Reguli de Buna Practica In Laboratorul de Productie al Medicamentului

Reguli de bună practică în laboratorul de producție al medicamentului

Pentru uzul studenților, în scop didactic.

SCURT ISTORIC

Conceptul de Reguli de bună practică nu este o noutate. Încă din cele mai vechi timpuri, farmaciștii au căutat să prepare „leacuri” de bună calitate.

Calitatea farmaceutică înseamnă calitate a spațiului de producție, a substanței medicamentoase și a excipienților, a procesului de fabricație a substanțelor active și al substanțelor auxiliare,a ambalajelor, a spațiului de depozitare, etc.

În literatură sunt menționate câteva accidente celebre datorate substanței active:

În Brisbane – Australia, au apărut în 1968, numeroase rapoarte spontane de intoxicție acută cu fenitoină în cazul pacienților epileptici.

S-a constatat că în procesul de fabricație au survenit modificări calitative ale formulei de fabricație (Sulfat de calciu ↔ lactoză), ca urmare s-a constatat creșterea biodisponibilității formei farmaceutice solide orale pacienții prezentând tabloul clinic tipic al unei intoxicații acute cu fenitoină (ataxie, vedere dublă, vomă).

Responsabilii de această situație au fost acuzați de control defectuos al schimbărilor efectuate, implementare de modificări calitative ale formulei de fabricație fără notificarea și aprobarea prealabilă a autorităților competente și lipsa unei previziuni asupra impactului clinic.

Un alt caz a avut loc în 1957, când Chemie Grunenthal producea talidomida. Societatea a primit autorizație de punere pe piață context în care se începe utilizarea în terapie, în 46 de țări până în 1962. Substanța era prescrisă ca sedativ pentru combaterea simptomelor asociate primului trimestru de sarcină.

În anul 1961 se retragere din terapie, datorită nevritei periferice și a facomegaliei, datorate distribuției transplacentare. Efectele teratogene și mutagene au scos în evidență lipsa unui protocol și a unor obiective de experimentare clinică riguroase.

Cu toate că s-a impus retragerea de pe piață în 1962, în Canada, existau încă farmacii care eliberau produsul (martie – mai 1962). Acest fapt a incriminat lipsa unui sistem de centralizare și urmărire a circulației medicamentelor la nivelul pieței, lipsa unui sistem de retragere a unui produs farmaceutic neconform și lipsa unui sistem internațional de centralizare și informare reciprocă asupra aspectelor de farmacovigilență.

În procesele de fabricație a diferitor medicamente au fost identificate accidente cauzate de o serie de excipienți, respectiv:

În 1990 în Nigeria, sunt semnalate 47 de decese cauzate de sirop de tuse contaminat cu solvenți.

Între 1990 – 1992, în India și Bangladesh s-au semnalat 236 de decese cauzate de sirop cu paracetamol contaminat cu dietilenglicol, ca impuritate a propilenglicolului.

În 1996 în Haiti, sunt semnalate 88 de decese cauzate de glicerină contaminată cu dietilenglicol.

În urma acestor accidente s-a impus controlul de calitate asupra materiilor prime, nu doar a produsului finit, auditarea furnizorului de materii prime și a securizării lanțului de furnizare a materiilor prime.

INTRODUCERE

Regulile de bună practică de fabricație (RBPF) sau Good manufacturing practice (GMP) au apărut ca urmare a dezvoltării fără precedent a producției mondiale de medicamente. Ca urmare a apariției unui număr foarte mare de molecule medicamentoase și de producători, s-a simțit nevoia conceperii unor norme comune internaționale care să asigure o aceeași calitate a produselor farmaceutice și în același timp să reducă riscul accidentelor apărute datorită unor erori în timpul procesului tehnologic.

În 1970 a apărut prima organizație internațională cu privire la inspecția producției de produse farmaceutice: Convenția pentru recunoașterea reciprocă a inspecției producției de produse farmaceutice (PIC). Această convenție a fost semnată de Austria, Danemarca, Finlanda, Islanda, Lichtenstein, Norvegia, Portugalia, Suedia, Elveția, Anglia, la care s-a adăugat Ungaria în 1976.

Această convenție prevedea pentru țările semnatare:

aceleași GMP;

recunoașterea reciprocă a raporturilor inspecției producției de produse farmaceutice;

inspecții reciproce;

inspecție la cerere;

standarde comune;

instruire reciprocă.

În 1995 țările membre PIC au aderat la PIS (Schema Cooperării Inspecției Producției de Produse Farmaceutice). În anii următori au aderat și alte țări ca: Australia, Cehia, Slovacia, Singapore. Numărul tot mai mare de țări care aderă la această convenție arată o armonizare a legislației în domeniu și că în viitor probabil se va ajunge la o globalizare în domeniu.

Și în România producătorii de medicamente, pentru a se supune exigențelor tot mai mari din acest domeniu și pentru a face față concurenței producătorilor străini, sunt în curs de implementare a normelor GMP.

Conform Directivei 91/1356/EEC, Art. 6: „producătorul de produse farmaceutice trebuie să stabilească și să implementeze un sistem al asigurării calității efectiv, incluzând participarea conducerii și a personalului diferitelor departamente implicate”.

CAPITOLUL I

Regulile de bună practică de fabricație în producția de medicamente se referă la:

personal;

localuri și echipamente;

documentație;

producție;

control – calitate;

autoinspecție.

Personalul

Stabilirea și menținerea unui sistem satisfăcător de asigurare a calității și fabricarea corectă a produselor medicamentoase se bazează pe încadrarea adecvată de personal. În unitatea de producție trebuie să existe personal în număr suficient, calificat, pentru a îndeplini toate sarcinile care sunt în responsabilitatea fabricantului. Responsabilitățile individuale trebuie să fie clar cuprinse în fișa postului și trebuie să fie însușite de fiecare persoană. Tot personalul trebuie să-și însușească principiile GMP specifice locului de muncă și să beneficieze atât de o instruire inițială, cât și de o instruire continuă, care să cuprindă și regulile de igienă corespunzătoare în raport cu activitatea efectuată.

Personal cheie

Personalul cheie include persoana responsabilă cu activitatea de producție, persoana responsabilă cu activitatea de controlul calității și persoana responsabilă cu activitatea de distribuție. Dacă persoana responsabilă cu activitatea de producție sau cea responsabilă cu activitatea de control al calității nu este responsabilă cu eliberarea seriilor de produse medicamentoase, se va desemna o persoană autorizată pentru acest scop.

Posturile cheie trebuie să fie ocupate de personal cu normă întreagă. Șefii producției și controlului calității trebuie să fie independenți unul de celălalt.

Șeful producției are următoarele responsabilități:

să garanteze că produsele sunt fabricate și depozitate în concordanță cu documentația adecvată în vederea obținerii calității cerute;

să aprobe instrucțiunile cu privire la operațiile de producție și să garanteze stricta lor aplicare;

să garanteze că înregistrările referitoare la producție sunt evaluate și semnate de o persoană autorizată, înainte ca ele să fie trimise la Controlul calității;

să verifice intreținerea localurilor și echipamentelor, să garanteze că sunt efectuate validări corespunzătoare;

să garanteze că instruirea necesară, inițială și continuă a personalului din departamentul său este efectuată și este adaptată necesităților;

Șeful controlului calității are următoarele responsabilități:

să aprobe sau să respingă materiile prime, materialele de ambalare, produsele intermediare, vrac și finite;

să evalueze înregistrările seriei;

să garanteze că toate testările necesare au fost efectuate;

să aprobe specificațiile, instrucțiunile de prelevare a probelor, metodele de testare și alte proceduri ale Controlului calității;

să aprobe și să verifice orice analiză efectuată pe bază de contract;

să verifice întreținerea departamentului său, a localurilor și echipamentelor;

să garanteze că sunt efectuate validările corespunzătoare;

să garanteze că instruirea necesară, inițială și continuă a personalului din departamentul său este efectuată și este adaptată necesităților;

Șeful producției și cel responsabil cu controlul calității au unele responsabilități comune referitoare la calitate:

autorizarea procedurilor scrise și a altor documente, incluzând modificările;

supravegherea și controlul mediului înconjurător al fabricației;

igiena unității de producție;

validări de procese;

instruirea;

aprobarea și supravegherea furnizorilor de materiale;

alegerea și verificarea condițiilor de depozitare a materialelor și produselor;

arhivarea înregistrărilor;

verificarea concordanței cu cerințele GMP;

inspecția, investigarea și prelevarea probelor în vederea verificării factorilor care pot influența calitatea produsului.

Instruirea

Fabricantul trebuie să asigure instruirea întregului personal care își desfășoară activitatea în zonele de producție sau în laboratoarele de control (incluzând personal tehnic, de întreținere și curățenie) și al oricărui alt personal care prin activitatea sa ar putea influența calitatea produselor.

Vizitatorii sau personalul neinstruit nu trebuie să intre în zonele de producție și de control al calității. Dacă acest lucru nu poate fi evitat, aceștia trebuie să fie informați, în prealabil, despre igiena personală, îmbrăcămintea de protecție necesară și să fie îndeaproape supravegheați.

Igiena personalului

Trebuie să fie stabilite programe detaliate de igienă și acestea trebuie să fie adaptate diferitelor cerințe ale unității de producție. Ele trebuie să includă proceduri referitoare la sănătate, practici de igienă și de îmbrăcăminte a personalului. Aceste proceduri trebuie înțelese și urmate în mod strict de fiecare persoană ale cărei îndatoriri sunt legate de zonele de producție și de control.

Este obligatorie examinarea medicală a personalului la angajare. Fabricantul are responsabilitatea de a avea instrucțiuni clare, care să garanteze că angajații vor aduce la cunoștință, conducerii, problemele de sănătate care pot afecta calitatea produselor. După prima examinare medicală trebuie efectuate examinari ulterioare ori de câte ori este necesar în vederea protejării producției și sănătății personalului.

Nu trebuie să fie angajată în fabricarea produselor medicamentoase nici o persoană afectată de o boală infecțioasă sau care are leziuni deschise pe suprafața expusă a corpului.

Orice persoană care intră în zonele de fabricație trebuie să poarte îmbrăcăminte de protecție adecvată operațiilor care se efectuează.

Sunt intezise: mâncatul, băutul, mestecatul, fumatul sau depozitarea de alimente, băuturi, țigări, medicație personală sau alte obiecte persoanale în zonele de producție sau de depozitare. În general trebuie interzisă orice practică neigienică în interiorul zonelor de fabricație sau în orice altă zonă unde produsul poate fi afectat.

Trebuie evitat contactul direct între mâinile operatorului cu orice parte a echipamentului care vine în contact direct cu produsul.

Localurile și echipamentele

În alegerea spațiului pentru construcția unei fabricii trebuie avute în vedere următoarele criterii generale, respectiv:

– spațiu adecvat pentru o ulterioară extindere;

– extindere permisă de reglementările legale, locale sau naționale;

– conectare posibilă la utilități (apă, energie electrică, gaz, preluare deșeuri etc.);

– accesul facil al angajaților, materialelor și materiilor prime, vizitatorilor (furnizori, clienți);

– istoricul zonei;

– vecinătatea unor zone cu activități poluante (chimic, microbiologic etc);

– disponibilitatea forței de muncă (necalificată sau calificată);

– posibilitatea de securizare a zonei și de restricționare a accesului;

– posibilitatea dezvoltării unor cooperări în regiune (laboratoare de cercetare-dezvoltare, unități de producție cu activitatea complementară, unități de calificare etc.);

– stabilitatea macroeconomică și politică, regimul de taxe etc.

După analizarea criteriilor anterioare se vor mai evalua și o serie de criterii specifice, precum:

– legile și standardele locale, standardele de calitate ale companiei;

– resursele și infrastructura proiectată (facilitate de producție, anexe);

– managementul deșeurilor;

– norme de securitate și acces;

– proiectarea clădirilor, considerând natura și particularitățile fluxului de producție, inter-relaționarea diferitelor operații, posibilitatea unor extinderi ulterioare;

– accesul la utilități (proiectare, consum, generatoare de rezervă);

– tipul, capacitatea, dimensiunile, condițiile utilizării și întreținerii unor echipamente;

– fluxul de personal;

– norme de siguranță pentru personal și echipamente;

– arhitectura externă, conformă cu condițiile climatice;

– facilitarea operațiilor de mentenanță, service, curățire;

– selectarea unui contractor cu experiență în construcția facilităților de producție;

– identificarea respeonsabilităților în cadrul managementului de proiect;

– întocmirea planului master de validare și redactarea procedurii de control al schimbărilor;

– selecția materialelor de construcție.

Localurile și echipamentele trebuie să fie situate, proiectate, construite, adaptate și întreținute astfel încât să corespundă operațiilor pentru care sunt realizate.

Iluminatul, temperatura, umiditatea și ventilația trebuie să fie corespunzătoare, astfel încât să nu aibă efecte nedorite direct sau indirect, fie în timpul fabricației și depozitării produselor medicamentoase, fie asupra bunei funcționari a echipamentului.

Localurile trebuie să fie proiectate și dotate astfel încât să asigure protecție maximă împotriva pătrunderii insectelor sau altor animale.

Trebuie luate măsuri pentru a controla intrarea persoanelor neautorizate. Zonele de producție, de depozitare și de control al calității nu trebuie să fie utilizate ca locuri de trecere pentru personalul care nu lucrează acolo.

Localurile trebuie amplasate logic, corespunzător ordinii de efectuare a operațiilor de producție și cerințelor nivelurilor de curățenie.

Spațiile destinate fabricației și depozitării în timpul producției trebuie să permită amplasarea în ordine și în mod logic a echipamentelor și a materialelor astfel încât să se reducă la minim riscurile de confuzie între diferite produse medicamentoase sau constituenții lor, să se evite contaminarea încrucișată și să se reducă la minim riscul omiterii sau erorii în derularea tuturor etapelor de fabricație sau control.

Când materiile prime, materialele de ambalare primară, produsele intermediare sau produsele vrac sunt în contact direct cu mediul înconjurator, suprafețele interioare (pereți, plafon, pardoseli) trebuie să fie netede, lipsite de fisuri sau crăpături și nu trebuie să cedeze particule; ele trebuie să permită o curățare ușoară și eficientă și unde este necesară dezinsecția.

Instalațiile de canalizare, de iluminat, de ventilație și alte instalații trebuie să fie proiectate și situate astfel încât să se evite formarea de locuri greu accesibile, dificil de curățat. Ele trebuie să permită, pe cât posibil, întreținerea lor în afara zonei de fabricație.

Zonele de fabricație trebuie să fie eficient ventilate, dotate cu instalații de control (incluzând: temperatura și umiditatea dacă este necesar) și tratare a aerului (filtrarea) adecvate atât produselor manipulate, cât și operațiilor efectuate în interior și mediului exterior.

Cântărirea materiilor prime se efectuează într-o cameră specială de cântărire.

Locurile pentru ambalarea produselor medicamentoase trebuie să fie special proiectate și realizate astfel încât să se evite confuziile și contaminarea încrucișată.

În vederea depozitării/păstrării diferitelor materiale și substanțe de orice natură, care intervin/rezultă în/din procesul de fabricație (materii prime, produse intermediare, materiale de ambalare, produse în carantină, produse eliberate, produse respinse, produse returnate sau produse retrase), spațiile astfel consituite trebuie să fie de capacitate adecvată pentru evitarea unor contaminări.

Zonele de depozitare trebuie să fie concepute sau adaptate astfel încât să se asigure condiții bune de păstrare. În mod deosebit, ele trebuie să fie curate și uscate și cu o temperatură menținută în limite acceptate.

În cazul în care carantina este asigurată prin depozitare în zone separate, ele trebuie să fie clar marcate și în aceste zone nu este admis decât personal autorizat.

În mod normal, prelevarea probelor de materii prime trebuie să se efectueze în zone separate. Dacă prelevarea probelor este efectuată în zona de depozitare, această operație trebuie să se facă astfel încât să se evite contaminarea directă sau contaminarea încrucișată.

Trebuie prevăzute zone separate pentru depozitarea produselor sau materialelor respinse, retrase sau returnate.

Materialele de ambalare imprimată sunt considerate elemente critice pentru conformitatea produselor medicamentoase și trebuie să fie depozitate în condiții de maximă securitate.

Camerele de odihnă trebuie să fie separate de celelalte zone.

Echipamentul de fabricație trebuie să fie proiectat astfel încât să permită o curățire ușoară și completă. Acesta trebuie să fie curățat conform unor proceduri scrise, detaliate și care trebuie păstrate într-un loc uscat și curat.

Echipamentul de producție nu trebuie să prezinte nici un risc pentru produse. Suprafețele de contact ale materialului de producție cu produsele, nu trebuie să reacționeze cu acestea, nici să le absoarbă, nici să elibereze impurități într-o asemenea măsură încât să afecteze calitatea produselor.

Documentația

Documentația corectă constituie o parte esențială a sistemului de asigurare a calității. Aceasta trebuie să fie clară, pentru a evita erorile inerente comunicărilor verbale și trebuie să permită refacerea istoricului seriei.

Din acest punct de vedere trebuie să se aibă în atenție procedurile generale:

– elaborarea și gestionarea documentelor sistemului de asigurare a calității;

– analiza sistemului de asigurare a calității;

– controlul documentelor;

– arhivarea documentelor;

– controlul înregistrărilor;

– comunicarea internă;

– instruirea personalului;

– acțiuni corective;

– acțiuni preventive;

– auditul intern;

– controlul neconformităților.

Specificațiile pentru materii prime și materialele de ambalare primară sau imprimate trebuie să conțină în funcție de caz:

descrierea lor, care să cuprindă:

a) numele utilizat în unitatea de producție și numărul de cod intern de referință;

b) referința, dacă este cazul, la o monografie din farmacopee;

c) numele furnizorului aprobat și, dacă este posibil, fabricantul original al produselor;

d) o mostră a materialelor de ambalare imprimată;

instrucțiuni de prelevare a probei și de control sau referire la procedurile corespondente;

caracteristici calitative și cantitative cu limitele lor de admisibilitate;

condiții de depozitare și precauții;

perioada maximă de depozitare înaintea recontrolului.

Specificațiile pentru produsele finite trebuie să conțină:

numele utilizat în unitatea de producție și, dacă este cazul, numărul de cod de referință;

formula;

descriere a formei farmaceutice și particularitățile de ambalare;

instrucțiuni de prelevare a probei și de control;

caracteristicile calitative cu limitele lor de admisibilitate;

condiții de depozitare și precauții speciale de manipulare, dacă este cazul;

perioada de valabilitate.

Pentru fiecare produs și pentru fiecare serie de fabricație trebuie să existe formula și instrucțiuni de fabricație autorizate. Aceste două documente sunt reunite adesea în unul singur.

Instrucțiunile de fabricație trebuie să conțină:

numele produsului și codul de referință din specificația sa;

descrierea formei farmaceutice, concentrația produsului și mărimea seriei;

lista tuturor materiilor prime care intră în fabricație, cu numele utilizat în unitatea de producție, codul de referință și cantitatea utilizată; se menționează orice substanță, care ar putea să dispară în cursul fabricației;

evaluarea randamentului final teoretic, cu limite impuse, cât și, dacă este cazul, randamentele intermediare.

Instrucțiunile de prelucrare trebuie să conțină:

locul unde trebuie să se efectueze fabricația și echipamentele principale;

metodele sau referirea la metodele care urmează să fie folosite pentru punerea în funcțiune a echipamentului critic;

instrucțiuni detaliate pentru fiecare etapă de fabricație;

instrucțiuni pentru toate controalele interfazice cât și valorile limită;

cerințele referitoare la depozitarea produselor vrac cuprinzând informații asupra recipientului, etichetării și condițiilor specifice de depozitare, dacă este necesar.

Instrucțiunile de ambalare trebuie să fie redactate și aprobate pentru fiecare produs,cât și pentru fiecare tip și mărime de ambalaj. Acestea trebuie să conțină:

numele produsului;

descrierea formei farmaceutice și concentrația;

mărimea ambalajului exprimată în număr de unități, grupate sau volum de produs în recipientul final;

lista completă a tuturor materialelor de ambalare cerută de mărimea seriei standard cuprinzând cantitățile, mărimile și tipurile, cât și codul sau numărul de referință din specificația fiecărui material de ambalare;

descrierea operațiunilor de ambalare, cuprinzând toate operațiile secundare importante și echipamentul utilizat.

Recepția fiecărei materii prime sau material de ambalare primară sau imprimat trebuie să facă obiectul unei proceduri scrise și fiecare livrare trebuie să fie înregistrată.

Înregistrările de recepție trebuie să conțină:

numele materialului înscris pe bonul de livrare și pe recipiente;

data recepției;

numele furnizorului și numele fabricantului;

numele seriei de fabricație;

cantitatea totală și numărul de recipiente primite.

Trebuie să existe proceduri scrise de prelevare a probelor; ele comportă indicații asupra persoanei autorizate să preleveze mostre, metodele și echipamentul folosit, cantitățile de prelevat și orice precauție de luat în vederea evitării contaminării materialului sau oricărei deteriorări a calității sale.

Trebuie să existe proceduri scrise pentru controlul materialelor și produselor la diferite etape de fabricație, detaliindu-se și echipamentul utilizat. Controalele efectuate trebuie să fie înregistrate.

Producția

Operațiunile de producție trebuie să urmeze proceduri clar definite; ele trebuie să fie conforme cu principiile GMP pentru a obține produse de calitatea cerută și să fie în concordanță cu autorizația de punere pe piață.

În dosarul de fabricație sunt înregistrate în mod personalizat fiecare etapă sau activitate care are loc pe parcursul procesării unei serii de fabricație până la eliberarea ei către beneficiar, prin emiterea de către persoana calificată a Certificatului de conformitate.

Dosarul menționat cuprinde detalii asupra:

– echipamentelor, consumbilelor, materiilor prime și materialelor de ambalare individuală sau colectivă;

– persoanelor care au participat la oricare dintre activități (de la spălarea echipamentelor până la prelevarea probelor și recepția produsului finit conform cu specificația în cadrul depozitului).

Se asigură astfel TRASABILITATEA PRODUSULUI – posibilitatea de urmărire a procesului de fabricație de la nivelul producătorului de materii prime și până la depozitele externe care recepționează produsul finit conform.

Una din procedurile cele mai importante, componente ale sistemului de asigurarea calității, este cea de Retragere a produsului farmaceutic. Această procedura detaliază activități critice, legate de rechemarea produsului farmaceutic asupra căruia există suspiciunea unor deficiențe calitative, a unor neconformități cu specificația APP.

Drumul de rechemare a produsului este în fapt drumul invers celui specificat în dosarul de fabricație pentru eliberarea către depozite externe.

Procedura se aplică în regim de urgență, prin contactarea beneficiarilor și are ca scop final retragerea întregii cantități de produs disponibile pe piață. Urmează analiza parametrilor cantitativi și calitativi ai seriei, respectiv seriilor din produsul respectiv și decizia privind acțiuni corective cum ar fi reprocesarea, distrugerea.

Producția trebuie efectuată și supravegheată de către persoane competente.

Orice manipulare a materialelor și produselor, cu ocazia recepției și carantinei, prelevării probelor, depozitării, etichetării, divizării, prelucrării, ambalării și distribuirii trebuie efectuată conform procedurilor scrise și, unde este necesar, înregistrate.

Deteriorarea recipientelor, precum și orice alte incidente care pot afecta calitatea unui material trebuie cercetate, înregistrate și raportate departamentului de control al calității.

Materialele recepționate și produsele finite trebuie să fie puse în carantină, fizic sau administrativ, imediat după primire sau prelucrare, până în momentul în care sunt eliberate pentru a fi utilizate sau distribuite.

Toate materialele și produsele trebuie depozitate în condiții corespunzătoare, într-o manieră ordonată, care să permită separarea seriilor și rotația stocurilor.

Nu trebuie să fie fabricate, produse diferite simultan sau consecutiv în aceeași încăpere, decât în cazul în care nu există nici un risc de amestecare sau contaminare încrucișată.

În orice etapă de prelucrare, toate materialele, recipientele cu produse vrac, părțile cele mai importante ale echipamentelor și, unde este cazul, încăperile utilizate, trebuie să fie etichetate sau identificate prin orice mijloace, în așa fel încât să fie indicat numele produsului prelucrat sau a materialului introdus în prelucrare, concentrația acestuia și numărul seriei.

Accesul în zonele de producție trebuie să fie permis numai persoanelor autorizate.

Produsele finite trebuie păstrate în carantină până la eliberarea definitivă a seriei.

Produsele și materialele respinse trebuie să fie clar marcate și stocate separat în zone special destinate. Ele trebuie returnate furnizorilor sau, unde este cazul, reprelucrate sau distruse. Aceste măsuri trebuie aprobate și înregistrate de o persoană autorizată.

Produsele returnate de pe piață și care au fost controlate de fabricant, trebuie distruse dacă nu prezintă calitatea satisfacatoare, dincolo de orice îndoială; acestea pot fi luate în considerare pentru revânzare, reetichetare sau recuperare într-o serie ulterioară numai după ce au fost validate de controlul calității conform unei proceduri scrise.

Controlul calității

Calitatea reprezintă un ansamblu de proceduri care converg pentru obținerea unui produs finit (de calitate superioară), a căror trasabilitate poate fi reprodusă. Prin controlul calității unui medicament se subînțelege ansamblul de specificații referitoare la fiecare etapă din procesl de fabrcație. Față de cele menționate anterior sunt prelevalate probe, redactate specificații și testate, mai mult fiind organizată producția prin redactarea documentației aferente și procedurilor.

Localurile și echipamentele laboratoarelor de control trebuie să corespundă cerințelor de control al calității.

Documentele referitoare la controlul calității și detaliile descrise în continuare trebuie să fie la dispoziția acestui departament:

specificații;

proceduri de prelevare a probelor;

proceduri de testare și înregistrări;

rapoarte analitice;

înregistrările validărilor metodelor de testare;

proceduri și înregistrări cu privire la calibrarea instrumentelor și întreținerea echipamentelor.

Orice document al controlului calității cu privire la o serie trebuie să fie păstrat un an după data de expirare a seriei.

Prelevarea probelor trebuie să se efectueze în conformitate cu proceduri scrise și aprobate referitoare la:

metoda de prelevare;

echipamentul utilizat;

cantitatea de probă prelevată;

tipul și natura recipientului utilizat;

identificarea recipientelor din care s-au prelevat probe;

condiții de depozitare;

instrucțiuni de curățare și depozitare a echipamentului pentru prelevarea probelor.

Contraprobele prelevate trebuie să fie reprezentative pentru seria din care provin. Alte probe pot fi, de asemenea, prelevate pentru a supraveghea cele mai sensibile etape ale unui proces.

Recipientele conținând probele prelevate trebuie să fie etichetate menționându-se conținutul, numărul seriei, data prelevării și recipientele din care au fost prelevate acestea.

Contraprobele din fiecare serie de produs finit trebuie să fie păstrate un an după data de expirare. Produsele finite trebuie să fie păstrate de obicei în ambalajul lor final și în condițiile recomandate. Probele de materii prime trebuie să fie păstrate cel puțin doi ani după eliberarea produsului, dacă stabilitatea o permite. Toate contraprobele trebuie ținute la dispoziția autorităților competente.

Toate operațiile de testare descrise în autorizația de punere pe piață trebuie să fie efectuate în concordanță cu metodele aprobate.

Testele efectuate trebuie să fie înregistrate și înregistrările trebuie să includă cel puțin următoarele:

numărul produsului și concentrația;

numărul seriei, numele fabricantului și al furnizorului;

date despre specificațiile corespunzătoare și despre procedurile de testare;

rezultatele testelor, incluzând observațiile și calculele, cât și referiri la orice documente de analiză;

date de testare;

identitatea persoanelor care au făcut testarea;

identitatea persoanelor care au verificat testarea;

decizia clară de acceptare sau respingere și semnătura datată a persoanei responsabile desemnate.

Reactivii de laborator de folosință îndelungată trebuie să fie inscripționați cu data de prelucrare și semnătura persoanei care i-a preparat.

Autoinspecția

Autoinspecțiile trebuie să fie conduse astfel încât să se verifice implementarea și concordanța cu principiile GMP și să propună măsurile corective necesare.

Problemele privind personalul, localurile, echipamentele, documentația, producția, controlul calității, distribuirea produselor medicamentoase, reglementările privind soluționarea reclamațiilor, rechemările și respectiv sistemul de autoinspecție trebuie să fie examinate periodic pe baza unui program prestabilit astfel încât să poată fi verificată conformitatea lor cu principiile de asigurare a calității.

Autoinspecțiile trebuie să fie conduse într-un mod independent și riguros de către persoanele competente desemnate ale unității de producție.

Toate autoinspecțiile trebuie să fie înregistrate. Rapoartele trebuie să conțină toate observațiile în timpul inspecțiilor și, atunci când este cazul, propuneri privind măsuri corective. În același timp trebuie elaborate rapoarte conținând măsurile adoptate ulterior.

CAPITOLUL II

Conceperea și obținerea medicamentului

Procesul de concepere și producție al unui medicament este original și deosebit de complex, necesitând o activitate de cercetare îndelungată, urmată de dezvoltarea propriu zisă a medicamentului. Simbol al industriei farmaceutice moderne, specialitatea farmaceutică necesită creativitate și rigurozitate. Medicamentul industrial a devenit astăzi un obiect aproape familiar.

Scopul urmărit la utilizarea unui medicament, care are rolul de a transporta substanța medicamentoasă într-un anumit loc în organism, reiese din însăși definiția sa generală. Un medicament este:

un produs preparat și administrat pentru a vindeca sau preveni bolile;

un produs administrat în vederea stabilirii unui diagnostic;

un produs utilizat pentru a restaura, corija sau modifica funcțiile organice la om sau animal.

În viața unui medicament există două perioade distincte, formate din mai multe etape:

Prima perioadă (concepția, producția și comercializarea). Rolul farmacistului este de a verifica proprietățile farmaceutice ale substanței medicamentoase și de a determina forma farmaceutică adecvată, implicit a proprietăților farmacocinetice, farmacologice, farmacografice, farmacoepidemiologice. Odată elaborat dosarul cu aceste prevederi se înaintează autoritățiiloc competente pentru obținerea avizului de fabricație. Într-o primă etapă medicamentul este realizat în faza de pilot, după care este produs la scară industrială (cu păstrarea tuturor caracteristicilor inițiale).

A doua perioadă debutează din momentul în care bolnavul deschide cutia cu medicamentul, îl administrează până când în urma unui proces dinamic complex, acesta își exercită efectul terapeutic (biodisponibilitatea).

Conceperea unei specialități se realizează după un proces de o rară complexitate, care necesită utilizarea celor mai moderne cunoștinte științifice. De asemenea, realizarea medicamentului la scară industrială impune folosirea unor utilaje complicate și costisitoare, a unor tehnologii de lucru complexe, care să conducă în final la un medicament de calitate, stabil și cu o eficacitate terapeutică certă.

Obținerea substanței medicamentoase

În problema cercetării și dezvoltării unui medicament, calitatea are un rol primordial. Acest termen reprezintă capacitatea cercetării de a aduce o inovație terapeutică, fie prin descoperirea unei noi molecule cu mecanism de acțiune original, fie prin introducerea unei ameliorări notabile, într-o clasă de medicamente deja cunoscute.

Pentru a obține noi substanțe medicamentoase, mult timp s-a utilizat o metodologie bazată pe principiul studiilor, în care totul pleacă de la o entitate chimică, a carei farmacologie experimentală depindea de punerea în evidență a efectelor terapeutice.

Astfel, cercetarea bibliografică permite studiul relațiilor structură chimică – activitate terapeutică pentru fiecare tip de medicament, în scopul de a defini un profil de orientare a cercetării unei noi substanțe active prin sinteză, semisinteză, extracție (plecând de la produse vegetale, animale sau minerale) sau biotehnologie.

Punctul de plecare al unui ciclu de inovație este astăzi descoperirea și caracterizarea unei ținte biologice sau de mediatori responsabili cu răspunsurile fiziopatologice.

Dezvoltarea biologiei moleculare a permis definirea noțiunii de receptori, locuri de recunoaștere specifică, situate pe membrana celulelor, care sunt ocupate de o moleculă activă, responsabilă de un răspuns caracteristic. Noțiunea de receptor se află la originea concepției multor medicamente importante (ex.antagoniștii receptorilor – adrenergici, utilizați în tratamentul hipertensiunii arteriale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei).

Procedeele modrene de proiectare vor permite determinarea facilă a structurii moleculare a substanței care ar prezenta activitatea cercetată, cu maxim de specificitate, în vederea trecerii la sinteza de laborator.

În continuare, substanța nou sintetizată este supusă studiului analitic, al proprietăților fizice, chimico-analitice, urmând studiul pe animale de laborator, pentru a determina sau verifica activitatea farmacologică și evaluarea ei față de substanțele analoage; se verifică apoi eventuala toxicitate.

Obținerea medicamentului industrial

După descoperirea unei noi substanțe urmează dezvoltarea sa, care este a doua fază din concepția viitorului medicament. Ea cuprinde dezvoltarea preclinică (preformulare, formulare și optimizare) și dezvoltarea clinică (fazele I, II, III, IV).

1. Dezvoltarea preclinică

Un principiu activ nu devine medicament decât din momentul în care el a fost formulat și s-a verificat că răspunde la numeroase imperative; formularea sa și, deci, introducerea sa în excipienți în vederea realizării formei farmaceutice este o etapă extrem de importantă.

Imperativele dezvoltării unui medicament sunt de ordin:

analitic: substanța medicamentoasă trebuie să fie controlată și analizată, impuritățile sale caracterizate și cuantificate, etc.;

cinetic: biodisponibilitatea substanței trebuie să fie cunoscută, ca și cea a formei farmaceutice alese;

economic: medicamentul trebuie să fie produs la un preț de cost la care să poată să fie comercializat.

industrial: prototipurile și micile serii care servesc la diferitele studii vor trebui să fie reproduse apoi „în mare”, la scară industrială;

internațional: medicamentul de astăzi, și mai ales cel de mâine, se adresează numeroaselor piețe și trebuie să se conformeze diferitelor exigențe reglementate în țările respective;

marketing: medicamentul trebuie să corespundă la nevoile și speranțele pacienților, dar el depinde totodată de medicul prescriptor și de pacient;

medical: medicamentul trebuie să fie eficace și să răspundă la obiectivele terapeutice pentru care a fost dezvoltat;

farmaceutic: medicamentul trebuie să-și păstreze pe toată valabilitatea sa caracteristicile analitice și cinetice. El trebuie să fie conform cu dosarul farmaceutic;

toxicologic: toxicologia unei substanțe medicamentoase trebuie cunoscută și verificată, la fel și forma farmaceutică, formularea în efect neputând să agraveze toxicitatea substanței.

Preformularea

O etapă extrem de importantă a procesului de dezvoltare este accea a preformulării, care furnizează caracteristicile fizice și chimico-analitice indispensabile unei bune formulări. Ceea ce interesează mai mult pe formulator sunt proprietățile secundare, care au o influență directă asupra optimizării formulării: mărimea particulelor, umectarea, compatibilitatea cu excipientul, curgerea și comprimarea, etc. Studiile de preformulare au un rol foarte important în problemele legate de transformarea medicamentului în organism.

Proprietățile fizice se referă la identificare, puritate, dozare, stabilitate cuprinse în farmacopee, norme interne și standarde. Deosebit de importantă este cunoașterea solubilității în apă, proprietate esențială care va orienta alegerea formei de administrare, având un mare rol în biodisponibilitate. De asemenea, trebuie să se cunoască solubilitatea în apă la diferite pH-uri, cât și coeficientul de partaj al substanței în funcție de pH, în prezența a doua faze (hidrofilă și lipofilă). Dimensiunea particulelor influențează viteza de dizolvare, iar starea cristalină și amorfă, de asemenea. Viteza de dizolvare influențează absorbția și, deci efectul terapeutic.

Mărimea particulelor poate să influențeze și toleranța. Stabilirea dimensiunii particulelor este importantă și sub aspect tehnologic.

Cele mai multe substanțe active sunt cristalizate și se pot găsi fie sub formă anhidră, fie cu molecule de apă de cristalizare. Substanțele active anhidre au o viteză de dizolvare mai mare decât formele cristaline.

În comportarea substanțelor medicamentoase, o mare importanță o are fenomenul de polimorfism, rezultând forme polimorfe cu proprietăți chimice identice, dar cu proprietăți fizice diferite, ca: solubilitate, densitate, dimensiunea cristalelor, proprietăți optice și electrice, stabilitate, care determină modificări ale efectului terapeutic.

Transformările din formele metastabile în forme stabile pot avea loc în preparatele lichide și chiar solide, după perioade lungi de păstrare, având repercusiuni asupra biodisponibilității medicamentului.

Proprietățile chimice sunt esențiale pentru studiul stabilității substanței, rezistentă la variațiile de temperatură și umiditate, influența oxigenului din aer și a luminii. De asemenea, trebuie să se cunoască produșii de degradare, pentru a-i putea identifica în produsul finit. În acest scop, substanța este supusă unor teste de îmbătrânire accelerată, în vederea stabilirii duratei limită de utilizare a medicamentului. Un studiu clinic complet va permite prevenirea interacțiunilor substanței cu alți componenți asociați și cu recipientele de condiționare.

Proprietățile toxicologice sunt furnizate de farmacolog și toxicolog. Aceste studii au în vedere stabilirea dozelor terapeutice, toxice, letale și a posologiei.

În cadrul serviciului de dezvoltare preclinică, se elaborează o formă farmaceutică experimentală, care permite administrarea în condiții de biodisponibilitate satisfacătoare.

Testările toxicologice se efectuează asupra unor sisteme izolate, celule, organe sau animale de experiență. Studiile de toxicologie caută să deceleze efectele secundare ale medicamentelor și ele pot dura până la 2 ani pentru toxicologia generală, pentru explorarea incidentelor la administrarea cronică, asupra teratogenezei și carcinogenezei; mutageneza este testată pe sisteme izolate.

Studiile farmacologice sunt efectuate pe cel puțin două specii de animale, în scopul determinării și verificării activității farmacologice a substanței. Aceste teste constituie „screening”-ul pe animal (testul de triaj); se studiază: absorbția, metabolizarea și eliminarea substanței medicamentoase. Se stabilește activitatea terapeutică: locul de acțiune, mecanismul de acțiune, efectele secundare și biodisponibilitatea – profilul optimal.

Formularea și optimizarea

Medicamentul acționează în organism prin una sau mai multe componente numite substanțe medicamentoase. Deci, punctul de plecare în formularea unui medicament nou îl constituie principiul activ, substanța dotată cu proprietăți terapeutice, stabilite prin numeroase studii fizico-chimice, toxicologice și famacologice în timpul etapei de preformulare.

Formularea

Formularea reprezintă procedeul prin care una sau mai multe substanțe medicamentoase sunt asociate cu substanțele auxiliare pentru realizarea unui preparat dozat, adecvat administrării la bolnav.

Un medicament formulat modern trebuie să fie o formă farmaceutică elegantă, stabilă, acceptată de pacient, dar să furnizeze în același timp o doză corectă de substanță medicamentoasă, într-o formă farmaceutică activă terapeutic și biodisponibilă.

Formularea constă în alegerea optimă a parametrilor corespunzători fizico-chimici și biofarmaceutici ai substanțelor medicamentoase și auxiliare, a recipientelor de condiționare cât și a parametrilor tehnologici de realizare a medicamentului ca sistem de cedare sau de transport la țintă.

Pentru a fi acceptat de pacient, medicamentul formulat trebuie să corespundă anumitor criterii:

formularea nu trebuie să modifice senzațiile (văzul, gustul și mirosul) pacientului; ca primă impresie, preparatul trebuie să corespundă organoleptic: aspect, gust și miros; aceasta se are în vedere pentru preparatele orale, evitându-se pe cât posibil gustul neplăcut după administrare;

formele lichide orale trebuie să curgă ușor, să se poată redispersa facil (dacă este necesar), să fie plăcute la gust, ușor de înghițit și ideal necariogene;

capsulele și comprimatele nu trebuie să aibă dimensiuni prea mari;

preparatele de uz extern, cum sunt: erinele, colirele, picăturile pentru ureche, unguentele și cremele trebuie să fie neiritante, nealergizante și să producă o senzație placută la nivelul pielii sau al mucoaselor, să nu păteze lenjeria sau pielea.

Altă condiție pe care trebuie s-o îndeplinească o formulare este că medicamentul să corespundă scopului sau rolului pentru care a fost prescris. Ex.: unguentele trebuie să se etaleze și să se înmoaie pe piele, produsele pentru inserție în cavitățile corpului trebuie să aibă formă și dimensiuni corespunzătoare; loțiunile să fie ușor de aplicat pe piele.

Un produs ideal formulat trebuie să fie lipsit de toxicitate, neiritant, să fie stabil, să nu constituie un mediu favorabil creșterii microorganismelor și, pe cât posibil, lipsit de efecte secundare.

Astfel, formularea determină:

compoziția calitativă și cantitativă a medicamentului;

enumeră diferiții componenți incluși în formula farmaceutică ce va fi fabricată;

cantitățile exacte ale fiecarui component.

În formularea unui medicament intervin următorii factori:

1. Substanța medicamentoasă;

2. Calea de administrare;

3. Forma farmaceutică;

4. Substanțele auxiliare;

5. Procedeul de fabricare și de control;

6. Materiale și articole de condiționare.

Substanța medicamentoasă

Plecând de la proprietățile fundamentale și derivate cunoscute ale substanțelor, se alege metoda terapeutică de tratament (alopată sau homeopată), doza și posologia noului medicament.

Proprietățile fizico-chimice cât și acțiunea terapeutică a substanțelor medicamentoase sunt factorii care decid tipul de formulare și căile de administrare posibile.

Calea de administrare

Alegerea căii de administrare depinde de:

biodisponibilitatea substanței medicamentoase;

viteza de acțiune dorită, durata tratamentului și numărul de doze pe zi;

tipul de boală și tipul de bolnav (vârstă și sex), situația (tratament la domiciliu sau spitalizare).

Calea de administrare condiționează activitatea medicamentului, durata de acțiune și stabilitatea sa.

În general, calea de administrare normală a unui medicament este calea orală, ea fiind adaptată pentru cea mai mare parte a substanțelor active (trei sferturi din medicație se referă la calea orală).

Forma farmaceutică

Alegerea formei farmaceutice decurge din calea de administrare a noului medicament. De asemenea, substanțele auxiliare principale, care sunt solvenții, vehiculele și excipienții, determină starea fizică a formulării.

Pentru fiecare cale de administrare există mai multe tipuri de formulări; diferitele formulări conduc la rândul lor la diferite forme farmaceutice, destinate anumitor afecțiuni și pentru diferiți pacienți. Formulările pentru copiii mici (sub trei ani) sunt întotdeauna preparate lichide sau se administrează cu lichide, datorită, în primul rând, ușurinței de administrare, în timp ce aceeași substanță medicamentoasă destinată tratamentului unui adult va fi, probabil, o formă enterală solidă.

La formulare intervin și proprietățile tehnologice ale unei substanțe. De exemplu, o substanță dificil de comprimat va fi formulată sub formă de capsule.

Alegerea formei farmaceutice este în același timp esențial terapeutică (posologie modulabilă cu comprimate, de exemplu) și comercială (capsule bicolore, comprimate cu peliculă colorată etc). Alte forme farmaceutice nu sunt abordate decât pentru a răspunde la un punct de realizare a substanței medicamentoase, ca:

amăreala: microcapsule;

intoleranța sau instabilitate gastrică: forme gastrorezistente;

timp de înjumătățire scurt: forme cu eliberare prelungită.

Forma farmaceutică determină alegerea substanțelor auxiliare. Astfel, în funcție de tipul de formă farmaceutică, se disting:

forme cu eliberare imediată – forma dispare în câteva minute după administrarea medicamentului;

forme cu eliberare controlată – forma se menține în timpul trecerii prin tractul gastrointestinal sau numai printr-o parte a lui;

forme ultradispersate (ultramicroeterogene) – forma traversează (chiar în cantități mici) mucoasa intestinală.

În primul caz, transformarea substanței în organism și a substanțelor auxiliare sunt independente.

În al doilea caz, transformarea excipienților în tractul gastrointestinal determină transformarea substanței în organism, dar ei intervin mai puțin în faza de absorbție. În plus, față de rezultatele studiilor de preformulare (interacțiuni între substanța activă și calea de administrare / substanță – formă farmaceutică), trebuie să se cunoască interacțiunile între forma farmaceutică (substanța activă și excipienții care se folosesc) și calea de administrare, care este preponderentă pentru selectarea formei farmaceutice. În acest caz, caracteristicile biofarmaceutice reprezintă o calitate importantă a substanțelor auxiliare.

Substanțe auxiliare

Excipientul este un element important al formei și în particular un element de calitate. El poate influența realizarea formei farmaceutice, stabilitatea și biodisponibilitatea sa, chiar toxicitatea, în cazul noilor excipienți.

O proprietate comună a excipienților este inerția lor. Aceștia trebuie să asigure o inerție față de:

substanța medicamentoasă;

materialele de condiționare;

corpul uman.

În cadrul dezvoltării farmaceutice, analiștii caută să rezolve problemele puse de excipienți ca materie primă: aspectele chimice, studii analitice aprofundate, criterii de calitate; pe farmacist îl interesează mai mult proprietățile tehnologice – utilizarea și funcționalitatea acestora, precum și studiul utilizării de noi excipienți, ce va permite dezvoltarea de noi forme farmaceutice. În general, farmacistul alege în formularea sa substanțele înscrise în farmacopee, cu caractere fizico-chimice bine definite, monografiile unor noi excipienți fiind adesea mai greu de stabilit decât pentru substanțele medicamentoase, dată fiind diversitatea, multifuncționalitatea și originalitatea problemei acestora.

Alegerea naturii substanțelor auxiliare este realizată în primul rând în funcție de forma farmaceutică considerată. De asemenea, printre substanțele auxiliare alese trebuie să figureze și acelea care au capacitatea de a corija defectele substanței active, pe plan tehnologic.

Numeroasele funcții ale substanțelor auxiliare evidențiază și rolul lor într-o formă farmaceutică, acesta fiind considerat astăzi a fi pasiv și activ.

Rolul pasiv al substanțelor auxiliare

Substanțele auxiliare trebuie să prezinte:

pasivitate chimică;

pasivitate în sens reglementar.

Rolul activ al substanțelor auxiliare

Acțiunea substanțelor auxiliare se manifestă în numeroase domenii, pe diferite planuri, astfel că distingem un rol activ pe plan:

a) cinetic;

b) clinic;

c) tehnologic;

d) comercial;

e) legal.

a) Activitatea pe plan cinetic

Pentru a modela cinetica unei substanțe active în organism, formulatorul are la dispoziție un mare număr de substanțe auxiliare și procedee de fabricare a unui medicament.

Formulatorul va alege substanțele auxiliare pentru a realiza caractere fizico-chimice ca: pH-ul local mai favorabil absorbției, un coeficient de partaj optimal, adăugarea de promotori ai absorbției (substanțe auxiliare care măresc biodisponibiliatea unei substanțe active).

Promotorii de absorbție acționează prin următoarele procedee:

ameliorează eliberarea substanței active: tensioactivii, lactoză, compușii hidrofili, polividona, polietilenglicolii;

favorizează dizolvarea: ciclodextrinele, prin formarea de compuși de incluziune;

cresc viteza de dizolvare a substanțelor active;

cresc absorbția substanțelor active;

favorizează pasajul transmembranar: agenți tensioactivi, chelatanți etc.

b) Activitatea pe plan clinic

Numeroase substanțe auxiliare sunt active pe plan clinic: la nivel biologic, famacologic, imunologic și psihologic.

La nivel biologic, unii excipienți sunt toxici: solvenții anhidri utilizați pe cale injectabilă, acizi, baze, substanțe organo-mercuriale.

La nivel farmacologic este prezentă doza, care limitează, de exemplu, nivelul laxativ al zaharurilor.

La nivel imunologic, cazurile de idiosincrazie sunt descrise din ce în ce mai mult.

La nivel psihologic sulfiții, lactoza, tartrazina sau dextranul au permis o serie de observații.

Substanțele auxiliare concură la efectul placebo, cu mențiunea particulară pentru coloranți și arome.

c) Activitatea pe plan tehnologic

Aceasta este, de fapt, activitatea tradițională, funcțională a substanțelor auxiliare. Această activitate tehnologică contribuie în majoritatea cazurilor la eficacitatea formei farmaceutice. Producția industrială a medicamentelor și poziția marketingului unei întreprinderi depind în mare măsură de aportul tehnologic al substanțelor auxiliare.

Incidența variațiilor caracteristicilor fizice ale unei substanțe auxiliare va putea avea consecințe pe plan tehnologic pentru realizarea formei farmaceutice, atât la scară industrială, cât și pe plan biofarmaceutic.

Cazurile de excipienți perfect conform cu monografiile stabilite, dar prezentând comportamente diferite în tehnologie de la un lot la altul, sunt de fapt variații de la starea fizică datorate unor caracteristici necontrolate în mod obișnuit de normele, standardele în vigoare.

d) Activitatea pe plan legal

În contradicție aparentă cu cele prezentate privind rolul pasiv al substanțelor auxiliare, autoritățile competente din domeniul sănătății impun din ce în ce mai mult ca lista cu excipienții care intră în compoziția noilor medicamente sau a celor aflate deja în fabricație să apară în formulare, în compendii și pe eticheta flaconului de condiționare a medicamentului, tocmai pentru a cunoaște eventuala acțiune toxică, clinică. Astfel, astăzi substanțele auxiliare concură la efectul placebo (vine din limba latină și înseamnă „voi face plăcere”) sau la efectul nocebo (numele vine de la nocere, ce înseamnă „a face rău” în limba latină), termen care definește substanțele auxiliare folosite la fabricarea medicamentelor (ele nu trebuie să prezinte efecte secundare sau famacologice). Acest fenomen depinde de percepțiile și așteptările pacientului: dacă acesta crede că o substanță îi va face rău, efectul va fi resimțit negreșit, în ciuda absenței vreunui ingredient activ.

Directivele europene generalizează exigențele privind substanțele auxiliare, adăugând un punct de vedere și mai explicit: orice excipient nou trebuie considerat ca și o substanță medicamentoasă. Exigențele impuse pentru un nou excipient sunt practic identice cu acelea pentru o substanță medicamentoasă. Ele sunt mai severe dacă noii excipienți sunt polimeri sau biopolimeri, care intră pentru prima dată în formulările farmaceutice și ale căror caracteristici fizico-chimice și toxicologice sunt mai mult sau mai puțin cunoscute: imunocompatibilitate, biocompatibilitate, solvenți reziduali, monomeri etc.

Pentru industria farmaceutică, alegerea complexă a substanțelor auxiliare este limitată de problemele de aprovizionare pentru un anumit excipient, de schimbările de calitate de la un lot la altul, astfel că o mare parte a acestor inconveniente va trebui să fie depașite prin dezvoltarea relațiilor dintre fabricant și furnizorii de materie primă.

Alegerea substanțelor auxiliare este deci încă o etapă fundamentală în procesul de dezvoltare a formei farmaceutice.

e) Procesul de fabricare

Caracteristicile produsului finit vor depinde nu numai de materiile prime folosite (proprietățile fizico-chimice și tehnologice ale substanțelor medicamentoase și auxiliare), de modul de formulare (asocierea mai multor materii prime, în proporții definite și ținând seama de eventualele interacțiuni), de scopul terapeutic urmărit, ci și de procedeul de fabricare ales, adică de tratamentele succesive la care sunt supuse materiile prime.

Înainte de a selecționa o cale tehnologică particulară, sunt studiate diferite procedee de lucru, pentru realizarea formei farmaceutice. Aceste studii de realizare necesită alegeri calitative, cantitative și tehnologice, pe baza datelor anterior achiziționate. Obiectivul lor este de a evalua diferențele între:

caracteristicile teoretice ale formei farmaceutice;

caracteristicile reale, determinate pe forma farmaceutică preparată în laborator.

Aceste cercetări vor servi în egală masură ca punct de plecare pentru studiile de optimizare a formei farmaceutice.

În continuare urmează studiul procesului de fabricare și transpunerea sa la scară industrială. Prima etapă constă într-un studiu de preparare realizat la scară de laborator (1 kg), utilizând condiții de fabricare pe cât posibil apropiate de cele considerate în industrie (domeniul A). Sunt fabricate trei loturi, după formula optimală (domeniul B). Dacă produsul finit nu este corespunzător din punct de vedere cantitativ, trebuie corectate datele observate, modificând formula cantitativă.

Pentru aceasta va fi realizat un studiu al domeniului B, utilizând aceleași condiții de fabricare ca și cele utilizate pentru cele trei loturi precedente. Din aceste studii va fi selecționat un domeniu redus C, în care formulele cantitative permit satisfacerea calității răspunsurilor.

Dacă cele trei loturi ale domeniului B conduc la o calitate satisfacătoare a răspunsurilor, aceeași formulă cantitativă este pusă în fabricare la o scara superioară D (7 kg).

Variația cantitativă a excipienților permite, la fel ca și ajustarea parametrilor procedeului de fabricare, să se ajungă la condițiile de fabricare industriale optime, care vor garanta calitatea și reproductibilitatea produselor fabricate.

Următoarea etapă este trecerea de la cercetarea de laborator într-o stație pilot.

În alegerea procedeului de fabricare va trebui să se țină seama de imperativul industrial. Obiectivul industriei farmaceutice este de a pune la punct, a dezvolta, a fabrica și înregistra cât mai rapid posibil noi medicamente, de calitate, stabile, eficace, dar și cu un randament mare. Deci procedeul de fabricare este factorul de cea mai mare importanță în realizarea industrială a unui medicament.

S-a constatat că modificări nesemnificative ale condițiilor de lucru determină realizarea de preparate cu acțiuni diferite. De aceea, fiecare etapă a procesului de fabricare este controlată riguros, prin stabilirea unor parametri critici, variațiile lor putând avea influență asupra produsului finit. Fiecare opțiune în precedeul de fabricare și control este fixată în funcție de eventualele repercusiuni asupra omogenității loturilor de fabricare, stabilității fizico-chimice a medicamentului și totodată, biodisponibilității substanței.

Deoarece scopul final îl constituie realizarea unui medicament cu o biodisponibilitate optimă, pentru cercetarea acestui parametru s-au propus diferite teste, care dau indicații asupra comportării medicamentului în organism, numite teste „in vitro” și „in vivo”, care vor fi înscrise în dosarul noului medicament.

f) Materiale și articole de condiționare

În realizarea noului medicament un mare rol îl au, pe lângă ceilalți factori, și recipientele de condiționare, mai precis natura materialului care va fi în contact direct cu medicamentul – recipientul de condiționare primară. Acesta este un element indispensabil al medicamentului, având un rol de protecție (izolează și păstrează medicamentul în timp), un rol funcțional (facilitarea utilizării medicamentului ca și întrebuințarea sa de către bolnav) și un rol de identificare și informare (el are o etichetă cu informații de utilizare, precauții de luat, numărul lotului de fabricare etc).

Pentru industria farmaceutică, recipientele și ambalajele folosite la condiționarea primară și secundară constituie o problemă deosebit de importantă. Un recipient ideal ar trebui să fie rezistent într-un domeniu larg de temperatură și umiditate, la influența luminii și la îmbătrânire, să posede o rezistență mecanică adecvată, să fie rezistent la microorganisme și să nu reacționeze fizic sau chimic cu conținutul medicamentos, adică puritatea, calitatea și conținutul în substanță medicamentoasă să nu fie alterate de recipient. Articolele de condiționare primară sunt din materiale diferite: sticla, materii plastice și elastomeri, metale, hârtie etc., ce trebuie să satisfacă cerințele de calitate impuse.

Pentru fixarea duratei limită de utilizare a unui medicament, se efectuează studii de conservare (teste de îmbătrânire accelerată). Acestea trebuie realizate în recipientul care va fi definitiv adoptat pentru condiționarea primară.

Materialele care asigură ambalarea, deci condiționarea secundară, nu au o influență directă asupra stabilității și conservării medicamentului, ele permit manipularea, transportul medicamentului, identificarea și informarea bolnavului (asigurarea securității); acestea sunt constituite din carton înscripționat.

Optimizarea

Complexitatea și varietatea aspectelor cercetării și dezvoltării farmaceutice permit farmacistului să utilizeze formația sa, în principal în componentele tehnologice și analitice.

Optimizarea biodisponibilității unui medicament se poate realiza în principal pe trei căi:

modularea proprietăților bio-fizico-farmaceutice ale substanțelor active;

adaptarea formulării și a formei farmaceutice administrate;

modificarea mediului dintre compartimentele organismului.

Până în prezent s-a acordat o atenție deosebită formulării medicamentului și formei farmaceutice, cercetări care fac obiectul studiilor de biofarmacie; ele influențează biodisponibilitatea substanței active în faza inițială, preabsorbtivă, prin condiționarea vitezei și a gradului de cedare a substanțelor la locul de administrare.

Proprietățile biofarmaceutice ale substanțelor sunt proprietăți fizico-chimice și biologice care determină acceptarea medicamentului de către bolnav. Optimizarea proprietăților biofarmaceutice reprezintă o problemă de interes deosebit pentru design-ul modern al unui medicament. Modularea proprietăților biofarmaceutice s-a axat pe variate modalități, care au impus trei tipuri de substanțe medicamentoase:

derivați bioreversibili analogi;

prodrog-uri;

tipul intermediar hibrid.

Derivații bioreversibili analogi se obțin prin modificări de schelet și/sau prin introducerea sau eliminarea din molecula unei substanțe medicamentoase a unor substituienți (dacă relațiile structură-activitate permit această modulare), fără modificare efectului biologic. Analogii prezintă același tip specific de acțiune ca și substanțele de bază, dar având un comportament farmacocinetic diferit.

Prodrog-urile (precursori medicamentoși) sunt substanțe biologic inactive, rezultate prin modularea structurii chimice a substanțelor de bază; la aceste noi substanțe, activitatea biologică se manifestă numai „in vivo”, pe cale enzimatică sau neenzimatică. Ei au fost propuși pentru a înlătura unele proprietăți nedorite ale substanțelor medicamentoase: gust amar, iritabilitate, solubilitate redusă, etc.

A treia grupă, derivații hibrizi, reprezintă un grup intermediar între derivații analogi și prodroguri, cuprinzând substanțe medicamentoase mai puțin active, a căror activitate este potențată prin metabolizare „in vivo”. Sunt substanțe care aparțin parțial derivaților analogi, deoarece își păstrează acțiunea specifică prin metabolizare și, parțial prodrog-urilor, întrucât potențarea acțiunii lor are loc „in vivo”, enzimatic sau neenzimatic.

Optimizarea gustului unui medicament vizează două aspecte importante:

prospectarea unor educoranți superiori necalorigeni;

înlăturarea gustului amar al unor substanțe active prin realizarea de prodrog-uri cu gust placut și inerte din punct de vedere farmacologic, dar care în organism pun în libertate substanța de bază activă.

Optimizarea formulei farmaceutice proiectate și studiate în cadrul etapei de dezvoltare farmaceutică se poate efectua intervenind în principal la trei niveluri:

la nivelul substanței medicamentoase, prin modularea proprietăților fizico-chimice;

la nivelul substanțelor auxiliare;

la nivelul procesului de fabricare, prin alegerea unei tehnologii corespunzătoare.

Optimizarea biodisponibilității sistemice se poate realiza pe cale tehnologică și chimică, prin modelarea structurii moleculare a substanței bioactive și/sau a compartimentelor organismului.

Optimizarea absorbției substanței medicamentoase se poate realiza prin:

mărirea solubilității substanței (din forma farmaceutică) în sucurile gastrointestinale prin:

– reducerea mărimii particulelor de substanțe;

– utilizarea de forme polimorfe metastabile;

– reducerea energiei de cristal;

– creșterea caracterului polar.

mărirea constanței de disociere;

modificarea transportului prin membranele biologice (transport activ, mecanism de difuziune, transport facilitat, pinocitoza);

optimizarea coeficientului de repartiție;

sinteza de derivați analogi, prodrog-uri.

Stabilitatea față de sucurile gastrointestinale și la efectul primului pasaj se poate asigura prin aplicarea de diferite procedee tehnologice de transformare a substanței instabile în forme farmaceutice gastrorezistente, enterosolubile sau prin modificarea moleculei substanței.

Reducerea efectelor primului pasaj s-a realizat prin sinteza derivaților analogi și de prodrog-uri, prin deplasarea absorbției de pe calea normală, venoasă, pe calea limfatică sau prin administrarea de doze mari, dacă este posibil.

Deplasarea absorbției se obține prin creșterea puternică a lipofiliei. În general, prin asigurarea stabilității substanței active față de efectele primului pasaj se obține optimizarea absorbției și, totodată, a distribuției substanței; utilizarea prodrog-urilor conduce la retardarea acțiunii, dar toate aceste rezultate optime se pot realiza numai printr-un studiu detaliat, pe etape, însoțit de un riguros control farmacocinetic.

În cadrul preocupărilor de optimizare a formelor farmaceutice, un loc important și foarte actual îl ocupă astăzi formele destinate a susține profilul de eliberare după administrare, formele cu eliberare intermitentă a moleculei substanței active (forme pulsate) și formele cu eliberare cât mai aproape de ținta vizată.

Astfel de forme moderne utilizează:

precursori medicamentoși (prodrog-uri);

vectorii medicamentoși de prima, a doua, a treia generație:

– microsfere, microcapsule;

– lipozomi, nanosfere, nanocapsule;

-vectori coloidali pilotați de anticorpi monoclonali.

Noul medicament formulat și realizat la scară de laborator este supus, ca și substanță medicamentoasă pe care o conține, la un studiu complex pentru stabilirea:

caracteristicilor fizice și chimico-analitice;

toxicității;

efectului farmacologic la teste preclinice.

Rezultatele cercetărilor de dezvoltare preclinică, privind substanța medicamentoasă și forma sau formele farmaceutice propuse în fază de laborator, sunt reunite în trei dosare:

I. Dosarul farmaceutic cuprinde:

date clinice, analitice și farmaceutice privind compoziția și proprietățile substanței medicamentoase și a formei farmaceutice, compoziția produsului finit (date calitative și cantitative complete), denumirea (DCI, chimică, famacopee) substanțelor medicamentoase și auxiliare (coloranți, aromatizanți, etc.), cantitățile pentru fiecare component;

specificațiile relative la fiecare substanță medicamentoasă și auxiliară;

specificațiile relative la fiecare formă farmaceutică:

– descrierea procesului de fabricare;

– controlul materiilor prime: substanțe medicamentoase și auxiliare, materiale de condiționare;

– controlul produsului finit (norma de calitate a noului medicament);

– descrierea condițiilor de depozitare și transport.

recipiente;

stabilitate;

cercetări de biodisponibilitate pentru substanța activă și forma farmaceutică;

interacțiuni.

II. Dosarul farmacologic preclinic cuprinde: datele de farmacocinetică și farmacodinamie ale substanței active și formei farmaceutice.

III. Dosarul toxicologic preclinic cuprinde: studii de toxicitate, toleranța locală, cercetări de toxicologie speciale.

Aceste trei dosare sunt supuse aprobării autorităților sanitare, care decid dacă noul medicament prezentat justifică faptul că activitatea și toleranța sa îi permit să fie testat mai departe, la om.

2. Dezvoltarea clinică

După finalizarea testelor preclinice, se trece la studiul activității farmacologice pe om (studii clinice).

Etapele de studiu ale noului medicament sunt numite faze de dezvoltare clinică și sunt următoarele:

faza I: studiul pe voluntari sănătoși (farmacocinetică); pe 20-80 persoane;

faza II: studii clinice pentru stabilirea eficacității noului medicament și a posologiei (dose finding), pe voluntari bolnavi, uzual mai mult de 100 de bolnavi;

faza III: eficacitatea și acceptabilitatea noului medicament la un număr mare de bolnavi (500 – 5000 persoane).

faza IV: continuarea studiilor clinice comparative; această ultimă fază urmează după obținerea avizului de fabricare și introducerea noului medicament în terapeutica (postmarketing); se efectuează pe un număr mare de bolnavi.

IV. Dosarul clinic cuprinde rezultatele testelor clinice

Documentația clinică trebuie să cuprindă efectele terapeutice, mecanismul de acțiune, testele farmacocinetice, efectele adverse ale noului medicament.

Cele patru dosare (farmaceutic, farmacologic preclinic, toxicologic preclinic și clinic) cuprind datele esențiale ale cercetărilor efectuate asupra noului medicament, în timpul perioadei de concepere și formulare privitoare la studiile tehnologice și analitice, de farmacocinetică și biodisponibilitate, posologia stabilită în funcție de limitele terapeutice, considerate tehnologice și economice.

CAPITOLUL III

VALIDAREA PROCESELOR DE OBȚINERE A SOLUȚIILOR STERILE ȘI A COMPRIMATELOR

Generalități

Validarea este o componentă necesară a asigurării calității medicamentelor. Asigurarea calității este un concept larg care înglobează tot ceea ce poate influența calitatea unui produs. Astfel, toate măsurile și procedurile inițiate au drept scop obținerea unor produse de calitate, care să răspundă cerințelor inițiale.

Prin asigurarea calității se subînțelege respectarea Regulilor de Bună Practică de Fabricație și a altor factori care concură scopului acestor Reguli.

Pentru producția medicamentelor se impune un sistem de asigurare a calității, prin intermediul căruia se urmărește:

conceperea și producerea produselor medicamentoase în conformitate cu cerințele Regulilor de bună practică de producție în laborator;

toate operațiile de producție și control au o descriere completă și respectă Regulile de Bună Practică de Fabricație;

definirea clară a responsabilităților manageriale;

existența unor reglementări corecte privind fabricarea, aprovizionarea și utilizarea materiilor prime și materialelor de ambalare;

în procesul de fabricație sunt întreprinse controale pentru produsele intermediare și interfazice și includ validările acestora;

fabricarea și controlarea produselor finite în conformitate cu procedurile stabilite;

în cazul în care produsul finit obținut nu este certificat, conform cerințelor din autorizația de punere pe piață, este interzis de la comercilizare;

pentru menținerea proprietăților farmacocinetice și farmacologice ale produselor medicamentoase, pe toată perioada de valabilitate a acestora sunt luate măsuri speciale de depozitare, expediere și manipulare;

existența unui protocol de autoevaluare / autoinspecție / audit intern, asigură calitatea produselor obținute.

Regulile de bună practică de fabricație, ca parte a sistemului de asigurare a calității, certifică faptul că medicamentele obținute sunt fabricate și controlate după standarde de calitate superioară prevăzute în autorizația de punere pe piață sau specificațiile produsului.

Regulile de bună practică de fabricație se aplică pe toată perioada producției, cât și în cadrul procedurilor referitoare la controlul calității și au în vedere:

stabilirea unui proces de fabricație valid (care să permită adaptări tehnice), astfel încât să fie asigurată fabricarea în mod consecvent a produselor medicamentoase de calitatea cerută și în conformitate cu specificațiile lor;

asigurarea reproductibilității tuturor caracteristicilor produsului;

aprobarea procesului de fabricație și a eventualelor schimbări survenite în cadrul acestuia;

asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea Regulilor de bună practică de fabricație și anume:

a) personal calificat și instruit în mod corespunzător;

    b) local și spațiu adecvate;

c) echipamente, instalații, servicii adecvate și întreținere corespunzătoare;

d) materiale sau produse (finite, intermediare și vrac), recipiente și etichete corespunzătoare;

    e) proceduri și instrucțiuni aprobate;

    f) depozitare și transport corespunzătoare.

instrucțiunile și procedurile aplicate în cadrul proceselor nu lasă loc de interpretări;

instruirea operatorilor pentru respectarea corectă a procedurilor;

toate etapele procesului de fabricație sunt monitorizate, pentru a se evita abateri de la formula și procedura inițială, astfel încât produsul obținut să corespundă calitativ și cantitativ;

documentele de fabricație/distribuție a medicamentului trebuie să fie exprimate într-o formă clară și accesibilă;

distribuția produselor medicamentoase în condiții care să nu prejudicieze calitatea acestora;

existența unui sistem eficient de retragere, în caz de necesitate, a oricărei serii de produs;

examinarea reclamațiilor asupra produselor medicamentoase comercializate, investigarea cauzelor defectelor de calitate și luarea măsurilor ce se impun.

Pentru a înțelege mai bine procedurile definim în cele ce urmează termenii utilizați, referitori la calificare și validare.

Atunci când se vorbește de validare se utilizează și termenul de calificare, fapt ce necesită o precizare a sensului acestora.

Din punct de vedere conceptual, cei doi termeni sunt diferiți:

a califica înseamnă a înzestra cu anumite calități sau caracteristici, tehnici de lucru, aparatură, mașini, materiale etc, iar

a valida înseamnă a verifica și a certifica faptul că o metodă, un sistem sau un proces satisface scopurile pentru care a fost calificat.

Din conceptul însuși al validării se deduce că operația de calificare reprezintă o condiție care este înglobată în propria validare.

În continuare se vor defini alți termeni în legătură cu activitatea de calificare/validare.

Analiza riscului

Metodă de evaluare și caracterizare a parametrilor critici în funcționarea unui echipament sau proces.

Calificarea funcționării

Verificarea, pe bază de documente, care să ateste că facilitățile, sistemele și echipamentele instalate sau modificate, funcționează în limitele stabilite anticipat.

Calificarea la instalare

Verificarea, pe bază de documente, care să ateste că facilitățile, sistemele și echipamentele instalate sau modificate, sunt conforme cu proiectul aprobat și cu recomandările fabricantului.

Calificarea performanțelor

Verificarea, pe bază de documente, care să ateste că facilitățile, sistemele și echipamentele conectate împreună, pot funcționa la parametri reproductibili, conform metodelor aprobate și a specificațiilor produsului.

Calificarea proiectării

Verificarea, pe bază de documente, care atestă că proiectul propus pentru facilități, sisteme și echipamente este corespunzător scopului propus.

Cazul cel mai rău

O condiție sau un set de condiții care includ limitele extreme ale procesului de fabricație și circumstanțele, prevăzute în procedurile standard operatorii, care oferă cea mai mare șansă de eșec a procesului sau a produsului, în comparație cu condițiile ideale. Astfel de condiții nu trebuie să inducă neapărat un eșec de proces sau produs.

Controlul schimbărilor

Schimbările propuse, care pot afecta statutul validat al facilităților, sistemelor, echipamentelor sau proceselor trebuie să se facă controlat, conform unei proceduri de sisteme scrise.

Scopul este de a determina necesitatea unei intervenții care ar asigura și dovedi că sistemul este menținut în starea validată.

Etapa critică

Etapă a procesului de fabricație în cursul căreia toate incidentele sunt susceptibile de a conduce către un produs finit necorespunzător.

Limite de acceptare

Sunt limitele extreme admise (inferioară și superioară)

Limite de acțiune

Criteriu stabilit care, dacă este depășit, necesită acțiuni de urmărire și corectare imediate; ele sunt stabilite pe un domeniu mult mai îngust decât limitele de acceptare;

Limită de alertă

Criteriu stabilit care alertează în ceea ce privește potențiala deviere de la condițiile normale, care nu necesită acțiuni corective, dar care necesită investigații de urmărire.

Producție simulată

Un proces care aproximează strâns caracteristicile fizice sau/și chimice (ex. vîscozitate, dimensiunea particulelor, pH) ale produsului supus validării. În multe cazuri, aceste caracteristici pot fi satisfăcute prin fabricarea unei serii de produs placebo.

Protocol de validare

Document ce descrie toate elementele care trebuie utilizate și care permit realizarea raportului ce probează că procedeul a fost bine validat.

Procedeu de fabricație

Un procedeu de fabricație constă în realizarea succesivă, cronologică, a etapelor de operare.

Revalidarea

O repetare a procesului de validare pentru a avea certitudinea că schimbările în proces/echipament, introduse în acord cu procedurile de monitorizare a schimbărilor, nu afectează negativ caracteristicile procesului și calitatea produsului.

Sistem

Un grup de echipamente folosite în același scop.

Validarea concomitentă

Validarea realizată în timpul fabricației de rutină a produselor fabricate pentru vânzare.

Validarea curățirii

Validarea curățirii este dovada, pe bază de documente, a faptului că o procedură de curățenie aprobată va furniza echipament corespunzător pentru fabricarea produselor medicamentoase.

Validarea procesului

Evidența, pe bază de documente care să ateste că procesul, desfășurat la parametrii stabiliți, se desfășoară eficient și reproductibil pentru ca produsele medicamentoase să se încadreze în specificațiile și atributele de calitate prestabilite.

Validarea prospectivă

Validarea desfășurată înaintea începerii activității de fabricație de rutină a produselor, pentru vânzare.

Validarea retrospectivă

Validarea unui proces al unui produs care a fost deja comercializat, pe baza datelor acumulate referitoare la fabricație, testare și controlul seriei.

Importanța validării proceselor tehologice în industria farmaceutică

Principiile calificării și validării se aplică în fabricația produselor medicamentoase.

Este o cerință a Regulilor de Bună Practică de Fabricație, ca fabricanții să identifice ce activități de validare sunt necesare pentru a menține sub control aspectele critice ale operațiilor specifice.

Trebuiesc validate schimbările semnificative privind facilitățile, echipamentul și procesele, care pot afecta calitatea produsului. Trebuie folosit un studiu de evaluare a riscului, pentru a determina scopul și extinderea validării.

Validarea este un program documentat care are ca scop asigurarea faptului că un proces determinat permite producerea în manieră omogenă și reproductibilă (în mod constant) a unui produs care corespunde specificațiilor fixate în prealabil.

Validarea presupune verificarea formală și sistematică a faptului că un proces de fabricație și o procedură de analiză a unui produs respectă metodele de producție și de control stabilite și prin aceasta produsul rezultat corespunde specificațiilor stabilite în prealabil. Această definiție permite stabilirea unei corelații între validare, analiză și producție.

Validarea duce la stabilirea, prin intermediul unor dovezi documentate, a faptului că un proces sau părți ale lui se desfașoară exact așa cum a fost prevăzut, adică este sub control, are reproductibilitate și nu este perturbat de mici schimbări (situate în limite definite) care pot interveni pe parcursul desfășurării sale.

Validarea este o operație destinată să demonstreze că toate procesele și procedeele utilizate pentru fabricarea, condiționarea și controlul unui produs farmaceutic conduc efectiv la rezultatele așteptate.

Mai recent, validarea se aplică și asupra altor activități asociate cu procesele de fabricație curente folosite la obținerea medicamentelor, precum metodele de curățare a echipamentelor de producție, a incintelor (spațiilor) în care se desfășoară procesele de fabricație, a echipamentelor de protecție ale personalului care operează în incintele de fabricație și a sistemelor computerizate utilizate în producția de medicamente.

În prezent, un sistem de validare complet trebuie să cuprindă:

fabricația la scară pilot

fabricația medicamentelor în vrac

materiile prime (implicit furnizorii acestora) și materialele pentru condiționare

echipamentele de fabricație

clădirile (constructive) și serviciile (facilitățile)

echipa de personal

metodele analitice

sistemele computerizate

variațiile (schimbările) în sistemul de curățare și control

procedeele utilizate pentru fabricația și condiționarea produsului finit, tehnicile analitice aplicate în controlul calității produselor farmaceutice.

Validarea este necesară pentru asigurarea obținerii unui produs ce corespunde unei calități definite, cu prețul de cost cel mai bun.

Un producător trebuie să țină seama de câteva principii în asigurarea calității produselor farmaceutice care trebuie respectate:

Calitatea și eficacitatea produsului sunt realizate și construite în timpul fabricației.

Calitatea nu trebuie să fie inspectată sau testată doar în produs (rezumându-se doar la controlul eșantioanelor). Defectele de calitate ale produsului ca și erorile comise în timpul creării sau în timpul procesului de fabricație nu pot fi evitate doar prin creștererea controlului, auditului și inspecțiilor. Trebuie să existe un sistem acceptabil pentru identificarea și separarea eficace a tuturor unităților defectuoase din interiorul unui lot bine definit;

Calitatea unui produs depinde de numeroși factori și de modul în care sunt controlați. Sunt cinci factori principali: materiile prime și materialele; echipamentul; procedurile și metodele; personalul; modul de operare; mediul înconjurător;

Fiecare etapă a procesului de fabricație trebuie identificată și controlată în așa fel încât produsul obținut la sfârșitul fiecărei etape să fie corespunzător specificațiilor;

Rezultatele testelor trebuie întotdeauna să fie exprimate printr-o valoare precisă, dacă este posibil prin valori numerice dacă nu printr-un răspuns global de tipul „conform” sau „neconform”. Dacă vrem să exploatăm informațiile, ele trebuie să fie date sub forma unei valori măsurabile cu precizie, pentru a ști dacă acestea (informațiile) se află în limitele definite.

Interesul pentru validarea proceselor se poate rezuma la câteva fraze, în funcție de rațiunile tehnice, economice și relaționale.

Rațiuni tehnice

– acestea sunt elemente importante pentru asigurarea calității produsului;

– rațiunile tehnice permit stabilirea proceselor de fabricație și control și definirea clară a echipamentelor necesare;

– permit asigurarea reproductibilității proceselor și calităților produsului finit.

Rațiuni economice

– permit reducerea pierderilor de producție și a loturilor necorespunzătoare;

– permit ameliorarea productivității;

– permit ameliorarea fluxului de producție și diminuarea stocurilor aflate în curs de producție;

– permit diminuarea controalelor finale efectuate asupra produsului finit;

– permit raționalizarea echipamentelor și a operațiilor de producție.

Rațiuni relaționale

– regulile de bună practică de fabricație recomandă validarea proceselor.

– validarea permite stabilirea de noi relații între autoritățile tutelare și crearea unui climat de încredere cu acestea.

Validarea proceselor de obținere a soluțiilor sterile

Categoriile de validări sunt prezentate în schema de mai jos:

Calificarea sistemelor / facilitaților / echipamentelor tehnologice / echipamentelor de măsură și control (CP, CI, CO, CP)

Calificarea proiectului (CP)

Primul element în validarea noilor facilități, sisteme sau echipamente, este calificarea proiectului prin care trebuie demonstrată și documentată, conformitatea proiectului cu RBF.

Calificarea la instalare (CI)

Calificarea la instalare trebuie aplicată atât facilităților, sistemelor sau echipamentelor noi cât și celor modificate.

CI trebuie să includă, cel puțin, următoarele:

a) instalarea echipamentului, a tubulaturii și țevilor, a utilităților și instrumentelor prevăzute în proiecte și specificații;

b) colectarea și verificarea instrucțiunilor de utilizare de la furnizor și a cerințelor de întreținere;

c) cerințele de calibrare;

d) verificarea materialelor de construcție.

Calificarea operării (CO)

Calificarea operării trebuie să urmeze după calificarea la instalare.

CO trebuie să includă, cel puțin, următoarele:

a) teste care au rezultat din cunoașterea proceselor, sistemelor și a echipamentelor;

b) teste care să includă o condiție (sau un set de condiții) care să cuprindă limitele de funcționare maxime și minime, denumite uneori condițiile „celui mai rău caz”.

Efectuarea cu succes a calificării funcționării trebuie să permită finalizarea calibrării, a procedurilor de funcționare și curățare, instruirea operatorilor, a cerințelor de întreținere preventivă.

Calificarea performanței (CP)

Calificarea performanței facilităților, sistemelor și echipamentelor aflate în uz, trebuie să urmeze după finalizarea reușită a CI și CO.

CP trebuie să includă, cel puțin, următoarele:

a) teste, folosind materiale din producție, substituenți calificați, sau produse simulate, care au rezultat din cunoașterea procesului și a facilităților, sistemelor sau echipamentului;

b) teste care să includă o condiție, sau un set de condiții, care să cuprindă limitele de operare maxime și minime.

Deși CP este descrisă ca operație separată, în unele cazuri poate fi necesar și oportun să se desfășoare împreună cu CO.

Pentru a susține și verifica parametrii de funcționare și limitele parametrilor critici ai echipamentului trebuie să existe dovezi disponibile. În plus, trebuie să existe documente scrise referitoare la calibrări, curățare, întreținere preventivă, proceduri de operare și de instruire a personalului, înregistrări ale activităților desfășurate.

Validarea curățeniei

Validarea curățirii este o parte a procesului de validare și trebuie să confirme eficacitatea procedurii de curățare pentru a nu se produce contaminarea produsulului următor.

Se detectează potențialele reziduuri:

din produs (proteine, viruși etc) ,

din materialele auxiliare (săruri, zaharoză,etc),

din agentul de spălare (tenside, pesticide, acizi, substanțe caustice etc.)

reziduuri microbiologice

Trebuie să se folosească metode analitice validate a căror sensibilitate să permită detectarea reziduurilor sau contaminanților din apa finală de clătire. Cele mai uzuale analize sunt:

Conductivitate

Carbon Organic Total (TOC)

pH

Proteine

Metode cromatografice de analiză specifice

Contaminare microbiană

Endotoxine

În mod normal, trebuie validate numai procedurile de curățare pentru suprafețele echipamentelor care vin în contact cu produsul, însă trebuie să se țină cont și de părțile echipamentului, care nu vin în contact direct cu produsul.

Pe de altă parte, trebuiesc validate atât intervalele între utilizare și curățare, cât și cele dintre curățare și reutilizare. De asemenea, mai trebuiesc validate procedurile de curățare pentru suprafețele incintelor clasificate și echipamentele de protecție ale operatorilor care efectuează operații în incinta respectivă.

În mod normal, se vor efectua trei determinări consecutive, pentru procedurile de curățare, care trebuie să fie reușite pentru a dovedi că metoda este validată.

Testul „până este curat” nu se consideră o alternativă corespunzătoare pentru validarea curățării.

Se pot utiliza, în mod excepțional, produse care simulează proprietățile fizico-chimice ale substanțelor care trebuie îndepărtate, în locul substanțelor respective, dacă aceste substanțe sunt toxice sau periculoase.

Pentru fabricația de produse medicamentoase sterile pot fi diferențiate în mod normal patru clase de curățenie.

Clasa A: Punct de lucru pentru operații cu grad de risc înalt (ex. zona de umplere, zona de aplicare a dopurilor, fiole și flacoane deschise, punct de conexiune aseptică). Pentru asigurarea acestor condiții se aplică un flux de aer laminar (cu o viteză omogenă, la punctul de lucru, a aerului de 0,45 m/s ± 20%).

Clasa B: În caz de preparare și umplere aseptică, clasa B reprezintă mediul înconjurător la zona A.

Clasa C/D: Spații de curățenie pentru efectuarea etapelor mai puțin critice, în fabricația produselor sterile.

Clasele de curățenie mai pot fi ordonate și după numărul de particule din aer:

NOTĂ:

* În vederea asigurării claselor de aer B, C și D, numărul de schimburi de aer trebuie să fie raportat la mărimea camerei, echipamentul și personalul prezent în cameră. Pentru clasele A, B și C, la sistemele de aer trebuie să fie incluse filtre corespunzătoare (ex. HEPA).

** Numărul maxim admis de particule în „starea de repaus” corespund cu aproximație Standardului Federal US 209 E și clasificărilor ISO după cum urmează: clasele A și B corespund la clasa 100/M 3.5/ISO 5; clasa C la 10.000/M.5.5/ISO 7 și clasa D la 100.000/M 6.5/ISO 8.

*** Natura operațiilor efectuate implică cerința și limita pentru această zonă.

Condițiile prezentate în tabel pentru „starea de repaus” trebuie să fie realizate într-un mod corect, după o perioadă de screening de 10-20 minute după terminarea operațiilor. Condițiile pentru clasa A în „stare de operare”, prezentate în tabel, trebuie menținute în zona imediat înconjurătoare produsului întotdeauna când produsul sau recipientul deschis este în contact direct cu mediul înconjurător. Este acceptat faptul că nu întotdeauna este posibil să se atingă standardele (privind numărul de particulele la punctul de umplere) când operația de umplere este în desfășurare datorită generării de particule sau picături din produsul însuși.

Zonele trebuie să fie supravegheate în timpul operării pentru a controla curățenia sub aspectul numărului de particule de diferite mărimi

Unde sunt efectuate operații aseptice supravegherea trebuie să aibă o anumită frecvență a recoltărilor probelor utilizând varii metode (metoda plăcilor de sedimentare, prelevarea volumetrică de probe de aer sau prelevarea de probe de pe suprafețe – metoda tampoanelor și a plăcilor de contact). În timpul operării, metodele folosite pentru prelevarea probelor nu trebuie să interfere cu protecția zonei. Trebuie să se țină seama de rezultatele înregistrate în timpul supravegherii atunci când se revizuiește documentația seriei în vederea eliberării produsului finit. Suprafețele și personalul trebuie să fie verificate după fiecare operație.

Controlul microbiologic este cerut suplimentar în afara operațiilor de producție, după ce sunt validate sistemele de curățare/igienizare.

Limitele admise pentru supravegherea contaminării microbiene din zonele curate în timpul operării, sunt:

* u.f.c. = unități formatoare de colonii.

Notă: (1) valori medii;

(2) Plăci expuse pentru mai puțin de 4 ore.

Validarea metodelor analitice

Validarea metodelor analitice reprezintă un proces suficient de documentat astfel încât metodele analitice să fie adecvate.

Validarea metodelor analitice sunt reglementate de farmacopeea USP 30.

Metodele de analiză pentru testarea parametrilor fizico-chimici și microbiologici pentru produsele farmaceutice obținute din substanțe active de sinteză / principii active vegetale sunt prevăzute de farmacopeile în vigoare.

Pentru acele produse ale căror monografii nu se găsesc în farmacopei, se pot dezvolta metode analitice de către producător și validate.

Validarea metodelor analitice presupune testarea următorilor parametrii de validare: specificitate, linearitate, reproductibilitate, robustețe, limita de detecție, limita de cuantificare.

Validarea proceselor tehnologice

Cerințele și principiile conturate în acest capitol se referă la fabricarea formelor farmaceutice dozate. Ele cuprind validarea inițială a proceselor noi, validarea ulterioară a proceselor modificate, și revalidarea.

În mod normal, validarea procesului trebuie să fie terminată înaintea distribuției și vânzării produsului medicamentos (validare prospectivă). În cazuri excepționale, când acest lucru nu este posibil, poate fi necesar să se valideze procesele în timpul producției de rutină (validare concomitentă). Procesele în desfășurare de un anume timp trebuie de asemenea validate (validare retrospectivă).

Facilitățile, sistemele și echipamentele care vor fi folosite trebuie să fie calificate, iar metodele de testare analitică, trebuie să fie validate.

Facilitățile, sistemele, echipamentele și procesele trebuie să fie evaluate periodic, pentru a verifica dacă ele funcționează încă într-un mod corespunzător.

Validarea prospectivă

Validarea prospectivă trebuie să includă, cel puțin, următoarele:

a) descrierea pe scurt a procesului;

b) rezumatul etapelor critice de procesare care trebuie să fie investigate;

c) lista echipamentelor / facilităților care trebuie să fie utilizate (incluzând echipamentul de măsurare / monitorizare / înregistrare), împreună cu statutul lor referitor la calibrare;

d) specificațiile produsului finit, pentru eliberare;

e) lista metodelor analitice;

f) controalele interfazice propuse, cu criterii de acceptabilitate;

g) testări suplimentare care trebuie să fie realizate, cu criterii de acceptabilitate și validarea analitică corespunzătoare;

h) plan de prelevare;

i) metode pentru înregistrarea și evaluarea rezultatelor;

j) funcții și responsabilități;

k) calendarul propus.

Folosind acest proces definit (incluzând componentele specificate), pot fi produse în condiții de rutină, un număr de serii ale unui produs finit. Teoretic, numărul de cicluri de procese realizate și observațiile făcute ar trebui să fie suficiente pentru a permite extensia normală a variației și stabilirea tendințelor și pentru a furniza suficiente date pentru evaluare. În general, pentru validarea unui proces este considerată acceptabilă situația în care 3 serii/cicluri consecutive s-au finalizat, în parametrii aprobați.

Seriile fabricate pentru validarea procesului trebuie să fie identice ca mărime cu seria care va fi produsă la scară industrială.

Dacă se intenționează vinderea seriilor fabricate pentru validare, condițiile în care au fost produse trebuie să corespundă, în totalitate, cu cerințele Regulilor de bună practică de fabricație, incluzând rezultatul satisfăcător al procesului de validare și cu autorizarea de punere pe piață.

Validarea concomitentă

În situații excepționale, se poate accepta ca producția de rutină să înceapă înainte ca programul de validare să se termine.

Decizia pentru efectuarea unei validări concomitente trebuie justificată, documentată și aprobată de personalul autorizat.

Cerințele documentației pentru validarea concomitentă sunt aceleași cu cele specificate pentru validarea prospectivă.

Validarea retrospectivă

Validarea retrospectivă este acceptată numai în cazul proceselor de fabricație bine stabilite și nu se recomandă când au fost recente schimbări în compoziția produsului, în procedurile de operare sau echipament.

Validarea unor astfel de procese trebuie să se bazeze pe informații din istoricul produsului. Pașii urmați necesită pregătirea unui protocol specific și raportarea rezultatelor datelor anterioare, care trebuie să conducă la concluzii și recomandări.

Sursa datelor necesare pentru această validare trebuie să includă, dar nu să se limiteze la, înregistrările de fabricație și de ambalare ale seriei, graficele de control ale procesului, registrele de întreținere a echipamentelor, înregistrările schimbărilor de personal, studii privind eficiența procesului, date referitoare la produsul finit, incluzând tendințele și rezultatele stabilității în timpul conservării.

Seriile selectate pentru validarea retrospectivă trebuie să fie reprezentative pentru toate seriile de produse fabricate în perioada aleasă, incluzând oricare din seriile care nu au fost conforme cu specificațiile și trebuie să fie suficiente ca număr pentru a demonstra consecvența procesului de fabricație. Pot fi necesare teste suplimentare pe contraprobele păstrate, pentru a obține cantitatea necesară sau categoria de informații necesare pentru validarea retrospectivă.

În general, pentru validarea retrospectivă, trebuie să fie examinate datele a 10 până la 30 de serii consecutive, pentru a dovedi consecvența procesului. Dacă se justifică, se pot testa și mai puține serii.

Revalidare

Periodic, facilitățile, sistemele, echipamentele și procesele de fabricație, inclusiv curățarea, trebuiesc evaluate pentru a se confirma că acestea rămân valabile. Acolo unde s-au făcut modificări nesemnificative față de statutul validat, o revizuire a evidențelor pentru a se stabili dacă facilitățile, sistemele, echipamentele și procesele îndeplinesc cerințele prescrise, este suficientă pentru revalidare.

În aceste condiții trebuie să existe un program pentru revalidare, în caz contrar se va implementa unul nou.

Validarea proceselor de obținere a comprimatelor

Planificare Calificare Validare Producție

Planificarea validării

Toate activitățile de validare trebuie planificate.

Trebuie parcurse următoarele etape:

Analiza riscului

Se identifică obiectivele se analizează și evaluează potențialele probleme în ordinea evitării sau eliminării lor

Pentru validare se identifică pașii critici ai proceselelor și echipamentului

Este o cerință a UE-GMP-Guideline Anexa 15: „Impactul probabil al schimbării facilitaților, sistemelor și echipamentului asupra produselor trebuie evaluat, incluzând analiza riscului” [ ]

Planul Master de Validare (VMP)

Elementele cheie ale programului de validare trebuie clar definite și documentate într-un Plan Principal de Validare (Validation Master Plan = VMP).

VMP trebuie să fie un document scris , scurt, concis și complet care conține identificarea operațiilor, utilitățile și sistemele asociate, echipamentul și procesele de validat.

VMP trebuie să conțină un minimum de informații referitoare la:

a) politica de validare;

b) organizarea activităților de validare;

c) identificarea facilităților, sistemelor, echipamentelor și proceselor care vor fi validate și termenele de realizare a validării;

d) responsabilități

e) documente cerute

f) procedură standard de operare

g) criterii de acceptare

În cazul unor proiecte mari, este necesară crearea de planuri de validare separate.

Elaborarea protocolul de validare

Protocolul de validare reprezintă o evidență documentată a proceselor sau sistemelor prin care să se specifice cum va fi condusă calificarea și validarea.

Protocolul trebuie să menționeze :

perioada de testare

procedura

criteriul de acceptare

rezultatele așteptate

Protocolul trebuie să fie verificat și aprobat.

Validarea procesului este un concept de bază al producției farmaceutice, se impune să se lucreze în echipă.

Protocolul de validare este un document care descrie modul de organizare al validarii și responsabilitățile ce revin fiecărui membru implicat.

Responsabilitatea elaborării protocolului de validare revine departamentului/compartimentului validări

Responsabilitatea verificării protocolului de validare revine departamentului/compartimentului unde se desfășoară procesul de validare

Responsabilitatea aprobării protocolului de validare revine departamentului de Asigurare a Calității.

Echipa de validare este formată din membrii desemnați din departamentele implicate în validare. Șeful echipei de validare este responsabilul de proces.

Responsabilitățile membrilor echipei de validare sunt stabilite în protocolul de validare.

Responsabilul validării trebuie să desemneze echipa de validare și rolul fiecărui membru din echipa, să elaboreze protocolul de validare, să urmărească realizarea lui, să analizeze datele și să întocmească raportul de validare.

Protocolul și raportul de validare sunt documente scrise având formatul stabilit într-o procedură de sistem, și pot avea următorul conținut:

Protocolul de validare conține

1. Pagina de aprobări și echipa de validare.

2. Scop

3. Descriere incintă / echipament / sistem / proces de validat

4. Descrierea procesului de validare și criteriilor de acceptare

5. Frecvența, modul de prelevare și localizarea punctelor de prelevare.

4. Documente de referință 

5. Anexe 

6. Definiții și abrevieri 

Calificarea

Calificarea proiectului

Verificarea oficială și sistematică a cerințelor definite în timpul specificațiilor, acoperite complet de următoarele specificații sau implementări:

– cerința din planificarea de bază

– cerințe din documentele similare P&ID, orientare, conceptul de curățenie.

Calificarea instalării

Verificarea documentată se referă la toate aspectele legate de soft și hardware, necesare la instalarea echipamentului de fabricație, ce au coduri corespunzătoare și designul aprobat ,și recomandările producătorului, respectiv:

cerința din documentele planificate

cerința din documentele furnizorului

cerința la instalare

Calificarea operării

Verificarea documentată arată că performanțele echipamentului de fabricație recent instalat sunt destinate, pe tot parcursul domeniilor de operare, a fi reprezentative în:

testele mediului înconjurător

cerințe ale parametrilor

alarme

funcționare

cerținte din manual și PSO-uri

Calificarea performanței

Documentele arată că performanțele proceselor rezultate din fabricarea medicamentelor sunt la fel de importante atât pentru mediului înconjurător, cât și pentru industria farmaceutică în ansamblu.

Raportul de calificare

Un raport scris, însumând evidența sistemelor cum au fost definite în specificațiile sistemelor pe tot domeniul de operare anticipat.

Raportul este concluzia studiului de validare și prezintă constătarile pertinente, concluzii și recomandări și include referiri la toate datele primare și tabele.

Validarea

Validarea curățeniei

Procesul de evidență suficient documentat arată că procedurile de curățenie sunt adecvate pentru a preveni producerea contaminării încrucișate („cross-contamination”) sau contaminarea microbiologică (unde este aplicabil)

Scopul validării este de a demonstra eficacitatea procedurii de curățenie a incintei astfel încât să nu existe risc de contaminare al produsului medicamentos în timpul fabricației.

Descrierea incintei

Incintele clasificate de clasa D sunt incinte cu un conținut controlat al contaminării microbiene al aerului și suprafețelor.

Fig.1-Incinta clasificată-clasa D de curațenie

Pentru validarea curățeniei unei incinte se prelevează probe în două statusuri în care se poate afla incinta pe parcursul desfăsurării procesului de fabricatie:

Starea de operare a incintei înseamnă că în incinta curată există toate instrumentele necesare prelevarii în operare, instalația de aer funcționează normal și personalul operează în spațiul incintei.

Starea de repaus înseamna ca în incinta curată există toate instrumentele necesare prelevării în repaus, instalația de aer funcționează normal, nu există nici o persoană în incintă și a trecut o perioadă de 20 de minute de la curățirea adecvată a incintei.

Validarea curățeniei incintei se face prin evaluarea determinării contaminării microbiene din aer și de pe suprafețe.

Determinarea contaminării microbiene din aer și de pe suprafețe

Se face prin monitorizarea activă a aerului și suprafețelor și constă în însămânțarea agenților microbieni, din probele prelevate din aer/de pe suprafețe, pe mediul de cultură agar B (Casein soya bean digest agar), pentru identificarea contaminării cu bacterii aerobe și pe mediul de cultură agar C (Sabouraud –glucose agar with antibiotics) pentru identificarea contaminării cu fungi.

Echipamentul de prelevare

Pentru aer: aparat de prelevare probe aer model M Air T Tester-Millipore  folosit pentru însămânțarea directă, prin impactarea aerului pe mediul de cultură.

Fig.2-Echipament de prelevare – Aparat de prelevare probe aer model M Air T Tester-Millipore

Pentru suprafețe: swaburi

Frecvența, modul de prelevare și localizarea punctelor de prelevare din aer și suprafețe:

a) Din aer

Pentru starea de operare și repaus, se poziționează aparatul pe pardoseală în diagonala incintei (pentru controlul contaminării pe orizontală) și respectiv la o distanta de un metru de pardoseală (pentru controlul contaminării pe verticală).

b) De pe suprafețe

Pentru starea de operare și repaus se prelevează probe de pe pardoseală și de pe pereți, prin tehnica tamponului steril (swab)

Fig.3-Tampon steril (swab)

Schema localizării punctelor de prelevare

Analize cerute 

Determinarea contaminării microbiene din aer în stare de operare/repaus

Identificarea speciilor de microorganisme patogene (bacterii și fungi)

Modul de determinare a contaminării microbiene din aer și de pe suprafețe

– Plăcile cu mediul B se întroduc în incubator la timp de 5 zile și se citește numărul de colonii dezvoltate, pentru determinarea contaminării microbiene cu bacterii aerobe mezofile.

– Plăcile cu mediul C se introduc în incubator la timp de 5 zile și se citește numărul de colonii dezvoltate pentru contaminarea cu fungi.

– Pentru identificarea speciilor de bacterii patogene (Enterobacterii, Escherichia coli, Salmonella sp., Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus) și fungi (Aspergilus niger, Candida Albicans) din aer și de pe suprafețe, se fac teste suplimentare, din probele însămânțate pe mediile de cultură B și C, pe medii de cultură selective.

Criteriile de acceptare 

Limitele maxime recomandate de Regulile de bună practică de fabricație pentru contaminarea microbiană în incintele de clasa D, sunt prezentate în tabelul I :

Tabelul I

Limite admise pentru contaminarea microbiană

*u.f.c.= unitati formatoare de colonii

(1) = acestea sunt valori medii

(2) = valori alese la nivel de companie

NS = limitele nu sunt specificate în RBPF.

FLOW-CHART-UL METODOLOGIEI DE VALIDARE A CURĂȚENIEI

Faza de

dezvoltare

Faza de

execuție

Da

Nu

Faza de

menținere

PROTOCOLUL DE VALIDARE A CURĂȚENIEI ECHIPAMENTULUI TEHNOLOGIC

Scopul validării este de a demonstra eficacitatea procedurii de curațare a echipamentului tehnologic din incinta de clasa D.

Descrierea echipamentului tehnologic (ex. granulator-uscător)

Descrierea generală

Denumire echipament (model): Uscător Granulator în pat fluidizat YC FBDCr 60

Destinația (operația) : uscare/granulare

Incinta : Clasa  D

Sistemul de spălare: CIP (Clean In Place).

Componentele echipamentului care necesită validare

Pentru verificarea curățeniei se consideră ca părți critice suprafețele echipamentului care vin în contact direct cu produsul și cele din locurile greu accesibile de unde impuritațile se indepărtează cel mai greu.

Părțile componente ale echipamentului care prezintă interes pentru validarea curățeniei sunt:

– camera de uscare

– containerul de produs prevăzut cu sita inferioară

– filtru cu săculeți

– pistoale de pulverizare

– pompa de dozare

– vas de preparare solutie de liant

Descrierea efectuării curățeniei echipamentului

a) Echipamentul se prezintă în două ipostaze:

– are componente care se dezasamblează și se spală individual

– respectiv, cu componente care nu se dezasamblează și nu se spală individual

b) Echipamentul:

– cu sistem CIP

– fără sistem CIP

c) Procedura de curățare a echipamentului

Se folosește în ordine: apă potabilă caldă (60ºC -80ºC) de la rețea, (10 cicluri de spălare), apă potabilă rece de la rețea (5 cicluri de spălare), apă purificată (3 cicluri de spălare) furnizată în proces continu de sistemul de producere apă purificată.

d) Controlul curățeniei

Se face prin:

– metoda „swab”

– metoda „rinse”

Controlul contaminării microbiene a apei din ultima spălare

– controlul contaminării apei din punct de vedere fizico- chimic din apa de spălare

– inspecție vizuală.

Descrierea procesului de validare și criteriilor de acceptare

Se vizează atât controlul contaminarii încrucișate (cu produsul precedent sau reziduuri ale acestuia) cât și a contaminării microbiene. Concentrația de contaminant, ramasă pe suprafața echipamentului, este dată de concentrația contaminantului în solventul ultimei spălări.

Validarea curățeniei constă în evaluarea determinării contaminării din apa de spălare finală și de pe suprafețe (interioară și exterioară) a granulatorului și vasului de preparare a soluției de liant.

Etapele protocolului de validare a curățeniei sunt prezentate în „Flow chart-ul metodologiei de validare a curățeniei”.

Validarea curățeniei ImplicĂ evaluarea urmĂtoarelor aspecte:

a) Clasificarea produselor care se desfășoară cu aceleași etape pe același echipament. Pentru o mai ușoară abordare a procesului de validare s-au clasificat produsele pe baza unor criterii de asemănare (tehnica de bracketing) în următoarele grupe: comprimate acoperite și neacoperite/ capsule cu conținut solid nefilmate/capsule cu conținut lichid acoperite.

În prezentul protocol de validare s-a abordat validarea curățeniei pentru 3 serii consecutive din produs finit .

b) Parametrii care se monitorizează în timpul procesului de fabricație :

– temperatura apei de spălare: între 60ºC și 80ºC

– timpul de spalare: 45 minute

– acțiunile de curățare: presiunea jetului de aplicare a apei de spălare: 4 bari

– calitatea suprafețelor și design-ul echipamentului de fabricație: suprafețe netede, din inox.

c) Stabilirea și validarea timpului cât echipamentul de fabricație rămâne curat

Constă în stabilirea timpului cât echipamentul rămâne curat până la începerea producției următoare.

Determinarea contaminării

Determinări fizico – chimice de pe suprafețe și din apele de spălare

Determinări fizico-chimice de pe suprafețe și din apele de spălare: evaluarea concentrației de contaminant (principii active) ramasă pe suprafața echipamentului prin inspecție vizuală a suprafeței interioare și exterioare a echipamentului și prin dozarea acestuia în apa de spalăre finală (metoda „rinse”).

Determinări microbiologice de pe suprafețe și din apele de spălare

Determinări microbiologice de pe suprafețe și din apele de spălare: controlul contaminării microbiene a suprafeței interioare și exterioare a echipamentului prin tehnica tamponului steril (swab) și a apei de spalăre finală prin metoda „rinse”.

Determinarea contaminării microbiene se face prin însămânțarea agenților microbieni, din probele prelevate de pe suprafețe și din apa de spălare pe mediu de cutură agar B (Casein soya bean digest agar),pentru identificarea contaminării cu bacterii aerobe și pe mediu de cultură agar C (Sabouraud –glucose agar with antibiotics) pentru identificarea contaminării cu fungi.

Frecvența, modul de prelevare, numărul de probe prelevate și localizarea punctelor de prelevare

Frecvența și modul de prelevare

a) De pe suprafețe:

– Se efectuează o inspecție vizuală a suprafeței interioare și exterioare a echipamentului pentru evaluarea urmelor de principii active/excipienți înainte de începerea activitații curente și după igienizarea efectuată la sfârșitul fabricației fiecărei serii de produs.

– Se prelevează probe de pe suprafața interioară și exterioară prin tehnica tamponului steril (swab) din care se determină contaminarea microbiană. Se aleg la întâmplare 5 puncte atât din interiorul cât și din exteriorul echipamentului. Se vor preleva probe din fiecare punct cu ajutorul a câte unui bețisor de prelevare (swab). Se aplică bețisorului de prelevare o mișcare de rotație, menținându-l permanent în contact cu suprafața respectivă și facându-l să descrie un traseu de forma literei „M” (fiecare linie trasată din litera M trebuie să aibă o lungime de aproximativ ); se repetă operația pentru celelelte 4 puncte alese, astfel încât în final se va acoperi o suprafață de 100 cm2.

Fiecare bețișor se întroduce într-un recipient curat ce conține solventul de prelevare.

Se pelevează probele înainte de inceperea activității curente și după igienizarea efectuată la sfârșitul fabricației fiecarei serii de produs.

b) Din apa de spălare finală

– Pentru determinările fizico-chimice  se fac determinări din aceleași probe prelevate pentru determinările microbiologice din apa de spălare a echipamentului după primul, al doilea și al treilea ciclu de spălare.

– Pentru determinările microbiologice se prelevează 300 ml din apa de spălare finală într-un vas de sticlă steril.

Numărul de probe prelevate

a) De pe suprafețe

Pentru determinările microbiologice: contaminarea microbiană se prelevează prin tehnica „swab”:

– 5 probe de pe suprafața interioară a granulatorului, cel mai greu accesibile în procedura de curățare și 5 probe de pe suprafața exterioară a granulatorului din diferite puncte, după încheierea operației de curățare.

– 5 probe de pe suprafața interioară a vasului de preparare soluție de liant și 5 probe de pe suprafața exterioară a vasului de preparare a soluției de liant, după încheierea operației de curațare.

b) Din apa de spălare finală

– Pentru determinările fizico-chimice: câte o probă din apa de spălare a echipamentului după primul, al doilea și al treilea ciclu de spălare.

– Pentru determinările microbiologice: câte o probă din apa de clătire finală a echipamentului după primul, al doilea și al treilea ciclu de spălare.

Schema localizării punctelor de prelevare

a) Puncte de prelevare de pe suprafața interioară a granulatorului

– geam gura de vizitare pe partea interioară în zona de închidere, de pe inelul de inox cu garnitură

Fig.4 Saci filtranți

Puncte de prelevare : interior sac filtrant

Fig.5 Granulator-uscător

Puncte de prelevare : garnitura corp granulator- uscător

Fig.6 Corp mobil granulator-uscător

Fig.7 Corp fix inferior granulator- uscător

2. Vas de preparare soluție de liant

a) Puncte de prelevare de pe suprafața interioară

Fig 8. Vas de preparare liant

Punctelor de prelevare de pe suprafața interioară a vasului de preparare a liantului:capac fix, capac mobil, tija agitatorului,perete vas, bază vas.

Puncte de prelevare de pe suprafața exterioară a vasului de preparare liant: capac fix, capac mobil, perete vas, bază vas.

Analize cerute

a) De pe suprafețe:

Inspecție vizuală a suprafeței interioare și exterioare a echipamentului pentru evaluarea urmelor de contaminant

Determinarea contaminării microbiene de pe suprafețe

Identificarea speciilor de bacterii patogene și fungi (de pe suprafețe)

Modul de determinare a contaminării microbiene de pe suprafețe

– Plăcile cu mediul B se introduc în incubator la timp de 5 zile și se citește numărul de colonii dezvoltate, pentru determinarea contaminării microbiene cu bacterii aerobe mezofile.

– Plăcile cu mediul C se introduc în incubator la timp de 5 zile și se citește numărul de colonii dezvoltate pentru contaminarea cu fungi.

– Pentru identificarea speciilor de bacterii patogene (Enterobacterii, Escherichia coli, Salmonella sp., Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus) și fungi (Aspergilus niger, Candida Albicans) din aer și de pe suprafețe, se fac teste suplimentare, din probele însamânțate pe mediul de cultură B, pe medii de cultură selective.

b) Din apele de spălare:

– Analize fizico-chimice:

– determinarea reziduului de contaminant (principiu activ)

– substanțe oxidabile, nitrați, metale grele

– Analize microbiologice:

– contaminarea microbiană: număr total de microorganisme viabile (bacterii și fungi)

Criteriile de acceptare

a) Pentru suprafețe:

– pentru inspecție vizuală:

– „nu sunt vizibile urme de reziduu” pe suprafața echipamentului curatat

– pentru contaminarea microbiană (în incintele de clasa D) limitele maxime recomandate de RBF, sunt prezentate în tabelul II :

Tabelul II

Limite admise pentru contaminarea microbiană pentru suprafețe

*u.f.c.= unitați formatoare de colonii

(a) = acestea sunt valori medii

(b) = valori alese la nivel de companie

NS = limitele nu sunt specificate în RBPF.

b)Pentru apele de spălare

-Analize fizico-chimice:

– determinarea reziduului de principiu activ. Limita max. admisă: 10 ppm

– substanțe oxidabile, nitrati, metale grele:conform prevederilor Farmacopeei Europene editia a 5-a, monografia WATER PURIFIED

-Analize microbiologice:

– contaminarea microbiană: nr. total de microorganisme viabile–bacterii și fungi: max 100 CFU/ml, conform prevederilor Farmacopeei Europene editia a 5-a, monografia WATER PURIFIED

PROTOCOLUL DE VALIDARE VALIDAREA CURĂȚENIEI ECHIPAMENTULUI DE PROTECȚIE AL PERSONALULUI OPERATOR

Scopul prezentului protocol este de a demonstra eficacitatea procedurii de curățenie a echipamentului de protecție al personalului operator, care lucrează în incinta de granulare-uscare.

Echipamentul de protecție al personalului operator se compune din:

capelină

costum (din două piese)

saboți

mănuși plastic de unică folosință

mască

Descrierea procesului de validare și criteriilor de acceptare

Validarea curățeniei echipamentului de protecție al personalului operator constă în evaluarea contaminării microbiene.

Etapele protocolului de validare a curățeniei echipamentului de protecție al personalului operator sunt prezentate „Flow chart-ul metodologiei de validare a curățeniei”.

Determinarea contaminării de pe suprafețe

Constă în controlul încărcăturii microbiene a suprafețelor echipamentului de protecție prin tehnica tamponului steril (= swab).

Determinarea contaminării se face prin însamânțarea agenților microbieni, din probele prelevate de pe suprafețe pe mediu de cultură agar B (Casein soya bean digest agar), pentru identificarea contaminării cu bacterii aerobe și pe mediu de cultură agar C (Sabouraud – glucose agar with antibiotics) pentru identificarea contaminării cu fungi.

Echipamentul de prelevare

Se prelevează probe prin tehnica tamponului steril (swab). Se aleg puncte din locurile cu cel mai mare risc de contaminare provenită de la operatori (guler, manșete, talie, încălțăminte, mănuși, mască). Se vor preleva probe din fiecare punct cu ajutorul a câte unui bețisor de prelevare (swab). Se aplică bețisorul de prelevare cu o mișcare de rotație, mentinându-l permanent în contact cu suprafața respectivă și făcându-l să descrie un traseu de forma literei „M” (fiecare linie trasată din litera M trebuie sa aibă o lungime de aproximativ ); se repetă operația pentru celelelte 4 puncte alese, astfel încât în final se va acoperi o suprafață de 100 cm2.

Fiecare bețișor se introduce într-un recipient curat ce conține solventul de prelevare.

Se pelevează probele înainte de începerea activității curente și după igienizarea efectuată la sfarșitul fabricației fiecarei serii de produs.

Numărul de probe prelevate

2 probe de pe suprafața interioară a gulerului bluzei

2 probe de pe suprafața interioară a celor două manșete

2 probe de pe suprafața interioară corespunzătoare taliei

2 probe de pe suprafața exterioară a încălțămintei

2 probe de pe mănuși

2 probe de pe mască

Fig 9- Echipament personal operator

Analize cerute

Determinarea contaminării microbiene de pe suprafețe în punctele de prelevare.

Identificarea speciilor de bacterii patogene și fungi.

Modul de determinare a contaminării microbiene de pe suprafețe.

– Plăcile cu mediul B se introduc în incubator la timp de 5 zile și se citește numărul de colonii dezvoltate, pentru determinarea contaminării microiene cu bacterii aerobe mezofile.

– Plăcile cu mediul C se introduc în incubator la timp de 5 zile și se citește numărul de colonii dezvoltate pentru contaminarea cu fungi.

– Pentru identificarea speciilor de bacterii patogene (Enterobacterii, Escherichia coli, Salmonella sp., Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus) și fungi (Aspergilus niger, Candida Albicans) de pe suprafețe, se fac teste suplimentare, din probele însămânțate pe mediul de cultură B, pe medii de cultură selective.

Criteriile de acceptare

– pentru contaminarea microbiană (în incintele de clasa D) în stare de operare limitele maxime recomandate de Regulile de bună practică de fabricație, sunt prezentate în tabelul III :

Tabelul III

Limite admise pentru contaminarea microbiană

*u.f.c.= unitați formatoare de colonii

(1) = acestea sunt valori medii

Validarea metodelor analitice

Procesul de evidență suficient documentat indică faptul că metodele analitice sunt adecvate.

Validarea procesului

Stabilirea evidenței documentate cu grad înalt de previziune a complianței indică că procesul va fi specific pentru a produce constant un produs având caracteristicile de calitate predeterminate conform cu specificațiile.

Elaborarea raportului de validare

Raportul de validare va fi scris într-un format asemănător protocolului de validare

Conținutul raportului de validare

1. Pagina de aprobări și echipa de validare

2. Scop

3. Descrierea incintei / echipamentului tehnologic / echipamentului de măsura și control / echipamentului de protecție al operatorilor

4.Prezentarea datelor, prelucrarea și interpretarea rezultatelor

5. Concluzii  

6. Anexe 

7. Definiții și abrevieri 

Producția

Începerea producției

Este sistemul centrat pe controlul schimbării cu care reprezentanții calificați revăd schimbările propuse sau actuale care afectează puternic statusul validat.

Intenția este de a determina nevoia pentru acțiune că cerința viitoare astfel încât sistemul să fie menținut la statutul de validat.

Re-calificare/re-validare

Repetarea proceselor de calificare/validare sau a parților specifice, care este cerută oricând de o schimbare semnificativă a specificației echipamentului.

Controlul schimbării

Orice schimbare a mediul înconjurător, procesului de producție (sau a locului de producție), metodă de producție sau de testare, sau orice altă schimbare care poate afecta calitatea produsului sau reproductibilitatea procesului. Procedurile de control al schimbărilor trebuie să furnizeze date suficiente, care să ofere siguranța că procesul revizuit va duce la obținerea unui produs de calitatea dorită, conform cu specificațiile aprobate.

Toate schimbările care pot afecta calitatea produsului sau reproductibilitatea procesului trebuie oficial solicitate, documentate și acceptate. Trebuie evaluat impactul schimbării facilităților, sistemelor și echipamentelor asupra produsului, incluzând analiza riscului. Trebuie determinată necesitatea de recalificare și revalidare și extinderea acestora.

BIBLIOGRAFIE

*** Agenția Națională a Medicamentului / Reguli de Bună Practică de Fabricație pentru Produse Medicamentoase, Editura Medicală, București, 2010

*** Farmacopeea Romana, editia a X-a, Ed. Medicală, București, 1993

*** Farmacopeea Romana, editia a X-a, Supliment 2004, Ed. Medicală, București, 2004

*** Farmacopeea Romana, editia a X-a, Supliment 2006, Ed. Medicală, București, 2006

*** – Seminar “Current GMP Issures” nov 21- 2006 Chemengineering Pharmaconsult;

*** – PIC/S july 2004(Pharmaceutical Inspection Convention – Co-operation Schema: recomandation on Validation Master plan; Installation and operational Qualification; Non –sterile process validation; Cleaning validation ;

*** – Note for guidance on process validation (2001-09-01);

*** – FDA published în Septembrie 2004: Guidance for Industry: Sterile drug product produced by Aseptic processing;

*** – Farmacopeea USP editia a 30-a, 2007;

*** – Farmacopeea Europeană editia a 5-a 2007;

*** – European medicines Agenty inspections; Committee for Medicinal Products for Human Use(CHMP)-Annex II to Note for Guidance on process validation CHMP/QWP/848/99 and EMEA CVMP/598/99;

*** – EU-GMP – Annex 15 (qualification&validation);

*** – EU-GMP – Annex 1 (Validation of aseptic processong);

*** – EU Guide Manufacturing Practice for Medicinal Products;

*** – Code of Federal Regulations CFR 21 Part 211, 2007.

*** – Concept Heidelberg- Qualification and Validation of Equipment and Processes în laboratories and Manufacturing.

Bojiță Marius, Robert Săndulescu – Analiza și Controlul Medicamentelor, Vol I și II, Editura Intelcredo, Cluj-Napoca, 2003

Cristea, Aurelia Nicoleta – Farmacologie generală, Editura Didactică și Pedagogică, București, 2011

Cristea, Aurelia Nicoleta – Tratat de farmacologie, Editura Medicală, București, 2009

Dobrescu, Dumitru și colab. – Memomed 2013, Editura Universitară, București, 2013

Hațieganu, Elena – Chimie farmaceutică, Editura Medicală, București, 2010

Hogan J. – Coating of tablet and multiparticulates, cap. 28, in: Aulton M.E. : Pharmaceutics, the science of dosage form design, Ed. Churchill Livingstone, Edinburgh, 2012

ISPE, Baseline Pharmaceutical Engineering Guides for New and Renovated Facilities, volume 2, Oral solid dosage form, First Edition/March 2011

Leucuța Sorin – Tehnologie Farmaceutică industrială, Editura Dacia, 2001

Missir Al., Ileana Chiriță, Stecoza Camelia, Carmen Limban, Morusciag L.- Substanțe farmaceutice de sinteză, Editura Tehnoplast Company SRL, București, 2006

Popovici Iuliana, Lupuleasa Dumitru – Tehnică farmaceutică, vol. 1-3, Editura Polirom, 2008, 2009, 2011

Campen LV. Chapter 36 – The Product Development Process. In: Yihong Q, Yisheng C, Geoff GZZ et al., eds. Developing Solid Oral Dosage Forms. San Diego: Academic Press 2009:843-60.

Grewal NK, Leadbeater NE. The central role of chemistry in ‘quality by design’ approaches to drug development. Future Medicinal Chemistry 2012; 4: 1799-810.

Jiang W, Yu LX. Chapter 38 – Modern Pharmaceutical Quality Regulations: Question-based Review. In: Yihong Q, Yisheng C, Geoff GZZ et al., eds. Developing Solid Oral Dosage Forms. San Diego: Academic Press 2009:885-901.

Woodcock J. The concept of pharmaceutical quality. Am Pharm Rev 2004; 7: 10-5.

Lionberger RA, Lee SL, Lee L et al. Quality by design: concepts for ANDAs. AAPS J 2008; 10: 268-76.

Bochner F, et al. Proc Aust Assoc Neurol 1973;9:165-70

Atkinson AJ. Drug absorption and bioavailability

Dennis J. Chapron, MS; Paul A. Kramer, PhD; Sandra L. Mariano; David C. Hohnadel, Effect of Calcium and Antacids on Phenytoin Bioavailability. Arch Neurol. 1979;36(7):436-438.

Nally JD, Willig SH. Good manufacturing practices for pharmaceuticals. New York: Informa Healthcare; 2007.

Leucuța S.E., Preda M., Achim M. -Prepararea medicamentelor, Editura Medicală Universitară “Iuliu Hațieganu” Cluj- Napoca, 2001;19-36, 87-99, 246-249, 266-277.

Site-uri web:

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a682003.html

http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=ec390cca-f69e-451b-8694-9516ee4c983b

http://www.rxlist.com/megace-drug.htm

http://www.uspharmacist.com/

http://www.anm.ro/anmdm/

http://eudravigilance.ema.europa.eu/human/index.asp

http://www.webmd.com/drugs/mono-136-MEGESTROL+-+ORAL.aspx?drugid=8946&drugname=megestrol+Oral

http://www.ema.europa.eu/ema/

http://ec.europa.eu/enterprise/index_en.htm

http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/index_en.htm

http://www.picscheme.org/index.php

http://www.mhra.gov.uk/index.htm#page=DynamicListMedicines

http://www.msf-dgf.ro/

http://www.actavis.com.ro/ro/default.htm

http://en.sanofi.com/

http://www.pharma-ingredients.basf.com/Home.aspx

http://www.tevapharm.com/Pages/default.aspx

http://www.chugai-pharm.co.jp/hc/ss/english/index.html

http://www.pharma-ingredients.com/active_pharmaceutical_ingredients/

http://www.univareurope.com/eu/en/Pharmaceuticals

http://heraeus-pharma.com/en/home/homepage.aspx

http://www.activepharmaingredients.com/active-pharmaceutical-ingredients.html

http://www.parchem.com/pharma-api-chemicals-suppliers/bulk-active-pharmaceutical-ingredients.aspx

http://www.cancerresearchuk.org/cancer-help/about-cancer/treatment/cancer-drugs/megestrol

http://www.macmillan.org.uk/Cancerinformation/Cancertreatment/Treatmenttypes/Hormonaltherapies/Individualhormonaltherapies/MegestrolAcetate.aspx

http://chemocare.com/chemotherapy/drug-info/Megestrol.aspx#.UdcJ9Tujxfs

http://www.drugs.com/mtm/megestrol.html

BIBLIOGRAFIE

*** Agenția Națională a Medicamentului / Reguli de Bună Practică de Fabricație pentru Produse Medicamentoase, Editura Medicală, București, 2010

*** Farmacopeea Romana, editia a X-a, Ed. Medicală, București, 1993

*** Farmacopeea Romana, editia a X-a, Supliment 2004, Ed. Medicală, București, 2004

*** Farmacopeea Romana, editia a X-a, Supliment 2006, Ed. Medicală, București, 2006

*** – Seminar “Current GMP Issures” nov 21- 2006 Chemengineering Pharmaconsult;

*** – PIC/S july 2004(Pharmaceutical Inspection Convention – Co-operation Schema: recomandation on Validation Master plan; Installation and operational Qualification; Non –sterile process validation; Cleaning validation ;

*** – Note for guidance on process validation (2001-09-01);

*** – FDA published în Septembrie 2004: Guidance for Industry: Sterile drug product produced by Aseptic processing;

*** – Farmacopeea USP editia a 30-a, 2007;

*** – Farmacopeea Europeană editia a 5-a 2007;

*** – European medicines Agenty inspections; Committee for Medicinal Products for Human Use(CHMP)-Annex II to Note for Guidance on process validation CHMP/QWP/848/99 and EMEA CVMP/598/99;

*** – EU-GMP – Annex 15 (qualification&validation);

*** – EU-GMP – Annex 1 (Validation of aseptic processong);

*** – EU Guide Manufacturing Practice for Medicinal Products;

*** – Code of Federal Regulations CFR 21 Part 211, 2007.

*** – Concept Heidelberg- Qualification and Validation of Equipment and Processes în laboratories and Manufacturing.

Bojiță Marius, Robert Săndulescu – Analiza și Controlul Medicamentelor, Vol I și II, Editura Intelcredo, Cluj-Napoca, 2003

Cristea, Aurelia Nicoleta – Farmacologie generală, Editura Didactică și Pedagogică, București, 2011

Cristea, Aurelia Nicoleta – Tratat de farmacologie, Editura Medicală, București, 2009

Dobrescu, Dumitru și colab. – Memomed 2013, Editura Universitară, București, 2013

Hațieganu, Elena – Chimie farmaceutică, Editura Medicală, București, 2010

Hogan J. – Coating of tablet and multiparticulates, cap. 28, in: Aulton M.E. : Pharmaceutics, the science of dosage form design, Ed. Churchill Livingstone, Edinburgh, 2012

ISPE, Baseline Pharmaceutical Engineering Guides for New and Renovated Facilities, volume 2, Oral solid dosage form, First Edition/March 2011

Leucuța Sorin – Tehnologie Farmaceutică industrială, Editura Dacia, 2001

Missir Al., Ileana Chiriță, Stecoza Camelia, Carmen Limban, Morusciag L.- Substanțe farmaceutice de sinteză, Editura Tehnoplast Company SRL, București, 2006

Popovici Iuliana, Lupuleasa Dumitru – Tehnică farmaceutică, vol. 1-3, Editura Polirom, 2008, 2009, 2011

Campen LV. Chapter 36 – The Product Development Process. In: Yihong Q, Yisheng C, Geoff GZZ et al., eds. Developing Solid Oral Dosage Forms. San Diego: Academic Press 2009:843-60.

Grewal NK, Leadbeater NE. The central role of chemistry in ‘quality by design’ approaches to drug development. Future Medicinal Chemistry 2012; 4: 1799-810.

Jiang W, Yu LX. Chapter 38 – Modern Pharmaceutical Quality Regulations: Question-based Review. In: Yihong Q, Yisheng C, Geoff GZZ et al., eds. Developing Solid Oral Dosage Forms. San Diego: Academic Press 2009:885-901.

Woodcock J. The concept of pharmaceutical quality. Am Pharm Rev 2004; 7: 10-5.

Lionberger RA, Lee SL, Lee L et al. Quality by design: concepts for ANDAs. AAPS J 2008; 10: 268-76.

Bochner F, et al. Proc Aust Assoc Neurol 1973;9:165-70

Atkinson AJ. Drug absorption and bioavailability

Dennis J. Chapron, MS; Paul A. Kramer, PhD; Sandra L. Mariano; David C. Hohnadel, Effect of Calcium and Antacids on Phenytoin Bioavailability. Arch Neurol. 1979;36(7):436-438.

Nally JD, Willig SH. Good manufacturing practices for pharmaceuticals. New York: Informa Healthcare; 2007.

Leucuța S.E., Preda M., Achim M. -Prepararea medicamentelor, Editura Medicală Universitară “Iuliu Hațieganu” Cluj- Napoca, 2001;19-36, 87-99, 246-249, 266-277.

Site-uri web:

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a682003.html

http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=ec390cca-f69e-451b-8694-9516ee4c983b

http://www.rxlist.com/megace-drug.htm

http://www.uspharmacist.com/

http://www.anm.ro/anmdm/

http://eudravigilance.ema.europa.eu/human/index.asp

http://www.webmd.com/drugs/mono-136-MEGESTROL+-+ORAL.aspx?drugid=8946&drugname=megestrol+Oral

http://www.ema.europa.eu/ema/

http://ec.europa.eu/enterprise/index_en.htm

http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/index_en.htm

http://www.picscheme.org/index.php

http://www.mhra.gov.uk/index.htm#page=DynamicListMedicines

http://www.msf-dgf.ro/

http://www.actavis.com.ro/ro/default.htm

http://en.sanofi.com/

http://www.pharma-ingredients.basf.com/Home.aspx

http://www.tevapharm.com/Pages/default.aspx

http://www.chugai-pharm.co.jp/hc/ss/english/index.html

http://www.pharma-ingredients.com/active_pharmaceutical_ingredients/

http://www.univareurope.com/eu/en/Pharmaceuticals

http://heraeus-pharma.com/en/home/homepage.aspx

http://www.activepharmaingredients.com/active-pharmaceutical-ingredients.html

http://www.parchem.com/pharma-api-chemicals-suppliers/bulk-active-pharmaceutical-ingredients.aspx

http://www.cancerresearchuk.org/cancer-help/about-cancer/treatment/cancer-drugs/megestrol

http://www.macmillan.org.uk/Cancerinformation/Cancertreatment/Treatmenttypes/Hormonaltherapies/Individualhormonaltherapies/MegestrolAcetate.aspx

http://chemocare.com/chemotherapy/drug-info/Megestrol.aspx#.UdcJ9Tujxfs

http://www.drugs.com/mtm/megestrol.html