Neoplasmul Bronhopulmonar

CAPITOLUL I

NEOPLASMUL BRONHOPULMONAR

Aspecte generale

Cancerul bronho-pulmonar reprezintă o tumoră malignă cu localizare la nivel pulmonar, ce are originea în celulele bronșice. Cancerul bronho-pulmonar (CPB) reprezintă principala cauză de deces prin neoplazii în numeroase țări industrializate atât la bărbați cât și la femei, fiind cea mai frecventă malignitate umana ce determină circa 1/3 din toate decesele prin cancer. Mortalitatea prin cancer bronho-pulmonar a crescut cel mai mult în ultimele decenii (+185% la bărbați și +239% la femei). Se deosebesc două tipuri de carcinom bromho-pulmonar: cancer bronho-pulmonar non-microcelular (75-80%) și cancer bronho-pulmonar microcelular (20-25%), care se deosebesc prin modul evolutiv, tratament și prognostic.

Epidemiologie. Riscul de cancer

1. Caracteristici personale

1.a. Vârsta reprezintă cel mai important factor pentru riscul de cancer. Desi cancerul poate apărea la orice vârsta, acesta este considerat o boală a vârstnicului. Vârsta medie de îmbolnavire este de 65 de ani.

1.b. Sexul: Incidența în funcție de sex este una din cele mai evidente trasături ale cancerului. Dacă în unele cancere incidența este egală sau aproximativ egală la ambele sexe (cancerul ocular, de glande salivare și colon drept), dar cancerul bronho-pulmonar apare mai frecvent la bărbați, deși în ultimii 30 de ani incidența CPB a crescut cu 73% și în rândul femeilor. Din punct de vedere al mortalității, cancerul bronho-pulmonar rămâne la fel de frecvent la ambele sexe.

1.c. Rasă și etnicitate: Mortalitatea este cu 30% mai mare la rasa albă decât la cea neagră și mai mult decât dublă decât cea a populațiilor hispanice și asiatico-pacifice, in cazul tuturor tipurilor de cancer. Diferențele observate in incidența cancerelor și mortalitatea de cauză canceroasă din punctul de vedere al rasei si etnicității reflectă mai degrabă influența factorilor culturali și socio-economici, decât influența factorilor genetici. Prevalența și mortalitatea prin cancerul bronho-pulmonar s-a dovedit a fi mai crescută la populația albă, în comparație cu restul populației.

2. Caracteristici geografice

Toate tipurile de cancer au o distribuție geografică particulară. Unele tumori maligne sunt distribuite în mod egal în întreaga lume, însă altele prezintă incidențe crescute în unele regiuni și scăzute în altele, așadar, cancerul bronho-pulmonar este frecvent la bărbații albi din America de Nord 109/100000 pe an) și foarte rar în India (15.7/100000). Se apreciază o crestere semnificativă a mortalității prin cancere pretutindeni în lume, datorită creșterii globale a speranței de viață și adoptării de către țările mai puțin dezvoltate a “stilului de viață occidental”, inclusiv fumatul, consumul de grăsimi saturate și alimente hipercalorice, dar și reducerea activității fizice. Aproximativ 60% din cancere sunt în țările cu nivel mediu și scăzut economic, iar mortalitatea este crescută în aceste țări, fiind datorată în general diagnosticării tardive.

3. Caracteristici temporale

Ratele de incidență și mortalitate printr-o anumită localizare neoplazică variază în timp, pe termen lung. Mortalitatea prin cancer bronho-pulmonar a crescut cel mai mult în ultimele decenii.

Etiopatologie. Factori de risc

Apariția cancerelor umane rămâne în general nedefinită, însă studiile epidemiologice, experimentale și clinice au dus la identificarea contribuției unor factori ce participă la etiologia neoplaziilor. Acești factori sunt numiți factori de risc, care, în funcție de natura lor, pot fi împarțiți în factori exogeni (90%) și endogeni (genetici, imunologici, endocrini, metabolici), iar din punct de vedere al posibilității aplicării strategiilor de prevenție se împart în factori modificabili (comportamentali, de mediu) sau nemodificabili (biologici-vârstă, sex, genetici).

Factori exogeni

1.a. Stilul de viață

Fumatul afectează anual peste 4 milioane de persoane (prin cancer, afecțiuni cardiovasculare etc.), aproximându-se o dublare a acestui număr spre anul 2020. Dintre decesele de cauză neoplazică, peste 30% sunt cauzate de fumat. Cancerele asociate puternic cu fumatul sunt: bronho-pulmonar, oro-faringian, laringian, esofagian, de vezică urinară, pancreatic, renal și gastric, iar cele posibil asociate sunt leucemia mieloida acuta, cancerul de col uterin, renale si gastrice. Fumatul pasiv implică de asemenea o creștere relativă a riscului de cancer. Consumul de tutun reprezintă cauza principală a 85-90% din cancerele bronho-pulmonare. Riscul de CBP este de 30 de ori mai crescut la fumători, în relație cu doza cumulativă de țigări fumate, evaluate în numarul de pachete fumate pe an (număr pachete-an). Dupa abandonarea fumatului, riscul de cancer bronho-pulmonar scade (dupa 15 ani – nivel egal cu al nefumătorilor, numai la cei care au fumat < 20 de ani). Cu toate astea, trebuie avut în vedere faptul că nu toate cancerele bronho-pulmonare sunt corelate cu fumatul, mai ales la femei.

1.b. Factori ambientali

Radonul este una din principalele cauze ale cancerelor bronho-pulmonare (9% în Europa). Radonul este prezent în sol ca un compus de descompunere a Uraniului-238, dar și în atmosferă ca gaz ubicuitar. Principalele categorii de persoane afectate sunt minerii din exploatări de uraniu, zinc, fier și fluor mai ales în asociere cu fumatul.

Expunerea la radiații crește mai ales riscul de cancer bronho-pulmonar microcelular, atât la fumători cât și la nefumători.

Azbestul este asociat cu mezoteliomul pleural și cancerul bronho-pulmonar actionând sinergic cu fumul de țigară. Expunerea rezidențială este cu mult mai redusă și de durată mai scurtă decât în situația expunerii profesionale.

Alte substanțe: arsenicul, nichelul, componentele de crom, clorometileter, pesticide și poluanții din aer (azot-iperită, dioxină etc) pot determina dezvoltarea unui cancer bronho-pulmonar.

1.c. Factori biologici

Cancerul nu este o boală infecțioasă, însă unele cancere sunt asociate cu infecții. Este cunoscută asocierea între cancerul bronho-pulmonar și tuberculoză, datorită cicatriciilor pulmonare posttuberculoză.

Factori endogeni

Factorii endogeni sunt reprezentați de terenul genetic, statusul imunologic și factorii endocrini. Cancerul este o boală cu mecanism genetic la nivel celular. Progresia de la țesut celular normal spre un cancer invaziv are loc în decurs de 5-20 de ani și este influențată de factori genetici, ereditari sau nu, dar și de mecanisme epigenetice. Raspunsul imun poate inhiba sau dimpotrivă, promova dezvoltarea cancerului, iar hormonii pot juca un rol important în evoluția cancerelor. În situația cancerului bronho-pulmonar nu s-a găsit o corelație concretă între factorii endogeni și apariția acestui tip de cancer, cu excepția predispoziției familiale care are o ușoară influență asupra apariției CBP indiferent de statusul de fumător sau nefumător al pacientului.

Figura II.1 – FACTORII ETIOLOGICI ÎN CANCERUL BRONHO-PULMONAR

Forme clinice

Neoplasmul bronho-pulmonar prezintă două tipuri clinice majore: CBP non-microcelular (non-small cell, CBPNM) care reprezintă 75-85% din acestea, iar 20-25% sunt reprezentate de CBP microcelular (small cell, “în bob de ovăz”, CBPCM).

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular reprezintă un ansamblu heterogen format din cel puțin 3 tipuri histologice diferite, incluzând carcinomul scuamos (epidermoid), adenocarcinomul și carcinomul cu celule mari (nediferențiat) și sunt clasificate împreună, deoarece prezinta aspecte biologice, clinice și terapeutice similare.

2. Cancerul bronho-pulmonar microcelular este diferit clinic, biologic și terapeutic față de celelalte subtipuri histologice de CBP. Acest tip de cancer prezintă o istorie naturală agresivă, cu o mare capacitate de diseminare în ganglionii regionali, dar și la distanță. CBPCM diferă de CBPNM prin sensibilitatea foarte crescută la chimioterapie și radioterapie, având principii terapeutice diferite.

Manifestări clinice

Manifestările clinice ale cancerului-bronhopulmonar pot fi foarte diferite de la o formă la alta. Acest tip de cancer uneori poate fi asimptomatic o lungă perioadă de timp, fiind diagnosticat întâmplător în cadrul unei radiografii toracice, dar de cele mai multe ori este depistat datorită dezvoltării unui semn sau simptom nou sau înrăutățirii simptomatologiei exisistente. Semnele și simptomele apărute în cadrul cancerului bronho-pulmonar nu sunt patognomonice, dar pot fi clasificate în patru categorii cauzale:

Creșterea tumorală locală determină tuse, spută, hemoptizie, stridor, wheezing, pneumonită însoțită de febră și tuse productivă;

Extensia regională produce disfonie, obstrucție traheală, disfagie, dispnee, pareză de frenic, pleurezie, pericardită, sindrom de compresiune de cavă inferioară;

Diseminarea metastatică determină dureri osoase, fracturi patologice, obstrucție traheală, hepatomegalie, icter, deficite motorii, paralizii, cefalee, deficite senzoriale;

Sindroame paraneoplzice care duc la hipercalcemie, hipercoagulabilitate, ginecomastie, dermatomiozită, hipocratism digital, sindrom Eaton-Lambert.

Diagnostic

Diagnosticul de cancer bronho-pulmonar se pune pe baza manifestărilor clinice și pe baza examenului paraclinic, certificat histologic sau măcar citologic.

Diagnostic paraclinic

Examenul radiologic este metoda cea mai larg folosită pentru diagnosticul CBP. Radiografia pulmonară simplă este completată de tomografia plană, computer tomografia și imagistica prin rezonanță magnetica, dar și foarte rar de bronhoscopie.

Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) are un rol semnificativ în diagnosticul și tratamentul cancerului bronho-pulmonar.

Bronhoscopia este mai rar utilizată in zilele noastre, însă este foarte utilă în vizualizarea directă a modificărilor macroscopice traheobronșice, iar dacă este completată de recoltarea de material pentru cito-histologie (puncție, aspirație, brosaj, biopsie), aceasta poate permite afirmarea cu certitudine a diagnosticului de malignitate în cancerul bronho-pulmonar.

Fibrobronhoscopia constituie cea mai utilă investigație diagnostică la cazurile cu suspiciune de cancer bronhopulmonar deoarece permite:

1. detectarea leziunilor preneoplazice (displazia), neoplazice precoce (carcinom in situ și carcinom microinvaziv);

2. stabilirea tipului histopatologic;

3. stadializarea TNM;

4. evaluarea extensiei și operabilității cazului.

Figura II.2 MODIFICĂRILE ENDOBRONȘICE ALE CBP

Examenul de spută

Examenul citologic al sputei este deosebit de util în diagnosticul cancerului bronho-pulmonar. Evaluarea citologică are o mare valoare diagnostică, dar valoarea predictivă pozitivă sau negativă ca și acuratețea diagnostică depind în mod sigur de erori simple, de prezervarea țesutului, de calitatea procesului și experința observatorului.

Alte metode folosite în diagnosticarea cancerului bronho-pulmonar sunt: biopsia prin aspirație percutană transbronșică, markerii tumorali, mediastinoscopia, biopsia ganglionilor periferici, puncția biopsie medulară, toracotomia.

Elementele sugestive pentru diagnosticul de CBP sunt:

tusea seacă sau productivă (uneori cu striuri sangvinolente), hemoptizie, dispnee, durere toracică;

cadru clinic de bronhopneumopatie cu rezoluție lentă;

aspect radiologic caracteristic (opacitate sau atelectazie) cu sau fără pleurezie (adesea hemoragică);

sindrom Pancoast-Tobias;

sindrom de compresiune de venă cavă superioară;

sindroame paraneoplazice.

Metastazarea

La fel ca în cazul tuturor cancerelor, căutarea metastazelor are un rol foarte important, nu doar pentru stadializarea TNM ci și pentru tratarea eficientă a cancerelor secundare neoplaziilor bronho-pulmonare. Cancerul bronho-pulmonar poate da metastaze la nivelul creierului, oaselor, ficatului și glandelor suprarenale.

Căutarea metastazelor se face numai în funcție de simptomatologia clinică, prin ecografie abdominală și/sau CT, IRM, mediastinoscopie pentru clasificarea operabilității. Scintigrafia osoasă este recomandată în situația prezenței durerilor osoase, a creșterii nivelului calciului seric sau a fosfatazei alcaline. Nu este necesară determinarea markerilor tumorali AFP, CEA, deoarece aceștia sunt nespecifici, neavând valoare diagnostică sau prognostică.

Stadializare și prognostic

Stadializarea cancerului bronho-pulmonar non-microcelular

Pacienții cu CBPNM sun stadializați conform TNM 1997, care a rămas nemodificată în 2009 și folosește caracteristicile tumorale, prezența adenopatiilor și a metastazelor.

Tabel II.1 STADIALIZAREA CANCERULUI BRONHO-PULMONAR

Factorii prognostici cei mai importanți în CBPNM sunt statusul de performanță, pierderea ponderală > 10% în ultimele 6 luni, prezența simptomelor sistemice, valori crescute ale LDH și scăzute ale hemoglobinei, sex (femeile tind spre un prognostic mai bun), examen histologic (carcinoamele cu celule mari au un prognostic mai nefavorabil față de pacienții cu carcinoame epidermoide sau bronhiolo-alveolare).

Stadializarea cancerului bronho-pulmonar microcelular

Stadializarea TNM este valabila și pentru CBPCM, dar în practica clinică este utilizat adesea sistemul „Veterans Administrations” ce stadializează acest tip de cancer în două categorii:

Stadiul limitat: extensia tumorală este limitată numai la aria care poate fi cuprinsă într-un câmp de iradiere toracică – hemitorace ± ganglioni regionali

Stadiul extins: extensia tumorală controlaterală dincolo de limitele stadiului limitat, incluzând ganglionii la distanță și orice altă metastază.

Diagnosticul precoce al CBP semnifică diagnosticul în stadiile I sau II pentru CBPNM și în stadiul limitat pentru CBPCM. Desigur, ideală ar fi diagnosticarea leziunilor preneoplazice și a carcinomului in situ pentru toate tipurile histologice.

Tratament

Tratamentul CBP, în special al histotipului non-microcelular (CBPNM) a înregistrat progrese importante în ultimii ani, ca urmare a rezultatelor cercetării fundamentale, rezultate reflectate în predicția răspunsului la tratament și în dezvoltarea terapiilor țintite. Tratamentul se face în funcție de tipul histologic, stadiul bolii, afecțiunile asociate și prognostic. Tratamentul CBP include intervențiile chirurgicale, radioterapia, chimioterapia, efectuate în scop curativ sau paleativ.

Tabel II.2 STRATEGIA TERAPEUTICĂ ÎN FUNCȚIE DE STADIU (CBPNM)

În situația CBPNM, rezecția chirurgicală ar putea duce la vindecare, dar aceasta este posibilă numai la 15-20% din pacienți, datorită diagnosticării tardive în majoritatea cazurilor (stadiul IIIB sau metastaze). Procedura chirurgicală este lobectomia sau bilobectomia. În cazul pacienților inoperabili, cancere local-avansate radioterapia toracică este considerată tratament standard, dar determină un impact limitat asupra supraviețuirii și remisiuni pe termen lung în 10% din cazuri. Chimioterapia adjuvantă (postoperatorie) este utilizată constant la pacienții cu prognostic bun, iar chimioterapia paleativa este folosită în stadiul metastatic și se utilizează doar la pacienții cu status de performanță bun și cei apți psiho-social pentru acest tip de tratament.

La pacienții cu status de performanță scăzut se recomandă tratamentul simptomatic. În stadiile local-avansate inoperabile și nerezecabile (stadiul IIIB), dar fără metastaze la distanță se inițiază regim de chimioterapie bazat pe Cispaltin (2-4 cicluri), chimioterapie neoadjuvantă și radioterapie secvențială sau concomitentă, cu chirurgie subsecventă (rezultate promițătoare).

CBPCM are ca principală armă terapeutică chimioterapia, în toate stadiile, însă deși tumora regresează, recidiva este foarte frecventă. În stadiul localizat, se asociază precoce chimioterapia cu radioterapia urmată de iradierea craniană profilactică, în boala limitată la un hemitorace, iar în stadiul diseminat (extins) se recomandă chimioterapia cu Cisplatin-Etopsid (6 cicluri).

Pofilaxia cancerului bronho-pulmonar

În cancerul bronho-pulmonar, principalul factor de risc este fumatul, de aceea se recomandă renunțarea la consumul de tutun la toți pacienții. S-a constatat că dupa 15 ani de la abandonarea acestui viciu, riscul CBP scade, la cei care au fumat mai puțin de 20 de ani ajungând la nivel egal cu al nefumătorilor. Este importantă evitarea administrării de medicamente cu potențial cancerigen, mai ales la pacienții expuși (săruri de arsenic), reglementarea expunerii la factorii ocupaționali, purtarea de echipamente de protecție speciale. Se suspicionează reducerea metaplaziei epiteliului bronșic la marii fumători și diminuarea recidivelor în cancerul bronho-pulmonar după administrarea de carotenoizi și retinoizi (chemoprevenția), dar acesta rămâne încă un subiect controversat.

Screening-ul în cancerul bronho-pulmonar

Cancerul bronho-pulmonar este cea mai frecventă neoplazie la nivel mondial, de aceea este foarte importantă prevenția acestui tip de cancer. Prevenția primară prin abandonarea fumatului sau chiar neinițierea acestuia ar putea conduce la reducerea incidenței CBP. La marii fumatori (> 10 pachete-an), începând cu vârsta de 45 de ani, este ideală recomandarea efectuării unei radiografii toracice anual, în absența altor investigații/ markeri tumorali specifici. Din păcate acest lucru nu este utilizat în practica medicală. Screening-ul joacă un rol esențial și în cazul pacienților care au antecedente de cancere, precum cancerul mamar, colo-rectal, prostatic, renal, sarcomul, melanomul malign, deoarece acestea dau cel mai frecvent metastaze pulmonare. Nu este recomandat la pacienții asimptomatici, chiar dacă aceștia sunt expuși factorilor de risc, însă pacienții au dreptul de a solicita investigații în scop de diagnosticare precoce a CBP.