Sindromul Coronarian Acut

LUCRARE DE LICENȚĂ

Introducere

La ora actuală, bolile cardiovasculare reprezintă principala cauză de mortalitate în țările industrializate si se preconizează a deveni principala cauză a mortalității în țările în curs de dezvoltare în jurul anului 2020. Printre bolile cardiovasculare, boala arterială coronariană (BAC) este manifestarea prevalentă si este asociată cu o rată crescută de mortalitate si morbiditate. Spectral prezentării clinice a bolii cardiace ischemice include ischemia silențioasă, angina pectorală stabilă, angina instabilă, infarctul miocardic, insuficiența cardiacă si moartea subită. Pacienții cu durere toracică reprezintă o proporție semnificativă a pacienților spitalizați în Europa. Exceptând pacienții cu sindroame coronariene acute, marea masă a pacienților cu durere toracică de cauză presupusă cardiacă reprezintă o provocare diagnostică, mai ales cei cu simptomatologie tipică sau electrocardiogramă relevantă. În ciuda mijloacelor moderne de tratament, ratele de mortalitate, infarct miocardic si respitalizare la pacienții cu sindroame coronariene acute rămân crescute

I. PARTEA GENERALA

CAPITOLUL 1. Date generale despre sindromul coronarian acut

I.1.1. Definiție

I.1.2. Clasificare

I.1.3. Fiziopatologie și factori de risc

a. Placa vulnerabilă

b. Tromboza coronariană

c. Pacientul vulnerabil

d. Ateroscleroza accelerată

e. Mecanismele secundare

f. Injuria miocardică

I.1.4. Manifestări clinice

I.1.5 Teste și diagnostic

CAPITOLUL 2. Terapia sindromului coronarian acut

I.2.1. Stratificarea riscului la pacienții cu sindrom coronarian acut

I.2.2. Managementul pacienților în spital

I.2.3. Agenții antiischemici

a. Beta-blocantele

b. Nitrații

c. Blocante ale canalelor de calciu

I.2.4. Anticoagulante

a. Heparina nefracționată

b. Heparinele cu greutate moleculară mică

c. Inhibitorii de factor Xa

d. Inhibitorii direcți ai trombinei

e. Antagoniștii vitaminei K

I.2.5. Antiagregante plachetare

a. Acidul acetilsalicilic (aspirina)

b. Thienopiridinele

c Inhibitorii receptorilor GP IIb/IIIa

I.2.6 Revascularizarea coronariană

I.2.7. Tratamentul adecvat pe termen lung

Aspecte psihologice și socio-economice

Prevenția secundară

Încetarea fumatului

Dietă, suplimente dietetice și controlul ponderal.

Activitatea fizică

Tratamentul antiagregant și anticoagulant.

Beta-blocantele

Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei și blocanții de receptor ai angiotensinei.

Blocada aldosteronului.

Controlul tensiunii arteriale

Gestiunea diabetului

Intervențiile asupra profilului lipidic

CAPITOLUL 3. Prasugrel

I.3.1. Încadrarea chimică și farmacologică

I.3.2. Farmacodinamie si farmacocinetică

Farmacodinamie

Farmacocinetic

Metabolism și eliminare

I.3.3. Farmacotoxicologie

I.3.3.1 Reacții adverse

I.3.4. Interacțiuni

I.3.3.3. Precauții și contraindicații

I. PARTEA GENERALA

CAPITOLUL 1. Date generale despre sindromul coronarian acut

I.1.1. Definiție

Sindromul coronarian acut este complicația cauzată de plăcile de aterom de pe pereții arterelor coronare care iriga miocardul (ateroscleroză). Alcătuite din depozite de grăsimi, ele determină îngustarea arterelor, cu scăderea fluxului de sânge la nivelul lor. Rezultatul: inimă nu poate pompă suficient sânge oxigenat la nivelul organismului, apărând durerea anginoasă sau atacul de cord.

Termenul de sindrom coronarian acut este folosit pentru a descrie afecțiunea cardiacă determinată de scăderea sau dispariția bruscă a fluxului sangvin la nivelul unei anumite zone a mușchiului cardiac (miocard). Simptomele pot fi reprezentate de senzația de presiune toracică sau durere cu caracter violent, apărută în timpul repausului sau efortului fizic ușor (angină instabilă). Primul semn poate fi chiar stopul cardiac. Cel mai frecvent, diagnosticul se stabilește în camera de gardă a unui spital. Dacă este diagnosticat rapid, sindromul coronarian acut se poate trata cu succes de cele mai multe ori. 

Majoritatea cazurilor apar când plăcuțele de aterom de la nivelul arterelor coronare se rup, determinând apariția unui cheag de sânge. Asocierea dintre plăcuța de aterom și cheagul de sânge limitează și mai mult fluxul sangvin în mușchiul cardiac.

[Dr. Alina Dellecase, Medic specialist medicina interna, Spitalul Clinic „Sf. Maria”, Bucuresti]

Este bine stabilit faptul că sindroamele coronariene acute, în diversele lor forme de prezentare, prezintă un substrat fiziopatologic comun. Constatările patologice, angioscopice și biologice au demonstrat că mecanismul principal al majorității

sindroamelor coronariene acute este reprezentat de ruptura sau fisurarea plăcii de

aterom, la care se asociază diferite grade de tromboză și embolizare distală, conducând la scăderea perfuziei miocardice.

I.1.2. Clasificare

Până de curând, cele două prezentări clinice tipice erau considerate a fi: angina instabilă (AI) și infarctul miocardic acut (IMA). Stabilirea diagnosticului de IMA presupune demonstrarea necrozei miocardice. Existența unui infarct miocardic (adică a necrozei mușchiului cardiac) poate fi identificată, de obicei, tardiv, în funcție de testele de laborator (creșterea markerilor, adică a creatinin kinazei MB sau a troponinei cardiace) ori de electrocardiogramă (microvoltarea complexelor QRS sau apariția unor unde Q patologice). Deoarece decizia terapeutică trebuie luată la internarea pacienților cu dureri toracice acute, înainte ca necroza miocardică să poată fi identificată, au fost introduse noi criterii pentru diagnosticarea din momentul spitalizării. Acestea au la bază, în principal, modificările identificate pe electrocardiograma efectuată la internare (tabelul).

Rezultatele testului pentru heterogenitate statistic

Dacă apare supradenivelarea segmentului ST (sugestivă pentru ischemie transmurală) se stabilește diagnosticul de sindrom coronarian acut cu supradenivelarea segmentului ST. Pacienții în cauză au indicație terapeutică de reperfuzare urgentă, fie prin intervenție coronariană transcutanată, fie prin administrarea unui agent trombolitic. Dacă nu apare supradenivelare de ST (segmentul ST este normal sau subdenivelat, ori unda T este inversată), se stabilește diagnosticul de sindrom coronarian acut fără supradenivelarea segmentului ST. Când se identifică necroza miocardică, așa cum s-a precizat mai sus, se stabilește diagnosticul de infarct miocardic cu sau fără supradenivelarea segmentului ST. Conform ghidurilor actuale, orice creștere a markerilor cardiaci semnifică infarct miocardic. În funcție de modificările electrocardiografice după externare, infarctul miocardic poate fi subclasificat drept infarct miocardic cu ori fără undă Q. Dacă necroza miocardică nu este decelabilă la externare, se specifică, de obicei, diagnosticul de sindrom coronarian acut sau de angină instabilă.

[Acute coronary syndromes without ST segment elevation BMJ 2007;334:1265-9]

I.1.3. Fiziopatologie și factori de risc

Ateroscleroza este o boală cronică, multifocală, imunoinflamatorie, fibroproliferativă care afectează arterele de mărime medie și arterele mari, și se datorează în principal acumulării de lipide. Boala aterosclerotică coronariană presupune două procese distincte: un proces fix și greu reversibil care determină îngustarea progresivă a lumenului arterial și care se desfăsoară de-a lungul unei decade (ateroscleroza) și un alt proces, dinamic și potențial reversibil, care întrerupe brusc progresia lentă într-un mod brutal și imprevizibil, conducând la ocluzia rapidă, totală sau parțială (tromboza sau vasospasmul sau ambele). De aceea, leziunile coronariene simptomatice cuprind un amestec variabil de ateroscleroză cronică și tromboză acută. Atât timp cât participarea fiecărui proces în parte la pacienți individuali rămâne necunoscută, termenul de aterotromboză este frecvent utilizat.

În general, ateroscleroza predomină la nivelul leziunilor responsabile de angină cronică stabilă, în timp ce tromboza reprezintă componenta critică responsabilă de ACS.

ACS reprezintă o manifestare a aterosclerozei, amenințătoare de viață, de obicei precipitată de tromboza acută provocată de ruptura sau eroziunea plăcii aterosclerotice, cu sau fără vasocontricție concomitentă, ceea ce conduce la reducerea bruscă și critică a fluxului sangvin coronarian. InflamaȚia s-a dovedit a fi elementul cheie fiziopatologic în procesul complex al distrugerii plăcii. În cazuri rare, ACS pot avea etiologie non-aterosclerotică, de exemplu arterită, traumatism, disecție, tromboembolism, anomalii congenitale, abuz de cocaină, sau complicații ale cateterismului cardiac.

a. Placa vulnerabilă

Ateroscleroza nu este un proces continuu, liniar, ci mai degrabă o boală cu faze

alternative de stabilitate și instabilitate. Modificările bruște și imprevizibile ale simptomatologiei sunt legate de distrugerea plăcii. Plăcile de aterom predispuse la instabilitate și ruptură sunt acelea cu miezul lipidic bogat, densitate mică de celule musculare netede, concentrație crescută de celule inflamatorii și o capsulă fibroasă subțire ce înveleste miezul lipidic. Vulnerabilitatea plăcii depinde de asemenea de stresul parietal circumferențial, de localizarea și mărimea plăcii și de impactul fluxului sangvin la nivelul suprafeței luminale a plăcii. Asociat rupturii plăcii, eroziunea plăcii este un alt mecanism care stă la baza ACS. Când apare eroziunea, trombul aderă la suprafața plăcii, în timp ce în caz de ruptură trombul pătrunde în straturile mai profunde către miezul lipidic. Acest proces contribuie la creșterea și progresiunea rapidă a plăcii, dacă trombul nu a suferit remodelare pozitivă.

Capsula fibroasă conține de obicei o concentrație mare de colagen de tip I și poate suporta o tensiune mare de întindere fără a se rupe, fiind o structură dinamică cu un

echilibru continuu între factorii de creștere ce reglează sinteza de colagen și degradarea acestuia de către proteazele provenite din macrofagele activate. Apoptoza celulelor musculare netede determină slăbirea capsulei fibroase și favorizează ruptura plăcii. Infiltrarea cu macrofage a fost demonstrată în studiile patologice; proporția macrofagelor este de șase până la nouă ori mai mare la nivelul plăcilor rupte comparativ cu cele stabile și se caracterizează prin prezența la locul rupturii a limfocitelor T activate și care eliberează variate citokine care activează macrofagele și promovează proliferarea celulelor musculare. Aceste celule produc proteaze care digeră matricea extracelulară. In vitro macrofagele produc distrucția colagenului de la nivelul capsulei fibroase, inhibitorii proteazelor blocând acest proces.

b. Tromboza coronariană

Rolul central al trombozei în ACS a fost demonstrat din datele anatomopatologice, precum și din detectarea angiografică și angioscopică a trombilor la nivelul leziunilor responsabile. Suplimentar, demonstrarea markerilor sintezei de trombină și a activării plachetare, precum și demonstrarea ameliorării sub terapie antitrombotică, au contribuit la înțelegerea rolului trombozei în ACS.

Tromboza coronariană în ACS se dezvoltă de obicei la nivelul unei plăci vulnerabile. Miezul bogat în lipide, expus după ruptura plăcii are potențial trombogen înalt și are o concentrație înaltă de factor tisular. Tromboza apare la locul de ruptură sau eroziune a plăcii și poate conduce la modificări rapide ale severității stenozei, determinând ocluzie totală sau subtotală a vasului. Trombul este bogat în fibrină și complet ocluziv în STEMI, în timp ce în NSTE-ACS este bogat în plachete și parțial sau intermitent ocluziv.

Tromboliza spontană explică episoadele tranzitorii de ocluzie/subocluzie trombotică și se asociază cu ischemie tranzitorie. Un tromb bogat în plachete la nivelul plăcii rupte se poate fragmenta în particule mici, care pot emboliza distal și produc astfel ocluzia arteriolelor și capilarelor. Acești emboli plachetari produc mici arii de necroză la nivelul miocardului irigat de aceste vase, conducând în felul acesta la eliberarea markecul rupturii a limfocitelor T activate și care eliberează variate citokine care activează macrofagele și promovează proliferarea celulelor musculare. Aceste celule produc proteaze care digeră matricea extracelulară. In vitro macrofagele produc distrucția colagenului de la nivelul capsulei fibroase, inhibitorii proteazelor blocând acest proces.

b. Tromboza coronariană

Rolul central al trombozei în ACS a fost demonstrat din datele anatomopatologice, precum și din detectarea angiografică și angioscopică a trombilor la nivelul leziunilor responsabile. Suplimentar, demonstrarea markerilor sintezei de trombină și a activării plachetare, precum și demonstrarea ameliorării sub terapie antitrombotică, au contribuit la înțelegerea rolului trombozei în ACS.

Tromboza coronariană în ACS se dezvoltă de obicei la nivelul unei plăci vulnerabile. Miezul bogat în lipide, expus după ruptura plăcii are potențial trombogen înalt și are o concentrație înaltă de factor tisular. Tromboza apare la locul de ruptură sau eroziune a plăcii și poate conduce la modificări rapide ale severității stenozei, determinând ocluzie totală sau subtotală a vasului. Trombul este bogat în fibrină și complet ocluziv în STEMI, în timp ce în NSTE-ACS este bogat în plachete și parțial sau intermitent ocluziv.

Tromboliza spontană explică episoadele tranzitorii de ocluzie/subocluzie trombotică și se asociază cu ischemie tranzitorie. Un tromb bogat în plachete la nivelul plăcii rupte se poate fragmenta în particule mici, care pot emboliza distal și produc astfel ocluzia arteriolelor și capilarelor. Acești emboli plachetari produc mici arii de necroză la nivelul miocardului irigat de aceste vase, conducând în felul acesta la eliberarea markerilor de necroză miocardică.

c. Pacientul vulnerabil

Există dovezi experimentale și clinice din ce în ce mai numeroase în sprijinul naturii difuze a plăcii instabile la pacienții cu ACS. La pacienții cu ACS au fost documentate numeroase locuri de ruptură la nivelul plăcii cu sau fără tromboză intracoronară, împreună cu niveluri crescute ale diferiților markeri de inflamație și tromboză, ca și activarea sistemului coagulării. S-a raportat că hipercolesterolemia, fumatul și nivelurile crescute ale fibrinogenului contribuie la natura instabilă a acestor pacienți, conducând la complicații trombotice.

Conceptul larg răspândit de instabilitate are importante implicații terapeutice, deoarece dincolo de strategiile de revascularizare focală, asemenea pacienȚi ar trebui să beneficieze de terapie sistemică în scopul stabilizării profilului de risc înalt care poate produce ischemie recurentă.

Modificări minore ale tonusului coronarian pot afecta semnificativ oferta sangvină miocardică și pot determina astfel flux insuficient în repaus sau la efort. Cel mai frecvent, vasospasmul apare la nivelul plăcilor aterosclerotice unde substanțe vasocontrictoare precum serotonina, tromboxanul A2 și trombina sunt eliberate local de către plachete și trombii intracoronarieni. S-a demonstrat că endoteliul este un organ multifuncțional a cărui integritate este esențială pentru modularea tonusului vascular normal. Disfuncția endotelială este determinant al prognosticului și este demascată de vasocontricția indusă de acetilcolină și metacolină. Prototipul obstrucției coronariene dinamice ca și cauză de ACS este reprezentat de angina variantă Prinzmetal, în care spasmul coronarian este principalul determinant al reducerii abrupte a fluxului sangvin.

Acesta apare la nivelul stenozelor critice sau subcritice.

d. Ateroscleroza accelerată

Injuria endotelială severă se pare a reprezenta evenimentul critic declanșator al proliferării celulelor musculare netede în ateroscleroza accelerată. Aceasta este urmată de activarea plachetară intensă și formarea trombului conducând la îngustarea rapidă și progresivă a arterelor coronare. Un studiu angiografic al pacienților aflați pe lista de asteptare pentru revascularizare coronariană percutanată a arătat că progresia rapidă a leziunilor aterosclerotice preexistente este frecvent întâlnită iar riscul derivat din stenozele complexe este mai mare comparativ cu leziunile mai usoare.

e. Mecanismele secundare

Un număr de mecanisme extracardiace pot determina creșterea critică a consumului miocardic de oxigen peste limita superioară a ofertei, ceea ce provoacă un episod de ACS cu sau fără stenoze coronariene preexistente. Mecanismele legate de creșterea consumului miocardic de oxigen sunt febra, tahicardia, tireotoxicoza, statusul hiperadrenergic, stresul emoțional brusc instalat, postsarcină crescută (hipertensiunea, stenoza aortică), în timp ce mecanismele ce determină reducerea ofertei miocardice de

oxigen sunt anemia, methemoglobinemia și hipoxemia. Factori precipitanți precum stresul emoțional, exercițiile fizice viguroase, lipsa somnului sau supraalimentarea pot precipita instalarea ACS.

f. Injuria miocardică

Studiile patologice ale miocardului irigat de vasele lezate la pacienții cu NSTE-ACS au descoperit un spectru larg de modificări. Miocardul poate fi normal sau pot exista variate grade de necroză. La anumiți pacienți au fost puse în evidență arii focale de necroză în miocardul irigat de arterele lezate, care au fost atribuite episoadelor repetate de tromboembolizare. Necroza focală miocardică este înconjurată de arii de inflamație..

[GHID DE DIAGNOSTIC ȘI TRATAMENT AL SINDROAMELOR CORONARIENE ACUTE FĂRĂ SUPRADENIVELARE DE SEGMENT ST]

I.1.4. Manifestări clinice

În funcție de gravitatea și evoluția sa, această boală se poate prezenta sub două forme majore: boala coronariană cronică (angină pectorală stabilă, angină microvasculară, angină vasospastică, ischemia silențioasă) și sindroamele coronariene acute (adică angină instabilă și infarctul miocardic acut).

Principala diferență între cele două mari grupe constă în faptul că sindroamele coronariene acute sunt urgențe medicale extreme, necesitând prezentarea de urgență la spital. De acest lucru depinde viața sau calitatea ei ulterioară. Boala coronariană cronică presupune manifestări care solicită control medical periodic și rareori necesită internarea, însă tratamentul trebuie urmat toată viață.

Angina stabilă apare la efort, temperaturi scăzute și stres. Angina stabilă se caracterizează prin durere localizată toracic, anterior pe o suprafață întinsă, care iradiază la baza gâtului și în membrele superioare, mai ales cel stâng. Apare la efort, frig și stres, având o durată de 5-10 minute. Dacă aveți o asemenea durere apărută recent, există o mare probabilitate să suferiți de angină pectorală, mai ales dacă aveți asociați unul sau mai mulți factori de risc. În această situație, este obligatoriu să vă prezentați la medic pentru stabilirea diagnosticului, încadrarea într-o grupă de risc și inițierea tratamentului. Ulterior, este necesar să vă prezentați periodic la control pentru urmărirea evoluției și , eventual, modificarea tratamentului.

Durere frecventă și prelungită la eforturi mici = sindrom coronarian acut . Sindromul coronarian acut se caracterizează prin schimbarea caracterului durerii, crizele devin mai frecvențe, mai intense și prelungite. Apăr la eforturi mai mici sau repaus și necesită creșterea dozei de nitroglicerină. O durere foarte intensă, cu durată peste 30 de minute, care nu cedează la nitroglicerină și se însoțește de transpirații, palpitații, greață, vărsături, amețeli este foarte probabil consecința unui infarct.

Durerea semnalează probleme la nivelul miocardului. Pacienții cu angină pectorală prezintă, de obicei, o îngustare a uneia sau mai multor coronare ce nu mai reușesc să aducă suficient sânge mușchiului inimii (miocard). Acest lucru se întâmplă mai ales în condiții de efort, iar miocardul lipsit de cantitatea necesară de sânge suferă, apărând durerea. Practic, această este un semnal de alarmă care anunța că o parte a miocardului nu este bine irigată.

Cheagurile de sânge blochează furnizarea sângelui către inimă. La pacienții cu boală mai avansată, peretele se îngustează mult și poate suferi chiar unele modificări ce predispun la apariția cheagurilor de sânge (trombi). Acești trombi suprapusi unui vas îngustat îl blochează complet și , astfel, nu se mai poate furniza sângele necesar acelui teritoriu. Miocardul respectiv suferă și , mai mult, apare necroza, adică moartea țesutului respectiv. În timp, zona se vindecă, însă mușchiul distrus nu se reface, ci este înlocuit de o cicatrice. De întinderea acesteia depinde prognosticul ulterior al bolnavului. Cu cât cicatricea este mai mare, cu atât consecințele sunt mai grave.

[Acute coronary syndromes without ST segment elevation BMJ 2007;334:1265-9]

I.1.5 Teste și diagnostic

Principala provocare diagnostică inițială constă în diferențierea sindroamelor coronariene acute de durerile toracice non-cardiace. Evaluarea necesită o anamneză amănunțită (inclusiv analiza factorilor de risc), examinare clinică și, deseori, efectuarea electrocardiogramei și determinarea "markerilor" serici cardiaci (troponina T, troponina I, creatin kinaza MB izoenzimatică). Cel mai important element este anamneza pacientului.

 Simptomele sugestive pentru sindromul coronarian acut sunt durerea retrosternală, iradiată către brațe, mandibulă, gât, spate sau chiar către abdomen, ce poate fi însoțită de greață, vomă, dispnee și diaforeză. La unii pacienți, durerea poate fi absentă, dispneea fiind singurul simptom prezent. Apariția bruscă a durerii toracice în repaus, în special la un bolnav tânăr, poate sugera spasmul coronarian acut, asociat, câteodată, consumului de cocaină sau de metamfetamină. De obicei, la examenul clinic nu se decelează modificări patologice. Uneori pot fi identificate semne de insuficiență cardiacă, precum raluri sau edeme, hipotensiune, transpirații excesive ori regurgitare mitrală recent instalată.

Pacienții suspectați de sindrom coronarian acut trebuie îndrumați către spital pentru monitorizare, electrocardiogramă și teste sangvine (markeri cardiaci). Este important de reținut că o electrocardiogramă cu aspect normal nu exclude diagnosticul de sindrom coronarian acut (deși probabilitatea este mică), mai ales dacă a fost efectuată după dispariția simptomelor. În plus, nici valorile normale ale markerilor cardiaci nu exclud sindromul coronarian acut, în special dacă evaluarea lor s-a făcut la scurt timp după apariția simptomelor. Valorile lor cresc după patru – șase ore de la instalarea necrozei miocardice, fiind necesare șase – opt ore pentru decelarea markerilor de necroză în sângele periferic. Dacă probele sangvine sunt normale, iar anamneza este foarte sugestivă, majoritatea medicilor repetă testele după opt până la 12 ore. Dacă și acestea sunt normale, iar electrocardiograma este, de asemenea, normală sau doar ușor modificată, atunci riscul este foarte mic, iar pacientul poate fi externat. Cu toate acestea, bolnavii respectivi necesită un test de provocare la stres, pentru identificarea unei eventuale ischemii provocate. Dacă biomarkerii cardiaci sunt crescuți sau electrocardiograma identifică modificări evolutive, se recomandă internarea.

Metodele imagistice pot contribui la stabilirea diagnosticului prin decelarea tulburărilor de motilitate a pereților (ecocardiografie, rezonanță magnetică nucleară), a ischemiei ("nuclear perfusion scanning") sau a patologiei coronariene (tomografie computerizată ultraperformantă). Totuși, rolul acestora nu a fost stabilit cu certitudine.

[Acute coronary syndromes without ST segment elevation BMJ 2007;334:1265-9]

Evaluarea inițială include următorii 4 pași:

Istoricul bolii cu descrierea precisă a simptomelor. Examenul obiectiv care va căuta o boală valvulară (stenoză aortică), cardiomiopatie hipertrofică, insuficiență cardiacă și boală pulmonară.

Electrocardiograma: comparația cu un ECG anterior în principal la pacienții cu patologie cardiacă preexistentă ca hipertrofia de ventricul stâng sau o boală coronariană cunoscută.

Supradenivelarea de segment ST semnifică ocluzia completă a unei artere coronare majore și este indicată terapia de reperfuzie imediată;

Modificări ale segmentului ST dar fără supradenivelare persistentă sau ECG normal (51% din cazuri); 7% din cazuri nu se pot încadra și modificările ECG sunt neconcludente (BRS, pacemaker).

În ultimele 2 situații sunt necesari markerii biochimici. Investigațiile de laborator includ hemoglobina (anemie), markerii injuriei miocardice (de preferat troponina T cardiacă sau troponina I cardiacă). Dacă concentrațiile troponinelor sau ale enzimelor cardiace cresc, avem de a face cu injurie celulară ireversibilă, iar acești pacienți trebuie priviți ca având infarct miocardic.

Perioada de observație include monitorizare ECG a ischemiei. Dacă pacientul acuză un nou episod de durere toracică, trebuie obținut un ECG cu 12 canale și comparat cu o înregistrare din perioada de rezoluție a simptomelor. Ecocardiografia ajută la stabilirea funcției ventriculului stâng și a eliminării altor cauze de durere toracică. O a doua măsurare a troponinelor trebuie obținută după 6-12 ore.

Pacienții pot fi clasificați apoi ca sindrom coronarian acut, cu distincția între infarctul miocardic (cu creșterea markerilor de necroză) și angina instabilă (modificări ECG dar fără semne de necroză); un grup de pacienți rămân cu diagnosticul unei alte boli sau cu o cauză încă nedeterminată a simptomelor.

O dată diagnosticat, SCA fără supradenivelare ST persistentă (subdenivelare ST, unde T negative, pseudonormalizarea undelor T sau ECG normal) necesită inițial tratament ce include aspirina 75-150mg/zi, clopidogrel doză de încărcare de 300mg apoi 75mg/zi), LMWH sau heparină nefracționată, betablocant și nitrat oral sau intravenos în caz de durere persistentă sau recurentă. Clopidogrelul ar trebui să înlocuiască aspirina la pacienții cu hipersensibilitate sau intoleranță gastro-intestinală majoră la aceasta. Antagoniștii calcici pot de preferați betablocantelor cu contraindicații sau intoleranță cunoscută la acestea. In perioada de observație imediată (8-12h) trebuie dată o atenție specială durerii toracice recurente în timpul căreia trebuie făcută o înregistrare ECG. Semnele de instabilitate hemodinamică (hipotensiune, raluri pulmonare) trebuie observate și tratate.

In timpul acestei perioade inițiale poate fi făcută stratificarea riscului bazată pe date clinice, electrocardiografice și biologice, astfel putând fi selectată strategia ulterioară. Pe baza acestei stratificări pacienții pot fi împărțiți în grup cu risc crecut sau grup cu risc scăzut.

[Guidelines On Management Of Acute Coronary Syndromes In Patients Presenting Without Persistent ST-Segment Elevation – European Society of Cardiology]

Dacă o persoană manifestă semne și simptome de sindrom coronarian acut, medicul ar putea să-i recomande să realizeze mai multe investigații pentru a se depista dacă simptomele sunt cauzate de un atac de cord sau care ar fi cauza durerilor toracice. Dacă medicul consideră că ar fi vorba despre un infarct, principalele teste pentru diagnosticarea acestuia sunt:

– electrocardiogramă (ECG) – acest test înregistrează activitatea electrică a inimii prin intermediul unor electrozi care sunt aplicați pe pielea pacientului. Impulsurile vor fi înregistrate sub formă unor "valuri", fie pe un monitor, fie tipărite pe hârtie. Deoarece mușchiul afectat al inimii nu conduce impulsuri electrice, în mod normal, ECG poate dezvălui dacă are loc sau a avut loc un atac de cord.

– analize de sânge – anumite enzime sunt eliberate din inimă în sânge în cazul unui atac de cord. Personalul medical de urgență va recolta probe de sânge pentru a testa prezența acestor enzime. Medicul va analiza toate aceste rezultate și va stabili gravitatea afecțiunii. În cazul în care analizele de sânge nu relevă markeri specifici atacului de cord iar durerea toracică a dispărut, se vor face alte investigații pentru a se verifică circulația sângelui de la inimă. În cazul în care rezultatele testului arată că pacientul a suferit un atac de cord sau că prezintă riscul declanșării unui atac de cord, probabil că va rămâne sub supraveghere în spital și i se vor face și alte teste invazive, cum ar fi angiografia coronariană.

– ecocardiogramă – dacă medicul decide că nu a fost implicat vreun atac de cord și că riscul de a dezvolta un atac de cord este scăzut, probabil va solicita pacientului să realizeze o ecocardiografie înainte ca acesta să plece din spital. Acest test utilizează undele sonore pentru a produce o imagine a inimii. În timpul unei ecocardiografii, undele sonore sunt transmise către inimă prin intermediul unui traductor, un dispozitiv care va fi plasat pe torace. Undele sonore se reflectă prin peretele toracic și apoi sunt procesate electronic pentru a rezulta imagini video ale inimii. O ecocardiografie poate contribui la indentificarea zonelor inimii care au fost afectate de un atac de cord și nu funcționează normal.

– radiografie toracică – o imagine cu raze X la nivelul pieptului permite medicului să verifice mărimea și forma inimii dar și starea vaselor de sânge.

– scanare nucleară – acest test ajută la indentificarea problemelor fluxului de sânge din zona inimii. Cantități reduse de material radioactiv, cum ar fi taliu, sunt injectate în sânge. Camere speciale pot detecta materialul radioactiv care este transportat prin inimă și apoi plămâni. Zonele mușchiului inimii în care fluxul de sânge este redus – prin care circulă mai puțin material radioactiv – apar ca pete întunecate atunci când sunt scanate.

– angiografia CT – pemite medicului să verifice arterele pentru a vedea dacă acestea sunt îngustate sau obturate. În cadrul acestui test minim invaziv, pacientul se va așeza pe o masă care face parte din aparatul de scanare, i se va face o injecție cu o substanță radioactivă și o altă componentă a aparaturii va fi așezată în zona toracică pentru a furniza imagini ale arterelor inimii. Acest test, de obicei, se face doar în cazul în care analizele de sânge și electrocardiograma nu relevă cauza simptomelor.

– angiografia coronariană (cateterism cardiac) – acest test poate arăta dacă arterele coronare sunt îngustate sau blocate. Un lichid colorat va fi injectat în arterele inimii – prin intermediul unu tub lung, subțire (cateter) care este introdus într-o arteră, de obicei de la nivelul piciorului. Atunci când substanță va ajunge în vene, arterele vor deveni vizibile cu ajutorul razelor X, depistându-se zonele blocate. În plus, în timp ce cateterul rămâne în poziția inițială, medicul va trata eventualele obturații prin realizarea unei angioplastii. În cazul angioplastiei sunt introduse în vasele de sânge și într-o arteră coronariană mici balonașe pentru a se extinde zona blocată. În majoritatea cazurilor este amplasat și un stent în interiorul arterei pentru a o lărgi și pentru a preveni reîngustarea în viitor.

[SFATUL MEDICULUI.RO ]

CAPITOLUL 2. Terapia sindromului coronarian acut

I.2.1. Stratificarea riscului la pacienții cu sindrom coronarian acut

Câteva scoruri pentru stratificarea riscului au fost concepute și validate în populații largi. În practica clinică sunt utilizate doar scorurile simple. Scorul de risc GRACE, a fost conceput pe o populație largă neselecționată din cadrul unui registru internațional ce cuprinde întreg spectrul ACS. Factorii de risc obținuți s-au referit la decesele intraspitalicești și decesele după externare la 6 luni, acestea având putere predictivă independentă. Variabile clinice/ECG/paraclinice ușor de apreciat, precum vârsta, frecvența cardiacă, tensiunea arterială sistolică, nivelul creatininei serice, clasa Killip de insuficiență cardiacă la internare, prezența subdenivelărilor segmentului ST, creșterea markerilor cardiaci, precum și stopul cardiac au fost luate în calcul. Modelele GRACE au avut o putere discriminativă foarte bună. Complexitatea lor cere, totuși, tehnici speciale pentru aprecierea riscului (grafice, tabele, programe computerizate).

Conform scorului de risc GRACE, au fost dezvoltate 3 categorii de risc. Pe baza comparației directe, scorul de risc GRACE este recomandat pentru clasificare la internare și la externare în practica clinică curentă.

Mortalitatea intraspitalicească și la 6 luni în categoriile de risc scăzut, intermediar și înalt, conform scorului de risc GRACE

Evaluarea riscului individual reprezintă un proces dinamic care trebuie actualizat în funcție de evoluția clinică.

– O electrocardiogramă cu 12 derivații trebuie obținută în 10 minute de la primul contact medical și interpretată de un specialist (I-C). Trebuie înregistrate derivații suplimentare (V3R și V4R, V7-V9). Electrocardiograma trebuie repetată în caz de recurență a simptomatologiei, la 6 și la 24 ore precum și la externare (I-C).

– Trebuie efectuate dozări prompte ale troponinelor (cTnT sau cTnI). Rezultatele trebuie să fie disponibile în 60 min (I-C). Testarea trebuie repetată la 6-12 ore dacă testarea inițială este negativă (I-A).

– Trebuie implementate scorurile de risc stabilite (precum scorul de risc GRACE) în vederea aprecierii riscului inițial și ulterior (I-B).

– Ecocardiografia este recomandată pentru excluderea diagnosticelor diferențiale (I-C).

– La pacienții fără recurență a durerii și teste negative la troponină, testul de efort este recomandat înainte de externare (I-A).

• Următorii predictori ai decesului pe termen lung sau infarctului miocardic trebuie luați în considerare în stratificarea riscului (I-B):

– Indicatori clinici: vârsta, frecvența cardiacă, tensiunea arterială, clasa Killip, diabet, boala cardiacă ischemică sau infarct miocardic în antecedente;

– Markeri ECG: subdenivelare de segment ST;

– Markeri de laborator: troponine, RFG/ CICr/ cistatin C, BNP/NTproBNP, hsCRP;

– Dovezi imagistice: FE scăzută, leziune de trunchi, boală trivasculară;

– Scor de risc.

[PROTOCOLUL DE DIAGNOSTIC ȘI TRATAMENT AL SINDROAMELOR CORONARIENE ACUTE FARA SUPRADENIVELARE DE SEGMENT ST (NSTE-SCA)

Adaptat după Ghidul de management al infarctului miocardic al Ministerului Sănătății, publicat in Monitorul Oficial, Partea I nr. 608bis din 03/09/2009,]

I.2.2. Managementul pacienților în spital

Managementul pacienților spitalizați cu dureri toracice este determinat de riscul declanșării complicațiilor și al decesului. Markerii predictivi ai riscului crescut sunt apariția simptomatologiei tipice, existența unei boli coronariene documentate și vârsta înaintată. Dacă la examenul clinic se decelează o regurgitare mitrală recentă, hipotensiune arterială, transpirații excesive, edem pulmonar și raluri, riscul este crescut. Această creștere este sugerată pe electrocardiogramă de apariția recentă a unor unde Q, a devierii segmentului ST sau a inversiunii undei T, în contextul unei simptomatologii tipice. Valorile mari ale troponinei T cardiace, troponinei I sau creatin kinazei MB serice indică necroza miocardică și un risc crescut pentru evoluția nefavorabilă. Pe lângă parametrii menționați, s-a demonstrat că identificarea markerilor de insuficiență cardiacă congestivă, în special a peptidului natriuretic de tip B plasmatic, certifică existența unor predictori independenți ai mortalității, la pacienții cu sindrom coronarian acut fără supradenivelarea segmentului ST.

Pe baza trialurilor și a registrelor clinice au fost elaborate mai multe scoruri de stabilire a riscului pentru bolnavii internați cu un atare diagnostic. Astfel pot fi identificați pacienții care ar putea beneficia de tratamentul "invaziv" (coronarografie și revascularizare). Întrucât subiecții incluși în trialuri constituie un grup selectat dintre bolnavi, este probabil ca, în activitatea practică, modelele de stabilire a riscului, derivate din datele neselectate, să fie mai fidele (caseta).

[Acute coronary syndromes without ST segment elevation BMJ 2007;334:1265-9]

Strategii la pacienții cu risc crescut de progresie spre infarct miocardic sau deces:

În timpul așteptării și pregătirii pentru angiografie tratamentul cu LMWH (low molecular weight heparin) trebuie continuat. Administrarea de blocanți ai GP IIb/IIIa trebuie începută și continuată pentru încă 12h (abciximab) sau 24h (tirofiban, eptifibatide) după efectuarea angioplastiei.

Angiografia coronariană trebuie planificată cât mai curând, dar fără urgență exagerată. Un grup mic de pacienți necesită angiografie în prima oră (cei cu ischemie severă, aritmii majore, instabilitate hemodinamică). În majoritatea cazurilor angiografia coronariană este efectuată în timp de 24h sau în timpul perioadei de spitalizare. Recomandările pentru alegerea metodei de revascularizare în angina instabilă la pacienții cu afectarea unei singure artere este intervenția de revascularizare percutană. La cei cu afectarea coronarei stângi sau cu boală trivasculară intervenția cu bypass coronarian este recomandată, mai ales la pacienții cu disfuncție de VS, cu excepția prezenței de comorbidități severe care contraindică intervenția chirurgicală. În boala bivasculară și în unele cazuri de boală trivasculară, se poate opta fie pentru prima fie pentru a doua intervenție. La unii pacienți se poate lua în considerare o intervenție în etape, cu o angioplastie cu balon și stentare efectuate imediat, iar apoi o reevaluare a necesității de tratament al altor leziuni, fie percutan, fie prin bypass.

Pacienții cu leziuni potrivite pentru PCI trebuie să primească clopidogrel. La cei planificați pentru bypass clopidogrelul trebuie oprit (în unele cazuri cu 5 zile înaintea intervenției).

Leziunile extinse sau puțin semnificative ale coronarelor majore au indicație de terapie medicamentoasă.

Absența unei stenoze semnificative angiografic nu exclude în totalitate diagnosticul de sindrom coronarian acut.

Strategii la pacienții cu risc scăzut de progresie spre infarct miocardic sau deces:

Se recomandă tratament oral cu aspirină, clopidogrel (doză de încărcare de 300mg apoi 75mg/zi), betablocante și posibil nitrați sau antagoniști calcici. Măsurile de prevenție secundară trebuie instituite. Heparina cu greutate moleculară mică poate fi oprită.

Se recomandă testul de stres pentru confirmarea sau stabilirea diagnosticului de boală coronariană. La pacienții cu ischemie importantă în timpul testului de stres trebuie luată în considerare angiografia coronariană și revascularizarea ulterioară. Un test de efort standard poate fi neconcludent, pacientul necesitând o ecocardiografie de stres sau o scintigrafie miocardică de stres. La unii pacienți diagnosticul poate rămâne nesigur, mai ales la cei cu ECG normal.

În situația în care simptomatologia de prezentare a avut alte cauze decât ischemia miocardică sunt necesare investigații suplimentare ale altor organe. În orice caz, riscul pentru evenimente cardiace la acești pacienți este foarte mic.

[Guidelines On Management Of Acute Coronary Syndromes In Patients Presenting Without Persistent ST-Segment Elevation – European Society of Cardiology]

Bolnavul este internat în unitatea de terapie intensivă coronariană. Se aplică următoarele proceduri:

1. Ameliorarea durerii, dificultății în respirație și a anxietății

A. Opioizii i.v. sunt analgeticele cele mai folosite în acest context (de exemplu, 4-8 mg morfină, cu doze suplimentare de 2 mg repetate la interval de 5-15 min, până la ameliorarea durerii); injecțiile intramusculare trebuie evitate . Efectele secundare includ greață și vărsături, hipotensiune și bradicardie și depresie respiratorie.

– Antiemeticele (de exemplu, metoclopramid 5-10 mg i.v.) pot fi administrate simultan cu opioizii.

– Hipotensiunea și bradicardia răspund de obicei la atropină (0.5-1 mg i.v., până la o doză totală de 2 mg),

– Depresia respiratorie poate necesita suport ventilator.

Antiinflamatoarele non-sterioidiene (AINS) nu trebuie administrate pentru ameliorarea durerii din cauza posibilelor efecte protrombotice.

B. Oxigenul (2-4 L/min, administrat pe mască facială sau narine) trebuie administrat la pacienții dispneici sau care prezintă alte semne de insuficiență cardiacă sau șoc. Monitorizarea neinvazivă a saturației în oxigen este de ajutor în decizia de administrare a oxigenului, sau, în cazurile severe, de asigurarea ventilației asistate mecanic. .

C. Combaterea anxietății :

– discuția cu pacienții și rudele lor este de mare importanță.

– adiministrarea unui tranchilizant

– doar opioizii pot fi suficienți în majoritatea cazurilor.

2. Prevenirea și tratamentul stopului cardiac

– monitorizarea ECG a bolnavului timp de minimum 24 ore de la internare

– disponibilitatea în imediata apropiere a defibrilatorului extern și a trusei de resuscitare cardio-pulmonară

3. Restaurarea fluxului coronarian și reperfuzia tisulară miocardică

La pacienții cu prezentare clinică de STEMI în primele 12 ore de la debutul simptomelor și cu supradenivelare persistentă de segment ST sau bloc major de ramură stângă nou instalat sau presupus nou, trebuie efectuată reperfuzie mecanică precoce (PCI) sau farmacologică

A. Reperfuzia farmacologică se efectuează cu agenți trombolitici., care se administrează în ambulanță sau în unitatea de primire a urgențelor (U.P.U.), în absența contraindicațiilor.

Acolo unde există dotările adecvate, cu o echipă antrenată de medici sau paramedici capabili sa analizeze sau să transmită unui spital ECG pentru supervizare, fibrinoliza în pre-spital este recomandată dacă aceasta reprezintă cea mai adecvată strategie de reperfuzie. Scopul este de a începe terapia fibrinolitică în 30 min de la sosirea ambulanței. Pentru pacienții care au ajuns la spital, scopul este de a iniția fibrinoliza în 30 min (timp ușă-ac).

Contraindicații absolute

1. Accident vascular cerebral hemoragic sau accident vascular de origine necunoscută în orice moment

2. Accident vascular cerebral ischemic în ultimele 6 luni

3. Traumatisme ale sistemului nervos central sau neoplasme

4. Traumatism major recent/chirurgie/traumatism cranian (în ultimele 3 săptămâni)

5. Hemoragie gastrointestinală în ultima lună

6. Coagulopatii cunoscute

7. Disecție de aortă

8. Puncții necompresibile (de ex. Biopsie hepatică, puncție lombară)

Contraindicații relative

1. Accident ischemic tranzitor în ultimele 6 luni

2. Terapie anticoagulantă orală

3. Sarcină sau 1 săptămână postpartum

4. Hipertensiune refractară (tensiunea arterială sistolică > 180 mm Hg și/sau tensiunea arterială diastolică > 110 mm Hg)

5. Boală hepatică avansată

6. Endocardită infecțioasă

7. Ulcer peptic activ

8. Resuscitare prelungită

Pacienții care prezintă contraindicații la terapia fibrinolitică au o morbiditate și o mortalitate mai mare decât cei eligibili pentru această terapie. La acești pacienți, se recomandă PCI primară. PCI primară este terapia de preferat la pacienții cu șoc cardiogen.

Riscurile terapiei fibrinolitice:

Terapia fibrinolitică se asociază cu un risc mic, dar semnificativ de accidente vasculare cerebrale, cu riscul cel mai mare în prima zi de tratament. Accidentele vasculare cerebrale precoce sunt în general atribuite hemoragiei cerebrale, cele care se produc mai târziu sunt mai frecvent trombotice sau embolice. Factori predictivi ai hemoragiei intracraniene:

– vârsta avansată,

– subponderalitatea,

– sexul feminin,

– boli cerebrovasculare anterioare

– hipertensiunea sistolică și diastolică la prezentare

Angiografia după terapia fibrinolitică

Dacă terapia de reperfuzie a avut succes (rezoluția segmentului ST cu > 50% la 60-90 min, aritmii tipice de reperfuzie, dispariția durerii toracice), angiografia este recomandată dacă nu există contraindicații. Cu scopul de a evita o PCI precoce în timpul perioadei protrombotice care urmează fibrinolizei, pe de o parte, iar pe de altă parte pentru a minimaliza riscul de reocluzie, este recomandată o fereastră de timp de 3-24 ore după fibrinoliză cu succes.

B. Intervenția coronariană percutanată (PCI). PCI în primele ore ale STEMI poate fi divizat în PCI primară, PCI combinată cu terapia farmacologică de reperfuzie (PCI facilitată) și PCI de salvare după eșecul reperfuziei farmacologice.

PCI primară este definită ca angioplastie și/sau montare de stent fără terapie fibrinolitică anterioară sau concomitentă, și reprezintă opțiunea terapeutică preferată atunci când poate fi efectuată rapid de o echipă experimentată. PCI primară este eficientă în asigurarea și menținerea patenței arterei coronare și evită o parte a riscurilor hemoragice ale fibrinolizei. PCI primară (inflația balonului) trebuie efectuată în toate cazurile în două ore de la PCM. La pacienții prezentați precoce cu o mare cantitate de miocard la risc, întârzierea trebuie să fie mai mică. PCI primară este terapia de preferat la pacienții cu contraindicații ale terapiei fibrinolitice și la pacienții cu șoc cardiogen.

PCI facilitată este definită ca tratamentul farmacologic de reperfuzie administrat înainte de PCI planificată, cu scopul de a acoperi întârzierea de timp până la PCI. Terapia litică cu doză întreagă, terapia litică cu jumătate de doză împreună cu inhibitor de glicoproteină GP IIb/IIIa sau inhibitor de glicoproteină GP IIb/IIIa singur, au fost testate pentru această indicație. Nu există nicio dovadă a vreunui beneficiu clinic semnificativ cu niciunul dintre acești agenți. PCI facilitată nu este recomandată.

PCI de salvare este definită ca PCI efectuată la nivelul unei artere coronare care a rămas ocluzionată în ciuda terapiei fibrinolitice. PCI de salvare trebuie avută în vedere atunci când există dovezi de eșec al fibrinolizei, bazat pe semne clinice și rezoluție insuficientă a supradenivelării de segment ST (< 50%), dacă există dovada clinică sau ECG de infarct mare, evolutiv, și dacă procedura poate fi efectuată cu o întârziere rezonabilă de timp (până la 12 ore de la debutul simptomelor)

I.2.3. Agenții antiischemici

Aceste medicamente scad consumul miocardic de oxigen (prin scăderea frecvenței cardiace, scăderea tensiunii arteriale, sau scăzând contractilitatea VS) și /sau induc vasodilatație.

a. Beta-blocantele

Dovezi ale efectului benefic al beta-blocantelor în angina instabilă se bazează pe date limitate din trialurile randomizate, împreună cu considerațiile fiziopatologice și extrapolările din experiența acumulată din angina stabilă și infarctul miocardic cu supradenivelare de segment ST. Beta-blocantele inhibă competitiv efectele la nivel miocardic ale catecolaminelor circulante. În NSTE-ACS, beneficiul primar al betablocantelor sunt legate de efectele lor asupra receptorilor beta-1, rezultând scăderea consumului miocardic de oxigen.

Două trialuri randomizate dublu-orb au comparat beta-blocantele cu placebo în angina instabilă. O metaanaliză a sugerat că tratamentul cu beta-blocante a determinat reducerea cu 13% a riscului de evoluție în STEMI. Deși în aceste trialuri relativ mici, nu a fost demonstrat niciun efect semnificativ asupra mortalității în NSTE-ACS, rezultatul poate fi extrapolat din studiile largi randomizate la pacienȚii cu infarct miocardic nespecificat.

Beta-blocantele sunt recomandate în NSTE-ACS în absența contraindicațiilor și sunt de regulă bine tolerate. În cele mai multe cazuri, tratamentul oral este suficient.

Frecvența cardiacă țintă pentru un efect benefic al tratamentului trebuie să fie între 50 – 60/min. Pacienții la care conducerea atrioventriculară este afectată semnificativ, cei cu istoric de astm bronsic și cei cu disfuncție acută de VS nu trebuie să primească betablocante.

b. Nitrații

Utilizarea nitraților în angina instabilă se bazează pe consideraȚiile fiziopatologice și experiența clinică. Beneficiile terapeutice ale nitraților și claselor similare de medicamente precum sydnoniminele sunt legate de efectele lor periferice și la nivelul circulației coronariene. Beneficiul terapeutic major este probabil legat de efectele venodilatatoare care determină scăderea presarcinii și a volumului telediastolic al VS, rezultând scăderea consumului miocardic de oxigen. Suplimentar, nitrații produc dilatație la nivelul arterelor coronare normale și aterosclerotice și cresc fluxul sangvin în vasele colaterale.

Studiile asupra nitraților în angina instabilă sunt mici și observaționale. Nu există

trialuri randomizate placebo-controlate pentru a confirma beneficiile acestei clase de medicamente în ameliorarea simptomatologiei sau în reducerea evenimentelor cardiace adverse semnificative. Există puține informații în legătură cu calea optimă de administrare a nitraților (intravenoasă, orală, sublinguală sau topic) și în ceea ce privește doza și durata tratamentului.

La pacienții cu NSTE-ACS care necesită internare, nitrații vor fi administrați intravenos, dacă nu există contraindicații. Doza trebuie crescută până la ameliorarea simptomatologiei (angină și /sau dispnee) dacă nu apar efecte secundare (în special cefalee sau hipotensiune). O limitare a terapiei continue cu nitrați este fenomenul de toleranță, care este legat atât de doză, cât și de durata tratamentului. Odată simptomatologia controlată, nitrații administrați intravenos pot fi înlocuiți cu medicamente non-parenterale, păstrând intervalul liber adecvat. O alternativă este folosirea medicamentelor nitrat-like precum sydnonimine sau activatori ai canalelor de potasiu. Terapia cu donori de oxid nitric (nitrați sau sydnonimine) este contraindicată la pacienții ce primesc tratament cu inhibitori de 5-fosfodiesterază (sildenafil, vardenafil, tadalafil) din cauza riscului de vasodilatație intensă și prăbusirea tensiunii arteriale în caz de administrare concomitentă.

c. Blocante ale canalelor de calciu

Blocantele canalelor de calciu sunt medicamente vasodilatatoare. Suplimentar, unele prezintă efecte semnificative directe asupra conducerii atrio-ventriculare și a frecvenței cardiace. Există trei subclase de blocanți ai canalelor de calciu, care sunt diferite din punct de vedere chimic și au efecte farmacologice diferite: dihidropiridinele (de exemplu nifedipina), benzotiazepinele (de exemplu, diltiazemul) și fenilalchilaminele (de exemplu verapamilul). Agenții din fiecare subclasă diferă în funcție de gradul de vasodilatație produs, de gradul de scădere al contractilității miocardice, și de gradul de deprimare al conducerii atrioventriculare. Blocurile A-V pot fi produse de preparate nondihidropiridinice.

Nifedipina și amlodipina au cel mai marcat efect vasodilatator asupra arterelor periferice, în timp ce diltiazemul are cel mai slab efect vasodilatator. Toate subclasele produc vasodilatație coronariană în mod similar.

Există doar puține trialuri randomizate ce testează blocantele canalelor de calciu în NSTE-ACS. În general, eficacitatea lor în ameliorarea simptomatologiei apare echivalentă cu cea a beta-blocantelor. Studiul HINT, cel mai mare studiu randomizat, a testat nifedipina și metoprololul într-un design 2X2. Deși nu au fost notate diferențe statistice semnificative, s-a observat o tendință spre creșterea riscului de infarct miocardic sau angină recurentă cu nifedipină (în comparație cu placebo), în timp ce tratamentul cu metoprolol sau o combinație a celor două s-a asociat cu reducerea acestor evenimente.

Efectele benefice după externare sunt oarecum controversate. O metaanaliză a efectelor blocantelor canalelor de calciu asupra decesului sau infarctului miocardic nonfatal în angina instabilă a sugerat că această clasă de medicamente nu previne dezvoltarea infarctului miocardic acut și nu reduce mortalitatea. În mod particular, analiza datelor colectate din studiile observaționale a sugerat că, la pacienții cu boală aterosclerotică coronariană, nifedipina cu acțiune scurtă poate fi asociată cu efecte nefavorabile asupra mortalității, dependente de doză. Pe de altă parte, există dovezi în ceea ce privește rolul protector al diltiazemului în NSTEMI într-un singur trial.

Blocantele canalelor de calciu, și în mod particular dihidropiridinele, sunt medicamente de primă intenție în angina vasospastică.

I.2.4. Anticoagulante

Anticoagulantele sunt utilizate în tratamentul NSTE-ACS pentru inhibarea generării trombinei și /sau activității acesteia, în felul acesta reducând evenimentele trombotice.

Există dovezi clare că medicația anticoagulantă este eficientă împreună cu inhibarea plachetară iar combinarea celor două este mai eficientă decât folosirea doar a uneia dintre terapii. Toate medicamentele anticoagulante cresc riscul de sângerare. Factorii de risc pentru sângerare sunt bine definiți.

Au fost investigate mai multe medicamente anticoagulante care intervin la diferite niveluri ale cascadei coagulării:

– Heparina nefracționată (UFH) în perfuzie intravenoasă;

– Heparine cu greutate moleculară mică în administrare subcutanată;

– Fondaparină în administrare subcutanată;

– Inhibitori direcȚi ai trombinei în perfuzie intravenoasă;

– Antagoniști ai vitaminei K în administrare orală.

a. Heparina nefracționată

Heparina nefracționată este un amestec heterogen de molecule polizaharidice, cu greutate moleculară între 2 000 și 30 000 (majoritatea 15 – 18 000) Da. O treime din moleculele din heparina standard nefracționată conține secvența pentazaharidică care se leagă de antitrombină și accelerează rata de inhibare a factorului Xa de către antitrombină. Inhibarea factorului IIa necesită legarea heparinei la trombină și antitrombină, lucru care poate fi realizat dacă lanțurile conținând secvența polizaharidică conțin cel puțin 18 unități zaharidice pentru a realiza o catenă suficientde lungă pentru a lega factorul IIa. UHF este slab absorbită prin administrare subcutanată, asa încât este preferată administrarea intravenoasă. Fereastra terapeutică este îngustă, necesitând monitorizarea frecventă a timpului parțial de tromboplastină activată (aPTT), cu un nivel țintă optim de 50 – 75 sec., corespunzând la 1,5 – 2,5 ori mai mare ca limita superioară a normalului. La valori mari ale aPTT, crește riscul de complicații hemoragice, fără beneficii antitrombotice. La valori scăzute ale aPTT, mai mici de 50 sec, efectul antitrombotic este limitat și nu scade numărul evenimentelor ischemice. Se recomandă o doză de heparină nefracționată ajustată în funcție de greutate cu un bolus inițial de 60 – 70 UI/kg, maxim 5000 UI, urmată de perfuzie intravenoasă continuă cu 12 – 15 UI/kg/h, cu maximum 1000 UI/h. Cu acest regim se poate obține nivelul țintă al aPTT.

Menținerea anticoagulării optime cu heparină nefracționată în administrare intravenoasă este dificilă la pacienții cu NSTE-ACS, mai ales dacă condiția clinică a pacientului se îmbunătățeste în primele 24 ore, când adesea pacienții încep să se mobilizeze și chiar sunt externați. Efectul anticoagulant al heparinei nefracționate se pierde la câteva ore de la întrerupere. În timpul primelor 24 ore de la întrerupere, există riscul reactivării procesului coagulării și , în consecință un risc tranzitor crescut de recurență, în ciuda administrării concomitente de acid acetilsalicilic (aspirină).

Reducerea riscului de infarct miocardic s-a regăsit practic în toate efectele benefice. În studii ce compară combinația heparină nefracționată plus aspirină versus aspirină singură, o tendință spre beneficiu a fost observată în favoarea combinației UHF-aspirina, dar cu prețul creșterii riscului de sângerare. Recurența evenimentelor după întreruperea heparinei nefracționate explică de ce acest beneficiu nu poate fi menținut în timp, cu excepția cazului în care pacientul a fost revascularizat înainte de întreruperea heparinei.

b. Heparinele cu greutate moleculară mică

Heparinele cu greutate moleculară mică reprezintă o clasă de compusi derivați din heparină cu greutate moleculară între 2 000 și 10 000 Da. HGMM sunt mai avantajoase din punct de vedere farmacologic față de heparină nefracționată. Ele se leagă de antitrombină prin secvența pentazaharidică, aceasta fiind la baza activității factorului antiXa. Activitatea factorului antiIIa este mai scăzută decât cu heparină nefracționată și depinde de greutatea moleculară, cu creșterea activității odată cu creșterea greutății moleculare. Avantajele HGMM sunt absorbția aproape completă prin administrarea subcutanată, legarea mai scăzută de proteinele plasmatice, activarea plachetară mai redusă, și , prin aceasta, un efect predictibil doză-efect. Mai mult decât atât, există un risc mai mic de trombocitopenie indusă de heparina (HIT) cu HGMM comparativ cu UFH, datorită interacȚiunii mai mici cu factorul plachetar 4 (PF4). HGMM sunt eliminate parțial pe cale renală. Sunt contraindicate în insuficiența renală cu ClCr < 30 mL/min.

În NSTE-ACS, HGMM sunt administrate de obicei subcutanat la 12 ore pentru evitarea unui nivel inadecvat de factor antiXa. Din studiile tromboembolismului venos, nivelul terapeutic al activității factorului antiXa a fost considerat a fi 0,6 – 1,0 UI/mL, fără o corelație evidentă între activitatea factorului antiXa și ameliorarea clinică. Totuși, riscul de sângerare crește peste 1,0 UI/mL Sângerarea excesivă determină reducerea dozei. Folosind dozele curente, monitorizarea activității antiXa nu este necesară, cu excepția pacienților cu insuficiență renală și obezitate.

Tratamentul poate fi prelungit fără ca pacientul să fie imobilizat, ceea ce permite ca tratamentul să poată fi continuat până la decizia efectuării coronarografiei. Deoarece nu este asigurată o protecție superioară împotriva recurențelor evenimentelor ischemice și crește riscul evenimentelor hemoragice la prelungirea tratamentului, întreruperea tratamentului cu HGMM este recomandată la externare. Riscul de sângerare se corelează cu doza și crește cu vârsta, sexul feminin, greutate corporală mică, disfuncție renală și proceduri invazive.

c. Inhibitorii de factor Xa

Singurul inhibitor selectiv al factorului Xa disponibil pentru uzul clinic este fondaparina. Este un pentazaharid de sinteză, după modelul secvenței antitrombinbinding al UFH. Exercită o inhibiție selectivă antitrombin-mediată a factorului Xa, o inhibiție a sintezei de trombină dependentă de doză, fără inhibiția per se a moleculei de trombină. Are o biodisponibilitate de 100% în administrare subcutanată, având un timp de înjumătățire de 17 ore, de aceea putând fi administrată o dată pe zi. Este eliminată preponderent pe cale renală. Este contraindicată dacă ClCr este < 30 mL/min. Nu poate fi inactivată de către proteinele neutralizante produse prin activarea plachetară. Deoarece nu induce formarea complexelor heparină – PF4, probabilitatea de trombocitopenie indusă de heparină este mică cu fondaparină. Nu a fost raportat niciun caz de trombocitopenie indusă de heparină, chiar după utilizare extensivă în profilaxia și tratamentul tromboembolismului venos. De aceea, determinarea numărului de trombocite nu este necesară. În ACS, se recomandă o doză fixă de 2,5 mg. Nu se impune ajustarea dozei sau monitorizarea nivelului activității factorului antiXa. Fondaparina nu influențează semnificativ timpii de coagulare, precum aPTT, ACT, timpul de trombină sau protrombină.

d. Inhibitorii direcți ai trombinei

IDT se leagă direct la trombină (factorul IIa) și inhibă conversia mediată de trombină a fibrinogenului în fibrină. Ei inactivează fracțiunea legată de fibrină, ca și trombina în fază fluidă. Deoarece nu se leagă de proteinele plasmatice, efectul anticoagulant este mai previzibil. Spre deosebire de heparină, IDT nu interacționează cu PF4. Modelul experimental este reprezentat de hirudină extrasă din Hirudo medicinalis. În mod curent, sunt disponibile mai multe IDT (hirudină, argartoban, bivalirudină). Hirudină și derivații ei sunt eliminați pe cale renală. Hirudina și bivalirudina prelungesc aPTT și ACT. Testele de coagulare se corelează bine cu concentrațiile plasmatice. De aceea, aceste două teste pot fi folosite pentru a monitoriza activitatea anticoagulantă a acestora.

e. Antagoniștii vitaminei K

Antagoniștii vitaminei K au efect anticoagulant prin interferarea cu metabolismul hepatic al vitaminei K din care rezultă proteine parțial carboxilate și decarboxilate cu activitate coagulantă diminuată. Efectele terapeutice apar după 3 – 5 zile de tratament, și, de aceea, tratamentul nu este eficace în faza acută a NSTE-ACS. În scopul menținerii unei anticoagulări eficiente și a evitării riscului de sângerare, se monitorizează timpul de protrombină pentru un INR (internațional normalized ratio) de 2 – 3. Pentru menținerea unui nivel eficient al anticoagulării este necesară monitorizarea continuă deoarece apar interacțiuni de tip food-drug și drug-drug. Tratamentul cu antagoniști ai vitaminei K, și, în mod special, asocierea acestora cu aspirină s-a dovedit mai eficientă decât aspirina singură în prevenția pe termen lung a decesului, reinfarctizare și accident vascular cerebral, dar cu un preț crescut al riscului de sângerare. Eficacitatea crescută și siguranța combinației antagoniști ai vitaminei K plus aspirină sunt obținute doar în cazul unei complianțe adecvate. În era actuală a combinației aspirină-clopidogrel pentru NSTE-ACS, antagoniștii de vitamina K sunt utilizați special în cazul în care există și alte indicații de anticoagulare orală, precum fibrilația atrială sau după implantarea de proteze valvulare mecanice.

Terapia antitrombotică optimală post-PCI, de exemplu la pacienții cu fibrilație atrială, rămâne a fi definită. Administrarea de aspirină și clopidogrel la pacienții ce primesc deja antagoniști ai vitaminei K crește riscul de sângerare, în timp ce temporizarea administrării terapiei antiplachetare crește riscul evenimentelor trombotice, și, în mod particular în cazul implantării unui stent. Întreruperea administrării antagoniștilor de vitamina K crește riscul evenimentelor tromboembolice. Nu există date derivate din studii clinice care să stabilească tratamentul optim al acestor pacienți iar fezabilitatea acestor studii este discutabilă. De aceea, deciziile terapeutice se iau pe baza datelor individuale și trebuie să ia în calcul factori cheie, inclusiv riscurile de sângerare și tromboembolice. Pe baza experienței din practică, se pare că asocierea antiagregantelor plachetare și antagoniștilor de vitamina K determină doar o creștere modestă a riscului de sângerare la pacienții vârstnici, determinând un control riguros al INR. Rezistența la agenții antiplachetari/interacțiuni medicamentoase pentru asocierea unui antagonist de vitamina K și terapia duală antiplachetară). La pacienții cu NSTE-ACS în tratament cu antagoniști de vitamina K, inițierea anticoagulantelor recomandate în timpul fazei acute (UFH, HGMM, fondaparină, bivaliradină) trebuie temporizată cât timp nu se cunoaște valoarea INR și nu trebuie începută atât timp cât INR nu este < 2. Administrarea de vitamina K pentru anularea efectului anticoagulant nu este recomandată decât dacă este necesar pentru complicațiile hemoragice.

I.2.5. Antiagregante plachetare

Activarea plachetară joacă un rol important în cadrul sindroamelor coronariene acute fără supradenivelare de segment ST. După prezentare, odată ce diagnosticul a fost confirmat, se impune tratamentul imediat cu medicamente antiplachetare. Activarea plachetară trebuie considerată nu doar în contextul acut al rupturii plăcii, dar și ca un participant ulterior la evenimentele aterotrombotice la pacienții cu fenomene inflamatorii

la nivelul peretelui arterial și la nivelul circulației sistemice. Din acest motiv, terapia antiplachetară este necesară atât pentru evenimentul acut, cât și ulterior. Trei mecanisme complementare contribuie la efectul antiplachetar: inhibiția ciclooxigenazei (COX)-1 prin aspirină, inhibiția adenozin difosfatului responsabil de agregarea plachetară cu ajutorul thienopiridinelor (ticlopidina și clopidogrelul) și inhibiția GP IIb/IIIa (tirofibanul, eptifibatida, abciximabul).

[protocol-diagnostic-tratament-sindroame-coronariene-acute-supradenivelare-segment-st]

a. Acidul acetilsalicilic (aspirina)

Aspirina inhibă ireversibil COX-1 din trombocite și în felul acesta limitează formarea tromboxanului A2 și astfel este inhibată agregarea plachetară. Trei studii clinice au demonstrat cu tărie că aspirina scade mortalitatea și riscul de infarct miocardic la pacienții cu angină instabilă. Într-o metaanaliză a Antithrombotic Trialist Collaboration, s-a demonstrat o reducere cu 46% a riscului de evenimente vasculare. Această metaanaliză a arătat că 75 – 150 mg aspirină a fost la fel de eficientă precum dozele mai mari. Sunt recomandate doze inițiale de 160 – 325 mg de aspirină mestecată, non-absorbabilă, până ce apare inhibiția COX-1

Cea mai des întâlnită reacție adversă la aspirină este intoleranța gastrointestinală, raportată la 5 – 40% din pacienții tratați cu aspirină. Sângerarea gastrointestinală apare la utilizarea dozelor mai mari. Hipersensibilitatea (alergia) la aspirină este rară, dar prevalența ei depinde de manifestările clinice. Desensibilizarea poate fi o opțiune la pacienții selecționați. Cel mai frecvent apar manifestări ale tractului respirator exacerbate de aspirină. Rash-ul indus de aspirină sau manifestările dermatologice apar la 0,2 – 0,7% din populația generală. Reacții mai grave precum șocul anafilactic apar extrem de rar.

b. Thienopiridinele

Sunt antagoniști ai receptorilor ADP, care blochează activarea plachetelor mediată de ADP prin inhibarea specifică a receptorului P2Y12. Totuși, ticlopidina nu este utilizată datorită riscului potențial de efecte adverse, în mod particular gastrointestinale, riscului de neutropenie și trombocitopenie, precum și de instalare lentă a efectului antiplachetar.

Beneficiile terapiei cu clopidogrel depășesc riscurile în cazul tuturor pacienților cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST, inclusiv la pacienții supuși CABG. Riscul de sângerare excesivă la pacienȚii ce vor fi supuși revascularizării prin CABG poate fi diminuat și chiar eliminat prin întreruperea clopidogrelului cu 5 zile înaintea intervenției. Totuși, nu s-a investigat dacă aceasta determină creșterea ratei complicațiilor în timpul revascularizării.

Doza și perioada de administrare a clopidogrelului

Într-o serie de studii s-au folosit doze mai mari de încărcare cu clopidogrel (de obicei 600 mg) și s-a dovedit că aceste doze determină o inhibiție mai rapidă a agregării plachetare în comparație cu doza de încărcare de 300 mg. Cu toate acestea, niciun studiu la scară largă nu a testat doze mari de clopidogrel în sindroamele coronariene acute fără supradenivelare de segment ST. Oricum, experiența acumulată în alte condiții clinice a arătat că inhibarea mai rapidă a antiagregării plachetare cu doze mari de încărcare (> 600 mg) este mai eficientă în reducerea endpoint-urilor clinice. Dovezile definitive ale raportului risc beneficiu rămân a fi stabilite de studiile clinice pe scară largă.

Pretratamentul cu clopidogrel la pacienții neselecționați înainte de angiografie determină rezultate mai bune ale PCI. Amânarea administrării clopidogrelului până la cunoașterea anatomiei coronariene la pacienții supuși coronarografiei precoce, nu se bazează pe dovezi. Avantajul acestei abordări este de a evita riscul de sângerare la pacienții ce vor fi supuși ulterior revascularizării chirurgicale. Totuși această situație este rar întâlnită, și, de obicei, intervenția chirurgicală se efectuează după câteva zile. De aceea, amânarea tratamentului cu clopidogrel până după angiografie nu este recomandată, din cauza ratei crescute de evenimente care se produc în faza precoce la pacienții cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST. La pacienții la care nu poate fi administrat clopidogrelul înainte de PCI, se recomandă administrarea de inhibitori ai GP IIb/IIIa.

c Inhibitorii receptorilor GP IIb/IIIa

Trei inhibitori ai GP IIb/IIIa au fost aprobați pentru utilizarea practică, și anume abciximab, eptifibatidă și tirofiban. Ei blochează calea comună finală a activării plachetare legându-se la fibrinogen, și, în condiții de stres parietal crescut, de factorul von Willebrand, inhibând în felul acesta agregarea plachetelor activate.

Abciximabul este un fragment de anticorp monoclonal, eptifibatida este o peptidă ciclică, iar tirofibanul un inhibitor peptido-mimetic. Studiile clinice cu inhibitori orali ai GP IIb/IIIa au fost oprite din cauza excesului de evenimente ischemice și hemoragice.

Rezistența la agenții antiplachetari/interacțiuni medicamentoase

Rezistența la agenții antiplachetari este descrisă ca eșecul total sau parțial în obținerea inhibiției funcțiilor plachetare, și, din acest motiv este denumită mai corect hipo-responsivitate sau răspuns scăzut la terapia antiplachetară. Termenul se referă la variabilitatea intensității răspunsului inhibării agregării plachetare măsurată ex vivo într-o populație de pacienți tratați. Rezistența la terapia antiplachetară este frecvent confundată cu recurența evenimentelor la pacienții cu terapie antiplachetară. Acest lucru nu implică neapărat faptul că rezistența antiplachetară este fenomenul cauzal, din moment ce aterotromboza este un fenomen multifactorial, iar recurența evenimentelor poate fi produsă de alte cauze decât rezistența la tratament. Rezistența la terapia antiplachetară poate fi testată printr-o serie de teste ce evaluează funcția plachetelor. Intensitatea rezistenței reale la terapia antiplachetară este definită precar. Niciun test simplu nu a fost validat pentru evaluarea inhibării funcției plachetare. Rezistența la aspirină/interacțiuni medicamentoase Rezistența la aspirină se referă la un spectru de fenomene, inclusiv incapacitatea de protecție individuală împotriva fenomenelor trombotice, incapacitatea de alungire a timpului de sângerare, incapacitatea de a reduce producția de tromboxan A2 și eșecul de a produce efectul anticipat într-unul sau mai multe teste in vitro ce explorează funcția plachetară, inclusiv la agregometrie, activarea indusă și exprimarea receptorilor de suprafață. O proporție a pacienților tratați pentru orice manifestare clinică a bolii aterotrombotice, boală arterială coronariană, boală cerebrovasculară sau boală arterială periferică poate dezvolta în timp rezistență la tratamentul antiplachetar, chiar la creșterea dozelor.

I.2.6 Revascularizarea coronariană

La ora actuală nu există încă un consens în ceea ce privește necesitatea efectuării angiografiei coronariene, urmată de revascularizare (dacă este indicată și posibilă), în cazul tuturor pacienților cu sindrom coronarian acut fără supradenivelarea segmentului ST, sau doar celor cu riscuri mari, ori numai celor refractari la terapia medicală. Un alt aspect rămas nelămurit este dacă menținerea unei perioade inițiale de stabilizare ("relaxare"), înainte de cateterizare, poate fi benefică sau dacă tratamentul invaziv ar trebui inițiat cât mai curând posibil.

Ghidurile actuale recomandă adoptarea unei strategii invazive la pacienții cu risc crescut. Dacă inițial s-a optat pentru o strategie conservatoare – de exemplu, la pacienții cu risc scăzut – se recomandă monitorizarea atentă a durerilor toracice recurente sau a semnelor de ischemie, cu ajutorul electrocardiogramelor repetate, monitorizarea segmentului ST și determinarea seriată a markerilor cardiaci (creatin kinaza MB, troponina). Chiar și în absența acestor semne, pacientul poate prezenta afectare coronariană semnificativă. De aceea, înainte de externare se efectuează, de obicei, testarea la stres, pentru a determina gradul de stabilitate a bolnavului și nivelul de periculozitate al obstrucțiilor coronariene restante. La pacienții cu risc crescut trebuie avute în vedere angiografia și revascularizarea corespunzătoare, efectuate pe parcursul primei internări.

[Acute coronary syndromes without ST segment elevation BMJ 2007;334:1265-9]

I.2.7. Tratamentul adecvat pe termen lung

După externare, managementul pacienților cu sindrom coronarian acut are două componente principale. În primul rând, pentru a preveni fenomenele ischemice recurente și decesul este necesară continuarea tratamentului cu aspirină (permanent), clopidogrel (cel puțin nouă până la 12 luni) și β-blocante. În al doilea rând, procesul aterosclerotic existent ar trebui abordat prin modificarea factorilor de risc, ceea ce presupune administrarea de rutină a unei statine, în vederea scăderii nivelului plasmatic al LDL-colesterolului, utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, terapia riguroasă a hipertensiunii arteriale și a diabetului zaharat, întreruperea fumatului, optimizarea greutății corporale, practicarea regulară a exercițiilor fizice și un regim alimentar sănătos.

[Acute coronary syndromes without ST segment elevation BMJ 2007;334:1265-9]

Reabilitarea are ca scop recuperarea unei vieți cât mai normale posibil, inclusiv întoarcerea la muncă. Trebuie să ia în calcul factori fizici, psihologici și socio-economici. Reabilitarea ar trebui oferită pacienților după STEMI.

Procesul de reabilitare ar trebui început cât de curând posibil după internare și continuat în săptămânile și lunile următoare. Programele de reabilitare ar trebui să fie multidisciplinare și să urmărească reducerea factorilor de risc pentru boala cardiacă ischemică .

Programele de reabilitare la domiciliu sau la spital par a avea beneficii similare. Detaliile programelor de reabilitare sunt discutate într-o lucrare publicată de grupul de lucru ESC despre reabilitarea cardiacă și exercițiul fiziologic.

Aspecte psihologice și socio-economice .

a) Anxietatea este aproape inevitabilă, atât la pacienți cât și la anturaj, astfel încât comunicarea explicațiilor adecvate cu privire la boală și o atitudine reconfortantă sunt de mare importanță.

b) Este de asemenea necesar să se prevină asupra stărilor de iritabilitate și depresie ce survin frecvent la întoarcerea acasă.

c) Negarea bolii este de asemenea frecventă; deși în faza acută poate avea un efect protectiv, face dificilă acceptarea ulterioară a diagnosticului.

Nu sunt încă dovezi că tratamentul specific vizând acești factori îmbunătățește prognosticul. Problema întoarcerii la muncă și reluarea activităților cotidiene ar trebui discutate anterior externării.

pacienții și partenerii lor în timpul spitalizării, și oferirea unor sfaturi individualizate adaptate cu privire la un regim dietetic sănătos, controlul greutății, fumat și exercițiu fizic

Prevenția secundară.

Boala cardiacă ischemică este o boală cronică și pacienții care au recuperat după un STEMI sunt la risc înalt pentru noi evenimente coronariene și moarte prematură. Opt până la 10% din pacienții sechelari de infarct prezintă un infarct recurent în primul an după externare, și mortalitatea după externare rămâne mult mai mare decât în populația generală. Deși gestiunea pe termen lung a acestui larg grup de pacienți va fi responsabilitatea medicului de familie și generalist, aceste intervenții vor avea o șansă mai mare de a fi implementate dacă sunt inițiate în timpul spitalizării. În plus, modificările stilului de viață ar trebui explicate și propuse pacientului înaintea externării. Cu toate acestea, obiceiurile de o viață nu sunt ușor de schimbat, și implementarea și urmărirea în timp a acestor schimbări sunt o misiune pe termen lung. Din acest punct de vedere, o colaborare apropiată între cardiolog și medicul generalist este extrem de importantă.

Încetarea fumatului

Pacienții prezentând un sindrom coronarian acut care fumează au un risc de 2 ori mai mare de a se prezenta cu un STEMI față de cei nefumători, indicând un puternic efect protrombotic al fumatului. Dovezile din studii observaționale arată că cei care opresc fumatul au o mortalitate mai redusă cu cel puțin o treime în următorul an, în comparație cu cei care continuă să fumeze. Opritul fumatului este probabil una din cele mai eficace măsuri de prevenție secundară și multă energie trebuie dedicată acestui scop. Pacienții nu fumează în faza acută a STEMI și perioada de convalescență este momentul ideal pentru personalul medical specializat de a interveni în ajutarea sevrajului tabagic. Cu toate acestea, reluarea fumatului este frecventă odată cu întoarcerea la domiciliu, și necesită un suport continuu și sfaturi în timpul reabilitării. Tratamentul substitutiv nicotinic, bupropione și antidepresivele pot fi utile. Patch-urile cu nicotină pot fi folosite în siguranță în sindroamele coronariene acute. Un studiu randomizat a demonstrat eficacitatea programului ghidat de asistentă

Dietă, suplimente dietetice și controlul ponderal.

Ghidurile actuale de prevenție recomandă

a) consumul unei game variate de alimente;

b) ajustarea aportului caloric cu scopul de a evita greutatea excesivă;

c) consumul crescut de fructe și legume, cereale integrale, pește (în special cel uleios), carne albă, și produse degresate;

d) înlocuirea grăsimilor saturate și trans cu grăsimi mononesaturate și polinesaturate din legume și surse marine, și reducerea grăsimilor la < 30% din aportul caloric total, din care mai puțin de o treime ar trebui să fie saturate;

e) reducerea aportului de sare dacă tensiunea arterială este crescută. Multe alimente semi-preparate și preparate au un conținut bogat în sare și grăsimi de o calitate îndoielnică.

Nu există dovezi cu privire la folosirea unor suplimente nutritive anti-oxidante, unor diete cu index glicemic scăzut sau terapii de scădere a homocisteinemiei după STEMI. Rolul suplimentelor cu acizi grași omega 3 în prevenția secundară este încă neclar.

Obezitatea este o problemă în creștere la pacienții cu STEMI. Cel puțin o treime din femeile europene și unul din patru bărbați cu sindroame coronariene acute, cu vârstă sub 65 de ani, au un indice de masă corporală – IMC, de peste 30 kg/m². Ghidurile actuale ESC definesc un IMC sub 25 kg/m² ca fiind optim și recomandă scăderea în greutate atunci când IMC depășește 30 kg/m² sau atunci când circumferința abdominală este > 102/88 cm (bărbați/femei), deoarece scăderea în greutate poate ameliora mulți din factorii de risc legați de obezitate. Cu toate acestea nu s-a demonstrat că scăderea în greutate per se reduce mortalitatea.

Activitatea fizică

Exercițiul terapeutic a fost mult timp folosit în scopuri de reabilitare în urma unui STEMI, și beneficiul exercițiului fizic regulat a fost bine stabilit la pacienții cu boală cardiacă ischemică stabilă. Patru mecanisme sunt considerate ca fiind mediatori importanți în reducerea incidenței evenimentelor cardiace:

a) ameliorarea funcției endoteliale;

b) reducerea progresiei leziunilor coronariene;

c) reducerea riscului trombogenic;

d) ameliorarea circulației colaterale.

Pe lângă efectul benefic asupra mortalității, exercițiul fizic de reabilitare are și alte efecte benefice. Capacitatea de efort, toleranța cardio-respiratorie la efort și percepția unei stări de bine au fost de asemenea ameliorate, cel puțin în timpul perioadei de antrenament, chiar la pacienții vârstnici. Treizeci de minute de exercițiu fizic de intensitate moderată, aerob, cel puțin de 5 ori pe săptămână, sunt recomandate. Fiecare creștere cu un stadiu al capacității de efort este asociată cu o reducere a riscului de mortalitate de toate cauzele de 8-14%.

Tratamentul antiagregant și anticoagulant.

Există dovezi că dozele mici de Aspirină sunt eficace și cu mai puține efecte secundare. Aspirina poate fi înlocuită cu anticoagulante orale la INR-ul recomandat în funcție de patologia asociată (ex: fibrilație atrială, tromb de ventricul stâng, valve mecanice. La unii pacienți, există indicație pentru o dublă antiagregare și tratament anticoagulant oral (ex: implantare de stent și FA).

Tripla terapie pare a avea un raport risc/beneficiu acceptabil atâta timp cât coterapia cu clopidogrel este pe termen scurt și riscul de sângerare este scăzut. Anticoagulantele orale împreună cu o terapie cu clopidogrel pe termen scurt poate fi o alternativă la pacienții cu risc mai mare de sângerare. Cel mai important, stenturile farmacologic active ar trebui evitate la pacienții care necesită anticoagulare orală.

Clopidogrelul (administrat suplimentar aspirinei timp de 3-12 luni, medie la 9 luni) a fost studiat în prevenția secundară la pacienți după un sindrom coronarian acut fără supradenivelare persistentă de segment ST. S-a constatat o scădere de 20% a riscului relativ în ceea ce privește obiectivul compozit de deces din cauze cardio-vasculare, infarct miocardic non-fatal, sau AVC la 12 luni. Cu toate acestea, a fost un număr semnificativ mai mare de hemoragii în grupul tratat cu clopidogrel, deși episoadele hemoragice amenințătoare de viață sau AVC-urile hemoragice au avut o incidență similară în cele 2 grupuri.

Durata optimă a tratamentului cu clopidogrel după STEMI nu a fost determinată. Un tratament de 12 luni este recomandat, indiferent de implantarea sau nu a unui stent . Pacienții care au primit un stent farmacologic activ pot necesita o durată mai lungă de tratament tienopiridinic, deși această problema încă nu a fost clarificată de studii specifice.

Beta-blocantele

Mai multe trialuri și meta-analize au demonstrat că beta-blocantele reduc mortalitatea și reinfarctizarea cu 20-25% la pacienții ce au recuperat după un infarct. Folosirea pe termen lung a beta-blocantelor reducere mortalitătea și morbiditatea după STEMI chiar și în condițiile coadministrării de IEC. Reducerea semnificativă a mortalității observată sub beta-blocante în insuficiența cardiacă în general sprijină în plus utilizarea lor după STEMI. Dovezi din toate studiile disponibile sugerează ca beta-blocantele ar trebui folosite pe termen nedefinit la toți pacienții care au recuperat după un STEMI și care nu prezintă contraindicație și decesul. Folosirea verapamilului și a diltiazemului poate fi adecvată când beta-blocantele sunt contraindicate, în special în bolile pulmonare obstructive. Prudență trebuie avută în prezența disfuncției de VS.

Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei și blocanții de receptor al angiotensinei.

Mai multe trialuri au demonstrat ca IEC reduc mortalitatea după STEMI complicat cu disfuncție sistolică. Există o indicație în favoarea folosirii IEC la pacienții: care au prezentat insuficiență cardiacă în faza acută, chiar dacă simptomele/semnele nu mai persistă, în absența contraindicațiilor. Există o indicație pentru administrarea de IEC la toți pacienții cu STEMI chiar de la momentul internării, în absența contraindicațiilor.

Se opun acestei strategii terapeutice incidența crescută a hipotensiunii și insuficienței renale le cei care au primit IEC în faza acută, și slabul beneficiu al pacienților având un risc relativ scăzut, cum ar fi pacienții cu un infarct inferior limitat. În favoarea folosirii lor sunt observațiile provenind din studii pe populații cu boală cardiovasculară stabilă dar fără disfuncție VS care au un beneficiu, incluzând reducerea mortalității și a incidenței AVC-urilor.

Folosirea IEC trebuie luată în considerare la toți pacienții cu ateroscleroză, dar, având în vedere efectele relativ modeste, utilizarea lor pe termen lung nu poate fi considerată ca obligatorie la pacienții post-STEMI care sunt normotensivi, fără insuficiență cardiacă sau disfuncție sistolică de VS.

Blocada aldosteronului.

Blocarea aldosteronului poate fi luată în considerare la pacienții post-STEMI cu insuficiență cardiacă sau diabet, atâta timp cât creatinina este < 2.5 mg/dl la bărbați și < 2.0 mg/dl la femei, iar kaliemia este < 5 mEq/l. Controlul de rutină al nivelului seric al potasiului este obligatoriu și trebuie să fie cu atât mai riguros în caz de asociere a altor medicații economisitoare de potasiu.

Controlul tensiunii arteriale

Conform ghidurilor ESC pentru gestiunea hipertensiunii arteriale, obiectivul este obținerea unei tensiuni arteriale < 130/80 mmHg la pacienții cu AVC, infarct miocardic, boală renală și diabet. Farmacoterapia recomandată post-STEMI (beta-blocante, IEC, BRA) va ajuta obținerii acestui obiectiv, în adiție cu modificările stilului de viață, respectând activitatea fizică și pierderea ponderală. Farmacoterapie adițională poate fi necesară.

Gestiunea diabetului

Tulburările metabolismului glucidic sunt frecvente la pacienții cu boală coronariană și trebuie căutate în mod activ. Din moment ce un test de toleranță la glucoză anormal este un factor de risc semnificativ pentru apariția unor evenimente cardiovasculare ulterioare unui infarct miocardic, este importantă testarea toleranței înainte sau imediat după externare. La pacienții cu diabet diagnosticat, obiectivul este de a atinge o HbA1c < 6.5%. Aceasta necesită modificări importante ale stilului de viață (dietă, activitate fizică, pierdere ponderală), de obicei în adiție farmacoterapiei. Coordonarea cu un medic diabetolog este recomandată. La pacienți cu glicemii a jeun anormale sau toleranță alterată la glucoză, sunt indicate actualmente doar modificările stilului de viață.

Intervențiile asupra profilului lipidic

Mai multe trialuri au demonstrat fără echivoc beneficiile folosirii pe termen lung a statinelor în prevenția unor noi accidente ischemice și a mortalității la pacienții cu boală cardiacă ischemică. Obiectivele țintă stabilite de "the Fourth Joint Task Force of the ESC and other societies" la pacienții după infarct sunt: colesterol total – 175 mg/dl (4.5 mmol/l), cu un obiectiv secundar de 155 mg/dl (4.0 mmol/l) dacă este realizabil, și pentru LDL cholesterol – 100 mg/dl (2.5 mmol/l) cu un obiectiv secundar de 80 mg/dl (2.0 mmol/l), dacă este realizabil.

Deși tratamentul farmacologic este foarte eficient în tratamentul dislipidemiei din boala cardiacă, dieta rămâne în continuare necesară la toți pacienții cu boală coronariană. Comparativ cu regimurile de statină mai puțin intensive, regimurile mai intensive reduc suplimentar nivelurile de LDL colesterol și reduc riscul de infarct miocardic și de AVC. Dovezile sunt insuficiente cu privire la tratarea până la atingerea anumitor niveluri țintă de LDL colesterol, folosind terapii hipo-lipemiante combinate pentru a obține aceste niveluri.

La pacienții cu intoleranță la statine sau cu contraindicație, pot fi luate în considerare alte terapii hipolipemiante (fibrați).

Ezetimibe, un produs care reduce absorbția intestinală a colesterolului, scade LDL colesterolul (și proteina C reactivă), dar nu există dovezi clinice care să sprijine folosirea sa curentă la supraviețuitorii unui STEMI.

[ PROTOCOLUL DE DIAGNOSTIC ȘI TRATAMENT AL SINDROAMELOR CORONARIENE ACUTE CU SUPRADENIVELARE DE SEGMENT ST (STEMI)

Adaptat după Ghidul de management al infarctului miocardic al Ministerului Sănătății, publicat in Monitorul Oficial, Partea I nr. 608bis din 03/09/2009,]

CAPITOLUL 3. Prasugrel

I.3.1. Încadrarea chimică și farmacologică

Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina. Cod ATC: B01AC22.

Prasugrel (denumire comercială Effient în SUA și India și Efient în UE), este un inhibitor de trombocite dezvoltat de Daiichi Sankyo Co și produs de Ube și comercializat în prezent în Statele Unite, în colaborare cu Eli Lilly and Company pentru sindroame coronariene acute planificate pentru intervenție coronariană percutanată (PCI). Prasugrel a fost aprobat pentru utilizare în Europa, în februarie 2009, și este disponibil în prezent în Marea Britanie. La 10 iulie 2009, Food and Drug Administration din SUA a aprobat utilizarea prasugrel pentru reducerea evenimentelor cardiovasculare trombotice (inclusiv tromboza stent), la pacienții cu sindrom coronarian acut, care urmează să fie gestionat cu PCI. Effient este formulat sub formă de sare clorhidrat, un amestec racemic, care are denumirea chimica de 5 – [(1 RS) – 2 – ciclopropil – 1 – (2 – fluorofenil) – 2 – oxoetil] – 4, 5, 6, 7 – tetrahidro [3, 2 – c] piridin – 2 – il acetat. Structura chimică a prasugrel este:

Transformarea prasugrelului (stânga sus) la metabolitul său activ (dreapta sus). Spre deosebire de clopidogrel, activarea prasugrel nu implică oxidarea prin enzima CYP2C19, deoarece oxigenul relevant (la inelul tiofen) este deja prezent în prodrog. In schimb, atât prima cât și ultima etapă sunt hidrolize. Cele două structuri din partea de jos sunt tautomeri.

Prasugrel este un membru al clasei thienopiridine de inhibitori ai receptorilor ADP, asemănător ticlopidin (denumirea comercială Ticlid) și clopidogrel (denumirea comercială Plavix). Acești agenți reduc agregarea plachetelor prin legarea ireversibil de receptorii P2Y12. Față de clopidogrel, prasugrel inhibă agregarea plachetară indusă de adenozin – difosfat mai rapid, mai consecvent, și într-o măsură mai mare decât dozele standard sau mai mari de clopidogrel la voluntarii sănătoși și la pacienții cu boală arterială coronariană, inclusiv cele in curs de PCI. Pentru clopidogrel, spre deosebire de prasugrel, a fost emis un avertisment Black Box de FDA, pe 12 martie 2010, fiind estimat că 2-14 % din populația Statelor Unite, care au un nivel scăzut al enzimei CYP2C19 din ficat necesară pentru a activa clopidogrelul, nu pot obține efectul deplin. Testele sunt disponibile pentru a prezice dacă un pacient ar fi sensibil la această problemă sau nu.

I.3.2. Farmacodinamie si farmacocinetică

Farmacodinamie

Prasugrel este un inhibitor al activării și al agregării plachetare prin legarea ireversibilă a metabolitului său activ de clasa de receptori ADP P2Y12 asupra trombocitelor. Deoarece trombocitele participă la inițierea și/sau evoluția complicațiilor trombotice ale bolii aterosclerotice, inhibarea funcției plachetare poate duce la reducerea ratei de evenimente cardiovasculare, cum ar fi moartea, infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

După o doză de încărcare de 60 mg prasugrel, inhibarea agregării plachetare induse de ADP are loc la 15 de minute, cu 5 µM ADP și la 30 minute cu 20 µM ADP. Inhibarea maximă cu prasugrel a agregării plachetare induse de ADP este de 83 %, cu 5 µM ADP și 79 % cu 20 µM ADP , în ambele cazuri cu 89 % dintre subiecții sănătoși și la pacienții cu ateroscleroză stabilă a realizat inhibare de cel puțin 50 % din agregarea plachetară in 1 oră. Inhibarea mediată de prasugrel a agregării plachetare prezintă variabilitate scăzută între subiecți (9 %) și în interiorul subiectului (12 %) atât cu 5 µM și 20 µM ADP. Valoarea medie a inhibării la starea de echilibru a agregării plachetare a fost de 74 % și respectiv 69 % pentru 5 µM ADP și 20 µM ADP, și a fost atinsă după 3 până la 5 zile de administrare a dozei de întreținere de 10 mg prasugrel precedată de o doză de 60 mg de încărcare. Mai mult de 98 % dintre subiecți au avut ≥ 20 % inhibare din agregarea trombocitelor în timpul administrării de întreținere .

Agregarea plachetară a revenit treptat la valorile inițiale după tratament în 7 până la 9 zile după administrarea unei doze unice de 60 mg de încărcare de prasugrel, și în 5 zile după întreruperea tratamentului cu doze de întreținere, la starea de echilibru .

Prasugrel a demonstrat eficacitate superioară față de clopidogrel în reducerea evenimentelor cardiovasculare, inclusiv tromboza stent. Beneficiul prasugrel a apărut în primele 3 zile și a persistat până la sfârșitul studiului. Eficacitatea superioară a fost însoțită de o creștere a hemoragiilor majore. Populația de pacienți a fost de 92 % caucazieni , 26% de sex feminin, iar 39 % ≥ 65 de ani. Beneficiile asociate prasugrel au fost independente de utilizarea altor tratamente cardiovasculare acute și pe termen lung, inclusiv pentru heparină/heparină cu greutate moleculară mică, bivalirudin, inhibitori intravenos GPIIb/IIIa, medicamente hipolipemiante, beta-blocante și inhibitori ai enzimei de conversie. Eficacitatea prasugrel a fost independentă de doza de AAS (75 mg până la 325 mg o dată pe zi). Utilizarea anticoagulantelor orale, antiagregante plachetare și AINS cronice nu a fost permis în TRITON. În populația cu SCA, prasugrel a fost asociat cu o incidență mai mică de deces CV, IM non-fatal sau accident vascular cerebral non-fatal față de clopidogrel, indiferent de caracteristicile inițiale, cum ar fi vârsta, sexul, greutatea corporală, regiunea geografică, utilizarea de GP IIb/IIIa și tipul de stent. Beneficiul a fost datorat în principal unei scăderi semnificative a IM non-fatal.

Beneficiul observat de prasugrel la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani a fost mai mică decât cel observat la pacienții < 75 ani. Pacienții cu vârsta ≥ 75 ani au un risc crescut de sângerare, inclusiv letale. Pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, în care beneficiul cu prasugrel a fost mai evident inclus cei cu diabet zaharat, STEMI, un risc mai mare de tromboza stent sau de evenimente recurente .

Rezultatele unui studiu farmacodinamic/farmacogenomic la 720 pacienți din Asia cu SCA PCI a demonstrat că niveluri mai ridicate de inhibare plachetare sunt realizate cu prasugrel față de clopidogrel și că prasugrel 60 mg doză de încărcare si 10 mg doză de întreținere este un regim de dozaj adecvat pentru subiecții din Asia care cântăresc cel puțin 60 kg și au mai puțin de 75 de ani

Farmacocinetica

Prasugrel este un pro-drog și este metabolizat rapid la un metabolit activ farmacologic și metaboliți inactivi. Metabolitul activ are un timp de înjumătățire prin eliminare de aproximativ 7 ore (interval 2-15 ore). Subiecții sănătoși, pacienții cu ateroscleroză stabilă și pacienții supuși PCI arată farmacocinetică similară.

După administrarea orală, 79 % din doză se absoarbe. Absorbția și metabolizarea prasugrel sunt rapide, cu concentrații plasmatice maxime (Cmax) a metabolitului activ care apar la aproximativ 30 de minute de la administrare. Expunerea la metabolitul activ (ASC) crește puțin mai mult decât proporțional în intervalul de doze de la 5 la 60 mg. Doze zilnice repetate de 10 mg nu duc la acumularea de metabolit activ. Prasugrel poate fi administrat fără legătură cu alimente. Metabolitul activ este legat aproximativ 98 % de albumina serică umană .

Metabolism și eliminare

Prasugrel nu este detectat în plasmă după administrare orală. Acesta este hidrolizat rapid în intestin la o tiolactona, care este apoi transformată în metabolitul activ cu un singur pas, în principal de către CYP3A4 și CYP2B6 și în mai mică măsură de CYP2C9 și CYP2C19. Metabolitul activ este metabolizat la doi compuși inactivi prin S – metilare sau conjugare cu cisteină. Principalii metaboliți inactivi se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice umane. Aproximativ 68 % din doza de prasugrel este excretată în urină și 27% în fecale ca metaboliți inactivi .

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală , inclusiv la pacienții cu boală renală în stadiu terminal, nici la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Expunerea medie (ASC) la metabolitul activ al prasugrel este de aproximativ 30 până la 40% mai mare la subiecții sănătoși și la pacienții cu o greutate corporală < 60 kg comparativ cu cei cu greutatea ≥ 60 kg. Prasugrel trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu o greutate corporală <60 kg, datorită riscului potențial de sângerare la această populație.

I.3.3. Farmacotoxicologie

I.3.3.1 Reacții adverse

Principala reacție adversă a prasugrel este sângerarea. Acesta crește riscul de sângerare, deoarece diminuează capacitatea de sânge la coagularea. De aceea este posibil ca în timpul tratamentului să te zdrobești și să sângerezi mai ușor, să fii mai susceptibil de a avea sângerări nazale care durează mai mult pentru a se opri. Urmatoarele cazuri reprezintă urgente:

o sângerare neașteptată sau sângerari care dureaza o lungă perioadă de timp

o sângerare, care este severă sau nu o puteți controla

o culoare roz sau maro a urinii

o scaune negre sau roșii

o vânătăi care au loc fără o cauză cunoscută

o tuse cu sânge sau cheaguri de sânge

o vomă cu sânge sau care arata ca " zaț de cafea "

Factorii de risc pentru sângerare sunt:

• Vârsta > 75 ani: Din cauza riscului de sângerare (inclusiv hemoragii fatale) și eficacitatea incertă la pacienții cu vârsta peste 75 ani, nu este în general recomandată utilizarea de prasugrel la acesti pacienți, cu excepția situațiilor de mare risc (pacienți cu diabet zaharat sau antecedente de infarct miocardic).

• Bypass coronarian sau alte proceduri chirurgicale.

• Greutatea corporală <60 kg: se ia în considerare o doză mai mică (5 mg) de întreținere.

• Susceptibilitatea de a sângera (de exemplu, traumatism recent, intervenție chirurgicală recentă, hemoragie gastro-intestinală recentă sau recurentă, ulcer peptic activ, insuficiență hepatică severă sau moderată la insuficiență renală severă).

• Medicamente care cresc riscul de sângerare (de exemplu , anticoagulante orale , utilizarea cronică de medicamente anti – inflamatoare nesteroidiene și agenții fibrinolitici.

Posibile efecte secundare , altele decât sângerarea:

• O problemă de coagulare a sângelui numită purpură trombotică trombocitopenică (PTT). PTT se poate asocia cu alte medicamente din aceeasi clasă uneori după o perioadă scurtă de timp ( <2 săptămani). PTT este o problemă de coagulare a sângelui în care se pot forma cheaguri de sânge în vasele de sânge din tot corpul. Pacientii cu PTT trebuie să fie tratați într-un spital imediat, pentru că s-ar putea muri.

Obțineți ajutor medical imediat dacă aveți oricare dintre aceste simptome și ele nu pot fi explicate de o altă condiție medicală:

o pete violacee numite purpură pe piele sau mucoase (cum ar fi pe gură), din cauza unei sângerări sub piele

o Gălbejeală sau icter (o culoare gălbuie a pielii sau a ochilor)

o Senzație de oboseală sau slăbiciune

o Febră

o rată a inimii rapidă sau senzația de lipsă de aer

o durere de cap, modificări de vorbire, confuzie, comă, accident vascular cerebral sau atac de apoplexie

o cantitate mică de urină sau urină, care este de culoare roz sau are sânge

o dureri în zona stomacului (abdominale), greață, vărsături sau diaree

o modificări vizuale

• Reacții alergice grave la prasugrel sau dacă ați avut o reacție alergică gravă la clopidogrel (Plavix ®) sau ticlopidină (Ticlid ®). Obțineți ajutor medical imediat dacă aveți oricare dintre aceste simptome de o reacție alergică severă în timpul tratamentului:

o Umflarea sau urticarie pe față, buze, în interiorul sau în jurul gurii sau gâtului

o Probleme de respirație sau la înghițire

o durere sau presiune în piept

o amețeală sau leșin

I.3.4. Interacțiuni

Warfarina: Administrarea concomitentă a prasugrelului cu alte derivate cumarinice decât warfarina nu a fost studiată. Datorită potențialului de risc crescut de sângerare, warfarina (sau alți derivați cumarinici) și prasugrel trebuie să fie administrat concomitent cu prudență.

Medicamente anti-inflamatorii non – steroidiene (AINS): Administrarea concomitentă cu AINS cronice nu a fost studiată. Datorită potențialului de risc crescut de sângerare, AINS cronice (inclusiv inhibitori ai COX – 2 ) și prasugrel trebuie administrat cu prudență.

Prasugrel poate fi administrat concomitent cu medicamente metabolizate de către enzimele citocromului P450 (inclusiv statine) sau cu medicamente care sunt inductori sau inhibitori ai enzimelor citocromului P450. Prasugrel poate fi administrat concomitent cu AAS, heparină, digoxină și medicamente care cresc pH-ul gastric, inclusiv inhibitori ai pompei de protoni și H2 . Deși nu s-a studiat în studii specifice de interacțiune, Prasugrel a fost co-administrat în studiul clinic de fază 3 cu heparină cu greutate moleculară mică , bivalirudin , și inhibitori ai GP IIb / IIIa ( nu sunt disponibile informații cu privire la tipul de inhibitor GP IIb / IIIa utilizat ) fără dovezi de interacțiuni medicamentoase semnificati

Efecte ale altor medicamente asupra Prasugrel

Acidul acetilsalicilic: Prasugrel trebuie administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (AAS ). Deși o interacțiune farmacodinamică cu AAS care să conducă la un risc crescut de sângerare este posibil, demonstrarea eficacității și siguranței prasugrel s-a făcut la pacienți tratați concomitent cu AAS .

Heparină: O singură doză bolus de heparină nefracționată (100 U/kg) nu a modificat în mod semnificativ inhibarea mediată de prasugrel a agregării plachetare. De asemenea, prasugrel nu a alterat semnificativ efectul heparinei asupra măsurilor de coagulare. Prin urmare, ambele medicamente pot fi administrate concomitent. Un risc crescut de sângerare este posibil atunci când Prasugrel este administrat concomitent cu heparină.

Statine: Atorvastatina (80 mg zilnic) nu a alterat farmacocinetica prasugrel și acțiunea sa de inhibare a agregării plachetare. Prin urmare, statinele, care sunt substraturi ale CYP3A nu sunt de așteptat să aibă un efect asupra farmacocineticii prasugrel sau inhibarea sale de agregării plachetare .

Medicamente care cresc pH-ul gastric: Administrarea zilnică în asociere a ranitidinei (un blocant H2) sau lansoprazol (un inhibitor de pompă de protoni) nu s-a modificat ASC și Tmax prasugrel metabolitul activ, dar a scăzut Cmax cu 14% și 29 %. În studiul clinic de fază 3, Prasugrel a fost administrat fără legătură cu administrarea concomitentă a unui inhibitor de pompă de protoni sau blocant H2 .

Inhibitorii CYP3A: Ketoconazolul (400 mg zilnic), un inhibitor selectiv și potent al CYP3A4 și CYP3A5, nu a influențat inhibarea mediată de prasugrel a agregării plachetare sau ASC și Tmax prasugrel metabolitul activ, dar a scăzut Cmax cu 34% până la 46 %. Prin urmare, inhibitorii CYP3A, cum ar fi azolii antifungici, inhibitori de protează HIV, claritromicină, telitromicină, verapamil, diltiazem, indinavir, ciprofloxacin și suc de grapefruit nu sunt de așteptat să aibă un efect semnificativ asupra farmacocineticii metabolitului activ .

Inductorii citocromului P450 : Rifampicina (600 mg pe zi), un inductor puternic al CYP3A și CYP2B6, și un inductor al CYP2C9, CYP2C19 și CYP2C8 , nu a modificat semnificativ farmacocinetica prasugrel. Prin urmare, pentru inductorii cunoscuți ai CYP3A , cum sunt rifampicina, carbamazepina și alți inductori ai citocromului P450 nu sunt de așteptat să aibă un efect semnificativ asupra farmacocineticii metabolitului activ .

Efectele Prasugrel asupra altor medicamente

Digoxin: Prasugrel nu are nici un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii digoxinei.

Medicamente metabolizate de CYP2C9: prasugrel nu a inhibat CYP2C9, așa cum nu a afectat farmacocinetica S – warfarinei. Datorită potențialului de risc crescut de sângerare, warfarina și Prasugrel trebuie administrat cu prudență.

Medicamente metabolizate de CYP2B6: Prasugrel este un inhibitor slab al CYP2B6. La subiecții sănătoși, prasugrel a scăzut expunerea la hidroxibupropion, un metabolit al bupropion, mediată de CYP2B6, cu 23%. Acest efect este probabil să fie de îngrijorare clinică doar atunci când prasugrel este administrat concomitent cu medicamente pentru care CYP2B6 este singura calea de metabolizare, și au un indice terapeutic îngust (de exemplu ciclofosfamidă, efavirenz).

I.3.3.3. Precauții și contraindicații

Nu luați Effient dacă:

• aveti în prezent sângerări anormale, cum ar fi de stomac sau sângerări intestinale, sau sângerare în cap

• ați avut un accident vascular cerebral sau " mini – accident vascular cerebral " (de asemenea, cunoscut sub numele de atac ischemic tranzitor sau AIT )

• sunteti alergic la prasugrel sau la oricare dintre ingredientele din Effient

• aveți o istorie de ulcere gastrice , polipi de colon sau diverticuloza

• aveți probleme cu ficatul

• aveți probleme cu rinichii

• ați avut răni grave recent sau intervenție chirurgicală

• plănuiți să aveți o intervenție chirurgicală sau o procedură dentară

• sunteți gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă. Nu se știe dacă prasugrel va afecta copilul

• alăptați. Nu se știe dacă prasugrel trece în laptele matern.

Obțineți ajutor medical imediat dacă credeți că ați putea fi având un accident vascular cerebral sau AIT. Simptome:

o cocoloșire bruscă de vorbire

o slăbiciune bruscă sau amorțeală într-o parte a corpului

o viziune bruscă neclare sau brusc dureri de cap severe,

Înainte de a avea o intervenție chirurgicală trebuie să discutați cu medicul dumneavoastră despre oprirea prasugrel. Dacă este posibil, Effient ar trebui să fie oprit cel puțin 1 săptămână (7 zile) înainte de orice intervenție chirurgicală