Polipi Colorectali

PARTEA GENERALĂ

INTRODUCERE

Datorită prevalenței crescute a polipilor adenomatoși ai colonului și rectului și a incidenței în continuă creștere a cancerului colorectal, screeningul endoscopic pentru detectarea leziunilor premaligne la nivelul colonului are o importanță foarte mare, având în vedere numeroasele posibilități terapeutice și potențialul curativ al cancerului colorectal depistat în stadiu incipient.

Explorarea endoscopică a colonului permite realizarea diagnosticului de certitudine prin efectuarea de biopsii urmate de examen histopatologic cu stabilirea gradului de invazivitate al adenocarcinomului, putându-se realiza apoi polipectomia endoscopică, această procedură terapeutică fiind curativă pentru adenoamele cu carcinom non-invaziv.

Polipul malign este din punct de vedere histopatologic un adenom ce a evoluat către adenocarcinom cu invazie ce depășește musculara mucoasei, ajungând în submucoasă, având în acest caz potențial de metastazare. Adenoamele cu carcinom in situ și adenoamele cu carcinom intramucosal nu sunt invazive, neavând potențial de metastazare, de aceea polipii cu astfel de leziuni sunt considerați premaligni, polipectomia endoscopică fiind curativă în cazul acestora. 11% din totalul polipilor rezecați endoscopic sunt maligni1.

Polipectomia endoscopică a polipilor maligni este o procedură terapeutică mult discutată, întrucât se pune problema riscului de recurență și a gradului de invazivitate până la care se poate realiza excizia endoscopică a polipului cu adenocarcinom. 10% dintre pacienții cu polip malign supuși polipectomiei endoscopice au un prognostic nefavorabil datorat existenței celulelor maligne reziduale în peretele intestinal sau în ganglionii limfatici limitrofi2. Având în vedere aceste fapte, s-a realizat încadrarea pacienților în grupe de risc în funcție de caracteristicile histopatologice ale polipului malign rezecat endoscopic. În cazul în care niciunul dintre factorii de risc histopatologici care să ateste gradul crescut de invazivitate nu este îndeplinit de către pacient, polipectomia endoscopică este considerată curativă. Acest principiul poate fi aplicat și pentru adenocarcinoamele colorectale polipoide rezecate endoscopic care au un prognostic favorabil în care pot fi încadrate în grupa de risc redus.

În tabelul I sunt prezentate caracteristicile histopatologice de încadrare a polipilor maligni în grupe de risc crescut respectiv scăzut în ceea ce privește riscul de recurență. În cazul în care polipul malign prezintă un singur factor de încadrare în grupa de risc crescut, riscul de recurență al neoplaziei este de 10 până la 25%, caz în care tratamentul este chirurgical3.

Tabelul I. Caracteristicile histopatologice pentru stabilirea prognosticului favorabil sau nefavorabil la pacienții cu polipi maligni rezecați endoscopic.

Preluat și adaptat dupăSleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease,Ninth Edition, table 122-10

Încadrarea polipilor maligni în aceste două grupe de risc nu este deloc simplă, întrucât pot exista polipi maligni ce prezintă un singur focar foarte mic de adenocarcinom cu grad scăzut de diferențiere, restul focarelor de adenocarcinom prezente la nivelul polipului fiind constituite din celule maligne cu diferențiere moderată sau crescută. În aceste cazuri, este necesară o analiză histopatologică minuțioasă, întrucât polipectomia endoscopică poate fi curativă. Este de asemenea dificil de stabilit gradul de invazivitate la nivelul vaselor de sânge, fiind necesară în acest folosirea de colorații speciale pentru analiza microscopică a endoteliului vascular. O altă problemă este atitudinea terapeutică abordată în cazul în care se găsesc celule maligne în marginea de rezecție endoscopică, deoarece există studii care arată că în anumite cazuri nu este necesară excizia chirurgicală a porțiunii de intestin afectate, întrucât electrocauterizarea vaselor sângerânde post-rezecție distruge celulele maligne reziduale4.

Principala dilemă cu care se confruntă gastroenterologii în ceea ce privește managementul polipului malign este alegerea cazurilor pentru care cea mai bună abordare este polipectomia endoscopică și a cazurilor care vor fi direcționate către chirurg. Cu toate că terapia chirurgicală permite stadializarea corectă și tratamentul adenocarcinomului colorectal ce a invadat atât peretele colonului cât și ganglionii limfatici limitrofi, morbiditatea și mortalitatea sunt semnificativ crescute în cazul intervenției chirurgicale, mai ales la pacienții vârstnici sau cu numeroase comorbidități.

Lucrarea de față este structurată în două părți. Prima este structurată în 6 capitole pe parcursul cărora se prezintă noțiunile esențiale cu privire la diagnosticul și tratamentul polipilor maligni, caracteristicile histopatologice ale acestora, succesiunea polip-cancer, importanța screeningului și metodele de screening în cancerul colorectal. A doua parte a lucrării este structurată în X? capitole, urmărind prezentarea rezultatelor obținute în urma unui studiu retrospectiv realizat pe un lot de X? pacienți, ce a presupus analiza comparativă a avantajelor și dezavantajelor cu privire la prognosticul pe termen scurt a celor două metode de management ale polipului malign, polipectomia endoscopică și intervenția chirurgicală.

EPIDEMIOLOGIA POLIPOZEI COLORECTALE

Importanța clinică a polipilor colonici neoplastici este foarte mare datorită implicării lor directe în procesul de carcinogeneză, procesul de progresie al polipului adenomatos către adenocarcinom având o durată variabilă între 3 și 7 ani. Având la bază relația dintre dimensiunea adenomului și caracteristicile histologice ale acestuia, s-a dovedit că pe măsură ce adenomul crește, devine vilos și din punct de vedere histologic progresează de la displazie ușoară către displazie severă apoi către invazia muscularis mucosa, moment în care polipul devine malign, având potențial de metastazare. Progresia adenom-carcinom este mai rapidă la persoanele cu cancer colorectal ereditar non-polipozic (HNPCC). Pacienții cu adenoame viloase de dimensiuni mai mari de 1 cm, cu displazie severă și cei care prezintă adenoame multiple au un risc mai mare de dezvoltare a cancerului colorectal post- polipectomie endoscopică.

Polipii colorectali sunt în general asimptomatici și sunt depistați în timpul procedurilor de supraveghere și screening sau în timpul procedurilor de diagnostic pentru alte boli ale colonului. Polipectomia endoscopică este un tratament adecvat pentru majoritatea polipilor adenomatoși, inclusiv pentru aceia cu adenocarcinom focal.

Polipii epiteliali non-neoplastici malignizează extrem de rar, cu excepția sindroamelor polipozice ereditare, caz în care sunt asociați cu cancere de tract gastrointestinal și al altor organe.

Incidență

Există două tipuri de studii endoscopice care pot fi efectuate în vederea stabilirii incidenței adenoamelor colorectale, întrucât acest proces presupune efectuarea de colonoscopii seriate. Prima metodă este reprezentată de studii de supraveghere a pacienților post-polipectomie sau post rezecție a unui neoplasm colonic, iar a doua metodă presupune examinarea colonoscopică la intervale stabilite a persoanelor a căror colonoscopie inițială a fost negativă. Adenoamele descoperite post-polipectomie sunt considerate recurente, în timp ce în cazul persoanelor cu examinarea inițială negativă sunt considerate adenoame incidente.

Incidența adenoamelor colorectale variază între 24% și 41% 5. Un studiu realizat în 1994 raporteză o incidență de 38% a adenoamelor colorectale la 2 ani de la polipectomia endoscopică a tuturor adenoamelor descoperite la o primă examinare6. Riscul cel mai mare de recurență post-polipectomie îl au pacienții cu adenoame cu grad înalt de displazie, rata de recurență la 3-4 ani de la polipectomia inițială fiind de 15-60%. Alți factori de risc ce determină creșterea riscului de recurență post-polipectomie sunt sexul și vârsta pacientului, dimensiunea adenomului, numărul de adenoame și caracteristicile histopatologice ale acestora7. Ratele de recurență pentru neoplasmul colorectal au fost estimate la 19,3%/an pentru pacienții cu adenoame de dimensiuni mici și la 22,9%/an în cazul adenoamelor de mari dimensiuni și cu grad înalt de displazie8.

Conform Yamaji et al., rata de incidență a neoplasmului colorectal la pacienții cu colonoscopia inițială negativă este de 7,2%/an, incidența și rata de recurență a polipilor maligni fiind în legătură cu sexul și vârsta pacienților, întrucât adenoamele colorectale apar mai frecvent la bărbați și la persoanele vârstnice. Malignizarea polipilor și extinderea leziunilor mucoase sunt în strânsă corelație cu istoricul pacientului în ce privește prezența adenoamelor colorectale, în cazul celor ce au fost supuși în trecut polipectomiei endoscopice sau au prezentat numeroase adenoame la examinarea inițială riscul de recurență, respectiv de avansare a leziunilor fiind mai ridicat.

În Statele Unite ale Americii incidența carcinomului colorectal este mai mare la populația afro-americană față de populația caucaziană, atât pentru femei cât și pentru bărbați, aceasta fiind la populația neagră 73 față de 61/100 000 pentru bărbați, respectiv 56 față de 45/100 000. Această diferență este surprinzătoare întrucât în Africa, incidența cancerului colorectal este foarte scăzută, acesta ocupând locul 12 în ce privește mortalitatea prin cancer, în timp ce în Europa se află pe locul 4 din punct de vedere al mortalității. Unii autori au pus aceste diferențe pe seama modificării dietei populației de culoare odată cu emigrarea în SUA, cu creșterea aportului de grăsimi saturate și scăderea aportului de fibre.

Prevalența și distribuția anatomică

Prevalența polipilor maligni este 0,2-11%, fiind stabilită prin analiza histopatologică post-polipectomie sau analiza biopsiilor efectuate endoscopic9. Programele actuale de screening permit detecția și tratamentul unui număr mare de adenoame și polipi maligni, ceea ce a dus la scăderea mortalității prin cancer colorectal10. La o populație asimptomatică de persoane peste 50 de ani supuse colonoscopiei de rutină, prevalența adenocarcinomului colorectal a fost 0,8% dintre care 50% au fost carcinom in situ sau stadiul I11. În cazul unei populații ce a fost supusă colonoscopiei în urma unui rezultat pozitiv la testul hemocult, prevalența adenocarcinomului colorectal a fost între 3 și 4,6%12.

Prevalența polipilor adenomatoși în populația generală depinde de 4 factori majori: riscul inerent al populației în ce privește dezvoltarea cancerului de colon, vârsta, sexul și antecedentele familiale de cancer colorectal, frecvența adenoamelor colorectale variind de la populație la populație dar fiind mai mare în cazul populațiilor cu risc crescut de cancer colorectal precum populația de japonezi rezidentă în Hawaii și populația afro-americană din New Orleans. În cazul populațiilor cu risc scăzut pentru cancer de colon, prevalența adenomului colorectal este aproximativ 12% (Columbia și Costa Rica), în timp ce la populațiile cu risc mediu (Brazilia, Japonia) și crescut prevalența adenomului este între 30 și 60%. O treime din populația peste 65 de ani aflată în zonele cu risc crescut prezintă adenom colorectal13.

Rata reală de pevalență a polipilor adenomatoși în populația asimptomatică a fost recent elucidată, întrucât în trecut colonoscopiile erau efectuate numai persoanelor simptomatice. La 27-32% dintre persoanele asimptomatice peste 50 de ani se va descoperi cel puțin un adenom la colonoscopia de screening, între 6 și 10% dintre acestea prezentând adenoame cu displazie de grad înalt. La populația între 40 și 49 de ani prevalența adenoamelor tubulare este de 8,7%, 3,5% dintre pacienți prezentând adenoame cu displazie de grad înalt sau adenocarcinom. Acest studiu a dovedit și faptul că bărbații au un risc de 1,5 ori mai mare decât femeile în ce privește apariția adenoamelor cu grad înalt de displazie 14,15,16,17. În tabelul II sunt sintetizate concluziile a 4 studii cu privire la prevalența adenomului colorectal și a adenocarcinomului de colon la persoanele cu vârsta peste 50 de ani, asimptomatice la momentul examinării.

Se observă că prevalența displaziei de grad înalt, a polipilor viloși, a celor cu dimensiuni mai mari de 10 mm și a adenocarcinomului crește cu vârsta, studiul realizat de Lieberman et al. raportând o frecvență de 1% a adenocarcinomului pe un lot de 3121 pacienți cu media de vârstă 62,9 ani, în timp ce Imperiale et al. raportează o frecvență de 5,2% a adenoamelor colorectale cu dimensiuni mai mari de 10 mm într-un eșantion de 4404 pacienți la care media de vârstă a fost 68,8 ani, prevalența adenocarcinomului în acest eșantion fiind însă mai mică și anume 0,7%. Frecvența mai mică a adenocarcinomului în studiul Imperiale et al. poate fi datorată atât folosirii unui eșantion mai mare, în care proporția persoanelor de sex masculin a fost mai mică, 44,6% față de studiul realizat de Lieberman în care au fost cuprinse în principal persoane de sex masculin (96,8%) știindu-se că adenocarcinomul colorectal este o afecțiune mai frecventă la bărbați, însă aceste date sunt concludente în susținerea afirmației conform căreia prevalența adenocarcinomului colorectal este mai crescută cu vârsta și mai mare la sexul masculin.

Tabelul II. Prevalența adenomului și adenocarcinomului la persoanele asimptomatice cu vârsta peste 50 de ani.

* referința la articolul din bibliografie

** pacienții cu test hemocult pozitiv au fost supuși ulterior colonoscopiei, cei cu rezultat pozitiv al colonoscopiei fiind incluși în studiu.

Preluat și adaptat după Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease,Ninth Edition, table 122-6

Distribuția anatomică a adenoamelor colorectale este similară cu cea a cancerului colorectal, prin urmare acestea se vor localiza mai frecvent la nivelul colonului sigmoid și rectului. Această distribuție este respectată în majoritate de adenoamele cu dimensiuni mai mari de 10 mm, în timp ce adenoamele mai mici sunt localizate arbitrar, de-a lungul întregului colon18.

Rezultatele studiilor cu privire la distribuția anatomică a adenoamelor colorectale și a polipilor maligni diferă în funcție de metoda de investigație. În urma autopsiei unor subiecți asimptomatici în timpul vieții s-a observat că aceștia prezentau adenoame de dimensiuni mai mici de 1 cm distribuite pe întreaga lungime a colonului, concluziile fiind confirmate și de studiile ce au realizat screening prin colonoscopie la persoane asimptomatice cu vârsta peste 50 de ani19. În sprijinul relației adenom-carcinom vin rezultatele autopsiilor care arată o distribuție predominant distală a adenoamelor cu dimensiuni mai mari de 1 cm, confirmate și de rezultatele colonoscopiilor pacienților simptomatici și de intervențiile chirurgicale în vederea tratamentului pentru adenocarcinom, adenocarcinoamele fiind localizate cel mai frecvent la nivelul colonului descendent, sigmoid și al rectului superior. Există însă un caz particular în ce privește persoanele peste 60 de ani, întrucât atât autopsiile cât și colonoscopiile pacienților asimptomatici21 și simptomatici20 arată o tendință de apariție a adenocarcinomului predominant proximal, la nivelul cecului și colonului ascendent. Un alt studiu realizat de Lieberman et al. arată că populația afro-americană cu vârsta peste 60 de ani prezintă adenoame colorectale localizate proximal într-o proporție mult mai mare comparativ cu populația caucaziană de aceeași vârstă22.

La pacienții asimptomatici polipii sunt distribuiți aproape uniform pe toată lungimea colonului, în timp ce la pacienții simptomatici studiile ce au folosit colonoscopia ca metodă de investigație arată predominența adenoamelor la nivelul colonului descendent (19%) și sigmoid (47%) în timp ce în studiile ce au folosit autopsia ca metodă de investigație s-a dovedit predominența adenoamelor mai mari de 1 cm la nivelul cecului și colonului ascendent, rezultatele fiind sintetizate în tabelul III.

Tabelul III. Distribuția anatomică a adenoamelor colorectale în urma autopsiei și a colonoscopiilor realizate pe pacienți asimptomatici respectiv simptomatici

Preluat și adaptat după Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease,Ninth Edition, table 122-7

Factori de risc

Apariția adenomului colorectal este determinată multifactorial, fiind implicați atât factori ereditari cât și factori de mediu precum dieta, stilul de viață și medicația. Deși susceptibilitatea genetică pentru apariția adenocarcinomului este foarte răspândită în rândul populației, Hill a postulat faptul că succesiunea adenom-carcinom este profund influențată de factorii de mediu precum dieta care în asociere cu cei ereditari determină carcinogeneza. Prin urmare, un factor de risc ar putea fi implicat în apariția adenomului, altul potențează creșterea sa, la care se adaugă un carcinogen care va duce la transformarea adenom- carcinom.

Factorii ereditari

Aceștia joacă un rol extrem de important în ce privește apariția polipozei adenomatoase familiale și a cancerului colorectal ereditar non-polipozic ambele sindroameavând transmitere Mendeliană, însă 95% dintre adenoamele și adenocarcinoamele colorecale apar sporadic. Factorii geneticisunt responsabili și de apariția a 30% dintre adenoamele colorectale sporadice23, fapt confirmat de studiile epidemiologice care arată că indivizii ale căror rude de gradul I cu adenocarcinom colorectal au un risc de 2-3 ori mai mare de a dezvolta adenocarcinom comparativ cu indivizii fără antecedente heredo-colaterale în acest sens24. Conform National Polyp Study rudele pacienților cu polipi adenomatoși au un risc mai mare de a dezvolta cancer colorectal comparativ cu populația generală, mai ales dacă diagnosticul de adenom a fost pus la o vârstă mai mică de 60 de ani25.Almendingen et al. propun chiar ipoteza că adenoamele apărute la persoane cu antecedente heredo-colaterale de cancer colorectal au o rată mult mai rapidă de creștere26.

Au fost depistate câteva gene implicate în apariția cancerului colorectal, întrucât se consideră că 10-30% dintre adenocarcinoamele de colon sunt familiale. Următoarele mutații au fost depistate: la nivelul codonului 1307 al genei APC (Adenomatous polyposis coli), defecte ale mecanismelor de reparare a ADN-ului la nivelul genei hMSH6, la nivelul alelei TbR-I(6A) a TGF β precum și polimorfisme ale anumitor gene implicate în metabolismul substanțelor nutritive și anumitor agenți din mediu precum metilentetrahidrofolat reductaza și N-acetil transferaza 1 și 2. O altă mutație la nivelul metilentetrahidrofolat reductazei s-a dovedit a fi protectoare pentru adenocarcinomul de colon. Alte gene precum β-catenina și AXIN1 precum și defectele mecanismelor de reparare a ADN-ului la nivelul genelor hMLH1 și hMSH2 determină apariția de adenoame multiple.

Dieta și stilul de viață

Dieta bogată în grăsimi saturate, consumul excesiv de alcool, fumatul și obezitatea sunt factori de risc asociați cu dezvoltarea adenomului colorectal. Se presupune că o treime din cancerele de colon și o pătrime dintre adenoame ar putea fi prevenite prin modificarea dietei și a stilului de viață, întrucât aceiași factori implicați în apariția cancerului de colon sunt implicați și în dezvoltarea adenomului colorectal, contribuind la relația adenom-carcinom. Singurul factor de risc implicat în apariția cancerului de colon fără implicare apariția adenomului este aportul scăzut de calciu.

Printre factorii de protecție se numără și aportul ridicat de fibre, dovedindu-se că acesta poate scădea cu până la 27% riscul de apariție al adenomului colorectal, date raportate în urma unui studiu prospectiv bazat pe chestionarea pacienților referitor la dietă27. Alți factori de protecție sunt reprezentați de aportul crescut de acid folic și folați și activitate fizică regulată. Antiinflamatoarele non-steroidiene, vitamina D și aportul crescut de calciu scad riscul de apariție al cancerului colorectal încetinind rata de progresie adenom-carcinom28.

În Japonia, numărul cazurilor de cancer colorectal a crescut simțitor odată cu adoptarea dietei occidentale de către o mare parte a populației japoneze, pentru care mâncarea tradițională consta în mare parte în pește, aportul de carne roșie și grăsimi saturate fiind foarte scăzut. Incidența cancerului de colon a crescut astfel la nivele comparabile cu cea din populația europeană caucaziană. Același fenomen s-a observat după o generație și în cazul japonezilor emigrați în Statele Unite ale Americii, care au adoptat la rândul lor dieta occidentală.

Creșterea incidenței cancerului colorectal asociată cu dieta nu este neapărat legată de deficitul anumitor nutrienți precum fibrele, ci mai degrabă de excesul altor elemente precum grăsimea animală și derivații metabolici ai acesteia care ajung în colon. Ipoteza aceasta este susținută de faptul că, în unele țări africane aportul de fibre a scăzut foarte mult, ajungând chiar la jumătate din doza zilnică recomandată, fără ca incidența cancerului colorectal să crească.

Un alt factor de risc pentru apariția cancerului colorectal este obezitatea, întrucât s-a observat frecvența mai mare a cancerului de colon în populațiile cu o rată crescută a obezității.

Faptul că modificarea dietei și schimbarea stilului de viață ar putea reduce cu mult riscul de apariție al adenomului colorectal precum și încetini procesul de carcinogeneză este o ipoteză extrem de optimistă care a fost contrazisă însă de studiul prospectiv intervențional realizat de Hawk și Levincare au urmărit timp de 4 ani un grup de pacienți a căror dietă a fost drastic modificată cu reducerea aportului de grăsimi saturate, creșterea aportului de fibre din cereale și adăugarea de suplimente cu beta-caroten, vitamina C și E. Concluzia a fost aceea că riscul de apariție a adenomului colorectal a fost redus nesemnificativ29. Cu toate acestea, același studiu a demonstrat eficacitatea a 4 clase de compuși în ce privește reducerea recurenței adenoamelor colorectale și a cancerului de colon, acești compuși fiind reprezentați de seleniu, carbonat de calciu, terapia de substituție hormonală și antiinflamatoare non-steroidiene29.

Mecanismul de acțiune al antiinflamatoarelor non-steroidiene este legat de inhibarea ciclooxigenazelor 1 (COX 1) și 2 (COX 2) ceea ce duce la creșterea ratei de apoptoză, scăderea ratei de proliferare celulară și scăderea angiogenezei, acestea fiind mecanismele de bază ale efectului antiinflamator. Prin urmare s-a ridicat întrebarea dacă efectul antiapoptotic al antiinflamatoarelor non-steroidiene, în special al inhibitorilor COX 2 se aplică și asupra celulelor tumorale. Au fost realizate studii asupra pacienților cu polipoză adenomatoasă familială aflați în tratament cu inhibitori selectivi de COX 2 rezultând reducerea numărului de adenoame în cazul acestora. Rezultatul încurajator a determinat efectuarea mai multor studii ce au inclus un număr mult mai mare de pacienți. Astfel, trialurile randomizate APPROVe, APC și PreSap au inclus 5000 de pacienți cu adenom colorectal împărțiți în trei grupe: tratați cu Celecoxib, tratați cu Rofecoxib și grupul Placebo. Celecoxibul și Rofecoxibul au avut rezultate foarte bune în ceea ce privește prevenția recurenței adenoamelor, în special în cazul celor de dimensiuni mari comparativ cu placebo30, însă faptul că inhibitorii COX-2 au efecte secundare cardiovasculare la un număr ridicat de pacienți tratați nu permite utilizarea lor pe scară largă în prevenția carcinomului colorectal, Rofecoxib fiind retras de pe piață în 2004 tocmai din acest motiv.

Un alt rezultat foarte bun legat de prevenția adenocarcinomului colorectal este legat de utilizarea suplimentelor nutritive cu calciu, un mineral care are rol în scăderea proliferării celulelor mucoasei colonice și neutralizează efectele mutagene pe care acizii biliari le au asupra mucoasei. Studiile randomizate de fază III sub control placebo arată că administrarea de suplimente de calciu duce la scăderea recurenței adenoamului colorectal post-polipectomie cu 19 până la 34%, efectul fiind observat după 1 an de administrare. Se consideră că efectele benefice sunt menținute chiar și 5 ani de la oprirea administrării suplimentului de calciu.

Un agent studiat intens în ultima perioadă, care însă la doze mari are efecte ototoxice este difluorometilornitina care are rol în reducerea nivelului de amine biogene de la nivelul mucoasei rectale prin modularea enzimei ornitin-decarboxilază, enzimă a cărei expresie crește în momentul în care este asociată cu o mutație a genei APC. A fost selectat un grup de pacienți cu adenoame colorectale la care s-a administrat difluorometilornitină în combinație cu sulindac, un antiinflamator non-steroidian, asocierea făcându-se având în vedere faptul că antiinflamatoarele non-steroidiene au efect de creștere a apoptozei și de scădere a ratei de proliferare celulară. Grupul martor a primit placebo, supravegherea făcându-se prin colonoscopie, durata de urmărire fiind 3 ani. Rezultatele au arătat o frecvență de 12% a adenomului colorectal în grupul martor comparativ cu 41% în grupul placebo31. Eficacitatea difulorometilornitinei trebuie confirmată de studii ulterioare care să cuprindă un număr mai mare de pacienți și o durată mai lungă de supraveghere endoscopică, dar până acum rezultatele sunt încurajatoare, frecvența adenoamelor cu displazie de grad înalt fiind 8% în grupul placebo față de 0,7% în grupul tratat31, agentul fiind bine tolerat la doze mici, dozele mari fiind ototoxice.

Afecțiuni asociate cu polipoza adenomatoasă colo-rectală

Acromegalia, ureterosigmoidostoma, bacteriemia și endocardita cu Streptococcus bovis și colecistectomia sunt afecțiuni asociate cu risc crescut de dezvoltare a adenomului și adenocarcinomului colorectal.

Prevalența adenomului la pacienții cu acromegalie este între 14 și 35% în timp ce prevalența adenocarcinomului colorectal este între 5 și 25%. Riscul de apariție a cancerului de colon la acromegalici este de 4,3 ori mai mare comparativ cu grupul de control, riscul de apariție al polipilor adenomatoși fiind de 2,4 ori mai crescut. Se consideră că acest risc este direct proporțional cu nivelul hormonului de creștere și al IGF-1 care determină creșterea proliferării celulare, riscul fiind cu atât mai mare la pacienții cu istoric familial de carcinom colorectal și cu polipi adenomatoși în antecedentele personale.

Bacteriemia și endocardita cu Streptococcus bovis sunt asociate cu apariția de polipi adenomatoși, cu polipoza adenomatoasă familială și cu adenocarcinomul colorectal întrucât în fecalele persoanelor cu adenom și carcinom s-a găsit un titru mai mare de microorganisme comparativ cu persoanele cu colonoscopii normale31, prin urmare s-a recomandat ca pacienții cu bacteriemie cu Streptococcus bovis în antecedente să fie evaluați în vederea excluderii unui adenocarcinom colorectal. Infecția cu virusul JC (John Cunningham virus), un poliomavirus oncogenic care blochează acțiunea genelor supresoare tumorale a fost de asemenea asociată cu adenomul și adenocarcinomul colorectal. Acesta cauzează leucoencefalită progresivă multifocală la pacienții imunodeprimați.

Ureterosigmoidostoma este o procedură chirurgicală prin care ureterele se implantează la nivelul colonului sigmoid în cazul pacienților cu cancer la vezicii urinare. Cei supuși acestei proceduri au un risc foarte ridicat de dezvoltare a neoplasmelor la locul de diversiune urinară, 29% dintre aceștia fiind afectați de neoplasm colorectal ce se dezvoltă fie la locul stomei fie în vecinătate. Perioada de latență după care se dezvoltă leziunile este de 20 de ani pentru polipii adenomatoși și 26 de ani pentru adenocarcinom. Cauza ar putea fi transformarea aminelor urinare în N-nitrozamine de către flora colonică. Pacienții cu ureterosigomidostomă sunt incluși obligatoriu într-un protocol de supraveghere pe întreaga durată a vieții după efectuarea intervenției chirurgicale, având în vedere riscul extrem de ridicat de dezvoltare a adenocarcinomului colorectal și perioada foarte mare de latență de la implantarea ureterelor la nivelul sigmoidului și dezvoltarea neoplaziei colonice40.

Pacienții cu acromegalie, endocardită și/sau bacteriemie cu Streptoccocus bovis și cei cu ureterosigmoidostomă au un risc crescut de apariție a polipilor adenomatoși respectiv a adenocarcinomului colorectal. Există însă și alte afecțiuni sau intervenții asociate cu risc scăzut și foarte scăzut de apariție a polipilor adenomatoși și a adenocarcinomului: colecistectomia prin faptul că determină leziuni proximale datorită cantității mari de acizi biliari eliberați la nivelul colonului care determină proliferarea mucoasei (extrem de rar), cancerul de sân și diverticuloza colonică39.

Din fericire, niciuna dintre afecțunile asociate cu un risc crescut de dezvoltare a cancerului de colon nu este foarte frecventă, dar este important ca pacienții aflați la risc să fie supravegheați pe termen lung întrucât polipii colonici adenomatoși sunt de cele mai multe ori asimptomatici, iar perioada de latență între apariția adenomului și dezvoltarea carcinomului este lungă.

CLASIFICAREA POLIPILOR COLORECTALI

9% din totalitatea cazurilor de cancer în țările dezvoltate sunt atribuite cancerului colorectal. Majoritatea cancerelor colorectale se dezvoltă pornind de la o leziune precursoare reprezentată de adenom care este o leziune benignă cu potențial de malignitate, de la nivelul său putând porni dezvoltarea unui carcinom invaziv. Adenomul apare sporadic sau în cadrul unui sindrom polipozic: 1% din carcinoamele colorectale apar pe substratul unei polipoze familiale, 5% sunt cancere colorectale ereditare non-polipozice (HNPCC), iar 30% din carcinoamele colorectale sporadice sunt moștenite genetic, persoanele cu antecedente heredo-colaterale de carcinom colorectal la rudele de gradul I având un risc de până la 3 ori mai mare comparativ cu populația generală40.

Cancerul colorectal este curabil dacă este depistat în stadu incipient, polipul malign constituind leziunea precursoare. Un rol critic în diagnosticul și supravegherea pacienților cu polipi maligni polipectomizați endoscopic îl joacă analiza histopatologică, întrucât în funcție de aceasta se ia decizia urmăririi colonoscopice sau a intervenției chirurgicale.

În ghidurile Organizației Mondiale a Sănătății, polipii colorectali sunt împărțiți în două grupe majore: neoplastici (adenoamele și carcinoamele) și non-neoplastici. Polipii neoplastici au drept caracteristică prinicpală prezența din punct de vedere histopatologic a unui anumit grad de displazie.

Histopatologică

Clasificarea se face în funcție de morfologie (aspect macroscopic) și tipul histologic (aspect microscopic) specificându-se dacă polipul este benign sau malign. Clasificarea histopatologică a polipilor colorectali este sintetizată în tabelul IV, în funcție de caracteristicile histopatologice ale țesutului de proveniență existând: tumori epiteliale, sindroame polipozice, tumori ale țesutului limfoid, tumori de țesut conjunctiv, tumori ale țesutului vascular, tumori ale țesutului adipos și tumori neurogene. O clasificare mai succintă este cea a Organizației Mondiale a Sănătății, polipii colorectali fiind neoplastici și non-neoplastici, cei neoplastici reprezentând 70% din totalul acestora.

Din categoria polipilor neoplastici fac parte tumorile epiteliale reprezentate de adenoame, carcinoame polipoide, tumori carcinoide și tumorile non-epiteliale: limfoame, leiomioame, hemangioame, limfangioame etc. De categoria polipilor non-neoplastici aparțin: polipul Peutz- Jeghers, polipul juvenil, polipul hiperplastic, polipul limfoid benign și polipul inflamator. Distribuția anatomică a polipilor colorectali indiferent de tipul histologic este prezentată în tabelul V, observându-se predominența acestora la nivelul colonului sigmoid și rectului, locul trei ca distribuție fiind ocupat de colonul ascendent41.

Tabelul V. Distribuția anatomică a polipilor colorectali

Preluat și adaptat după Erlangen Registry ofColorectal Polyps, 1978−1993.

Tabelul IV. Clasificarea histopatologică a polipilor colorectali

Preluat și adaptat după G.G.Delaini, T.Skricka, G.Colucci (eds), Intestinal Polyps and Polyposis- From Genetics to Treatment and Follow-up, Springer 2009, pag.123

Neoplastici

Polipii colorectali adenomatoși sunt tumori ale epiteliului benign cu caracter neoplastic, din punct de vedere macroscopic aceste adenoame putând fi pediculate, sesile sau plate. În funcție de aspectul microscopic și structura glandulară există trei tipuri de adenoame: tubular- cel mai întâlnit tip, fiind alcătuit dintr-o rețea complexă de glande adenomatoase ramificate; vilos- glandele adenomatoase au un traseu radiar de la bază către centru și nu se ramifică și tubulo-vilos sau vilioglandular al cărui aspect histopatologic cuprinde atât caracteristici ale adenomului tubular cât și caracteristici ale adenomului vilos39.

Este rară situația în care se găsește un adenom care să se încadreze strict într-unul dintre aceste tipuri histopatologice, încadrarea făcându-se în funcție de apectul glandular predominant. Conform OMS, un adenom care prezintă glande adenomatoase ramificate în proporție de 80% este tubular și vilos în cazul în care 80% dintre structurile glandulare au aspect digitiform neramificat. Adenoamele tubulare sunt cele mai frecvente fiind găsite în procent de 80-86%, sunt mici și în general prezintă displazie ușoară sau medie. 8-16% dintre adenoame sunt tubuloviloase și 3-16% sunt viloase, ultimele fiind în general de dimensiuni mai mari și prezentând displazie severă40. Sinteza a două studii cu privire la dimensiunile și gradul de displazie în funcție de tipul microscopic de adenom este prezentată în tabelul VI.

Tabelul VI. Tipurile microscopice de adenom colorectal și caracteristicile lor

*adaptat după Muto T, Bussey HJR, Morson BC. The evolution of cancer of the colon and rectum. Cancer 1975; 36:2251

**adaptat după Konishi F, Morson BC. Pathology of colorectal adenomas: A colonoscopic survey. J Clin Pathol 1989; 35:830

Preluat și adaptat după Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease,Ninth Edition, table 122-2

Aspect macroscopic

Din punct de vedere macroscopic majoritatea adenoamelor au caracter exofitic, apărând ca protruberanțe pe suprafața mucoasei, în funcție de modul de creștere acestea fiind pediculate, sesile sau plate. Această clasificare macroscopică este importantă pentru decizia modalității de tratament, polipii pediculați fiind extrași endoscopic mai ușor.

Polipul adenomatos pediculat apare sub forma unei protruziuni exofitice a mucoasei, prezentând un cap și un pedicul, ambele acoperite cu mucoasă de aspect normal. În cazul polipilor pediculați, epiteliul adenomatos este strâns atașat de mucoasă, neexistând neregularități ale suprafeței. Pediculul este acoperit de mucoasă normală atașată de musculara mucoasei și care se continuă cu țesutul submucoasei apoi cu peretele intestinal.

Polipul adenomatos sesil prezintă o bază largă de atașare la peretlee intestinal și nu este la fel de bine circumscris ca polipul pediculat, având margini neregulate. Tocmai datorită acestor neregularități ale mucoasei de suprafață ce acoperă polipul aceștia sunt greu de delimitat de restul mucoasei și au tendința crescută la recidivă post-polipectomie.

Polipul adenomatos plat este o leziune non-exofitică ce constă în prezența unor ridicături ale mucoasei a căror grosime nu depășește dublul grosimii mucoasei colonice normale înconjurătoare. Este un subtip de adenom cu un potențial foarte crescut de malignizare, focarele adenom-carcinom apărând și pe polipi plați de dimensiuni foarte mici, mai mici decât adenoamele exofitice.

Polipul adenomatos deprimat are structură epitelială similară cu adenomul plat la care se adaugă o depresiune în zona centrală. Din cauza aspectului similar adenoamele plate și cele deprimate sunt frecvent încadrate în aceeași categorie termenul de adenom plat asimilându-l și pe cel de adenom deprimat. Datorită faptului că adenoamele plate și cele deprimate nu sunt exofitice și au dimensiuni mici detectarea lor în timpul colonoscopiei se face cu dificultate, în special în cazul în care acestea sunt situate la nivelul colonului ascendent. O metodă de identificare a acestor două subtipuri de adenom este colorarea mucoasei cu albastru de metilen sau indigo carmin. Multe carcinoame colorectale de novo pot avea ca punct de plecare aceste două leziuni premaligne35. Adenoamele deprimate apar mai frecvent la nivelul colonului drept la pacienții cu HNPCC, sporadic sau la pacienții cu polipoză adenomatoasă familială. 50,7% dintre adenoamele din HNPCC sunt deprimate sau plate. Din punct de vedere macroscopic aceste leziuni sunt omogene, cu mucoasă moale, neulcerată. Apariția de zone ulcerate, depresiuni neregulate sau indurare sugerează posibilitatea dezvoltării unui adenocarcinom pe substratul respectiv. Datorită faptului că nu sunt exofitici, denomul plat și adenomul deprimat au fost denumite leziuni non-polipoide.

Aspect microscopic

Din punct de vedere microscopic există trei tipuri de adenom: tubular, vilos și tubulovilos la care s-a adăugat și tipul plat sau deprimat36, factorii care controlează modelul de creștere al fiecărui tip de adenom fiind încă necunoscuți.

Adenoamele tubulare mențin arhitectura glandulară tipică sub formă de cripte, însă epiteliul adenomatos înlocuiește epiteliul cilindric normal al mucoasei colonice căptușind criptele glandulare. 68- 87% dintre adenoame prezintă această structură, tipul tubular fiind de departe cel mai frecvent. Criptele glandulare au formă tubulară ramificată și sunt separate de lamina propria. Forma glandelor poate fi regulată, dar pe măsură ce are loc creșterea în dmensiuni a polipului acestea încep să se ramifice și capătă formă neregulată. Epiteliul adenomatos ce căptușește criptele glandulare prezintă diferite grade de displazie.

Adenoamele viloase reprezintă aproximativ 20% din totalul adenoamelor și din punct de vedere microscopic au structură digitiformă sub formă de vili acoperiți de lamina propria care este la rândul ei căptușită de un singur strat de epiteliu adenomatos. Adenoamele viloase sunt la rândul lor de trei tipuri: lobulate, plate și pediculate.

Adenoamele tubuloviloase au fie structură histologică mixtă tubulară și viloasă fie sunt alcătuite din vili ce conțin structuri tubulare scurte. Componenta viloasă a acestor adenoame este între 20 și 79% și au în general dimensiuni mai mari decât adenoamele tubulare, având în medie un diametru de 19 mm. În adenoamele cu dimensiuni mai mari de 1 cm, componenta viloasă este reprezentată în proporție de 35 până la 75%.

Adenoamele plate sau deprimate sunt o variantă a adenoamelor tubulare dar a căror suprafață nu prezintă ridicături semnificative ale mucoasei, grosimea mucoasei de acoperire a acestora nedepășind dublul grosimii mucoasei normale a colonului, epiteliul adenomatos fiind concentrat lângă suprafața luminală. Dintre toate tipurile de adenoame, adenoamele plate prezintă cel mai frecvent displazie de grad înalt și focare de adenocarcinom invaziv. Adenoamele deprimate cu diametrul sub 1 mm prezintă focare de epiteliu displazic dispus orizontal între criptele normale, pe măsură ce epiteliul adenomatos se dezvoltă criptele fiind izolate sub formă de insule reziduale.

Adenoamele serate sunt o categorie particulară fiind polipi care au atât caracteristici histopatologice de adenom cât și caracteristici histopatologice ale polipului hiperplastic. Aceste leziuni sunt caracterizate prin cripte glandulare cu o configurație serată similară unui ferăstrău caracteristică polipului hiperplastic dar care prezintă atipii nucleare, din această cauză fiind considerate adenoame.

Tipuri de displazie

Toate adenoamele colorectale sunt displazice prin definiție întrucât epiteliul adenomatos se caracterizează prin diferențiere celulară anormală și proliferare. Astfel apare colonizare criptelor glandulare cu celule ce conțin cantități variabile de mucină și sunt hiper-cromatice, având nucleii elongați și așezați unul lângă altul, epiteliul căpătând un aspect microscopic similar unui gard. Cu ajutorul colorației hematoxilin-eozină sunt puse în evidență alterările citologice, aspectul fiind bazofil. Celulele epiteliului adenomatos au în general formă cilindrică de cupă sau sunt columnare însă adenoamele pot conține și alte tipuri de celule precum celule neuroendocrine, celule Paneth, celule scuamoase și foarte rar melanocite.

Epiteliul adenomatos al polipilor neoplastici poate prezenta trei tipuri de displazie: ușoară, moderată și severă, diferențiate în funcție de caracteristicile histopatologice citologice și arhitecturale. Toate cele trei tipuri de displazie pot coexista la nivelul aceluiași polip însă adenoamele sunt încadrate într-un anumit grad de displazie în funcție de tipul care predomină.

Epiteliul adenomatos cu displazie ușoară își menține forma columnară (cilindrică) dar începe să capete aspect pseudostratificat datorită rearanjării nucleilor. Aceștia sunt ovali sau fusiformi și au tendința să se dispună predominent către zona bazală și nu se extind în înălțime mai mult de trei sferturi din înălțimea epiteliului. Alterările citologice apar cel mai frecvent la polipii de dimensiuni mari, sunt minore și presupun creșterea numărului de mitoze, modificarea subtilă a formei nucleilor, pierderea de mucină și variații ale mărimii și formei celulelor. De multe ori este greu de realizat diferențierea dintre un adenom tubular de dimensiuni mici și o zonă cu epiteliu reactiv caracteristică porțiunilor de inflamație ale mucoasei, întrucât în ambele cazuri glandele se colorează bazofil și nucleii sunt pseudostratificați. Într-o astfel de situație se va examina gradul de diferențiere al epiteliului pe întreaga lungime a criptei tubulare. În cazul în care epiteliul bazofil nu a acoperit întreaga glandă ci se dispune doar în zona bazală a criptei, acesta este reactiv.

Epiteliul adenomatos cu displazie moderată prezintă alterări citologice mai pronunțate, nucleii devenind stratificați și polimorfici cu nucleoli proeminenți. Se adaugă pierderea mucinei celulelor cilindrice și aglomerarea criptelor glandulare.

Epiteliul adenomatos cu displazie severă este caracterizat prin prezența atipiilor citologice marcate, pierderea polarității bazale a nucleilor, stratificarea celulelor către suprafața luminală a criptelor glandulare, creșterea mitozelor și a gradului de proliferare și aglomerare celulară la nivelul criptelor cu formarea de focare de celule displazice. Celulele glandulare își pierd forma cilindrică devenind rotund-ovalare iar raportul nucleu/citoplasmă este crescut. Celulele pot rămâne atașate de membrana bazală a criptei glandulare inițiale sau se pot extinde în lamina propria înconjurătoare. Adenoamele predominant viloase și cu dimensiuni mari prezintă cel mai frecvent displazie de severă, riscul crescând cu numărul lor și cu vârsta pacientului (peste 60 de ani). Pe măsură ce proliferarea celulară de la nivelul criptelor glandulare crește, celulele se aglomerează, își pierd polaritatea și astfel apar structuri glandulare cuprinse în interiorul altor structuri glandulare mai mari, criptele căpătând un aspect cribriform. Astfel apare carcinomul in situ.

O altă clasificare a tipurilor de displazie presupune încadrarea displaziei ușoare și moderate ca displazie de grad scăzut și a displaziei severe și carcinomului in situ ca displazie de grad înalt (high grade dysplasia- HGD).

Carcinomul in situ se caracterizează prin proliferare celulară în interiorul criptelor glandulare, membrana bazală ce înconjoară structura glandulară rămânând intactă. În cazul în care un focar de celule neoplazice invadează membrana bazală și ajunge în lamina propria a mucoasei, leziunea este denumită carcinom intramucosal. Ambele tipuri de carcinom, atât cel in situ cât și cel intramucosal sunt leziuni non-invazive, fără potențial metastatic întrucât nu există vase limfatice la acel nivel, prin urmare pentru ambele se folosește termenul de carcinom non-invaziv. Polipectomia endoscopică este curativă în acest caz, cu condiția ca întreg polipul să fie ectomizat și nu este implicată musculara mucoasei. Odată ce focarul de celule neoplazice a ajuns la nivelul muscularis mucosa, leziunea este numită carcinom invaziv. Un adenom care conține un focar de carcinom invaziv este considerat polip malign.

Carcinomul in situ mai este numit și carcinom intraepitelial, fiind de multe ori asimilat displaziei de grad înalt. Reprezintă un carcinom limitat la nivelul epiteliului, fără invazie în lamina propria. În momentul în care este invadată lamina propria, carcinomul se numește intramucosal. În stadializarea pTNM sunt clasificate ca pTis sau T0 fiind carcinoame non-invazive. Carcinomul ce cuprinde sau depășește musculara mucoasei este considerat invaziv sau T1.

Non-neoplastici

Polipii non-neoplastici sunt proliferări benigne ale mucoasei colonice care prezintă celule diferențiate, fără atipii citologice neavând potențial de malignizare. Acest grup cuprinde polipii hiperplastici, polipii mucoși, polipii juvenili, polipii Peutz- Jeghers, polipii inflamatori și numeroase alte leziuni submucoase evidențiate în tabelul IV.

Polipul hiperplastic numit și metaplastic de către anumiți anatomopatologi este cel mai frecvent polip non-neoplastic de la nivelul colonului. Dimensiunile acestuia sunt în general reduse, media fiind de 5 mm. Rareori depășesc 10 mm, iar în momentul în care se găsește un polip hiperplastic de mari dimensiuni trebuie exclusă posibilitatea ca acesta să nu fie o parte dintr-un adenom serat. Polipii hiperplastici sunt leziuni mici, sesile, greu de diferențiat din punct de vedere macroscopic de polipii adenomatoși mici. Microscopic, criptele glandulare apar ca elongate, celulele epiteliale având o configurație papilară caracteristică. Epiteliul este constituit din celule cilindrice bine diferențiate. Atipiile citologice caracteristice polipilor adenomatoși nu sunt observate în aceste cazuri, mitozele fiind limitate la zona bazală a criptelor. Spre deosebire de polipii adenomatoși la nivelul cărora epiteliul și fibroblaștii prezintă diferite grade de imaturitate și displazie, polipii hiperplastici prezintă țesut mult mai bine diferențiat, cu sinteză abundentă de colagen la nivelul membranei bazale.

13% din polipii hiperplastici prezintă din punct de vedere histopatologic atât aspect hiperplastic cât și aspect adenomatos. Aceștia au fost numiți polipi serați și sunt leziuni mai semnificative din punct de vedere clinic întrucât până la 16% dintre aceștia pot prezenta displazie de grad înalt. Polipii serați sporadici sunt găsiți mai frecvent la nivelul colonului proximal.

Polipul mucoseste o excrescență de dimensiuni mici al cărui examen anatomopatologic relevă prezența de mucoasă normală.

Polipul juvenil este o tumoră mucoasă care constă într-un exces de lamina propria și glande chistice dilatate și mai puțin în abundența de celule epiteliale observată la nivelul polipilor adenomatoși și hiperplastici prin urmare este încadrat în caregoria hamartoamelor. Structurile glandulare de la nivelul său sunt destinse, pline cu mucus și celule inflamatorii iar lamina propria prezintă zone edematoase fapt care a determinat unii anatomopatologi să-i atribuie denumirea de polip de retenție. Sunt de obicei pediculați și au dimensiuni variate, între 3 mm și 2 cm. Rareori sunt găsiți la adulți, fiind apanajul populației pediatrice. Nu au potențial de malignizare și nu au tendința să recidiveze în urma polipectomiei endoscopice. În momentul în care polipii juvenili sunt multipli (în cadrul Polipozei Juvenile) există riscul de malignizare întrucât la nivelul anumitor polipi pot exista zone de epiteliu adenomatos.

Polipul inflamator (pseudopolipul) apare în faza finală, de vindecare a inflamației. În general sunt formați printr-un proces regenerativ de cicatrizare a epiteliului ulcerat. Pot fi grupați și de dimensiuni mari mimând un proces neoplazic sau pot fi multipli mimând un sindrom polipozic. Termenul de pseudopolip este utilizat pentru a face diferențierea dintre polipul inflamator și leziunile neoplazice. DIn punct de vedere histopatologic în perioada post-inflamatorie timpurie se poate observa inflamația mucoasei cu apariția de țesut de granulație, dar după ce această fază a trecut suprafața polipului are structură similară mucoasei normale. Afecțiuni precum colita ulcerativă, boala Cronh, colita ischemică sau dizenteria bacteriană pot determina apariția polipilor inflamatori care nu au potențial neoplastic intrinsec dar care trebuie diferențiați de polipii neoplastici.

Endoscopică

Din punct de vedere endoscopic polipii colorectali sunt clasificați în funcție de aspectul lor macroscopic folosindu-se clasificarea Paris evidențiată în tabelul VII, în timp ce pentru evaluarea gradului de displazie și a cancerului colorectal în stadiu incipient la examenul anatomopatologic al biopsiilor din masa polipului și al polipilor recuperați post-polipectomie se folosește clasificarea Vienna, sintetizată în tabelul VIII.

Tabelul VII. Clasificarea Paris a leziunilor colorectale

Preluat și adaptat după Paris Workshop Participants (2002) The Paris endoscopic classification of superficial neoplastic lesions: esophagus, stomach, and colon. Gastrointest Endosc 58: S3-4337

Tabelul VIII. Clasificarea Vienna pentru neoplaziile gastro-intestinale de origine epitelială

Preluat și adaptat după Schlemper et al. 2000, The Vienna classification of gastrointestinal neoplasia38
Un polip neoplastic este vizualizat endoscopic sub forma unei leziuni protruzive ce ridică mucoasa. Analiza specimenului recoltat prin polipectomie relevă faptul că înălțimea polipului depășește dublul grosimii mucoasei adiacente. Polipii pediculați au baza foarte îngustă în timp ce la polipii sesili atât baza cât și vârful leziunii au același diametru. Polipii de formă intermediară și cu baza foarte largă se numesc semipediculați (corespund gradului Isp în clasificarea Paris) și managementul lor endoscopic este similar cu al polipilor sesili.

Leziunile non-exofitice care nu protruzionează la suprafața mucoasei colorectale se mai numesc și leziuni neoplastice non-polipoide. Aici se încadrează leziunile ulcerate și cele plane (polipii plați). Polipii plați pot să apară ca ridicături ușoare ale mucoasei, ca leziuni plane sau ca leziuni plane cu depresiune centrală. La controlul endoscopic, polipii plați caracterizați printr-o ușoară ridicare a mucoasei sunt ușor confundați cu polipii sesili (subtipul polipoid în clasificarea Paris), diagnosticul de polip plat punându-se în urma examinării histopatologice care compară grosimea polipului cu grosimea mucoasei normale. Anumite leziuni pot atinge un diametru mai mare de 10 mm prin extindere în lateral, fără să protruzioneze la suprafața mucoasei. În cazul leziunilor cu depresiune centrală, întreaga grosime a mucoasei cuprinse în leziune este mai mică decât grosimea mucoasei normale adiacente.

Asociația Japoneză pentru Cancer Gastric (JGCA) extins clasificarea Borrmann a neoplaziilor gastrice adăugând tipurile 0 și 5, luând astfel naștere clasificarea JGCA- Borrmann. Această clasificare se aplică și pentru tumorile colorectale. Cuprinde 6 stadii numerotate de la 0 la 5 în funcție de aspectul macroscopic al tumorii la colonoscopie. Leziunile polipoide și non-polipoide din clasificarea Paris sunt incluse în tipul 0. Tipul 1 cuprinde carcinoamele polipoide cu bază largă, tipul 2 carcinoamele ulcerate cu margini elevate, tipul 3 carcinoamele ulcerate infiltrative fără limite definite, tipul 4 carcinoamele neulcerate infiltrate difuze și tipul 5 carcinoamele avansate neclasificate.

Evaluarea endoscopică presupune identificarea porțiunilor de mucoasă cu aspect diferit (mai decolorate sau mai intens colorate față de zonele limitrofe) sau a leziunilor exofitice și a depresiunilor de la nivelul mucoasei. Cromoendoscopia cu soluție de indigo carmin 0,5 -1% ajută la diferențierea leziunilor neoplastice de cele non-neoplastice (hiperplastice) de la nivelul colonului. Pentru detecția metaplaziei intestinale se folosește cromoendoscopia cu albastru de metilen. Se stabilesc dimensiunea leziunii și diametrul apoi în funcție de morfologie aceasta este încadrată într-unul din tipurile tumorale din clasificarea JGCA- Borrmann. Leziunile superficiale care par să cuprindă doar mucoasa și submucoasa sunt încadrate în tipul 0, însă încadrarea lor în acest tip nu presupune excluderea faptului că leziunea ar putea purta focare de adenocarcinom invaziv, fapt stabilit doar prin realizarea clasificării anatomopatologice pTNM a specimenului respectiv. În figura 1 sunt reprezentate schematic subtipurile de leziuni ale tipului 0.

Figura 1.Leziuni neoplastice superficiale din punct de vedere macroscopic.

Ridicare ușoară a mucoasei(0- IIa)

Leziune non-polipoidă Polip plat (0- IIb)

Depresiune (0- IIc)

Excavare (0-III)

Tipul 0

Leziune polipoidă 0- I (Ip, Is)

Preluată și adaptată după Paris Workshop Participants (2002)37

Această subclasificare a tipului 0 prezintă numeroase similarități cu clasificarea Paris, leziunile polipoide fiind împărțite în sesile (Is) și pediculate (Ip). Subtipul 0-III cuprinde leziunile excavate și ulcerate în timp ce subtipul 0- IIc cuprinde depresiunile neulcerate ale mucoasei. Diferențierea histopatologică între leziunile 0- IIc și 0- III se face prin evidențierea discontinuității stratului epitelial și întreruperii continuității submucoasei în cazul leziunilor 0- III. O depresiune a mucoasei care are marginile elevate și depresiunile mucoasei cu ridicătură centrală sunt încadrate ca tipul 0- IIc + IIa. O ridicătură a mucoasei cu depresiune centrală este clasificată ca tip 0- IIa + IIc. Acest subtip mixt cuprinde leziunile aparent deprimate a căror adâncime nu ajunge însă sub nivelul mucoasei normale. Tipul de leziune 0- IIa + IIc are un prognostic mai prost, riscul de invazie a submucoasei fiind mai mare decât în cazul celorlaltor tipuri de leziuni, inclusiv leziunile încadrate ca IIa.

Încadrarea în tipul 0 de leziuni neoplastice se aplică pentru carcinoame, displazii de grad scăzut și de grad înalt și leziunilor non-neoplastice care au în anumite cazuri potențial de malignizare (polipi hiperplastici cu componentă serată). Aspectul macroscopic al leziunilor neoplastice de tip 0 are valoare predictivă pentru stabilirea gradului de invazie în peretele tractului digestiv, acest fapt constituind practic stadializarea endoscopică. Aceasta este extrem de utilă deoarece morfologia leziunii poate fi decisivă pentru stabilirea tipului de management al leziunii, endoscopic sau chirurgical. Rolul principal al stadializării endoscopice îl constă stabilirea aproximativă a riscului de invazie în submucoasă și a riscului de metastaze limfatice.

Pentru o leziune de tip 0- I diametrul este cel mai important factor predictiv, întrucât riscul de invazie în submucoasă crește cu diametrul. Pentru leziunile de tip 0- II cea mai mare importanță o au subtipurile morfologice întrucât invazia submucoasei este mai frecventă în cazul leziunilor deprimate (IIc).

Stadializarea endoscopică are un grad mic de specificitate în ce privește stabilirea potențialului de invazie al leziunii, specificitatea crescând dacă se utilizează ecoendoscopia, în special cea cu frecvență crescută (20 MHz) dar ambele metode au specificitate limitată și sunt operator-dependente. În cazul endoscopiei tendința este de substadializare a leziunilor superficiale în timp ce în cazul ecoendoscopiei leziunile superficiale sunt încadrate în general în stadii mai avansate. Valoarea predictivă este crescută în cazul în care atât la endoscopie cât și la ecoendoscopie s-a atribuit același stadiu41.

În sistemul de stadializare TNM, carcinomul in situ este listat ca pTis sau stadiul 0, în timp ce adenocarcinomul ce a invadat submucoasa este listat ca T1 sau stadiul I.

POLIPUL MALIGN

Epiteliul colonic normal este caracterizat prin proliferarea și diferențierea celulară constantă în vederea reînnoirii celulelor epiteliale de suprafață la fiecare 3-6 zile. Zona epitelială proliferativă este localizată în treimea bazală a criptelor glandulare. Celulele fiică migrează din zona bazală către suprafață, odată cu migrarea celulară încetând și procesul de proliferare care se va continua cu procesul de maturare al celulelor caliciforme care devin cilindrice căpătând formă de cupă (goblet cells). Reglarea procesului de diferențiere celulară este foarte precisă, existând un echilibru homeostatic între producția celulară, diferențierea și moartea celulelor.

Acest proces homeostatic de reglare a proliferării și maturării este perturbat în cazul adenoamelor. Proliferarea celulară continuă și în timpul migrării celulelor dinspre baza criptelor către porțiunea apicală, iar procesul de diferențiere întârziat cu scăderea numărului de celule caliciforme, maturarea acestora având loc tardiv. Majoritatea pacienților cu adenoame colorectale prezintă creșterea proliferării celulelor epiteliale ale mucoasei la nivelul întregului colon39. Diferența dintre polipii adenomatoși și polipii hiperplastici și inflamatori este aceea că în cazul polipilor non-neoplastici proliferarea celulară are loc strict în treimea bazală a criptelor. Celulele constituente ale adenoamelor colorectale sunt caracterizate prin numeroase mutații genetice cu rol în progresia adenom-carcinom, descoperindu-se multiple alterări ale ADN-ului la nivelul acestora. Atât adenoamele sporatice cât și cele din polipoza adenomatoasă familială prezintă celule cu aneuploidie, tetraploidie, deleții alelice și hipometilări ale bazelor azotate fiind caracterizate prin instabilitate cromozomială42. S-au descoperit de asemenea și anomalii de expresie sau mutații ale oncogenelor fos myc și ras precum și deleții la nivelul genei APC. Studiul adenoamelor de dimensiuni foarte mici (2mm) a subliniat importanța mutației genei APC ca eveniment trigger al secvenței adenom-carcinom. Un alt mecanism molecular implicat în această secvență este inactivarea prin metilare a regiunilor promoter ale genelor supresoare tumorale și ale altor gene (p16, THBSI E cadherin și HPP1) precum și a genelor de reparare a ADN-ului (hMLH1 și MGMT)43.

Al treilea mecanism genetic implicat în evoluția adenomului către carcinom este inactivarea expresiei genei HPP1 datorită metilării bazelor azotate, pierderea expresiei genei reparatoare a ADN-uluiO6- metilguanin- ADN- metiltransferază (MGMT) și prin evoluția polipilor serați către cancere cu instabilitate microsatelitară în HNPCC39.

Polipul malign este un adenom ce conține focare de carcinom invaziv. Diagnosticul de carcinom invaziv poate fi pus în momentul în care celulele maligne au invadat musculara mucoasei ajungând în submucoasă. În momentul în care celulele maligne ajung până la nivelul muscularis mucosa dar nu o depășesc apare carcinomul intramucosal. Criptele glandulare sunt înconjurate de țesut fibros cu reacție desmoplazică, au contur neregulat și prezintă caractere citologice de malignitate. Invazia submucoasei este recunoscută histopatologic prin evidențierea îmbinării de zone de submucoasă cu aspect normal cu focare de celule maligne. Carcinomul polipoid este un polip constituit în întregime din celule canceroase, nemaiexistând structuri caracteristice adenomului benign41.

Polipul malign este o formă incipientă de carcinom colorectal. 42-85% dintre polipii maligni sunt pediculați, iar 15-58% sunt sesili44. Carcinoamele dezvoltate pe polipii pediculați pun cea mai mare problemă în ceea ce privește managementul pacienților întrucât polipii pediculați pot fi cel mai ușor excizați prin polipectomie endoscopică. În funcție de rezultatul anatomopatologic acești pacienți vor necesita sau nu rezecție chirurgicală ulterioară a porțiunii de intestin afectate în cazul nerespectării marginilor de siguranță oncologică la rezecția endoscopică.

S-a arătat mai sus că adenomul colorectal este caracterizat prin numeroase mutații genetice care determină progresia adenom-carcinom și transformarea adenomului în polip malign. Polipul malign prezintă deci un fenotip biologic agresiv, având un risc de metastazare direct proporțional cu stadiul de evoluție.Acest risc de metastazare reprezintă principala dilemă în ceea ce privește alegerea celei mai bune opțiuni terapeutice, cea endoscopică sau cea chirurgicală. Deși endoscopia este foarte eficientă în rezecția polipilor maligni până la nivelul submucoasei peretelui intestinal, devine ineficientă în momentul în care celulele maligne au depășit submucoasa sau au infiltrat ganglionii limfatici regionali. Pe de altă parte, intervenția chirurgicală permite o stadializare corectă a tumorii precum și evidarea ganglionilor limfatici regionali însă are dezavantajul unei morbidități și mortalități crescute în principal în rândul populației vârstnice. Un alt dezavantaj al chirurgiei este că nici aceasta nu poate garanta prevenția apariției metastazelor la distanță, mai ales atunci când se pune în evidență invazia limfatică. Prin urmare gastroenterologii se confruntă cu două mari întrebări în privința managementului polipilor cu carcinom invaziv: polipectomia endoscopică și urmărirea ulterioară sau colectomia?

Principalul consens în ce privește polipectomia endoscopică este faptul că riscul de recurență al neoplaziei depinde de caracteristicile histologice ale polipului excizat9 pe baza cărora pacientul este inclus într-o grupă de risc în ce privește prognosticul. Pacienții cu risc crescut de recurență a neoplaziei prin invazie limfatică sau recidivă locală vor fi direcționați către serviciile chirurgicale, în timp ce cei cu risc scăzut vor fi urmăriți endoscopic.

Succesiunea polip- cancer

Etiopatogenia cancerului colorectal are la bază existența succesiunii adenom-carcinom care descrie progresia gradată epiteliu normal- epiteliu displazic- carcinom, progresie asociată cu acumularea de multiple alterări ale materialului genetic celular. Conceptul adenom-displazie-carcinom reprezintă atât un model excelent pentru studiul genezei cancerului colorectal invaziv cât și un concept utilizat în practică, pe baza acestuia realizându-se înlăturarea endoscopică a leziunilor precursoare adenocarcinomului colorectal.

Cu toate că nu există încă dovezi directe ale existenței secvenței adenom-carcinom, există numeroase dovezi care susțin indirect existența acesteia pe baza studiilor epidemiologice, clinice, histopatologice și genetice. În continuare va fi prezentat un rezumat al concluziilor acestor studii.

Curbele de distribuție a incidenței adenomului și carcinomului colorectal în funcție de vârstă arată că frecvența ambelor tipuri de leziuni crește odată cu înaintarea în vârsta dar că adenomul colorectal atinge vârful de incidență cu 5 ani înaintea adenocarcinomului33. Prevalența adenomului colorectal în diverse regiuni geografice se corelează cu cea a cancerului de colon în aceleași regiuni.

Studiile histopatologice au demonstrat existența focarelor de adenocarcinom la nivelul adenoamelor colorectale în 0,2 până la 8,3% din cazuri18, în timp ce la 14-23% din adenocarcinoame s-a pus în evidență existența focarelor de celule adenomatoase33. Focare de celule adenomatoase au fost găsite în 57-60% din cancerele colorectale limitate la submucoasă, dar numai 7-17% din cancerele cu extensie extramurală au prezentat focare de adenom, ceea ce sugerează că pe măsură ce cancerul avansează în peretele intestinal se va extinde și la suprafața mucoasei înlocuind tumora benignă adenomatoasă preexistentă45. S-a descoperit coexistența adenoamelor cu adenocarcinoame în 30%46 din cazurile de colectomie, pacienții cu prezența ambelor leziuni, adenom și adenocarcinom, având un risc mai mare de cancer sincron și metacron comparativ cu pacienții cu adenocarcinom fără coexistența adenomului. De asemenea, adenoamele sunt mult mai frecvente la pacienții cu cancere primare sincrone comparativ cu cei cu un singur focar neoplazic47.

Studiile clinice arată că distribuția anatomică a adenoamelor și adenocarcinoamelor este similară, ambele apărând cel mai frecvent distal de flexura splenică, adenoamele colonului stâng prezentând cel mai frecvent focare de displazie severă sau adenocarcinom invaziv. Ipoteza adenom-carcinom este susținută și de practică, întrucât pacienții la care polipii adenomatoși au fost excizați endoscopic prezintă un risc redus pe termen lung de apariție a cancerului colorectal48.

Ipoteza conform căreia cancerul apare datorită anumitor anomalii genetice este postulată de mulți ani, prima asociere între o anomalie genetică și un cancer realizându-se în 1960 când s-a făcut legătura între prezența cromozomului Philadelphia și leucemia mieloidă cronică. În cancerul colorectal modificările genetice sunt studiate la nivel de genă și de structură primară a ADN dar și citogenetic prin examinarea microscopică a cromozomilor metafazici. O altă modalitate de cercetare constă în identificarea modului de expresie al aceleiași gene în țesutul sănătos comparativ cu țesutul tumoral. Există trei categorii de gene implicate în carcinogeneză: oncogenele, genele supresoare tumorale și genele de reparare a ADN-ului. Fearon și Vogelstein au propus în 1990 un model genetic pentru explicarea genezei cancerului colorectal. Acest model consideră că expresia oncogenelor este crescută prin mutații în timp ce alte mutații genetice inactivează genele supresoare tumorale, ceea ce duce la creșterea aberantă a proliferării celulare și la dezvoltarea cancerelor. Oncogena cheie în dezvoltarea acestui model de evoluție este ras, alături de anumite gene supresoare tumorale de pe cromzomii 5q, 17p și 18q. Alte alterări somatice precum pierderea grupărilor metil din ADN și creșterea expresiei anumitor proteine sunt de asemenea postulate. În urma propunerii acestui model au fost realizate numeroase studii în care s-a descoperit că există și alte mutații implicate în carcinogeneză precum mutațiile din regiunile microsatelit ale genomului și mutațiile genelor de reparare ale ADN.

Mutația genei APC este apare devreme în secvența adenom-carcinom din polipoza adenomatoasă familială. Aceasta este o genă supresoare tumorală localizată pe cromozomul 5q21. Gena APC codifică o proteină mare numită APC, de 312 kDa care este alcătuită din 2843 de aminoacizi. Această proteină este multifuncțională având anumite domenii structurale cu ajutorul cărora interacționează cu alte proteine precum β-catenina, glicogenul și GSK (glicogen sintază). Gena APC este implicată în tumorigeneza colorectală prin capacitatea ei de a regla nivelul intracelular de β-catenină. Proteina APC non-mutantă formează un complex cu β-catenina ceea ce duce la creșterea ratei de degradare a β-cateninei și la scăderea nivelului intracelular al acestei proteine. Importanța β-cateninei rezidă în capacitatea acesteia de a se lega de TCF (T-cell factor) care activează transcripția genetică. Creșterea transcripției genetice mediată de cuplul β-catenină- TCF a fost demonstrată în tumorile colorectale cu mutații ale genei APC. O altă oncogenă implicată în creșterea transcripției proteice în cancerul colorectal este gena c-myc49.

O altă funcție a proteinei APC legată de carcinogeneza colorectală este rolul ei în segregarea cromozomilor. Proteina APC non-mutantă se leagă de microtubuli și determină ansamblarea lor. Legarea proteinei APC de microtubuli este facilitată de proteina EB-1. Două studii recente realizate de Kaplan et al. și Fodde et al. au demonstrat că în timpul mitozei, proteina APC se atașează la capetele terminale ale microtubulilor având rol în stabilizarea acestora în timpul segregării cromozomiale deci o proteină APC anormală ar putea determina creșterea instabilității cromozomiale în timpul segregării cu apariția de noi anomalii49.

În 40-80% din cazurile de cancer colorectal s-au descoperit mutații ale genei APC și pierderi ale alelelor de pe cromozomul 5q, ulterior descoperindu-se aceste anomalii și la nivelul adenoamelor50. Deși mutațiile genei APC au loc cu aceeași frecvență indiferent de stadiul progresiei tumorii colorectale, pierderea alelică are o frecvență din ce în ce mai crescută pe măsură ce se progresează de la adenom incipient către carcinom invaziv. S-a demonstrat existența proteinei APC mutante chiar și la nivelul adenoamelor mai mici de 0,5 cm 49 fapt care susține ipoteza conform căreia mutațiile genetice sunt implicate timpuriu în progresia adenom-carcinom. Un alt fapt care susține această ipoteză este acela că mutațiile β-cateninei sunt mult mai frecvente la nivelul adenoamelor de dimensiuni mici comparativ cu adenoamele de mari dimensiuni49. Această observație sugerează că adenoamele cu mutații ale β-cateninei au risc mai mic de progresie către carcinom invaziv ceea ce contrazice prima ipoteză conform căreia creșterea nivelelor de β-catenină sunt implicate în progresia cancerului colorectal datorită faptului că această proteină este implicată în transcrierea proteică. Studii mai amănunțite sunt necesare în acest sens.

O altă mutație genetică ce se presupune că apare timpuriu în succesiunea adenom-carcinom este mutația activatoare a oncogenei K-ras. Această oncogenă codifică o proteină de 21 kDa numită ras p21 implicată în transducția semnalului în procesul de proliferare și diferențiere celulară. Această proteină are activitate GTP-azică intrinsecă având capacitatea de a se lega de guanozin 5’- trifosfat. În momentul în care se leagă de GTP proteina ras este activă dar se inactivează atunci când GTP este hidrolizat la guanozin 5’- difosfat. Toate mutațiile carcinogene ale oncogenei K-ras afectează codonii din zona de legare cu GTP scăzând activitatea GTP-azică, ceea ce duce la activarea excesivă a proteinei ras. Mutația activatoare a genei K-ras apare în 35-42% din carcinoamele colorectale și este observată cu aceeași frecvență la nivelul adenoamelor de dimensiuni mari. Această frecvență foarte mare a adenoamelor cu mutație ras susține ipoteza conform căreia această oncogenă este implicată în primele stadii ale secvenței adenom- carcinom. Cu toate acestea, adenoamele mici prezintă foarte rar mutații ale genei K-ras ceea ce arată faptul că această mutație nu este un factor de inițiere în tumorigeneza colorectală49.

Jen et al. au analizat polipii mici hiperplastici și polipii adenomatoși în căutarea mutațiilor APC și K-ras. Mutațiile genei APC au fost găsite foarte frecvent în asociere cu displazia, încât 82% dintre polipii hiperplastici nu prezentau această mutație. Cu toate acestea mutația K- ras a fost găsită atât la nivelul polipilor hiperplastici cât și la nivelul adenoamelor, însă numai polipii displazici prezentau mutații concomitente APC și K- ras, ceea ce sugerează că numai mutația K- rasnu este suficientă pentru inițierea displaziei. Mutația K- ras a fost asociată și cu frecvența crescută a adenoamelor metacrone49. Morris et al. au arătat însă că mutația K- ras apare mult mai frecvent în cazul adenoamelor asociate unui cancer de colon sincron decât la nivelul adenoamelor pacienților fără cancer colorectal49. Mutația K- rasa fost detectată și în zonele de mucoasă normale din punct de vedere histologic ce aparțineau indivizilor cu cancer colorectal, această dovadă sugerând faptul că mutanta K- ras poate fi un biomarker util în identificarea indivizilor cu risc crescut de cancer de colon sau în detecția timpurie a cancerului colorectal51.

Mutația genei p53 este cel mai frecvent asociată cu majoritatea tipurilor de cancer, incluzând adenocarcinomul colorectal. Este localizată pe brațul scurt al cromozomului 17 și este numită plastic ”paznicul genomului” fiind o genă supresoare tumorală cu capacitatea de a bloca proliferarea celulară în momentul în care apar anomalii în ADN, de a stimula reparația ADN și de a determina apoptoza celulară în momentul în care ADN-ul nu este reparat corespunzător. Prin urmare pierderea funcției proteinei p53 determină propagarea ADN-ului anormal la nivelul celulelor fiică determinând în anumite cazuri apariția aneuploidiei în celulele respective, prin diverse mecanisme. Proteina normală p53 are o durată de viață scurtă însă proteina mutantă p53 este rezistentă la proteoliza mediată prin sistemul mdm-2-ubiquitină, ceea ce duce la acumularea sa în celulă și la propagarea continuă a ADN-ului anormal în timpul proliferării celulare. 4-46% dintre adenoamele colorectale prezintă fie mutații ale proteinei p53 fie pierdere alelică pe cromozomul 17p, aceste anomalii fiind prezente la 50% dintre adenoamele cu focare de adenocarcinom și la 50-75% dintre adenocarcinoame49. Aceste rezultate sugerează faptul că inactivarea funcției proteinei p53 este asociată cu progresia adenom-carcinom.

Alte gene supresoare tumorale implicate în geneza cancerului colorectal se află pe cromozomul 18q în regiunea unde este localizată și gena DCC (deleted in colon cancer). Pierderea funcției DCC și a celorlaltor gene supresoare tumorale pare să contribuie în stadiile târzii ale progresiei adenom-carcinom deoarece deleția alelică la nivelul acestui locus cromozomial apare în doar 11-13% dintre adenoamele tubulare și tubuloviloase de dimensiuni reduse, dar frecvența acestei anomalii crește în adenoamele cu focare de adenocarcinom ajungând la 47%, în timp ce în cancerul de colon această mutație este prezentă în proporție de 73%. Deleția alelică de la nivelul cromozomului 17 p în locusul ce conține gena TP53 este cea mai frecventă pierdere genetică în cancerel colorectale. Deoarece adenoamele manifestă rareori deleție 17p, această mutație se consideră a fi implicată în stadiile tardive din progresia adenom-carcinom, fapt subliniat anterior. Probabil cea mai evidentă dovadă a faptului că adenocarcinomul colorectal se dezvoltă pe substratul unui adenom este aceea că în momentul în care apar focare de adenocarcinom într-un adenom care devine malign, alterările genetice și moleculare din focarul de adenocarcinom sunt similare cu alterările din zona adenomatoasă înconjurătoare, la care se adaugă mutații genetice specifice celulelor maligne40.

Alături de oncogene și de genele supresoare tumorale, în geneza cancerului colorectal sunt implicate și genele de reparare a ADN (MMR= Mismatch Repair) și genele BER (Base Excision Repair) responsabile pentru repararea ADN-ului în momentul în care apar greșeli de replicare. Mutațiile germinale ale genelor MMR care sunt hMLH1, hMLH2 și hMLH6 apar la persoanele cu HNPCC, în timp ce moștenirea unei gene BER mutante este responsabilă pentru apariția unui tip de polipoză adenomatoasă atenuată40.

Procesul de carcinogeneză la nivel colorectal poate fi împărțit didactic în două etape: formarea adenomului numită și etapă de inițiere tumorală și progresia adenom-carcinom numită și etapă de progresie tumorală. Se consideră că marea majoritate a adenoamelor colorectale apar datorită pierderii funcției genei APC. Pentru ca un adenom să ia naștere, celulele epiteliale trebuie să piardă funcția ambelor alele ale genei APC. La pacienții cu polipoză adenomatoasă familială, o alelă APC mutantă (mutație germinală) este moștenită de la părintele afectat. Adenoamele apar în momentul în care cea de-a doua copie a genei APC care este normală fiind moștenită de la părintele neafectat este fie pierdută fie mutată printr-o mutație somatică. Deoarece persoanele cu polipoză adenomatoasă familială moștenesc genetic mutația APC ei dezvoltă polipi colorectali la o vârstă mică și în număr mult mai mare comparativ cu populația generală. Prin urmare, polipoza adenomatoasă familială poate fi considerată o afecțiune ce prezintă accelerare a etapei de ințiere tumorală (Figura 1). Odată ce adenoamele s-au format la un pacient cu polipoză adenomatoasă familială, în ciuda etapei accelerate de inițiere tumorală, etapa de progresie tumorală este mult mai lentă, fiind similară cu cea a populației cu adenoame care nu este afectată de polipoză adenomatoasă familială. Se consideră astfel că progresia inevitabilă adenom-carcinom în polipoza adenomatoasă familială este cauzată în principal de prezența numărului extrem de mare de polipi și nu de o creștere a potențialului malign caracteristică acestei boli. În populația generală adenoamele sporadice apar ca urmare a apariției a două mutații somatice dobândite la nivelul fiecărei alele APC din genomul celulelor epiteliale. Deoarece prezența a două mutații somatice dobândite în aceeași celulă este destul de rară, fiind mult mai frecventă prezența unei singure mutații somatice pe o singură alelă APC, adenoamele sporadice apar mult mai târziu decât cele din polipoza adenomatoasă familială și sunt în număr mult mai mic40.

Un alt mecanism molecular implicat în geneza carcinomului colorectal este mutația genelor Mismatch Repair (MMR) ale ADN-ului care este foarte răspândită printre pacienții cu HNPCC. Mutația enzimelor de reparare ADN codificate de aceste gene determină apariția unui fenotip molecular denumit instabilitate microsatelită care este observabil în celulele maligne la 85% dintre cancerele HNPCC și doar la 15% dintre cancerele colorectale sporadice. Cu toate că denumirea HNPCC implică literal lipsa polipilor, cancerele HNPCC se dezvoltă tot pe adenoame preexistente. Se consideră că numărul de adenoame colorectale în cazul pacienților cu HNPCC este similar cu cel al populației generale, însă în HNPCC etapa de progresie tumorală este mult mai rapidă (Figura 1) prin urmare, chiar dacă apar foarte puține adenoame acestea au stadii avansate de displazie chiar și la dimensiuni foarte mici52. Adenoamele pacienților cu HNPCC manifestă instabilitate microsatelită încă din stadiile inițiale ale formării și au tendința să progreseze foarte rapid către adenocarcinom tocmai datorită etapei foarte accelerate de progresie tumorală.

Figura 2. Secvența Adenom-Carcinom simplificată pentru cancerul colorectal sporadic, polipoza adenomatoasă familială (FAP) și cancerul colorectal ereditar non-polipozic (HNPCC).

Epiteliu normal Carcinom FAP HNPCC

Colorectal

sporadic

APC

Adenom

K-ras

DCC

p53

Carcinom

Preluată și adaptată după Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease,Ninth Edition,Figure 122-4.

Carcinoamele se dezvoltă mult mai frecvent pe adenoamele de dimensiuni mai mari, incidența carcinomului crescând odată cu dimensiunea adenomului. Prevalența cancerului în adenoamele sub 1 cm este de doar 1% dar crește până la 50% în cazul adenoamelor de peste 2 cm. Adenoamele viloase au potențial malign mai mare comparativ cu cele tubulare, rata de malignizare fiind de 5% pentru adenoamele tubulare și de 40% pentru cele viloase, cele tubuloviloase având rata de malignizare de aproximativ 22%. Potențialul malign al adenomului crește cu creșterea gradului de displazie care este la rândul lui corelat cu rata creșterii adenomului. Adenoamele mai mici de 1 cm prezintă în general displazie de grad scăzut și au un potențial malign foarte redus. Riscul de apariție a adenocarcinomului pe aceste adenoame este doar 5% după 15 ani. Riscul de malignizare crește însă la 27% când este prezentă displazia de grad înalt, cu toate că aceasta este extrem de rară la adenoamele de dimensiuni mici. Adenoamele între 1 și 2 cm malignizează tot direct proporțional cu gradul de displazie. Pentru adenoamele peste 2 cm însă, paradoxal, riscul de malignizare este mare dar corelația sa cu gradul de displazie este mică. Cu toate că în cazul acestora riscul de malignizare nu este asociat într-o mare măsură cu gradul displaziei, se consideră totuși că nivelul histologic al displaziei este cel mai important marker pentru determinarea riscului de apariție a cancerului și nu dimensiunea adenomului41.Eide TJ et al. arată că riscul cumulativ de dezvoltare a cancerului pe adenoamele care nu au fost înlăturate endoscopic la 5, 10 și 20 de ani este 2,5%, 8% și respectiv 24%41.

Riscul de boală reziduală și căi de metastazare

De-a lungul timpului s-au stabilit anumiți parametri histologici pe baza cărora se încadrează pacientul într-o grupă de risc în ceea ce privește recidiva adenocarcinomului la pacienții cu polipi maligni, în vederea clarificării celei mai bune metode de management și a evitării laparotomiilor inutile. Evaluarea riscului se face în funcție de următorii parametri: gradul de displazie, atingerea marginilor de rezecție endoscopică în cazul polipectomiei, implicarea vaselor limfatice și venoase, reacția tisulară desmoplazică și gradul de invazie în submucoasă41.

În funcție de gradul de diferențiere al celulelor constituente Organizația Mondială a Sănătății clasifică adenocarcinoamele în adenocarcinoame cu grad înalt de diferențiere celulară (G1, G2) și adenocarcinoame cu grad redus de diferențiere celulară(G3, G4). Adenocarcinoamele bine diferențiate (G1) sunt alcătuite în proporție de peste 95% din structuri glandulare. Adenocarcinomul moderat diferențiat G2 prezintă structuri glandulare în proporție de 50-95% în timp ce adenocarcinomul slab diferențiat G3 prezintă structuri glandulare în proporție de 5 până la 50%. Carcinomul nediferențiat (G4) are structuri glandulare în proporție mai mică de 5%. În dorința de simplificare a sistemului și de creștere a reproductibilității acestuia s-a stabilit includerea adenoamelor formate peste 50% din structuri glandulare în categoria de risc scăzut acestea putând fi abordate endoscopic și a celor cu mai puțin de 50% structuri glandulare în categoria de risc înalt53.

Marginea de rezecție endoscopică post-polipectomie trebuie obligatoriu certificată de către anatomopatolog care identifică pe specimenul polipectomizat zona de submucoasă la nivelul căreia vasele sanguine au fost electrocauterizate în totalitate. Riscul de recidivă este între 0 și 2% pentru polipii maligni cu margine de rezecție mai mare de 1 mm, deci foarte mic. În cazul în care celulele maligne au invadat marginea de rezecție sau aceasta este mai mică de 1 mm, riscul de recidivă este între 21 și 33%. Majoritatea autorilor consideră că o margine de rezecție de peste 2 mm este sigură, în aceste cazuri posibilitatea existenței bolii reziduale sau a recurenței carcinomului fiind foarte mică54.

Invazia vaselor limfatice cu celule canceroase este definită microscopic ca fiind prezența celulelor tumorale în endoteliul limfatic. Vasele limfatice ale peretelui intestinal se opresc la nivelul muscularei mucoasei, prin urmare, cancerul focal care nu a invadat încă muscularis mucosa are un risc aproape nul de invazie limfatică. Plexurile limfatice se găsesc în submucoasa superficială și în muscularis mucosa, cu rare vase în lamina propria fiind limitate la baza criptelor glandulare. Absența aproape totală a vaselor limfatice la nivelul mucoasei face ca în cazul carcinomului intramucosal potențialul malign să fie extrem de redus. Stabilirea invaziei limfatice în piesa post-polipectomie este extrem de dificilă, concluziile fiind foarte diferite de la patolog la patolog. Imunohistochimia nu este o metodă cu specificitate foarte mare în ceea ce privește studiul invaziei limfaticelor de către celulele tumorale. Variabilitatea interpretării de la observator la observator duce la incertitudini în ceea ce privește diagnosticul însă majoritatea cercetătorilor propun colectomia ca metodă terapeutică în momentul stabilirii invaziei limfatice întrucât riscul de recădere și boală reziduală în aceste cazuri variază între 17 și 39%41,54.

Invazia vasculară venoasă este definită microscopic ca fiind prezența de emboli tumorali la nivelul vaselor căptușite de endoteliu și înconjurate de mușchi neted. Societatea Japoneză pentru Cancerul de Colon și Rect definește invazia limfatică (ly) și vasculară (v) ca: absentă (ly0, v0), ușoară (ly1, v1), moderată (ly2, v2) sau masivă (ly3, v3).

Reacția tisulară desmoplazică numită și tumor buddingreprezintă prezența unei celule canceroase izolate sau a unei aglomerări compuse din cel mult 5 celule maligne în stroma tisulară. Microscopic aceste mici aglomerări celulare sunt foarte slab diferențiate, având nuclei foarte mari. Microvilii și membrana bazală dispar. Reacția desmoplazică are loc la marginea externă a tumorii, în frontul de invazie în țesutul sănătos. Apare o tranziție epitelial-mezenchimală cu creșterea cantității de țesut conjunctiv în marginea de invazie, pierderea moleculelor de adeziune, alterări ale citoscheletului, creșterea producției de componente ale matricei extracelulare, rezistență la apoptoză și degradarea membranei bazale, toate acestea ducând la dezvoltarea unui fenotip celular cu o capacitate crescută de migrare și invazie55. Apariția reacției tisulare desmoplazice este asociată cu un prognostic prost și cu prezența altor factori histopatologici de risc înalt precum gradul scăzut de diferențiere celulară, infiltrarea tumorală a marginilor de rezecție endoscopică, prezența invaziei limfovasculare și perineurale și metastazarea ganglionilor limfatici. Prezența de 0 până la 9 aglomerări celulare tumorale izolate este inclusă în categoria reacției desmoplazice de grad scăzut, în timp ce prezența a peste 10 aglomerări celulare tumorale izolate în marginea de invazie este considerată reacție desmoplazică de grad înalt. Rata de supraviețuire a pacienților este mai scăzută în cazul reacției desmoplazice de grad înalt, aceasta fiind considerată a fi un indicator de prognostic prost în cazul pacienților cu adenocarcinom colorectal. Datorită faptului că aglomerările de celule tumorale la marginea de invazie pot fi foarte mici, nu formează glande și nu produc mucină, identificarea lor prin examinare histopatologică poate fi foarte dificilă. O imunostatină cu pancitokeratina poate fi utilizată pentru identificarea lor, în special atunci când sunt acompaniate de o reacție inflamatorie, reacție care îngreunează extrem de mult detecția desmoplaziei în colorație hematoxilin-eozină. Un studiu realizat de Sohn et al. arată că reacția desmoplazică este un factor de risc foarte util în predicția existenței metastazelor limfatice în cancerul colorectal în stadiu incipient41,55.

O metaanaliză realizată de Hassan et al. în 2005 a cercetat literatura de specialitate cu privire la managementul endoscopic și chirurgical al polipilor maligni, încercând să găsească o corelație între factorii histologici de risc și prognosticul pacienților. Au fost incluse 38 de studii retrospective publicate pe o perioadă de 23 de ani (1980-2003) criteriile de includere presupunând existența unui lot format din pacienți diagnosticați cu polipi maligni la care s-au raportat următoarele caracteristici histologice: marginea de rezecție post-polipectomie, gradul de diferențiere al adenocarcinomului și invazia limfo-vasculară. S-a încercat stabilirea unui prognostic pe baza analizei următoarelor variabile: prezența bolii reziduale, recurența bolii, prezența metastazelor limfatice, prezența metastazelor hematogene și mortalitatea. Concluziile sunt prezentate în tabelul IX. Boala reziduală a fost definită ca reprezentând prezența celulelor maligne în marginea de rezecție endoscopică, boala recurentă a fost definită ca reapariția bolii post-polipectomie sau post-chirurgie iar invazia limfatică a fost analizată doar la pacienții supuși intervenției chirurgicale. Metastazele hematogene au fost certificate imagistic56. Se observă că prognosticul clinic este mai prost în cazul tumorilor cu invazie în marginea de rezecție, cu grad scăzut de diferențiere și cu invazie vasculară, acestea având un risc mult mai mare de boală reziduală, boală recurentă, metastaze limfatice și metastaze hematogene și o mortalitate mai ridicată.

Tabelul IX. Relația dintre factorii histologici de risc și prognosticul clinic

Preluat și adaptat după Hassan C, Zullo A, Risio M, Rossini F, Morini S: Histologic Risk Factors and Clinical Outcome in Colorectal Malignant Polyp: A Pooled-Data Analysis. Dis Colon Rectum, August 2005.

Invazia submucoasei- Microstadializare

În momentul detecției de cancer invaziv la analiza histopatologică, trebuie stabilit care este volumul componentei carcinomatoase inclavate în masa de adenom, adâncimea invaziei celulelor maligne și gradul de invazie pe orizontală al submucoasei. Acest proces se numește microstadializare.

Volumul de adenom înlocuit de adenocarcinom poate fi măsurat atribuindu-i-se o valoare procentuală. Polipii maligni ce conțin mici focare de adenocarcinom prezintă o capacitate mult mai mică de metastazare comparativ cu polipii constituiți în cea mai mare parte din celule maligne41.

Pentru stabilirea gradului de invazie a adenocarcinomului în submucoasă s-au folosit două tipuri de stadializare în funcție de tipul de polip implicat și anume stadializarea Haggitt (Figura 3) pentru polipii pediculați și stadializarea Kikuchi (Figura 4) pentru polipii sesili.

Stadializarea Haggitt pentru polipii maligni pediculați:

Gradul 1: invazie limitată la regiunea apicală a polipului.

Gradul 2: invazia joncțiunii dintre regiunea apicală și pedicul.

Gradul 3: invazia pediculului.

Gradul 4: invazia submucoasei din zona bazală a pediculului, fără pătrundere în muscularis propria.

Stadializarea Kikuchi pentru polipii maligni sesili:

Sm1: invazie minimă a submucoasei pe o adâncime sub 200-300 µm (mai puțin de o treime).

Sm2: invazie intermediară a submucoasei, între 300 și 1000 µm (în treimea medie).

Sm3: invazie completă a submucoasei, pe întreaga adâncime (peste 1000 µm).

Figura 3. Stadializarea Haggitt pentru stabilirea gradului de invazie în submucoasă în cazul polipilor maligni pediculați.

Preluată și adaptată după Bujanda L, Cosme A, Gil I, Arenas-Mirave J: Malignant colorectal polyps. World J Gastroenterol 2010 July 7; 16(25): 3103-3111.

Microstadializarea Haggitt, deși este cea mai cunoscută, nu se aplică foarte frecvent și polipilor sesili. Conform criteriilor Haggitt, un carcinom invaziv într-un polip pediculat poate fi încadrat în nivelele I-IV, în timp ce un carcinom invaziv într-un polip sesil devine automat o leziune de nivel IV Haggitt. În cazul carcinomului invaziv dezvoltat pe un adenom sesil, șansa ca celulele maligne să invadeze submucoasa peretelui colonic este mult mai mare, riscul de metastazare fiind mult mai ridicat comparativ cu cazul unui carcinom invaziv dezvoltat pe un adenom pediculat41.

Gradul de extindere a adenocarcinomului în stratul submucos poate fi apreciat prin măsurători micrometrice ale extinderii pe verticală (în grosimea submucoasei) și pe orizontală (în lungimea submucoasei). Extindea pe verticală a tumorii este măsurată de la porțiunea externă a muscularis mucosa până la limita de invazie tumorală. În momentul în care muscularis mucosa nu poate fi identificată se măsoară distanța pe verticală de la apexul tumorii până la limita inferioară de invazie. În funcție de gradul de invazie tumorală se apreciază riscul de implicare ganglionară. Dacă extinderea tumorii pe orizontală este mai mică de 4 mm și extinderea pe verticală este sub 2 mm, în absența altor parametri nefavorabili (grad foarte scăzut de diferențiere, adenom de dimensiuni mari etc.) tumora are un risc foarte mic de implicare ganglionară și risc de metastazare apropiat de zero. În cazul acestor pacienți cu risc scăzut de implicare ganglionară și de metastazare se poate selecta un subgrup care are risc de implicare ganglionară aproape de zero. Acest subgrup include adenocarcinoamele cu invazie de sub 0,3 mm în submucoasă, încadrate la gradul sm 1 în microstadializarea Kikuchi58.

Cu ajutorul microstadializării tumorale, în funcție de riscul de recurență ganglionară și/sau locală, cancerul colorectal în fază incipientă a fost împărțit în două categorii de risc: scăzut și înalt (low risk-early colorectal cancer și high-risk early colorectal cancer). Un cancer colorectal incipient de risc scăzut este definit ca fiind o tumoretă în stadiile Haggitt 1-3 sau în stadiile Kickuchi Sm1- Sm2 complet excizată endoscopic, bine sau moderat diferențiată, fără evidență histopatologică de invazie limfatică sau vasculară sau desmoplazie. La momentul actual există un consens în ceea ce privește faptul că excizia locală prin polipectomie endoscopică este tratamentul adecvat pentru cancerul colorectal în stadiu incipient low-risk. Un cancer colorectal în stadiu incipient de risc înalt are una sau mai multe dintre următoarele caracteristici: margine de rezecție endoscopică pozitivă (invadată tumoral), invazie Sm2 sau Sm3, prezența invaziei limfatice sau vasculare și reacție desmoplazică. Cancerele colorectale incipiente de risc scăzut și risc înalt diferă nu numai prin riscul de metastaze ganglionare ci și prin riscul de metastazare la distanță și mortalitate44. Cu toate că pacienții cu cancer colorectal incipient cu risc înalt sunt supuși intervenției chirurgicale, foarte mulți vor avea un prognostic prost în ceea ce privește riscul de metastazare la distanță. De aceea detecția cancerului din fază incipientă și microstadializarea prezintă importanță deosebită în ceea ce privește alegerea procedurii terapeutice eficace pentru pacient.

La prima examinare endoscopică este aproape imposibil să se știe dacă polipul este malign sau nu, dar indicația este ca polipul să fie excizat, indiferent de caracteristicile sale macroscopice. Polipectomia trebuie realizată în bloc cu trimiterea fragmentului către histopatologie pentru a se stabili caracteristicile histologice ale acestuia și, în cazul în care polipul este malign pentru a se realiza și microstadializarea. Doar în cazuri rare se efectuează biopsia polipului și anume când acesta este greu de excizat în bloc (polipi sesili, de dimensiuni foarte mari) sau când pacientul se află în tratament cu anticoagulante. Indicația terapeutică primară pentru un polip malign sesil, chiar dacă prezintă caracteristici histologice de risc scăzut este intervenția chirurgicală, în special în cazul pacienților sub 50 de ani întrucât complicațiile postoperatorii sunt mult mai reduse la o vârstă mică. Tratamentul chirurgical este recomandat și polipilor maligni pediculați cu caracteristici histologice nefavorabile (rezecție endoscopică parțială a polipului, carcinom slab diferențiat, invazie vasculară sau limfatică sau adenocarcinom extins la mai mult de 1 mm de marginea de polipectomie). Pe de altă parte, polipectomia endoscopică este considerată curativă în cazul polipilor maligni pediculați cu caracteristici histologice favorabile și pentru neoplaziile high- grade non-invazive (carcinom in situ, carcinom intramucosal) indiferent de morfologia acestora.

Disecția endoscopică submucosală este o tehnică prin care se reușește cu succes rezecția în bloc a polipilor maligni. Prin această tehnică se pot trata și polipii sesili de dimensiuni mari (2 cm) precum și polipii plați. Aceasta poate fi o alternativă pentru colectomie în cazul pacienților vârstnici sau cu numeroase comorbidități ce contraindică intervenția chirurgicală57.

Pentru leziunile polipoide 0-1p conform clasificării Paris s-a stabilit un algoritm terapeutic, prezentat în figura 5, întrucât acest tip de polip se pretează cel mai bine la polipectomie în bloc, în funcție de examenul anatomopatologic fiind luată ulterior decizia unei intervenții chirurgicale în cazul în care a fost invadată marginea de polipectomie.

Figura 5. Algoritm terapeutic pentru polipii pediculați (0-1p).

Preluată și adaptată după Bujanda L, Fernandez JC, Aguinaga FM, Muruamendiaraz LH, Malaver CJC: Malignant Colorectal Polyps: Diagnosis, Treatment and Prognosis. In: Pierola et al., Colonoscopy and Colorectal Cancer Screening- Future Directions, 2013

DIAGNOSTICUL POLIPULUI MALIGN

Polipii colorectali sunt în general silențioși din punct de vedere clinic. Sunt în general detectați întâmplător, fie la pacienți asimptomatici la care se face screeningul pentru cancer colorectal, fie la pacienți care se prezintă la investigații pentru alte simptome și afecțiuni precum modificări de tranzit intestinal sau anemie feriprivă de etiologie neprecizată. Chiar și în polipoza adenomatoasă familială în care numărul de adenoame este de nivelul sutelor sau miilor simptomele apar destul de târziu, uneori chiar în momentul apariției cancerului colorectal. Într-un studiu realizat de Rex DK et al. pe un lot de 800 de pacienți diagnosticați endoscopic cu polipi colorectali, 32% erau asimptomatici în momentul examinării.

Diagnosticul este cel mai frecvent stabilit prin vizualizarea directă a polipului în timpul colonoscopiei, realizându-se polipectomia endoscopică, fie biopsia unui polip dificil de excizat în vederea determinării tipului histologic. Deoarece riscul de malignizare al unui adenom colorectal este proporțional cu dimensiunea, procentul componentei viloase și gradul de displazie, anatomopatologul va analiza toți acești parametri39. Istoricul familial este foarte important pentru detectarea pacienților cu risc crescut de apariție a cancerului colorectal (antecedente heredocolaterale de sindroame polipozice familiale, adenom colroectal și carcinom colorectal la rudele de gradul I).

Clinic

Majoritatea pacienților cu polipi cololorectali fie sunt asimptomatici, fie prezintă simptome nelegate de tractul gastrointestinal, fie prezintă simptome gastrointestinale nespecifice. La persoanele cu simptome ce pot fi atribuite prezenței de polipi colonici, cel mai frecvent semn raportat este hemoragia digestivă inferioară ocultă sau cu modificarea aspectului macroscopic al scaunului. Studiile anatomopatologice sugerează faptul că, spre deosebire de carcinoamele colorectale care prezintă numeroase ulcere de suprafață și eroziuni, epiteliul de suprafață al adenoamelor colorectale se menține integru, însă sângerarea are loc la nivelul stromei polipului. De aceea sângerarea cu sediul într-un adenom colorectal este în general intermitentă și nu se asociază cu rezultat pozitiv la testul hemocult sau cu anemie, cu excepția polipozei adenomatoase familiale în care anemia apare datorită numărului foarte mare de adenoame care pot sângera concomitent39,59.

Alte simptome asociate cu prezența de polipi colonici sunt constipația, diareea și flatulența. Constipația sau scăderea volumului scaunului apar în general în cazul polipilor de mari dimensiuni dispuși pe colonul descendent. Polipii giganți sunt asociați și cu crampe dureroase ale abdomenului inferior date de invaginația intestinală intermitentă prezentă mai ales la copii. În cazul în care aceste simptome nu dispar după excizia polipului, trebuie căutate alte cauze. Simptomele apar în general când polipii ating dimensiuni mai mari, de peste 1 cm. S-a raportat și apariția prolapsului rectal al polipilor de dimensiuni mari localizați la nivelul rectului40.

La anumiți pacienți cu adenoame colorectale viloase s-a observat apariția unui sindrom de diaree secretorie cu depleție majoră de apă și electroliți care poate fi în anumite cazuri amenințătoare de viață. Tumorile care determină apariția acestei simptomatologii sunt în general de dimensiuni mari, cu un diametru de 3-4 centimetri și sunt localizate predominent la nivelul rectului sau rectosigmoidului. Spre deosebire de mucoasa colonică normală la nivelul căreia se absorb apa și sodiul și se secretă potasiul, mucoasa acestor adenoame viloase secretă apă, sodiu și sodiu la care se adaugă o excreție foarte mare de potasiu39.

Numeroase studii de screening cu utilizarea testului hemocult raportează prezența de adenoame colonice sau rectale la 20-40% dintre pacienții asimpotmatici cu test hemocult pozitiv, alți 5-10% dintre pacienți cu test pozitiv fiind diagnosticați cu cancer colorectal. Pozitivitatea testului hemocult depinde însă și de dimensiunea adenomului, întrucât 15 până la 40% dintre pacienți cu adenoame colorectale gigante au prezentat test hemocult pozitiv39. Noi tehnologii precum imunohistochimia și analiza ADN fecal au o sensibilitate și o specificitate mult mai mare decât testul hemocult și ar putea fi utilizate în viitor ca metodă uzuală de screening, înlocuind testul hemocult cu guaiac.

Este foarte importantă efectuarea diagnosticului diferențial al polipilor colorectali cu alte afecțiuni extrem de frecvente ale tractului gastrointestinal precum hemoroizii, diverticulita și cancerul colorectal, deoarece simptomele prezentate mai sus sunt nespecifice și pot să apară în oricare dintre aceste afecțiuni. În cazul în care pacientul prezintă durere abdominală care persistă mai mult de 7 zile, modificări ale tranzitului intestinal (persistența constipației sau diareei sau alternanță diaree-constipație), tenesme, aspectul sub formă ”de creion” al scaunului, scădere inexplicabilă în greutate, persistența flatulenței, anorexie, anemie, paloare persistentă și fatigabilitate, trebuie investigat riguros pentru excluderea unui cancer colorectal59.

La examenul fizic se observă rareori semne ce sugerează prezența unor polipi colorectali. Tușeul rectal efectuat de un medic cu experiență este o parte importantă a evaluării întrucât leziunile viloase plate localizate aproape de linia dințată trec frecvent neobservate la colonoscopie, examinarea digitală putând sesiza mult mai rapid acest tip de leziuni39,59. Suprafața peretelui rectal va fi verificată riguros pentru detecția eventualelor neregularități sau zone mai ferme, tușeul rectal fiind util și pentru detectarea problemelor ginecologice la femei și examinarea prostatei la bărbați, acest examen intrând în obligatoriu în examenul clinic anual de rutină la persoanele peste 40 de ani, în timp ce testul hemocult trebuie efectuat anual după vârsta de 50 de ani59.

Paraclinic

Determinarea sângerării oculte în scaun se face cu ajutorul testului hemocult cu guaiac. Frecvența în populație a adenoamelor colorectale care sângerează este extrem de dificil de determinat. La mai puțin de 10% dintre pacienții care se prezintă la medic pentru rectoragii cauza este un adenom colorectal cu dimensiune peste 1 cm sau un adenom cu carcinom in situ. În general polipii cu dimensiuni sub 1 cm nu sângerează, această ipoteză fiind susținută de măsurările cantitative ale sângerării fecale la persoane diagnosticate cu adenom colorectal, aceste măsurători indicând faptul că numai pacienții cu adenoame mai mari de 1,5-2 cm prezintă rectoragii. Mai puțin de 40% dintre pacienții diagnosticați cu adenom colorectal prezintă rezultat pozitiv la testul hemocult, testul pozitiv fiind mult mai întâlnit în cazul pacienților cu adenoame de dimensiuni mari situate pe colonul distal39,40.

În momentul în care o persoană asimptomatică în vârstă de peste 40 de ani efectuează un test hemocult cu guaiac în vederea screeningului pentru cancer colorectal, șansa ca rezultatul să fie pozitiv este foarte mică, între 1 și 3%. La evaluarea colonoscopică, mai puțin de jumătate dintre acești pacienți vor prezenta o leziune colorectală proliferativă, adenoamele fiind de 3 ori mai frecvente decât carcinoamele (raport frecvență adenom : carcinom de 3 : 1). Valoarea predictivă pozitivă a testului guaiac pentru detecția de adenoame colorectale este între 30 și 35% și între 8- 12% pentru carcinoame. În ciuda faptului că adenoamele sunt cele mai frecvente leziuni proliferative colonice, 75% dintre adenoame nu vor fi detectate prin testul cu guaiac, rezultatul fiind fals negativ, proporția rezultatelor fals negative fiind cu atât mai mare cu cât adenomul are dimensiuni mai reduse și este situat mai proximal. Dacă testul hemocult este repetat la 1-2 ani după un rezultat negativ, șansa ca un adenom ratat anterior să fie detectat este mai mare. Deoarece polipii de dimensiuni mici sângerează extrem de rar iar rata lor de detecție prin testul hemocult este extrem de mică, este recomandat ca sigmoidoscopia flexibilă și/sau colonoscopia să fie realizate în paralel40. Testul hemocult cu guaiac detectează prezența hemului, în timp ce prin imunohistochimie se detectează globina40,59.

Imunohistochimia materiilor fecale în vederea determinării sângerărilor oculte detectează prezența imunoglobulinelor umane. Este o tehnică modernă ce înlocuiește testul hemocult cu guaiac care are o sensibilitate scăzută, determinând foarte frecvent rezultate fals negative mai ales în cazurile în care pacientul a ingerat cantități ridicate de antioxidanți (vitamina C) sau fals pozitive la pacienții care au ingerat vegetale bogate în peroxidaze, întrucât acest test se bazează pe detectarea activității peroxidazei, enzimă constituentă a hemului. Avantajul imunohistochimiei este acela că are o specificitate mult mai crescută în detecția sângelui uman comparativ cu guaiacul, rezultatul nu variază în funcție de dieta pacientului și se realizează atât o analiză calitativă cât și o analiză cantitativă. Similar testului hemocult cu guaiac, prin imunohistochimia materiilor fecale se detectează în principal cancerele colorectale, mai puțin adenoamele, sensibilitatea imunohistochimiei în detecția cancerului colorectal fiind între 30 și 60%, scăzută dar mai crescută față de testul cu guaiac. În ceea ce privește detecția adenoamelor de dimensiuni mari sensibilitatea este între 25 și 27%. Specificitatea acestui test este însă ridicată, 97% pentru detecția oricărui tip de adenom și 93% pentru detecția adenoamelor avansate. Testele imunohistochimice cantitative sunt setate să detecteze hemoglobina în scaun la o cantitate ce depășește 50 ng, caz în care sesibilitatea în detecția adenoamelor avansate este de 55%, ratele de detecție fiind mai crescute pentru polipii giganți și adenoamele multiple. Cu toate că imunohistochimia fecală cu detectarea globinei este un test mai sensibil și mai specific comparativ cu testul cu guaiac nu este adecvat pentru screeningul adenomului colorectal dar poate fi utilizat cu succes în screeningul cancerului colorectal în paralel cu colonoscopia40.

Examenul radiologic cu bariu prezintă o sensibilitate și specificitate de aproximativ 75% în detectarea leziunilor polipoide în cazul în care este efectuat cu dublu contrast (aer și bariu) însă rata de detecție este mult mai mică în comparație cu colonoscopia, specificitatea colonoscopiei fiind cu 10-12% mai mare cu un număr mult mai redus de rezultate fals pozitive, la care se adaugă și posibilitatea efectuării polipectomiei și biopsiei leziunilor suspecte39. Detecția adenoamelor colorectale la examenul cu bariu depinde de dimensiunea adenomului. Conform National Polyp Study, rata de detecție a adenoamelor sub 6 mm, între 6 și 10 mm și peste 10 mm este 32%, 53% și respectiv 48% 60 . Diverticuloza colonică este responsabilă pentru 10% dintre rezultatele fals negative în timp ce pregătirea necorespunzătoare a colonului pentru 5-10% dintre rezultatele fals pozitive40. Într-un studiu dublu orb realizat de Williams CB et al. ce a comparat examinarea radiologică și colonoscopia în ceea ce privește detecția adenoamelor colorectale, 95% dintre adenoame au fost detectate colonoscopic în timp ce examinarea radiologică a detectat doar două treimi dintre acestea. Prin urmare, examenul radiologic cu bariu este folosit în diagnostic în cazul pacienților la care nu poate fi realizată colonoscopia completă din considerente anatomice precum bridele și aderențele datorate multiplelor intervenții chirurgicale abdominale. Cu excepția acestor cazuri, examinarea radiologică este considerată complementară colonoscopiei, ultima fiind metoda principală de diagnostic în polipoza colonului39. Examenul radiologic cu bariu este foarte util însă în serviciile de chirurgie pentru estimarea dimensiunilor leziunii și segmentului ce urmează a fi rezecat.

Colonoscopia totală (examinare până la cec) este principala metodă de diagnostic în polipoza colonului permițând efectuarea polipectomiei endoscopice sau biopsiei leziunii proliferative în vederea emiterii diagnosticului de certitudine după analiza histopatologică. În funcție de rezultatul histopatologic se decide dacă polipectomia endoscopică este metoda definitivă de tratament sau dacă se va apela și la intervenția chirurgicală. Polipii maligni în stadiu incipient (displazie severă, carcinom in situ, carcinom intramucosal) pot fi detectați și înlăturați endoscopic reducându-se astfel incidența adenocarcinomului colorectal. Efectuarea colonoscopiei complete cu examen până la cec este esențială pentru diagnostic. Polipii foarte mici, sub 5 mm pot fi înlăturați endoscopic cu ajutorul forcepsului. Ectomia completă este obligatorie pentru adenoamele cu dimensiuni peste 5 mm. Studii prospective au arătat că în cazul în care se detectează polipi hiperplastici fără componentă adenomatoasă cu dimensiuni sub 5 mm la nivelul rectului sau colonului sigmoid, prevalența adenoamelor metacrone la nivelul colonului proximal atinge 24-34%61. Rectosigmoidoscopia detectează 63% din totalitatea polipilor colorectali fiind obligatoriu urmată de colonoscopia completă în cazul detecției unui adenom. În cazul pacienților ce prezintă numeroase bride și aderențe și este imposibilă avansarea până la nivelul cecului, se poate efectua rectosigmoidoscopia alături de un examen radiologic cu bariu.

Colonoscopia este cea mai eficientă metodă pentru detecția polipilor colorectali, în special a acelora cu diametrul sub 1 cm, permițând și polipectomia și biopsierea leziunilor proliferative. În ciuda faptului că este considerată golden standard în diagnosticul adenomului colorectal, colonoscopia prezintă anumite limite și anume: în 10% din cazuri nu poate fi efectuată examinarea completă până la cec, necesită de cele mai multe ori sedarea pacientului și are un cost mult mai ridicat comparativ cu testul hemocult, imunohistochimia și rectosigmoidoscopia. Examinarea endoscopică poate rata anumite leziuni, în general cele localizate la nivelul flexurilor colonului sau cele foarte mici. Ratele de eșec ale colonoscopiei în detecția adenoamelor cu dimensiuni peste 1 cm, între 6 și 9 mm și sub 6 mm au fost 0-6%, 12-13% și respectiv 15-27%40. Factorii cheie pentru efectuarea unei colonoscopii de calitate superioară sunt: pregătirea corespunzătoare a colonului, examinarea până la cec, timpul de retragere al colonoscopului și rata de detecție a adenoamelor. Pregătirea necorespunzătoare a apcientului determină creșterea duratei procedurii, scăderea ratei de detecție a leziunilor și necesitatea repetării colonoscopiei. Colonoscopia nu este considerată completă dacă nu s-a realizat examinarea până la cec. Ghidurile recomandă ca rata de succes în atingerea cecului la colonoscopiile de screening să fie mai mare de 90% din totalul colonoscopiilor, iar rata de detecție a adenomului să fie între 25 și 40%. Adenomul colorectal este mult mai frecvent la sexul masculin, de aceea rata de detecție a adenomului trebuie să depășească 15% pentru sexul feminin și 25% pentru sexul masculin40.

Un parametru foarte important în ceea ce privește calitatea colonoscopiei este timpul de retragere al colonoscopului. Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer din Statele Unite recomandă ca timpul de retragere să fie în medie 6-10 minute. Un studiu realizat de Simmons et al. ce a inclus 11000 de colonoscopii a arătat o asociere directă între creșterea timpului de retragere și rata de detecție a polipilor (p < 0,0001). Rata de detecție pentru adenom în studiul Barclay RL et al. a fost 28,3% la un timp de retragere de 6 minute, comparativ cu 11,8% pentru un timp de retragere sub 6 minute62. Recomandările curente afirmă că un timp de retragere de cel puțin 6 minute trebuie respectat în vederea maximizării detecției adenoamelor.

Colonoscopia convențională este considerată metoda gold standard de detecție a leziunilor proliferative de la nivelul colonului dar nu poate discrimina între leziunile neoplastice și non-neoplastice, deoarece de cele mai multe ori aspectul endoscopic al polipilor colorectali (în special în cazul celor de dimensiuni mici) nu se corelează cu rezultatul histologic. Sensibilitatea și specificitatea colonoscopiei în detecția leziunilor neoplastice sunt 87,4% respectiv 65%, în timp ce valoarea predictivă pozitivă, valoarea predictivă negativă și aspectul endoscopic în detecția polipilor neoplastici sunt 76%, 80,2% și respectiv 73,4%41. De aceea, utilizarea metodelor moderne a devenit din ce în ce mai frecventă în diagnosticul polipozei colonice.

Metode moderne de diagnostic

Utilizarea videoendoscoapelor a adus îmbunătățiri semnificative în ceea ce privește calitatea imaginii,comparativ cu examinările endoscopice anterioare ce foloseau instrumente cu fibră optică. Videoendoscopul modern folosește încărcător de tip CCD (charged-d coupled device) care determină obținerea unei rezoluții foarte bune ce facilitează observarea celor mai mici leziuni de pe suprafața mucoasei, printre care și polipii plați61. În ultimii ani s-au adăugat numeroase îmbunătățiri videoendoscoapelor, apărând următoarele tehnici moderne de examinare: cromoendoscopia, endoscopia cu bandă cu bandă îngustă, endoscopia de înaltă rezoluție și endoscopia cu magnificație, endoscopia cu fluoresceină, ultrasonografia endoscopică, colonoscopia virtuală, clasificarea pattern-ului foveolar și capsula endoscopică.

Cromoendoscopia

Cromoendoscopia este o metodă simplă care crește potențialul terapeutic al endoscopiei convenționale prin capacitatea de a diagnostica displazia și de a detecta neoplaziile plate ale colonului. Aplicarea de spray cu colorație specială ajută la distingerea detaliilor de suprafață de la nivelul mucoasei, permițând pe de o parte detecția și clasificarea mai bună a leziunilor polipoide inclusiv a celor plate care pot fi ușor trecute cu vederea la colonoscopia convențională și pe de altă parte facilitând distincția mult mai rapidă între polipul de dimensiuni foarte mici și mucoasa înconjurătoare.

Se pot folosi fie colorații intravitale care sunt absorbite activ la nivelul mucoasei intestinale sau substanțe de contrast care nu sunt absorbite de mucoasă însă pun foarte bine în evidență detaliile de suprafață. Există diferențe de absorbție ale colorației intravitale între țesutul sănătos și țesutul displazic sau malign ceea ce ușurează diferețierea acestora. În examinarea colonului însă se folosesc cel mai frecvent substanțele de contrast, cea mai utilizată fiind colorația cu indigo carmin. Colorația intravitală cu albastru de metilen sau cristal violet este folosită în special în endoscopia digestivă superioară mai ales la nivelul esofagului, dar și acestea pot fi folosite cu succes pentru examinarea colonului. Se preferă însă utilizarea colorațiilor cu substanță de contrast tocmai datorită faptului că sunt mult mai ușor de folosit decât cele intravitale deoarece sunt aplicate direct pe mucoasă cu ajutorul unui cateter spray, fără pregătirea în prealabilă a suprafeței ce urmează a fi colorată. De asemenea rezultatul se observă imediat, nefiind necesar un timp de așteptare pentru ca vopseaua să fie absorbită de către mucoasă. Timpul de colorare al mucoasei la folosirea colorației cu indigo carmin este foarte redus, fidelitatea imaginilor vizualizate fiind foarte mare. Concentrația de substanță folosită este între 0,1 și 1%, în medie 4%61. Specificitatea cromoendoscopiei în diagnosticul polipilor neoplastici este între 76 și 99% și între 87-100% în diagnosticul polipilor non-neoplastici62.

Endoscopia în bandă îngustă

Endoscopia în bandă îngustă este o tehnică imagistică ce studiază modelul capilar al unei leziuni, fiind utilizată pentru creșterea contrastului dintre adenoame și mucoasa normală din jurul lor. Adenoamele, ca și leziunile maligne, prezintă un proces caracteristic de agniogeneză care poate fi detectat prin aplicarea de lumină care penetrează mucoasa colonică mai mult sau mai puțin, în funcție de lungimea de undă. Astfel, contrastul între țesutul adenomatos și mucoasa normală va fi mult mai mare decât în cazul colonoscopiei convenționale prin selectarea diferitelor lungimi de undă luminoase cu ajutorul unor fibre optice. Această tehnică utilizează reflexia luminii în vederea vizualizării structurii superficiale a mucoasei și a vascularizației. Spre deosebire de cromoendoscopie care necesită colorații speciale și echipament specializat pentru aplicarea colorației, filtrele optice de bandă îngustă pot fi ușor aplicate pe numeroase sisteme de colonoscopie. Într-un studiu pilot realizat de Machida et al, colonoscopia cu bandă îngustă a avut acuratețe de diagnostic 93,4%, similară cu cea a cromoendoscopiei cu magnificație și mai mare decât colonoscopia convențională. Sensibilitatea și specificitatea endoscopiei în bandă îngustă în ce privește diferențierea polipilor neoplastici de cei non-neoplastici raportate de către Tischendorf JJ et al. sunt 90-96% respectiv 85-89%. Ratele de acuratețe a diagnosticului au crescut la adăugarea endoscopiei cu magnificație până la 94% pentru polipii neoplastici și 89% pentru polipii non-neoplastici. Endoscopia cu bandă îngustă, la fel ca și cromoendoscopia sunt tehnici a căror utilizare largă depinde de cost și de rezultatele studiilor pe termen lung62.

Endoscopia de înaltă rezoluție și endoscopia cu magnificație

Endoscopia cu magnificație și endoscopia de înaltă rezoluție folosesc instrumente optice capabile să mărească imaginea foarte mult atingând în același timp o calitate superioară a acesteia, calitate comparabilă cu examinarea microscopică intravitală a mucoasei. Pentru atingerea unei rezoluții superioare a imaginii există două metode de mărire: mecanică și electronică. Cea electronică folosește un software care mărește imaginea captată de către endoscop și are avantajul că nu necesită atașarea de echipamente suplimentare instrumentului de endoscopie. Cu toate acestea imaginea obținută nu are o calitate atât de mare comparativ cu cea obținută prin magnificația mecanică ce utilizează lentile mobile. Zoom-ul optic este similar cu cel al unui microscop, gradul de mărire fiind între 100- 150x. Dezavantajul față de magnificația electronică este acela că sistemul mobil de lentile trebuie integrat în aparatul de endoscopie fiind necesar și un sistem care să permită mișcarea acestora în vederea atingerii țintei ce trebuie examinate, însă imaginea are o calitate mult mai bună61.

Mărirea imaginii asigură creșterea nivelului de discriminare al leziunilor mucoasei. Pentru ca vizualizarea să aibă rezoluție maximă, endoscopul trebuie fixat foarte aproape de suprafața mucoasă ce trebuie examinată, la distanță focală. Structura mucoasei este observată până la nivelul celor mai mici vase de suprafață (figura 6), calitatea vizualizării crescând foarte mult în momentul în care endoscopia de înaltă rezoluție se combină cu cromoendoscopia (figura 7).

B.

Figura 6. Vizualizarea unui adenom colonic în endoscopie convențională (A) și cu magnificație digitală (B). Prin mărirea imaginii se observă detaliat structura tubulo-viloasă a adenomului.

Imagine preluată după Messman Helmut, Atlas of Colonoscopy: examination techiques and diagnosis, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 2006, pag. 15

Endoscopia cu fluoresceină

Endoscopia cu fluoresceină este o altă tehnică modernă de investigație care crește capacitatea de detecție a leziunilor premaligne și a leziunilor maligne de dimensiuni foarte mici. Fluorescența poate fi endogenă sau exogenă și este în general indusă prin administrarea de acid 5-aminolevulinic. Pentru obținerea fluorescenței exogene se acid 5-aminolevulinic local sau sistemic (soluție orală) care se acumulează selectiv la nivelul țesutului malign. Expunerea la lumină cu o anumită lungime de undă induce fluorescența selectivă a țesutului neoplastic (figura 8).

B.

Figura 8. Imagine obținută prin endoscopia convențională cu lumină albă (A). Imagine obținută prin fluorescență exogenă după administrarea de acid 5- aminolevulinic 20 mg/kg la un pacient cu colită ulcerativă (B). Se observă fluorescența roșie a unei zone circumscrise de mucoasă ce corespunde din punct de vedere histologic unui adenom plat cu displazie.

Imagine preluată după Messman Helmut, Atlas of Colonoscopy: examination techiques and diagnosis, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 2006, pag. 19.

Obținerea fluorescenței endogene (autofluorescenței) se bazează pe existența anumitor fluorofori endogeni precum colagenul, elastina, FAD și NADH care se găsesc intratisular în diverse concentrații, concentrații care diferă în funcție de țesutul analizat (malign sau non-malign). Prin urmare diferența între două țesuturi se poate face pe baza autofluorescenței lor61 obținute după excitarea fluoroforilor endogeni cu unde scurte luminoase (albastru 390-470 nm). Aceștia vor emite lumină fluorescentă cu o lungime de undă mai mare (verde 540- 560 nm). Mucoasa normală emite lumină verde, în timp ce țesutul neoplastic este violet- purpuriu în fluorescență endogenă. Prezența mucoasei inflamate poate determina apariția rezultatelor fals-pozitive, ceea ce constituie un dezavantaj. Canalul de imagine de 415 nm analizează arhitectura suprafeței mucosale și rețeaua vasculară superficială în timp ce canalul de 540 nm analizează vasele de profunzime. Detaliile superficiale și cele de profunzime sunt suprapuse astfel încât în final se va obține o singură imagine, astfel încât este posibilă vizualizarea foarte bună a leziunilor plate alături de capilarele subepiteliale colorate în maro și venele submucoasei colorate în albastru-cyan.

Țesutul neoplazic prezintă autofluorescență anormală din mai multe cauze:

Creșterea raportului dintre nucleu și citoplasmă întrucât autofluorescența nucleară este mult mai redusă comparativ cu autofluorescența citoplasmatică.

Pierdere de colagen, colagenul din submucoasă fiind cel mai puternic fluorofor. Mucoasa îngroșată, neoplastică nu prezintă astfel autofluorescență.

Neovascularizația determină creștera concentrației de hemoglobină, care absoarbe lumina autofluorescentă41.

Colonoscopia virtuală

Colnoscopia virtuală folosește razele X și tomografia computerizată sau rezonanța magnetică nucleară în vederea obținerii de imagini bidimensionale sau tridimensionale ale colonului și rectului. Tehnica nu necesită sedare. Se va efectua destinderea colonului cu aer sau cu dioxid de carbon, imaginile fiind apoi preluate cu pacientul poziționat în decubit dorsal apoi în decubit ventral în interiorul unui aparat de tomografie computerizată sau rezonanță magnetică.

S-au realizat câteva studii care au analizat performanțele colonoscopiei convenționale comparativ cu colonoscopia virtuală în detecția polipilor colorectali. Factorii care afectează ratele de detecție sunt următorii: prevalența polipilor colorectali în populația studiată, experiența examinatorului și aspectele tehnice care includ pregătirea colonului înainte de intervenție, software-ul utilizat și tipul de scanner folosit (multirow/singlerow). La populațiile cu o prevalență crescută a polipilor colorectali, incluzând pacienții simptomatici, sensibilitatea detecției polipilor a variat între 29 și 59% pentru polipii de dimensiuni mici (6mm- 1 cm), între 47 și 82% (1-2 cm) pentru polipii de dimensiuni medii și între 63 și 92% pentru polipii de dimensiuni mari (peste 2 cm). Într-un alt studiu realizat pe o populație asimptomatică, sensibilitatea a fost 86% pentru polipii între 5 și 9 mm și 92% pentru polipii peste 1 cm. Sensibilitatea colonoscopiei virtuale este însă foarte scăzută în detecția polipilor sub 5 mm diametru40. Colonoscopia virtuală este mai puțin invazivă comparativ cu colonoscopia convențională, riscurile de perforație a colonului fiind minime, dezavantajele fiind însă reprezentate de expunerea la raze X și folosirea substanței de contrast intravenos care poate determina alergii. Costurile sunt însă foarte mari și sensibilitatea acestei tehnici în detecția polipilor diminutivi este foarte redusă prin urmare este folosită doar în diagnosticul polipilor de dimensiuni mari. Un alt dezavantaj este acela că nu permite efectuarea polipectomiei endoscopice sau biopsiei.

Clasificarea pattern-ului foveolar (pit pattern)

Inspecția detaliată a suprafeței unui polip colorectal poate oferi supoziții referitoare la tipul histologic. Cromoendoscopia cu indigocarmin împreună cu colonoscopia de înaltă rezoluție și cu magnificație poate diagnostica polipii plați sau leziunile deprimate ale mucoasei prin identificarea pattern-ului foveolar al acestora, pattern care oferă indicații cu privire la natura histologică a leziunii63. În tabelul X este prezentată clasificarea Kudo a pattern-ului foveolar.

Tabelul X. Clasificarea Kudo a patter-ului foveolar al polipilor colorectali detectați în urma cromoendoscopiei.

Preluat și adaptat după J. G. Williams et al., Management of the malignant colorectal polyp: ACPGBI position statement, Colorectal Disease ª 2013 The Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland. 15 (Suppl. 2), 1–38

Ultrasonografia endoscopică

Ultrasonografia endoscopică endorectală este la momentul actual cea mai sensibilă tehnică pentru detecția cancerului rectal invaziv în stadiu incipient. Sensibilitatea ultrasonografiei endoscopice endorectale bidimensionale (2D- ERUS) în diagnosticul și stadializarea acestei afecțiuni variază între 81 și 92%. Recent a apărut și ultrasonografia endoscopică de înaltă rezoluție 3D (3D- ERUS) care combină tehnica obținerii de imagini bidimensionale cu tehnica Volume Render Mode, care analizează aceste imagini tridimensional prin mărirea digitală a fiecărui voxel individual. Prin urmare, capacitatea ultrasonografiei endoscopice în detecția invaziei tumorale și alegerii celei mai bune modalități de tratament s-a îmbunătățit foarte mult în ultimii ani41.

Peretele rectului, așa cum este vizualizat la ultrasonografie are 2-3 mm grosime și este compus din 5 straturi evidențiate în figura 9. Primul strat hiperecogen corespunde interfaței dintre sondă și mucoasa rectală, stratul 2 mucoasei și muscularei mucoasei, stratul 3 submucoasei, stratul 4 tunicii musculare și stratul 5 seroasei sau interfaței cu țesutul fibro-grăsos ce înconjoară rectul (mezorect). Mezorectul conține vase de sânge, nervi și limfatice și are ecogenitate neomogenă. Ganglionii limfatici ai mezorectului trebuie diferențiați ecografic de vasele de sânge, deoarece ambele se prezintă ca structuri de dimensiuni mici, rotund-ovalare și hiperecogene. Ultrasonografia endoscopică tridimensională aduce îmbunătățiri foarte mari în ceea ce privește diferențierea structurilor vizualizate, întrucât cele 5 planuri ale peretelui rectal sunt clar observate în trei planuri: coronal, transaxial și sagital (figura 10). Vasele de sânge pot fi urmărite în plan longitudinal și diferențiate de ganglionii limfatici (figura 11).

Akasu et al. au propus 5 stadii ultrasonografice în vederea determinării gradului de invazie tumorală în cancerul rectal incipient:

Leziune benignă (uT0): apare expansiunea mucoasei în timp ce submucoasa rămâne nemodificată ca aspect ecografic.

Cancer submucosal (uT1): stratul hiperecogen al submucoasei devine neregulat sau întrerupt datorită invaziei tumorale. Gradul de invazie a cancerului în submucoasă este clasificat în două subtipuri: uT1 slight (extensia tumorii este limitată la treimea superioară a stratului 3 hiperecogen al submucoasei. Stratul 4 hiperecogen al muscularei apare intact) și uT1 massive (invazia tumorală este extinsă către treimea medie sau treimea inferioară a stratului 3 hiperecogen. Stratul 4 apare îngroșat datorită inflamației peritumorale și reacției desmoplazice).

Invazia muscularei (uT2): apare neregularitatea stratului submucos cu invazie în stratul 4 al muscularei care devine neomogen.

uN- : ganglionii limfatici au aspect ecografic normal sau nu sunt detectabili.

uN+ : prezența de ganglioni limfatici cu aspect patologic, cu ecogenitate similară tumorii primare, circulari sau rotund-ovalari, cu margini neregulate.

Reconstrucția tridimensională ajută la diferențierea vaselor de sânge din grăsimea perirectală de ganglionii limfatici cu aspect modificat prin urmărirea modului lor de ramificare, fapt care duce la eliminarea problemelor de substadializare și suprastadializare asociate ecoendoscopiei bidimensionale. Un factor important de prognostic este reprezentat de implicarea tumorală a ganglionilor limfatici din mezorect. S-a constatat un prognostic prost în cazul în care mai mult de 3 ganglioni limfatici sunt invadați. Criteriile pentru identificarea ganglionilor limfatici metastatici prin ecoendoscopie sunt ecogenitatea, conturul regulat sau neregulat și diametrul. Ganglionii perirectali normali nu sunt în general vizualizați ultrasonografic. Adenopatiile inflamatorii au diametru crescut, ecogenitate mare și contur regulat, bine definit în timp ce ganglionii invadați tumoral sunt hiperecogeni cu ecogenitate similară tumorii primare, sunt în general rotunzi, au margini neregulate și sunt observați în general adiacent tumorii primare sau în mezorectul situat proximal de tumora primară41.

Șansa ca un ganglion limfatic să fie invadat de celule tumorale în funcție de dimensiunea acestuia este 50- 70% pentru ganglionii limfatici cu diametru mai mare de 5 mm și sub 20% pentru cei cu diametru sub 4 mm. Cu toate acestea, chiar dacă anumiți ganglioni limfatici au dimensiuni mari pot fi adenopatii reactive în timp ce anumiți ganglioni de dimensiuni mici, care sunt greu de identificat pot fi infiltrați tumoral. Riscul de metastaze ganglionare este direct proporțional cu stadiul pT întrucât leziunile pT1 au un risc de invazie tumorală a ganglionilor limfatici sub 50% în timp ce leziunile pT3 au risc de infiltrare tumorală ganglionară peste 80%. La momentul actual, deși tehnica ecoendoscopiei este extrem de avansată, micrometastazele și inflamația granulomatoasă sunt imposibil de detectat. În aceste cazuri, biopsia cu ac fin ghidată ecoendoscopic crește cu mult acuratețea diagnosticului.

Ultrasonografia endoscopică are o acuratețe foarte mare atât în stadializarea cancerului rectal incipient cât și în diagnosticul recurenței neoplaziei după excizie locală a unui cancer incipient de rect.

Capsula endoscopică

Deși are ca primă indicație investigarea imagistică a intestinului subțire, capsula endoscopică a fost introdusă și ca metodă alternativă de examinare a colonului în vederea screeningului pentru cancerul colorectal. Singura capsulă endoscopică utilizată la momentul actual pentru examinarea colonului este PillCam Colon Capsule, avantajul său în fața colonoscopiei convenționale fiind acela că nu necesită sedare putând fi astfel folosită și la pacienții vârstinci cu risc cardiovascular și numeroase comorbidități și la pacienții aflați în tratament cu anticoagulante, tratament ce nu trebuie sistat în vederea examinării cu capsula endoscopică.

Un studiu realizat de Schoofs et al. a inclus 36 de pacienți cu suspiciune de polipi colorectali respectiv adenocarcinom colorectal care au fost examinați inițial cu capsula endoscopică apoi prin colonoscopie convențională. Capsula endoscopică a identificat corect polipii colorectali la 19 din 25 de pacienți diagnosticați ulterior prin colonoscopie convențională, identificând polipii mai mari de 6 mm la 10 din 13 pacienți. Investigatorii au concluzionat că sensibilitatea, specificitatea, valoarea predictivă pozitivă și valoarea predictivă negativă în cazul diagnosticării polipilor colorectali cu ajutorul capsulei endoscopice sunt 77%, 70%, 59% și respectiv 85%64.

320 de pacienți au fost incluși într-un trial multicentric în vederea screeningului pentru cancer colorectal, valoarea predictivă negativă a capsulei endoscopice pentru polipii peste 1 cm fiind în acest caz de peste 90%. Cu toate acestea, sensibilitatea capsulei în detecția polipilor între 6 mm și 1 cm a fost numai 64%65.

Sunt necesare studii prospective ulterioare pentru a se stabili eficacitatea capsulei endoscopice în screeningul și diagnosticul cancerului colorectal. Trebuie definită de asemenea și o strategie de screening întrucât dimensiunea mare a capsulei, ratele de reteție și tolerabilitatea pacienților variază foarte mult. Costurile examinării sunt de asemenea foarte ridicate, întrucât orice rezultat pozitiv obținut la examinarea cu capsula endoscopică va necesita o colonoscopie ulterioară în vederea diagnosticului de certitudine și terapiei.

TRATAMENTUL POLIPULUI MALIGN

Înainte de excizia unui polip colorectal natura histologică a acestuia este foarte dificil de apreciat. Anumite caracteristici precum aspectul macroscopic la endoscopia cu magnificație, pattern-ul foveolar și aspectul cromoendoscopic pot oferi indicații cu privire la caracterul malign (figura 12). Polipii suspecți sunt marcați cu cerneală de India în vederea depistării mai bune a bazei leziunii la rezecția endoscopică sau chirurgicală57. Este indicat ca polipul să fie rezecat în momentul detecției, în ciuda caracteristicilor sale morfologice sugestive sau nu pentru malignitate. Trebuie efectuată polipectomia în bloc cu trimiterea către anatmopatolog a polipului rezecat în vederea stabilirii caracteristicilor histologice favorabile sau nefavorabile ale acestuia. În foarte puține cazuri, când nu se cunoaște istoricul pacientului în ceea ce privește tulburările de coagulare și tratamentul anticoagulant sau când polipul este foarte dificil de rezecat endoscopic se efectuează biopsii.

Polipectomia endoscopică este considerată curativă pentru polipii cu displazie de grad înalt, carcinom in situ și carcinom intramucosal54.

Indicația terapeutică pentru un polip malign cu morfologie sesilă, chiar dacă acesta prezintă caracteristici histologice favorabile este rezecția chirurgicală, în special în cazul pacienților cu vârste sub 50 de ani. Tratamentul chirurgical este indicat și pentru polipii maligni pediculați cu criterii histologice nefavorabile (rezecție parțială a polipului, carcinom slab diferențiat, invazie vasculară sau limfatică sau prezența de celule maligne în marginea de rezecție). Pe de altă parte, pentru polipii maligni pediculați cu caracteristici histologice favorabile, polipectomia endoscopică este considerată curativă57.

Disecția endoscopică submucoasă (ESD) este o tehnică ce s-a dovedit a fi foarte eficientă în ceea ce privește rezecția în bloc a polipilor maligni. Această abordare este indicată pentru polipii mai mari de 2-3 cm care implică mai mult de o treime din circumferința colonului sau două plici haustrale, sau pentru polipii plați/deprimați. Este posibilă astfel excizia polipilor polipilor sesili mai mari de 2 cm și a polipilor plați. ESD este o tehnică mai bună comparativ cu rezecția endoscopică mucosală convențională deoarece rata de excizie în bloc și rata de curabilitate sunt mai mari. Dezavantajele ESD constau în durata mai mare a procedurii și riscul mai mare de perforație a peretelui intestinal, însă această tehnică este alternativă pentru chirurgie în cazul pacienților vârstinci și în cazul celor cu numeroase comorbidități ce contraindică intervenția chirurgicală54.

Excepția de la aceste ghiduri de tratament o constituie pacienții cu polipi maligni sesili sau plați localizați la nivelul rectului. Riscul de metastazare la distanță este corelat cu stadiul T, iar după rezecția radicală a tumorilor T1, rata de metastazare la 5 ani este aproximativ 10%. Polipectomia în aceste cazuri trebuie efectuată la pacienții la care riscul de mortalitate postoperatorie calculat este de două ori mai mare comparativ cu riscul de recurență locală postpolipectomie57. Aproximativ 50% dintre recurențele locale postpolipectomie pot fi tratate dacă pacienții sunt incluși într-un program riguros de urmărire.

Cancerul rectal T1 este clasificat în două grupe de risc: cu risc scăzut și cu risc înalt. Cancerul rectal T1 de risc scăzut prezintă un diametru al tumorii primare sub 3 cm sau infiltrare tumorală ce nu depășește treimea medie a submucoasei. Cancerul rectal T1 low risk poate fi tratat cu succes prin ESD, rezecție endoscopică mucoasă convențională sau microchirurgie endoscopică transnazală. Pentru pacienții vârstnici și cu comorbidități, această modalitate de tratament este de elecție54. Chirurgia endoscopică transnazală este o tehnică chirurgicală minim-invazivă, sigură și fără complicații majore a cărei indicație pricinpală de tratament este cancerul rectal T1 cu risc scăzut localizat la 5-10 cm de linia pectinată.

Figura 12. Algoritmul de diagnostic și tratament pentru polipul malign.

Preluată și adaptată după Bujanda L, Cosme A, Gil I, Arenas-Mirave J: Malignant colorectal polyps. World J Gastroenterol 2010 July 7; 16(25): 3103-3111.

Recent au fost identificați o serie de markeri care pot ajuta gastroenterologul în a decide care dintre pacienți trebuie să beneficieze de tratament chirurgical și care pacienți vor fi urmăriți după polipectomia endoscopică. Acești markeri sunt metaloproteinaza 7, proteine de adeziune vasculare, VEGF și citokeratinele. O mare parte dintre aceștia au fost studiați la pacienții operați de cancer de colon cu infiltrare în lamina propria (echivalent sau mai mare de T2), prin urmare aceste rezultate nu pot fi extrapolate momentan pentru polipii colorectali maligni57.

Endoscopic

Caracteristicile macroscopice care sugerează caracterul malign al unui polip la examinarea endoscopică sunt următoarele: polip de dimensiuni mari, sesil sau plat; polip ulcerat, cu contur neregulat; pedicul de dimensiuni mari și cu consistență fermă; tipul 0- IIc în clasificarea Paris; patter foveolar tipul V în clasificarea Kudo; extindere în lateral a tumorii; semnul nonlifting al lui Uno prezent (polipul nu este elevat față de mucoasa înconjurătoare în urma injectării de substanță salină la baza sa, ceea ce sugerează invazie în submucoasă și face ineficientă rezecția endoscopică mucosală sau prin tehnica snare. Este corelat cu stadiul sm3)63.

Polipectomia endoscopică

După polipectomia en-bloc anatomopatologul poate stabili gradul de invazie tumorală în peretele intestinal și poate observa dacă a fost afectată sau nu marginea de rezecție. Polipii maligni pediculați pot fi ectomizați ușor cu ajutorul ansei de polipectomie. Această tehnică s-a dovedit eficientă și în cazul polipilor maligni sesili și plați, astfel încât o treime dintre polipii maligni sunt polipectomizați endoscopic în acest fel. Polipectomia en-bloc este avantajoasă deoarece permite evaluarea histologică a întregii leziuni tumorale și este asociată cu rate mai mici de recurență comparativ cu polipectomia piecemeal. Disecția endoscopică submucoasă (ESD) este foarte utilă pentru polipectomia leziunilor adenomatoase sesile sau plate și are avantajul de a permite excizia polipilor de dimensiuni mari (> 2cm). O meta-analiză realizată de către Puli SR et al. în 2009 arată că rezecția en-bloc este atinsă cu ajutorul ESD în 84,9% din cazuri și în 75,3% din cazuri sunt prezente margini libere de rezecție verticale și laterale54.

Indicațiile polipectomiei endoscopice: polipi cu potențial de transformare malignă, prevenția cancerului colorectal și prezența de simptome clinice asociate polipului colorectal (hemoragia digestivă inferioară, ocluzia intestinală).

Contraindicațiile polipectomiei endoscopice: incapacitatea de obținere a consimțământului informat, comorbidități de gravitate ridicată (insuficiență cardiacă, boală coronariană, ciroză hepatică), ileus, peritonită, boală inflamatorie intestinală în puseu acut, anomalii de coagulare, diateză hemoragică și speranță de viață limitată (cancer avansat)61.

Instrumente necesare: unitate de electrochirurgie de înaltă frecvență funcțională, echipament de resuscitare, medicație cu administrare intravenoasă (analgezice, antispasmodice), ansă de polipectomie, capsule de sucțiune pentru mucosectomie, forceps de prindere, endoloop, hemoclipuri, ac de injecție cu soluție NaCl 0,9% și epinefrină (diluție 1:100000 sau 1:10000) și container pentru trimiterea polipului la anatomopatologie61.

Principiile polipectomiei endoscopice: inspecția amănunțită a întregului polip (măripe, testul deprimării); stabilirea numărului de sesiuni de polipectomie în funcție de numărul polipilor și dimensiunea lor; polipectomie și recuperarea polipilor dinspre proximal spre distal; evaluare histopatologică a fragmentelor recuperate.

Polipectomia cu ansă

Polipectomia cu ansă cold snare sau cu ansă diatermică este principala tehnică folosită în managementul polipilor colorectali deoarece majoritatea leizunilor polipoide sunt protuberante. În momentul în care se suspectează malignitatea unui polip pediculat, ansa trebuie plasată cât mai aproape de peretele intestinal pentru a optimiza marginea de rezecție. În cazul în care marginea de rezecție și histologia sunt favorabile, polipectomia cu ansă este curativă. În cazul polipilor pediculați cu cap de dimensiuni mari se pot aplica injecții cu adrenalină, clipuri și anse hemostatice la nivelul pediculului, excizia realizându-se proximal de acestea. Polipii sesili pot fi polipectomie în cazul în care se pot respecta marginile de rezecție. Majoritatea autorilor consideră polipectomia polipilor pediculați satisfăcătoare din punct de vedere tehnic în cazul în care marginea de la zona de carcinom invaziv până la marginea de rezecție cu ansa diatermică este mai mult de 2 mm. Această distanță prezintă cel mai mare risc de recurență locală și metastaze la distanță63.

Rezecția endoscopică mucosală

Procedura se începe prin injectarea de fluid în submucoasă în vederea ridicării planului mucoasei și elevării leziunii ce urmează a fi excizate. Acest lucru permite plasarea unei anse în jurul întregii leziuni și adâncește planul vertical de excizie. Prin această tehnică poate fi excizat en-bloc un polip malign sesil, plat sau deprimat. Odată ridicată mucoasa, leziunea poate fi apucată cu ansa și excizată utilizând cauterul. Electrocauterele moderne sunt extrem de diferite ca performanță, iar endoscopistul trebuie să utilizeze un electrocauter adecvat pentru a exciza leziunea în funcție de localizarea acesteia (colonul drept sau colonul stâng). Fluidul injectat la nivelul submucoasei are două roluri: ușurează găsirea unui plan mai bun de excizie deoarece ridică leziunea deasupra mucoasei și acționează și ca izolator termic reducând la minim lezarea peretelui intestinal după aplicarea electrocauterului. Foarte utilizat în acest scop este serul fiziologic însă la momentul actual se încearcă și injectarea de fluide mai vâscoase precum acid hialuronic, glicerol sau coloizi deoarece soluția salină se dispersează foarte repede, în timp ce substanțele vâscoase se mențin mai mult timp la locul leziunii. Epinefrina diluată este frecvent injectată în timpul procedurii în vederea hemostazei, iar utilizarea de colorație cu indigo carmin ajută la determinarea mai clară a marginilor zonei de excizie și a fibrelor muscularis mucosa63.

În vederea atingerii scopului curativ al intervenției este foarte importantă respectarea marginilor verticale și circumferențiale de rezecție. Imediat după rezecție se verifică zona prin endoscopie cu bandă îngustă, iar neoplasmul rezidual este rezecat cu mini-anse endoscopice sau tratat prin coagulare cu plasma argon în vederea controlului recidivei locale. În cazul în care leziunea este incomplet excizată va fi necesară o nouă abordare, fie endoscopică, fie chirurgicală, în funcție de caracteristicile histopatologice ale leziunii. Localizarea prin marcare cu cerneală de India este esențială înainte de orice intervenție41.

Polipectomia piecemeal

Leziunile sesile sau plate cu un diametru de peste 20 mm, cu aspect morfologic benign și pattern foveolar favorabil pot fi rezecate folosind tehnica piecemeal (piecemeal endoscopic mucosal resection)63. În cazul în care dimensiunea polipului sesil sau plat este sub 20 mm acesta poate fi excizat și cu ansa diatermică, dar pentru polipii plați de mari dimensiuni se preferă polipectomia piecemeal deoarece ansa de polipectomie nu poate cuprinde și exciza întreaga leziune. Prin urmare aceștia sunt rezecați pe porțiuni, uneori fiind necesare mai multe ședințe pentru rezecția completă. În cazul în care polipul sesil este situat la nivelul unei haustre, porțiunea distală a acestuia ar trebui rezecată prima dată. Acest lucru poate determina retracția țesutului în timpul procesului de vindecare a ulcerului de coagulare care determină la poziționarea mai bună a porțiunii proximale a polipului, facilitând astfel rezecția acesteia la următoarea ședință. Se poate face retroflexia endoscopului în vederea observării porțiunilor de polip situate în spatele haustrei. Tot retroflexia ajută la investigarea și îndepărtarea polipilor situați la nivelul rectului distal. În cazul în care rămân mici porțiuni adenomatoase restante la nivelul marginilor bazei polipului rezecat, acestea pot fi înlăturate prin coagulare cu plasma argon, cu toate că această ultimă procedură este destul de riscantă. Riscul de lezare termincă a peretelui intestinal în timpul polipectomiei polipilor plați de dimensiuni mari poate fi redus prin injecția cu soluție salină și epinefrină diluată la nivelul submucoasei. Astfel se crează o barieră de fluid între baza polipului și seroasă reducând riscul de lezare termică a întregului perete intestinal, prin urmare scade riscul de perforație61. Zona de restantă postpolipectomie piecemeal trebuie evidată de mucoasă și de submucoasă, excizia făcându-se până la musculară deoarece orice componente neoplastice reziduale pot duce la recidivă locală. Dezavantajul polipectomiei piecemeal este acela că nu permite excizia en-bloc, tocmai de aceea endoscopistul nu trebuie să apeleze la această tehnică în cazul în care aspectul macroscopic al polipului este înalt sugestiv pentru malignitate63.

Disecția endoscopică submucoasă

Această tehnică oferă posibilitatea rezecției en-bloc, cu ajutorul acesteia putând fi excizate endoscopic chiar și leziunile de mari dimensiuni cu potențial malign. După elevarea submucoasei prin injecție de soluție salină, este efectuată o incizie la nivelul mucoasei urmată de disecția submucoasei cu un bisturiu endoscopic. Hemostaza este foarte importantă, de aceea adăugarea unei capsule de plastic la capătul de tăiere al endoscopului asigură o stabilitate și o precizie mai mare a disecției și determină o orientare mai bună a planurilor. Disecția endoscopică submucoasă excizează în bloc leziunea și poate fi utilizată și pentru reintervenție în cazul zonelor de recurență post-polipectomii anterioare. Saito et al. au prezentat rezultatele a 1111 disecții endoscopice submucoase, printre acestea aflându-se și intervenții asupra unor adenoame cu displazie severă, carcinom in situ și carcinom cu invazie în submucoasă. Rata de rezecție curativă prin rezecție en-bloc a fost 88% cu o rată de perforație destul de ridicată (4,9%) și o rată de hemoragie de 1,5%63.

În momentul în care la examenul endoscopic cu evidențierea unui polip se suspectează malignitatea acestuia, decizia terapeutică trebuie luată în funcție de riscul de invazie în submucoasă și de estimarea extinderii pe orizontală a leziunii (tabelul XI). Scopul principal este rezecția în bloc cu respectarea marginilor verticale și laterale. Intervenția chirurgicală, incluzând microchirurgia endoscopică transnazală trebuie considerată ca opțiune în momentul în care polipectomia eșuează sau tratamentul endoscopic este imposibil de realizat.

Tabelul XI. Adenomul colorectal- opțiuni de tratament în funcție de dimensiuni și morfologie.

Preluat și adaptat după Williams JG, Pullan RD, Hill J, Horgan PG, Salmo E, Buchanan GN, et al., Management of the malignant colorectal polyp63

Marginea de rezecție endoscopică

În cazul polipilor pediculați este esențial ca anatomopatologul să identifice pediculul sau marginea diatermică. Riscul de recidivă este între 0% și 2% pentru polipii maligni cu marginea de rezecție de peste 1 mm. Când marginea de rezecție este invadată cu celule maligne sau este sub 1 mm, rata de recidivă variază între 21% și 33%. Majoritatea autorilor consideră că o margine de rezecție mai mare de 2 mm este sigură și în aceste cazuri posibilitatea existenței bolii reziduale sau de recidivă a adenocarcinomului este foarte scăzută. Cu toate acestea nu există un consens în ceea ce privește distanța ideală între zona celulelor canceroase la marginea de rezecție54. Nu s-a definit încă foarte clar termenul ”margine de rezecție negativă”, aceasta fiind considerată momentan a fi lipsa de celule canceroase în zona diatermică (Morson et al.), lipsa de celule canceroase la peste 1 mm de zona tumorală (Cooper et al.) sau lipsa celulelor canceroase la peste 2 mm de zona tumorală (Netzer et al).

În cazul polipilor sesili excizați prin polipectomie piecemeal, marginea de rezecție endoscopică este foarte dificil de determinat. Este foarte important să se realizeze o excizie completă în profunzimea mucoasei și pe marginile laterale, întrucât tratamentul chirurgical este indicat în momentul în care nu se poate efectua excizia în profunzime. În cazul în care marginea laterală de rezecție este implicată, poate fi reîncercată excizia locală, mai ales dacă invazia este realizată de către componenta benignă a polipului malign. Ghidurile Europene recomandă o distanță de peste 1 mm între zona cu celule maligne și marginea de rezecție, aceasta fiind considerată margine de rezecție negativă63.

Supraveghere și prognostic post-polipectomie

În cazul polipilor cu displazie severă și a polipilor maligni pediculați și cu caracteristici histologice favorabile este recomandată efectuarea unei colonoscopii de control la 3 luni post-polipectomie. În cazul în care aceasta este negativă, se vor efectua colonoscopii de supraveghere la 1 an, 3 ani și 5 ani. Anumiți autori consideră că în cazul în care colonoscopia de control la 3 luni este negativă, monitorizarea ar trebui realizată similar cu pacienții cu adenoame colorectale non-maligne. Studii recente estimează însă că 11,8% dintre pacienții supuși polipectomiei vor dezvolta un adenom avansat metacron, iar 0,6% vor dezvolta un carcinom invaziv în condițiile existenței unor factori de risc asociați precum: vârsta înaintată a pacientului, numărul polipilor excizați (5 sau mai mulți), dimensiunea polipilor (peste 1 cm), patternul vilos, localizarea proximală și sexul masculin. Fumatul, indicele de masă corporală, istoricul familial de adenocarcinom colorectal și gradul de displazie nu sunt asociate cu creșterea riscului de apariție al unui adenom metacron avansat sau a cancerului colorectal post-polipectomie (Spencer et al.)57. În tabelul XII sunt prezentate scorul de risc pentru boală reziduală post-polipectomie (a) și riscul procentual de boală reziduală urmat de atitudinea terapeutică recomandată (b).

Există și studii care arată că în urma rezecției locale a unor polipi maligni pediculați cu histologie nefavorabilă care nu prezentau carcinom rezidual la nivelul peretelui intestinal, recidivă locală sau invazie limfatică la colonoscopia de control s-au descoperit metastaze la distanță la 5 ani după intervenție9. Repici et al. recomandă o supraveghere intensivă post rezecție endoscopică mucosală: colonoscopie de control la 3 luni în primii 2 ani după polipectomia piecemeal a cancerului colorectal în stadiu incipient. Dacă s-a realizat excizia en-bloc a leziunii, atunci se recomandă urmărire la 6 luni în primii 2 ani. În tabelul XIII sunt sintetizate perioadele de supraveghere post-polipectomie în funcție de natura histopatologică a adenomului colorectal excizat.

Tabelul XII. Scorul de risc pentru boală reziduală post-polipectomie (a) și riscul procentual de boală reziduală urmat de atitudinea terapeutică recomandată (b).

Preluat și adaptat după Williams JG, Pullan RD, Hill J, Horgan PG, Salmo E, Buchanan GN, et al., Management of the malignant colorectal polyp

Tabelul XIII. Perioadele de urmărire după polipectomia endoscopică.

Preluat și adaptat după G.G.Delaini, T.Skricka, G.Colucci (eds), Intestinal Polyps and Polyposis- From Genetics to Treatment and Follow-up, Springer 2009, pag. 165.

Rezecția endoscopică a polipilor colorectali sesili de dimensiuni mari (peste 2 cm) este din ce în ce mai mult folosită ca alternativă pentru chirurgie, însă această procedură este în continuare o provocare pentru gastroenterolog datorită dificultății tehnicii, riscului crescut de complicații precum sângerarea sau perforația și a riscului mare de cancer invaziv pe care îl poartă acești polipi. Pentru rezecția polipilor sesili de dimensiuni mari se foloește fie polipectomia piecemeal fie disecția endoscopică submucoasă. În ceea ce privește complicațiile acestor tehnici, ratele de perforație raportate sunt 0,8-1,3% pentru polipectomia piecemeal și 6,2-10% pentru disecția endoscopică submucoasă. Cea mai sigură din acest punct de vedere este considerată polipectomia piecemeal și datorită timpului mai scurt al acestei proceduri comparativ cu ESD. Cu toate acestea, Saito et al. au constatat că polipectomia piecemeal prezintă o rată mai mare de recurență comparativ cu ESD (14% versus 2%). Un studiu ulterior realizat de Seo et al. ce a inclus polipi cu dimensiuni peste 2 cm arată că rata de recurență a polipectomiei piecemeal este mai mică și anume 12,2% la 44 de proceduri. S-a demonstrat că prin coagulare cu plasma argon a leziunii restante se scade rata de recidivă, în același studiu, Seo et al. folosind această tehnică adițională polipectomiei piecemeal la 91% dintre cazuri. Ratele de recurență în studiul Seo et al. au fost 3,1% pentru polipii benigni și 33,3% pentru polipii maligni post polipectomie piecemeal.

Cea mai frecventă complicație a polipectomiei este hemoragia, riscul variind între 0,3 și 6,1%. Factorii de risc pentru apariția hemoragiei sunt dimensiunea mare a polipului și localizarea acestuia pe colonul proximal. Pnetru polipii sesili de dimensiuni mari (peste 2 cm), incidența hemoragiei post-polipectomie piecemeal raportată de Seo et al. este 12,2%, această complicație apărând la 5 cazuri din 44. În majoritatea cazurilor hemoragia post-polipectomie poate fi tratată endoscopic, nefiind necesare intervenția chirurgicală sau transfuzia de sânge. S-a abordat hemoragia prin injectarea de epinefrină 1:100 000. Riscul de hemoragie și perforație crește cu creșterea dimensiunii zonei de perete intestinal prinse în ansa de polipectomie.

Polipii rectali sunt mai ușor de excizat endoscopic ca urmare a unei rate mair eduse de perforație. Seo et al. au inclus în studiu 19 pacienți cu polipi situați la nivelul rectului și raportează o rată de recidivă post polipectomie piecemeal în cazul polipilor rectali similară cu rata de recidivă în cazul polipilor colonici (17,6% versus 17,4%)66.

Polipii rectali pot fi polipectomizați și prin microchirurgie endoscopică transnazală. Aceasta este o tehnică minim invazivă ce permite tratamentul polipilor rectali sesili de dimensiuni mari (peste 3 cm). Ideali pentru excizia cu ajutorul acestei tehnici sunt polipii cu adenocarcinom în stadiul T1 bine sau moderat diferențiați (G1-G2)67.

Chirurgical

Indicațiile intervenției chirurgicale la pacienții cu polipi colorectali sunt următoarele: prezența de celule maligne în marginea de rezecție post-polipectomie, adenocarcinom cu celule nediferențiate, prezența invaziei maligne vasculare sau limfatice, polipoza adenomatoasă familială, localizarea polipului malign la nivel cecal, Stadiul IV Haggitt și polip sesil stadiul Sm367. Tot chirurgical se vor exciza și polipii sesili/plați la care nu s-a reușit polipectomia piecemeal, polipii cu adenocarcinom cu celule slab diferențiate sau nediferențiate, polipii situați pe valva ileocecală, polipii multipli, polipii situați pe anastomoză și polipii cu pedicul de dimensiuni mari. Pacienții care urmează să fie supuși unei intervenții chirurgicale abdominale de altă natură și care au fost diagnosticați cu polip malign în urma endoscopiei și examenului histopatologic vor suferi și o colectomie în vederea rezecției segmentului de colon afectat de polip69.

Polipectomia endoscopică este tratamentul standard pentru polipii colorectali și este indicată în vederea prevenției cancerului colorectal. Cu toate acestea anumiți polipi nu pot fi rezecați endoscopic datorită dificultăților tehnice și a riscului de apariție a complicațiilor. Factorii care indică excizia chirurgicală deoarece expun pacientul la un risc foarte mare de hemoragie și perforație datorate polipectomiei sunt: dimensiunea polipului (ocupă mai mult de o treime din circumferința colonului sau două plici haustrale), tipul morfologic (sesil sau plat) și localizarea acestuia (valva ileocecală, flexuri). Abordarea laparoscopică este cea mai avantajoasă în aceste situații deoarece în ultimii ani numeroase studii prospective randomizate ce au inclus un număr mare de pacienți au demostrat siguranța oncologică a chirurgiei laparoscopice asupra pacienților cu tumori maligne. Prin urmare, colectomia laparoscopică este procedura indicată în cazul polipilor nerezecabili endoscopic. Chirurgia laparoscopică a polipului malign trebuie efectuată de către chirurgi experimentați cu respectarea limitelor de siguranță oncologică incluzând evidarea ganglionilor limfatici locali68.

Un pacient cu polip malign este supus intervenției chirurgicale în vederea eliminării riscului de progresie și riscului de boală reziduală, ceea ce presupune înlăturarea ganglionilor limfatici locali. Anumite caracteristici morfologice și histologice ale polipului malign sunt utilizate în vederea stabilirii riscului de boală reziduală. În funcție de acesta se determină care sunt polipii cu risc înalt și care sunt polipii cu risc intermediar și scăzut în ceea ce privește invazia ganglionilor limfatici. Cel mai important factor de prognostic este marginea de rezecție post-polipectomie. În cazul în care aceasta este peste 1 mm și negativă riscul de recidivă tumorală și boală reziduală este foarte scăzut. Un alt factor de risc important este gradul de invazie al celulelor maligne în mucoasă și submucoasă. Este cert că polipii în stadiile Haggitt 2-3 pot fi mult mai ușor excizați endoscopic cu margine adecvată de siguranță comparativ cu polipii Haggitt 4 sau sesili. Gradul de diferențiere al celulelor canceroase și prezența sau absența invaziei tumorale limfovasculare sunt de asemenea factori de risc. Polipii fără prezența de factori de prognostic negativ sunt încadrați în categoria low-risk deoarece riscul de boală reziduală și de recidivă a malignității este minim. Polipii ce prezintă unul sau mai mulți factori de risc precum un grad scăzut de diferențiere, implicarea tumorală a marginii de rezecție, invazie limfovasculară sau prezența de celule maligne la nivelul submucoasei sunt încadrați în categoria high risk deoarece riscul de boală reziduală este de peste 50%, în funcție de numărul de factori de risc prezenți (tabelul XIV). Între aceste două categorii, low risk și high risk se află categoria de risc mediu, acești polipi creând o dilemă în ceea ce privește cea mai bună modalitate terapeutică și de supraveghere. Evaluarea factorilor de prognostic și încadrarea polipului malign într-o grupă de risc este foarte importantă în ceea ce privește apelarea la chirurgie ca modalitate de tratament.

Abordarea chirurgicală a polipilor maligni cu risc înalt

În cazul pacienților fără comorbidități semnificative cu cancer colorectal nerezecabil endoscopic abordarea terapeutică este obligatoriu chirurgicală. Dacă pacientul nu prezintă boală avansată local sau metastatică și chimioterapia sau radioterapia sunt propuse ca tratament neoadjuvant, rezecția chirurgicală a tumorii este obligatorie, întrucât amânarea deciziei terapeutice în aceste cazuri duce la progresia bolii. Excepție fac pacienții cu risc chirurgical foarte mare și pacienții cu cancer de rect la care chimioterapia a determinat un răspuns complet și care intră în programe de supraveghere atentă (watchful waiting). Intervenția chirurgicală va presupune rezecția segmentului de colon afectat (segmentectomie/hemicolectomie) și excizia ganglionilor limfatici locali.

Pentru majoritatea pacienților, polipectomia este tratamentul adecvat, chirurgia și/sau chimioterapia ulterioară nemaifiind necesare în cazul polipilor maligni cu risc scăzut sau intermediar. În ceea ce privește însă pacienții încadrați în grupa de risc crescut, dilema este dacă polipectomia cu urmărire ulterioară sau chirurgia constituie cea mai bună metodă de tratament. În aceste cazuri, de cele mai multe ori decizia de apelare la intervenția chirurgicală este stabilită de către medic împreună cu pacientul care a fost informat cu privire la riscurile și beneficiile procedurii și cu privire la riscul de boală reziduală postpolipectomie. Într-un studiu recent Gill et al. arată că 82% din 71 de pacienți supuși intervenției chirurgicale în urma polipectomiei endoscopice a unui polip malign de risc înalt nu au prezentat celule maligne în mostra de țesut supusă analizei histopatologice. Pentru toți polipii maligni supuși intervenției chirurgicale trebuie respectate principiile de siguranță oncologică ce presupun mobilizarea adecvată a colonului, respectarea marginilor de siguranță oncologică și excizia mezocolonului/mezorectului împreună cu crearea unei anastomoze durabile.

Au fost propuse numeroase metode în vederea predicției riscului de mortalitate perioperatorie, cel mai utilizat fiind POSSUM (Physiological and Operative Severity Score). S-a evidențiat faptul că intervenția chirurgicală laparoscopică prezintă un grad mult mai redus de morbiditate și mortalitate comparativ cu chirurgia clasică, rezultatele ambelor tehnici în ceea ce privește curabilitatea neoplaziei incipiente fiind similare. Rata de mortalitate pentru chirurgia laparoscopică a colonului raportată de UK Hospital Episode Statistics este 1,7%. Asociația de Coloproctologie a Marii Britanii și Irlandei raportează o mortalitate postoperatorie la 30 de zile de 4% după intervenția laparoscopică potențial curativă pentru cancerul colorectal incipient. Decesele intra și postoperatorii sunt datorate complicațiilor precum hemoragia, eventrația și cedarea anastomozei. În cazul chirurgiei rectului, morbiditatea este crescută datorită sechelelor precum disfuncțiile urinare și sexuale mai frecvente în cazul exciziei rectului pe cale abdominoperineală63.

Tabelul XIV. Prognosticul polipilor maligni de risc înalt post-polipectomie endoscopică în funcție de factorii de risc raportat de către 12 studii efectuate în perioada 1986-2013.

*sm- submucoasă, MR+- margine de rezecție endoscopică pozitivă, L- limfatic, V- vascular.

** inclusiv deces în urma adenocarcinomului colorectal.

Preluat și adaptat după Williams JG, Pullan RD, Hill J, Horgan PG, Salmo E, Buchanan GN, et al., Management of the malignant colorectal polyp.

METODE DE SCREENING ȘI IMPORTANȚA SCREENINGULUI ÎN STUDIUL EVOLUTIV POLIPOZIC

Majoritatea cancerelor de colon se dezvoltă pornind de la adenoame colorectale preexistente, prin urmare cancerul colorectal poate fi prevenit prin detecția și excizia polipilor adenomatoși. Alegerea strategiei de screening pentru persoanele asimptomatice se face în funcție de istoricul personal și familial. Indivizii cu boală inflamatorie intestinală, cu antecedente personale sau familiale de polipi colorectali adenomatoși sau cancer sau cu sindroame polipozice familiale prezintă un risc înalt de cancer colorectal. Un individ care nu prezintă niciunul dintre acești factori de risc este încadrat în categoria de risc mediu70.

Cancerul colorectal este extrem de frecvent fiind pe locul 4 în rândul cauzelor de deces cauzate de cancere la nivel mondial. Incidența acestuia crește începând cu vârsta de 50 de ani (tabelul XV).

Tabelul XV. Probabilitatea de apariție a cancerului colorectal și deces datorită cancerului colorectal în funcție de vârstă (conform BCGuidelines).

CCR- cancer colorectal.

Preluat și adaptat după Canadian Cancer Society’s Steering Committee on Cancer Statistics. Canadian Cancer Statistics 2012. Toronto, ON: Canadian Cancer Society; 201271.

Aproximativ 70-80% dintre cancerele colorectale sunt diagnosticate în populația generală. Screeningul pentru cancerul colorectal trebuie început la vârsta de 50 de ani și realizat prin una sau două metode: test hemocult anual împreună sigmoidoscopie la fiecare 5 ani sau colonoscopie totală la fiecare 10 ani. Se adaugă efectuarea tușeului rectal de fiecare dată înainte de sigmoidoscopie sau colonoscopie totală în vederea examinării prostatei la bărbați sau ca parte a examinării pelvine bimanuale la femei și în vederea detectării neoplaziilor rectale sau anale72.

15-20% dintre cancerele colorectale apar la persoanele cu risc moderat. Persoanle diagnosticate cu polipi adenomatoși ar trebui să fie supuse exciziei tuturor polipilor colorectali. O colonoscopie totală ar trebui repetată la 3 ani post-polipectomie în cazul în care polipii au fost benigni, iar dacă aceasta este negativă se vor efectua colonoscopii de supraveghere din 5 în 5 ani în cazul în care polipii excizați au de tip vilos sau mai mari de 1 cm.În cazul în care dimensiunea acestora era sub 1 cm, tipul histologic nu a fost vilos și colonoscopia la 3 ani a fost negativă, supravegherea endoscopică se va face din 10 în 10 ani72.

Un istoric familial de cancer colorectal sau adenoame colorectale crește riscul de dezvoltare a cancerului colorectal. În general, cu cât este mai apropiat gradul de rudenie, cu cât este mai mică vârsta de debut a neoplaziei și cu cât sunt afectați mai mulți membri ai familiei, cu atât riscul este mai ridicat. Riscul este crescut în special pentru indivizii cu o rudă de gradul 1 diagnosticată cu cancer colorectal înaintea vârstei de 40 de ani și este și mai mare în cazul în care mai multe rude de gradul I sunt afectate de cancer colorectal indiferent de vârstă. Indivizii cu o rudă de gradul I diagnosticată cu cancer colorectal după vârsta de 60 de ani sau cu rude afectate de gradul II sau mai mult au risc similar cu populația generală, cu toate acestea este indicat ca screeningul acestora să fie început înainte de vârsta de 50 de ani40.

5-10% din totalul cancerelor colorectale apar la indivizii cu risc înalt. Cei care intră în această categorie sunt fie diagnosticați cu o boală inflamatorie intestinală fie prezintă 1 sau 2 sindroame ereditare72.

Polipoza adenomatoasă familială (AFP) este o boală genetică ce afectează 1: 10 000 persoane. Este cauzată de mutația genei APC situată pe cromozomul 5, iar persoanele cu această afecțiune dezvoltă sute de polipi colorectali, o parte dintre aceștia evoluând cu certitudine către cancer în cazul în care porțiunea de colon afectată nu este rezecată chirurgical39.

Cancerul colorectal ereditar nonpolipozic (HNPCC) este o boală genetică ce determină cancer colorectal cu toate că indivizii respectivi nu prezinăt polipi multipli la nivelul colonului. HNPCC este cauzată de mutațiile genelor de reparare a ADN-ului situate pe cromozomii 2,3 sau 7.HNPCC a fost definit ca fiind reprezentat prin cancer colorectal la 3 sau mai mulți membri ai familiei, doi dintre ei fiind rude de gradul I ale primului diagnosticat, cu implicarea a două generații din familia respectivă și cu punerea diagnosticului de cancer colorectal la cel puțin o persoană sub 50 de ani. Indivizii cu această mutație genetică prezintă de asemenea risc crescut pentru cancer de ovar, uter, ureter, pancreas și stomac. La momentul actual sunt disponibile teste genetice pentru detecția mutațiilor ce determină AFP și HNPCC40.

Atât boala Crohn cât și rectocolita ulcero-hemoragică determină un risc crescut de cancer colorectal la 8 ani de la debutul simptomelor colorectale. Managementul se face prin supraveghere endoscopică atentă pentru displaziile colonului și colectomie profilactică39.

American Cancer Society împarte testele de screening pentru cancerul colorectal în teste pentru prevenția cancerului și teste pentru detecția cancerului. Testele pentru prevenția cancerului au potențialul de a depista atât cancerul cât și prezența de polipi adenomatoși în timp ce testele pentru detecția cancerului au sensibilitate mică în ce privește diagnosticul polipilor colorectali și de asemenea o sensibilitate mică în ceea ce privește diagnosticul de cancer. American College of Gastroenterology recomandă utilizarea testelor de screening pentru prevenția cancerului indicând efectuarea unei colonoscopii la fiecare 10 ani (Nivel de evidență IB) și preferă ca test de detecție a cancerului imunohistochimia materiilor fecale pentru a detecta hemoragiile intestinale oculte, efectuat anual (Nivel de evidență IB), cel mai utilizat fiind însă testul hemocult73 (tabelul XVI).

Tabelul XVI. Caracteristicile testelor de screening pentru cancerul colorectal.

Preluat și adaptat după S. Tardivo et al. in G.G.Delaini, T.Skricka, G.Colucci (eds), Intestinal Polyps and Polyposis- From Genetics to Treatment and Follow-up, Springer 2009

Recomandările pentru screeningul cancerului colorectal conform Colegiului American de Gastroenterologie sunt următoarele73:

Teste indicate pentru screening:

Se recomandă efectuarea testelor de prevenție a cancerului colorectal și anume colonoscopie totală la fiecare 10 ani începând cu vârsta de 50 de ani (IB). La populația afro-americană screeningul se începe de la vârsta de 45 de ani (IC).

Testele de detecție a cancerului se efectuează la pacienții care refuză/prezintă contraindicații pentru colonoscopie. Testul recomandat este imunohistochimia materiilor fecale în vederea detecției hemoragiilor oculte, efectuată anual (IB).

Teste alternative de prevenție a cancerului colorectal:

Sigmoidoscopie flexibilă la fiecare 5-10 ani (2B)

Colonoscopie virtuală la fiecare 5 ani (1C)

Teste alternative de detecție a cancerului:

Test hemocult efectuat anual (1B)

Testarea ADN fecal la fiecare 3 ani (2B)

Recomandări pentru screening la pacienții cu istoric familial pozitiv dar la care evaluarea pentru HNPCC nu este indicată:

O singură rudă de gradul I diagnosticată cu carcinom colorectal sau adenom avansat la vârsta de peste 60 de ani: procedură de screening similar populației generale (2B).

O singură rudă de gradul I diagosticată cu carcinom colorectal sau adenom avansat la vârstă mai mică de 60 de ani sau două rude de gradul I diagnosticate cu adenocarcinom colorectal sau adenom avansat indiferent de vârstă: screening prin colonoscopie totală la fiecare 5 ani începând cu vârsta de 40 de ani sau începând de la o vârstă cu 10 ani mai mică decât vârsta în momentul diagnosticului a celei mai tinere rude (2B).

Screeningul pacienților cu polipoză adenomatoasă familială:

Pacienții cu APF diagnosticată sau care sunt la risc pentru APF conform istoricului familial (testarea genetică nu a fost efectuată) trebuie supuși anual sigmoidoscopiei flexibile sau colonoscopiei până în momentul în care se stabilește planificarea intervenției chirurgicale (colectomiei) (2B).

Pacienții supuși colectomiei subtotale la care rectul a fost lăsat pe loc vor efectua sigmoidoscopie flexibilă la fiecare 6-12 luni (2B).

Pacienții cu APF clasic (peste 100 de adenoame) la care testarea genetică este negativă ar trebui supuși testării genetice pentru mutațiile bi-alelice MYH. Pacienții cu 10-1000 adenoame vor fi testați genetic pentru polipoză adenomatoasă familială forma atenuată (2C).

HNPCC

Pacienții care îndeplinesc criteriile Bethesda trebuie testați pentru instabilitate microsatelitară a tumorii sau a tumorii unui membru al familiei și imunohistocimiei tumorale pentru detecția defectelor proteinelor de reparare a ADN (2B).

Pacienții cu teste pozitive vor fi supuși testării genetice. Cei cu test genetic pozitiv vor efectua colonoscopie la fiecare 2 ani începând de la vârsta de 20-25 de ani până ce ating vîrsta de 40 de ani, după care vor efectua colonoscopie totală anual (2B).

Colonoscopia totală împreună cu polipectomia adenoamelor colorectale detectate reduce incidența adenocarcinomului colorectal cu 76-90% (conform National Polyp Study). Deoarece colonoscopia este frecvent utilizată ca principala modalitate de screening și examinare, sensibilitatea acesteia pentru diagnostic este mai dificil de calculat. Rex et al. au raportat sensibilitatea la prima examinare ca fiind de 90% pentru adenoamele de dimensiuni mari și 75% pentru adenoamele de dimensiuni mici (sub 1 cm), sensibilitatea pentru diagnosticul cancerului fiind peste 90%. Specificitatea colonoscopiei cu biopsie în diagnostic este între 99 și 100%.

Limitele colonoscopiei sunt următoarele: este necesară pregătirea colonului, de foarte multe ori pacientul trebuie sedat, și cu toate că riscurile polipectomiei sunt reduse, procedura poate determina complicații precum sângerarea și perforația. Un studiu prospectiv efectuat de Ko CW et al. în care au fost incluși 502 pacienți asimptomatici în vederea colonoscopiei de screening, supraveghere sau urmărire în urma unui test de screening pozitiv anterior au raportat complicații minore (distensie abdominală și durere) la 34% dintre pacienți, doar 6 pacienți (0,01%) necesitând spitalizare și îngrijire în dpeartamentele de urgență la 30 de zile după intervenție.

Colonoscopia totală efectuată la fiecare 10 ani este standardul de aur în ceea ce privește screeningul cancerului colorectal la adulții de peste 50 de ani din populația generală41. La pacienții ce prezintă 1 sau 2 adenoame tubulare cu displazie de grad scăzut colonoscopia de supraveghere este recomandată la 5-10 ani post-polipectomie. Pentru pacienții cu 3-10 adenoame tubulare, pentru cei cu un adenom peste 1 cm și pentru pacienții cu adenom vilos sau cu displazie de grad înalt, colonoscopia este recomandată la 3 ani după polipectomia inițială. Pentru pacienții cu peste 10 adenoame la prima examinare trebuie considerat diagnosticul unui sindrom familial iar colonoscopia este recomandată la 3 ani post-polipectomie inițială. La pacienții cu adenoame sesile excizate prin tehnica piecemeal, colonoscopia este recomandată după 2-6 luni pentru a se verifica dacă polipul a fost excizat în totalitate. În cazul în care pacientul suferă de cancer colorectal neobstructiv acesta va trebui supus unei colonoscopii preoperatorii în vederea examinării întregului colon și înlăturării eventualilor polipi coexistenți. În cazul în care cancerul este obstructiv iar în timpul procedurii nu se găsesc metastaze, colonoscopia este recomandată la 3-6 luni după intervenția chirurgicală. La persoanele care au fost supuse intervenției chirurgicale în vederea cancerului de colon sau cancerului rectal colonoscopia este recomandată la 1 an după intervenție. În cazul în care rezultatul este negativ, următoarea colonoscopie va fi făcută la 5 ani apoi repetată la 5 ani dacă rezultatul este din nou normal41.

Cancerul colorectal este al treilea cel mai frecvent tip de cancer la nivel mondial, managementul său prespunând un efort economic enorm din partea societății. De aceea s-a introdus screeningul în vederea reducerii costurilor asociate tratamentului acestei afecțiuni în stadiu avansat, deoarece excizia leziunilor precursoare adenocarcinomului cu ajutorul tehnicilor endoscopice determină scăderea incidenței acestui tip de cancer și creșterea duratei de supraviețuire. Costurile medii pentru managementul adenocarcinomului colorectal în stadiul I Dukes sunt estimate la 17.596 euro anual în Franța ( 2004), costurile crescând pe măsură ce cancerul avansează sau este depistat în stadiu mai avansat la 35.059 euro pentru stadiul IV. Screeningul în masă contribuie la scăderea majoră a acestor costuri deoarece permite depistarea cancerului colorectal în stadiu incipient și instituirea tratamentului curativ. Deoarece cancerul colorectal este o boală a vârstnicului iar populația vârstnică este în continuă creștere în lumea dezvoltată, în lipsa programelor adecvate de screening se estimează creșterea costurilor cu 53-89% până în anul 2020.

La nivel mondial la fiecare 7 secunde o persoană atinge vârsta de 50 de ani, la fiecare 3,5 minute o persoană este diagnosticată cu carcinom colorectal, la fiecare 9 minute o persoană decedează în urma carcinomului colorectal însă la fiecare 5 secunde o persoană ar putea să fie supusă screeningului pentru depistarea cancerului colorectal. La momentul actual complianța populației în ceea ce privește screeningul este foarte redusă. În Statele Unite doar 35% din populația generală peste 40 de ani și 60% din populația cu risc înalt pentru cancer colorectal respectă programul de screening41, frecvența fiind mult mai scăzută în România și în țările Europene. Gastroenterologul împreună cu medicul de familie trebuie să intervină în educarea populației și avertizarea pacienților cu risc crescut pentru cancerul colorectal, însă statusul socio-economic și nivelul scăzut de educație sunt factori care scad aderența populației la programele de screening. Și prezența la colonoscopiile de urmărire post-polipectomie este scăzută, fiind mai crescută însă prezența pacienților la colonoscopia de urmărire post-intervenție chirurgicală pentru cancerul de colon. În viitor trebuie centrată atenția către alertarea populației cu privire la frecvența foarte crescută a cancerului de colon la nivel mondial și cu privire la beneficiul enorm al programelor de screening și urmărire. De asemenea ar trebui urmărită și scăderea costurilor screeningului în special în țările cu un nivel economic foarte scăzut.