltarea globală, având drept urmări moartea embrionară sau formarea unei anomalii locale în cadrul unei structuri anatomice.

În descrierile inițiale ale asocierii VACTERL, Quan și Smith (1973) sugerează că un defect al mezodermului ce se petrece la 35 de zile postconcepție, poate determina toate componentele malformației. Un alt concept asupra embriopatogenezei VACTERL susține faptul că migrarea anormală a mezodermului în cursul primelor patru săptămâni ale embriopatogenezei poate iniția evenimente patogene ; . Un proces esențial pentru formarea corectă a structurilor anatomice reprezintă semnalizarea dintre ectoderm și mezoderm, așa-zisele interacțiuni mezenchimo-epiteliale.

Altă etapă esențială în embriogeneză este formarea vascularizației. Furnizarea de oxigen și substanțe nutritive poate fi întreruptă local datorită dezvoltării deficitare a vaselor sangvine sau a hemoragiei ori trombozei. Majoritatea malformațiilor individuale VACTERL au fost puse pe seama embriopatogenezei vasculare. Însă, nu a fost demonstrată ipoteza vasculară drept cauză pentru malformații sau ca efect al acestora, în schimb, hipoxia a fost incriminată drept factor teratogen .

Epidemiologie

Incidența efectivă a asocierii VACTERL nu poate fi determinată cu exactitate întrucât, de-a lungul timpului, au fost folosite criterii și metode de diagnostic diferite. Cu toate acestea, studiile au estimat o frecventă a bolii mai mică de intervalul cuprins între 1 la 10 000 și 1 la 40 000 de nou născuți, sau mai puțin de intervalul cuprins între 1 și 9 pacienți la 100 000 de nou născuți (1, 2, 3). Aceste rezultate nu poți fi separate de context, drept urmare ele trebuie interpretate corespunzător. Trebuie avut în vedere faptul că diferite studii au utilizat diferite metode de diagnostic, iar în studii de amploare datele au fost extrase din registrele de malformații. Deși valoroase, aceste studii nu au fost concepute pentru a distinge între acele afecțiuni care, deși similare, erau totuși entități clinice distincte. Pe lângă acestea, în cazul studiilor mai vechi, testele genetice nu erau la dispoziția cercetătorilor pentru a distinge între afecțiuni similare precum anemia Fanconi sau anomalii cromozomiale ce pot fi detectate prin tehnici disponibile în zilele noaste, cum sunt efectuarea cariotipului sau tehnica microarray. Aceste studii au tendința de a supraestima incidenta bolii, estimări ce fac această afecțiune să pară mai comună decât este în realitate. Pe de altă parte, studiile au inclus pacienți care au supraviețuit bolii, pacienți cu forme mai blânde ale afecțiunii, aceștia prezentându-se la clinici sau participând la studii de cercetare. În aceste cazuri, incidenta bolii este subestimată. În cele din urmă, trebuie remarcat faptul că datorita tehnicilor chirurgicale moderne și unităților spitalicești specializate (terapia intensiva în neonatologie), nou născuții cu asocierea VACTERL, au în prezent un prognostic mult mai bun decât acum câteva zeci de ani, ceea ce ar duce la o lipsă de acuratețe în ceea ce privește datele epidemiologice menționate în multe studii de specialitate, mai cu seama când sunt incluși nou născuții care supraviețuiesc perioadei imediat postnatale.

La o privire de ansamblu, nu există dovezi convingătoare în privința unei incidențe crescute într-un anumit teritoriu sau la o anume rasă în populația globului. Au fost descrise multiple studii de cohortă conduse în diferite colțuri ale lumii. Unele studii au sugerat o prevalentă crescută la pacienții de sex masculin (1-7). Întrucât cauzele asocierii VACTERL par a fi heterogene, explicații ce pot susține apariția mai frecventă a bolii în cazul pacienților de sex masculin în anumite studii de cohortă (în plus față de acele cazuri ce pot fi considerate coincidențe) includ: transmiterea X-linkată, expresia influențată de sex (trăsătură autozomală ce se exprimă diferit în funcție de sexul produsului de concepție) și mecanisme epigenetice care rezultă în inactivarea unor gene .

Așa cum este sugerat de Solomon in articolul său „VATER/VACTERL Association” , gruparea in clustere ale pacienților cu VACTERL prin analize fenotipice si statistice este un pas important atât pentru definirea spectrului manifestărilor acestei afecțiuni, cât si în explorarea unor potențiale cauze. Gruparea acestor pacienți are ca scop mai mult decât simpla descriere si anume gruparea pacienților cu fenotipuri asemănătoare prin evidențierea posibilelor diagnostice diferențiale si identificarea acelor pacienți cu componente ce se suprapun asocierii VACTERL dar sunt diferite de aceasta entitate. Aceste analize (statistice si fenotipice) pot sugera cauze biologice comune in cadrul clusterelor de pacienți, cauze sub forma unor aberații ce afectează procesele ce au loc in cadrul dezvoltării organismului uman ce pot da naștere unor variante clinice similare asocierii VACTERL. De asemenea, determinarea tipului si a spectrului rezultatelor poate evidenția natura temporo-spatială a perturbării biologice cauzatoare de malformații, relevând astfel indicii despre mecanismul patogen. In plus, analiza clusterelor folosită in cadrul studiilor pentru a oferi informații despre etiologia bolilor, va mări șansele de succes prin tehnici de descoperire a genelor (whole-exome sequencing) . In concluzie, gruparea pacienților pe criteriul similitudinii fenotipului in clustere poate fi de folos in aprecierea prognosticului de boală chiar si atunci când nu se cunosc cauzele, datorită punerii in evidentă a trăsăturilor descoperite mai frecvent in anumite clustere.

Multiple studii au pus in evidență existența clusterelor definite pe criterii clinice care depind de tipul si localizarea spațială a componentelor VACTERL dar si prezența altor anomalii congenitale care se consideră a fi asociate cu acest sindrom . Totuși, așa cum rezultă din secțiunea „Diagnostic si metode de diagnostic”, aceste clustere pot să reflecte criterii variabile de diagnostic iar stabilirea apartenenței unor pacienți individuali la un anumit cluster poate fi complicată de variatele forme de manifestare ale acestui sindrom. Din momentul în care sunt bine delimitate cauzele acestei boli, se poate realiza cu mai mare ușurință o clasificare a pacienților, iar reanalizarea clusterelor menționate anterior poate constitui un obiectiv foarte interesant .

Bibliografie selectivă

Tabloul clinic al asocierii VACTERL

Asocierea VACTERL este definită clinic de prezența unui set de malformații congenitale. Așa cum a fost descris anterior, majoritatea clinicienilor si a cercetătorilor consideră necesară existenta a minimum trei elemente ale asocierii, deși o parte a acestora pun accentul pe anumite componente (1-9). Mai mult decât atât, nu trebuie să existe dovezi clinice sau de laborator care conduc către un alt diagnostic. În continuare sunt expuse elementele asocierii VACTERL, în varianta cea mai cunoscută si reprezentativă a acestei afecțiuni. Este important de precizat faptul că în literatura de specialitate există o mare varietate a criteriilor si metodelor de diagnostic, iar fiecare pacient suspect de VACTERL trebuie cercetat in amănunțime.

V.1. V- Anomaliile vertebrale

In diferite studii s-a demonstrat că anomaliile vertebrale sunt însoțite frecvent de anomalii ale coastelor si apar la 60-80% din pacienți. S-a observat că anomaliile costale pot apărea și în lipsa anomaliilor vertebrale (1-3; 6; 8; 10). Cele mai comune anomalii vertebrale includ defecte ale segmentării, cum ar fi hemivertebre, somatoschizis (vertebra în fluture sau spina bifida anterioară), fuziuni vertebrale, vertebre supranumerar sau absente si alte displazii vertebrale. Gradul de severitate al acestor malformații este variabil de la caz la caz. Unii pacienți pot avea nevoie de intervenții majore pentru corectarea anomaliei iar alți pacienți pot prezenta defecte minore care pot fi omise. Drept consecință a malformațiilor costo-vertebrale, se pot întâlni anomalii de curbură a coloanei vertebrale. Semnele clinice de scolioză pot fi primele indicii către descoperirea anomaliilor vertebrale, în cazul în care nu sunt efectuate studii imagistice pentru pacienții suspectați de asocierea VACTERL . In prezent, este pus sub semnul întrebării dacă acei pacienți cu malformații anorectale ce prezintă în plus displazie de vertebre sacrate pot fi considerați drept având o anomalie vertebrală adevărată ce se încadrează în diagnosticul asocierii VACTERL. De fapt, rămâne o controversă diagnosticarea acestor pacienți cu VACTERL (mai ales in prezența unei anomalii renale minore).

V.2. A – Malformațiile anorectale

Malformațiile anorectale din cadrul asocierii VACTERL, mai precis imperforația sau atrezia anală au fost descoperite în 55 până la 90% din cazurile cu asociere VACTERL . O malformație ca anusul imperforat se descoperă cel mai frecvent in perioada imediat post-natală la un examen de rutină sau în imposibilitatea măsurării temperaturii intrarectale a nou-născutului. Aceste malformații cuprind un spectru larg de malformații cu involuția sau agenezia canalului anal sau a rectului, cu grade variabile de dezvoltare a musculaturii sfincteriene pentru continență. Spectrul malformațiilor anorectale cuprinde malformații simple, joase până la malformații complexe, înalte.

Malformațiile anorectale total obstructive se caracterizează prin absența anusului si prezența unei fistule perineale sau vaginale. În acest caz, meconuria demonstrează prezența fistulei recto-uretrale, respectiv varietatea înaltă. Diagnosticul varietății anatomice se face pe baza elementelor radiologice sau ecografice . Formele cu stenoză sau parțial obstructive pot părea normale din punct de vedere anatomic la examenul clinic inițial, iar ulterior se pot observa semne clinice de obstrucție (episod ocluziv sau constipație cronică). În acest caz, fistula perineală trădează varietatea joasă a malformației. Diagnosticul de varietate se stabilește prin explorare cu stiletul butonat sau fistulografie. Cu privire la criteriile de diagnostic, unii autori consideră numai o imperforare anală completă ca făcând parte din asocierea VACTERL.

Anomaliile genito-urinare pot însoți malformațiile anorectale ca făcând parte din acestea, însă, de asemenea, pot fi de sine stătătoare, în lipsa unei atrezii anale sau a unui anus imperforat. Malformațiile genito-urinare se întâlnesc la aproximativ 25% din pacienții cu VACTERL. Din punct de vedere clinic, acestea sunt greu de depistat, mai ales in cazul unei fistule ce creează o comunicare intre sistemul genito-urinar și cel anorectal (13; 14).

V.3. C – Malformațiile cardiace

Malformațiile cardiace au fost raportate in 40 pana la 80% din pacienții cu asociere VACTERL. O explicație pentru variabilitatea ratei malformațiilor cardiace poate avea legătură cu descoperirile părtinitoare in cadrul studiilor. De exemplu, studiile ce utilizează registrele de malformații au tendința de a descrie rate mai mari ale malformațiilor cardiace, spre deosebire de studiile bazate pe cazurile copiilor din clinicile genetice, deoarece malformațiile cardiace grave sunt asociate cu rate crescute ale mortalității. Din cauza faptului că aceste malformații nu apar mai frecvent în asocierea VACTERL decât în alte sindroame malformative, se pune sub semnul întrebării dacă malformațiile cardiace ar trebui incluse sau nu în criteriile de diagnostic. Cu toate acestea, anomaliile structurale cardiace apar frecvent în VACTERL si pot avea forme diferite, de la defecte structurale incompatibile cu viața sau care necesită intervenții chirurgicale majore, la defecte anatomice discrete descoperite la vârsta adultă sau prin participarea la studii de cercetare, care nu constituie probleme majore de sănătate. Anumite defecte cardiace, cum sunt persistența ductului arterial și a foramen ovale, trebuie considerate mai mult variante normale in legătură cu vârsta, decât componente ale asocierii VACTERL.

V.4. TE- Fistula esotraheală

O multitudine de subtipuri ale fistulei esotraheale se întâlnesc la 50-80% din pacienți și pot fi însoțite sau nu de atrezie esofagiană (1-3; 6; 8). Semne clinice ale fistulei includ polihidramnios sau imposibilitatea punerii în evidență a stomacului fetal, imposibilitatea introducerii tubul nazogastric imediat postnatal, prezența în exces a salivei aerate care nu poate fi înghițită, deresă respiratorie (inclusiv episoade de cianoză la eventualele încercări de alimentație) care se ameliorează după aspirația secrețiilor, distensie abdominală (mai ales a etajului superior). De regulă, fistula esotraheală necesită intervenția chirurgicală in primele zile de la naștere iar ulterior, pot apare complicații precoce ale chirurgiei fistulele anastomotice (în general minore), stricturile anastomotice si recurenta fistulei esotraheale iar dintre complicațiile tardive enumerăm traheomalacia (definită ca "slăbiciune" structurală si funcțională a traheei care se soldează cu obstrucție parțială de tip inspirator), refluxul gastroesofagian (care are o incidență de până la 65%, care se manifesta prin vărsături, semne respiratorii si esofagită peptică si care necesită tratament cu prokinetice – antiacide, postural si dietetic) si alte tulburări de peristaltică esofagiană (care pot fi urmate, în principal, de disfagie). In plus, fistula esotraheală poate fi însoțită de anomalii pulmonare. Aceste anomalii pot avea aceleași cauze asemenea cazului fistulei esotraheale sau al malformațiilor cardiace (17-21).

V.5. R- Anomaliile renale

Asemenea celorlalte malformații din cadrul VACTERL, anomaliile renale sunt întâlnite sub diferite tipuri si grade ale severității, acompaniate uneori de anomalii uretrale si genito-urinare, fiind raportat un procent de 50-80% din cazuri (2-3; 6; 8). Dintre anomaliile renale enumerăm agenezia renală unilaterală (sau bilaterală în cazurile severe), rinichi în potcoavă, rinichi chistic si/sau displastic. Asemenea malformațiilor cardiace, unele studii statistice sugerează că anomaliile renale nu ar trebui considerate ca făcând parte din componentele importante ale asocierii VACTERL, deoarece acestea pot să apară numai asociate anumitor componente, si anume malformațiile anorectale (1-3). Spre deosebire de celelalte componente VACTERL care, de cele mai multe ori, sunt evidente din punct de vedere clinic, malformațiile renale sunt dificil de observat clinic, fiind vizibile numai la un examen imagistic amănunțit. Diagnosticarea afecțiunilor renale oculte este deosebit de importantă, întrucât aceste malformații pot evolua către morbidități semnificative .

Manifestările clinice sunt polimorfe iar diagnosticul pozitiv poate fi stabilit pe următoarele criterii clinice și paraclinice: durere lombară colicativă în agenezia renală unilaterală, durere abdominală în rinichiul în potcoavă. Rinichiul polichistic se prezintă clinic sub forma unei tumori abdominale, iar pentru un diagnostic paraclinic se pot folosi următoarele metode de investigații: imagistica clasică și modernă, endoscopia, scintigrafia renală, biopsia renală percutanată diagnostică.

Rinichiul în potcoavă reprezintă o anomalie anatomică de formă. Este forma cea mai frecventă de simfizare renală, simfiza caudală fiind de 90%, față de cea craniană de 10%. De obicei apare la sexul masculin. Localizarea rinichiului în potcoavă este ectopică la nivelul bifurcației aortice, având o punte de legătură care poate fi de consistență parenchimatoasă sau fibroasă. Asociat apar anomalii vasculare venoase, stenoză de joncțiune pielo-ureterală, uretere ectopice pe fața anterioară a polilor renali inferiori, calice dispuse posterior, bazinete cu orientare anterioară unice sau duble.

Din punct de vedere clinic, în cazul rinichiului în potcoavă apare durere în ortostatism, fie la hiperextensia trunchiului. Alte manifestări sunt de tip urinar, precum hematurie și albuminurie, manifestări digestive (constipație) și vasculare, datorită compresiunii venei cave inferioare și a aortei abdominale. Imagistica evidențiază uretere de tip concav dorsal, bazinet antero-median, calice dispuse sub formă de coroană în toate direcțiile și inversarea unghiului birenal. Cazurile necomplicate beneficiază de dispensarizare și tratament simptomatic. Cazurile complicate cu hidronefroză, infecție și litiază necesită tratament chirurgical conservator (litotomie, pielouretroplastie, simfizectomie) .

Agenezia renală reprezintă o anomalie de număr. Agenezia bilaterală este rară și incompatibilă cu viața. Rinichiul unic congenital afectează sexul feminin cu o frecvență de 1-2%. Datorită hipertrofiei compensatorii apare hiperfuncția sa, cu risc de apariție a hidronefrozei, infecției si litiazei. Tratamentul se adresează conservării funcției rinichiului unic.

În asocierea VACTERL mai pot apare anomalii renale de structură precum rinichiul polichistic , descris în 1869 de către Virchow, și chistul renal solitar.

V.6. L – Anomaliile membrelor

Anomaliile membrelor au fost raportate în 40-50% din cazuri (1-3; 8; 25). În timp ce malformații ca aplazia sau hipoplazia policelui au fost descrise clasic drept anomalii radiale, multe alte malformații au fost atribuite, probabil eronat, asocierii VACTERL, inclusiv polidactilia si malformații ale membrelor inferioare. Asemenea cazului celorlalte malformații, există un spectru larg al gradului severității malformațiilor membrelor la pacienții afectați. Trebuie să avem în vedere dacă aceste anomalii pot fi considerate ca făcând parte asocierii VACTERL sau trebuie privite drept un semn al unei afecțiuni similare in cadrul diagnosticului diferențial.

Cu toate că aceste malformații (costo-vertebrale, anorectale, cardiace, esotraheale, renale și ale membrelor) au fost descrise ca fiind principalele componente ale asocierii VACTERL, multe alte malformații au fost descrise la pacienții afectați . La o revizuire mai atentă, aceste malformații sunt mai probabil semne ale unor afecțiuni similare dar distincte, cum ar fi descoperirea sinostozelor la pacienții cu sindromul Baller-Gerold sau coloboma la pacienții cu sindromul CHARGE (6-9; 27; 28). În concluzie, clinicienii pot folosi aceste malformații rare drept indiciu pentru diagnosticarea altor afecțiuni și, de asemenea, trebuie să ceară examene de specialitate (oftalmologic sau ORL) pentru a exclude alte diagnostice (tabel 2).

Este important de menționat faptul că artera ombilicală unică este frecventă la pacienții cu asociere VACTERL, cu toate că prevalența acesteia este dificil de precizat. Acest aspect este deosebit de important dacă este descoperit antenatal, și poate fi unul din primele semne ale diagnosticului.

Tabelul 2 – DIAGNOSTIC DIFERENTIAL: afecțiuni cu multiple elemente comune asocierii VACTERL

aplazia de duct Mullerian, aplazia renală, displazia somitelor cervico-toracice

Bibliografie selectivă

Etiologie

Există dovezi în favoarea clusterilor familiali pentru o parte din pacienții cu asocierea VACTERL, fapt sugestiv pentru moștenirea genetică (1-3). Cu toate acestea, există, de asemenea, dovezi clinice si genetice care pledează pentru heterogenitatea cauzală a pacienților cu VACTERL (4-7). Marea majoritate a cauzelor genetice descrise la subiecți umani au fost raportate in cazuri izolate la indivizi sau familii, cazuri ce reprezintă numai un mic procent din totalul pacienților cu asociere VACTERL (tabelul 3).

Tabelul 3 – Cauze raportate observate in asocierea VACTERL

În plus față de cele câteva etiologii umane propuse, studiile pe animale demonstrează țintit anumite cauze genetice ale asocierii VACTERL la oameni. Deoarece animalele cu mutații in genele Sonic hedgehog (precum genele Shh si Gli) prezintă semnele componente ale asocierii VACTERL, această cale este considerată de mult timp o cauză a asocierii. Modelele pe animale ce implică factori teratogeni susțin, de asemenea, această teorie . Din moment ce pacienții cu mutații ce suprimă funcția căii SHH prezintă holoprozencefalie, nu este deloc surprinzător faptul că acei pacienți cu asociere VACTERL izolată, nu au mutații SHH (10-12). Cu toate acestea, este posibil ca perturbări de semnalizare în calea SHH datorate interacțiunii între căile de semnalizare să rezulte în asocierea VACTERL fără anomalii cerebrale. De exemplu, mutații sau deleții în gena FOXF1 (ce se află în legătură cu calea de semnalizare SHH) rezultă un fenotip asemănător cu cel al VACTERL, iar cazul unui pacient a fost descris ca prezentând elemente componente ale asocierii VACTERL datorate unei mutații în gena HOXD13, o genă țintă a căii SHH .

Datorită faptului că asocierea VACTERL pare a fi heterogenă, nu este surprinzătoare constatarea implicării a numeroase căi de semnalizare în etiologia afecțiunii in cazul modelelor pe animale. În plus fată de calea de semnalizare Sonic Hedgehog, aceste mecanisme etiologice implică întreruperea căilor de semnalizare Hox si al acidului retinoic . Deoarece multe dintre aceste căi interacționează într-un mod complex, neelucidat complet, este mai facil să considerăm aceste căi drept rețele ce se intersectează, implicate în semnalizarea dezvoltării organismelor, mai mult decât căi lineare, discrete. Cu alte cuvinte, o mutație in cadrul unei gene cheie a unei căi de semnalizare poate avea efecte multiple în cadrul unei rețele vaste alcătuite din mai multe căi. Datorită faptului că pacienții cu anemia Fanconi pot prezenta anumite elemente ale asocierii VACTERL, putem deduce indicii către etiologii generale, deoarece anemia Fanconi se soldează atât cu malformații congenitale, cât și cu alte elemente, precum perturbări hematologice și risc crescut de malignitate, secundare acumulării de erori ale codului genetic datorate instabilității cromozomiale. În anemia Fanconi, natura precisă a anomaliilor unui singur pacient, inclusiv natura unilaterală a unor malformații, se pun pe seama evenimentelor stocastice (variabile aleatorii) .

Asemenea cauzelor genetice clasice, un număr de influențe de mediu sunt implicate in producerea afecțiunii, însă nu există date exacte relevante pentru pacienți, în plus față de factorii teratogeni cunoscuți. Un factor ce influențează apariția afecțiunii este reprezentat de diabetul matern. Acesta poate determina apariția unor elemente VACTERL datorită contribuției mai multor factori precum: efectul direct al hiperglicemiei, stresul oxidativ si specii de oxigen reactiv, interacțiuni cu anumite căi cheie ale dezvoltării la pacienți predispuși genetic și distrugere mitocondrială (în cazul pacienților cu disfuncție mitocondrială de cauză genetică si asociere VACTERL) . Pe lângă diabetul matern, alți factori de mediu raportați includ tratamentul infertilității și expunerea in utero la compuși cu estrogen sau progesteron, statine, plumb, iar în producerea anomaliilor anorectale au fost implicați un număr de factori de risc și expunere maternă sau paternă (3; 19-21). Aceste raportări trebuie privite cu atenție, întrucât asocierea între expunerea la acești factori de risc si producerea efectivă a asocierii VACTERL este pur speculativă. Deși există dovezi clare privind rolul diabetului matern în producerea defectelor congenitale, riscul relativ al acestuia, precum și al celorlalți factori presupuși, îndrumă către o etiologie multifactorială în care factorii de mediu declanșatori interacționează cu susceptibilitatea genetică.

Cu toate că factorii genetici nu au fost dovediți și demonstrați, conform lui Solomon în lucrarea sa, ”VACTERL Association”, există numeroase dovezi indirecte ce relevă existența și importanța factorilor menționați anterior în apariția asocierii VACTERL. Dintre aceste dovezi, autorul enumeră ”descoperirile privind recurența bolii în cazurile familiale, prevalența crescută a unor elemente componente ale asocierii la rudele de gradul I ale pacienților cu VACTERL, rata de concordanță crescută la gemenii monozigoți, aberații cromozomiale sau prezența mutațiilor în cadrul unei singure gene la indivizii cu fenotipul VATER/VACTERL și studii efectuate pe animale”, toate aceste dovezi pun în evidență importanța factorilor genetici drept cauză de producere a bolii.

Recurența cazurilor familiale

Conform lui Solomon, în cadrul unor cercetări efectuate pe pacienții cu VACTERL, s-a demonstrat ”prevalența crescută a malformațiilor componente ale asocierii la rudele de gradul I ale pacienților cu asocierea VACTERL, unde un membru al familiei prezintă cel puțin trei componente iar o altă rudă prezintă, de asemenea, o componentă a asocierii”. În plus, Solomon și Bartels raportează ulterior ”rude de gradul al doilea cu diferite malformații VACTERL, fapt ce poate fi explicat prin varietatea expresiei și un model determinant multifactorial al transmiterii moștenirii genetice”. Autorul opinează faptul că omiterea diagnosticării anumitor malformații din cadrul asocierii precum cele vertebrale la rudele de gradul doi care sunt aparent sănătoase, face imposibilă estimarea corectă a distribuției elementelor componente ale asocierii la rudele de gradul doi.

VII.1. Studiile efectuate pe gemeni

Pe lângă observațiile efectuate din prisma componentei ereditare în studierea cazurilor familiale, studiile pe gemeni reprezintă o metodă eficientă pentru a descoperi influența geneticii si a factorilor de mediu asupra unui caracter în moștenirea genetică. Drept concluzie a unui studiu de cohortă efectuat pe gemeni, Bartels et al (2012) reevaluează statusul zigotismului, al concordanței și al malformațiilor acestor gemeni. S-au descoperit astfel rate de concordanță mai crescute la gemenii dizigoți față de cei monozigoți. Pe lângă factorii de mediu, numărul crescut de gemeni monozigoți cu discordanță poate fi explicat prin mutații somatice postzigotice sau mutații de novo ale liniei germinative sau evenimente epigenetice care au loc în embriogeneză.

VII.2. Anomaliile cromozomiale și mutațiile în cadrul unei singure gene

În trecut, anomaliile cromozomiale au fost raportate în mod repetat, fiind incriminate în producerea asocierii VATER/VACTERL. În prezent, cu ajutorul metodelor citogenetice și moleculare de analiză, au fost descoperite (micro)aberații cromozomiale la mai mult de 11 pacienți raportați cu întreg tabloul de malformații ale asocierii. Aceste aberații cromozomiale includ:

Deleții ale cromozomilor 5q11.2, 6q, 7q35qter, porțiunea distală a 13q si 20q13.33;

Duplicații ale cromozomilor 9q și 22q11,21 ;

Sindromul cromozomului der(22) supranumerar ;

Mozaicismul inelului supranumerar al cromozomului 12 sau 18 ;

Monosomie parțială a cromozomului 16p13.3pter sau trisomie parțială a cromozomului 16q22qter .

În anumite cazuri, mutații genetice distincte au fost raportate cu fenotipuri de tipul VATER/VACTERL. Deoarece aceste mutații au fost descoperite numai în cazuri singulare, contribuția acestora în producerea acestor fenotipuri rămâne neclară. În cazul unei paciente cu tetralogia Fallot, hidronefroză bilaterală, hidrouretere, malformații anorectale și articulații interfalangiene ale degetelor IV și V de la picior, fenotip asemănător cu cel VATER/VACTERL, Garcia–Barcelo et al (2008) identifică o deleție heterozigotă de novo a cromozomului 21-bp în gena HOXD13 ce codifică o țintă în aval a căii SHH (sonic hedgehog). Cu toate acestea, nici un alt pacient nu a fost raportat cu aberații în gena HOXD13. În cazul unui alt pacient cu fenotipul VATER/VACTERL-H care prezenta hipoplazia bilaterală de police, deviere radială a mâinilor, macrocefalie severă si ventriculomegalie, a fost descoperită o mutație heterozigotă de novo de sens greșit în gena PTEN. Deși această asociere poate fi o simplă coincidență, ar putea totodată sugera implicarea unei alte căi responsabile de creșterea celulară ce implică calea SHH și transducția semnalului căii HOX și a fosfatidilinozitol 3`-kinazei în expresia elementelor componente asocierii VATER/VACTERL . Această idee este susținută de o observație făcută de Arrington et al (2010) care detectează haploinsuficiența genei LPP la un pacient cu fenotipul VATER/VACTERL, pacient născut cu tetralogie Fallot, anomalii vertebrale, hipospadias, rinichi mici și atrezie esofagiană. Gena LPP, ce leagă PEA 3 este implicată în calea de semnalizare SHH . Cu toate acestea, analiza genei LPP nu a detectat alte secvențe ce au suferit deleții în cazul altor 70 de pacienți cu fenotipul VATER/VACTERL , fapt ce indică caracterul atipic al mutațiilor din cadrul genei LPP în asocierea VATER/VACTERL.

O altă cauză a fenotipului VATER/VACTERL o constituie mutațiile din cadrul grupului complementar al anemiei Fanconi descoperă la peste 200 de pacienți cu anemia Fanconi că aproximativ 5% erau suspecți a prezenta fenotipul VATER/VACTERL. Deși anemia Fanconi poate părea o cauză rară a expresiei fenotipului VATER/VACTERL, acesta este un important diagnostic diferențial datorită morbidității si mortalității ridicate a acestei afecțiuni. Deficiența 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA ligazei a fost descrisă la un pacient cu asocierea VATER/VACTERL . Din moment ce acesta este singurul caz care raportează asocierea dintre 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA ligază și asocierea VATER/VACTERL, putem deduce faptul că aceasta reprezintă o coincidență, mai mult decât o relație cauzală.

Aparte de clasica asociere VATER/VACTERL, o condiție asociată se prezintă cu hidrocefalie. Datorită transmiterii X-linkate, aceasta se numește VATER/VACTERL-hidrocefal X-linkată și poate fi cauzată de mutația genei ZIC3. Aceeași genă a fost descrisă ca fiind responsabilă de heterotaxia-1 viscerală X-linkată . Wessels et al (2010) raportează un nou-născut de sex masculin cu expansiunea polialanil a genei ZIC3 asociată cu fenotipul VATER/VACTERL fără hidrocefalie. O familie în decursul a patru generații cu numeroși membrii afectați care prezintă deleția genei ZIC3 a fost raportată de Chung et al (2011) cu un caz ce prezintă întreg tabloul asocierii VATER/VACTERL.

VII.3. Modele pe animale

Modelele pe animale (șoareci) ce prezintă fenotipul VATER/VACTERL sunt rare. Șoarecii modificați genetic cu mutații în genele cascadei de semnalizare Shh sau cu mutații heterozigote induse de etilnitrosuree în gena Pcsk5 (proproteinconvertaza subtilizin/kexin tip 5) prezintă elemente sugestive pentru VATER/VACTERL, însă nu prezintă întreg tabloul malformativ prezent la fenotipul uman. Totodată, expresia acestora la șoareci sugerează implicarea genelor și a căilor de semnalizare în etiologia elementelor malformative la oameni. Mai mult decât atât, observații recente la o pisică femelă care prezintă apariția spontană a complexului VACRL din asocierea VACTERL, Moura et al (2010) indică un fundal genetic comun al acestor malformații congenitale multiple la mamifere.

În concluzie, implicarea factorilor genetici in etiologia asocierii VATER/VACTERL este sugerată de o pleiadă de articole independente si studii pe subiecți umani și modele pe animale. Prin urmare, cu ajutorul noii tehnologii genomice precum studiile asupra variațiilor anomaliilor cromozomiale de structură de înaltă rezoluție (high-resolution copy number variation) sau secvențializarea genomică de ultimă generație pot conduce către identificarea genelor aflate în relație de cauzalitate cu asocierea VATER/VACTERL la oameni și va permite o mai bună înțelegere a apariției asociate a acestor anomalii severe și complexe.

Diagnostic și metode de diagnostic

Diagnosticul asocierii VACTERL se face pe criterii clinice, pe baza prezenței malformațiilor congenitale menționate mai sus. Așa cum este descris în primul capitol (Definiție și criterii de diagnostic), rigorile pentru un diagnostic variază, existând considerente diferite pentru clinicieni sau cercetători. Majoritatea consideră necesară prezența a minim trei criterii de diagnostic, excluzând examene clinice sau analize de laborator necesare unui diagnostic diferențial, iar alții pun accentul pe existența anumitor componente precum fistula esotraheală sau malformații anorectale. Un alt criteriu de diagnostic îl reprezintă prezența malformațiilor în segmente diferite ale corpului (de exemplu prezența de anomalii supra și subdiafragmatic la același pacient) (1-4) (în tabelul 1 sunt enumerate diagnosticele diferențiale) .

Metodele de diagnostic în malformațiile congenitale se clasifică după cum urmează :

1. Teste biochimice „screening” ale sarcinii. Se efectuează când există antecedente familiale, personale (consumul de droguri, alcool, fumat etc.) sau polihidroamnios, oligohidroamnios care sugerează probabilitatea unor anomalii fetale. Dozarea markerilor din serul matern este printre cele mai utilizate metode de diagnostic al malformațiilor congenitale. Acestea nu pun viața mamei în pericol și nu pot provoca avort spontan. Un test de sânge frecvent folosit îl constituie estimarea α-fetoproteinei serice materne, (glicoproteină sintetizată în aria extraembrionară la începutul perioadei de gestație, iar apoi și de către ficatul fetal, fiind prezentă și în lichidul amniotic). Este excretată de rinichi și creșterea nivelului acesteia poate indica o malformație congenitală (hidrops fetal, tumori, ocluzie intestinală etc.).

2. Ultrasonografia este o metodă noninvazivă ce reproduce o imagine a fătului, placentei și lichidului amniotic chiar din primele 5 săptămâni de sarcină și poate depista malformația congenitală; include tehnica Doppler, care estimează viteza și direcția circulației sangvine, apreciind fluxul sanguin între placentă și făt.

3. Amniocenteza este o metodă ce nu se aplică la toate femeile gravide, deoarece prezintă riscul de a produce un avort spontan. Prin această metodă se recoltează și studiază celule din lichidul amniotic.

4. Rezonanța magnetică nucleară a fătului.

Deoarece diagnosticul se bazează pe criterii clinice, în tabelul următor sunt expuse metodele paraclinice recomandate pacienților suspecți cu asociere VACTERL.

Tabelul 4 – Metode de diagnostic

VIII.1. Diagnosticul diferențial

Diagnosticul diferențial al asocierii VACTERL este vast și include o serie de afecțiuni pentru care există tehnici de testare genetică (tabelul 1). De cele mai multe ori, indicii subtile descoperite la examenul fizic sau în antecedentele heredocolaterale ale pacienților pot determina cu o acuratețe mai mare afectările cele mai probabile să apară în asocierea VACTERL. De exemplu, transmiterea pe cale autozomal dominantă a anumitor trăsături poate indica sindromul Townes-Brocks, iar prezența unor trăsături care nu se întâlnesc frecvent în asocierea VACTERL sugerează alte afecțiuni, precum anomaliile de pigmentare în anemia Fanconi sau hipocalcemia din sindromul deleției cromozomului 22q11.2. Este recomandat ca, examenul fizic să fie efectuat de specialiști familiarizați cu asocierea VACTERL sau alte afecțiuni similare. Excluderea acestor afecțiuni constituie o provocare pentru medicul curant si reprezintă o etapă crucială în determinarea diagnosticului, fiind esențială pentru sfatul genetic, din moment ce există teste genetice pentru acele boli care se suprapun asocierii VACTERL. Excluderea acestor afecțiuni presupune și o etapă în care se efectuează teste pentru a descoperi aspectele atipice VACTERL precum: malformații cerebrale, anomalii oftalmologice, deficit de auz. Așa cum am amintit anterior, aceste afecțiuni se produc datorită moștenirii genetice, însă cu penetrabilitate scăzută si modalitate de expresie variabilă.

Deși este un subiect controversat, în diagnosticul diferențial merită adusă în vedere în mod special anemia Fanconi. Sunt disponibile teste eficiente și nu foarte costisitoare pentru diagnosticul anemiei și, este important să excludem această afecțiune din diagnostic din motive legate de sfatul genetic (deoarece transmiterea poate fi autozomal recesivă sau X-linkată) și datorită asocierii anemiei cu anomalii hematologice si risc crescut de malignitate. Supravegherea atentă a acestor complicații la pacienții diagnosticați cu anemie Fanconi poate îmbunătăți considerabil prognosticul de boală.

VIII.2. Sfatul genetic

Datorită faptului că informațiile despre asocierea VACTERL sunt restrânse la ora actuală, sfatul genetic pentru pacienții și familiile afectate de această condiție medicală, se acordă cu dificultate. Aproximativ 90% din cazurile de boală apar sporadic, cu risc minim de afectare a mai multor membri ai unei familii. Cu toate acestea, una sau mai multe malformații asociate VACTERL au fost observate în aproximativ 10% din cazuri la rudele de gradul I ai pacienților afectați. Cu alte cuvinte, există dovezi pentru componenta ereditară la anumiți pacienți . Prin urmare, anamneza riguroasă, cunoașterea antecedentelor heredocolaterale și investigațiile clinice ulterioare, sunt un pas important în orice tip de evaluare genetică la pacienții cu VACTERL. În cazul familiilor cu mai mulți membrii afectați, este neobișnuit ca toți membrii să întrunească criteriile pentru VACTERL. Cazul frecvent întâlnit îl reprezintă cel al unui proband (primul membru al unei familii supus testării genetice) cu VACTERL care are în familie membrii cu malformații singulare din spectrul VACTERL, precum malformațiile izolate (în general forme ușoare) vertebrale, cardiace sau renale. Toate acestea indică un model complex de transmitere ereditară ce implică multiplii factori de ordin genetic și de mediu. Este greu de stabilit o relație de cauzalitate între acești factori, ceea ce face anevoioasă o consiliere exactă în privința riscului genetic de transmitere a bolii. Deoarece înțelegerea multor malformații congenitale este din ce în ce mai profundă, pacienții și familiile lor ar putea să fie consiliate să se intereseze în continuare de cauzele recent descoperite și să testeze modalitățile prin care ar putea să aducă mai multă lumină în cazul lor.

Așadar, un aspect important ce trebuie discutat în cadrul consilierii genetice se referă la riscul de recurență al malformațiilor în familiile afectate. Deși, numărul exact este dificil de evaluat la modul general, riscul de recurență este probabil să fie redus, deoarece afecțiunile similare formelor moștenite sunt excluse (anemia Fanconi, sindromul Feingold, sindromul Holt-Oram, sindromul Townes-Brocks si VACTERL-H) (11-13). Estimarea riscului de recurență la o anumită familie poate să fie bazată pe istoricul familial deoarece, în anumite familii, se pare că malformațiile de tip VACTERL segregă cu anumite tipare moștenite.

Ca și în cazul altor boli relativ rare, resursele pacientului si ale familiei cât și grupurile de suport pot să fie foarte importante. Pentru asocierea VACTERL există la ora actuală anumite grupuri de suport (The Pull-Thru Network în Statele Unite www.pullthrunetwork.org; The VACTERL Network în Statele Unite www.vacterlnetwork.org; TOFS în Marea Britanie www.tofs.org; VACTERL Association Support Group în Marea Britanie www.vacterl-association.org.uk).

VIII.3. Diagnosticul antenatal

Diagnosticul antenatal al malformației congenitale și conduita corectă a sarcinii și nașterii trebuie să salveze cât mai multe vieți. Cercetările recente demonstrează că scopul diagnosticului antenatal permite nu numai diagnosticarea malformațiilor congenitale cât și profilaxia lor (de multe ori pot fi corectate), în stabilirea unui pronostic corect, explicarea viitorilor părinți a esenței patologiei în termeni accesibili, determinarea conduitei sarcinii și nașterii .

Diagnosticul antenatal are următoarele etape:

nivelul I– centrul medicilor de familie și consultativ;

nivelul II– centrul medico-genetic;

nivelul III– centrul de chirurgie al nou-născutului.

Principiile diagnosticului antenatal constau în:

A colecta datele anamnezei obstetricale, informații referitor la statutul social al familiei și profesia viitorilor părinți;

A oferi o informație complexă privind patologia identificată, metodele de diagnostic și tratament. Niciodată nu se expun factorii cauzali ai patologiei (întotdeauna sunt necunoscuți);

A asigura părinții că pentru copil se va face tot posibilul;

A pune la dispoziție informații obiective despre prognostic, cu accentuarea rezultatelor negative posibile, că toate malformațiile congenitale se corectează, dar unele sunt incompatibile cu viața.

Asemenea cazului altor afecțiuni, iscusința de a recunoaște elemente ale asocierii VACTERL prenatal prin ultrasonografie sau alte metode de diagnostic mai complexe precum echocardiograma prenatală sau RMN, depinde foarte mult de experiența și cunoștințele medicului care interpretează aceste date. Malformații precum cele anorectale sau fistula esotraheală sunt frecvent omise antenatal, chiar în condițiile unei supravegheri antenatale riguroase. Acest lucru poate fi îngrijorător, mai ales în familiile în care există antecedente, întrucât aceste malformații sunt asociate cu o rată crescută a morbidității și mortalității. Cu toate acestea, există elemente ce pot sugera anomalii de tip VACTERL precum polihidramniosul și lipsa camerei gastrice datorită fistulei esotraheale si dilatarea colonului datorită imperforației anale . Ultrasonografia antenatală identifică cu ușurință anomaliile vertebrale, malformațiile cardiace, anomaliile renale și cele ale membrelor.

Trebuie subliniat faptul că descoperirea arterei ombilicale unice poate fi primul indiciu pentru stabilirea diagnosticului. În acest caz, se impune o examinare antenatală atentă atât pentru relevarea altor malformații din spectrul asocierii VACTERL, cât și alte anomalii congenitale .

Managementul asocierii VACTERL

Managementul pacienților cu asocierea VACTERL poate fi complex, dar acest capitol nu epuizează toate problemele legate de tratament; unele aspecte vor fi discutate pe larg în partea a doua a lucrării.

În general, managementul pacienților se desfășoară în două stadii. Inițial, situațiile incompatibile cu viața precum malformații cardiace severe, imperforație anală si fistula esotraheală sunt rezolvate pe cale chirurgicală în perioada neonatală imediată sau de îndată de împrejurările permit o intervenție chirurgicală. De exemplu, malformațiile anorectale, mai precis imperforația anală, poate beneficia de tratament numai în urma identificării precise a formei anatomice. În formele joase se practică abordul pe cale joasă și constă în proctoplastie. Pentru formele înalte, tratamentul constă în coborârea colonului la perineu, în interiorul chingii ridicătorilor anali și în interiorul sfincterului extern. Anomaliile genito-urinare sunt, de asemenea, tratate stadial (1). Corectarea malformațiilor cardiace necesită intervenții chirurgicale multiple iar aceasta depinde de tipul defectului congenital. Fistula esotraheală se rezolvă de obicei printr-o singură intervenție chirurgicală deși, complicațiile ulterioare precum reapariția fistulei, necesită intervenții suplimentare (2).

În al doilea rând, datorită riscului dezvoltării unor sechele pe termen lung, una dintre cele mai importante etape în managementul pacienților cu VACTERL este recunoașterea unor malformații congenitale subtile, dar importante din punct de vedere medical. De exemplu, anomaliile vertebrale care pot avea ca rezultat dureri de spate în decursul vieții (3) sau malformații renale care pot predispune la infecții, litiază renală, deteriorarea funcției renale. Clinicienii trebuie să aibă în vedere aceste probleme pe termen lung (4). Geneticienii pot să nu descopere legătura dintre rezultatul specific și diagnosticul inițial dar unii geneticieni pot avea un rol în acordarea îngrijirilor.

Tabelul 5 – Sechelele malformațiilor asociate asocierii VACTERL

Pronosticul afecțiunii

Mulțumită îmbunătățirilor tehnicilor chirurgicale și a facilităților neonatale specializate și postchirurgicale, diagnosticul de asociere VACTERL presupune un pronostic mult mai favorabil decât în trecut (1; 3; 5; 6). Cu toate acestea, pacienții afectați pot avea de înfruntat diverse probleme de ordin medical, în pofida corecției chirurgicale optime a malformațiilor cardiace, fistulei esotraheale sau a anomaliilor membrelor (1; 3). Sechelele au fost descrise în tabelul 5.

O mențiune specială trebuie făcută în legătură cu malformațiile anorectale. În privința funcționalității ulterioare există variabilitate mare. Cu toate acestea, orientarea către un centru specializat sub supravegherea unei echipe multidisciplinare poate îmbunătăți rezultatele chiar si acelor pacienți cu un pronostic inițial nefavorabil. Pacienții împreună cu familiile și medicul curant trebuie încurajați să fie tratați în clinici specializate pentru obținerea unui rezultat cât mai bun (7).

În final, în ciuda morbidității semnificative asociate malformațiilor congenitale, este, de asemenea, important de subliniat faptul că, de obicei, pacienții afectați cu asocierea VACTERL nu prezintă deteriorare neurocognitivă iar prezența acesteia sugerează un alt diagnostic (3; 5).

Concluzii – posibile evoluții ulterioare în cercetarea asocierii VACTERL

Deși multe probleme au rămas nerezolvate, o întrebare critică în privința asocierii VACTERL rămâne determinarea cauzelor. Spre deosebire de alte afecțiuni ale căror cauze genetice au fost descoperite în ultimele decenii, etiologia asocierii VACTERL rămâne, în mare parte, nedeslușită. Acest lucru se datorează multor cauze precum heterogenitatea cauzală si clinică, natura sporadică a afecțiunii si multitudinea de condiții medicale care se suprapun. Cuplarea descoperirilor din sfera modelelor biologice cu tehnologiile genomice de ultimă oră, pot oferi răspunsuri în privința cauzelor acestei afecțiuni în viitorul apropiat. Pornind de aici și continuând cu cercetări dedicate scopului propus, ne putem îndrepta atenția către o întrebare crucială, si anume cum putem să îmbunătățim starea de sănătate a pacienților si acordarea suportului necesar familiilor afectate (1; 2).

Bibliografie selectivă

STUDIU CLINIC

Material și metode de lucru

I.1. Metodologia de cercetare

Lucrarea de față are ca punct de plecare ideea că nașterea unui copil cu malformații într-o familie constituie o problemă complexă deloc de neglijat si uneori, o adevărată drama. Problema corecției chirurgicale a acestor malformații (care, de multe ori, pun în pericol viața copilului) este atât preocuparea medicilor și a personalului medical, cât și a familiei.

Cercetarea prezentă s-a realizat cu sprijinul medicilor de la Clinica de Chirurgie si Ortopedie Pediatrică a Spitalului Clinic Județean de Urgență Constanța care s-au dovedit de un real folos prin sugestii și furnizarea de date si materiale. Componentele studiului sunt următoarele:

în prima parte a lucrării a fost descrisă asocierea VACTERL sub diverse aspecte (embriopatogeneză, epidemiologie, etiologie, tablou clinic, diagnostic și tratament).

A doua parte a lucrării se referă la un studiu clinic în care s-au analizat aspecte clinice cât și metodele de diagnosticare, terapeutice și chirurgicale folosite pentru depistarea și tratarea malformațiilor din cadrul asocierii VACTERL.

I.2. Direcțiile de cercetare abordate

Teza reprezintă o cercetare integrată bazată pe un studiu clinic, precedat de un studiu teoretic (tabel 1).

În cadrul componentei teoretice am stabilit o paralelă între aspectele clinice ale profilului VACTERL în cadrul malformațiilor congenitale descoperite la pacienții centrelor din întreaga lume (care au publicat date referitoare la acest subiect) și prezența acestui profil la pacienții internați în cadrul Clinicii de Chirurgie Pediatrică a Spitalului Clinic Județean de Urgență Constanța.

Tabel – Componentele studiului privind aspectele clinice ale profilului VACTERL în cadrul malformațiilor congenitale

COMPONENTELE STUDIULUI

În componenta analitică s-a realizat un studiu clinic prospectiv desfășurat pe o perioadă de 5 ani (intervalul 2010-2014) în care s-au analizat aspectele clinice ale profilului VACTERL în malformațiile congenitale.

Lucrarea prezentă va trata o multitudine de aspecte care sunt legate atât de malformațiile fără caracter de urgență ce presupun, în principal, afectarea prognosticului funcțional (malformațiile membrelor, malformații urogenitale) cât și malformațiile ce pun în pericol prognosticul vital (malformații anorectale, atrezia esofagiană, malformații renale). Cele din urmă sunt considerate veritabile urgențe chirurgicale a căror rezolvare se face numai în serviciile specializate, în primele ore de viață. Celelalte pot beneficia de tratament chirurgical în primele luni sau primii ani de viață ai copilului.

I.3. Protocolul studiului clinic prospectiv

Studiul prezent a fost efectuat pe un număr total de 338 de cazuri de malformații congenitale ale profilului VACTERL.

Subiecții intrați în studiu au fost pacienții Clinicii de Chirurgie și Ortopedie Pediatrică a Spitalului Clinic Județean de Urgență Constanța, internați și tratați pe parcursul anilor 2010, 2011, 2012, 2013, 2014.

Tipul studiului este unul clinic prospectiv, realizat pe o perioadă de 5 ani (2010- 2014) și reprezintă o analiză a aspectelor clinice specifice asocierii VACTERL. Având în vedere că asocierea VACTERL are o incidență redusă (1 pacient la 40 000 nașteri sau între 1 și 9 pacienți la 100 000 de nașteri), autorul a încercat să surprindă procentul în care apare această afecțiune în raport cu totalul nașterilor anuale în județul Constanta.

A fost urmărit îndeaproape un număr de 11 pacienți internați la Clinica de Chirurgie și Ortopedie Pediatrică a Spitalului Clinic Județean de Urgență Constanța care au beneficiat de tratament chirurgical

În partea a doua a prezentului capitol va fi analizat un lot de 338 de pacienți care au prezentat malformații congenitale (costovertebrale, anorectale, cardiace, esotraheale, renale, urogenitale și ale membrelor) , lotul de pacienți fiind evaluat în funcție de următoarele variabile generale:

Vârstă

Grupa de vârstă

Sexul

Anul prezentării

Mediu de proveniență

Diagnosticul malformației congenitale (defecte ale coloanei vertebrale, atrezie anala, anomalii cardiovasculare, fistula esotraheală, atrezie esofagiană, malformații urogenitale, malformații ale membrelor)

Forma anatomică a malformației

Clasificarea pacienților în funcție de sistemul sau sistemele afectate

Rata supraviețuirii

I.4. Descrierea instrumentelor de investigare în cadrul studiului clinic prospectiv

Fișa de date s-a completat pentru fiecare subiect intrat în studiu pe seama fișei de observație clinică generală. Aceasta aparține Clinicii de Chirurgie și Ortopedie Pediatrică a Spitalului Clinic Județean de Urgență Constanța. În fișă s-au introdus datele demografice, clinice, paraclinice, terapeutice și de evaluare ale pacienților incluși în studiu.

Efectuarea examenului radiologic și ecografic al sistemului afectat. Au fost evaluate imaginile radiologice și ecografice la internare pentru apartenența la unul din subloturile studiului, pentru clasificarea tipului malformației și stabilirea metodei terapeutice.

Aparat foto Panasonic Lumix DMC-FS3 folosit pentru fotografierea secvențelor din cadrul tehnicilor chirurgicale, precum și a rezultatelor funcționale și cosmetice post-intervenționale.

I.5. Prelucrarea statistică a datelor studiului clinic prospectiv

Pentru toate variabilele urmărite s-a efectuat analiza descriptivă clasică, astfel:

Pentru variabilele numerice s-a calculat media și deviația standard;

Pentru variabilele calitative, dihotomice s-a efectuat împărțirea în cele două clase corespunzătoare valorilor ”0” și ”1” respectiv M/F, U/R, +/- ;

Ponderea a fost redată procentual.

De remarcat faptul că au fost incluse în analiza statistică a fiecărei variabile numai cazurile pentru care s-au colectat date, iar datele inexistente nu au fost marcate cu ”0” ci prin ”blank” – spațiu. În timpul culegerii datelor si a prelucrării acestora, datele cu caracter personal, precum CNP, adresă exactă și altele, nu au fost prelucrate.

În vederea efectuării analizelor statistice, a fost realizată o bază de date, care a permis ulterior analiza acestora, cu ajutorul programelor specializate. Pentru introducerea și managementul bazei de date a fost utilizată aplicația Microsoft Office Access 2010. Odată culese datele necesare și introduse în matrice, acestea au putut fi exportate către programele specializate în analiza statistică.

Pentru analiza descriptivă a loturilor care au fost urmărite în această lucrare și pentru realizarea analizelor statistice, aplicate cu scopul de a vedea dacă diferențele observate sunt sau nu semnificative statistic și pentru reprezentarea grafică a rezultatelor, a fost necesară utilizarea de programe specializate din domeniul statisticii. Acestea au fost Microsoft Office Excel 2010 și IBM SPSS Statistics 20. Motivul pentru care numărul programelor utilizate este atât de variat, vine în urma necesității de a folosi cele mai bune metode de calcul și reprezentări pentru fiecare dintre analizele statistice efectuate.

Există mai multe tipuri de analize statistice care au fost aplicate în cadrul acestei lucrări. În primul rând a fost necesară utilizarea de metode statistice descriptive pentru a evidenția caracteristicile loturilor studiate (frecvențe, medii, deviație standard, valori maxime, valori minime etc).

De asemenea au fost utilizate metode statistice mai avansate, care se bazează pe teoria probabilităților, pe baza eșantionului studiat, fiind astfel posibilă estimarea situației pentru întreaga populație care prezintă acele cracteristici. Metodele se bazează pe testarea diferențelor care apar între loturile studiate, de obicei, unul dintre loturi fiind expus la fenomenul studiat, iar celălalt lot este expus unui fenomen pentru comparație (acesta poate fi, de exemplu, un alt tratament). Ulterior a fost necesară aplicarea unor teste statistice cu scopul de a afla dacă diferențele care se înregistrează între loturile studiate sunt sau nu semnificative statistic.

Comparația între anumite grupuri s-a efectuat cu ajutorul următoarelor tipuri de analize statistice:

Testele Shapiro-Wilk și Kolmogorov-Smirnow (1)

Testul Mann-Whitney-Wilcoxon, testul Wilcoxon de sumă a gradelor (2)

Bibliografie selectivă

Studiu clinic al profilului VACTERL în malformațiile congenitale

Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății, sunt identificate peste 4 000 de malformații congenitale, care variază de la forme minore până la grave și foarte grave. Malformațiile congenitale constituie o problemă importantă în chirurgia pediatrică, deoarece au frecvență relativ ridicată (1-3% din nou-născuți), o etiopatogenie puțin cunoscută, dar cu implicații medico-sociale majore ce determină mortalitate prenatală și infantilă. Malformațiile congenitale provoacă mortalitatea neonatală în procent de 7-26%.

Viciile de conformație ereditară reprezintă o cauză majoră de morbiditate și mortalitate la nou-născuți, ca urmare a frecvenței, aspectelor etiopatogenice, particularităților clinico-paraclinice, impactului medicosocial etc. Conform datelor OMS, malformațiile congenitale afectează aproximativ 1 din 33 nou-născuți și duc la circa 3,2 milioane nașteri de copii cu dezabilități în fiecare an. Se estimează că aproximativ 270 000 de nou-născuți decedează anual în primele 28 de zile de viață, având ca factor cauzal anomaliile congenitale.

În continuare vor fi expuse aspecte clinice precum și tratamentul necesar și urmat în cazul concret al unor pacienți cu malformații congenitale ce compun asociația VACTERL. Pacienții discutați în acest capitol au fost internați și tratați în Clinica de Chirurgie și Ortopedie Pediatrică a Spitalului Clinic Județean de Urgență Constanța, pe parcursul anilor 2010, 2011, 2012, 2013, 2014

II.1. Malformațiile costo-vertebrale

Defectele coloanei vertebrale apar la aproximativ 60-80% din pacienții cu asocierea VACTERL, acestea fiind reprezentate de anomalii vertebrale precum defecte ale segmentării, fuziuni vertebrale, vertebre absente sau supranumerare, scolioză congenitală și alte displazii vertebrale. Anomaliile vertebrale sunt adesea acompaniate de malformații costale. Este de menționat în mod special apariția spinei bifida care reprezintă un defect de închidere a tubului neural având diferite grade de severitate. Incidența spinei bifida este estimata la 1:1000-2000 de nașteri.

Scolioza congenitală constă în curbarea coloanei vertebrale în plan frontal datorită unui defect prezent încă de la naștere. Se întâlnește la 1 din 10 000 de nou-născuți, mult mai rară decât scolioza dobândită a adolescenților. Evoluția scoliozei este cu atât mai gravă cu cât apariția bolii este mai precoce, iar uneori, deși defectul este prezent de la naștere, acesta nu se observă până la vârsta adolescenței.

Scolioza congenitală poate fi de mai multe tipuri:

Formarea incompletă a vertebrelor – poartă numele de hemivertebră și poate avea ca rezultat deformarea coloanei vertebrale în unghi ascuțit. Această deformare se poate agrava dacă este neglijată. Pot fi afectate una sau mai multe vertebre iar când sunt mai mult de una, defectele de curbură se pot compensa, conferind o oarecare stabilitate coloanei.

Defectul de separare al vertebrelor – are ca rezultat fuzionarea vertebrelor în bloc și poate afecta două sau mai multe segmente. Acest defect întârzie dezvoltarea coloanei vertebrale și favorizează formarea unei curburi care se va agrava pe măsură ce copilul se dezvoltă.

Hemivertebrele și vertebrele în bloc pot apare asociate cauzând deficite severe în dezvoltarea copilului. Acestea sunt cazuri grave care necesită corecție chirurgicală la o vârstă fragedă pentru a opri evoluția scoliozei.

Curburile compensatorii reprezintă o consecință a defectului vertebral, în efortul de a menține o poziție verticală. Aceste curburi se pot forma în direcția opusă defectului primar, superior sau inferior în raport cu acesta.

Clasificarea Burnei-Gavriliu :

Scolioză congenitală cu dezechilibru longitudinal

Prin defect de formare cu sau fără defect de fuziune a centrilor de osificare

Vertebră trapezoidală (figura 1);

Hemivertebră:

Segmentate, semisegmentate (figura 2) și nesegmentate (figura 3);

Adiacente(figura 4), intermitente unilateral (figura 5) și bilateral (figura 6);

Hemicorp (figura 7).

Prin defect de formare cu sau fără defect de fuziune a centrilor de osificare

Prin defect de segmentare:

Unilateral;

Bară longitudinală unilaterală

Bilateral;

Bloc vertebral

Mixte:

hemivertebră și bară de partea opusă;

hemivertebră, blocuri vertebrale și bară longitudinală.

Scolioză congenitală cu dezechilibru rotațional:

Prin efect de tragere a rahisului;

Punți osoase cu sinostoză congenitală transversă-sacrată

Prin efect de împingere a rahisului;

Mega apofiza procesului transvers L5

prin efect mixt de împingere și tragere

Agenezia de sacru cu malpoziția hemibazinului

Scolioza congenitală este observată de cele mai multe ori la examenul fizic la naștere datorită unei inegalități a spatelui. Scolioza nu este dureroasă, iar dacă nu este descoperită la naștere, poate trece neobservată până la momentul când apar simptomele, uneori chiar la adolescență. Semnele fizice din scolioză cuprind inegalitatea umerilor, proeminența unei scapule și a coastelor pe o parte, talie inegală, șolduri inegale și inclinarea către lateral. În unele cazuri pot apare și simptome neurologice. Scolioza poate fi pusă în evidență la testul Adam în care i se cere pacientului să se aplece înainte și să atingă solul cu brațele întinse, notând anomaliile anatomice ale coloanei precum prezența unei gibozități toracice sau devierea axului coloanei vertebrale. Altă metodă este reprezentată de testul firului de plumb prin care se verifică dacă coloana este verticală. La un pacient cu scolioză, firul cu plumb care se sprijină pe apofiza vertebrei cervicale C7 va ajunge la dreapta sau la stânga liniei mediane, în loc să fie situat in mijlocul liniei interfesiere. La examenul radiologic efectuat pe întreaga coloană pe incidența postero-anterioară și profil va fi pus în evidență severitatea curburii apreciată prin unghiul Cobb și numărul vertebrelor afectate. Computer tomografia (inclusiv reconstrucția tridimensională) poate, de asemenea, oferi informații detaliate cu privire la mărimea forma și poziția vertebrelor. Ecografia și rezonanța magnetică nucleară pot fi folosite pentru a obține informații despre țesuturile moi: rinichi, discuri intervertebrale etc .

De regulă, tratamentul scoliozelor face apel la metode ortopedice (kinetoterapie, corsete) sau chirurgicale (corecția deformațiilor și grefă vertebrală). Metoda de tratament se alege în funcție de tipul malformației, severitatea curburii și comorbidități. Din nefericire, pentru pacienții cu scolioză congenitală există mari șanse ca defectul să se agraveze datorită procesului de creștere. Pentru acești pacienți, corsetul nu poate corecta o curbură datorată unei malformații vertebrale, metoda fiind utilă doar în cazul pacienților cu anomalii de curbură a coloanei și cu vertebre normale morfologic.

Se optează pentru tratament chirurgical atunci când scolioza avansează, când există un grad al curburii mai mare de 40°, o deformare marcată a coloanei sau toracelui și când afecțiunea se complică cu probleme neurologice

Scopul intervenției chirurgicale este de a permite coloanei și toracelui să se dezvolte optim. Indiferent de calea de abord utilizată, anterioară, posterioară sau combinată, principiul intervenției este același și anume realizarea unei bune artroze vertebrale la care se asociază instrumentația metalică segmentară cu șuruburi intrapediculare sau croșete pentru a obține un grad mai mare sau mai mic de corecție. În acest scop, există mai multe tipuri de intervenții chirurgicale :

Fuziunea spinală posterioară. Prin această metodă, coloana este stabilizată prin folosirea de dispozitive de fixare internă precum șuruburile, sistemul Luque sau sistemul Cotrel-Dubousset cu fire și cârlige. Vertebrele care constituie curbura anormală a coloanei vor fi fuzionate astfel încât se vor vindeca într-un bloc osos. În acest segment va fi oprită creșterea, prevenind astfel agravarea curburii.

Îndepărtarea hemivertebrei. Corecția parțială a curburii obținută prin această metodă poate fi consolidată folosind implante metalice. Această procedură poate susține numai 2-3 vertebre.

Folosirea tijelor extensibile (”growing rod”) pentru corectarea scoliozei are ca scop permiterea dezvoltării copilului pe parcursul efectuării corecției. Una sau două tije sunt atașate coloanei vertebrale deasupra și sub defectul de curbură iar la fiecare 6-8 luni, pacientul revine la medic pentru extinderea tijelor printr-o procedură chirurgicală minimă pe măsură ce copilul crește. Când procesul creșterii încetează, tijele sunt înlocuite și se efectuează fuziunea spinală posterioară .

Tehnicile chirurgicale doresc prevenirea progresiei, menținerea echilibrului, reducerea durerii, prezervarea funcțiilor neurologice și respiratorii și ameliorarea aspectului cosmetic. Deși fuziunea spinală a vertebrelor efectuată la o vârstă fragedă are ca rezultat scurtarea coloanei vertebrale și a trunchiului, pacienții pot obține rezultate foarte bune și o restabilire a funcției normală sau aproape normală.

Caz clinic 1:

Pacient de sex feminin, în vârstă de 2 luni din mediul rural. Se prezintă cu scolioză congenitală malformativă. Se internează pentru investigații și tratament.

Din antecedentele personale patologice reținem că nașterea a avut loc spontan, la domiciliu, înainte de termen, nou-născut prematur, iar după naștere mama observă curbura anormală a spatelui.

Investigațiile paraclinice efectuate la prezenta internare sunt următoarele:

Hemogramă

Sumar de urină

Ecografie toraco-abdominală – fără malformații genitale sau renale

Eco-cord – fără anomalii cardio-vasculare

Radiografie toraco-abdominală: se stabilește unghiul lui Cobb de 45°

CT: evidențiază malformații ale corpurilor vertebrale (hemicorpuri și vertebre lombare în bloc) si malformații costale (coastele 8-9 drepte fuzionate ).

Diagnosticul de scolioză congenitală se sprijină pe următoarele elemente anatomice:

Curbura anormală a coloanei vertebrale în unghi de 45° asociată cu rotația corpurilor vertebrale

Decompensarea curburii și înclinarea trunchiului de partea opusă datorită hemivertebrelor

Prezența hemicorpurilor și a blocului vertebral în regiunea lombară

Asociază fuzionarea coastelor 8-9

Se stabilește astfel diagnosticul de malformație complexă costo-vertebrală și de grilaj costal drept

Pacientul în discuție a fost tratat ortopedic, prin imobilizare cu corset. În acest caz se optează pentru temporizarea intervenției chirurgicale până la atingerea unei greutăți corespunzătoare care să permită cura chirurgicală, timp în care pacientului i se va ameliora unghiul scoliozei prin metode ortopedice. Totodată va primi îngrijirea și nutriția necesară dezvoltării și va reveni periodic la control.

Caz clinic 2:

Pacient de sex feminin în vârstă de 6 ani, se prezintă la medic după ce mama observă curbura coloanei vertebrale. Se prezintă pe secție cu bilet de trimitere de la medicul de familie și se internează pentru investigații și tratament.

Fără antecedente semnificative patologice sau heredocolaterale.

La examenul imagistic RMN și radiologic se evidențiază o curbură de 30° (scolioză) împreună cu o vertebră cu defect de formare (hemivertebră).

Diagnosticul de scolioză este susținut de:

prezența unei hemivertebre la nivel lombar L1

decompensarea curburii și înclinarea trunchiului de partea opusă datorită hemivertebrei

vertebră trapezoidală la nivelul L5

Figura – Imagine RMN la nivelul L1

Figura – Imagine CT posterioară a vertebrelor lombare

În unele cazuri de scolioză se poate opta pentru tratament ortopedic, nechirurgical. În acest caz, hemivertebra cauzează o evoluție nefavorabilă a curburii coloanei vertebrale spre agravare. Drept urmare, un tratament eficient este reprezentat doar de cura chirurgicală pentru îndreptarea coloanei și prevenția progresiei scoliozei.

Intraoperator s-a practicat o incizie la baza vertebrei L4 până la S1. Un implant XIA 4.5 de titan a fost fixat cu șuruburi de pediculii vertebrelor L4 și S1 pentru fuzionarea celor două nivele ale coloanei cu scopul de a preveni progresia curburii.

Figura – fuziunea L4-L5 prin tije de titan fixate prin șuruburi la L4 și S1

Șuruburile nu au fost fixate la vertebra L5 deoarece fuziunea L4-L5 a fost suficientă pentru acest caz. Hemivertebra L1 a fost stabilizată de fuziunea creată și urmează a fi observată clinic în evoluție, fără tratament chirurgical.

Pentru corectarea deformării vertebrei trapezoide, s-a practicat osteotomia vertebrei L5.

Pentru favorizarea vindecării și prevenția infecțiilor postoperatorii, închiderea plăgii operatorii a fost efectuată de chirurgul plastician.

Postoperator:

pacientei i-au fost administrate antibiotice timp de 2 săptămâni, din momentul începerii intervenției chirurgicale

datorită osteotomiei, pacienta s-a deplasat în scaunul cu rotile timp de 6 săptămâni și a purtat corset pentru 6 luni s-au efectuat controale periodice la 6 luni, apoi la 1 an

după vindecare, au fost încurajate metodele de fizioterapie și activitățile fizice care să nu constituie un stres asupra coloanei vertebrale (precum înotul) pentru fortifierea musculaturii paravertebrale.

Figura – evoluția postoperatorie a pacientei cu scolioză congenitală la 1 an, 2 ani și 3 ani

Astfel, calitatea vieții pacientului a fost îmbunătățită considerabil atât datorită metodelor chirurgicale și ortopedice de tratament, dar și prin fizioterapie și exerciții fizice.

În concluzie, corsetul temporar împreună cu tijele fixatoare implantate au stabilizat hemivertebra pacientei, au oprit progresia scoliozei, curbura fiind menținută în limitele de 20-25° chiar pe parcursul creșterii.

II.2. Malformații anorectale

Malformațiile anorectale reprezintă urgențe neonatale din punct de vedere terapeutic. Acestea se manifestă în perioada neonatală, sau pot fi evidențiate la examenul clinic extern. Incidența lor este cuprinsă între 1:3000 și 1:5000 de nașteri , cu o ușoară preponderență a pacienților de sex masculin. În proporție de 35-75% din cazuri, malformațiile apar asociate cu alte anomalii . Atrezia anală și anusul imperforat apar la circa 55 până la 90% din pacienții cu VACTERL. În numeroase cazuri, aceste malformații prezintă o fistulă prin care se realizează comunicarea cu tractul urinar. Acestea se clasifică în funcție de situația fundului de sac intestinal în raport cu chinga ridicătorilor anali, aceasta corespunzând liniei Stephens (pubo-coccigiană) pe o radiografie de profil. Spectrul acestor malformații cuprinde malformații simple, joase până la malformații complexe, înalte. Prima clasificare de acest fel a fost făcută în 1934 de Ladd si Gross . O altă clasificare poate fi făcută în funcție de prezența sau absența fistulei urogenitale sau a fistulei perineale.

În tabelul următor este redată clasificarea Wingspread (1984) ce cuprinde aspecte anatomice și evoluția embriologică:

Tabelul – Clasificarea Wingspread a malformațiilor ano-rectale

Diagnosticul antenatal in cazul MAR este destul de dificil, absența deschiderii canalului anal fiind evidențiată abia la naștere.

Conform algoritmului de diagnostic și tratament al malformațiilor anorectale la copil adoptat la Conferința de consens privind MAR desfășurată la Iași in 2001, diagnosticul unei malformații supra- , trans- sau infra- levatoriene poate fi pus printr- un examen fizic atent al perineului, iar absența orificiului anal trebuie observată din sala de nașteri .

Bilanțul general al nou-născutului este obligatoriu pentru căutarea malformațiilor asociate, împreună cu inspecția perineului care poate da informații asupra tipului de malformație. La examenul clinic, copilul trebuie menținut în poziție ginecologică și examinarea se face cu lumină adecvată. Se pot utiliza ca instrumente de examinare stiletul butonat, o sondă canelată sau o pensă.

La copilul de sex masculin, se examinează perineul pe rafeul median, pornind dinspre poziția normală a anusului spre anterior. Se notează aspectul perineului, pigmentările anormale, prezența unui orificiu pe rafeu, aspectul organelor genitale. Se pot întâlni trei situații: absența orificiului anal cu fistulă evidentă (perineală sau uretrală), orificiu anal normal cu MAR sau absența orificiului anal fără semne ale prezenței fistulei sau existenței orificiului anal, caz ce necesită investigarea prin invertogramă pentru stabilirea unei decizii terapeutice .

În cazul copilului de sex feminin, examenul clinic al perineului poate identifica o fistulă la piele sau cu deschidere vestibulară datorită eliminării de meconiu la acest nivel. Orificiul anormal poate fi pus în evidență cu un cateter sau Hegar lubrifiat. Dacă MAR nu este însoțită de fistulă atunci, pacientul va prezenta distensie abdominală. La fete trebuie diferențiată cloaca de fistula recto-vaginală înaltă, observând uretra. În cazul cloacei, există un orificiu unic de deschidere la perineu, iar cateterizarea acestuia aduce meconiu și urină. De obicei. există un clitoris mărit de volum, localizat deasupra unicului orificiu perineal. Dacă există un orificiu uretral bine diferențiat, situat in poziție normala, precum și un vagin care conține meconiu, atunci copilul are fistulă recto-vaginală, și nu cloacă .

Figura 20 – Perineul unui nou născut de sex feminin cu cloacă persistentă

Metode de diagnostic

Invertograma este radiografia abdominală pe gol în poziție răsturnată. A fost descrisă de Wangenstein și Rice în 1930, modificată de Stephen (1953) și Kelly (1969). Tehnica are la bază următoarele principii:

Se execută la minimum 18 ore după naștere, când aerul înghițit produce distensia intestinului și aerarea rectului.

Radiografia se efectuează strict în incidență de profil, cu ischioanele și oasele pubiene suprapuse, având ca reper marele trohanter; se marchează orificiul anal normal cu un reper metalic sau picătură de bariu iar copilul va fi ținut cu capul în jos timp de 3 minute.

Proiecția acestor repere pe radiografia de profil permite precizarea tipului de

malformație anorectală:

în formele înalte, fundul de sac rectal se proiectează deasupra liniei pubo-coccigiene. Pozitia sa nu este niciodată modificată de contractura ridicătorilor anali;

în formele joase, fundul de sac rectal se proiectează sub linia lui Cremin, linia paralela cu linia pubo- coccigiana, fiind trasata la mijlocul distantei dintre aceasta si punctul inferior al ischionului (punctul I al lui Stephens). Corespunde inserției rectale a chingii pubo- rectale.

Examenul radiologic cu substanță de contrast se utilizează pentru cercetarea unei fistule, care se realizează prin injectarea de produs radioopac în fistulă daca există un orificiu perineal, sau prin cistografie retrograda in cazul unei fistule urinare. Alt scop al utilizării examenului radiologic cu substanță de contrast este reprezentat de opacifierea fundului de sac rectal prin puncție cu ac fin sau realizarea urografiei intravenoase (UIV), care poate evidenția anomalii ale aparatului urinar superior.

Radiografia simplă a rahisului poate evidenția anomalii precum spina bifida sau anomalii vertebrale. Deficiențele vertebrelor sacrate dau informații prețioase privind inervația ridicătorilor anali. Anomalii sacrale precum hemisacrum sau hemivertebre pot fi surprinse pe o radiografie de sacru pe proiecțiile anteroposterioare și de profil.

Ecografia poate evidenția anomalii urinare și genitale precum cloacă persistentă sau hidrocolpos, dar și anomalii medulare (vizibile de la naștere până la osificarea sacrului la vârsta de 3 luni).

Tomografia computerizată și rezonanța magnetică nucleară pot evidenția situația rectului în raport cu sfincterele (pe secțiune sagitală), anomalii vertebrale complexe și prezența unui teratom presacrat.

Tratamentul malformațiilor ano-rectale

Conduita terapeutică va fi decisă în funcție de existența sau nu a unor malformații asociate întrucât, aproximativ 60% din pacienții cu malformații anorectale prezintă o a doua malformație. Dintre malformațiile sistemice asociate se numără cele urologice (25-55%), refluxul vezicoureteral (20-47%), genitale (3-18% la băieți și 26-39% la fete) vertebrale (25-38%), alte anomalii ale sistemului osos (13-16%), medulare (8-67%), cardiace (10-17%), gastrointestinale (7-10%), esotraheale (6-8%) sau la nivelul sistemului nervos central (20%) . La nivelul tractului digestiv se pot descoperi atrezia duodenală sau esofagiană. Anomaliile cromozomiale sau cardiace pot amenința prognosticul vital. Anomaliile tractului urinar precum vezică neuropată, reflux vezico-ureteral, ureter dublu sau ureterocelul sunt asociate în mod comun cu anusul imperforat și pot determina morbidități pe termen lung. Anomaliile vertebrale pot contribui la disfuncția sfincteriană prin deficiență medulară și a fibrelor nervoase pelviene . Aceste anomalii asociate au o incidență de 13 ori mai crescută la pacienții cu MAR înaltă .

Corecția chirurgicală a acestor anomalii se dovedește a fi dificilă, întrucât rectul și anusul pierd relația cu mușchii sfincterieni iar acești mușchi pot avea dezvoltare și inervație anormală.

Alberto Pena elaborează o clasificare descriptivă a malformațiilor anorectale bazată pe deciderea tratamentului inițial. În această clasificare se ține cont de sexul nou-născutului și se iau în considerare următoarele aspecte:

la sexul feminin predomină formele intermediare și joase de MAR;

la sexul masculin predomină formele intermediare sau înalte

fistula vaginală, perineală sau vestibulară în cazul nou-născuților de sex feminin permite trecerea gazelor sau a meconiului din rect sau canalul anal astfel încât la examenul clinic nu prezintă semne de obstrucție intestinală

la sexul masculin, fistula este insuficientă pentru decompresia colonului deoarece aceasta se deschide în colul vezical, uretra prostatică sau bulbară iar nou-născutul va prezenta semne de obstrucție intestinală.

Conform clasificării Pena, pacienții de sex masculin cu MAR joasă cu fistulă cutanată (fig. 10), stenoză și membrană anală nu necesită colostomie, pe când cei cu fistulă uretrală (rectobulbară – fig. 11 sau rectoprostatică – fig. 12), fistulă rectovezicală (fig. 13), imperforație anală fără fistulă, atrezie sau stenoză rectală vor avea nevoie de colostomie. La pacienții de sex feminin, MAR joase cu fistula cutanată (perineală) (fig. 14) nu va beneficia de colostomie. Cazurile de MAR intermediare cu fistulă vestibulară (fig. 15), vaginală (fig. 16, 17), imperforație anală fără fistulă, atrezia sau stenoza rectală și cloaca persistentă (fig. 18) vor necesita colostomie .

În urgență, se pot face dilatații la nivelul stenozei anale sau a fistulei în vederea intervențiilor ulterioare. Corecția constă în restabilirea orificiului anal în poziție corectă prin anoplastie perineală sau transferul fistulei ectopice în locul normal al orificiului anal.

Tabelul – Schemă de follow-up a nou-născutului de sex masculin cu MAR

Tabelul – Schemă de follow-up a nou-născutului de sex feminin cu MAR

Colostomia reprezintă tratamentul chirurgical al MAR înalte. Se preferă colostomia descendentă, formată din porțiunea descendentă a colonului localizat în cadranul stâng inferior al abdomenului, cu stome separate . Stoma proximală se conectează la tractul gastrointestinal superior și drenează scaunul. Stoma distală sau fistula mucoasă se conectează la rect și va drena colecția mucoasă (fig. 21). Avantajele acestei proceduri sunt numeroase:

scoate din funcție numai o mică parte a colonului distal;

în cazul fistulei rectourinare, urina se evacuează prin fistula mucoasă, evitând astfel acidoza hipercloremică datorată absorbției urinei și infecțiile tractului urinar;

curățarea colonului distal de colostomă este relativ facilă;

colostogramele distale sunt ușor de efectuat ;

sigmoidul se menține distal de colostomie, astfel încât acesta poate fi coborât la perineu pentru definitivarea intervenției;

separarea stomelor previne infecțiile de tract urinar și constipația;

incidența prolapsului folosind această tehnică este scăzută .

Figura 21 – Colostomia ideală

După colostomie, copilul va beneficia de o perioadă de refacere și poate fi îngrijit la domiciliu. Înainte de a doua etapă a operației și anume anoplastie, va fi efectuată o colostogramă distală pentru a determina distanța dintre fundul de sac rectal și piele și pentru a determina existența unei fistule. Fistula va fi închisă în timpul celei de-a doua intervenții.

Abordul sagital posterior pentru anoplastie sau PSARP (posterior sagital anorectal plasty), tehnică descrisă de Peña și Vries, a dovedit numeroase avantaje. Pacientul este poziționat în decubit ventral cu pelvisul elevat. Se va practica incizia musculaturii striate cu electrocauterul pe linia mediană. Profunzimea inciziei depinde de tipul defectului astfel încât o fistulă perineală necesită o incizie minimă (2 centimetri), pe când defectele înalte necesită incizia profundă până la nivelul coccisului. Se vor inciza următoarele planuri: pielea, țesut subcutanat, fibrele parasagitale, complexul muscular, mușchii levatori (fig. 22) .

Figura 22 – PSARP, separarea fibrelor parasagitale și expunerea complexului muscular

Pasul următor este reprezentat de separarea rectului de structurile urogenitale și închiderea fistulei la vedere. După mobilizarea rectului, acesta va fi coborât la perineu și se vor reface structurile liniei mediane (fig. 23) .

Figura 2 – A. Rectul este coborât la perineu, în fața mușchilor levatori.

B. Suturarea complexului muscular ancorează rectul

Stoma va fi lăsată deschisă pentru a acorda timp neorectului să se vindece.

Postoperator, va fi menținută o sondă vezicală timp de 5 zile. Pacientul poate fi hidratat pe cale orală dacă nu a suferit o intervenție combinată cu laparotomie. În scop profilactic va fi administrată antibioterapie intravenoasă pentru următoarele 72 de ore și pe cale orală timp de 7 zile.

La două săptămâni după plastia anorectală, se vor începe dilatații anale progresive. După aproximativ 2 luni, stoma va putea fi închisă iar copilul va avea scaun normal. După 6 luni de la intervenție, pacienții parcurg un program de management intestinal întrucât, se dorește obținerea unei digestii adecvate și evitarea constipației pe termen lung.

Caz clinic 1:

Sugar de sex masculin în vârsta de o lună și 20 de zile, se internează în clinică în vederea reevaluării clinice și paraclinice.

Din antecedentele personale fiziologice reținem ca a fost născut la termen, greutate la naștere 3500 grame, naștere spontana, prezentație craniana.

După naștere a fost transferat din serviciul de Neonatologie al Spitalului Județean de Urgenta Constanta in serviciul de Chirurgie și Ortopedie Pediatrica cu diagnosticul de malformație ano-rectală în observație.

La examenul local se constată abdomenul destins, puțin mobil cu respirația si absența deschiderii canalului anal la perineu.

Pentru precizarea diagnosticului de certitudine s-au practicat următoarele investigații paraclinice:

– Hemoleucograma

– Examen de urina

– Radiografie toraco-abominală

– Ecografie abdomino-pelvină, care nu evidențiază malformații genito-urinare

– Eco cord- aspect normal

– Invertograma, care evidențiază o MAR înaltă

Figura – Invertogramă de față și profil

„ Sub anestezie generală se practică colostomie transversă.

Intraoperator: se practică celiotomie supraombilicală. După deschiderea peritoneului, în abdomen se găsește o mare cantitate de lichid serocitrin din care se recoltează o probă pentru examenul bacteriologic. Se constată colonul transvers dilatat pe toată lungimea. Se scheletizează segmentul de colon ale cărui extremități vor fi exteriorizate prin două stome situate la marginea drepților abdominali. Se suturează plaga de celiotomie și se fixează cele două stome la tegument cu fire, circular. Se efectuează toaleta plăgii operatorii și se aplică un pansament.

Figura – Aspectul postoperator al plăgii

Evoluția postoperatorie este favorabilă. Plaga operatorie este vindecată. Colostoma stângă permeabilă la 6 săptămâni postoperator

Figura – Aspectul plăgii la 6 săptămâni de la intervenție

Bilanțul inițial al acestui sugar cu MAR a inclus vârsta, greutatea, temperatura, colorația tegumentului, distensia abdominală si un bilanț pentru posibile alte malformații asociate care pot să constituie asocierea VACTERL. Evoluția postoperatorie a avut rezultate încurajatoare permițând continuarea tratamentului chirurgical printr-o nouă intervenție pentru permeabilizarea segmentului anal si restabilirea funcției acestuia. Nou-născutul nu a prezentat malformații asociate ceea ce a mărit considerabil șansele unei intervenții chirurgicale cu evoluție postoperatorie favorabilă.

Caz clinic 2:

S-a raportat cazul unui pacient de sex feminin în vârstă de 3 ani din mediul rural. Se internează pe secție pentru investigații și tratament.

Diagnostic: Cloacă. Colostomie temporară. Hemangiom vulvar.

Din istoricul bolii reținem că a suferit o intervenție chirurgicală în perioada neonatală constând în colostomie de colon transvers divizată ca prim timp operator al curei malformației cloacale.

Investigațiile efectuate la prezenta internare sunt următoarele:

– Ecografie abdomino-pelvină

– RMN nativ și cu substanță de contrast – fără defecte de închidere a tubului neural

– Radiografie simplă

Figura – Examenul clinic al perineului la un pacient cu cloacă

Figura – Aspectul postoperator al colostomiei de colon transvers divizată

Scopul tratamentului chirurgical este reprezentat de reconstrucția anatomică pentru restabilirea continenței scaunului și a urinii și restabilirea funcției reproductive.

La prezenta internare se va efectua anoplastia prin abord perineal posterior urmată de închiderea stomelor la un interval de două luni.

Al treilea pas al intervenției constă în repararea sinusului urogenital.

II.3. Malformații cardiace

Malformațiile cardiace au fost raportate în 40% pana la 80% din pacienții cu asocierea VACTERL. Dintre acestea se enumeră defectul septal ventricular (40%), defectul septal atrial (10%), stenoza arterei pulmonare congenitale (8%), transpoziția marilor artere (7%), tetralogia Fallot (5%), coactația de aortă (5%), defectul septal atrioventricular (4%), stenoza aortică congenitală (4%), sindromul hipoplastic cardiac stâng (4%), întreruperea arcului aortic (1,5%), atrezia tricuspidiană (1%) etc.

De multe ori, pacienții cu malformații cardiace congenitale nu necesită tratament. Cazurile complexe care necesită totuși tratament, vor fi corectate prin medicație, terapie intervențională (prin cateterism cardiac) sau intervenție chirurgicală iar în unele cazuri poate fi necesar ca pacientul să fie supus la o nouă intervenție sau poate necesita tratament medicamentos timp de câțiva ani. Alegerea tipului de tratament va avea în vedere severitatea defectului congenital, vârsta copilului, greutatea și comorbiditățile asociate.

Terapia intervențională este o metodă mai blândă de tratament spre deosebire de chirurgia clasică. Această tehnică presupune puncționarea și introducerea unui cateter în vena sau artera femurală și are avantajul unei mai bune recuperări post intervenționale. Astfel, se poate interveni asupra defectului septal atrial sau stenozei valvei arterei pulmonare.

În cazul defectului septal atrial, se introduce un cateter pe traiectul venei femurale până la nivelul septului interatrial. La acest nivel, defectul va fi corectat cu ajutorul unui dispozitiv introdus prin tubul de cateterizare. După ce dispozitivul a fost fixat la sept, tubul se extrage din sistemul circulator. Într-un interval de 3 până la 6 luni, dispozitivul ce acoperă defectul septal va fi învelit în țesut normal care crește peste acesta, fără a fi necesară extragerea sau înlocuirea dispozitivului pe măsură ce copilul crește. Datorită compusului metalic al dispozitivului, trebuie să se țină cont de aceasta la o eventuală investigație prin computer-tomografie sau rezonanță magnetică nucleară.

Dispozitivul folosit realizează închiderea mecanică endocavitară a defectului interatrial și este reprezentat de un ocluzor alcătuit din două umbrele care se plasează de o parte și de alta a defectului septal. Ocluzoarele sunt fabricate dintr-o plasă metalică de nichel și titan, acoperită de un material sintetic folosit în chirurgia cardiacă. Un alt tip de ocluzor constă în două discuri circulare inegale. Discul mai mare va fi plasat spre atriul stâng iar cel mic spre atriul drept. Discurile sunt fabricate din poliester încastrat într-o plasă metalică confecționată din același aliaj ca precedentul (nichel-titan).

Pentru corectarea stenozei de valvă pulmonară, procedura este asemănătoare: prin vena femurală se introduce tubul pentru cateterizare care va fi ghidat către valva pulmonară de la nivelul cordului. Aici, cuspele valvei vor fi depărtate cu ajutorul unui balonaș de la capătul tubului care va fi expansionat la locul dorit. Apoi, balonașul se desumflă și se retrage cateterul. Această metodă poate fi folosită pentru corectarea oricărei valve înguste a inimii.

Pentru ghidarea cateterului prin arborele circulator se pot folosi ecocardiografia, ecografia transesofagiană și angiografia coronară.

Dacă defectul cardiac nu se ameliorează după efectuarea acestor proceduri, va fi necesară intervenția chirurgicală.

Caz clinic:

Pacient în vârstă de 4 luni diagnosticat la naștere cu tetralogia Fallot.

Din antecedentele personale fiziologice reținem că nașterea a decurs normal la 40 săptămâni de gestație, sarcină lipsită de evenimente, mama obține rezultat negativ la testarea pentru bolile cu transmitere materno-fetală.

Din antecedentele personale patologice reținem că cianoza a apărut imediat după naștere.

Paraclinic:

Valoarea scăzută a oxigenului circulant indică prezența sângelui neoxigenat în artere (sângele oxigenat se amestecă cu cel neoxigenat), iar valoarea scăzută a rezervei alcaline este urmarea hiperventilației datorată acidozei metabolice. În acest caz hiperventilația reprezintă un mecanism de compensare a lipsei oxigenării.

Se investighează prin cateterism cardiac (unde se folosește Ioversol ca substanță de contrast) și se descoperă următoarele:

atrezie pulmonară

colaterale aorto-pulmonare

defect septal ventricular,

poziționarea aortei deasupra defectului ventricular ce are drept consecință suprasolicitarea acesteia, semne în urma cărora se stabilește diagnosticul de tetralogie Fallot.

În consecință, pe 9.10 se practică valvuloplastia cu ajutorul unui cateter cu balonaș și angioplastie pentru a normaliza nivelul gazelor sangvine. Aceste intervenții vor fi urmate de cura chirurgicală completă a tetralogiei.

În urma intervenției, pacientul prezintă evoluție favorabilă și o dezvoltare fizică normală.

La prezenta internare pacientul se prezintă cu cianoză și se internează în clinică pentru investigații și tratament.

Defectul cardiac al pacientului va fi explorat prin cateterism cardiac, în urma căruia se decide intervenția chirurgicală asupra tetralogiei.

Pe parcursul internării se efectuează următoarele analize:

Calciul seric crescut se datorează hiperventilării, acidozei metabolice.

Glicemia crescută a rezultat ca urmare a răspunsului la stresul acut cauzat de intervenția pentru defectul cardiac.

Calciul seric crescut se datorează imobilizării pentru un timp îndelungat.

TGO crescut ca urmare a procedurii de cateterizare.

Trombocite scăzute datorită sângerării suferite în timpul intervenției chirurgicale.

Hemoglobina eritrocitară crescută datorită hemolizei și a raportului Hb/Ht crescut.

Intervenția are loc pe 18.02 și are ca scop repararea defectului cardiac datorat tetralogiei Fallot. S-a utilizat pericard autolog pentru reconstrucția valvei pulmonare iar pentru închiderea defectul septal s-a folosit material sintetic (Dacron). Pentru corecția arterei pulmonare stângi hipoplastice s-a folosit pericard autolog. De asemenea s-a mai efectuat ligatura ductului arterial (vas colateral între aortă și artera pulmonară ce cauza trecerea sângelui oxigenat în circulația pulmonară).

Rezultatele analizelor post-intervenție:

Valoarea pO2 scăzută datorită defectului septal ventricular; evlouează favorabil post-intervenție.

Creșterea hemoglobinei și a hematocritului se datorează defectului cardiac congenital.

Valoarea O2 este scăzută datorită utilizării în exces a acestuia.

Valoarea oxihemoglobinei se îmbunătățește pe seama oxigenării adecvate în urma intervenției de corecție a defectului septal.

Datorită disponibilității reduse a O2, fierul ionic nu se oxidează la Fe3+ (necesar formării grupării hem), iar hemoglobina nu va fi transformată în methemoglobină.

Postoperator, pacientului îi scad nevoile nutriționale din cauza stresului catabolic post-operator și a repausului. Drept urmare, dieta trebuie ajustată deoarece un exces alimentar duce la producerea în exces a CO2 în urma lipogenezei. Se vor monitoriza proteina C reactivă, consumul O2 și energetic, nitrogen urinar 3 zile post-operator pentru evaluarea necesarului caloric.

Medicația administrată:

pentru ameliorarea funcției cardiace: Adenozină, Amiodaronă, Dobutamină, Procainamidă, Milrinonă, Nitroglicerină, Propranolol, Furosemid, Manitol, Heparină (antidot: sulfat de protamină), trombină

medicație cu acțiune asupra tractului respirator: Atropină, Glicopirolat, Naloxonă

antibiotice și antiinflamatorii: Acetaminofen, Bacitracin, Clindamicină, Ceftazidim, Metilpredinsolon

agenți hemostatici: acid aminocaproic

anestezice: Epinefrină, Fentanil, Lidocaină, Rocuronium, Vecuronium, Midazolam, Morfină

antitetanice: clorură de Ca, sulfat de Mg

corecția balanței metabolice: bicarbonat de sodiu, clorură de sodiu

II.4. Atrezia esofagiană și fistula esotraheală

Subtipurile fistulei esotraheale se întâlnesc la 50-80% din pacienții cu VACTERL și pot fi însoțite sau nu de atrezie esofagiană. Această malformație poate pune în pericol viața nou-născutului și se consideră astfel o urgență neonatală. Într-un studiu efectuat pe nou-născuții cu malformații congenitale în perioada 2010 – 2013, în Centrului Național Științifico-Practic de Chirurgie Pediatrică ,,Natalia Gheorghiu” se semnalează aproximativ 4% din cazuri de nou-născuți cu atrezie de esofag, 78% din cazuri fiind asociate cu alte malformații concomitente (atrezie de duoden, atrezie anorectală, cardiace, renale, cerebrale) . Atrezia esofagiană poate să apară la aproximativ 1:3000 – 4500 de nașteri , iar fistula esotraheală împreună cu atrezia esofagiană au o incidență combinată de 1:3500 de nașteri . Raportul dintre sexe pune în evidență un număr mai mare al pacienților de sex masculin .

Etiologia rămâne necunoscută în majoritatea cazurilor. Aceste malformații pot fi izolate sau pot să apară asociate cu alte malformații în aproximativ jumătate din cazuri, cele mai frecvente fiind malformațiile cardiace și anorectale. În acest caz, malformațiile pot fi incluse în cadrul asocierii VACTERL.

Atrezia esofagiană apare asociată cu următoarele malformații:

cardiace (25% din cazuri);

anorectale și alte malformații de tract gastrointestinal (22%)

vertebrale (20%);

renale (15%);

cromozomiale, precum trisomia 18 sau 21 (7%) .

În atrezia esofagiană, lumenul esofagului este întrerupt complet, formând un fund de sac esofagian. Segmentul inferior de esofag poate comunica cu traheea printr-o fistulă distală esotraheală. Se pot întâlni diverse variante anatomice, așa cum este ilustrat în figura de mai jos (24)

.

Figura 24 – Variante anatomice de atrezie esofagiană și/sau fistulă esotraheală, împreună cu frecvența acestora

Modificările anatomice din atrezia de esofag antrenează implicit alterări funcționale. Astfel, secrețiile salivare stagnează în fundul de sac esofagian superior, blochează răspântia aerodigestivă faringiană provocând tulburări de deglutiție și respirație. Din faringe, secrețiile sunt antrenate parțial cu respirația în trahee iar conținutul gastric poate fi aspirat prin fistula distală esotraheală în arborele bronșic. Treptat, se produce inundația bronhoalveolară ce blochează respirația, urmată de complicații pulmonare ca atelectazia și pneumonia de aspirație. Datorită trecerii aerului prin fistulă în stomac, abdomenul se destinde provocând ridicarea diafragmului și reducerea dinamicii respiratorii.

Diagnosticul antenatal este inconstant și depinde de varietatea anatomică de atrezie. Este posibil de vizualizat la ecografie după 26 de săptămâni de gestație, prin prezența semnelor relative de polihidramnios (în 85% din cazurile de atrezie esofagiană fără fistulă), lipsa vizualizării ecografice a stomacului, prezența unei malformații congenitale din asociația VACTERL . Amniocenteza nu furnizează date importante și permite doar dozarea α-fetoproteinei și acetilcolinesterazei care pot fi markeri ai afecțiunii .

Cazul de atrezie de esofag necesită diagnostic postnatal precoce, fără alimentarea enterală a nou-născutului imediat la naștere și corecție chirurgicală în primele 24 de ore de viață. Prezența atreziei se confirmă la imposibilitatea trecerii unui cateter orogastric prin cavitatea bucală și esofag, până în stomac. În caz de atrezie esofagiană, după 10-12 centimetri, sonda nu mai avansează. Pentru efectuarea probei se folosește o sondă French 10 sau 8, mai rigidă și radioopacă, întrucât, o sondă mai moale se poate rula în punga esofagiană superioară, dând impresia de pătrundere în stomac . Pătrunderea sondei în stomac se demonstrează prin aspirarea conținutului gastric și verificarea cu o hârtie de pH .

Simptomele clinice sunt tipice și permit diagnosticarea în primele ore de viață . Dintre aceste simptome enumerăm salivația abundentă, aerată, spumoasă, ce nu poate fi înghițită. La respirație se observă bule albe de mucus la nivelul nasului. Tabloul clinic este dominat de imposibilitatea deglutiției și de tulburări respiratorii, Mallet descriind ansamblul tulburărilor nou-născutului cu atrezie de esofag și fistulă esotraheală prin sintagma ”înghite aer în trahee și respiră în abdomen”. Tabloul clinic este completat de crize de tuse, cianoză, respirație zgomotoasă, dispnee care se agravează în timp, iar la auscultația pulmonară se decelează raluri bronșice generalizate.

Încercările de alimentare sunt erori cu consecințe grave, determinând o criză dramatică de asfixie cu tuse și cianoză.

Se va efectua o radiografie toraco-abdominală pentru a demonstra prezența aerului în stomac și intestinul subțire. Aceste descoperiri indică prezența fistulei între trahee și segmentul inferior esofagian. Radiografia mai poate oferi informații asupra statusului pulmonar sau a prezenței unei malformații asociate.

Având în vedere procentul ridicat de asociere a atreziei esofagiene cu malformațiile cardiace (25%), este necesară efectuarea unei ecocardiografii preoperatorie. Această metodă de explorare imagistică poate fi utilă în diagnosticarea malformațiilor, cât și în determinarea părții pe care este poziționat arcul aortic. Astfel, existența arcului aortic spre dreapta poate influența abordul chirurgical al atreziei.

Diagnosticul diferențial poate fi făcut cu perforația traumatică a hipofaringelui, traumatismele craniocerebrale, pseudodiverticulii faringieni congenitali, hernia diafragmatică congenitală.

Tratamentul inițial este reprezentat de aspirația mucusului și a salivei de la nivelul nasului, gâtului și a pungii superioare, poziționare în decubit ventral, în ușoară poziție Trendelenburg, intubare orotraheală și toaleta bronhiilor, montarea unei linii de perfuzie, menținerea temperaturii corporale în incubator și administrare de oxigen. În cazul în care există zone de atelectazie persistentă, se va efectua aspirația laringoscopică directă.

Metoda de tratament este adaptată fiecărui pacient în parte în funcție de starea generală, greutatea la naștere, malformațiile asociate, tipul de atrezie și posibilitățile echipei operatorii.

Tratamentul chirurgical se realizează într-o etapă prin toracotomie extrapleurală pe dreapta cu anastomoză primară a esofagului sau etapizat cu plastie amânată. Fistula va fi ligaturată iar anastomoza segmentelor esofagiene va fi de tip termino-terminală. În cazul nou-născuților cu greutate la naștere mai mică de 1800 grame, se montează, de regulă, o gastrostomă. Dacă distanța dintre cele două segmente este mai mare de 2-3 centimetri, după ligatura fistulei se va plasa o esofagostomă cervicală și o gastrostomă iar defectul va fi închis la distanță de câteva luni prin esofagoplastie cu colon. După plastia esofagului, în scopul prevenirii stenozei zonei de anastomoză, copilul necesită tratament specializat de durată, anticicatricial, bujare endoscopică.

Tehnica operatorie. Intraoperator, copilul va fi poziționat în decubit lateral stâng, cu brațul drept ridicat. Incizia pentru toracotomie începe de la musculatura paravertebrală, pe sub unghiul scapulei spre anterior. Toracele se va deschide în spațiul 4-5 intercostal drept, pe cale extrapleurală. Dacă aorta coboară pe partea dreaptă, abordul va fi schimbat pe partea stângă. Se decolează pleura până la apariția venei azygos în mediastinul posterior. Bontul superior trebuie eliberat cu atenție de aderențe, evitând lezarea traheei, a vascularizației și a nervilor. Fistula va fi dublu ligaturată și secționată . Pentru anastomoză se poate practica sutura în următoarele modalități: anastomoza telescopată (tehnica Haight), termino-laterală (tehnica Sulamaa), sau anastomoza termino-terminală fără telescopare. Ultima tehnică este preferată în cele mai multe cazuri. În timpul suturării se introduce o sondă trans-anastomotică care se va scoate la 10-14 zile post-operator. În apropierea anastomozei se plasează un tub de dren care se va exterioriza la 3 spații intercostale inferior inciziei.

Succesul anastomozei depinde de aportul sanguin, de absența tensiunii și de tehnica operatorie.

Corecția chirurgicală a atreziei esofagiene fără fistulă ridică probleme deosebite deoarece distanța dintre capetele esofagiene este mare. În acest caz, anastomoza esofagiană primară nu este posibilă. Inițial se va efectua o gastrostomie de alimentare. Se poate efectua o esofagostomie cervicală precoce pentru drenajul salivei de la nivelul traheei sau se lasă punga proximală intactă care poate fi întinsă cu o sondă de mercur. Intervalul de timp în care se poate realiza elongația esofagului până la nivelul la care se poate realiza o anastomoză poate ajunge până la 3 luni, interval în care copilul poate fi alimentat prin gastrostomă ceea ce îi permite dezvoltarea. Motivația acestui timp de așteptare este reprezentată de riscul efectuării unei anastomoze în tensiune care crește potențialul scurgerilor la nivelul anastomozei, al stricturilor, al herniilor hiatale și al anomaliilor de motilitate.

Tratamentul chirurgical al atreziei esofagiene poate fie efectuat și prin abord toracoscopic. Soucy et al. introduce tehnica de toracoscopie cu prezervare musculară (1991), Bianchi et al. promovează toracotomia transaxilară (1998) iar Robert și Hardy introduc abordul toracoscopic prin minitoracotomie (1990). Pentru această intervenție este necesară anestezia generală cu intubație orotraheală și monitorizarea presiunii arteriale prin cateterism arterial iar pacientul se poziționează în decubit lateral stâng. Această metodă protejează peretele cavității toracice și are rezultate terapeutice și cosmetice excelente.

Până la vindecare, copiii care au suferit corecția chirurgicală a defectului esofagian nu pot înghiți iar deprinderea reflexului se va face în timp, cu dificultate.

Complicațiile intervenției chirurgicale pot fi dezunirea anastomozei, strictura esofagiană, recidiva fistulei.

Caz clinic:

Pacient de sex masculin cu vârsta de 4 zile din mediul rural se prezintă cu febră, cianoză și bule de secreții sero-mucoase la nivelul nasului și a gurii.

Din antecedentele personale fiziologice reținem că nașterea a decurs normal, la domiciliu, după 40 de săptămâni de gestație, cu greutatea de 2000g.

Din antecedentele personale patologice reținem că nou-născutul a fost alăptat la sân, în pofida regurgitărilor frecvente. Se prezintă la medicul pediatru la 2 zile post-partum și se internează în clinica de pediatrie pentru evaluare și diagnostic. Nou-născutul este diagnosticat cu atrezie esofagiană, fistulă esotraheală și pneumonie.

Este transferat în Clinica de Chirurgie si Ortopedie Pediatrică a Spitalului Clinic Județean de Urgență Constanța la vârsta de 4 zile.

La examenul clinic se observă abdomen destins, puțin mobil cu respirația, tegumente cianotice, la auscultație se percep raluri bronșice generalizate și dispnee cu polipnee.

La proba cu sonda gastrică, aceasta se poate introduce până la 12 cm, și se aspiră salivă și mucus.

Pentru precizarea diagnosticului de certitudine s-au practicat următoarele investigații paraclinice:

Hemoleucograma

Examen de urină

Radiografie toraco-abominală (se evidențiază atelectazie și pneumonie de aspirație, prezența aerului în stomac și intestine)

Ecografie abdomino-pelvină, care nu evidențiază malformații genitale asociate

Eco cord- aspect normal

Tratament: ca prim pas, pacientul este resuscitat și stabilizat. Beneficiază de nutriție parenterală, echilibrare hidro-electrolitică, tratament cu antibiotice cu spectru larg. Pacientul se poziționează în decubit dorsal, înclinat la 45° pentru evitarea aspirării secrețiilor. Secrețiile se aspiră continuu cu un cateter.

Pentru repararea defectului se optează pentru intervenție chirurgicală întârziată datorită prezenței pneumoniei și a sepsisului.

Intervenția se efectuează la vârsta de 6 zile. Intraoperator pacientul se poziționează în decubit lateral stâng; se practică o incizie la nivelul spațiului 4 intercostal drept pe linia posterolaterală. Se efectuează toracotomie transpleurală și ligatura fistulei esotraheale distale. Atrezia esofagiană se corectează printr-o anastomoză termino-terminală în minimă tensiune și se suturează cu fire resorbabile Vicryl 5/0 (firele susțin plaga timp de 10 zile și se resorb complet la 42 de zile). Se plasează un tub intercostal pentru drenajul cavității pleurale.

Postoperator: se începe hrănirea printr-un tub nazogastric din a doua zi postoperator. La examenul radiologic cu substanță de contrast efectuat în a șasea zi se observă evoluția favorabilă a anastomozei, fără scurgeri. Din a șaptea zi se revine la alăptare normală. La o lună de la intervenție, pacientul prezintă evoluție favorabilă, luând în greutate 400g, fără probleme respiratorii sau regurgitații.

Succesul supraviețuirii unui nou-născut cu atrezie esofagiană și/sau fistulă esotraheală este atribuit serviciilor de îngrijire neonatale, tehnicilor de anestezie și o bună cunoaștere a fiziologiei neonatale. Din punct de vedere al procedurii chirurgicale, tehnicile care presupun mobilizarea fundului de sac superior și mobilizarea cât mai discretă a fundului de sac inferior, împreună cu anastomoza reușită a celor două segmente conduc la bune rezultate postoperatorii. Factorii ce pot cauza rezultate nefavorabile reprezintă lipsa testării și a monitorizării femeii pe parcursul nașterii și chiar lipsa informării și a prezentării la medic.

II.5. Malformațiile renale

În cadrul asocierii VACTERL, anomaliile renale sunt întâlnite sub diferite tipuri si grade ale severității, acompaniate uneori de anomalii uretrale si genito-urinare, fiind raportat un procent de 50-80% din cazuri. Dintre anomaliile renale enumerăm agenezia renală unilaterală (sau bilaterală in cazurile severe), rinichi în potcoavă, rinichi chistic si/sau displastic, iar dintre anomaliile urologice se numără obstrucția și refluxul urinar.

Agenezia renală este o anomalie de număr; cea unilaterală poate să apară la 1:500 de nașteri iar agenezia bilaterală este mai puțin frecventă și incompatibilă cu viața, fiind întâlnită la 1:4000 de nașteri. Frecvența în raport de sexe este disputată, unele surse menționând ca fiind mai frecventă la sexul feminin, în timp ce alți autori afirmă o frecvență mai crescută la sexul masculin.

Rinichiul în potcoavă este o anomalie de formă și reprezintă varianta cea mai frecventă de simfizare renală. Se întâlnește la aproximativ 1:400-500 de persoane la vârsta adultă, fiind mai frecvent la sexul masculin. Majoritatea cazurilor sunt sporadice, exceptând cazurile cu sindroame genetice asociate precum:

Anomalii cromozomiale de număr (aneuploidii):

Sindromul Down;

Sindromul Turner: până la 7% din pacienți prezintă rinichi în potcoavă;

Sindromul Edward (trisomia 18): până la 20% din pacienți prezintă rinichi în potcoavă;

Sindromul Patau (trisomia 13).

Sindroame noncromozomiale:

Sindromul Ellis-van Creveld 2;

Anemia Fanconi 1;

Sindromul Goltz;

Sindromul Kabuki;

Sindromul Pallister-Hall;

Asocierea VACTERL.

Rinichiul polichistic este predominant bilateral și are caracter ereditar. Rinichii prezintă un volum crescut cauzat de numărul de chiste la nivelul parenchimului renal. În funcție de localizare acestea sunt glomerulare, tubulare și secretoare. Există două forme anatomoclinice: forma infantilă și forma adultă. Forma infantilă Potter de tip I este forma cea mai comună de boală polichistică renală cu transmitere genetică autozomal recesivă. Incidența acesteia este apreciată la 1:20 000 – 50 000 de nașteri, mult mai rară față de forma adultă cu transmitere autozomal dominantă . Se apreciază că forma infantilă este cea mai gravă si evoluează cu apariția unei tumori abdominale. În evoluție apar complicații ca hipertensiune arterială, infecții cronice, litiază renală, hematurii masive, insuficiență renală acută sau cronică și degenerare (transformare neoplazică). Evoluția și prognosticul sunt nefavorabile. Rinichiul polichistic are ca principiu terapeutic abstinența de la orice intervenție chirurgicală.

Malformațiile congenitale urologice au o incidență ridicată – de 13,1% din totalul malformațiilor congenitale și reprezintă 60% din totalul malformațiilor aparatului urinar. Pot fi obstructive și neobstructive, primele având gravitatea cea mai mare din pricina creșterii presiunii urinare si a infecțiilor secundare ce pot afecta parenchimul și căile urinare determinând atrofia rinichiului.

Diagnosticul prenatal este posibil la 13-14 săptămâni de gestație. Întreruperea

sarcinii e recomandată în ureterohidronefroză bilaterală cu dilatarea marcată a sistemului calice-bazinet, oligoamnios. Postnatal se recomandă obligatoriu consultul chirurgului pediatru, examen ecografic specializat (chiar dacă a fost vreo suspectare intranatală și nu sunt semne clinice). S-a apreciat o letalitate de 62,5%,

condiționată de malformațiile concomitente, comorbiditățile perioadei neonatale și complicațiile infecției intrauterine

Tratamentul acestor afecțiuni este medical și chirurgical (prin metode de plastie radicală, uneori etapizat sau nefrectomie).

Malformațiile vezicii urinare

Malformațiile vezicale se datorează unor deficiențe în dezvoltarea embriologică. Vezica urinară are dezvoltare embriologică dublă. Din mezoderm se dezvoltă trigonul, partea posterioară a colului și uretra posterioară. Din ectoderm (cloacă) se dezvoltă restul vezicii. Cloaca se formează din unirea intestinului primitiv cu vezica alantoidă. Setul urorectal divide cloaca posterior în rect și anterior în sinusul urogenital. Din sinus se va dezvolta vezica după atrofia alantoidei care se transformă în uracă ce face legătura dintre vezică și ombilic. Malformațiile au frecvență redusă. Manifestarea clinică este complexă.

Anomaliile de uracă

Persistența canalului alantoidian totală sau parțială determină patologia malformațiilor de uracă care sunt:

Fistula completă de uracă: când canalul alantoidian este persistent în întregime iar la nivelul ombilicului se va scurge urină;

Fistula oarbă externă: când canalul alantoidian este persistent în porțiunea externă superioară spre tegument iar la nivelul ombilicului apare o secreție mucoasă sau seropurulentă;

Fistula oarbă internă sau diverticul vezical: când canalul alantoidian este persistent în porțiunea internă inferioară spre vezică. Se manifestă ca o tumoră hipogastrică cu volum variabil în funcție de cantitatea de urină din vezică;

Chistul de uracă: când canalul alantoidian este persistent în porțiunea mijlocie, fiind închis atât proximal spre ombilic cât și distal, spre vezică. Se manifestă ca o tumoră hipogastrică având un conținut seromucos sau purulent.

Diagnosticul se pune pe baza manifestărilor clinice menționate și pe imagistică: ecografie și cistografie.

Tratamentul este medical: antiseptice locale și antibiotice; chirurgical: excizia chirurgicală pe cale extraperitoneală sau intraperitoneală când chistul de uracă s-a infectat și a efracționat intraperitoneal dând fenomene de peritonită.

Anomaliile de volum ale vezicii urinare

Agenezia vezicii urinare reprezintă absența completă a vezicii. Poate fi însoțită de alte malformații congenitale, uneori incompatibile cu viața. Ureterele se deschid într-un rest de trigon vezical sau în vagin. Tratamentul este chirurgical și constă într-o derivație urinară internă sau externă.

Hipoplazia vezicii urinare este o afecțiune rară ce se manifestă prin incontinență urinară sau polakiurie. Tratamentul este chirurgical prin plastie de col vezical, enterocistoplastie de recalibrare și reimplantarea ureterelor.

Megavezica se întâlnește sub două forme: primitivă, când se asociază cu ectazia ureterală (sindromul megavezică – megaureter) și secundară altor afecțiuni precum obstacole subvezicale, stenoză de col vezical, spina bifida.

Sindromul megavezică-megaureter este cauzat de aplazia plexurilor nervoase intramurale (aganglionoză) care determină tulburări de inervație funcțională a vezicii și ureterelor. Acest defect de inervație afectează musculatura sfincterului intern și musculatura trigonului vezical (componenta simpatică). Datorită dissinergismului, detrusorul (componenta parasimpatică) se hipertrofiază, ceea ce determină dilatația ureterală și apariția refluxului vezicoureteral pasiv . Tabloul clinic și paraclinic corespunde unei infecții urinare care se asociază permanent. Sondajul vezical va pune în evidență retenția acută de urină. Diagnosticul se poate stabili în urma obținerii rezultatelor ecografiei și a cistografiei. Tratamentul medical se adresează infecției urinare iar chirurgia realizează plastia de col vezical

Anomaliile de formă ale vezicii urinare sunt reprezentate de:

Vezica în clepsidră datorată unei stenoze sau unui sept transversal intravezical

Dedublările vezicii datorată unui sept complet anteroposterior; frecvent asociat cu uretră dublă

Vezica bipartită se datorează unui sept incomplet anteroposterior. Necesită rezecția endoscopică a septului

Diverticulii vezicali congenitali se manifestă clinic prin infecții urinare și micțiunea în doi timpi cu semnul Fevre. Imagistica precizează diagnosticul.

Extrofia de vezică

Această malformație congenitală este rar întâlnită, cu o incidență de 1 la 40000 de nașteri și predominanță de 3 ori mai mare la sexul masculin. Extrofia de vezică implică afectarea uretrei, a vezicii urinare și a structurilor abdominale inferioare și constă în lipsa dezvoltării peretelui anterior al vezicii urinare. Leziunile asociate în cadrul aplaziei regionale sunt reprezentate de diastaza drepților abdominali, epispadias, criptorhidie și disjuncția simfizei pubiene . O formă și mai rară a afecțiunii o reprezintă extrofia cloacală, unde colonul proximal se alătură defectului și se poate asocia cu anus imperforat.

Extrofia de vezică se datorează unui defect de dezvoltare și migrare a mezodermului în săptămâna a 4-a de gestație în perioada embriologică ce are ca rezultat defectul de închidere a peretelui abdominal anterior subombilical și apariția extrofiei vezicale și a epispadiasului.

La examenul clinic se va observa exteriorizarea mucoasei vezicale în zona subombilicală, pe linie mediană. Defectul are dimensiuni între 2-6 centimetri, culoare roșietică, formă ovalară. În timp, zona devine cenușie iar epiteliul scuamos stratificat înlocuiește progresiv epiteliul tranzițional normal, ilustrat în imaginea de mai jos, obținută la microscopul optic. Ureterele protruzează din vezica expusă și permit scurgerea urinei.

Figura – Metaplazia uroteliului, col. HE. Mucoasa vezicală este înlocuită de epiteliu scuamos keratinizat metaplastic sau de epiteliu de tip intestinal

Partea superioară a defectului poate să se întindă în inelul ombilical sau să se termine tocmai deasupra acestuia. Dacă inelul ombilical este inclus în anomalie, ombilicul se situează mai jos și peretele abdominal subombilical este redus. Ombilicul poate fi înlocuit de omfalocel la partea superioară a plăcii. Contururile laterale ale plăcii sunt formate de marginile interne ale mușchilor drepți abdominali care se implantează mai jos, de fiecare parte a pubisului.

Defectul se situează la nivelul fuziunii, pe linia mediană a peretelui abdominal inferior și nu presupune absența elementelor anatomice din această zonă. Detrusorul și trigonul sunt prezente, normal constituite iar fibrele lor se implantează pe fiecare parte a oaselor pubiene. Partea inferioară a plăcii corespunde vârfului cutierei uretrale a penisului la băiat și orificiului uretral la nivel vestibular la fete. La băieți, penisul și scrotul sunt mai mici decât normal, iar scrotul poate fi bifid. Vulva, adesea epispadă, pare scurtă din cauza divergenței corpilor cavernoși care sunt mai largi și mai scurți, fiind retractată spre abdomen.

Bazinul osos este întotdeauna anormal. Aripile iliace sunt deplasate lateral, în rotație externă în raport cu sacrumul. Oasele pubiene sunt îndepărtate și în rotație externă în raport cu blocul ischioiliac. Aceasta induce o deschidere ventrală a centurii pelviene, cu diastazis interpubian, explicând divergențele mușchilor drepți abdominali și structurile perineale care sunt normal dezvoltate și inserate. Anomaliile scheletului pot include o fantă palatină, malformații vertebrale, spina bifida, luxația congenitală de șold, piciorul strâmb congenital.

Diagnosticul obținut antenatal al extrofiei de vezică reprezintă o indicație pentru avortul terapeutic. Tratamentul chirurgical al nou-născuților cu această afecțiune este dificil și presupune reconstrucția vezicii urinare cu închiderea peretelui abdominal și plastia sfincterelor. Cura chirurgicală se desfășoară în trei etape după cum urmează:

În prima etapă (la naștere) se practică închiderea vezicii urinare, a uretrei proximale pentru protejarea aparatului urinar superior și a peretelui abdominal;

În a doua etapă (la vârsta de 1 an) se va corecta epispadiasul;

În etapa a treia (la 4 ani) se va practica plastia colului vezical pentru corecția incontinenței urinare.

Reconstrucția chirurgicală a vezicii urinare

În prima etapă a intervenției se introduc două sonde ureterale în orificiile ureterale apoi se practică incizia circumferențială a plăcii vezicale la limita dintre mucoasă și tegument. În continuare incizia se extinde distal de veru montanum, de o parte și de alta a plăcii ureterale creând un lambou lat de mucoasă la nivelul colului vezical si al uretrei prostatice. Disecția vezicii se practică până în spațiul retroperitoneal, retrovezical, urmărind marginea medială a mușchilor drepți abdominali, până este atins pubele. Se disecă banda intersimfizară pe marginea medială a pubelui pentru a permite reconstrucția colului vezical fără tracțiune laterală. Se eliberează corpii cavernoși de ramurile pubiene, planul de disecție fiind aproape de planul osos, până la nivelul mușchiului ridicător anal. Nervii dorsali sunt situați lateral și nu există pericol de a fi lezați. Alungirea corpilor cavernoși se obține mai ales prin eliberarea lor de prostată. Mobilizarea vezicii urinare se va realiza prin eliberarea completă de mușchii drepți abdominali și superior de peritoneu, pentru a permite introducerea ei în pelvis. Stenturile ureterale se scot prin peretele vezical lateral, iar prin peretele posterior al vezicii, deasupra trigonului, se exteriorizează o sondă Foley de cistostomie (10-12 French). Se începe închiderea vezicii urinare dinspre superior spre inferior folosind fir rezorbabil, cu sutură continuă sau cu fire separate, până la nivelul colului. Al doilea strat de cistorafie se practică cu fire separate. La nivelul uretrei, se intercalează lambourile paraextrofice. Banda intersimfizară se va închide la nivelul colului, iar vezica va fi introdusă în pelvis. Ramurile pubiene se apropie și se suturează simfiza pubiană cu un fir gros, nerezorbabil. Se consolidează cu un al doilea fir trecut prin marginea anterioară a simfizei.

În încheierea intervenției va fi montat un tub de drenaj al spațiului prevezical. Se poate practica și o plastie ombilicală prin incizia în ”X” a tegumentului și înfundarea capetelor prin ancorarea lor profundă sau translocarea bontului ombilical .

La fete, reconstrucția primară urmează aceiași pași ca la băiat. În timpul construcției neouretrei proximale se montează un fir de tracțiune pe vagin care va fi complet mobilizat proximal și apoi va fi adus inferior pentru a modifica unghiul de deschidere perineală.

Se va menține bandajul membrelor inferioare tip ”sirenă” timp de 4-6 săptămâni. Stenturile ureterale se păstrează 7-10 zile. Sonda de cistostomie se poate suprima la 2 săptămâni, dacă la cistografie vezica urinară se evacuează complet.

Malformațiile aparatului genital

Deși malformațiile urogenitale nu sunt considerate ca făcând parte din asociația VACTERL, aceste malformații au fost raportate în numeroase cazuri ale unor pacienți cu VACTERL . De cele mai multe ori, malformațiile genito-urinare au fost descrise la pacienții cu malformații ale tractului intestinal inferior și ale rinichilor. Determinarea prezenței acestor anomalii este critică datorită riscului crescut al morbidității și al mortalității .

Hipospadiasul

Această malformație congenitală a uretrei masculine este caracterizată prin deschiderea anormală a uretrei pe fața ventrală a penisului, proximal de vârful glandului, sediul normal al meatului.

Este o malformație frecventă, întâlnindu-se la 8.2 ‰ dintre băieții născuți. Formele mai puțin severe sunt mai frecvente, forma glandulară și balanică reprezentând 87% din total (7.1 din 1000 de nașteri), formele peniene se întâlnesc la 10% (0.8 la 1000 de nașteri) și formele penoscrotale 3% (0.3 la 1000 nașteri).

Figura – Sediile hipospadiasului

Cu cât deschiderea meatului hipospad este mai proximală (posterioară), cu atât infirmitatea este mai jenantă și mai greu de corectat, mai ales datorită numeroaselor malformații asociate, precum hernia inghinală și testiculul necoborât. Astfel, prepuțul este în mod constant despicat pe fața ventrală și abundent și plisat pe fața dorsală. Glandul este frecvent turtit cranio-caudal și prezintă pe fața ventrală un șanț larg deschis. Meatul hipospad este, de cele mai multe ori, malformat, stenozat însă, aceste stenoze nu sunt suficient de importante pentru a produce modificări în amonte.

Cudurile peniene sunt vizibile doar în timpul erecției și pot afecta mai târziu atât viața sexuală cât și dezvoltarea psihosomatică a pacientului. Cudura poate fi atât ventrală cât și laterală și are drept cauză malformații ale diferitelor structuri de pe fața ventrală, uneori extinse de la nivelul meatului hipospad, până la baza glandului, sub forma unei coarde fibroase ce determină cudura. Alte cauze ale cudurii pot fi:

Malformația pielii ventrale

Fibrozarea fasciei dartos

Cordoane fibroase profunde aflate în structura albugineei

Scurtarea uretrei

Asimetrie de creștere a corpilor cavernoși

Altă formă de hipospadias poate fi caracterizată de prezența cudurii cu meat poziționat normal, în vârful glandului. Există următoarele forme:

Tipul I – este cel mai grav, corpul spongios este absent din punctul de origine al cudurii, până la gland prezentând o uretră subțire iar foița ventrală a prepuțului este absentă;

Tipul II are uretra mai dezvoltată, albugineea și fascia dartos sunt normale;

Tipul III este caracterizat de o anomalie a fasciei dartos.

Altă formă a cudurii este reprezentată de cudura peniană congenitală, cu sau fără legătură cu hipospadiasul, având uretră și prepuț normale. Poate fi cauzată de creșterea diferențiată a corpilor cavernoși sau a tunicii dorsale și ventrale, cu două forme, laterală sau ventrală.

Viciile de rotație axială pot fi cauzate de malformații ale tegumentului sau de anomalii de inserție ale ligamentului suspensor.

Hipospadiasul vulviform se află la limita de ambiguitate sexuală. În acest caz, penisul este înfundat în scrot, organul este mic, încurbat, încastrat la nivelul dintre două hemiscroturi, adesea golite de conținut, fiind unit de acestea prin două linii cu formă de rafeuri. Glandul este relativ voluminos. Posterior de acesta se află un șanț profund, rozat unde se descoperă cu dificultate un meat mic, continuat de uretra posterioară.

Etiologia hipospadiasului este incertă, implicând mai mulți factori de ordin ereditar cât și hormonali și factori de mediu. Acești factori acționează prin mecanism endocrinologic, influențând metabolismul hormonilor androgeni astfel: fie factorii stimulanți sunt în cantitate insuficientă pentru a putea produce dezvoltarea penisului, fie țesutul local nu are un răspuns adecvat la stimularea cu testosteron. Dintre mecanismele care duc la sinteza unei cantități insuficiente de androgeni se enumeră: producția deficitară a androgenilor la nivelul testiculului fetal sau al placentei, blocarea conversiei testosteronului în dihidrotestosteron prin deficiențe ale 5-α-reductazei sau deficiența receptorilor de la nivel penian.

Din punct de vedere clinic, hipospadiasul se caracterizează prin modificări ale jetului urinar, polaki și disurie ca formă de manifestare a infecțiilor urinare joase și componentă psihică.

Evaluările paraclinice includ:

Probe sangvine: hemoleucograma, probe de coagulare sangvină, probe inflamatorii, metabolice (proteinemie, glicemie), evaluarea funcției renale și hepatice, ionograma serică;

Probe urinare: examenul sumar de urină, urocultura, examen bacteriologic al secreției urinare;

Explorări imagistice: ecografie abdominală, radiografie de torace, urografie, ecocardiografia;

Electrocardiograma, exsudat faringian.

Atât explorările paraclinice cât și anamneza furnizează date privind tipul hipospadiasului, identificarea unor posibile cauze și a existenței malformațiilor asociate. Examenul clinic general va evalua totodată starea pacientului în vederea pregătirii intervenției chirurgicale. Pentru stabilirea tacticii chirurgicale se vor examina următoarele aspecte:

Poziția și conformația meatului

Cantitatea și calitatea șorțului prepuțial

Cantitatea și calitatea tegumentului prezent la nivelul feței ventrale a penisului

Calitatea plăcii uretrale

Calitatea țesutului de suport proximal al uretrei

Depistarea prezenței sau absenței coardei fibroase prin erecție artificială intraoperator

La cazurile cu tegumente perimeatale de calitate, mobile, se poate tenta uretroplastie cu lambouri perimeatale, în timp ce aspectul atrofic al tegumentului perimeatal, precum și imobilitatea acestuia contraindică folosirea lambourilor perimeatale, necesitând alte soluții terapeutice (lambouri prepuțiale).

Buna dezvoltare a plăcii uretrale și elasticitatea acesteia indică absența coardei fibroase și aduce în discuție posibilitatea utilizării plăcii uretrale în uretroplastie. Hipoplazia corpilor spongioși în porțiunea distală nu permite utilizarea porțiunii uretrei native ce este lipsită de susținere.

Localizarea anormală a meatului și tendința la stenoză de meat are drept consecință tulburarea emisiei jetului urinar. Acesta va fi deviat ventral și va fi dificil de controlat. În cazurile cu localizare proximală a meatului, micțiunea va fi posibilă doar în poziția șezând. Din acest motiv, copilul poate fi marginalizat și poate deveni ținta colegilor săi cu consecințe psihologice nefaste.

Prezența coardei fibroase și a cudurii peniene poate duce la erecții dureroase și afectarea capacității de copulație, respectiv imposibilitatea procreării.

Aspectul aplatizat al glandului, șorțul prepuțial în exces, deficiența tegumentului ventral și aparenta scurtare și încurbare a penisului datorată coardei fibroase au drept consecință aspectul inestetic al organului genital, cu puternic impact psihologic negativ.

Cariotiparea și determinarea cromatinei sexuale devine obligatorie doar în cazurile în care există sex ambiguu sau la nou-născutul cu hipospadias și testicule nepalpabile bilateral, pentru evitarea masculinizării unei fetițe cu sindrom adrenogenital. Anomaliile cromozomiale trebuie suspectate la pacienții cu hipospadias și un singur testicul palpabil sau la pacienții cu hipospadias și dismorfism.

Indiferent de severitatea defectului, este recomandată corectarea precoce a defectului pentru obținerea unor rezultate benefice atât asupra stării psihologice a copilului cât și a familiei.

Pentru tratamentul hipospadiasului se poate apela, în formele ușoare, la cura chirurgicală într-o singură etapă, iar în formele severe sunt necesare mai multe etape, după cum urmează:

0-1 an: meatotomie, meatoplastie

2-4 ani: corectarea viciilor morfologice ale penisului

5-7 ani: uretroplastie

Numeroase studii privind impactul psihologic al intervenției chirurgicale și a bolii asupra copiilor cu hipospadias au dus la concluzia că intervalul optim din punct de vedere psihologic pentru uretroplastie este în primul an de viață. Din punct de vedere tehnic, uretroplastia se poate efectua începând de la vârsta de 6 luni în cazul unui copil născut la termen .

În cazurile pacienților cu gland mic sau tegument prepuțial insuficient, tratamentul hormonal preoperator stimulează troficitatea și dezvoltarea organelor genitale externe. Stimularea hormonală este inutilă în primele 6 luni de viață, datorită unei relative insensibilități periferice la testosteron, precum și după pubertate când insensibilitatea periferică este absolută. Indicațiile de tratament hormonal sunt:

Gland cu dezvoltare deficitară;

Șorț prepuțial în cantitate limitată, în special în cazurile în care neouretra va fi construită din acesta.

Scopul tratamentului este reprezentat de desfășurarea normală a micțiunii și a actului sexual .

Obiectivele urmărite în chirurgia hipospadiasului sunt următoarele:

Îndreptarea completă a penisului;

Plasarea meatului uretral la nivelul vârfului glandului;

Formarea unui gland simetric, de formă conică în timpul intervenției de meatoplastie sau prin aproximarea țesutului glandular lateral la nivelul liniei mediane și aducerea meatului la nivelul vârfului glandului, protejând neouretra;

Construirea unei neouretre cu calibru uniform cu ajutorul lambourilor cutanate locale, pediculate sau grefe;

Realizarea unei acoperiri tegumentare de calitate, cu aspect cosmetic.

Alegerea tehnicii de uretroplastie (figura ??? și ???) tine cont de următoarele aspecte:

Varianta anatomică de hipospadias;

Prezența sau absența coardei fibroase;

Aspectul și calibrul meatului uretral;

Calitatea și mobilitatea tegumentelor perimeatale;

Mobilitatea uretrei;

Calitatea tegumentului ventral;

Calitatea plăcii uretrale;

Derivația urinară în chirurgia hipospadiasului se realizează în scopul protejării neouretrei în prima fază a vindecării de acțiunea jetului urinar și evitarea complicațiilor post uretroplastie precum fistula. Derivația se poate realiza prin sonda de derivație uretro-vezicală tip Foley, uretrostomie perineală, cistostomie suprapubiană transparietoabdominală tip Cistofix sau stenturi uretrale extravezicale. Acestea se pot menține 5-14 zile sub tratament profilactic antibiotic.

Figura – Alegerea tehnicii chirurgicale adecvate pentru hipospadiasul distal

Figura – Alegerea tehnicii chirurgicale adecvate pentru hipospadiasul proximal

Tehnici de uretroplastie

Tehnica Mathieu:

Incizia în formă de ”U” la aproximativ 10-15 mm de linia mediană, circumscriind meatul hipospad la jumătatea distanței;

Decolarea lamboului până la aproximativ 3 mm de meat și începerea suturii acestuia;

Finalizarea suturii lamboului reflectat până la vârful glandului cu exteriorizarea firelor prin meat;

Suturarea lambourilor laterale;

Finalizarea celui de-al doilea strat superficial;

Varianta tehnică de consolidare a suturii prin mărirea suprafeței de contact, utilizând perle de sticlă blocate cu cilindri de aluminiu sau material organic.

Figura ??? – Tehnica Mathieu

Tehnica Leveuf-Godard (în doi timpi)

Primul timp operator:

Incizia în ”U” cu deschiderea spre vârful glandului, circumscriind la bază meatul hipospad;

Decolarea lambourilor median și laterale;

Marginile lamboului median, decolate pe aproximativ 3-4 mm se vor sutura pe linia mediană cu firele dispuse în interiorul neouretrei;

Incizia longitudinală a tegumentului burselor scrotale în așa fel încât lungimea neouretrei (a) să fie egală cu linia de incizie scrotală (b);

Suprafața denudată peniană se va sutura la nivelul breșei scrotale, rezultând un penis flectat pe bursele peniene;

Reprezentarea pe secțiune transversală a celor două suturi: peniană și peno-scrotală;

Aspect finisat al montajului;

Aspect final în plan frontal, evidențiind drenajul exteriorizat prin contraincizie scrotală, ce se va menține 2-3 zile.

Al doilea timp operator (la minim 3 luni de la primul timp):

Incizie de eliberare a penisului de-a lungul întregii zone de acolare peno-scrotală, la o distanță suficient de mare pentru a se putea acoperi cutanat defectul penian;

Aspect schematic în plan transversal inciziei de degajare;

Sutura breșelor peniană și scrotală;

Finalizarea suturilor;

Aspect final.

Figura ??? – Tehnica Leveuf-Godard

Tehnica MAGPI (avansarea meatului și glanduloplastie):

Prepuțul se incizează circular la nivelul șanțului balano-prepuțial (coronar);

De la nivelul meatului hipospad se practică o incizie longitudinală dorsală, până în vârful glandului;

Se va obține o tranșă chirurgicală de aspect romboid care va fi suturată transversal;

Prin peretele anterior al noului meat se trece un fir de tracțiune spre vârful glandului și se excizează cu bisturiul două fragmente laterale ale glandului sub forma literei ”V” inversate; la nivelul tranșelor create se practică primul strat al suturii longitudinale;

Se practică sutura stratului extern în al doilea strat în surjet sau cu fire separate;

Finalizarea intervenției chirurgicale prin sutura mucoasei prepuțiale la tegumentul penian.

Figura ??? – Tehnica MAGPI

Evoluția hipospadiasului netratat este marcată de problema integrării familiale, a procreării și a unor complicații medicale, inclusiv afectare psihologică. Din punct de vedere medical, în cazurile severe se pune problema identificării sexului genetic. În cazurile cu stenoză de meat, aceasta poate avea răsunet asupra aparatului renal, putând duce la infecții de tract urinar recidivante sau chiar uropatie obstructivă și insuficiență renală cronică.

În condițiile actuale, prognosticul este foarte bun, cu condiția unei intervenții chirurgicale la o vârstă optimă și a bunei cooperări a medicului cu familia pacientului.

Epispadiasul

Această malformație a aparatului urogenital se caracterizează prin deschiderea ectopică a uretrei pe fața dorsală a penisului cauzată de aplazia peretelui dorsal al uretrei. Această aplazie se datorează defectului de mezodermizare la nivelul tuberculilor genitali care împiedică unirea mediană a acestora.

Frecvența epispadiasului este de 1 la 30 000 – 50 000 de nașteri, fiind de 5 ori mai frecventă la băieți decât la fete.

Epispadiasul este însoțit de incontinență urinară prin tulburări sfincteriene, tulburări musculo-scheletice (dehiscența simfizei pubiene și a mușchilor drepți abdominali) și tulburări scheletice (scurtarea și lateralizarea inserțiilor corpilor cavernoși din pricina dehiscenței pubiene ce duce la apariția unui penis hipotrofic, scurt și flectat dorsal datorită unui proces fibros retractil).

La băieți, epispadiasul se prezintă sub 4 forme:

Epispadias balanic (glandular)

Epispadias penian

Epispadias subpubian (peno-pubian)

Epispadias vezical (total)

La fete au fost descrise următoarele forme:

Epispadias subsimfizar

Epispadias retrosimfizar

Epispadias clitoridian

Examenul paraclinic se efectuează pentru a stabili conduita terapeutică și determină statusul funcției renale, sfincteriene și eventualele malformații asociate. Se pot efectua explorări urinare și de laborator (sumar de urină și urocultură), ecografia, urografia și cistoscopia.

Caz clinic 1

S-a raportat cazul unui pacient de sex masculin în vârstă de 3 ani din mediul rural.

Este diagnosticat cu extrofie de vezică urinară operată, epispadias și hernie inghino-scrotală bilaterală operată

Din istoricul bolii reținem:

La o lună – închiderea vezicii urinare per primam, fără corecția epispadiasului

3 luni – cura herniei inghino-scrotale stângi

5 luni – cura herniei inghino-scrotale drepte

11 luni – cura herniei inghino-scrotale stângi recidivate

Investigații efectuate la prezenta internare:

o Ecografie renală

o Urografie

Figura – Pacient de sex masculin, se observă cicatricea post operatorie, epispadias

Pacientul se prezintă cu malformații asociate ale aparatului urinar, malformații pentru care a necesitat tratament chirurgical. În acest caz s-a optat pentru corecția extrofiei vezicale pentru a proteja aparatul urinar superior și a peretelui abdominal apoi a suferit intervenții repetate pentru hernia inghino-scrotală bilaterală, epispadiasul urmând să beneficieze ulterior de tratament chirurgical ca ultim pas în reconstrucția malformațiilor ce au însoțit extrofia de vezică.

Caz clinic 2

S-a raportat cazul unui pacient de sex masculin din mediul urban în vârstă de 8 ani.

Este diagnosticat cu: extrofie de vezică urinară operată, duplicitate pieloureterală bilaterală, hidronefroză bilaterală, dehiscență pubiană, epispadias, hernie inghino-scrotală stângă.

Din istoric reținem că beneficiază de închiderea primară a plăcii vezicale în perioada neonatală iar la vârsta de 3 ani se practică cura herniei inghino-scrotale stângi.

Investigațiile efectuate la internarea curentă sunt următoarele:

Urografie care decelează duplicitate pieloureterală stângă, vezică urinară de dimensiuni mici și ramuri ischio-pubiene dehiscente;

Scintigrafia renală evidențiază secreție normală bilateral

Cistografia micțională pune în evidență reflux vezicoureteral stâng și bifiditate ureterală stângă

CT pelvian – bazin osos cu diastază pubiană, prezența unui calcul de sutură

Figura – Pacient de sex masculin în vârstă de 8 ani. Se observă cicatricea postoperatorie, epispadias

La internarea curentă pacientul beneficiază de extracția calculului prin cistostomie.

Acest pacient reprezintă un caz complex de extrofie vezicală însoțită de alte malformații ale regiunii pelviene precum epispadiasul și dehiscența pubiană. Malformația vezicii urinare se complică prin calculul de sutură pentru care beneficiază de tratament. O altă complicație este reprezentată de hidronefroza bilaterală datorată refluxului vezicoureteral iar cauza acestui reflux trebuie explorată și corectată pentru protejarea funcției renale. La o eventuală reinternare pacientul va beneficia de . corecția chirurgicală a epispadiasului.

Caz clinic 3

S-a raportat cazul unui pacient de sex masculin cu vârsta de 11 ani din mediul rural.

Pacientul este diagnosticat cu extrofie de vezică, incontinență urinară, valvă antireflux

Din istoricul bolii reținem următoarele:

în perioada neonatală beneficiază de închiderea plăcii vezicale, uretroplastie, sutura simfizei pubiene și translocația ombilicului;

La vârsta de 2 ani – cura epispadiasului Cantwell-Ransley;

La 7 ani – cura fistulei uretrale;

La 9 ani – cistostomie continentă transapendiculară Mitrofanoff, fără închiderea colului vezical. Postoperator – autosondaj 6 luni după care abandonează fără motiv

Investigații paraclinice:

– La 2 ani – urografia intravenoasă decelează secreții și excreții prezente bilateral

– cistografie micțională – vezica urinară de capacitate redusă sub 100 ml, reflux vezico-ureteral bilateral

– la 11 ani – sub anestezie generală se practică cistostomie cu cistografie – vezica urinară de 50 ml și reflux vezico-ureteral stâng ultimul grad

– RMN pelvian

Figura – Cistografie

Figura – pacient cu valvă antireflux

În cazul acestui pacient, scopul tratamentului este reprezentat de obținerea continenței urinare în urma operației pentru extrofia de vezică și uretroplastie. La o internare ulterioară se va opta pentru cura chirurgicală a epispadiasului.

Caz clinic 4

Se raportează cazul unui pacient de sex feminin în vârstă de 2 săptămâni din mediul rural.

Din antecedentele personale patologice reținem nașterea prematură la 35 de săptămâni cu greutatea de 2200g. La examenul clinic se observă o zonă roșiatică, ovalară în zona subombilicală.

Se stabilește diagnosticul de extrofie de vezică

Examenele paraclinice efectuate la internarea curentă sunt următoarele:

Hemoleucograma

Examen de urină

Radiografie abdomino-pelvină: se observă dehiscența ramurilor pubiene

Eco cord- aspect normal

Figura – examenul fizic al unui nou-născut de sex feminin cu extrofie de vezică, vulvă epispadă.

La internarea curentă pacientul beneficiază de închiderea plăcii vezicale, uretroplastie, sutura simfizei pubiene.

Postoperator prezintă evoluție favorabilă cu închiderea plăgii chirurgicale la 3 săptămâni.

II.6. Malformațiile membrelor

Anomaliile membrelor, incluzând absenta sau malpoziția policelui, polidactilia sau sindactilia au fost raportate în aproximativ 70% din cazurile pacienților cu VACTERL. Într-un studiu efectuat pe 400 de pacienți cu două sau mai multe malformații congenitale asociate, cele mai comune malformații ale membrelor au fost raportate ca fiind agenezia (34%) și polidactilia (20%) . Aproape 1 din 600 de nou născuți vor avea o anomalie congenitală a mâinii sau antebrațului cu aceeași frecvență la sexul masculin și feminin. Defectele congenitale ale membrelor superioare apar de două ori mai frecvent decât la membrele inferioare și pot fi bilaterale la aproximativ 30% din pacienți. Cu excepția defectelor ulnare și radiale, malformațiile congenitale ale membrelor superioare nu necesită un tratament precoce la nou născut.

Diagnosticul antenatal al acestor malformații se poate face prin metode imagistice, și anume ecografia, care poate fi efectuată începând cu săptămâna 11 de gestație. Această metodă este mai precisă în cazul defectelor scheletului de membru superior .

Displazia congenitală a radiusului (radial club hand) poate fi parțială sau completă (50% din cazuri), reprezentând o deficiență longitudinală completă. Ulna este de obicei scurtă și curbată, cu concavitatea îndreptată spre marginea radială iar mâna tinde sa devieze, de asemenea, radial. Dacă deformarea rămâne netratată, devierea mâinii va creste până la excrescență, putând forma cu antebrațul un unghi de 80° și peste. Policele, dacă este prezent, de cele mai multe ori este hipoplastic (80%) si primul metacarp lipsește.

Articulația cotului este, de obicei, obicei limitată în extensie. Nervul radial lipsește frecvent și funcția senzoriala este efectuată de un nerv median normal si de nervul ulnar. În majoritatea cazurilor (77%) se pot asocia anomalii semnificative a altor sisteme de organe, în special cele cu malformații bilaterale. Aplazia radială este o componentă majoră a asocierii VACTERL (Beals &Rolfe 1989) iar copilul cu defecte radiale trebuie sa fie examinat cu grijă pentru această afecțiune si nu numai.

Displazia radială se clasifică în modul următor :

Tipul N: defectul izolat al policelui

Tipul 0: deficiența oaselor carpiene

Tipul I: radius distal scurt

Tipul II: radius hipoplastic

Tipul III: radius distal absent

Tipul IV: radius absent complet

Tipul V: radius absent complet și afectare humerală.

Tratamentul trebuie început imediat după naștere și include îndreptarea antebrațului deviat radial și a articulației mâinii deviate peste ulnă, alături de creșterea mobilității cotului.

Polidactilia sau prezența degetelor supranumerar la nivelul mâinii sau piciorului poate fi clasificată în felul următor:

Polidactilie preaxială, medială sau radială, cu incidența de 1 la 7000 de nașteri;

După Wassel, acestea se clasifică în felul următor:

Tipul 1 – falanga distală;

Tipul 2 – articulația interfalangiană, situat pe locul 2 ca frecvență;

Tipul 3 – falanga proximală;

Tipul 4 – articulația metacarpofalangiană este cea mai frecventă și reprezintă 50% din cazurile de duplicație;

Tipul 5 – metacarpiană;

Tipul 6 – articulația carpometacarpiană, situat pe locul 3 ca frecvență;

Tipul 7 – policele trifalangian.

Polidactilie postaxială, laterală sau ulnară, cu o incidență de 1 la 3000 de nașteri;

Tipul A – prezintă un mic deget suplimentar la nivelul articulației metacarpofalangiene sau carpometacarpieene; degetul suplimentar poate fi hipoplazic sau normal

Tipul B – variază de la un bont la un mic deget nefuncțional sau un pedicul.

Polidactilie centrală, este rar întâlnită și prezintă trei tipuri :

Tipul I – duplicare centrală;

Tipul IIA, IIB;

Tipul III.

Această malformație poate fi datorată unui defect de dezvoltare a axului antero-posterior al membrelor și poate să apară izolată, sub forma unei malformații simple, caz în care nu pune mari probleme pentru pacient și prognosticul bolii. Când apare inclusă într-un sindrom, medicul trebuie să evalueze cu atenție un astfel de pacient pentru încadrarea acestuia în sindromul respectiv în vederea unui tratament corespunzător.

Sindroamele ce includ malformații ale membrelor sunt:

Boli cromozomiale (aneuploidii): trisomia 13

Sindroame noncromozomiale:

Sindromul Bardet-Biedl:

Sindromul Carpenter

Sindromul hidroletal

Sindromul Joubert

Sindromul Juberg-Hayward

Boala Lhermitte duclos

Sindromul Meckel Gruber

Sindromul McKusick-Kaufman

Sindromul MPPH 2: megalencefalie, polimicrogirie, polidactilie și hidrocefalie

Sindromul Pallister-Hall

Displazii scheletale

Displazia toracică asfixică 3

Sindromul Ellis-van Creveld 3 – displazia condroectodermală

Sindromul Smith-Lemli-Opitz

Asocierea VACTERL

Boli noncromozomiale, nonsindromice

macrodistrofia lipomatozică

sindactilie/ polisindactilie

Polidactilia este o afecțiune frecventă, cu o incidență de 2 la 1000 de nou-născuți.

În literatura de specialitate este raportat cazul unui pacient de sex masculin în vârstă de 4 luni. Din antecedentele personale fiziologice reținem că a fost născut la termen, cu greutatea de 3500g, naștere spontană. Se prezintă cu un defect al brațului stâng prezent de la naștere.

La examenul clinic se observă antebrațul stâng mai scurt decât cel contralateral și deviere radială a articulației radiocarpiană, falange normale exceptănd policele rudimentar. La examenul radiologic al brațului se observă o displazie radială de tip 4 cu radius absent, ulna hipoplastică și police lipsit de țesut osos. La examinarea ulterioară a sistemului osos se descoperă fuziunea vertebrelor C2-C3 și fuziunea parțială a L1-L2. La radiografia de torace se observă cardiomegalie iar la ecocardiografie se observă defect septal ventricular cu stenoza venei pulmonare drepte și hipertensiune pulmonară. La ecografia abdominală pacientul prezintă rinichi în potcoavă fără modificări funcționale. Din analiza sîngelui s-au obtinut rezultate în limite normale ale hemoglobinei, leucocitelor, trombocitelor. Analiza cromozomială nu prezintă anomalii.

Datorită prezentei simultane a malformațiilor congenitale ale membrelor, cordului și vertebrale, pacientul a fost diagnosticat cu asocierea VACTERL.

Ulterior pacientul suferă intervenții chirurgicale în vederea corecției defectului cardiac și al antebrațului stâng.

Rezultatele obținute în urma studiului profilului VACTERL în malformațiile congenitale

III.1. Date generale ale lotului de pacienți

În Clinica de Chirurgie și Ortopedie Pediatrică a Spitalului Clinic Județean de Urgență Constanța, în perioada 2010-2014, s-au internat și au necesitat un tratament chirurgical un număr de 338 de pacienți cu malformații congenitale din cadrul profilului VACTERL și anume malformații costovertebrale, anorectale, esotraheale, renale împreună cu malformațiile urogenitale și malformații ale membrelor.

III.2. Distribuția pe ani a pacienților din lot

În intervalul de 5 ani considerat în studiu, exisă o scădere anuală a cazurilor de malformații congenitale internate și tratate în clinică, așa cum este ilustrat în graficul numărul 1.

Graficul – Distribuția anuală a numărului de cazuri cu profilul VACTERL în malformațiile congenitale

III.3. Distribuția pacienților în funcție de datele demografice

În tabelul numărul 1 s-a analizat aspectul mediului de proveniență al pacienților din punct de vedere descriptiv și al frecvenței. Pacienții au fost clasificați ca provenind din mediul rural sau urban, rezultând o frecvență ușor mai crescută a celor din mediul urban. Acest lucru poate fi datorat accesibilității mai mari a pacienților din medul urban de a se prezenta la medic sau poate fi pus pe seama nivelului educației sanitare al familiei și al părinților. În această problemă poate fi implicat și factorul economic.

Expus în graficul numărul 2 este rezultatul analizei distribuției pe sexe a pacienților incluși în studiu. Așa cum ne-am fi așteptat, se demonstrează afectarea cu precădere (aproape 2 treimi din totalul pacienților) a copiilor de sex masculin. În literatura de specialitate se întâlnește aceeași tendință, însă în proporții diferite.

Graficul – Distribuția în funcție de sex a pacienților cu profilul VACTERL în malformațiile congenitale

În graficul numărul 3, rezultatele obținute din analiza distribuției pacienților în funcție de vârstă pun în lumină un procent crescut al pacienților sub vârsta de 1 an. Pe locul următor ca frecvență se află pacienții cu vârste cuprinse între 1 an și 3 ani. Rezultatele sunt relevante pentru statistica efectuată întrucât malformațiile analizate în acest studiu pot amenința prognosticul vital și se manifestă de la vârste fragede, iar tratamentul cât mai precoce este necesar supraviețuirii acestor pacienți.

Graficul – Distribuția în funcție de vârstă a pacienților cu profilul VACTERL în malformații congenitale

În tabelul numărul 2 s-a analizat distribuția din punct de vedere descriptiv și al frecvenței pacienților pe grupe de vârstă. Procentul cel mai însemnat este rezervat pacienților cu vârste cuprinse între 1 și 3 ani. Acesta este cazul pacienților cu malformații mai ușoare care nu au constituit urgențe în perioada de nou-născut, alături de pacienții care beneficiază de intervenții ulterioare. Aceste intervenții sunt necesare și urmăresc îmbunătățirea calității vieții pacienților.

Din analiza vârstei medii pentru fiecare sex în parte se notează rezultatul obținut în tabelul numărul 3. Astfel, am obținut vârsta medie ca fiind 3 ani, atât pentru sexul masculin, cât și pentru feminin.

În graficul numărul 4 este ilustrat rezultatul analizei comparative a vârstei pacienților pentru sexul masculin și feminin.

Graficul – Analiza comparativă a vârstei în funcție de sexul pacienților cu profilul VACTERL în malformațiile congenitale

Pentru a determina semnificația statistică a diferențelor observate între vârstele copiilor de sex feminin și a celor de sex masculin, am aplicat testul Shapiro-Wilk (tabelul 4)

Testul de normalitate Shapiro-Wilk este semnificativ statistic, așa cum rezultă din tabelul de mai sus (p<0.001), deci distribuția în funcție de vârstă diferă semnificativ statistic față de o distribuție normal. Drept urmare, pentru comparație se va utiliza un test statistic neparametric, respectiv testul Mann-Whitney U (tabelul 5):

Deoarece valoarea lui ”Sig” (0.216) este mai mare decât valoarea nivelului de semnificație ales (0.05), vom trage concluzia că cele două grupuri alese (pacienții de sex feminin și pacienții de sex masculin) nu diferă între ele în ceea ce privește vârsta.

Coeficientul kappa al lui Cohen = 0,019 indică prezența unui efect statistic slab, sexul neinfluențând vârsta pacienților într-o măsură semnificativă atât din punct de vedere clinic, cât și statistic.

În tabelul numărul 6 s-a analizat vârsta minimă, maximă precum și media de vârstă a pacienților cu malformațiile congenitale ale profilului VACTERL.

Tabelul 7 – Analiza descriptivă a vârstei pentru profilul VACTERL

Din totalul cazurilor incluse în studiul prezent, un mic procent au evoluat spre exitus ca urmare a gravității afecțiunilor și a complicațiilor ce derivă din acestea. Rezultatele analizei acestei evoluții sunt prezentate în graficul următor.

Figura 5 – Distribuția în funcție de evoluție a pacienților cu malformații congenitale din spectrul VACTERL

Malformațiile anorectale

Malformațiile anorectale ocupă un procent de 23.37% din totalul malformațiilor congenitale analizate în acest studiu.

În graficul de mai jos este ilustrată frecvența cazurilor de malformații anorectale distribuită pe anii prezentării acestora.

Graficul – Distribuția pe anii prezentării a pacienților cu malformații anorectale

În tabelul de mai jos este reprezentată frecvența și procentajul pacienților cu malformații anorectale în funcție de mediul de proveniență. Astfel s-a obținut un număr ușor crescut al cazurilor din mediul urban.

Din analiza distribuției pacienților cu malformații anorectale s-a obținut un procent în favoarea sexului masculin, în concordanță cu datele publicate în literatura de specialitate . Raportul masculin feminin este de 1.88.

Graficul – Distribuția pe sexe a pacienților cu malformațiilor anorectale

În tabelul numărul 8 s-a analizat distribuția pe categorii de vârstă a pacienților cu malformații anorectale. S-a obținut astfel un procent semnificativ al pacienților cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani, dintre aceștia făcând parte pacienții care beneficiază de o a doua intervenție, cât și cei cu malformații anorectale ușoare. Pacienții nou-născuți cât și cei în perioada neonatală au prezentat forme grave de MAR.

Un aspect important de observat îl reprezintă cazurile identificate cu MAR asociat cu alte malformații. În studiul prezent au fost identificate malformații ale membrelor și renale la pacienții internați pentru tratamentul malformației anorectale. Aceste asocieri sunt rare și dificil de surprins, însă trebuie îngrijite cu atenție întrucât reprezintă un risc în plus pentru pacient, dar și o piatră de încercare pentru chirurg care trebuie să decidă planul de tratament pentru rezultate satisfăcătoare pe termen lung.

S-a identificat un singur caz de malformație a membrelor asociată celei anorectale, și anume picior varus equin; malformațiile aparatului urinar asociate MAR au fost uropatiile malformative iar malformațiile aparatului genital asociate MAR au fost hipospadiasul, fimoza și ectopia testiculară.

Graficul – Distribuția pacienților cu malformații asociate în cadrul malformațiilor anorectale

Cele mai frecvente cazuri au fost reprezentate de pacienții cu malformații anorectale înalte, urmați de cei cu malformații anorectale intermediare și joase, fapt ce rezultă din analiza distribuției pacienților din punct de vedere descriptiv și al frecvenței pe tipul de malformație.

În graficul următor este ilustrat rezultatul analizei distribuției pe sexe și tipul malformației anorectale. Astfel am obținut frecvențe egale pentru malformațiile anorectale joase și înalte în cazul pacienților de sex masculin, iar pentru feminin, cele mai frecvente au fost malformațiile anorectale joase, urmate de cele înalte.

Graficul – Distribuția pacienților cu malformații anorectale pe tipul malformației și sex

Rezultatul analizei distribuției pe categoriile de vârste și tipul malformației anorectale este ilustrat în graficul următor. Astfel am obținut la peste jumătate din pacienții cu vârsta cuprinsă între 1 și trei ani malformații anorectale înalte și joase iar MAR intermediare au rezultat la trei sferturi din pacienții din aceeași categorie de vârstă. Pacienții cu malformații cloacale s-au prezentat pe secție în același interval de vârstă ca precedenții.

Graficul – Distribuția pacienților cu malformații anorectale în funcție de tipul malformației și vârstă

Din totalul cazurilor cu malformații anorectale, un mic procent al pacienților au decedat din cauza complicațiilor postoperatorii sau a prematurității.

Malformațiile costovertebrale

Aceste malformații au fost rar întâlnite, fiind surprinse cu o frecvență modestă în studiul prezent, reprezentând 1,2% din totalul malformațiilor analizate în studiu.

În graficul numărul 8 este ilustrat rezultatul analizei cu privire la distribuția cazurilor de malformații costovertebrale pe anii prezentării acestora în clinică.

Graficul – Distribuția pe anii prezentării a pacienților cu malformațiilor costovertebrale

În tabelul numărul 9 se notează frecvența cazurilor de malformații costovertebrale pe mediul de proveniență. S-a obținut astfel distribuția egală a pacienților pe mediul rural și urban.

Analiza distribuției pe sexe a pacienților cu malformații costovertebrale a avut ca rezultat un procent în favoarea pacienților de sex masculin reprezentat în graficul următor. Raportul dintre sexe este M/F= 2.

Graficul – Distribuția pe sexe a pacienților cu malformații costovertebrale

Din analiza vârstei pacienților cu malformații costovertebrale reiese vârsta medie de 2 ani și 10 luni, pacienții având vârste cuprinse între 0 și 6 ani.

Toți pacienții din acest sublot s-au prezentat în clinică cu scolioză congenitală datorată malformațiilor vertebrale, iar 33% au prezentat malformații asociate. Un caz (nou-născut, sex masculin, mediul rural) care reprezintă 17% din totalul pacienților din sublot a prezentat asocierea unei malformații costale congenitale. Al doilea caz a prezentat o malformație a membrului inferior.

Toți pacienții au prezentat evoluție favorabilă sub tratament.

Malformațiile esotraheale

Cazurile de malformații esotraheale au reprezentat un procent de 3,25% din totalul malformațiilor analizate în studiu.

În graficul următor este reprezentat rezultatul analizei distribuției pacienților cu malformații esotraheale din punct de vedere al frecvenței pe anii prezentării acestora în clinică.

Graficul – Distribuția pe anul prezentării a pacienților cu malformații esotraheale

Din analiza distribuției pacienților pe mediul de proveniență s-a obținut un procent ușor crescut în favoarea mediului urban.

Din analiza sexului pacienților cu malformații esotraheale s-a obținut un procent mai ridicat în favoarea sexului masculin, în concordanță cu datele publicate în literatura de specialitate . Raportul sexelor a rezultat 2.3 (M/F=2.3)

Graficul – Distribuția pe sexe a pacienților cu malformații esotraheale

Din analiza din punct de vedere descriptiv și al frecvenței pe grupe de vârstă a pacienților cu malformații esotraheale rezultă un procent semnificativ pentru pacienții nou-născuți și sub 1 an. Pacienții care au beneficiat de tratament chirurgical în perioada neonatală au reprezentat adevărate urgențe terapeutice.

Din totalul malformațiilor esotraheale, majoritatea au fost izolate iar un procent restrâns a fost ocupat de malformații renale asociate malformației esotraheale.

Graficul – Distribuția pacienților cu malformații asociate în cadrul malformațiilor esotraheale

Din analiza distribuției pacienților din sublot pe criteriul tipului malformației și al sexului s-a obținut un procent ridicat al pacienților de sex masculin cu atrezie esofagiană cu fistulă esotraheală distală. Pacienții de sex feminin au prezentat atrezia esofagiană în jumătate din cazuri, fiind urmate de cazurile de fistulă esotraheală izolată și atrezie esofagiană asociată unei malformații cloacale.

Graficul – Distribuția pacienților cu malformații esotraheale pe tipul malformației și sex

În concluzie, tipul de malformație cel mai frecvent întâlnit a fost atrezia esofagiană cu fistulă distală (peste 70%), urmată de fistula esotraheală izolată (18%) și un caz (reprezentând sub 10%) de atrezie esofagiană asociată altei malformații.

Rezultatele distribuției pacienților cu malformații esotraheale în funcție de tipul malformației și vârstă sunt ilustrate în figura de mai jos. Astfel, aproape jumătate din pacienții cu atrezie de esofag au fost internați și tratați în perioada neonatală, inclusiv cazul de atrezie însoțită de malformația cloacală.

Graficul – Distribuția pacienților cu malformații esotraheale în funcție de tipul malformației și vârstă

Din numărul total de pacienți din sublot, un procent de 18% nu au supraviețuit datorită complicațiilor postnatale pe care le presupune afecțiunea sau complicații postoperatorii. Acești pacienți au prezentat fistulă esotraheală care se prezintă la vârsta de 1 an și un nou-născut cu atrezie esofagiană.

Malformațiile renale

Din totalul cazurilor incluse în studiu, aproximativ 52% sunt reprezentate de malformații ale aparatului urinar și genital.

În graficul numărul 13 este ilustrat rezultatul analizei pacienților cu malformații renogenitale repartizați pe anii prezentării acestora în clinică.

Graficul – Distribuția pe anul prezentării a pacienților cu malformații renale

Din analiza distribuției pacienților pe mediul de proveniență din punct de vedere descriptiv și al frecvenței reiese un procent în favoarea cazurilor din mediul urban.

Graficul următor ilustrează rezultatul analizei distribuției pacienților cu malformații renogenitale pe sexe. Astfel s-a obținut un procent semnificativ mai mare în favoarea pacienților de sex masculin. Raportul dintre sexe a rezultat 3.9 (M/F=3.9).

Graficul – Distribuția pe sex a pacienților cu malformații renale

Din analiza din punct de vedere descriptiv și al frecvenței pacienților pe grupe de vârstă cu malformații renogenitale a rezultat un procent mai mare al pacienților cu vârste cuprinse între 1 an și 3 ani.

În urma analizei distribuției pacienților cu malformații renogenitale în funcție de sistemul afectat, am obținut rezultatele ilustrate în graficul următor. Predominante au fost malformațiile genitale, urmate de cele renale și ale tractului urinar.

Graficul – Distribuția pacienților în funcție de sistemul afectat

Malformațiile genitale au fost reprezentate în majoritatea cazurilor de hipospadias sub diferite forme anatomice, malformațtiile renale au fost reprezentate de rinichiul polichistic, hidronefroza congenitală, rinichiul unic și ectopic. Malformațiile de tract urinar au fost reprezentate de extrofia de vezică.

În urma analizei distribuției pacienților cu malformații renogenitale în funcție de sistemul afectat și sex, am obținut rezultatele ilustrate în graficul următor. Un procent însemnat îl ocupă malformațiile aparatului genital în cazul pacienților de sex masculin, urmate de malformații renale și ale tractului urinar. Pentru pacienții de sex feminin, malformațiile renale au fost întâlnite în număr considerabil, urmate de malformațiile tractului urinar și ale aparatului genital.

Graficul – Distribuția pacienților cu malformații renogenitale în funcție de tipul malformației și sex

În tabelul următor sunt notate rezultatele analizei din punct de vedere descriptiv și al frecvenței a distribuției pacienților din sublot în funcție de sex și sistemul afectat.

Din totalul pacienților cu malformații renogenitale, majoritatea au prezentat defecte izolate, iar un mic procent este rezervat malformațiilor cardiace asociate celor renogenitale, așa cum este demonstrat în graficul următor.

Graficul – Distribuția pacienților cu malformații asociate în cadrul pacienților cu malformațiilor renale

Malformațiile membrelor

Din totalul cazurilor incluse în studiu, un procent de 31% este ocupat de malformațiile congenitale ale membrelor.

Rezultatul analizei distribuției cazurilor pe anii prezentării în clinică este ilustrat în tabelul de mai jos

Graficul – Distribuția pe ani a pacienților cu malformații ale membrelor

Din analiza distribuției din punct de vedere descriptiv și al frecvenței a pacienților cu malformații ale membrelor pe mediile de proveniență am obținut un procent ușor crescut în favoarea pacienților din mediul urban.

În graficul următor este reprezentat rezultatul analizei distribuției pacienților pe sexe, obținându-se un procent semnificativ mai mare în cazurile pacienților de sex masculin. Raportul dintre sexe a rezultat M/F=3,9

Graficul – Distribuția pe sex a pacienților cu malformații ale membrelor

Rezultatul analizei distribuției din punct de vedere descriptiv și al frecvenței pe categorii de vârstă a pacienților din sublot este notat în tabelul următor. Un procent mare este rezervat pacienților cu vârste cuprinse între 1 și 3 ani, urmat de cei cu vârste între 4 și 6 ani.

Din totalul cazurilor, majoritatea au reprezentat malformații izolate ale membrelor și numai un mic procent este reprezentat de malformațiile anorectale sau vertebrale asociate celor care afectează membrele.

Graficul – Distribuția pacienților cu malformații asociate în cadrul malformațiilor membrelor

Din totalul pacienților din sublot, majoritatea au prezentat malformații ale membrului inferior, locul următor fiind ocupat de pacienții cu malformații congenitale ale membrului superior

Graficul – Malformații precum genu valgum și luxația congenitală de șold au fost mai frecvente la pacienții de sex feminin.

Din analiza din punct de vedere al frecvenței și distribuției pe tipurile malformației membrelor al acestui sublot, se remarcă frecvența crescută a pacienților cu picior strâmb congenital, acumulând un procent de 79%. Dintre aceștia, 10% au prezentat varus equin și 1% varus equin cu o malformație ano-rectală asociată. Pe locul următor ca frecvență a rezultat polidactilia (12.5%), cu 3 cazuri de hexodactilie (23%) și un caz cu afectarea membrului superior și inferior (8%).

În tabelul următor se notează rezultatele analizei descriptive a pacienților cu malformații ale membrelor în funcție de sex și tipul anatomic al malformației. Majoritatea malformațiilor afectează cu precădere sexul masculin dar Malformații precum genu valgum și luxația congenitală de șold au fost mai frecvente la pacienții de sex feminin.

IV.*Discuții în cazul studiul clinic al profilului VACTERL în malformațiile congenitale

În studiul de față a existat o scădere anuală a cazurilor de malformații congenitale din spectrul profilului clinic VACTERL.

Distribuția subiecților participanți la studiu a rezultat ca fiind egală pentru cele două medii, rural și urban, cu o ușoară predominanță a celor din mediul urban.

Din studiul prezent reiese predominanța pacienților de sex masculin (aproape două treimi din subiecți).

Intervalul de vârstă pentru pacienții din lot a fost cuprins între 0 și 21 de ani iar media de vârstă a fost de 3 ani.

Intervalul de vârstă pentru sexul masculin a fost mai extins decât cel al sexului feminin, pe când media de vârstă a subiecților pentru ambele sexe a fost de 3 ani. Intervalul de vârstă predominant pentru pacienții acestui lot a fost cuprins între 1 și 3 ani.

Din punct de vedere al evoluției pacienților, majoritatea au avut evoluție favorabilă, pe când peste 1% din aceștia nu au supraviețuit.

Malformațiile ano-rectale au reprezentat 23.37% din totalul pacienților. Dintre aceștia, 12% au prezentat malformații asociate, și anume malformații ale aparatului urinar și malformații genitale (majoritatea), respectiv malformații ale membrelor (în special de membru inferior).

În cadrul studiului a existat o scădere anuală a prezentării pacienților cu aceste malformații.

Ambele medii de proveniență au avut proporții de 50%, cu o frecvență ușor mai crescută a pacienților din mediul urban.

Pacienții de sex masculin ocupă proporția cea mai însemnată pentru malformațiile ano-rectale, reprezentând peste 50% și un raport al sexelor M/F=1,88.

Categoria de vârstă predominantă în acest sublot este cuprinsă între 1 și 3 ani, acest interval reprezentând vârsta propice pentru definitivarea intervenției chirurgicale, respectiv pentru permeabilizarea ano-rectală prin anoplastie. Pacienții care s-au prezentat în perioada neonatală au reprezentat urgențe chirurgicale. Acești pacienți au beneficiat de colostomie temporară. Cazurile mai puțin întâlnite au fost pacienții de peste 3 ani cu diferite tipuri de fistulă.

Pentru sexul masculin, cel mai întâlnit tip de MAR este varianta înaltă (72.55%), urmat de MAR joase (13.73%) și intermediare (5.88%). La sexul feminin formele intermediare reprezintă aproape jumătate din cazuri (48.15%) urmate de MAR înalte (33.3%) și joase (4%). Malformațiile cloacale s-au întâlnit cu o frecvență de peste 10% din MAR la sexul feminin.

Din totalul pacienților din sublot, aproape 3% au decedat datorită complicațiilor postoperatorii sau a întârzierii prezentării la medic.

Malformațiile costo-vertebrale au reprezentat 1.2% din totalul pacienților din lot. A rezultat scăderea anuală a frecvenței acestor cazuri.

Distribuția pe mediul de proveniență a rezultat proporții egale pentru mediul rural și urban în cazul pacienților din sublot.

Mai mult de jumătate din pacienții cu malformații costo-vertebrale au fost cei de sex masculin iar raportul dintre sexe a fost M/F= 2.

Vârsta medie de prezentare a pacienților a fost de 2 ani și 10 luni, iar intervalul vârstei a fost cuprins între 0 și 6 ani.

Din totalul pacienților, au existat 2 cazuri reprezentând 33% de malformații asociate, și anume malformații costale și ale membrelor.

Pacienții au beneficiat de tratament ortopedic.

Pacienții cu malformații eso-traheale au reprezentat 3.25% din totalul cazurilor analizate în studiu. Numărul prezentării cazurilor pe secție a scăzut anual.

Distribuția cazurilor pe mediul de proveniență a fost aproape egală, cu o ușoară predominanță a pacienților din mediul rural.

Grupul predominant afectat în cazul malformațiilor eso-traheale este reprezentat de pacienții de sex masculin. Raportul dintre sexe este de 2.3 (M/F=2.3).

Peste jumătate din pacienți au fost internați și tratați în clinică în perioada neonatală. Peste un sfert din pacienți s-au prezentat în clinică la vârsta de sub 1 an pentru tratamentul complicațiilor.

Majoritatea pacienților s-au prezentat cu malformații izolate iar sub 10% au prezentat malformații asociate, respectiv malformații renale.

Tipul de malformație cel mai frecvent a fost atrezia esofagiană cu fistulă distală (peste 70%), urmată de fistula esotraheală izolată (18%) și un caz (reprezentând sub 10%) de atrezie esofagiană asociată cu o malformație ano-rectală și anume malformația cloacală.

Sub 20% din pacienții din sublot au evoluat spre exitus datorită prematurității și a complicațiilor postintervenționale.

Malformațiile aparatului urinar și genital reprezintă 52% din totalul cazurilor incluse în studiu. Prezentarea acestor pacienți în clinică a cunoscut o scădere anuală.

Urmând tendința observată, pacienții din mediul urban reprezintă peste 50%.

Pacienții de sex masculin au reprezentat peste trei sferturi din totalul pacienților din sublot, cu un raport M/F=3.9.

Aproape jumătate din pacienți care s-au prezentat în clinică s-au încadrat în intervalul de vârstă 1-3 ani, fiind urmați de pacienții cu vârste cuprinse între 4 și 6 ani, reprezentând un sfert din cazuri.

Malformațiile genitale au ocupat un procent însemnat (aproape 40%) urmate de malformațiile renale (30%) și cele ale tractului urinar (26%). Malformațiile genitale asociate cu defecte ale aparatului urinar sau renale au reprezentat mai puțin de 5% din cazurile din sublot.

Malformațiile genitale au fost reprezentate în majoritatea cazurilor de hipospadias sub diferite forme anatomice, malformațtiile renale au fost reprezentate de rinichiul polichistic, hidronefroza congenitală, rinichiul unic și ectopic. Malformațiile de tract urinar au fost reprezentate de extrofia de vezică.

Sub 1% din cazuri au fost reprezentate de malformațiile renale asociate unei malformații cardiace.

Malformațiile membrelor au reprezentat 31% din numărul total de cazuri incluse în studiul prezent. În cadrul acestui sublot, sub 2% este reprezentat de cazurile cu malformații asociate. Acești pacienți au prezentat asocierea malformațiilor ano-rectale și vertebrale.

Pacienții de sex masculin au reprezentat peste trei sferturi din cazuri, cu un raport între sexe de M/F=3,9.

Aproape jumătate din pacienți care s-au prezentat în clinică au avut vârste cuprinse între 1 și 3 ani, urmați de cei între 4 și 6 ani. Numai un procent de 7% a fost internat și tratat în perioada neo-natală.

Peste 80% din pacienții din sublot a prezentat malformații ale membrului inferior, 13% au prezentat afectarea membrului superior iar sub 4% au prezentat afectarea membrului superior și inferior.

În acest sublot se remarcă frecvența crescută a pacienților cu picior strâmb congenital, acumulând un procent de 79%. Dintre aceștia, 10% au prezentat varus equin și 1% varus equin cu o malformație ano-rectală asociată. Pe locul următor ca frecvență a rezultat polidactilia (12.5%), cu 3 cazuri de hexodactilie (23%) și un caz cu afectarea membrului superior și inferior (8%). Malformații precum genu valgum și luxația congenitală de șold au fost mai frecvente la pacienții de sex feminin.

V.*Concluzii

Încă din anul 1973, când a fost publicat primul articol referitor la asocierea VACTERL, până la data curentă, studierea acestei afecțiuni a făcut obiectul multiplelor studii atât clinice și epidemiologice cât și genetice, dovedind interesul cercetătorilor și al medicilor în acest domeniu.

Malformațiile congenitale, în general, și profilul VACTERL, în special, necesită o atenție deosebită în domeniul chirurgiei pediatrice datorită morbidității pe care o presupune și riscului crescut al complicațiilor ce pot surveni în lipsa tratamentului.

În teza de față autorul își propune, să ofere răspunsuri legate de fenomenul genetic al asocierii VACTERL dezbătut în partea generală a lucrării, iar prin studiul efectuat a fost analizat modul de manifestare al malformațiilor în clinică respectiv planul de tratament necesar corecției acestora.

Întrebările care au motivat autorul să abordeze tema referitoare la malformațiile congenitale ale profilului VACTERL sunt următoarele:

Care sunt cauzele asocierii VACTERL?

Care sunt cele mai eficiente metode de diagnostic antenatal în malformațiile congenitale din spectrul VACTERL?

Care sunt elementele profilului VACTERL și cum pot fi acestea recunoscute cât mai precoce?

Care este ordinea priorităților în tratamentul chirurgical al malformațiilor congenitale ale profilului VACTERL?

Ce măsuri de prevenție se pot avea în vedere pentru evitarea apariției malformațiilor congenitale în general și a malformațiilor profilului VACTERL, în special?

La o parte din aceste întrebări am reușit să prezint o soluție însă, cu siguranță, o temă atât de complexă ca aceasta lasă loc unor cercetări mult mai complexe, analizei și dezbaterilor ulterioare.

În studiul prezent au fost cercetate aspectele clinice întâlnite în lotul de pacienți, punând în evidență cazurile de malformații asociate, gradul de severitate al malformațiilor întâlnite și tratamentul acordat.

În cadrul studiului s-au remarcat anumite tendințe în cadrul categoriilor generale de pacienți diagnosticați cu una sau mai multe malformații din spectrul VACTERL. Mai precis, s-a observat predominanța pacienților de sex masculin din lotul studiat în toate malformațiile spectrului VACTERL. De asemenea, pacienții de sex masculin au prezentat, în mare parte, formele mai grave ale afecțiunilor descrise.

Frecvența pacienților din lot cu două sau mai multe malformații asociate a fost scăzută. Aceste cazuri au prezentat o complexitate deosebită, constituind o provocare, atât pentru diagnosticarea completă, cât și pentru stabilirea unei scheme de tratament de către chirurgul pediatru în colaborare cu specialiști în neonatologie, anestezie și terapie intensivă și personalul medical. De asemenea, implicarea familiei în îngrijirea nou-născutului și furnizarea unor informații cât mai detaliate despre afecțiunea copilului lor asigură succesul tratamentului și îmbunătățirea calității vieții a pacientului.

De cele mai multe ori, nou-născuții participanți la studiu diagnosticați cu malformații congenitale au reprezentat urgențe terapeutice, perioada neonatală fiind propice pentru acordarea măsurilor de îngrijire, fie acestea medicale sau chirurgicale. Șansele de supraviețuire cresc considerabil pentru pacienții tratați la o vârstă corespunzătoare. Drept urmare, trebuie avută în vedere diagnosticarea acestor pacienți antenatal (în timpul controalelor din cursul sarcinii) sau în sala de naștere (de către ginecolog sau neonatolog).

Metodele chirurgicale de tratament au avut un rezultat favorabil în condițiile prezentării și diagnosticării efectuate la timp. Cazurile de malformații izolate analizate în studiu și formele mai ușoare au beneficiat în majoritatea cazurilor de rezolvarea chirurgicală într-un singur timp. Dintre acestea se enumeră anoplastia în malformațiile ano-rectale joase, esofagoplastia în atrezia esofagiană tipul III B. Tratamentul cazurilor complexe a fost realizat în mai multe etape (precum atrezia esofagiană înaltă, malformațiile ano-rectale înalte, intermediare sau malformațiile cloacale, malformații ale aparatului urinar și genital). Utilizarea mai multor timpi operatori este necesară și în cazul nou-născutului prematur pentru a acorda timp organismului să se dezvolte, perioadă în care pacientul beneficiază de îngrijiri speciale în cadrul unei secții specializate.

Complicațiile survenite în urma tratamentului sau chiar a decompensării afecțiunilor au fost datorate, de cele mai multe ori, prezentării tardive la medic. Cazurile de malformații incompatibile cu viața au indicație de avort terapeutic dacă diagnosticul se stabilește antenatal. Dacă investigațiile prenatale relevă o malformație izolată, cazul poate fi urmărit îndeaproape iar nou-născutul poate fi tratat imediat după naștere.

Pentru asigurarea succesului terapeutic și oferirea îngrijirilor optime, în cazul pacienților cu malformații congenitale este necesară o abordare multidisciplinară, implicând chirurgia pediatrică și ortopedică, cardiologia, neonatologia, pediatria, nefrologia, urologia și genetica clinică.

Luând în considerare necesitatea diagnosticării precoce a malformațiilor la nivelul populației țării noastre sau la nivel județean, ar fi necesară instituirea unor programe de screening, astfel încât, într-un studiu viitor ar fi posibilă luarea în calcul a unui număr cât mai precis de cazurilor, rezultând o frecvență reală a malformațiilor.

În sprijinul pacienților și al familiilor acestora pot fi organizate programe naționale de sănătate cu scopul de a facilita un tratament costisitor. Un alt ajutor de care pot beneficia familiile acestor pacienți îl reprezintă grupurile de suport care pot furniza informații cu privire la această condiție medicală, sau chiar un necesar suport moral.

Pe viitor, cercetări mai amănunțite se pot efectua în domeniul geneticii și al fiziopatologiei moleculare în încercarea de a descoperi și aprofunda mecanismele etiologice ale asocierii VACTERL.