Perspective In Monitorizarea Astmului Bronsic Si Definirea Notiunii DE Astm Bronsic Controlat LA Copil
PERSPECTIVE IN MONITORIZAREA ASTMULUI BRONSIC SI DEFINIREA NOTIUNII DE ASTM BRONSIC CONTROLAT LA COPIL
CUPRINS
INTRODUCERE
STADIUL ACTUAL AL CUNOASTERII
1.Definitie
2.Epidemiologie
3.Etiologia astmului bronsic
4.Fiziopatologia astmului bronsic
5.Tablou clinic
6.Diagnosticul astmului bronsic
7.Evaluarea si managementul astmului bronsic
8.Tratament
9.Exacerbarile astmului
10.Evolutie si prognostic
CONTRIBUTIA PERSONALA
1.Motivatia studiului
2.Obiectivele studiului
3.Ipoteze de lucru
4.Material si metoda
5.Protocolul studiului
6.Rezultate si discutii
7.Concluzii
8.Concluzii generale
9.Originalitatea tezei
10.Bibliografie
11.Lista de abrevieri
12.Anexe
INTRODUCERE
Astmul bronsic reprezinta la momentul actual una dintre cele mai importante probleme de sanatate publica in intreaga lume, fiind o sursa majora de mortalitate si morbiditate.
Impactul astmului ca si problema de sanatate este unul major in randul populatiei pediatrice. Aceasta se datoreaza faptului ca la copil, o afectiune cronica cu potential de evolutie severa, asa cum este astmul bronsic, genereaza importante consecinte asupra starii de sanatate a individului. In plus genereaza consecinte psihologice, sociale si economice.
In ciuda existentei unor strategii complexe de management al bolii, ce includ numeroase instrumente diagnostice si mijloace terapeutice cu eficienta dovedita, astmul continua sa ramana o problema de sanatate majora la nivel mondial.
Consecintele nefaste ale astmului in ceea ce priveste mortalitatea si morbiditatea rezulta practic din lipsa unui control adecvat al bolii.
Apare astfel necesitatea imbunatatirii strategiilor de monitorizare a bolii, de cuantificare a starii de control si a raspunsului la tratament prin utilizarea unor metode de evaluare cat mai obiective si cat mai putin invazive.
Aceasta necesitate este cu atat mai imperioasa la copii cu cat in cazul lor este de asteptat sa se inregistreaze, mai mult decat in cazul adultilor, rezultate uneori eronate la testele consacrate de evaluare a astmului. Aceasta este consecinta faptului ca aceste testele de evaluare a bolii implica deseori efort din partea pacientului si existenta capacitatii de autoevaluare a simptomelor.
Cum inflamatia bronsica reprezinta componenta centrala a fiziopatologiei astmului, se contureaza premiza identificarii unor markeri ai inflamatiei care pot fi utilizati in cadrul managementului bolii.
Pana in momentul de fata la copii nu s-a reusit identificarea unei metode obiective si neinvazive de evaluare a starii de control al astmului bronsic prin intermediul cuantificarii inflamatiei bronsice.
STADIUL ACTUAL AL CUNOASTERII
1.DEFINITIE
Astmul bronsic este o boala inflamatorie cronica a cailor respiratorii in care sunt implicate numeroase celule si mediatori ai inflamatiei (1).
Inflamatia cronica este asociata cu hiperreactivitate bronsica, care conduce la episoade recurente de wheezing, senzatie de constrictie toracica, tuse si dispnee, mai ales in cursul noptii si in prima parte a diminetii. Aceste episoade sunt asociate unui grad variabil de obstructie a fluxului de aer catre plamani, care de cele mai multe ori este reversibil, cu sau fara tratament (1).
2.EPIDEMIOLOGIE
Astmul bronsic afecteaza peste 300 milioane de oameni in intreaga lume, prevalenta acestuia variind in diferite tari ale lumii intre 1 si 18%, fiind mai mare in tarile industrializate fata de cele neindustrializate (1).
Prevalenta crescuta a astmului bronsic asa cum este raportata la nivel mondial nu este suficient explicata prin nivelul actual de cunostinte legate de patogenia bolii (2).
Prevalenta astmului inregistreaza o crestere continua in ultimele decenii pe fondul extinderii urbanizarii, in paralel cu cresterea prevalentei sensibilizarii la alergeni si a altor boli cu substrat alergic (rinita alergica, dermatita atopica, alergii alimentare) (2).
Se estimeaza ca pana in 2025 prevalenta astmului bronsic va creste cu inca 100 milioane de cazuri in intreaga lume (3).
Astmul bronsic determina aproximativ 250 de mii de decese in fiecare an in intreaga lume (3).
In randul copiilor astmul bronsic are o prevalenta de 9,3% in SUA si intre 5-27% in Europa si urmeaza un trend ascendent in intreaga lume (1, 4, 5, 6).
Aproximativ doua treimi dintre cazurile de astm bronsic ale adultului debuteaza inaintea varstei de 18 ani (7).
Se apreciaza ca astmul bronsic este cea mai frecventa boala cronica la copil. Mai mult decat atat, astmul bronsic constituie o cauza importanta de mortalitate si morbiditate, generand spitalizari pentru exacerbari severe si concomitent costuri importante pentru ingrijiri medicale, iar uneori determinand chiar deces (1, 8).
In plus astmul bronsic afecteaza semnificativ calitatea vietii prin faptul ca afecteaza calitatea somnului, determina absenteism scolar la copil si de la slujba la parinti, limiteaza activitatea fizica si are impact psihologic si pshihosocial asupra individului (1, 8).
Impactul astmului ca problema de sanatate publica la nivel mondial este accentuat si prin asocierea unor factori ca factorii sociali, culturali, economici si ecologici (2).
In ciuda existentei unor strategii complexe de management al bolii ce includ numeroase instrumente diagnostice si mijloace terapeutice cu eficienta dovedita, astmul continua sa ramana o problema de sanatate majora la nivel mondial.
Aceasta realitate sugereaza faptul ca exista aspecte ale astmului incomplet intelese a caror elucidare ar putea contribui la eficientizarea programelor de management al bolii (2).
3.ETIOLOGIA ASTMULUI BRONSIC
Este incomplet inteleasa, dar exista un consens in ceea ce priveste implicarea deopotriva a unor factori individuali (in mare parte genetici) si a unor factori de mediu (1).
Astmul bronsic este expresia alterarilor existente in fiziologia sistemelor respirator si imun, rezultate in urma impactului diferitilor factori de mediu asupra terenului genetic predispozant (3).
Factorii de risc pentru astm se clasifica in factori care determina aparitia astmului bronsic si factorii care sunt triggeri pentru crizele de astm. Unii dintre acesti factori joaca ambele roluri (1).
Factorii care determina aparitia astmului includ factori care tin de individ (factori primari, care sunt in esenta genetici) si factori care tin de mediu (1).
Printre factorii care tin de individ se enumera factorii genetici (care codifica atopia, hiperreactivitatea bronsica si responsivitatea la tratament), sexul, apartenenta rasiala si obezitatea (1).
Printre factorii de mediu se numara alergenii, infectiile (mai ales cele virale), fumul de tigara, alti poluanti, dieta si nivelul socioeconomic (1).
3.1.Factorii care favorizeaza aparitia astmului bronsic
3.1.1.Factorii care tin de individ
3.1.1.1.Factorii genetici
Genetica astmului bronsic este extrem de complexa si incomplet descifrata pana in prezent (1, 9, 10, 11, 12).
Grupele de gene implicate in patogenia astmului bronsic sunt: genele care codifica producerea de IgE specifice (atopia), genele care codifica baza patogenica a hiperreactivitatii bronsice, genele care codifica producerea de mediatori ai inflamatiei (citokine, chemokine, factori de crestere celulara) si genele care codifica determinantii raportului dintre limfocitele Th1/Th2 (raport relevant pentru temelia fiziopatogeniaca a teoriei igienei privitoare la aparitia astmului bronsic, asa cum se va detalia in sectiunea 3.1.2.2) (1).
Asociate acestor gene sunt descrise si alte gene implicate in patogenia astmului bronsic, cum ar fi genele care codifica raspunsul la tratament (gene care codifica receptorii pentru beta-agonisti, corticosteroizi, modificatori ai leucotrienelor) (1, 13, 14).
Asadar factorii genetici nu determina doar aparitia astmului in sine, dar si trasaturile clinice, fiziopatologice si responsivitatea la tratament, stand la baza tuturor acestor componente ale bolii (8, 15).
3.1.1.2.Obezitatea
Prevalenta astmului bronsic este mai crescuta in randul persoanelor obeze. In plus astmul bronsic este mai greu de controlat la aceasta categorie de pacienti (1).
Persoanele obeze cu astm bronsic au functia pulmonara mai sever alterata comparativ cu persoanele normoponderale cu astm bronsic. In plus in cazul persoanelor obeze boala asociaza mai multe comorbiditati (1, 16, 17).
Chiar daca exista situatii in care utilizarea de corticosteroizi pe cale sistemica si sedentarismul aferent astmului sever promoveaza obezitatea, de cele mai multe ori obezitatea precede astmul bronsic in ordinea evenimentelor patologice (1).
Mecanismele prin care obezitatea promoveaza astmul bronsic sunt: afectarea mecanicii respiratorii, favorizarea unui status proinflamator, dar si implicarea mai multor mecanisme hormonale si neurologice incomplet intelese pana in prezent (1).
Simptomele respiratorii asociate cu obezitatea pot mima astmul bronsic (dispnee, limitarea activitatii, etc). Din acest motiv persoanele obeze pot avea o perceptie distorsionata asupra astmului bronsic, deoarece este dificil de facut deosebirea intre simptomele de astm si cele datorate obezitatii (1).
In plus, fiind in majoritate sedentari, pacientii cu obezitate pot avea o perceptie eronata asupra gradului de control al astmului, deoarece stilul de viata sedentar nu le ofera circm se clasifica in factori care determina aparitia astmului bronsic si factorii care sunt triggeri pentru crizele de astm. Unii dintre acesti factori joaca ambele roluri (1).
Factorii care determina aparitia astmului includ factori care tin de individ (factori primari, care sunt in esenta genetici) si factori care tin de mediu (1).
Printre factorii care tin de individ se enumera factorii genetici (care codifica atopia, hiperreactivitatea bronsica si responsivitatea la tratament), sexul, apartenenta rasiala si obezitatea (1).
Printre factorii de mediu se numara alergenii, infectiile (mai ales cele virale), fumul de tigara, alti poluanti, dieta si nivelul socioeconomic (1).
3.1.Factorii care favorizeaza aparitia astmului bronsic
3.1.1.Factorii care tin de individ
3.1.1.1.Factorii genetici
Genetica astmului bronsic este extrem de complexa si incomplet descifrata pana in prezent (1, 9, 10, 11, 12).
Grupele de gene implicate in patogenia astmului bronsic sunt: genele care codifica producerea de IgE specifice (atopia), genele care codifica baza patogenica a hiperreactivitatii bronsice, genele care codifica producerea de mediatori ai inflamatiei (citokine, chemokine, factori de crestere celulara) si genele care codifica determinantii raportului dintre limfocitele Th1/Th2 (raport relevant pentru temelia fiziopatogeniaca a teoriei igienei privitoare la aparitia astmului bronsic, asa cum se va detalia in sectiunea 3.1.2.2) (1).
Asociate acestor gene sunt descrise si alte gene implicate in patogenia astmului bronsic, cum ar fi genele care codifica raspunsul la tratament (gene care codifica receptorii pentru beta-agonisti, corticosteroizi, modificatori ai leucotrienelor) (1, 13, 14).
Asadar factorii genetici nu determina doar aparitia astmului in sine, dar si trasaturile clinice, fiziopatologice si responsivitatea la tratament, stand la baza tuturor acestor componente ale bolii (8, 15).
3.1.1.2.Obezitatea
Prevalenta astmului bronsic este mai crescuta in randul persoanelor obeze. In plus astmul bronsic este mai greu de controlat la aceasta categorie de pacienti (1).
Persoanele obeze cu astm bronsic au functia pulmonara mai sever alterata comparativ cu persoanele normoponderale cu astm bronsic. In plus in cazul persoanelor obeze boala asociaza mai multe comorbiditati (1, 16, 17).
Chiar daca exista situatii in care utilizarea de corticosteroizi pe cale sistemica si sedentarismul aferent astmului sever promoveaza obezitatea, de cele mai multe ori obezitatea precede astmul bronsic in ordinea evenimentelor patologice (1).
Mecanismele prin care obezitatea promoveaza astmul bronsic sunt: afectarea mecanicii respiratorii, favorizarea unui status proinflamator, dar si implicarea mai multor mecanisme hormonale si neurologice incomplet intelese pana in prezent (1).
Simptomele respiratorii asociate cu obezitatea pot mima astmul bronsic (dispnee, limitarea activitatii, etc). Din acest motiv persoanele obeze pot avea o perceptie distorsionata asupra astmului bronsic, deoarece este dificil de facut deosebirea intre simptomele de astm si cele datorate obezitatii (1).
In plus, fiind in majoritate sedentari, pacientii cu obezitate pot avea o perceptie eronata asupra gradului de control al astmului, deoarece stilul de viata sedentar nu le ofera circumstante de a resimti in mod real dispnea si de a aprecia corect gradul de limitare a activitatii prin astm (1).
3.1.1.3.Sexul
Sexul masculin reprezinta un factor de risc pentru aparitia astmului bronsic (1).
In plus s-a constatat ca la baieti astmul bronsic debuteaza de la o varsta mai mica decat la fete. Pana la varsta de 14 ani prevalenta astmului la baieti este aproape dubla fata de prevalenta la fete. Dupa varsta de 14 ani prevalenta se egaleaza intre sexe, pentru ca la varsta de adult prevalenta astmului bronsic sa devina mai crescuta la populatia feminina (1, 18).
Explicatia acestei variatii de prevalenta intre sexe se explica cel putin in parte prin variatia calibrului cailor respiratorii, care constitutional este mai mic in copilarie la baieti decat la fete, pentru ca la adulti acest raport sa se inverseze (1).
3.1.1.4.Activitatea fizica
Numeroase studii au evidentiat faptul ca lipsa unei activitati fizice zilnice (sedentarismul) se coreleaza pozitiv cu astmul bronsic (8).
Activitatea fizica, mai ales cea in aer liber, joaca un rol protector in ceea ce priveste aparitia astmului bronsic, probabil prin modificarile pe care le induce la nivelul componentei musculare bronsice, asupra mecanismelor inflamatorii bronsice, prin combaterea obezitatii si limitarea expunerii la poluantii din locuinta (19).
3.1.2.Factorii de mediu
3.1.2.1.Alergenii
Sensibilizarea la alergeni depinde de cantitatea acestora, durata expunerii, varsta copilului si de particularitatile genetice ale raspunsului imun (1).
Contactul precoce cu animalele, in absenta unei alergii dovedite la acestea, pare sa aiba totusi un efect protectiv in ceea ce priveste aparitia astmului bronsic, fapt explicat probabil tot prin prisma teoriei igienei (8, 20, 21).
Contactul cu diversi alergeni in sine, in absenta predispozitiei genetice pentru aparitia bolii, nu determina aparitia astmului bronsic (22, 23).
3.1.2.2.Infectiile
Ipoteza igienei referitoare la patogenia astmului bronsic sugereaza ca expunerea la infectii precoce in cursul vietii favorizeaza maturarea sistemului imun. Astfel este suntata calea imuna care inscrie raspunsul imun pe sensul sensibilizarii alergice, si astfel este redus riscul de evolutie spre astm bronsic sau alte boli alergice (1).
In prezent se considera ca au o prevalenta mai scazuta a astmului bronsic copiii care sunt expusi la anumite infectii (de tipul rujeola, hepatita A, Mycobacterium tuberculosis), cei care traiesc in mediul rural, cei care frecventeaza colectivitatea, cei care au un consum redus de antibiotice, mai ales in prima saptamana de viata, si cei la care pestele a fost introdus precoce in dieta (24, 25).
Absenta acestor expuneri promoveaza dezvoltarea unui pattern inflamator dominat de limfocitele Th2, care favorizeaza producerea de IgE specifice in contact cu diferiti alergeni din mediu (24, 25).
Interactiunea dintre atopie si infectiille virale este extrem de complexa la pacientii cu astm bronsic, in sensul ca atopia favorizeaza raspunsul cailor respiratorii inferioare la infectia virala, iar infectia virala potenteaza sensibilizarea alergica (1).
Infectiile virale implicate in aceasta interactiune reprezinta si principalul trigger al exacerbarilor astmului bronsic la copil (8).
3.1.2.3.Fumul de tigara
Expunerea la fum de tigara este asociata cu un declin accelerat al functiei pulmonare la copiii cu astm bronsic, cu cresterea severitatii bolii, cu o responsivitate scazuta la tratamentul cu corticosteroizi sistemici si/sau inhalatori si dificultatea crescuta intampinata in tentativa de a obtine controlul astmului bronsic (1, 26).
3.1.2.4.Poluantii
Copiii crescuti intr-un mediu poluant au functie pulmonara mai scazuta decat ceilalti copii, dar legatura directa cu aparitia astmului bronsic nu este pe deplin inteleasa (1).
Exista mai multe studii care raporteaza o prevalenta mai crescuta a astmului bronsic in mediul urban fata de mediul rural, fapt explicat probabil prin nivelul mai crescut de poluare in mediul urban fata de cel rural, dar si prin expunerea mai crescuta la diferite microorganisme si endotoxine din mediul inconjuarator in mediul rural fata de cel urban (teoria igienei) (8).
3.1.2.5.Dieta
Alimentatia artificiala a sugarilor creste riscul aparitiei de afectiuni insotite de wheezing in prima copilarie. De asemenea utilizarea preponderenta de alimente procesate (cu continut sarac in antioxidanti naturali: vitamine, acizi grasi polinesaturati, seleniu, etc, dar care contin aditivi alimentari) se asociaza cu cresterea riscului de astm bronsic (1, 8).
Exista studii care sugereaza ca un nivel scazut al vitaminei D in sange se coreleaza pozitiv cu astmul bronsic (8).
3.1.2.6.Expunerea intrauterina
Mediul intrauterin prilejuieste expunerea initiala prin intermediul mamei a viitorului copil la diferiti factori de mediu cu potentialul de a determina anumite alterari ale sistemelor imun si respirator, care favorizeaza dezvoltarea astmului bronsic. Printre acesti factori se numara fumul de tigara, metale grele, pesticide, medicamente, etc (3, 27, 28, 29, 30).
Expunerea la fumul de tigara pe parcursul sarcinii are urmatoarele consecinte asupra fatului: afecteaza dezvoltarea cailor aeriene si scade functia pulmonara, creste depozitele de colagen la nivelul cailor respiratorii, incetineste maturizarea sistemului imun, determina greutate mica la nastere si anomalii ale controlului mecanicii respiratorii (3).
Expunerea la fumul de tigara pe parcursul sarcinii reprezinta un factor major de risc pentru wheezing in timpul perioadei de sugar si pentru astm bronsic ulterior, fumul de tigara generand modificari epigenetice care conditioneaza predispozitia la astm (3).
3.1.2.7.Expunerea postnatala
Cresterea si dezvoltarea postnatala a plamanilor poate fi afectata de expunerea la fumul de tigara, la alti poluanti si toxice sau infectii virale (rinovirus, virus respirator sincitial, etc.) care survin la varsta mica (3, 31).
Expunerea la acesti factori poate declansa o reactie inflamatorie bronsica care favorizeaza evolutia spre astm bronsic (3).
3.2.Influenta factorilor care favorizeaza aparitia astmului asupra dezvoltarii normale a aparatului respirator
Din punctul de vedere al dezvoltarii sistemului respirator este cunoscut ca la nastere structura de baza a plamanilor este complet formata, chiar daca aceasta este incomplet maturizata. In schimb dezvoltarea cailor respiratorii se incheie inainte de nastere (saptamanile 26-28 de gestatie) (3).
Dezvoltarea volumului pulmonar urmeaza acelasi pattern ca si dezvoltarea somatica, inscriindu-se pe niste percentile de crestere asemanatoare. In consecinta orice alterare a dezvoltarii somatice normale in prima copilarie (greutatea greutatea mica la nastere datorita fumatului matern, obezitatea) isi pune amprenta si asupra dezvoltarii aparatului respirator si poate astfel contribui la aparitia astmului bronsic (3).
In primii ani de viata baietii au un calibru mai mic al cailor respiratorii raportat la volumul pulmonar decat fetele. Aceasta particularitate reprezinta una dintre cauzele prevalentei mai crescute la copiii de sex masculin a wheezing-ului si astmului (3, 32).
3.3.Influenta factorilor care favorizeaza aparitia astmului asupra dezvoltarii normale a sistemului imun
Din punct de vedere fiziologic sistemul imun are doua componente: sistemul imun nativ si sistemul imun adaptativ.
Sistemul imun nativ (sistem imun nespecific) este prima linie de aparare imuna si activitatea acestuia consta intr-un raspuns imun nespecific declansat de moleculele antigenice de pe suprafata microorganismelor cu care vine in contact (3).
Acest raspuns este initiat de macrofagele rezidente de la nivelul aparatului respirator, care in urma contactului cu antigenele se activeaza si genereaza eliberarea de citokine si chemokine. Acestea la randul lor recruteaza alte tipuri de celule proinflamatorii la nivelul aparatului respirator. In plus, in urma fagocitarii antigenului, acesta este prezentat sistemului de receptori de recunoastere a pattern-urilor de antigeni, baza sistemului imun nativ (3).
In cadrul sistemului imun nativ mai activeaza si celule dendritice, mezenchimale si celulele epiteliale bronsice (3).
Sistemul imun adaptativ (sistemul imun dobandit, specific) confera specificitate raspunsului imun al individului in contact cu diferite antigene. O caracteristica importanta a acestuia este memoria imuna. Aceasta joaca un rol esential in apararea antiinfectioasa, dar si in dezvoltarea bolilor alergice (3).
Ambele sisteme imune se dezvolta in cursul vietii intrauterine si sunt imature la nastere. Maturizarea lor survine dupa nastere in urma expunerii la actiunea unor diferiti factori de mediu si in functie de constelatia genetica a individului (3).
3.4.Dezvoltarea sensibilizarii la alergeni
Cand un antigen proteic vine in contact cu mucoasa respiratorie, acesta este endocitat de celulele dendritice, apoi fagocitat si expus pe suprafata celulei. Celule dendritice se transforma astfel in celule prezentatoare de antigen, care trec in circulatia limfatica, indreptandu-se spre ganglionii limfatici, unde „prezinta” antigenul celulelor T diferentiate (3).
Daca molecula antigenica este inerta din punct de vedere imunologic (fata de ea exista toleranta imuna), nealertand sistemul de receptori de recunoastere a pattern-urilor de antigeni, aceasta nu induce raspuns imun inflamator (3).
Daca insa sistemul de receptori de recunoastere a pattern-urilor de antigeni este alertat de antigen, acesta genereaza sinteza de interleukina 12 (IL-12) si astfel favorizeaza diferentierea limfocitelor T in limfocite T helper 1 (Th-1) producatoare de citokine. O parte dintre aceste celule Th-1 activate se transforma in limfocite Th-1 „cu memorie” imuna (3).
Absenta unui semnal puternic din partea IL-12 si prezenta unui semnal via IL-10 (furnizat de celulele dendritice rezidente) fac mai probabila diferentierea limfocitelor T in limfocite Th-2, care produc IL-4 si IL-5 si genereaza aparitia de limfocite Th-2 „cu memorie” imuna. Acestea sunt implicate si in etapele initiale ale procesului de aparitie a tolerantei imune (3).
Antigenul este prezentat si limfocitelor B care genereaza anticorpi directionati specific impotriva antigenului respectiv. In mod normal limfocitele B produc anticorpi de tip IgG, insa sub actiunea IL-4 producerea de anticorpi poate vira de la IgG la IgE (3).
In timpul vietii fetale are loc o supresie activa a citokinelor provenite din limfocitele Th-1 in favoarea raspunsului imun bazat pe limfocitele Th-2 (3).
Postnatal, la cei care nu achizitioneaza sensibilizare alergica in contact cu factorii de mediu, pattern-ul raspunsului imun vireaza spre un status de usoara predominanta a raspunsului imun mediat de limfocitele Th-1. La cei la care survine sensibilizarea alergica persista pattern-ul de raspuns imun dominat de limfocitele Th-2. Toate aceste procese sunt conditionate genetic (3).
Din acest punct de vedere sensibilizarea alergica poate fi considerata o adaptare defectuoasa a raspunsului imun la expunerea la antigene proteice specifice, care devin astfel alergeni (3).
3.5.Atopia
Atopia reprezinta tendinta individului de a raspunde la diferiti factori comuni de mediu prin producere de IgE, raspuns evidentiat prin pozitivarea testelor cutanate alergice si/sau nivel seric crescut de IgE totale si specifice (1).
Atopia este o premisa pentru dezvoltarea afectiunilor cu substrat alergic, cum ar fi dermatita atopica, rinita alergica, astmul bronsic, etc, asocierea crescuta dintre toate aceste entitati fiind evidenta in practica (33).
Atopia este de asemenea cel mai important factor de risc pentru aparitia astmului si este strans legata de severitatea bolii. Atopia este regasita la mai mult de jumatate dintre copiii cu astm bronsic (8).
Pattern-ul de atopie se exprima in functie de varsta. Astfel dermatita atopica apare la varsta de sugar, ulterior la varsta de prescolar apare rinita alergica, iar la varsta de scolar se constituie astmul bronsic (33).
Nu toti pacientii atopici dezvolta boli cu substrat alergic, dar daca totusi le dezvolta, doar o parte le dezvolta pe toate trei (de exemplu doar o treime dintre pacientii cu dermatita atopica evolueaza spre astm bronsic, iar dintre pacientii cu dermatita atopica aproximativ 80% dezvolta astm sau rinita alergica) (33).
Nivelul seric de IgE (clasa de anticorpi responsabili pentru cele mai multe si mai comune forme de alergie) este strans legat de hiperreactivitatea bronsica, chiar in absenta simptomelor de astm bronsic (33).
Cresterea nivelului seric de IgE totale, ca si pozitivarea testelelor cutanate alergice, indica sensibilizarea la alergeni, chiar daca nu furnizeaza informatii despre alergenul la care individul este sensibilizat, asa cum o fac IgE specifice (33).
Pacientii cu astm bronsic au niveluri serice de IgE mai crescute comparativ cu populatia generala. De asemenea la pacienti cu astm bronsic s-a demonstrat ca receptorul cu afinitate crescuta pentru IgE are o expresie mai ridicata la nivelul celulelor de la nivelul tractului respirator comparativ cu indivizii sanatosi (33).
Nivelul seric crescut de IgE se coreleaza cu severitatea astmului bronsic si cu hiperreactivitatea bronsica (33).
3.6.Relatia dintre atopie si infectiile virale
Desi se stie ca sensibilizarea la alergeni reprezinta un factor de risc major pentru dezvoltarea astmului bronsic, mai ales atunci cand survine la varsta mica, doar jumatate dintre copiii cu atopie dezvolta astm bronsic (3).
In schimb cea mai mare parte a copiilor astmatici sunt atopici. Astfel la varsta de 6 ani 50% dintre copiii astmatici sunt atopici, iar la varsta de 14 ani 2/3 dintre copiii astmatici sunt atopici (3).
Infectiile virale joaca un rol important in patogenia astmului bronsic. Virusurile cel mai frecvent descrise ca fiind implicate in patogenia astmului bronsic sunt rinovirusul si virusul respirator sincitial (34).
Daca la un sugar sau copil mic atopic survine un episod sever de wheezing indus viral, riscul de a dezvolta astm bronsic creste considerabil (3).
Acest aspect se explica prin faptul ca, la un copil atopic, cascada inflamatorie particulara care culmineaza cu dezvoltarea astmului bronsic via limfocitele Th2, este declansata in urma contactului cu diferite infectii virale sau poluanti din mediu. In mod normal, in absenta atopiei, infectiile virale si poluantii din mediu declanseaza o cascada inflamatorie via limfocitele Th1 (3).
4.FIZIOPATOLOGIA ASTMULUI BRONSIC
Astmul bronsic este o boala inflamatorie cronica extrem de heterogena a tractului respirator. Aceasta heterogenicitate caracterizeaza toti parametrii care definesc boala: etiologie, tablou clinic, raspuns la tratament, evolutie si prognostic, etc (35).
Elementele fiziopatologice definitorii ale astmului bronsic sunt inflamatia bronsica, hiperreactivitatea bronsica si obstructia bronsica reversibila (36).
Inflamatia bronsica reprezinta elementul central din fiziopatologia astmului bronsic. Aceasta sta la baza tuturor celorlalte componente ale fiziopatologiei astmului, fiind strans corelata cu hiperreactivitatea bronsica si implicit cu manifestarile clinice (1).
La pacientii astmatici inflamatia este prezenta la nivelul tuturor etajelor aparatului respirator, dar cel mai vizibil isi exercita efectele la nivelul bronhiilor medii (1).
Trasatura fiziopatologica definitorie a astmului bronsic este reprezentata de obstructia bronsica, care are drept consecinta limitarea fluxului de aer (1).
Interactiunea dintre factorii de mediu si cei genetici determina aparitia inflamatiei bronice, care la randul ei determina limitarea fluxului de aer si modificarile functionale si structurale specifice ale bronhiilor exprimate prin bronhospam, edem al mucoasei si productie de mucus in exces (37).
Obstructia bronsica determina cresterea rezistentei la fluxul de aer, scaderea capacitatii de a expira aerul din plamani si in consecinta a valorilor ratelor expirului masurate prin spirometrie, hiperinflatie pulmonara consecutiva cu cresterea travaliului respirator, hipoventilatie alveolara, vasoconstrictie pulmonara si dezechilibru ventilatie-perfuzie pulmonara. Consecinta finala a acestui intreg lant fiziopatologic este hipoxia (37).
4.1.Inflamatia bronsica
Astmul bronsic este o boala inflamatorie cronica a cailor respiratorii, in care este implicata o mare varietate de celule proinflamatorii si mediatori ai inflamatiei din a caror interactiune rezulta caracteristicile fiziopatologice ale bolii (1).
Inflamatia bronsica este strans legate de hiperreactivitatea bronsica si impreuna determina tabloul clinic al bolii (1).
Inflamatia bronsica are un caracter variabil in functie de pattern-ul celular implicat predominat. In ciuda acestei variabilitati, o trasatura importanta a inflamatiei bronsice este reprezentata de caracterul persistent, acesta fiind prezent atat in cursul exacerbarilor, cat si in afara acestora (1).
Raportul dintre severitatea astmului si intensitatea inflamatiei nu este clar definit (1).
4.1.1.Mediatorii inflamatiei bronsice
4.1.1.1.Histamina este responsabila pentru cel putin o parte din reactia bronsica de tip astmatic la un trigger specific. Mastocitele reprezinta sursa principala de histamina (3).
In caile respiratorii sunt prezente 3 tipuri de receptori histaminici: H1, H2 si H3 (3).
Stimularea receptorilor de tip H1 produce bronhoconstrictie si, prin mecanism reflex, vasoconstrictie si vasodilatatie la nivelul vaselor bronsice (3).
Stimularea receptorilor de tip H2 determina cresterea secretiei de mucus si vasodilatatie (3).
Faptul ca antihistaminicele nu amelioreaza inflamatia bronsica sugereaza rolul limitat al histaminei in inflamatia bronsica (3).
4.1.1.2.Chemokinele au rolul de a recruta celule proinflamatorii la nivelul cailor respiratorii si sunt in mod specific exprimate la nivelul celulelor epiteliale (1).
Prostaglandinele reprezinta un grup de mediatori locali ai inflamatiei bronsice. Acestea, alaturi de factorul de activare plachetara si tromboxanul A2, provin din metabolizarea acidului arahidonic pe calea ciclooxigenazei la nivelul mastocitelor si macrofagelor de la nivelul tractului respirator. Prostaglandinele determina contractia musculaturii netede bronsice exercita si efect chemotactic asupra celulelor inflamatorii (3).
4.1.1.3.Leucotrienele (cisteinil-leucotriene) reprezinta un grup de mediatori locali ai inflamatiei bronsice, care provin din metabolizarea acidului arahidonic pe calea lipooxigenazei la nivelul macrofagelor, mastocitelor, eozinofilelor, neutrofilelor si celulelor epiteliale bronsice. Leucotroienele promoveaza inflamatia bronsica si bronhoconstrictia (3).
Leucotriena A4 (LTA4) este o molecula instabila, care este rapid metabolizata in leucotrienele B4 si C4. Acestea la randul lor sunt metabolizate in leucotrienele D4 si apoi in E4 (38).
Leucotriena B4 (LTB4) exercita un puternic efect chemotactic asupra neutrofilelor, eozinofilelor si macrofagelor, considerandu-se ca are un rol important in fenotipul neutrofilic din astmul bronsic. Are valori crescute in timpul exacerbarilor astmului bronsic si s-a dovedit ca exercita un efect bronhoconstrictor si asupra persoanelor sanatoase nonastmatice, atunci cand este administrata experimental (38).
Leucotriena C4 (LTC4) este subtipul de leucotriene caracteristic astmului indus de aspirina. Este cel mai puternic brohoconstrictor, fiind precursor pentu leucotrienele D4 si E4. Este biomarkerul inflamator predominant eliberat de catre eozinofile la cei cu astm bronsic necontrolat. Determina stimularea producerii factorului de crestere al fibroblastilor derivat din macrofage (38).
Fluticazona determina scaderea producerii de LTC4 la nivelul eozinofilelor (38).
Leucotriena D4 (LTD4) este mai potenta decat LTE4. Aceasta determina descarcarea de citokine proinflamatorii din macrofage. De asemenea induce stimularea proliferarii progenitorilor hematologici ai eozinofilelor la nivelul maduvei osoase hematogene. In plus LTD4 stimuleaza producerea factorului de crestere epidermal si stimuleaza proliferarea fibrelor musculare netede la nivelul bronhiilor (38).
Leucotriena E4 (LTE4) este produsul final al cai metabolice a leucotrienelor. LTE4 este un compus stabil chimic si poate fi masurat in aerul expirat condensat si in urina, metoda de determinare recomandata fiind spectroscopia de masa. (39).
LTE4 este considerata un biomarker al astmului bronsic. Este cel mai stabil dintre produsii de metabolism ai acidului arahidonic si cu cea mai indelungata activitate bronhoconstrictoare. LTE4 creste numarul eozinofilelor si neutrofilelor la nivelul mucoasei bronsice prin efect chemotactic. Din acest motiv poate fi considerat reactant de faza acuta in cadrul exacerbarilor astmului bronsic (38).
LTE4 inregistreaza valori mai crescute in timpul sau la scurt timp dupa o exacerbare a astmului decat in perioada asimptomatica (40).
Pana in prezent au fost efectuate mai multe studii care au avut ca obiectiv stabilirea rolului pe care ar putea sa il joace leucotrienele in managementul astmului bronsic, dar deseori au furnizat rezultate contradictorii.
Multe dintre aceste studii au evidentiat ca nivelul LTE4 este mai crescuta la copii cu astm comparativ cu cei sanatosi (41).
S-a observat ca valoarea LTE4 se normalizeaza la 2 saptamani de la exacerbarea astmului bronsic (9).
Unele studii au stabilit corelatii pozitive intre valoarea LTE4 si valorile FEV1 la pacientii astmatici (42).
LTE4 urinara este un marker indirect al activitatii cisteinil-leucotrienelor pulmonare. Nivelul ei creste in exacerbarile astmului bronsic, la expunerea la aspirina sau alti alergeni , in forma severa de astm bronsic si in timpul noptii, la cei cu manifestari clinice nocturne (38).
Nivelul LTE4 in urina este mai crescut la indivizii la care astmul bronsic a debutat dupa varsta de 12 ani, ca urmare a asocierii la aceasta varsta a fenotipului cu eozinofilie importanta (38).
Valorile urinare normale ale LTE4 folosind metoda spectrometriei de masa sunt situate intre 50-88,3 pg/µg creatinina. Valorile cresc in exacerbari sau dupa expunerea la diversi trigeri si scad dupa initierea tratamentului cu inhibitori ai lipooxigenazei si obtinerea statusului de astm bronsic controlat (43).
Cisteinil-leucotrienele urinare au fost identificate ca potential marker al raspunsului terapeutic pozitiv la antagonistii receptorilor pentru leucotriene, mai ales la pacientii cu astm indus de aspirina (44).
A fost evidentiat faptul ca antagonistii receptorilor pentru leucotriene impiedica cresterea valorilor LTE4 (45).
Se considera ca premiza raspunsului favorabil la tratamentul cu inhibitori ai leucotrienelor este reprezentata de valoarea crescuta a LTE4, varsta mica a pacientului si durata scurta a bolii (9).
Desi ghidurile in vigoare postuleaza ca tratamentul cu corticosteroizi inhalatori reprezinta prima alegere in ceea ce priveste terapia de control pentru toti pacientii cu astm bronsic usor sau moderat persistent, determinarea valorii raportului LTE4/oxid nitric exhalat (FeNO) poate constitui un indicator util pentru identificarea pacientilor care pot beneficia de terapia cu inhibitori ai leucotrienelor (46).
Antagonistii receptorilor pentru leucotriene scad producerea de LTE4 doar la pacientii astmatici, nu si la pacientii cu atopie nonastmatici (16).
Studiile efectuate la adulti au evidentiat ca pacientii astmatici expusi la fumul de tigara raspund preferential la montelukast, spre deosebire de cei care nu sunt expusi fumului de tigara si care raspund preferential la corticosteroizi inhalatori. Aceasta diferenta de raspuns se explica prin aceea ca, in cazul astmaticilor expusi la fumul de tigara, exacerbarea apare preponderent pe calea inflamatorie mediata de cisteinil-leucotriene, in timp ce, la cei neexpusi la fumul de tigara, exacerbarea apare printr-un raspuns inflamator mediat eozinofilic evidentiabil prin cresterea FeNO. Observatia a fost extinsa in cateva studii si la populatia pediatrica (48).
Expunerea la fumul de tigara, obiectivata prin cresterea nivelului cotininei urinare, se asociaza cu cresterea nivelului LTE4 in urina (48).
Cresterea nivelului LTE4 urinare se coreleaza cu deteriorarea functiei pulmonare la copiii cu astm bronsic necontrolat. In acest caz fenotipul astmului bronsic este cel putin in parte determinat de subtipul genei ALOX5 – gena ce codifica lipooxigenaza (49).
Nivelul LTE4 urinare este semnificativ crescut la pacientii cu exacerbare de astm bronsic si la cei cu astm bronsic necontrolat. Aceasta valoare poate constitui un predictor al raspunsului pozitiv la terapia cu inhibitori ai producerii leucotrienelor sau blocanti ai receptorilor pentru leucotriene (46).
Cu toate aceste corelatii clinico-biologice evidentiate intre nivelul leucotrienelor urinare si astmul bronsic, totusi masurarea leucotrienelor urinare nu s-a impus ca metoda de evaluare de rutina in cadrul managementului astmului bronsic.
Datele existente pana in prezent sugereaza ca leucotrienele par sa joace un rol important in stabilirea gradului de control al astmului bronsic la copii. Masurarea lor in urina sau in aerul exhalat pare a fi o metoda adecvata de evaluare a nivelului lor.
4.1.1.4.Factorul de activare plachetara determina bronhoconstrictie, cresterea hiperreactivitatii bronsice, stimuleaza acumularea eozinofilelor in plaman si eliberarea proteinei cationice eozinofilice, cresterea permeabilitatii epiteliului bronsic si cresterea secretiei de mucus (3).
4.1.1.5.Bradikinina este derivata din kininogene si este produsa la nivelul mastocitelor si determina bronhoconstrictie, hipersecretie de mucus, edem al mucoasei bronsice si exercita efect chemotactic asupra diferitelor celule cu rol proinflamator (3).
4.1.1.6.Radicalii liberi ai oxigenului produsi de diferite tipuri celulare in cadrul procesului inflamator contribuie la lezarea epiteliului bronsic (3).
4.1.1.7.Citokinele cum sunt IL-5, IL-3, IL-8, GM-CSF (factorul de stimulare al coloniilor de granulocite si macrofage) coordoneaza raspunsul inflamator si determina severitatea astmului (1, 3).
4.1.2.Celulele inflamatorii in astmul bronsic
4.1.2.1.Eozinofilele joaca un rol central in patogenia inflamatorie a astmului bronsic. Pacientii cu astm au un numar crescut de eozinofile in sputa, lichidul de lavaj bronhoalveolar, epiteliul bronsic, submucoasa si deseori in plasma (3).
Eozinofilele sunt creditate ca fiind implicate in manifestarile acute ale astmului bronsic, asa cum sunt lezarea si descuamarea epiteliului bronsic, bronhoconstrictie, hipersecretie de mucus, hiperreactivitatea bronsica, dar si in modificarile cu caracter cronic, asa cum sunt proliferarea miofibroblastelor bronsice si depunerea de colagen la nivel subepitelial, adica in remodelarea bronsica (1, 3).
Numarul eozinofilelor in sputa si la nivelul prelevatelor obtinute prin biopsie bronsica se coreleaza cu controlul astmului (50, 51).
4.1.2.2.Mastocitele se gasesc in numar crescut la nivelul tuturor structurilor arborelui bronsic la pacientii astmatici, dar mai ales la nivelul epiteliului bronsic si printre fibrele musculare netede. Mastocitele aflate in stratul muscular neted bronsic sunt responsabile de hiperreactivitatea bronsica (1,3).
La pacientii astmatici mastocitele sufera un intens proces de degranulare care survine ca urmare a activarii acestora. Prin degranulare acestea elibereaza numerosi mediatori implicati in aparitia manifestarilor clinice in astm: histamina, proteaze, proteoglicani, citokine, TNF, leucotriene, prostaglandine, etc (1, 3).
Mastocitele sunt activate prin intermediul receptorilor de suprafata cu afinitate crescuta pentru IgE (particularitate care sustine ipoteza ca mastocitele sunt implicate in procesul de semnalare a contactului cu alergenul), dar si prin intermediul unor stimuli osmotici (mecanism implicat in astmul indus de efort) (1, 3).
4.1.2.3.Limfocitele T sunt prezente in numar mare la nivelul cailor respiratorii si secreta numeroase citokine (IL-4, IL-5, IL-9 si IL-13), care moduleaza inflamatia eozinofilica si producerea de IgE de catre limfocitele B (1).
4.1.2.4.Macrofagele cresc in numar mare in lichidul de lavaj bronhoalveolar dupa expunerea la alergen. Ele sunt activate in urma contactului cu alergenul prin intermediul receptorilor cu afinitate scazuta si elibereaza o cantitate mare de radicali liberi ai oxigenului, citokine, factor de activare plachetara, TNF, factor de stimulare a eliberarii de histamina, etc, adica mediatori care promoveaza procesul inflamator (1, 3).
Celulele dendritice (macrofage specializate din epiteliul bronsic) au un rol primordial in initierea raspunsului imun indus de alergen, functionand ca si celule prezentatoare de antigen (3).
4.1.2.5.Neutrofilele secreta numeroase proteaze, metaboliti ai acidului arahidonic, citokine, radicali liberi de oxigen, etc, avand un rol important in procesul inflamator din astmul bronsic (3).
Mai mult decat atat, este descris un fenotip neutrofilic al astmului bronsic, mai bine delimitat la adulti decat la copii, caracterizat prin severitate crescuta a bolii si rezistenta la terapia cu corticosteroizi (3).
4.1.3.Celule structurale bronsice cu rol in patogenia astmului
4.1.3.1.Celulele epiteliale joaca un rol important in procesul inflamator din astmul bronsic. Acestea au pe de o parte rolul de bariera la interfata cu mediul exterior, fiind implicate si in reglarea productiei de mucus, dar si in prezentarea antigenelor, reglarea contractiei musculaturii netede bronsice, secretia de citokine si de metaboliti ai acidului arahidonic metabolizat pe calea ciclooxigenazei, etc, avand un rol imunomodulator direct (3).
4.1.3.2.Fibrele musculare netede sunt direct implicate in patogenia astmului prin functia de contractie sub actiunea unor diferiti stimului, activitate strans legata de hiperreactivitatea bronsica (1).
4.1.3.3.Celulele endoteliale au rol in recrutarea de celulele proinflamatorii catre tractul respirator din torentul circulator (1).
Fibroblastii si miofibroblastii sunt implicati in remodelarea bronsica prin producerea de colagen si proteoglicani (1).
4.1.3.4.Nervii bronsici
Este cunoscut ca in reglarea tonusului musculaturii bronsice sunt implicate si mecanisme neuronale. De asemenea este demonstrat ca anumiti neuromediatori noncolinergici si nonadrenergici interactioneaza cu mediatorii inflamatiei bronsice in cadrul lantului fiziopatogenic din cadrul astmului bronsic (3).
Nervii colinergici sunt activati reflex de diferiti triggeri si determina bronhoconstrictie si secretie de mucus; nervii senzitivi activati de stimuli inflamatori determina aparitia tusei si a senzatiei de constrictie toracica si eliberarea de neuropeptide inflamatorii (1).
4.1.4.Oxidul nitric (NO)
Oxidul nitric pare sa fie cel mai important neurotransmitator inhibitor care actioneaza la nivelul cailor respiratorii, efectele acestuia exercitandu-se la nivelul terminatiilor nervoase imunoreactive nonadrenergice noncolinergice (43).
NO este o molecula de semnal de origine gazoasa prezenta la nivelul aparatului respirator. Este produs de sintetaza oxidului nitric (NOS), o enzima pentru care au fost identificate 3 izoforme (52).
Acestea sunt urmatoarele: izoforma constitutiva neuronala (NOS-1, nNOS), izoforma inductibila (NOS-2, iNOS) si izoforma constitutiva endoteliala (NOS-3, eNOS) (53).
La pacientii astmatici la nivelul arborelui bronsic este crescuta expresia izoformei NOS-2. Activitatea acesteia este stimulata prin intermediul mai multor lipopolizaharide si a INFγ, ceea ce determina o crestere a producerii de NO la nivelul celulelor epiteliale si macrofagelor de la acest nivel. Dupa producere NO difuzeaza in lumenul bronsic, ducand la cresterea NO in aerul expirat al pacientilor astmatici (52, 53).
La pacientii cu astm bronsic NO provine din activitatea NOS-2 si NOS-3 predominant de la nivelul cailor respiratorii inferioare. Expresia izoformei NOS-2 scade sub actiunea corticosteroizilor (53).
In cantitate mica NO are efect bronhodilatator si antioxidant. In cantitate mare NO promoveaza inflamatia bronsica prin cresterea fluxului sanguin catre mucoasa bronsica, stimuleaza activitatea glandelor submucoase producatoare de mucus, perpetuarea inflamatiei bronsice pe cale limfocitelor Th2 si promoveaza hiperreactivitatea bronsica (43, 53, 54).
In plus NO stimuleaza producerea de chemokine cu efect chemotactic asupra eozinofilelor, facand astfel parte din bucla de feed-back pozitiv prin care eozinofilele isi autostimuleaza recrutarea la nivel bronsic (53).
De asemenea NO inhiba dezvoltarea microorganismelor de la nivelul arborelui bronsic (virusuri, bacterii, fungi, etc). NO este implicat si in remodelarea bronsica prin stimularea hipertrofiei musculaturii bronsice si stimuleaza apotoza (53).
NO poate fi masurat folosind un analizor cu chemoluminescenta printr-o metoda neinvaziva (20). Ceea ce masuram prin aceasta metoda este fractia de oxid nitric exhalat (FeNO) (52).
Studiile au stabilit limitele valorilor normale pentru FeNO. Valorile variaza intre 5-20 ppb in cazul pacientilor cu varsta pana la 12 ani si intre 5-25 ppb in cazul pacientilor cu varsta mai mare de 12 ani. Se estimeaza ca valoarea FeNO creste cu aproximativ 1 ppb/an (52).
Studiile efectuate pana in prezent indica faptul ca pacientii cu astm bronsic au valori mai mari ale FeNO decat populatia generala (55).
Valorile crescute ale FeNO se coreleaza cu atopia. In plus se apreciaza ca FeNO poate avea valori mai crescute decat cele normale chiar si la pacientii atopici nonastmatici (56).
La pacientii cu astm bronsic valorile crescute ale FeNO se coreleaza cu hiperreactivitatea bronsica si cu inflamatie bronsica eozinofilica (53, 57).
FeNO a fost de asemenea corelat cu severitatea astmului bronsic, dar si cu severitatea inflamatiei eozinofilice de la nivelul arborelui bronsic (43).
Astfel FeNO este considerat un marker noninvaziv, cu valoare reproductibila, al inflamatiei eozinofilice de la nivelul cailor respiratorii si a hiperreactivitatii bronsice (55).
Mai multe studii intreprinse pana in prezent au incercat sa evidentieze beneficiul ghidarii tratamentului astmului in functie de valoarea FeNO. Acestea au inclus in marea lor majoritate adulti si au furnizat rezultate contradictorii. Putinele studii efectuate in acest sens la copii sunt insuficiente pentru a putea trage niste concluzii clare (58).
Tiparul dupa care valoarea FeNO poate fi inglobata si utilizata in managementul astmului bronsic, in sensul in care deciziile terapeutice sa fie nuantate in functie de aceasta, nu este trasat momentan. Acest aspect se datoareaza faptului ca studiile efectuate cu scopul de a identifica tocmai modalitatea prin care FeNO sa fie inclus in managementul astmului bronsic au furnizat deseori rezultate contradictorii.
Se stie ca FeNO se coreleaza cu prezenta unui numar mare de eozinofile la nivelul arborelui bronsic evidentiabile prin biopsie bronsica, lavaj bronhoalveolar sau sputa indusa. Valoarea mare a FeNO nu indica intotdeauna prezenta unui numar mare de eozinofile la nivel bronsic, dar valoarea normala a FeNO exclude numarul mare de eozinofile la acest nivel (55).
La prescolari valorile crescute ale FeNO se coreleaza cu valoarea pozitiva a indicelui de predictie a astmului, constituindu-se astfel intr-un factor de predictie a astmului la copiii mici (59, 60).
Mai multe studii au evidentiat cresterea productiei de NO in caile respiratorii ale pacientilor astmatici si imbunatatirea valorii acestuia in urma tratamentului cu corticosteroizi inhalatori. Astfel FeNO devine un predictor al raspunsului clinic la corticosteroizi la pacientii astmatici (44, 61, 62).
Valorile crescute ale FeNO se coreleaza cu astmul care raspunde greu la tratament si cu declinul functiei pulmonare la pacientii cu astm necontrolat (55).
Ghidul Societatii Americane de Pneumologie (American Thoracic Society) recomanda folosirea unei piese bucale pentru masurarea NO. Astfel se exclude NO provenit din nas si sinusuri paranazale si se impiedica obtinerea unor valori fals positive datorita inflamatiei eozinofilice de la acest nivel, inflamatie prezenta la pacientii cu rinita si rinosinuzita alergice (63).
Ghidul Societatii Americane de Pneumologie 2011 recomanda masurarea FeNO pentru: diagnosticul inflamatiei bronsice eozinofilice, evaluarea probabilitatii raspunsului pozitiv la corticosteroizi, ca investigatie aditionala pentru diagnosticul astmului bronsic, pentru documentarea expunerii importante sau persistente la aeroalergeni si pentru monitorizarea inflamatiei bronsice la pacientii astmatici (63).
Alti neurotransmitatori cum ar fi substanta P derivata din tahikinina (SP), neurokinina A (NKA) si neurokinina B (NKB) stimuleaza contractia musculaturii bronsice. Factorul activator al bronhoconstrictiei promovata de acesti neuromediatori este reprezentat de lezarea epiteliului bronsic (3).
4.2.Modificarile structurale de la nivelul cailor respiratorii
Modificarile structurale de la nivelul cailor respiratorii care survin la pacientii cu astm bronsic stau la baza remodelarii bronsice. Acestea sunt legate de severitatea astmului si de lipsa de control a bolii. Ele determina ingustarea ireversibila a cailor respiratorii (1).
Fibroza subepiteliala rezulta in urma depunerii de colagen si proteoglicani sub membrana bazala a epiteliului bronsic. In stadii avansate fibroza apare si in alte straturi ale peretelui bronsic (1).
Ingrosarea stratului muscular neted se constituie prin hipertrofia si hiperplazia fibrelor musculare promovate de diferiti mediatori ai inflamatiei. Acestia actioneaza ca si factori de crestere celulara si determina scaderea calibrului bronsic prin ingrosarea peretelui bronsic si rezistenta la bronhodilatatoare (1).
Proliferarea vaselor sanguine bronsice sub actiunea factorilor de crestre celulara contribuie la ingrosarea peretelui bronsic si scaderea calibrului bronhiilor (1).
Hipersecretia de mucus apare prin cresterea celulelor producatoare de mucus de la nivelul epiteliului bronsic si hipertrofia glandelor submucoase secretante de mucus (1).
4.3.Hiperreactivitatea bronsica
Ingustarea lumenului bronhiilor este rezultatul final al tuturor perturbarilor fiziopatologice care survin in evolutia astmului bronsic si sta la baza aparitiei manifestarilor clinice si modificarilor functionale caracteristice bolii (1).
Hiperreactivitatea bronsica reprezinta o particularitate functionala anormala caracteristica astmului bronsic si se exprima ca o tendinta a bronhiilor de a se ingusta excesiv ca raspuns la interactiunea cu o varietate de stimului in esenta inofensivi (1, 3).
Scaderea calibrului bronhiilor determina o limitare variabila a fluxului de aer si caracterul intermitent al simptomelor (1).
Mecanismele care stau la baza hiperreactivitatii bronsice sunt: contractia crescuta a musculaturii netede bronsice, decuplarea contractiei musculaturii bronsice de la mecanismele care o limiteaza in mod normal datorita inflamatiei, ingrosarea peretelui bronsic si hiperstimularea nervilor bronsici care stimuleaza bronhoconstrictia tot datorita inflamatiei (1).
Fiziopatogenia hiperreactivitatii bronsice se bazeaza pe o reactie imuna mediata de limfocitele Th2 la copiii atopici si pe efectul IL-10 si INFγ la copiii nonatopici (3).
Eozinofilele potenteaza hiperreactivitatea bronsica prin intermediul proteinei cationice eozinofilice (ECP) (3).
Hiperreactivitatea bronsica este partial reversibila prin tratament si se poate obiectiva prin testul de provocare bronsica cu metacolina (1, 33).
4.4.Mecanisme fiziopatologice speciale
Astmul nocturn: mecanismele implicate in aparitia acestei forme deriva din particularitati ale ritmului circadian al unor hormoni precum epinefrina, cortizolul si melatonina, modificarile tonusului nervos colinergic si scaderea mecanismelor antiinflamatorii endogene in cursul noptii (1).
Limitarea ireversibila a fluxului de aer deriva din modificarile structurale care survin in cursul evolutiei astmului la nivelul arborelui bronsic si care sunt incomplet reversibile sub tratament (1).
Acestea au la baza hipertrofia fibrelor musculare bronsice si aparitia fibrozei la nivelul submucoasei bronsice.
Astmul dificil de tratat are la baza, in afara de particularitati legate de o complianta scazuta, prezenta unor comorbiditati si asocierea cu diversi factori psihologici, dar si un determinism genetic (1).
4.5.Triggeri
Reprezinta diferiti factori care declanseaza agravarea tranzitorie a simptomelor astmului bronsic (exacerbare) atunci cand individul astmatic vine in contact cu ei (1).
Acestia pot fi reprezentati de: agenti infectiosi (cel mai frecvent virusuri, dintre care se disting rinovirusul si virusul respirator sincitial), alergeni de interior (acarieni, blana de animale, gandaci de casa, mucegai, diversi alti fungi, cum ar fi Aspergillus, gaze provenite de la ardere, etc), alergeni de exterior (polen, fungi, mucegai), fum de tigara, agenti poluanti, schimbari climatice, efort fizic, factori psihologici, etc (1).
5.TABLOUL CLINIC
Manifestarile clinice tipice ale astmului bronsic sunt wheezing-ul, tusea, dispneea si senzatia de constrictie toracica, aparute mai ales in cursul noptii si dimineata devreme (1).
Caracteristicile acestor manifestari in cadrul astmului bronsic sunt caracterul episodic si recurenta determinate de expunerea la diferiti triggeri. Simptomele se remit promt dupa administrarea tratamentului adecvat (bronhodilatator inhalator) (1).
Deoarece manifestarile clinice au caracter episodic, in afara exacerbarilor deseori examenul fizic este normal (1).
Manifestarile clinice sunt in mod caracteristic evidentiate cu ocazia exacerbarilor, dar in cazul astmului persistent necontrolat, cu cat acesta este mai sever, cel putin o parte dintre simptome sunt prezente si in afara episoadelor de exacerbare (1).
Wheezing-ul este cel mai frecvent simptom asociat cu astmul bronsic. O caracteristica importanta a wheezing-ului in astmul bronsic este recurenta (64).
In exacerbarile severe ale astmului wheezing-ul poate fi absent, dar atunci pacientul prezinta alte semne clinice sugestive, corelate practic cu insuficienta respiratorie, cum ar fi: cianoza, obnubilare, dificultati de vorbire, tahicardie, hipersonoritate la percutia toracelui, diminuarea sau abolirea murmurului vezicular („silentiu respirator”) si utilizarea muschilor respiratori accesori (1).
Trebuie avut in vedere totusi faptul ca wheezing-ul este o manifestare deseori nerecunoscuta de pacienti si/sau de parintii acestora (in pana la 50% dintre cazuri) (2).
Alte modificari ale examenului clinic sunt evidentiate de obicei doar daca acesta este efectuat in cursul unei exacerbari: hiperinflatie pulmonara importanta, polipnee, raluri bronsice (1).
Deseori copilul cu astm bronsic prezinta si semne ale unor alte boli alergice corelate cu astmul (rinita alergica, urticarie, dermatita atopica, conjunctivita alergica) (1).
Tusea poate avea un caracter acut (in cursul exacerbarilor) sau caracter cronic, asa cum se intampla in astmul tusigen sau in astmul sever sau persistent necontrolat (65).
Astmul tusigen este o varianta de astm bronsic caracteristica copilului, in care simptomul dominant este tusea, care se accentueaza in cursul noptii (1).
Exacerbarile astmului bronsic sunt episoade de accentuare progresiva a simptomelor astmului (wheezing, tuse, senzatie de constrictie toracica, dispnee), care au un debut treptat de cele mai multe ori. Exacerbarile au la baza ingustarea calibrului bronhiilor, rezultand limitarea fluxului de aer (1).
Exacerbarile apar fie ca urmare a expunerii la diferiti factori de risc pentru aparitia simptomelor de astm, respectiv triggeri (efort fizic, poluanti, modificari climatice, etc.), fie pot fi consecinta unei aderente defectuoase la tratament exprimata prin lipsa controlului bolii. Acestea exacerbari au de obicei durata scurta si sunt reversibile destul de rapid cu sau fara tratament (1).
Exacerbarile cu durata mai lunga (zile sau chiar si saptamani) apar de obicei in contextul infectiilor virale ale cailor respiratorii superioare sau in contextul expunerii la alergeni specifici, deoarece acestea accentueaza inflamatia bronsica (1).
Exacerbarile pot uneori constitui modul de debut clinic al astmului, au grade variate de severitate, asa cum se poate observa in tabelul nr.1. Uneori, atunci cand sunt foarte severe, exacerbarile pot fi fatale (66).
Tabel nr.1: Severitatea exacerbarii astmului bronsic dupa GINA 2011
6.DIAGNOSTICUL ASTMULUI BRONSIC
Diagnosticul de astm bronsic presupune coroborarea datelor anamnestice si clinice caracteristice, la care se asociaza documentarea reversibilitatii limitarii fluxului de aer (64).
6.1.Criterii de diagnostic anamnestice si clinice
Diagnosticul de astm bronsic este de obicei sugerat de istoricul de manifestari clinice precum tuse, wheezing, constrictie toracica si dispnee, care survin episodic recurent dupa expunerea la diversi triggeri (1).
In sprijinul diagnosticului de astm stau variabilitatea sezoniera a manifestarilor, istoricul familial pozitiv de astm bronsic sau atopie si asocierea cu alte boli alergice (rinita alergica, dermatita atopica, etc) (1).
Particularitatile manifestarilor clinice care sugereaza diagnosticul de astm bronsic sunt variabilitatea acestora in timp si ca intensitate, faptul ca pot fi precipitate de triggeri nespecifici (fum, efort fizic, modificari climatice, mirosuri puternice, ras, etc), de infectii virale sau de alergeni specifici, agravarea lor pe timpul noptii si dimineata devreme si ameliorarea lor dupa administrarea de tratament specific astmului bronsic (1).
Bronhoconstrictia indusa de efort fizic apare la foarte multi dintre pacientii cu astm bronsic. Aceasta debuteaza tipic la 5-10 minute dupa incheierea efortului si se exprima clinic prin tuse chinuitoare. Bronhoconstrictia se rezolva de cele mai multe ori spontan dupa 30-45 minute si apare mai frecvent in conditii de atmosfera rece si uscata (1).
Manifestarile clinice cedeaza rapid dupa administrare de β2-agonist inhalator si pot fi prevenite prin administrare de β2-agonist inhalator inainte de inceperea efortului (1).
In situatiile in care exista dubii in ceea ce priveste diagnosticul de astm bronsic, proba de efort poate fi utila (1).
Deoarece manifestarile clinice in astmul bronsic sunt variabile, deseori examenul clinic poate fi normal (1).
Cel mai frecvent semn identificat la examenul clinic al pacientilor cu astm bronsic este wheezing-ul. Acesta este expresia limitarii fluxului de aer si uneori poate fi evidentiat doar in timpul expirului fortat (1).
In cazul exacerbarilor severe sunt asociate si alte semne clinice sugestive pentru gravitatea episodului, asa cum au fost prezentate mai sus (Tabelul nr.1).
6.2.Diagnosticul diferential al astmului bronsic
Pentru copiii cu varsta <6 ani sunt luate in discutie urmatoarele entitati: infectii respiratorii recurente, reflux gastroesofagian, aspirare de corp strain, traheomalacie, tuberculoza, boli congenitate de cord, fibroza chistica, diskinezie ciliara, inel vascular, displazie bronhopulmonara, deficite imune (64).
Pentru pentru copiii in varsta de 6-11 ani problemele de diagnostic diferential sunt reprezentate de: tusea post-virala, aspirare de corp strain, bronsiectazii, diskinezie ciliara, boli congenitale de cord, displazie bronhopulmonara, fibroza chistica, tuberculoza (64).
La copiii cu varsta de 12-18 ani trebuie avute in vedere atunci cand se stabileste diagnosticul si: tusea post-virala, disfunctie de corzi vocale, bronsiectazii, diskinezie ciliara, boli congenitale de cord, displazie bronhopulmonara, fibroza chistica, deficit de α1-antitripsina, tuberculoza (64).
6.3.Documentarea variabilitatii limitarii fluxului de aer
Astmul bronsic este caracterizat prin variabilitatea limitarii fluxului de aer determinata practic de variabilitatea obstructiei bronsice (1).
Aceasta variabilitate se reflecta in deteriorarea si/sau imbunatatirea parametrilor functionali respiratori (FEV1 si PEF) pe parcursul unei zile, saptamani, sezon, etc, de cele mai multe ori in paralel cu modificari ale tabloului clinic. Aceste modificari survin spontan sau ca urmare a administrarii tratamentului specific (1).
Variabilitatea limitarii fluxului de aer este excesiva la pacientii cu astm bronsic, ceea ce determina ca in cazul lor parametrii functionali expiratori sa variaze in timp si ca intensitate mai mult decat in populatia generala (1).
Trebuie subliniat ca astmul necontrolat este caracterizat de o mai mare variabilitate a limitarii fluxului de aer decat astmul controlat (1).
Notiunea de variabilitate a limitarii fluxului de aer se refera la variabilitatea in timp a acesteia. Reversibilitea limitarii fluxului de aer se refera la ameliorarea rapida a obstructiei fluxului de aer la scurt timp dupa administrarea de bronhodilatator inhalator cu durata scurta de actiune (1).
Demonstrarea variabilitatii limitarii fluxului de aer este esentiala pentru stabilirea diagnosticului de astm si reprezinta un criteriu de evaluare a starii de control (1).
Evidentierea limitarii fluxului de aer se face prin masurarea FEV1 (forced expiratory volume, VEMS, volumul expirator fortat in prima secunda a expirului) si a FVC (forced vital capacity, capacitatea vitala fortata) prin intermediul spirometriei. Limitarea fluxului de aer poate fi evidentiata si prin masurarea PEF (peak expiratory flow, debitul expirator de varf). Totusi masurarea FEV1 este considerata mai elocventa in acest sens (1).
Pentru toti acesti parametrii rezultatele se raporteaza la valorile prezise considerate ca fiind normale si care au valori individuale pentru fiecare pacient in functie de varsta, sex, inaltime si greutate (1).
Spirometria este metoda recomandata de demonstrare a limitarii fluxului de aer, a variabilitatii acesteia si astfel de confirmare a diagnosticului de astm bronsic. Aceasta metoda de evaluare este considerata adecvata pentru a fi folosita la copiii cu varsta >6 ani. In unele situatii, in functie de capacitatea de cooperare a copilului si de experienta evaluatorului, se poate utiliza si la varste mai mici (1).
Spirometria este o metoda reproductibila de evaluare a parametrilor functionali respiratori conditionata de efort din partea pacientului (1).
FEV1 poate fi scazut si in alte afectiuni respiratorii sau datorita tehnicii spirometrice deficitare, dar raportul FEV1/FVC (indicele Tiffeneau) cu o valoare sub 0,9 indica cu mai multa precizie limitarea fluxului de aer (67).
PEF (peak expiratory flow, fluxul expirator de varf) reprezinta fluxul maximal expirator pe care o persoana il poate realiza in cursul unui expir fortat maximal ce urmeaza unui inspir fortat (68).
PEF se masoara cu ajutorul unui dispozitiv specific (peak flow metru) si furnizeaza informatii utile pentru diagnosticul si monitorizarea astmului bronsic (1).
Masurarea PEF presupune si ea efort din partea pacientului. Valorile normale variaza, ca si in cazul FEV1 si FVC, in functie de varsta, sexul, inaltimea si greutatea pacientului, dar si in functie de alte particularitati functionale respiratorii ale pacientului greu de standardizat. De aceea stabilirea valorilor normale se face individual pentru fiecare pacient in functie de valorile masurate zilnic pe o perioada de 2-3 saptamani (1).
Variabilitatea PEF masurat de 2 ori pe zi pe o perioada de 2 saptamani cu >13% este sugestiva pentru confirmarea variabilitatii excesive a limitarii fluxului de aer (64).
Reversibilitatea obstructiei bronsice se confirma de rutina prin evidentierea imbunatatirii rapide a FEV1 sau PEF la cateva minute dupa administrarea de 200-400 μg salbutamol inhalator sau imbunatatirea sustinuta a FEV1 si PEF pe parcursul zilelor-saptamanilor dupa introducerea tratamentului de control adecvat (1).
Pentru confirmarea diagnosticului la un pacient cu manifestari clinice tipice de astm bronsic este necesara demonstrarea variabilitatii excesive a limitarii fluxului de aer (1).
Aceasta se poate realiza prin:
– evidentierea imbunatatirii semnificative a functiei pulmonare (cresterea FEV1 si/sau PEF) dupa administrarea de bronhodilatator inhalator (reversibilitate) sau terapie de control antiinflamatorie de proba timp de 4 saptamani. Imbunatatirea FEV1 cu >12% sau PEF cu >20% sunt considerate sugestive pentru diagnosticul de astm la copil. Inainte de testarea raspunsului la bronhodilatator tratamentul cu SABA (short acting beta-agonist, beta agonist cu durata scurta de actiune) se intrerupe in cele 4 ore premergatoare, iar tratamentul cu LABA (long acting beta-agonist, beta-agonist cu durata lunga de actiune) se intrerupe in cele 15 ore premergatoare testului;
– deteriorarea functiei pulmonare dupa efort fizic (scaderea FEV1 cu >12% din valoarea prezisa sau a PEF cu >15%) sau dupa testul de provocare bronsica-evidentierea hiperreactivitatii bronsice (scaderea FEV1 cu ≥20% la testul de provocare cu metacolina sau histamina si cu ≥15% la testul de provocare cu manitol sau solutie hipertona);
– variatia functiei pulmonare peste limita normala intre evaluari efectuate cu ocazia unor examinari succesive sau in cadrul monitorizarii zilnice la domiciliu (FEV1 cu >12% sau PEF cu >15%) (64).
Documentarea variabilitatii limitarii fluxului de aer se realizeaza tipic inainte de inceperea oricarui tratament de control (1).
Uneori in cursul infectiilor virale reversibilitatea limitarii fluxului de aer nu poate fi documentata. De asemenea acest lucru se poate intampla daca s-a initiat deja o terapie de control. In aceste situatii se recomanda repetarea testarii cu ocazia unei alte evaluari sau oprirea temporara a terapiei de control (1).
Testul de provocare bronsica se indica in cazul pacientilor cu istoric si manifestari clinice sugestive de astm bronsic, dar la care in momentul evaluarii nu se evidentiaza limitarea fluxului de aer (1).
6.4.Documentarea atopiei
Asocierea atopiei creste probabilitatea ca un pacient cu manifestari sugestive de astm sa aiba un diagnostic pozitiv de astm. Atopia se documenteaza prin testarea cutanata la alergeni sau prin dozarea de IgE specifice din ser (1).
Desi este mai costisitoare, masurarea IgE specifice din ser isi gaseste utilitatea in cazul pacientilor necooperanti, cu afectiuni dermatologice extinse sau la cei cu antecedente de soc anafilactic (1).
Totusi evidentierea unei testari pozitive la un anumit alergen nu inseamna neaparat ca acel alergen este responsabil de manifestarile clinice (1).
6.5.Evaluarea inflamatiei bronsice
Evaluarea inflamatiei bronsice se poate realiza prin diferite metode invazive sau neinvazive.
Biopsia bronsica este o metoda invaziva de evaluare a inflamatiei bronsice care, datorita caracterului invaziv, nu este utilizata in practica zilnica (1).
Metodele neinvazive de evaluare a inflamatiei bronsice sunt considerate urmatoarele (markeri neinvazivi ai inflamatiei bronsice):
– examinarea celulelor inflamatorii in sputa indusa prin inhalarea de solutie salina hipertona;
– masurarea fractia de oxid nitric expirat (FeNO): nivelul de FeNO este un indicator al gradului de inflamatie bronsica eozinofilica;
– masurarea fractia de monoxid de carbon expirat (FeCO) (1).
Unele studii postuleaza ca utilizarea acestor markerii neinvazivi ai inflamatiei bronsice ajuta la evaluarea riscului de exacerbari si de declin al functiei pulmonare (1).
Pana in prezent insa nu s-a dovedit ca este mai eficient ca tratamentul astmului sa fie ghidat mai degraba prin monitorizarea markerilor de inflamatie decat dupa criterii clinice si functionale respiratorii (1).
6.6.Diagnosticul astmului bronsic la grupa de varsta <5 ani
Wheezing-ul recurent, care apare in contextul infectiilor acute virale ale cailor respiratorii, este o entitate clinica heterogena frecvent intalnita la copiii cu varsta mai mica de 5 ani, mai ales la cei cu varsta mai mica de 2 ani (64).
Virusurile responsabile cel mai frecvent de aceste episoade recurente de wheezing sunt rinovirusul si virusul respirator sincitial (64).
Este deseori dificil de stabilit care dintre copiii cu wheezing recurent sunt de fapt astmatici deoarece, pe de o parte wheezing-ul recurent este frecvent intalnit la copiii din acest segment de varsta in absenta astmului bronsic, iar pe de alta parte nu este posibila documentarea de rutina a limitarii fluxului de aer la acesti copii (64).
La cei mai multi copii cu varsta <5 ani nu este posibila efectuarea de testari functionale respiratorii care sa furnizeze rezultate reproductibile. In consecinta evaluarea functiei ventilatorii prin spirometrie si testele de provocare bronsica nu poate fi efectuata pentru sustinerea diagnosticului de astm bronsic la acesti copii (64).
Abordarea diagnostica optima in acest caz este una bazata pe stabilirea probabilitatii de a avea astm bronsic, pornind de la documentarea simptomelor dintre episoadele de wheezing indus viral (1).
Diagnosticul de astm bronsic la acesti copii se bazeaza pe anumite caracteristici anamnestice si clinice sugestive, cum sunt prezenta atopiei si istoricul familial de astm bronsic si/sau atopie (64).
Introducerea tratamentului de control al astmului bronsic la acesti copii trebuie privita ca o proba terapeutica, care presupune evaluarea raspunsului dupa 2-3 luni de tratament (64).
Caracteristicile anamnestice si clinice intalnite la pacientii cu wheezing recurent care sustin diagnosticul de astm bronsic sunt:
– wheezing-ul: care persista peste >10 zile in cadrul unui episod de infectie acuta respiratorie, care survine in mod repetat cu severitate crescuta, care apare si intre episoadele de infectii acute virale precipitat fiind de efort fizic, poluanti, fum de tigara, ras, plans, etc, care se accentueaza noaptea;
– tusea: care este seaca, recurenta sau persistenta, care se agraveaza pe timpul noptii si cu ocazia efortului fizic sau este precipitata de poluanti, fum de tigara, ras, plans, etc;
– dispneea: declansata de efort fizic, ras, plans, etc;
– activitate fizica redusa: in comparatie cu alti copii alaturi de oboseala precoce;
– istoric familial de astm bronsic si/sau atopie;
– istoric personal de atopie si/sau alte boli alergice (rinita alergica, dermatita atopica);
– proba terapeutica: consta in administrarea unui corticosteroid inhalator in doza mica timp de 2-3 luni cu ameliorare clinica evidenta si reaparitia simptomelor la oprirea tratamentului (64).
Existenta oricarui dubiu in ceea ce priveste diagnosticul de astm bronsic la acesti copii impune efectuarea evaluarilor necesare pentru excluderea altor diagnostice (64).
De-a lungul timpului au fost elaborate mai multe scoruri menite sa evalueze riscul ca un copil cu varsta <5 ani sa dezvolte astm persistent la varsta de scolar (64).
Indicele de Predictie a Astmului (API), dezvoltat in cadrul Studiului Tucson, reprezinta un instrument util de predictie a riscului de a dezvolta astm bronsic dupa varsta de 6 ani (69,70).
Acesta este pozitiv (asociat cu probabilitatea de a dezvolta astm bronsic la varsta de scolar) daca in primii 3 ani de viata se cumuleaza cel putin patru episoade de wheezing, un criteriu major sau doua criterii minore (69,71).
Criteriile majore sunt reprezentate de: rinita alergica, wheezing-ul nelegat de infectii respiratorii si eozinofilia de >4%. Criteriile minore sunt reprezentate de: existenta unui parinte cu astm bronsic si dermatita atopica (69).
Un copil cu wheezing precoce care cumuleaza unul sau doua criterii majore (astm patern, eczema) sau doua sau trei criterii minore (rinita alergica, eozinofilie, wheezing nonviral) are un risc mediu de a dezvolta astm bronsic la varsta de scolar (69).
Un copil nascut dintr-un parinte cu astm bronsic are un risc de 25% de a dezvolta la randul lui boala (8).
6.7.Clasificare
Exista mai multe sisteme de clasificare a astmului bronsic in functie de diferiti parametri, cum ar fi: fenotipul, severitatea si gradul de control al bolii (1).
6.7.1.Fenotip
Datorita heterogenicitatii bolii in ceea ce priveste manifestarile clinice si raspunsul la tratament, a aparut initiativa delimitarii unor fenotipuri distincte de astm bronsic. Scopul definirii fenotipurilor de astm este de a reusi particularizarea atitudinii terapeutice pentru fiecare pacient in functie de caracteristicile individuale ale acestuia, obtinandu-se astfel beneficii optime (1).
Practic fenotipul de astm bronsic se refera la suma trasaturilor clinice, functionale respiratorii si de raspuns la tratament care rezulta din interactiunea dintre determinantii genetici ai bolii si factorii de mediu (1, 72).
Din acest motiv toate clasificarile astmului bronsic bazate pe trasaturile fenotipice au la baza diferite particularitati clinice si biologice (prezenta sau nu a atopiei, varsta de debut, asocierea sau nu cu obezitate, severitatea, raspunsul la tratament, asocierea sau nu cu sinuzita, rinita alergica sau dermatita atopica, prezenta exacerbarilor, etc). Cel mai utilizat este pattern-ul de inflamatie bronsica stabilit prin analizarea celulelor inflamatorii din sputa indusa prin inhalarea de solutie salina hipertona (1, 73, 74, 75).
Studiul SARP (Severe Asthma Research Program – Programul de Cercetare al Astmului Sever) a descris 4 fenotipuri ale astmului bronsic sever la copil:
– astmul cu debut tardiv cu functie pulmonara normala
– astmul atopic cu debut precoce cu functie pulmonara normala;
– astmul atopic cu debut precoce cu limitare moderata a fluxului de aer;
– astmul atopic cu debut precoce cu limitare severa a fluxului de aer (73, 76).
Lipsa studiilor pe termen lung si heterogenicitatea astmului bronsic limiteaza intelegerea deplina a istoriei naturale a astmului sever (73).
Astmul bronsic cu debut precoce este caracterizat de sensibilizare la alergeni, istoric familial pozitiv de astm si anumite particularitati genetice (73).
Astmul cu debut tardiv este regasit indeosebi la sexul feminin, inregistreaza o reducere precoce a functiei pulmonare in evolutia bolii, asociaza inflamatie eozinofilica persistenta in unele subgrupuri, polipi nazali, sinuzita, sensibilitate la aspirina si mai rar factori genetici specifici (73).
Fenotipurile de astm bronsic delimitate pe baza pattern-ului celulelor din sputa indusa sunt: eozinofilic, neutrofilic si paucigranulocitic (73, 77).
Fenotipul neutrofilic este asociat cu un raspuns slab la terapia cu corticosteroizi inhalatori, dar este rar intalnit la copii, ca si fenotipul cu celularitate mixta (73, 77).
Aceste fenotipuri nu sunt la fel de stabile la copil asa cum sunt la adulti, variind foarte mult cu varsta, prezenta de infectii virale, controlul bolii si tratamentul, ceea ce le face dificil de utilizat (73).
Alti parametrii utilizati in delimitarea fenotipurilor de astm bronsic sunt FeNO, IgE serice totale si specifice si numarul de eozinofile din sangele periferic (73).
Fenotipurile de astm bronsic delimitate de Grupul de Cercetare din cadrul Programului de Management al Astmului la Copil (Childhood Asthma Management Program Research Group) sunt:
– astm usor cu atopie redusa si rata de exacerbari scazuta;
– astm atopic cu obstructie bronsica redusa si rara medie de exacerbari;
– astm bronsic cu obstructie bronsica severa si rata medie de exacerbari;
– astm cu atopie moderata cu obstructie bronsica severa si rata crescuta de exacerbari;
– astm cu atopie crescuta, obstructie bronsica severa si rata crescuta de exacerbari (78).
Endotipurile de astm se refera unele subfenotipuri specifice caracterizate de anumite particularitati distincte functionale si fiziopatologice, cum ar fi: astmul asociat limfocitelor Th2, astmul alergic cu debut precoce, astmul eozinofilic cu debut tardiv, astmul cu sensibilitate la aspirina, micoza alergica bronhopulmonara, astmul care nu se asociaza cu limfocitele Th2, astmul neutrofilic si astmul asociat cu obezitatea (79).
6.7.2.Severitatea astmului
Clasificarea astmului bronsic in categorii de severitate bazate pe simptome, limitarea fluxului de aer si variabilitatea functiei pulmonare delimiteaza urmatoarele clase de severitate a astmului bronsic prezentate in tabelul de mai jos (tabelul nr.2) (80):
Tabelul 2: Forme de severitate a astmului bronsic conform ghidului GINA din 2008
Aceasta clasificare este recomandata a fi utilizata in elaborarea deciziilor legate de managementul astmului bronsic cu ocazia evaluarii initiale a pacientului (80).
Ulterior aceasta clasificare a astmului bronsic in categorii de severitate trebuie reevaluata in functie de evolutia bolii si de raspunsul la tratament (80).
In Ghidul de Management si Preventie ale Astmului Bronsic (GINA) publicat in 2014 se recomanda clasificarea astmului bronsic in categorii de severitate abia dupa ce s-a evaluat raspunsul la tratamentul de control. Acest tip de clasificare furnizeaza urmatoarele clase de severitate ilustrate in tabelul nr.3 (64):
Tabelul 3: Forme de severitate a astmului bronsic conform ghidului GINA din 2014
7.EVALUAREA SI MANAGEMENTUL ASTMULUI BRONSIC
7.1.Evaluarea controlului astmului bronsic
Controlul astmului bronsic reprezinta in esenta controlul manifestarilor bolii (1).
Din punct de vedere clinic si fiziopatologic controlul astmului bronsic presupune suprimarea manifestarilor clinice concomitent cu normalizarea parametrilor functionali respiratori si, teoretic cel putin, concomitent cu, reducerea inflamatiei bronsice (80, 81).
Starea de astm bronsic controlat presupune insa si un risc redus de exacerbari, limitarea declinului functiei pulmonare si a efectelor adverse ale tratamentului (1).
Clasificarea astmului bronsic in functie de treptele de control furnizeaza urmatoarele categorii de astm prezentate in tabelul nr.4 (80):
Tabelul 4: Treptele de control al astmului bronsic GINA 2008
Aceasta clasificare a astmului bronsic in functie de treptele de control se coreleaza cu scorurile Testului de Control al Astmului (ACT) (1).
Evaluarea starii de control al astmului bronsic reprezinta fundamentul si obiectivul managementului astmului bronsic.
In consecinta etapa primara a oricarui plan de management al astmului bronsic, dupa confirmarea diagnosticului, ar trebui sa presupuna evaluarea gradului de control al bolii tradus prin gradul de control al simptomelor de astm bronsic si/sau ca grad de control al inflamatiei bronsice, notiuni superpozabile in parte, dar nu sinonime.
Nivelul de suprapunere al celor doua este dificil de estimat. In plus nu este pe deplin clarificat daca managementul astmului bronsic trebuie condus doar in functie de gradul de control al simptomelor sau si in functie de gradul de control al inflamatie bronsice si, daca da, in ce mod.
Exista dovezi evidentiate prin studii ca reducerea inflamatiei bronsice prin tratament de control adecvat reprezinta premiza controlului manifestarilor clinice ale astmului si al reducerii riscului de exacerbari (1).
Exista totusi foarte putine studii, cu atat mai putin la copii, si acestea cu rezultate incerte, care sa incerce sa stabileasca in ce masura nivelul de control al astmului bronsic se coreleaza cu nivelul inflamatiei bronsice.
In aceste studii s-a incercat sa se evidentieze corelatia dintre diferiti parametri ai controlului astmului si diferiti indicatori ai inflamatiei bronsice (numarul eozinofilelor din prelevate bioptice bronsice, numarul eozinofilelor din sputa, FeNO) (82, 83).
Ghidurile curente de management al astmului bronsic sunt bazate doar pe nivelul de control al manifestarilor astmului (simptome +/- FEV1 sau PEF).
Mai multe sisteme numerice sub forma de chestionare care evalueaza gradul de control al astmului bronsic, printre care Testul de Control al Astmului (ACT, Asthma Control Test), Chestionarul de Control al Astmului (ACQ, Asthma Control Questionnaire), etc (64, 84).
Printre aceste sisteme numerice de evaluare a controlului astmului bronsic se numara ACT, care cunoaste o larga utilizare si este recunoscut de ghidul elaborat in cadru Strategiei Globale de Management si Preventie a Astmului (Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma, GINA) ca un instrument util pentru stabilirea gradului de control al astmului bronsic (64).
ACT este practic un chestionar care evalueaza simptomele de astm si are doua versiuni: una pentru copiii cu varsta cuprinsa intre 4 si 11 ani si una pentru copiii cu varsta >12 ani (85).
ACT este efectuat individual de fiecare pacient singur, in cazul copiilor cu varsta >12 ani, iar in cazul pacientilor cu varsta cuprinsa intre 4 si 11 ani testul este efectuat concomitent de pacienti si de parintii acestora (64, 86).
O valoare a ACT>19 atesta starea de astm bronsic controlat (64, 86).
Ghidul elaborat in cadru Strategiei Globale de Management si Preventie a Astmului (Asthma 2014 (GINA) propune o noua clasificare a astmului bronsic in functie de gradul de control (1).
Tabel 5: Evaluarea controlului astmului bronsic GINA 2014
Astfel gradul de control se stabileste doar pe baza contabilizarii simptomelor, necesarului de tratament de tip reliever si a gradului de limitare a activitatii fizice, conturand astfel notiunea de control al simptomelor. Concomitent trebuie stabilit un nou parametru, si anume riscul de evolutie nefavorabila (64, 87).
7.2.Managementul astmului bronsic
Obiectivul managementului astmului bronsic este reprezentat de mentinerea starii de control al bolii pe o perioada cat mai lunga de timp cu limitarea efectelor adverse ale tratamentului (1).
Un management eficient al astmului bronsic trebuie sa asigure mentinerea controlului simptomelor si al unui nivel normal al activitatii fizice, mentinerea in limite normale a parametrilor functionali respiratori, prevenirea exacerbarilor, a instalarii limitarii fixe a fluxului de aer, a efectelor adverse ale tratamentului si a deceselor cauzate de astm (1).
Un management eficient al astmului bronsic are la baza parteneriatul pacient-medic si/sau parinte-medic. In cadrul acestui parteneriat medicul evalueaza pacientul si ii furnizeaza explicatii adecvate legate de boala si de tratament (1).
Pe baza rezultatelor evaluarii se stabilesc obiectivele tratamentului, planul scris de actiune pentru astm (care include si schema de automonitorizare) si reevaluarile periodice ale starii de control al bolii, ale tratamentului si a corectitudinii administrarii acestuia. Toate aceste decizii se iau de comun acord cu pacientul dupa ce acesta a primit toate lamuririle necesare (1).
Aceasta strategie de management poarta numele de „automanagement ghidat” si poate prezenta diferite grade de independenta pentru pacient (1).
Evaluarea initiala implica alegerea tratamentului de control adecvat din punct de vedere al substantei active, al dozei si al formei de prezentare, educarea pacientului in ceea ce priveste tehnica inhalatorie, prezentarea strategiilor de evitare a trigger-ilor si inmanarea unui plan scris de actiune pentru astm (1).
Planul de Actiune pentru Astm reprezinta o suita de indicatii formulate individualizat de catre medic in scopul automanagementului astmului la domiciliu de catre fiecare pacient. Acest plan cuprinde indicatori clinici si PEF care sa permita autoevaluarea starii de control al astmului si planul de masuri ce trebuie aplicate in situatia pierderii starii de control.
Planul scris de actiune pentru astm include: prescriptia pentru tratamentul controller si reliever, autoevaluarea starii de control pe baza criteriilor clinice si a valorilor PEF, indicatiile de step-ul controller, strategia in caz de exacerbare (1).
Exista studii care postuleaza ca in cazul copiilor planurile de actiune pentru astm bazate doar pe simptome ar fi mai eficiente decat cele care se bazeaza pe PEF (1).
Ghidurile in vigoare promoveaza tot mai mult automanagementul astmului bronsic bazat pe autoevaluarea simptomelor si autoaprecierea necesarului de medicatie (1, 2).
Astfel se estimeaza ca implementarea sistemului de automanagement al astmului, inclusiv autoevaluarea necesarului de medicatie, favorizeaza limitarea spitalizarilor, a limitarii activitatii si a trezirilor nocturne (1).
Evaluarile medicale trebuie efectuate in mod regulat. Cu acest prilej se reevalueaza tehnica inhalatorie, complianta la tratament, starea de control a bolii, planul de actiune pentru astm si eventualele reactii adverse la tratament. Dupa vizita initiala se recomanda evaluare la o luna si apoi la fiecare 3 luni. In cazul exacerbarilor pacientul se reevalueaza la una-doua saptamani, o luna si apoi la fiecare 3 luni (1).
Din momentul in carea starea de astm bronsic controlat este atinsa si mentinuta cel putin 3 luni, se poate trece la o reducere a medicatiei de tip controller (step-down) pana la atingerea dozei minime de tratment care asigura mentinerea starii de astm controlat (1).
7.3.Perceptia astmului
Evaluarea astmului bronsic bazata pe documentarea simptomelor diurne si nocturne, aprecierea gradului de limitare a activitatii fizice si necesarul de medicatie de tip reliever (bronhodilatator inhalator cu durata scurta de actiune) este influentata de o doza de subiectivism care este deseori dificil de estimat (88, 89, 90).
De-a lungul timpului mai multe studii au semnalat influenta unor anumiti factori specifici asupra perceptiei simptomelor astmului bronsic.
Obezitatea poate influenta perceptia simptomelor astmului bronsic deoarece multe dintre manifestarile respiratorii asociate cu obezitatea pot mima simptomele astmului bronsic. Mai mult decat atat multi pacienti obezi tind sa urmeze un stil de viata sedentar care interfera cu o perceptie realista a gradului de limitare a activitatii (64, 91, 92, 93, 94).
Rinita alergica este deseori intalnita la pacientii cu astm bronsic (se estimeaza ca pana la 80% dintre copiii cu astm bronsic au si rinita alergica) si deseori, mai ales in randul copiilor, simptomele suparatoare de care este responsabila rinita alergica (tuse, respiratie dificila) sunt confundate cu manifestarile clinice determinate astm si viceversa (95).
Varsta pacientului este un alt factor care influenteaza perceptia simptomelor astmului bronsic. Cu cat varsta este mai mica cu atat este mai dificila obtinerea unei evaluari obiective a simptomelor specifice astmului bronsic, atat de catre pacientii insisi, dar si de catre parintii acestora (96, 97, 98).
In plus, cu cat varsta este mai mica, cu atat este mai dificil pentru un pacient sa gaseasca un corespondent exact pentru fiecare simptom de astm pe o scala analog-vizuala, asa cum este necesar in cadrul Testului de Control al Astmului (86).
7.4.Peak expiratory flow (PEF)
Masurarea PEF este o metoda relativ facila prin care se poate aprecia gradul de obstructie bronsica la orice pacient cu astm bronsic in varsta de peste 5 ani (68).
Peak flow metrul este un dispozitiv portabil, comod de utilizat de catre pacient si ideal pentru evaluarea zilnica la domiciliu a limitarii fluxului de aer, cu ajutorul caruia se determina PEF (1).
Monitorizarea prin intermediul PEF, de obicei pe perioade scurte de timp, se efectueaza pentru a documenta raspunsul la tratament, relatia dintre expunerea la anumiti triggeri si aparitia simptomelor si pentru stabilirea intervalului de valori individuale corespunzatoare celor trei grade de severitate ale obstructiei bronsice (66).
Toate aceste indicatii sunt incluse in secventa de automonitorizare a astmului bronsic de catre fiecare pacient, ca parte a Planului de Actiune pentru Astm, alaturi de contabilizarea simptomelor si a consumului de medicatie de tip reliever (bronhodilatator inhalator cu durata scurt ade actiune) (68).
Dupa initierea terapiei de control valorile PEF ating nivelul normal dupa aproximativ 2 saptamani si continua sa se imbunatateasca concomitent cu scaderea variabilitatii lor diurne pe parcursul urmatoarelor 3 luni de tratament (66).
Variatia excesiva a valorilor PEF indica control insuficient al bolii si risc crescut de exacerbari (66).
Monitorizarea PEF pe perioade indelungate este actualmente recomandata doar in cazul pacientilor cu astm sever sau in cazul celor cu perceptie inadecvata a bolii (1).
Estimarea variabilitatii PEF se poate efectua prin mai multe metode: procentul pe care il reprezinta fiecare valoare din media valorilor diurne inregistate pe o perioada de 2 saptamani, procentul pe care il reprezinta media valorilor fiecarei zile din media tuturor valorilor diurne inregistate pe o perioada de 2 saptamani, raportul dintre diferenta dintre cea mai mare si cea mai mica valoare si media dintre cele 2 masurate pe o perioada de 2 saptamani, procentul pe care cea mai mica valoare il reprezinta din cea mai mare valoare inregistrate intr-un interval de 2 saptamani, media diferentelor din fiecare zi fata de ziua precedenta, etc (99).
Valorile individuale ale PEF se stabilesc prin masurarea zilnica a valorilor PEF de 2 ori pe zi pe o perioada de 2 saptamani intr-o perioada in care pacientul este controlat clinic dupa o perioada de tratament de control maximal (68).
Valoarea „personal best” (cea mai buna valoare personala) individuala este definita ca fiind cea mai mare valoare obtinuta in perioada de 2 saptamani de monitorizare (68).
Intervalul de valori normale pentru individul respectiv este cuprins intre 80% si 100% din valoarea „personal best” („zona verde” a „semaforului” PEF din cadrul Planului de Actiune pentru Astm). Aceasta valoare trebuie revizuita cel putin o data pe an (68).
Zona verde (80-100% din „personal best” PEF) semnifica faptul ca nu se evidentiaza obstructie bronsica si pacientul ar trebui sa continue terapia de tip controller prescrisa (68).
Zona galbena (50-80% din „personal best” PEF) indica prezenta unui grad de obstructie bronsica si in consecinta pacientul trebuie sa aplice masurile prescrise in Planul de Actiune pentru Astm (administrarea de SABA) (68).
Zona rosie (<50% din „personal best” PEF) indica alerta si impune administrarea de urgenta de SABA; in cazul in care in urma administrarii de SABA valorile nu revin in „zona galbena”, pacientul trebuie sa apeleze la asistenta medicala (68).
8.Tratament
Tratamentul astmului bronsic reprezinta o componenta centrala in cadrul managementului bolii.
Tratamentul vizeaza atingerea obiectivului managementului bolii si anume: obtinerea unui control adecvat al simptomelor care sa permita un nivel normal de activitate si reducerea pana la nivelul minim a riscului de exacerbari severe, a limitarii fixe a fluxului de aer si a reactiilor adverse ale tratamentului (1).
Pentru indeplinirea acestui obiectiv tratamentul adecvat se stabileste pornind de la nivelul de control al astmului. Ulterior se urmeaza neintrerupt succesiunea: evaluarea starii de control al simptomelor de astm, aplicarea de masuri terapeutice farmacologice si nonfarmacologice, reevaluare, ajustarea masurilor terapeutice in functie de rezultatul reevaluarii, etc (1).
Alegerea tratamentului in functie de aspectul sputei induse isi gaseste aplicabilitatea in prezent doar in cazul formelor moderate sau severe de astm si doar in centre cu experienta (1).
Pentru fiecare pacient optiunea privind medicatia antiastmatica se face tinand cont de: eficacitatea, siguranta si costul medicamentului, preferinta pacientului, fenotipul pacientului, gradul de stapanire a tehnicii de administare si aderenta la tratamentul respectiv (1).
La copii, in cazul astmului persistent, prima alegere este doza scazuta de corticosteroid inhalator (ICS) (1).
In cazul adolescentilor alegerea preferata este ICS+LABA (corticosteroid inhalator+long acting beta agonist, beta agonist cu durata lunga de actiune), iar in cazul pacientilor cu varsta 6-11 ani se prefera cresterea dozei de ICS (100, 101, 102, 103, 104, 105).
Dupa initierea tratamentului de control acesta se ajusteaza in permanenta (step-up si step-down) in functie de rezultatele evaluarilor periodice ale starii de control al astmului, deci in functie de raspunsul la tratament (1).
Obiectivul acestor ajustari este atingerea unui bun control al astmului bronsic, adica reducerea pana la eliminare a simptomelor, a riscului de exacerbari, a limitarii fixe a fluxului de aer si a reactiilor adverse ale medicatiei (1).
Daca manifestarile clinice si exacerbarile persista in ciuda administrarii timp de 2-3 luni de tratament de control, adica nu se obtine controlul astmului bronsic, inainte de a lua in considerare trecerea la o treapta superioara de tratament (step-up), trebuie reevaluate tehnica inhalatorie, complianta la tratament, expunerea persistenta la triggeri, prezenta de comorbiditati sau corectitudinea diagnosticului (1).
Se poate efectua step-down al tratamentului daca exista un bun control al astmului timp de 3 luni si pacientul are risc scazut de exacerbari (1).
Este foarte importanta instruirea pacientilor in legatura cu automanagementul astmului (automonitorizare prin jurnale ale simptomelor+/-PEF, administrarea medicatiei de tip reliever si controller, evitarea triggerilor, corectarea obezitatii si a altor comorbiditati corectabile, adica Planul de Actiune pentru Astm), dar si intocmirea unui program de reevaluari (1, 106, 107).
Este esential ca fiecare pacient sa fie instruit in legatura cu tehnica inhalatorie, corectarea dietei si/sau a obezitatii, excluderea alergenilor din mediu, vaccinare antigripala si antipneumococica, consiliere psihologica, cortectarea factorilor care scad aderenta la tratament, etc (1, 108).
8.1.Tipuri de medicamente folosite in tratamentul astmului
8.1.1.Medicamente de tip controller
Sunt utilizate pentru tratament de intretinere; se folosesc cu scopul de a scadea inflamatia bronsica, de a controla manifestarile clinice, de a scadea riscul de exacerbari si de a opri declinul functie pulmonare (1, 64).
Tratamentul antiinflamator reprezinta principala componenta a tratamentului de control al astmului bronsic (1).
Glucocorticoizii inhalatori reprezinta cea mai eficienta terapie antiinflamatorie utilizata in tratamentul astmului bronsic. Aduc beneficii pacientilor cu astm prin faptul ca reduc simptomele, imbunatatesc calitatea vietii si functia pulmonara, reduc hiperreactivitatea bronsica, controleaza inflamatia bronsica, reduc frecventa si severitatea exacerbarilor si reduc mortalitatea prin astm (1).
Blocantii receptorilor pentru leucotriene reduc simptomele, imbunatatesc functia pulmonara, reduc inflamatia bronsica si exacerbarile, avand totusi o eficienta mai redusa decat glucocorticoizii inhalatori la majoritatea pacientilor (1).
Beta-agonistii inhalatoari cu durata lunga de actiune (LABA, long acting beta agonist) nu sunt utilizati ca monoterapie, ci doar inpreuna cu glucocorticoizii inhalatori. In acest caz reduc semnificativ simptomele diurne si nocturne, imbunatatesc functia pulmonara, scad necesarul de medicatie de tip reliever, reduc exacerbarile si doza necesara de glucocorticoizi pentru atingerea starii de control al astmului (1).
Teofilina este utilizata ca si bronhodilatator cu durata lunga de actiune in cazul pacientilor necomplianti la terapia inhalatorie si, in general, nu este recomandata pentru tratamentul astmului bronsic la copil (1).
Cromonele inhalatorii au eficienta redusa ca si controller si sunt utilizate de obicei pentru prevenirea exacerbarilor induse de efort fizic (1).
Glucocorticoizii sistemici CS PO, corticosteroizi per os) ca si terapie de control au indicatie limitata, fiind rezervati pentru tratamentul formelor severe de astm (1).
8.1.2.Medicamente de tip reliever
Principiul farmacologic al medicamentelor de tip reliever este efectul bronhodilatator.
Sunt recomandate pentru utilizare oricand la nevoie pentru suprimarea simptomelor si pentru oprirea escaladarii lor in severitate, inclusiv in cursul exacerbarilor de astm, dar si pentru prevenirea bronhospasmului indus de efort. Consumul de medicamente de tip reliever este un indicator al starii de control al astmului bronsic (1, 64).
Beta-agonistii inhalatoari cu durata scurta de actiune (SABA, short acting beta agonist) reprezinta prima alegere ca medicatie de tip reliever (1).
Anticolinergicele inhalatorii au eficienta mai redusa ca bronhodilatatoare in comparatie cu SABA si sunt rezervate pacientilor cu intoleranta la SABA (1).
8.1.3. Medicamente adjuvante utilizate in cazul pacientilor cu astm sever
Acestea trebuie luate in considerare in cazul pacientilor cu astm sever, adica la acei pacienti care raman necontrolati in ciuda administrarii terapiei de control in doza maximala (ICS+LABA+CS PO): anticorpi anti IgE (1, 64, 66).
8.1.4.Step-urile tratamentului de control
Step 1: SABA (reliever) la nevoie;
Step 2: ICS doza mica sau antagonisti ai receptorilor pentru leucotriene (LTRA) sau teofilina in doza mica (teofilina nu este recomandata pentru grupa de varsta 6-11 ani); SABA la nevoie;
Step 3: ICS+LABA doza mica sau ICS doza medie/mare sau ICS doza mica+LTRA/teofilina (teofilina nu este recomandata pentru grupa de varsta 6-11 ani); la nevoie (reliever) SABA sau ICS doza mica+LABA;
Step 4: ICS+LABA doza medie/mare sau ICS doza mare+LTRA/teofilina (teofilina nu este recomandata pentru grupa de varsta 6-11 ani); la nevoie SABA sau ICS doza mica+LABA;
Step 5: asociere unei terapii adjuvante de tip anti IgE; la nevoie SABA sau ICS doza mica+LABA (1, 64).
8.2.Initierea tratamentului
Nu se recomanda initierea unui tratament de control daca: pacientul prezinta simptome sau utilizeaza SABA de mai putin de 2 ori pe luna, nu prezinta simptome nocturne si nu are risc de exacerbari (1, 64).
Se recomanda initierea tratamentului de control cu step 2 (ICS in doza mica) daca: pacientul are rar simptome, dar are risc de exacerbari, daca are modificari ale parametrilor functionali respiratori la spirometrie (FEV1<80%) sau a prezentat o exacerbare severa in ultimul an, care a necesitat CS PO sau chiar internare, daca pacientul are simptome sau utilizeaza SABA de mai mult de 2 ori pe luna, daca pacientul are cel putin o data pe luna simptome nocturne (1, 64).
Se recomanda initierea tratamentului de control cu step 3 (ICS in doza medie/mare sau ICS+LABA in doza mica) daca: pacientul are simptome aproape zilnic, daca are simptome nocturne mai mult de o data pe saptamana (1, 64, 66).
Se recomanda initierea tratamentului de control cu step 4 (CS PO in cura scurta si ICS in doza mare sau ICS+LABA in doza medie) daca: astmul debuteaza ca astm sever necontrolat sau debuteaza cu exacerbare (1, 64, 66).
8.3.Evaluarea raspunsului la tratament
Pacientii cu astm bronsic trebuie reevaluati cu regularitate pentru a aprecia controlul simptomelor, factorii de risc, aparitia exacerbarilor, tehnica inhalatorie, aderenta la tratament si raspunsul la ajustarile terapeutice (1, 109, 110).
Imbunatatirea starii de control a astmului incepe de obicei la cateva zile dupa initierea oricarei terapii de control, dar efectul favorabil complet trebuie evaluat dupa 3-4 luni de tratament (1).
Frecventa reevaluarilor depinde de nivelul de control initial al astmului, raspunsul la tratament si gradul de implicare al pacientului in automanagement (1).
Se recomanda evaluarea la o luna dupa initierea tratamentului de control si apoi la fiecare 3-12 luni, iar dupa o exacerbare se recomanda o reevaluare dupa o saptamana (1).
Evaluarea raspunsului la tratament se face intr-o prima etapa de catre pacientul insusi, prin contabilizarea simptomelor, a necesarului de tratament de tip reliever, a gradului de limitare a activitatii +/- PEF, si de catre medic prin toate cele de mai sus plus spirometrie (1).
9.Exacerbarile astmului
Exacerbarile din astmul bronsic reprezinta deteriorari acute sau subacute ale simptomelor si functiei pulmonare fata de statusul obisnuit al pacientului. Aceste deteriorari sunt suficient de severe incat sa necesitate o modificare a tratamentului (1).
Deteriorarea functiei pulmonare in cadrul unei exacerbari se obiectiveaza prin scaderea FEV 1 si a PEF fata de valorile prezise sau valorile individuale ale pacientului (66).
Autoevaluarea severitatii exacerbarilor si automanagementul in cazul acestor reprezinta cea mai importanta parte a Planului de Actiune pentru Astm. Acesta trebuie sa includa indicatori clinici si PEF ai severitatii exacerbarilor, dar si masurile terapeutice adecvate ce trebuie urmate (1).
In cazul unei exacerbari se recomanda administrarea de SABA, care poate fi facuta in mod repetat la nevoie. Daca aceasta manevra nu este suficienta pentru remiterea exacerbarii, se recurge pe rand la: suplimentarea ICS, suplimentarea ICS+LABA, CS PO (1).
Daca nici aceste masuri nu sunt eficiente sau daca PEF<50%, pacientul trebuie sa solicite asistenta medicala (1).
Obiectivul initial al evaluarii pacientului cu exacerbare de astm este de o stabili severitatea exacerbarii.
Exacerbarea usoara sau moderata se caracterizeaza prin aceea ca pacientul poate rosti fraze, are ortopnee, nu este agitat, are polipnee, nu foloseste muculatura accesorie, este usor tahicardic (100-120 bpm), SaO2=90-95%, PEF>50% din valoarea prezisa (1).
Exacerbarea severa se exprima prin aceea ca pacientul poate rosti doar cuvinte, este agitat, sta inclinat in fata, este polipneic (>30 respiratii/minut), utilizeaza musculatura accesorie, este tahicardic (>120 bpm), SaO2<90%, PEF<50% din valoarea prezisa (1).
Radiografia pulmonara poate fi utila pentru evidentierea unor eventuale complicatii (pneumotorax, pneumomediastin, etc.) (37).
Tratamentul in aceste cazuri cuprinde: SABA 4-10 puffuri pe spacer la fiecare 20 de minute timp de o ora, CS PO/IV si oxigenoterapie (1).
Exacerbare amenintatoare de viata: pacientul este obnubilat, confuz si cu silentiu respirator; in acest caz pacientul se interneaza intr-o sectie de terapie intensiva, se administreaza aceeasi terapie ca mai sus si se ia in calcul intubarea orotraheala si ventilatia mecanica (1).
Adrenalina subcutanat se administreaza doar daca pacientul prezinta si anafilaxie, iar sulfatul de magneziu in PEV se administreaza doar daca pacientul nu raspunde la terapia initiala (1).
10.Evolutie si prognostic
Majoritatea copiilor care au astm la varsta de 6 ani continua sa prezinte manifestari clinice si la varsta mai mare (111).
Unele studii au evidentiat ca astmul debutat inaintea varstei de 3 ani se asociaza cu un prognostic mai prost comparativ cu astmul debutat dupa aceasta varsta (111).
Copiii cu forme usoare de astm au sanse mai mari decat cei cu forme moderate sau severe de a deveni asimptomatici la varsta de adult (112).
Prezenta astmului sever in copilarie se asociaza cu un risc de 12 ori mai mare de a avea simptome de astm la varsta de 50 de ani decat in populatia generala (112).
CONTRIBUTIA PERSONALA
1.MOTIVATIA STUDIULUI
Astmul bronsic este cea mai frecventa boala cronica la copil. Prevalenta ridicata a astmului, aflata in contiunua crestere in intreaga lume in ultimii ani, nu este suficient explicata prin nivelul actual de cunostinte legate de patogenia bolii (2, 8).
Astmul bronsic afecteaza semnificativ calitatea vietii, constituie o cauza importanta de mortalitate si morbiditate, determinand spitalizari pentru exacerbari severe si uneori chiar deces, si genereaza costuri importante pentru ingrijiri medicale (1, 8).
In ciuda existentei unor strategii complexe de management al bolii, care includ numeroase instrumente diagnostice si mijloace terapeutice cu eficienta dovedita, astmul continua sa ramana o problema de sanatate majora la nivel mondial.
Aceasta realitate sugereaza ca exista anumite aspecte ale astmului incomplet intelese, a caror descifrare ar putea contribui la eficientizarea programelor de management al bolii (2).
Consecintele nefaste ale astmului in ceea ce priveste mortalitatea si morbiditatea rezulta din lipsa unui control adecvat al bolii. Astfel apare tot mai evidenta necesitatea imbunatatirii strategiilor de monitorizare a bolii, de cuantificare a starii de control si a raspunsului la tratament.
In mod ideal dezideratul acestor strategii ar trebui sa fie obtinerea unei perspective cat mai precise si mai obiective asupra starii de control al astmului bronsic prin utilizarea unor metode cat mai putin invazive.
Aceasta necesitate pare cu atat mai imperativa cu cat ghidurile in vigoare promoveaza tot mai mult automanagementul bolii bazat pe autoevaluarea simptomelor si autoaprecierea necesarului de medicatie (1, 2).
Evaluarea starii de control al astmului bronsic reprezinta obiectivul fundamental care sta la baza managementului astmului bronsic.
Din punct de vedere clinic si fiziopatologic controlul astmului bronsic presupune suprimarea manifestarilor clinice concomitent cu normalizarea parametrilor functionali respiratori si, teoretic cel putin, cu reducerea inflamatiei bronsice (80, 81).
Starea de astm bronsic controlat presupune insa si un risc redus de exacerbari, limitarea declinului functiei pulmonare si a efectelor adverse ale tratamentului (1).
Ghidurile actuale de management al astmului bronsic sunt axate doar pe nivelul de control al manifestarilor astmului (simptome +/- FEV1 sau PEF).
Etapa initiala a oricarui plan de management al astmului bronsic, dupa confirmarea diagnosticului, ar trebui sa presupuna evaluarea gradului de control al bolii. Acesta se traduce prin gradul de control al simptomelor de astm bronsic si/sau ca grad de control al inflamatiei bronsice, notiuni superpozabile in parte, dar nu sinonime.
Nivelul de suprapunere al celor doua este dificil de estimat.
Ghidarea tratamentului astmului in functie de indicatorii inflamatiei bronsice, si nu doar in functie de criterii clinice si functionale respiratorii, nu este o strategie acceptata pana in momentul de fata. Nu este acceptata nici ideea de ghidare a tratamentului prin utilizarea concomitenta a criteriilor clinice, functionale si a indicatorilor inflamatiei bronsice (1).
Exista unele dovezi demonstrate prin studii clinice potrivit carora reducerea inflamatiei bronsice printr-un tratament de control adecvat reprezinta premiza controlului manifestarilor clinice ale astmului si implicit al reducerii riscului de exacerbari (1).
In consecinta ar fi oportuna revizuirea raspunsului la intrebarea daca managementul astmului bronsic trebuie condus doar in functie de gradul de control al simptomelor sau si in functie de gradul de control al inflamatie bronsice si, daca da, in ce mod.
Exista foarte putine studii (cu atat mai putin la copii) si acestea cu rezultate incerte, care sa incerce sa stabileasca in ce masura nivelul de control al astmului bronsic se coreleaza cu nivelul inflamatiei bronsice.
In aceste studii s-a incercat sa se evidentieze corelatia dintre diferiti parametri ai controlului astmului si diferiti indicatori ai inflamatiei bronsice (eozinofile din prelevate bioptice bronsice, eozinofile din sputa, FeNO) (82, 83).
Exista studii care postuleaza ca utilizarea acestor markerii noninvazivi ai inflamatiei bronsice ajuta la evaluarea riscului de exacerbari si de declin al functiei pulmonare (1).
Leucotrienele (cisteinil-leucotriene) reprezinta un grup de mediatori locali ai inflamatiei bronsice. Acestea provin din metabolizarea acidului arahidonic pe calea lipooxigenazei de la nivelul macrofagelor, mastocitelor, eozinofilelor, neutrofilelor si celulelor epiteliale bronsice. Asadar leucotrienele ar putea constitui un biomarker noninvaziv util in aprecierea inflamatiei bronsice.
Pana in prezent au fost efectuate mai multe studii care au avut ca scop stabilirea locului leucotrienelor in managementul astmului bronsic. Din pacate deseori acestea au furnizat rezultate contradictorii.
FeNO este considerat un marker noninvaziv, cu valoare reproductibila, al inflamatiei eozinofilice la nivelul cailor respiratorii, precum si al hiperreactivitatii bronsice (55).
Studiile intreprinse pana in prezent cu predilectie la adulti au incercat sa evidentieze beneficiul ghidarii tratamentului astmului in functie de valoarea FeNO. Si aceste studii au furnizat rezultate contradictorii. Studiile intreprinse in acest sens la copii sunt extrem de putine si deci insuficiente pentru a putea trage niste concluzii clare (58).
Evaluarea astmului bronsic bazata pe documentarea simptomelor diurne si nocturne, aprecierea gradului de limitare a activitatii fizice si necesarul de medicatie de tip reliever (bronhodilatator inhalator cu durata scurta de actiune) este influentata de o doza de subiectivism care este deseori dificil de estimat (88, 89, 90).
De-a lungul timpului mai multe studii au semnalat influenta unor anumiti factori specifici asupra perceptiei simptomelor astmului bronsic.
Obezitatea poate influenta perceptia simptomelor bolii deoarece multe dintre manifestarile respiratorii asociate cu obezitatea pot mima simptomele astmului bronsic. Mai mult decat atat, multi pacienti obezi tind sa urmeze un stil de viata sedentar care interfera cu o perceptie realista a gradului de limitare a activitatii (64, 91, 92, 93, 94).
Rinita alergica este deseori regasita la pacientii cu astm bronsic (se estimeaza ca pana la 80% dintre copiii cu astm bronsic au si rinita alergica). Deseori, mai ales in randul copiilor, simptomele suparatoare de care este responsabila rinita alergica sunt confundate cu manifestarile clinice determinate astm si vice versa (95).
Varsta pacientului este un alt factor care influenteaza perceptia simptomelor astmului bronsic. Cu cat varsta este mai mica, cu atat este mai dificila obtinerea unei evaluari obiective a simptomelor specifice astmului bronsic, atat de catre pacientii insisi, dar si de catre parintii acestora (96, 97, 98).
In plus, cu cat varsta este mai mica, cu atat este mai dificil pentru un pacient sa gaseasca un corespondent exact pentru fiecare simptom de astm pe o scala analog-vizuala, asa cum este necesar in cadrul Testului de Control al Astmului (86).
Tinand cont de toate aceste aspecte si de faptul ca cele mai recente ghiduri de management al astmului promoveaza tot mai mult automanagementul bolii, ar fi de dorit sa se evalueze in ce conditii se poate conta pe o autoapreciere corecta a simptomelor.
In plus, in aceste situatii in care se preconizeaza interferanta monitorizarii adecvate a astmului cu o perceptie alterata a simptomelor, planul de management al bolii ar trebui sa includa suplimentar si indicatori obiectivi ai starii de control.
10.BIBLIOGRAFIE
1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma, 2011;
2. Masoli M, Fabian D, Holt S, Beasley R, Medical Research Institute of New Zealand, Wellington, New Zealand, University of Southampton, Southampton, United Kingdom, Global Burden of Asthma, Developed for the Global Initiative for Asthma, 2004, www.ginasthma.org;
3. Sly PD, Holt PG, Stein R and Martinez FD, Disease Mechanisms and Cell Biology. In Taussig L, Landau L, Pediatric Respiratory Medicine, Second Edition, Philadelphia: Mosby Elsevier, April 2008, ISBN: 978-0-323-04048-8, 791-804;
4. Asthma, World Health Organization, Fact sheet N°307, Updated November 2013, http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs307/en/;
5. Current Asthma Prevalence Percents by Age, Sex and Race/Ethnicity, United States, 2012, National Health Interview Survey, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, http://www.cdc.gov/asthma/asthmadata.htm;
6. Prevalence of Asthma and Allergies in Children, European Enviroment and Health Information System, fact sheet no.3.1, May 2007, code: RPG3_Air_E1;
7. Asthma, Michael J Morris, MD, FACP, FCCP; Chief Editor: Zab Mosenifar, http://emedicine.medscape.com/article/296301-overview#a0156, september 2014;
8. Kendig & Chernick's Disorders of the Respiratory Tract in Children (Eighth Edition), April 2012, Imprint: Saunders, Elsevier, Philadelphia, ISBN: 978-1-4377-1984-0;
9. Zucker, M. Asthma phenotype, genotype may guide future therapies. http://www.pulmonaryreviews.com [serial online]. June 2003; 8: Available at http://www.pulmonaryreviews.com/jun03/pr_jun03_phenotype.html;
10. Drazen JM, Yandava CN, Dubé L, Szczerback N, Hippensteel R, Pillari A, et al. Pharmacogenetic association between ALOX5 promoter genotype and the response to anti-asthma treatment. Nat Genet. Jun 1999;22(2):168-70;
11. Thompson EE, Pan L, Ostrovnaya I, Weiss LA, Gern JE, Lemanske RF Jr, et al. Integrin beta 3 genotype influences asthma and allergy phenotypes in the first 6 years of life. J Allergy Clin Immunol. Jun 2007; 119(6):1423-9;
12. Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC, Lemanske RF Jr, Boushey HA, Deykin A, et al. beta-Adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol. Am J Respir Crit Care Med. Mar 1 2006;173(5):519-26;
13. Torgerson DG, Ampleford EJ, Chiu GY, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies of asthma in ethnically diverse North American populations. Nat Genet. Jul 31 2011;43(9):887-92;
14. Ferreira MA, Matheson MC, Duffy DL, et al. Identification of IL6R and chromosome 11q13.5 as risk loci for asthma. Lancet. Sep 10 2011;378(9795):1006-14;
15. Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE, Teague WG, et al. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med. Feb 15 2010; 181(4):315-23;
16. Farah CS, Kermode JA, Downie SR, et al. Obesity is a determinant of asthma control independent of inflammation and lung mechanics. Chest. Sep 2011;140(3):659-66;
17. Quinto KB, Zuraw BL, Poon KY, Chen W, Schatz M, Christiansen SC. The association of obesity and asthma severity and control in children. J Allergy Clin Immunol. Nov 2011;128(5):964-9;
18. Arshad SH, Karmaus W, Raza A, Kurukulaaratchy RJ, Matthews SM, Holloway JW, et al. The effect of parental allergy on childhood allergic diseases depends on the sex of the child. J Allergy Clin Immunol. May 17 2012;
19. Konstantaki E, Priftis KN, Antonogeorgos G, Papoutsakis C, Drakouli M, Matziou V, The association of sedentary lifestyle with childhood asthma. The role of nurse as educator, Allergol Immunopathol (Madr). 2014; 42(6):609–615. Published by Elsevier Espańa, http://dx.doi.org/10.1016/j.aller.2013.05.008;
20. Warner JO, The hygiene hypothesis, Pediatr Allergy Immunol. 2003 Jun; 14(3):145-6;
21. Karvonen AM, Hyvärinen A, Gehring U, Korppi M, Doekes G, Riedler J, Braun-Fahrländer C, Bitter S, Schmid S, Keski-Nisula L, Roponen M, Kaulek V, Dalphin JC, Pfefferle PI, Renz H, Büchele G, von Mutius E, Pekkanen J; PASTURE Study Group, Exposure to microbial agents in house dust and wheezing, atopic dermatitis and atopic sensitization in early childhood: a birth cohort study in rural areas, Clin Exp Allergy. 2012 Aug;42(8):1246-56. doi: 10.1111/j.1365-2222.2012.04002.x;
22. Vesper S, McKinstry C, Haugland R, et al. Development of an Environmental Relative Moldiness index for US homes. J Occup Environ Med. Aug 2007; 49(8):829-33;
23. Reponen T, Vesper S, Levin L, et al. High environmental relative moldiness index during infancy as a predictor of asthma at 7 years of age. Ann Allergy Asthma Immunol. Aug 2011; 107(2):120-6;
24. Anderson WJ, Watson L. Asthma and the hygiene hypothesis. N Engl J Med. May 24 2001; 344(21):1643-4;
25. Goksör E, Alm B, Thengilsdottir H, Pettersson R, Aberg N, Wennergren G. Preschool wheeze – impact of early fish introduction and neonatal antibiotics. Acta Paediatr. Dec 2011; 100(12):1561-6;
26. Mitchell EA, Beasley R, Keil U, Montefort S, Odhiambo J. The association between tobacco and the risk of asthma, rhinoconjunctivitis and eczema in children and adolescents: analyses from Phase Three of the ISAAC programme. Thorax. Jun 12 2012;
27. Mathilda Chiu YH, Coull BA, Cohen S, Wooley A, Wright RJ. Prenatal and postnatal maternal stress and wheeze in urban children: effect of maternal sensitization. Am J Respir Crit Care Med. Jul 15 2012;186(2):147-54;
28. Harpsoe MC, Basit S, Bager P, Wohlfahrt J, Benn CS, Nøhr EA, et al. Maternal obesity, gestational weight gain, and risk of asthma and atopic disease in offspring: A study within the Danish National Birth Cohort. J Allergy Clin Immunol. Nov 1 2012;
29. Stensballe LG1, Simonsen J, Jensen SM, Bønnelykke K, Bisgaard H, Use of antibiotics during pregnancy increases the risk of asthma in early childhood, J Pediatr. 2013 Apr;162(4):832-838.e3. doi: 10.1016/j.jpeds.2012.09.049. Epub 2012 Nov 6;
30. Eyers S, Weatherall M, Jefferies S, Beasley R, Paracetamol in pregnancy and the risk of wheezing in offspring: a systematic review and meta-analysis, Clin Exp Allergy. 2011 Apr;41(4):482-9. doi: 10.1111/j.1365-2222.2010.03691.x. Epub 2011 Feb 22;
31. Lemanske RF Jr, Jackson DJ, Gangnon RE, Evans MD, Li Z, Shult PA, et al. Rhinovirus illnesses during infancy predict subsequent childhood wheezing. J Allergy Clin Immunol. Sep 2005; 116(3):571-7;
32. Bisgaard H, Jensen SM, Bønnelykke K. Interaction between Asthma and Lung Function Growth in Early Life. Am J Respir Crit Care Med. Jun 1 2012;185(11):1183-9;
33. Risk factors for asthma, Augusto A Litonjua, Scott T Weiss. Lliterature review current through: Aug 2014. This topic last updated: Jun 16, 2014. http://www.uptodate.com/contents/risk-factors-for-asthma?source=machineLearning&search=atopy&selectedTitle=3~127§ionRank=1&anchor=H7#H7;
34. Blanken MO, Rovers MM, Molenaar JM, Winkler-Seinstra PL, Meijer A, Kimpen JL, Bont L; Dutch RSV Neonatal Network, Respiratory syncytial virus and recurrent wheeze in healthy preterm infants, N Engl J Med. 2013 May 9;368(19):1791-9. doi: 10.1056/NEJMoa1211917;
35. Drazen JM, Asthma: the paradox of heterogeneity, J Allergy Clin Immunol. 2012 May;129(5):1200-1. doi: 10.1016/j.jaci.2012.03.026;
36. Sawicki G, Haver K, Asthma in children younger than 12 years: Definition, epidemiology, and pathophysiology. Literature review current through: Dec 2014. This topic last updated: Jul 22, 2014, http://www.uptodate.com/contents/asthma-in-children-younger-than-12-years-definition-epidemiology-and-pathophysiology;
37. Sharma GD, Gupta P, Scanlin T, Windle ML, Callahan C, Bye MR, Pediatric Asthma, Updated: Jun 23, 2014, http://emedicine.medscape.com/article;
38. Singh RK, Tandon R, Dastidar SG, Ray A, A Review on Leukotrienes and Their Receptors with Reference to Asthma, J.Asthma. 2013, Nov; 50(9):922-31. doi: 10.3109/02770903.2013.823447;
39. Caballero S, Martorell A, Escribano A, Belda J, Markers of airway inflammation in the exhaled breath condensate of preschool wheezers, J Investig Allergol Clin Immunol. 2013; 23(1):7-13;
40. Shibata A, Katsunuma T, Tomikawa M, Tan A, Yuki K, Akashi K, Eto Y, Increased leukotriene E4 in the exhaled breath condensate of children with mild asthma, 2006, Dec; 130(6):1718-22;
41. Rabinovitch N, Urinary leukotriene E4 as a biomarker of exposure, susceptibility and risk in asthma, Immunol Allergy Clin North Am. 2012 Aug;32(3):433-45. doi: 10.1016/j.iac.2012.06.012;
42. Rabinovitch N, Zhang L, Gelfand EW, Urine leukotriene E4 levels are associated with decreased pulmonary function in children with persistent airway obstruction, J Allergy Clin Immunol, 2006 Sep; 118(3):635-40. Epub 2006 Jul 27;
43. Szefler SJ, Wenzel S, Brown Rt, Erzurum SC, Fahy JV, Hamilton RG, Hunt JF, Kita H, Liu AH, Panettieri RA, Schleimer RP and Minnicozz M, Asthma outcomes: Biomarkers, J Allergy Clin Immunol 2012; 129:S9-23;
44. Higashi N, Taniguchi M, Mita H, Yamaguchi H, Ono E, Akiyama K, Aspirin-intolerant asthma (AIA) assessment using the urinary biomarkers, leukotriene E4 (LTE4) and prostaglandin D2 (PGD2) metabolites, Allergol Int. 2012 Sep;61(3):393-403. doi: 10.2332/allergolint.11-RA-0403. Epub 2012 May 25;
45. Rabinovitch N, Graber NJ, Chinchilli VM, Sorkness CA, Zeiger RS, Strunk RC, Bacharier LB, Martinez FD, Szefler SJ, Urinary leukotriene E4/exhaled nitric oxide ratio and montelukast response in childhood asthma, Childhood Asthma Research and Education Network of the National Heart, Lung, and Blood Institute, J Allergy Clin Immunol, 2010 Sep; 126(3):545-51.e1-4. doi: 10.1016/j.jaci.2010.07.008;
46. Rabinovitch N, MD, Graber NJ, Chinchilli VM, Sorkness CA, Zeiger RS, MD, Strunk RC, Bacharier LB, Martinez FD and Szefler SJ, Urinary Leukotriene E4 /Exhaled Nitric Oxide Ratio and Montelukast Response in Childhood Asthma, Asthma Research and Education Network of the Heart, Lung and Blood Institute, J Allergy Clin Immunol, 2010 September ; 126(3): 545–551.e4. doi:10.1016/j.jaci.2010.07.008;
47. Vito LF, Leukotrienes, antileukotrienes and asthma, Montuschi P. Department of Pharmacology, Faculty of Medicine, Catholic University of the Sacred Heart, 00168 Rome, Italy, Mini Rev Med Chem. 2008 Jun; 8(7):647-56;
48. Hernández-Alvídrez E, Alba-Reyes G, Muñoz-Cedillo BC, Arreola-Ramírez JL, Furuya ME, Becerril-Ángeles M, Vargas MH, Passive smoking induces leukotriene production in children: influence of asthma, J Asthma. 2013 May; 50(4):347-53. doi: 10.3109/02770903.2013.773009. Epub 2013 Mar 19;
49. Mougey E, Lang JE, Allayee H, Teague WG, Dozor AJ, Wise RA, Lima JJ, ALOX5 polymorphism associates with increased leukotriene production and reduced lung function and asthma control in children with poorly controlled asthma, Clin Exp Allergy, 2013, May; 43(5):512-20. doi: 10.1111/cea.12076. Center for Pharmacogenomics & Translational Research, Nemours Children's Clinic, Jacksonville, FL 32207, USA;
50. Deykin A, Lazarus SC, Fahy JV, Wechsler ME, Boushey HA, Chinchilli VM, Craig TJ, Dimango E, Kraft M, Leone F, Lemanske RF, Martin RJ, Pesola GR, Peters SP, Sorkness CA, Szefler SJ, Israel E for Asthma Clinical Research Network, National Heart, Lung, and Blood Institute/NIH, Sputum eosinophil counts predict asthma control after discontinuation of inhaled corticosteroids. ; J Allergy Clin Immunol. 2005 Apr;115(4):720-7;
51. Jatakanon A, Lim S, Barnes PJ, Changes in sputum eosinophils predict loss of asthma control, Am J Respir Crit Care Med. 2000 Jan;161(1):64-72;
52. Buchvald F, Baraldi E, Carraro S, Gaston B, De Jongste J, Pijnenburg MW, Silkoff PE, Bisgaard H, Measurements of exhaled nitric oxide in healthy subjects age 4 to 17 years, J Allergy Clin Immunol. 2005 Jun;115(6):1130-6;
53. Ricciardolo FL, Sterk PJ, Gaston B, Folkerts G, Nitric Oxide in Health and Disease of the Respiratory System, Physiol Rev, vol 84, JULY 2004, 0031-9333/04, Copyright © 2004 the American Physiological Society;
54. Dinakar C, Exhaled Nitric Oxide in Pediatric Asthma, Current Allergy and Asthma Reports 2009, 9:30–37, Current Medicine Group LLC ISSN 1529-7322, Copyright © 2009 by Current Medicine Group LLC;
55. Chang C, Asthma in Children and Adolescents: A Comprehensive. Approach to Diagnosis and Management, Clinic Rev Allerg Immunol (2012) 43:98–137. DOI 10.1007/s12016-011-8261-3;
56. Jang WN, Park IS, Choi CH, Bauer S, Harmin S, Seo Sung Chul, Choi IS, Choung Ji Tae, Yoo Y, Relationships Between Exhaled Nitric Oxide and Atopy Profiles in Children With Asthma, Allergy Asthma Immunol Res. 2013 May;5(3):155-161;
57. Leung TF, Ko FW, Wong GW, Recent advances in asthma biomarker research, Ther Adv Respir Dis. 2013 Oct;7(5):297-308. doi: 10.1177/1753465813496863. Epub 2013;
58. Petsky HL, Cates CJ, Li A, Kynaston JA, Turner C, Chang AB, Tailored interventions based on exhaled nitric oxide versus clinical symptoms for asthma in children and adults, Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD006340. doi: 10.1002/14651858.CD006340.pub3;
59. Castro-Rodriguez JA, Sardon O, Perez-Yarza EG, Korta J, Aldasoro A, Corcuera P and Mintegui J, Young Infants with Recurrent Wheezing and Positive Asthma Predictive Index Have Higher Levels of Exhaled Nitric Oxide, Journal of Asthma, 2012; Early Online: 1–4, Copyright © 2012 Informa Healthcare USA, Inc. ISSN: 0277-0903 print/1532-4303 online, DOI: 10.3109/02770903.2012.754030;
60. Singer F, Luchsinger I, Inci D, Knauer N, Latzin P, Wildhaber JH, Moeller A, Exhaled nitric oxide in symptomatic children at preschool age predicts later asthma, Allergy 68. 4 (Apr 2013): 531-538;
61. Petsky HL, Cates CJ, Lasserson TJ, Li AM, Turner C, Kynaston JA, Chang AB, A systematic review and meta-analysis: tailoring asthma treatment on eosinophilic markers (exhaled nitric oxide or sputum eosinophils), Thorax. 2012 Mar;67(3):199-208. doi: 10.1136/thx.2010.135574. Epub 2010 Oct 11;
62. Gibson PG, Using fractional exhaled nitric oxide to guide asthma therapy: design and methodological issues for Asthma Treatment Algorithm studies, Clin Exp Allergy. 2009 Apr;39(4):478-90. doi: 10.1111/j.1365-2222.2009.03226.x. Epub 2009 Feb 25;
63. Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC, Irvin CG, Leigh MW, Lundberg JO, Olin AC, Plummer AL, Taylor DR, An Official ATS Clinical Practice Guideline: Interpretation of Exhaled Nitric Oxide Levels (FENO) for Clinical Applications, Am J Respir Crit Care Med Vol 184. pp 602–615, 2011, DOI: 10.1164/rccm.912011ST;
64. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma, 2014;
65. Eber E, Midulla F, Paediatric Respiratory Medicine, 1st Edition, ERS handbook, Published bu The European Respiratory Society, Printed by Charlesworth Press, 2013;
66. Bacharier LB, Cohen R, Schweiger T, Yin-DeClue H, Christie C, Zheng J, Schechtman KB, Strunk RC and Castro, Determinants of asthma after severe respiratory syncytial virus bronchiolitis, J Allergy Clin Immunol 2012;130:91-100;
67. Levy ML, Quanjer PH, Booker R, Cooper BG, Holmes S, Small I, Diagnostic spirometry in primary care: Proposed standards for general practice compliant with American Thoracic Society and European Respiratory Society recommendations: a General Practice Airways Group (GPIAG)1 document, in association with the Association for Respiratory Technology & Physiology (ARTP)2 and Education for Health3 1 www.gpiag.org 2 www.artp.org 3 www.educationforhealth.org.uk, Prim Care Respir J. 2009 Sep;18(3):130-47. doi: 10.4104/pcrj.2009.00054;
68. Peak expiratory flow rate monitoring in asthma, Bailey W, Gerald LB, Literature review current through: Sep 2014. | This topic last updated: Apr 04, 2014; http://www.uptodate.com/contents/peak-expiratory-flow-rate-monitoring-in-asthma;
69. Leonardi NA, Spycher BD, Strippoli MPF, Frey U, Silverman M and Kuehni CE, Validation of the Asthma Predictive Index and comparison with simpler clinical prediction rules, J Allergy Clin Immunol 2011;127:1466-72;
70. Castro-Rodriguez JA, Cifuentes L, Rodrıguez-Martınez CE, The asthma predictive index remains a useful tool to predict asthma in young children with recurrent wheeze in clinical practice, J Allergy Clin Immunol, 2011, vol.127, number 4;
71. Costa Bessaa OAA, Leiteb ÁJM, Soléc D, Mallold J, Prevalence and risk factors associated with wheezing in the first year of life, J Pediatr (Rio J). 2014;90(2):190-196;
72. Depner M, Fuchs O, Genuneit J, Karvonen AM, Hyvärinen A, Kaulek V, Roduit C, Weber J, Schaub B, Lauener R, Kabesch M, Pfefferle PI, Frey U, Pekkanen J, Dalphin JC, Riedler J, Braun-Fahrländer C, von Mutius E, Ege MJ; PASTURE Study Group, Clinical and epidemiologic phenotypes of childhood asthma, Am J Respir Crit Care Med. 2014 Jan 15;189(2):129-38. doi: 10.1164/rccm.201307-1198OC;
73. Chung KF, Wenzel SaE, Brozek JL, Bush A, Castro M, Sterk PJ, Madcock I, Bateman ED, Bel EH, Bleecker ER, Boulet LP, Brightling C, Chanez P, Dahlen SE, Djukanovic R, Frey U, Gaga M, Gibson P, Hamid Q, Jajour NN, Mauad T, Sorkness RL, Teague WG, International ERS/ATS Guidelines on Definition, Evaluation and Treatment of Severe Asthma, ERJ Express. Published on December 12, 2013 as doi: 10.1183/09031936.00202013;
74. Carlsen KCL, Mowinckel P, Hovland V, Haland G, Riiser A and Carlsen KH, Lung function trajectories from birth through puberty reflect asthma phenotypes with allergic comorbidity, J Allergy Clin Immunol 2014;134:917-23;
75. Howrylak JA, Fuhlbrigge AL, Strunk RC, Zeiger RS, Weiss ST and Raby BA for the Childhood Asthma Management Program Research Group, Classification of childhood asthma phenotypes and long-term clinical responses to inhaled anti-inflammatory medications, J Allergy Clin Immunol 2014;133:1289-300;
76. Fitzpatrick AM, Teague WG, Meyers DA, Peters SP, Li X, Li H, Wenzel SE, Aujla S, Castro M, Bacharier LB, Gaston BM, Bleecker ER, Moore WC. Heterogeneity of severe asthma inmInternational ERS/ATS Guidelines on Definition, Evaluation, and Treatment of Severe Asthma in childhood: confirmation by cluster analysis of children in the National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute Severe Asthma Research Program. J Allergy Clin Immunol 2011: 127(2): 382‐389 e381‐313;
77. He XY, Simpson JL, Wang F, Inflammatory Phenotypes in Stable and Acute Childhood Asthma, Paediatric Respiratory Reviews 12 (2011) 165–169, Paediatric Respiratory Reviews 12 (2011) 165–169;
78. Howrylak JA, Fuhlbrigge AL, Strunk RC, Zeiger RS, Weiss ST and Raby BA for the Childhood Asthma Management Program Research Group, Classification of childhood asthma phenotypes and long-term clinical responses to inhaled anti-inflammatory medications, J Allergy Clin Immunol. 2014 May ; 133(5): 1289–130112;
79. Kontakioti E, Domvri K, Papakosta D, Daniilidis M, HLA and asthma phenotypes/endotypes: A review, Human Immunology 75 (2014) 930–939, http://dx.doi.org/10.1016/j.humimm.2014.06.022, 0198-8859/_ 2014 Published by Elsevier Inc. on behalf of American Society for Histocompatibility and Immunogenetics;
80. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma, 2008;
81. Reddel HK, Taylor DR, Bateman ED, Boulet LP, Boushey HA, Busse WW, Casale TB, Chanez P, Enright PL, Gibson PG, de Jongste JC, Kerstjens HA, Lazarus SC, Levy ML, O'Byrne PM, Partridge MR, Pavord ID, Sears MR, Sterk PJ, Stoloff SW, Sullivan SD, Szefler SJ, Thomas MD, Wenzel SE; American Thoracic Society/European Respiratory Society Task Force on Asthma Control and Exacerbations, An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: asthma control and exacerbations: standardizing endpoints for clinical asthma trials and clinical practice, Am J Respir Crit Care Med. 2009 Jul 1;180(1):59-99. doi: 10.1164/rccm.200801-060ST;
82. ST Yavuz, E Civelek, UM Sahiner, AB Buyuktiryaki, A Tuncer, E Karabulut, BE Sekerel, Identifying uncontrolled asthma in children with the childhood asthma control test or exhaled nitric oxide measurement, Annals of Allergy, Asthma & Immunology, Volume 109, Issue 1, July 2012, Pages 36-40;
83. B Khalili, PB Boggs, R Shi, SL Bahna, Discrepancy between clinical asthma control assessment tools and fractional exhaled nitric oxide, Annals of Allergy, Asthma & Immunology, Volume 101, Issue 2, August 2008, Pages 124-129;
84. Meltzer EO, Busse WW, Wenzel SE, Belozeroff V, Weng HH, Feng J, Chon Y, Chiou CF, Globe D, Lin SL, Use of the Asthma Control Questionnaire to predict future risk of asthma exacerbation, J Allergy Clin Immunol. 2011 Jan; 127(1):167-72. doi: 10.1016/j.jaci.2010.08.042. Epub 2010 Nov 18;
85. Liu AH, Zeiger R, Sorkness C, Mahr T, Ostrom N, Burgess S, Rosenzweig JC, Manjunath R, Development and cross-sectional validation of the Childhood Asthma Control Test, Allergy Clin Immunol. 2007 Apr;119(4):817-25. Epub 2007 Mar 13;
86. http://www.asthmacontroltest.com/;
87. Schatz M, Zeiger RS, Yang SJ, Chen W, Crawford W, Sajjan S, Allen-Ramey F, The relationship of asthma impairment determined by psychometric tools to future asthma exacerbations, Chest. 2012 Jan;141(1):66-72. doi: 10.1378/chest.11-0574. Epub 2011 Aug 25;
88. Julius Steven M, Davenport Kathleen L and Davenport Paul W, Perception of Intrinsic and Extrinsic Respiratory Loads in Children With Life-Threatening Asthma, Pediatr Pulmonol. 2002; 34:425–433;
89. Magadle Rasmi, Berar-Yanay Noa and Weiner Paltiel, The Risk of Hospitalization and Near-Fatal and Fatal Asthma in Relation to the Perception of Dyspnea, CHEST 2002; 121:329–333;
90. Rosi Elisabetta, Stendardi Loredana, Binazzi Barbara, Scano Giorgio, Perception of Airway Obstruction and Airway Inflammation in Asthma: A Review, Lung (2006) 184:251–258, DOI 10.1007/s00408-005-2590-z;
91. Boulet Louis-Philippe, Influence of obesity on the prevalence and clinical features of asthma, Clinical and Investigative Medicine, Vol 31, no 6, December 2008, E386-E390;
92. Dixon Anne E, Holguin Fernando, Sood Akshay, Salome Cheryl M, Pratley Richard E, Beuther David A, Celedo´ n Juan C., and Shore Stephanie A, on behalf of the American Thoracic Society Ad Hoc Subcommittee on Obesity and Lung Disease, An Official American Thoracic Society Workshop Report: Obesity and Asthma, Proceedings of the American Thoracic Society, Vol 7. pp 325–335, 2010, DOI: 10.1513/pats.200903-013ST;
93. Sah Pravin K, Teague W. Gerald, Demuth Karen A, Whitlock Denise R, Brown Sheena D and Fitzpatrick Anne M, Poor Asthma Control in Obese Children May Be Overestimated Because of Enhanced Perception of Dyspnea, J Allergy Clin Immunol Pract.; 1(1): 39–45.e2. doi:10.1016/j.jaip.2012.10.006, May 2013;
94. PK Sah, WG Teague, KA Demuth, DR Whitlock, SD Brown and AM Fitzpatrick, Poor Asthma Control in Obese Children May Be Overestimated Because of Enhanced Perception of Dyspnea, J Allergy Clin Immunol Pract. ; 1(1): 39–45.e2. doi:10.1016/j.jaip.2012.10.006;
95. Koinis-Mitchell Daphne, Esteban Cynthia, Kopel Sheryl J, Jandasek Barbara, Dansereau Katie, Fritz Gregory K and Klein Robert B, Perceptual accuracy of upper airway compromise in children: Clinical relevance and future directions for research, Allergy Rhinol 4:e54 –e62, 2013; doi: 10.2500/ar.2013.4.0060;
96. Kuehni C.E, Frey U, Age-related differences in perceived asthma control in childhood: guidelines and reality, Eur Respir J 2002; 20: 880–889, DOI: 10.1183/09031936.02.00258502;
97. Mitchell Daphne Koinis, McQuaid Elizabeth L, Seifer P Ronald, Kopel Sheryl J., Jack H. Nassau, Klein Robert, Feldman Jonathan, Wamboldt Marianne Z, and Fritz Gregory K, Symptom Perception in Children with Asthma: Cognitive and Psychological Factors, Health Psychol. 2009 March ; 28(2): 226–237. doi:10.1037/a0013169;
98. Silva Claudia Mendes and Barros Luısa, Asthma knowledge, subjective assessment of severity and symptom perception in parents of children with asthma, J Asthma, 2013; 50(9): 1002–1009, 2013 Informa Healthcare USA, Inc. DOI: 10.3109/02770903.2013.822082;
99. Brand PLP, Duiverman EJ, Waalkens HJ, Essen-Zandvliet EEM, Kerrebijn KF and the Dutch CNSLD Study Group, Peak flow variation in childhood asthma: correlation with symptoms, airways obstruction, and hyperresponsiveness during long term treatment with inhaled corticosteroids, Thorax 1999;54:103–107;
100. Chauhan BF, Ducharme FM, Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children, Cochrane Database Syst Rev. 2012 May 16;5:CD002314. doi: 10.1002/14651858.CD002314.pub3;
101. Chauhan BF, Ducharme FM, Addition to inhaled corticosteroids of long-acting beta2-agonists versus anti-leukotrienes for chronic asthma, Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jan 24;1:CD003137. doi: 10.1002/14651858.CD003137.pub5;
102. Cates CJ, Karner C, Combination formoterol and budesonide as maintenance and reliever therapy versus current best practice (including inhaled steroid maintenance), for chronic asthma in adults and children, Cochrane Database Syst Rev. 2013 Apr 30;4:CD007313. doi: 10.1002/14651858.CD007313.pub3;
103. Patel M, Pilcher J, Pritchard A, Perrin K, Travers J, Shaw D, Holt S, Harwood M, Black P, Weatherall M, Beasley R; SMART Study Group, Efficacy and safety of maintenance and reliever combination budesonide-formoterol inhaler in patients with asthma at risk of severe exacerbations: a randomised controlled trial, Lancet Respir Med. 2013 Mar;1(1):32-42. doi: 10.1016/S2213-2600(13)70007-9. Epub 2013 Mar 4;
104. Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I, Lasserson TJ, Addition of long-acting beta2-agonists to inhaled corticosteroids versus same dose inhaled corticosteroids for chronic asthma in adults and children, Cochrane Database Syst Rev. 2010 May 12;(5):CD005535. doi: 10.1002/14651858.CD005535.pub2;
105. Vaessen-Verberne AA, van den Berg NJ, van Nierop JC, Brackel HJ, Gerrits GP, Hop WC, Duiverman EJ; COMBO Study Group, Combination therapy salmeterol/fluticasone versus doubling dose of fluticasone in children with asthma, Am J Respir Crit Care Med. 2010 Nov 15;182(10):1221-7. doi: 10.1164/rccm.201002-0193OC. Epub 2010 Jul 9;
106. Cabana MD, Slish KK, Evans D, Mellins RB, Brown RW, Lin X, Kaciroti N, Clark NM, Impact of physician asthma care education on patient outcomes, Health Educ Behav. 2014 Oct;41(5):509-17. doi: 10.1177/1090198114547510;
107. Clark NM, Cabana MD, Nan B, Gong ZM, Slish KK, Birk NA, Kaciroti N, The clinician-patient partnership paradigm: outcomes associated with physician communication behavior, Clin Pediatr (Phila). 2008 Jan;47(1):49-57. Epub 2007 Sep 27;
108. Brouwer AF, Brand PL, Asthma education and monitoring: what has been shown to work, Paediatr Respir Rev. 2008 Sep;9(3):193-9; quiz 199-200. doi: 10.1016/j.prrv.2008.03.001. Epub 2008 Jul 30;
109. Boulet LP, Vervloet D, Magar Y, Foster JM, Adherence: the goal to control asthma, Clin Chest Med. 2012 Sep;33(3):405-17. doi: 10.1016/j.ccm.2012.06.002. Epub 2012 Aug 2;
110. Otsuki M, Eakin MN, Rand CS, Butz AM, Hsu VD, Zuckerman IH, Ogborn J, Bilderback A, Riekert KA, Adherence feedback to improve asthma outcomes among inner-city children: a randomized trial, Pediatrics. 2009 Dec; 124(6):1513-21. doi: 10.1542/peds.2008-2961;
111. Osterwell N. 50 Years On: Severe Childhood Asthma Persists in Middle Age. Medscape Medical News. Available at http://www.medscape.com/viewarticle/826597. Accessed June 16, 2014;
112. Tai A, Tran H, Roberts M, Clarke N, Gibson AM, Vidmar S, et al. Outcomes of childhood asthma to the age of 50 years. J Allergy Clin Immunol. Jun 2014;133(6):1572-1578.e3;
113.http://pdf.medicalexpo.com/pdf/aerocrine/niox-minobrochure/85229103071.html;
114. Buzoianu E, Moiceanu M, Plesca DA, Correlation between FeNO value and asthma severity, Revista Romana de Pediatrie – VOLUMUL LXIII, NR. 3, AN 2014, LXIII (3): 249-315;
115. Buzoianu E, Moiceanu M, Plesca DA, Asthma Control Assessment in Children: Correlation between Asthma Control Test and Peak Expiratory Flow, Maedica – a Journal of Clinical Medicine 2014; 9(4): 338-343;
116. Buzoianu E, Moiceanu M, Cora F, Plesca DA, The influence of controller therapy on correlation between FeNO and asthma control in children, Farmacia, 2015, Vol. 63, 2: 196-200;
117. RW Dal Negro, M Visconti, C Micheletto, S Tognella, M Guerriero, Reference urinary LTE4 levels in normal individuals: a pilot study, Eur Ann Allergy Clin Immunol, VOL 43, N 1, 22-28, 2011.
10.BIBLIOGRAFIE
1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma, 2011;
2. Masoli M, Fabian D, Holt S, Beasley R, Medical Research Institute of New Zealand, Wellington, New Zealand, University of Southampton, Southampton, United Kingdom, Global Burden of Asthma, Developed for the Global Initiative for Asthma, 2004, www.ginasthma.org;
3. Sly PD, Holt PG, Stein R and Martinez FD, Disease Mechanisms and Cell Biology. In Taussig L, Landau L, Pediatric Respiratory Medicine, Second Edition, Philadelphia: Mosby Elsevier, April 2008, ISBN: 978-0-323-04048-8, 791-804;
4. Asthma, World Health Organization, Fact sheet N°307, Updated November 2013, http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs307/en/;
5. Current Asthma Prevalence Percents by Age, Sex and Race/Ethnicity, United States, 2012, National Health Interview Survey, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, http://www.cdc.gov/asthma/asthmadata.htm;
6. Prevalence of Asthma and Allergies in Children, European Enviroment and Health Information System, fact sheet no.3.1, May 2007, code: RPG3_Air_E1;
7. Asthma, Michael J Morris, MD, FACP, FCCP; Chief Editor: Zab Mosenifar, http://emedicine.medscape.com/article/296301-overview#a0156, september 2014;
8. Kendig & Chernick's Disorders of the Respiratory Tract in Children (Eighth Edition), April 2012, Imprint: Saunders, Elsevier, Philadelphia, ISBN: 978-1-4377-1984-0;
9. Zucker, M. Asthma phenotype, genotype may guide future therapies. http://www.pulmonaryreviews.com [serial online]. June 2003; 8: Available at http://www.pulmonaryreviews.com/jun03/pr_jun03_phenotype.html;
10. Drazen JM, Yandava CN, Dubé L, Szczerback N, Hippensteel R, Pillari A, et al. Pharmacogenetic association between ALOX5 promoter genotype and the response to anti-asthma treatment. Nat Genet. Jun 1999;22(2):168-70;
11. Thompson EE, Pan L, Ostrovnaya I, Weiss LA, Gern JE, Lemanske RF Jr, et al. Integrin beta 3 genotype influences asthma and allergy phenotypes in the first 6 years of life. J Allergy Clin Immunol. Jun 2007; 119(6):1423-9;
12. Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC, Lemanske RF Jr, Boushey HA, Deykin A, et al. beta-Adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol. Am J Respir Crit Care Med. Mar 1 2006;173(5):519-26;
13. Torgerson DG, Ampleford EJ, Chiu GY, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies of asthma in ethnically diverse North American populations. Nat Genet. Jul 31 2011;43(9):887-92;
14. Ferreira MA, Matheson MC, Duffy DL, et al. Identification of IL6R and chromosome 11q13.5 as risk loci for asthma. Lancet. Sep 10 2011;378(9795):1006-14;
15. Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE, Teague WG, et al. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med. Feb 15 2010; 181(4):315-23;
16. Farah CS, Kermode JA, Downie SR, et al. Obesity is a determinant of asthma control independent of inflammation and lung mechanics. Chest. Sep 2011;140(3):659-66;
17. Quinto KB, Zuraw BL, Poon KY, Chen W, Schatz M, Christiansen SC. The association of obesity and asthma severity and control in children. J Allergy Clin Immunol. Nov 2011;128(5):964-9;
18. Arshad SH, Karmaus W, Raza A, Kurukulaaratchy RJ, Matthews SM, Holloway JW, et al. The effect of parental allergy on childhood allergic diseases depends on the sex of the child. J Allergy Clin Immunol. May 17 2012;
19. Konstantaki E, Priftis KN, Antonogeorgos G, Papoutsakis C, Drakouli M, Matziou V, The association of sedentary lifestyle with childhood asthma. The role of nurse as educator, Allergol Immunopathol (Madr). 2014; 42(6):609–615. Published by Elsevier Espańa, http://dx.doi.org/10.1016/j.aller.2013.05.008;
20. Warner JO, The hygiene hypothesis, Pediatr Allergy Immunol. 2003 Jun; 14(3):145-6;
21. Karvonen AM, Hyvärinen A, Gehring U, Korppi M, Doekes G, Riedler J, Braun-Fahrländer C, Bitter S, Schmid S, Keski-Nisula L, Roponen M, Kaulek V, Dalphin JC, Pfefferle PI, Renz H, Büchele G, von Mutius E, Pekkanen J; PASTURE Study Group, Exposure to microbial agents in house dust and wheezing, atopic dermatitis and atopic sensitization in early childhood: a birth cohort study in rural areas, Clin Exp Allergy. 2012 Aug;42(8):1246-56. doi: 10.1111/j.1365-2222.2012.04002.x;
22. Vesper S, McKinstry C, Haugland R, et al. Development of an Environmental Relative Moldiness index for US homes. J Occup Environ Med. Aug 2007; 49(8):829-33;
23. Reponen T, Vesper S, Levin L, et al. High environmental relative moldiness index during infancy as a predictor of asthma at 7 years of age. Ann Allergy Asthma Immunol. Aug 2011; 107(2):120-6;
24. Anderson WJ, Watson L. Asthma and the hygiene hypothesis. N Engl J Med. May 24 2001; 344(21):1643-4;
25. Goksör E, Alm B, Thengilsdottir H, Pettersson R, Aberg N, Wennergren G. Preschool wheeze – impact of early fish introduction and neonatal antibiotics. Acta Paediatr. Dec 2011; 100(12):1561-6;
26. Mitchell EA, Beasley R, Keil U, Montefort S, Odhiambo J. The association between tobacco and the risk of asthma, rhinoconjunctivitis and eczema in children and adolescents: analyses from Phase Three of the ISAAC programme. Thorax. Jun 12 2012;
27. Mathilda Chiu YH, Coull BA, Cohen S, Wooley A, Wright RJ. Prenatal and postnatal maternal stress and wheeze in urban children: effect of maternal sensitization. Am J Respir Crit Care Med. Jul 15 2012;186(2):147-54;
28. Harpsoe MC, Basit S, Bager P, Wohlfahrt J, Benn CS, Nøhr EA, et al. Maternal obesity, gestational weight gain, and risk of asthma and atopic disease in offspring: A study within the Danish National Birth Cohort. J Allergy Clin Immunol. Nov 1 2012;
29. Stensballe LG1, Simonsen J, Jensen SM, Bønnelykke K, Bisgaard H, Use of antibiotics during pregnancy increases the risk of asthma in early childhood, J Pediatr. 2013 Apr;162(4):832-838.e3. doi: 10.1016/j.jpeds.2012.09.049. Epub 2012 Nov 6;
30. Eyers S, Weatherall M, Jefferies S, Beasley R, Paracetamol in pregnancy and the risk of wheezing in offspring: a systematic review and meta-analysis, Clin Exp Allergy. 2011 Apr;41(4):482-9. doi: 10.1111/j.1365-2222.2010.03691.x. Epub 2011 Feb 22;
31. Lemanske RF Jr, Jackson DJ, Gangnon RE, Evans MD, Li Z, Shult PA, et al. Rhinovirus illnesses during infancy predict subsequent childhood wheezing. J Allergy Clin Immunol. Sep 2005; 116(3):571-7;
32. Bisgaard H, Jensen SM, Bønnelykke K. Interaction between Asthma and Lung Function Growth in Early Life. Am J Respir Crit Care Med. Jun 1 2012;185(11):1183-9;
33. Risk factors for asthma, Augusto A Litonjua, Scott T Weiss. Lliterature review current through: Aug 2014. This topic last updated: Jun 16, 2014. http://www.uptodate.com/contents/risk-factors-for-asthma?source=machineLearning&search=atopy&selectedTitle=3~127§ionRank=1&anchor=H7#H7;
34. Blanken MO, Rovers MM, Molenaar JM, Winkler-Seinstra PL, Meijer A, Kimpen JL, Bont L; Dutch RSV Neonatal Network, Respiratory syncytial virus and recurrent wheeze in healthy preterm infants, N Engl J Med. 2013 May 9;368(19):1791-9. doi: 10.1056/NEJMoa1211917;
35. Drazen JM, Asthma: the paradox of heterogeneity, J Allergy Clin Immunol. 2012 May;129(5):1200-1. doi: 10.1016/j.jaci.2012.03.026;
36. Sawicki G, Haver K, Asthma in children younger than 12 years: Definition, epidemiology, and pathophysiology. Literature review current through: Dec 2014. This topic last updated: Jul 22, 2014, http://www.uptodate.com/contents/asthma-in-children-younger-than-12-years-definition-epidemiology-and-pathophysiology;
37. Sharma GD, Gupta P, Scanlin T, Windle ML, Callahan C, Bye MR, Pediatric Asthma, Updated: Jun 23, 2014, http://emedicine.medscape.com/article;
38. Singh RK, Tandon R, Dastidar SG, Ray A, A Review on Leukotrienes and Their Receptors with Reference to Asthma, J.Asthma. 2013, Nov; 50(9):922-31. doi: 10.3109/02770903.2013.823447;
39. Caballero S, Martorell A, Escribano A, Belda J, Markers of airway inflammation in the exhaled breath condensate of preschool wheezers, J Investig Allergol Clin Immunol. 2013; 23(1):7-13;
40. Shibata A, Katsunuma T, Tomikawa M, Tan A, Yuki K, Akashi K, Eto Y, Increased leukotriene E4 in the exhaled breath condensate of children with mild asthma, 2006, Dec; 130(6):1718-22;
41. Rabinovitch N, Urinary leukotriene E4 as a biomarker of exposure, susceptibility and risk in asthma, Immunol Allergy Clin North Am. 2012 Aug;32(3):433-45. doi: 10.1016/j.iac.2012.06.012;
42. Rabinovitch N, Zhang L, Gelfand EW, Urine leukotriene E4 levels are associated with decreased pulmonary function in children with persistent airway obstruction, J Allergy Clin Immunol, 2006 Sep; 118(3):635-40. Epub 2006 Jul 27;
43. Szefler SJ, Wenzel S, Brown Rt, Erzurum SC, Fahy JV, Hamilton RG, Hunt JF, Kita H, Liu AH, Panettieri RA, Schleimer RP and Minnicozz M, Asthma outcomes: Biomarkers, J Allergy Clin Immunol 2012; 129:S9-23;
44. Higashi N, Taniguchi M, Mita H, Yamaguchi H, Ono E, Akiyama K, Aspirin-intolerant asthma (AIA) assessment using the urinary biomarkers, leukotriene E4 (LTE4) and prostaglandin D2 (PGD2) metabolites, Allergol Int. 2012 Sep;61(3):393-403. doi: 10.2332/allergolint.11-RA-0403. Epub 2012 May 25;
45. Rabinovitch N, Graber NJ, Chinchilli VM, Sorkness CA, Zeiger RS, Strunk RC, Bacharier LB, Martinez FD, Szefler SJ, Urinary leukotriene E4/exhaled nitric oxide ratio and montelukast response in childhood asthma, Childhood Asthma Research and Education Network of the National Heart, Lung, and Blood Institute, J Allergy Clin Immunol, 2010 Sep; 126(3):545-51.e1-4. doi: 10.1016/j.jaci.2010.07.008;
46. Rabinovitch N, MD, Graber NJ, Chinchilli VM, Sorkness CA, Zeiger RS, MD, Strunk RC, Bacharier LB, Martinez FD and Szefler SJ, Urinary Leukotriene E4 /Exhaled Nitric Oxide Ratio and Montelukast Response in Childhood Asthma, Asthma Research and Education Network of the Heart, Lung and Blood Institute, J Allergy Clin Immunol, 2010 September ; 126(3): 545–551.e4. doi:10.1016/j.jaci.2010.07.008;
47. Vito LF, Leukotrienes, antileukotrienes and asthma, Montuschi P. Department of Pharmacology, Faculty of Medicine, Catholic University of the Sacred Heart, 00168 Rome, Italy, Mini Rev Med Chem. 2008 Jun; 8(7):647-56;
48. Hernández-Alvídrez E, Alba-Reyes G, Muñoz-Cedillo BC, Arreola-Ramírez JL, Furuya ME, Becerril-Ángeles M, Vargas MH, Passive smoking induces leukotriene production in children: influence of asthma, J Asthma. 2013 May; 50(4):347-53. doi: 10.3109/02770903.2013.773009. Epub 2013 Mar 19;
49. Mougey E, Lang JE, Allayee H, Teague WG, Dozor AJ, Wise RA, Lima JJ, ALOX5 polymorphism associates with increased leukotriene production and reduced lung function and asthma control in children with poorly controlled asthma, Clin Exp Allergy, 2013, May; 43(5):512-20. doi: 10.1111/cea.12076. Center for Pharmacogenomics & Translational Research, Nemours Children's Clinic, Jacksonville, FL 32207, USA;
50. Deykin A, Lazarus SC, Fahy JV, Wechsler ME, Boushey HA, Chinchilli VM, Craig TJ, Dimango E, Kraft M, Leone F, Lemanske RF, Martin RJ, Pesola GR, Peters SP, Sorkness CA, Szefler SJ, Israel E for Asthma Clinical Research Network, National Heart, Lung, and Blood Institute/NIH, Sputum eosinophil counts predict asthma control after discontinuation of inhaled corticosteroids. ; J Allergy Clin Immunol. 2005 Apr;115(4):720-7;
51. Jatakanon A, Lim S, Barnes PJ, Changes in sputum eosinophils predict loss of asthma control, Am J Respir Crit Care Med. 2000 Jan;161(1):64-72;
52. Buchvald F, Baraldi E, Carraro S, Gaston B, De Jongste J, Pijnenburg MW, Silkoff PE, Bisgaard H, Measurements of exhaled nitric oxide in healthy subjects age 4 to 17 years, J Allergy Clin Immunol. 2005 Jun;115(6):1130-6;
53. Ricciardolo FL, Sterk PJ, Gaston B, Folkerts G, Nitric Oxide in Health and Disease of the Respiratory System, Physiol Rev, vol 84, JULY 2004, 0031-9333/04, Copyright © 2004 the American Physiological Society;
54. Dinakar C, Exhaled Nitric Oxide in Pediatric Asthma, Current Allergy and Asthma Reports 2009, 9:30–37, Current Medicine Group LLC ISSN 1529-7322, Copyright © 2009 by Current Medicine Group LLC;
55. Chang C, Asthma in Children and Adolescents: A Comprehensive. Approach to Diagnosis and Management, Clinic Rev Allerg Immunol (2012) 43:98–137. DOI 10.1007/s12016-011-8261-3;
56. Jang WN, Park IS, Choi CH, Bauer S, Harmin S, Seo Sung Chul, Choi IS, Choung Ji Tae, Yoo Y, Relationships Between Exhaled Nitric Oxide and Atopy Profiles in Children With Asthma, Allergy Asthma Immunol Res. 2013 May;5(3):155-161;
57. Leung TF, Ko FW, Wong GW, Recent advances in asthma biomarker research, Ther Adv Respir Dis. 2013 Oct;7(5):297-308. doi: 10.1177/1753465813496863. Epub 2013;
58. Petsky HL, Cates CJ, Li A, Kynaston JA, Turner C, Chang AB, Tailored interventions based on exhaled nitric oxide versus clinical symptoms for asthma in children and adults, Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD006340. doi: 10.1002/14651858.CD006340.pub3;
59. Castro-Rodriguez JA, Sardon O, Perez-Yarza EG, Korta J, Aldasoro A, Corcuera P and Mintegui J, Young Infants with Recurrent Wheezing and Positive Asthma Predictive Index Have Higher Levels of Exhaled Nitric Oxide, Journal of Asthma, 2012; Early Online: 1–4, Copyright © 2012 Informa Healthcare USA, Inc. ISSN: 0277-0903 print/1532-4303 online, DOI: 10.3109/02770903.2012.754030;
60. Singer F, Luchsinger I, Inci D, Knauer N, Latzin P, Wildhaber JH, Moeller A, Exhaled nitric oxide in symptomatic children at preschool age predicts later asthma, Allergy 68. 4 (Apr 2013): 531-538;
61. Petsky HL, Cates CJ, Lasserson TJ, Li AM, Turner C, Kynaston JA, Chang AB, A systematic review and meta-analysis: tailoring asthma treatment on eosinophilic markers (exhaled nitric oxide or sputum eosinophils), Thorax. 2012 Mar;67(3):199-208. doi: 10.1136/thx.2010.135574. Epub 2010 Oct 11;
62. Gibson PG, Using fractional exhaled nitric oxide to guide asthma therapy: design and methodological issues for Asthma Treatment Algorithm studies, Clin Exp Allergy. 2009 Apr;39(4):478-90. doi: 10.1111/j.1365-2222.2009.03226.x. Epub 2009 Feb 25;
63. Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC, Irvin CG, Leigh MW, Lundberg JO, Olin AC, Plummer AL, Taylor DR, An Official ATS Clinical Practice Guideline: Interpretation of Exhaled Nitric Oxide Levels (FENO) for Clinical Applications, Am J Respir Crit Care Med Vol 184. pp 602–615, 2011, DOI: 10.1164/rccm.912011ST;
64. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma, 2014;
65. Eber E, Midulla F, Paediatric Respiratory Medicine, 1st Edition, ERS handbook, Published bu The European Respiratory Society, Printed by Charlesworth Press, 2013;
66. Bacharier LB, Cohen R, Schweiger T, Yin-DeClue H, Christie C, Zheng J, Schechtman KB, Strunk RC and Castro, Determinants of asthma after severe respiratory syncytial virus bronchiolitis, J Allergy Clin Immunol 2012;130:91-100;
67. Levy ML, Quanjer PH, Booker R, Cooper BG, Holmes S, Small I, Diagnostic spirometry in primary care: Proposed standards for general practice compliant with American Thoracic Society and European Respiratory Society recommendations: a General Practice Airways Group (GPIAG)1 document, in association with the Association for Respiratory Technology & Physiology (ARTP)2 and Education for Health3 1 www.gpiag.org 2 www.artp.org 3 www.educationforhealth.org.uk, Prim Care Respir J. 2009 Sep;18(3):130-47. doi: 10.4104/pcrj.2009.00054;
68. Peak expiratory flow rate monitoring in asthma, Bailey W, Gerald LB, Literature review current through: Sep 2014. | This topic last updated: Apr 04, 2014; http://www.uptodate.com/contents/peak-expiratory-flow-rate-monitoring-in-asthma;
69. Leonardi NA, Spycher BD, Strippoli MPF, Frey U, Silverman M and Kuehni CE, Validation of the Asthma Predictive Index and comparison with simpler clinical prediction rules, J Allergy Clin Immunol 2011;127:1466-72;
70. Castro-Rodriguez JA, Cifuentes L, Rodrıguez-Martınez CE, The asthma predictive index remains a useful tool to predict asthma in young children with recurrent wheeze in clinical practice, J Allergy Clin Immunol, 2011, vol.127, number 4;
71. Costa Bessaa OAA, Leiteb ÁJM, Soléc D, Mallold J, Prevalence and risk factors associated with wheezing in the first year of life, J Pediatr (Rio J). 2014;90(2):190-196;
72. Depner M, Fuchs O, Genuneit J, Karvonen AM, Hyvärinen A, Kaulek V, Roduit C, Weber J, Schaub B, Lauener R, Kabesch M, Pfefferle PI, Frey U, Pekkanen J, Dalphin JC, Riedler J, Braun-Fahrländer C, von Mutius E, Ege MJ; PASTURE Study Group, Clinical and epidemiologic phenotypes of childhood asthma, Am J Respir Crit Care Med. 2014 Jan 15;189(2):129-38. doi: 10.1164/rccm.201307-1198OC;
73. Chung KF, Wenzel SaE, Brozek JL, Bush A, Castro M, Sterk PJ, Madcock I, Bateman ED, Bel EH, Bleecker ER, Boulet LP, Brightling C, Chanez P, Dahlen SE, Djukanovic R, Frey U, Gaga M, Gibson P, Hamid Q, Jajour NN, Mauad T, Sorkness RL, Teague WG, International ERS/ATS Guidelines on Definition, Evaluation and Treatment of Severe Asthma, ERJ Express. Published on December 12, 2013 as doi: 10.1183/09031936.00202013;
74. Carlsen KCL, Mowinckel P, Hovland V, Haland G, Riiser A and Carlsen KH, Lung function trajectories from birth through puberty reflect asthma phenotypes with allergic comorbidity, J Allergy Clin Immunol 2014;134:917-23;
75. Howrylak JA, Fuhlbrigge AL, Strunk RC, Zeiger RS, Weiss ST and Raby BA for the Childhood Asthma Management Program Research Group, Classification of childhood asthma phenotypes and long-term clinical responses to inhaled anti-inflammatory medications, J Allergy Clin Immunol 2014;133:1289-300;
76. Fitzpatrick AM, Teague WG, Meyers DA, Peters SP, Li X, Li H, Wenzel SE, Aujla S, Castro M, Bacharier LB, Gaston BM, Bleecker ER, Moore WC. Heterogeneity of severe asthma inmInternational ERS/ATS Guidelines on Definition, Evaluation, and Treatment of Severe Asthma in childhood: confirmation by cluster analysis of children in the National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute Severe Asthma Research Program. J Allergy Clin Immunol 2011: 127(2): 382‐389 e381‐313;
77. He XY, Simpson JL, Wang F, Inflammatory Phenotypes in Stable and Acute Childhood Asthma, Paediatric Respiratory Reviews 12 (2011) 165–169, Paediatric Respiratory Reviews 12 (2011) 165–169;
78. Howrylak JA, Fuhlbrigge AL, Strunk RC, Zeiger RS, Weiss ST and Raby BA for the Childhood Asthma Management Program Research Group, Classification of childhood asthma phenotypes and long-term clinical responses to inhaled anti-inflammatory medications, J Allergy Clin Immunol. 2014 May ; 133(5): 1289–130112;
79. Kontakioti E, Domvri K, Papakosta D, Daniilidis M, HLA and asthma phenotypes/endotypes: A review, Human Immunology 75 (2014) 930–939, http://dx.doi.org/10.1016/j.humimm.2014.06.022, 0198-8859/_ 2014 Published by Elsevier Inc. on behalf of American Society for Histocompatibility and Immunogenetics;
80. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma, 2008;
81. Reddel HK, Taylor DR, Bateman ED, Boulet LP, Boushey HA, Busse WW, Casale TB, Chanez P, Enright PL, Gibson PG, de Jongste JC, Kerstjens HA, Lazarus SC, Levy ML, O'Byrne PM, Partridge MR, Pavord ID, Sears MR, Sterk PJ, Stoloff SW, Sullivan SD, Szefler SJ, Thomas MD, Wenzel SE; American Thoracic Society/European Respiratory Society Task Force on Asthma Control and Exacerbations, An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: asthma control and exacerbations: standardizing endpoints for clinical asthma trials and clinical practice, Am J Respir Crit Care Med. 2009 Jul 1;180(1):59-99. doi: 10.1164/rccm.200801-060ST;
82. ST Yavuz, E Civelek, UM Sahiner, AB Buyuktiryaki, A Tuncer, E Karabulut, BE Sekerel, Identifying uncontrolled asthma in children with the childhood asthma control test or exhaled nitric oxide measurement, Annals of Allergy, Asthma & Immunology, Volume 109, Issue 1, July 2012, Pages 36-40;
83. B Khalili, PB Boggs, R Shi, SL Bahna, Discrepancy between clinical asthma control assessment tools and fractional exhaled nitric oxide, Annals of Allergy, Asthma & Immunology, Volume 101, Issue 2, August 2008, Pages 124-129;
84. Meltzer EO, Busse WW, Wenzel SE, Belozeroff V, Weng HH, Feng J, Chon Y, Chiou CF, Globe D, Lin SL, Use of the Asthma Control Questionnaire to predict future risk of asthma exacerbation, J Allergy Clin Immunol. 2011 Jan; 127(1):167-72. doi: 10.1016/j.jaci.2010.08.042. Epub 2010 Nov 18;
85. Liu AH, Zeiger R, Sorkness C, Mahr T, Ostrom N, Burgess S, Rosenzweig JC, Manjunath R, Development and cross-sectional validation of the Childhood Asthma Control Test, Allergy Clin Immunol. 2007 Apr;119(4):817-25. Epub 2007 Mar 13;
86. http://www.asthmacontroltest.com/;
87. Schatz M, Zeiger RS, Yang SJ, Chen W, Crawford W, Sajjan S, Allen-Ramey F, The relationship of asthma impairment determined by psychometric tools to future asthma exacerbations, Chest. 2012 Jan;141(1):66-72. doi: 10.1378/chest.11-0574. Epub 2011 Aug 25;
88. Julius Steven M, Davenport Kathleen L and Davenport Paul W, Perception of Intrinsic and Extrinsic Respiratory Loads in Children With Life-Threatening Asthma, Pediatr Pulmonol. 2002; 34:425–433;
89. Magadle Rasmi, Berar-Yanay Noa and Weiner Paltiel, The Risk of Hospitalization and Near-Fatal and Fatal Asthma in Relation to the Perception of Dyspnea, CHEST 2002; 121:329–333;
90. Rosi Elisabetta, Stendardi Loredana, Binazzi Barbara, Scano Giorgio, Perception of Airway Obstruction and Airway Inflammation in Asthma: A Review, Lung (2006) 184:251–258, DOI 10.1007/s00408-005-2590-z;
91. Boulet Louis-Philippe, Influence of obesity on the prevalence and clinical features of asthma, Clinical and Investigative Medicine, Vol 31, no 6, December 2008, E386-E390;
92. Dixon Anne E, Holguin Fernando, Sood Akshay, Salome Cheryl M, Pratley Richard E, Beuther David A, Celedo´ n Juan C., and Shore Stephanie A, on behalf of the American Thoracic Society Ad Hoc Subcommittee on Obesity and Lung Disease, An Official American Thoracic Society Workshop Report: Obesity and Asthma, Proceedings of the American Thoracic Society, Vol 7. pp 325–335, 2010, DOI: 10.1513/pats.200903-013ST;
93. Sah Pravin K, Teague W. Gerald, Demuth Karen A, Whitlock Denise R, Brown Sheena D and Fitzpatrick Anne M, Poor Asthma Control in Obese Children May Be Overestimated Because of Enhanced Perception of Dyspnea, J Allergy Clin Immunol Pract.; 1(1): 39–45.e2. doi:10.1016/j.jaip.2012.10.006, May 2013;
94. PK Sah, WG Teague, KA Demuth, DR Whitlock, SD Brown and AM Fitzpatrick, Poor Asthma Control in Obese Children May Be Overestimated Because of Enhanced Perception of Dyspnea, J Allergy Clin Immunol Pract. ; 1(1): 39–45.e2. doi:10.1016/j.jaip.2012.10.006;
95. Koinis-Mitchell Daphne, Esteban Cynthia, Kopel Sheryl J, Jandasek Barbara, Dansereau Katie, Fritz Gregory K and Klein Robert B, Perceptual accuracy of upper airway compromise in children: Clinical relevance and future directions for research, Allergy Rhinol 4:e54 –e62, 2013; doi: 10.2500/ar.2013.4.0060;
96. Kuehni C.E, Frey U, Age-related differences in perceived asthma control in childhood: guidelines and reality, Eur Respir J 2002; 20: 880–889, DOI: 10.1183/09031936.02.00258502;
97. Mitchell Daphne Koinis, McQuaid Elizabeth L, Seifer P Ronald, Kopel Sheryl J., Jack H. Nassau, Klein Robert, Feldman Jonathan, Wamboldt Marianne Z, and Fritz Gregory K, Symptom Perception in Children with Asthma: Cognitive and Psychological Factors, Health Psychol. 2009 March ; 28(2): 226–237. doi:10.1037/a0013169;
98. Silva Claudia Mendes and Barros Luısa, Asthma knowledge, subjective assessment of severity and symptom perception in parents of children with asthma, J Asthma, 2013; 50(9): 1002–1009, 2013 Informa Healthcare USA, Inc. DOI: 10.3109/02770903.2013.822082;
99. Brand PLP, Duiverman EJ, Waalkens HJ, Essen-Zandvliet EEM, Kerrebijn KF and the Dutch CNSLD Study Group, Peak flow variation in childhood asthma: correlation with symptoms, airways obstruction, and hyperresponsiveness during long term treatment with inhaled corticosteroids, Thorax 1999;54:103–107;
100. Chauhan BF, Ducharme FM, Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children, Cochrane Database Syst Rev. 2012 May 16;5:CD002314. doi: 10.1002/14651858.CD002314.pub3;
101. Chauhan BF, Ducharme FM, Addition to inhaled corticosteroids of long-acting beta2-agonists versus anti-leukotrienes for chronic asthma, Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jan 24;1:CD003137. doi: 10.1002/14651858.CD003137.pub5;
102. Cates CJ, Karner C, Combination formoterol and budesonide as maintenance and reliever therapy versus current best practice (including inhaled steroid maintenance), for chronic asthma in adults and children, Cochrane Database Syst Rev. 2013 Apr 30;4:CD007313. doi: 10.1002/14651858.CD007313.pub3;
103. Patel M, Pilcher J, Pritchard A, Perrin K, Travers J, Shaw D, Holt S, Harwood M, Black P, Weatherall M, Beasley R; SMART Study Group, Efficacy and safety of maintenance and reliever combination budesonide-formoterol inhaler in patients with asthma at risk of severe exacerbations: a randomised controlled trial, Lancet Respir Med. 2013 Mar;1(1):32-42. doi: 10.1016/S2213-2600(13)70007-9. Epub 2013 Mar 4;
104. Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I, Lasserson TJ, Addition of long-acting beta2-agonists to inhaled corticosteroids versus same dose inhaled corticosteroids for chronic asthma in adults and children, Cochrane Database Syst Rev. 2010 May 12;(5):CD005535. doi: 10.1002/14651858.CD005535.pub2;
105. Vaessen-Verberne AA, van den Berg NJ, van Nierop JC, Brackel HJ, Gerrits GP, Hop WC, Duiverman EJ; COMBO Study Group, Combination therapy salmeterol/fluticasone versus doubling dose of fluticasone in children with asthma, Am J Respir Crit Care Med. 2010 Nov 15;182(10):1221-7. doi: 10.1164/rccm.201002-0193OC. Epub 2010 Jul 9;
106. Cabana MD, Slish KK, Evans D, Mellins RB, Brown RW, Lin X, Kaciroti N, Clark NM, Impact of physician asthma care education on patient outcomes, Health Educ Behav. 2014 Oct;41(5):509-17. doi: 10.1177/1090198114547510;
107. Clark NM, Cabana MD, Nan B, Gong ZM, Slish KK, Birk NA, Kaciroti N, The clinician-patient partnership paradigm: outcomes associated with physician communication behavior, Clin Pediatr (Phila). 2008 Jan;47(1):49-57. Epub 2007 Sep 27;
108. Brouwer AF, Brand PL, Asthma education and monitoring: what has been shown to work, Paediatr Respir Rev. 2008 Sep;9(3):193-9; quiz 199-200. doi: 10.1016/j.prrv.2008.03.001. Epub 2008 Jul 30;
109. Boulet LP, Vervloet D, Magar Y, Foster JM, Adherence: the goal to control asthma, Clin Chest Med. 2012 Sep;33(3):405-17. doi: 10.1016/j.ccm.2012.06.002. Epub 2012 Aug 2;
110. Otsuki M, Eakin MN, Rand CS, Butz AM, Hsu VD, Zuckerman IH, Ogborn J, Bilderback A, Riekert KA, Adherence feedback to improve asthma outcomes among inner-city children: a randomized trial, Pediatrics. 2009 Dec; 124(6):1513-21. doi: 10.1542/peds.2008-2961;
111. Osterwell N. 50 Years On: Severe Childhood Asthma Persists in Middle Age. Medscape Medical News. Available at http://www.medscape.com/viewarticle/826597. Accessed June 16, 2014;
112. Tai A, Tran H, Roberts M, Clarke N, Gibson AM, Vidmar S, et al. Outcomes of childhood asthma to the age of 50 years. J Allergy Clin Immunol. Jun 2014;133(6):1572-1578.e3;
113.http://pdf.medicalexpo.com/pdf/aerocrine/niox-minobrochure/85229103071.html;
114. Buzoianu E, Moiceanu M, Plesca DA, Correlation between FeNO value and asthma severity, Revista Romana de Pediatrie – VOLUMUL LXIII, NR. 3, AN 2014, LXIII (3): 249-315;
115. Buzoianu E, Moiceanu M, Plesca DA, Asthma Control Assessment in Children: Correlation between Asthma Control Test and Peak Expiratory Flow, Maedica – a Journal of Clinical Medicine 2014; 9(4): 338-343;
116. Buzoianu E, Moiceanu M, Cora F, Plesca DA, The influence of controller therapy on correlation between FeNO and asthma control in children, Farmacia, 2015, Vol. 63, 2: 196-200;
117. RW Dal Negro, M Visconti, C Micheletto, S Tognella, M Guerriero, Reference urinary LTE4 levels in normal individuals: a pilot study, Eur Ann Allergy Clin Immunol, VOL 43, N 1, 22-28, 2011.
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Perspective In Monitorizarea Astmului Bronsic Si Definirea Notiunii DE Astm Bronsic Controlat LA Copil (ID: 157568)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.