Prognostic Cancer de San

INTRODUCERE

Cancerul mamar este cea mai frecventă formă de cancer la femei (o treime din cancerele dezvoltate de femei). La nivel mondial, constituie a doua cauză de deces prin cancer la femei, iar în România este cea mai frecventă formă de cancer diagnosticată la femei și prima cauză de deces prin cancer în randul acestora.

Cancerul mamar este o tumoare malignă care se dezvoltă în celulele de la nivelul sânului care cresc necontrolat. Acest celule maligne se multiplică necontrolat si invadeaza tesuturile din jur sau diseminează pe cale limfatică și hematogenă dând metastaze la distanta.

O problemă foarte serioasă cu care se confruntă lumea medicală contemporană este faptul că neoplasmul mamar apare din ce în ce mai frecvent la paciente deosebit de tinere, fapt semnalat în mod cu totul excepțional în urmă cu 20-30 de ani.

Datorită valorilor sale estetice deosebite și datorită faptului că sânul a reprezentat întotdeauna un simbol marcant al feminitații, implicațiile cancerului mamar în statusul psihologic al femeii sunt deosebite. Astfel, numeroase femei manifestă o adevărată fobie față de această maladie, iar incidența ei în continuă creștere constituie o pemanentă sursă de stress. În mod paradoxal, această "frică" permanentă de a dezvolta sau a descoperi un cancer mamar, le ține pe paciente departe de medic în loc să le aduca cât mai repede și mai des în fața acestuia. Cancerul mamar, asemeni tuturor celorlalte tipuri de cancer, este perfect curabil dacă este diagnosticat și tratat în stadii precoce. Ori acest deziderat nu poate fi realizat decât printr-o autopalpare lunară corectă a sânilor și printr-o prezentare cât mai rapidă la medicul specialist în cazul oricărei suspiciuni ridicate de aceasta manevra.

Este foarte important ca femeile sa inteleaga ca indicatia de a efectua un test screening pentru cancerul de san nu inseamna ca persoana respectiva are cancer. Testele de screening se efectueaza la persoanele care nu au simptome de cancer. Doar in cazul in care rezultatul la testele de screening nu este in limite normale, sunt necesare teste suplimentare, pentru a determina daca persoana are sau nu cancer. Cel mai folosite teste screening sunt autoexaminarea, mamografia efectuata o data pe an dupa varsat de 40 de ani, ecografia folosita mai frecvent la femeile mai tinere si mai rar RMN-ul. Aceste metode de scrining ajuta la depistarea in stadii incipiente a formatiunilor tumorale.

1. EPIDEMIOLOGIA

În Uniunea Europeană, incidența brută a cancerului mamar este de 109.9 cazuri/100000 femei/an, iar mortalitatea de 38.4 decese/100000 femei/an, cu variații geografice importante. În ultima decadă, mortalitatea prin cancer mamar este în scădere în majoritatea țărilor vestice, ca o consecință a educației, programelor de screening funcționale și terapiei mai eficace [1]. La nivel mondial cea mai redusă rată a mortalității prin cancer de sân s-a înregistrat în regiunea Asiei de Sud-Est (aprox. 16 la 100.000), iar rata cea mai ridicată s-a înregistrat în regiunea Africii de Sud (20 la 100.000).

În România, s-au înregistrat aproximativ 6660 cazuri noi și 3000 decese în 2001, cifre care corespund unei incidențe de 58/100000/an și unei mortalități de 26/100000/an în populația feminină. În 2006 incidența cancerului a crescut la 50,56 /100.000 de femei si mortalitatea inregistrata in aceasta perioada a fost de 23,88/100.000 de femei. Tendința este de continuă creștere, dar fără modificarea mortalității, care se menține constantă în ultimii 20 de ani (60-70%) (6,41)

2. ETIOLOGIE-FACTORI DE RISC SI FACTORI PROTECTIVI

Cauzele cancerului mamar nu sunt pe deplin înțelese. Anumite aspecte, cunoscute ca factori de risc, pot schimba probabilitatea ca cineva să dezvolte cancer mamar. Există anumiți factori în privința cărora nu se poate face nimic, însă alți factori pot fi schimbați.

2.1 Factorii „protectivi” împotriva cancerului mamar sunt:

• vârsta tânără la momentul primei nașteri

• activitatea fizică

• menopauza artificială înainte de 35 de ani

• lactația prelungită

• consumul crescut de ulei de pește și fibre vegetale

• consumul de fitoestrogeni (din plante) și de produse din soia (boabe de soia) (10,11)

2.2 Factori genetici

Cancerul mamar ereditar reprezintă 8% dintre toate neoplasmele mamare. Riscul major (20-40%) este asociat cu mutații a 2 gene supresoare tumorale (GST), numite BRCA1 (17q21) și BRCA2 (13q12-13): − prezente la 5-10% dintre toate femeile cu CM (21,17,4,10,11). Acesta sunt responsabile pentru 90% din CM ereditare și conferă un risc de 20-40% de a dezvolta cancer ovarian.

Indicațiile pentru testarea BRCA1 și BRCA2 includ:

− istoric familial de cancer mamar la vârste precoce

− cancer ovarian și mamar la aceeași pacientă

− cancer mamar bilateral

− descendenți evrei ashkenazi [5]

Există însă și alte gene ale căror mutații sunt implicate în etiopatogenia cancerului mamar [4]:

• p53 – determină cancer mamar în cadrul sindromului Li-Fraumeni (incidență familială crescută de sarcoame, limfoame, leucemii și tumori cerebrale)

• PTEN (10q22-23) – GST asociată cu sindromul Cowden (tumori hamartomatoase multiple și tumori maligne ale pielii și cavității bucale)

• CHEK-2 – GST reglatoare a punctelor de control ale ciclului cellular.

2.3. Factorii determinanți pentru riscul de cancer mamar [3,10,11]

In functie de importanta lor factorii de risc sunt urmatorii:

Risc crescut:

1. Existența markerilor genetici de susceptibilitate (BRCA 1, BRCA 2, BRCA3),

2. Istoric familial de cancer de sân uni- sau bilateral, mai ales la rude de grad I,

3. Antecedente personale de cancer mamar,

4. Existența unei mastopatii hiperplazice în antecedente,

5. Terapie substitutiva hormonală (pentru tratarea simptomatologiei postmenopauza) ,

6. Antecedente de cancer primar de ovar sau endometru

Risc moderat:

1. Vârsta înaintată

2. Istoric familial de cancer de sân apărut înainte de menopauză

3. Iradiaerea toracelui,

4. Traumatismele mici și repetate ale sânului

Risc scăzut:

1. Istoric de cancer de sân apărut dupa menopauza,

2. Nuliparitatea,

3. Prima nastere la o vârsta mai mare de 30 ani,

4. Menarha precoce, înainte de vârsta de 12 ani,

5. Menopauza tardivă, apărută peste vârsta de 55 ani,

6. Obezitate apărută după menopauză (crește riscul cu 80%)

7. Consumul zilnic de alcool,

8. Dieta bogată în grasimi și glucide,

9. Utilizarea contraceptivelor orale mai mult de 10 ani.

CAPITOLUL III. ANATOMIA SÂNULUI

Sânii sunt situate pretoracic de o parte și de alta a liniei mediane, vertical între a treia și a șaptea coastă, iar orizontal între marginea sternului și pliul anterior al axilei. Volumul lor variază cu tipul constituțional, rasa, vârsta. Forma sânilor este variabilă și depinde de tipul constitutional și de fazele fiziologice ale femeii . Se descriu trei forme :emisferică, cilindrică, conică (20,24).

Pe partea cea mai proeminentă a masei glandulare se află mamelonul, formațiune conică de culoare maro închis. Pe mamelon se găsesc 15-20 de orificii foarte mici (porii galactofori) care reprezintă deschiderea canalelor galactofore . Este înconjurat pe o rază variabilă de 3-5 cm diametru de o areolă circulară de culoare roz la virgine și la nulipare și brună la femeile care au născut iar în timpul sarcinii se pigmentează intens. Pe fibrele musculare subiacente (mușchiul subareolar) se află plasați tuberculii Morgagni, 12-14 mici ridicături așezați în coroană, determinați da glandele sebacee foarte dezvoltate. (20,24).

Dacă facem o secțiune prin mamelon vedem : canale galactofore, fascicule conjunctivo-elastice, fibre musculare netede dispuse radial și perpendicular. Aceste fibre sunt sensibile la influențele nervoase și hormonal. Erecția mamelonului este expresia funcțională a acestei structuri musculare .(24)

Țesutul glandular este alcătuit din acini, canale excretoare și țesut conjunctiv inconjurător. Acinii glandulari sunt alcătuiți dintr-o membrană bazală pe care stau așezate celulele cubice într-un singur stra printre care se găsesc celule mioepiteliale care alcătuiesc dispozitivul contractil al acinilor. Acinii sunt grupați in lobuli iar lobulii in lobi ( 16-23 la număr pentru o singură glandă).Canalele excretoare sunt alcătuite dintr-o membrană bazală pe care sunt așezate celule cilindrice dispuse in două straturi . Canalele galactofore constituie arborele galactofor. La nivelul mamelonului prezintă mici dilatații numite ampule galactofore. Țesutul conjunctiv este alcătuit din fibre conjunctive și elastic, dispus sub formă de benzi intre acini și de-a lungul canalelor excretoare.

3.1 Variațiile morfologice ale glandelor mamare in raport cu vârsta :

● la naștere glandele mamare sunt identice la ambele sexe; au o structura rudimentara, cu sistemul elementar al canalelor galactofore nearanjat in lobuli,

● la pubertate glandele mamare se dezvoltă intens la fete, se produce o proliferare accentuata a parenchimului glandular, a tesutului conjunctiv inconjurator cat si a celui grasos,

● în timpul epocii sexuale suferă modificări macroscopice și remanieri histologice ciclice

● in timpul sarcinii se produce cresterea rapida a tesutului glandular mamar prin hipertrofia lobulilor existenti si formarea de noi lobuli, concomitent cu aparitia unui edem al tesutului interstitial intralobular si o infiltratie limfoplasmocitara.

● in timpul lactatiei glanda ajunge la maxima dezltare si isi indeplineste functia specifica galac-togena. Caracteristic este lipsa de uniformitate a tesutului glandular, deoarece diferite portiuni din glanda sau chiar din acelasi lobul prezinta grade variate de diferentiere acinoasa si de activitate.

● la menopauză glandele mamare involuează până la atrofie.(1)

3.2 Fiziologia sânului .

Este dominată de influențele hormonale și în primul rând de steroizii ovarieni . Estrogenii cresc vascularizația stromei conjunctive și permeabilitatea capilară prin eliminarea probabilă de progestaglandine, stimilează dezvoltarea și diferențierea epiteliului canalelor galactofore, blochează acțiunea lactogenică a prolactinei și probabil contractilitatea celulelor mioepiteliale provocată de ocitocină. (25,8)

Progesteronul se opune creșterii permeabilității capilare produsă de estrogen , participă alături de foliculină la formarea acinilor iar local blochează acțiunea prolactinee. Este rapid inactivat la nivelul țesutului mamar prin 5 alfa reductaza .(24)

Dintre hormonii gonadotropi FSH-ul și LH-ul partipă la fiziologia glandei mamară controlând metabolismul local al steroizilor sexuali iar prolactina are un rol modest sau nul in afara lactației.(1)

3.3 Vascularizația si inervatia mamelei.

◦ Arterială : mamară internă, mamară externă, toracică superioară, ramura internă din acromiotoracică a doua, a treia și a patra arteră intercostală. În glanda mamară vasele arteriale au o distribuire radială de aceea și inciziile se fac întotdeauna radial .

◦ Venoasă: Sângele venos pleacă prin venele profunde care se varsă în vena mamară internă și vena mamară externă și printr-o vastă rețea de vene superficiale care merg în jugulara externă, în vena cefalică și în venele abdominale.

◦ Limfatică: vastă rețea limfatică tributară ganglionilor limfatici colectori situați în axilă, în fosa supraclaviculară și de-a lungul arterei mamare interne. Unele limfatice merg chiar de partea opusă explicând adenopatiile încrucișate.

◦ Inervația asigurată de nervi rahidieni: ramura supraclaviculară a plexului cervical și 2,3,4,5 și 6 nervi intercostali.

4. EVOLUȚIA NATURALĂ A TUMORILOR MAMARE

Evoluția naturală a cancerului de sân are o variabilitate foarte mare. De obicei, cancerul mamar are o evoluție locală de câțiva ani cu o tumoră care nu depășește 1 cm în diametru. Diagnosticul în această fază are șanse maxime de vindecare. Totuși trebuie conștientizat și faptul că 7% din cazuri au evoluție foarte rapidă cu generalizare în câteva luni. Evoluția cancerului mamar poate fi locală (prin extensie directă), regională (adenopatie axilară) sau evoluție la distanță (metastaze)(2).

Studiile efectuate pe paciente diagnosticate cu cancer de sân arată că supraviețuirea la 5 ani depinde foarte mult de stadiul în care boala a fost diagnosticată și tratată. Conform datelor furnizate de National Cancer Data Base pe baza statisticilor pe pacientele diagnosticate în 2001 și 2002 în SUA procentele medii de supraviețuire la cinci ani se prezintă astfel.(3):

Stadiul în care s-a pus diagnosticul și procentul de supraviețuire la cinci ani

Stadiul 0 = 93%

Stadiul I = 88%

Stadiul IIA = 81%

Stadiul IIB = 74%

Stadiul IIIA = 67%

Stadiul IIIB = 41%

Stadiul IIIC = 49%

Stadiul IV = 15%

Desigur, aceste date trebuie interpretare având în vedere că statisticile nu pot prevedea cu exactitate ce se va întâmpla într-un caz individual. Pentru o evaluare individualizată a prognosticului, pacientul trebuie să apeleze la specialist[16]

5. DIAGNOSTIC POZITIV ȘI DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL

5.1 Diagnostic pozitiv

Stabilirea diagnosticului se bazează pe:

● examinarea clinică a sânului și ariilor ganglionare, istoric personal și familial, examen clinic general;

● investigații imagistice (mamografie, ecografie, eventual RMN mamară);

● confirmare anatomopatologică (puncție biopsie sau biopsie excizională). Puncția citologică cu ac subțire nu se mai recomandă în diagnosticul cancerului mamar deoarece nu poate preciza factorii de prognostic necesari alegerii conduitei terapeutice. Confirmarea histologică a malignității trebuie să preceadă orice gest terapeutic(6).

Deși în fazele initiale cancerul mamar nu cauzeaza durere, exista alte simptome care trebuie să reprezinte un semnal de alarmă pentru femei și să le determine prezentarea la un consult de specialitate(4,59).

1 .Apariția unei formațiuni tumorale mamare sau/și a unor noduli în regiunea axilară,

2. Modificarea formei și marimii sânului, cu modificarea simetriei mamelonare,

3. Modificari ale suprafeței tegumentare (coajă de portocala, noduli tumorali, exulcerații, desen vascular accentuat)

4. Scurgeri mamelonare mai ales hemoragice,

5 .Retracția recentă mamelonară.

Investigații paraclinice

• Screening-ul: mamografia bilaterală (sensibilitate 80-90%) ± echografia mamară

• Examenul anatomo-patologic: orice nodul mamar trebuie luat în considerare pentru biopsie, chiar dacă mamografia este negative.

Metode standard de diagnostic cito-/histologic (înaintea oricărei intervenții chirurgicale):

− puncția aspirativă cu ac fin (citologie)

− biopsia cu ac cu dispozitiv de tăiere (TruCut)

− biopsia incizională și excizională

− puncția-biopsie ghidată echografic sau prin IRM (în leziuni mamare nepalpabile)

− biopsia stereotaxică sub control mamografic (40,41)

• Investigațiile de laborator: − hemoleucograma completă, testele hepatice și fosfataza alcalină

• Explorările imagistice (doar în funcție de semne/ simptome, istoric, probe sangvine):

− examen computer tomografic (CT) al toracelui și abdomenului

− examen CT și în rezonanță magnetică (IRM) cerebral

− scintigrafie osoasă

− radiografie toracică [18]

Diagnosticul anatomo-patologic final trebuie să se facă în concordanță cu clasificarea OMS, iar încadrarea în clasificarea TNM (International Union Against Cancer și American Joint Committee on Cancer, ediția 2002) se face numai după analiza tuturor țesuturilor prelevate și efectuarea tuturor investigațiilor cerute de stadializare.

Examenul histopatologic trebuie să precizeze:

– tipul histologic,

– volumul tumoral,

– nivelul invaziei tumorale (carcinom invaziv vs. carcinom in situ),

– gradul de diferențiere,

– statusul ganglionar: număr de ganglioni examinați/numărul de ganglioni invadați tumoral,

– statusul receptorilor hormonali [ER, PgR],

– statusul HER2,

– starea marginilor de rezecție în cazul intervențiilor chirurgicale.

Rezultatul testării ER și PgR determinat prin imunohistochimie trebuie să indice procentajul de celule cu ER și PgR pozitivi. Determinarea imunohistochimică a exprimării receptorului HER2 trebuie făcută în același timp cu receptorii hormonali, înaintea luării unei decizii terapeutice. Când rezultatele semicantitative imunohistochimice pentru determinarea amplificării HER2 sunt ambigue (++), este recomandată hibridizarea in situ (FISH, CISH). Se poate face și determinarea amplificării genice (FISH sau CISH) de la început, fără a mai efectua studiul imunohistochimic(17,26,27)

5.2 Diagnosticul diferențial

● Inflamația benigna a sânului: ceea ce pune în dificultate diagnosticarea mastitei carcinomatoase este aceea că în stadiile incipiente, ea poate lua caracterul unui process inflamator al glandei mamare, ca de exemplu un abces sau o mastită acută. Diferențierea se face prin prezența leucocitozei și a febrei, iar tegumentul afectat este neted și lucios, comparativ cu neoplasmul mamar inflamator care este dur, aspectul pielii este de “coajă de portocala”, iar semnele sistemice ca febra si leucocitoza sunt absente(53).

● Erizipelul: Diagnosticul diferential intre erizipel si carcinom inflamator este greu de facut doar pe baza inspecției clinice.Erizipelul se caracterizează prin febra și stare generala alterată, semen care nu prea le întalnim în boala malignă. În mod normal, erizipelul progreseaza dramatic în 24-48h și poate fi asociat cu o leucocitoză marcată.

● Inflamație cronică cum ar fi tuberculoza la nivelul sânului în stadii incipiente, dar creșterea este lenta.

● Dermatita postradioterapie: Modificarile de la nivelul sânului pot ridica suspiciunea de neoplasm inflamator. Aceste modificari sunt strict limitate în zonele iradiate și apar brusc. Apar cam după aproximativ 2 săptămâni de la terapie și se estompeaza dupa 2-3 săptămani.

● Neoplasm mamar cu infecție suprapusă: Un neoplasm de sân poate fi complicat de un abces, caz în care sunt prezente semnele caracteristice unei inflamații supurative.Un neoplasm ulcerativ frecvent este înconjurat de o zonă cu adevărat inflamatorie ca urmare a efectelor toxice de necroză.

● Adenosarcomul: Sânul poate fi difuz infliltrat de un sarcom, tegumentul de deasupra devenind roșu, astfel poate crea unele dificultați in diagnosticare .Cu toate acestea, sânul este voluminos și conține o multitudine de noduli duri.

● Limfomul: biopsia este necesară pentru confirmarea diagnosticului[24]

6. STADIALIZAREA TNM

Stadializarea TNM include evaluarea tumorii primare, a limfoganglionilor axilari și a prezenței metastazelor. Pentru tumora primară, diametrul maxim al tumorii, gradul de infiltrare al structurilor locoregionale (perete toracic, tegument) și aspectul inflamator al sânului sunt importante.

6.1 Evaluarea include o anamneză completă, insistând pe aspectele legate de tumora primară, evoluția acesteia și statusul menopauzal. Examenul clinic complet, aprecierea statusului de performanță, evaluarea hematologică și biochimică (hemoleucograma completă, teste funcționale hepatice și renale, fosfataza alcalină, calcemie), sunt obligatorii. Determinarea markerilor tumorali CA15-3, ACE nu este utilă în diagnosticul tumorilor mamare. În funcție de rezultatele acestora și de simptomatologie, dar și în cazul pacientelor cu risc înalt (N2 anatomo-patologic, cu 4 sau mai mulți ganglioni axilari pozitivi, sau tumora T4, sau cu semne clinice sau paraclinice ce ridică suspiciunea prezenței metastazelor), se pot indica și alte explorări paraclinice: radiografie sau tomografie toracică, ecografie sau tomografie abdominală, scintigrafie osoasă, tomografie sau RMN la nivelul SNC. [ 51,57]

Există două modalități de stadializare. Prima este stadializarea clinică, care se bazează pe rezultatul examinării clinice și pe informațiile obținute în urma investigațiilor imagistice. A doua este stadializarea patologică (desemnată prin prefixul "p"), care se bazează pe informațiile obținute în urma intervenției chirurgicale și a examinării patologice a piesei operatorii (tumoră și limfoganglioni). Aceste două modalități de stadializare nu sunt perfect superpozabile.

Tumora primară (T):

Tx – tumora primară nu poate fi evaluată

T0 – nu există dovezi care să indice prezența unei tumori primare

Tis – carcinom in situ (DCIS, LCIS, boală Paget cu afectare strict mamelonară)

T1 – tumoră cu diametrul maxim </= 2 cm

T1mic: Fi < 1 mm

T1a: Fi = 1 – 5 mm

T1b: Fi = 5 – 10 mm

T1c: Fi = 10 – 20 mm

T2 – tumoră cu diametrul maxim > 2 cm și </= 5cm

T3 – tumoră cu diametrul maxim > 5 cm

T4 – tumoră cu extensie directă la peretele toracic sau tegument (nu contează dimensiunile)

T4a: Extensie la peretele toracic (fără invazia mușchilor pectorali)

T4b: Edem/ulcerație cutanată, sau noduli de permeație pe tegumentul mamar ipsilateral

T4c: T4a + T4b

T4d: Carcinom inflamator

Ganglionii limfatici (N):

Nx – invazia ganglionilor limfatici nu poate fi evaluată

N0 – nu există invazie tumorală în ganglionii limfatici

N1 – ganglionii axilari sunt invadați și își păstrează mobilitatea

N2

N2a: ganglionii axilari sunt invadați și fixați între ei sau de alte structuri

N2b: ganglionii mamari interni sunt singurii invadați

N3

N3a: invazia ganglionilor subclaviculari

N3b: invazia ganglionilor mamari interni și axilari

N3c: invazia ganglionilor supraclaviculari

Ganglionii limfatici (pN):

pNx – ganglionii regionali nu pot fi evaluați

pN0 – fără invazie evidențiată histologic a ganglionilor axilari (și fără a se fi determinat ITC = celule tumorale izolate = celule tumorale unice sau grupuri de celule tumorale având diametrul maxim < 0,2 mm; ITC sunt detectate prin metode imunohistochimice sau moleculare) și se pot nota cu (i+) – respectiv pN0(i+) sau pN0(i-).

pN1

pN1mi microinvazie a ganglionilor axilari (focare tumorale de 0,2 – 2 mm)

pN1a invazia a 1 – 3 ganglioni axilari

pN1b microinvazie în ganglionii mamari interni clinic negativi detectată prin SLND

pN1c microinvazie în ganglionii mamari interni clinic negativi detectată prin SLND și invazia a 1 – 3 ganglioni axilari

pN2

pN2a: invazia a 4 – 9 ganglioni axilari (cel puțin un focar tumoral > 2 mm)

pN2b: invazia ganglionilor mamari interni clinic pozitivi, fără invazia ganglionilor axilari pN3

pN3a: invazia a > 10 ganglioni axilari (cel puțin un focar tumoral > 2 mm) sau invazia ganglionilor subclaviculari

pN3b: invazia ganglionilor mamari interni clinic pozitivi și invazia a cel puțin 1 ganglion axillar, invazia ganglionilor mamari interni clinic negativi depistată prin SLND și invazia a cel puțin 4 ganglioni axilari

pN3c: invazia ganglionilor supraclaviculari

Metastazele (M):

Mx – prezența metastazelor la distanță nu poate fi evaluată

M0 – nu există metastaze la distanță

M1 – există metastaze la distanță

6.2 Gradul histopatologic (G) – se acordă un scor de la 1 (favorabil) la 3 (nefavorabil) pentru numărul de tubuli, pleomorfismul nuclear și numărul de mitoze; cele trei scoruri se adună și se obține scorul final: (40,43)

scor 3 – 5 – gradul 1 (celule tumorale bine diferențiate)

scor 6 – 7 – gradul 2 (celule tumorale moderat diferențiate)

scor 8 – 9 – gradul 3 (celule tumorale slab diferențiate)

Stadializarea TNM [de reținut că stadiul stabilit inițial se poate schimba dacă în primele 4 luni după operație investigațiile imagistice decelează metastaze (în absența semnelor de progresie a bolii), cu condiția să nu se fi efectuat CHT neoadjuvantă]:

Stadiul 0 Tis N0 M0

Stadiul I T1 N0 M0

Stadiul IIA T0-1 N1 M0 / T2 N0 M0

Stadiul IIB T2 N1 M0 / T3 N0 M0

Stadiul IIIA T0-3 N2 M0 / T3 N1 M0

Stadiul IIIB T4 N0-2 M0

Stadiul IIIC T0-4 N3 M0

Stadiul IV T0-4 N0-3 M1

De asemenea, patologul va evalua marginile de rezecție notând rezultatul:

-R0 – margini negative

-R1 – margini pozitive microscopic

-R2 – margini pozitive macroscopic

Dacă stadializarea patologică se realizează după efectuarea tratamentului neoadjuvant, trebuie folosit prefixul "y" (ex. ypT2N1).

Examinarea IHC va preciza statusul receptorilor hormonali (ER și PgR) și statusul HER2:

Tumorile mamare sunt caracterizate din punct de vedere al răspunsului la tratamentul hormonal în funcție de receptorii de estrogeni și progesteron ca:

a. Înalt responsive: ER+ >/= 10% și PgR +/-

b. Non-responsive: ER- și PgR-

c. Cu răspuns incert: ER+ < 10%, sau lipsa unuia dintre ER sau PgR-

În funcție de HER2 rezultatul poate fi:

a. IHC 0,1+ -> HER2 negativ

b. IHC 2+ -> HER2 incert -> FISH sau CISH

c. IHC 3+ -> HER2 pozitiv

Dacă la evaluarea imunohistochimică rezultatul determinării HER2 este ambiguu (de tip "++"), se determină statusul HER prin metoda FISH sau CISH:

a. FISH sau CISH+ -> HER2 pozitiv

b. FISH sau CISH- -> HER2 negativ

c. FISH sau CISH incert -> retestare (23)

7. TRATAMENT

Tratamentul cancerului mamar constă în tratament locoregional (intervenție chirurgicală și/sau radioterapie) și tratament sistemic (chimioterapie, hormonoterapie și terapie biologică).

Strategia terapeutică se stabilește de o echipă multidisciplinară, ce include cel puțin un chirurg oncolog, un radioterapeut și un oncolog medical, și dacă este posibil un anatomopatolog. În cadrul echipei se decid modalitățile terapeutice și secvențialitatea lor. Cancerele cu posibilă transmitere ereditară se evaluează și din punct de vedere genetic. Un alt aspect care trebuie avut în vedere este legat de consilierea rudelor.

7.1 Tratamentul cancerului mamar neinvaziv (IN SITU)

Cancerul mamar neinvaziv include carcinomul lobular in situ (CLIS) și carcinomul ductal in situ (CDIS). Carcinomul mamar in situ nu este o boală sistemică (membrana bazală nu este depășită), motiv pentru care tratamentul local este singura indicație terapeutică (chimioterapia nu este indicată la pacientele cu carcinom in situ). (34,29,)

Tratamentul CDIS este chirurgical: se poate practica excizia focarului de CDIS cu conservarea sânului sau mastectomia totală. În cazurile de CDIS în care nu se pot obține margini negative concomitent cu un rezultat cosmetic bun, se indică o mastectomie (totală) simplă (MS). Aceasta este utilizată și în cazul unor leziuni localizate în 2 sau mai multe cadrane. La cererea pacientei, chiar dacă marginile de rezecție ale piesei de sectorectomie sunt negative, se practică MS. Opțional, după MS se poate face o reconstrucție mamară.

După intervenția chirurgicală conservatoare se recomandă radioterapie (50 Gy/5 săptămâni). La pacientele cu tumoră ER+ se administrează tamoxifen.

La pacientele cu CDIS nu este necesară limfadenectomia axilară. Nu se recomandă identificarea și biopsierea ganglionului santinelă odată cu sectorectomia la pacientele cu CDIS pur. Orice ganglion palpabil trebuie biopsiat. Biopsierea ganglionului santinelă la pacientele la care se practică mastectomie se recomandă când există dubiu asupra prezenței carcinomului invaziv, în tumorile foarte mari, difuze sau în cazul microcalcificărilor pluricentrice.

CLIS diferă de CDIS prin faptul că este mai frecvent multicentric sau bilateral. Tratamentul este similar cu cel al CDIS cu excepția faptului că nu se recomandă intervenții conservatoire, putând fi efectuată mastectomia unilaterală sau chiar mastectomia bilaterală profilactică. Pentru reducerea riscului de cancer invaziv se poate administra tamoxifen. Radioterapia și chimioterapia nu au niciun rol în tratamentul CLIS. (34,35)

7.2 Tratamentul cancerului mamar invaziv operabil

În această categorie se includ cancerele mamare în stadiile I, II și o parte din stadiile IIIA (T3N1M0)

Bilanțul preterapeutic la pacientele cu cancer mamar invaziv operabil include pe lângă examenul clinic, investigații imagistice și de laborator pentru excluderea prezenței leziunilor secundare. Se recomandă efectuarea de mamografie și ecografie mamară bilaterală la toate pacientele. RMN mamar, scintigrafia osoasă, evaluările imagistice abdominale și/sau toracice se uitizeaza in cazuri selectionate (65,28)

Tratamente locoregionale

1. Chirurgia

Tratamentul chirurgical constă în: chirurgia conservatoare de organ sau mastectomia radicală modificată. Cele două opțiuni sunt cu valoare egală în ce privește supraviețuirea, dar controlul local este inferior cu circa 8 – 10% în cazul tratamentului conservator.

a. Chirurgia conservatoare (S+A+RTE) înseamnă excizia locală largă a tumorii (sectorectomie sau cadranectomie mamară cu margine liberă peritumoral de minim 1 cm – macroscopic) asociată cu evidare ganglionară a nivelelor axilare I și II (pentru stadializarea morfopatologică corectă a axilei este nevoie de examinarea a cel puțin 10 ganglioni) asociata postoperator obligatoriu cu iradierea sânului restant.

Contraindicațiile absolute ale chirurgiei conservatoare asociată cu radioterapie:

▪ existența a două sau mai multe tumori situate în cadrane diferite sau prezența de microcalcificări difuze cu aspect malign; CDIS extensiv;

▪ o iradiere a regiunii pectorale în antecedentele personale, la o doză care cumulată cu doza postoperatorie necesară de 50 Gy ar duce la o doză totală inacceptabilă (> 70 Gy);

▪ prezența unei sarcini, mai ales în primele 6 luni;

▪persistența marginilor pozitive după mai multe încercări rezonabile de chirurgie conservatoare;

▪ carcinomul mamar inflamator;

▪ tumori mari (> 4 cm), mai ales în sâni mici, dacă nu se intenționează administrarea de terapie neoadjuvantă;

▪ dorința pacientei.

Contraindicațiile relative ale chirurgiei conservatoare asociată cu radioterapie:

– localizarea retro-areolară;

– prezența mai multor tumori macroscopice în același cadran sau a unor microcalcificări cu semnificație incertă;

– existența unor margini pozitive ale piesei de rezecție chirurgicală, în situația în care o nouă excizie ar compromite rezultatul cosmetic al intervenției.

– existența unei colagenoze de tipul sclerodermiei sau a lupusului eritematos (fibroză severă a sânului după radioterapie); (22,23)

– existența unui sân mare, cu ptoză de gradul III la care reproductibilitatea poziției pe masa de iradiere și omogenitatea dozei nu pot fi asigurate.

Nu sunt contraindicații ale chirurgiei mamare conservatoare asociată cu radioterapie:

– adenopatii axilare palpabile sau metastatice confirmate;

– cancerul mamar bilateral sincron sau metacron;

– retracția tegumentului, mamelonului sau a glandei mamare;

– antecedente familiale de cancer mamar;

– un risc mare de metastaze la distanță.

b. Mastectomia radicală modificată (MRM) înseamnă extirparea completă a glandei mamare, cu areolă, mamelon, grăsimea perimamară, fără mușchii pectorali, asociată cu evidare ganglionară axilară – nivelele I și II. Nivelul III se rezecă în cazul în care intraoperator se evidențiază adenopatii sugestive pentru invazie metastatică macroscopică la nivelele I – II).

c. Evaluarea histopatologică a ganglionului santinelă se utilizeaza pentru a verifica invazia la nilelul ganglionar. În cazul în care acesta este pozitiv se recomandă însă o limfadenectomie. Aceste nu este indicate în cazurile în care sunt ganglioni axilari palpabili, în cazurile de tumori T3 sau T4, în tumori multicentrice, înaintea exciziei axilare largi sau a biopsiilor excizionale, după reconstrucție mamară sau implantarea de proteză, în sarcină sau lactație, după tratament sistemic neoadjuvant în afara trialurilor clinice (22,23)

Reconstrucția mamară poate fi luată în discuție în toate cazurile de MRM (mastectomie radicală modificată) sau MS (mastectomie simplă). Ea nu are impact asupra riscului de recurență sau asupra supraviețuirii, dar îmbunătățește calitatea vieții. Decizia de reconstrucție este în funcție de: preferințele pacientei, statusul fizic, istoricul de fumătoare, comorbidități, planul de iradiere și experiența echipei de chirurgi. Se poate face imediat (în aceeași ședință operatorie cu mastectomia) sau tardiv (la mai mult timp de la terminarea tratamentului oncologic). Contraindicațiile reconstrucției mamare imediate sunt: necesitatea radioterapiei postoperatorii, stadiul avansat al bolii.

Mastectomia radicală Halsted (extirparea completă a sânului, cu areolă, mamelon, grăsimea perimamară, cu mușchii pectorali mare și mic, asociată cu evidarea completă a axilei, inclusiv nivelul III) nu mai are nici o indicație astăzi și nu trebuie practicată nici de necesitate din cauza sechelelor pe care le induce.

2. Radioterapia

Iradierea sânului după intervenția chirurgicală conservatoire este tratament standard. Se face cu aparatură de iradiere cu energii înalte (accelerator linear sau cobalt) pe 2 câmpuri tangențiale opuse. Se iradiază cu DT = 45 – 50 Gy, 1.8 – 2 Gy/fracție, 5 fracții/săptămână, în 4 – 6 săptămâni. După această doză se suplimentează iradierea cu 10 – 16 – 18 Gy (2 Gy/fracție) la nivelul patului tumoral care include cavitatea de rezecție și 1,5 – 2 cm margini de siguranță (fotoni, electroni sau brachiterapie). Supraimpresia la nivelul patului tumoral este recomandată mai ales în cazul pacientelor tinere, cu ganglioni axilari pozitivi, cu invazie limfovasculară și/sau margini de rezecție pozitive. Opțional (centre de iradiere foarte aglomerate), se utilizează fracționarea accelerată DT = 42.5 Gy în 16 fracții (2.66 Gy/fracție).

Iradierea peretelui toracic postmastectomie radicală se recomandă pentru pacientele cu: tumoră mai mare de 5 cm, mai mult de 3 ganglioni axilari pozitivi, ganglion(i) axilar(i) pozitiv(i) dar cu efracție capsulară, margine de rezecție pozitivă sau la distanță mai mică de 1 mm față de tumoră. Doza de iradiere este de 40 Gy în 4 săptămâni volumul țintă fiind reprezentat de peretele toracic ipsilateral și cicatricea postmastectomie. Iradierea peretelui toracic și a sânului este opțională în caz de 1 – 3 ganglioni pozitivi.

Iradierea ganglionilor regionali: în carcinoamele invazive se iradiază sânul sau peretele toracic și zona supraclaviculară dacă există mai mult de 4 ganglioni pozitivi sau dacă există ganglioni pozitivi la nivelul II sau III axilar (skip metastases). Doza totală este DT = 50 Gy în fracții de 1.8 – 2 Gy. În cazurile cu evidare ganglionară axilară inadecvată și/sau efracție capsulară se indică și iradierea axilei.

Iradierea ariilor ganglionare supraclaviculare și mamare interne este standard pentru toate cazurile cu invazie la acest nivel. Pentru cazurile cu ganglioni axilari neinvadați se iradiază ganglionii mamari interni când tumora primară este mai mare de 2 cm, a fost situată central sau în cadranele interne sau când există semne clinice sau imagistice de interesare ganglionară mamară internă.

Radioterapia postoperatorie se începe imediat după cicatrizarea plăgii operatorii. Asocierea radioterapiei cu chimioterapia adjuvantă se poate face secvențial, după terminarea curelor de chimioterapie. În cazul unor factori de risc multipli pentru recidivă, se poate administra concomitent, intercalată între administrările de citostatice. La pacientele cu margini de rezecție pozitive sau inadecvate, dacă re-excizia nu este posibilă, radioterapia se poate administra înaintea chimioterapiei.

Iradierea intraoperatorie cu fotoni sau electroni în fracție unică se poate utiliza în centrele cu expertiză și dotare corespunzătoare. Este indicată în iradierea parțială a sânului în intervențiile conservatoare. (51,57)

7.3 Tratamentul adjuvant

Strategia terapeutică se elaborează în funcție de:

1. estimarea sensibilității tumorii la tratamentul hormonal

2. riscul de recidivă

Tumorile endocrin responsive sunt caracterizate de exprimarea intensă a ER sau/și PgR. Un nivel redus de exprimare a receptorilor hormonali (< 10% celule pozitive), absența PgR și HER2 supraexprimat se corelează cu un caracter incert al responsivității endocrine.

În stabilirea deciziei terapeutice se ia în calcul beneficiul potențial, efectele secundare posibile și preferința pacientei.

Pacientele cu tumori considerate endocrin responsive au indicație de tratament adjuvant hormonal sau o combinație de chimio și hormonoterapie. Cele cu status incert al receptorilor hormonali au indicație de hormono și chimioterapie. Pacientele cu tumori endocrin non-responsive nu beneficiază de hormonoterapie dar au rezultate superioare în urma chimioterapiei. (57,65,25)

7.4 Chimioterapia adjuvanta

Chimioterapia (CHT) adjuvantă este tratamentul standard pentru toate pacientele cu risc intermediar sau crescut. Ciclurile de citostatice sunt administrate dupa operatie, cu scopul de a distruge celulele canceroase care nu au fost vizibile in timpul interventiei chirurgicale, impiedicand astfel dezvoltarea metastazelor, dar si prevenirea recidivei cancerului de san. Chimioterapia adjuvantă se asociază cu scăderea riscului anual de recădere și a riscului anual de deces la pacientele în pre și post menopauză.

Stabilirea conduitei terapeutice trebuie să se bazeze pe totalitatea factorilor prognostici și predictivi proprii cazului respectiv, identificați postoperator și preterapeutic. Acesti factori sunt: vârsta, dimensiunile tumorii primare, statusul histologic al ganglionilor axilari, tipul histologic, gradul de malignitate și statusul receptorilor hormonali.

Sunt considerate paciente cu risc crescut cele care indeplinesc una din urmatoarele:

•dimensiunea tumorii > 2 cm

•receptorii hormonali sunt negativi

•gradul histologic 2 (în prezența alor factori de risc)

•gradul histologic 3

•vârsta < 35 de ani

Chimioterapice utilizate: A doxorubicina; C ciclofosfamida; D docetaxel; E epirubicina; F fluorouracil; G-CSF filgrastim; M metotrexat; T paclitaxel; CMF combinația: ciclofosfamida, metotrexat și fluorouracil.

Regimuri de chimioterapie adjuvantă

– FAC/CAF (Fluorouracil/Doxorubicin/Ciclofosfamida)

– FEC/CEF (Fluorouracil/Epirubicin/Ciclofosfamida)

– CMF (Ciclofosfamida/Methotrexat/Fluorouracil)

– AC urmat de Docetaxel la 3 săptămâni

– AC urmat de Paclitaxel la 3 săptămâni

– EC (Epirubicin/Ciclofosfamida)

– A urmat de T urmat de C (Doxorubicin urmat de Paclitaxel urmat de Ciclofosfamida) la 2 săptămâni cu suport G-CSF

– FEC urmat de T (Fluorouracil/Epirubicin/Ciclofosfamida urmat de Docetaxel)

– Dose-dense AC (Doxorubicin/Ciclofosfamida) urmat de Paclitaxel la 2 săptămâni

– AC (Doxorubicina/Ciclofosfamida) urmat de Paclitaxel săptămânal

– TC (Docetaxel/Ciclofosfamida)

– AC (Doxorubicin/Ciclofosfamida)

Regimuri de chimioterapie cu Trastuzumab:

Regimuri preferate:

– AC urmat de T + Trastuzumab (Doxorubicin/Ciclofosfamida urmat de Paclitaxel concomitent cu Trastuzumab)

– TCH (Docetaxel/Carboplatin/Trastuzumab (57,9,7)

5.5. HORMONOTERAPIA ADJUVANTĂ

Pacientele cu tumori ER și/sau PR pozitive indiferent de vârstă, statusul limfoganglionilor axilari, sau efectuarea chimioterapiei adjuvante au indicație de hormonoterapie adjuvantă. Si pacientele cu cu status endocrin incert au indicație de hormonoterapie. Acest tratament are eficiență semnificativă in scădere progresiei bolii și a mortalității.

Alegerea tratamentului se bazează în principal pe statusul menopauzal al pacientei.

● la pacientele aflate în premenopauză se indica tratament cu antiestrogeni(Tamoxifen administrat în doză de 20 mg/zi timp de 5-10 ani) asociata sau nu cu ablatia ovariana pentru a elimina o sursa importanta de estrogeni. Ablația ovariană se poate face: chimic (analogi GnRH), chirurgical (clasică/laparoscopică), radiologic.

● la pacientele aflate în postmenopauză se indica tratamentul cu Tamoxifenum.Acesta inhibă creșterea celulelor tumorale mamare prin mecanism competitiv la nivelul receptorilor estrogenici. Un alt tratament recomandat este utilizarea inhibitorilor de aromatază care scad conversia periferică a testosteronului și androstendionului în estriol și estronă, scăzând astefel nivelul estrogenilor circulanți, indiferent de originea lor (gonadală sau extragonadală).

Transtuzumabul este recomandat la pacientele cu HER2 pozitiv, care nu prezintă contraindicații, fie concomitent cu chimioterapia (taxani), fie secvențial. Tratamentul cu trastuzumab nu se administrează concomitent cu antraciclinele (57,65,25).

CAPITOLUL IX PROGNOSTIC

Daca este tratat precoce, cancerul de san are prognostic bun. Totusi, aproximativ 50% din paciente fac o recidiva in primii 10 ani dupa tratament. Pentru depistarea unei recidive se impune supravegherea prin:

– consultatii frecvente la medicul curant (trimestrial in primul an, apoi la fiecare 6 luni, timp de 4 ani, dupa care anual);

– autoexaminare lunara a sanilor, cu prezentare rapida la medic in cazul depistarii unei modificari;

– examene recomandate sistematic sau numai daca persoana prezinta anumite simptome, pentru depistarea metastazelor sau a semnelor de recidiva a cancerului in alt organ (ecografie cardiaca, scintigrafie osoasa, radiografie toracica, ecografie hepatica, tomografie cerebrala, dozarea markerilor tumorali). (10,59,60)