Modificari ale Farmacocineticii Digoxinei la Pacientii cu Dz Tip Ii

INTRODUCERE

Am realizat în această lucrare o analiză a farmacocineticii digoxinei la pacienții diabetici.

Digoxina, un medicament folosit de mai mult de 200 de ani, este prescris frecvent în prezent pentru tratamentul fibrilației atriale permanente, fiind bine tolerat, eficient si ieftin. Prezintă însă un interval terapeutic îngust și se pot atinge usor niveluri toxice în sânge, atunci când farmacocinetica acestuia este afectată.

Numărul spitalizărilor pentru intoxicație digitalică se menține în continuare crescut la pacienții cu multiple comorbidități. În această categorie de pacienți se încadrează și pacienții cu diabet zaharat tip II. Intoxicația digitalică se poate manifesta variat, de la simptome usoare nespecifice, precum greață, varsături, dureri abdominale, tulburări de vedere, pâna la aritmii și tulbuarări de conducere amenințătoare de viață.

Am ales să aprofundez acest subiect pentru a evalua daca pacienții diabetici au un risc crescut pentru intoxicație digitalică comparativ cu pacienții fără diabet zaharat.

Această lucrare cuprinde doua părți principale: o pate generală și o parte specială.

În partea generală am prezentat o imagine de ansamblu a digoxinei și a familiei de medicamente din care face parte, punând accentul pe mecanismul de acțiune și farmacocinetica digoxinei, dar și pe factorii ce pot influența farmacocinetica acesteia.

În partea specială am evaluat riscul de intoxicație digitalică la pacienții cu diabet zaharat tip II. Studiul a fost efectuat pe 62 de pacienți internați în cadrul Clinicii de Cardiologie a Spitalului Universitar de Urgență București, cu diagnosticul de fibrilație atriala permanentă, având tratament cronic cu digoxin. Dintre aceștia 15 de pacienți au prezentat intoxicație digitalică, iar 47 de pacienți au fost încadrați în lotul control, fără intoxicație digitalică.

PARTEA GENERALĂ

Digoxina

Caracteristici generale și structura chimică

Digoxina face parte din clasa de medicamente numită digitalice sau glicozizi cardiaci. Deși plantele medicinale folosite de egipteni conțineau glicozizi cardiaci, descoperirea acestei clase de medicamente îi revine doctorului Sir William Withering în anul 1775, care a observat că pacienții cu afecțiuni cardiace severe se ameliorau dacă consumau remedii pe bază de plante, cunoscute în prezent sub numele de digitalis purpurea sau degetelul rosu, de unde și denumirea acestei clase.

Extractele de digitală au fost folosite încă din timpurile medievale ca și otravă. Doctorul Withering a studiat efectul diverselor variante de extracte de digitală și a introdus oficial utilizarea acestei clase de medicamente în anul 1785, când publică lucrarea sa intitulată „An account of the foxglove and some of its medical uses, with practical remarks on dropsy, and other diseases”.

Principalii reprezentanți ai aceste clase sunt:

Digoxina, lanatozida C și deslanozida – extrase din frunzele de Digitalis lanata

Digitoxina- extrasă din frunzele de digitalis purpurea

Strofantina G (oubaina) și strofantina K extrase din semințele de Strophantus gratus și trophantus kombe).

În prezent singurul medicament utilizat din cele de mai sus este digoxina.

Structura chimică a digoxinei (C41H64O14) (Fig.2-1) cuprinde două componente, una glucidică și una neglucidică (aglicon – genină).

Componenta neglucidică sau agliconul (digoxigenin):

este formată dintr-un nucleu sterolic legat la C17 de un ciclu lactonic nesaturat pentagonal

imprimă acțiunea de tip cardiotonic.

Componenta glucidică:

este formată din 1-4 inele zaharidice

se leagă de nucleul sterolic în poziția C3

determină creșterea hidrosolubilității și fixarea pe fibrele cardiace

Fig. 2-1 Structura chimică a digoxinei

(http://www.shutterstock.com/pic-196684112/stock-vector-digoxin-heart-failure-drug-chemical-structure-extracted-from-foxglove-plant-digitalis-lanata.html )

Farmacodinamica digoxinei

Mecanism de acțiune

Principalul mecanism de acțiune al digitalicelor constă în inhibarea Na+/K+ ATP-azei numită și pompa de sodiu. Aceasta face parte din familia de ATP-aze de tip P și este o proteină cu rol de transport activ transmembranar, cu structură tetramerică, formată din doua subunități mari α (unitatea catalitică și transportoare, ce conține locul de legare al digoxinei) și doua subunități mici β ( glicoproteice, reglatoare, neimplicate direct în pomparea ionilor).

Ciclul de pompare are 7 etape și duce la expulzarea a 3 ioni de Na+ și introducerea a 2 ioni de K+ în celulă, contribuind astfel la menținerea potențialului membranar. Subunitatea α are 4 izoforme ( α1, α2 ,α3 ,α4) iar subunitatea β are 3 izoforme (β1 β2 β3). (Fig 3.)

Figura 3:Ciclul de pompare a Na+/K+ATP – azei

(https://www.google.ro/search?q=Na+/k+atpASE+mechanism&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ved=0CAcQ_AUoAWoVChMI57Cs2KnxgIVyRbbCh2QPAhQ#imgrc=y9hqB33CKD31IM%3A )

1-Legarea a trei ioni Na de endodomeniul subunității α și legarea ATP-ului pe endodomeniul subunității α; 2-Fosforilarea unui radical aspartat prin scindarea de ATP la ADP (consum energetic necesar activității pompei; 3-schimbarea conformației proteinei care duce la expunerea celor 3 ioni de Na+ pe ectodomeniul subunitatii α. 4-Disocierea și expulzarea în interior a ionilor Na + și legarea pe ectodomeniul subunitatii α a doi ioni K+. 5-Hidrolizarea aspartil fosfatului si schimbarea conformatiei subunitatii α. 6-Internalizarea și expunerea ionilor de K+ pe endodomeniul subunității α. 7-Disocierea ionilor K+ si eliberarea lor in citosol cu închiderea unui ciclu de pompare.

Variabilitatea acestor izoforme în țesuturi explică afinitatea diferită a diverselor țesuturi pentru digoxină. Astfel izoformele α1 și β1 se găsesc în aproape toate țesuturile. Izoforma α2 este răspândită în principal la nivel muscular (mușchii scheletici, miocard, muschi netezi) dar și la nivelul creierului, adipocitelor, cartilajelor și oaselor. Expresia izoformei α2 este dependentă de insulină și poate fi afectată la pacienții diabetici. Izoforma α3 se găsește în țesuturile nervoase (sistem nervos central și periferic) și la nivelul testului excito-conductor cardiac iar izoforma α4 în testicule. Izoformele β2 se regăsesc în cartilaje, creier si eritrocite iar β3 în cartilaje, eritrocite și plămâni. În ansamblu la nivelul inimii sunt exprimate izoformele α1, α2 ,α3 și β1.

Aparent toate izoformele au aceeasi afinitate pentru digoxină, dar acesta variază în funcție de concentrația ionului potasiu. La concentrații fiziologice, izoforma α1 și α3 manifestă o sensibilitate de 3-5 ori mai mică pentru digoxină, ionul potasiu având astfel un rol protector. Izoforma α2 leagă și eliberează foarte rapid digoxina (câteva minute) în timp ce disocierea digoxinei legate de izoforma α1 durează 80 minute , iar pentru cea legată de izoforma α3 durează 30 de minute. În condiții fiziologice activitatea izoformei α2 este inhibată de concentrația scăzută a digoxinei. La concentrații ridicate de digoxină, izoformele α1 și α2 sunt inhibate excesiv, determinanând apariția efectelor toxice.

Prin inhibarea acestei enzime crește concentrația intracelulară a ionilor de Na+ și scade concentrația ionilor de K+. Creșterea concentrației de Na+ determină activarea pompei de Na+/Ca2+ ce favorizează efluxul de Na+ și influxul de Ca2+. Ca urmare a creșterii concentrației intracelulare a Ca2+, se activează mai departe eliberarea suplimentară de calciu din reticulul sarcoplasmic, prin intermediul calsechestrinei, dar și prin creșterea influxului de calciu prin canalele lente transmembranare (Fig.2.2).

Calciul reprezintă un mesager secundar cheie pentru o varietate de funcții celulare și creșterea disponibilului de calciu intracelular determină efectele digoxinei la nivelul diverselor țesuturi.

Inhibiția Na+/K+ ATP-azei nu este neapărat singurul efect al steroizilor cardiotonici

Datorită existenței a mai multor izoforme a subunităților Na+/K+ ATP-azei crește posibilitatea ca acțiunea CTS să varieze în funcție de izoformă. Această ipoteză a fost investigată în deceniul precedent care arată în mod clar că CTS (în funcție de tipul de celule utilizate) pot influența considerabil fiziologia celulei prin inducerea cascadei de semnalizare care ar putea stimula creșterea și diviziunea celulelor, moartea programată a celulelor canceroase și eliberarea de endotelină 1 din celulele endoteliale.

Fig.5: Implicarea Na+/K+ ATP-azei în semnalizarea celulară

( http://cardiovascres.oxfordjournals.org/content/89/1/6 )

Akt =protein kinaza B; DAG=diacil glicerol; EGFR= receptorul factorului de creștere epidermică; Erk= semnalul extracelular reglat de kinaza 1 și 2; IP3 = inozitol trifosfat; MEK= proteină mitogen-activată ; NF kb = factorul nuclear Kb; PI3K= fosfatidilinozitol 3 kinaza; PKC=protein kinaza C; PLC = fosfolipaza C; ROS = specii reactive de oxigen; RE = reticulul endoplasmatic; RS = reticulul sarcoplasmatic;

Interacțiunile dintre CTS cu pompa de sodiu, poate induce modificări conformaționale pompei de sodiu care sunt comunicate de către interacțiunea azotului terminal al subunității α cu receptorul inozitol trifosfat (IP3R) din RE/RS. Fosforilarea dependentă de reticulul sarcoplasmatic și activarea fosfolipazei C (PLC) -α1 stimulează formarea IP3 și eliberarea Ca2 + din reticulul sarcoplasmatic/endoplasmatic. Creșterea concentrației de Ca2 + și formarea de diacilglicerol prin PLC-α1, stimulează protein kinaza C ( PKC). Activarea RE/RS, pe de altă parte, duce la fosforilarea receptorului factorului de creștere epidermică și activarea căi Ras / Raf / MEK / Erk. Activarea acestor cascade de semnalizare nu numai că stimulează activarea genei și proliferarea celulară dar oferă de asemenea, o legătură între efectele dependente de Ca2+ induse de CTS (cum ar fi activarea PKC) și efectele semnalizării independente de Ca2+ care au loc la interacțiunea CTS cu pompa de sodiu .

Activitatea pompei Na+/K+ ATP-azei este determinată de concentrațiile ionilor de sodiu, potasiu și de concentrația de ATP. Anumiți hormoni par să influențeze activitatea Na+/K+ ATP-azei fie prin modificarea afinității pentru sodiu fie prin creșterea influxului de sodiu. Concentrația ATP-ului în general este saturată pentru enzimă în toate celulele. Cu toate acestea în anumite țesuturi și în anumite condiții concentrația ATP-ului scade, concentrația celulară nemaifiind saturată cu ATP, de exemplu la nivelul țesutului medular renal. Pompa este în același timp o enzimă transmembranară cu un rol important în metabolismul lipidic. În general lipidele care participă la formarea bistratului lipidic și la fluiditatea crescută tind să susțină o activitate optimă a pompei la fel ca lipidele încărcate negativ, cum ar fi fosfatidilserina și fosfatidilglicerolul. Acizii grași liberi prezenți în membrana celurară sau care rezultă în urma acțiunii fosfolipazei și eicosanoidelor tind să aibe efecte variate asupra reglării activității pompei.

Efectele asupra pompei pot fi pe termen scurt sau pe termen lung. Reglarea pe termen scurt implică efecte directe asupra comportamentului kinetic al enzimei sau translocația pompei între spațiul intracelular și membrana plasmatică. Reglarea pe termen lung induce sinteza ”de novo” sau degradarea a Na+/K+ ATP-azei. Corticosteroizii…… și în particular aldosteronul susține creșterea pe termen lung a activității pompei în timp ce catecholaminele au efecte variate asupra acesteia, astfel dopamina are efect inhibitor , epinefrina și norepinefrina au efect stimulant .

Efectele digoxinei

Efecte cardiace

Efect inotrop pozitiv – “Constă în stimularea forței și vitezei de contracție a miocardului, în special a ventricului stâng. Efectul este evident numai pe miocardul insuficient nu și pe miocardul normal.” Contracția este inițiată de calciul intracelular care se leagă de troponina C, ce deplasează tropomiozina permițând interactiunea dintre actina și miozină, cu scurtarea sarcomerului și declanșarea contractiei miocardice, intensitatea contractiei fiind direct proporțională cu concentrația de calciu intracelulară. “Consecințe cardiace utile a efectului inotrop pozitiv:

prelungirea diastolei ventriculare;

golirea și umplerea mai bună a ventriculelor;

îmbunătățirea travaliului ventricular cu creșterea debitului cardiac;

reducerea tahicardiei reflexe cu reducerea consumului de oxigen a miocardului.”

Efect cronotrop negativ – are efect parasimpatomimetic cardioselectiv prin sensibilizarea baroreceptorilor, stimulare vagală centrală și prin facilitarea transmisiei muscarinice la nivelul celulei miocardice, determinând scăderea frecvenței nodului sinusal cu scăderea descărcărilor acestuia.

Efect dromotrop negativ – crește perioada refractară a nodului atrioventricular cu scăderea vitezei de conducere atrio-ventriculară și la nivelul fasciculului His.”Determină astfel reducerea ritmului cardiac crescut și obositor pentru inimă din fibrilația atrială”.

Efect batmotrop pozitiv (creșterea automatismului țesutului specific) – creșterea calciului intracelular stimulează efluxul de K+ și scade durata potențialului de acțiune. La concentrații mari ale digoxinei în sânge potențialul membranar de repaus este redus și apar potențiale mici depolarizante, oscilatorii (numite postpotențiale tardive) dupa terminarea potentialului de acțiune normal evocat. Aceste potențiale după ce ating un anumit prag declanșează un alt potențial de acțiune, mai precoce decât în mod normal, respectiv o extrasitolă determinând astfel apariția aritmiilor prin activitate declanșață.

Fig.6: Efectele Digoxinei la nivel cardiac

Efecte extracardiace

Efectele extracardiace se împart in două categorii:

Secundare acțiunii inotrop pozitive:

Efecte anterograde

Efecte retrograde

Independente de acțiunea cardiacă

“Efecte anterograde:

creșterea vitezei de circulație a sângelui și reducerea timpului de circulație;

creșterea debitului coronarian;

ameliorarea circulației periferice cu irigarea și oxigenarea mai bună a țesuturilor;

creșterea fluxului sanguin renal și a diurezei (efect diuretic) cu scăderea volemiei și a edemelor în insuficiența cardiacă însoțită de edeme;

scăderea hiperaldosteronismului secundar insuficienței cardiace;

scăderea postsarcinii inimii.

Efecte retrograde:

reducerea stazei pulmonare cu ameliorarea hematozei și înlăturarea dispneei;

reducerea stazei hepatice și hepatomegaliei;

creșterea întoarcerii venoase și scăderea presiunii venoase;

diminuarea edemelor;

reducerea presarcinii cardiace.”

Efecte independente de acțiunea cardiacă:

În urma inhibării Na+/K+ ATP-azei de la nivelul diverselor țesuturi din organism, apar următoarele efecte:

Efecte gastrointestinale (prin mecanism central și direct) având ca și efecte greață, varsături, anorexie, dureri abdominale, diaree, tractul gastrointestinal este cea mai frecventă țintă a toxicității digitalice, în afara celei cardiace.

Efectele de la nivelul SNC ca urmare a stimulării unor segmente din SNC (centrii vagali, zona chemoreceptoare declanșatoare, etc.) se manifestă prin greață, vomă și rar stări de dezorientare și halucinații (la vârstnici), agitație și convulsii.

Prin inhibarea pompei de sodiu de la nivel ocular apar, în cadrul intoxicației, discromatopsii, acestea fiind tulburări de percepție a culorilor, cu vederea de halouri verzi sau galbene.

La nivel renal digitalicele determină inhibarea secreției de renină ca o consecință a reducerii tonusului simpatic și creșterii natriurezei în tubii renali distali.”

Inhibarea ATP-azei Na/K de la nivelul musculaturii striate determină scăderea concentrației potasiului la nivelul fibrei musculare și apariția durerilor musculare din cadrul intoxicației digitalice.

Farmacocinetica digoxinei

Farmacocinetica studiază drumul pe care un medicament îl parcurge în organism, de la absorbția, la distribuția și la eliminarea acestora. Principalele caracteristici farmacocinetice al digitalicelor decurg dupa o cinetică de ordinal I, cantitatea epurată fiind proportională cu cantitatea totală din organism.

Absorbția și biodisponibilitatea

Absorbția este etapa de trecere a substanței active de la locul administrării în circulația sangvină, prin traversarea unor membrane biologice.

Absorbția orală a digoxinei este de 70-80 %, cea mai mare parte realizându-se la nivelul porțiunii proximale a intestinului subțire. Absorbția intestinală se face mai mult prin difuziune decât prin transport activ, fiind dependentă de liposolubilitatea acesteia. Comparativ cu ceilalti reprezentanti ai digitalicelor, digoxina prezintă o liposolubilitate medie, având două grupări hidroxil la nivelul nucleului sterolic.

Biodisponibilitatea orală (procentul de medicament din cantitatea adminsitrată disponibilă pentru acțiune) a digoxinei rămâne de obicei ridicată (70% -80%). Aceasta poate fi redusă în contextul unor interacțiuni medicamentoase cu colestiramina, antiacide și crescută în cazul co-administrării cu unele antiaritmice (amiodaronă, verapamil, diltiazem) și diuretice (spironolactonă).

La aproximativ 10% din populație digoxina poate fi inactivată de flora intestinală. Spre exemplu Eubacterium lentum convertește digoxina în dihidrodigoxină inactivă. Astfel unele antibiotic adiministrate oral pot crește rata de absorbție intestinașă prin inactivarea bacteriilor intestinale

Modificările fiziologice ce apar cu înaintarea în vârstă afectează farmacocinetica și biodisponibilitatea medicamentelor. Astfel cu creșterea în vârstă cantitatea de salivă cât și secreția gastrică acidă sunt reduse, scazând rata de absorbție a digoxinei prin modificarea ph-ului gastric. Acestu lucru este amplificat de golirea întârziată a stomacului, datorită peristaltimsului încetinit, de scădrea suprafetei de absorbție determinate de atrofia intestinală, de încetinirea difuziuni passive în contextual unei circulații sangvine deficitare.

În concluzie vârsta poate determina întarzierea absorbției și a atingerii concentratiei plasmatice terapeutice.

Volumul de distribuție (V)

Volumul de distibuție exprimă relația dintre cantitatea de medicament din organism și concentrația sa în plasmă, reprezentînd cantitatea de lichid în care medicamentul se dizolvă în organism.

V = D / C p

D = cantitatea de medicament din organism

C p = concentrația plasmatică

După absorbție, digoxina se distribuie în organism, după un model bicompartimental (Fig.7). Astfel inițial se distribuie într-un volum mic, la nivelul plasmei și a altor țesuturi cu echilibrare rapidă (Vi) și ulterior se distribuie la nivelul unui compartiment tisular, mai mare, cu echilibrare mai lentă (Vt). Miocardul se comportă farmacologic ca și compartiment central, deși se regăsește în compartimentul tisular cu echilibrare mai lentă. Musculatura scheletală reprezintă cel mai mare depozit de digoxin. Deoarece digoxinemia este obținută din Vi, relativ mic (1/10 din Vt), valorile acesteia nu reflectă cu acuratețe efectele farmacologice, până când digoxina nu este complet distribuită în ambele compartimente.

Concentrația serică a digoxinei obținută înainte de distribuția completă a acesteia este înșelătoare, fiind semnificativă doar după obținerea unei echilibrări complete, respectiv după aproximativ 4 ore după o doză intravenoasă si 6 ore dupa o doză orală Efectele clinice se pot observa însă mai devreme, timpul de înjumătățire al distribuției fiind de 35 minute. După o oră de la administrarea intravenoasă miocardul experimentează 75% din doza primită

Având în vedere, capacitatea scăzută a digoxinei de legare de albumina serică de 20-30%, cu o rată mai mare de legare a acesteia de proteinele tisulare, digoxina prezintă un volum de distribuție mare, de aproximativ 7,3 l/kg.

De menționat că forma legată de albumină este inactivă, disponibilă pentru acțiune fiind doar forma nelegată, liberă, aceasta fiind cea care pătrunde în diverse țesuturi și organe și cea care se elemină din organism. Între cele doua forme se stabilește un echilibru dinamic, proteinele plasmatice putând fi considerate un alt rezervor de medicament. Scăderea albuminemiei poate crește toxicitatea digoxinei prin creșterea cocentrației formei libere.

La vârstnici distribuția digoxinei este de asemenea afectată prin:

reducerea continutului de apă al organismului cu 10-15%;

reducerea debitului cardiac, creșterea rezistentei vasculare periferice;

reducerea masei musculare cu aproximativ 19%, cu cresterea concentrației de digoxin la acest nivel;

cresterea cu 20-40% a țesutului adipos, independent de obezitate, țesutul adipos nefiind un rezervor pentru digoxin, spre deosebire de masa musculară, prin urmare, administrarea trebuie să se bazeze pe masa musculara estimată.

deterioararea funcției renale

La pacienții cu insuficiență renală volumul de distribuție este scăzut comparativ cu subiecții sănătoși. Astfel la acești pacienți volumul de distribuție poate fi estimat prin următoarea formulă:

VDigoxin (L) = (3.8 L/kg)(Greutatea în kg) + (3.1)(ClCr in mL/min)

Clearence-ul renal poate fi usor de calculate de asemenea printr-o altă formulă:

ClCr(ml/min)(bărbați)=

ClCr(ml/min)(femei)=(0,82)

Volumul de distribuție pentru digoxina pentru pacienții cu hipotiroidism este scăzut și crește la pacienții cu hipertiroidism.

Având în vedere că digoxina nu se depozitează în țesutul adipos, la pacienții obezi volumul de distribuție este mai apropiat de greutatea corporală ideală (IBW – ideal body weight) decat de greutatea totală a corpului(TBW- total body weight). Greutatea corporală ideală se calculează diferit pentru barbați și pentru femei:

IBW Bărbați= 50 Kg+0.9 Kg x(Înălțimea-152cm)

IBW Femei=45.5 Kg+0.9Kg x(Înălțimea-152cm)

Clearence

Cel mai bun indicator al procesului de eliminare al unui medicament din organism este clearance-ul plasmatic sau clearance-ul total (Clt) , acesta reprezentând volumul de plasmă epurat de medicament pe unitatea de timp. Astfel clearence-ul total (Clt) se estimează prin suma dintre clearance-ul metabolic (Clm) și clearance-ul renal (Clr).

Clt = Clm + Clr

Clearence-ul digoxinei variază de la individ la individ și ar trebui calculat individual.

Principala cale de eliminare a digoxinei este cea renală (75%), prin filtrare glomerulară și secreție tubulară activă, în principal sub formă nemetabolizată. Restul de 25% se elimină prin metabolizare hepatica și excretie biliară. Principalul transportor implicat în secreția tubulară și excreția biliară este glicoproteina P.

Glicoproteina-P este o proteină transportoare cu masa moleculară de 170-kDa, localizată în ficat , pancreas, rinichi, colon și jejun.Mecanismul acesteia este de a transporta activ digoxina în urină.Medicația asociată cu inhibitori ai glicoproteinei-P scade clearance-ul digoxinei .

Dintre cele mai reprezentative medicamente care inhibă glicoproteina-P sunt inhibitorii de primă generație, în care se încadrează următoareleclase de medicamente:

Antiaritmice: amiodarona, chinidina, verapamil, propafenona, felodipină, nifedipină, diltiazem.

Chimioterapice: actinomicina D, doxorubicina, vinblastina.

Antibiotice: claritomicină, eritromicină.

Antidepresive: paroxetină, sertralină.

Inhibitori ai pompei de protoni: esomeprazol, lansoprazol, omeprazol.

După absorbție, digoxina este transportata prin vena porta la ficat, unde un procent mic suferă metabolizare. Aceasta se face în două etape. Prima etapă constă în desfacerea catenei glucidice si epimerizare, urmată de glucurono sau sulfoconjugare. Principalul metabolit activ este dihidrodigoxin, acesta eliminaăndu-se ulterior pe cale renală.

Până la 30% din doza adminstrată poate fi eliminată prin excreție biliară însă ciclul enterohepatic (reabsorbția după eliminarea biliară din tractul gastrointestinal) este de importanță minoră.

Timpul de înjumătățire al unui medicament reprezintă timpul necesar pentru ca o cantitate de medicament din organism să ajungă la jumătate pe parcursul eliminării.

Adulții cu funcție renală normală au un timp de înjumătățire de aproximativ 36 de ore (interval: 24-48 ore)

La persoanele sanatoase, clearance-ul metabolic al digoxinei este cuprins între 0,57-0,86 ml / kg / min, iar clearance-ul renal este de aproximativ egal sau mai mic decat clearance-ul creatininei.

Clr ≈ClCr

Digoxina fiind eliminată în principal pe cale renală, insuficiența renală este principala afecțiune ce influențează farmacocinetica acesteia, clearance-ul digoxinei scăzând proporțional cu clearance-ul creatininei.

Eliminarea medicamentelor prin rinichi este alterată la pacienții cu insuficiență cardiacă datorită reducerii filtrării glomerulare asociate, prin mecanism prerenal. Astfel în funcție de prezența sau absența insuficienței cardiace clearence-ul total al digoxinei se calculează astfel:

pacienții fără insuficiență cardiacă:

Clt digoxină(mL/min) = (0.8 mL/kg/min)(greutatea exprimată în kg) + ClCr (mL/min)

pacienți cu insuficiență cardiacă:

Clt digoxină (mL/min) = (0.33 mL/kg/min)(greutatea exprimată in kg) + (0.9)ClCr (mL/min)

Doze și mod de administrare

Digoxina se găsește sub formă de comprimate de 0,25 mg pentru administrare pe cale orală și fiole de 0,5 mg a câte 2 ml, pentru administrare pe cale injectabilă.

Procedura uzuală inițială constă în administrarea a jumătate din doza de atac calculată (loading dose) , urmată de administrarea a câte un sfert la fiecare 6 ore. Intervalul uzual între doze este de 6 ore deoarece este timpul aproximativ pentru care digoxina a fost absorbită și distribuită la nivelul miocardului.

Dozele de încărcare sunt de obicei între 0.01-.02 mg / kg și se calculează conform formulei urmatoare ținand cont de volumul de distribuție:

LD=

VDigoxin (L) = (3.8 L/kg)(Greutatea în kg) + (3.1)(ClCr in mL/min);

C= concentrația plasmatică țintă;

S= 1 ( dacă digoxina nu se găseste sub formă de sare);

F=0.7 pentru calea orală / 1 pentru calea intravenoasă.

Concentrațiile plasmatice: 0.8-2 ng /mL (1.2 -2 nmol/l) sunt considerate ca fiind limitele intervalului terapeutic. Concentrațiile mai mari de 2 ng/mL sunt toxice. În insuficiența cardiacă congestivă concentrațiile plasmatice sunt mai mici 0,5-1 ug / L . Pentru pacienții cu disfuncție ventriculară s-a constatat ca aceștia nu prezintă beneficii terapeutice mai mari pentru concentrații 1-2ug / L ,ci doar un risc mai mare de intoxicare cu digoxină.

Doza de întreținere 0.125-0.25 mg/zi,se calculează conform formulei urmatoare:

Doza de întreținere=

τ = intervalul dintre doze,exprimat in zile;

Cl = cearance-ul plasmatic ,exprimat in L/zi;

S= 1 ( dacă digoxina nu se găseste sub formă de sare);

F=0.7 pentru calea orală / 1 pentru calea intravenoasă.

În general nu se ține cont de această formulă, pentru pacieții cu o funcție renală bună, ClCr≥90 mL/min, doza de întreținere este de 0.25 mg/zi pe cale orală, iar concentrația plasmatică trebuie verificată după 5 zile sau cel puțin la 6 ore dupa ultima administrare. Pacienților cu ClCr între 60 și 89 mL/min, doza de întreținere este de 0.125mg, concentrația plasmatică trebuie verificată după 5 zile.Când ClCr între 30 și 59 mL/min doza de întreținere este de 0.125 mg concentrația plasmatică trebuie verificată după 4 zile. La un ClCr ≤ 30 mL/min este necesară prudența înainte de administrare.

Deoarece are un indice terapeutic mic, variații mici a concentrației plasmatice pot determina atingerea unei concentrații toxice sau ineficiente.

La începutul tratamentului , digoxina se administrează în prize astfel încât să se poată evalua corect concentrația plasmatică obținută. Dacă în urma administrării unei prize se ating concentrații plasmatice toxice , se ajustează doza.

Toxicitatea

Datorită indicelui terapeutic mic intoxicațiile cu digoxină sunt frecvente, drept urmare sunt bine cunoscute simptomele acestora. Cu toate acestea, în prezent numărul de intoxicații este în scădere deoarece s-a limitat administrarea acestora în favoarea unor terapii mai eficiente dar și datorită ultilizării unor metode mai precise de dozare.

Dacă înainte intoxicația cu digoxină putea fi fatală în prezent aceasta ar puteae fi combătută rapid prin administrarea de Digoxin immune Fab

Toxicitatea indusă de glicozidele cardiotonice este dată de inhibiția excesivă a Na+/K+-ATP-azei cu acumulare de calciu în exces.

În funcție de țesut, se produc efecte diferite astfel:

“La nivel cardiac au loc tulburări de frecvența și/ ritm: bradicardie sinusală, bloc A-V, extrasistole, fibrilație ventriculară(principala cauză a deceselor în intoxicația cu digitalice), tahicardie reflexă sau ventriculară.

Digestive ( prin inhibitia Na+/K+-ATP-azei de la nivelul mucoasei digestive cât și din SNC): anorexie , greață, vomă, diaree, dureri abdominale – apar la 30-70% din pacienții care au raportat intoxicații.

Neurologice și psihice: astenie, somnolență, cefalee, confuzie, halucinatii, mai frecvent la vârstnici.

Oculare: tulburari de vedere ( halouri verzi sau galbene, margini albe )”.

Diagnosticul de intoxicație digitalică nu se poate pune doar pe baza simptomelor extracardiace (tulburări de vedere, greață, vomă, halucinații ) ci în urma măsurării digoxinemiei. Un indiciu important în intoxicația digitalică este hiperpotasemia( concentrația plasmatică > 5.0 mEq/L) .

Concentrațiile plasmatice mari a ionului potasiu indică de regulă concentrații mari de digoxină, în principal datorită faptului că semnalează disfuncție renală .

Factori de risc în intoxicația digitalică:

Vârsta – reducerea continutului de apă al organismului cu 10-15%, reducerea masei musculare cu aproximativ 19%, reducerea debitului cardiac, creșterea rezistentei vasculare periferice , deterioararea funcției renale ;

Disfuncția renală;

Scăderea volumului de distribuție;

Hipopotasemia/Hipomagnezemia/Hipercalcemia-pot fi induse de medicamentele diuretice și pot exacerba toxicitatea digoxinei prin accentuarea inhibiției pompei Na+/K+ ;

Hipotiroidismul;

Interacțiunile medicamentoase- medicația asociată cu inhibitori ai glicoproteinei-P scade clearance-ul digoxinei iar din diuretice, hidroclorotiazida prezintă cel mai mare risc de intoxicație cu digoxină, urmată de furosemid, hidroclorotiazida și indapamid.

Medicația intoxicației cu digoxină:

În primul rând se oprește tratamentul cu digoxină.

Terapia tradițională s-a bazat pe tratarea efectelor cardiace din intoxicația digitalică. Astfel pentru pacienții cu simptome și risc crescut de bloc AV se recomanda atropina i.v. . Pentru cei cu aritmii ventriculare, se recomanda lidocaina și fenitoina.

Ca terapie alternativă se poate administra cărbune activ și colestiramina, acestea scad absorbția și leagă digoxina la nivel intestinal în timpul circuitului entero-hepatic. Cărbunele activ și colestiramina se ultilizează în special atunci când intoxicația cu digoxină nu amenință viața și nici nu prezintă disfunție renală.

Administrarea de Digoxin immune Fab. (Fragmentele de anticorpi specifici ovini) s-a realizat pentru prima dată în 1976 și prezintă următoatrele avantaje:

imunogenitate scăzută și reacții adverse reduse

distribuția crescută în țesuturi

crește clearance-ul total prin creșterea filtrării glomerulare și astfel eliminarea pe cale renală.

digoxina prezintă o afinitate mai mare de legare de fragmentele de anticorpi specifici ovini fața de de receptorii fiziologici.

Volumul de distribuție a Digoxin immune Fab. este de 0.4L/Kg și timpul de înjumătățire de 12-20 de ore, pentru pacienții cu funcție renală normală ( t ½ e de 10 x mai mare pentru pacienții cu disfuncție renală severă).

Reacțiile adverse ale Digoxin immune Fab sunt minore, șocul anafilactic nefiind una dintre acestea. Având în vedere că digoxina va fi rapid neutralizată, se poate observa revenirea patologiilor pentru care a fost inițial administrată digoxina, exacerbarea infarctului miocardic în fibrilația ventriculară stangă, răspuns ventricular accelerat în fibrilație atrială și hipopotasemie.

În mai multe studii pe pacienți cu intoxicație digitalică care pune în pericol viața, 4% din pacienți au dezvoltat rapid hipopotasemie după administrarea de Digoxin immune Fab. .

Recrudescența ( revenirea într-o forma mai acută a simptomelor după scăderea intensității acestora) după administrarea de fragmentelor de anticorpi specifici ovini s-a observat la 3% din pacienți. S-a observat că riscul de recrudescența este de 6 ori mai mare pentru pacienții cărora li s-a administrat mai puțin de jumătate din doza calculată pentru neutralizarea digoxinei. În urma administrării acestora nu se poate măsura concentrația exactă de digoxină. Aceasta crește rapid

(30 de ori mai mult) ca urmare a eliberării digoxinei din țesuturi în plasmă dar concentrația măsurată reflectă complexul anticorpi-digoxină , nu digoxina liberă ( cantitate neglijabilă).

Există studii împotriva fragmentelor de anticorpi specifici ovini, conform cărora în urma administrării acestora la 80-90% din pacienți au revenit toate simptomele specifice intoxicației digitalice. O explicație ar putea fi utilizarea agresivă a acestora.

Datorită utilizarii agresive dar și a costurilor ridicate, fragmentele de anticorpi specifici ovini au o utilizare limitată. Se administrează doar în intoxicațile digitalice care pun în pericol viața. În prezent s-au administrat doar la 4-6% din pacienții cu intoxicație digitalică.

Sunt două preparate comerciale de fragmentele de anticorpi specifici ovini disponibile Digibind si DigiFab, ambele sunt dozate in același mod. În intoxicațiile acute în care se cunoaște cantitatea de digoxină ingerată, cantitatea de fragmentele de anticorpi specifici ovini se poate calcula utilizând formula :

Doza (număr de flacoane)=

*= mg de digoxină pe flacon.

sau

Doza (nr. fl.)=

Pentru a aproxima cantitatea de doza anti-digoxinăin miligrame, Digibind conține 38 mg/fiolă și DigiFab conține 40 mg/fiolă.

În concluzie în tratamentul intoxicației digitalice pacienții trebuiesc împărțiți în două categorii:

pacienți pentru care este pusă în pericol viața : cei cu tahicardie ventriculară, fibrilație ventriculară, simptomomatică bloc AV., hiperpotasemie- se recomandă administraea de fragmentele de anticorpi specifici ovini pentru salvarea vieții.

pacienți pentru care nu este pusă în pericol viața – se poate administra cărbune activ sau colestiramină.

Indicații terapeutice

Digoxina este indicată în:

fibrilație atrială;

insuficiența cardiacă II/III a (cu congestie și edem), III b și IV;

insuficiența cardiacă moderată (II/III a fără congestie) care nu răspunde la IEC sau β blocante;

aritmii atriale atorită efectelor sale parasimpatomimetice cardioselective;

în flutter atrial;

tahicardie paroxistică supraventriculară;

tahicardie joncțională;

Digoxina este contraindicată în aritmii la pacienții cu sindromul Wolff-Parkinson-White și în faza acută după infarctul de miocard.

Fibrilația atrială

Fibrilația atrială este o tahiaritmie supraventriculară, care se caracterizează prin bătăi cardiace neregulate urmate de contracție atrială ineficientă. Termenul de „fibrilație” înseamnă contracție rapidă și neregulată.

Caracteristicile electrocardiogramei (ECG) includ:

intervale neregulate R-R

absența undelor P

“Fibrilația atrială apare atât pe cordul sănătos (FA izolată) cât și pe cordul patologic. Aceasta are un substrat genetic; mutația unor gene (KCNQ1, KCNE2, KCNJ2, SCN5A si KCNA5) implicate în expresia unor canale ionice generează alterarea excitabilității miocardului atrial prin scăderea duratei potențialului de acțiune și neomogenitatea perioadelor refractare . Se datorează mutațiilor somatice ale genei care codifică conexina 40, o proteină care determină cuplajul dintre celule; deficiența acesteia creând premizele unor blocuri de conducere, microreintrare și aritmie.”

Generarea normală a impulsurilor de excitație la nivel cardiac

Automatismul este proprietatea celulelor cardiace de a genera spontan potențiale de acțiune în urma depolarizarii diastolice lente (DLD) în timpul fazei 4 a potențialului de acțiune ca urmare a influxului lent de Na+ și Ca2+. Când depolarizarea atinge valoarea potențialului de prag (PP) se generează un impuls de excitație (potențial de actiune).

Sistemul excito-conducător cardiac este reprezentat de:

Nodulul sino-atrial descarcă impulsuri cu o frecvență de 60-100/min.

Nodulul atrioventricular descarcă impulsuri cu o frecvență de 40-60/min.

Fasciculul His și rețeaua Purkinje descarcă impulsuri cu o frecvență de 20-40/min.

Nodulul sino-atrial este pacemakerul activ al inimii, are frecvența de descărcare cea mai mare. Celelalte sunt secundare sau latente, deoarece acestea preiau funcția de inițiere a excitației a inimii doar atunci când nodul SA este incapabil să genereze impulsuri sau când aceste impulsuri nu reușesc să se propage.

Figura : Sistemul excito-conducător cardiac

(http://www.unm.edu/~lkravitz/Exercise%20Phys/cardiaccyclephys.html)

Impulsul electric care declansează o contracție cardiacă normală este generat la intervale regulate de nodulul sinoatrial (SA). Acest impuls se răspândește rapid prin atrii și intră în nodulul
atrioventricular (AV), aceasta fiind în mod normal singura cale de conducere între atrii și ventricule. Conducerea prin nodul AV este lentă, necesitând aproximativ 0.15 secunde. (Această întârziere permite umplerea ventriculelor) impulsul este apoi propagat la nivelul sistemului His-Purkinje și invadează toate părțile ventriculelor, începând cu suprafața endocardului lângă vârf și terminând cu suprafața de la baza inimii.

Diabetul Zaharat

Diabetul este o boală metabolică caracterizată prin hiperglicemie ca urmare a secreției insuficiente sau a ineficienței insulinei secretate datorită secreției inadecvate sau ca urmare a insulinorezistenței tisulare.

Insulina

Insulina este un hormon polipeptidic, format din 2 catene polipeptidice (catena A-21 aminoacizi catena B-30 aminoacizi) secretat de celulele β pancreatice (Fig. 8)

Figura 8 : Localizarea celulelor β la nivelul insulelor pancreatice.

(http://journals.cambridge.org/fulltext_content/ERM/ERM2_06/S1462399400001861sup002.htm )

Lanțurile A și B sunt legate prin două punți disulfurice formate între resturile de cisteină (A7-B7 și A20– B19). O a treia punte disulfurică este intracatenară formată de resturile de cisteină din lanțul A– pozițiile 6 și 11– formându-se o buclă constituită din 6 resturi de aminoacizi (Fig.9)

Figura 9: Structura insulinei

( http://www.bio-top.net/Diabete/Insuline.htm )

“Reglarea secreției de insulină :

1.Factori nervoși:

•Stimularea receptorilor beta-adrenergici – măresc secreția

•Stimularea receptorilor alfa-adrenergici – inhibă secreția (stresul)

2.Factori metabolici (stimulatori)

•Glucoza serică (chiar în cantități fiziologice)

•Alte monozaharide (fructoza, manoza)

•Aminoacizi (arginina, lizina, leucina)

•Cetoacizii, teofilina, etc

3.Factorii endocrini:

•Hormoni activatori

•Glucagonul

•Polipeptidul inhibitor gastric (GIP)

•Hormoni intestinali – gastrina, secretina, colecistokinina

•Hormoni inhibitori ai secreției de insulină

•Adrenalina (prin receptorii alfa)

•Somatostatina

4.Factori ionici

•Secreția de insulină necesită calciu și este inhibată de excesul de ioni de magneziu

•Potasiul stimulează secreția

•Zincul este necesar pentru a stabiliza hexamerii.”

Insulina este produsă în celule beta pancreatice. Insulina este sintetizată ca preproinsulină și prelucrată la proinsulină. Proinsulina este apoi convertită la insulină și peptid C, depozitate în granule eliberate la cerere. Sinteza insulinei implică o succesiune de etape la nivelul celulelor β care duc la fuziunea granulelor secretorii cu membrana plasmatică. Insulina este secretată in principal ca răspuns la glucoză, în timp ce alte elemente nutritive, cum ar fi acizii grași liberi și aminoacizii pot mări secreția de insulină indusă de glucoză. În plus, diverși hormoni, cum ar fi melatonina, estrogenul, leptina, hormonul de creștere, și glucagon-like peptid-1 reglează secreția de insulină. Celele β fac legătura între metabolismul nutrienților și sistemul endocrin. Deși creșterea intracelulară a [Ca2 +] este semnalul primar pentru sinteza de insulină și mecanismele de semnalizare intracelulară au un rol important.

Figura 10: Sinteza insulinei.

( https://richsen.wordpress.com/insulin/synthesis/ )

Concentrația de glucoză sub 90 mg/dl, nu determină eliberarea de insulină. La concentrații subliminale de glucoză are loc efluxul ionilor de K+ prin canalele deschise de K ATP-dependente, menținând membrana celulelor β la un potențial negativ la care canalele de Ca2+ voltaj dependente sunt închise. Creșterea concentrației și pătrunderea glucozei în celulele β prin intermediul transportorilor GLUT 2 urmată de oxidare determină creșterea concentrației de ATP. Creșterea concentrației de ATP determină închiderea canalelor de K+-ATP dependente, depolarizare membranară, deschiderea canalelor de Ca2+ voltaj dependente și influxul ionilor de Ca2+, crește concentrația intracelulară a ionilor de Ca 2+iar în final exocitoza moleculelor de insulină. Canalele de K dependente de ATP sunt formate din două subunități independente: un receptor pentru sulfoniluree (izoforma SUR1) și o subunitate formată de canlale de potasiu (Kir6.2) care formează calea centrală de conducere a ionilor. Canalele mature de ATP există ca un octamer de Kir6.2 și SUR1 în raport stoechiometric de 4:4.

Figura 11: Mecanismul eliberării de insulină

(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3934755/figure/F1/ )

Mutațiile care au ca efect hiperactivitatea canalelor, scad excitabilitatea membranară și produc defecte în măsurarea concentrației glucozei de către celelele β, scăzând astfel secreția insulinică.

Câteva procese patogene sunt implicate în dezvoltatrea diabetului. Acestea variază de la distrugerea autoimuna a celulelor β ale pancreasului urmată de deficit de insulină, la anomalii care au rezultat ca urmare a rezistentei la acțiunea insulinei. La baza anormalităților în metabolismul carbohidraților acizilor grași și proteinelor stă deficiența acțiunii insulinei asupra țesuturilor țintă. Simptomele unei hiperglicemii marcate includ: poliurie, polidipsie, pierdere în greutate, uneori polifagie și vedere neclară. Întârzierea creșterii și predispunerea la infecții, poate să însoțească hiperglicemia cronică.

O conseciță acută a diabetului necontrolat este hiperglicemia cu cetoacidoză. Pe durată lungă, complicatiile diabetului includ retinopatie cu posibila pierderea vederii, nefropatie care poate duce la insuficiența renală, neuropatie periferică și neuropatie autonomă care cauzează disfuncții gastrointestinale, genitourinare și cardiovasculare și disfuncții sexuale. Pacienții cu diabet au incidența crescută a bolilor cardiovasculare aterosclerotice, boală arterială periferică, boală cerebrovasculară.

Semnalizarea normală a insulinei

Receptorul de insulină (IR) este un heterotetramer format din două subunități α și două subunități β care sunt legate prin legături disulfurice. Insulina se leagă la subunitatea α a receptorilor de insulină și activează tirozin kinaza în subunitatea β.

Odată ce tirozin kinaza receptorului insulinei este activată, acesta promovează autofosforilarea subunității β, atunci când este necesară fosforilarea resturilor de tirozină trei (Tyr-1158, Tyr-1162, și Tyr-1163) pentru amplificarea activității kinazei.

Cele mai multe dintre efectele metabolice și antiapoptotice ale insulinei sunt mediate prin calea de semnalizare care implică fosforilarea substratului receptorilor de insulina (IRS) proteine, și activarea fosfatidilinozitol (PI) 3-kinazei, Akt ( cunoscut sub numele protein kinaza B) , ținta moleculară a rapamicinei (mTOR), și P70 S6 kinazei.

Receptorii de insulina tirozin kinazici fosforilează proteinele IRS, și resturile de fosfotirozină de la proteinele IRS devin ținte bune pentru subunitatea de reglare p85 a PI3-kinazei. PI3-kinaza activată generează 3'-fosfoinoinozitol [-fosfatidil inozitol-3,4-bifosfat (PIP2) și fosfatidil-inozitol-3,4,5-trifosfat (PIP3)] care se leagă la kinaza 1 fosfoinositid-dependent (PDK1). Substraturi cunoscute ale PDK sunt protein kinaza B (PKB) și de asemenea, forme atipice ale protein kinazei C (PKC) .

Clasificarea diabetului zaharat:

Tip I

Tip II

Gestațional

Diabet zaharat tip I

Survine în urma distrugerii celulelor β pancreatice și deobicei este urmat de deficiența insulinică absolută.

Această formă de diabet întâlnită doar la 5-10% din pacienții diabetici, cunoscut și sub numele de diabet insulino-dependent sau diabet juvenil apare ca urmare a distrugerii autoimune a celulelor β din pancreas . Markeri ai distrugerii imune a celulelor β includ anticorpi anti-celule insulare pancreatice, anticorpi pentru insulină, anticorpi anti-glutamat decarboxilaza (GAD65) și anticorpi pentru tirozin-fosfatazele IA-2 și IA-2 β. Unul sau mai mulți anticorpi sunt prezenți la 80-90% din pacienți când este detectată hiperglicemia.

În această formă de diabet rata distrugerii celulelor β este variabilă, poate fi rapidă la unii indivizi (majoritatea copiilor) și mai mică la alții (adulți). Unii pacienți (majoritatea copii și adolescenți) pot prezenta cetoacidoză încă de la prima maniferstare a bolii. La persoanele care au o creștere moderată a hiperglicemiei, se poate observa o creștere bruscă a glicemiei în prezența unei infecții sau pe fond de stres. Cu toate acestea există și pacienți, majoritatea adulți, la care cetoacidoza apare după mulți ani de la apariția bolii, aceștia devin pe parcurs insulino-dependenți și sunt predispuși ceto-acidozei. Distrugerea autoimună a celulelor β pancreatice are multe predispoziții genetice și poate fi cauzată de factori de mediu dar care sunt foarte puțin cunoscuți.

Diabetul tip 1 idiopatic pentru unele forme de diabet nu se cunoaște etiologia. Unii dintre aceștia au insulinopenie permanentă și sunt predispuși la cetoacidoză dar nu prezintă nici un semn de boală autoimună. Această forma de diabet este foarte rară, de regulă pacienții sunt din Asia sau Africa și este moștenită

Diabet zaharat tip II

Această formă de diabet este întâlnită la 90-95% dintre diabetici, cunoscut și ca diabet cu debut la vârsta adultă.

Această formă constă în rezistența la insulină și hiposecreție de insulină ca urmare a unor disfuncții ale celulelor β pacncreatice .

Boala apare în general dupa vârsta de 40 ani, la persoane cu predispozitie genetică, de obicei obeze și sedentare. La debutul bolii și deseori pe tot parcursul bolii acești pacienți nu necesită tratament cu insulină pentru a supraviețui. Sunt mai multe cauze care declansează acest tip de diabet deși nu se cunoaște etiologia acestei boli nu este cauzat de distrugerea celulelor β pancreatice. Majoritatea pacienților cu diabet zaharat tip 2 sunt obezi sau cu un procent crescut de grăsime corporală distribuită predominant în regiunea abdominală. Cetoacidoza apare spontan și de regulă în asociere cu stresul sau o altă boală/infecție.

Diabetul gestational

Poate aparea la unele gravide si dispare dupa nastere. La gravide apare rezistenta la insulina, care devine maxima in trimestrul al treilea al sarcinii.

Defecte genetice ale celulelor β pancreatice.

Mai multe forme de diabet sunt asociate cu defecte monogenetice in funcționarea celulelor β. Aceste forme de diabet sunt caracterizate de hiperglicemie la vârste mai mici de 25 de ani. Cunoscut ca diabet care debutează la maturitate (MODY- maturity onset diabetes of the young) și alterarea secreția de insulină cu efecte minime sau fară efecte asupra acțiunii insulinei. Acestea sunt moștenite într-un model autozomal dominant. Abnormalitați la 6 loci genetici pe cromozomi diferiți au fost identificați până în prezent.

Cea mai frecventă formă (MODY3) este asociată cu mutații la cromozomul 12 în transcripție hepatică menționat ca factor nuclear hepatocitar (HNF)-1α.

O a doua formă(MODY2) este ascociată cu mutații în gena glucokinazei la cromozomul 7 p rezultând o moleculă o moleculă ineficientă de glucokinază. Glucokinaza convertește glucoza la glucozo-6-fosfat, prin metabolizarea căreia în final este stimulată secreția de insulină de către celulele β. Astfel glucokinaza serveste ca „senzor de glucoză” pentru celulele β. Datorită defectelor glucokinazei sunt necesare cantitați mari de plasma pentru obținerea uneor cantități normale de insulină.

Cele mai puțin frecvente forme rezulă în urma mutațiilor la nivelul altor factori de transcripție printre care HNF-4α(MODY 1), HNF-1β (MODY5), factorul de promoție a insulinei (IPF)-1 (MODY 4) și NeuroD1(MODY6).

Mutații punctiforme în ADN-ul mitocondrial s-au dovedit a fi asociate cu diabetul zaharat și surditate. Mutațiile cele mai frecvente care se produc la poziția 3243 în gena ARN de transfer al leucinei, duc la o tranziție A-la-G. Aceași leziune apare în sindromul MELAS (miopatie mitocondrială, encefalopatie, acidoză lactică și sindrom asemănător infarctului); cu toate acestea, diabetul nu mai face parte din acest sindrom, sugerând diferite expresii fenotipice ale acestei leziune genetice.

Abnormalitățile genetice care rezultă din incapacitatea de a transforma proinsulina la insulină sunt moșteinte genetic. Intoleranța la glucoză rezultată este ușoară. În mod similar, producția de molecule de insulină mutante care determină alterearea legării de receptori a fost de asemenea identificată în câteva familii și este asociată cu o moștenire genetică.

Corelație între insulină, peptid C și activitatea Na+/K+ ATP-azei

Insulina stimulează activitatea Na+/K+ ATP-azei prin creșterea translocării pomei din interiorul spre suprafața celulei, crește conținutul de sodiu citoplasmatic și afinitatea enzimei pentru sodiu. Recent s-a descoperit că peptidul C stimulează activitatea Na+/K+ ATP-azei la nivelul tubilor renali și a nervului sciatic la soarecii cu diabet. Efectul stimulant al peptidului C asupra pompei este dependent de concentrație. Conform studiilor cantități fiziologice de peptid C determină creșterea activității pompei după cinci minute .

La oameni scăderea biodisponibilității atât a insulinei cât și a peptidului C ar putea inhiba activitatea pompei. Activitatea pompei variază în funcție de țesut, drept urmare țesuturile pot fi clasificate în trei grupe:

Un grup în care diabetul induce o scădere a activității Na+/K+ ATP-azei: nervul sciatic, plămâni, inima și eritrocite.

Un grup în care diabetul cauzează o creștere a activității enzimei: mucoasa intestinului subțire.

Un grup în care activitatea Na+/K+ ATP-azei este neschimbată sau unde sunt diferențe între studii.

Diferite mecanisme au fost sugerate pentru a explica scăderea Na+/K+ ATP-azei :

Depleție a mio-inozitolului intracelular;

Un flux crescut prin calea aldoz-reductazei;

O alterare a activitații protein-kinazei C (PKC).

Activitatea pompei este scăzută în multe țesuturi la animalele cu diabet indus de streptozocină. Insuficiența activității acesteia ar putea fi cel puțin parțial responsabilă de complicațiile diabetului. Activitatea pompei este scăzută la nivelul membranei eritrocitelor la pacienții cu diabet zaharat tip 1 și mai puțin scăzută sau normală la pacienții cu diabet zaharat tip 2. S-a demonstrat că în eritrocitele pacientului cu diabet zaharat tip 2 activitatea Na+/K+ ATP-azei este puternic corelată cu concentrația peptidului C (concentrația peptidului C reflectă concentrația insulinei) la pacienții care nu primesc tratament cu insulină dar și la cei care primesc insulină.

S-a observat o corelație între gene și mediu. Izoforma α1 a Na+/K+ ATP-azei predominantă în eritrocite și țesutul nervos este codată de gena ATP A1. Un polimorfism la intronul 1 a acestei gene este asociat cu activitatea enzimatică scăzută la pacienții cu deficit de peptid C atât la pacienții cu diabet zaharat tip1 cât și cu diabet zaharat tip 2 dar nu și la pacienții sănătoși. Creșterea cantității de peptid C la pacienții cu diabet zaharat tip 2 restabilește activitatea normală a Na+/K+ ATP-azei. Transplantul de insule care restabilește secreția de peptid C îmbunătățește activitatea Na+/K+ ATP-azei direct proporțional cu creșterea concentrației de peptid C. Activitatea insuficientă a Na+/K+ ATP-azei corelată cu lipsa de peptid C joacă un rol important în complicațiile diabetului. Conform studiilor diabetul indus scade activitatea pompei și compromite activitatea fluxului sangvin microvascular prin doua mecanisme: prin afectarea fluxului sangvin microvascular și prin scăderea deformabilității eritrocitelor ceea ce duce la creșterea vâscozității sângelui. Peptidul C restabilește deformabilitatea celulelor roșii și fluxul sangvin microvascular concomitent cu restabilirea acțiunii Na+/K+ ATP-azei. Defectele activității pompei sunt puternic corelate cu neuropatia diabetică. Pacienții cu neuropatie diabetică au activitate scăzută Na+/K+ ATP-azei comparativ cu cei sănătoși. Disfuncțiile diabetice induse sunt la fel atât în eritrocite cât și în țesutul nervos.

Peptidul C stimulează eliberarea de NO prin activarea calmodulinei (o proteina cu 4 situsuri de legare a Ca, care se leagă la nivelul unor situsuri speciale la nivelul ATP-azei Ca dependenete, careia ii stimuleaza activitatea) reglând astfel sinteza endotelială a NO.

NO este sintetizat în celulele endoteliale, rezultă în urma reacției de transformare a L-argininei in L-citrulină, reacție catalizată de nitric oxid sintetaza. NO este un puternic micro și macrovasodilatator. NO declanșează relaxarea celulelor muscularei netede a vaselor de sânge prin creșterea sintezei de guanozin monofosfat ciclic (GMPc) prin inducerea guanil ciclazei. La pacienții cu diabet zaharat concentrația de GMPc este redusă, asftel fie NO nu este eliberat fie acțiunea guanil ciclazei este afectată. Se presupune că peptidul C stimulează activitatea nitric oxid sintetazei III prin facilitatrea influxului de Ca 2+ în celule endoteliale.

PARTEA SPECIALĂ

Scopul și obiectivele studiului

Fibrilația atrială este cea mai frecventă aritmie susținută, incidența acesteia crescând cu vârsta. Contrar eforturilor de a mentine pacienții cu istoric de fibrilație atriala în ritm sinusal, progresia finală către formele cronice, permanente este apoape inevitabilă în majoritatea cazurilor.

Digoxina joacă un rol important în controlul frecvenței cardiace în special în cazul fibrilației atriale persistente sau permanente.

Dezavantajul este că acest medicament are un interval terapeutic îngust iar farmacocinetica acesteia este afectată de o serie de factori, menționați anterior în cadrul părții generale. Diabetul zaharat ar putea fi unul dintre acești factori, însă până în prezent nu sunt foarte multe studii care să ateste acest lucru.

Particularitățile pacienților cu diabet ce ar putea afecta farmocinetica digoxinei la pacienții diabetici sunt:

Hipoalbuminemia, ce duce la cresterea concentratiei formei libere active, având în vedere că digoxina are un procent mic de legare de proteinele plasmatice

Boala renala asociată, cu scăderea clearance-lui creatininei, împiedicând eliminarea digoxinei si acumularea ei in organism

Obiectivul acestei lucrări este de a decela dacă diabetul zaharat, ar putea fi un factor de risc pentru supradozajul digitalic, în mod particular prin afectarea clearance-ului metabolic .

Material și metodă

Studiul efectuat este unul analitic, observational tip caz – control, efectuat pe un lot format din 62 de pacienți, internați în cadrul Clinicii de Cardiologie a Spitalului Universitar de Urgență București.

Cele două grupuri de pacienți au fost cei cu intoxicație digitalică, respectiv 15 pacienți si cei fără intoxicație digitalică, 47 de pacienți.

Intoxicația digitalică a fost confirmată prin dozarea digoxinemiei, o valoare > 2.0 ng/ml fiind considerată ca și valoare cut off.

Digoxinemia a fost măsurată la internare. Având în vedere adiministrarea digoxinei cu pauze în anumite zile ale săptamânii s-a calculat doza de digoxină ca o valoare medie pe 7 zile.

Pacienții din lotul cercetat au avut vârste variate, între 50 și 91 de ani, majoritatea încadrându-se în categoria 60-80 de ani.

Au fost incluși toți pacienții aflați în tratament cronic cu digoxin, internați în perioada ianuarie – iunie 2015. Toți pacienții aveau tratament cu digoxin pentru fibrilație atrială. De asemenea toți pacienții au avut asociat insuficiența cardiacă.

Din foile de observație ale pacienților am obținut următoarele informații:

date demografice, incluzând vârsta, sexul, greutatea, înălțimea;

schema de tratament anterioară internării, inclusiv doza de digoxin;

date biochimice, respectiv glicemia, HBA1c, ureea, creatinina, Na+, K+, digoxinemia, albuminemia și proteinele totale din sânge.

Analiza statistică a fost efectuată folosind Microsoft Excel și IBM SPSS statistics14. Rezultatele au fost exprimate prin media și deviația standard. Pentru a obține semnficația statistică s-a folosit testul Anova. Semnificația statistică a fost considerată la o valoare p≤ 0.05.

Rezultate

Caracteristicile lotului studiat/repartiția loturilor

Din cei 62 de pacienți înrolați, în tratament cronic cu digoxină, 15 pacienți au prezentat intoxicație digitalică, reprezentând lotul studiat, și 47 de pacienți au prezentat digoxinemii terapeutice, fiind lotul de control (Fig.3-1).

Fig. 3-1 Repartiția pacienților în cele două loturi studiate

Digoxina se administrează în general cu pauze în anumite zile ale săptamanii. Astfel pentru a estima doza medie pe zi am calculat o medie pe 7 zile.

Doza medie pe zi a fost mai mare în grupul cu intoxicație digitalică de 0.207±0.50 mg/zi față de 0.169±0.58 mg/zi în lotul control (p=0,026) (Tabel 3-1)

Digoxinemia medie în lotul studiat a fost de 3.98±1.69 ng/ml față de 1.27±0.40 în lotul control. (p<0.001). (Tabel 3-1)

Tabel 3-1

Date demografice

După cum se poate observa din tabelul 3-2 în grupul cu intoxicație digitalică pacienții au prezentat o vârstă medie mai avansată, de 73,60 ±11,51 ani, comparativ cu lotul control, de 69,72 ±10,00 ani, însă fără o semnificație statistică importantă asociată.

Deși vârsta avansată este descrisă în literatură ca fiind un factor de risc pentru intoxicația digitalică, vârsta în sine nu s-a corelat semnificativ cu nivelul digoxinemiei.

Practic comorbiditățile asociate vârstei cresc riscul de intoxicație și nu vârsta în sine (Fig.3-3).

Tabel 3-2 Caracteristicele demografice ale lotului studiat

De asemenea, pe categorii de vârstă în ambele grupuri majoritatea pacienților se încadrează în categoria 60-80 ani (vezi Fig.3-2).

Fig. 3-2 Repartiția pacienților pe grupe de vârstă

Fig. 3-3 Corelația digoxinemiei în funcție de vârstă

În ambele grupuri sexul feminin a fost majoritar, respectiv 73,3% în grupul studiat, față de 59,6 % în grupul control (Tabel 3-2).

Greutatea medie a fost mai mica în lotul cu intoxicație digitalică, de 68,8 ±16,12, față de lotul control de 74,51 ±18,43 (Tabel 3-2).

În funcție de greutatea și înălțimea pacienților, am calculat indexul de masă corporală (IMC) după formula:

IMC=

Ulterior în funcție de IMC pacienții au fost impărțiți în următoarele categorii.

Subponderali IMC <18,5 kg/m2

Normoponderali = 18.5-24.9 kg/m2

Supraponderali = 25-29.9 kg/m2

Obezi >30 kg/m2

Deși indexul de masă corporală a fost comparabil în ambele grupuri, 26,14 ±5,07 față de 26.425.24, cu o minimă înclinare a balanței spre lotul control, subcategoria de pacienți obezi predomină în lotul control, aceștia find într-un procent de 21,7% față de 13.3% în lotul pacienților cu intoxicație digitalică (Tabel 3-2).

Date analitice

Tratament asociat

Unul din cele mai importante medicamente care interacționează cu digoxin este amiodarona. Pacienții din acest studiu se aflau în tratament cu digoxin pentru fibrilație atrială cronică. Prin urmare nici un pacient nu a primit asociat tratament cu amiodaronă, acesta administrându-se doar pentru prevenția fibrilației atriale. De asemenea nici un pacient nu a primit tratament asociat anterior internării sau pe perioada internării cu verapamil, un alt medicament ce afectează clearence-ul digoxinei.

În tabelul 3-3 se pot observa principalele medicamentele asociate pe care pacienții le aveau înainte de internare. Dintre acestea, diureticele se regăsesc în ambele loturi într-un procent de aproximativ 80%.

Tabel 3-3 Tratament asociat în lotul studiat

Din categoria diureticelor, cu risc cunoscut de interferență cu digitalicele este spironolactona. Aceasta afectează atât clearence-ul renal, prin scăderea secreției tubulare, cât si clearence-ul metabolic. Din tabelul 3-4 se poate observa că tratamentul asociat cu spironolactonă predomină în lotul control, cu o frecvență de 66% fată de 46,7% în lotul studiat, fără a atinge un nivel de semnificație statistică. În timp ce ratatmentul cu tertensif este într/o proporție asemănatoare în cele două loturi, tratamentul cu furosemid predomină în lotul fără intoxicație digitalică, însă fără o semnificație statistică.

De asemenea betablocantele se folosesc asociat pentru controlul frecvenței cardiace, fiind folosit într-un procent comparabil, de aproximativ 80% în ambele loturi (80% in lotul cu intoxicație digitalică vs 85,1% în lotul fără intoxicație digitalică), fără o semnificație statistică (Tabel 3-3).

Tabel 3-4 Diuretice asociate

Tratamentul cu anticoagulante orale predominant a fost cel cu antivitamine K, însă intr-un procent mai mic decât ar fi fost indicat, predominant în lotul fără intoxicație digitalică 53,2% vs 33,3% în lotul studiat. Doar 8,5% dintre pacienții fără intoxicație digitalică primeau tratament anticoagulant cu anticoagulante orale noi (NOAC-novel oral anticoagulants). Restul pacienților primeau tratament antiagregant cu aspirina (33,3%în lotul studiat, 24% în lotul martor) sau cu clopidogrel într-o proporție mai mică (13,3%în lotul studiat, 10,6% în lotul martor) (Tabel 3-3).

Tratamentul antihipertensiv cu blocante de calciu, inhibitori de enzimă de conversie (IECA), și sartani a fost de asemenea comparabil în ambele loturi (Tabel 3-3).

Tratamentul cu statine a fost majoritar în lotul martor, într-un procent de 51,1%, față de 46,7% în lotul studiat (Tabel 3-3).

Inhibitorii de pompa de protoni se numără printre medicamentele ce inhibă glicoproteina P și interferă cu metabolizarea digitalicelor. În lotul studiat 40% primeau asociat inhibitori de pompă de protoni, nesemnificativ statistic însă față de 34% în lotul martor (Tabel 3-3).

Singurul tratament care se regăsește într-o pondere mai mare în lotul control, 29,8%, față de 13,3% în lotul studiat, prezentând semnificație statistică (p=0,023) (Tabel 3-3).

Pacienții cu diabet zaharat tip II au prezentat diverse scheme de tratament, respectiv 34% se aflau doar sub dietă, 43% primeau asociat și tratament cu antidiabetice orale și doar 23% se aflau sub insulinoterapie (Fig.3-4).

Fig. 3-4 Scheme de tratament la pacienții cu DZ tip II

Diabetul zaharat – ca factor de risc pentru intoxicația digitalică

În lotul cu intoxicație digitalică s-a înregistrat un procent mai mare de pacienți cu diabet zaharat tip II, de 66,7%, față de lotul control, de 38,3%. Această diferență este semnificativă statistic, cu un p de 0,028 (Tabel 3-5).

De asemenea conform tabelului de contigență de mai jos (Tabel 3-6) cota diabetului la pacienții cu intoxicație digitalică este de10/5= 2 iar cota diabetului la pacienții fără intoxicație digitalică este de 18/25= 0,62.

Astfel raportul cotelor sau odds ratio (OR) este de 3,22. Cu alte cuvinte, pacienții cu diabeti zaharat tip II aflați sub tratament cu digoxin, au un risc de 3,22 ori mai mare de a face intoxicație digitalică.

Tabel 3-5 Incidența diabetului zaharat tip II în lotul sudiat

Tabel 3-6 Tabel de contingență 2×2

Ponderea pacienților cu intoxicație digitalică (digoxinemie >2 ng/ml) la pacienții cu diabet zaharat tip II, față de pacienții fără diabet se poate vizualiza mai bine în figura de mai jos.

Fig. 3-5 Repartiția pacienților cu intoxicație digitalică

la pacienții cu DZ tip II și fără DZ

Date biochimice

Glicemia și hemoglobina glicată (HBA1c) au prezentat valori medii comparabile, fără o semnificație statistică între cele două loturi (Tabel 3-7).

De asemenea albumina și poteinele totale din sânge nu au prezentat o variație semnificativă statistic la pacienții cu intoxicație digitalică față de cei fără intoxicație digitalică, probabil datorită capacității scăzute de legare de proteine a digoxinei (Tabel 3-7).

În schimb ureea a înregistrat valori semnificativ mai mari în lotul pacienților cu intoxicație digitalică, de 88,20±55,86 mg/dl față de 57,98±21 mg/dl în lotul control, atingând un nivel important de semnificație statistică (p=0,003) (Tabel 3-7). Din Fig 3-6 se poate observa o corelație pozitivă, direct proporțională între nivelul digoxinemiei și cel al ureei sangvine, în special în subgrupul pacienților cu diabet zaharat tip II asociat (corelația fiind mai importantă R2=0,502).

Corespunzător creatinina serică medie a fost mai mare în lotul studiat, cu un nivel de semnificație statistică < 0.001(1,95±0,93 vs 1,25±0,35) (Tabel 3-7). Astfel cu cât creatina este mai mare și nivelul digoxinemiei este mai mare, prin afectarea clearance-ului renal și scăderea ratei de eliminare a digoxinei din organism. Corelația este de asemenea mult mai semnificativă în cazul pacienților cu diabet zaharat tip II ( R2=0,482) (Fig 3-7).

Pe baza valorilor de creatinină am calculat clearence-ul creatininei prin două formule, respectiv formula Cockcroft-Gault, ce se bazează și pe greutatea pacientului și are ca unitate de măsură ml/min, și formula MDRD (Modication of Diet in Renal Disease), care nu ia în cacul greutatea pacientului și se exprimă în ml/min/1.73m2 .

Prin ambele formule clearence-ul creatininei a fost semnificativ mai mic în lotul studiat fată de cel control. Astfel prin prima formula mentionată, Cockcroft-Gault, valorile medii ale clearance-ului creatininei au fost de 33,70±16,04 ml/min vs 59,50±33,54 ml/min cu o valoare p de 0,006 (Tabel 3-7).

Prin cea de a doua formulă valorile medii ale clearence-ului creatininei au fost în lotul cu intoxicație digitalică 34,64±13,81 ml/min/1.73m2, față de 56,06±21,94 ml/min/1.73m2 în lotul control, cu un nivel de semnificație p mai important, de 0,001 (Tabel 3-7).

Tabel 3-7 Date biochimice în lotul studiat

Fig. 3-6 Corelația pozitivă a digoxinemiei cu urea serică la pacienții cu DZ vs fără DZ

Fig. 3-7 Corelație pozitivă a digoxinemiei cu creatinina serică

la pacienții cu DZ vs fără DZ

Fig. 3-8 Corelație negativă a digoxinemiei față de clearance-ul creatininei

estimat prin cele două formule, Crockcroft-Gault și MDRD.

Fig. 3-9 Corelația dintre nivelul K+ seric și digoxinemie la pacienții cu DZ vs fără DZ

Indiferent prin ce formulă este calculat clearance-ul creatininei, corelația invers proportională între clearance-ul creatininei si digoxinemie se poate observa din figura 3-8. Practic pe masură ce clearance-ul creatinei scade digoxinemia crește.

Având în vedere ca digoxina inhibă pompa NA+/K+ am urmărit și modificările electrolitice. Astfel după cum se poate observa din tabelul 3-7 valorile Na+ seric sunt similare între cele două loturi însă valorile K+ seric sunt semnificativ mai mari în lotul studiat, de 5,20±1,71 mmol/l, față de 4,32±0,64 mmol/l în lotul martor, cu un p=0.005. Mai important la pacienții cu diabet zaharat tip II se decelează o corelație pozitivă între nivelul potasiului seric și digoxinemie, astfel că pe masură ce potasiul crește, digoxinemia crește proporțional (R2 =0.217). Spre deosebire de pacienții cu diabet, pacienții fără diabet zaharat înregistrează mai degrabă o corelație cu tendință negativă, cu scăderea potasiului seric pe măsură de digoxinemia crește (Fig.3.9).

Volumul de distribuție

Conform literaturii digoxina prezintă un volum de distribuție mare, având în vedere, capacitatea scăzută a digoxinei de legare de albumina serică.

În lotul studiat volumul de distribuție a fost calculat de asemenea prin două formule, prima prin folosirea clearance-ului creatininei prin formula Crockcroft-Gault și cea de-a doua prin formula MDRD.

Prin ambele variante volumul de distribuție mediu a fost semnificativ statitistic mai mic în lotul pacienților cu intoxicație față de lotul martor (5.64±0.76 vs 6.76±1.75 prima variantă, cu p=0.015; 5,73±0.77 vs 6,67±1.12, a doua variantă, cu p=0,004) (Tabel 3-8).

Tabel 3-8 volumul de distribuție în lotul studiat

Relația este invers proporțională. Astfel, conform fig 3-10 se poate observa că pe masură ce scade volumul de distribuție digoxinemia crește, corelația fiind de asemenea mai puternică în cazul pacienților cu diabet zaharat tip II.

Fig. 3-10 Corelație negativă între volumul de distribuție (Cockcroft-Gault) și digoxinemie

Fig. 3-11 Corelație negativă între volumul de distribuție prin cele două formule

și nivelul digoxinemiei

Deși se remarcă o minimă diferență între valorile medii ale volumului de distribuție prin cele două formule din figura 3-11 de mai sus se poate observa un patern diferit la pacienții diabetic față de cei non-diabetici. Astfel pentru volumul de distribuție calculat prin formula MDRD, panta de scădere a acestuia pe măsură ce digoxinemia crește este strict liniară la pacienții diabetici, comparativ cu cei nondiabetici unde panta devine lineară doar după o cotitură la nivelul valorii de aproximativ 6,9 l/kg a volumului de distribuție.

Prin formula Cockcroft-Gault patern-ul de scădere este non linear la ambele atât la pacienții diabetici cât și la cei non diabetici, cu o cotitură a pantei în jurul valorii de 5,8 l/kg la non-diabetici și în jurul valorii de 6,4 l/kg la diabetici, panta fiind mult mai abruptă în cazul celor non-diabetici.

Clereance-ul digoxinei

Clearence-ul total al digoxinei se calculează prin suma dintre clearance-ul metabolic si cel renal. A fost de asemenea calculat prin două metode dupa cum se poate vedea in tabelul 3-8 de mai jos.

Ambele variante au fost semnificativ mai mici la pacienții cu intoxicație digitalică. Dintre cele două, clearence-ul total prin formula MDRD a clearence-ului creatininei prezintă o semnificatie mai importantă statistic (53.88±13.72 vs 75.68±22.01,p= 0.001).

Tabel 3-9 Clearence-ul digoxinei în lotul studiat

De asemenea prin ambele variante, se remarcă o corelație negativă între clearance-ul total și digoxinemie, cu creșterea digoxinemiei pe măsură ce clearance-ul scade, mai acentuată în cazul pacienților cu diabet zaharat (fig 3-12 și fig 3.13).

Fig. 3-12 Corelație negativă între clearence total (Cockcroft-Gault) și digoxinemie

Fig. 3-13 Corelație negativă între clearence total (MDRD) și digoxinemie

Clearance-ul metabolic nu a fost modificat semnificativ statistic comparativ în cele două loturi (18,46±2,66 ml/kg/min în lotul studiat vs 20.14±3.58 ml/kg/min în lotul control) (table 3-9).

Din figura 3-14 se poate observa o corelație foarte slabă între clearence-ul metabolic și valorile digoxinemiei, dar cu toate acestea mai puternică în cazul pacienților diabetic (R2=0,021 la pacienții fără DZ și R2=0,201 la pacienții cu DZ).

Acest lucru ne demonstrează că principala componentă din suma mai sus amintită, care afectează clearance-ul total al digoxinei este clearance-ul renal al acesteia.

Fig. 3-14 Corelația dintre clearance-ul metabolic și digoxinemie

Timpul de înjumătățire

Timpul de înjumătățire a fost semnificativ statistic mai mare în lotul studiat. fiind în medie de 3.23±0.43 zile față de 2,83±0,30 zile în lotul martor (prin formula Cockcroft-Gault a cleranece-ului de creatinină), cu p semnificativ statistic (p <0,001) (Tabel 3-10) .

Acesta s-a corelat pozitiv cu digoxinemia, crescînd proportional cu valorile acesteia. Corelația se menține mai importantă în cazul pacienților cu diabet zaharat (Fig 3-15)

Tabel 3-10 Timpul de înjumătățire al digoxinei

Fig. 3-15 Corelație pozitivă între T1/2 al digoxinemiei (MDRD) si digoxinemie

CONCLUZII

Pacienții cu diabet zaharat tip II prezintă un risc de 3,22 ori mai mare de a devolta intoxicație digitalică, sub tratament cu digoxin (p=0,028)

Pacienții cu intoxicație digitalică au prezentat o greutatea medie mai mica față de lotul control.

Digoxinemia s-a corelat pozitiv cu

ureea (p=0.003)

creatinina serică (p=0.001)

K+-ul seric (p=0,005)

Digoxinemia s-a corelat negativ cu clearence-ul creatininei calculat prin formula Cockcroft-Gault (p=0.006) și formula MDRD (p=0.001)

Clearence-ul total al digoxinei a fost semnificativ mai mic în lotul cu intoxicație digitalică [prin formula Cockcroft-Gault (p=0.005); prin formula MDRD (p=0.001)]. Clearence-ul metabolic al digoxinei nu a fost influețat la pacienții cu intoxicație digitalică.

Volumul de distribuție a fost semnificativ mai mic la pacienții cu intoxicație digitalică [prin formula Cockcroft-Gault (p=0.015); prin formula MDRD (p=0.004)]

Timpul de injumătățire a fost semnificativ mai mare în lotul cu intoxicație digitalică (p<0.001)

Toate corelațiile digoxinemiei cu ureea serică, creatinina serică, potasiul seric, clearence-ul total al digoxinei, cu volumul de distribuție al digoxinei și timpul de înjumătățire al acesteia au fost mai puternice la pacienții cu diabet zaharat tip II.

Asocierea de nitrați într-o pondere mai mare la pacienții fără intoxicație digitalică (p=0,023), acestia putând avea un rol protector pentru intoxicația digitalică.

BIBLIOGRAFIE

1. Withering W. An account of the foxglove and some of its medical uses, with practical remarks on dropsy, and other diseases. Willins FA, Keys TE, eds. Classics of Cardiology. Volume I. New York, NY: Henry Schuman, Dover Publications;1941:231-252.

2. Fulga I. Glicozizii digitalici.Farmacologie. București, Editura medicală; 2006:330-335.

3. Ray T. Tissue-specific regulation of the Na, K-ATPase by the cytosolic NaAF: some thoughts on brain function.F1000Research; 2013 (2):241.

4. Katz A., Lifshitz Z. et al. Selectivity of Digitalis Glycosides for Isoforms of Human.The journal of biological chemistry; 2010:(Vol. 285, NO. 25) 19582–19592.

5. Bagrov A.Y., Shapiro J.I., Fedorova O.V. Endogenous Cardiotonic Steroids: Physiology,Pharmacology, and Novel Therapeutic Targets.Pharmacol Rev;2009(61):9–38.

6. Lelievre L. G. and Lechat P. Mechanisms, manifestations, and management of digoxin toxicity;Pharmacochimie et Systemes membranaires and Service de Pharmacologie.Heart Metab.;2007;35:9–11.

7. Georgios S.-B. The Na+, K+-ATPase: more than just a sodium pump;Cardiovascular Research; EDITORIAL;2011: 6-8.

8. Katzung B.G. Drugs used in heart failure (Chapter 13). In:Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ eds. Basic and Clinical Pharmacology. 12e. McGraw-Hill / Lange; 2012:215-218.

9. Dorobanțu M., Bădilă E. Insuficiența cardiacă-Glicozizii digitalici.Compendiu de boli cardiovasculare. ediția a II-a, Editura Universitară "Carol Davila", București; 2004:490-491.

10. Iisalo E. Clinical pharmacokinetics of digoxin.Clin Pharmacokinet. 1977 Jan-Feb;2(1):1-16.

11. Boro M.S., Winter M.E. Digoxin (Part II-Chapter 3).Basic Clinical Pharmacokinetics. Fifth edition.Wolters Kluwer Health/ Lippincott Williams & Wilkins;2010:198-239.

12. Marcus F.I. Pharmacokinetic Interactions Between Digoxin and Other Drugs.J Am Coll Cardiol;1985(5):82A-90A.

13. Currie M.G., Wheat J.M., Kiat H. Pharmacokinetic Considerations for Digoxin in Older People.The Open Cardiovascular Medicine Journal; 2011(5):130-135.

14. Bauer L.A. Digoxin (Chapter 6).Applied Clinical Pharmacokinetics, 2end Edition,New Zork, NY, McGraw- Hill Companies Publications; 2008:301-355.

15. Yang E.H.,Shah S., Criley J.M. Digitalis Toxicity: A Fading but Crucial Complication;The American Journal of Medicine (2012) 125, 337-343.

16. Srivalli K.M.R., P. K. Lakshmi. Overview of P-glycoprotein inhibitors;Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences; 2012(vol. 48):353-367.

17. Sheiner LB, et al. Estimation of population characteristics of pharmacokinetic parameters from routine clinical data. J Pharmacokinet Biopharm. 1977;5:445.

18. Bauman J. L., DiDomenico, R. J., Galanter W. L. Mechanisms, Manifestations, and Management of Digoxin Toxicity in the Modern Era; Am J Cardiovasc Drugs;Chicago;2006: 1-8.

19. Cristea A.N. ,Negres S. Tratat de farmacologie;Editura Medicală;ediția 1;2006: 372-387.

20. Wang M.T., Su C.Y.,Chan A.L. F. , Lian P.W. Risk of digoxin intoxication in heart failure patients exposed to digoxin–diuretic interactions: a population-based study;British Journal of Clinical Pharmacology;2010:258-265.

21. ASSOCIATION A.D. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus; DIABETES CARE, VOLUME 27, SUPPLEMENT 1;JANUARY 2004: S5-S10.

22. Joshi S. R., Parikh R. M.,Das A. K. Insulin – History, Biochemistry, Physiology and Pharmacology; SUPPLEMENT OF JAPI; VOL. 55 ;JULY 2007:19-25.

23. Fu Z., Gilbert E. R., Liu D. Regulation of Insulin Synthesis and Secretion and Pancreatic Beta-Cell Dysfunction in Diabetes; Current Diabetes Reviews Author manuscript;Volume 10, Number 1; 2014 Feb 25: 25-53.

24. Vague P., Coste T. C., Jannot M. F. , Raccah D. and Tsimaratos M. C-peptide, Na+,K+-ATPase, and Diabetes; Departement de Nutrition-Endocrinologie-Maladies M´etaboliques, Marseille, France; Experimental Diab. Res. ;2004: 37-50.

25. Forst T., Hach T., Kunt T., WeberM.M., PfütznerA. Molecular Effects of C-Peptide in Microvascular Blood Flow Regulation; .