Noi Aspecte In Abordarea Preventiei Bolii Cardiovasculare

CUPRINS

IMPORTANȚA PROBLEMEI………………………………..pag 3

REDUCEREA RISCULUI CARDIOVASCULAR LA COPII ȘI ADOLESCENȚI…………………………………………………..pag 4

FUMATUL……………………………………………………………..pag 4

DIETA…………………………………………………………………….pag 6

EXERCIȚIUL FIZIC………………………………………………pag 8

MANAGEMENTUL FACTORILOR PSIHOSOCIALI.pag 9

GREUTATEA CORPORALĂ………………………………….pag 9

TENSIUNEA ARTERIALĂ…………………………………….pag 10

DIABETUL ZAHARAT……………………………………………pag 11

LIPIDELE……………………………………………………………….pag 12

ANTITROMBOTICELE………………………………………….pag 14

BIBLIOGRAFIE……………………………………………………..pag 16

I. IMPORTANȚA PROBLEMEI

Boala aterosclerotică cardiovasculară (BCV) este o afecțiune cronică care se dezvoltă insidios pe parcursul vieții și, de obicei, simptomele apar în stadiile avansate. Rămâne cauza principală de moarte prematură în Europa, chiar dacă mortalitatea bolii cardiace a scăzut considerabil în ultimele decade în multe țări din Europa. Se estimează că 80% din mortalitatea datorată bolii cardiace ischemice este repartizată la nivelul țărilor aflate în curs de dezvoltare (1). În Uniunea Europeană, boala cardiacă ischemică este răspunzătoare de cheltuieli de 192 de miliarde de euro anual în costuri de sănătate directe și indirecte.

Cauzele BCV sunt multifactoriale, dar sunt strâns corelate cu stilul de viață, în special cu fumatul, obiceiuri alimentare nesănătoase, sedentarism și stresul psihosocial, acestea fiind deci modificabile. Organizația mondială a sănătății a declarat că mai mult de trei sferturi din mortalitatea datorată BCV poate fi prevenită prin schimbări adecvate în stilul de viață. Există și alți factori de risc modificabili, cum ar fi tensiunea arterială crescută, diabetul zaharat de tip doi și dislipidemia, dar și factori de risc nemodificabili (vârsta și sexul masculin). Prevenția bolii aterosclerotice este bazată pe epidemiologia cardiovasculară și pe medicina bazată pe dovezi (2).

În mod ideal, prevenția bolii cardiovasculare începe în timpul sarcinii și continuă toată viața. În practică, eforturile preventive sunt țintite către persoanele de vârstă medie sau persoane vârstnice cu ateroscleroză deja dezvoltate (prevenție secundară), și la cei cu risc crescut de dezvoltare a unui prim eveniment cardiovascular – persoane care au o combinație de factori de risc, de exemplu hipertensivi, fumători, dislipidemici (prevenție primară). Prevenția aterosclerozei la tineri, persoane foarte în vârstă sau cei cu risc moderat sau scăzut este încă limitată, dar poate aduce un beneficiu substanțial. Distincția între prevenția primară și cea secundară se face în mod arbitrar datorită procesului aterosclerotic care se dezvoltă gradual și insidios.

Prevenția primară se lovește de multe obstacole, printre care și dificultatea instaurării unor schimbări majore în stilul de viață. Acesta este de obicei bazat pe obiceiuri comportamentale de lungă durată, obiceiuri formate în timpul copilăriei și adolescenței prin interacțiunea unor factori genetici și de mediu. În consecință pot fi observate diferențe marcate între diverse grupuri sociale. Acești factori, ca și sfaturile medicale complexe sau confuze, pot împiedica adoptarea unor obiceiuri sănătoase. (3)

Mortalitatea prin boală cardiovasculară a scăzut cu două treimi din 1960 când a înregistrat un vârf, rezultând într-o creștere substanțială a longevității. Aproximativ 55% din această scădere este atribuită prevenției primare și secundare prin îmbunătățirea managementului colesterolului, tensiunii arteriale și scăderii fumatului. Acestea au fost în parte anulate de creșterea obezității și a diabetului zaharat. Aceste îmbunătățiri s-au realizat în ciuda unei investiții relativ modeste în prevenție în comparație cu managementul bolii acute. Mai este nevoie de multe eforturi pentru oprimizarea sănătății și productivității, acestea vizând în mod special o atenție crescută acordată prevenției primordiale și primare. (4)

Potrivit Organizației Mondiale a sănătății (OMS), bolile cronice, incluzând bolile cardiace, cancerul și diabetul au atins proporții epidemice mondiale, și cauzează la ora actuală mai multe decese decât toate celelalte boli combinate. Raportul global asupra statusului bolilor cronice netransmisibile susține că acestea sunt responsabile de mai mult de 36 de milioane de decese din cele 57 de milioane înregistrate în 2008 (63%). Aceste boli sunt o amenințare mai mare decât tuberculoza, HIV și malaria, chiar și în multe țări slab dezvoltate. (5)

Potrivit OMS, această epidemie globală poate fi reversibilă prin investiții moderate în prevenție. Elementele necesare sunt: niveluri crescute de angajament, planificare optimă, mobilizarea comunităților și atenție crescută la un număr redus de activități extrem de importante. Cu acestea, este posibilă obținerea rapidă a scăderii factorilor de risc comportamentali majori: fumatul, excesul de alcool, dietele nesănătoare și lipsa activității fizice, precum și a unor factori de risc importanți pentru cancer, în mod deosebit anumite infecții cronice.

II. Reducerea riscului cardiovascular la copii și adolescenți

Substratul preclinic pentru boala cardiovasculară manifestă (depuneri lipidice și ateroscleroza) începe precoce în viață și este influențat de-a lungul timpului de potențiali factori de risc, comportamente și expuneri de mediu modificabile. Dovezi din studii clinice arată că tratamentul farmacologic al factorilor de risc poate preveni apariția evenimentelor majore datorate aterosclerozei. Datele sunt foarte sugestive cu privire la modificările de stil de viață și la inițiativele publice în prevenirea dezvoltării chiar și a factorilor de risc. Această prevenție „primordială” este diferită de prevenția primară, care este definită ca intervenții ce au obiectivul de a modifica factorii de risc prezenți, cu scopul prevenirii apariției unui prim eveniment cardiovascular. Provocarea importantă actuală este următoarea: pentru obținerea prevenției primordiale, eforturile trebuie inițiate foarte devreme, având în vedere prevalența în creștere a obezității și a altor factori de risc la copii.

Factorii de risc pentru boala cardiovasculară aterosclerotică se pot dezvolta în timpul copilăriei și adolescenței datorită unor factori genetici și de mediu. (7)

Când factorii de risc se dezvoltă la o vârstă mică, vor atinge în timp un nivel de risc foarte ridicat. Această evoluție este întărită în timp de noi obiceiuri nesănătoase. De exemplu, lipsa activității duce la exces ponderal, care duce la îngreunarea activității fizice, etc. Aceasta înseamnă că dezvoltarea bolii cardiovasculare are origini familiale, iar eforturile de prevenție trebuie îndreptate către copiii și adolescenții aflați în dezvoltare și către mediul familial. În două lucrări recente, Hayman și colab. menționează că pediatrii și medicii de familie ar trebui să privească prevenția dezvoltării factorilor de risc (prevenția primordială) și a dezvoltării aterosclerozei (prevenția primară) ca responsabilități importante. (8, 9)

III. Fumatul

Fumatul este cauza multor boli și este responsabil de 50% din decesele evitabile la fumători, jumătate din acestea fiind datorate bolii cardiovasculare aterosclerotice. Este asociat cu un risc crescut al tuturor tipurilor de boală cardiovasculară: boală cardiacă ischemică, infarct miocardic, boală arterială periferică și anevrism de aortă abdominală. Potrivit estimărilor realizate în studiul SCORE, riscul de deces în zece ani prin boală cardiovasculară la fumători este dublat. Cu toate acestea, în timp ce riscul relativ de infarct miocardic la fumătorii cu vârsta peste 60 de ani este dublat, riscul relativ pentru fumătorii cu vârsta sub 50 de ani este de cinci ori mai mare decât al nefumătorilor.(10, 11)

Deși rata fumatului este în scădere în Europa, este încă frecvent la indivizii cu nivel scăzut de educație. (10, 12, 13)

Tradițional, fumatul era o activitate preponderent masculină, dar în ultimii ani numărul de femei fumătoare l-a egalat sau chiar depășit pe cel al bărbaților în anumite regiuni. Riscul asociat cu fumatul crește proporțional la femei față de bărbați. (12, 14) Acest lucru poate fi datorat diferențelor în metabolismul nicotinei, având în vedere că femeile metabolizează nicotina mai repede decât bărbații, în special cele care iau tratament oral contraceptiv, acest lucru putând duce la un efect de compensare. (15)

Doza și tipul

Riscul asociat fumatului este în primul rând legat de cantitatea de tutun fumată pe zi și arată o relație clară doză-efect, fără a avea o limită inferioară de determinare a efectelor adverse (16). Durata joacă de asemenea un rol, și, chiar dacă cel mai frecvent în practică întâlnim fumatul țigaretelor, toate tipurile de tutun inhalat, incluzând țigaretele „light”, cele cu filtru, trabucurile și pipele sunt dăunătoare. (17) Fumul de tutun este mai dăunător când este inhalat, dar și fumătorii care pretind că nu inhalează fum (de exemplu cei care fumează pipă) au un risc crestul de a dezvolta boală cardiovasculară. (17)

Fumatul pasiv

Dovezile acumulate arată că fumatul pasiv crește riscul de boală cardiacă ischemică, cu un risc relativ mai mare decât ar fi fost așteptat.(18,19)

Un nefumător care locuiește cu o persoană fumătoare are un risc cardiac crescut cu 30 % (18), iar expunerea la locul de muncă este asociată cu o creștere similară a riscului (20). Datorită incidenței crescute a bolii cardiace ischemice și expunerii largi la fumul de țigări în mediul ambiental, se așteaptă un beneficiu medical semnificativ prin reducerea fumului din mediu. Măsurile de interzicere a fumatului în spațiile publice introduse recent în diverse zome au dus la o scădere semnificativă a infarctului miocardic. (21) În concluzie, expunerea la fumul de țigară trebuie limitată atât la indivizii asimptomatici, cât și la persoanele cu boală cardiovasculară.

Mecanismele prin care fumatul crește riscul

Mecanismele prin care fumatul crește riscul de a dezvolta boala aterosclerotică nu sunt înțelese în totalitate, însă este clar că fumatul susține atât dezvoltarea aterosclerozei, cât și apariția fenomenelor trombotice. Mecanismele au fost elucidate prin studii de cohortă, observații experimentale și studii de laborator (21, 22) și corelează fumatul cu funcția endotelială (23, 24), precesele oxidative, funcția plachetară, fibrinoliza, inflamația și modificări lipidice și a funcției vasomotorii. Speciile reactive de oxigen – radicalii liberi – prezenți în fumul inhalat determină oxidarea LDL-ului plasmatic; Acesta declanșează procese inflamatorii la nivelul intimei arterelor prin stimularea adeziunii monocitelor la peretele arterial, rezultând în creșterea procesului de ateroscleroză (3).

În studii experimentale, multe dintre aceste efecte sunt reversibile într-o perioadă scurtă de timp. Un răspuns bifazic la întreruperea fumatului asupra riscului bolii cardiovasculare este astfel compatibil cu efectele duale ale fumatului – efecte acute și reversibile pe homeostazie și pe stabilitatea plăcii de aterom și un efect prelungit asupra formării plăcii. Formarea plăcii de aterom nu este un proces în totalitate reversibil, astfel că fumătorii nu vor atinge niciodată nivelul de risc al indivizilor care nu au fumat niciodată.

Beneficiile întreruperii fumatului au fost raportate în multe studii. Unele din avantaje sunt aproape imediate, altele apar tardiv. Studiile pe indivizi fără boală cardiovasculară manifestă arată că riscul foștilor fumători are un nivel intermediar între cel al fumătorilor actuali și al celor care nu au fumat niciodată. Oprirea fumatului după un infarct miocardic este probabil cea mai eficientă dintre toate măsurile preventive: o meta analiză a 20 de studii de cohortă asupra opririi fumatului după infarctul de miocard a arătat un beneficiu al mortalității de 0.64 (95% intervalul de încredere 0.58-0.71) comparativ cu cei care au continuat să fumeze (25). Beneficiul asupra mortalității s-a menținut în ciuda diferențelor de sex, durata urmăririi pacienților, locația studiului și de perioade de timp. Riscul a scăzut rapid după întreruperea fumatului, cu o reducere semnificativă a morbidității raportată în cele șase luni care au urmat.

De asemenea, dovezi din studii randomizate susțin efectele benefice ale opririi fumatului. Dovezi suplimentare arată că riscul cardiovascular se apropie de cel al nefumătorilor în 10-15 ani, fără a atinge același nivel. (3) Reducerea fumatului nu poate fi recomandată ca alternativă la întreruperea totală datorită fumatului compensator pentru evitarea simptomelor de abstinență la nicotină, ceea ce determină ca reducerea riscului să fie disproporțional mai mică. Reducerea fumatului nu a arătat o creșterea a probabilității întreruperii fumatului în viitor. Nu există o limită de cârstă oentru beneficiile aduse de întreruperea fumatului. Nefumătorii și persoanele cu risc cardiovascular crescut trebuie informate cu privire la efectele fumatului pasiv. Măsuri de sănătate publică cum ar fi interzicerea fumatului în spații publice, creșterea taxelor și campanii media sunt de ajutor în prevenirea fumatului.

Renunțarea la fumat prezintă un proces complex și dificil pentru că acest obicei este foarte adictiv atât din punct de vedere farmacologic, cât și psihologic. Cel mai important factor este motivația pacientului, care poate fi crescută prin ajutor specializat. Sfatul ferm și explicit al medicului referitor la importanța renunțării la fumat are un rol important în debutul procesului de renunțare și crește șansele sunccesului (OR 1.66, 95% CI – 1.42 – 1.94). (26)

Majoritatea celor care renunță fac acest lucru fără ajutor. Cu toate acestea, asistența farmacologică crește în mod constant ratele de succes. Astfel, pe lângă asistența psihologică, trebuie oferită terapia de înlocuire cu nicotină, sau, în unele cazuri, varenciclină sau bupropion. Terapia substitutivă cu nicotină sub formă de gumă de mestecat, plasturi transdermali, spray nazal, inhalator sau tablete sublinguale este folosită pe scară largă pentru managementul săptămânilor dificile inițiale. Toate formele de terapie substitutivă sunt eficiente. Folosirea plasturilor cu nicotină a fost testată cu succes, fără să demonstreze efecte adverse, la pacienții cu boală cardiovasculară. Antidepresivul bupropion ajută renunțarea la fumat pe termen lung cu o eficiență similară terapiei substitutive. O meta-analiză a 36 de studii a comparat ratele de succes pe termen lung ale terapiei cu bupropion vs control și a arătat o rată de succes de 1.69 (95% CI 1.53-1.85), dar au fost insuficiente dovezi care să arate un efect adițional al bupropionului la terapia cu nicotină. (3)

Varenciclina este un agonist parțial al receptorior nicotinici care crește șansele renunțării pe termen lung la fumat de două-trei ori comparativ cu încercările de renunțare neasistate farmacologic, inclusiv la pacienții cu boală cardiovasculară. Studiile au arătat un beneficiu modest al varencilcinei comparativ cu terapiile subtitutivă sau cu bupropion. (26) Efectele adverse sunt rare, dar, datorită legăturii cu reacții secundare importante, înclusiv stări depresive, ahitație și ideații suicidale, este necesar un istoric psihiatric și determinarea riscului suicidal înaintea prescrierii.

Antidepresivul nortriptilină și medicamentul antihipertensiv clonidină ajută la renunțarea la fumat, dar, datorită efectelor adverse, reprezintă terapie de a doua linie. Toate terapiile farmacologice trebuie folosite pe o perioadă scurtă de timp datorită lipsei informațiilor legate de siguranța și eficiența folosirii lor pe termen lung. (3)

IV. DIETA

Obiceiurile alimentare influențează riscul cardiovascular atât prin efectul asupra unor factori de risc, cum sunt colesterolul seric, tensiunea arterială, greutatea corporală și diabetul, cât și prin efecte independente de acești factori de risc. O dietă sănătoasă reduce și riscul altor boli cronice, cum ar fi cancerul. Cele mai multe dovezi care stabilesc o corelație între dietă și boala cardiovasculară sunt bazate pe studii observaționale. Impactul dietei poate fi studiat la nivele diferite. Modul cel mai detaliat este legat de studierea impactului diferiților nutrienți. O altă metodă este studierea rolului diferitelor clase alimentare, aceasta având avantajul că poate fi tradusă mai ușor în recomandări dietetice. În sfârșit, există un interes crescut în modelele alimentare, dintre care dieta mediteraneană este cel mai intens studiată. Abordarea obiceiurilor alimentare poate fi văzută ca echivalentul evaluării profilului total de risc, versus evaluarea factorilor de risc independenți.

Teoretic, studierea efectului întregii diete ne arată tot potențialul preventiv al acesteia, deoarece estimează impactul global al mai multor obiceiuri alimentare pozitive. Studiul celor șapte țări (The Seven Countries Study) a arătat o mare diferență între ratele de mortalitate din nordul și sudul Europei. Chiar și la nivele similare de colesterol, cu ajustarea datelor referitoare la tensiunea arterială și fumat, diferența dintre riscurile cardiovasculare s-a menținut (27). Dieta consumată în cohortele mediteraneene din acest studiu reprezintă probabil un factori important în ratele diferite de boală cardiovasculară înregistrate.

Conceptul de dietă mediteraneană înglobează o multitudine de factori: aport crescut de fructe, legume, produse cereale integrale, pește și acizi grași nesaturați (în special ulei de măsline), un consum moderat de alcool (în special vin, de preferat consumat la masă) și un consum redus de carne (în special carne roșie), produse lactate și acizi grași saturați.

Mai multe studii au demonstrat efectul protector al acestei diete, iar recent a fost realizată și o meta-analiză (28). Aderența la dieta mediteraneană a fost obiectivată printr-un sistem de punctaj în care pentru fiecare componentă a dietei a fost acordat un punct. În funcție de acestea, scorul varia de la 0 la 709. Meta-analiza a arătat că o aderență crescută la dieta mediteraneană, reprezentată de un punctaj crescut în medie cu 2 puncte, a fost asociată cu o reducere de 10% a riscului incidenței și mortalităâii bolii cardiovasculare (RR 0.90, 95% CI 0.89-0.93), și cu o reducere de 8% a mortalității totale (RR 0.92, 95% CI 0.90-0.94).

Este clar că modificările dietetice trebuie să reprezinte baza prevenției bolii cardiovasculare. Unele schimbări în dietă se vor reflecta în modificări favorabile ale factorilor de risc cuantificabili, cum ar fi tensiunea arterială sau nivelurile de colesterol. Cu toate aceste, trebuie reținut că obiceiurile alimentare care nu au efect direct pe valorile tensionale sau lipidice au de asemenea o contribuție importantă în prevenția aterosclerozei.

Caracteristicile unei diete sănătoase sunt următoarele:

Acizii grași saturați trebuie să reprezinte sub 10% din totalul aportului energetic, prin înlocuirea cu acizi grași polinesaturați.

Acizii grași trans-nesaturați: cât mai puțin posibil, preferabil fără aport din alimente procesate și sub 1% din totalul aportului energetic de origine naturală.

Mai puțin de 5 g de sare pe zi.

30-45 g de fibre zilnic, din produse cereale integrale, gructe și legume.

200 g de fructe zilnic (2-3 porții)

200 g de legume zilnic (2-3 porții)

Pește cel puțin de două ori pe săptămână

Consumul băuturilor alcoolice trebuie limitat la două pahare pe zi (20g/zi de alcool) pentru bărbați și un pahar pe zi (10g/zi alcool) pentru femei.

Provocarea adresată este traducerea ghidurilor nutriționale în diete atractive și găsirea de modalități prin care oamenii să reușească schimbarea obiceiurilor alimentare îndelungate.

Având în vedere că încă nu este clar ce substanțe specifice au efecte protective, este recomandată o dietă variată, bazată pe principiile mai sus menționate. În general, când este urmată o dietă sănătoasă, nu sunt necesare suplimente, dar când sunt folosite nu trebuie să înlocuiască consumul alimentelor reale. Pentru anumite aspecte alimentare, legislația poate contribui prin modificarea conținutului alimentar industrial (reducerea sării și a acizilor grași trans). (3)

Printre cele mai importante noi informații sunt dovezile că homocisteina nu reprezintă un factor cauzal pentru boala cardiovasculară, astfel încât suplimentele de vitamine B6 și acid folic folosite pentru reducerea nivelului ei nu modifică riscul cardiovascular. (29)

V. EXERCIȚIUL FIZIC

Participarea într-o activitate fizică regulată sau exercițiu aerobic este asociată cu reducerea mortalității cardiovasculare. Acestea sunt corelate și cu reducerea riscului de evenimente coronariene fatale sau non-fatale la subiecți sănătoși (30,31,32), subiecți cu factori de risc coronarieni și pacienți cardiaci, pe o largă arie de vârstă. Un stil de viață sedentar este unul din factorii de risc majori pentru boala aterosclerotică. Activitatea fizică și exercițiul aerobic intens sunt astftel sugerate în ghiduri ca unul din mijloacele non-farmacologice esențiale în prevenția cardiovasculară primară și secundară. În Uniunea Europeană, 50% din cetățeni sunt implicați în exerciții aerobice regulate în timpul libeu și/sau activitate fizică ocupațională. (33,34),și s-a observat că prevalența în creștere a obezității este corelată cu un stil de viață sedentar (35,36). Mai mult decât atât, probabil mai puțin de o treime din pacienții eligibili pentru reabilitare cardiacă au acces la aceste servicii. Astfel se observă o descrepanță în Europa între cerințele prevenției primare și secundare cardiovasculare și intervențiile bazate pe exercițiu fizic ,în special considerând faptul că țările est-europene care au aderat recent la UE, printre care și România, au printre cele mai ridicate rate de mortalitate cardiovasculară corelate cu vârsta înregistrate la nivel mondial (3).

Activitatea fizică aerobică regulată duce la creșterea performanței fizice, care depinde de creșterea abilității de a folosi oxigenul pentru producerea de energie necesară lucrului mecanic. Aceste efecte sunt obținute pentru o activitate fizică cu intensitate între 40% și 85% din VO2 (volumul maxim de oxigen exprimat in ml) sau din rezerva cardiacă. Exercițiul aerobic duce la scăderea necesarului de oxigen pentru efectuarea aceluiași lucru mecanic, demonstrată de scăderea produsului dintre frecvența cardiacă și presiunea arterială sistolică, reducând probabilitatea ischemiei miocardice. Mai mult, perfuzia miocardică poate fi îmbunătățită prin exercițiu, cu creșterea diametrului interior al arterelor coronare majore, dezvoltarea microcirculației și îmbunătățirea funcției endoteliale. Efecte adiționale sunt reprezentate de efecte antitrombotice care redusc riscul de ocluzie coronariană consecutivă ruperii unei plăci vulnerabile, printre acestea numărându-se un volum plasmatic crescut, scăderea vâscozității sangvine, scăderea agregării plachetare și reducerea riscului aritmogen prin modularea favorabilă a balanței sistemului nervos autonom

Exercițiul fizic are un efect pozitiv pe majoritatea factorilor de risc cunoscuți pentru boala cardiovasculară, prevenind sau întârziind dezvoltarea hipertensiunii la ubiecții normotensivi și reducând nivelurile tensionale la pacienții hipertensivi, crescând valorile HDL colesterolului, îmbunătățind controlul greutății corporale și scăzând riscul dezvoltării diabetului zaharat de tip doi. S-a demonstrat de asemenea că exercițiul fizic induce precondiționarea ischemică a miocardului, un proces prin care ischemiile miocardice tranzitorii din timpul exercițiulu fizic cresc toleranța miocardului la procese ischemice ulterioare de durată mai mare, reducând leziunile miocardice și riscul unor tahiaritmii ventriculare potențial letale. Aceste mecanisme cardioprotectoare includ alterări ale arterelor coronare, inducerea proteinelor de șoc termic miocardic, creșterea activității ciclooxigenazei 2 cardiace, creșterea producerii de oxid nitric și proteine de stress de către reticului endoplasmatic, îmbunățirea funcției sarcolemale și/sau ale canalelor de potasiu mitocondriale și a capacității antioxidante miocardice, creșterea nivelului principalelor enzime antioxidante și inducerea de modificări în fenotipul mitocondrial cu efect protectori împotriva stimulilor apoptotici.

Durata activității fizice de intensitate moderată necesară pentru reducerea mortalității de price cauză și a mortalității cardiovasculare variază între 2,5-5 h pe săptămână. Cu cât este mai mare durata totală a exercițiului pe parcursul unei săptămâni, cu atât mai mare este beneficiul observat. Rezultate similare sunt posibile prin 1-1.5 h/ săpt de exercițiu fizic de intensitate crescută, sau printr- combinație de exerciții de intesitate moderată-viguroasă. Dovezile obținute până în prezent sugerează superioritatea distribuiri exercițiului fizic pe mai multe zile (≥10 min/zi).

Exemple de exerciții includ nu numai activități sportive cum ar fi alergatul sau jogging-ul, ciclismul, inotul, aerobic, alpinism, escaldă, dar și activități uzuale cum ar fi mersul în pas alert, urcatul scărilor, grădinăritul sau activitățile casnice. O activitate de intensitate moderată trebuie definită în termeni relativi ca o activitate realizată la 40-59% din VO2, sau din rezerva cardiacă. (3)

VI. MANAGEMENTUL FACTORILOR PSIHOSOCIALI

Intervențiile psihosociale au scopul de a contracara stresul psihosocial și de a promova un stil de viață și obiceiuri sănătoase. Intervențiile includ consiliere individuală și de grup referitoare la factorii de risc psihosociali și la acceptarea bolii, terapie cognitiv-comportamentală, programe de management al stresului, meditatie, instruire autogenică, biofeedback, respirații, yoga și/sau relaxare musculară. Intervențiile psihologice au un efect benefic adițional reabilitării standard pe factorii de risc și stresul psihosocial. Două meta-analize recente și două studii randomizate (37,38) au arătat impactul lor în prevenția bolii cardiovasculare clinice, în special la pacienții care au atins obiectivele comportamentale. Există dovezi că programele de intervenție trebuie individualizate în funcție de factorii de risc particulari și să includă aspecte specifice în funcție de sex.

Recomandările actuale includ intervenții comportamentale multimodale, integrând educația sanitară exerciții fizice și terapie psihosocială. De asemenea, în cazul unor simptome clinice semnificative sugerând depresia, anxietatea și ostilitatea trebuie luate în considerare medicația și psihoterapia. Această abordare poate reduce simptomele și poate crește calitatea vieții, deși sunt nesigure efectele certe asupra obiectivelor cardiovasculare.

VII. Greutatea corporală

În multe țări, o reducere a factorilor de risc major cardiovasculari cum ar fi colesterolul sangvin și tensiunea arteriala, și mai recent, renunțarea la fumat, s-au corelat cu o reducere a mortalității cardiovasculare. Excepțiile de la această tendință sunt reprezentate de greutatea corporală și diabet care sunt încreștere. Obezitatea devide o epidemie mondială atât la copii cât și la adulți. În Statele Unite, creșterea obezității în trendul actual din 2005, până în 2020 va anula efectele pozitive ale ratelor în scădere ale fumatului. În Europa, un studiu recent cu aproximativ 360 000 de participanți din nouă țări europene a arătat că obezitatea generală și adipozitatea abdominală sunt ambele asociate cu creșterea riscului de deces. (3) Există numeroase studii care atestă faptul că adulții cu obezitate au schimbări structurale și funcționale cardiace. Este deasemenea clar că ateroscleroza este un proces cronic, progresiv, care începe precoce în viață și se dezvoltă pe parcursul mai multor decade până devine manifestă clinic. Având în vedere incidența crescută a obezității în rândul adolescenților, este important să ne punem întrebări cu privire la importanța prevenției precoce a bolilor cardiovasculare.

Noi dovezi sugerează că modificările cardiace apar cu mult înaintea aterosclerozei detectabile. La Congresul Societății Europene de Cardiologie din 2012, dr. Bajraktari a prezentat noi date ce demonstrau că adolescenți obezi fără simprome cardiace aveau deja leziuni cardiace – îngroșarea pereților și funcții sistolice și diastolice alterate. Atât măsurătorile structurale cât și cele funcționale se corelau cu IMC. Aceste rezultate pot explica de ce obezitatea reprezintă un factor de risc cardiovascular atât de important.

Se cunoaște în acest moment că unul din componentele grăsimii abdominale, țesutul adipos visceral, este un organ endocrin metabolic activ capabil să sintetizeze și să elibereze în circuitul sangvin numeroase componente peptidice și non-peptidice care joacă un rol important în homeostazia cardiovasculară. Aceste procese influențează factorii di risc cardiovasculari, iar efectele mecanice ale excesului ponderal au impact asupra cauzelor non-vasculare de morbiditate și mortalitate.

Potențialele efecte adverse cardiovasculare ale greutății crecute sunt următoarele:

creșterea rezistenței la insulină (intoleranța la glucoză, diabet zaharat de tip doi)

creșterea tensiunii arteriale

creșterea inflamației sistemice și a statusului protrombotic

albuminuria

dislipidemia (colesterol total crescut, LDL-colesterol, non-HDL colesterol, trigliceride, apolipoproteina B, scăderea HDL-colesterolului șia apolipoproteinei A)

Anormalităâi cardiovasculare și cerebrovasculare (disfuncție endotelială, geometrie ventriculară stângă anormală, disfuncție sistolică și diastolică, creșterea activității simpatice)

Deși dieta, exercițiul fizic și modificările comportamentale reprezintă pricipalele terapii pentru greutatea corporală excesivă și obezitate, acestea sunt deseori ineficiente pentru tratamentul pe termen lung. Terapia medicală cu orlistat sau chirurgia bariatrică pentru pacienții cu indicele de masă corporală (IMC)≥40 kg/m sau IMC≥35 kg/m în prezența unor comorbidități cu risc înalt sunt singurele opțiuni. Acești pacieți trebuie să fi încercat metodele convenționale (dietă și exercițiu), să nu aibă patologie psihiatrică asociată și să fie suficient de sănătoși pentru ca beneficiile chirurgiei să depășească riscul.

VIII. TENSIUNEA ARTERIALĂ

În mai multe studii epidemiologice, tensiunea arterială crescută a fost identificată ca un factor de risc pentru boala cardiacă ischemică, insuficiența cardiacă, boala cerebrovasculară și, recent, fibrilația atrială. Dovezile observațională arată faptul că nivelurile tensionale se corelează negatic cu funcția congnitivă și că hipertensiunea este asociată cu o creștere în incidența demenței. Date preluate din studii ce au implicat mai mult de 1 milion de indivizi au arătat că decesele datorate atât bolii cardiace ischemice cât și accidentului vascular cerebral au crescut progresiv și liniar de la valori tensionale de 115mmHg în sistolă și 75 mmHg în diastolă412

Unele studii au arătat că un predictor mai bun al evenimentelor negative cardiovasculare decât tensiunea arterială sistolică sau tesiunea arterială diastolică luate individual este presiunea diferențială crescută (presiunea pulsului, TAS-TAD). Cu toate acestea, cea mai mare meta-analiză realizată pe date observaționale din 61 de studii (din care 70% au fost realizate în Europa) a arătat că presiunea diferențială are o valoare predictivă inferioară TAS sau TAD. Această meta-analiză a arătat importanța presiunii diferențiale după vârsta de 55 de ani. (39)

Indivizii cu tensiunea arterială crescută au frecvent și alți factori de risc cardiovasculari (diabet, rezistență la insulină, dislipidemie). Deoarece factorii de risc pot interacționa, riscul total al pacienților hipertensivi este crescut chiar și la valori tensionale mici sau moderate.

Intervențiile asupra stilului de viață pot fi suficiente pentru tratamentul pacienților cu creșteri ușoare ale tensiunii arteriale, și trebuie totdeauna recomandate pacienților care primesc medicamente antihipertensive deoarece pot reduce dozele necesare pentru obținerea contolului tensional. Acestea includ scăderea ponderală, reducerea consumului de sare sub 5 g/zi, restricția consumului de alcool sub 20g/zi de etanol la bărbați și 10g/zi la femei și activitate fizică regulată pentru indivizii sedentari.

Deoarece efectele reducerii tensiunii arteriale ale consumului crescut de potasiu au fost demonstrate de dieta DASH (bogată în fructe, legume și produse lactate cu conținut lipidic scăzut și cu scăderea conținutului în colesterol), pacienții cu hipertensiune trebuie sfătuiți să mănânce mai multe fructe și legume (4-6 porții pe zi, echivalentul a 400 g) și să reducă aportul de grăsimi saturate și colesterol. Renunțarea a fumat trebuie accentuată, atât datorită multiplelor efecte adverse cardiovasculare, dar și efectului direct de creștere a tensiunii arteriale diurne a fumătorilor.

Numărul mare de studii randomizate legate de terapia antihipertensivă, atât acelea care au comparat medicamentul activ cu placebo, cât și cele care compară diverșii compuși au confirmat că: 1) principalul beneficiu al tratamentului antihipertensiv se datorează scăderii tensiunii arteriale per se, și sunt în cea mai mare parte independente de medicamentul folosit; 2) tiazidele și diureticele tiazid-like (indapamida), beta-blocantele, blocantele canalelor de calciu, inhibitorii enzimei de conversie și ai receptorilor de angiotensină scad tensiunea arterială în mod adecvat și reduc semnificativ riscul de morbiditate și mortalitate cardiovasculară. Toate aceste clase de medicamente sunt recomandate pentru inițierea și întreținerea tratamentului antihipertensiv, atât ca monoterapie cât și în combinații.

IX. DIABETUL ZAHARAT

Boala cardiovasculară este cauza principală de morbiditate și mortalitate la pacienții cu diabet zaharat. Controlul agresiv al hipertensiunii și scăderea valorilor colesterolului cu statine scade riscul apariției evenimentelor cardiovasculare, și există dovezi importante că îmbunătățirea controlului glicemic scade semnificativ riscul dezvoltării complicațiilor microvasculare (retinopatie, nefropatie și neuropatie).

În ceea ce privește recomandările prevenției bolii cardiovasculare la pacienții dabetici, acestea îmbracă aceleași aspecte ca și pentru populația generală, cu excepția managementului glicemiei. O abordare multifactorială pentru obținerea unor valori satisfăcătoare ale tensiunii arteriale și colesterolului total și LDL colesterolului este în mod special importantă multe din țintele terapeutice fiind mai stricte pentru pacienții diabetici.

Importanța modificărilor în stilul de viață este subliniată și de datele recente obținute prin Diabetes Prevention Program (DPP) care demonstrează un efect superior al acestora față de tratamentul cu metformin. (40)

Aceste date sunt confirmate și de rezultate preliminare ale studiului AHEAD (Action for Health in Diabetes). Acesta este un studiu care își propune să demostreze dacă scăderea intenționată în greutate prin dietă și exerciții fizice intensive are efect asupra reducerii riscului cardiovascular. Pe baza rezultatelor din primii patru ani, publicate în 2010, dar și a celor mai recente date publicate în 2012 se poate constata o creștere a controlului glicemic și o scădere semnificativă în greutate ca și a riscului cardiovascular la pacienții cu diabet zaharat de tip doi supuși unui program intens de exercițiu fizic. (41)

X. LIPIDELE

Studiile genetice și patologice, ca și studiile intervenționale și observaționale au stabilit rolul crucial al dislipidemiei, în special hipercolesterolemia, în dezvoltarea bolii cardiovasculare. În plasma sangvină, lipidele cum ar fi colesterolul sau trigliceridele sunt legate de diverse proteine( apoproteine) și formează lipoproteinele. HDL (lipoproteinele cu densitate mare) nu cauzează ateroscleroză; dimpotrivă, au proprietăți antiaterogenice. În schimb, lipoproteinele cu densitate joasă (LDL) sunt aterogene. Chilomicronii și lipoproteinele cu densitate foarte scăzută (VLDL) nu sunt aterogene, dar concentrații crescute ale acestor lipoproteine cu conținut crescut de trigliceride pot cauza pancreatită.

În general, colesterolul plasmatic total trebuie sa fie sub 190 mg/dl, iar LDL colesterolul sub 115 mg/dl. La indivizii cu risc cardiovascular crescut, țintele terapeutice sunt mai mici. Pacienții cu boală cardiovasculară trebuie tratați indiferent de valorile lipidice. Pentru acești pacienți cu risc cardiovascular foarte mare, LDL-ul țintă este sub 70 mg/dl, sau o scădere cu mai mult de 50% a LDL colesterolului când nu poate fi atinsă valoarea țintă.

Expunerea prelungită la valori scăzute ale LDL colesterolului la vârste mici, înainte de dezvoltarea aterosclerozei, are un efect mai mare în reducerea riscului cardiovascular decât strategia actuală de inițiere a tratamentului pentru scăderea LDL-colesterolului după dezvoltarea aterosclerozei.

Recent, în Journal of the American College of Cardiology, Ferrenci si colab. au publicat o meta-analiză ale cărei concluzii arată magnitudinea potențialului protector al unui nivel scăzut de LDL-colesterol pe tot parcursul vieții. Ei au folosit randomizarea mendeliană pentru a examina impactul a nouă polimorfisme ce afectează LDL-clesterolul și riscul cardiovascular.

Au inclus în studiu date despre PCSK9 și alte cinci gene legate de metabolismul colesterolului și lipoproteinelor. Datele referitoare la PCSK9 au fost cele mai importante, dar și cele referitoare la celelalte alele studiate, deși mai puțin impresionante, au fost corelate. Fiecare din aceste polimorfisme afectează nivelurile de LDL colesterol circulant prin mecanisme diferite, sugerând că efectele pe termen lung ale expunerii la LDL colesterol asupra riscului cardiovascular apare independent de mecanismul prin care este scăzut LDL colesterolul. Astfel, autorii studiului concluzionează că metoda de reducere a LDL colesterolului este mai puțin importantă decât magnitudinea și durata reducerii colesterolului. În consecință, dieta și exercițiul sunt probabil la fel de eficiente ca și statinele sau alte medicamente pentru reducerea LDL colesterolului, când sunt începute precoce în viață și sunt măsurate prin scăderea LDL-colesterolului (42,43).

Beneficiile terapiei de scădere a colesterolului depind de nivelul de risc inițial, având o relație de directă proporționalitate. Nu există diferențe în efectele benefice ale scăderii colesterolului între bărbați și femei sau între diversele grupe de vârstă.

Medicamentele disponibile la ora actuală pentru scăderea nivelurilor lipidice includ inhibitorii 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductazei (statine), fibrați, sechestranții acizilor biliari (rășini schimbătoare de ioni), nicina (acid nicotinic) și inhibitpri selectivi ai absorbției colesterolului (ezetimibe). Statinele, prin scăderea LDL-colesterolului, reduc morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară, ca și necesitatea intervențiilor coronariene. Dozele de statine care reduc eficient LDL-colesterolul cu 50% par să încetinească progresia și chiar să contribuie la regresia aterosclerozei coronariene. Astfel, acestea constitute terapia de primă linie la pacienții cu hipercolesterolemie sau hiperlipidemie combinată. Uneori poate apare creșterea enzimelor hepatice, dar aceasta este în general tranzitorie. 5-10% din pacienții care primesc statide dezvoltă miopatie, dar rabdomializa este foarte rară. Riscul miopatiei poate fi scăzut prin identificarea paciențiolor vulnerabili și evitarea interacțiunilor statinelor cu alte medicamente. În general, profilul de siguranță al statinelor este acceptabil.

Pentru evaluarea valorii predictive a riscului cardiovascular la pacienții tratați cu statine, Ridker și colegii au analizat date obținute în studiul JUPITER. Acesta a fost un studiu randomizat axat pe prevenția primară la pacienții non-diabetici cu valori crescute ale proteinei C reactive high sensitivity (hsCRP) și LDL colesterol scăzut. Aceștia au determinat că în cursul tratamentului, valorile LDL-C, HDL-C, apo-B și apo-A oferă informații similare cu privire la riscul rezidual. În legătură cu recenta controversă referitoare la contribuția trigliceridelor la riscul cardiovascular la pacienții tratați cu statine, acest studiu nu a arătat o corelație între valorile trigliceridelor și riscul cardiovascular, infirmând astfel ipoteza conform căreia trigliceridele sunt corelate cu un risc rezidual la pacienții tratați cu doze mari de statine, și cu valori crescut ale hsCRP. (44).

Inhibitorii selectivi ai absorbției colesterolului nu sunt folosiți în monoterapie pentru scăderea concentrațiilor LDL-colesterolului. Fibrații și niacina sunt folosiți în mod special pentru scăderea trigliceridelor și creșterea HDL-colesterolului, în timp ce uleiul de pește (acizi omega 3) în doze zilnice de 2-4 g este folosit pentru scpderea trigliceridelor.

Mulți pacienți cu boală cardiovasculară stabilă rămân cu un risc substanțial de eveniment major cardiovascular chiar și după ce LDL colesterolul a atins valori terapeutice (40-80 mg/dl) prin terapie cu statine. S-a sugerat că acest lucru se datorează unui nivel insuficient de HDL colesterol corelat cu un nivel crescut de trigliceride, un pattern lipidic corelat cu anormalități observate în sindromul metabolic. Niacina rămâne cel mai eficient agent folosit pentru creșterea nivelului de HDL colesterol în practica clinică și este frecvent folosită la pacienții cu HDL colesterol scăzut. Este folosită de asemenea datorită abilității de a scădea valorile parametrilor ipidici aterogenici la pacienții cu disipidemie mixtă sau la cei cu intoleranță la statine. În studiul Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides: Impact on Global Health (AIM-HIGH) au fost comparați 1718 pacienți randomizați, tratați cu doze mari de niacina (2000 mg/zi) cu 1696 de pacienți care au primit placebo. (45)

La doi ani, valorile de HDL colesterol și trigliceride au continuat să se îmbunătățească, observându-se și o scădere a LDL colesterolului. Cu toate acestea, nu s-a demonstrat un beneficiu la pacienții tratați cu statine și care aveau un nivel LDL sub 70 mg/dl.

În ciuda disponibilității pe scară largă a statinelor, valorile LDL colesterolului constinuă să fie necorespunzătoare la mulți dintre pacienți. Deși mult timp s-a presupus că următorul pas în tratamentul dislipidemiilor ar urma să fie medicamente care să abordeze HDL-colesterolul, rezultatele studiului AIM-HIGH par să contrazică aceste ipoteze. În acest context, descoperirea efectelor genei PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9) au dus la dezvoltarea de mai multe companii farmaceutice de inhibitori ai acestei gene. Această protează serică a fost descrisă inițial în 2003. (46) PCSK9 se leagă de receptorii LDL și induc degradarea lor, reducând rata de eliminare a LDL colesterolului din circulație. Blocarea acestei interacțiuni ărn folosirea inhibitorilor PCSK9 a scăzut nivelul de LDL colesterol în studii de fază 1.

Mai multe companii au medicamente care acționează prin PCSK9 , inclusiv Amgen (AMG145), Sanofi and Regeneron Pharmaceuticals, Inc. (REGN727/SAR236553, numit alirocumab), Pfizer (RN316), Novartis (LGT209), and Roche/Genentech (RG7652). Toate sunt anticorpi monoclonali. Dintre aceștia alirocumabul, adimistrat subcutanat, este deja în studii de fază trei. (47)

XI. ANTITROMBOTICE

Terapia cu antiplachetare la indivizii fără boală cardiovasculară manifestă

Prevenția primară la indivizii fără boală cardiovasculară manifestă sau boală cerebrovasculară a fost investigată în șase studii ce au inclus peste 95 000 de indivizi, și au analizat folosirea aspirinei pe termen lung vs control. S-a constatat o reducere a evenimentelor cardiovasculare majore de la 0.57% la 0.51% pe an. Aceasta s-a datorat în special reducerii infarctului miocardic non-fatal și a existat o ușoară creștere a accidentului vascular cerebral și o reducere a celui ischemic, însă efectul net asupra accidentelor vasculare cerebrale nu a fost semnificativ. Sângerările majore gastrointestinale și extracraniene au crescut cu 0.03%. Riscul de mortalitate vasculară nu a fost influențat de tratamentul cu aspirină, în consecință, aspirina nu este recomnadată în prevenția primară datorită riscului hemoragic crescut. (3)

La indivizii cu multiplii factori de risc, clopidogrelul a fost testat comparativ cu aspirina în studiul CHARISMA (the Clopidogrel for High Athero-thrombotic Risk and Ischemic Stabilisation, Management, and Avoidance) și nu s-au observat beneficii semnificative. (48)

Terapia antiplachetară la indivizii cu boală cardiovasculară manifestă sau boală cerebrovasculară.

În ischemia cerebrală acută, aspirina reduce rescul de noi evenimente vasculare în 2-4 săpt (RR 0.78, 95% CI 0.76 – 0.80).515

După un episod de ischemie coronariană acută (angină instabilă, NSTEMI, STEMI), terapia duală antoplachetară cu clopidogrel și aspirină reduc riscul de infarct miocardic, accident vascular cerebral și deces în 14 zile de la 10,1% la 9,2% .

La pacienții cu sindrom coronarian acut la care este planificată o intervenție invazivă, terapia duală cu un inhibitor P2Y12 (ticagrelor sau prasugrel) este superioară celei cu clopidrogrel și aspirină.

În terapia secundară pe termen lung după un infarct miocardic, accident vascular cerebral sau boala arterială periferică, aspirina este medicamentul cel mai bine studiat. Aspirina a fost asociată cu reducerea cu 10 % a mortalității totale (RR 0.90, 95% CI 0.82 – 0.99), dar folosirea ei s-a corelat și cu o creștere semnificativă a sângerărilor majore. Cu toate acestea, beneficiile aspirinei depășesc riscul hemoragic.

Studiul CAPRIE care a testat clopidogrelul versus aspirina a arătat o ușoară superioritate a clopidogrelului, cu o rată a evenimentelor majore cardiovasculare de 5.32% pe an pentru clopidogrel versus 5.83% pentru aspirină.

Terapia duală cu clopidogrel și aspirină a fost asociată cu un risc crecut de sângerări majore la pacienții cu atac ischemic tranzitor și accident vascular ischemic în studiul MATCH (Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-risk Patients with Recent Transient Ischaemic Attack or Ischaemic Stroke) și nu este recomandată în ischemia cerebrală.

Un nou medicament propus pentru prevenția secundară a bolnavilor cu boală cardiovasculară este reprezentat de voraxapar. Acesta este un antagonist oral selectiv al receptorilor activați de proteaze (PAR 1), principalii receptori ai trombinei de la nivelul plachetelor umane. Efectele lui au fost evaluate prin studiul (TRA 2°P)–TIMI 50 (Thrombin Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events. La pacienți selectați, terapia antiplachetară prelungită cu inhibitori de PAR 1, adăugată terapiei cu aspirină reduce riscul de boală cardiovasculară și de evenimente ischemice, la pacienți cu ateroscleroză stabilă. Cu toate acestea, voraxapar crescut riscul de hemoragii moderate și severe, inclusiv de hemoragii intracerebrale.

Bibliografie

SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network). Risk Estimation and the Prevention of Cardiovascular Disease. A National Clinical Guideline. 2007. Report No. 97. http://www.sign.ac.uk/pdf/sign97.pdf.

. Last JM, ed. A Dictionary of Epidemiology. 4th ed. New York: Oxford University Press; 2001.

European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practive (version 2012)

Weintraub WS, Daniels SR, Burke LE, et al. Value of primordial and primary prevention for cardiovascular disease: a policy statement from the American Heart Association. Circulation 2011;124:967-90

Global status report on non-communicable diseases 2010. Geneva: World Health Organization, 2011 April. 176p.

The Growing Danger of Non-Communicable Diseases: Acting Now to Reverse Course. The World Bank, Human Development Network. September, 2011.

Daniels SR, Pratt CA, Hayman LL. Reduction of risk for cardiovascular disease in children and adolescents. Circulation 2011;124:1673-86.

Hayman LL, Camhi SM. Ideal cardiovascular health in adolescence is associated with reduced risks of hypertension, metabolic syndrome and high cholesterol in adulthood. Evid Based Nurs 2012 Sep 3.

Hayman LL, Himmelfarb CD. Cardiovascular health promotion and risk reduction in children and adolescents: the new integrated guidelines. J Cardiovasc Nurs 2012;27:197-200.

Edwards R. The problem of tobacco smoking. BMJ 2004;328:217 – 219.

Prescott E, Hippe M, Schnohr P, Hein HO, Vestbo J. Smoking and risk of myocardial infarction in women and men: longitudinal population study. BMJ 1998; 316:1043 – 1047.

Huisman M, Kunst AE, Mackenbach JP. Inequalities in the prevalence of smoking in the European Union: comparing education and income. Prev Med 2005;40: 756 – 764. Giskes K, Kunst AE, Benach J, Borrell C, Costa G, Dahl E, Dalstra JA, Federico B, Helmert U, Judge K, Lahelma E, Moussa K, Ostergren PO, Platt S, Prattala R,

Rasmussen NK, Mackenbach JP. Trends in smoking behaviour between 1985 and 2000 in nine European countries by education. J Epidemiol Community Health 2005;59:395 – 401. monocytes to endothelium is prevented by vitamin C intake in smokers. Circulation 1996;93:1488 – 1492.

Mucha L, Stephenson J, Morandi N, Dirani R. Meta-analysis of disease risk associated with smoking, by gender and intensity of smoking. Gend Med 2006;3: 279 – 291.

Benowitz NL, Lessov-Schlaggar CN, Swan GE, Jacob P 3rd. Female sex and oral contraceptive use accelerate nicotine metabolism. Clin Pharmacol Ther 2006;79: 480 – 488.

Prescott E, Scharling H, Osler M, Schnohr P. Importance of light smoking and inhalation habits on risk of myocardial infarction and all cause mortality. A 22 year follow up of 12 149 men and women in The Copenhagen City Heart Study. J Epidemiol Community Health 2002;56:702 – 706.

Center for Disease Control and Prevention. How Tobacco Smoke Causes Disease: The Biology and Behavioural Basis for Smoking-attributable Disease. A Report of the Surgeon General. 2010. http://www.surgeongeneral.gov/library/tobaccosmoke/index.html.

Law MR, Morris JK, Wald NJ. Environmental tobacco smoke exposure and ischaemic heart disease: an evaluation of the evidence. BMJ 1997;315:973 – 980.

Raupach T, Schafer K, Konstantinides S, Andreas S. Secondhand smoke as an

acute threat for the cardiovascular system: a change in paradigm. Eur Heart J

2006;27:386 – 392.

Steenland K. Risk assessment for heart disease and workplace ETS exposure among nonsmokers. Environ Health Perspect 1999;107 Suppl 6:859 – 863.

Ambrose JA, Barua RS. The pathophysiology of cigarette smoking and cardiovascular disease: an update. J Am Coll Cardiol 2004;43:1731 – 1737.

Armani C, Landini L Jr, Leone A. Molecular and biochemical changes of the cardiovascular system due to smoking exposure. Curr Pharm Des 2009;15: 1038 – 1053.

Adams MR, Robinson J, McCredie R, Seale JP, Sorensen KE, Deanfield JE, Celermajer DS. Smooth muscle dysfunction occurs independently of impaired endothelium-dependent dilation in adults at risk of atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 1998;32:123 – 127.

Celermajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D, Bull C, Thomas O, Robinson J, Deanfield JE. Cigarette smoking is associated with dose-related and potentially reversible impairment of endothelium-dependent dilation in healthy young adults. Circulation 1993;88:2149 – 2155.

Critchley J, Capewell S. Smoking cessation for the secondary prevention of coronary heart disease. Cochrane Database Syst Rev 2004;1:CD003041.

Stead LF, Bergson G, Lancaster T. Physician advice for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2008;2:CD000165. Cahill K, Stead LF, Lancaster T. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation.

Verschuren WM, Jacobs DR, Bloemberg BP, Kromhout D, Menotti A, Aravanis C, Blackburn H, Buzina R, Dontas AS, Fidanza F, Karvonen MJ, Nedelijkovi S, Nissinen A, Toshima H. Serum total cholesterol and long-term coronary heart disease mortality in different cultures. Twenty-five-year follow-up of the seven countries study. JAMA 1995;274:131 – 136.

Sofi F, Abbate R, Gensini GF, Casini A. Accruing evidence on benefits of adherence to the Mediterranean diet on health: an updated systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr 2010;92:1189 – 1196

Marti-Carvajal AJ, Sola I, Lathyris D, Salanti G. Homocysteine lowering interventions for preventing cardiovascular events. Cochrane Database Syst Rev 2009;4: CD006612.

Talbot LA, Morrell CH, Fleg JL, Metter EJ. Changes in leisure time physical activity and risk of all-cause mortality in men and women: the Baltimore Longitudinal Study of Aging. Prev Med 2007;45:169 – 176.

Nocon M, Hiemann T, Muller-Riemenschneider F, Thalau F, Roll S, Willich SN. Association of physical activity with all-cause and cardiovascular mortality: a systematic review and meta-analysis. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2008;15:239 – 246.

Lollgen H, Bockenhoff A, Knapp G. Physical activity and all-cause mortality: an updated meta-analysis with different intensity categories. Int J Sports Med 2009; 30:213 – 224.

Margetts BM, Rogers E, Widhal K, Remaut de Winter AM, Zunft HJ. Relationship between attitudes to health, body weight and physical activity and level of physical activity in a nationally representative sample in the European Union. Public Health Nutr 1999;2:97 – 103.

Afonso C, Graca P, Kearney JM, Gibney MJ, de Almeida MD. Physical activity in European seniors: attitudes, beliefs and levels. J Nutr Health Aging 2001;5: 226 – 229.

Fry J, Finley W. The prevalence and costs of obesity in the EU. Proc Nutr Soc 2005;64:359 – 362.

Cattaneo A, Monasta L, Stamatakis E, Lioret S, Castetbon K, Frenken F, Manios Y, Moschonis G, Savva S, Zaborskis A, Rito AI, Nanu M, Vignerova J, Caroli M, Ludvigsson J, Koch FS, Serra-Majem L, Szponar L, van Lenthe F, Brug J. Overweight and obesity in infants and pre-school children in the European Union: a review of existing data. Obes Rev 2010;11:389 – 398.

Whalley B, Rees K, Davies P, Bennett P, Ebrahim S, Liu Z, West R, Moxham T, Thompson DR, Taylor RS. Psychological interventions for coronary heart disease. Cochrane Database Syst Rev 2011;8:CD002902.

Orth-Gomer K, Schneiderman N, Wang HX, Walldin C, Blom M, Jernberg T. Stress reduction prolongs life in women with coronary disease: the Stockholm Women’s Intervention Trial for Coronary Heart Disease (SWITCHD). Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:25 – 32.

Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:1903 – 1913.

Ford ES. Trends in the risk for coronary heart disease among adults with diagnosed diabetes in the U.S.: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2008. Diabetes Care 2011;34:1337-43.

Rejeski WJ, Ip EH, Bertoni AG, et al. For the Look AHEAD Research Group. Lifestyle change and mobility in obese adults with type 2 diabetes. N Engl J Med 2012; 366:1209-17. Look AHEAD Research Group, Wing RR. Longterm effects of a lifestyle intervention on weight and cardiovascular risk factors in individuals with type 2 diabetes mellitus: four-year results of the Look AHEAD trial. Arch Intern Med 2010;170:1566-75.

Cohen J, PertsemLidis A, Kotowski IK, et al. Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9. Nat Genet 2005;37:161–5.

Ference BA, Yoo W, Alesh I, et al. Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis. J Am Coll Cardiol 2012 Oct 9. [Epub ahead of print] http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1379036

Mora S, Glynn RJ, Boekholdt S, et al. On-treatment non–high-density lipoprotein cholesterol, apolipoprotein B, triglycerides, and lipid ratios in relation to residual vascular risk after treatment with potent statin therapy: JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin). J Am Coll Cardiol 2012;59:1521-28.

AIM-HIGH Investigators, Boden WE, Probstfield JL, Anderson T, et al. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med 2011;365:2255-67.

1. Seidah NG, Benjannet D, Wickham L, et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:928-33.

McKenney JM, Koren MJ, Kereiakes DJ, Hanotin C, Ferrand AC, Stein EA. Safety and efficacy of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9 serine protease, SAR236553/REGN727, in patients with primary hypercholesterolemia receiving ongoing stable atorvastatin therapy. J Am Coll Cardiol 2012; 59: 2344-53.

Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, Cacoub P, Cohen EA, Creager MA, Easton JD, Flather MD, Haffner SM, Hamm CW, Hankey GJ, Johnston SC, Mak KH, Mas JL, Montalescot G, Pearson TA, Steg PG, Steinhubl SR, Weber MA, Brennan DM, Fabry-Ribaudo L, Booth J, Topol EJ. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006;354:1706 – 1717.

Morrow DA, Braunwald E, Bonaca MP, et al. Vorapaxar in the secondary prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2012;366:1404-13.

Scirica BM, Bonaca MP, Braunwald E, et al. Vorapaxar for secondary prevention of thrombotic events for patients with previous myocardial infarction: a prespecified subgroup analysis of the TRA 2°P-TIMI 50 trial. Lancet 2012;380:1317-24.