Medicatia Antianginoasa

Introducere

Un medicament este o substanță sau un compus administrat omului ca tratament împotriva unei boli, pentru a preveni o îimbolnavire sau pentru a stabili un diagnostic.

Chimistul și medicul elvețian Paracelsus (1493-1514), in secolul al XVI-lea, a fost primul care a definit principiul dup care fiecarei boli îi corespunde un medicament specific. Trebuie deci cautat medicamentul în funcție de maladia pe care dorim să o tratăm. Astazi, cercetarea in domeniul medicamentelor revine, inainte de toate, chimistilor. Acestia lucreaza in stransa colaborare cu medicii si farmacistii. Impreuna, ei ajuta la progresul farmacologiei, stiinta medicamentelor.

Medicamentele sunt substanțe chimice naturale sau sintetice, simple sau amestecuri, de uz uman sau veterinar, intern sau extern, destinate vindecării, ameliorării sau recunoașterii unor boli sau tulburări ale organismului.

Medicamentul este constituit din:

– una sau mai multe substanțe medicamentoase – care au proprietăți terapeutice

– substanțe ajutătoare (adjuvanți sau excipienți) – nu au acțiune toxică asupra organismului în cantitățile prescrise

Denumirea medicamentelor și a unor produse cosmetice este prevăzută in farmacopee, standarde de stat, nurme interne, agende medicale, etc.

Farmacopeea Română cuprinde denumirea în limba latină si limba română a substanțelor medicamentoase, formula, structura brută, masa moleculară, unele proprietăți (aspect, miros, gust, proprietăți fizico-chimice), metode de identificare și condiții de puritate,determinări cantitative și condiții de conservare.

O substanță chimică inainte de a fi utilizată ca medicament se supune mai multor probe. Acțiunea farmacologică se studiază asupra unor culturi de microbi, apoi asupra animalelor de laborator (cobai, șoareci, iepuri).

În decursul determinărilor experimentale se urmăresc :

absorbția medicamentului – reprezintă timpul de la administrare până la instalarea efectului

distribuția medicamentului în organism – prin determinarea concentrației in diferite țesuturi

toxicitatea medicamentului

eliminarea medicamentului din organism

incompatibilitatea față de alte medicamente cu care se administrează simultan.

Intre momentul in care un medicament este creat in laborator si cel in care este introdus in farmacii, pot trece foarte multi ani. Dupa ce sunt stabilite caracteristicile fizice si chimice ale noii molecule, incep testarile. Daca medicamentul este, de exemplu, menit sa actioneze asupra ficatului, el este introdus intr-o cultura de celule ale ficatului. Apoi este introdus intr-un ficat de origine animala. Daca rezultatele sunt incurajatoare, incep testarile pe animale.

Cercetatorii evalueaza atunci eficacitatea noului produs, modul in care se raspandeste in organismul viu, efectele sale secundare. Daca rezultatele sunt satisfacatoare, se incep testarile pe oameni, sub un strict control medical. Dupa numeroase teste, care pot dura mai multi ani, medicamentul primeste sau nu autorizatia de a fi scos pe piata.

Prin medicamente se înțelege orice produs cu care se pot prevenii, ameliora sau vindeca bolilor și simptomele lor. Tot medicamentele sunt considerate produsele administrate pe calea externă sau internă, la om sau animal, în scopul diagnosticării bolilor, precum și produsele care diminuează sau înlătură durerea sau în intervențiile chirurgicale. Ele pot fi de natură minerală, vegetală, animală, biologică sau pot fi obținute pe cale sintetică.

În funcție de cantitatea administrată ele pot acționa în mod diferit, iar în raport cu efectele produse, doza poate fi:

doză terapeutică – cantitatea de medicamente care determină apariția efectului terapeutic dorit

doză maximă – cantitatea maximă de medicament care poate fi administrată fără a provoca efecte nocive

doză toxică – cantitatea de medicamente care determină efecte toxice

doza letală – cantitatea de medicamente care produce moarte persoanei respective

Medicamentele sunt prescrise de medic, iar persoanele care le administrează trebuie să cunosc următoarele reguli generale:

este necesar să se verifice etichetele de pe medicamente înaintea administrării lor, inclusiv termenul de expirare

să se cunoască aspectul exterior al medicamentului pentru identificarea acestuia;

să se cunoască modul în care se administrează, doza cât și orarul pentru a asigura o eficiență maximă;

să se cunoască reacțiile imediate sau îndepărtate care pot apărea;

să se cunoască incompatibilitățile care pot exista între ele;

să se cunoască modul de păstrare al medicamentelor în scopul menținerii calității acestora.

În conformitate cu prescripțiile medicului, medicamentele se pot administra pe cale bucală ( orală), respiratorie, rectală, prin aplicații locale sau pe cale parenterală (prin injecții) .

CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR

DUPĂ ACȚIUNEA FARMACOLOGICĂ

Medicația sistemului nervos:(-anestezice; -analgezice opioide; -analgezice antipiretice nenarcotice ;hipnotice și sedative; -neuroleptice și tranchilizante ; -stimulante) Dermatologice ; Medicația aparatului circulator: (-digitlice; -antianginoase și antiaritmice; -hipertensive; -hipotensive; -anticanceroase); Medicația sângelui; Medicația aparatului respirator; Medicația aparatului digestive; .Chimioterapice, etc

DUPĂ PROVENIENȚĂ

– Naturale;

– Animale;

– Sintetice

DUPĂ MODUL DE ADMINISTRARE

De uz intern : – oral : – peroral (cu lichid) – bucal – sublingual – respiratoriu – parenteral (prin injectare) – subcutanat – prin mucoase, rectal, vaginal, uretral (supozitoare)

De uz extern : – unguente – cutanat sau pe mucoase – săpunuri – linimente – dermato – cosmetice și de igienă – emplastre

DUPĂ DESTINAȚIE

de uz uman

de uz veterinar

DUPĂ STAREA DE GREGARE

Solide sau paste : – granule; – unguent; – supozitoare ; – pulberi; – pilule; – boluri; – comprimate; – drajeuri;

Lichide : – soluții : – injectabile ; – oftalmice ; – extractive ; – emulsii ; – suspensii

Gazoase

După pătrunderea în organism, medicamentele se răspândesc în sânge, țesuturi, ele sunt transformte sau metabolizate cu ajutorul glndelor sau a unor organe: ficat, rinichi și splină.

Consumul mare de medicamente poate afecta funcționarea normală a acestor organe.

În general medicamentele au anumite efecte secundare sau toxice (reacții adverse), acestea pot fi de la urticarie, până la șoc anafilactic.

Pentru fiecare medicament s-au stability doze terapeutice minime sau maxime și de asemenea s-a determinat pe animale toxicitatea acută (indicele terapeutic).

Indicele terapeutic reprezintă raportul dintre doza letală 50% (DL) după 24-48 ore și doza eficientă 50% (DE), acest raport trebuie să fie mai mare sau egal cu 10.

CAPITOLUL I

Medicația antianginoasă poate combate dezechilibrul aport-consum de oxigen prin dilatarea coronarelor cu aprovizionarea crescută de oxigen a zonei ischemice. O altă intervenție farmacologică constă în scăderea presarcinii sau a postsarcinii. Medicamentele antianginoase sun divizate în trei grupe majore: nitrații organici, blocante beta-adrenergice și blocante ale canalelor de calciu. Nitrații organici acționează prin vasodilatație la nivelul coronarelor și vaselor circulației sistemice, micșorând postsarcina. Blocantele beta- adrenergice scad frecvența cardiacă, respectiv micșorând consumul de oxigen al miocardului. Blocantele canalelor de calciu acționează prin vasodilatare coronariană și sistemică.

Jump to: navigation , searchO antianginoasă este orice medicament folosit în tratamentul anginei pectorale, un simptom de boală cardiacă ischemică.

Definiție: angina pectorala de efort este o forma clinica a cardiopatiei ischemice, caracterizata prin crize dureroase paroxistice, cu sediu retrosternal, care apar la efort sau la emotii, dureaza cateva minute si dispar la incetarea cauzelor sau la administrarea unor compusi nitrici (nitroglicerina, nitrit de amil).

CLASIFICAREA MEDICAMENTAȚIEI ANTIANGINOASĂ

Medicamentele antianginoase se clasifica in nitrați, beta-blocante, sau blocante ale canalelor de calciu.

1.1. Nitrații organici

Principalul reprezentant este nitroglicerina, care se administrează sublingual în timpul crizelor anginose și conduce la dispariția durerii în 2-3 minute. Reacțiile adverse ale NTG sunt: cefaleea (mai ales după primele administrări, este un motiv de complianță redusă la terapie a multor pacienți), congestia tegumentelor, tahicardie, palpitații, hipotensiune ortostatică cu amețeli, bufeuri, toleranță la nitrați, methemoglobinemie. NTG este disponibilă sub formă de comprimate pentru administrare sublinguală, spray cu aerosoli, soluție alcoolică pentru administrare în picături, unguent, plasturi, discuri adezive, soluție pentru perfuzie IV.
Atenție! NTG este volatilă, de aceea comprimatele au un termen de valabilitate de 6 luni și nu trebuie ținute într-un recipient cu vată.

Izosorbid monononitrat, izosorbid dinitrat și pentaeritril tetranitrat sunt 3 preparate retard, care se administrează asimetric (dimineața și la prânz, la prânz și seara) și care sunt folosite pentru tratamentul de fond an anginei pectorale.

Molsidomina este un alt nitrat organic eficient în terapia antianginoasă.

Utilizarea nitratilor in angina instabila se bazeaza pe consideratiile fiziopatologice si experienta clinica. Beneficiile terapeutice ale nitratilor si claselor similare de medicamente precum sydnoniminele sunt legate de efectele lor periferice si la nivelul circulatiei coronariene. Beneficiul terapeutic major este probabil legat de efectele venodilatatoare care determina scaderea presarcinii si a volumului telediastolic al VS, rezultand scaderea consumului miocardic de oxigen. Suplimentar, nitratii produc dilatatie la nivelul arterelor coronare normale si aterosclerotice si cresc fluxul sangvin in vasele colaterale.

    Studiile asupra nitratilor in angina instabila sunt mici si observationale. Nu exista trialuri randomizate placebo-controlate pentru a confirma beneficiile acestei clase de medicamente in ameliorarea simptomatologiei sau in reducerea evenimentelor cardiace adverse semnificative. Exista putine informatii in legatura cu calea optima de administrare a nitratilor (intravenoasa, orala, sublinguala sau topic) si in ceea ce priveste doza si durata tratamentului.

    La pacientii cu NSTE-ACS care necesita internare, nitratii vor fi administrati intravenos, daca nu exista contraindicatii. Doza trebuie crescuta pana la ameliorarea simptomatologiei (angina si/sau dispnee) daca nu apar efecte secundare (in special cefalee sau hipotensiune). O limitare a terapiei continue cu nitrati este fenomenul de toleranta, care este legat atat de doza, cat si de durata tratamentului. Odata simptomatologia controlata, nitratii administrati intravenos pot fi inlocuiti cu medicamente non-parenterale, pastrand intervalul liber adecvat. O alternativa este folosirea medicamentelor nitrat-like precum sydnonimine sau activatori ai canalelor de potasiu. Terapia cu donori de oxid nitric (nitati sau sydnonimine) este contraindicata la pacientii ce primesc tratament cu inhibitori de 5-fosfodiesteraza (sildenafil, vardenafil, tadalafil) din cauza riscului de vasodilatatie intensa si prabusirea tensiunii arteriale in caz de administrare concomitenta.

2.1. Beta-blocantele

Beta-blocantele. Beta-blocantele au dovezi in preventia episoadelor de angina si ischemie. Ele reduc consumul de oxigen prin reducerea frecventei cardiace si a contractilitatii, si prin reducerea tensiunii arteriale. Frecventa cardiaca de repaus si la efort este redusa de majoritatea beta-blocantelor, cu exceptia celor cu activitate partial agonista care reduc doar frecventa cardiaca la efort. Cresterea duratei diastolei amelioreaza perfuzia in ariile ischemice si prin "furt coronarian invers", datorita rezistentelor vasculare crescute in zonele non-ischemice. Beta-blocantele au rol bine definit deasemenea in tratamentul hipertensiunii arteriale.    

Blocantele beta-1 selective sunt la fel de eficace ca si beta-blocantele neselective indicand faptul ca neurotranneurotransmitatorul simpatic al beta-1 blocarii selective, noradrenalina este o tinta primara pentru inhibitie. Agentii beta-1 blocanti sunt preferati datorita avantajelor in ceea ce priveste reactiile adverse in comparatie cu beta-blocantele neselective. Cei mai folositi agenti beta-1 blocanti cu o buna documentare ca antianginoase sunt metoprolol, atenolol si bisoprolol. Efectele antianginoase si antiischemice sunt asociate cu gradul blocadei cardiace beta-1 adrenoceptoare, cu concentratia plasmatica a medicamentului, pe cand efectul de scadere a tensiune arteriala nu este. Pentru a obtine o eficacitate pe 24 de ore ale beta-1 blocantului cu timp lung de injumatatire, de ex. bisoprolol sau o formula ce demonstreaza un profil extins al concentratiei plasmatice, de ex. metoprolol CR, poate fi folosita. Pentru atenolol (cu timp de injumatatire de 6-9 ore), dozajul zilnic de doua ori poate fi mai bun, dar cresterea dozelor extind durata actiunii. Dozele tinta pentru efectele antianginoase complete sunt bisoprolol 10 mg/zi, metoprolol CR 200 mg/zi, atenolol 100 mg/zi (sau 50 mg de doua ori pe zi). Gradul beta-blocadei poate fi obtinut prin test de efort. Beta-blocantele sunt medicamente antianginoase care cresc toleranta la efort, diminua simptomele si scad consumul de nitrati cu actiune scurta. Oricum, simptomele se pot agrava in cazul administrarii de beta-blocante la pacientii cu angina vasospastica.    

Efectele adverse ale beta-blocantelor includ extremitati reci si bradicardie simptomatica, ambele fiind asociate cu inhibitie cardiaca, si cresc simptomele respiratorii in astm, BPOC (mai putin frecvent in cazul agentilor beta-1 selectivi). Beta-blocantele pot provoca oboseala, dar 0,4% din pacienti din trialuri intrerup tratamentul din acest motiv. In mod similar, depresia nu a fost crescuta printre pacientii tratati cu beta-blocante si disfunctia sexuala a fost descoperita doar la 5/1000 pacienti-ani de tratament (ducand la intreruperea in 2/1000 cazuri). Calitatea vietii, care a fost in mod extensiv studiata in tratamentul hipertensiunii arteriale este bine pastrata in cazul tratamentului cu beta-blocante, dar acestea nu au fost studiate sistematic la pacientii cu angina stabila. Variabilele psihosociale reflectand calitatea vietii a fost similar influentata de tratamentul cu metoprolol si verapamil in studiul APSIS. Asadar, profilul efectelor secundare s-ar putea sa nu fie atat de greu tolerabile pacientilor cum au fost percepute anterior.    

Se pot administra beta-blocante selective (atenolol, metoprolol) sau neselective (propranolol), în funcție și de alte patologii asociate. La pacienții cu astm bronșic sau cu afecțiuni vasculare periferice sunt contraindicate beta-blocantele neselective de tipul propranolulului deoarece blocarea receptorilor beta-2 din periferie duce la anularea vasodilatației și agravarea eventualelor afecțiuni vasculospastice iar blocarea receptorilor beta-2 de la nivelul arborelui respirator duce la anularea bronhodilatației. Atenololul este preferat la persoanele în vârstă deoarece produce în măsură mult mai mică fenomene depresive.
Reacții adverse: bradicardie excesivă, bloc AV sau agravarea unui bloc preexistent, hipotensiune, deprimare nervos centrală (somnolență, indispoziție), alterare a profilului lipidic (crește TG, scade HDL-C), alterarea glicemiei (tratamentul cu beta-blocante poate masca tahicardia caracteristică unei crize hipoglicemice).

3.1. Calciu-blocantele

Blocantele canalelor de calciu sunt medicamente vasodilatatoare. Suplimentar, unele prezinta efecte semnificative directe asupra conducerii atrio-ventriculare si a frecventei cardiace. Exista trei subclase de blocanti ai canalelor de calciu, care sunt diferite din punct de vedere chimic si au efecte farmacologice diferite: dihidropiridinele (de exemplu nifedipina), benzotiazepinele (de exemplu, diltiazemul) si fenilalchilaminele (de exemplu verapamilul). Agentii din fiecare subclasa difera in functie de gradul de vasodilatatie produs, de gradul de scadere al contractilitatii miocardice, si de gradul de deprimare al conducerii atrioventriculare. Blocurile A-V pot fi produse de preparate non-dihidropiridinice. Nifedipina si amlodipina au cel mai marcat efect vasodilatator asupra arterelor periferice, in timp ce diltiazemul are cel mai slab efect vasodilatator. Toate subclasele produc vasodilatatie coronariana in mod similar.

    Exista doar putine trialuri randomizate ce testeaza blocantele canalelor de calciu in NSTE-ACS. In general, eficacitatea lor in ameliorarea simptomatologiei apare echivalenta cu cea a beta-blocantelor. Studiul HINT, cel mai mare studiu randomizat, a testat nifedipina si metoprololul intr-un design 2X2. Desi nu au fost notate diferente statistice semnificative, sa observat o tendinta spre cresterea riscului de infarct miocardic sau angina recurenta cu nifedipina (in comparatie cu placebo), in timp ce tratamentul cu metoprolol sau o combinatie a celor doua s-a asociat cu reducerea acestor evenimente.

    Efectele benefice dupa externare sunt oarecum controversate. O meta-analiza a efectelor blocantelor canalelor de calciu asupra decesului sau infarctului miocardic non-fatal in angina instabila a sugerat ca aceasta clasa de medicamente nu previne dezvoltarea infarctului miocardic acut si nu reduce mortalitatea. In mod particular, analiza datelor colectate din studiile observationale a sugerat ca, la pacientii cu boala aterosclerotica coronariana, nifedipina cu actiune scurta poate fi asociata cu efecte nefavorabile asupra mortalitatii, dependente de doza. Pe de alta parte, exista dovezi in ceea ce priveste rolul protector al dilitazemului in NSTEMI intr-un singur trial.

    Blocantele canalelor de calciu, si in mod particular dihidropiridinele, sunt medicamente de prima intentie in angina vasospastica.

Sunt folosite preparate din subclasa fenilalchilaminelor și benzotiazepinelor – verapamil, diltiazem, care au și efecte la nivelul cordului. Sunt contraindicate la pacienții cu insuficiență cardiacă sau bloc atrioventricular. Reacții adverse: edeme gambiere, flush, cefalee, tahicardie.

2. MODUL DE ACTIUNE AL CLASELOR DE MEDICATIE ANTIANGINOASA

> Beta-blocantele actioneaza prin blocarea receptorilor beta-adrenergici de la nivelul cordului, care în timpul efortului sunt stimulati de catecolaminele (noradrenalina, adrenalina) eliberate în urma excitarii sistemului simpato-adrenergic. Astfel beta-blocantele scot cordul de sub influenta sistemului nervos simpatic, deprimându-l în totalitate: scad frecventa cardiaca, scad forta de contractie, scad excitabilitatea, scad conductibilitatea. 

> Calciu-blocantele (de tip fenilalchilamine si benzotiazepine, nu dihidropiridine*) determina deprimarea functiei miocardului, au efect coronarodilatator si spasmolitic prin scaderea concentratiei de calciu intracelular si blocarea contractiei fibrelor musculare.

> Nitratii organici fac vasodilatatie si coronarodilatatie, înlatura spasmul coronarian si amelioreaza conditiile de lucru ale cordului. Printr-un mecanism GMP ciclic-dependent, nitratii elibereaza NO, care produce relaxarea fibrelor musculare netede vasculare. La nivel molecular, nitratii se fixeaza de gruparile tiolice (SH) si formeaza nitrozo-tioli, care vor elibera NO; acesta va stimula guanilat ciclaza (G.C.) si va creste productia de GMPc, care duce la defosforilarea complexelor actomiozinice si la relaxarea fibrelor musculare vasculare. Patogeneza bolii coronariene este considerata a avea ca element central deficitul de NO, de aceea terapia cu nitrati în BCI este o terapie de substitutie.

EFECTELE MEDICATIE ANTIANGINOASA

Medicamentele antianginoase actioneaza pe 2 directii:

1. cresterea aportului de oxigen miocardic:

a. prin coronarodilatatie (nitrati organici, calciu-blocante)

b. prin cresterea duratei de perfuzie (alungirea diastolei – beta-blocante, calciu-blocante)

2. scaderea necesarului de oxigen miocardic:

a. deprimarea activitatii cordului (scaderea frecventei cardiace si a contractilitatii – beta-blocante, calciu-blocante)

b. îmbunatatirea conditiilor de lucru ale cordului: scaderea presarcinii (prin venodilatatie – nitrati organici) si scaderea postsarcinii (prin arteriodilatatie – calciu-blocante)

4. ADMINISTRAREA MEDICATIE ANTIANGINOASA

1. pentru tratamentul crizelor: se administrează nitrați cu durată scurtă de acțiune, cu administrare sublinguală (capsule, gumă, spray cu aerosoli) sau IV (perfuzie) – de tipul nitroglicerinei; uzual, în oprirea crizei de administrează sublingual 1 capsulă de 0,5 mg (se pot administra până la 3 capsule, după care, dacă durerea nu cedează se va lua în considerare alt diagnostic – IMA, angină instabilă, nevralgie intercostală, BRGE).

2. pentru tratamentul de fond (de întreținere) al anginei pectorale: nitrați cu durată lungă de acțiune în administrare asimetrică, beta-blocante, calciu-blocante.

CAPITOLUL II

MEDICAȚIE ANTINGINOASĂ

Sunt substanțe utile în tratamentul profilactic sau curativ al anginei pectorale.

Putem acționa prin: creșterea aportului de oxigen, limitarea consumului de oxigen a cordului. Creșterea aportului de O2 – coronarodilatatia asigura un aport crescut de oxigen catre miocard. Ea are rezultate terapeutice variabile in angina tipica (unde vasele coronariene sunt rigide și obstruate prin ateroscleroza) și este intotdeauna eficace in angina vasospastica manifestata prin spasm coronarian. Ne intereseaza coronarodilatatia pe vase mari, epicardice, și mai putin pe vase mici endocardice, deoarece dilatatia vaselor mici intereseaza numai vasele indemne de procesul de ateroscleroza, putand apare fenomenul de furt, care poate agrava ischemia. Nitratii organici produce vasodilatatie pe vasele mari, iar blocantele canalelor de Ca produc vasodilatatie pe vasele de calibru mai mic.

Micșorarea consumului de O2 al cordului se poate realiza prin deprimarea inimii (prin b-blocante și blocantii canalelor de Ca) sau prin ușurarea muncii inimii (scaderea presarcinii prin venodilatatie, sau scaderea postsarcinii prin reducerea rezistentei periferice), cu ajutorul nitratilor organici și nifedipina.

NITRATII ORGANICI

Nitratii organici sunt esteri organici ai acidului azotic. Produc coronarodilatatie, vasodilatatie venoasa cu scaderea presarcinii, vasodilatatie arteriala (efect mai putin semnificativ) cu scaderea postsarcinii; munca inimii este ușurata și diminueaza consumul de O2 al miocardului; alte efecte: inhiba functiile plachetare (scade formarea de trombi), iar in infarctul miocardic impiedica remodelarea patologiei cardiace postinfarct.

Mecanisme de actiune: nitratii organici se transforma in oxid nitric și tionitriti – substante endoteliale vaso active. Producerea este tiodependenta; intervin in refacerea endoteliului.

Oxidul nitric favorizeaza producerea de GMPc (activeaza guanilat ciclaza): scade nivelul calciului la nivelul vaselor.

Utilizarea terapeutica a nitratilor organici este determinata de comportamentul cinetic.

Cinetica nitraților organici

Sunt absorbite bine prin mucoase și tegument: administrate sublingual, intern, injectii sau aplicari tegumentare, pufuri de glicerina.

Biodisponibilitatea caii interne variaza foarte mult cu preparatul: nitroglicerina este scazuta datorita metabolizarii produsului la primul pasaj hepatic dar metabolizarea hepatica este limitata: dozele mari (de 10 ori mai mari ca la administrarea sublinguala) ajung in circulatia sistemica in cantitati eficiente terapeutic.

Epurarea substantelor – prin metabolizare hepatica rezulta derivati ce pastreaza din efectele terapeutice.

Instalarea tolerantei: se instaleaza rapid. Reactivitatea vasculara se reface repede dupa intreruperea tratamentului Þ in administrarea cronica trebuie pauze de 12 h intre 2 administrari.

Reactiile adverse ale nitratilor organici sunt: cefalee, ameteli, valuri de caldura (la inceputul tratamentului); la doze mari apare hipoTA (e cauza de tahicardie reflexa și e dezavantajoasa, deoarece crește consumul de oxigen Þ poate declanșa infarctul miocardic).

Compuși: nitroglicerina, izosorbid dinitrat, izosorbid mononitrat, pentaeritril tetranitratul.

Nitroglicerina (Trinitrina)

Este un ester al glicerinei cu acidul azotic.

Structură și denumire :

Nitroglicerina a fost obținută pentru prima dată în anul 1847 de către medicul și chimistul Ascanio Sobrero din Torino. El a numit-o piroglicerină și s-a speriat de potențialul de distrugere a substanței. O cantitate mică de nitroglicerină i-a distrus eprubeta. În 1867 chimistul suedez Alfred Nobel reușește să producă dinamita, amestecând nitroglicerină cu kieselgur, un pămînt poros din schelete de diatomee (specie de alge microscopice). Cel mai puternic exploziv „clasic” a fost produs din nitroglicerină și nitrat de celuloză, în anul 1875, și a fost folosit la săparea tunelului Gotthard Elveția, într-o rocă foarte dură. Nitroglicerina stă la baza explozivilor clasici de azi, înlocuind praful de pușcă. În medicină prin acțiunea sa vasodilatatoare este folosit la tratarea crizelor de Angor Pectoris, insuficiență cardiacă și în cazurile acute de infarct cardiac, prin administrare sublinguală. Încă din timpul lui Nobel, nitroglicerina era utlizată sub formă de soluții alcoolice de diferite concentrații, Nobel refuzând însă să fie tratat cu acest medicament.

Proprietăți: lichid uleios incolor sau slab gălbui, insolubil în apă ; are punct de fierbere 160°C la preiunea de 15 mm Hg (cu explozie) ; are punct de solidificare – 13,1°C; este solubilă în solvenți organici : alcool etilic, eter, glicerină, benzen ; sub formă de soluție diluată 1 %, în amestec cu diferite pulberi sau sub formă de comprimate nu este explozivă.

Acțiune farmacologică și mod de administrare :

are acțiune de relaxare a musculaturii netede în special a vaselor mici de sânge, producând dilatarea acestora

nu modifică circulația pulmonară

în stare de vapori este toxică, concentrația toxică : 0,5 cm³ / m³ aer

se administrează perlingual (sub limbă) în momentul dclanșării crizei sau înainte de aceasta

Obținere :

Obținerea are la bază nitrarea glicerinei cu amestec sulfonitric (esterificare). Reacția are loc la 10°C.

Materii prime:

amestec sulfonitric (acid azotic și acid sulfuric oleum cu 7 – 8 % SO3 liber în proporție de 1 : 1)

glicerina de puritte 99,5 %

Procesele tehnologice de obținere ale nitroglicerinei, pot fi continue sau discontinue.

Reactoarele de nitrare se numesc nitratoare și sunt confecționate din oțel V2A sau Pb.

– se folosește pentru combaterea crizelor. Se administreaza sublingual (cel mai frecvent: 1 cp odata, efectul aparand dupa 1-2 minute și avand o durata de 30 min; readministrarea dozei facandu-se dupa 2-5 minute daca nu e obtinut efectul, fara a depași 2 doze). Pentru administrarea sublinguala se folosesc comprimate de 0,5 mg sau solutie alcoolica 1 % care contine 0,2 mg /picatura. In tratamentul profilactic se folosește administrarea pe tegumente (unguente, preparate transdermice cu eliberare lenta – plasturi cu nitroglicerina) sau intern (spansule cu nitroglicerina: 2,5-6 mg o data). In timp apare toleranta, iar oprirea tratamentului, nu e avantajosa datorita riscului aparitiei unei crize: fenomen de ora zero (inaintea administrarii din ziua urmatoare).

Isodint ( Isosorbidi dinitras ) – prospect medicament

Structura

DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS

ISODINIT® RETARD

COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Un comprimat cu eliberare prelungită conține dinitrat de isosorbid 20 mg.

FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate cu eliberare prelungită.

DATE CLINICE

Indicații terapeutice

– tratament profilactic al crizelor de angină pectorală;

– tratament adjuvant în insuficiența cardiacă asociată sau nu cu infarct miocardic..

Doze și mod de administrare

Nitrații organici se administrează după o schemă de administrare intermitentă, pentru a evita dezvoltarea toleranței, care este un fenomen bine cunoscut atunci când nitrații se utilizează în tratament continuu. Pauza între administrări trebuie aleasă în timpul perioadei în care pacientul nu are de obicei dureri anginoase. Perioada în care se administrează alte medicamente antianginoase (β-blocante și/sau blocante ale canalelor de calciu) trebuie aleasă astfel încât să asigure o protecție antiischemică continuă în timpul pauzei de administrare a nitraților.

Medicamentul se administrează în 2 prize în 24 ore, cu o pauză între administrări de 8-12 ore.

Modul de administrare este asemănător pentru profilaxia crizelor de angină pectorală și tratamentul insuficienței cardiace stângi sau globale.

În tratamentul profilactic al crizelor de angină pectorală, fenomenul de toleranță este bine cunoscut. Schemele de administrare ce respectă un interval liber de medicament asigură nitraților o eficacitate terapeutică dovedită.

În insuficiența cardiacă, există, de asemenea, fenomenul de toleranță, ceea ce justifică administrarea intermitentă a nitraților. Totuși, intensitatea fenomenului poate fi diminuată printr-o bună ajustare a dozelor de nitrați și a dozelor celorlalte medicamente administrate concomitent.

În tratamentul profilactic al crizelor de angină pectorală doza inițială recomandată poate varia între 20 mg isosorbid dinitrat (1 comprimat cu eliberare prelungită) de 2 ori pe zi și 40 mg isosorbid dinitrat (2 comprimate cu eliberare prelungită de 2 ori pe zi la interval de 8-12 ore).

În tratamentul insuficienței cardiace doza inițială este de 10-40 mg de 2 ori pe zi, la interval de 8-12 ore. Este posibilă creșterea dozei, sub monitorizare clinică atentă, în special a tensiunii arteriale.

Doza de întreținere trebuie ajustată în funcție de efectul clinic așteptat și de reactivitatea fiecărui pacient.

Contraindicații

– hipersensibilitate la nitrați organici sau la oricare dintre excipienții produsului;

– insuficiența circulatorie acută (șoc, colaps circulator);

– hipotensiune arterială severă și ortostatică (tensiune sistolică sub 90 mm Hg);

– cardiomiopatie obstructivă;

– infarct miocardic acut cu presiune de umplere scăzută;

– anemie severă;

– hipertensiune intracraniană, hemoragie cerebrală sau traumatism cranian recent;

– asocierea cu sildenafil – vezi pct 4.5 Interacțiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacțiuni;

– glaucom cu unghi închis.

Atenționări și precauții speciale

La începutul tratamentului se recomandă creșterea progresivă a dozelor până la stabilirea dozei eficace, pentru a preveni riscul de hipotensiune arterială și cefalee. Pentru a evita apariția hipotensiunii arteriale ortostatice, în special la vârstnici și, în particular, prin asocierea cu medicamente hipotensoare, se recomandă supravegherea medicală la prima administrare. La pacienții cu hipotensiune arterială se recomandă prudență, deoarece aceasta poate fi agravată.

Dozele mari pot determina cefalee severă, care apare, de regulă, în primele zile de tratament și care se ameliorează sau dispare ulterior. Cefaleea poate fi controlată prin reducerea dozelor și administrarea de analgezice.

In cazul utilizării unor doze mari, nu se recomandă întreruperea bruscă a tratamentului. Dozele trebuie reduse treptat pentru a preveni rebound-ul anginei pectorale, care poate să apară la întreruperea bruscă a medicației.

Se recomandă prudență la bolnavii cu insuficiență hepatică severă (crește riscul methemoglobinemiei), insuficiență renală severă, malnutriție, hipotermie. Dacă în timpul tratamentului cu doze mari bolnavul devine cianotic, trebuie suspectată apariția methemoglobinemiei; în acest caz, administrarea isosorbid dinitratului trebuie întreruptă și se va institui tratament specific.

Se recomandă prudență la bolnavii cu hipertiroidism.

Pe durata tratamentului cu isosorbid dinitrat nu se recomandă consumul băuturilor alcoolice, deoarece alcoolul etilic poate potența acțiunea hipotensivă a isosorbid dinitratului

La pacienții cu glaucom cu unghi deschis se recomandă prudență, deoarece nitrații organici pot crește presiunea intraoculară.

Se poate dezvolta toleranță, precum și apariția unei toleranțe încrucișate cu alți nitrați, în condițiile unui tratament continuu cu doze mari de isosorbid dinitrat. De aceea, trebuie evitată administrarea continuă de doze mari pentru a preveni o atenuare sau o pierdere a efectului terapeutic.

Se recomandă administrarea cu prudență în caz de galactozemie congenitală, sindrom de malabsorbție a glucozei și galactozei, deficit de lactază, intoleranță la fructoză sau deficit de sucrază – izomaltază din cauza prezenței lactozei și a zahărului.

Siguranța și eficacitatea administrării isosorbid dinitratului la copii nu au fost stabilite.

Se recomandă prudență în tulburările ortostatice de reglare ale tensiunii arteriale ; hemoragie cerebrală, traume cerebrale, creșterea tensiunii intracraniene datorată traumelor cerebrale sau hemoragiilor cerebrale. De asemeni în anemie, malnutriție, hipotermie. Administrarea de Isodinit retard modifică determinarea colorimetrică a colesterolului.

Interacțiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacțiuni

Administrarea concomitentă de isosorbid dinitrat și sildenafil este contraindicată, deoarece există risc de hipotensiune arterială marcată prin efect sinergic, cu agravarea ischemiei miocardice.

Asocierea nitraților organici cu alte vasodilatatoare, antihipertensive, diuretice, antidepresive triciclice, neuroleptice și analgezice opioide crește riscul hipotensiunii arteriale, în special la vîrstnici.

Administrarea de isosorbid dinitrat împreună cu dihidroergotamina crește efectul acesteia.

Administrarea îndelungată a isodinitului împreună cu nitroglicerina reduce efectul acesteia. Simpatomimeticele diminuează efectul anti-anginos al isodinitului.

Isodinitul determină scăderea efectului acetilcolinei, histaminei și norepinefrinei.

Pe durata tratamentului cu isosorbid dinitrat nu se recomandă consumul băuturilor alcoolice, deoarece alcoolul etilic poate potența acțiunea hipotensivă a isosorbid dinitratului.

Sarcina și alăptarea

Nu există studii non-clinice asupra reproducerii și date clinice care să evidențieze riscurile administrării isosorbid dinitratului la gravide; de aceea, se recomandă evaluarea cu atenție a raportului beneficiu matern/risc potențial fetal.

Deoarece nu se știe dacă medicamentul se excretă în laptele matern, nu se recomandă alăptarea în timpul tratamentului.

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

În primele zile de tratament există riscul apariției hipotensiunii arteriale ortostatice lipotimiei, sincopei și a vertijului. Pacienții trebuie avertizați asupra acestor riscuri.

Reacții adverse

Cefaleea este frecventă, mai ales în perioada de inițiere a tratamentului; de asemenea, pot să apară congestia feței, bufeuri, vertij, senzație de slăbiciune, diaforeză, tulburări digestive (greață, vărsături, halenă). Aceste simptome se atenuează, de regulă, în timpul tratamentului.

La începutul tratamentului sau la creșterea dozei poate să apară hipotensiune arterială, mai ales cu caracter ortostatic, însoțită de tahicardie reflexă, lipotimie, vertij. În cazuri rare o scădere marcată a tensiunii arteriale poate fi asociată cu o accentuare a simptomelor anginei pectorale (efectul paradoxal al nitraților). Foarte rar poate să apară colaps circulator, cu bradicardie și sincopă. Sporadic poate să apară o reacție paradoxală – intensificarea paroxismelor anginoase.

Dozele mari pot produce methemoglobinemie, mai ales în asociere cu alți nitrați.

Rareori pot să apară reacții alergice. Poate să apară vasodilatație cutanată cu eritem. În cazuri izolate poate să apară o dermatită exfoliativă.

A fost descrisă dezvoltarea toleranței, precum și apariția unei toleranțe încrucișate cu alți nitroderivați, în condițiile unui tratament continuu cu doze mari de isosorbid dinitrat. De aceea, trebuie evitată administrarea continuă de doze mari pentru a preveni o atenuare sau o pierdere a efectului terapeutic.

Au fost raportate cazuri rare de edeme periferice, fără legătură cu insuficiența cardiacă, survenite la pacienți imobilizați la pat.

Supradozaj

În cazul absorbției accidentale a unor doze mari, manifestările clinice sunt de două tipuri:

-vasodilatație generalizată și colaps;

-cianoză datorită methemoglobinemiei.

Tratamentul constă în lavaj gastric de urgență. Este necesară internarea în centre specializate. Sunt necesare măsuri generale de susținere a funcțiilor vitale.

În cazul apariției methemoglobinemiei simptomatice (cianoză, hemoliză, tulburări ale stării de conștiență) se pot administra intravenos soluție de albastru de metilen 1%, în doză de 1mg/kg și acid ascorbic.

PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: terapia miocardului-vasodilatatoare, coronarodilatatoare

Nitrații organici determină vasodilatație sistemică și coronariană.

Acțiunea principală este venodilatația periferică, cu scăderea presarcinii. De Zapostsarcinii.Venodilatația și arteriodilatația pun inima în condiții de lucru mai bune, cu scăderea volumului telediastolic, creșterea fracției de ejecție și micșorarea tensiunii peretelui ventricular. Consecutiv, scade consumul de oxigen al miocardului și este favorizată irigația subendocardică.

Nitrații organici dilată coronarele și refac capacitatea acestora de a răspunde prin vasodilatație la diferiți metaboliți locali și la tulburările circulatorii proprii ischemiei.

Mecanismul de acțiune este reprezentat de eliberarea oxidului nitric și a tionitriților (identici cu factorul relaxant derivat din endoteliu –EDRF) care stimulează guanilat-ciclaza, crescând sinteza de guanozinmonofosfat ciclic GMPc.

GMPc comandă procesele de fosforilare, care determină scăderea disponibilului intracelular de ioni de calciu, cu vasodilatație și inhibarea funcțiilor plachetare.

Scăderea rezistenței vasculare sistemice, la doze mari, este avantajoasă în cazul deficitului de pompă cardiacă.

Nitrații organici pot dezvolta toleranță progresivă; fenomenul este dependent de doză și de timp, fiind caracteristic pentru toate formele care mențin concentrații sanguine constante mari.

Proprietăți farmacocinetice

Isosorbid dinitratul este rapid absorbit după administrare orală. Biodisponibilitatea după administrare orală este redusă datorită metabolizării extensive la primul pasaj hepatic. Volumul aparent de distribuție este mare. Este metabolizat în întregime la nivelul ficatului, rezultând 2 metaboliți: isosorbid 2-mononitrat și isosorbid 5-mononitrat. Derivații mononitrați rezultați prin metabolizare sunt activi și au un timp de înjumătățire plasmatică de 2 ore. Eliminarea se face pe cale urinară sub formă de metaboliți.

După administrare orală Tssmax(timpul după administrarea produsului la care se observă Css,max (concentația maximă în faza de platou)) a fost de 2,00 ± 0,01 ore.

Date preclinice de siguranță

Nu sunt disponibile.

PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

Lista excipienților

Lactoză monohidrat, hidrogenofosfat de calciu dihidrat, hipromeloză, talc, povidonă, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu, eurocert galben de chinoleină 70 (E104).

Incompatibilități

Nu este cazul.

Perioada de valabilitate

3 ani.

Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original

Natura și conținutul ambalajului

Cutie cu 6 blistere a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită.

Instrucțiuni privind pregătirea produsului medicamentos în vederea administrării și manipularea sa

Nu este cazul.

Prospect

Indicatii: Pentru tratamentul sau profilaxia imediata a crizelor de angina pectorala, câte un comprimat perlingual de 2,5 mg, se poate creste pâna la 10 mg; pentru profilaxia de durata a crizelor de angina pectorala, oral, câte 1-2 comprimate retard (20-40 mg) la intervale de 12 ore; în insuficienta cardiaca congestiva (asociat cu diuretice si tonicardiace), oral, câte 3 comprimate retard la intervale de 12 ore.

Actiune terapeutica: Nitrat organic, provoaca vasodilatatie coronariana si îmbunatateste aprovizionarea cu sânge a miocardului; provoaca venodilatatie si pentru dozele mari, arteriolodilatatie, micsorând sarcina inimii. Efectul apare în 3-15 minute si se mentine 1-2 ore în cazul administrarii perlinguale, apare în 30-60 minute si se mentine 6-10 ore în cazul comprimatelor retard administrate oral.

Mod de administrare Pentru tratamentul sau profilaxia imediata a crizelor de angina pectorala, câte un comprimat perlingual de 2,5 mg, se poate creste pâna la 10 mg; pentru profilaxia de durata a crizelor de angina pectorala, oral, câte 1-2 comprimate retard (20-40 mg) la intervale de 12 ore; în insuficienta cardiaca congestiva (asociat cu diuretice si tonicardiace), oral, câte 3 comprimate retard la intervale de 12 ore.

Reactii adverse: Uneori cefalee, mai ales în primele zile de tratament (se începe cu doze mici, care se cresc progresiv); ocazional vasodilatatie cutanata sau hipotensiune posturala (la doze mari); cu timpul poate dezvolta toleranta, când se administreaza oral – pentru a evita fenomenul se renunta la doza de seara

Contraindicatii: Infarct acut de miocard cu presiune de umplere mica, insuficienta circulatorie acuta, hipovolemie, anemie grava, traumatisme cerebrale, hemoragie cerebrala; prudenta în caz de hipotiroidism, hipotermie, malnutritie, boli renale sau hepatice grave, glaucom cu unghi îngust si în timpul sarcinii. Bauturile alcoolice pot creste efectul vasodilatator si hipotensiv.

Iso Mack retard ( Isosorbidi dinitras ) – prospect medicament

Indicatii: Infarct acut de miocard cu presiune de umplere mica, insuficienta circulatorie acuta, hipovolemie, anemie grava, traumatisme cerebrale, hemoragie cerebrala; prudenta în caz de hipotiroidism, hipotermie, malnutritie, boli renale sau hepatice grave, glaucom cu unghi îngust si în timpul sarcinii. Bauturile alcoolice pot creste efectul vasodilatator si hipotensiv.

Actiune terapeutica Nitrat organic, provoaca vasodilatatie coronariana si îmbunatateste aprovizionarea cu sânge a miocardului; provoaca venodilatatie si pentru dozele mari, arteriolodilatatie, micsorând sarcina inimii. Efectul apare în 3-15 minute si se mentine 1-2 ore în cazul administrarii perlinguale, apare în 30-60 minute si se mentine 6-10 ore în cazul comprimatelor retard administrate oral.

Mod de administrare: Pentru profilaxia de durata a crizelor de angina pectorala, câte un comprimat de 20 sau 40 mg la intervale de 12 ore; pentru tratamentul insuficientei cardiace congestive (în asociatie cu diuretice si tonicardiace), câte un comprimat de 60 mg la intervale de 12 ore sau un comprimat de 120 mg o data/zi.

Reactii adverse: Uneori cefalee, mai ales în primele zile de tratament (se începe cu doze mici, care se cresc progresiv); ocazional vasodilatatie cutanata sau hipotensiune posturala (la doze mari); cu timpul poate dezvolta toleranta, când se administreaza oral – pentru a evita fenomenul se renunta la doza de seara.

Contraindicatii: Infarct acut de miocard cu presiune de umplere mica, insuficienta circulatorie acuta, hipovolemie, anemie grava, traumatisme cerebrale, hemoragie cerebrala; prudenta în caz de hipotiroidism, hipotermie, malnutritie, boli renale sau hepatice grave, glaucom cu unghi îngust si în timpul sarcinii. Bauturile alcoolice pot creste efectul vasodilatator si hipotensiv.

Maycor retard capsule 20 mg – prospect medicament

Indicatii:Actiune terapeutica Nitrat organic, provoaca vasodilatatie coronariana si îmbunatateste aprovizionarea cu sânge a miocardului; provoaca venodilatatie si pentru dozele mari, arteriolodilatatie, micsorând sarcina inimii. Efectul apare în 3-15 minute si se mentine 1-2 ore în cazul administrarii perlinguale, apare în 30-60 minute si se mentine 6-10 ore în cazul comprimatelor retard administrate oral.

Mod de administrare: Pentru profilaxia de durata a crizelor de angina pectorala, câte un comprimat de 20 sau 40 mg la intervale de 12 ore; pentru tratamentul insuficientei cardiace congestive (în asociatie cu diuretice si tonicardiace), câte un comprimat de 60 mg la intervale de 12 ore sau un comprimat de 120 mg o data/zi.

Reactii adverse: Uneori cefalee, mai ales în primele zile de tratament (se începe cu doze mici, care se cresc progresiv); ocazional vasodilatatie cutanata sau hipotensiune posturala (la doze mari); cu timpul poate dezvolta toleranta, când se administreaza oral – pentru a evita fenomenul se renunta la doza de seara.

Contraindicatii: Infarct acut de miocard cu presiune de umplere mica, insuficienta circulatorie acuta, hipovolemie, anemie grava, traumatisme cerebrale, hemoragie cerebrala; prudenta în caz de hipotiroidism, hipotermie, malnutritie, boli renale sau hepatice grave, glaucom cu unghi îngust si în timpul sarcinii. Bauturile alcoolice pot creste efectul vasodilatator si hipotensiv.

Sinonime
Cardonit, Cardonit retard, Cordil, Corovliss, Isodinit retard, Isodinitrat, Isoket, Iso-Mack, Isonil, Isosorb retard, Isosorbid, Isosorbit dinitrat, Isosorbide dinitrate, Isotrat PAM, Maycor.

Nitroglicerina ( Nitroglycerinum ) – prospect medicament

Indicatii Tratamentul curativ si profilaxia imediata a crizei de angina pectorala (comprimatele si solutia pentru administrarea perlinguala); tratament de fond, pentru profilaxia de durata a crizelor anginoase (unguentul); forme severe de angina pectorala (angina instabila, angina vasospastica rebela la tratamentul conventional), infarct acut de miocard complicat, insuficienta cardiaca stânga cu edem pulmonar acut, hipertensiune arteriala grava si în timpul interventiilor coronariene sau neurochirurgicale (perfuzia intravenoasa).

Actiune terapeutica Provoaca vasodilatatie coronariana, ameliorând aprovizionarea cu sânge a miocardului ischemic; provoaca vasodilatatie sistemica, îndeosebi venoasa, dar si arteriolara (la doze mari), micsorând presarcina si postsarcina, ceea ce usureaza munca inimii si scade consumul de oxigen al miocardului; dozele mari diminueaza presiunea arteriala. Pentru administrarea perlinguala efectul apare în 2-5 minute si dureaza 10-30 minute; pentru aplicarea pe piele efectul apare în 20-60 minute si dureaza 3-6 ore; în cazul introducerii intravenoase efectul este imediat si dispare repede dupa oprirea perfuziei.

Mod de administrare Perlingual, câte 1/2 comprimat sau 1-3 picaturi în timpul crizei de angina pectorala sau imediat înaintea efortului provocator. ¥n aplicare pe pielea fara par (partea interna a bratelor, piept, abdomen), cu masaj usor, câte 2-3 g unguent (10-15 cm din preparat asa cum iese din tub) de 2-3 ori/zi, la intervale de 6-8 ore; doza se individualizeaza. Pentru perfuzie intravenoasa o fiola a 10 mg nitroglicerina se dilueaza în solutie salina sau glucozata izotone, la concentratia de 0,025-0,1‰ (nitroglicerina 25-100 µg/ml); se introduc la început 5 µg nitroglicerina/minut, crescând, în continuare, cu câte 4 µg/minut la fiecare 3-5 minute, pâna la scaderea presiunii arteriale sau linistirea durerii; dozele uzuale sunt de 12,5-50 µg/minut (10-40 picaturi/minut), sau 0,75-3 mg/ora; rareori sunt necesare doze mai mari, pâna la 100 µg/minut sau 6 mg/ora. Pentru perfuzie trebuie evitate tuburile de plastic (absorb nitroglicerina).

Reactii adverse: Dozele mari provoaca congestia fetei, bufeuri de caldura, cefalee pulsatila, senzatie de sufocare, uneori greata, varsaturi, sudoratie, slabiciune, ameteli, chiar lipotimie; supradozarea provoaca hipotensiune cu tahicardie, accentuând ischemia miocardica. ¥n cazul administrarii perlinguale, daca criza dureroasa nu dispare dupa cel mult 3 comprimate, trebuie solicitat de urgenta medicul. Perfuzia intravenoasa se face obligatoriu sub control clinic, hemodinamic si electrocardiografic; scaderea presiunii sistolice sub 100 mmHg impune oprirea perfuziei. Aplicarea pe piele preteaza la dezvoltarea tolerantei (se fac pauze de o saptamâna).

Contraindicatii oc, hipotensiune arteriala marcata, hipovolemie, hipotensiune intracraniana, traumatisme cranio-encefalice, hemoragie cerebrala, anemie grava; idiosincrazie la nitrati. Perfuzia este contraindicata la bolnavii cu edem pulmonar toxic, în infarctul miocardic acut si insuficienta cardiaca stânga acuta cu presiune de umplere mica, în caz de pericardita constrictiva si tamponare pericardica, ca si în timpul sarcinii si travaliului; prudenta la bolnavii cu insuficienta hepatica grava, la renali, la hipotiroidieni, în prezenta malnutritiei si hipotermiei, în caz de glaucom cu unghi închis. Asocierea cu alte medicamente hipotensive si bauturile alcoolice creste riscul scaderii marcate a presiunii arteriale.

Nitromint retard ( Nitroglycerinum ) – prospect medicament

Indicatii: Profilaxia de durata a crizelor de angina pectorala; ca tratament adjuvant în insuficienta cardiaca rebela la medicatia conventionala. Actiune terapeutica Vasodilatator coronarian si sistemic, combate ischemia miocardica si usureaza munca inimii.

Mod de administrare La început câte 1 comprimat de 3 ori/zi (înainte de mese), se poate creste, dupa nevoie, la 2-3 comprimate de 3 ori/zi ; pentru întretinerea efectului 1 comprimat de 2 ori/zi (dimineata si seara).

Reactii adverse: Uneori congestia fetei, cefalee, ameteli, rareori greata si voma.

Contraindicatii: Anemie marcata, traumatisme craniene, hemoragie cerebrala, intoleranta la nitrati organici; prudenta în glaucom. Asocierea cu antihipertensive, neuroleptice, antidepresive triciclice poate fi cauza de hipotensiune; se vor evita bauturile alcoolice.
Sinonime: Aquo-trinitrosan, Glyceril trinitrate, Nitromack, Nitroderm TTs 5, Nitromint, Nitroretard, Nitrovital L, Trinitrin.

Nitropector ( Pentaerithryli tertanitras ) – prospect medicament

Indicatii

Tratament de fond în angina de piept, realizeaza profilaxia crizelor; tratament de durata, postinfarct.

Actiune terapeutica Antianginos din grupa nitratilor organici, este activ pe cale orala si are efect durabil – se instaleaza la circa o ora si dureaza în jurul a 5 ore.

Mod de administrare Oral, câte 1/2-1 comprimat de 2-3 ori/zi (cu 1/2 ora înainte sau o ora dupa mese si la culcare).

Reactii adverse Uneori congestia pielii, cefalee, ameteli, tahicardie, tulburari digestive; rareori hipotensiune severa, greata, voma, diaree, slabiciune, neliniste, paloare, transpiratie (favorizate de alcool); dozele mari pot provoca methemoglobinemie. Poate dezvolta toleranta (se exclude doza de seara, se întrerupe temporar tratamentul).

Contraindicatii Alergie sau intoleranta, hipotensiune marcata si insuficienta circulatorie acuta, infarct acut de miocard cu presiune de umplere mica, anemie severa, traumatisme cerebrale, hemoragie cerebrala; prudenta în glaucomul cu unghi închis, la hipotiroidieni, în prezenta hipotermiei, la malnutriti, în bolile hepatice si renale grave. Se evita sau prudenta în folosirea bauturilor alcoolice; atentie când se asociaza cu antihipertensive si alte medicamente ce pot scadea presiunea arteriala (efect crescut).

Sinonime
Cardilate, Dilcoran, Pentalong, Peritrate

Romisodin ( Isosorbidi dinitras ) – prospect medicament

Indicatii

Pentru tratamentul si profilaxia imediata a crizelor anginoase, câte 1/2-2 comprimate sfarâmate în gura si supte (se începe cu doza mica si se creste progresiv, dupa nevoie); pentru profilaxia de durata a crizelor anginoase, oral, câte 1-4 comprimate de 3 ori/zi. În insuficienta cardiaca congestiva, oral, câte 4-6 comprimate de 3-4 ori/zi (asociat cu diuretice si tonicardiace).

Actiune terapeutica Nitrat organic, provoaca vasodilatatie coronariana si îmbunatateste aprovizionarea cu sânge a miocardului; provoaca veno-dilatatie si pentru dozele mari, arteriolodilatatie, micsorând sarcina inimii. Efectul începe în 3-15 minute si se mentine 1-2 ore (pentru calea perlinguala), începe în 15-30 minute si se mentine 3-6 ore (pentru calea orala).

Mod de administrare Pentru tratamentul si profilaxia imediata a crizelor anginoase, câte 1/2-2 comprimate sfarâmate în gura si supte (se începe cu doza mica si se creste progresiv, dupa nevoie); pentru profilaxia de durata a crizelor anginoase, oral, câte 1-4 comprimate de 3 ori/zi. În insuficienta cardiaca congestiva, oral, câte 4-6 comprimate de 3-4 ori/zi (asociat cu diuretice si tonicardiace).

Reactii adverse Uneori cefalee, mai ales în primele zile de tratament (se începe cu doze mici, care se cresc progresiv); ocazional vasodilatatie cutanata sau hipotensiune posturala (la doze mari); cu timpul poate dezvolta toleranta, când se administreaza oral – pentru a evita fenomenul se renunta la doza de seara.

Contraindicatii Infarct acut de miocard cu presiune de umplere mica, insuficienta circulatorie acuta, hipovolemie, anemie grava, traumatisme cerebrale, hemoragie cerebrala; prudenta în caz de hipotiroidism, hipotermie, malnutritie, boli renale sau hepatice grave, glaucom cu unghi îngust si în timpul sarcinii. Bauturile alcoolice pot creste efectul vasodilatator si hipotensiv.

Alte medicamenteai nitratilor organici:

Izosorbid mononitratul si dinitratul (IsokeT)

Se absoarbe mai bine.

Se foloseste in criza, sublingual, efectul aparand in 2-5 minute si durand 1-2 ore. Mai este folosit si intern in doze mai mari (profilactiC).

Pentaeritril tetranitratul (PentalonG)

Se administreaza intern; biodisponibilitatea e buna dupa administrare orala. Are efect relativ prelungit.

Nitritul de amil

E un lichid volatil. Exista sub forme de fiole. In timpul crizei se sparge se pune pe batista si se inhaleaza. Efectul este rapid si de scurta durata. Este folosit limitat.

Molsidomina

Este vasodilatator, cu structura diferita de nitritii organici. Nu produce toleranta si e activ in aparitia tolerantei la nitrati. Actioneaza asemanator cu nitratii organici. Diferenta este ca nu se produc resturi tiolice (nu e tioldependenta, deci nu apare tolerantA).

II. BETA-BLOCANTELE

Se folosesc in tratarea profilactica a anginei pectorala stabila de efort. Sunt utile datorita limitarii tahicardiei (blocheaza receptorii beta-cardiaci). Nu se aleg in angina vasospastica, deoarece prin blocarea beta-2 rezulta coronarospasm.

Blocantele beta-adrenergice au fost concepute de Sir James Black, pornind de la conceptia conform careia un medicament care ar inhiba actiunea catecolaminelor asupra cordului ar trebui sa fie eficient in terapia anginei pectorale, controlul aritmiiilor si consecintelor hemodinamice ale feocromcitomului. Pe parcursul a peste 35 de ani de utilizare, cercetarea medicala a acumulat un numar impresionant de date, ducand progresiv la cunoasterea detaliata a particularitatilor, eficientei si limitelor, care marcheaza utilizarea acestei clase farmaceutice.

Pe langa indicatiile "clasice" (boala coronariana ischemica, hipertensiunea arteriala si anumite forme de insuficienta cardiaca), eficienta beta-blocantelor a fost verificata si in aritmii, feocromocitom, cardiopatii congenitale (mai ales boala Fallot si stenoza hipertrofica subaortica), cardiomiopatia congestiva, anevrismul disecant, hipertensiunea portala, stenoza mitrala, sindromul hiperkinetic, glaucom (administrare locala), tremor, an-xietate cu manifestari somatice, sindromul de servaj, migrena (profilactic).

Fara a relua datele farmacologice generate, bine cunoscute din tratatele de specialitate, studiul de fata intentioneaza sa prezinte viziunea actuala in privinta utilizarii agentilor beta-blocanti.

Indicatii – strategii de utilizare

Angor pectoris Beta-blocantele reduc frecventa cardiaca, principalul determinant al consumului miocardic de oxigen, precum si viteza contractiei miocardice, ambele actiuni oferind posibilitatea unei mai bune umpleri diastolice. Tensiunea arteriala este putin redusa la normotensivi in conditii de efort, iar tahicardia prin stimulare simpatica este blocata. Un efect semnificativ al beta-blocarii este reducerea simptomatologiei anginoase. Prichard si colab. in 1971 au demonstrat cu claritate eficienta dependenta de doza; Cruickhank si colab. in 1994, subliniaza lipsa unor diferente semnificative, in acest sens, intre diverse beta-blocante, cel putin la doze egale. Totusi, in doze diferite, propranololul s-a dovedit superior fata de practolol in reducerea frecventei crizelor angioase si implicit a consumului de nitroglicerina, iar atenololul pare superior practololului in privinta tolerantei la efort si reducerea frecventei crizelor anginoase. Beta-blocantul vasodilatator este, de asemenea, eficient in ameliorarea tolerantei la efort.

Fiziopatologia complexa a anginei pectorale a impus, de la bun inceput, asocierea beta-blocantelor cu diverse alte medicamente. De exemplu, asocierea cu nitrati cu actiune de lunga durata, a sporit semnificativ toleranta la efort (Bassan si colab., 1982), a redus suplimentar frecventa crizelor anginoase (Prichard si colab. 1981), chiar daca nu in aceeasi masura ca nifedipina (Nesto si colab. 1987). Eficienta terapeutica a asocierii nifedipina + propranolol este net superioara, comparativ cu a fiecaruia dintre acesti agenti luat separat (Lych si colab., 1980). Frishman si colab. in 1999 comunica excelente rezultate obtinute cu asocierile verapamil + atenolol, respectiv amlodipina + atenolol, obiectivate prin reducerea semnificativa a frecventei episoadelor de ischemie si ameliorarea tolerantei la efort, pe un lot de 551 pacienti monito-rizati Holter.

Aceleasi rezultate favorabile au fost obtinute si cu asocierile verapamil + propranolol (Subramanian si colab. 1982) sau diltiazem + propranolol (Kenny si colab., 1985). Desi nu exista pana la ora actuala studii pe termen lung privitoare la influenta beta-blocantelor asupra mortalitatii in angina pectorala, unele date sugereaza o influenta pozitiva asupra prognosticului indepartat. Polderman si colab. in 1999 au demonstrat reducerea semnificativa a mortalitatii la pacientii cu risc inalt supusi unor interventii chirurgicale vasculare majore. La grupul tratat cu bisoprolol, mortalitatea era de numai 3,4%, comparativ cu 17% la grupul standard. De asemenea, incidenta infarctului miocardic non-fatal a fost redus la 0 in lotul tratat, comparativ cu valoarea de 17% in lotul standard. Studiul TIBBS (Total Ischaemic Burden Bisoprolol Study), realizat pe pacienti anginosi, a evidentiat reducerea frecventei ge-nerale a complicatiilor (deces, infarct miocardic acut, angor instabil) la 22,1% dupa 1 an de urmarire, comparativ cu 33,1% in cazul pacientilor tratati cu nifedipina in primele 8 saptamani. Dupa 1 an, 47% dintre pacientii grupului "bisoprolol" continuau tratamentul, fata de doar 32% in cazul "nifedipina", sugerand interventia, la nevoie, a medicului de familie in ajustarea schemei terapeutice.

Infarctul miocardic

Este bine cunoscuta eficacitatea beta-blocantelor in reducerea mortalitatii post-infarct miocardic. Cele neselective, ca si cele beta1-selective, sunt eficiente in egala masura, desi cele caracterizate prin activitate simpatomimetica intrinseca par inferioare (Yusuf si colab. 1985). Sotalolul ofera o reducere nesemnificativa a mortalitatii post-infarct, in timp de d-izomerul sotalolului (lipsit de efect beta-blocant) poate chiar ridica mortalitatea cu 65% in aceste cazuri.

Rezultatele cumulate a 28 de studii controlate, utilizand administrarea intravenoasa de beta-blocante precoce post-infarct, indica scaderea medie a mortalitatii precoce cu 13%, iar a celei tardive cu cca 20% . Un rol major este jucat de reducerea frecventei mortii subite (Kendall si colab., 1995).Desi majoritatea studiilor au fost realizate inaintea lansarii trombolizei si ACE-inhibitorilor, este cert ca beta-blocantele se mentin in schemele terapeutice actuale. Administrarea "acuta" a acestora, imediat dupa internare, la pacientii trombolizati, reduce frecventa reinfarctizarii cu 48%, comparativ cu pacientii la care aceasta a fost intarziata cu 7 zile (The TIMI Study Group, 1989). Studiul TEAHAT (1991) a evidentiat eficienta superioara a trombolizei asupra dimensiunilor infarctului la pacientii tratati concomitent cu metoprolol. Asocierea beta-blocantelor cu ACE-inhibitori amelioreaza net prognosticul in cazurile de disfunctie ventriculara (Pfeffer si colab., 1992), iar asocierea carvedilol + ACE inhibitor reduce frecventa mortii subite cu 50% (Packer si colab., 1996). Pe un lot de 200 000 de pacienti, Gottlieb si colab. (1998) au demonstrat eficienta beta-blocantelor, indiferent de presiunea sistolica, fractie de ejectie, varsta si coexistenta bronhopneumopatiei cronice obstructive.

Hipertensiunea arterial

Acceptarea beta-blocantelor in terapia HTA reprezinta o achizitie relativ tarzie. La 7 ani de la primele studii, care semnalau efectul hipotensiv al pronetalolului si propranololului, unii autori inca recomandau retinere in utilizarea acestor agenti in HTA, din cauza scaderii randamentului cardiac si cresterii rezistentei periferice. La ora actuala, beta-blocantele sunt unanim conside-rate ca tratament "de prima linie" in HTA, alaturi de diure-tice (Joint National Committee, 1997; British Hypertension Society, 1999), respectiv de alte hipotensive (OMS/ISH, 1999).

Studii initiale afirmau ca adrenalina, in conditiile de beta2-blocada, determina cresterea excesiva a tensiunii arteriale (TA). Este posibil ca antagonistii blocadei beta2 sa antagonizeze efectul vasodilatator modest al adrenalinei circulante, ceea ce ar diminua nivelul scaderii presiunii sanguine observata prin beta1-blocada. Acesta ar putea fi motivul scaderii cu 2-3 mm Hg in plus a TA, care se constata prin beta1-blocada, comparativ cu blocada neselectiva.
Numeroase studii clinice au evidentiat ca atenololul (Materson si colab., 1993, 1995; Philipp si colab., 1997) si acebutololul (Neaton si colab., 1993) au efect antihipertensiv similar. Perry si colab. (1998) au obtinut efecte similare utilizand beta-blocantele, comparativ cu alte grupe terapeutice, asociate sau nu cu diuretice.

Bisoprololul este considerat cel mai selectiv beta1-blocant (Weir si colab., 1996), iar eficienta lui in controlul TA este considerata superioara atenololului (Neutel si colab., 1993). Desi date de ultima ora sugereaza o selectivitate superioara a nebivololului, studiile comparative sunt inca insuficiente pentru a putea oferi concluzii pertinente.

Frishman si colab. (1994) au aplicat, pe un lot de 512 hipertensivi, multiple variante de asociere a bisoprololului la doza de 2,5 mg, 10 mg sau 40 mg, cu hidroclorotiazida la doza de 6,25 sau 25 mg, comparativ cu placebo, obtinand cele mai bune rezultate cu varianta bisoprolol 2,5 mg + hidroclorotiazida 6,25 mg. Aceasta asociere ar fi superioara atat fata de amlodipina, cat si de enalapril (Prisant si colab., 1995).

Influenta varstei si rasei este discutabila. Frishman comunica rezultate similare la pacienti sub sau peste 60 de ani, in timp ce Materson (1993, 1995) sustine un efect superior al tratamentului beta-blocant la pacienti in varsta de peste 60 de ani, de rasa alba.
Jamerson si De Quattro (1996) au analizat 13 studii clinice, efectuate pe hipertensivi afro-americani, publicate in perioada 1988-1993, si concluzioneaza asupra superio-ritatii rezultatelor obtinute cu ACE-inhibitori si beta-blocante, comparativ cu diureticele si blocantele de canal de calciu, la aceasta populatie. Materson si colab. (1993, 1995) constata o eficienta de 51% prin atenolol la negri sub varsta de 60 ani, depasita doar de diltiazem. La hipertensivii negri peste varsta de 60 de ani, raspunsul te-rapeutic a atins 85% prin diltiazem, 64% prin hidroclorotiazida, 58% prin clonidina, respectiv 49% prin prazosin.

Mai multe studii prospective au afirmat ca diureticele si beta-blocantele previn aparitia complicatiilor HTA, in special a accidentelor vasculare cerebrale si insuficientei cardiace. Comparand eficienta in acest sens, a celor 2 grupe terapeutice, s-a putut observa – cel putin la pacientii sub varsta de 60 de ani – superioritatea beta-blocantelor atat in reducerea mortalitatii cardiovasculare (Medical Reseach Council, 1985; IPPPSH, 1985), cat si in a celei generale (Wikstrand si colab., 1987). Studiul MAPHY (Wilhelmsen si colab., 1987), comparand eficienta metrololului si atenololului cu aceea a diureticelor, la barbati sub varsta de 50 de ani, nu descopera diferente semnificative in privinta mortalitatii generale, in schimb semnaleaza o frecventa scazuta a accidentelor vasculare cerebrale in lotul tratat cu beta-blocante. In 1988, studiul MAPHY semnala totusi o mortalitate mai scazuta la pacientii tratati cu metoprolol, independent de statutul de fumator.

Date ale Medical Research Council (1992, 1998) subliniaza totusi superioritatea diureticelor fata de beta-blocante in profilaxia secundara si reducerea activitatii simpatice la pacientii varstnici.

Insuficienta cardiac

Tahicardica indusa prin mecanism simpatic fiind considerata ca mecanism compensator esential pentru cordul insuficient, beta-blocada a fost traditional contraindicata in insuficienta cardiaca. Totusi, la ora actuala, se admite ca utilizarea de doze initiale mici, urmata de titrarea atenta a beta-blocadei, amelioreaza net prognosticul acestor pacienti.

Bradicardia permite prelungirea umplerii ventriculare si reduce consumul miocardic de oxigen. In plus, stimularea simpatica, initial benefica, devine ulterior dezavantajoasa. Este de notat si efectul antiaritmic al beta-blocantelor si acela de inhibare a toxicitatii miocardice, exercitata de catecolamine (cordul insuficient este caracterizat prin scaderea selectiva a populatiei de receptori beta1, beta-blocada permitand refacerea acesteia si o mai buna umplere a proteinei G stimulatoare.

Studiul CIBIS II in 1999 , efectuat pe 264 pacienti cu insuficienta cardiaca clasele III si IV (NYHA), indica reducerea mortalitatii cu 34% pentru lotul tratat cu bisoprolol titrat lent pana la doza de 10 mg, comparativ cu placebo. Principala sursa a acestei performante a fost scaderea frecventei mortii subite.

Studiul MERIT-HF in 1999, utilizand metoprolol cu eliberare lenta, la pacientii cu fractie de ejectie sub 40%, indica de asemenea o scadere cu 34% a mortalitatii, cu 41 % a mortii subite si respectiv cu 49% a progresiunii insuficientei cardiace.

Tang si colab. (1999) subliniaza eficienta carvedilolului (beta-blocant neselectiv, dotat cu efecte suplimentare alfa1-blocant si antioxidant), in scaderea mortalitatii la pacienti cu insuficienta cardiaca. Concluziile sunt sustinute si de o serie de studii americane combinate. De exemplu, studiul RALES afirma ca asocierea spironolactona + ACE inhibitor + beta-blocant conduce la scaderea mortalitatii cu 60% la pacienti cu insuficienta cardiaca clasa III-IV (NYHA). Asocierea beta-blocant + amiodarona la doze moderate, ofera protectie fata de aritmii severe la acesti pacienti (Campeanu, 2001).

Numeroase studii (de ex., US Carvedilol Program, Australia – New Zealand Trial, MOCHA – Multicenter Oral Carvedilol Heartfailure Assessment) au evidentiat ameliorarea dependenta de doza a functiei ventriculare stangi, precum si reducerea semnificativa a mortalitatii la pacientii cu insuficienta cardiaca usoara sau moderata.

Studiile BEST si COPERNICUS isi propun sa evalueze rolul beta-blocadei in cazul formelor severe. BEST (Beta Blockers Evaluation Survival Trial) compara eficienta preparatului bucindolol cu placebo, asociate terapiei standard. Studiul a fost intrerupt din cauza lipsei unei diferente semnificative intre loturi la mortalitatea generala, probabil din cauza activitatii simpatomimetice intrinsece a bucindololului.

COPERNICUS (Carvedilol ProspEctive RaNdomised Cumulative Survival), studiu multricentric, multinational, dublu-orb, a fost primul de acest tip, care a dovedit beneficiul terapeutic oferit de beta-blocante in formele severe de insuficienta cardiaca.

o Alegerea preferentiala a unui beta-blocant de generatia II sau IIIo Stabilitate clinica – terapeutica, 2 saptamani inaintea initierii

o Identificarea contraindicatiilor

o Evaluarea clinico-paraclinica complete

o Evaluarea clinica dupa fiecare crestere a dozei

o In urmatoarele 3 luni:- evaluarea clinica la fiecare 2 saptamani

– ECG (zilnic in primele 7 zile, apoi la fiecare 2 saptamani)

– depistarea efectelor secundare (corectarea lor, cand este posibil; reducerea dozei sau chiar intreruperea beta-blocadei, atunci cand nu este posibila corectarea efectelor secundare)

o In continuare, evaluare clinica-paraclinica cel putin la fiecare 2 luni

3. Reevaluarea contraindicatiilor

Diabetul zaharat

Cu toate ca aceasta tulburare metabolica a fost consi-derata drept contraindicatie relativa pentru terapia beta-blocanta, studii recente (Kendall, 1995; Jonas si colab., 1996) releva reducerea mortalitatii post-infarct miocardic si reinfarctizarii prin beta-blocante, in egala masura la diabetici si nediabetici.

Shorr si colab. (1997) au raportat o frecventa egala a episoadelor de hipoglicemie la hipertensivii diabetici aflati fie sub tratament beta-blocant, fie ACE-inhibitor, blocant de canale de calciu sau diuretic tiazidic. Beta-blocantele neselective pot intarzia revenirea la normal a glicemiei dupa episodul hipoglicemic. De asemenea, in cursul hipoglicemiei, ar putea produce cresterea, uneori severa, a TA cu bradicardie reflexa, prin blocarea beta2-receptorilor, si deci a actiunii vasodilatatoare a adrenalinei circulante. Deci, acest tip de beta-blocant ramane de evitat la diabeticii insulinonecesitanti (Cruikshank, 2000). Efectul benefic al blocantelor cardioselective porneste de la faptul ca, in diabetul zaharat tip II, insulinemia ridicata stimuleaza eliberarea noradrenalinei (Arauz-Pacheco si colab., 1996; Tack si colab., 1996). Beta-blocada inhiba aceasta crestere a activitatii simpatice.

Bronhopneumopatia cronica obstructive

Pacientii cu forme severe ale acestei afectiuni pot beneficia de tratament beta-blocant, aceasta nemaifiind considerata drept o contraindicatie la ora actuala (Prichard si colab., 2001). Vor fi utilizati doar blocantii selectivi beta1, raspunsul terapeutic la bronhodilatatoare beta2 ramanand intact, chiar daca uneori va fi necesara marirea dozei.

Vasculopatii periferice

Este cunoscut ca beta-blocantele produc raceala extremitatilor. Din acest punct de vedere, ar fi preferate cele selective si cele cu activitate simpatomimetica intrinseca.
Beta-blocada va fi utilizata cu prudenta la pacientii cu afectiuni vaasculare periferice severe.
Metaanaliza tuturor studiilor (1966-1990) comparative beta-blocant/placebo la pacientii cu arteriopatii periferice (Kenneth si colab., 1991) arata absenta unei diferente semnificative in ceea ce priveste indicele de claudicatie sau intensitatea claudicatiei intermitente.

Profilul lipidic

Este cunoscut efectul beta-blocantelor de crestere a nivelului seric al trigliceridelor (pana la 20-50%) si de scadere a nivelului de HDL-colesterol (cu pana la 10-20%). Efectul este mai semnificativ in cazul celor neselective, cu activitate simpatomimetica intrinseca. Mecanismul ar fi cel de alfa-stimulare, care conduce la diminuarea activitatii lipoproteinlipazei, cu scaderea consecutiva a catabolismului trigliceridelor si VLDL.

Fara indoiala, consecintele la nivelul endoteliului vascular devin semnificative numai in tratamentele de lunga durata, situatie in care monitorizarea periodica a lipidogramei devine obligatorie. La nevoie, se va institui tratament hipolipemiant sau vor fi marite dozele in cazul in care acesta era deja introdus.

Nu exista, pana in prezent, studii privitoare la aplicarea pe termen lung a beta-blocadei la pacientii dislipidemici si nici la pacientii dislipidemici si diabetici.

2.1. Propranololul

Reactii adverse: tahicardie, hTA, bradicardie (scade tensiunea in peretele ventricular rezulta agravarea anginei).TA trebuie sa nu scada sub valorile normale.

Favorizeaza vasospasmul, bronhospasm. Modificarea tolerantei la glucoza la diabetici cu tratament antidiabetic.Dislipidemii aterogene in tratamentul indelungat rezulta agravarea aterosclerozei in tratamentul indelungat ani de zile.

Contraindicatii: nu se administreaza la hipotensivi, la bradicardici, la cei cu blocuri, astmatici, diabetici cu tratament, sindroame vasospastice periferice.

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Propranolol 40 mg, comprimate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Un comprimat conține propranolol 40 mg.

Excipient: lactoză.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate.

DATE CLINICE

Indicații terapeutice

Propranolol 40 mg este indicat în:

– hipertensiune arterială;

– profilaxia crizelor de angină pectorală;

– tratament de lungă durată după infarct miocardic acut;

-tratamentul unor tulburări de ritm cardiac: tahicardie sinusală, tahiaritmii supraventriculare (tahicardie paroxistică, flutter și fibrilație atrială, tahicardie joncțională), aritmii ventriculare (extrasistole, tahicardie ventriculare); este de ales în aritmiile de patogenie simpatoadrenergică;

– feocromocitom (în asociere cu alfa-blocante);

– tulburări cardiovasculare la pacienții hipertiroidieni;

– cardiomiopatie hipertrofică;

– migrenă;

– tremor esențial;

– stări de anxietate datorate hiperactivității simpatoadrenergice, însoțite de tahicardie, palpitații, oscilații tensionale și tremor.

Doze și mod de administrare

Adulți

Hipertensiune arterială și profilaxia crizelor de angină pectorală: inițial 80 mg propranolol (2 comprimate Propranolol 40 mg) pe zi, fracționat în 2 prize, apoi doza se crește treptat până la obținerea efectului dorit. Dozele uzuale sunt de 160 mg propranolol (4 comprimate Propranolol 40 mg) pe zi, în 2 prize.

În perioada postinfarct miocardic acut: inițial 40 mg propranolol (un comprimat Propranolol 40 mg) de 4 ori pe zi. Doza uzuală de întreținere este de 160 mg propranolol (4 comprimate Propranolol 40 mg) pe zi, fracționat în 2 prize, timp îndelungat (1-2 ani).

Tulburări de ritm cardiac: 40-80 mg propranolol (1-2 comprimate Propranolol 40 mg) pe zi, fracționat.

Feocromocitom: preoperator 60 mg propranolol (1½ comprimate Propranolol 40 mg) pe zi, fracționat, timp de 3 zile; pentru tumorile inoperabile 30 mg propranolol zilnic, fracționat; se asociază obligatoriu cu un alfa-blocant.

Stări de anxietate datorate hiperactivității simpatoadrenergice: 40 mg propranolol (un comprimat Propranolol 40 mg), administrate cu 1-1½ oră înaintea expunerii la situația stresantă.

Tulburări cardiovasculare datorate hipertiroidiei: 40 –80 mg propranolol (1-2 comprimate Propranolol 40 mg) pe zi, în mai multe prize.

Migrenă și tremor esențial: 20 mg propranolol (1/2 comprimat Propranolol 40 mg) de 4 ori pe zi; la nevoie se crește treptat până la 240 mg propranolol (6 comprimate Propranolol 40 mg) pe zi.

Copii

Hipertensiune arterială: inițial 1 mg propranolol/kg și zi în 2-4 prize; doza uzuală este de 2-4 mg propranolol/kg și zi în 2 prize.

Aritmii, feocromocitom, hipertiroidism: 0,75-2 mg propranolol/kg și zi în 2-3 prize.

Propranolol 40 mg este contraindicat la copii cu vârsta sub 6 ani.

Contraindicații

– hipersensibilitate la propranolol sau la oricare dintre excipienți;

– reacții de tip anafilactic în antecedente;

– astm bronșic și bronhopneumopatii cronice obstructive;

– insuficiență cardiacă necontrolată terapeutic;

– șoc cardiogen, hipotensiune arterială marcată;

– bradicardie sinusală (< 50 bătăi/min); boala nodului sinusal (inclusiv bloc sino-atrial); bloc atrioventricular de grad II și III;

– fenomene de tip Raynaud și alte tulburări vasculospastice periferice;

– copii cu vârsta sub 6 ani datorită formei farmaceutice.

Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Tratamentul cu propranolol nu trebuie întrerupt brusc la pacienții cu cardiopatie ischemică, deoarece poate antrena tulburări de ritm cardiac grave, infarct miocardic acut sau moarte subită; dozele se reduc treptat. Dacă este necesar, în această perioadă se introduce un alt antianginos, pentru a evita agravarea anginei pectorale.

La bolnavii cu angină vasculospastică (Prinzmetal), propranololul, ca și alte beta-blocante nu reprezintă medicația de ales. Se poate adăuga altor medicamente antianginoase când acestea nu sunt suficient de eficace.

La pacienții cu insuficiență cardiacă controlată terapeutic, tratamentul trebuie inițiat cu doze mici care pot fi crescute treptat sub supraveghere medicală.

În cazul apariției bradicardiei simptomatice (< 55 bătăi/min), doza de propranolol trebuie redusă.

Datorită efectului dromotrop negativ, beta-blocantele se vor administra cu prudență la bolnavii cu bloc atrioventricular de gradul I.

La pacienții cu feocromocitom, înaintea administrării beta-blocantelor trebuie instituit tratament alfa-blocant, pentru a preveni riscul creșterii tensiunii arteriale.

La vârstnici, tratamentul trebuie inițiat cu doze mici și sub supraveghere medicală atentă.

Se recomandă prudență în stabilirea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică și renală.

La diabetici se recomandă monitorizarea glicemiei; anumite semne și simptome care pot anunța o reacție hipoglicemică pot fi mascate (de exemplu tahicardie, palpitații, transpirații).

Utilizarea propranololului la bolnavii cu diabet zaharat inadecvat controlat terapeutic obligă la prudență.

Administrarea îndelungată de propranolol poate determina creșterea trigliceridelor și, în măsură mai mică, creșterea colesterolului plasmatic; semnificația clinică a creșterii lipidelor plasmatice nu este precizată.

La inițierea tratamentului cu beta-blocante la pacienții cu psoriazis, s-au observat cazuri de agravare a bolii în timpul tratamentului.

La pacienții cu antecedente de reacții anafilactice severe, în special la substanțe de contrast iodate, precum și la cei aflați sub tratament de desensibilizare, administrarea beta-blocantelor poate constitui un factor agravant și are efect de antagonist față de adrenalină.

Deși tratamentul cu beta-blocante scade riscul aritmiilor, ischemiei miocardice și al salturilor hipertensive, în timpul anesteziei generale, împiedicarea reacțiilor simpatoadrenergice compensatorii favorizează accidentele hipotensive din cursul anesteziei. Atunci când tratamentul beta-blocant nu poate fi întrerupt (de exemplu la bolnavii coronarieni), se recomandă protejarea față de predominența vagală prin administrarea de atropină; se vor evita anestezicele generale care deprimă inima. Se recomandă informarea medicului anestezist dacă pacientul se află sub tratament cu beta-blocante. Dacă se impune întreruperea acestui tratament, o pauză de 48 ore este suficientă pentru reapariția răspunsului la catecolamine. Trebuie să se aibă în vedere riscul reacțiilor anafilactice.

Dacă se administrează beta-blocante la pacienții cu ciroză hepatică și hemoragii digestive trebuie verificate periodic hemograma, hematocritul și hemoglobinemia.

În caz de tireotoxicoză, beta-blocantele pot masca semnele cardiovasculare la hipertiroidieni.

Sportivii trebuie atenționați că propranololul și alte blocante beta-adrenergice sunt cuprinse în lista substanțelor dopante.

Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Asocierea cu antiaritmice (amiodaronă, propafenonă, chinidină, disopiramidă), poate determina tulburări de contractilitate, automatism și conductibilitate prin inhibarea mecanismelor simpatice compensatorii.

Beta-blocantele reduc reacțiile compensatorii simpatice cardiovasculare în cazul asocierii cu anestezice halogenate.

Administrarea concomitentă cu blocante ale canalelor de calciu (diltiazem, verapamil) crește riscul deprimării miocardice; asemenea asociere obligă la multă prudență și este contraindicată la bolnavii cu risc cardiac.

Propranololul crește efectul medicamentelor antihipertensive; pentru antihipertensivele cu acțiune centrală (metildopa, clonidină, rezerpină) crește efectul bradicardizant și de încetinire a conducerii.

Antidepresivele triciclice, neurolepticele și baclofenul administrate concomitent cu propranolol, cresc riscul hipotensiunii arteriale ortostatice.

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) și glucocorticoizii scad efectul antihipertensiv al propranololului prin favorizarea retenției hidrosaline.

Asocierea cu insulină sau antidiabetice orale impune monitorizarea glicemiei (reacțiile hipoglicemice sunt crescute și prelungite, simptomele vegetative ale hipoglicemiei sunt mascate).

Tratamentul cu beta-blocante trebuie întrerupt, dacă este posibil, înaintea investigațiilor radiologice cu substanțe de contrast iodate datorită riscului de reacții adverse severe.

Cimetidina crește concentrația plasmatică a propranololului prin inhibarea metabolizării hepatice a acestuia, crescând riscul reacțiilor adverse (de exemplu bradicardie marcată).

Propranololul crește concentrația plasmatică a lidocainei prin diminuarea metabolizării hepatice a acesteia, crescând riscul reacțiilor adverse cardiace și neurologice ale lidocainei.

Inductoarele enzimatice (de exemplu fenobarbital, rifampicină) scad concentrația plasmatică a propranololului prin accelerarea metabolizării hepatice, diminuând efectele sale terapeutice.

Compușii de magneziu, aluminiu și calciu scad absorbția digestivă a propranololului. Se recomandă un interval de 2-3 ore între administrarea acestor preparate și propranolol.

Sarcina și alăptarea

Propranololul traversează bariera placentară. Studiile la animale nu au evidențiat efecte teratogene. Experiența clinică nu a evidențiat efecte teratogene sau malformative în cazul femeilor gravide aflate sub tratament cu propranolol.

Nou-născuții ai căror mame au fost tratate antepartum cu propranolol, pot prezenta hipotensiune arterială, bradicardie, detresă respiratorie și hipoglicemie.

Beta-blocantele pot fi administrate în perioada sarcinii. Tratamentul în apropierea datei nașterii impune supravegherea atentă a nou-născutului (controlarea frecvenței cardiace și a glicemiei) în primele 3-5 zile de viață.

Beta-blocantele se excretă în laptele matern. Deoarece riscul bradicardiei și hipoglicemiei la sugar nu a fost evaluat, se vor lua în considerare fie întreruperea tratamentului, fie întreruperea alăptării.

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Propranolol 40 mg nu are nici o influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacții adverse

Frecvent pot să apară: astenie, extremități reci, bradicardie (uneori severă), tulburări digestive (gastralgii, greață, vărsături, diaree), insomnie, coșmaruri.

Rar pot să apară: întârzierea conducerii atrioventriculare sau agravarea blocului atrioventricular preexistent, insuficiență cardiacă, hipotensiune arterială marcată, bronhospasm, hipoglicemie, sindrom Raynaud, agravarea claudicației intermitente preexistente, diverse manifestări cutanate (inclusiv erupții psoriaziforme); apariția anticorpilor antinucleari (excepțional un sindrom lupoid); asemenea fenomene sunt reversibile după întreruperea tratamentului.

Supradozaj

Supradozajul propranololului provoacă bradicardie, amețeli, hipotensiune arterială, dispnee, cianoza extremităților, lipotimie, convulsii.

În cazul ingestiei recente se fac spălături gastrice și se administrează cărbune medicinal.

Pentru combaterea bradicardiei marcate, deficitului de pompă cardiacă și hipotensiunii arteriale severe se pot administra: atropină (1-2 mg intravenos), glucagon (10 mg intravenos lent, apoi perfuzie cu 1-10 mg/oră), izoprenalină (15-85 μg intravenos lent, eventual repetat, fără a depăși 300 μg) sau dobutamină (2,5-10 μg/kg și min în perfuzie intravenoasă); simptomele pot fi refractare la medicația adrenergică din cauza blocării receptorilor specifici de către propranolol.

Hemodializa nu este utilă.

PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agenți betablocanți, betablocanți neselectivi, codul ATC: C07AA05.

Propranololul este un blocant beta-adrenergic neselectiv.

Beneficiul în aritmii se datorește beta-blocării, cu împiedicarea influențelor simpato-adrenergice aritmogene și deprimarea funcției nodului sinusal și atrioventricular. Beneficiul în cardiopatia ischemică se datorește protejării inimii față de efectele stimulante și față de creșterea consecutivă a consumului de oxigen de către miocard ca urmare a împiedicării influenței ß1-adrenergice.

În perioada postinfarct miocardic acut, propranololul realizează protecția inimii scăzând riscul reinfarctizării și mortalitatea. Protecția miocardică este atribuită efectului antiaritmic, antiischemic și antitrombotic.

Propranololul are efect antihipertensiv de intensitate moderată atribuită scăderii debitului cardiac, creșterii sensibilității baroreceptorilor, blocării beta-adrenergice centrale și inhibării eliberării de noradrenalină din terminațiile simpatice. Reacțiile posturale sunt atenuate în mică măsură, circulația coronariană, renală și cerebrală nu sunt influențate semnificativ.

Utilitatea la bolnavii cu sindrom vegetativ, sindrom migrenos, anxietate, tremor este datorată, de asemenea, diminuării influențelor vegetative simpatoadrenergice.

Blocarea beta-adrenergică poate fi dăunătoare prin deprimarea excesivă a inimii (bradicardie, tulburări de conducere, deficit de pompă cardiacă), favorizarea spasmului vascular periferic, favorizarea bronhospasmului cu dispnee, favorizarea reacțiilor hipoglicemice.

Proprietăți farmacocinetice

Absorbția propranololului este rapidă și aproape completă. Se leagă de proteinele plasmatice în proporție mare (peste 90%). Traversează bariera placentară și se excretă în laptele matern. Este epurat practic în totalitate prin metabolizare hepatică. Se inactivează în proporție mare la primul pasaj hepatic. După administrare repetată metabolizarea hepatică scade. Unii metaboliți sunt activi. Epurarea este mult încetinită la hepatici și în insuficiența cardiacă (fluxul sanguin hepatic este redus).

Date preclinice de siguranță

Din literatură administrarea unor doze de propranolol până la 150 mg/kg și zi la șoareci și șobolani, timp de 18 luni, nu a evidențiat efecte carcinogene. Au fost semnalate efecte embriotoxice la animale, la doze de 10 ori mai mari decât cele terapeutice pentru om. Experimental nu au fost raportate reacții adverse asupra fertilității.

PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

Lista excipienților

Lactoză monohidrat Super-Tab, amidon de porumb, povidonă K 30, talc, stearat de magneziu.

Incompatibilități

Nu este cazul.

2.2. Ranolip 20 mg

Descriere

Grupa farmacoterapeutica: produse active pe sistemul renina-angiotensina, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei

Indicatii terapeutice Hipertensiune arterial Ranolip este indicat in tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale si renovasculare. Poate fi utilizat singur sau in asociatie cu alti agenti antihipertensivi.

Insuficienta cardiaca congestive Ranolip este indicat in tratamentul insuficientei cardiace congestive, ca tratament adjuvant, impreuna cu diureticele care nu economisesc potasiul si, cand este necesar, cu digitalice. Tratamentul trebuie initiat sub supraveghere medicala stricta.

Infarctul miocardic acut Ranolip este indicat pentru tratarea pacientilor cu infarct miocardic acut, echilibrati hemodinamic. Pacientii trebuie sa aiba tensiunea arteriala sistolica mai mare de 100 mm Hg. Ranolip trebuie administrat in primele 24 de ore de la infarctul miocardic acut pentru a preveni dezvoltarea ulterioara a disfunctiei ventriculare stangi sau a insuficientei cardiace si pentru a imbunatati supravietuirea. Pacientii trebuie sa primeasca si tratamentele standard recomandate, cum sunt trombolitice, acid acetilsalicilic si beta-blocante.
Complicatiile renale ale diabetului zaharat La pacientii hipertensivi cu diabet zaharat non-insulino dependent si nefropatie incipienta, lisinoprilul scade rata de excretie urinara a albuminei.
Contraindicatii – hipersensibilitate la lisinopril, la alti IECA sau la oricare dintre excipientii produsului; – antecedente de edem angioneurotic legat de tratamente anterioare cu IECA si angioedem ereditar sau idiopatic. – sarcina.

Precautii Edemul angioneurotic Edemul angioneurotic a fost raportat la IECA, incluzand lisinopril. In aceste cazuri, Ranolip trebuie intrerupt imediat si pacientul mentinut sub observatie. Daca edemul este limitat la fata, buze si gura, afectiunea se rezolva de regula fara alt tratament, desi antihistaminicele pot fi utile pentru ameliorarea simptomelor. Acesti pacienti trebuie supravegheati cu atentie pana la disparitia edemului. Totusi, angioedemul asociat cu edem laringian poate fi letal. Daca exista edem al limbii, glotei sau laringelui, care poate produce obstructie a cailor respiratorii, trebuie initiata prompt terapia de urgenta. Aceasta poate include administrarea de adrenalina si/sau mentinerea permeabilitatii cailor respiratorii. Pacientul trebuie tinut sub supraveghere medicala atenta pana la disparitia completa si sustinuta a simptomelor.
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei produc mai frecvent angioedem la rasa neagra decat la alte rase.

Pacientii cu antecedente de angioedem nelegat de tratament cu IECA pot avea un risc crescut de angioedem in timpul administrarii unui IECA. Aspecte legate de rasa
IECA produc angioedem cu o frecventa mai mare la rasa neagra decat la alte rase.
Tusea a fost raportata la utilizarea IECA. Caracteristic este neproductiva, persistenta si dispare la intreruperea tratamentului. Tusea indusa de IECA trebuie luata in considerare in cadrul diagnosticului diferential al tusei. Interventii chirurgicale/anestezie

La pacientii care vor suferi interventii chirurgicale majore sau in timpul anesteziei cu agenti care determina hipotensiune arteriala, lisinoprilul blocheaza formarea angiotensinei II secundar eliberarii compensatorii de renina. Acest lucru poate duce la hipotensiune arteriala ce poate fi corectata prin cresterea volemiei. Aspecte generale Lisinoprilul nu trebuie utilizat la pacientii cu stenoza aortica, cord pulmonar sau obstructie a tractului respirator.
Cand lisinoprilul este utilizat ca monoterapie in hipertensiunea arteriala, pacientii de rasa neagra pot prezenta un raspuns terapeutic redus.

Interactiuni: Asocierea cu alti agenti antihipertensivi precum beta-blocantele si diureticele poate creste eficienta antihipertensiva. Lisinoprilul scade aparitia hipopotasemiei si a hiperuricemiei induse de tiazide. Indometacinul poate reduce efectul antihipertensiv al lisinoprilului. La unii pacienti cu functie renala compromisa, care sunt tratati cu antiinflamatoare nesteroidiene, administrarea simultana a lisinoprilului poate determina agravarea ulterioara a functiei renale. Inhibitorii ECA pot potenta efectul hipoglicemiant al insulinei si al antidiabeticelor orale. Ranolipa fost utilizat impreuna cu nitrati, fara interactiune semnificativa clinic. Deoarece ranolipul poate scadea eliminarea litiului, concentratiile plasmatice ale litiului trebuie monitorizate in cazul administrarii sarurilor de litiu. Potasemia ramane de regula in limite normale. Daca ranolipul se administreaza impreuna cu un diuretic, posibilitatea de hipopotasemie indusa de diuretic poate fi redusa. Ranolipul poate creste potasemia la pacientii cu insuficienta renala. Suplimentele de potasiu, diureticele ce economisesc potasiu si sarurile ce contin potasiu nu sunt recomandate.

Atentionari special Evaluarea functiei renale Evaluarea pacientului trebuie sa includa evaluarea functiei renale inainte de initierea terapiei si in timpul tratamentului.

Insuficienta renala: Ranolipul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta renala, deoarece acestia pot necesita reducerea dozei sau administrarea la intervale mai mari. La pacientii cu insuficienta renala trebuie efectuata monitorizarea atenta a functiei renale in timpul tratamentului cand se considera necesar. In majoritatea cazurilor, functia renala poate sa nu fie afectata sau se imbunatateste. Insuficienta renala a fost raportata in asociere cu IECA, aparand in principal la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva severa sau cu boala renala de fond, incluzand stenoza de artera renala. Daca este diagnosticata prompt si tratata adecvat, insuficienta renala este de regula reversibila. La unii pacienti cu stenoza de artera renala bilaterala sau stenoza de artera renala pe rinichi unic, care au fost tratati cu IECA, s-a observat cresterea uremiei si a creatininemiei, de obicei, reversibile la intreruperea tratamentului. Aceasta este posibil sa apara, in special, la pacientii cu insuficienta renala. Daca este prezenta si hipertensiunea arteriala reno-vasculara, exista un risc crescut de hipotensiune arteriala severa si insuficienta renala. La acesti pacienti tratamentul trebuie inceput sub supraveghere medicala stricta, cu doza mica si cresterea atenta a dozei. Deoarece tratamentul cu diuretice poate fi un factor ce contribuie la cele de mai sus, acestea trebuie intrerupte, iar functia renala trebuie monitorizata in primele saptamani de tratament cu Ranolip. Unii pacienti fara boala renala preexistenta manifesta au prezentat cresterea uremiei si a creatininemiei dupa administrarea concomitenta de Ranolip si diuretic. Pot fi necesare scaderea dozei de Ranolip si/sau intreruperea diureticului. Prin urmare trebuie sa se ia in considerare suspiciunea unei stenoze de artera renala subiacenta.

Infarct miocardic acut Tratamentul cu Ranolip nu trebuie initiat la pacientii cu semne de disfunctie renala (creatininemia peste 177 micromol/l si/sau proteinurie peste 500 mg/24 ore). Daca apare disfunctie renala in timpul tratamentului cu Ranolip (creatininemia peste 265 micromol/l sau dublarea valorii de dinainte de tratament), medicul trebuie sa ia in considerare intreruperea lisinoprilului.

Pacientii hemodializati La pacientii dializati la care se folosesc membrane cu flux crescut (de exemplu AN69) a fost raportata o incidenta mare a reactiilor anafilactoide. Prin urmare nu se recomanda aceasta combinatie. Hipotensiunea arteriala simptomatica Hipotensiunea arteriala simptomatica a fost observata rareori la pacientii cu hipertensiune arteriala necomplicata. Este mult mai probabil sa apara la pacientii cu depletie volemica prin terapie diuretica, regim hiposodat, dializa, diaree sau varsaturi. La acesti pacienti, prin intreruperea terapiei sau scaderea dozei de diuretic cu 2-3 zile inainte de inceperea tratamentului cu Ranolip, posibilitatea aparitiei hipotensiunii arteriale simptomatice este redusa. Hipotensiunea arteriala severa a fost raportata la IECA, in special la pacientii cu insuficienta cardiaca severa. Multi dintre acesti pacienti utilizau doze mari de diuretice de ansa si unii prezentau hiponatremie sau insuficienta functionala renala. La pacientii cu risc, initierea terapiei si ajustarea dozei trebuie monitorizate sub stricta supraveghere medicala. Daca apare hipotensiunea arteriala, pacientul va fi asezat in clinostatism. Poate fi necesara reechilibrarea volemica prin administrarea de lichide pe cale orala sau ser fiziologic intravenos. Poate fi necesara administrarea atropinei intravenos daca se asociaza bradicardie. Tratamentul cu Ranolip poate fi reluat, cu cresterea atenta a dozei si urmarind restabilirea volemica si a tensiunii arteriale. De asemenea, in cazul pacientilor cu boala cardiaca ischemica sau vasculara cerebrala la care hipotensiunea arteriala severa poate duce la infarct miocardic sau accident vascular cerebral se pot aplica precautii similare si supraveghere atenta.
Ca si alte vasodilatatoare, lisinoprilul trebuie administrat cu precautie la pacientii cu stenoza aortica sau cardiomiopatie hipertrofica. La unii pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva care au tensiune arteriala normala sau scazuta, poate sa apara o scadere suplimentara a tensiunii arteriale in timpul tratamentului cu Ranolip. Daca aceasta hipotensiune arteriala devine simptomatica, poate fi necesara scaderea dozei sau intreruperea lisinoprilului.
Aparitia hipotensiunii arteriale dupa doza initiala de Ranolip nu exclude adaptarea ulterioara atenta a dozei dupa rezolvarea eficienta a hipotensiunii arteriale. Hipotensiunea arteriala in infarctul miocardic acut Tratamentul cu Ranolipnu trebuie administrat pacientilor cu infarct miocardic acut care au risc de tulburari hemodinamice ulterioare severe dupa tratament vasodilatator. Acestia sunt pacientii cu tensiune arteriala sistolica £ 100 mm Hg sau cu soc cardiogen. In primele 3 zile de la infarct doza trebuie redusa daca tensiunea arteriala sistolica este £ 120 mmHg. Dozele de intretinere trebuie reduse la 5 mg Ranolip sau temporar la 2,5 mg Ranolip, daca tensiunea sistolica este £ 100 mm Hg. Daca persista hipotensiunea arteriala (tensiunea arteriala sistolica mai mica de 90 mmHg pentru mai mult de o ora), atunci lisinoprilul trebuie intrerupt.

Copii: Siguranta si eficacitatea lisinoprilului la copii nu au fost stabilite.
Sarcina si alaptarea Lisinoprilul este contraindicat in sarcina si tratamentul trebuie intrerupt cand se suspicioneaza o sarcina. IECA pot determina morbiditate si mortalitate fetala si neonatala daca se administreaza la gravide in al doilea si al treilea trimestru de sarcina. Utilizarea IECA in aceasta perioada a fost asociata cu afectare fetala si neonatala incluzand hipotensiune arteriala, insuficienta renala, hiperpotasemie si/sau microcefalie la nou-nascut. S-a observat si oligohidramnios, probabil consecinta a scaderii functiei renale fetale, care poate duce la contracturi de membre, deformari cranio-faciale si hipoplazie pulmonara.
Aceste reactii adverse la embrion si fat nu par sa apara daca expunerea intrauterina la IECA s-a limitat numai la primul trimestru de sarcina. Sugarii ai caror mame au utilizat lisinopril trebuie supravegheati cu atentie pentru hipotensiune arteriala, oligurie si hiperpotasemie. Lisinoprilul, care traverseaza placenta, a fost indepartat din circulatia nou-nascutului prin dializa peritoneala, cu oarecare beneficiu clinic si teoretic, poate fi indepartat si prin exsanguinotransfuzie.
Sunt necesare precautii suplimentare daca lisinoprilul se administreaza mamelor care alapteaza, deoarece nu se stie daca lisinoprilul se excreta in laptele matern. Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Nu exista studii despre efectul Ranolip asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. In cazul conducerii vehiculelor si folosirii utilajelor este bine sa se ia in considerare ca pot apare ocazional ameteli sau oboseala.

Doze si mod de administrare

Absorbtia lisinoprilului nu este influentata de alimente, prin urmare comprimatele pot fi administrate inainte, in timpul sau dupa masa. Ranolip Antibiotice trebuie administrat in doza unica zilnic, aproximativ la aceeasi ora. Hipertensiune arterial Necesitatea de a creste doza trebuie determinata prin masurarea tensiunii arteriale imediat inainte de urmatoarea doza.
Tratamentul trebuie inceput cu 2,5 mg Ranolip o data pe zi si ajustat pentru a obtine un control optim al tensiunii arteriale. In cazul hipertensiunii arteriale esentiale, daca efectul terapeutic dorit nu se obtine in 2-4 saptamani cu o anumita doza, aceasta poate fi crescuta. Rareori se obtine raspuns terapeutic cu doza de 2,5 mg Ranolip. De obicei, dozele eficace sunt de 10-20 mg Ranolipo data pe zi. Doza maxima recomandata este 40 mg Ranolip o data pe zi.

Pacientii sub tratament diuretic Daca este posibil, tratamentul cu diuretice trebuie intrerupt sau doza trebuie scazuta, cu 2-3 zile inainte de a initia tratamentul cu Ranolip. Tratamentul cu diuretice poate fi reluat ulterior daca este nevoie. Utilizarea la varstnici
Varsta nu pare sa influenteze eficacitatea sau siguranta lisinoprilului. Prin urmare, la pacientii varstnici se va initia tratamentul asa cum este recomandat mai sus. Insuficienta cardiaca congestive Ranolip poate fi utilizat ca tratament adjuvant, impreuna cu diureticele care nu economisesc potasiu, cu sau fara digitalice. Doza initiala Tratamentul trebuie inceput sub supraveghere medicala stricta. Doza initiala recomandata este 2,5 mg Ranolip.
In tratamentul insuficientei cardiace congestive severe sau instabile, tratamentul cu Ranolip trebuie intotdeauna initiat in spital, sub supraveghere medicala atenta. Pacientii care primesc doze mari de diuretice de ansa (de exemplu >80 mg furosemid) sau tratament diuretic multiplu, pacientii care au hipovolemie, hiponatremie (sodiu plasmatic < 130 mEq/l) sau tensiune arteriala sistolica < 90 mmHg, pacientii care primesc doze mari de vasodilatatoare, pacientii care au creatininemia > 150 micromol/l sau care au varsta peste 70 ani trebuie considerati cu risc crescut si la acesti pacienti tratamentul trebuie initiat in spital.

Daca este posibil, doza de diuretic trebuie scazuta inainte de inceperea tratamentului. Tensiunea arteriala si functia renala trebuie monitorizate cu atentie atat inainte, cat si in timpul tratamentului, deoarece s-au raportat cazuri de hipotensiune arteriala severa si, mai rar, insuficienta renala secundara acesteia la inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA). Aparitia hipotensiunii arteriale dupa doza initiala de Ranolip nu exclude ajustarea atenta ulterioara a dozei, dupa tratamentul eficace al hipotensiunii arteriale.

Doza de intretinere

Doza trebuie crescuta treptat, in functie de raspunsul pacientului. Doza de intretinere uzuala este 5-20 mg Ranolip. Doza trebuie ajustata la intervale de 4 saptamani.

Infarctul miocardic acut

Tratamentul cu Ranolip poate fi inceput in primele 24 ore de la debutul simptomelor. Doza initiala este de 5 mg Ranolip, pe cale orala, urmata de 5 mg Ranolip dupa 24 ore, 10 mg Ranolip dupa 48 ore si apoi 10 mg Ranolip pe zi. Pacientii cu tensiune arteriala sistolica mica (120 mmHg sau mai putin) trebuie sa primeasca o doza initiala mai mica (2,5 mg ranolip). Daca apare hipotensiunea arteriala (tensiunea arteriala sistolica £ 100 mmHg), poate fi administrata o doza de intretinere de 5 mg Ranolip pe zi, cu scaderea temporara la 2,5 mg Ranolip daca este necesar. Daca apare hipotensiune arteriala prelungita (tensiune arteriala sistolica sub 90 mmHg pentru mai mult de 1 ora), Ranolip trebuie intrerupt. Tratamentul trebuie continuat 6 saptamani. Beneficiile par sa fie mai mari la pacientii cu infarcte miocardice mari si semne de insuficienta ventriculara stanga. Pacientii care dezvolta simptome de insuficienta cardiaca trebuie sa continue tratamentul cu Ranolip.

Complicatiile renale ale diabetului zaharat

Tratamentul trebuie inceput cu 2,5 mg Ranolip o data pe zi si apoi crescut gradat pentru obtinerea dozei eficace. La pacientii hipertensivi cu diabet zaharat insulino-dependent, doza este de 10 mg Ranolip o data pe zi, putand fi crescuta la 20 mg Ranolip pe zi pentru a obtine o tensiune arteriala diastolica de repaus sub 90 mmHg.

Utilizarea la pacientii cu insuficienta renala

Lisinoprilul este excretat prin rinichi si trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta renala.

Supradozaj

Simptomele supradozajului pot include hipotensiune arteriala severa, tulburari electrolitice si insuficienta renala. Dupa ingestia unei supradoze, pacientul trebuie mentinut sub supraveghere atenta. Masurile terapeutice depind de natura si severitatea simptomelor. Trebuie utilizate metodele de scadere a absorbtiei si metodele de accelerare a eliminarii. Daca apare hipotensiune arteriala severa, pacientul trebuie plasat in decubit si trebuie administrat rapid, intravenos, ser fiziologic. Tratamentul cu angiotensina II (daca este disponibila) poate fi luat in considerare. IECA pot fi indepartati din circulatie prin hemodializa. Trebuie evitata utilizarea membranelor de dializa cu flux crescut, din poliacrilonitril. Electrolitii plasmatici si creatinina trebuie monitorizate frecvent.

III. BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU

Functie de substanta actiunile sunt: vasodilatatie arteriala (scade postsarcina, deci scade consumul de oxigen cardiac), coronarodilatatie pe coronarele mari: nifedipina și alti derivati.

Alte blocante ale canalelor de calciu au și efecte deprimante cardiace directe: sscaderea frecventei, scaderea fortei de contractie deciscade consumul de oxigen cardiac.Prototip: verapamil, diltiazem.

Aceste substante se aleg ca tratament profilactic in angina pectorala de efort; nu e medicatie de prima intentie (beta-blocantele sunt), tratament in angina pectorala, vasospastica.

Blocantele canalelor de calciu (BCCa) reprezintã un grup heterogen de  agenti farmacologici importanti în terapia afectiunilor cardiovasculare, cum ar fi aritmiile, spasmele vasculare, hipertensiunea arterialã si  angina pectoralã. În ultimii doi ani, s-au realizat o serie de studii care au pus la îndoialã siguranta terapiei cu BCCa, în special a celei cu nifedipina.

 Aspecte farmacologice

Din punct de vedere  farmacologic  si clinic BCCa pot fi clasificate în douã mari grupe (Opie, 1997; Messerli, 1996):

– familia dihidropiridinelor

-prototip: nifedipina

– familia non-dihidropiridinelor

-phenilalkylamine: prototip

– verapamil

-benzodiazepine: prototip

– diltiazem. 

 Pornind de la aceste trei BCCa s-au sintetizat o serie de noi preparate, prezentate în tabelul I (Catapano, 1997). Mai recent, la clasele de BCCa deja cunoscute, se adaugã încã una, a cãrui prototip este Mibefradilul.

Diferentele legate de eficienta clinicã a acestor preparate sunt date de diferitele situsuri de legare la nivelul canalelor de calciu.

În sistemul cardio-vascular au fost identificate douã tipuri de canale de calciu voltaj-dependente (Ferrari, 1997):

1. canalele de tip T sunt localizate în special la nivelul atriilor, la nivelul nodului sinusal, intervenind în reglarea procesului de electrogenezã; la nivel ventricular activitatea acestor canale este redusã, exceptând situatiile de hipertrofie ventricularã. Spre deosebire de verapamil si diltiazem, dihidropiridinele nu interactioneazã cu acest tip de canale. Mibefradilul, un BCCa de ultima generatie inhiba selectiv canalele de tip T (Triggle, 1996).

2.canalele de tip L sunt situate în miocardul ventricular si în muschiul neted vascular si contribuie efectiv la cuplarea excitatie-contractie.

Receptorii specifici pentru BCCa sunt situati în canalele de calciu de tip L (“long-lasting”) voltaj-dependente,  constituite din 5 subunitãti : a1, a2, d, g si b (fig.1); dintre aceste componente, cea mai importantã este subunitatea a1, care contine structurile:

– responsabile pentru cuplajul excitatie-contractie (bucla intracelularã ce leagã domeniile II si III);

– responsabile pentru cinetica rapidã sau lentã (segment S3 al domeniului I)

– detector de voltaj (S4 al fiecãrui domeniu)

– situsurile de fixare pentru antagonistii calcici (fig.2) :

– situsul 1A sau N, pentru DHP – spre partea extracelularã la nivel SS1-SS2 si S6 a domeniului IV;

– situsul 1B sau D, pentru Diltiazem – la nivelul  SS1 a domeniului IV.

– situsul 1C sau V, pentru Verapamil – pe portiunea intracelularã, în apropierea capatului

C-terminal  si a helixului S6 (Opie, 1997,  Nargeot, 1994 si 1997, Katz, 1996)

 BCCa prezintã selectivitate tisulara ceea ce asigurã o diminuare a efectelor secundare. În general, muschiul scheletic, muschiul neted bronsic si intestinal precum si neuronii sunt relativ insensibili la antagonistii calcici.

Sensibilitatea scãzutã a muschiului scheletic pentru BCCa este o proprietate importantã, deoarece permite mentinerea posturii, oboseala muscularã fiind un efect secundar al b-blocantelor , nu si al terapiei cu antagonisti ai calciului. Efectele reduse ale acestor substante la nivel neuronal se datoreazã faptului cã la nivelul dendritelor predominã canalele de calciu de tip N, si nu de tip L,  cu rol în eliberarea mediatorilor chimici; acest aspect explicã de ce BCCa nu perturbã mecanismele reglatoare reflexe si nu induc stãri depresive (Ferrari, 1997). În sistemul cardio-vascular, dihidropridinele prezintã o mai mare selectivitate vascularã (nifedipina prezintã o selectivitate de 10 ori mai mare pentru muschiul neted vascular decat pentru miocard, nicardipina si felodipina de 100 de ori, iar nisoldipina de 1000 de ori mai mare) (Ferrari, 1997; Opie, 1997). Phenylalkylaminele si benzodiazepinele actioneazã în egalã mãsurã la nivelul miocardului de lucru, tesutului excito-conductor  si muschiului neted vascular.

 Indicatii
Cu toate cã existã îndoieli referitoare la siguranta terapiei cu BCCa, în special cu nifedipinã, acestia  rãmân agenti farmacologici de bazã în tratamentul aritmiilor, anginei stabile , HTA si chiar IM. Principalele afectiuni în care sunt recomandate BCCa sunt prezentate în tabelul III (dupã Conti, 1996, Camici, 1997 si Pepine, 1995)

 Trebuie mentionat faptul cã tratamentul cu BCCa intervine si asupra factorilor de risc ai bolii coronariene, dar într-o mãsurã mai redusã decât alti agenti terapeutici (tabel IV)(dupã Maisch si colab., 1995).

 BCCa mai pot fi utilizate si în:

prevenirea unor vasculopatii – nifedipina, verapamilul, diltiazemul si felodipina inhibã dezvoltarea leziunilor ateromatoase (experimental la animal, dar si la om, prin prevenirea icorporarii calciului în peretele arterial – Fleckenstein-Grun si colab., 1994); pacientii cu boalã coronarianã moderatã tratati cu nifedipinã au dezvoltat mai rar stenoze, decât cei la care s-au administrat nitrati si b-blocante.

hipertensiunea pulmonarã idiopaticã, afectiune rarã progresivã cu o supravietuire medie de 2,8 ani – nifedipina sau diltiazemul în doze mari (240 mg/zi si respectiv 720 mg/zi) pot îmbunãtãti considerabil simptomatologia bolnavilor si chiar supravietuirea; din pãcate nu toti subiectii rãspund la terapia cu BCCa.

cardioplegie – nifedipina, verapamilul si diltiazemul sunt utilizate pentru protejarea cordului în timpul cardioplegiei la pacientii supusi interventiilor de by-pass cardio-pulmonar.

boala Raynaud, afectiune caracterizatã prin episoade de vasospasm arterial la nivelul degetelor care survin la rece sau la stres emotional, rãspunde bine la tratamentul cu nifedipinã (doze de 30-60 mg/zi reduc frecventa si severitatea episoadelor la 30-90% din pacienti).

 Riscurile terapiei cu BCCa 

 Trei studii recente realizate în 1995 (Psaty si colab., Pahor si colab., Furberg si colab.) au evidentiat faptul cã BCCa cu actiune de scurtã duratã, în particular nifedipina, pot creste riscul de aparitie al cancerului sau al infarctului miocardic (IM) la pacientii cu hipertensiune arterialã (HTA), cu IM în antecedente sau cu anginã stabilã/instabilã. În plus, nifedipina poate induce scãderea dramaticã, rapidã a valorilor tensiunii arteriale (Messerli, 1996).
 Studiile clinice au dovedit ca BCCa cu actiune de lungã duratã sunt mai sigure si au o mai mare eficacitate decat cele de tipul nifedipinei.

1.Riscul de aparitie a infarctului miocardic

 Psaty si colab.(1995) au raportat existenta unui risc crescut de IM (risc cu 58-70% mai mare) la subiectii cu HTA tratati cu BCCa cu actiune de scurtã duratã, nifedipina, verapamil si diltiazem, fatã de cei la care se administrau diuretice si b-blocante. Riscul de IM pare sã creascã cu mãrirea dozelor de antagonisti calcici utilizati. În cazul administrãrii unui BCCa sau a unui b-blocant, s-a observat o scãdere a riscului de IM odatã cu cresterea dozelor de b-blocant.
Studiul trebuie interpretat cu precautie având în vedere faptul cã o parte din pacientii investigati prezentau si cardiopatie ischemicã asociatã HTA, ceea ce creste riscul de morbiditate si mortalitate. Un alt aspect este cel legat de ritmul de administrare; majoritatea pacientilor din studiul mentionat mai sus nu au respectat acest ritm de 3-4 ori/zi, limitând dozele la doar 2/zi, ceea ce a avut ca urmare aparitia unor fluctuatii ale tensiunii arteriale asociate cu tahicardie reflexã si risc crescut de IM.

2.Riscul de deces

Intr-un alt studiu Furberg si colab. (1995) au observat cã terapia cu nifedipinã a fost asociatã cu o crestere semnificativã a riscului de deces la persoanele cu  manifestãri acute de boalã coronarianã, riscul fiind direct proportional cu doza utilizatã. Si rezultatele acestui studiu trebuie privite cu precautie, deoarece pacientii analizati nu aveau risc similar (unii pacienti prezentau forme usoare de anginã stabilã, altii prezentau antecedente de IM (IM acut sau anginã instabilã). De altfel, în cazul dozelor mici (30-50 mg/zi) si medii (60 mg/zi) de nifedipinã, riscul mortalitãtii nu a prezentat cresteri semnificative.

3. Riscul de hemoragii gastro-intestinal 

Într-un studiu desfãsurat în SUA, în decurs de 7 ani, pe 1638 bolnavi cu HTA (varsta medie = 75,5 ani) , Pahor si colab.(1996), au raportat o crestere a riscului hemoragiilor gastro-intestinale în urma administrãrii de BCCa de tipul verapamil, diltiazem si nifedipina, fãrã diferente semnificative între acestea, comparativ cu riscul indus de b-blocante sau inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Acest fapt poate fi atribuit efectelor BCCa asupra functiilor plachetare. In acest caz, rezultatele trebuie interpretate cu precautie, deoarece examinatorii nu au prezentat date referitoare la durata tratamentului cu un anumit BCCa si nici nu existã siguranta cã pacientii nu si-au modificat tratamentul pe durata efectuarii studiului (Messerli, 1996).

4. Riscul aparitiei cancerului

Aceiasi investigatori, Pahor si colab.(1996), au observat o crestere de 3 ori a riscului de dezvoltare a unei tumori, la un grup de 750 hipertensivi (virsta medie = 77,8 ani) studiati în decurs de 4 ani, bolnavi tratati cu BCCa (verapamil, diltiazem, nifedipina) fatã de cei la care s-au administrat b-blocante sau inhibitori ai enzimei de conversie.

Limitele acestui studiu sunt date de faptul cã numãrul subiectilor investigati a fost prea mic, pacientii tratati cu BCCa au avut o mai mare ratã de spitalizare decât ceilalti si au dezvoltat un spectru larg de carcinoame cu mecanisme patogenice diferite, imposibil de declansat de un singur factor -terapia cu BCCa. Mai mult, studiul a fost efectuat pe o perioadã de 4 ani, în timp ce aceastã clasã de agenti farmacologici este utilizatã în terapia afectiunilor cardiovasculare de mai mult de 25 de ani, astfel încât actiunea teratogenã nu putea “sã fi scãpat” pânã acum (Messerli, 1996).

Utilizarea BCCa : între risc si sigurantã 

3.1. Nifedipina

Cu toate argumentele enumerate mai sus, nifedipina nu poate fi consideratã un agent antihipertensiv “sigur”, având în vedere faptul cã poate produce scãderi bruste ale tensiunii arteriale, periculoase la pacientii cu cardiopatie ischemicã , ducând la IM acut, accidente vasculare cerebrale si  moarte. Scãderile bruste ale tensiunii arteriale pot fi asociate cu efecte secundare mai putin grave : tahicardie si flushing facial (datoritã reactiei reflexe adrenergice), cefalalgii (datoritã vasodilatatiei cerebrale), vertij, edeme (prin vasodilatatie precapilarã, si nu prin retentie hidro-salinã), dureri anginoase, tremor (Messerli, 1996).

 3.2. Alte BCCa

 Se pare cã dintre toate BCCa, verapamilul, noii antagonisti calcici cu actiune de lungã duratã precum si dihidropiridinele din a doua generatie de tipul amlodipinei si felodipinei sunt agenti eficienti ^n terapia afectiunilor cardio-vasculare, având efecte secundare minime.

Efecte secundare de tipul tahicardiei, cefaleei si edemelor sunt mai rare decât în cazul administrãrii de nifedipinã, în schimb 30% din pacientii tratati cu verapamil au prezentat constipatie (probabil datoritã actiunii la nivelul canalelor de calciu ale muschiului neted enteral)(Opie, 1997).

Astfel:

amlodipina administratã la pacienti cu insuficientã cardiacã congestivã severã nu a avut efecte adverse, reducând riscul de moarte subitã (Opie si Messerli, 1995);

efecte similare s-au înregistrat în cazul utilizãrii felodipinei, consideratã “sigurã” în terapia insuficientei cardiace (Cohn si colab., 1995);

utilizarea nisoldipinei post-IM a avut efecte benefice asupra morbiditãtii la  acesti pacienti (Lewis si colab., 1993);

verapamilul reduce recidivele de IM si/sau riscul de deces la pacientii cu IM, fãrã insuficientã cardiacã; spre deosebire de nifedipinã, verapamilul reduce frecventa cardiacã si induce o activare moderatã a sistemului nervos vegetativ (Opie si Messerli, 1996);

în contrast cu dihidropiridinele, diltiazemul si verapamilul au îmbunãtãtit rata de supravietuire la pacientii hipertensivi, post-IM (Messerli si colab., 1996).

verapamilul, dar si diltiazemul deprimã functia nodului sinusal si pot induce aparitia blocurilor atrio-ventriculare de diverse grade (Opie, 1997).

  Concluzie

 Poole-Wilson considerã cã “controversa referitoare la utilizarea BCCa are un impact limitat asupra obiceiurilor terapeutice ale medicilor, dar  perceperea acesteia poate reprezenta un factor important în modificarea utilizãrii antagonistilor calcici”, adaugând cã acesti agenti farmacologici trebuie utilizati respectând cu strictete indicatiile acestora si  preferându-i pe cei cu actiune de lungã duratã. Utilizarea corespunzãtoare a BCCa poate reprezenta în continuare un tratament benefic în patologia cardio-vascularã.

Medicamente:

ADALAT , capsule

Compoziție: 1 capsulă Adalat conține 10 mg nifedipină. Excipienți: gelatină, glicerol, polietilenglicol 400, ulei de mentă, apă distilată, zaharină sodică, galben orange FCF (E 110/C.I. 15985), dioxid de titan (E171/C.I.77891).

Proprietăți: Nifedipina este un antagonist de calciu de tip 1,4 – dihidropiridinic. Antagoniștii de calciu reduc influxul transmembranar al ionilor de calciu prin canalele lente de calciu în celulă. Nifedipina acționează în special asupra musculaturii netede din peretele coronarelor și arterelor periferice. La nivelul cordului, nifedipina dilată coronarele, în special vasele de largă conductanță chiar și la nivelul segmentelor din zonele parțial stenozate. Nifedipina reduce tonusul musculaturii netede vasculare la nivelul coronarelor și previne vasospasmul. Rezultatul este creșterea fluxului sanguin poststenotic și un aport crescut de oxigen. În paralel, nifedipina reduce necesarul de oxigen, scăzând rezistența periferică (postsarcina). În tratamentul de lungă durată, nifedipina poate preveni dezvoltarea unor noi leziuni aterosclerotice la nivelul coronarelor. Nifedipina reduce tonusul musculaturii netede la nivelul arteriolelor, scăzând rezistența periferică și, în consecință, tensiunea arterială. La începutul tratamentului poate exista o creștere reflexă, tranzitorie a ritmului cardiac și astfel a volumului cardiac pe minut. Totuși, această creștere nu compensează vasodilatația. Nifedipina crește excreția sodiului și apei atât în tratamentul pe termen scurt cât și pe termen lung. Scăderea tensiunii este pronunțată în special în cazul pacienților hipertensivi. În sindromul Raynaud, nifedipina poate preveni sau reduce vasospasmul la nivelul degetelor.

Indicații: Tratamentul afecțiunilor coronare: angina cronică stabilă (angină de efort); angină vasospastică (angină Prinzmetal, angină instabilă). Tratamentul hipertensiunii. Tratamentul crizei hipertensive. Tratamentul sindromului Raynaud (primar și secundar).

Contraindicații: Hipersensibilitate cunoscută la nifedipină; șoc cardiogen; combinația cu rifampicina (deoarece, datorită inducției enzimatice se pot obține niveluri plasmatice necorespunzătoare de nifedipină; în infarctul miocardic acut inclusiv în primele 8 zile după infarctul miocardic.

Sarcină și alăptare: Nifedipina este contraindicată pe tot parcursul sarcinii. Administrarea concomitentă a sulfatului de magneziu i.v. gravidelor a demonstrat apariția blocajului neuromuscular. Nifedipina trece în laptele matern și, datorită faptului că nu se cunosc posibilele efecte asupra sugarilor, alăptarea trebuie întreruptă dacă tratamentul cu nifedipină devine necesar. Fertilitate: În cazuri izolate, în tehnica de fertilizare in vitro, antagoniștii de calciu ca nifedipina au fost asociați cu transformări biochimice reversibile la nivelul secțiunii spermatozoidale centrale care pot conduce la reducerea funcției spermatice. Antagoniștii de calciu de tipul nifedipinei pot fi considerați ca o posibilă explicație a eșecurilor tehnicilor de fertilizare in vitro în cazul bărbaților tratați cu nifedipină care nu reușesc să procreeze prin aceste tehnici.

Precauții speciale: În cazul pacienților cu hipotensiune marcată (presiune sistolică mai mică de 90 mm Hg), în cazul unor tulburări cardiace manifeste și în cazul unor stenoze aortice grave; ca și în cazul altor substanțe vasoactive, crizele de angină pot apare foarte rar la începutul tratamentului cu nifedipină. Apariția infarctului a fost descrisă în cazuri izolate, nefiind posibilă distingerea de cursul natural al maladiei. În cazul pacienților cu funcție hepatică diminuată, este necesară o monitorizare atentă și în cazurile grave este necesară o reducere a dozei.

Reacții adverse: Observate la mai mult de 1% din pacienți: cefalee, eritem facial sau cutanat cu senzație de căldură (eritromelalgie) pot apare, în special la începutul tratamentului; palpitații și edem gambier datorită vasodilatației; vertij, astenie; disconfort gastrointestinal (greață, senzație de saturație, diaree, constipație). Observate la mai puțin de 1% din pacienți: tahicardie, dispnee, mialgii, tremor, nervozitate, scăderea tensiunii arteriale; reacții cutanate: prurit, urticarie, exantem. Observate la mai puțin de 0,1% dintre pacienți: ginecomastie la bărbații vârstnici după tratament de lungă durată (dispare complet la încetarea administrării nifedipinei). Poate apare și hiperplazie gingivală, numai după terapie îndelungată (dispare după întreruperea tratamentului). În cazuri izolate: hiperglicemie inițială și o modificare ușoară, tranzitorie a percepției optice; o creștere a diurezei, care poate fi de dorit la hipertensivi; tulburări ale funcției hepatice (creșteri ale transaminazelor, colestază intrahepatică); dermatită exfoliativă, dermatită fotosensibilă, reacții sistemice alergice, purpură, agranulocitoză (se remite după întreruperea tratamentului); episoade sincopale, datorită scăderii tensiunii; în timpul tratamentului cu nifedipină al anginei pectorale stabile, pot apare dureri în regiunea precordială (în anumite circumstanțe simptome de tip angină pectorală) la 30 min după administrare. La pacienții dializați, cu hipertensiune gravă și hipovolemie, poate apărea o scădere drastică a tensiunii datorită vasodilatației. Notă pentru șoferi: Reacțiile la tratament, variază în intensitate la fiecare persoană și pot modifica clar capacitatea de a conduce sau de a utiliza mașini, în special la începutul tratamentului, la schimbarea medicației și în combinație cu alcoolul.

Interacțiuni: Efectul hipotensiv al nifedipinei poate fi potențat de alte antihipertensive; la administrarea simultană a nifedipinei cu beta-blocante, pacientul trebuie monitorizat, datorită posibilității apariției unei hipotensiuni drastice; administrarea simultană a nifedipinei și a digoxinei poate duce la un clearance scăzut al digoxinei determinând creșterea nivelului plasmatic al acesteia, de aceea doza de glicozid va fi adaptată în funcție de concentrația plasmatică; la administrarea simultană a nifedipinei și chinidinei, au fost observate niveluri scăzute ale chinidinei, care necesită reajustarea dozei; cimetidina crește nivelul nifedipinei plasmatice și îi poate potența efectul antihipertensiv; rifampicina accentuează eficacitatea nifedipinei, de aceea este contraindicată administrarea concomitentă a acestora; diltiazemul scade clearance-ul nifedipinei. O ajustare simultană a celor două produse trebuie făcută cu precauție și va fi luată în considerare o reducere a dozei de nifedipină; sucul de grapefruit administrat concomitent inhibă metabolismul nifedipinei determinând concentrații crescute care pot provoca accentuarea efectului hipotensiv al produsului; nifedipina poate crește în mod fals valorile spectrofotometrice ale acidului vanil-mandelic urinar. Totuși, măsurătorile cu cromatografia lichidă de înaltă presiune nu sunt afectate.

Mod de administrare: Doza obișnuită trebuie introdusă progresiv. Adaptarea dozei este recomandată pentru hipertensivii cu afecțiuni grave cerebrovasculare. Pacienții cu funcție hepatică afectată necesită monitorizare și, în cazurile grave, este necesară reducerea dozei.

Administrare: Capsulele sunt în general înghițite cu puțin lichid, independent de mese. Ingerarea de hrană simultan poate determina întârzierea absorbției. În caz de crize hipertensive, capsulele se mestecă și se înghit imediat. La doze de 20 mg de Adalat, trebuie să existe cel puțin 2 h interval între doze. Medicul va stabili durata tratamentului. Datorită acțiunii pronunțate antiischemice și antihipertensive, doza de Adalat trebuie scăzută treptat, în special când se folosesc doze mari. Adalat nu trebuie folosit după expirarea datei de valabilitate. Nifedipina este extrem de fotosensibilă. Sub formă de capsule, nifedipina este protejată. Totuși, capsulele nu trebuie scoase din folie decât la folosirea imediată.

ISOPTIN RR, compr. ret.

Substanta activa: verapamilum Producator: Knoll A.G.

Indicatii: Principala indicatie a preparatului retard este monoterapia hipertensiunii arteriale. Preparatul are, ca si celelate forme farmaceutice de Isoptin si actiune antianginoasa: prin vasodilatatie coronariana cu cresterea consecutiva a debitului sanguin coronarian si scaderea consumului de oxigen la nivel miocardic, antiaritmica: prin incetinirea conducerii atrioventriculare in tahiaritmii supraventriculare, cardioprotectoare: prin cresterea nivelului apoproteinei A2 si actiune antiagreganta plachetara. Se administreaza in angina pectorala stabila cronica, angina de repaus, angina vasospastica, (Prinzmetal) ca si in angina instabila (crescendo, preinfarct); angina pectorala dupa infarct miocardic. Tulburari de ritm, ca tahicardia paroxistica supraventriculara, fibrilatie si flutter atrial cu frecventa ventriculara inalta (cu exceptia sindromului WPW).

Contraindicatii: Administrarea de Isoptin RR este contraindicata in soc cardiogen, infarct miocardic acut complicat (bradicardie, hipotensiune arteriala importanta, insuficienta ventriculara stanga), in tulburari de conducere ca blocul AV de gradul II si III, blocul SA, boala nodului sinusal, bradicardii, in hipotensiunea arteriala marcata si in insuficienta cardiaca decompensata. Se impune precautie la: tulburari de conducere usoare (bloc AV gradul I), frecventa cardiaca foarte scazuta (sub 50 batai/min); hipotensiune arteriala (sub 90 mm Hg sistolica); fibrilatie arteriala/flutter arterial in caz de coexistenta a unui sindrom de preexcitatie, de exemplu sindrom WPW (aici exista riscul de declansare a unei tahicardii ventriculare); insuficienta cardiaca (aceasta trebuie tratata de doctor inainte de administrarea de Isoptin RR).

Precautii: Sarcina si alaptare: in timpul graviditatii, mai ales in primul trimestru si in lauzie, Isoptin RR nu trebuie administrat decat sub stricta indicatie a medicului. Este contraindicata administrarea de Isoptin RR la pesoanele cu hipersensibilitate cunoscuta la verapamil.

Reactii adverse: Administrarea unor doze mari de Isoptin RR, eventual asociata cu unele afectiuni cardiace preexistente (vezi Contraindicatii), poate avea ca rezultat modificari cardiovasculare mai mari decat necesarul terapeutic (scaderea frecventei cardiace prin bloc AV, bloc SA, sau scaderea marcata a tensiunii arteriale si/sau agravarea insuficientei cardiace). O reactie adversa relativ des intalnita este constipatia. S-au semnalat, mai rar, vertij, cefalee, oboseala, parestezii, edeme gambiere ca si eruptii alergice, prurit sau eritem facial. Foarte rar pot aparea dureri musculare si articulare. O complicatie rara a terapiei cu Isoptin RR s-a dovedit a fi cresterea reversibila, in sange, a transaminazelor hepatice si/sau fosfatazei alcaline. Alte complicatii rare si reversibile ale administrarii de Isoptin sunt hipertrofia gingivala si ginecomastia, care dispar la incetarea tratamentului. S-au observat cateva cazuri singulare de reactii alergice (eritem, prurit, urticarie, edem angioneurotic, sindrom Stevens – Johnson). S-a descris o crestere a nivelului de prolactina. Tratarea hipertensiunii arteriale cu acest medicament necesita control medical periodic. Datorita unor reactii, care apar in mod diferit de la individ la individ, poate fi diminuata capacitatea de participare activa la circulatia stradala sau la functionarea unor masini. Aceasta este valabil in mod deosebit la inceputul tratamentului si la schimbarea preparatului ca si in caz de interactiune cu alcool.

Compozitie: Capsule retard 240 mg;

Actiune: Verapamil, ca prototip al tuturor antagonistilor de Ca este un antihipertensiv eficace printr-un puternic efect vasodilatator periferic actionand direct asupra muschilor netezi al vaselor sanguine si reducand astfel rezistenta vasculara periferica si presiunea arteriala crescuta. Aceasta actiune se explica prin efectul verapamilului de reducere a influxului transmembranar de calciu si a tonusului arteriolar. Galenica sa deosebita – formularea retard realizeaza un efect antihipertensiv constant pe toata durata a 24 h, mentinind concomitent profilul circadian fiziologic al tensiunii arteriale. Pentru obtinerea efectului retard s-au utilizat alginate – polizaharide extrase din alge brune – ce servesc ca matrice coloidala pentru substanta activa. Acest principiu retard natural realizeaza o eliberare constanta si cvasi-lineara a substantei active indeplinindu-se astfel conditia pentru o actiune antihipertensiva de durata si constanta. Eliberarea substantei active se face independent de pH-ul local astfel incat actiunea medicamentului nu este influentata de ingestia de alimente sau de variatiile de aciditate gastrica.

Administrare: Dozele se vor adapta individual in functie de gravitatea bolii. Pentru tratarea hipertensiunii: adultii vor lua dimineata 1 comprimat retard (240 mg). (La pacientii la care se doreste in mod special o scadere deosebit de lenta a tensiunii arteriale se va incepe cu 1/2 comprimat retard dimineata). Daca e necesar, seara (la interval de 12 ore) doza se poate suplimenta cu 1/2-1 comprimat retard; dupa caz, cresterile dozelor e indicat sa se faca dupa circa 2 saptamani de tratament. Pentru celelalte indicatii: adultii vor primi 1/2 – comprimat retard de 2 ori pe zi (la interval de 12 ore). Nu se va depasi o doza maxima zilnica de 480 mg – 2 comprimate retard pentru perioade lungi de terapie, ci eventual doar pentru intervale scurte si doar la indicatia medicului. Isoptin RR nu se administreaza la copii. Dozele terapeutice pentru varstnici sunt cele de mai sus exceptand pacientii cu insuficienta hepatica sau renala. Isoptin RR trebuie administrat periodic, nemestecat, cu apa, in timpul sau imediat dupa masa. La pacientii cu insuficienta hepatica doza trebuie stabilita foarte atent si se va incepe cu doze mai mici (de exemplu la pacienti cu ciroza hepatica se incepe cu o tableta Isoptin mite – de 2-3 ori pe zi) datorita unei metabolizari mai scazute a substantei active la acesti pacienti.

Diltiazem – asemanator Verapamilului.

DILTIAZEM , comprimate diltiazemum

Compozitie: Fiecare comprimat contine: 60 mg clorhidrat de diltiazem.

Actiune terapeutica: Diltiazem este un medicament blocant al canalelor de calciu, capabil sa imbunatateasca circulatia coronariana si sa reduca in acelasi timp rezistenta periferica si consumul miocardic de oxigen. In acest mod medicamentul mareste rezistenta cardiaca la efort, scade frecventa atacurilor de angina si reduce tensiunea arteriala ridicata.

Indicatii: Diltiazem este indicat in profilaxia si terapia insuficientei coronariene, anginei pectorale, anginei Prinzmetal, hipertensiunii arteriale esentiale usoare sau moderate si dupa infarctul miocardic.

Contraindicatii: Hipersensibilitate cunoscuta la clorhidratul de diltiazem, hipotensiune (presiune sistolica sub 90 mm Hg), tulburari de conducere (bloc atrioventricular sau sinoatrial de gradul II sau III). Diltiazem nu va fi admninistrat in timpul sarcinii si al lactatiei. La femei de varsta fertilitatii trebuie exclusa sarcina inainte de inceperea tratamentului si trebuie instituite masuri contraceptive eficiente pe toata durata tratamentului.

Precautii: Administrarea de Diltiazem concomitent cu medicamentele antihipertensive poate duce la o crestere a efectului hipotensor. In consecinta este necesara ajustarea dozei de medicament. Diltiazem trebuie administrat cu precautie la bolnavii cu bloc atrioventricular sau insuficienta cardiaca. In cazul in care un bolnav caruia i se administreaza Diltiazem, urmeaza sa suporte o interventie chirurgicala sub anestezie generala, medicul anestezist trebuie informat despre acest tratament.

Efecte secundare: Cele mai frecvente efecte secundare care uneori pot necesita intreruperea tratamentului sunt: bradicardia sinusala, blocul sino-atrial. Cele mai rare si trecatoare efecte secundare includ: astenie, ameteala, cefalee, insomnie, tulburari digestive (greata, dispepsie, dureri epigastrice, uscaciunea gurii, constipatie sau diaree), somnolenta. Rareori s-a constatat o usoara crestere a nivelului enzimelor hepatice – GPT, etc. Aceste fenomene dispar in general la intreruperea tratamentului sau la reducerea dozei utilizate.

Mod de administrare: In cazurile de insuficienta coronariana: 1 comprimat de 3-4 ori/zi dupa mesele principale sau conform prescriptiilor medicului. In cazurile de hipertensiune: 1/2 comprimat de 3 ori/zi pentru formele usoare si 1 comprimat de 3 ori/zi pentru formele severe, doza poate fi marita pana la 2 comprimate de 3 ori/zi.

Supradozare: Supradozarea poate provoca bradicardie si hipotensiune arteriala. In asemenea situatii se recomanda administrarea ca antidot al atropinei, adrenalinei si glucagonului. In cazurile de bradicardie severe se recomanda electrostimulare.

Forma de prezentare: Cutie cu 20 comprimate.

IV. Alte antianginoase:

Amiodarona(Cordarone) – deprima inima, scade rezistenta periferica micșoreaza consumul de oxigen al miocardului. Mecanismul de actiune intim nu este precizat – s-a descris un proces de franare adrenergica, cu blocare nespecifica a efectelor alfa și beta.

Tinde sa se acumuleze in organism, de aceea trat. trebuie facut cu pauze. Administrarea indelungata continua poate provoca fenomene nedorite severe: depunere de pigmenti in cornee,hipotiroidism.

Este utilizat limitat datorita reactiilor adverse. Este folosit in forme care nu raspund la antianginoase sau angine pectotale asociate cu aritmii severe. Produce modificari ale functiei tiroidene, aritmii severe etc.

Dipiridamol(persantin)- este putin eficace; dilata coronarele, indeosebi vasele mici, subendocardice; este posibil fenomenul de “furt “.In terapeutica este utilizat ca antiagregant plachetar.

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

DIPIRIDAMOL ZENTIVA 25 mg, comprimate filmate

COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Un comprimat filmat conține dipiridamol 25 mg

Excipient: lactoză monohidrat 35,00 mg

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate acoperite de formă rotundă, suprafață lenticulară, de culoare galben-portocalie.

DATE CLINICE

Indicații terapeutice

– vasodilatator în managementul pe termen lung al cardiopatiei ischemice cronice;

– adjuvant la tratamentul anticoagulant oral pentru prevenirea complicațiilor tromboembolice la purtătorii de proteze valvulare;

– antiagregant, asociat cu acid acetilsalicilic, în tratamentul diverselor afecțiuni cu risc tromboembolic (afecțiuni cardiace, by-pass aorto-coronarian, trombocitemii, afecțiuni vasculare periferice, boala Kawasaki etc);

– în testul de stress pentru diagnosticul scintigrafic cu thaliu al ischemiei miocardiace, alternativ la administrarea i.v.; produce vasodilatație coronariană importantă;

– la copii: pentru profilaxia trombozelor arteriale în cazul poliglobuliilor secundare cardiopatilor congenitale cianogene și pentru prevenția accidentelor tromboembolice la copii purtători de proteze valvulare mecanice.

Doze și mod de administrare

Adulți

– doza recomandată ca antiagregant și adjuvant la tratamentul anticoagulant oral este de 75-100 mg dipiridamol de patru ori pe zi (3-4 comprimate filmate Dipiridamol Zentiva 25 mg de 4 pe zi). Se poate crește până la maxim 600 mg dipiridamol pe zi.

– doza recomandată ca vasodilatator este de 50 mg dipiridamol de trei ori pe zi (2 comprimate filmate Dipiridamol Zentiva 25 mg de 3 pe zi).

– în testul de stress pentru diagnosticul scintigrafic cu thaliu al ischemiei miocardiace, se pot administra 300 mg dipiridamol oral (12 comprimate filmate Dipiridamol Zentiva 25 mg, alternativ la administrarea i.v. sub formă de soluție injectabilă.

Copii cu varstă peste 5 ani: doza recomandată este de 2-4 mg dipiridamol pe kg și zi.

Dipiridamolul se administreză cu aproximativ 1 oră înaintea mesei.

Contraindicații

Hipersensibilitate la dipiridamol sau la oricare dintre excipienți

Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Datorită acțiunii vasodilatatoare, dipiridamolul trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu angina instabilă (angor agravat), cu obstrucție la nivelul tractului de ejecție al ventricului stâng, hipotensiune arterială sau instabilitate hemodinamică (de exemplu asociată cu un infarct miocardic recent). S-au semnalat apariția de dureri anginoase, modificări ECG de tip ischemie și tulburări de conducere. Administrarea concomitentă de vasodilatatoare poate determina hipotensiune arterială severă.

Nu se recomandă administrarea adițională de dipiridamol injectabil la pacienții care primesc dipiridamol oral în doze uzuale. Dacă este necesară administrarea de dipiridamol injectabil pentru diagnostic scintigrafic sau echocardiografic se recomandă întreruperea administrării orale cu 24 ore înaintea testului.

Dipiridamolul trebuie utilizat cu precauție la pacienți cu tulburări de coagulare.

La pacienți cu miastenia gravis poate fi necesară ajustarea dozei de dipiridamol.

La pacienți vârstnici, la care se administrează tratament îndelungat cu dipiridamol, pot apare manifestări ale unei suferințe biliare; este necesară supravegherea în vederea depistării unei simptomatologii biliare și întreruperea tratamentului în caz de litiază biliară.

Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Dipiridamolul crește concentrația plasmatică și efectele cardiovasculare ale adenozinei. Trebuie luată în considerație ajustarea dozei de adenozină în administrarea concomitentă cu dipiridamolul.

În caz de tratament asociat cu anticoagulante orale creste riscul de hemoragii. În cazul în care dipiridamolul a fost administrat concomitent cu warfarina, sângerările nu au fost mai mari ca frecvență sau severitate decât când au fost observate în cazul administrării warfarinei în monoterapie.

Administrarea de antiacide poate reduce eficacitatea dipiridamolului.

Dipiridamolul poate crește efectul anticoagulantelor orale prin efectul antiagregant plachetar.

Dipiridamolul poate crește efectul hipotensiv al medicamentelor care scad tensiunea sanguină și poate contracara efectul anticolinesterazic al inhibitorilor de colinesteraze putând agrava miastenia gravis.

Sarcina și alăptarea

Studiile la animale nu au pus în evidență efect teratogen.

În clinică, nu există până în prezent suficiente date pertinente pentru a evalua un eventual efect malformativ sau fetotoxic dacă dipiridamolul este administrat în timpul sarcinii.

În consecință nu se recomandă administrarea în timpul sarcinii decât după evaluarea raportului beneficiu terapeutic matern/risc potențial fetal.

Siguranța în timpul alăptării nu a fost încă stabilită; deoarece dipiridamolul se excretă în laptele matern, nu se recomandă administrarea în timpul alăptării.

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Prin reacțiile adverse pe care le produce medicamentul poate influența capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacții adverse

Tulburări gastro-intestinale: greață, vărsături, diaree, poate fi încorporat în calculii biliari (poate accelera formarea de calculi biliari)

Tulburări ale sistemului nervos: cefalee, amețeli, vertij

Tulburări cardiace: hipotensiune arterială, dureri precordiale sau agrava caracterul durerilor anginoase; aritmii, tahicardie datorită proprietăților vasodilatatoare

Tulburări vasculare: hipotensiune arterială, senzație de căldură, hiperemie facială

Tulburări ale sistemului imunitar: erupții cutanate, urticarie, angioedem, bronhospasm.

Tulburări hematologice și limfatice: au fost raportate foarte rare cazuri de accidente hemoragice și cazuri izolate de trombocitopenie

Au mai fost raportate:

– cazuri rare de mialgii

Supradozaj

Simptome

Experiența cu privire la supradozaj este limitată.

Pot apare: agitație, amețeli, slăbiciune, senzație de căldură, hiperemie facială, transpirație.

Mai poate fi observată scăderea tensiunii arteriale și tahicardia.

PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul B01A C07

Dipiridamolul are efect coronarodilatator, cu creșterea debitului coronarian global, în special prin acțiune pe vasele mici. Efectul se datorește, probabil, inhibării recaptării adenozinei cu mărirea cantității de AMPc în plachete și creșterea aportului de oxigen. Dipiridamolul nu crește rezistența la efort a bolnavilor cu cardiopatie ischemică.

Dipiridamolul are proprietăți antiagregante plachetare care au fost puse în evidență in vitro. Totuși, in vivo nu modifică timpul de sângerare.

Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Dipiridamolul se absoarbe rapid din tractul digestiv; concentrația plasmatică maximă se atinge în aproximativ o oră. Alcalinizarea conținutului gastric scade absorbția.

Distribuția

Se leagă în proporție mare (91-97%) de proteinele plasmatice.

La om, volumul de distribuție este de 2,43±1,1 l/kg.

Metabolizarea

Metabolizarea dipiridamolului are loc în ficat sub formă de metaboliți glucuronoconjugați.

Excreția

Eliminarea se efectuează la nivel biliar, sub formă de metaboliți glucuronoconjugați și, nemodificat, prin urină. Excreția digestivă poate fi redusă prin recirculare enterohepatică.

Există variații individuale ale absorbției și excreției dipiridamolului.

Timpul de înjumătățire plasmatică este de 10-12 ore.

PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

Lista excipienților

Nucleu, Amidon de porumb, Lactoză monohidrat, Celuloză microcristalină, Povidonă K 30, Talc, Stearat de magneziu, Film, Hipromeloză, Polisorbat 80, Dioxid de titan (E171), Talc, Macrogol 6000, Galben amurg (E110)

Incompatibilități

Nu este cazul.

CAPITOLUL III

O analiza asupra utilizarii clinice a dipiridamolului

Utilizat initial pentru efectul vasodilatator și apoi pentru efectul antiagregant plachetar, dipiridamolul este un important medicament, care interferă cu metabolismul adenozinei prin inhibare repreluarii celulare. Deși este un puternic vasodilatator, dipiridamolul este rar folosit în terapia anginei pectorale. Scopul acestui studiu a fost de a pune în evidența, eficacitatea, siguranța și eficienta utilizarii clinice a acestui medicament. Studiul a fost efectuat, utilizând ca metoda cercetarea bibliografică a unor studii clinice publicate în baza de date Pubmed. S-a utilizat ca sș cuvant-cheie principal, dipiridamolul, iar apoi au fost selecționate doar publicațiile de tip studiu clinic. S-au gasit 870 de studii clinice, sub forma de rezumate sau full text, publicate intre 1965-2005, dintre care 179 analizau utilizarea dipiridamolului la pacienții cu valve cardiace protetice. Din analiza acestor studii, s-a ajuns la concluzia ca dipiridamolul este eficient în: profilaxia secundara a atacului cerebral ischemic sau AIT (accidentului ischemic tranzitor); prevenirea complicațiilor tromboembolice la pacienți cu valve cardiace protetice; ca agent vaso-dilatator în scintigrafia miocardica.

Dipiridamolul (D) nu este autorizat ca medicament antianginos, ci doar ca adjuvant al tratamentului oral anticoagulant, în prevenirea atacului cerebral ischemic secundar.

În 1959, dipiridamolul era prezentat ca medicament antianginos, datorită efectului vasodilatator asupra vaselor coronariene. Odata cu începerea tratamentului, acesta poate avea un efect proischemic, deoarece dilatația vaselor colaterale în prezența unei stenoze severe a arterei coronare poate duce la „fenomenul de furt”, care accentuează ischemia in zona de stenoză.

Într-un studiu dublu-orb, multicentric, multinațional, s-au analizat eficacitatea și siguranța administrării dipiridamolului în tratamentul pacientilor cu angină cronică stabilă. Pacienții incluși în acest studiu au fost bărbați și femei, cu vârste cuprinse între 35-78 ani, cu cel puțin 3 luni de antecedente de angină cronică stabilă simptomatică, declanșată de efort si care cedeaza la odihna sau la nitroglicerina. Au fost exclusi pacienti cu pace-maker; TAS

Studiul a fost impartit in 3 faze:

1) faza-cu o durata de 2 saptamani in care au fost selectionati pacienti;

2) faza dublu-orb 24 de saptamani in care cei 400 de pacienti din 46 de centre au fost impartiti in 2 grupuri care au primit un tratament cu D(200 mg de 2/zi – 198 pacienti) sau cu placebo (202 pacienti), pe langa terapia conventionala antianginoasa mono- bi- sau tripla terapie cu blocanti de calciu, beta-blocanti sau nitrati cu durata lunga de acțiune;

3) faza dublu-orb, care a durat 4 saptamani si a constat in monoterapie cu D(200mg x 2/zi), dupa ce a fost retrasa terapia antianginoasa, la pacienti care au fost considerati potriviti din punct de vedere clinic. S-a permis, totusi, administrarea de nitrati cu o durata scurta de actiune.

Pe perioada acestui studiu, s-au stabilit anumite date, in care pacienti au fost rugati sa se prezinte la clinica. Odata cu vizitele 4 (saptamana 8); 5 (saptamana 24); si 7 (saptamana 28) s-au efectuate teste de efort.

Din grupul pacientilor, care au primit pe langa terapia conventionala antianginoasa si D, 134 au urmat tratament timp de 24 de săptămâni si doar 12 au terminat monoterapia. In grupul placebo (202 pacienți), 162 au luat tratament timp de 24 săptămâni și doar 12 au terminat monoterapia.

Comisiile de etica din cateva centre au avut retineri in ceea ce priveste faza de monoterapie. Ca rezultat, doar 40 de persoane au intrat in aceasta faza a studiului (20 in fiecare grup).

Creșterea peste valoarea de baza a testului de efort a fost similara la ambele grupe tratate, in fiecare etapa a studiului, pentru parametrii principali de eficacitate:

– durata totala a exercitiului de efort;

– timpul de aparitie a primei dureri anginoase (exceptie o diferenta de –13 secunde, in favoarea grupului placebo in saptamana a-24-a (p=0, 040);

– timpul necesar denivelarii segmentului ST>0, 1 mV (exceptie o diferenta de +21 secunde, in favoarea grupului care a primit D in saptamana a-8-a (p

Reacții adverse au aparut la 139 de pacienti, care au primit D si la 126 pacienti cu placebo, un procent de 70, 2% fata de 62, 7% (p>0, 05). Cefaleea, simptomele gastrointestinale, diareea, greturile, varsaturile, au fost mai frecvente la grupul care a primit D. Nu s-au inregistrat diferente semnificative statistic intre cele 2 grupuri, in ceea ce priveste pacientii, care au semnalat dureri in piept sau angina pectorala. Dureri in piept au fost semnalate de 21 de pacientii, care au primit D si 17 pacienti din grupul placebo. Angina pectorala a aparut la 33 de pacienti, care au primit D si 27 din grupul placebo. Reactii adverse severe au aparut la 15 pacienti care au primit D si la 12 din grupul placebo, 7, 6% fata de 6% (p>0, 05).

Concluzia a fost ca administrarea orala de dipiridamol, la pacientii cu angina cronica stabila aflati in tratament cu medicatie antianginoasa, este sigura si bine tolerata. Eficacitatea antianginoasa si antiischemica evidentiata prin testul de efort a fost comparabila cu grupul placebo. Prin urmare nu s-a putut dovedi eficacitatea dipiridamolului in tratamentul anginei cronice stabile.

Intr-un alt studiu publicat in 2001, s-a incercat sa se stabileasca efectul unor doze mici de: aspirina (50 mg/zi), dipiridamol (400 mg/zi), aspirina+dipiridamol (A+D) sau placebo asupra formarii de trombusuri, pe un model de interactiune endoteliu (perete vascular)-trombocit.

In acest studiu dublu-orb, care a inclus 96 de pacienti sanatosi, inhibarea trombusului plachetar mural a fost masurata ex vivo, utilizand probe de sange colectate inainte si la 2 ore de la administrarea unui tratament, timp de 3-5 zile, cu A, D, A+D sau cu placebo.

Atat marimea, cat si numarul trombilor plachetari aderenti la o matrice (retea) trombogenica, dupa un flux experimental de 15 min., au fost identificate printr-un microscop fluorescent automat.

Tratamentul cu A singura determina o reducere medie a marimii trombilor cu cca 45%, D singur cu cca 17%, D+A au avut un efect aditiv. Rezultatele au sugerat faptul ca D si A afecteaza cresterea trombului plachetar prin mecanisme de actiune diferite. Aceste observatii intaresc rationamentul farmacologic, privind asocierea dintre A (care suprima sinteza de tromboxan A2) si D (care inhiba activarea plachetara prin acumularea locala de adenozina), ca o asociere foarte eficienta si sigura pentru prevenirea secundara a atacului cerebral recurent.

Informatiile aduse de acest studiu sunt in conformitate cu datele clinice ale celui de-al doilea studiu European de prevenire a atacului cerebral (The Second European Stroke Prevention Study ESPS-2). In acest studiu multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, s-a investigat siguranta si eficacitatea administrarii unor doze mici de A, D sau a celor 2 medicamente impreuna in prevenirea atacului cerebral ischemic. Pacientii cu atac cerebral sau accident ischemic tranzitor au fost selectionati si impartiti in 4 grupuri pentru a primi tratament cu A singura (50 mg/zi), D singur (400 mg/zi), A+D sau placebo, timp de 2 ani. S-a urmarit aparitia atacului cerebral ischemic, a decesului si a atacului cerebral si decesului impreuna. S-a demonstrat o crestere semnificativa a efectului de A si D in reducerea riscului de aparitie a atacului cerebral si decesului (p0, 01). Riscul atacului cerebral ischemic a fost redus cu 18% la pacientii care au primit A singura (p=0, 013), fata de grupul placebo; cu 16% la grupul care a primit D (p=0, 039) si cu 37% in cazul utilizarii terapiei asociate p0.001. Riscul atacului cerebral sau al decesului a fost scazut cu 13% la cei cu A (p=0, 016), cu 15% la cei cu D (p=0, 005), cu 24% cand cele 2 medicamente au fost administrate impreuna (p0, 001).

Tratamentul nu a avut nici un efect semnificativ statistic asupra ratei decesului. Analiza factoriala a demonstrat, de asemenea, si un efect semnificativ statistic al A (p0, 001) si D (p0, 001) in prevenirea accidentului ischemic tranzitor. Reducerea riscului accidentului ischemic tranzitor in situatia administrarii celor 2 medicamente impreuna a fost de 36% (p0, 001) fata de placebo.

Cefaleea a fost cea mai frecventa reactie adversa in grupul pacientilor care au primit D. Sangerarea a fost mai frecventa la cei care au primit A fata de placebo sau grupul la care s-a administrat D.

Concluzia a fost ca A (25 mg/zi) si D (200 mg/zi) sunt la fel de eficiente in prevenirea atacului cerebral ischemic secundar sau atacului ischemic tranzitor. Cand au fost administrate impreuna efectul a fost aditiv; deci eficienta lor a fost mai mare decat in situatia in care cele 2 medicamente au fost administrate singure.

Plecand de la acest studiu, un alt studiu a analizat raportul cost/eficienta al terapiei antiplachetare, in prevenirea atacului cerebral recurent.

Sursele de date pentru eficacitate; reactii adverse; factori de risc datorati mediului; handicap si mortalitate au fost: ESPS2, The Oxfordshire Community Stroke Project, statisticile nationale ale Marii Britanii.

S-a urmarit aparitia atacului cerebral ischemic, anii castigati si calitatea vietii pe perioada in care atacul cerebral a fost evitat.

Rezultatele au aratat ca tratamentul timp de peste 5 ani cu A si D previne cu 29 de atacuri mai mult decat tratamentul cu A singura la 1 000 de pacienti cu un cost aditional de 1 900 lire/atac cerebral evitat. La o durata de peste 5 ani, terapia antiplachetara a fost mai ieftina decat neadministrarea tratamentului. Costurile nu au depasit 7 000 lire/atac cerebral evitat sau 11 000 lire/ani de viata de o mai buna calitate castigati.

Concluzia a fost ca terapia de prima linie cu D (400 mg/zi) si doze mici de A (50 mg/zi) la pacienti cu atac cerebral ischemic in antecedente poate aduce beneficii semnificative in sanatate cu un cost suplimentar modest.

Costul suplimentar al tratamentului este balansat de economisirea pe viitor a sumelor de bani utilizate pentru tratamentul acut si tratamentul pe termen lung a celor cu handicap, determinat de atacul cerebral.

Din analiza datelor prezentate anterior, rezulta faptul ca D singur sau in asociere cu A este mai eficient in prevenirea atacului cerebral secundar decat a evenimentelor coronariene.

S-a realizat un studiu, al carui scop a fost de a investiga daca perfuzia intracoronariana cu D reprezinta o metoda convenabila in prevenirea deteriorarii performantei si hemodinamicii ventriculului stang in timpul PTCA.

PTCA (angioplastia coronariana percutana transluminala) este o metoda de revascularizare a miocardului la pacientii cu cardiopatie ischemica simptomatica si stenoze moderate ale arterelor coronariene epicardice. Aceasta metoda consta in introducerea progresiva a unei sonde-ghid flexibile intr-o artera coronara pana ce aceasta traverseaza stenoza care trebuie dilatata. Apoi, se introduce un minicateter cu balon pana la nivelul stenozei. Balonul va fi umflat treptat, pana cand stenoza este micsorata sau indepartata. Umflarea balonului este, de obicei, acompaniata de o deteriorare semnificativa a functiei sistolice si diastolice a ventriculului stang.

Au fost supusi angiografiei coronariene (pe vasele mari) 20 de pacienti, iar performanta ventriculului stang si variabilele hemodinamice au fost evaluate angiografic inainte, in timpul si dupa PTCA. Grupul 1 (10 pacienti) au primit un tratament cu D (perfuzie intracoronariana cu D) inainte de PTCA. Grupul 2 (10 pacienti) care au primit tratament conventional fara D. La grupul care a primit pe langa terapia conventionala si D s-a observat:

– o conservare semnificativa a performantei sistolice si diastolice a ventriculului stang in timpul PTCA, documentata prin neafectarea fractiei globale de ejectie, fata de o deteriorare de 29, 2% la cei cu tratament conventional fara D (grupul 2);

– o crestere a rigiditatii diastolice cu doar 12, 7% (grupul 1), fata de o crestere cu 57, 3% (grupul 2).

Concluzia a fost ca administrarea intracoronariana de dipiridamol poate duce la imbunatatirea performantei sistolice si diastolice ventriculare in timpul PTCA si astfel reduce riscul procedurii de angioplastie.

Intr-un alt studiu s-a stabilit ca administrarea intracoronariana de D face ca inima sa fie mai rezistenta la ischemie. Pacientii au fost impartiti in 2 grupuri: grupul 1 (46 de pacienti) care au primit D sau tratament conventional inainte de PTCA; grupul 2 (11 pacienti) s-a realizat PTCA pentru o restenoza, aparuta in urma unei PTCA efectuate cu 6 luni inainte. In primul grup, pacientii care au primit un pretratament cu D, au tolerat un timp mai lung umflarea balonului, 153, 3 +/- 68, 9 fata de 93, 1 +/- 24, 7 secunde, au prezentat o exprimare mai redusa a severitatii durerii cardiace, cu modificari mai putin pronuntate ale segmentului ST pe ECG si o incidenta mai mica a aritmiilor. În al 2-lea grup, prima dilatatie a fost realizata conventional iar pretratamentul cu D a fost administrat doar anterior dilatatiei restenozei. Similar cu datele obtinute la pacientii care au primit un pretratament cu D din primul grup, s-a observat o crestere a timpului de umflare a balonului, o reducere a durerii cardiace si o scadere a extinderii modificarilor segmentului ST si a incidentei aritmiilor. In ambele grupuri, administrarea intracoronariana de dipiridamol nu a produs un impact semnificativ asupra frecventei cardiace si presiunii sangvine arteriale.

Un studiu (6) a avut drept scop evaluarea daca terapia locala intracoronariana cu D, poate reduce incidenta ocluziei arterei coronariene dupa PTCA.

Ocluzia acuta a arterelor coronariene continua sa reprezinte o limitare semnificativa a PTCA. In special pacientii cu PTCA pentru sindrom coronarian acut (infarct miocardic acut, angina instabila) prezinta un risc mai mare de obstructie vasculara acuta. Formarea trombusului intrcoronarian joaca rolul central in patogeneza obstructiei vasculare. Dipiridamolul induce dilatarea arterelor coronariene si previne agregarea plachetelor printr-un mecanism diferit de cel al aspirinei.

S-a urmarit, de asemenea, aparitia infarctului miocardic; a decesului si necesitatea de by pass coronarian cu grefon. Au fost luate in studiu 939 de proceduri de PTCA efectuate pentru angina stabila si 155 proceduri de angioplastie pentru sindrom coronarian acut. Pacientii au fost impartiti in 2 grupuri: grupul 1 a primit tratament conventional cu heparina (15 000 IE) si A (500 mg./zi iv.); grupul 2, pe langa tratamentul conventional, a primit si perfuzie intracoronariana cu D (0, 5 mg./kg.).

In grupul 1 au fost inclusi 544 pacienti (444 barbati si 100 femei) cu o varsta medie de 58, 3 +/-7, 9. in acest grup 81 de proceduri de angioplastie au fost realizate de urgenta. D a fost administrat la 550 pacienti (455 barbati si 95 femei) cu o varsta medie de 59, 2 +/- 8, 4, dintre care 74 au necesitat ca procedura de angioplastie sa fie facuta de urgenta.

In urma administrarii intracoronariene de D s-a observat o reducere semnificativa a incidentei ocluziei vasculare coronariene acute dupa PTCA. Aceasta reducere a fost observata atat la pacientii cu ischemie stabila, cat si la cei la care procedura s-a realizat pentru sindrom coronarian acut. Administrarea de D nu a afectat necesitatea by pass-ului coronarian cu grefon si nici incidenta decesului dupa PTCA. Administrarea intracoronariana de D a fost asociata cu o reducere a incidentei infarctului miocardic dupa PTCA, dar care nu a reusit sa atinga o valoare semnificativ statistica.

Un alt studiu din 1998 s-a ocupat de efectul administrarii intracoronariene de dipiridamol asupra incidentei restenozarii angiografice si clinice dupa realizarea PTCA. S-a efectuat PTCA la 763 de pacienti care au primit fie un tratament conventional (388 pacienti dintre care 47 au perezentat sindrom coronarian acut), fie un tratament conventional (heparina 15 000 IE si A 500 mg./zi iv.) + perfuzie intracoronariana cu D (0, 5 mg./kg.) (375 de pacienti, dintre care 57 au prezentat sindrom coronarian acut).

Comparativ cu tratamentul conventional, administrarea intracoronariana de D a fost asociata cu o reducere a restenozarii angiografice de la 43, 0% la 36, 8%, dar care nu a avut o semnificatie statistica.

Concluzia a fost ca tratamentul intracoronarian cu D anterior procedurii de PTCA nu reuseste sa reduca incidenta restenozarii angiografice in mod semnificativ, dar se poate obtine o imbunatatire moderata pe termen lung.

Inainte de adaugarea inhibitorilor antiplachetari, rata evenimentelor tromboembolice la pacientii cu valve protetice a ramas crescuta in ciuda tratamentului cu anticoagulanti.

Un studiu a analizat efectul D (300 mg./zi) atunci cand este combinat cu warfarina, in prevenirea aparitiei evenimentelor tromboembolice, la pacientii cu valve cardiace protetice.

Intr-un prim studiu, care a inclus 71 de pacienti, incidenta trombembolismului a fost de 2, 8%, cand D administrat (100 mg. x 3/zi) a fost asociat cu warfarincuprins 179 de pacienti, s-a comparat eficienta capsulelor cu eliberare lenta si a tabletelor de dipiridamol, atunci cand sunt administrate in aceasi doza (300 mg./zi). Rezultatul a fost ca in nici unul dintre cele 2 grupuri care au fost incluse in studiu, nu au aparut episoade tromboembolice si nici nu s-au observat reactii adverse importante. S-a ajuns la concluzia ca atat capsulele cu eliberare lenta cat si tabletele de D, in asociere cu warfarina sunt utile in managementul postoperator al inlocuirii valvelor cardiace.

In cadrul unei metaanalize, s-a incercat sa se reevalueze efectul administrarii D alaturi de terapia anticoagulante, la pacientii cu valve cardiace protetice. S-au analizat rezultatele obtinute de 6 studii clinice, care au cuprins 1 141 pacienti dintre care 582 au primit terapie anticoagulanta si 559 au primit pe langa terapia anticoagulanta si D (225-400 mg./zi). Evenimentele urmarite au fost: accidentele tromboembolice fatale si non-fatale; accidentele hemoragice fatale si non-fatale; mortalitatea.

Adaugarea D la terapia anticoagulanta a redus riscul evenimentelor tromboembolice fatale sau non-fatale cu 56%, fata de cei care au primit doar terapie anticoagulanta (p

Aceasta metaanaliza sprijina utilizarea dipiridamolului in prevenirea complicatiilor tromboembolice la pacientii cu valve cardiace protetice.

O alta metaanaliza a comparat eficienta si siguranta adaugarii terapiei antiplachetare la tratamentul anticoagulant standard al pacientilor cu valve cardiace protetice. S-au analizat toate studiile, care au comparat terapia orala anticoagulanta standard cu terapia, care a inclus si medicamente antiplachetare (pe langa medicatia anticoagulanta standard).

Rezultatele au cuprins 11 studii, publicate intre 1971-2000, in care au fost inclusi 2 428 de pacienti. S-a observat ca adaugarea agentilor antiplachetari la terapia anticoagulanta a redus riscul atat a evenimentelor tromboembolice (p=0, 00001), cat si a mortalitatii (p=0, 0003). D si A au redus similar aceste evenimente.

Concluzia autorilor a fost ca adaugarea terapiei antiplachetare la medicatia anticoagulanta orala, reduce riscul emboliilor sistemice sau mortii la pacientii cu valve cardiace protetice.

Un alt studiu a avut scopul de a valida utilizarea D in timpul cateterismului cardiac, ca test farmacologic de stres, care permite estimarea morfologica si functionala a severitatii stenozelor. Studiul a cuprins 74 de pacienti: 62 cu afectiuni importante ale arterelor coronariene (55 barbati si 7 femei cu o varsta medie de 61 de ani) si 12 pacienti control. Au fost analizate, in stare de repaus si dupa administrarea unor doze mari intravenoase de D: miscarea peretelui regional, fractia de ejectie a ventriculului stang, si presiunea diastolica.

Pacientii au fost impartiti in 4 grupuri: grupul 1 (n=32, 43%) a oprit tratamentul antiischemic pe o durata de peste 24 de ore; grupul 2 (n=14, 19%) a fost sub tratament; grupul 3 (n=16, 22%) a inclus pacienti cu afectiuni semnificative ale arterelor coronariene doar in regiunile cu miscari anormale ale peretelui in conditii de repaus; grupul 4 (n=12, 16%) a constituit grupul control, in care au fost inclusi pacienti cu afectiuni nesemnificative ale arterelor coronariene.

Rezultatele au aratat ca sensibilitatea testului cu D, la pacientii cu afectiuni ale arterelor coronariene, a fost redusa. Cea mai mare sensibilitate a fost obtinuta cu analizele miscarii peretelui regional (42%) si cu fractia de ejectie a ventriculului stang (40%). Specificitatea a fost de 100% pentru miscarea peretelui regional si de 100% pentru fractia de ejectie.

Concluzia a fost ca, desi sigur, la indemana si ieftin, D nu este adecvat ca test de stres farmacologic in timpul cateterismului cardiac, din cauza sensibilitatii scazute a lui.

Intr-un alt studiu, s-a incercat sa se determine valoarea testului ecocardiografic cu D in detectarea stenozelor reziduale ale arterelor interesate de infarct, dupa tromboliza.

Testul ecocardiografic cu D (TED) a fost efectuat la 55 de pacienti, dupa primul infarct miocardic acut, inainte de iesirea din spital. Toti pacientii au fost supusi angiografiei coronariene la 26+/-6 zile de la infarct. Rezultatele au aratat ca 9 din 19 pacienti cu TED + au prezentat noi asinergii alaturate si toti pacientii au avut stenoze semnificative ale arterelor afectate de infarct.

Sensibilitatea si specificitatea TED in identificarea stenozelor reziduale semnificative a fost de 24% si, respectiv, 100%. Aceasta sensibilitate scazuta a TED, in detectarea stenozelor reziduale semnificative, a fost raportata la gradul de extindere a infarctului miocardic.

Scintigrafia miocardica cu D este un indicator de prognostic pe termen lung al pacientilor cu afectiuni vasculare periferice, fara istoric sau simptome ale unei afectari arteriale coronariene. Afectarea arterelor coronariene poate sa apara la pacienti cu ocluzii vasculare periferice, constituind o sursa de morbiditate si mortalitate in cadrul acestui grup.

Din cei 84 pacienti luati in studiu, scintigrafia miocardica a evidentiat perfuzii anormale la 48 de pacienti dintre acestia (57%): defecte fixe la 14 pacienti (17%); defecte mixte la 11 pacienti (13%); defecte reversibile la 23 pacienti (27%).

Afectarea importanta a arterelor coronare a fost prezenta la 52 pacienti (69%) si fractia medie de ejectie a ventriculului stang a fost de 44%.

Pe perioada urmaririi (cca 66 de luni), 23 pacienti au prezentat evenimente cardiace de tipul infarct miocardic nonfatal sau deces de cauza cardiaca. Acest studiu a aratat ca scintigrafia miocardica cu D, poate fi un important indicator de prognostic pe termen lung a evenimentelor cardiace.

Deoarece evenimentele cardiace tardive, dupa chirurgia vasculara majora noncardiaca reprezinta o cauza importanta de mortalitate si morbiditate, un studiu a evaluat valoarea preoperatorie a testului ecocardiografic cu dipiridamol (0, 84 mg/kg, timp de 10 min.) in depistarea evenimentelor cardiace tardive la supravietuitorii chirurgiei vasculare majore nonocardiace.

In acest studiu multicentric, au fost inclusi 276 pacienti (varsta medie = 66 +/-9ani), la care s-a efectuat TED, inainte de a fi supusi chirurgiei vasculare. Pacientii au fost urmariti timp de 20 luni. In timpul testului de stres cu D nu au aparut complicatii majore. La 63 pacienti testul a fost pozitiv. Evenimentele cardiace au aparut la 43 pacienti (16%): 5 decese, 18 au prezentat infarct miocardic, 20 de cazuri cu angina instabila. Diferenta dintre indexul scorului, care evalueaza miscarea peretelui miocardic (WMSI wall-motion score index), in conditii de repaus si la un stres maxim (delta WMSI), a fost un factor predictiv al decesului cardiac.

Concluzia a fost ca ecografia de stres cu D, realizata inainte de chirurgia vasculara identifica pacientii cu risc crescut de accidente cardiace tardive.

Intr-un alt studiu (15), s-a aratat ca, in disfunctiile severe ale ventriculului stang, aparute ca urmare a ischemiei, viabilitatea miocardica evidentiata prin ecocardiografia cu doze mici de D (0, 28 mg/kg, in 4 minute), este asociata cu o imbunatatire a supravietuirii la pacientii revascularizati.

Un alt studiu susține ca testul ecocardiografic cu D, este o alternativa eficienta a testului de stres la efort si a scintigrafiei miocardice. 78 de pacienti au fost supusi ecocardiografiei cu D si arteriografiei coronariene, pentru diagnosticul si investigarea infarctului miocardic. Rezultatele au aratat ca sensibilitatea si specificitatea detectarii afectiunilor arteriale coronariene (la pacientii care nu au prezentat un infarct miocardic) a fost de 44%, respectiv, 91%, iar a afectiunilor multivasculare (la pacientii care au suferit un infarct miocardic) a fost de 53%, respectiv, 88%.

După numeroase analize s-a stabilit ca doar modificarea indexului scorului, care evalueaza miscarea peretelui in conditii de repaus sau dupa un stres maxim, reprezinta un indice de prognostic al evenimentelor cardiace ulterioare.

S-au aratat intr-un studiu ca testul farmacologic de stres cu D (sau adenozina), aduce informatii prognostice importante la pacientii cu pacemaker permanent. Cu ajutorul acestui test, se pot diferentia pacientii cu risc crescut de cei cu risc scazut de evenimente cardiace ulterioare.

Concluzii. D este eficient in profilaxia secundara a atacului cerebral ischemic (sau atacului ischemic tranzitor) singur sau in asociere cu A. Administrarea de dipiridamol este sigura si bine tolerata.

Atunci cand este asociat cu tratamentul anticoagulant oral, D reduce rata trombembolismului, fara a creste rata de sangerare, dar datele existente pana acum sunt insuficiente pentru a recomanda dipiridamolul, mai presus decat administrarea unor doze mici de aspirina. În situația în care exista contraindicații ale utilizării aspirinei, dipiridamolul poate reprezenta o alternativă eficientă.

D singur sau în asociere cu A este mai eficient în prevenirea atacului cerebral secundar decât a evenimentelor coronariene.

Administrarea intracoronariană de dipiridamol, înainte de realizarea angiografiei coronariene percutane transluminale, reduce riscul acestei proceduri prin conservarea performanței sistolice și diastolice a ventriculului stâng. Incidența infarctului miocardic după PTCA este de asemenea redusă, dar fără a atinge o semnificație statistică.

Deși este un puternic vasodilatator, utilizarea D ca medicament antianginos este redusa, din cauza fenomenului de furt coronarian, care apare in prezenta unei stenoze severe, prin dilatatia vaselor coronariene colaterale. Este utilizat mai mult ca o alternativa a testului de stres la efort, pentru a evalua distributia sanguina miocardica, in urma unor leziuni coronariene ocluzive.

STUDIU DE CAZ

Motivele internării. O femeie in vârstă de 63 de ani se prezintă pe data de 30 martie 2002, la ora 23:30 la camera de gardă a Spitalului Clinic „Sf. Ioan” acuzând dureri precordiale cu caracter de gheară, cu iradiere în membrul superior stâng, dureri epigastrice cu iradiere hipocondrală stângă, transpirații intense, anxietate, greață, senzație de vomă. Măsurarea tensiunii arteriale a relevat valori tensionale nult crescute (200/110 mmHg). Electrocardiograma efectuată nu a arătat modificări patologice de tip ischemic.

Diagnosticul la internare. Criză de angor pectoris.

Istoricul bolii. Pacienta, Iozu Apolonia, în vârată de 63 ani, pensionară, este cunoscută cu CICD – angor pectoris din 1999. Crizele au debutat spontan, fără să fie precedate de un efort fizic oarecare sau o stare de excitație psiho-emoțională. Medicul de familie îi prescrie Corvasal (melsidomin) ½ cp pe zi, tratament urmat sporadic intrucât medicamentul, neomologat pe piața românească, era procurat cu ajutorul unui cunoscut care făcea ocazinal voiaje in străinătate.

Crizele anginoase apar la eforturi din ce în ce mai reduse,pacienta ajungând la incapacitatea de a mai face eforturi medii.

Cu osăptămână inaintea internarii, pacienta acuză dureri anginoase nocturne, cauzatoare de insomnie.

In seara de 30 martie 2002, in jurul orei 23:00, criza de angor apare spontan, motiv pentru care pacienta se prezintă la camera de gardă a spitaluilui Clinic „Sf. Ioan”. Aici i se stabilește diagnosticul prezumtiv de angor agravat și pacienta este internată pentru remiterea durerii toracice, diagnostic și tratament de specialitate.

Antecedente patologice

·        personale: ulcer duodenal cu nișă depistat în 1999; litiază renală 1978; colecistectomie de cauză litiazică 1980

·        heredocolaterale: sora cardiacă, bolnava nu poate preciza boala

Investigații paraclinice

Examen electrocardiografic. EKG efectuat în criză nu prezintă modificări de tip ischemic. I se mai efectuează un al doilea la 2 ore după internare, deasemenea fără modificări. Pe data de 31 martie, ora 1630, EKG prezintă unde T negative V1-V4 și prezență de undă U în aceleași derivații, fără alte modificări. Următoarele examene EKG (1 aprilie, ora 940 ; 3 aprilie, ora 1130; 5 aprilie, ora 1745; 7 aprilie, ora 725 ) nu mai prezintă modificările respective.

Analize de laborator. A fost decelată o creștere a valorilor plasmatice ale enzimelor de citoliză și a glicemiei după cum urmează:

De asemenea a fost detectată o ușoară hipertrigliceridemie serică, pusă probabil pe seama aportului alimentar lipidic crescut, asupra căreia s-a considerat inoporutună recurgerea la o medicație hiperlipidemiantă.

Examen echografic. Echocardiografia arată o insuficiență mitrală gradul 2 eco și o zonă de hipokinezie septală și apicală. Echografia abdominală relevă o litiază renală bilaterală.

Examen baritat. Timpul 1 (2 aprilie 2002): esofag cu mică ampulă epifrenică; stomac cu pliuri ale mucoasei îngroșate, evacuare în limite normale; cadru duodenal normal. Timpul 2 (3 aprilie): bariul opacifică pereții cecului, colonului ascendent, transvers (mult alungit); tranzit intestinal lent.

Tratament administrat în criză.

·           Nitroglicerină cp. 0,5 mg, nr. II, sublingual – dispare durerea precordială

·           Metoprolol cp. 100 mg, ¼ de cp, intern

·           Furosemid fi. 1 g, inj., i.v.

·           Axid fi. 4 ml cu 25 mg Nizatidină, nr. I, inj. i.v.

·           Scobutil fi. 1 ml, nr. I, i.v.

·           Papaverină fi. 1 ml sol. 4%, nr. I, inj. i.v.

·           Hidroxizin dj. 25 mg, nr. IV, intern

·           Izodinit cp. 20 mg, nr. III, intern

Evoluție. În urma tratamentului administrat în criză, evoluția este după cum urmează:

31 martie, ora 3: fără dureri; TA 126/76 mmHg. Se instituie tratament cu Aspirină (acid acetilsalicilic) ¼ cp. pe zi.

31 martie, ora 5: dureri precordiale. Se administrează Metoprolol, cp. 100 mg, ¼ cp., intern

31 martie, ora 7: fără dureri. TA 120/80 mmHg. Se administrează:

·           Isodinit, cp. 10 mg, nr. III

·           Omeran, cp. 20 mg, nr. I

·           Hidroxizin, cp. 25 mg, nr. I

·           Nitroglicerină, cp. 0,5 mg, nr. X, sublingual, 1-2 cp. la nevoie

31 martie, ora 930: fără dureri. TA 95/65 mmHg. Se suprimă Metoprololul.

31 martie, ora 1630: TA 80/40 mmHg; EKG. Se administrează Hidrocortizon hemisuccinat 100 mg, în perfuzie i.v.

31 martie, ora 21: TA 110/90 mmHg, fără dureri

1 aprilie: EKG . TA 100/90, dureri. Se instituie tratament de fond:

·           Nitropector (pentaerithryli tetranitras), cp. 20 mg, nr. III, intern, t.i.d.

·           Clexane fi. 20 mg, nr. II, inj. sc.

·           Omeran cp. 20 mg, nr. I

·           Aspirină ½ cp.

·           Sulfat de bariu, pachete nr. II, pentru examenul radiologic

2 aprilie: stare generală bună, fără dureri. TA 110/90, tratament:

·           Nitropector (pentaerithryli tetranitras), cp. 20 mg, nr. III, intern, t.i.d.

·           Clexane fi. 20 mg, nr. II, inj. sc.

·           Omeran cp. 20 mg, nr. I

·           Aspirină ½ cp

3 aprilie, ora 1: dureri precordiale

3 aprilie, ora 9: EKG . Fără dureri, TA 150/95, tratament:

·           Nitropector (pentaerithryli tetranitras), cp. 20 mg, nr. III, intern, t.i.d.

·           Clexane fi. 20 mg, nr. II, inj. sc.

·           Omeran cp. 20 mg, nr. I

·           Aspirină ½ cp

4 aprilie: fără dureri, TA 150/95, tratament:

·           Nitropector (pentaerithryli tetranitras), cp. 20 mg, nr. III, intern, t.i.d.

·           Clexane fi. 20 mg, nr. II, inj. sc.

·           Omeran cp. 20 mg, nr. I

·           Aspirină ½ cp

5 aprilie, ora 1630: acuză dureri precordiale cu caracter de înțepătură. EKG. TA 140/90. . Fără dureri, TA 150/95, tratament:

·           Nitropector (pentaerithryli tetranitras), cp. 20 mg, nr. III, intern, t.i.d.

·           Clexane fi. 20 mg, nr. II, inj. sc.

·           Omeran cp. 20 mg, nr. I

·           Aspirină ½ cp

·           Norfloxacin, cp. 400 mg, nr. VI (se suspicionează o infecție urinară)

6 aprilie, ora 2345: dureri precordiale cu caracter de presă toracică, cu iradiere în membrul superior stâng. TA 110/90.

7 aprilie, ora 730: fără dureri. TA 130/85. EKG. Tratament:

·           Nitropector (pentaerithryli tetranitras), cp. 20 mg, nr. III, intern, t.i.d.

·           Clexane fi. 20 mg, nr. II, inj. sc.

·           Omeran cp. 20 mg, nr. I

·           Aspirină ½ cp

·           Analgin cp., nr. III (analgezic)

8 aprilie, ora 830: stare generală bună, fără dureri, TA 110/90. Tratament:

·           Nitropector (pentaerithryli tetranitras), cp. 20 mg, nr. III, intern, t.i.d.

·           Clexane fi. 20 mg, nr. II, inj. sc.

·           Omeran cp. 20 mg, nr. I

·           Aspirină ½ cp

CONCLUZII

La ora actuală, bolile cardiovasculare reprezintă principala cauză de mortalitate în țările industrializate și se preconizează a deveni principala cauza a mortalității în țările în curs de dezvoltare în jurul anului 2020. Printre bolile cardiovasculare, boala arterială coronariană este manifestarea prevalentă și este asociată cu o rata crescută de mortalitate și morbiditate. Spectral prezentării clinice a bolii cardiace ischemice include ischemia silențioasă, angina pectorală stabilă, angina instabilă, infarctul miocardic, insuficiența cardiacă și moartea subită.

Tratamentul antianginos ar trebui individualizat și monitorizat. Terapia cu nitrați cu acțiune scurtă ar trebui prescrisă tuturor pacienților pentru rezolvarea imediată a simptomelor acute în funcție de toleranță. Deși diferite tipuri de medicamente au demonstrat a avea efecte antianginoase, în trialuri clinice, nu este obligatoriu sa o întâlnim la fiecare pacient in parte. Tratamentul antianginos intensiv poate de asemenea fi dăunător, trei antianginoase pot determina un mai mic control al simtomatologiei decat doua. Astfel, dozajul unui singur tratament ar trebui optimizat inaintea adaugarii unui al doilea, si este recomandata schimbarea combinatiilor de medicamente inaintea incercarii introducerii celui de-al treilea medicament. Un raspuns slab la tratament este totdeauna o dovada ca medicamentul nu este eficient.    

Urmatoarele recomandari privind terapia antianginoasa si nivelul de evidenta se refera la eficacitatea antianginoasa si antiischemica doar daca este demonstrata.    

Recomandari in terapia farmacologica a pacientilor cu angina pectorala stabila pentru a le imbunatati simptomatologia si/sau reducerea ischemiei    

Clasa I    (Conditii pentru care exista dovezi si/sau acordul unanim asupra beneficiului si eficientei unei proceduri diagnostice sau tratament)           

1. Administrarea de nitroglicerina pentru simptome acute si profilaxie

2. Testare a efectelor beta-blocantelor, si titrare pana la doza maxima; considerate a avea protectia pe ischemie pe 24 ore

3. In caz de intoleranta la beta-blocante, sau eficacitate slaba in monoterapie, nitrati cu durata de actiune lunga sau nicorandil

4. Daca efectele beta-blocantelor sunt insuficiente in monoterapie se adauga BCC

Clasa IIa  (Dovezile/opiniile pledeaza pentru beneficiu/eficienta )  

1. In caz de intoleranta la beta-blocante, inhibitor de nod sinusal    

2. Daca monoterapia cu BCC sau terapia combinata este ineficienta, nitrati cu durata de actiune lunga sau nicorandil    

Clasa IIb    (Beneficiul/eficienta sunt mai putin concludente)   

1. Agenti metabolici, cand sunt disponibili, ca medicare aditionala sau cand unele medicamente nu sunt tolerate De considerat tripla terapie daca doua regimuri de tratament sunt ineficiente, si de evaluat efectele medicamentelor asociate cu atentie. Pacientii care nu au simptomatologie controlata prin dubla terapie sunt pretabili pentru revascularizare cu o inclinare mai mare pentru revascularizare decat pentru terapie farmacologica in functie de balanta risc/beneficiu individuala. In pofida tratamentului, managementul anginei refractare continua sa fie o provocare si optiunile terapeutice in aceste cazuri sunt prezentate intr-o sectiune separata.    

In ceea ce priveste terapia farmacologica specifica, nitratii cu durata scurta de actiune atunci cand sunt tolerati, pot fi utilizati pentru ameliorarea simptomatologiei acute. In absenta contraindicatiilor sau a intolerantei, pacientii cu angina pectorala stabila, ar trebui tratati cu aspirina 75 mg/zi si statine. Un beta-blocant ar trebui utilizat in terapia de prima linie, fie alternativ cu BCC sau nitrati cu durata lunga de actiune pentru a obtine efecte antianginoase alaturi de o terapie adjuvanta daca este necesara. Beta-blocantele ar trebui recomandate la toti pacientii post-IM si la pacientii cu disfunctie ventriculara stanga, in lipsa contraindicatiilor.    

Tratamentul cu medicamente antianginoase ar trebui ajustat in functie de fiecare pacient in parte si monitorizat individual. Doza unui medicament ar trebui optimizata inaintea adaugarii unui al doilea si este indicata schimbarea combinatiei de medicamente inaintea unei tri-terapii.   

BIBLIOGRAFIE