Neutropenia Indusa de Polichimioterapie la Pacientele cu Neoplasm Mamr
“The quality of life is more important than life itself” Alexis Carrel
INTRODUCERE
Cancerul mamar este cea mai frecventă tumoră malignă întâlnită la femei, cu mortalitate și morbiditate în continuă creștere, atat in țările dezvoltate cat și în cele în curs de dezvoltare, reprezentând o problema importantă pentru sistemele sanitare din toate țările de pe glob, chiar dacă in ultimii ani s-au înregistrat progrese remarcabile în stabilirea diagnosticului și în conduita terapeutică. In apariția cancerului mamar au rol atât factorii genetici cât mai ales factorii de mediu și comportamentali. În ultimele decenii a existat o preocupare continuă în sensul depistării precoce a cancerului mamar și a dezvoltării unor modalități eficiente de tratament care să ducă la un declin al deceselor prin cancer mamar și la o îmbunătățire a calității vieții în cazul femeilor care luptă cu această boală. Diagnosticul precoce joacă un rol important în scăderea mortalității prin cancer de sân, importante fiind screeningul prin mamografie/ecografie și educația sanitară pentru realizarea autocontrolului periodic și pentru prezentarea de urgență la medic în cazul sesizării oricărei anomalii.
Cancerul de sân beneficiază de o terapie oncologică complexă. Concepțiile actuale preconizează un tratament "multimodal" adaptat fiecărui stadiu pentru o boală sistemică. Tratamentul cancerului mamar continua sa se dezvolte, polichimioteapia, terapia endocrina si terapiile tintite molecular reprezentand ,,coloana vertebrala” a tratamentului modern, sistemic. Aceasta afectiune are un comportament si raspuns la terapie distinct, un efect advers fiind neutropenia, obiectul de studiu al acestei lucrari. ………………
Cuprins
Cap I Anatomia sanului………………………….…………………………………………….5
Cap II Considerații epidemiologice și factori de risc în cancerul mamar
2.1. Epidemiologia cancerului mamar……………………………………………………………………………..
2.2. Etiologie si factori de risc asociați cancerului mamar………………………………………………….
Cap III Diagnostic………………………………………………………………………………..
Cap IV Histopatologie…………………………………………………………………………….
Cap V Stadializarea cancerului mamar………………………..…………………………………
Cap VI Tratamentul cancerului mamar………………………………………………………….
Cap VII Prognostic……………………………………………………………………………
Cap VIII Urmarire si monitorizare………………………………………………………………
Cap IX Neutropenia indusa de chimioterapie……………………………………………………
9.1. Neutropenia febrila……………………..……………………………………………………
9.2. Tratamentul neutropenie ……………………………………………………………………
Cap X Concluzii………………………………………………………………………………….
Bibliografie……………………………………………………………………………………….
ANATOMIA SANULUI
Glanda mamară este un organ pereche și simetric, anexat aparatului reproductiv și destinat secreției lactate. Embriologic provine din ectoderm. Sânul cuprinde țesut glandular ( glanda mamară) și țesut celuloadipos dispus între lobii și lobulii glandulari, împreună cu vasele limfatice și nervii. Sânul la femeie se află în regiunea mamară care se întinde de la coasta a 2-a sau a 3-a până la al 6-lea sau al 7-lea cartilaj costal și de la marginea sternului până la linia axilară anterioară, dar in realitate, țesutul glandular mamar depășește aceste limite. Topografic, văzut din față, sânul este divizat în patru cadrane: superomedial, superolateral, inferomedial și inferolateral, de-a lungul a două axe (verticală și orizontală), ce trec prin mamelon. Structura sânilor este identică la toate femeile, dar în proporții variabile, în funcție de stadiile diferite ale vieții reproductive, de propriul țesut glandular, conjunctiv și adipos.
Țesutul glandular , histologic, este alcătuit din acini, grupați în ciorchini, formând unitățile de bază – lobulii, înconjurând ductele alveolare în care își golesc conținutul. Ductele alveolare drenează în ductele intralobulare, ansamblul de lobuli ce drenează același duct intralobular formând un lobul mamar. Ductele lactofore (un duct pentru fiecare lob) converg spre mamelon, la nivelul căruia se deschid prin orificiile lactofore. Țesutul glandular este mai dens în cadranul supero-lateral și în coada axilară; de aici și frecvența mai crescută a leziunilor maligne în aceste regiuni.
Țesutul adipos – originea embriologică ectodermală face ca țesutul glandular să fie amestecat cu țesutul adipos subcutanat, în cantități variabile.
Țesutul conjunctiv – contrar unor opinii, glanda mamară nu are capsulă proprie. Lobii și lobulii sunt separați prin septuri fibroase subțiri, identificabile doar la examenul histologic. Țesutul conjunctiv trimite extensii , în unghi drept, spre țesutul adipos subcutanat, terminându-se la nivelul dermului și formând ligamentele lui Cooper. Invazia acestor ligamente, prin dezvoltarea unui proces neoplazic, pledează pentru fenomenul „coajă de portocală”. Fascia superficială – trece în întregime posterior de glanda mamară.
Musculatura. Sânul este situat deasupra fasciei profunde și a musculaturii peretelui anterolateral al toracelui. Porțiunile centrală, medială și superioară a sânului stau pe mușchiul mare pectoral, iar porțiunea inferioară vine în raport cu digitațiile anterioare ale mușchiului mare dințat anterior, cu mușchiul oblic extern și fascia lui și fascia anterioară a muschiului drept abdominal. Lateral se poate întinde până la mușchiul latissimus dorsi, iar superolateral până în axilă.
Vascularizația regiunii mamare- arterele, regiunii mamare provin din: artera toracică internă (mamară internă), toracică laterală (mamară externă) și din ramuri ale arterelor intercostale. Glanda mamară nu are teritorii vasculare dependente de fiecare arteră în parte.
Gradul de participare a celor 3 surse de vascularizație a sânului variază de la individ la individ și anume: a) arterele mamare externe și interne vascularizează împreună glanda mamară în 50% din cazuri; b) mamară internă și intercostalele 30%; c) mamară externă și intercostalele 18%. Deoarece vascularizația areolei și a mamelonului provin din țesutul mamar, o incizie superficială circulară în jurul areolei nu o va interesa, dar aceasta va periclita canalele galactofore, aranjate radiar și superficial în jurul mamelonului.
Circulația venoasă a sânului este dispusă sub forma a 2 rețele: una superficială și alta profundă. Rețeaua superficială e situată subcutanat, centrată de mamelon, formează în jurul areolei o rețea anastomotică, numită cercul venos Haller și se varsă în venele superficiale ale regiunilor vecine. Rețeaua venoasă profundă colectează sângele mamelei și al peretelui toracic, apoi se dirijează în 3 direcții, vărsându-se astfel: – medial în vena mamară internă; – lateral în vena mamară externă; – posterior în venele intercostale. Vena axilară poate fi uneori dublă sau poate prezenta alte anomalii (ca grosime, colaterale etc), în toate cazurile, când se efectuează îndepărtarea ganglionilor, vena axilară trebuie să apară în plagă de la vârful axilei, imediat sub claviculă, mergând până spre braț, depășind tendonul marelui pectoral. Ganglionii axilari sunt dispuși de jur împrejurul venei, îndepărtarea lor completă obligă la disecția venei. Se recomandă, pentru evitarea edemului de la braț, ca evidarea ganglionilor să se facă de jur împrejurul venei dar să se păstreze o mică punte de țesut grăsos în tot lungul venei pe marginea postero-superioară a acestuia, pentru ca vena să aibă un suport trofic, evitându-se astfel tromboza ei. Colateralele venei trebuie secționate și în cea mai mare parte extirpate, deoarece în jurul lor se găsesc capilare limfatice. In cancerul sânului se constată destul de frecvent metastaze la distanță. Aceste metastazări,-evident pe cale sangvină, pot fi explicate prin dispoziția sistemului venos: pe calea venei cave în plă- mâni, prin venele bazi-vertebrale în corpii vertebrali, iar prin plexurile vertebrale longitudinale în restul scheletului (craniu, vertebre, bazin, femur, humerus).
Limfaticele sânului Sânul prezintă o rețea limfatică superficială care colectează limfa de la nivelul pielii și a țesutului subcutanat ce acoperă glanda mamară și o rețea limfatică profundă (a glandei mamare propiu-zise). Intre aceste două teritorii (rețeaua limfatică superficială și cea profundă) există două tipuri de anastomoze limfatice, una la nivelul areolei mamare și a doua la periferia glandei. Prin aceste anastomoze se produce invadarea cu celule neoplazice a rețelei superficiale. Pentru aceste motive chirurgii susțin că areola și o zonă tegumentară periareolară trebuie inclusă în tegumentele extirpate în operațiile radicale. Din punct de vedere limfatic zona areolomamelonară aparține rețelei limfatice profunde a glandei mamare. La periferia sânului plexul superficial se anastomozează larg cu limfaticele cutanate și subcutanate ale regiunilor vecine, ceea ce ar explica diseminările cutanate extinse la pielea toracelui sau chiar a abdomenului în unele forme de cancer. Cea mai mare parte a limfei parenchimului mamar are o scurgere centripedă spre plexul superficial (areolar și subareolar), iar de aici se îndreaptă centrifug spre periferia glandei mamare prin limfaticele circumareolare, care se anastomozează cu plexul fascial, ce aparține mușchiului pectoral. Există o fină rețea limfatică pe fascia pectorală și se consideră că nu ar participa la răspândirea precoce a cancerului de sân, din cauza dimensiunilor foarte mici ale acestor vase limfatice. De aceea în orice operație care presupune păstrarea mușchilor pectorali, este obligatorie extirparea fasciei de înveliș a mușchiului pectoral, prin care circulă aceste capilare limfatice, posibil cu conținut de celule tumorale. La periferia glandei, vasele limfatice se grupează schematic într-un număr de căi aferente care merg spre nodulii limfatici regionali. Există două căi principale și mai multe căi accesorii. Calea principală axilară reprezintă după majoritatea autorilor cel mai important „canal" de drenare a limfei mamare spre axilă. Această cale axilară este formată din 2 trunchiuri limfatice mari care iau naștere, de la periferia plexului subareolar, unul lateral, care adună colateralele de la jumătatea superioară a sânului și altul care colectează limfa de la marginea internă și inferioară a plexului subareolar, se îndreaptă în jos, circumscrie areola, îndreptându-se spre axilă. Ambele trunchiuri trec pe fața anterioară a pectoralului mare, apoi înconjoară marginea inferioară a acestuia, nivel la care se găsește uneori intercalat un nodul limfatic (Sorgius) străbătut de fascia axilară și se termină în diversele grupe ganglionare axilare, de obicei în nodulii mamari externi care constituie, de cele mai multe ori, primul releu ganglionar. Calea principală mamară internă este formată din vasele colectoare limfatice care drenează limfa cadranelor central și medial ale sânului. Ele însoțesc vasele sangvine perforante, traversează dinainte înapoi mușchiul marele pectoral în partea internă a regiunii mamare și se varsă în lanțul ganglionar mamar intern. Ganglionii mamari interni sau parastemali sunt în număr de 4, cu diametru de 2-5 mm și de obicei situați câte unul în fiecare din primele 3 spații intercostale, al 4-lea ganglion găsindu-se la nivelul celui de al 5-lea sau al 6-lea spațiu intercostal. Se găsesc întotdeauna în contact cu vasele mamare interne, la 1-2 cm parasternal, uniți între ei prin trunchiuri limfatice, ce formează un dublu lanț, de-a lungul vaselor mamare și se varsă fie în nodulii cei mai interni ai fosei supraclaviculare, fie direct în canalul toracic (în stânga) sau în marea venă limfatică dreaptă (în dreapta), fie direct în confluentul venos jugulosubclavicular Pirogoff. Posterior sunt în raport cu pleura și fascia endotoracică, iar anterior cu mușchii intercostali.
Limfonodulii axilari
Axila este regiunea situată între peretele toracic și porțiunea superioară a humerusului are o formă de piramidă patrulateră, orientată de sus în jos și i se descriu o bază, un vârf și patru pereți, ce delimitează o cavitate în care se găsește pachetul vasculo-venos axilar și o cantitate variabilă de țesut celulo-adipos. Descrierea anatomică cea mai simplă și logică a limfonodulilor axilari îi aparține lui Poirier și Cuneo, care îi împart în 5 grupe: 1. Ganglionii mamari externi. (în număr de 4-8) sunt situați pe peretele toracic, peretele medial al axilei, în contact cu digitațiile mușchiului marelui dințat, de-a lungul arterei mamare externe (toracică laterală), între coastele 2-6. S-au descris existența inconstantă a câtorva mici ganglioni, denumiți paramamari, situați sub piele, de-a lungul marginii externe a pectoralului mare. 2. Ganglionii laterali (ai venei axilare) în număr de 4-6,sunt așezați pe fața internă a acestei vene, de la tendonul dorsalului mare până la vărsarea venei toraco-acromiale. 3. Ganglionii scapulari, în număr de 5-12,sunt situați pe peretele posterior al axilei, de-a lungul vaselor scapulare inferioare, de la vărsarea venei subscapulare în vena axilară, până la intrarea vaselor scapulare în mușchiul dorsal mare. 4. Ganglionii centrali (4-6 ganglioni) sunt cei mai mari dintre ganglionii axilari și sunt așezați în gră- simea din centrul axilei, la jumătatea distanței dintre peretele anterior și posterior al acesteia. Sunt cel mai ușor de explorat prin palpare. 5. Ganglionii apicali (subclaviculari), în număr de 6-12, sunt așezați la vârful axilei și grupați înăuntrul segmentului terminal al venei axilare, ajungând uneori la mușchiul subclavicular. De la toate grupele ganglionare axilare sau de la vasele limfatice care leagă între ele aceste grupe, pornesc trunchiuri colectoare limfatice mari care trec prin vârful axilei, între mușchiul subclavicular și claviculă și se varsă la nivelul confluenței între vena jugulară internă și vena subclaviculară.
EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI MAMAR
ETIOLOGIE SI FACTORI DE RISC ASOCIATI CANCERULUI
ETIOLOGIE
Factorii “protectivi” impotriva cancerului mamar sunt:
Varsta tanara la momentul primei nasteri
Activitatea fizica
Menopauza artificial inainte de 35 de ani
Lactatia prelungita
Consumul crescut de ulei de peste si fibre vegetale
Consumul de fitoestrogeni (din plante) si de produse din soia (10)
FACTORII DE RISC
Multipli factori sunt asociati cu un risc crescut de a dezvolta cancer mamar, inclusiv vârsta inaintata, antecedentele familiale, expunerea la estrogen (atât endogen cat și exogen), factori alimentari, boala benignă a sânului și factorii de mediu.
Majoritatea acestor factori reprezinta un mic sau moderat risc pentru orice femeie . S-a estimat că aproximativ 50% dintre femeile care dezvolta cancer de san nu au niciun factor de risc identificabil dincolo de varsta inaintata si sex feminin. Importanța vârstei ca factor de risc pentru cancerul de san este uneori trecuta cu vederea. (1)
Vârsta
Riscul de dezvoltare al cancerului mamar este puternic corelat cu vârsta, 81% din cazurile noi fiind diagnosticate la femei cu vârsta de peste 50 de ani. Femeile cu durată de viață în jur de 90 de ani au un risc de aproximativ 14,3% , respectiv 1 din 7 femei, de a dezvolta cancer mamar. Probabilitatea de a dezvolta cancer mamar crește cu vârsta, dar boala pare a fi mai agresivă atunci când survine la vârste mai mici. (16)
Factori familiali
Un istoric familial de cancer de sân a fost mult timp recunoscut ca factor de risc. Majoritatea femeilor diagnosticate cu cancer de san nu au un membru al familiei cu boala și numai 5% pana la 10% au o adevărată predispoziție ereditară la cancerul de san. Multe femei cu un istoric familial pozitiv supraestimeaza riscul de a dezvolta cancer de san, iar femeile care iau in considerare testarea genetica s-au dovedit a supraestima sansa lor de a avea o mutație. În general, riscul de a dezvolta cancer de san creste cu 1.5 pana la trei ori dacă o femeie are o mama sau sora cu cancer de san. Istoricul familial, însă, este un factor de risc eterogen cu implicații diferite în funcție de numărul de rude cu cancer de san, gradul de rudenie, vârsta la diagnosticare, precum și numărul de rude neafectate. De exemplu, poate exista un minim risc de cancer de san pt o femeie a cărei mamă a fost diagnosticata cu cancer de san la o vârstă înaintată și care nu are alt istoric familial de boala. În schimb, o femeie care are mai mulți membrii ai familiei diagnosticati cu cancer de san cu debut precoce este la un risc mult mai mare de dezvoltare a bolii. (1)
Anomaliile genetice
Mutatiile genelor BRCA1 si BRCA2 sunt asociate cu o creștere semnificativă a riscului de cancer de sân și carcinom ovarian reprezentand 5% până la 10% din toate cazurile de cancer de san. Aceste mutatii sunt mostenite într-un mod autosomal dominant cu penetranta diferita. Ca urmare, riscul estimat de dezvoltare a cancerului de sân la purtătorii mutației variază de la 26% la 85%, iar riscul de cancer ovarian de la 16% pana la 63% la purtatoarele BRCA1, respective 10% pana la 27% la purtatoarele BRCA2. Au fost descrise mai mult de 6 700 de mutații diferite ale BRCA1 și 300 de mutații diferite ale BRCA2 , iar poziția mutației în gena s-a dovedit a influenta riscul de cancer de san si cancer ovarian. Alte tipuri de cancere asociate cu mutatii BRCA1 sau BRCA2 includ cancerul de san la barbati, cancerul de trompa uterina si cancerul de prostata. Purtatorii genei BRCA2 pot avea, de asemenea, un risc crescut de melanom și cancer gastric. (1) (18)
Factorii endocrini
Nivelul seric persistent crescut al estrogenilor este asociat cu risc crescut de cancer mamar, ca și nivelele serice crescute ale androstendiolului și testosteronului care pot fi convertiți direct , de către aromatază, în estrogeni, estrone și estradiol.Nivelul seric crescut al progesteronului este asociat cu risc scăzut de cancer mamar, la femeile în premenopauză.[32] Anumite situații care cresc expunerea la estrogeni endogeni‚ incluzând nuliparitatea, lipsa alăptării, menarha precoce și menopauza târzie, sunt asociate cu creșterea riscului pentru cancerul mamar.[5]
Menarha. Femeile cu cicluri ovulatorii regulate inaintea varstei de 13 ani prezintă un risc de 4 ori mai mare pentru apariția cancerului mamar, comparativ cu femeile a căror menarhă s-a instalat după varsta de 13 ani și care au prezentat o intarziere
de pană la 5 ani a ciclurilor regulate.(30)
Menopauza . Menopauza tardivă ( după 54 de ani) crește riscul apariției și dezvoltării cancerului mamar de 2 ori comparativ cu menopauza naturală instalată înaintea12 vârstei de 45 de ani. Mai mult, menopauza precoce,(naturală sau indusă chirurgical) scade acest risc. [14]
Paritatea
Vârsta la prima naștere are un impact mai mare asupra apariției și dezvoltării cancerului mamar comparativ cu impactul numărului de sarcini. Vârsta scăzută la prima sarcină, comparată cu vârsta medie de 24 de ani, nașterea mai multor copii ( riscul scade cu aproximativ 7% pentru fiecare copil), alăptatul ( 4% pentru fiecare an de alăptare, cu o medie a riscului relativ în jur de 0,7 ), au fost corelate cu un risc mai mic de cancer mamar în numeroase studii. Din contră, prima sarcină avută după 30 de ani dublează riscul comparativ cu sarcina survenită înainte de 25 de ani. Nuliparitatea triplează riscul cancerului mamar.
Hormonii exogeni
Estrogenii influențează riscul de apariție și dezvoltare a cancerului glandei mamare, acționând sinergic cu alți factori reproductivi, prin stimularea proliferării țesutului glandular mamar. Proliferarea este corelată cu: accelerarea fazei de promoție a neoplaziei, diminuarea reparării mutațiilor și ceșterea numărului de celule care prezintă risc de degenerare malignă.[14] Forma de metabolizare a estrogenilor poate reprezenta un factor carcinogen care determină mutații și apariția celulelor inițiate. În ultimii ani, terapiei de substituție hormonală cu estrogeni i s-au adăugat progestativele, pentru a reduce riscul apariției cancerului endometrial. Însă, acesastă asociere a crescut riscul apariției cancerului mamar, comparativ cu folosirea numai a substituției de estrogeni. Cancerele mamare asociate terapiei de substituție hormonală prezintă caracteristici de prognostic mai prost (tumori cu dimensiuni mai mari și în stadii mai avansate) comparativ cu tumorile diagnosticate în grupul placebo, iar terapia de substituție hormonală a fost asociată cu creșterea incidenței mamografiilor anormale.[32] Folosirea recentă sau curentă a contraceptivelor orale s-a însoțit de o mică creștere a riscului relativ pentru apariția cancerului mamar ( riscul relativ pentru utilozatorii curențo este de 1,24), dar acest risc suplimentar dispare la 10 ani după întreruperea folosirii acestora.[14]
Factorii de mediu
Studii epidemiologice au arătat o marcată diferență în incidența cancerului mamar între diferite arii geografice și o modificare rapidă a riscului apariției bolii la populația care migrează din zone cu risc crescut spre regiuni cu risc scăzut, atrăgând atenția asupra importanței factorilor de mediu în apariția acestei boli.
Stilul de viata
Dieta. S-a încercat stabilirea unei corelații între aportul proteinelor animale, al caloriilor totale, al grăsimii animale, al fibrelor și riscul apariției cancerului mamar, dar studii recente nu au reușit să confirme ipoteza.
Corelată cu dieta, obezitatea se asociază cu o creștere a frecvenței tumorilor induse de estrogeni (cancerul endometrial și cancerul mamar). Femeile cu status postmenopauzal prezintă niveluri serice mai mari ale estrogenilor provenite din conversia crescută la nivelul țesutului adipos a hormonilor androgeni suprarenalieni în hormoni estrogeni asociată cu niveluri serice mai mici ale globulinei care transportă hormonii circulanți, ceea ce conduce la o concentrație mai mare a estrogenului liber. Reducerea grăsimilor în dietă a condus la reducerea greutății corporale și a concentrașiei estradiolului plasmatic la femeile cu status postmenopauzal.[14]
Alcoolul. Există un consens științific medical care arată că alcoolul este factor de risc pentru cancerul mamar.După unele studii, tumorile mamare maligne reprezintă 60% din cancerele induse de alcool în rândul femeilor.[31] Mecanismele prin care alcoolul poate induce creșterea riscului de cancer mamar sunt reprezentate de creșterea nivelului de estrogeni și androgeni amplificarea leziunilor ADN la nivel mamar și amplificarea potențialului metstatic al celulelor carcinomatoase. Intensitatea acestor mecanisme depind de cantitatea de alcool consumată.[33] Fumatul. Studii publicate în 2005 arată că fumatul pasiv cauzează cancer mamar în rândul femeilor tinere, în premenopauză, crescând riscul până la 70 %.Cea mai periculoasă expunere este cea din copilărie și adolescență, când țesutul mamar este cel mai sensibil la carcinogenele chimice, celulele mamare nefiind complet diferențiate către lactație. (1)
Iradierea.Expunerea la radiații înainte de 40 de ani prin fluoroscopii multiple sau prin radioterapie poate determina apariția și dezvoltarea cancerului mamar după o perioadă de latență de 10-15 ani. Nu există dovezi că radioterapia unui cancer mamar crește riscul dezvoltării unui cancer în sânul controlateral.(14)
Statusul socio-economic. Cancerul glandei mamare se întâlnește mult mai frecvent la femeile din clasa socială cu status socio-economic sau educațional crescut, probabil datorită factorilor din mediul de viață, dietei, vârstei primei nașteri, folosirii hormonilor estrogeni și consumului de alcool. Femeile din grupurile neprivilegiate prezintă însă o mortalitate mai mare, impedimentul important pentru diagnostic și tratament optim reprezentându-l accesul la îngrijire și complianța la tratament.(14)
Afectiunile mamare benigne
Leziunile benigne mamare sunt clasificate ca proliferative sau nonproliferative. Afectiunea neproliferativa nu este asociată cu un risc crescut de cancer la san, in timp ce afectiunea proliferativa fără atipii are o ușoară creștere a riscului (risc relativ , 1.5-2 %). Afectiunea proliferativa cu hiperplazie atipica este asociata cu un risc mai mare de dezvoltare a cancerului (RR, 4-5%). Riscul absolut de dezvoltare a cancerului de san la femeile cu antecedente familiale pozitive și hiperplazie atipica este de 20%, la 15 de ani, in comparatie cu 8% la femeile cu hiperplazie atipică și un istoric familial negativ de carcinom mamar. Leziunile proliferative par a fi mai frecvente la femeile cu antecedente familiale de cancer de san. (1)
DIAGNOSTICUL CANCERULUI MAMAR
Diagnosticul cancerului de sân se bazează pe examenul clinic în asociere cu investigații imagistice și confirmare prin teste anatomo-patologice.
Examenul clinic are un rol major in diagnostic. In țările în care se face screening mamografic a crescut frecvența pacientelor asimptomatice diagnosticate prin această metodă. Cel mai frecvent simptom este prezența unei formațiuni tumorale palpabile la nivelul sânului care poate sau nu să se asocieze cu durere. Retracția cutanată sau a mamelonului, ulcerația pielii, caracterul fix al tumorii față de planurile superficiale sau profunde sunt semne care pledează pentru caracterul malign al formațiunii tumorale. Mamografia este principala metodă imagistică cu ajutorul căreia se realizează identificarea tumorilor mamare, dar și stadializarea acestora. (34) Mamografia de diagnostic este examinarea sânilor la paciente care au deja o simptomatologie mamară sau care au depistată la autoexaminare sau la examenul clinic o formațiune tumorală mamară. Sunt efectuate în plus față de examinarea de screening incidențe mamare suplimentare în funcție de elementele patologice depistate (clinic, la mamografia de screening sau ecografic). De exemplu o examinare mamografică poate fi considerată cu rezultat de malignitate la o femeie în timp ce la alta cu examinare anuală asemănătoare să nu dea informații de cancer. De asemenea poate fi reevaluată o imagine sugestivă de benignitate cu suspiciune de cancer prin reexaminare la 6 luni. Numai 2-4 din 1000 de mamografii conduc la rezultat de cancer .(34) Doar 10% dintre femeile care efectueaza mamografii necesită investigații de diagnostic suplimentare, în cele mai multe cazuri fiind vorba despre incidente mamografice suplimentare. Numai 8-10% dintre aceste femei necesită biopsii și mai mult de 80% dintre biopsii sunt benigne. Mamografia are un rol deosebit de important și ca metodă de screening pentru cancerul mamar. The American College of Radiology a standardizat modalitățile de raportare a rezultatului examinării mamografice stabilind un sistem de raportare bazat pe șase trepte. Acest sistem a fost denumit Breast Imaging Reporting and Data System (BIRADS). Aceasta a condus la unificarea raportărilor și în acest fel la stabilirea unui limbaj comun în descrierile mamografice.
Clasificare:
0. Necesită evaluare imagistica aditionala (incidente suplimentare mamografice, ecografie mamara, etc).
1. Negativa (nimic nu sugereaza prezenta unui proces malign).
2. Modificare tipic benigna (negativă pentru cancer).
3. Modificare probabil benigna (probabilitatea de cancer este < 5%). Se recomanda urmarire la un interval scurt (4-6 luni).
4. Leziune suspecta (probabilitatea de cancer este intre 5% si 95%). Biopsia trebuie luata in considerare.
5. Leziune foarte suspecta (probabilitatea de cancer este > 95%). Trebuie luate măsurile necesare (biopsie, excizie chirurgicala etc)
6. Leziune dovedita ca maligna (biopsie in antecedente). (21)
Ecografia mamară este folosită în scopul precizării diagnosticului sau în precizarea diagnosticului diferențial în următoarele situații.(22), (23) :
• In cazul prezenței formațiunilor tumorale palpabile la nivelul sânului sau al axilei, la femeile sub 30 de ani în special și în cazul pacientelor însărcinate sau în perioada de lactație.
• In cazul « sânilor denși » la care examinarea mamografică nu poate preciza cu certitudine diagnosticul (21)
• Inaintea intervențiilor chirurgicale cu intenție de a realiza o stadializare și pentru a exclude leziuni multicentrice
• Pentru investigarea leziunilor focale depistate la mamografie sau RMN și pentru realizarea localizării preoperatorii a formațiunilor tumorale nepalpabile
• Ca investigație suplimentară în cazul formațiunilor tumorale depistate mamografic dar cărora nu le poate fi precizat cu certitudine caracterul malign sau benign
• Supravegherea formațiunilor tumorale care sunt diagnosticate mamografic sau ecografic ca fiind benigne sau maligne
• Precizarea conținutului chistic sau solid al unei tumori dense vizible mamografic Studii recente arată că ecografia are o sensibilitate de pâna la 89% în sugerarea caracterului de malignitate al unei tumori, sensibilitate egală cu a mamografiei care este de asemenea de 89%. (24) Ecografia poate fi folosită pentru identificarea de microcalcificări și orientarea biopsiilor putând conduce până la procente de reușită similar cu ale biopsiei stereotactice. (25)
Sonoelastografia este o tehnica imagistica cu ultrasunete care analizeaza elasticitatea tesuturilor. Aceasta metoda de diagnosticare a cancerului de san este complementara unor metode conventionale, cum sunt sonomamografia sau mamografia cu raze x. Prin folosirea sonoelastografiei se inlatura multe dificultati de diagnosticare a cancerului, deoarece ea combina avantajele ecografului (adancimea de penetrare si rezolutia) cu sensibilitatea la diferentele de rigiditate ale tesuturilor analizate.
RMN poate identifica tumori mamare care nu sunt diagnosticate prin alte metode, având o sensibilitate mai mare decât a mamografiei și o specificitate similară acesteia. Pentru a diagnostica tumori mamare la paciente cu risc major de a face cancer de sân este recomandabil să se facă screeningul prin mamografie și RMN; utilizarea împreună a celor două metode conduce la creșterea numărului de tumori mamare maligne diagnosticate în faze precoce.(26) Screeningul anual prin mamografie este deja recomandat la femeile cu vârsta de peste 40 de ani în special la pacientele cu risc mare de a face cancer – cele cu mutații la nivel BRCA și cele care au antecedente familiale puternice de cancer mamar.
Puncția cu ac fin este una din metodele folosite pentru diagnosticul tumorilor mamare palpabile. Este o tehnică folosita încă de la începutul secolului XIX și are ca principale avantaje faptul că se realizează ușor, rezultatul se obține repede, este o tehnică ieftină și are o acuratețe diagnostică mare. Cu toate ca în ultimii ani diagnosticul tumorilor mamare se face preponderent prin puncție-biopsie în majoritatea centrelor, puncția cu ac fin și-a păstrat importanța și chiar și-a lărgit aria de utilizare. (34) Puncția cu ac fin se folosește în cadrul “triplului diagnostic” în care este necesară corelarea datelor clinice cu cele imagistice (în special mamografice) și cu aspectul microscopic al aspiratului. Puncția cu ac fin are o sensibilitate diagnostică de 80-100% și o specificitate de 99%. Prin puncție cu ac fin se poate recolta material pentru analiza comportamentului biologic al tumorilor: se pot face teste imunohistochimice pentru evaluarea receptorilor estrogenici și progesteronici, pentru diverși indici de proliferare și pentru statusul Her2/neu.
Puncția-biopsie este în prezent metoda care se folosește cel mai frecvent pentru diagnosticul tumorilor mamare, înlocuind aproape complet puncția cu ac fin. Este folosită frecvent pentru evaluarea leziunilor nepalpabile detectate prin screening mamografic. In cazul leziunilor suspecte de malignitate, puncția-biopsie permite diagnosticul înainte de intervenția chirurgicală, de multe ori micșorand numărul de intervenții chirurgicale la care este supus pacientul. Puncția-biopsie cu ghidaj imagistic este utilă în special în cazul tumorilor profunde, care se palpeaza greu sau sunt mobile (28) . In cazurile în care diagnosticul nu a putut fi pus preoperator prin puncție cu ac fin sau puncție-biopsie se practică excizia tumorii cu examen extemporaneu. (19) Diagnosticul tumorilor mamare prin examen extemporaneu urmărește stabilirea malignității și originea ductală, lobulară sau stromală a cancerului. In cazurile cu malignitate de graniță diagnosticul rămâne să fie stabilit prin examen histopatologic la parafină. Dificultăți în stabilirea diagnosticului de malignitate o pun în special anumite tipuri de carcinoame cum ar fi carcinomul lobular invaziv în care dimensiunea celulei poate fi foarte mică. In carcinomul papilifer nu poate fi stabilită cu certitudine invazia prin examen extemporaneu, acest lucru urmând a fi lămurit prin examenul la parafină. Marea majoritate a leziunilor mamare pot fi diagnosticate cu acuratețe folosind colorații obișnuite, hematoxilină-eozină. Totuși, sunt numeroase cazurile care pun probleme de diagnostic, acestea apărând în special în proliferarile epiteliale și necesitând efectuarea de examene imunohistochimice. Cancerului mamar este in mare masură determinat prin folosirea markerilor imunohistochimici corelat cu date de macroscopie si caracteristici histopatologice ale tumorilor apreciate in coloratii obișnuite (hematoxilină-eozină). Factorii care trebuiesc luați în studiu pentru stabilirea prognosticului cancerului mamar sunt: dimensiunea tumorii, statusul limfoganglionilor axilari, tipul histologic al tumorii, gradul nuclear, activitatea mitotică, statusul receptorilor pentru estrogen și progesteron, supraexpresia HER-2/neu, p53, EGFR, Cathepsina D, MIB-1(ki67), densitatea microvascularizației, PS2, bcl-214.
HISTOPATOLOGIE
Examenul histopatologic furnizează diagnosticul de certitudine, studiul și descrierea morfologică a tumorii, elementele prognostice, predictive și informațiile biologice necesare evaluării genezei, progresiei și riscului de recidivă a carcinoamelor mamare. Cele mai multe tipuri de carcinoame mamare iau naștere din unitatea structurală reprezentată de ductele glandulare (mari, mijlocii și mici) (6).
• 75-80% dintre CM sunt carcinoame ductale invazive (CDI) și 10% sunt carcinoame lobulare invazive (CLI); aceste 2 tipuri histologice au trăsături biologice similare.
• celelalte subtipuri histologice invazive (ex. medular, coloid) prezintă un prognostic mai bun dar sunt tratate în funcție de stadiu și nu de tipul histologic. Clasificarea tumorilor glandei mamare este aceea a Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), a cărei variantă simplificată este prezentată mai jos (7):
Tipuri histologice de cancer mamar
Leziuni cu risc crescut
Hiperplazie ductală atipică (HAD)
Carcinom ductal/ lobular in situ (CDIS/ CLIS)
Carcinoame infiltrative
Carcinom ductal infiltrativ NOS; carcinom lobular infiltrativ NOS
Carcinom tubular
Carcinom mucinos
Carcinom medular
Alte carcinoame: papilar, scuamos, mioepitelial
Forme rare
Cancerul inflamator – mastita carcinomatoasă (invazia tumorală în limfaticele dermului)
Carcinomul adenoid chistic
Carcinomul apocrin
Carcinomul cu celule ”în inel cu pecete”
Tumora carcinoidă
Boala Paget a mamelonului
Alte cancere primare rare ale sânului – tumora phyllodes malignă, limfoame, sarcoame
STADIALIZAREA CANCERULUI MAMAR
Stadiul bolii trebuie evaluat în funcție de sistemul de stadializare tumoră- ganglioni limfatici-metastaze (TNM).
În cancerul de sân incipient, evaluările de rutină pentru stabilirea stadiului se adresează bolii loco-regionale, deoarece metastazele la distanță asimptomatice sunt foarte rare. (21) Investigațiile suplimentare cum ar fi tomografia computerizată ( CT) toracică, ecografia sau CT abdominală și scintigrafia osoasă trebuie avute în vedere la pacientele cu ganglioni limfatici pozitivi la examenul clinic, cu tumoră voluminoasă (de exemplu ≥5 cm) sau semne, simptome clinice sau valori ale testelor de laborator sugestive pentru prezența metastazelor.
Investigațiile imagistice duale care combină informații funcționale și anatomice cum ar fi tomografia cu emisie de pozitroni cu fluorodeoxiglucoză (FDG-PET)/CT pot fi utile atunci când metodele convenționale sunt neconcludente.
Evaluarea anatomo-patologică postoperatorie a piesei de excizie chirurgicală trebuie efectuată în conformitate cu sistemul pTNM primar (pTNM) și să includă: numărul, localizarea și diametrul maxim al tumorilor excizate, numărul total al ganglionilor limfatici excizați și al ganglionilor limfatici pozitivi și extensia metastazelor la nivelul ganglionilor limfatici [celule tumorale izolate, micrometastaze (0,2 – 2 mm), macrometastaze]. De asemenea, raportul trebuie să includă tipul histologic și gradul de diferențiere al tumorii (determinat cu ajutorul unui sistem standardizat de gradare), evaluarea marginilor de rezecție, inclusiv localizarea și distanța minimă față de marginea de rezecție, invazia vasculară și limfo-vasculară și analiza biomarkerilor. Cei mai importanți factori de prognostic în cancerul de sân incipient sunt expresia ER/PR, HER2/neu și a markerilor de proliferare, numărul ganglionilor limfatici regionali interesați, histologia tumorală, dimensiunea, gradul și prezența invaziei vasculare peritumorale. În plus, la pacientele la care se utilizează terapie de conservare a sânului, riscul de recidivă ipsilaterală se corelează cu statusul marginilor de rezecție și cu prezența componentei intraductale extensive. (8)
Tumoră primară (T)
TX Tumora primară nu poate fi evaluată
T0 Nu există dovezi de tumoră primară
Tis Carcinom in situ
Tis (DCIS) Carcinom ductal in situ
Tis (LCIS) Carcinom lobular in situ
Tis (Paget) Boala Paget a mamelonului care NU se asociază cu carcinom
invaziv și/sau carcinom in situ (DCIS și/sau LCIS) în parenchimul
mamar subiacent. Carcinoamele de la nivelul parenchimului
mamar asociate cu boala Paget sunt clasificate în funcție de
dimensiunea și caracteristicile bolii parenchimatoase, deși prezența
bolii Paget trebuie totuși notată.
T1 Cea mai mare dimensiune a tumorii ≤ 20 mm
T1mi Cea mai mare dimensiune a tumorii ≤ 1 mm
T1a Cea mai mare dimensiune a tumorii > 1 mm, însă ≤ 5 mm
T1b Cea mai mare dimensiune a tumorii > 5 mm, însă ≤ 10 mm
T1c Cea mai mare dimensiune a tumorii > 10 mm, însă ≤ 20 mm
T2 Cea mai mare dimensiune a tumorii > 20 mm, însă ≤ 50 mm
T3 Cea mai mare dimensiune a tumorii > 50 mm
T4 Tumoră de orice dimensiune cu extensie directă la peretele toracic
și/sau tegument (ulcerații sau noduli cutanați)
T4a Extensie la peretele toracic, care nu include numai
fixarea/invazia mușchiului pectoral
T4b Ulcerație și/sau ganglioni sateliți ipsilaterali și/sau edem
tegumentar (inclusiv pielea în “coajă de portocală”), care nu
îndeplinesc criteriile de definiție ale carcinomului inflamator
T4c T4a + T4b
T4d Carcinom inflamator
Ganglionii limfatici regionali (N)
Clinic (cN)
NX Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluați (ex. extirpați anterior)
N0 Fără metastaze în ganglionii limfatici regionali
N1 Metastaze în unul sau mai mulți ganglioni limfatici axilari ipsilaterali de nivel
I, II care rămân mobili
N2 Metastaze în ganglionii limfatici axilari ipsilaterali de nivel I sau II, care au
un aspect clinic fix sau aderenți între ei; sau identificati clinic în
ganglionii mamari interni ipsilaterali în absența metastazelor din ganglionii
axilari evidențiabile clinic
N2a Metastaze în ganglionii limfatici axilari ipsilaterali de nivel I, II care sunt
fixați între ei (în rețea) sau de alte structuri
N2b Metastaze identificate clinic exclusiv în ganglionii mamari interni ipsilaterali
și în absența metastazelor din ganglionii axilari de nivel I, II evidențiabile clinic
N3 Metastaze în unul sau mai mulți ganglioni infraclaviculari ipsilaterali
(nivel axilar III) însoțite sau nu de afectare a ganglionilor limfatici axilari de nivel
I, II; sau metastaze în unul sau mai mulți ganglioni limfatici mamari
interni ipsilaterali identificati clinic, cu metastaze la nivel I sau II ale
ganglionilor limfatici axilari, evidențiate clinic; sau metastaze ale unuia sau
mai multor ganglioni limfatici supraclaviculari ipsilaterali însoțite sau nu
de afectarea ganglionilor limfatici axilari sau mamari interni
N3a Metastaze în unul sau mai mulți ganglioni infraclaviculari ipsilaterali
N3b Metastaze în unul sau mai mulți ganglioni mamari interni ipsilaterali și
axilari
N3c Metastaze în unul sau mai mulți ganglioni supraclaviculari ipsilaterali
Ganglionii limfatici regionali (N)
Anatomo-patologic (pN)
pNX Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluați (ex. extirpați anterior sau nu au
fost prelevați pentru examen anatomopatologic)
pN0 Fără metastaze în ganglionii limfatici regionali identificate histologic
pN0(i-) Fără metastaze în ganglionii limfatici regionali identificate
histologic, imunohistochimie (IHC) negativă
pN0(i+) Celule maligne în unul sau mai mulți ganglioni limfatici regionali, nu mai mari
de 0,2 mm (identificate prin H&E [hematoxilină-eozină] sau IHC,
inclusiv grupările izolate de celule tumorale [ITC – isolated tumor cell clusters])
pN0(mol-) Fără metastaze în ganglionii limfatici regionali identificate histologic,
rezultate negative la testele moleculare (RT-PCR)l
pN0(mol+) Rezultate pozitive la testele moleculare (RT-PCR)l, dar fără metastaze
în ganglionii limfatici regionali identificate histologic sau prin IHC
pN1 Micrometastaze; sau metastaze în 1-3 ganglioni limfatici axilari; și/sau
în ganglionii limfatici mamari interni cu metastaze identificate prin
biopsierea ganglionului santinelă, dar nu identificate clinicm
pN1mi Micrometastaze (> 0,2 mm și/sau > 200 celule, dar nicio metastază mai mare
de 2,0 mm)
pN1a Metastaze în 1-3 ganglioni limfatici axilari, cel puțin 1 metastază > 2,0 mm
pN1b Metastaze în ganglionii mamari interni cu micrometastaze sau
macrometastaze identificate prin biopsierea ganglionului limfatic santinelă,
dar neidentificate clinicm
pN1c Metastaze în 1-3 ganglioni limfatici axilari și în ganglionii limfatici
mamari interni cu micrometastaze sau macrometastaze identificate
prin biopsierea ganglionului limfatic santinelă, dar neidentificate clinicm
pN2 Metastaze în 4-9 ganglioni limfatici axilari; sau identificate clinick în
ganglionii limfatici mamari interni în absența metastazelor ganglionare axilare
pN2a Metastaze în 4-9 ganglioni limfatici axilari (cel puțin o agregare tumorală
> 2,0 mm)
pN2b Metastaze identificate clinick în ganglionii limfatici mamari interni în
absența metastazelor ganglionare axilare
pN3 Metastaze în ≥ 10 ganglioni limfatici axilari; sau în ganglionii
limfatici infraclaviculari (nivel axilar III); sau identificate clinic în
ganglionii limfatici mamari interni ipsilaterali în prezența unuia sau mai
multor ganglioni axilari de nivel I, II pozitivi; sau în peste 3 ganglioni
limfatici axilari și în ganglionii limfatici mamari interni, cu micrometastaze
sau macrometastaze identificate prin biopsierea ganglionului santinelă,
dar neidentificate clinicm; sau în ganglionii limfatici supraclaviculari ipsilaterali
pN3a Metastaze în ≥ 10 ganglioni limfatici axilari (cel puțin un agregat
tumoral > 2,0 mm); sau metastaze în ganglionii limfatici
infraclaviculari (nivel axilar III)
pN3b Metastaze identificate clinic în ganglionii limfatici mamari interni ipsilaterali
în prezența unuia sau mai multor ganglioni axilari pozitivi; sau în peste
3 ganglioni limfatici axilari și în ganglionii limfatici mamari interni,
cu micrometastaze sau macrometastaze identificate prin biopsierea
ganglionului santinelă, dar neidentificate clinicm
pN3c Metastaze în ganglionii limfatici supraclaviculari ipsilaterali
Metastaze la distanță (M)
cM0 Fără dovezi clinice sau radiologice de metastaze la distanță
M0(i+) Fără dovezi clinice sau radiologice de metastaze la distanță, dar cu depozite
de celule tumorale identificate molecular sau microscopic în sângele
circulant, măduva osoasă sau alte țesuturi ganglionare neregionale, ale
căror dimensiuni nu depășesc 0,2 mm, la o pacientă fără simptome sau
semne de metastaze
M1 Metastaze decelabile la distanță, identificate prin mijloace clasice
clinice sau radiologice și/sau demonstrate histologic > 0,2 mm
Stadiu anatomic/categorii de prognostic:
0 Tis N0 M0
IA T1b N0 M0
IB T0 N1mi M0
T1b N1mi M0
IIA T0 N1c M0
T1b N1c M0
T2 N0 M0
IIB T2 N1 M0
T3 N0 M0
IIIA T0 N2 M0
T1b N2 M0
T2 N2 M0
T3 N1 M0
T3 N2 M0
IIIB T4 N0 M0
T4 N1 M0
T4 N2 M0
IIIC Orice T N3 M0
IV Orice T Orice N M1 (35)
PROGNOSTIC
Factorii prognostici cu valoare recunoscuta in cancerul mamar sunt:
Numarul ganglionilor axilari pozitivi
-cel mai puternic indicator prognostic
– disectia ganglionara axilara trebuie sa preleve ≥ 10 ganglioni pentru o evaluare adecvata
– exista 3 grupe prognostice: fara ganglion invadati (N0), 1-3 ganglioni invadati, ≥ 4
ganglioni invadati
Marimea tumorii – T < 1 cm reprezinta un prognostic favorabil la pacientele cu N0
Gradul nuclear si diferentierea tisulara
tumorile cu histologie slab diferentiata si grad nuclear crescut au prognostic nefavorabil
Statusul receptorilor estrogenici (RE) si progesteronici(RP)
-tumorile cu RE+ prezinta un prognostic mai bun
Tipul histologic
prognosticul CDI si CLI este similar
carcinoamele mucinoase (coloide), medulare si tubular prezinta un prognostic favorabil daca dimensiunea maxima a tumorii este < 3cm
carcinomul inflamator are prognosticul cel mai nefavorabil – 4 categorii de prognostic:
-excelent (>80% supravietuire la 10 ani): carcinoame tubular, cribriform
invaziv, mucinos si carcinoamele tubulo-lobulare,
– bun (60-80% supravietuire la 10 ani): carcinoamele tubular mixte, ductal mixt
si carcinoamele lobulare alveolare
– mediu (50-60% supravietuire la 10 ani) include: carcinomul lobular
classic, invaziv papilar, medular si carcinomul medular atipic,
-nefavorabil (50% supravietuire la 10 ani) include: carcinomul ductal
invaziv, ductal mixt si lobular, lobular mixt si carcinomul lobular solid
Expresia HER2/neu
-supraexpresia este evident asociata cu un prognostic nefavorabil (supravietuirea mediana de 3 ani, fata de 6-7 ani la pacientele cu cancer mamar HER2/neu “-“) (10)
Tratamentul cancerului mamar
Chimioterapia adjuvanta
Inainte de a se lua decizia utilizarii terapiei sistemice adjuvante se vor evalua factorii prognostici.
Pentru fiecare individ, la alegerea tratamentului adjuvant trebuie sa se ia in considerare:
-beneficiile potentiale,
– efectele secundare posibile,
– preferintele pacientului.
Tratamentul citostatic/Polichimioterapia
Medicul trebuie să solicite medicului anatomopatolog ca examenul histopatologic al piesei să specifice:
• existența factorilor de risc pentru recidiva locală sau evoluție la distanță
• prezența sau absența receptorilor hormonali. Necesitatea tratamentului adjuvant este indicată de rezultatul examenului histopatologic. Medicul trebuie să îndrume pacienta pentru chimioterapie în toate cazurile în care există metastaze ganglionare axilare. Cel mai puternic factor de prognostic este interesarea ganglionară: cu cât numărul ganglionilor invadați este mai mare, cu atât crește riscul de recidivă locoregională și de evoluție la distanță. Medicul poate indica diferite scheme de tratament citostatic în funcție de grupele de risc. Medicul poate să îndrume pacienta pentru chimioterapie chiar dacă nu există metastaze ganglionare axilare, în funcție de grupul de risc în care se încadrează pacienta. Pacientele cu ganglioni neafectați (N0), deși cu prognostic net favorabil, vor avea totuși o incidență a recidivei la distanță de aproximativ 20%. Medicul trebuie să considere obligatorie chimioterapia în cazul pacientelor cu risc crescut. Stabilirea conduitei terapeutice trebuie să se bazeze pe totalitatea factorilor prognostici și predictivi proprii cazului respectiv, identificați postoperator și preterapeutic. Factorii prognostici sunt caracteristici măsurabile ale pacientei, disponibili în momentul diagnosticului sau al intervenției chirurgicale, care în absența unui tratament adjuvant sunt asociați cu riscul de recidivă sau de deces, iar factorii predictivi sunt asociați cu răspunsul la diferite tratamente. Singurii factori prognostici și predictivi cu valoare unanim recunoscută asupra tratamentului adjuvant al cancerului mamar sunt: vârsta, dimensiunile tumorii primare, statusul histologic al ganglionilor axilari, tipul histologic, gradul de malignitate și statusul receptorilor hormonali. Sunt considerate paciente cu risc crescut cele la care:
• dimensiunea tumorii > 2 cm sau
• receptorii hormonali sunt negativi sau
• gradul histologic 2 (în prezența altor factori de risc) sau
• gradul histologic 3 sau 4
• vârsta < 35 de ani
Medicul poate să nu indice chimioterapia în cazul pacientelor cu risc intermediar.
Sunt considerate paciente cu risc intermediar cele la care:
• dimensiunea tumorii 1 – 2 cm;
• receptori hormonali pozitivi;
• grad histologic 1 – 2;
• vârsta 35 – 50 de ani;
Medicul trebuie să nu indice chimioterapia în cazul pacientelor la care sunt prezenți toți cei patru factori de risc scăzut.
Cei patru factori de risc scăzut sunt:
• dimensiunea tumorii <1 cm ;
• receptori hormonali pozitivi ;
• grad histologic 1 ;
• vârsta >50 de ani.
Se recomandă medicului să nu indice chimioterapia în cazurile cu ganglioni negativi și receptori pozitivi in următoarele condiții:
• tumoră cu dimensiune sub 0,5 cm ;
• boală microinvazivă ;
• tumoră cu dimensiunile cuprinse între 0,6 – 1 cm., G1, fără alți factori histologici negativi
• tumora cu dimensiuni sub 1 cm, tip tubular, coloid.
Dimensiunile reduse ale tumorii și gradingul histologic G I reprezină factori de risc scăzut pentru agresivitatea tumorală.
Medicul poate indica chimioterapie în cazurile cu ganglioni negativi și receptori pozitivi in următoarele condiții:
• tumora cu dimensiunile cuprinse între 0,6-1cm., G 2-3, factori histologici
negativi (invazie angiolimfatică, HER2/neu +++)
• tumora cu dimensiuni sub 1-2,9 cm tip tubular, coloid
Gradingul histologic este un factor prognostic important.
Se recomandă medicului să nu indice chimioterapie în cazurile cu ganglioni negativi și receptori negativi în următoarele condiții: • tumoră cu dimensiune sub 0,5 cm
• boală microinvazivă
• tumoră cu dimensiuni sub 1 cm tip tubular, coloid. Dimensiunile reduse ale tumorii și gradingul histologic G I reprezină factori de risc scăzut pentru agresivitatea tumorală. Medicul poate indica chimioterapie în cazurile cu ganglioni negativi și receptori pozitivi dacă tumora are dimensiunile de 1 – 2,9 cm și este de tip tubular, coloid. Tipurile histologice tubular și coloid sunt considerate a fi mai puțin agresive. (9)
Agenți chimioterapici care au demonstrat eficacitate in cancerul de san includ următoarele:
Antracicline: Doxorubicin, Epirubicin.
Taxani: Paclitaxel, Docetaxel,
Agenți alchilanti: Ciclofosfamida
Antimetaboliți: – antagonisti ai folatului: Metotrexatul
antagonisti pirimidinici: Capecitabina, 5-Fluorouracil, Gemcitabina
Alcaloizi de vinca: Vinorelbine, Vinblastin, Vincristine.
Saruri de platina: Carboplatin, Cisplatin.
La conferința St. Gallen 2005, regimurile mai puțin intensive precum AC, EC sau CMF “clasic” au fost recomandate la pacientele cu ganglioni axilari negativi (No). Regimurile intensive, cum ar fi AC/A→CMF, CAF, FEC100, FEC canadian, FEC tailored, FEC100→docetaxel, asocierea doză-densă ciclofosfamid, doxorubicin, paclitaxel, și TAC (docetaxel, doxorubicin, ciclofosfamid) sunt mai frecvent rezervate pacientelor cu ganglioni pozitivi. (41)
Durata chimioterapiei este controversată; se admite că o durată de 4-6 luni (6 cicluri la 3-4 săptămâni) este recomandată la pacientele cu risc crescut de recidivă (41).
Protocoale de chimioterapie adjuvantă în CM
CMF „clasic” (Bonadonna)
Ciclofosfamid 100 mg/m2/zi P.O. zilele 1-14
Metotrexat 40 mg/m2/zi I.V. zilele 1-8
5-Fluoruracil 600 mg/m2/zi I.V. zilele 1-8
Se repetă la fiecare 4 săptămâni (6 cicluri). Intensitatea optimă a dozei trebuie să fie > 65.
CMF (I.V.) „standard”
Ciclofosfamid 600 mg/m² I.V. zilele 1, 8
Metotrexat 40 mg/m² I.V. zilele 1, 8
5-Fluorouracil 600 mg/m² I.V. zilele 1, 8
Se repetă la fiecare 4 săptămâni (6 cicluri).
AC
Ciclofosfamid 600 mg/m² I.V. ziua 1 (+ ziua 8)
Adriamicin (doxorubicin) 60 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (4 cicluri).
CAF40 (50, 100)
Ciclofosfamid 400 (500, 1000) mg/m² I.V. ziua 1
Adriamicin (doxorubicin) 40 (50, 100) mg/m² I.V. ziua 1
5-Fluorouracil 400 (500, 1000) mg/m² I.V. zilele 1,8
Se repetă la fiecare 4 săptămâni (6 cicluri).
CAF „american”
Ciclofosfamida 100 mg/m²/zi P.O. zilele 1-14
Doxorubicin 30 mg/m²/zi I.V. ziua 1
5-Fluorouracil 500 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 4 săptămâni (6 cicluri).
EC
Ciclofosfamida 600 mg/m² I.V. ziua 1
Epirubicin 60-120 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (6 cicluri).
FEC100 (90)
Ciclofosfamid 500 mg/m² I.V. ziua 1
Epirubicin (farmorubicin) 100 (90) mg/m² I.V. zilele 1,8
5-Fluorouracil 500 mg/m² I.V. zilele 1,8
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (6 cicluri).
FEC „canadian”
Ciclofosfamida 75 mg/m²/zi P.O. zilele 1-14
Epirubicin (farmorubicin) 60 mg/m² I.V. zilele 1,8
5-Fluorouracil 500 mg/m² I.V. zilele 1,8
Se repetă la fiecare 4 săptămâni (6 cicluri).
AC → paclitaxel / docetaxel
Adriamicin (doxorubicin) 60 mg/m² I.V. ziua 1
Ciclofosfamid 600 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (4 cicluri), urmat secvențial de:
Paclitaxel 175-225 mg/m² I.V. ziua 1 sau
Docetaxel 75 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (maxim 4 cicluri).
TAC
Docetaxel 75 mg/m² I.V. ziua 1
Doxorubicină 50 mg/m² I.V. ziua 1
Ciclofosfamidă 500 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (4-6 cicluri). (42)
Chimioterapia neoadjuvanta
Chimioterapia neoadjuvanta prezinta unele aspecte controversate in cancerul mamar operabil. Indicatia standard se refera la pacientele care doresc un tratament conservator, insa acesta nu poate fi efectuat cu rezultat cosmetic bun din cauza unui raport nefavorabil tumora/san (tumora mare/san mic).
Regimurile de tratament sistemic sunt aceleasi ca si in cazul chimioterapiei adjuvante. Tratamentul chimioterapic se va face pana in momentul in care dimensiunea tumorii permite efectuarea unei interventii conservatoare cu un bun rezultat cosmetic. (10)
URMĂRIRE ȘI MONITORIZARE
Bolnavele tratate pentru cancer mamar trebuiesc urmarite prin examen clinic și mamografic. Examenul clinic și mamografic permit identificarea unor posibile recidive locale. În cazul unei simptomatologii suspecte pentru metastaze la distanță (semnalată de obicei de bolnavă), se indica și alte metode de investigare. Posibila prezență a metastazelor la distanța trebuie investigată în vederea instituirii tratamentului adecvat.
Examinări de rutină: • hemoleucograma;
• fosfataza alcalină;
• mamografie la 6 luni după încheierea tratamentului inițial și apoi anual;
• radioscopie pulmonară anual;
• ecografie de abdomen superior anual;
• examen ginecologic anual.
Aceste investigații sunt recomandate pentru depistarea celor mai frecvente localizări metastatice (sân operat/contralateral, osoase, pulmonare, hepatice).
Indicatiile controlului prin examen clinic:
• în primul an la intervale de 3 luni ;
• în al doilea an la intervale de 6 luni;
• începând cu al 3 -lea an, la intervale anuale.
Majoritatea recurențelor bolii apar în primii doi ani de la tratamentul primar. Se recomandă să nu se indice determinarea CA15 – 3 și ACE ca examinări de rutină. CA15 – 3 și ACE au semnificație limitată. (9)
NEUTROPENIA INDUSA DE CHIMIOTERAPIE
Numărul neutrofilelor în sângele periferic este fluctuant. Valorile normale variază între 1700-7500 cel/mm3 . La majoritatea populației, limita inferioară poate fi considerată 1700 cel/mm3.
Neutropenia a fost definită de Organizația Mondială a Sănătății ca scăderea numărului absolut de polinucleare neutrofile circulante sub 1500 cel/mm3. Este caracterizată prin profunzime și durată.
Celulele stem ale măduvei hematogene au o diviziune extrem de rapidă cu un timp de dublare cuprins între 15-24 ore (timpul de dublare al tumorilor solide este de 400-500 zile). Măduva hematogenă este sensibilă la administrarea agenților citotoxici. Ei afectează celulele stem aflate în compartimentul proliferativ, ducând la scăderea numărului de celule circulante sangvine. Durata de viață a eritrocitelor este de 120 zile, al trombocitelor de 8-10 zile, iar al neutrofilelor de 4-5 zile. Primul efect observat în sângele periferic după administrarea medicamentelor citotoxice este scăderea numărului leucocitelor începând cu ziua 3-5. Valorile cele mai scăzute se înregistrează între zilele 14-18 (nadir) urmate de perioada de refacere, ziua 21- 28. O scădere minoră a valorilor hematologice nu este însoțită de simptome clinice, este previzibilă și acceptată (dovada eficienței citostaticului care oprește procesul de creștere al celulelor cu ritm rapid de diviziune).
In functie de severitate, neutropenia se clasifica in:
Grad I < LLN – 1500/mm3
Grad II < 1500 – 1000/mm3
Grad III < 1000- 500/mm3
Grad IV < 500/mm3
Grad V – deces
(LLN=limita inferioara a valorilor normale)
Rata de scădere a numărului neutrofilelor și durata neutopeniei măsoară rezerva medulară și trebuie corelate cu evoluția clinică. Importanța clinică a neutropeniei este dată de riscul apariției infecțiilor. El este direct proporțional cu durata și profunzimea neutropeniei.
9.1 Neutropenia febrila
Definiția:
Neutropenia febrilă (NF) este definită prin creșterea temperaturii axilare >38,5ºC cu o durată de >1 oră și un număr absolut de neutrofile (NAN) <500/mm3. (1)
Incidență
În cursul neutropeniei severe apărute la pacienții cu tumori solide chimiotratați, febra apare la 10-40% dintre pacienți. Dacă durata neutropeniei severe depășește 7-10 zile, un episod febril apare la toți pacienții. Etiologia febrei este infecțioasă în 95% din cazuri dar identificarea agentului patogen nu se realizează decât în 30-40% din cazuri. La 10-20% dintre pacienți există semne de focar infecțios fără documentație microbiologică, și în aproximativ 50% dintre cazuri, etiologia rămâne necunoscută.(5) Cel mai important element în abordarea terapeutică a neutropeniei febrile este administrarea promptă de antibiotice adecvate cu spectru larg. (1)
Etiologie
Bacteriemia apare în medie în 20% din neutropeniile febrile apărute în cursul tratamentului tumorilor solide. Din 1980 cea mai frecvență cauză a bacteriemiei este o infecție cu germeni gram pozitivi (60-70%). Există date care evidențiază o tendință de creștere a incidenței bacteriemiilor cu germeni gram negativi, în unele centre egalând incidența bacteriemiei cu germeni gram pozitivi. În 12% bacteriemia este polimicrobiană asociind germeni gram pozitivi și negativi. (5)
Agenți etiologici bacterieni:
Bacterii Gram positive: stafilococi coagulazo-negativi (pacienti cateterizati), Staphylococcus aureus,Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium jeikeium, enterococi rezisteenti la vancomicina (mai rar).
Bacterii Gram negative: Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter, Proteus, Salmonella, Acinetobacter, Stenotrophomonas maltophile, Serratia marcescens.
Fungi: Candida albicans, Candida kruseii, Aspergillus, Alternaria, Fusarium. (43)
Evaluarea inițială
Bilanțul inițial constă într-o anamneza completă (călătorii recente, animale de companie, expunere focare TBC, comorbidități, tratamente antibiotice recente, transfuzii recente, date privind medicația concomitentă, prezența semnelor sau simptomelor infecțioase prezente la persoanele din anturaj, infecții documentate în antecedente, status HIV ) și examen clinic general rapid si meticulous. Urmărește aprecierea stării generale și identificarea unui posibil focar infecțios. Include determinarea semnelor vitale (tensiune arterială, puls, frecvență respiratorie), examinarea tubului digestiv (cavitate bucală, faringe, abdomen, rect), plămân, sinusuri, ochi, regiunii perianale, perivaginale, a tegumentului, fanerelor (unghii), zona de implantare a dispozitivului venos central (dacă există). Acestea fiind cele mai frecvente localizări ale focarelor infecțioase.
Examinările de laborator includ: hemograma, determinarea valorilor pentru elecroliți serici și urinari (Na, K, Ca); transaminaze, bilirubina totală, uree, creatinină, sumar urină, determinarea saturație sângelui în O2 dacă există simptomatologie respiratorie.
Examinări microbiologice: hemocultura (dacă este prezent un dispozitiv venos central se va recolta hemocultură de la acest nivel și dintr-o venă periferică), urocultura dacă există simptomatologie specifică, testele de laborator specifice sunt modificate daca este prezentă sonda urinară, coprocultura dacă pacientul prezintă diaree, cultura prin aspirare sau biopsie de la nivelul leziunilor tegumentare, culturi de la locul de implantare al dispozitivului venos central dacă sunt prezente semen inflamatorii (culturi bacteriene/fungice/mycobacterii), virale, precum și de la nivelul leziunilor veziculare sau ulcerate prezente pe mucoasa bucală sau tegument, faringe și mucoasa nazală în prezența simptomelor respiratorii sugestive pentru infecție virală.
Evaluarea imagistică include radiografia toracică dacă sunt prezente semne sau simptome respiratorii și ecografia abdomino-pelvină dacă sunt prezente semne, simptome clinice și/sau modificări ale analizelor de laborator sugestive pentru un focar infecțios la acest nivel.
Dacă se are în vedere un tratament la domiciliu radiografia toracică și ecografia abdomino-pelvină trebuie să fie incluse obligatoriu în bilanțul inițial. Evaluarea inițială a pacientului trebuie să pună la dispoziția clinicianului informațiile necesare pentru a aprecia riscul de apariție al complicațiilor severe în cursul neutropeniei febrile.
Evaluarea riscurilor
Cel mai utilizat index de clasificare a riscului de neutropenie febrile este MASCC (The Multinational Association for Supportive Care in Cancer risk index) permite clinicianului să evalueze rapid riscurile, înainte de a avea acces la numărul de neutrofile și fără să cunoască extensia cancerului subiacent; acest indice a fost validat prospectiv.
El notează:
• prezența semnelor de boală (punctaj maxim 5);
• absența hipotensiunii (punctaj maxim 5);
• absența obstrucției cronice pulmonare (punctaj maxim 4);
• formațiune tumorală solidă sau lipsa infecției fungice în antecedente (punctaj maxim 4);
• absența deshidratării (punctaj maxim 3);
• pacient ambulator în momentul apariției febrei (punctaj maxim 3);
• vârsta sub 60 ani (punctaj maxim 2).
Un scor între 21 și 26 puncte clasifică pacienții în categoria de risc scăzut, un scor sub 21 puncte indică un risc crescut de apariție al complicațiilor severe în timpul neutropeniei febrile (valoare predictivă pozitivă de 91%, specificitate de 68%, sensibilitate de 71%).
O definire mai completă a riscului scăzut o dă prezența următoarelor caracteristici:
• vârsta între 1 an și 65 ani;
• pacient ambulator în momentul apariției neutropeniei febrile (cu cel puțin 48 ore înaintea apariției febrei);
• diagnostic de formațiune tumorală solidă, controlată prin tratament specific;
• durata neutropeniei grad 4 apreciată la mai puțin de 7 zile;
• recuperare hematologică în maxim 10 zile;
• număr absolut de neutrofile circulante peste 1000 cel/mm3 la prezentare;
• număr de trombocite peste 75 000cel/ml la prezentare;
• absența anemie sau anemie gr 1 la prezentare;
• număr absolut de monocite circulante peste 100cel/mm3 la prezentare;
• radiografie torace – aspect normal;
• funcție hepatică și renală (biochimic) normală sau apropiată de normal (toxicitate gr.1);
• absența infecțiilor la nivelul cateterului venos central;
• „peak” de temperatură sub 39.0oC;
• absența modificărilor examenului psihic și neurologic;
• absența durerii abdominale;
• absența complicațiilor (șoc, hipoxie, pneumonie, infecții viscerale, vărsături, diaree).
Modificarea oricăruia dintre acești factori cresc riscul de apariție al complicațiilor severe în cursul neutropeniei febrile, impun precauții speciale și tratament diferențiat.
După efectuarea evaluarii inițiale medicul trebuie să ia următoarele decizii:
1. spitalizarea pacientului sau tratament la domiciliu;
2. alegerea tratamentului antibiotic și a căii de administrare a terapie antibiotice (orală vs intravenoasă);
3. inițierea sau nu a factorilor de creștere;
4. necesitatea și tipul tratamentul suportiv și simptomatic (36)
9.2 TRATAMENTUL NEUTROPENIEI FEBRILE
Tratamentul neutropeniei febrile a fost considerabil îmbunătățit în ultimele decenii.
Candidati pentru tratamentul la domiciliu sunt pacienții cu risc scăzut de apariție a complicațiilor medicale severe în timpul neutropeniei febrile dacă pacientul este compliant, are telefon la domiciliu, există posibilitatea supravegherii (prezența unei persoane de îngrijire), există posibilitatea administrării tratamentului pe cale intravenoasă la domiciliu, domiciliul situat în apropierea unității spitalicești, există posibilitatea transportului și tratamentului în urgență.
În funcție de capacitatea pacientului de a înghiți tablete, antibioterapia la domiciliu poate fi administrată pe cale orală sau intravenoasă.
Durata preconizată pentru tratamentul antibiotic este de 7 zile.
Controale clinice vor fi programate în ambulator dupa 48 de ore si in zilele 4, 7 când se va determina hemograma completă și creatinina.
Medicul va fi anunțat imediat dacă apare intoleranță la antibiotic. Pacientul se va prezenta în serviciul de urgență dacă temperatura crește cu mai mult de 0,5 oC față de temperatura inițială, apare deteriorarea stării clinice sau a funcțiilor vitale.
Pacientul va fi spitalizat dacă se consideră că are risc crescut de apariție a complicațiilor medicale severe în timpul neutropeniei febrile sau este dificilă supravegherea tratamentului la domiciliu. Spitalizarea este recomandat să se facă în cameră izolată cu baie proprie.
Tratamentul antibiotic inițial
Tratamentul antibiotic inițial trebuie să fie instituit în urgență (în 4-8 ore de la debutul febrei) fără a aștepta confirmarea microbiologică, trebuie să utilizeze antibiotice active cu spectru larg de actiune.
Spectrul antibioterapiei inițiale trebuie să includă S. aureus, Streptococi viridans, Pneumococi, P. aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiela datorită posibilitătii de evoluție rapid nefavorabilă a acestor infecții la pacienții neutropenici.
Același tip de tratament trebuie aplicat și la pacienții cu neutropenii severe, afebrili dar cu semene clinice ce sugerează infecția (exemplu: durere abdominală, mucozită severă, durere perirectală).
Infecțiile fungice apar mai frecvent secundar unei infecții bacteriene, dar în unele cazuri pot fi cauza primară a infecției.
Antibioterapia orală recomandată constă în asocierea Amoxicilina/acid clavulanic (Augmentin) cu Ciprofloxacin. Pentru pacienții încadrați în categoria cu risc scăzut de a dezvolta complicații ea are aceeași eficiență ca și terapia intravenoasă.
Antibioterapia parenterala (i.v.) Studiile clinice nu pun în evidență diferențe semnificative în eficiența monoterapiei versus bi sau triterapiei antibiotice inițiale în tratamentul neutropeniei febrile necomplicate.
Este recomandată utilizarea în monoterapie a cefalosporinelor de generația a 3 a și a 4 a (ceftazidime sau cefepime) sau carbapenem (imipenem-cilastatin sau meropenem).
În biterapie este recomandată utilizarea aminoglicozidelor (gentamicină, tobramicină, amikacin) cu carboxipeniciline sau ureidopeniciline antipseudomonas (ticarcilină/acid clavulanic, piperacilină-tazobactam) sau cu cefalosporine (ceftazidime cefepime) sau carbapenem (imipenem/cilastatin sau meropenem). O opțiune pentru pacienții ce nu au primit profilaxie antibiotică cu quinolone este utilizarea quinolonelor în asociere cu β lactami sau glicopeptide.
Biterapia antibiotică are avantajul de a selecta mai puține tulpini rezistente și are un efect sinergic asupra unor tulpini de bacili gram negativi, dar prezintă toxicitate mai mare (nefrotoxicitate, ototoxicitate, hipokaliemie – aminoglicozidele).
Asocierea vancomicinei este limitată la următoarele indicații:
a. infecție la nivelul cateterului venos central (celulită);
b. colonizare cunoscută cu pneumococi penicilin și cefalosporin rezistenți, sau cu S. aureus meticilin rezistent;
c. hemoculturi pozitive pentru bacterii gram pozitive înaintea validării testării sensibilității la antibiotice;
d. antibioterapie profilactică cu quinolone înainte de apariția febrei;
e. colonizare cunoscută cu pneumococi rezistenți la peniciline și cefalosporine sau Stafilococ aureus meticilin rezistent;
f. semne de șoc septic (creșterea bruscă a temperaturii peste 40oC – predictiv pentru sepsis cu Streptococ viridans).
Utilizarea asocierii a trei antibiotice este puțin recomandată actual. În centrele în care frecvența infecțiilor severe cu germeni gram pozitivi este mare se poate asocia vancomicina de la începutul tratamentului, urmând să fie intrerupt 24-48 ore mai târziu dacă o infecție de acest tip nu este dovedită microbiologic.
Scăderea febrei este așteptată la 2-3 zile de la debutul tratamentului pentru pacienții considerați inițial cu risc scăzut și la 5-7 zile la pacienții cu risc crescut inițial. (2)
Evaluarea eficienței tratamentului antibiotic empiric se face după 72 ore de la debut, timp în care pacientul va fi monitorizat conform cerințelor.
Este considerat eșec al tratamentului empiric dacă:
• febra persistă (temperatura menținută la peste 38oC) fără scădere cu mai mult de 0,5oC față de valoarea de la debut; fără deterioararea stării clinice (alterarea semnelor vitale -hipotensiune, sau insuficiență de organ specifică – oligurie, insuficiență respiratorie, alterarea starii de constiență, alterarea funcției hepatice);
• febra persista și apare deteriorarea stării clinice generale;
• identificarea microbiologică a agentului cauzal (tratament specific chiar în absența deteriorării stării clinice);
• semne clinice sugestive pentru progresia infecției;
• apariția reacțiilor adverse la antibiotic;
• intoleranța pacientului la antibiotic (apare mai frecvent la tratamentul oral). (5)
Modificarea tratamentului inițial la pacienții ce devin afebrili după 3 zile de tratament
Dacă agentul etiologic al infecției a fost evidențiat microbiologic, se va administra tratamentul specific, cu cele mai puține efecte adverse și costul cel mai scăzut.
Spectrul larg al tratamentului trebuie menținut pentru a preveni apariția bacteriemiilor plurimicrobiene ulterioare.
Tratamentul va fi menținut minim 7 zile sau până când culturile devin sterile și pacientul este recuperat clinic.
Dacă agentul etiologic nu a fost evidențiat la un pacient considerat cu risc scăzut inițial, după 48-72 ore de tratament parenteral, se poate trece la administrarea orală a biterapiei: amoxicilină/acid clavulanic cu ciprofloxacin.
La pacienții considerați inițial cu risc crescut se va continua antibioterapia parenteral pană se obține recuperarea hematologică.
Modificarea tratamentului inițial la pacienții ce rămân febrili după 3 zile de tratament.
Persistența febrei după 3 zile de tratament antibiotic la pacienții fără focar infecțios sugerează prezența unei infecții non-bacteriene, sau o infecție bacteriană rezistentă la tratament, ori lent responsivă, concentrație inadecvată a antibioticului la nivel tisular, febră datorată antibioterapiei sau prezența infecțiilor în focare avasculare (abcese).
Persistența febrei impune reevaluarea pacientului: evaluarea rezultatelor culturilor inițiale, reluarea examenului clinic, efectuarea unei radiografii toracice, prelevarea de noi culturi din posibile focare infecțioase, determinarea concentrație serice a antibioticului (dacă este posibil).
Computer tomografia și ecografia pot fi utile în evidențierea unui focar infecțios (pneumonie, sinuzită, abcese intraabdominale, pelvine).
În contextul unei infecții bacteriene documentate, corect tratată, poate fi necesar un tratament de 5-7 zile până la scăderea temperaturii chiar în condițiile unei antibioterapii corect alese si administrate.
Opțiunile terapeutice sunt: continuarea tratamentului inițial dacă pacientul este stabil clinic; modificarea tratamentului antibiotic inițial dacă există dovezi ale progresiei infecției sau dacă apare toxicitatea la antibiotic (asocierea vancomicinei); adăugarea unui agent antifugic dacă rezolvarea neutropeniei nu este iminentă.
Durata tratamentului antibiotic este determinată în principal de timpul necesar recuperării hematologice. Pentru pacientul cu risc scăzut inițial tratamentul poate fi întrerupt dacă: nu există o infecție documentată după 3 zile de tratament, numărul neutrofilelor circulante este de peste 500 cel/mm3 2 zile consecutiv, pacientul este afebril de mai mult de 48 ore. Dacă pacientul devine afebril, dar neutropenia grad 4 persistă, tratamentul antibiotic trebuie menținut pană când numărul neutrofilelor circulante crește la 500 cel/mm3 sau peste 500 cel/mm3. Trebuie avut în vedere riscul crescut de apariție a toxicității antibioticelor odată cu creșterea duratei tratamentului și posibilitatea apariției suprainfecțiilor cu fungi și bacterii rezistente la antibiotice. Pentru pacienții clinic stabili, cu risc scăzut la debutul tratamentului, fără focar infecțios clinic, radiologic, microbiologic, tratamentul antibiotic poate fi oprit după 5-7 zile de afebrilitate chiar dacă numărul neutrofilelor circulante este sub 500cel/mm3 . Pacientul va fi monitorizat clinic și hematologic și în cazul reapariției febrei tratamentul antibiotic pe cale parenterală va fi reînceput.
Dacă pacientul rămâne febril după recuperarea hematologică este necesară reevaluare imagistică (CT, RMN sau ecografie) pentru diagnosticul unei infecții fungice (candidoza sistemică, aspergiloza, histoplasmoza), infecții cu micobacterii sau infecții virale.
Terapia antibiotică poate fi întreruptă după 4-5 zile de la recuperarea hematologică chiar dacă febra persistă,în condițiile în care nu au fost identificate leziuni infecțioase.
Tratamentul antiviral se asociază antibioterapiei empirice doar dacă există documentație clinică sau microbiologică pentru infecție virală.
În prezența leziunilor cutanate sau mucoase cauzate de virusul herpes simplex sau varicelo – zoosterian, tratamentul cu Aciclovir trebuie asociat tratamentului antibiotic empiric deoarece leziunile pot constitui poarta de intrare pentru bacterii și fungi în timpul neutropeniei.
Asocierea tratamentul antiviral a fost asociată cu defervescența febrei într-un interval mai scurt de timp. Valaciclovir și famciclovir au absorbție orală mai bună decât aciclovirul și intervalul dintre doze este mai mare.
Dacă evaluarea inițiala identifică infecții virale ale tractului respirator superior este necesară asocierea tratamentului antiviral (ribavirin pentru virusul sincițial respirator; zanamivir, oseltamivir, rimantadine sau amantadine pentru virusul influenza).
Tratamentul cu G-CSF (factori de stimulare a cresterii coloniilor granulocitare)
Supresia măduvei osoase este printre cele mai frecvente efecte toxice întâlnite ca urmare a tratamentului chimioterapeutic. În plus față de complicații amenințătoare de viață care rezulta din neutropenie, trombocitopenie și anemie, reducerea dozei și întârzierea administrarii chimioterapiei poate compromite rezultatele tratamentului.
Indicații
Utilizarea de G-CSF poate fi indicată pentru următoarele:
profilaxia primară
profilaxia secundară
utilizare terapeutică
Profilaxia primară
G-CSF nu este recomandat cu cele mai multe terapii de primă linie. Datele din studiile clinice susțin utilizarea G-CSF atunci când riscul de neutropenie febrilă (FN) este în intervalul de 20% sau mai mare.
Profilaxia primară poate fi, de asemenea, justificată la pacienții cu risc mare de complicatii infectioase din cauza unor împrejurări speciale.
De exemplu:
la pacienții cu vârsta> 65 ani
neutropenie preexistenta
anterior chimioterapiei extensive
stadiu avansat de boala
iradiere anterioara a pelvisului sau alte zone care conțin cantități mari de măduvă osoasă
o istorie a neutropeniei febrile recurente în timpul tratamentului cu chimioterapie anterioară
condiții care îmbunătățesc potențial riscul de infecții grave (Indice de performanță slab, infecție activă, scăderea funcției imune).
Profilaxia secundară
Profilaxia secundară poate fi inițiată în timpul ciclurilor de chimioterapie, după apariția neutropeniei prelungite indusa de chimioterapie sau neutropeniei febrile, cu sau fără întârzierea dozei in acest context, într-un cadru în care datele clinice susțin menținerea intensității dozei.
Pentru tratamentul curativ potential sau in tumori în cazul în care se consideră că reducerea dozei/ întârzierea ciclului ulterior de chimioterapie pot compromite rezultatul.
Profilaxia secundară nu ar trebui să fie utilizată în cazul chimioterapiei paliative, cu excepția cazului in care apare sepsis neutropenic după ce a fost făcută o reducere adecvata a dozei.
Contexte clinice posibile pentru prevenția secundară ar putea include:
chimioterapie adjuvanta
la pacienții care au episoade de neutropenie complicată cu experiență în prealabil
Utilizare terapeutică
G-CSF nu trebuie prescris in mod curent pentru tratamentul necomplicat cu NF (durata febrei <10 zile) sau neutropenie afebrila.
G-CSF poate fi considerat ca tratament de sustinere a pacientilor cu un risc crescut de complicatii, de infecții asociate și NF severă (NAN <1000/mm3). G-CSF ar trebui să continue până când NAN> 1000/mm3 timp de 2 zile consecutiv.
Caracteristicile riscului ridicat includ:
boală primar necontrolată
pneumonie
clinic stare de rău cu semne cum ar fi hipotensiunea arterială sau disfuncții de organ- indică risc potențial de șoc septic
durata preconizată prelungită de neutropenie (> 10 zile)
infecție fungică invazivă dovedită sau suspectată
vârsta> 65 ani
Alegerea produsului
Filgrastim
Prima linie de tratament și profilaxie a neutropenie induse de chimioterapie.
G-CSF uman este o glicoproteină care reglează producția și eliberarea de neutrofile funcționale din măduva osoasă. Determină creșteri marcate ale numărului de neutrofile în sângele periferic în decurs de 24 ore, cu creșteri minore ale numărului monocitelor. La dozele recomandate, creșterea numărului de neutrofile este dependentă de doză. Neutrofilele produse ca răspuns la filgrastim prezintă funcții normale sau crescute, fapt demonstrat de testele funcției chemotactice și fagocitare. După terminarea terapiei cu filgrastim, numărul de neutrofile circulante scade cu 50% în decurs de 1 – 2 zile și revine în limitele normale în 1 – 7 zile.
Utilizarea filgrastimului la pacienții cărora li se administrează chimioterapie citotoxică determină reduceri semnificative ale incidenței, severității și duratei neutropeniei și neutropeniei febrile. (39)
Doza recomandată este de 5 μg/kg și zi (0,5 MU/kg). Prima doză de filgrastim nu trebuie administrată la mai puțin de 24 ore după chimioterapia citotoxică. Poate fi administrat sub formă de injecții zilnice subcutanate sau sub formă de perfuzie intravenoasă zilnică, diluată cu soluție de glucoză 50 mg/ml (5%), timp de peste 30 minute. Calea de administrare subcutanată este preferată în majoritatea cazurilor.
Administrarea zilnică a filgrastimului trebuie continuată până când se depășește momentul așteptat pentru atingerea numărului minim de neutrofile, iar numărul de neutrofile a revenit la valori normale.
În urma chimioterapiei stabilite, se așteaptă ca durata tratamentului necesar pentru a îndeplini aceste criterii să fie de până la 14 zile.
Pegfilgrastimul
Pegfilgrastimul este o formă cu durată de acțiunea prelungită a filgrastimului, datorită clearance-ului renal redus. Pegfilgrastimul și filgrastimul s-au dovedit a avea moduri de acțiune identice, determinând creșterea marcată a numărului de neutrofile în circulația periferică în decurs de 24 ore și o creștere minoră a monocitelor și/sau a limfocitelor.
Similar filgrastimului, neutrofilele produse ca răspuns la pegfilgrastim au funcție normală sau crescută, așa cum s-a demonstrat în testele funcției chemotactice și fagocitare.
În două studii pivot, randomizate, dublu-orb la paciente cu cancer de sân stadiul II-IV cu risc crescut, aflate sub terapie mielosupresivă constând în doxorubicină și docetaxel, folosirea pegfilgrastimului în doză unică per ciclu, a redus durata neutropeniei și incidența neutropeniei febrile în mod similar cu ceea ce s-a observat la administrarea zilnică a filgrastimului (o mediană de 11 administrări zilnice). În absența factorului de susținere a creșterii, s-a raportat că acest regim a determinat o durată medie a neutropeniei de grad 4 de 5-7 zile și o incidență a neutropeniei febrile de 30-40%. În general, rata neutropeniei febrile a fost de 9% la pacientele tratate cu pegfilgrastim și 18% la pacientele tratate cu filgrastim. (40)
O doză unica de 6 mg (o singură seringă preumplută) de pegfilgrastim este recomandată pentru fiecare ciclu de chimioterapie, administrată la cel puțin 24 de ore după chimioterapia citotoxică.
Pegfilgrastimul se injectează subcutanat. Injecțiile se administrează la nivelul coapsei, abdomenului sau a părții superioare a brațului.
Reacții adverse posibile
G-CSF este de obicei bine tolerat; ocazional, pot fi observate reacții adverse.
Durerea osoasă (foarte frecvent [≥1/10]) și durerea musculoscheletală (foarte frecvent) au fost reacțiile adverse cel mai frecvent raportate. Durerea osoasă a fost, în general, de gravitate ușoară până la moderată, tranzitorie și la majoritatea pacienților, a putut fi controlată cu analgezice standard.
Reacții adverse pulmonare, mai puțin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100) mai ales pneumonie interstițială, au fost raportate după administrarea G-CSF. Pacienții cu un istoric recent de infiltrate pulmonare sau pneumonie prezintă un risc crescut.
Apariția unor semne respiratorii, cum sunt tusea, febra și dispneea, în asociere cu imagini radiologice de infiltrate pulmonare și deteriorarea funcției respiratorii împreună cu un număr de neutrofile crescut pot indica debutul sindromului de detresă respiratorie a adultului (SDRA). În această situație, G-CSF va fi întrerupt la cererea medicului și se va administra tratamentul adecvat.
Reacțiile de hipersensibilitate, incluzând erupții cutanate tranzitorii, urticarie, angioedem, dispnee, hipotensiune arterială, reacții la nivelul locului de injectare, eritem și înroșirea feței, au apărut la inițierea sau în timpul tratamentului cu G-CSF (mai puțin frecvent [≥ 1/1000, <1/100]). La pacienții care primesc pegfilgrastim pot apărea reacții alergice grave (mai puțin frecvent).
Dacă tratamentul este administrat cu întârziere, s-a raportat rar sindromul de permeabilitate capilară care poate pune viața în pericol (≥ 1/10,000 , < 1/1000) la pacienții neoplazici la care se utilizează chimioterapie după administrarea de factor stimulator de colonie granulocitară.
Splenomegalia, în general asimptomatică, este mai puțin frecventă.
Ruptura splenică, inclusiv unele cazuri letale, este mai puțin frecvent raportată după administrarea de G-CSF.
Au fost raportate cazuri izolate de criză siclemică la pacienții cu siclemie în formă heterozigotă sau cu siclemie (mai puțin frecvent la pacienții cu siclemie).
Alte efecte secundare sunt rare, dar pot include hipotensiune tranzitorie, trombocitopenie, tulburări ale enzimelor hepatice și a acidului uric seric.
X. Concluzii
II PARTEA SPECIALA
Scop și Obiective
Scopul prezentului studiu este analiza prospectivă a neutropeniei induse de polichimioterapie la pacientele cu neoplasm mamar, în funcție de o multitudine de factori clinici, anatomopatologici, de diagnostic, de tratament. Obiectivele acestui studiu au fost următoarele:
Analiza criteriilor demografice (vârstă, sex, mediu de rezidență) ale pacientelor cu neoplasm mamar;
Depistarea factorilor de risc pentru neoplasmul mamar;
Evidențierea formelor histopatologice, stadializării și grading-ului cel mai frecvent diagnosticate;
Evidențierea manifestărilor clinice cel mai des întâlnite;
Studierea metodelor de diagnostic utilizate;
Analiza metodelor de tratament;
Analiza ratei de neutropenie induse de polichimioterapie;
Analiza raspunsului tratamentul neutropeniei.
Material și metodă
Acesta este un studiu observațional, descriptiv, prospectiv, realizat pe o perioadă de 7 luni. Studiul a inclus 35 de paciente cu neoplasm mamar, tratați în Clinica de Urologie a Spitalului Universitar de Urgență Militar Central “Dr. Carol Davila”, București, în perioada iulie 2014 – ianuarie 2015. Criteriul de includere a fost diagnosticul de neoplasm mamar polichimiotratat. Datele au fost culese prin anamneze si din foile de observație ale pacientelor. Colectarea și prelucrarea datelor s-au realizat folosind programul Microsoft Office Excel. Pentru prezentarea rezultatelor s-au folosit tabele, diagrama de structură și graficul tip coloană.
Variabilele colectate în studiu au fost: data internării, vârsta, mediul de rezidență, rezultatul examenului histopatologic, manifestările clinice, metoda de diagnostic, metoda de tratament, rezultatul tratamentului.
Protocolul de investigații a cuprins examen clinic, bioumoral și metode imagistice (ecografia, mamografia, computer tomografia sau rezonanța magnetică nucleară). Examenul histopatologic a stabilit diagnosticul de certitudine.
Urmărirea postchimioterapie, realizată pe o perioadă de 4 cicluri, a inclus analiza hemoleucogramei.
Rezultate
Pentru a face prezentarea studiului de caz mai sugestivă s-a optat pentru prezentarea datelor obținute sub formă de grafice și tabele.
Vârsta și distribuția pe grupe de vârstă
Pacientele au fost cu vârste cuprinse între 38 și 76 ani, cu o medie de 64,14 ani. În Tabelul 1 și în Graficele 2-4 sunt prezentate atât distribuția generală pe grupe de vârstă. Se observă neoplasmul mamar a fost diagnosticat cel mai frecvent la pacientele cu vârsta cuprinsă între …și .. de ani(x din x). Categoria de vârstă 35 – 44 ani a fost cel mai puțin afectată de neoplasm mamar, cu un procent de 2,70 % din totalul pacientelor incluse în studiu.
Tablelul 1. Distributia pacientelor pe grupe de varsta
Grafic 1. Distributia pacientelor pe grupe de varsta
Distribuția în funcție de mediul de rezidență
În funcție de mediul de rezidență, 21 din pacientele incluse în studiu locuiau în mediul urban, iar 15 paciente locuiau în mediul rural. Această disproporție ar putea fi explicată atât prin adresabilitatea mai scăzută la medic a celor din mediul rural, din cauza unui nivel de cultură sanitară mai mic, dar și a posibilităților materiale reduse. De asemenea, diferența dintre stilul de viață al celor din mediul urban comparativ cu cel al oamenilor din mediul rural ar putea fi o altă explicație posibilă.
Etiologie și factori de risc
Din tabelul 2 și graficul 6 reiese faptul că probabilitatea de a dezvolta cancer mamar creste odata cu varsta, 26 dintre paciente au varsta peste 50 ani. Importanța vârstei ca factor de risc pentru cancerul de san este uneori trecuta cu vederea. Un istoric familial de cancer de sân a fost mult timp recunoscut ca factor de risc. Majoritatea femeilor diagnosticate cu cancer de san nu au un membru al familiei cu boala și numai 5% pana la 10% au o adevărată predispoziție ereditară la cancerul de san, in acest caz 3 paciente prezinta antecedente heredocolaterale. Femeile cu cicluri ovulatorii regulate inaintea varstei de 13 ani prezintă un risc de 4 ori mai mare pentru apariția cancerului mamar, comparativ cu femeile a căror menarhă s-a instalat după varsta de 13 ani. 12 paciente au avut menarha inainte de varsta de 13 ani.
Menopauza tardivă ( după 54 de ani) crește riscul apariției și dezvoltării cancerului mamar de 2 ori comparativ cu menopauza naturală instalată înaintea vârstei de 45 de ani. O singura pacienta a prezentat acest factor de risc.
Nuliparitatea triplează riscul cancerului mamar, acest factor de risc fiind intalnit la 4 paciente.
Fumatul contribuie în mod evident la apariția tumorilor mamare, acest factor de risc fiind întâlnit la 11 paciente.
Examen histopatologic
În funcție de stadiu, tumorile mamare au fost repartizate astfel: stadiul IA 1 pacienta, stadiul IIA 4 paciente, stadiul IIB 5 paciente, stadiul IIIA 3 paciente, stadiul IIIB 5 paciente, stadiul IIIC 2 paciente si in stadiul IV paciente (Grafic).
Tratament
Polichimioterapia a fost tratamentul aplicat tuturor pacientelor. Schemele de chimioterapie folosite sunt: AC (11 paciente), EC(6 paciente), CMF(4 paciente) si FEC(2 paciente). (doxorubicin+docetaxel 2 paciente).
TRATAMENTUL NEUTROPENIEI
Din totalul pacientelor 8 au primit G-CSF (factori de crestere a coloniilor granulocitare), fie filgrastim(2 paciente), fie pegfilgrastim(6 paciente).
NEUTROPENIA SI GRADUL ACESTEIA
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Neutropenia Indusa de Polichimioterapie la Pacientele cu Neoplasm Mamr (ID: 157392)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.