Monitorizare Metotrexatemiei In Tratamentele cu Doze Mari de Mtx la Copii

Cuprins:

Partea teoretică

II. PARTEA GENERALĂ

1. Introducere

Incidența cancerului la copii, reprezentat cel mai adesea de leucemia acută limfoblastică, este semnalizată cu o creștere constantă în fiecare an. După cum prezintă studiile actuale, tratamentul cancerului la copii reprezintă unul dintre cele mai mari succese ale medicinii moderne, ajungându-se în ultimii ani la o curabilitate de peste 80%. Acest salt extraordinar este datorat creșterii calității și acurateții diagnosticului, prin tehnici moleculare și imagistice de mare finețe, introducerii și îmbunătățirii continue a strategiilor de tratament, a colaborării naționale și internaționale a specialiștilor în onco- hematologia pediatrică . Deși s-a observat o îmbunatațire semnificativă a curabilitații, totodată s-a observat și că un procent semnificativ de cazuri ar putea avea rezultate mai susținute daca s-ar realiza o prevenție mai buna a reacțiilor adverse datorate tratamentului.

Astfel, în ultimii ani, atenția este îndreptată spre îmbunătațirea calității vieții, minimalizarea efectelor adverse datorate toxicităților secundare terapiei și optimizarea suportului psihologic și social pentru pacienții cu boală malignă, ceea ce a dus la monitorizarea stricta a metotrexatemiei în timpul tratamentului . Rezultatul este că la un procent semnificativ de cazuri s-a putut preveni sau ameliora simptomatologia datorată toxicitații terapiei cu HD-MTX. Pe viitor se speră o imbunatațire a protocoalelor actuale de chimioterapie agresivă care vor fi cu siguranță, tot mai mult, înlocuite sau cel puțin completate de terapii țintite împotriva markerilor moleculari și imunologici specifici fiecărui tip de celulă malignă și adaptate ca doză genotipului fiecărui pacient astfel obținându-se rezultate tot mai bune și evitandu-se tot mai mult expunerea la toxicitatea anumitor medicamente .

În ultimii ani, având contact cu oncologia pediatrică am fost impresionată de incidența crescătoare a cancerului la copii și totodata de rata mare a cazurilor vindecate. Mi-am pus problema daca această rată nu poate fi, în continuare, îmbunatațită prin scăderea sechelelor datorate efectelor adverse din terapia de bază. Astfel,cu această lucrare mi-am propus sa studiez importanța monitorizarii metotrexatemiei in tratamentele cu doze mari de MTX la copii.

2. Leucemia acută limfoblastică la copii

Leucemia acută limfoblastică este o patologie hematologică gravă datorată proliferării necontrolate a celulelor maligne, imature la nivelul măduvii oasoase. LAL reprezintă cea mai des întâlnită forma de leucemie a copilului, aproximativ 85% din cazuri.

Recunoașterea precoce a semnelor și simptomelor care indică ca și suspiciune un diagnostic de LAL (leucemie acută limfoblastică) este extreme de importantă. Următorul pas de urmat in prezența unor simptome nespecifice, dar ascendente ca și gravitate și cu o evoluție oscilantă sub acțiunea unui tratament empiric este indrumarea cat mai precoce catre un medic specialist cu scopul confirmării paraclinice a diagnosticului cu ajutorul examinărilor morfologice, imunofenotipice, citogenetice și moleculare și instituirea urgentă a tratamentului necesar.(1)

Încadrarea în grupe de risc precum si factorii prognostici sunt necesari pentru o cuantificare obiectivă a severitații evoluției bolii, precum și pentru a stabili intensitatea corecta a tratamentului de urmat.(2)

Tablou clinic

Debutul simptomatologiei în LAL este nespecific și insidios, la un copil ce nu prezintă antecedente personale patologice semnificative. Semnele și simptomele din leucemia acută limfoblastică sunt polimorfe și ridică probleme de diagnostic clinic și diferențial.(1)

Substratul fiziopatologic al simptomelor este datorat infiltrarii blastice a măduvei hematogene, cu apariția consecutivă a anemiei, trombocitopeniei și neutropeniei, precum și de manifestarea extramedulară a bolii ce include afectarea osoasă, articulară, adenopatii și hepato-splenomegalii.(2)

Cele mai des întâlnite semne și simptome sunt paloarea(85%), hepato-splenomegalia, de obicei asimptomatică (68%), febra (61%), adenopatiile cu caracter generalizat si nedureroase (50%), sindrom hemoragipar (48%) și durerile osoase , în special la nivelul oaselor lungi(23%).(2)

Pe parcursul evoluției bolii, la tabloul clinic se pot adăuga semnele infiltrației blastice a sistemului nevos central. Ceea ce se manifestă clinic prin paralizii de nervi cranieni și printr-un sindrom de hipertensiune intracraniană (cefalee, vărsături în jet și neînsoțite de greață, edem papilar).

În diagnosticul diferențial al leucemiei acute limfoblastice la copil intră atȃt patologii nemaligne (artrita reumatoidă juvenilă, mononucleoza infecțioasă, purpura trombocitopenică idiopatică, tusea convulsivă, infecția cu parapertussis, anemia aplastică, limfocitoza acută infecțioasă), cȃt și alte malignități predominant pediatrice (limfomul non-Hodgkin,neuroblastomul, retinoblastomul, rabdomiosarcomul).

În absența tratamentului evoluția naturala este nefavorabilă, respectiv ireversibilă spre deces.(2)

Diagnostic paraclinic

Investigațiile paraclinice care trebuie realizate unui copil ce prezinta un tablou clinic care ridică suspiciunea de leucemie acută limfoblastică sunt reprezentate de un examen hematologic al sȃngelui periferic, cu care se începe investigarea, acesta fiind ulterior completat de aspiratul osteomedular cu rolul de confirmare a diagnosticului, imunofenotipare și analiză citogenetică și moleculară, utile pentru diagnosticul de certitudine, clasificare , stabilire a factorilor prognostici și încadrare în grupa de risc. Investigațiile complementare de laborator și imagistice sunt necesare penru a evalua extensia extramedulară a bolii, ecoul funcțional al acesteia, precum și eventuale patologii concomitente.

Parametrul cel mai important din cadrul examenului hematologic este numărul de leucocite, acesta fiind cel mai semnificativ factor predictiv al evoluției bolii la momentul diagnosticării: cu cȃt numărul de leucocite este mai mare la momentul primei determinări, cu atȃt prognosticul este mai rezervat. Aproximativ 50% dintre pacienți au valoarea leucocitelor peste 10.000/mm3, iar la 20% valoarea ajunge la peste 50.000/mm3.De asemenea, detectarea blaștilor în cadrul examenului hematologic al sȃngelui periferic orientează spre diagnostic, dar nu îl confirmă(absența blaștilor nu exclude diagnosticul de leucemie acută limfoblastică).(3)

Urmează analizarea aspiratului osteomedular din punct de vedere citologic și citochimic în vederea confirmării diagnosticului clinic prin punerea în evidență a limfoblaștilor în procent de peste 25%. În funcție de particularitățile limfoblaștilor, leucemia acută limfoblastică se clasifică în LAL-L1, LAL-L2 și LAL-L3 conform criteriilor grupului franco-americano-britanic (FAB).(2,3)

Imunofenotiparea se realizează prin citometrie de flux, care este o metodă de măsurare a caracteristicilor fizice și biochimice ale celulelor. Cel mai important aspect evidențiat de citometria de flux în analiza limfoblaștilor este prezența sau absența unor antigene specifice pe suprafața celulelor. Aceste antigene permit încadrarea bolii într-o anume categorie imunologică, cu adaptarea consecutivă a demersului terapeutic și o mai bună evaluare prognostică.(4)

Pentru evaluarea extensiei extramedulare a bolii, pacienții sunt examinați radiologic si imagistic utilizȃnd radiografia toracică, CT toracic, examenul fundului de ochi și CT cerebral. Pentru o evaluare completă a afectării SNC, CT-ului i se asociază examinarea biochimică și citologică a LCR.

Fiecărui pacient i se realizează bilanțul funcțional al organismului, care este util atȃt pentru a aprecia gravitatea bolii la momentul diagnosticării, cât și pentru a identifica posibile complicații care pot apărea pe parcursul tratamentului. Bilanțul include evaluarea funcției hepatice prin dozarea transaminazelor și coagulogramă, a funcției renale prin dozarea acidului uric și creatininei, ionograma serică, precum și alți parametrii biochimici, bacteriologici și virusologici. De asemenea se determină și grupul sanguin și Rh-ul pacientului, caracteristici hematologice utile a fi cunoscute în cazul in care se impune o transfuzie sanguină salvatoare de viață.(5)

Pe fondul imunodepresiei din leucemia acută limfoblastică survin complicațiile infecțioase care sunt un factor important de morbiditate si mortalitate in cadrul pacinților cu aceasta afecțiune, de aceea, încă din cadrul evaluării inițiale a pacienților, se are în vedere localizarea eventualelor infecții, bacteriene sau micotice, pentrua a se eradica focarele septice astfel prevenindu-se o diseminare a infecției în organism. De asemenea, examenul virusologic trebuie practicat sistematic. Astfel se caută infecțiile cu HIV, virusurile hepatitice A,B și C, virusul Epstein-Barr și citomegalovirusul. (6)

Factorii prognostici

Factorii prognostici sunt reprezentați de valori din tabloul clinic, elemente din clasificările LAL și valori ale dozărilor biologice pre-și post-terapeutice, demonstrate în timp ca fiind sugestive pentru severitatea bolii și fideli indicatori ai intensității tratamentului citostatic și al răspunsului la tratament.(7)

Cei mai semnificativi factori de prognostic din leucemia acuta limfoblastica sunt detaliați dupa cum urmează (vezi tabelul 1):

Tabelul 1 : Factorii prognostici in LAL

(după Gheorghe Popa, Manual de oncohematologie pediatrică, 2007)

Încadrarea în grupe de risc

Grupele de risc reprezintă stadializarea bolii prin studiul factorilor prognostici pentru a se adopta cea mai bună strategie terapeutică. Conform protocoalelor germane BFM, se observă trei grupe de risc astfel: risc standard(SRG), risc mediu (MRG) și risc înalt (HRG). (8)

În grupa de risc standard se încadrează pacienții cu vȃrsta între 1-6 ani, leucocitoză sub 20.000/mm3 la momentul diagnosticului, răspuns bun la terapia cu Prednison, imunofenotip non-T, prezența translocației t(12;21) și expresia oncogenei TEL-AML1. Pacienții acestei grupe de risc trec în MRG dacă în ziua a 15-a a tratamentului, procentul de blaști de la nivel medular este > 25%. (8)

Grupa de risc mediu (MRG) se caracterizează prin vȃrsta sub 1 an sau peste 6 ani, leucocitoză peste 20.000/mm3 la momentul diagnosticării și cu răspuns bun la terapia cu Prednison. Iar un răspuns slab la Prednison, fără a se obține remisia completa în ziua 33 și asocierea translocațiilor t(9;22) sau t(4;11), cu expresia oncogenelor BCR-ABL, respectiv MLL-AF4 conduc la încadrarea pacienților respectivi în grupa de risc înalt(HRG).(8)

Tabel 2. Criterii de definire a grupelor de risc după protocolul BFM 1990

3. Tratamentul actual în LAL la copii

Tratamentul actual în leucemia acută limfoblastică s-a conturat în urma cercetărilor intense din ultimii 50 de ani, iar astăzi avem realizarea ca se utilizează cu intenție curativă. Scopul tratamentului este de a obține inducția remisiei, de a păstra remisia completă continuă, de a preveni sau trata recidivele, precum și de a obține un număr cȃt mai redus de efecte adverse, cu un ecou funcțional cat mai redus și cu o calitate a vieții cȃt mai bună pentru pacienți. Este un tratament complex care cuprinde : chimioterapia, tratamentul de susținere si suportul psihologic.(3)

În încercarea continuă de a se găsi un echilibru între controlul bolii și profilaxia cȃt mai eficientă a efectelor adverse s-a ajuns la formula actuală a tratamentului, ce include chimioterapia citostatică, transplantul medular și terapia de susținere. Deși a fost mult timp utilizată în profilaxia și tratamentul recidivelor la nivelul sistemului nervos central, radioterapia, datorită efectelor adverse, tinde sa fie tot mai puțin utilizată în tratamentul LAL.(9)

Scopul terapiei în LAL este de a obține vindecarea și de aceea obiectivele tratamentului sunt :

tratamentul sau profilaxia complicațiilor bolii care amenință viața;

obținerea remisiunii clinice și hematologice;

profilaxia determinărilor meningeene (leucemia SNC);

menținerea remisiunii prin chimioterapie sistemică;

tratamentul recăderilor;

tratamentul complicațiilor terapiei.

Astfel, tratamentul chimioterapic al leucemiei acute limfoblastice, este reprezentat de o serie de medicamente cu rol inhibitor asupra proliferării anarhice a limfoblaștilor și decurge în patru perioade diferite:

– inducția remisiei

– tratamentul SNC

– consolidarea remisiei

– tratamentul de întreținere

Inducția remisiei este prima etapă a tratamentului citostatic și se inițiază imediat după confirmarea diagnosticului. Scopul este de a se obține remisia completă în ziua 33 a tratamentului de inducție a remisiei. Această inducție completă este validată prin reducerea procentului de blaști din aspiratul osteomedular la sub 5%, precum și prin eradicarea tuturor focarelor extra- medulare de infiltrație. Obiectivul este atins la aproximativ 90% din cazuri. (10)

Tratamentul de inducție a remisiei începe cu administrarea de prednison în decurs de 7 zile.La care, saptămânal se vor adauga vincristină si danorubicină. Apoi și asparaginază administrată în 8 doze între zilele 12 și 33. În paralel se începe administrarea de metotrexat intratecal pentru a se preveni recidivele bolii la nivelul sistemului nervos central. S-a concluzionat că e nevoie de aceasta administrare deoarece dintre citostaticele utilizate pe cale generala, doar dexametazona(care are o rata de complicații prea pronunțata) si metotrexatul in doze mari reușesc sa depașească bariera hemato-encefalică. Astfel, s-a evidențiat ca administrarea repetată de MTX intratecal este calea cea mai buna de profilaxie a SNC-ului. Începe o data cu inducția si continuă până în etapa de consolidare.(11)

După perioada de inducție urmează etapa de consolidare, foarte agresivă și care durează aproximativ 6 luni. Este cunoscută și sub numele de perioadă de intensificare. În această etapă, scopul este de eradicare a bolii reziduale minime.

Farmacologic, este descrisă de repetarea protocolului de inducție plus utilizarea unor doze mari de metotrexat. Administrarea de MTX se face sub supraveghere stricta pentru observarea cât mai rapida a fenomenelor toxice. Când dozele de MTX depașesc 5g/m2 se realizează dozarea sistematică a metotrexatemiei.(3,10)

Pentru prevenirea efectelor toxice se practică hidratarea abundentă, alcalinizarea urinii cu cantitați mari de bicarbonate de sodium, administrarea de folinat de calciu si monitorizarea metotrexatemiei.

Urmează tratamentul de întreținere care este o perioadă de o intensitate mai redusă dar de o importanța deosebită, studiile arătând ca orice incercare de minimalizare a acestei etape au fost urmate de recăderi, deci sortite eșecului. Tratamentul de întreținere are scopul de eliminare completă a celulelor neoplazice din organism și completează perioada de 2 ani de terapie citostatică continuă. Deci, tratamentul constă în administrarea orală de mercaptopurină ,în fiecare zi, la care se adaugă administrarea saptamânala de MTX.(12)

În paralel cu aceste etape se efectuează si tratamentul de susținere care este o parte esențială în tratamentul leucemiei acute limfoblastice și are un rol decisiv în supraviețuirea pacienților și îmbunatațirea calitații vieții acestora. Terapia are rolul de corectare a tulburarilor funcționale grave prezente la debutul bolii, precum și a celor ce survin pe parcurs și ameliorarea efectelor adverse.(2,3)

Măduva hematogenă a pacienților cu leucemiei acută limfoblastică nu mai are capacitatea să sintetizeze elemente figurate corespunzătoare din punct de vedere al numărului și funcționalitații, întȃi datorită infiltrației blastice și apoi datorită aplaziei induse medicamentos și din această cauză trebuie avută în vedere corectarea funcțională pentru toate cele trei linii celulare.Anemia se corectează prin transfuzii de masă eritrocitară, trombocitopenia(care ridică riscul de hemoragii amenințatoare de viață) prin administrarea de trombocite sau administrare de factor VII activat care se recomanda doar în situații extrem de grave. Neutropenia este corectată prin administrarea de factor de creștere a coloniilor granulocitare G-CSF.(12)

Iar pentru prevenirea infecțiilor se recomandă un tratament antifungic , antibiotic si antiviral, cu administrare orală. În situația unui episod febril se întrerupe chimioterapia citostatică și se administrează o combinație de cefalosporină de generația a treia, un aminoglicozid și agenți specifici în funcție de etiologia suspectată sau confirmată, cu administrare intravenoasă. Dacă febra persistă mai mult de cinci zile, la tratament se asociază și un antifungic.(13)

Datorită efectului puternic emetizant al medicației citostatice este, de asemenea, necesara introducerea în tratament a unui antiemetic, cel mai adesea fiind aleși antagoniști de 5-hidroxitriptamina precum ondansetron sau granisetron.(14)

Sindromul de liză tumorală este o complicație frecventă și cu potențial letal, care apare dupa 12-72 de ore de la inițierea terapiei.. Prin liza celulelor tumorale în sȃnge se eliberează acid uric, fosfați și potasiu, cu scăderea concentrației de calciu și evoluție potentială spre insuficiență renală acută. Gravitatea simptomelor este în funcție de masa de celule tumorale existentă. Tratamentul constă în administrarea zilnică de allopurinol pȃnă când se normalizează uricemia, hidratare abundentă, alcalinizare prin administrarea de bicarbonat de sodiu și diuretice precum Manitol. (2)

Deși aceasta terapie are costuri ridicate, nu trebuie neglijată.(3)

4. MTX- farmacocinetică și farmacodinamică

DEFINIȚIE

Metotrexatul (MTX) este un analog structural al acidului folic (vitamina B9) și unul dintre cei mai folosiți antimetaboliți în onco- hematologia pediatrică, cu rezultate foarte bune în tratamentul leucemiei acute limfoblastice(LAL) , a limfomului malign non-Hodkin(LMHN) și a osteosarcomului. Acționeazǎ prin inhibarea sintezei de precursori nucleotidici purinici (guanina, purina) sau pirimidinici (uracil) sau intrǎ în competiție cu aceștia în sinteza de ADN sau ARN.(2, 14)

Fig. 1 Structura chimică a MTX

MECANISM DE ACȚIUNE

Metotrexatul, fiind un analog structural al acidului folic (cofactor esențial în sinteza purinelor și timidinei), are in poziția 4 a inelului pteridinic al vitaminei B9, o grupare amino în locul unei grupari hidroxil, rezultatul fiind capacitatea MTX de a inhiba legătura dihidrofolat-reductază(DHFR),enzimă cu rolul de a converti folații la forma lor active, redusă. Această inhibiție este reversibilă sub acțiunea leucovirinei. În prezența MTX în concentrații foarte mari rezultă scăderea depozitelor intracelulare de tetrahidrofolat ceea conduce la scăderea sintezei de ADN, ARN și proteine. De asemenea inhibă și enzimele folat-dependente ale sintezei de novo a purinei și timidilatului . MTX acționeaza in faza S a ciclului celular și are maximul de eficiența in faza de creștere celulară. Biotransformarea are loc în prezența poliglutamaților prin 7-hidroxilare, când rezultă derivați puțin hidrosolubili. Eliminarea se realizează în cea mai mare parte renal, nemodificat și în cantitate micǎ se eliminǎ și digestiv . (15,16) Acțiunea MTX poate fi sumarizata în :

– inhibarea proliferarii celulare;

– reducerea viabilitatii celulare;

– inducerea apoptozei.

Metotrexatul este un agent citotoxic dependent de faza, acționând în faza S a ciclului cellular, fază în care este sintetizat ADN-ul și se produce replicarea.(15)

Fig. 1 Ciclul celular

Metotrexat (MTX) intră în celulă prin canalul de transport al folaților

reduși folosind o cale endocitică activată de un receptor de folați . După intrarea în celulă, metotrexat este metabolizat la derivați poliglutamați. Metotrexatul și derivații poliglutamați inhibă enzima dihidrofolat reductaza blocând conversia dihidrofolat (FH2) la tetrahidrofolat (FH4). Depozitele intracelulare de tetrahidrofolat perturbând sinteza de timidilat (TMP) , astfel inhibându sinteza ADN .

Figura 3 : Metotrexat (MTX) pătrunde în celulă prin canalul de transport al folaților reduși (a) folosind o cale endocitică activată de un receptor de folați (b). În celulă, MTX este metabolizat la derivați poliglutamați de către enzima folilpoliglutamat sintetaza (c). Metotrexatul și derivații poliglutamați inhibă enzima DHFR (d) astfel blocând conversia dihidrofolat (FH2) la tetrahidrofolat (FH4). Depozitele intracelulare de FH4 perturbând sinteza de timidilat (TMP) (e), rezultând inhibarea sintezei ADN (f).

Reprezentare schematică după Bruce A. Chabner și Thomas G. Roberts.(17)

Deci, efectele toxice și terapeutice ale metotrexatului sunt rezultate în urma capacitații sale de a interfera cu sinteza ADN-ului și ARN-ului prin inhibarea dihidrofolatreductazei și a sintezei de timidilat. Intra în celule printr-un sistem activ de transport , același utilizat și de folați, și inhiba legătura DHFR, enzima cu rolul de a converti folații la forma lor redusă, prin reciclarea acidului dihidrofolic care s-a produs pe parcursul sintezei de timidilat. DHFR reduce acidul folic la tetrahidrofolat, care este un co-factor esențial în sinteza nucleotidelor purinice. Acest mecanism este explicat în figura 2..

Fig. 2 Mecansimul de acțiune al MTX

Pe parcursul tratamentului poate apărea rezistența la acțiunea metotrexatului prin producerea unei gene copie care codificǎ dihidrofolatreductaza și astfel duce la creșterea sintezei acesteia, rezultând in producerea unei dihidrofolatreductaze cu afinitate mică pentru MTX, modificarea sistemului de transport transmembranar a acestuia urmată de scăderea poliglutamării MTX și scaderea activitații timidilat- sintetazei, în final rezultând celule care nu mai sunt sensibile la acțiunea metotrexatului.

Rezistența la metotrexat se caracterizează prin cinci mecanisme de rezistența celulara :

1.

MOD DE ADMINISTRARE

Metotrexatul se poate administra oral, intramuscular, intravenos, intratecal și intraventricular, cu o absorbție bună. Acesta are o distribuție trifazicǎ:

faza rapidǎ

2- faza care reflectǎ clearance-ul renal ( 2-3 ore)

3- 8-10 ore, excesiv prelungit în cazul insuficienței renale.

Absorbția MTX după administrarea orală este saturabilă în funție de doză. MTX este absorbit din tractul gastrointestinal prin transport activ. La doze mai mici de 30 mg / mp absorbția este de 90% în timp ce la doze de peste 80 mg/ mp, absorbția este mai mica de 25%. Din acest motiv terapia cu HD-MTX este administrata parenteral pentru a se obține concentrația plasmatica dorită.Aceasta absorbție saturabilă se consideră a proteja în cayurile unui supradozaj cu MTX administrat oral.

Pentru profilaxia recaderilor în leucemia acută limfoblastică la nivelul sistemului nervos central se practică administrarea MTX intratecal pentru a putea acționa la acest nivel.

5.Recții adverse în terapia cu MTX

După cum s-a discutat deja, in hemopatiile maligne ale copiilor se utilizeaza doze mari de metotrexat (HD- MTX), ceea ce are potențialul de a atinge mai repede, mai neprevazut și mai intens efectele toxice ale medicamentului de aceea este absolut necesară monitorizarea metotrexatemiei la pacientul căruia i se administreaza acest tratament.

Reacțiile adverse sunt strâns legate de doza utilizată, frecvența administrării, modul de administrare, durata tratamentului și, bineînțeles, de patologiile asociate.

În momentul dezvoltării reacțiilor adverse este recomandată scăderea dozei sau oprirea tratamentului și utilizarea folinatului de calciu pentru combaterea intoxicației cu MTX, in funcție de gravitatea situației.

Acțiunea toxica a MTX este eficient neutralizata de către folinatul de calciu care trebuie administrat incepând cat de precoce dupa inițierea tratamentului chimioterapic și , cel puțin, în aceeși doză ca și metotrexatul.

Tratamentul cu MTX nu se administrează în patologii hepatice, renale(deoarece scade eliminare si astfel creste expunerea la toxicitate) sau ale măduvei osoase ,în timpul sarcinii (embriotoxic, teratogen si abortigen), boli infecțioase acute sau SIDA. Totuși , în anumite situații, se încearca o abordare a tratamentului cu doze mai mici dacă este absolut necesar și dacă beneficiile la care ne asteptăm , cel puțin, egalează riscurile. În timpul tratamentului, datorită mielosupresiei, nu se vor realiza vaccinări cu vaccinuri vii.

Cele mai obișnuite dintre reacțiile adverse cauzate de metotrexat sunt mielosupresia și afectarea mucoasei, care se manifestă prin leucopenie, stomatită ulceroasă, greață și alte tulburări gastrointestinale. Reacțiile pot fi reversibile și corectate în aproximativ 2 săptămâni după reducerea dozei la o priză a metotrexatului sau creșterea intervalului între administrări și/sau administrarea folinatului de calciu. Alte reacții adverse notate sunt: oboseală, frisoane și bufeuri, vertij și imunitate scăzută față de infecții. Dintre efectele adverse ocazionale/rare amintim și : herpes Zoster, reacții de tip anafilactic, diabet zaharat, limfom, depresie, hemipareză, conjunctivită, hipotensiune, fibroză interstițială, dispnee, hepatotoxicitate, fibroză periportală, alopecie, prurit, sindrom Stevens-Johnsons, fotosensibilitate, osteoporoza, artralgii, insuficiență renală, cistită, dismenoree.

Despre interacțiunea cu alte medicamente amintim salicilații, fenitoina, unele antibiotice, sulfonamidele care scad legarea de albuminele serice a metotrexatului ceea ce , la administrarea concomitenta, duce la creșterea toxicitații MTX. De asemenea, este nevoie de atenție speciala și la administrarea diureticelor de ansă deoarece scad secreția canaliculară. Desigur, se evită orice remediu hepatotoxic sau nefrotoxic. Atenție si la administrarea antiinflamatoarelor nesteroidiene care cresc concentrația serica a MTX. De asemenea , s-a observat și ca administrarea paralelă a omeprazolului cu MTX prelungesc eliminarea renală a celui din urmă.

Pentru a crește siguranța tratamentului și a scădea frecvența și intensitatea reacțiilor adverse cu HD-MTX se practica monitorizarea stricta a metotrexatemiei.

6.Tratamentul salvator cu acid folinic

La doze mari de MTX ( >5 mg/kg )trebuie luată in considerare terapia cu acid folinic.

Monitorizarea metotrexatemiei

Fiecare cură de tratament cu metotrexat în doze mari trebuie să fie strict monitorizată prin urmărirea funcției renale și a concentrației plasmatice. Acest management al tratamentului trebuie facut pentru prevenția efectelor adverse datorate toxicitații metotrexatului în doze mari.

Dozele înalte de metotrexat sunt traduse prin administrarea de MTX cu valoare de peste 500 mg/m2, iar doze mici de MTX traduse prin valori sub 50 mg/m2.

Absorbția MTX după administrarea orală este saturabilă în funție de doză. MTX este absorbit din tractul gastrointestinal prin transport activ. La doze mai mici de 30 mg / mp absorbția este de 90% în timp ce la doze de peste 80 mg/ mp, absorbția este mai mica de 25%. Din acest motiv terapia cu HD-MTX este administrata parenteral pentru a se obține concentrația plasmatica dorită.

Timpul de înjumatațire al MTX este de 8-10 ore, totuși toxicitatea sa poate predomina pâna la 24 de ore dupa ce nivelul seric al MTX a scăzut complet. Aceasta se întamplă deoarece MTX după ce a intrat in celulă va fi transformat în poliglutamat de MTX , lucru care potențează citotoxicitatea acestuia prin permiterea acumulării de MTX liber intracelular și retenția lui în celulă, chiar și după ce drogul extracelular este eliminat.

Metotrexatul este eliminat aproape în întregime, nemodificat, prin excreție renala în urmatoarele 48 de ore. Mecanismele folosite sunt filtrarea glomerulară și excreția tubulara activă.

Concentrația plasmatică a MTX este foarte utilă pentru a se confirma expunerea și se poate obține la 24 ore de la momentul ingestiei. O concentrație de pâna la 5 x 10-8 M are o toxicitate redusă. O concentrație peste 5 x 10-7 M la 48 de ore sau 5 x 10-6 M la 24 ore indică un risc foarte ridicat de toxicitate.

Indicațiile MTX în oncologia pediatrică

Leucemia acută limfoblastică, datorită multitudinii de cazuri noi ce apar anual, reprezintă cea mai importantă aplicație a metotrexatului (MTX) în hemato- oncologia pediatrică.

III. PARTEA SPECIALĂ

1. Importanța și actualitatea temei

2. Material și metode

3. Rezultate

4. Discuții

5. Concluzii

Bibliografie

Inaba H, Greaves M, Mullighan CG. Acute lymphoblastic leukaemia. Lancet. 2013;381(9881):1943-55

Philip A. Pizzo DGP. Principles and Practice of Pediatric Oncology. 6th ed: Lippincott; 2011.

Popa G. Manual de oncohematologie pediatrica. Cluj-Napoca: Casa Cartii de Stiinta; 2007.

Wiemels J. Perspectives on the causes of childhood leukemia. Chemico-biological interactions. 2012;196(3):59-67

Pui CH, Mullighan CG, Evans WE, Relling MV. Pediatric acute lymphoblastic leukemia: where are we going and how do we get there? Blood. 2012;120(6):1165-74.

Ma H, Sun H, Sun X. Survival improvement by decade of patients aged 0-14 years with acute lymphoblastic leukemia: a SEER analysis. Scientific reports. 2014;4:4227.

Bhatia S. Disparities in cancer outcomes: lessons learned from children with cancer. Pediatric blood & cancer. 2011;56(6):994-1002.

Stock W. Adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia. Hematology / the Education Program of the American Society of Hematology American Society of Hematology Education Program. 2010;2010:21-9.

Hudson MM, Neglia JP, Woods WG, Sandlund JT, Pui CH, Kun LE, et al. Lessons from the past: opportunities to improve childhood cancer survivor care through outcomes investigations of historical therapeutic approaches for pediatric hematological malignancies. Pediatric blood & cancer. 2012;58(3):334-43.

Stary J, Zimmermann M, Campbell M, Castillo L, Dibar E, Donska S, et al. Intensive chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: results of the randomized intercontinental trial ALL IC-BFM 2002. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2014;32(3):174-84.

Niedzielska E, Weclawek-Tompol J, Matkowska-Kocjan A, Chybicka A. The influence of genetic RFC1, MS and MTHFR polymorphisms on the risk of acute lymphoblastic leukemia relapse in children and the adverse effects of methotrexate. Advances in clinical and experimental medicine : official organ Wroclaw Medical University. 2013;22(4):579-84.

Landier W. Adherence to oral chemotherapy in childhood acute lymphoblastic leukemia: an evolutionary concept analysis. Oncology nursing forum. 2011;38(3):343-52.

Maia Rda R, Wunsch Filho V. Infection and childhood leukemia: review of evidence. Revista de saude publica. 2013;47(6):1172-85.

Schmiegelow K, Al-Modhwahi I, Andersen MK, et al. Methotrexate/6-mercaptopurine maintenance therapy influences the risk of a second malignant neoplasm after childhood acute lymphoblastic leukemia—results from the NOPHO ALL-92 study. Blood. 2009;113:6077–6084.

Sumedrea I. Farmacocinetica metotrexatului in terapia anticanceroasa [lucrare de licenta]. Cluj-Napoca: Iuliu Hatieganu University; 2011

Chabner BA, Roberts TG. Timeline: Chemotherapy and the war on cancer. Nat Rev Cancer. 2005 Jan;5(1):65–72.

Mantadakis E., Cole P.D., Kamen B.A. –High-dose methotrexate in acute lymphoblastic leukemia: where is the evidence for its continued use? Pharmacotherapy. 2005 May; 25(5):748-55.

Yamaji K, Okamoto T, Yokota S, Watanabe A, et al. Minimal residual disease-based augmented therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Japanese Childhood Cancer and Leukemia Study Group. Pediatr Blood Cancer 2010;55:1287-95.

Temporary Remissions in Acute Leukemia in Children Produced by Folic Acid Antagonist, 4-Aminopteroyl-Glutamic Acid (Aminopterin)