Medicamentele

CUPRINS

1. Scurtă istorie a medicamentului

2. Noțiuni generale

2.1. Structura ochiului

2.2. Calea de administrare oculară

2.3. Glaucomul

2.3.1. Noțiuni generale

2.3.2. Cauze

2.3.3. Simptome

2.3.4. Mecanism fiziopatogenetic

2.3.5. Factori de risc

2.3.6. Consultul de specialitate

2.3.7. Expectativa vigilentă

2.3.8. Medici specialiști recomandați

2.3.9. Investigații

2.3.10. Diagnosticul precoce

2.3.11. Profilaxie

2.3.12. Gene specifice apariției glaucomului

3. Forme farmaceutice oftalmice

3.1. Avantajele și dezavantajele formelor farmaceutice oftalmice

3.2. Biodisponibilitatea medicamentelor administrate pe cale oftalmică

3.3. Picăturile pentru ochi

3.3.1. Formularea picăturilor pentru ochi

3.3.1.1. Factori ce influențează toleranța soluțiilor oftalmice

3.3.1.2. Condiții de calitate

3.3.1.3. Asigurarea stabilității chimice a substanțelor active din soluții oftalmice

3.3.1.4. Agenți de mărire a vâscozității picăturilor oftalmice

3.3.2. Sterilitatea picăturilor pentru ochi

3.3.2.1. Metode de sterilizare

3.3.2.2. Substanțe cu acțiune sterilizantă

3.4. Alte forme farmaceutice oftalmice

3.4.1. Unguente oftalmice

3.4.1.1. Prepararea unguentelor oftalmice

3.4.1.2. Condiționarea unguentelor oftalmice

3.4.2. Forme oftalmice bioadezive

3.4.3. Latexuri oftalmice

3.4.4. Pseudo-latexuri oftalmice

4. Tratamentul glaucomului

4.1. Tratament medicamentos

4.1.1. Timolol

4.1.2. Betaxolol

4.1.3. Clonidina

4.1.4. Apraclonidina

4.1.5. Acetazolamida

4.1.6. Manitol

4.1.7. Antiglaucomatoase, derivați organofosforici

4.1.7.1. Ecotiofat

4.1.7.2. Fluostigmina

4.1.8. Neostigmina

4.1.9. Pilocarpina

4.1.10. Carbacol

4.1.11. Fisostigmina

4.1.12. Alte substanțe cu acțiune antiglaucomatoasă

4.1.12.1. Brinzolamida

4.1.12.2. Dorzolamida

4.1.12.3. Travoprost

4.1.12.4. Bimatoprost

4.1.12.5. Latanoprost

4.2. Tratament chirurgical

4.3. Preparate prevazute de Farmacopeea Română, Ediția a X-a

5. Sisteme cu eliberare controlată pentru administrare oftalmică cu acțiune antiglaucomatoasă.

5.1. Implanturi oftalmice insolubile

5.2. Implanturi oftalmice solubile

5.3. Hidrogeluri formate in situ

5.4. Prodroguri

5.5. Sisteme bazate pe utilizarea de rășini schimbătoare de ioni

6. Contribuții în studiul clinic al formelor farmaceutice moderne cu brimonidină

6.1. Brimonidina

6.2. Prepararea formelor farmaceutice cu eliberare controlată, cu conținut activ de brimonidină. Nanoparticule

6.2.1. Forme farmaceutice inovatoare cu eliberare controlată cu brimonidină

6.2.2. Formularea nanoparticulelor cu durată lungă de acțiune

6.2.3. Rezultate și discuții

6.3. Concluzii

7. Bibliografie

1. Scurtă istorie a medicamentului

Medicina este știința care a cunoscut o cale lungă de dezvoltare, din timpurile străvechi până în zilele noastre și nu numai. A pornit de la vraci și șamani care alungau duhurile rele, a urmat calea sacerdoților care o practicau în temple și a ajuns astăzi la gradul de modern, găsindu-se în continuă cercetare.

Această știință a fost dezvoltată de-a lungul a patru perioade istorice.

Perioada empirică, religioasă – încă nu s-au obținut rezultate în ceea ce privește vechimea următoarelor farmacii: egipteană, chineză sau mesopotamică; plantele medicinale au fost utilizate de sumerieni, cu 6000 ani î.Hr. Arheologii au descoperit peste 22000 de tăblițe de lut de 4000-5000 ani și, printre acestea, 33 sunt un adevărat dicționar al plantelor medicinale aparținând babilonienilor. Descoperirile arheologice au evidențiat pe zidurile și sarcofagele egiptene, datând din anul 4000 î.Hr., imagini ale plantei Aloe vera, foarte apreciată de egipteni, care o utilizau atât pentru virtuțile sale de tămăduitoare cât și ca ofrandă la funerariile faraonilor. O numeau chiar “planta nemuririi”.

Perioada filosofică – din anul 1000 î.e.n. până la 900 e.n. este dominată de Hipocrate (părintele medicinei), de la medicul farmacist Claudius Galenus și de Dioscoride (părintele fitoterapiei).

Perioada experimentală este dominată de alchimiștii arabi. Aceștia au folosit aparate de distilat, au realizat ape aromatice, au izolat alcoolul etilic, anumite aldehide, au separate zahărul din trestia de zahăr, au efectuat sublimări. Prima farmacie publică apare în 754 la Bagdad, iar prima farmacopee din lume a fost “Thesaurus Aramatariorum”, apărută la Milano în 1512.

Perioada științifică aduce izolarea cafeinei, iodului, bromului, magneziului, morfinei, stricninei și papaverinei. Samuel Hahnemann introduce homeopatia. Louis Pasteur pune bazele enzimologiei și bacteriologiei, creând vaccinul antirabic. Pierre și Marie Curie deschid calea utilizării radiumului.

Pentru început industria farmaceutică a debutat în Germania prin fabrica Bayer, inaugurată în 1897. S-a format prin sudarea industriei chimice cu cea a coloranților. Astfel, la sfârșitul secolului al XIX-lea, Bayer a adus pe piață preparate industriale sub formă de “specialități”, ca acidul acetilsalicilic comercializat sub numele de “Aspirine”.

Alte trei fabrici de medicamente s-au ridicat în Elveția: Ciba (1850), E. Sandoz (1886) și Hoffman-La Roche (1896); în S.U.A. primele fabrici sunt Pfizer & Co. (1849), A. P. Sharp și L. Dohme (1860) și Medicamenta Vera-Park Davis & Co. (1862).

Ca și antibiotic, primul apărut este penicilina (1929), izolată din culturi de mucegaiuri de către Alexander Fleming. Nefiind brevetată, în 1950 ajunge să fie fabricată industrial de 19 firme americane.

Acestei descoperiri în industria farmaceutică îi urmează izolarea streptomicinei de către Waksman care a fost brevetată în 1948.

Până în 1952 nu s-a discutat despre efectele adverse produse de medicamente. Astfel că, din acest an a început verificarea reacțiilor adverse, unele dintre ele fiind uneori grave.

Culmea industriei farmaceutice a fost atinsă la descoperirea așa numitelor “medicamente miraculoase”: sulfamide (1935), antibiotice (1944), antituberculoase (1945).

După 1980, industria farmaceutică s-a dezvoltat foarte mult, domeniile terapeutice devenind saturate cu produse. Astfel, în România s-au înființat numeroase firme producătoare: UMB București, Antibiotice Iași, Terapia Cluj, Armedica Târgu Mureș, Biofarm București, Sintofarm București, Europharm Brașov, Helcor Baia Mare, Labormed București, Pharmatech Târgu Mureș, Sindan București.

Până în 1998, Guvernul era cel care răspundea de producerea și punerea pe piață a produselor farmaceutice. După 1998, acesta înființează Agenția Națională a Medicamentului și Dispozitivele Medicale (ANMD), care a preluat asigurarea calității medicamentelor și produselor de uz uman.

Astăzi ne aflăm în etapa globalizării pieței medicamentului, internaționalizării medicamentului industrial, unde dezvoltarea companiilor producătoare de medicamente este puternic influențată de gradul de cooperare cu alte companii farmaceutice și de politica lor în domeniul medical.

În ceea ce privește medicamentele pentru ochi, acestea au fost primele menționate de Galenus și Hipocrate în înscrierile lor. Aceștia le denumeau “Kollirion” (Kolla=clei sau Kollao=a aglutina) deoarece aveau aspect cleios și textura unei paste, fiind obținute prin aglutinarea unui minereu de stibină.

În România, apar menționate pentru prima dată în Farmacopeea Română, ediția a III-a: colir cu sulfat de atropină, colir cu azotat de argint, colir opiaceu.

De-abia în Farmacopeea Română ediția a IV-a apare o monografie separată numită „Collyrum adstringens luteum” (colir cu sulfat de zinc); în Farmacopeea Română ediția a V-a, acestuia i se mai adaugă „Collyrum adstringens natrici”, păstrându-se aceste două monografii și în edițiile VI, VII și VIII.

În Farmacopeea Română ediția a IX-a denumirea monografiei se schimbă în „Oculoguttae” și apar șase noi preparate pentru uz oftalmic. Această denumire se păstrează și în Farmacopeea Română ediția a X-a, dar numărul monografiilor este redus la trei: Oculoguttae atropini sulfatis 1%, Oculoguttae pilocarpini nitratis 2% și Oculoguttae resorcinoli 1%. [1-5]

2. Noțiuni generale

2.1. Structura ochiului

Omul vede nu cu ochii, ci cu ajutorul lor, ceea ce îl face un aparat optic complicat. El transmite imaginea corectă nervului optic. Pentru ca imaginea să se formeze corect, ochiul primește ajutor din partea tuturor componentelor sale. Principalele componente sunt: globul ocular, mediile transparente ale ochiului și anexele globului ocular.

Fig.1 Structura ochiului uman

Globul ocular este organul care asigură funcția principală a ochiului. Are formă sferică și prezintă în partea anterioară corneea. Aceasta este o membrană lipsită de vase de sânge, de natură transparentă ce intră în contact direct cu sclera.

Fig.2 Structura corneei

Stratul epiteliului este un strat protector ce apără corneea în cazul leziunilor. De asemenea, este răspunzător de „livrarea oxigenului” și de pătrunderea lichidului în interiorul ochiului.

Endoteliul răspunde de transparența corneei și nu permite surplusului de lichid să se adune în cornee.

Stroma este partea principală și cea mai voluminoasă a corneei, fiind responsabilă de regenerarea acesteia.

Membrana lui Bowman nu poate fi restabilită după lezare. Este un mediu protector și asigură alimentarea corneei.

Membrana Descemetov este rezistentă în cazul agresiunilor și desparte stroma de endoteliu.

Corneea este un organ neuro-senzorial.

Pereții globului ocular sunt reprezentați de scleră, uvee și retină. Sclera este un mediu netransparent aflat în partea exterioară a globului ocular. Uveea este formată din trei regiuni: uveea anterioară (irisul), uveea intermediară (corpul ciliar) și uveea posterioară (coroida).

Irisul are formă sferică, ce prezintă în mijloc pupila. Este responsabil de reglarea fluxului de lumină și este cel care dă culoarea ochilor (căprui – multe celule de pigment, albaștri – puține celule de pigment). Este format din mușchi, care fac posibilă schimbarea mărimii pupilei (cu cât este mai multă lumină, cu atât pupila este mai mică).

Corpul ciliar prezintă dublu rol: de a secreta umoarea apoasă și de a fi loc de inserție pentru ligamentul lui Zinn. În ceea ce privește localizarea, este situat între rădăcina irisului (anterior) și coroidă (posterior), scleră (exterior) și corpul vitros (interior). La exteriorul corpului ciliar este situat mușchiul ciliar cu rol în reglarea cristalinului.

Coroida este situată anterior de ora serrata și posterior de nervul optic.

Retina este a treia tunică a globului ocular cu rol important în procesul vederii. Este constituită din fotoreceptori (conuri și baghete) și celule nervoase. Baghetele permit o funcționare bună a ochiului chiar dacă lumina este slabă, pe când conurile au nevoie de multă lumină pentru a realiza o activitate normală. Aceste celule sunt cele care permit observarea micilor detalii.

Nervul optic este acela care face posibilă transmiterea impulsului de la terminațiile nervoase la creier.

Umoarea apoasă, cristalinul și corpul vitros constituie mediile transparente ale ochiului. Umoarea apoasă este secretată la nivelul proceselor ciliare, la nivelul camerei posterioare sub forma unui lichid incolor. Cristalinul are aspectul unei lentile biconvexe avasculară și transparentă. Prezintă o față posterioară, o față anterioară și circumferința cristalinului – reprezintă locul de inserție a fibrelor ecuatoriale ale zonei Zinn (cu rol ligamentar). Corpul vitros este înconjurat de hialoidă. Conține substanța fundamentală cu acid hialuronic, fibre de colagen și fibrocite, ceea ce îi conferă structură gelatinoasă.

Anexele globului ocular sunt reprezentate de aparatul lacrimal, pleoape, co anterioară corneea. Aceasta este o membrană lipsită de vase de sânge, de natură transparentă ce intră în contact direct cu sclera.

Fig.2 Structura corneei

Stratul epiteliului este un strat protector ce apără corneea în cazul leziunilor. De asemenea, este răspunzător de „livrarea oxigenului” și de pătrunderea lichidului în interiorul ochiului.

Endoteliul răspunde de transparența corneei și nu permite surplusului de lichid să se adune în cornee.

Stroma este partea principală și cea mai voluminoasă a corneei, fiind responsabilă de regenerarea acesteia.

Membrana lui Bowman nu poate fi restabilită după lezare. Este un mediu protector și asigură alimentarea corneei.

Membrana Descemetov este rezistentă în cazul agresiunilor și desparte stroma de endoteliu.

Corneea este un organ neuro-senzorial.

Pereții globului ocular sunt reprezentați de scleră, uvee și retină. Sclera este un mediu netransparent aflat în partea exterioară a globului ocular. Uveea este formată din trei regiuni: uveea anterioară (irisul), uveea intermediară (corpul ciliar) și uveea posterioară (coroida).

Irisul are formă sferică, ce prezintă în mijloc pupila. Este responsabil de reglarea fluxului de lumină și este cel care dă culoarea ochilor (căprui – multe celule de pigment, albaștri – puține celule de pigment). Este format din mușchi, care fac posibilă schimbarea mărimii pupilei (cu cât este mai multă lumină, cu atât pupila este mai mică).

Corpul ciliar prezintă dublu rol: de a secreta umoarea apoasă și de a fi loc de inserție pentru ligamentul lui Zinn. În ceea ce privește localizarea, este situat între rădăcina irisului (anterior) și coroidă (posterior), scleră (exterior) și corpul vitros (interior). La exteriorul corpului ciliar este situat mușchiul ciliar cu rol în reglarea cristalinului.

Coroida este situată anterior de ora serrata și posterior de nervul optic.

Retina este a treia tunică a globului ocular cu rol important în procesul vederii. Este constituită din fotoreceptori (conuri și baghete) și celule nervoase. Baghetele permit o funcționare bună a ochiului chiar dacă lumina este slabă, pe când conurile au nevoie de multă lumină pentru a realiza o activitate normală. Aceste celule sunt cele care permit observarea micilor detalii.

Nervul optic este acela care face posibilă transmiterea impulsului de la terminațiile nervoase la creier.

Umoarea apoasă, cristalinul și corpul vitros constituie mediile transparente ale ochiului. Umoarea apoasă este secretată la nivelul proceselor ciliare, la nivelul camerei posterioare sub forma unui lichid incolor. Cristalinul are aspectul unei lentile biconvexe avasculară și transparentă. Prezintă o față posterioară, o față anterioară și circumferința cristalinului – reprezintă locul de inserție a fibrelor ecuatoriale ale zonei Zinn (cu rol ligamentar). Corpul vitros este înconjurat de hialoidă. Conține substanța fundamentală cu acid hialuronic, fibre de colagen și fibrocite, ceea ce îi conferă structură gelatinoasă.

Anexele globului ocular sunt reprezentate de aparatul lacrimal, pleoape, conjunctivă și mușchii extraoculari.[6-8]

2.2. Calea de administrare oculară

Substanțele medicamentoase se administrează pe cale oculară când se dorește obținerea unei acțiuni exclusiv locală (glaucom – miotice, leziuni oculare – anestezice locale, conjunctivite – antimicrobiene).

Absorbția pe cale oculară se realizează la nivelul conjunctivei (calea conjunctivală) sau corneei (calea transcorneeană). Substanțele absorbite au moleculă hidrosolubilă sau liposolubilă datorită faptului că membrana este lipidică și prezintă pori.

La acest nivel medicamentele administrate se prezintă sub trei forme farmaceutice: soluții apoase, unguente oftalmice și forme farmaceutice moderne.

Soluțiile apoase (colire sau oculoguttae) necesită anumite condiții pentru a fi administrate: să fie izotone cu secreția lacrimală la concentrație 0.9%, cu pH=7.4–9.6 și să fie sterile. Izotonia este o condiție esențială. Soluțiile hipotone produc, prin fenomenul de osmoză, ulcerații corneene.

Aceste forme farmaceutice se administrează în sacul conjunctival sub formă de picături. Dacă se dorește prelungirea timpului de contact, se împiedică scurgerea soluției prin canalul lacrimo-nazal, prin presarea ușoară a canalului timp de câteva minute, după aplicarea soluției.

Unguentele oftalmice trebuie să prezinte o temperatură de topire egală cu 33°C, temperatura ochiului. În acest caz, timpul de contact este prelungit cu până la 24 ore.

Formele farmaceutice moderne se împart în trei clase: sisteme terapeutice oftalmice (OTS), cu eliberare programată, prelungită; implantele terapeutice solubile (ITS); lentile simple hidrofile.

În prima categorie se încadrează sistemul „Occusert” cu pilocarpină (miotic administrat în glaucom). Cea de-a doua categorie conține lacrimile artificiale folosite în boala ochiului sec (Lacrisert).

Absorbția substanțelor medicamentoase oftalmice este influențată de anumiți factori care sunt fie dependenți de organism, fie dependenți de medicament.

Factorii dependenți de organism se clasifică în factori fiziologici și factori patologici. Din seria factorilor patologici amintim inflamațiile și leziunile epiteliale. Fiziologic, scurgerea secreției lacrimale influențează prin modificarea timpului de contact al medicamentului cu mucoasa oculară, reducându-l. Unele medicamente se leagă de proteinele lacrimale, ceea ce duce la scăderea efectului terapeutic. Pentru corectarea acestui inconvenient se adaugă în formulare substanțe tensioactive care acționează ca inhibitori competitivi ai legării de proteine.

Factorii dependenți de medicament sunt pH-ul și tonicitatea soluției. pH-ul optim este cuprins între 7.4 și 8, dar poate ajunge până la 9.6. Acesta trebuie să asigure stabilitatea formei farmaceutice, eficacitatea și toleranța locală. Soluțiile preferate sunt cele izotone, dar sunt acceptate și cele hipertone care nu modifică pozitiv permeabilitatea corneei, dar sunt relativ bine tolerate. Este contraindicată administrarea soluțiilor hipotone, care deși modifică favorabil permeabilitatea, nu sunt tolerate pentru că produc ulcerații corneene prin fenomenul de osmoză.

Efectul terapeutic al unui colir depinde într-o mare măsură de timpul de contact cu mucoasa conjunctivală cât și de stabilitatea substanțelor medicamentoase. Se va ține cont pentru biodisponibilitatea colirelor de răspunsul organismului la administrarea preparatelor oftalmice. Astfel, după instilarea unei picături de soluție oftalmică (50 μl) în lichidul din sacul conjunctival cu o capacitate normală de 7-10 μl până la 30 μl determină instantaneu o revărsare în sistemul de drenaj naso-lacrimal și acțiunea de clipire a pleoapelor. Ca urmare, cele mai multe medicamente vor fi eliminate în proporție mare în 30 de secunde, iar întreaga cantitate va fi eliminată după cel mult 20 de minute. Pentru a realiza un contact prelungit al substanțelor active cu mucoasa conjunctivală, ceea ce va mări durata de acțiune, se recomandă utilizarea agenților de creștere a vâscozității. Cu ajutorul acestor agenți putem reduce și drenajul lacrimilor, realizând absorbția unei cantități mari de substanță activă, cu prelungirea efectului terapeutic, reducerea dozei de substanță determinând o creștere a biodisponibilității.[9]

2.3. Glaucomul

2.3.1. Noțiuni generale

Glaucomul cuprinde orice afecțiune oftalmologică în care este afectat nervul optic, localizat în polul posterior al ochiului.

Ca rezultat final se produce pierderea definitivă și ireversibilă a vederii.

Fig.3 Mecanismul producerii glaucomului

La început se pierde câmpul vizual periferic, care, dacă nu este tratat corespunzător, duce la pierderea acuității vizuale și, în final, la orbire definitivă.

În funcție de gradul de afectare a nervului optic, există două forme de glaucom:

a. Glaucomul cu unghi deschis este cea mai frecventă formă de glaucom. Afectează ambii ochi, dar în majoritatea cazurilor gravitatea este mai intensă la unul din ochi. Pierderea vederii se produce în timp, fiind cauzată doar de o ușoară lezare a nervului optic.

b. Glaucomul cu unghi închis este forma mai puțin frecventă (10% din cazuri), dar care poate produce pierderea bruscă a vederii cu eritem și durere. Alte simptome la nivel sistemic sunt greața și vărsăturile.

Acționează prin blocarea circulației umorii din camerele globului ocular de către cristalin și iris. Această blocare duce la creșterea presiunii intraoculare și comprimarea sistemului de drenare (sistem de trabecule) al ochiului.

Există și cazuri când glaucomul cu unghi închis reprezintă o situație de urgență. Dacă nu se acționează imediat, există riscul lezării definitive a ochiului.

O altă formă rară de glaucom este glaucomul congenital ce apare la unii copii după naștere. Glaucomul infantil apare în primii ani de viață, iar copilul afectat are ochii congestionați, cu sensibilitate crescută la lumină și lăcrimare excesivă. Dacă nu este tratat la timp, glaucomul infantil duce la pierderea acuității vizuale până la orbire.

Fig.4 Glaucomul congenital

Un alt tip de glaucom congenital apare la copiii peste 3 ani sau la adultul tânăr și este numit glaucom juvenil.[10-12]

2.3.2. Cauze

Glaucomul cuprinde totalitatea afecțiunilor oftalmice care interesează lezarea nervului optic. În majoritatea cazurilor, aceste leziuni apar ca urmare a creșterii presiunii intraoculare, dar nu reprezintă o condiție obligatorie. Presiunea intraoculară crește datorită acumulării lichidului intraocular (umoarea apoasă).

Glaucomul cu unghi deschis se produce ca urmare a creșterii tensiunii intraoculare. Există cazuri (16-40%) în care cauza este de altă natură și anume scăderea fluxului sanguin care vascularizează nervul optic. Ca semne de debut, pacienții acuză creșterea tensiunii intraoculare cu modificări la nivelul globului ocular. Când nu crește presiunea intraoculară, aceștia acuză pierderea vederii câmpului periferic.

Glaucomul cu unghi deschis debutează obligatoriu cu creșterea presiunii intraoculare. În acest caz unghiul de drenaj al umorii apoase este blocat și nu doar îngustat ca în cazul anterior. Cauza acestei blocări este dată de iris și cristalin care împiedică circulația umorii apoase. Irisul comprimă sistemul de drenare al ochiului (sistemul trabecular) și produce creșterea presiunii cu lezarea nervului optic. Se produce în final pierderea vederii cu caracter temporar până la orbire definitivă.

Alte cauze ce declanșează glaucomul cu unghi închis sunt tumorile care comprimă și deplasează irisul anterior, închizând unghiul de drenaj.

Cauzele glaucomului congenital sau infantil sunt de cele mai multe ori de natură congenitală. Apare la matoză (boală moștenită).

Glaucomul apare și în urma altor afecțiuni și se numește glaucom secundar:

a. după un traumatism ocular, după o intervenție chirurgicală, datorită creșterii unei tumori sau ca urmare a unei complicații medicale, cum este diabetul;

b. administrarea unor anumite medicamente cum sunt corticosteroizii folosiți pentru tratarea unei infecții oculare sau a altor boli;

c. în urma distrugerii și împrăștierii materiilor colorate intraoculare (pigmenți) care se găsesc la nivelul irisului. Această formă de glaucom secundar este numită glaucom pigmentar;

d. cataracta poate fi o altă cauză de glaucom secundar, prin mărirea cristalinului (glaucom fakomorfic). Pentru a fi tratat, este nevoie de eliminarea cataractei.[12]

2.3.3. Simptome

Simptomele diferă în funcție de tipul glaucomului.

În glaucomul cu unghi deschis singurul simptom care apare constă în scăderea acuității vizuale. Câmpul vizual periferic se pierde înaintea celui central, care se folosește în vederea cu acuratețe a detaliilor. Se poate ca scăderea acuității vizuale să nu fie observată decât atunci când devine severă întrucât ochiul afectat mai puțin compensează și pentru celălalt. Scăderea acuității vizuale poate să devină evidentă într-un stadiu mai avansat al bolii. Între timp s-a pierdut foarte mult din acuitatea vizuală.

Glaucomul cu unghi închis poate să nu provoace nici un simptom aparent sau simptome minore. Se poate întâmpla să apară simptome pe o perioadă scurtă de timp (glaucom cu unghi închis subacut) care de obicei apar seara și dispar până dimineața următoare sau poate să apară simptomatologie severă (acută) care necesită un tratament medical de urgență. Simptomele glaucomului cu unghi închis apar de obicei la un singur ochi odată și de cele mai multe ori sunt: vedere încețoșată care apare brusc, durere severă care apare la nivelul globului ocular sau în zonele imediat apropiate ochiului, halou colorat în jurul surselor de lumină, eritem al ochiului, greață și vărsături.

Simptomele care apar în glaucomul congenital sau cel care apare în primii ani de viață (glaucomul infantil) sunt: ochi plini de lacrimi sau cu sensibilitate la lumină (a copilului), unul sau ambii ochi congestionați, indicând că zona transparentă a ochiului (corneea) a suferit o leziune, mărirea globilor oculari datorită creșterii presiunii intraoculare, având un aspect exoftalmic (ochi protruzivi) – acest lucru nu apare la adulți, prurit (mâncărime) sau senzație de nisip în ochi sau închiderea ochilor în cea mai mare parte din timp.[12]

2.3.4. Mecanism fiziopatogenetic

De cele mai multe ori glaucomul afectează la debut câmpul vizual periferic. Dacă nu se tratează poate să agraveze progresiv acuitatea vizuală, astfel încât în timp să apară orbirea. Dacă se identifică la debut și se tratează corespunzător, poate fi menținută acuitatea vizuală normală.

Glaucomul cu unghi deschis, cea mai frecventă formă de glaucom, afectează de cele mai multe ori ambii ochi simultan. În orice caz, unul din ochi este afectat mai mult decât celălalt. În această formă de glaucom acuitatea vizuală se modifică încet fără a se observa evoluția bolii.

Presiunea crescută intraoculară sau alți factori externi pot provoca leziuni progresive ale nervului optic. Câmpul vizual periferic este afectat la început. Punctele negre observate în ambele câmpuri vizuale se vor întâlni într-un punct comun, mărind astfel zona de pierdere a vederii. Câmpul vizual central este afectat ultimul. Dacă glaucomul cu unghi deschis netratat afectează vederea centrală (care se folosește la citit și la vederea detaliilor obiectelor), apare orbirea definitivă.

Glaucomul cu unghi închis este mai puțin frecvent și afectează de obicei câte un ochi odată. Aproape jumătate din persoanele care au glaucom cu unghi închis dezvoltă boala și la celălalt ochi în următorii 5 ani.

Glaucomul acut cu unghi închis apare brusc și necesită tratament chirurgical de urgență: blocajul drenării umorii apoase cauzează o creștere bruscă a tensiunii intraoculare, dacă nu se tratează de urgență; presiunea crescută provoacă lezarea rapidă și permanentă a nervului optic; după ce apar simptomele se poate instala orbirea permanentă în decursul câtorva ore sau zile.

Pot să apară episoade scurte de glaucom cu unghi închis. Fără tratament aceste episoade recurente pot deveni situații de urgență (glaucom acut cu unghi închis) sau să devină o problemă de lungă durată (glaucom cronic cu unghi închis). Dacă glaucomul cu unghi închis nu se tratează, se va pierde în mod treptat vederea până la orbire.

Glaucomul care este prezent de la naștere (glaucomul congenital) sau cel care apare în primii ani de viață (glaucom infantil) sunt forme rare. Dar acestea pot fi forme foarte serioase de glaucom. Dacă glaucomul congenital rămâne netratat, poate să apară rapid orbirea definitivă.

Tratamentul pentru orice tip de glaucom poate să amâne sau să prevină pierderea vederii, dar nu poate să refacă leziunile care s-au produs deja. În unele forme de glaucom congenital s-au produs vindecări ale leziunilor nervului optic.

Chiar dacă există glaucom, nu se va accentua pierderea vederii sau înrăutățirea problemelor existente suprasolicitând ochii (cum ar fi cititul sau statul la televizor). Modificările stilului de viață depind de severitatea afecțiunii.[12]

2.3.5. Factori de risc

Factorii de risc pentru glaucom diferă în funcție de tipul glaucomului. Astfel, pentru glaucomul cu unghi deschis au fost descriși o serie de factori implicați în patogenie:

a. presiunea crescută intraoculară (PIO)

În această formă de glaucom, presiunea intraoculară este mai mare decât în mod normal (peste 21 mmHg), ceea ce duce în 15-40% din cazuri la pierderea vederii în următorii 10 ani de evoluție. Prezența acestui factor de risc nu induce obligatoriu glaucomul, așa că se poate pune un diagnostic precis în urma acestei investigații. Este un simptom ce se poate trata, dar nu necesită întotdeauna tratament medicamentos sau intervenție chirurgicală.

b. vârsta

Un procent de 10% din persoanele diagnosticate cu glaucom au vârsta peste 40 de ani. Riscul cel mai mare de apariție a glaucomului se întâlnește la persoanele vârstnice (peste 70 de ani) la care incidența este de 4-7 ori mai mare decât la persoanele cu vârsta cuprinsă între 40 și 50 de ani.

c. rasa

Cercetătorii americani au realizat un studiu care a arătat că riscul de producere a glaucomului și de lezare a nervului optic este de 4 ori mai mare la persoanele de culoare decât la populația albă. S-a demonstrat, de altfel, că afroamericanii peste 30 de ani dezvoltă glaucom la vârste mai tinere decât europenii.

d. istoric familial de glaucom

Este de 9 ori mai mare riscul de glaucom la rudele persoanelor care au glaucom neprovocat de alte afecțiuni (numit glaucom cu unghi deschis primar). Modificările de la nivelul globului ocular cum sunt excavația papilei nervului optic, fără o creștere a presiunii intraoculare, pot fi primele simptome de glaucom.

e. pierderea vederii la unul din ochi

Leziunile la un ochi datorate glaucomului se asociază cu o accentuare a leziunilor de la celălalt ochi. Dacă nu este tratat există riscul apariției unor leziuni mai severe și la celălalt ochi în proporție de 29%.

f.diabetul zaharat

Diabetul se manifestă în general printr-o creștere a presiunii intraoculare. Pacienții diagnosticați cu diabet prezintă un risc mare de a dezvolta glaucom secundar prin blocarea sistemului trabecular datorată neovascularizației.

g. alți factori de risc

Studiile indică o serie de alți factori care pot fi implicați în apariția bolii cum sunt tulburările de vedere la distanță (miopia) sau o presiune intraoculară crescută (hipertensiune), boli cardiovasculare, cefalee migrenoasă, vasospasm periferic (spasm și îngustarea lumenului vasului sangvin) sau o cornee subțire. În orice caz dovezile acestor studii sunt destul de inconsistente și este încă nesigur cum aceste afecțiuni pot să crească riscul de glaucom cu unghi deschis. Este nevoie de cercetări mai exacte pentru a se indica legătura dintre acești factori de risc și boală.

Factorii de risc pentru glaucomul cu unghi închis:

a. rasa

Populația din Asia de Est, Canada, Alaska sau Groenlanda prezintă un risc mai mare de dezvoltare a glaucomului față de restul populației.

b. vârsta

Ca și în cazul glaucomului cu unghi deschis, riscul apare la persoanele cu vârstă de peste 40 de ani, dar este maxim la vârstnicii peste 70 de ani.

c. sexul

Glaucomul cu unghi închis apare frecvent la femeile mai în vârstă față de bărbații cu aceeași vârstă.

d. defecte congenitale

Persoanele ce prezintă la naștere un unghi de drenaj îngust prezintă risc mare de a dezvolta în timp glaucom cu unghi închis dacă pupilele acestora stau dilatate mult timp.

e. hipermetropia (vedere cu dificultate a obiectelor situate aproape)

Pacienții cu hipermetropie au globul ocular mai mic, implicit unghiul de drenaj este îngust. Aceste probleme duc la un risc crescut de apariție a glaucomului cu unghi închis.

f. istoricul familial

g. prezența glaucomului cu unghi închis la un ochi crește riscul de apariție a afecțiunii și la celălalt ochi. Un procent destul de ridicat din pacienții diagnosticați cu glaucom cu unghi închis la un ochi dezvoltă glaucom în timp (aproximativ 5 ani) și la celălalt ochi.

Factorii de risc pentru glaucomul congenital:

a. infecții ale mamei în timpul sarcinii

Copiii născuți din mame care au avut infecții virale în timpul sarcinii cum este rubeola au un risc mai mare pentru apariția glaucomului congenital.

b.factorii genetici (aproape 10% din nou-născuți moștenesc boala).[12-16]

2.3.6. Consultul de specialitate

Se vor contacta imediat serviciile medicale de urgență dacă apar următoarele simptome ale atacului de glaucom cu unghi închis (glaucom acut): încețoșarea bruscă a vederii, durere puternică la nivelul ochiului afectat, înroșirea ochiului afectat, greață și vărsături, vederea unui halou colorat în jurul surselor de lumină.

Se recomandă adresarea către medic în următoarele situații: vederea unor puncte negre (miodesopsii) în câmpul vizual periferic la unul sau la ambii ochi; dificultăți de vedere care apar treptat; existența unui istoric familial de glaucom cu unghi deschis; vârsta peste 40 de ani; lipsa unui examen oftalmologic în ultimul an sau mai mult – este nevoie de examinarea oftalmologică sau optometrică pentru evidențierea semnelor de glaucom; existența glaucomului și apariția simptomelor datorită tratamentului medicamentos administrat.[12]

2.3.7. Expectativa vigilentă

Expectativa vigilentă nu se recomandă dacă există semne ale unui atac de glaucom cu unghi închis. Dacă la examenul oftalmologic se observă o presiune intraoculară crescută și nu există alți factori de risc pentru glaucom, se poate amâna tratamentul. Dar se recomandă examinarea regulată a presiunii intraoculare și de asemenea examinări regulate oftalmologice pentru a se diagnostica boala dacă este cazul.[12]

2.3.8. Medici specialiști recomandați

Optometristul și oftalmologul sunt medicii care sunt capabili de a diagnostica glaucomul. Deosebirea dintre cei doi este că glaucomul poate fi tratat doar de oftalmolog, iar deciziile pentru tratarea glaucomului se iau doar prin consultarea acestuia.[12]

2.3.9. Investigații

Pentru diagnosticarea glaucomului se face o anamneză și un examen fizic. Dacă se suspectează glaucom se va face o trimitere către medicul oftalmolog pentru a realiza mai multe investigații și a face un tratament.

Detectarea precoce și tratarea unui glaucom cu unghi deschis sunt importante pentru a controla boala și a preveni pierderea vederii. Poate fi nevoie de un tratament de urgență în cazul în care există un atac de glaucom cu unghi închis. Oftalmologul va căuta semne de lezare a nervului optic în polul posterior al globului ocular pentru a stabili dacă este prezentă afecțiunea și care este severitatea ei. Istoricul medical și rezultatele investigațiilor pot determina punerea diagnosticului.

Oftalmoscopia este utilizată pentru a vedea interiorul globului ocular. Pentru glaucom se examinează zona prin care nervul optic părăsește globul ocular (numită papilă sau disc optic). Lezarea nervului optic care apare în glaucom se poate diagnostica prin oftalmoscopie. Persoanele care prezintă leziuni ale nervului optic vor avea și tulburări de vedere pe partea afectată.

Gonioscopia folosește lentile speciale pentru a vizualiza unghiul de drenare a umorii apoase. Acesta este un test obișnuit, o evaluare inițială pentru a se diagnostica sau nu glaucomul.

Tonometria măsoară presiunea intraoculară. Presiunea normală intraoculară este între 10 si 21 mmHg. Persoanele cu glaucom au o presiune mai mare decât normalul.

Examinarea prin biomicroscop se folosește pentru a mări toate părțile componente ale globului ocular. Prin această metodă se poate face și gonioscopia și tonometria.

Examinarea câmpului vizual (perimetria) și a acuității vizuale se fac pentru a se examina cât de bine sunt văzute detaliile obiectelor și pentru vederea obiectelor din câmpul periferic și central care pot semnifica o leziune la nivelul nervului optic cauzată de glaucom. Aceasta este cea mai bună examinare pentru a se pune diagnosticul de glaucom cu unghi deschis. Perimetria se face ca parte a examinărilor pentru urmărirea evoluției glaucomului. Perimetria este o investigație scumpă și care necesită mult timp, de aceea nu se face ca un examen screening de rutină sau ca alte investigații mai rapide pentru glaucom.

După stabilirea diagnosticului de glaucom cu unghi deschis se vor face examinări oftalmologice de rutină inclusiv tonometrie și gonioscopie pentru a se monitoriza boala. Perimetria se face o dată pe an după ce s-a pus diagnosticul de glaucom cu unghi deschis. Se pot face mai multe examinări pentru a se stabili care sunt leziunile produse de glaucom asupra nervului optic. Acestea sunt tomografia Heildelberg a retinei, analiza GDx a fibrelor nervului optic, tomografia pe lungimea nervului optic pentru a se observa continuitatea sa. Întrucât acestea sunt investigații mai noi, sunt mai rar accesibile.

Studii recente au sugerat că măsurând grosimea structurii transparente a ochiului (corneea) cu investigații cum sunt ecografia pahimetrică, poate permite medicului specialist să determine care este riscul de glaucom. O cornee mai subțire central este considerată factor de risc pentru glaucom. Testarea grosimii corneei este un nou concept și se fac studii în continuare pentru a se determina acuratețea metodei în predicția glaucomului.

Dacă există deja glaucomul și a apărut o pierdere semnificativă a vederii se va face o examinare a acuității vizuale rămase pentru găsirea de metode eficiente de folosire maximă a vederii și de menținere a unui stil cât mai bun de viață.[12]

2.3.10. Diagnosticul precoce

Întrucât multe persoane cu glaucom prezintă o presiune normală intraoculară, măsurarea presiunii intraoculare (tonometria) nu trebuie făcută ca singură investigație pentru diagnosticarea glaucomului. Necesită asocierea ei cu alte metode pentru un diagnostic cât mai exact. Este recomandat ca toate persoanele peste 20 de ani să efectueze un examen screening pentru depistarea glaucomului. Este cu atât mai necesar pentru cei cu factori de risc prezenți să fie supuși unui examen screening în fiecare an. Persoanele cu un risc crescut sunt reprezentate de: persoanele peste 65 de ani, afroamericanii (pentru glaucom cu unghi deschis), cei din Asia de Est sau persoane descendente din acele zone (pentru glaucom cu unghi închis), hipermetropii (risc crescut pentru glaucomul cu unghi închis), leziune oculară în urma unui tratament chirurgical, cum ar fi operația pentru cataractă, diabetici, tensiune arterială crescută (hipertensivi), cei tratați cu medicamente corticosteroidiene, cei cu istoric familial de glaucom.[12]

2.3.11. Profilaxie

Majoritatea factorilor de risc (vârsta, rasa și istoricul familial) pentru glaucom nu pot fi modificați. Persoanele cu vârsta peste 20 de ani vor necesita un consult oftalmologic ce cuprinde și teste pentru glaucom la fiecare 3 până la 5 ani. Aceste teste pot fi efectuate de un medic oftalmolog. Pentru persoanele ce au un istoric de glaucom în familie sau care prezintă alți factori de risc pentru glaucom este necesară o consultare cu medicul specialist pentru efectuarea unor evaluări ale funcției oculare mai frecvente. Persoanele cu risc crescut necesită controale regulate efectuate de către un medic oftalmolog.[12]

2.3.12. Gene specifice apariției glaucomului

Genomul uman este genomul speciei homo sapiens, stocat pe 23 de perechi de cromozomi. Douăzeci și două dintre acestea sunt perechi de cromozomi autozomali, în timp ce cealaltă pereche determină sexul. Genomul uman haploid ocupă puțin mai mult de 3 miliarde de perechi de bază de ADN. Human Genome Project (HGP) a produs o secvență de referință a genomului uman eucromatic, utilizată în toată lumea în științele biomedicale.

Genomul uman haploid conține circa 23000 de gene codificante, mult mai puține decât se aștepta la început. De fapt, doar aproximativ 1.5% din genom codifică proteine, restul fiind gene ARN necodificante, șiruri de reglare, introni și ceea ce se numește “junk” ADN.

Glaucomul cuprinde grupul de patologii ce afectează nervul optic într-o manieră ireversibilă, ceea ce duce la pierderea vederii și în cele din urmă, în cazul în care este netratat, la orbire. Factorii genetici joacă un rol cheie în toate formele de glaucom.

În ultimii ani, cortina care bloca punctul nostru de vedere în ceea ce privește cauzele genetice ale glaucomului a început să se ridice, creând o nouă eră în înțelegerea noastră cu privire la cauzele fundamentale ale glaucomului.

Glaucomul cu unghi deschis primar (GPUD) este cel mai comun tip de glaucom și nu are nici o anomalie evidentă în ochi care să indice vreo cauză. Deși mutații ale mai multor gene, inclusiv miocilina, optineurina și CYP1B1, au fost raportate în studiul GPUD, implicația lor reprezintă mai puțin de 10% din cazuri la nivel mondial.

În ultimii 2 ani, s-au efectuat studii genetice prin care s-au examinat probe de sânge recoltate de la mii de pacienți. Aceste studii au jucat un rol important în descoperirea multor factori de risc genetici comuni pentru GPUD. Acești factori genetici includ modificări în secvențele de ADN (în apropiere sau chiar în gena respectivă), cum ar fi caveolin 1 și 2 (CAV1/CAV2), ARN antisens CDKN2B, TMCO1, SIX1/SIX6 și gene LRP12/ZFPM2 sau pierderea efectivă a ADN (TBK1 și GALC). Modul în care aceste gene determină sau influențează probabilitatea de a dezvolta GPUD este de interes major.

Termenul de „glaucom” duce cu gândul la o patologie ce caracterizează vârsta mijlocie sau adulții trecuți de 40 de ani. În realitate, există multe forme moștenite de glaucom care afectează chiar și copiii mici. O astfel de formă este glaucomul congenital primar (PCG), glaucomul copilăriei care afectează nou-născuții și copiii cu vârstă de până la 3 ani. Este o cauză majoră de orbire „timpurie”. Cauza genetică dominantă este reprezentată de mutațiile genei CYP1B1 ce au afectat copiii din Orientul Mijlociu și Europa Centrală.

În Statele Unite doar 15% dintre copiii cu PCG prezintă mutație în gena CYP1B1, făcându-se eforturi pentru a identifica și analiza cauzele ce induc glaucom la acești pacienți tineri. Forme avansate ale PCG apar la copiii mai mari. Genele implicate joacă un rol important, mai ales în dezvoltarea ochiului, deoarece funcționarea defectuoasă a acestora conduce la anomalii în sistemul de drenaj, cauză a presiunii ridicate a ochiului. Genele cunoscute în prezent ca fiind asociate cu aceste forme de glaucom includ PITX2, PITX3, FOXC1, FOXE3, PAX6, LMX1B și MAF.

Glaucomul cu unghi închis primar (PACG) este a doua formă de glaucomul din punct de vedere al frecvenței apariției și afectează aproximativ 16 milioane de oameni la nivel global. În această formă de glaucom unghiul de drenaj se închide în timp, blocând calea de drenaj și crescând astfel presiunea intraoculară. Foarte recent un studiu de genetică realizat la scară largă a identificat variante genetice care sunt asociate cu această formă de glaucom. Aceste variante sunt localizate în sau în apropierea PLEKHA7, PCMTD1/ST18 și COL11A1. Modul în care aceste gene contribuie la producerea acestei forme de glaucom nu este încă elucidat.

Glaucomul pseudoexfoliativ afectează milioane de oameni și este cea mai comună formă de glaucom cu unghi deschis din lume. Glaucomul rezultă din sindromul de exfoliere, o condiție comună caracterizată prin depunerea de material proteic ca albumina, care se formează pe lentilă și în sistemul de drenaj fluid al ochiului, precum și în țesuturi și în întreg organismul. Variante genetice ale genelor LOXL1 și CNTNAP2 au fost asociate cu această formă de glaucom. Cercetătorii lucrează în prezent la modul în care aceste gene contribuie la formarea acestor depozite de proteine ​​și modul în care acestea conduc la producerea glaucomului.[17]

Tab.1 Loci și gene asociate glaucomului[18]

3. Forme farmaceutice oftalmice

Preparatele oftalmice sunt utilizate pentru realizarea unei acțiuni locale în scop de diagnostic (preparatele sunt folosite de medicul oftalmolog pentru ușurarea examinării fundului de ochi) sau pentru tratarea unei afecțiuni. Acțiunea terapeutică se poate manifesta la suprafața sau în profunzimea globului ocular, substanțele fiind administrate în sacul conjunctival, pe pleoape, gene sau pe cornee.

Formele farmaceutice cel mai frecvent utilizate sunt picăturile pentru ochi, numite în continuare colire (de la grecescul Kollirion). Acestea sunt soluții sau suspensii apoase sau uleioase, conținând una sau mai multe substanțe active și fiind destinate a fi instilate în ochi pentru tratamentul sau diagnosticarea bolilor acestui organ. Sunt preparate oftalmice sterile folosite pentru tratarea ochiului lezat sau în scop diagnostic.

În cadrul preparatelor oftalmice se înscriu și unguentele oftalmice care sunt, conform Farmacopeei Române, Ediția a X-a, preparate semisolide, omogene, sterile, cu una sau mai multe substanțe active în baza de unguent și se aplică în sacul conjunctival sau pe marginea pleoapelor.

Loțiunile pentru ochi sunt soluții apoase, izotonice și izohidrice, folosite pentru spălarea ochiului, cu conținut redus de substanțe active. Se prepară în condiții sterile în cantitate ce nu depășește 50 grame. Sunt denumite de Farmacopeea Română, Ediția a X-a, Oculobalneea (băi oculare).

O altă categorie de forme farmaceutice oftalmice este reprezentată de soluțiile apoase pentru lentilele de contact folosite pentru întreținerea acestora.

Alte preparate: spray oftalmic, pulberi, inserte, comprimate și creioane oftalmice.[19]

3.1. Avantajele și dezavantajele formelor farmaceutice oftalmice

Administrarea substanțelor medicamentoase pe cale oftalmică prezintă avantajul obținerii unei acțiuni locale, ce se instalează rapid, chiar la concentrații mici de medicament. Această latență scurtă este dată de administrarea directă a medicamentului pe țesutul lezat.

Calea oftalmică este singura care permite obținerea unei acțiuni locale, bariera hematooculară împiedicând folosirea căii sistemice prin blocarea traseului moleculelor de medicament. Se folosește doar pentru tratarea ochiului, adresându-se în special conjunctivei, corneei, tunicii medii anterioare (iris și corp ciliar) și aparatului lacrimal, care pot fi lezate sau afectate de microorganisme.

Un alt avantaj este acela că la acest nivel se pot administra mai multe tipuri de forme farmaceutice oftalmice: suspensii, soluții, aerosoli, unguente, comprimate. Administrarea este, de obicei, simplă, rapidă, nedureroasă și netraumatizantă.

Deși numeroasele avantaje fac această cale de administrare sigură și de primă alegere în multe cazuri clinice, există și o serie de dezavantaje. Dintre acestea, cel mai important este cel legat de formularea, prepararea și condiționarea colirelor, care necesită cerințe speciale, cu nivel de exigență crescut. Acest inconvenient se datorează specificului strict local al leziunii oculare, importanței acestui organ și sensibilității ridicate a mucoasei oculare care crește mai mult în timpul tratamentului. Dacă se aplică pe această mucoasă o soluție necorespunzătoare se pot produce microtraumatisme, senzație de durere, hipertermie, edeme ale conjunctivei, fotofobie.

Alte dezavantaje: durata scurtă de staționare a soluțiilor în ochi (câteva minute), soluțiile oftalmice, în special cele apoase, sunt medii prielnice de dezvoltare a microorganismelor cu producerea de infecții, unele substanțe active (de exemplu idoxuridina) sunt iritante pentru ochi.[21]

3.2. Biodisponibilitatea medicamentelor administrate pe cale oftalmică 

Majoritatea substanțelor, după administrare pătrund la nivelul irisului și al corpului ciliar, în special prin cornee și mai puțin pe cale conjunctivală. Integritatea și buna funcționare a corneei și conjunctivei sunt factori esențiali în absorbția medicamentului. Leziunile epiteliale accidentale sau provocate de medicamente pot crește permeabilitatea țesuturilor și, deci viteza de absorbție.

Cei mai importanți factori legați de formulare ce măresc biodisponibilitatea sunt:

1) timpul de contact – este influențat în primul rând de caracteristicile de formulare ale preparatelor oftalmice. Se iau măsuri pentru a evita cauzele de iritare ce duc la mărirea secreției lacrimale și respectiv la îndepărtarea preparatului prin canalul lacrimal, cum ar fi: absența particulelor străine, izotonia, izohidria, sterilitatea, mărirea vâscozității vehiculului, precum și evitarea utilizării unor substanțe active sau auxiliare iritante.

2) gradul de ionizare – influențează biodisponibilitatea prin mărirea permeabilității prin cornee, care este țesut nevascularizat, permeabilitatea fiind foarte selectivă și influențată de numeroși factori cum ar fi: integritatea ei, permeabilitatea dependentă de gradul de ionizare, moleculele să existe în forme solubile atât în faza lipofilă cât și în faza hidrofilă pentru a străbate cele trei straturi: epiteliul, stroma și endoteliul. 

Acizii slabi și bazele slabe într-un amestec echilibrat de formă ionizată – hidrofilă și formă neionizată – lipofilă la pH-ul fiziologic vor pătrunde ușor prin cornee. Substanțele care se află în soluție numai sub formă ionizată, cum ar fi fluoresceina sodică, nu pătrund prin epiteliul corneean. Bazele slabe sub formă de săruri: sulfatul de atropină și azotatul de pilocarpină, în soluție sub formă de săruri ionizate cu pH acid, după administrare pe mucoasa oftalmică, ca urmare a tamponării de către secreția lacrimală, pH-ul crescând, o parte din sare trece în alcaloidul bază, care străbate ușor prin epiteliu, în stromă se restabilește un echilibru, forma ionizată străbate stroma. Pentru aceasta nu se recomandă în soluția apoasă sisteme tampon cu capacitate mare de tamponare pentru a nu anula efectul tampon al secreției lacrimale.

3) coeficientul de partaj lipide/apă

Dacă substanța este în mai multe forme, forma mai lipofilă străbate mai bine corneea, având o acțiune terapeutică mai bună. Astfel dipivaliladrenalina, un prodrog al adrenalinei, după administrarea oftalmică străbate ușor epiteliul corneean, asigurând un efect terapeutic cu o cantitate de 20 de ori mai mică decât adrenalina ca atare. Pentru o acțiune de suprafață, cum este cazul antisepticelor, nu mai este necesară absorbția substanțelor active, trebuind să se realizeze un preparat bine tolerat, deci neiritant. Soluțiile hipotone asigură o resorbție mai bună.[21]

3.3. Picăturile pentru ochi

Picăturile pentru ochi (Collyria, colire) sunt preparate farmaceutice sterile, sub formă de soluții sau suspensii, folosite în tratamentul și diagnosticarea bolilor de ochi. Se pot prezenta și sub formă de pulberi sterile care se dizolvă sau se suspendă înainte de folosire într-un vehicul steril.[19]

3.3.1. Formularea picăturilor pentru ochi

Picăturile pentru ochi se prepară prin metode care le asigură sterilitatea și care permit evitarea unei contaminări ulterioare cu microorganisme.

Substanțele active se dizolvă sau se suspendă într-un vehicul corespunzător și se completează la masa prevăzută (m/m). Picăturile pentru ochi–soluții se filtrează printr-un material filtrant adecvat.

Ca vehicul se folosește apa proaspăt fiartă și răcită, apa pentru preparate injectabile sau uleiul de floarea-soarelui neutralizat. Se pot folosi și substanțe auxiliare (de exemplu solubilizanți, izotonizanți, agenți pentru ajustarea pH-ului și pentru creșterea vâscozității, conservanți antimicrobieni potriviți).

Soluțiile hipotone se izotonizează. Soluțiile coloidale nu se izotonizează.

Picăturile pentru ochi se repartizează în recipiente multidoză sau unidoză din sticlă sau din material plastic, sterile și prevăzute cu sistem de picurare adecvat.[21]

3.3.1.1. Factori ce influențează toleranța soluțiilor oftalmice

Prin formulare corespunzătoare se obțin preparate oftalmice cu toleranță acceptabilă, fără efecte iritante. Ochiul fiind un organ extrem de sensibil, toleranța influențează în mare măsură efectul terapeutic. Soluțiile astfel obținute ar trebui să aibă caracteristici asemănătoare secreției lacrimale: pH=7.4, indicele de refracție al umorii apoase aproximativ 1.337, punctul crioscopic al lichidului lacrimal -0.52°C. În realitate este dificil să se obțină soluții oftalmice cu aceste caracteristici pentru că aceste condiții nu favorizează stabilitatea substanțelor active din formulare.

Materiile prime ce intră în compoziția picăturile pentru ochi sunt substanțe active, substanțe auxiliare și solvenți.

Unele substanțe active pot cauza reacții alergice (anestezice locale, preparate cu ioduri, antibiotice, corticosteroizi), unele medicamente au acțiune iritantă proprie (clorhidrat de tetracaină, săruri de zinc, compuși cuaternari de amoniu) prin faptul că se absorb prin cornee în concentrații mult mai mari decât cele necesare obținerii efectului terapeutic.

Substanțele active ce intră în compoziția colirelor sunt de natură diferită: antibiotice, chimioterapice, antivirale, antiinfecțioase, antifungice, midriatice și cicloplegice, miotice și antiglaucomatoase, anestezice locale, cicatrizante, antiinflamatoare (steroidiene si nesteroidiene), sedative, ioduri, vitamine (pentru combaterea cataractei), substanțe pentru diagnostic, lacrimi artificiale pentru ochiul uscat. Fiind folosite pentru obținerea colirelor (preparate obligatoriu sterile), aceste substanțe trebuie să fie pure, păstrate în condiții aseptice și să corespundă condițiilor de calitate.

Substanțele auxiliare pot produce, de asemenea, reacții alergice și iritante. Substanțele tensioactive sunt incriminate în producerea leziunilor superficiale iritative prin mărirea permeabilității ce are ca rezultat denaturarea proteinelor din cornee. Acest inconvenient este rezolvat prin folosirea soluțiilor uleioase care sunt mai puțin iritante, fiind prelungit contactul cu mucoasa oculară.

Alte substanțe auxiliare folosite pentru creșterea tolerabilității și stabilității substanțelor active sunt izotonizanții, corectorii de pH (sisteme tampon), agenții antimicrobieni (conservanți), agenții de mărire a vâscozității soluțiilor, stabilizanții chimici, solubilizanții. Dar pentru a putea fi folosite în formulare, acestea trebuie să îndeplinească o serie de condiții: să prezinte compatibilitate fizică, chimică și terapeutică cu substanțele active, cu alți adjuvanți din formulă și cu recipientul de condiționare, să fie lipsite de toxicitate și acțiune iritantă asupra organului țintă (ochiul), să fie stabile în timpul sterilizării și să prezinte efect maxim terapeutic pe toată durata de valabilitate.

Ultimul set de substanțe, dar nu și cel mai puțin important, folosit pentru prepararea colirelor este vehiculul: apă distilată proaspăt fiartă și răcită, apă pentru preparate injectabile, ulei de floarea soarelui neutralizat și sterilizat, dar și alte uleiuri (de sesam, măsline, arahide, etc.).

Pentru a putea prezenta o toleranță și o biodisponibilitate bună, colirele nu trebuie să prezinte impurități vizibile cu ochiul liber (cazul soluțiilor oftalmice) sau, dacă această condiție nu poate fi îndeplinită întru totul, pot prezenta particule insolubile ce au diametrul limitat, caz în care se discută despre suspensii. Farmacopeea Română, Ediția a X-a prevede ca particulele să fie examinate la microscop. Pentru a putea fi administrate, 90% din particule nu trebuie să depășească 25 µm și numai 10% pot avea până la cel mult 50 µm.

Un factor important de care se ține seama la administrarea colirelor este izoosmoza. Deși condiția este esențială, limitele izoosmotice variază între 0.5 g% și 1.5 g% sau 0.7 g% și 1.4 g%. De preferat la ochiul inflamat sunt colirele cu presiunea osmotică egală sau aproximativ egală cu cea a secreției lacrimale, care este aceeași cu cea a sângelui sau cu cea a soluției de NaCl 9‰. La ochiul sănătos se pot administra și soluții hipertone, care sunt mai ușor de suportat decât cele hipotone. Acestea din urmă scad temporar vederea prin producerea de edeme în teritoriul corneei. De asemenea, sunt contraindicate soluțiile puternic hipertone datorită incapacității lacrimilor de a dilua rapid soluția, aducând-o la valorile suportate. Ca și efect advers apare durerea de intensitate ridicată.

Conform Farmacopeei Române, ediția a X-a, soluțiile hipotone se izotonizează: când substanța activă este sub 1 g%, soluția izotonică se realizează dizolvând substanța activă într-o soluție izotonică sterilă; când substanța activă depășește 1 g% soluția se izotonizează adăugând o substanță izotonizantă într-o cantitate calculată după formula din Farmacopeea Română, Ediția a X-a.

m – cantitatea necesară pentru izotonizarea a 1000 ml soluție (în grame);

c,c1,c2 – raportul între concentrația ‰ și masa moleculară a substanțelor conținute în soluția de izotonizat;

i,i1,i2 – coeficienții de disociere ai substanțelor din soluția de izotonizat;

Mr – masa moleculară relativă a substanței izotonizante;

i′ – coeficientul de disociere al substanței izotonizante.

Această formulă se bazează pe cunoașterea coeficientului de disociere i al substanțelor componente:

a. pentru substanțele care nu disociază în soluție i=1 (glucoza);

b. pentru substanțele care disociază în soluție în doi ioni i=1.5 (clorura de sodiu);

c. pentru substanțele care disociază în soluție în trei ioni i=2 (clorura de calciu);

d. pentru substanțele care disociază în soluție în patru ioni i=2.5.[21,22]

3.3.1.2. Condiții de calitate

Picăturile pentru ochi-soluții apoase sau uleioase trebuie să fie limpezi, practic lipsite de impurități mecanice.

Picăturile pentru ochi-suspensii pot prezenta un sediment ușor redispersabil prin agitare.

pH-ul picăturilor pentru ochi apoase se determină potențiometric.

Picăturile pentru ochi sunt preparate care trebuie să aibă valoarea pH-ului apropiată de cea a lichidului lacrimal. Această condiție este esențială pentru biodisponibilitatea și toleranța colirelor, dar, în același timp, trebuie să se țină seama și de stabilitatea substanței active la pH-ul sau în domeniul de pH respectiv. Nu întotdeauna stabilitatea este maximă la pH-ul la care tolerabilitatea este optimă; trebuie făcut un compromis între stabilitate și tolerabilitate.

Izohidria (reglarea pH-ului) se realizează cu ajutorul substanțelor sau sistemelor tampon. Dar și acestea pot fi, în unele cazuri, un inconvenient deoarece în general soluțiile care au în componență sisteme tampon, la pH acid sau bazic sunt greu de suportat, dând senzație de corp străin, cu lăcrimare. La fel se întâmplă și la administrarea soluțiilor netamponate, dar foarte acide (tartrat de adrenalină, pilocarpină, HCl).

Acest inconvenient se rezolvă prin adăugarea adjuvanților în formulare, cu rol în mărirea tolerabilității.

În cazul instilării unor cantități mici de soluție oftalmică nu mai este nevoie de sisteme tampon pentru că lacrimile au capacitate de tamponare. Sunt tolerate soluții cu pH cuprins între 5 și 10.5 fără a se produce disconfort sau jenă la aplicare.

Limitele de pH acceptate sunt foarte diferite, astfel Farmacopeea Austriacă admite un pH între 5 și 8.5, Farmacopeea Franceză între 6.4-7.8, iar Farmacopeea Elvețiană admite o valoare între 6.7-8.7.

Conform Farmacopeei Române, ediția a X-a, soluțiile cu pH cuprins între 7.3-9.3 sunt relativ bine tolerate, soluțiile alcaline sunt mai bine suportate decât cele acide și au caracter puternic iritant preparatele cu pH-ul sub 5.8 sau peste 11.4.

Lacrimile au capacitate proprie de tamponare, iar sistemele tampon folosite pentru realizarea izohidriei trebuie să aibă o capacitate de tamponare slabă pentru a nu o anula pe cea a lacrimilor.

Cel mai des folosite sunt fie substanțele tampon (NaHCO3 sau H3BO3), fie sistemele tampon: sistemul fosfat – NaH2PO4/Na2HPO4 – care dă un pH cuprins între 4.5-8.5 (este folosit pentru picăturile oftalmice cu neomicină sau prednisolon-fosfat de sodiu), sistemul borat – H3BO3/Na2B4O7 – se obține un pH ce variază între 6.8 și 9.1 (este folosit pentru colirele cu cloramfenicol, cu sulfat de atropină sau nitrat de pilocarpină). Mai rar folosit este sistemul citrat ce imprimă un pH cuprins între 2.5-6.5. Este utilizat în obținerea colirului cu benzilpenicilină sau idoxuridină.

Deși aceste sisteme tampon sunt stabile la sterilizare și compatibile cu majoritatea substanțelor active, există și unele incompatibilități chimice (de exemplu sistemele borat și fosfat sunt incompatibile cu sărurile anorganice de zinc și cupru).

Mărimea particulelor se determină prin examinarea la microscop a unei mase de preparat care conține aproximativ 10 mg substanță activă suspendată, întinsă în strat subțire pe lamă. 90% din particulele examinate trebuie să prezinte un diametru de cel mult 25 µm; pentru 10% din particulele examinate se admite un diametru de cel mult 50 µm.

Masa totală pe recipient se stabilește prin cântărirea individuală a conținutului din zece recipiente. Față de masa declarată pe recipient se admit abaterile prevăzute în tabelul:

Tab.2 Masa totală pe recipient – abateri admise

Dozarea se efectuează conform prevederilor din Monografii. Conținutul în substanță activă poate să prezinte față de valoarea declarată, dacă nu se prevede altfel, abaterile procentuale prevăzute în tabelul:[19]

Tab.3 Dozare – abateri admise

3.3.1.3. Asigurarea stabilității chimice a substanțelor active din soluții oftalmice

În industrie se prepară cea mai mare parte (circa 98% ) din medicamentele procurate și folosite de pacienți. În cazul acestor preparate, stabilitatea substanțelor active este mai mare decât cea a preparatelor magistrale sau oficinale, acestea din urmă având un termen de valabilitate de maxim 15-60 zile, spre deosebire de 3-5 ani cât au cele industriale. Dar, în ambele cazuri, după deschidere, flaconul rămâne utilizabil doar 15-30 zile, atât timp cât substanța activă se găsește în cel puțin 90% din concentrația înscrisă pe ambalaj.

Durata de valabilitate este direct proporțională cu stabilitatea chimică a preparatului și cu prezența sau absența agenților de stabilitate.

Substanțele active sunt degradate prin reacții chimice ce includ hidrolize, oxido-reduceri sau racemizări. Aceste reacții sunt influențate de anumiți factori: pH-ul soluției, natura substanțelor auxiliare, natura solventului, dar și de factori dependenți de mediu: aer, lumină, temperatură, microorganisme.

Reacțiile de hidroliză sunt accentuate de existența unui mediu apos. Pentru a evita descompunerea, preparatul se păstrează la rece și se ajustează pH-ul la o valoare la care hidroliza este minimă, dar care asigură stabilitate substanțelor active și prezintă tolerabilitate ridicată.

În cazul în care nu se poate ajusta pH-ul din cauza unor inconveniente, se preferă condiționarea în stare uscată; substanța activă este livrată în flacoane sub formă de pulbere solidă, iar solventul este livrat separat; la utilizare se suspendă sau se dizolvă pulberea în solvent.

În cazul reacțiilor de oxido-reducere, descompunerea este înlăturată prin adăugarea antioxidanților, la care se adaugă agenți de complexare a urmelor de metale grele. Antioxidanții folosiți sunt pirosulfitul de sodiu (metabisulfit de sodiu) folosit pentru preparatele acide și sulfit de sodiu utilizat în formularea celor alcaline. Sunt substanțe stabile în absența luminii și solubile în apă.

Pirosulfitul de sodiu, pe lângă capacitatea antioxidantă, are și proprietăți antimicrobiene prin gruparea SO2 și acidul sulfuros ce rezultă în urma reacției dintre antioxidant și mediul acid.

Acțiunea antioxidantă este potențată de agenții de chelatare care îndepărtează urmele de metale grele și catalizează reacțiile de oxido-reducere. Cel mai des folosit este chelatorul EDTA (acid etilendiaminotetraacetic) care este stabil la temperaturi ridicate și ușor solubil în apă.[22]

3.3.1.4. Agenți de mărire a vâscozității picăturilor oftalmice

Vâscozitatea este o proprietate fizică importantă a preparatelor oftalmice. Influențează biodisponibilitatea acestora prin mărirea timpului de contact al picăturii cu mucoasa oculară, pe această cale îmbunătățindu-se și toleranța.

Se folosesc soluții vâscoase de macromolecule ce împiedică sau limitează producerea reflexă de lacrimi, care ar îndepărta, prin spălare, preparatul. Macromoleculele folosite în acest scop sunt: derivații de celuloză (metilceluloza, carboximetilceluloza sodică, hipromeloza), alcoolul polivinil, polivinilpirolidona, polietilenglicolii, carbopolii, dextranii.

Există o serie de condiții pe care trebuie să le îndeplinească aceste macromolecule pentru a fi utilizate în formulare și anume: să se poată steriliza, să fie tolerate, să fie hidrosolubile, să dea soluții transparente, să aibă indicele de refracție nΔ20 asemănător cu cel al lichidului lacrimal (1.334-1.337), să nu reacționeze cu substanțele active și auxiliare, să nu astupe căile lacrimale. Aceste cerințe sunt cel mai bine îndeplinite de hipromeloză, alcoolul polivinilic și metilceluloza.

Metilceluloza (polimetileterul celulozei, MC) este o macromoleculă neionica. Utilizarea MC a fost descrisă din 1945, este slab solubilă în apă rece, dar insolubilă în apă la cald; separă prin autoclavare și se dizolvă la răcire. Soluțiile sunt neutre, fără miros, gust și stabile la un domeniu mare de pH: 2-12; pot fi autoclavate. Se utilizează sortul de MC tip 400-4500 mPa∙s, în concentrații de 0.25-1% care se dispersează în soluție conservantă la cald, prin agitare, adăugând restul de solvent rece, pentru structurarea coloidului.

Vâscozitatea soluțiilor scade în prezența electroliților. Unii tensioactivi absorb coloidul și prin aceasta penetrația în țesuturi este întârziată. Este incompatibilă cu agenți conservanți ca nipaesteri, clorura de cetilpiridiniu și poate complexa cu unele substanțe (tetracaina), întârziind penetrarea prin cornee. Este compatibilă cu derivații organomercuriali (borat și azotat de fenilmercur), clorură de benzalconiu, tiomersal, fenol, crezol.

Hidroxipropilceluloza (hipromeloza) tip 4500 mPa∙s este utilizată mult în colire; ea formează soluții mai clare și mai bine tolerate decât alți coloizi.

Carboximetilceluloza sodică (sarea de sodiu a carboximetileterului celulozei, CMC-Na) este un polimer anionic. Se indică sorturile cu vâscozitatea 25-50 mPa∙s, iar în concentrații de 0.25-1% soluțiile au pH-ul de stabilitate 6-9. Se utilizează mai rar deoarece formează complecși cu substanțele: săruri de alcaloizi, penicilina, tensioactivi anionici și neionici. Spre deosebire de MC nu formează complecși cu nipaesterii.

Alcoolul polivinilic (APV, polimer sintetic, termoplastic, obținut din acetat de polivinil, neionic), în concentrații de 1.4%, este cel mai utilizat agent de vâscozitate pentru colire. Este solubil în apă, la cald formează soluții cu o vâscozitate de 4-40 mPa∙s și indice de refracție 1.3380. Poate fi sterilizat prin autoclavare, soluțiile sunt perfect transparente și incolore, iar pH-ul soluției este aproape neutru: 6-7. Marele avantaj este reprezentat de un excelent timp de contact cu mucoasa oculară și o vâscozitate scăzută a soluțiilor, care pot trece prin membrane filtrante de 0.22 µm, permițând sterilizarea și prin filtrare. Se poate adăuga clorură de sodiu pentru izotonizare.

În general este compatibil cu conservanții asociați în colire ca sărurile de mercur, tiomersalul, clorura de benzalconiu, clorbutanolul, alcoolul fenilacetic. Soluțiile de APV pot gelifica în prezența bicarbonatului de sodiu, boratului de sodiu sau sulfaților anorganici.

Polividona (polivinilpirolidona), PVP, poli-(N-vinil-lactamă) este un polimer sintetic, neionic, cu masa moleculară 150000-400000 ce se utilizează în concentrații de 3.5-5%; soluțiile au indicele de refracție 1.340 și o reactivitate ușor acidă (pH=5.7).

PVP scade efectul iritant al substanțelor medicamentoase, este slab tensioactivă și are o acțiune de mărire a solubilității substanțelor greu solubile în apă, producând o acțiune prelungită a colirelor.

Soluția 3.5% de PVP este transparentă și, izotonizată cu clorură de sodiu, este foarte asemănătoare cu lichidul lacrimal. PVP este ușor solubilă în apă la rece; soluția poate fi sterilizată la cald sau prin filtrare bacteriană.

Dextranii sunt macromolecule de biosinteză, polimeri ai D-gluco-piranozei, obținuți prin fermentarea zaharozei (cu unele tulpini de Leuconostoc mesenteroides). Este o pulbere albă, foarte ușor solubilă în apă, fără miros, fără gust. Dextranii sunt bine tolerați de mucoasa oculară, nu formează cruste pe pleoape. Se elimină din organism nemodificați. Se utilizează sorturile 40 și 70, în concentrație de 6-10% cu pH=3.5-7.

Gelatinele sunt produse naturale, obținute prin hidroliza parțială a țesuturilor animale, care conțin colagen. Se utilizează sorturile sub formă de foi subțiri flexibile (groase de 0.5 mm, lucioase, transparente, alb-gălbui), granule sau pulbere alb-gălbuie, fără miros, gust, în concentrație de 0.5-1%. Gelatina este solubilă în apă la cald (80ºC), cu apă rece se îmbibă, absorbind o cantitate de 5-10 ori mai mare decât greutatea sa, mărindu-și volumul, apoi se dizolvă foarte ușor și repede la cald. Soluția are indicele de refracție 1.330. Se utilizează ca înlocuitor de lacrimi (lacrimi artificiale).

Colagenul și derivații (hidrolizate de colagen) sunt macromolecule resorbabile, cu un conținut ridicat în aminoacizi, lipsite de toxicitate, cu rol trofic și antiinflamator; se utilizează în concentrații de 3%.

Alți polimeri nou introduși ca substanțe auxiliare în colire cu rol de agent vâscozifiant și formator de gel sunt: scleroglucanul, xiloglucanul, guma xantan, guma guar, guma gellan, acidul hialuronic, carbopolii, chitozanul, alginatul de sodiu.

Guma guar este un produs macromolecular natural, obținut din endospermul semințelor plantei Cyamopsis tetragonolobus, polielectrolit anionic, netoxic. În concentrație de 1% cu apa rece formează soluții coloidale vâscoase, stabile la pH 1–10.5. Se utilizează ca agent vâscozifiant pentru colirele lichide, se poate amesteca cu carbopol 940 și alginat de sodiu; în contact cu lacrimile formează un gel.

Guma gellan este un exopolizaharid de origine bacteriană, preparat prin fermentația aerobă a Sphignomonas elodea. În prezența contraionilor, acest polimer formează geluri care sunt puternice (cu ionii divalenți). Numele comercial este Gelrite. Se utilizează pentru prepararea soluțiilor oftalmice vâscoase, care, după aplicare în ochi, formează geluri in situ (de exemplu, timolol).

Guma xantan este un biopolizaharid natural, cu masa moleculară mare, obținut prin fermentația microbiană a carbohidraților cu Xanthomonas campestris. Prezintă bune proprietăți bioadezive, vâscozitatea este independentă de pH și temperatură. Se utilizează pentru gelul cu timolol.

Scleroglucanul este un homopolizaharid extracelular neutru, produs industrial prin fermentație cu fungi filamentoși: Sclerotium glucanicum, Sclerotium rolfsii și alte specii. Gelifică în apă și formează o structură de triplu helix. Se utilizează ca vâscozifiant și formator de gel pentru colire.

Xiloglucanul este o polizaharidă derivată din semințele de tamarind, parțial degradată cu β-galactozidază, pentru a elimina resturile de galactoză. Polimerul gelifică la cald; a fost utilizat în concentrație de 1.5% pentru eliberarea pilocarpinei și timololului, ca soluții vâscoase care gelifică in situ.

Acidul hialuronic este un glucozaminoglican neramificat și nesulfatat, produs din streptococi și prezent de asemenea în țesuturile conjunctive umane. Se utilizează ca material vâscoelastic în chirurgia oculară și în colire cu gentamicină, pilocarpină, ciprofloxacină, pentru a prelungi eliberarea oculară.

Carbopolii, cunoscuți și sub denumirea de carbomeri, sunt polimeri sintetici, derivați de acid acrilic (carboxivinil), anionactivi, se utilizează sorturile 940 și 947 în concentrații de 0.1–0.5% pentru a forma soluții vâscoase sau geluri, cu pH 6-10. Ca vehicul vâscos pentru colire oferă avantajul de a reduce frecvența instilațiilor (colir cu pilocarpină, gentamicină).

Chitozanul, polimer animal, aparține celulozei, obținut din chitină de crustacee ce este dezacetilată parțial; se comportă ca un polielectrolit cationic, netoxic, biodegradabil, insolubil în apă; se utilizează ca agent vâscozifiant, filmogen și mai ales ca bioadeziv și mai nou ca promotor de absorbție.

Alginatul de sodiu a fost de asemenea propus pentru aplicarea sub formă de gel în eliberarea substanțelor în zona oculară. Aceste sisteme de eliberare se bazează pe gelificarea in situ (pilocarpină și carteolol).

Colirele vâscoase sunt în mod egal utilizate pentru a facilita aplicarea lentilelor de contact rigide și hidrofobe, pe bază de polimetacrilați, acetobutirat de celuloză sau copolimeri de siliconă și metilmetacrilați. Scopul acestor colire este de a permite ca lichidul lacrimal să umecteze rapid suprafața lentilei de contact.[20-22]

3.3.2. Sterilitatea picăturilor pentru ochi

Prin definiție, colirele sunt forme farmaceutice sterile pe toată durata de valabilitate și administrare. Dintre cei mai nocivi agenți microbieni amintim Pseudomonas aeruginosa care secretă o enzimă ce lezează colagenul, afectând fibrele țesutului corneean. Acest agent este răspândit foarte mult, contaminând ușor soluțiile oftalmice.

Alte microorganisme care pot fi regăsite în preparatele oftalmice sunt: Stafilococcus aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Bacillus subtilis, etc.

La preparatele administrate pe ochiul traumatizat se impun exigențe sporite de sterilizare. Astfel, soluțiile vor fi supuse unui tratament antimicrobian, eficace, respectiv vor fi sterilizate și condiționate în recipiente cu o singură doză (colire unidoză) care nu trebuie să conțină conservanți. Sterilizarea acestora se face prin metode de sterilizare sau prin preparare aseptică. Sterilizarea propriu-zisă se realizează prin căldură umedă, în autoclav sau aplicând metoda de filtrare sterilizantă.[21]

Fig.5 Sterilizarea colirelor

3.3.2.1. Metode de sterilizare

a. Sterilizarea prin vapori sub presiune, în autoclave, se realizează la temperatură de 121ºC timp de 15-20 minute sau la 115ºC timp de 25-30 minute. Se aplică la soluțiile sau suspensiile apoase de medicamente termostabile.

Ustensilele și recipientele din sticlă și porțelan se sterilizează prin încălzire cu aer cald, în etuvă la 180ºC timp de 60 minute, iar vehiculele uleioase la 140ºC timp de 3 ore sau la 160ºC 2 ore.

În industrie, pentru recipiente, dopuri, picătoare din polietilenă sau din alte materiale plastice se recomandă sterilizarea cu oxid de etilen.

b. Prepararea pe cale aseptică reprezintă procesul de bază pentru realizarea de medicamente oftalmice sterile.

Sterilizarea soluției oftalmice se realizează după divizarea în recipiente sterile, respectând condițiile de prelucrare aseptică.

c. Filtrarea sterilizantă se aplică soluțiilor oftalmice cu substanțe termolabile; se utilizează filtre speciale, bacteriologice, din materiale poroase sau membrane filtrante care rețin microorganismele și sporii, toate operațiile efectuându-se pe cale aseptică, cu ustensile, recipiente și vehicule sterilizate în prealabil.

În farmacie, pentru cantități mici de soluție, se utilizează filtre care se pot adapta la o seringă hipodermică. Cele mai moderne sunt filtrele Millipore, Sartorius, membranele filtrante, constituite din esteri de celuloză, cu dimensiuni și porozitate variabile, fixate pe un suport poros, rigid, care se adaptează la seringă.

Filtrele sunt spălate, sterilizate și păstrate în condiții aseptice. Este de preferat ca aceste filtre (condiționate în ambalaj steril) să se utilizeze o singură dată.

Eficacitatea filtrului depinde și de alți factori ca: pH-ul soluției, adsorbția de substanță medicamentoasă prin filtru, sarcinile electrice ale filtrului și bacteriilor, de tipul de filtrare, presiunea folosită (pozitivă sau negativă – vid).

Spălarea și sterilizarea filtrelor sunt dificil de realizat; există riscul de a se dezvolta bacterii în interiorul filtrului; de asemenea, unele substanțe reținute pe filtru pot impurifica soluția care se va filtra ulterior prin acesta.

d. Sterilizare prin adăugare de agenți antimicrobieni

Pentru evitarea contaminării se recomandă adăugarea unor substanțe antiseptice, antibacteriene, antifungice. Agenții antimicrobieni folosiți la prepararea colirelor vor fi substanțe care trebuie să prevină creșterea și dezvoltarea microorganismelor ce pătrund în preparate în timpul utilizării, dar și administrării.[21]

3.3.2.2. Substanțe cu acțiune sterilizantă

Agenții antimicrobieni (conservanții) folosiți pentru sterilizarea preparatelor oftalmice vor îndeplini o serie de condiții de calitate: să fie activi față de un număr mare de microorganisme (bacterii, fungi, virusuri), acțiunea lor să nu fie influențată de pH-ul soluției, să aibă efect de durată, să fie solubili în apă, să prezinte inocuitate față de organismul uman.

Cei mai utilizați compuși sunt derivații de fenilmercur: acetatul, nitratul sau boratul de fenilmercur (prevăzut și în FR X). Se vor folosi în concentrații de 0.002 g‰ sau 0.001 g‰, fiind activi față de germenii Gram (+), Gram (-) și fungi, la diferite valori de pH, dar activitatea maximă este la pH alcalin. Nu sunt activi față de spori. Sunt incompatibili cu: halogenurile, sărurile de aluminiu sau alte metale, sărurile de amoniu, compușii cu sulf. De menționat că acțiunea boratului de fenilmercur este micșorată de EDTA-ul disodic, unii agenți de suspendare, agenți umectanți (tween 80). Poate fi absorbit de dopurile de cauciuc. Nu este iritant pentru ochi, la concentrații uzuale; la administrări prelungite se pot produce depuneri de mercur intraoculare, ducând la alergii și cheratopie (depuneri în cornee), cum este cazul colirelor folosite îndelung în glaucom.

Tiomeresalul (mertiolatul de sodiu) este activ la concentrații 0.005–0.01%. Este un bacteriostatic și fungistatic, formând legături covalente cu grupările sulfhidril ale enzimelor celulelor bacteriene. Este ușor solubil în apă, mai activ decât boratul de fenilmercur la valori mai mici de pH. Stabilitatea lui în soluție este maximă la pH neutru, când poate fi sterilizat la autoclav. Și activitatea tiomersalului este micșorată de EDTA-ul disodic, tiosulfatul de sodiu și poate fi absorbit de cauciuc. Este incompatibil cu multe săruri de alcaloizi, clorură de benzalconiu și săruri ale metalelor grele.

Clorura de benzalconiu (o sare cuaternară de amoniu) se comportă ca tensioactiv cationic, fiind utilizată la concentrația de 0.0l%. Acționează asupra unui număr mare de germeni Gram (+) și Gram (-), acțiunea fiind mai puternică la pH 8 (slab alcalin), producând creșterea permeabilității membranei celulei bacteriene. Este ușor solubilă în apă, soluția apoasă fiind stabilă în absența aerului și luminii, putându-se steriliza la autoclav. Având și proprietăți tensioactive va determina iritarea țesutului ocular, mărește permeabilitatea transcorneană a unor substanțe insolubile în faza lipofilă. Dar la concentrație mai mare devine iritant pentru ochi. Prezența compușilor macromoleculari și ai ionilor de Mg2+, Ca2+, K+ micșorează activitatea sa; în schimb este potențată de alcoolul benzilic, alcoolul feniletilic și EDTA-ul disodic. Este puțin absorbit de cauciuc. Prezintă incompatibilități cu substanțe anion active, ioduri, citrați, nitrați, salicilați, sulfat de zinc și unele sulfamide.

Acetatul de clorhexidină (un dezinfectant cationic) este activ la concentrație de 0.01% și eficace față de germeni Gram (+) și unii germeni Gram (-), acționând prin ruperea membranei celulare. Este inactiv față de sporii bacteriilor, fungi și virusuri. Acționează la neutralitate sau la pH slab alcalin. Activitatea sa antimicrobiană este micșorată de prezența materiilor organice, compușii insolubili ai zincului, calciului și magneziului și favorizată de EDTA-ul disodic. Soluțiile oftalmice care conțin acetat de clorhexidină nu pot fi sterilizate la cald deoarece acesta se descompune parțial, cu formare de 4-cloranilină. Este stabil în soluție la pH 5-6. Este bine suportat de ochi, dar uneori poate da reacții alergice. Este compatibil cu multe substanțe active folosite la formularea picăturilor pentru ochi.

Clorbutanolul este eficace în concentrații de 0.5%. Are acțiune bacteriostatică față de germenii Gram (+), Gram (-) și fungi. La utilizare mai îndelungată este chiar bactericid. Datorită solubilității sale în apă (1:130), la rece poate precipita din soluții suprasaturate. La asociere cu substanțe active, care au ele însele acțiune bactericidă, putem micșora concentrația clorbutanolului. Este un compus volatil, în soluție este stabil la pH acid; în mediu neutru sau alcalin hidrolizează cu formare de HCl, hidroliza fiind accelerată de încălzire (deci nu se poate steriliza). Este sensibil la acțiunea radiațiilor UV, se conservă ferit de lumină. Ca substanță este bine tolerat de ochi și este compatibil cu majoritatea substanțelor folosite în oftalmologie, dar poate fi inactivat de fluoresceină.

Nipaesterii, mai puțin activi, pot da o stare de disconfort la administrare, de aceea sunt folosiți mai rar.

Alcoolul feniletilic este activ în concentrație de 0.25–0.60%. Este mai eficient la asociere cu derivați organomercuriali sau clorură de benzalconiu. Nu este iritant pentru mucoasa conjunctivală, fiind compatibil cu foarte multe substanțe.

Sulfatul de polimixină este eficace pentru culturile de Pseudomonas aeruginosa. Este activ la concentrații de 1000 UI/ml. Se asociază cu clorura de benzalconiu. Este indicat numai în infecții cu Pseudomonas aeruginosa.[20,21]

3.4. Alte forme farmaceutice oftalmice

În categoria preparatelor oftalmice sunt incluse și loțiunile pentru ochi, prevăzute de FR X și numite băi oculare (Oculobalneea) definite ca soluții apoase, sterile, izotonice și izohidrice folosite pentru spălarea ochiului, având o concentrație mai mică de substanțe active și se prepară în cantitate de cel puțin 50 g.

Preparatele sau soluțiile pentru lentile de contact sunt soluții apoase sterile, folosite pentru curățirea, dezinfectarea, păstrarea și umectarea lentilelor de contact.

Unguentele oftalmice sunt preparate semisolide, omogene, sterile, cu una sau mai multe substanțe active în baza de unguent și se aplică în sacul conjuctival sau pe marginea pleoapelor.

Mai rar folosite:

a. Sprayul oftalmic este un aerosol dozat, administrat pe ochi;

b. Pulberile oftalmice sunt substanțe solide ce se aplică prin insuflare cu tuburi speciale, utilizate în medicina veterinară;

c. Creioanele oftalmice sunt preparate solide, mici, cilindrice, utilizate pentru cauterizare pe bază de azotat de argint;

d. Comprimatele oftalmice sunt comprimate care se aplică pe mucoasa oculară, în sacul conjuctival;

e. Insertele oftalmice sunt preparate oftalmice solide, sub formă de lamele, ovale, subțiri și transparente sau sub formă de discuri, cilindri sau preparate semisolide (geluri sau filme pe bază de polimeri naturali sau sintetici, impregnate cu substanțe active), care după introducere în sacul cojunctival sunt cedate lent, acționând local sau general.[20]

3.4.1. Unguente oftalmice

Unguentele oftalmice (Oculenta) sunt forme sterile, de consistență semisolidă, obținute prin dispersarea substanțelor medicamentoase în excipienți și destinate tratamentului afecțiunilor oculare sau în scop de diagnostic. Ele trebuie să corespundă prevederilor monografiei de generalități „Unguenta”.

Unguentele oftalmice pot fi considerate ca o extindere logică a picăturilor oftalmice vâscoase. Mai bune ca soluțiile oftalmice, ele sunt indicate mai ales pentru prelungirea acțiunii unui medicament: secreția lacrimală va dilua mai dificil unguentul și remanența sa va permite o acțiune prelungită. Se preferă aplicarea lor seara, deoarece unele unguente oftalmice formează cu lacrimile o emulsie, care împiedică vederea. Ele se aplică în sacul conjunctival, pentru tratamentul afecțiunilor pleoapelor sau pe gene.

Formularea unguentelor oftalmice va ține seama de natura afecțiunii oculare, de starea fiziologică, de natura substanțelor, a excipienților, în funcție de care se va alege modul de dispersare a substanțelor active și condiționarea.

Unguentele oftalmice trebuie să fie sterile și practic lipsite de particule străine, ceea ce impune o serie de precauții, pentru a păstra stabilitatea și sterilitatea preparatelor în timpul păstrării și aplicării lor. Unguentele oftalmice conțin agenți antimicrobieni (antibacterieni, antivirali), substanțe active (midriatice, antiinflamatoare, etc.), dar baza de unguent poate fi utilizată și fără a conține o substanță activă, în scop emolient sau lubrifiant.

Unguentele tip suspensie trebuie să aibă particule sub formă de pulbere fină (25 µm), înainte de dispersare în baza de unguent. Ca baze de unguent se indică excipienți compatibili, care să asigure un contact prelungit; o bază de unguent oftalmică trebuie să îndeplinească următoarele condiții: să nu fie iritantă, să aibă consistență moale, să se etaleze ușor prin mișcarea pleoapelor, să fie sterilizabilă și stabilă în timp, să cedeze ușor substanța medicamentoasă.

Frecvent se folosesc excipienți hidrofobi (lipofili) ca: vaselina, parafina lichidă în asociere cu produse hidrofile: lanolină 5-10%, alcool cetilic 2-3%, colesterol, ceară, care conduc la unguente tip emulsie ulei în apă (H/L), miscibile cu lichidul lacrimal. Farmacopeea Română, ediția a X-a prevede folosirea de baze de unguent cu proprietăți emulsive, tocmai în acest scop. Când se urmărește o resorbție mai rapidă se utilizează baze de unguent de tip H/L sau hidrogeluri (din macromolecule hidrofile), în acest caz fiind necesară ajustarea pH-ului bazei la neutru.

Cu toate că medicamentele formulate în baze de unguent oftalmice sunt mai puțin supuse degradării chimice și microbiene decât soluțiile oftalmice, totuși se adaugă adjuvanți adecvați: antimicrobieni, antioxidanți, stabilizanți. Pentru unguentele oftalmice se indică următorii conservanți: clorbutanol, nipaesteri, alcool feniletilic, acetatul de fenilmercur. Excipienții se pot steriliza în prealabil la 150-160°C timp de 1-2 ore; vesela se sterilizează prin căldură uscată: mojare, spatule, la fel tuburile pentru condiționare din aluminiu. Substanțele termolabile se pot steriliza cu oxid de etilen.[19,20]

3.4.1.1. Prepararea unguentelor oftalmice

Cu toate că unguentele pot fi sterilizate cu radiații ionizante, în mod obișnuit ele se prepară aseptic atât în farmacie cât și în industrie, în boxa sterilă. Substanța medicamentoasă este introdusă în baza de unguent prin dizolvare, dispersare sau emulsionare, obținându-se unguente oftalmice tip soluție, emulsie L/H sau H/L sau polifazice.

Fazele preparării includ: prepararea bazei de unguent, clarificarea ei, sterilizarea, adăugarea substanțelor active și auxiliare, omogenizarea (dezaerare sub vid), condiționarea.

Excipienții anhidri se fluidifică la cald și se filtrează la cald într-un container steril, închis, pentru a oferi protecție față de contaminarea microbiană. Substanța solubilă în baza de unguent (lipofilă sau hidrofilă) se va dizolva în aceasta (cazul alcaloizilor bază sau a unguentelor hidrofile). Unguentul este transferat într-un recipient steril, închis pentru a fi repartizat în tuburi. Dacă substanța este solubilă în apă  și sterilă, ea se va dizolva într-o cantitate minimă de apă, sterilă (eventual soluția se sterilizează prin filtrare bacteriană sau autoclavare) și apoi introdusă treptat, sub agitare în baza de unguent sterilă, omogenizând până la răcire; rezultă unguente emulsie tip H/L. Cel mai adesea substanța este insolubilă sau instabilă în apă, în acest caz se va dispersa sub formă de pulbere foarte fină într-o cantitate mică de bază de unguent, care apoi se amestecă cu restul bazei de unguent.

Mărimea particulei solide are foarte mare importanță; ea trebuie să fie o pudră micronizată în excipientul gras pentru a crește activitatea terapeutică și a evita intoleranța mecanică la nivelul zonei oculare. Cristalele mari pot provoca iritații și leziuni. Aceasta este rațiunea pentru care dimensiunile particulelor solide nu trebuie să depășească 30-40 µm (mărime posibilă a fi realizată prin pulverizare la mojar). 

În industrie pentru fabricarea unguentelor oftalmice exigențele sunt mai severe: pudrele micronizate conțin în general 95% particule sub 5 µm și 5% între 5-20 µm. Nici o particulă nu trebuie să depășească 20 µm. În farmacie se realizează o pulverizare fină cu parafină lichidă, după care se adaugă excipienții necesari, fluizi; în acest caz nu se obține gradul de finețe corespunzător. Aceasta impune aprovizionarea cu materii prime micronizate: hidrocortizon, prednisolon, acetat de hidrocortizon.

Uneori este posibilă recristalizarea substanței prin evaporare rapidă; se triturează substanța cu un solvent volatil, se obțin cristale foarte fine la evaporarea solventului. Un alt exemplu îl constituie obținerea oxidului galben de mercur prin precipitarea soluției apoase de clorură mercurică cu hidroxid de sodiu; precipitatul este spălat pentru îndepărtarea clorurilor; el poate fi dispersat umed în excipientul vaso-lanolină.[19,22]

3.4.1.2. Condiționarea unguentelor oftalmice

În farmacie se utilizează cutii din material plastic de 5-10 g; în industrie ele se repartizează în tuburi fabricate din metal (aluminiu sau staniu siliconate) sau plastomeri; ele au o capacitate de 5 g și sunt prevăzute cu orificiu efilat pentru a facilita aplicarea și a oferi protecție împotriva contaminării microbiene.

Pentru a nu reacționa cu substanțele formulate în unguentul oftalmic, tuburile se siliconează în interior; ele se sterilizează odată cu uscarea stratului de ulei de siliconă, în tunelul de uscare, la temperatură de 160°C. Tuburile din aluminiu sau plastomeri pot fi sterilizate cu radiații ionizante înainte de condiționare. Tuburile se închid cu dopuri din material plastic, apoi se sterilizează cu oxid de etilen și se aduc pe linia de repartizare a unguentelor; umplerea lor (dozarea) se efectuează prin metoda volumetrică cu dispozitive automate tip seringă.

Și în cazul unguentelor oftalmice procesul tehnologic de fabricare (preparare – condiționare) este automatizat. Ambalarea unguentelor oftalmice se efectuează în cutii din carton inscripționate, împreună cu prospectul. Ele se stochează în depozitul întreprinderii, în vederea efectuării controlului de calitate.[20,22]

3.4.2. Forme oftalmice bioadezive

Se prepară sub formă de suspensii și geluri, în care se dispersează substanțele active, insolubile în apă: progesteron, fluorometolon. Excipienții sunt polimeri bioadezivi, pe bază de hidrocoloizi macromoleculari, cu grupări hidrofile ca acidul poliacrilic.

Aceste forme se atașează direct de stratul mucinic al suprafeței conjunctivale oculare, prin legături necovalente. Ele se aplică în sacul conjunctival, când gelifică.

Sunt forme noi, cu acțiune prelungită la 8 ore și uneori pot determina o eliberare controlată a substanței active.[20]

3.4.3. Latexuri oftalmice

Sunt forme oftalmice noi, ca dispersii stabile de particule polimerice în faza apoasă destinate tratamentului afecțiunilor oculare; ele se instilează în fundul de sac conjunctival. Mărimea particulelor este sub 500 nm, vâscozitatea de 1500 cP, viteza de sedimentare 1 mm/24 ore.

Se utilizează polimeri și copolimeri anionici ca: acetat de celuloză, acid metacrilic și esterul metacrilic al acidului metacrilic.[20]

3.4.4. Pseudo-latexuri oftalmice

Pseudo-latexurile oftalmice reprezintă o nouă formă farmaceutică. Ca și latexurile oftalmice ele se aplică pe suprafața ochiului și suferă în contact cu lichidul lacrimal o tranziție de faze, care permite formarea unui gel, cu vâscozitate înaltă, plecând de la o dispersie fluidă.

Ca polimeri se folosesc: etilceluloza, acetoftalatul de celuloză, poloxamerul 407, alcoolul polivinilic. Pseudo-latexurile se obțin prin polimerizarea monomerilor în emulsie. Se pot aplica două metode:

1. prin evaporarea soluției fazei interne a unei emulsii de tip L/H.

Faza internă a unei emulsii L/H este constituită dintr-un amestec de solvenți, nemiscibili cu apa, în care se dizolvă polimerul. Faza externă este formată dintr-o soluție apoasă, care conține emulgatorul. Prin agitare se obține emulsia tip L/H, după care are loc evaporarea solvenților organici, obținându-se o dispersie polimerică, iar prin evaporarea progresivă a apei se obțin particule solide de pseudo-latex.

2. diluarea constituenților fazei externe a unei emulsii tip L/H.

Se prepară faza hidrofilă cu hidrocoloidul, care se amestecă cu faza organică, ce conține electroliți; se obține o emulsie tip L/H, care se diluează cu apă. Adăugarea treptată de apă diminuă concentrația în electroliți ai fazei externe și permite ca solventul fazei interne să difuzeze continuu în faza apoasă până la miscibilitatea completă a solvenților. Se formează particule polimerice, insolubile, care sunt uscate prin liofilizare, rezultând o pudră fină care se redispersează ușor în mediu apos, prin agitare.

Prin instilarea în fundul de sac conjunctival a unei dispersii apoase de pseudo-latex, se formează „in situ” un gel vâscos; el poate conține substanțe active, care pot fi eliberate progresiv prin eroziune direct de către lacrimi.[20]

4. Tratamentul glaucomului

Tratamentul glaucomului se concentrează pe menținerea vederii prin încetinirea evoluției leziunilor de la nivelul nervului localizat în partea posterioară a ochiului (nervul optic). La adulți, tratamentul nu poate restitui vederea ce a fost pierdută din cauza glaucomului. Totuși, la anumiți copii, anumite leziuni produse de glaucomul congenital pot fi reversibile.

La ora actuală, majoritatea tratamentelor glaucomului sunt îndreptate spre scăderea presiunii de la nivelul ochiului (presiunea intraoculară, PIO). Lezarea nervului optic se poate produce la orice valoare a presiunii intraoculare, chiar și la valorile considerate normale. Scăderea PIO poate ajuta la prevenirea apariției unor leziuni ulterioare la nivelul nervului optic.

Opțiunile terapeutice includ medicație, tratament laser si tratament chirurgical. În Statele Unite, tratamentul este început de obicei prin administrarea unei medicații. Atunci când tratamentul medicamentos nu a avut succes în scăderea PIO, sunt luate în considerare tratamentul laser și tratamentul chirurgical. Totuși, în anumite cazuri, tratamentul laser și cel chirurgical pot fi de primă alegere mai ales în cazurile moderate până la severe. Studiile arată că atât terapia medicală cât și cea chirurgicală sunt eficiente, dar riscurile și beneficiile pot fi diferite în funcție de tipul glaucomului, vârstă, rasă și alți factori. Pacientul cu glaucom trebuie să își consulte medicul în privința tuturor opțiunilor terapeutice iar acesta să stabilească care opțiune ar fi cea mai bună în situația dată.[12]

4.1. Tratament medicamentos

Medicația pentru tratamentul galucomului determină reducerea presiunii intraoculare (PIO), fie prin reducerea cantității de lichid (umoare apoasă) secretată la nivel ocular, fie prin creșterea cantității de lichid ce drenează de la nivelul ochiului.

Medicamentele ce reduc cantitatea de lichid secretată intraocular sunt:

a. Beta-blocantele: timolol, betaxolol;

b. Agoniști adrenergici: clonidină, apraclonidină;

c. Inhibitori ai anhidrazei carbonice: acetazolamidă;

d. Hiperosmotice: manitol;

e. Derivați organofosforici: ecotiofat, fluostigmină.

Medicamentele ce cresc cantitatea de lichid drenată de la nivel ocular sunt substanțele colinergice: pilocarpină, carbacol, fisostigmină, neostigmină.[23]

4.1.1. Timolol

Profil farmacologic: Beta-adrenolitic lipofil, neselectiv, dar pur. Scade secreția umorii apoase și presiunea intraoculară. Are coeficientul de partiție mai mare decât 1.

Profil farmacocinetic: Prezintă absorbție digestivă înaltă (80-90%), biotransformare hepatică masivă, cu efect al primului pasaj ridicat; în insuficiența hepatică se reduc dozele. Biodisponibilitatea per os este relativ redusă (50%), datorită efectului primului pasaj ridicat. Variabilitatea interindividuală este mare în privința procentului de biotransformare și concentrației plasmatice (x7). Se leagă de proteinele plasmatice în procent de 60% și are timp de înjumătățire (T1/2) relativ scurt (3-5 ore) corelat direct cu biotransformarea hepatică. Epurarea este mixtă, hepatică și renală.

Farmacodinamia timololului indică scăderea tensiunii intraoculare prin diminuarea formării umorii apoase, fără mioză (efect util în glaucom). Efectul este consecința reducerii concentrației de AMPc, responsabil de secreția umorii apoase (efect beta-adrenolitic neselectiv).

Din punct de vedere farmacotoxicologic determină: fenomene depresive după tratament îndelungat, astenie, bradicardie, bloc atrio-ventricular (bloc AV), hipotensiune arterială; aplicația în sacul conjunctival poate produce senzație de arsură, eritem, etc.

Este indicat ca primă medicație în glaucomul cu unghi deschis.

Contraindicații: activitate ce necesită atenție mare (șoferi), astm bronșic, insuficiență respiratorie.

Întreruperea tratamentului nu se face brusc, pentru a nu se declanșa efectul de rebound (cauză de infarct la coronarieni).

Interacționează, dând sinergism, cu anestezicele generale, alcoolul (potențează hipotensiunea arterială), hipoglicemiantele, inhibitorii enzimatici (cimetidina). La asociere cu antidepresivele, inhibitorii de monoaminoxidază (IMAO), antiastmaticele, inductorii enzimatici (fenobarbital) determină antagonism.

În industria farmaceutică, timololul a fost formulat sub formă de picături oftalmice sub denumirile comerciale de: Timolol, soluție 0.25%, soluție 0.5%; Timoptic, soluție 5 mg/ml; Timo-Comod, soluție 5 mg/ml; Timo-Gal, soluție 5 mg/ml, dar și sub formă de gel oftalmic cu acțiune prelungită, sub denumirile comerciale: Nyolol gel 1 mg/ml, Geltim, recipient unidoză 1 mg/g.[23,24]

4.1.2. Betaxolol

Profil farmacologic: Beta-adrenolitic hidrofil, selectiv, cu cardioselectivitate mare.

Profil farmacocinetic: Are coeficientul de absorbție digestivă redus (f<60%), biotransformarea hepatică și efectul primului pasaj hepatic sunt nesemnificative. Biodisponibilitatea per os este redusă (Bd<60%), datorită coeficientului de absorbție redus. Aceasta este influențată de alimente și alte medicamente în sens negativ. Legarea de proteinele plasmatice este nulă sau foarte mică, iar T1/2 este lung (15-20 ore). Excreția se face renal, în formă netransformată; în insuficiența renală se ajustează dozele.

Are utilizare în glaucomul cronic cu unghi deschis, dar și în hipertensiune arterială sau angină pectorală de efort (profilaxia crizelor).

Se administrează per os, o priză pe zi. Poate induce reacții alergice cutanate și erupții psoriaziforme; poate agrava psoriazisul, motiv pentru care este contraindicat în această afecțiune.

Se găsește comercializat sub formă de picături oftalmice: Optipres, soluție 5 mg/ml; Betax, soluție 5 mg/ml; Betoptic, soluție 5 mg/ml sau Betoptic S, suspensie 0.25%. Se administrează de asemenea și sub formă de comprimate oftalmice: Betac, comprimate filmate 20 mg.[23,24]

4.1.3. Clonidina

Prezintă structură chimică de derivat imidazolic. Se prezintă sub formă de bază, clorhidrat, tosilat (forma chimică retard).

Farmacocinetică: Prezintă absorbție digestivă foarte bună (95-100%), biodisponibilitate peste 75%, biotransformare hepatică și T1/2 mediu, aproximativ 12 ore (6-24 ore). Se elimină renal (netransformată) circa 50% și biliar (metaboliți).

Din punct de vedere farmacodinamic, este agonist adrenergic presinaptic alfa-2 (central si periferic) și agonist imidazolic (central).

Farmacotoxicologie: somnolență, hiposalivație cu uscăciunea gurii, constipație, grețuri, hiporexie, bradicardie, hipotensiune arterială ortostatică. Ca efecte rebound (la 24-48 ore de la întreruperea bruscă a tratamentului) apar: agitație, tremor, transpirație, tahicardie, hipertensiune arterială greu de controlat, cu posibilă evoluție spre efect letal.

Se administrează ca medicament de elecție la hipertensivii cu glaucom asociat, dar și în formele de glaucom primar cronic, sub formă de colir 0.125% și 0.25%.

Se contraindică conducătorilor auto, în sindroamele depresive și în insuficiența renală (reduce filtrarea glomerulară; se monitorizează ureea și creatinina sanguină), dar și asocierea cu beta-adrenolitice (când dă HTA paradoxală la întreruperea bruscă a tratamentului), cu guanetidină, hipnotice sau alcool.[23]

4.1.4. Apraclonidina

Este agonist adrenergic alfa-2 presinaptic, indicat în oftalmologie pentru reducerea presiunii intraoculare, cu utilizare de scurtă durată în glaucom (tratament adjuvant, în asociere cu un alt antiglaucomatos eficient); se folosește și în chirurgia cu laser pre- și postoperator (profilaxia creșterii presiunii umorii apoase).

Se administrează 1-2 picături din soluția oftalmică 0.5% de 3 ori pe zi (în glaucom); câte o picătură din soluția oftalmică 1% pre- și postoperator (cu o oră înainte și imediat după operație).[23]

4.1.5. Acetazolamida

Este inhibitor al anhidrazei carbonice, pe care o inhibă selectiv. Aceasta intervine în secreția umorii apoase și nu numai.

Farmacocinetică: Are distribuție mai mare în sânge (legată de anhidraza carbonică din eritrocite), decât în spațiul intercelular.

Farmacodinamie: Prezintă acțiune de scădere a secreției umorii apoase și presiunii intraoculare, semnificativă în glaucom.

Reacții adverse: tulburări electrolitice (hipokalemie) și acido-bazice (acidoză hipercloremică), cristalurie, litiază urinară, hiperglicemie, hiperuricemie, efecte toxice sanguine (leucopenie, agranulocitoză, trombopenie), digestive (vomă, dureri epigastrice), efecte alergice cutanate (erupții cutanate), efecte secundare de inhibiție a sistemului nervos central (somnolență, etc.).

Contraindicații: hipokalemie, acidoză, litiază renală, insuficiență renală cu anurie, alergie la sulfonamide, sarcină (primul trimestru).

Este indicată în glaucom, forme rezistente la tratamentul local și preoperator. Se administrează 250-1000 mg pe zi, în patru prize la adult și 125-750 mg pe zi la copiii peste 5 ani.

Se prepară în industrie sub formă de comprimate de 250 mg și se comercializează sub denumirea de Acetazolamidă.[23-25]

4.1.6. Manitol

Este un polialcool, derivat de manoză, ce are rol de diuretic osmotic. Nu se absoarbe digestiv, iar administrat intravenos, se elimină prin filtrare glomerulară, fără reabsorbție tubulară, în majoritate nebiotransformat. Are timp de înjumătățire scurt (1/2-2 ore).

Dă grețuri, amețeli, cefalee.

Este indicat în glaucom acut congestiv, intravenos lent, în doză de 1-1.5 g/kg/zi.

Se găsește în farmacii sub denumirea de Manitol sau Mannitol, iar ca formă farmaceutică se administrează ca soluție perfuzabilă 10% sau 20%. Intermediar între cele două concentrații se află concentrația de 15% ce corespunde denumirii Osmofundin.[23-24,26]

4.1.7. Antiglaucomatoase, derivați organofosforici

Reduc presiunea intraoculară intensă și de durată lungă (1-2 săptămâni). Se indică în glaucom cronic simplu, rezistent la celelalte antiglaucomatoase, cu avantajul duratei lungi de acțiune.

Au fost semnalate efecte secundare muscarinice, sistemice, după absorbție (bradicardie, bronhospasm, colici abdominale), cataractă specifică, cu opacități în cristalin (frecventă în cazul concentrațiilor mari, administrate timp îndelungat).

Contraindicații: bradicardie, astm bronșic, ulcer gastroduodenal, tulburări spastice digestive.

Interacționează cu suxametoniu prin mecanism farmacocinetic (la tratament îndelungat), dând sinergism cu efecte de supradozare relativă.

Precauție: întreruperea tratamentului cu un antiglaucomatos organofosforic înainte de o administrare previzibilă a suxametoniului (cu patru săptămâni).[23]

4.1.7.1. Ecotiofat

Sinonim: echotiophat, phospholine

Este indicat în glaucom, sub formă de colir 0.025-0.25%. Latența este de circa 20 de minute, iar durata de 1-2 săptămâni.[23,27]

4.1.7.2. Fluostigmina

Sinonim: dyflos

Este indicată în glaucom, ca și colir 0.025%, având latența efectului maxim circa 24 ore și durata o săptămână.

Atenție! Reacțiile adverse persistă circa o lună după sistare (inclusiv mioza).[23]

4.1.8. Neostigmina

Sinonim: neoeserina

Farmacocinetică: Bromura de neostigmină are un atom de azot cuaternar și trece greu prin membranele biologice. Difuzează greu în țesuturi și nu difuzează semnificativ prin bariera hematoencefalică.

Se indică în glaucom (forme primare cu unghi închis, acut congestiv cu unghi deschis, ca tratament de urgență, cronic simplu).

Este contraindicată în astm bronșic, ileus mecanic, ulcer gastroduodenal, miotonie.[23]

4.1.9. Pilocarpina

Proprietăți fizico-chimice: Alcaloid din frunzele speciilor de Pilocarpus (P. jaborandi, P. microphyllus), din America de Sud.

Farmacodinamie: Prezintă efecte muscarinice, cu predominanță de acțiune la nivelul ochiului – mioză activă prin contracția mușchiului ciliar al irisului, cu scăderea presiunii intraoculare; contracția mușchiului ciliar, cu focalizarea vederii pentru aproape și scăderea acuității vederii la distanță. La nivelul tuturor glandelor exocrine determină stimulare, cu hipersecreție; are efect puternic asupra glandelor salivare, cu hipersialie (150 ml/h, după o doză terapeutică) și sudorale. Scăderea presiunii intraoculare este consecința creșterii drenării umorii apoase prin canalul Schlemm, favorizată de mioză (cu modificarea configurației unghiului iridocornean) și de contracția mușchiului ciliar (cu lărgirea ochiurilor rețelei trabeculare de la baza irisului).

Are indice terapeutic mic, utilizarea sistemică fiind exclusiv în scop antidot. Prezintă efecte secundare digestive (arsuri epigastrice, colici, diaree) ce pot să apară și după administrarea locală în sacul conjunctival.

Este indicată în glaucom cronic cu unghi deschis, glaucom acut congestiv cu unghi închis (tratament de urgență, înaintea corectării chirurgicale sau cu laser). În glaucom, mioza are latența de circa 15 minute, maximă la circa 30 de minute și durata de 4-6 ore. Comparativ cu eserina, mioza este mai slabă, dar și efectul iritant este mai slab.

În glaucomul cronic, pilocarpina clorhidrat sau nitrat se administrează sub formă de colir sau gel oftalmic 0.5-4%, 1-2 picături cu 2-4 instilații pe zi, în sacul conjunctival.

Se găsește comercializată sub denumirea de Pilocarpină, picături oftalmice, soluție 10 mg/ml sau 20 mg/ml.[23,24]

4.1.10. Carbacol

Sinonim: Carbaminoilcolină

Acționează prin mecanism direct și indirect (eliberarea de acetilcolină din terminațiile colinergice ganglionare și periferice), cu efecte muscarinice, dar și nicotinice. Predomină acțiunile la nivelul tubului digestiv, aparatului excretor renal și ochi. Are durată de acțiune mai mare decât cea a acetilcolinei.

Este indicat în oftalmologie ca miotic local (tratamentul glaucomului rezistent și în cursul intervențiilor chirurgicale).

Produce hipersecreție gastrică puternică (acțiunea secretorie gastrică are potența cea mai mare), cu epigastralgii.

Se administrează sub formă de soluție intraoculară 0.01%.[23]

4.1.11. Fisostigmina

Sinonim: eserină

Proprietăți fizico-chimice: Alcaloid cu structură de uretan, din Physostigma venenosum, din Niger. La aer, lumină, căldură și în contact cu metalele se colorează în roșu.

La nivelul ochiului are efecte muscarinice. În glaucom, mioza are latența de circa 20 minute și durata 24-48 ore.

Ca și reacții adverse s-au semnalat la doze mari: efecte centrale stimulatoare (excitarea centrilor corticali motori, cu creșterea numărului de accese convulsive la epileptici, urmate de deprimare), efecte somatice stimulatoare, urmate de paralizia mușchilor striați, iritații locale la administrare prelungită în sacul conjunctival.

Se administrează local în glaucom, în sacul conjunctival, sub formă de fisostigmină salicilică colir 0.25-1%, o picătură de 4-6 ori pe zi, în tratament prelungit.[23,28]

4.1.12. Alte substanțe cu acțiune antiglaucomatoasă

O serie de substanțe active cu acțiune antiglaucomatoasă au fost introduse recent în terapeutică. Acestea sunt folosite singure sau în combinație cu alte substanțe active în formularea numeroaselor preparate ce compun terapia medicamentoasă a glaucomului.

4.1.12.1. Brinzolamida

Este un medicament care se utilizează în oftalmologie sub formă de colir pentru tratamentul glaucomului cu unghi închis și hipertensiunii oculare. Acționează prin inhibiția anhidrazei carbonice, ceea ce duce la scăderea producției de umoare apoasă.

Dezechilibrul dintre producția și reabsorbția umorii apoase este principalul factor implicat în creșterea presiunii intraoculare și în glaucom, patologie ce poate duce la pierderea permanentă a vederii dacă nu este tratată.

Se administrează sub formă de colir și acționează local. Chiar dacă trece în sânge, concentrația sa în plasmă este destul de scăzută și practic nedetectabilă. Administrarea orală este eficientă teoretic, dar absorbția este neregulată și duce la numeroase efecte secundare.

Brinzolamida se poate utiliza singură (Azopt, picături oftalmice, suspensie 1%-5ml) sau în asociere cu timolol (Azarga, picături oftalmice, suspensie 10 mg/ml+5 mg/ml) care este folosit de asemenea pentru scăderea hipertensiunii oculare. Cele două substanțe asociate au mecanism de acțiune diferit.[24,29-30]

4.1.12.2. Dorzolamida

Se găsește pe piața farmaceutică sub formă de generic Trusopt, soluție oftalmică 20 mg/ml, Dorzostill, picături oftalmice, soluție 20 mg/ml, Dorzopt, picături oftalmice, soluție 20 mg/ml. Este un inhibitor al anhidrazei carbonice ce acționează prin scăderea producției de umoare apoasă. Se utilizează în tratamentul glaucomului sub formă de picături pentru ochi, în concentrație de 20%.

Acest medicament, descoperit de Merck, a fost primul introdus în terapia umană (a fost introdus pe piață în 1995), obținut pe baza combinării altor structuri medicamentoase. A fost descoperită prin cercetarea efectelor adverse ale acetazolamidei, care era administrată oral.

Clorhidratul de dorzolamidă este utilizat în terapeutică pentru scăderea presiunii intraoculare crescute din glaucomul cu unghi deschis și hipertensiunea oculară (scade PIO cu aproximativ 20%).

Ca efecte adverse au fost citate înroșirea ochilor, senzație de arsură și gust metalic.

Dorzolamida este folosită și în combinație cu timololul în preparatele comerciale: Occulan, picături oftalmice, soluție 20 mg/5 mg/ml; Cosopt, picături oftalmice, soluție; Gloptic, picături oftalmice, soluție 20 mg/5 mg/ml; Venturax, picături oftalmice, soluție 20 mg/5 mg/ml; Optikum, picături oftalmice, soluție 20 mg/ml+5 mg/ml.[24,31-32]

4.1.12.3. Travoprost

Soluția oftalmică de travoprost este o medicație topică folosită în controlul glaucomului sau al hipertensiunii oculare, ce acționează prin reducerea presiunii intraoculare. Este un analog sintetic al prostaglandinelor (mai exact al prostaglandinei F2α), care scade drenajul umorii apoase oculare.

Este cunoscută sub denumirea brandului Travatan și Travatan Z, patentat de Alcon, și Travo-Z, patentat de Micro Labs.

Posibilele efecte adverse ale acestui medicament sunt: vedere încețoșată, înroșirea ochilor, discomfort, heterocromie, senzație de arsură în timpul utilizării, inflamarea prostatei.

Împreună cu timololul intră în formularea produsului Duotrav, picături oftalmice, soluție 40 mcg/ml+5 mg/ml.[24,33-34]

4.1.12.4. Bimatoprost

A fost patentat în U.S.A., Canada și Europa de către Allergan sub denumirea de Lumigan, picături oftalmice, soluție 0.1 mg/ml sau 0.3 mg/ml. Este un analog al prostaglandinelor ce acționează ca un prodrog, fiind administrat topic (sub formă de picături oftalmice) în controlul glaucomului și managementul hipertensiunii oculare. Scade presiunea intraoculară prin favorizarea drenajului umorii apoase.

Conform studiilor recente, administrarea unei doze zilnice de bimatoprost (soluție oftalmică 0.03%) este mai eficientă decât administrarea de două ori pe zi a timololului și la fel sau chiar mai eficientă decât administrarea analogilor de prostaglandine precum Latanoprost sau Travoprost în scăderea PIO.

Ca efecte adverse au fost citate: vedere întunecată, înroșirea ochilor, discomfort, senzație de arsură, cădere neașteptată a părului.

Ganfortul este genericul ce conține bimatoprost și timolol. Se prezintă sub formă de picături oftalmice, soluție 300 mg/ml+5 mg/ml.[35,36]

4.1.12.5. Latanoprost

Latanoprost – soluție oftalmică este un medicament topic folosit în controlul glaucomului și hipertensiunii intraoculare, ce acționează prin favorizarea scurgerii umorii apoase. Este un analog al prostaglandinelor (mai exact prostaglandina F2α).

Este cunoscut de asemenea și sub denumirea de Xalaprost, picături oftalmice 50 µg/ml; Xalatan, picături oftalmice, soluție 0.005% (patentat de Pfizer); Xaloptic, picături oftalmice, soluție 0.005%. Patentul latanoprostului a expirat în martie 2011 și de atunci au apărut diverse alte denumiri.

Latanoprostul a fost descoperit de Carl B. Camras și de asistentul său, László Z. Bitó în universitatea din în 1996.

Efecte adverse: heterocromie, hiperemie, vedere întunecată, roșeață, discomfort.

În combinație cu timololul intră în compoziția unor preparate farmaceutice industriale și anume: Xalaprost Combi, picături oftalmice, soluție 50 mcg/ml+5 mg/ml; Xalcom, soluție oftalmică; Xaloptic Combi, picături oftalmice, soluție 50 mcg/ml+5 mg/ml; Arucom, picături oftalmice, soluție 50 mcg/ml+5 mg/ml.

Atunci când medicamentele sunt utilizate pentru tratamentului glaucomului, scopul este de a preveni evoluția leziunilor de nerv optic prin reducerea PIO. Valoarea PIO ce duce la apariția leziunilor de nerv optic variază de la o persoană la alta. De aceea nu este folosită o țintă unică a PIO pentru toată lumea. PIO țintă a unei persoane poate necesita ajustări în cazul în care leziunile nervului opic evoluează în ciuda tratamentului.

În cazul în care glaucomul a produs reducerea vederii, această situație se poate agrava chiar dacă medicația utilizată a determinat valori normale ale PIO. În majoritatea cazurilor, medicația folosită pentru tratamentul glaucomului trebuie utilizată zilnic pentru tot restul vieții.[24,37-39]

4.2. Tratament chirurgical

Tratamentul chirurgical nu este întotdeauna necesar pentru tratamentul glaucomului.

Medicația controlează în multe cazuri PIO, prevenind degradarea vederii și orbirea. Înainte ca tratamentul chirurgical să fie luat în considerare, mai întâi va fi încercată terapia medicală.

Tratamentul chirurgical este indicat în:

a. Glaucom cu unghi închis acut

Tratamentul laser poate crea un orificiu la nivelul irisului permițând drenarea fluidului de la nivelul ochiului. Pacienții ce prezintă glaucom cu unghi închis la un ochi vor necesita tratament laser și la celălalt ochi pentru a preveni apariția glaucomului și la acesta. De asemenea persoanele ce prezintă unghiuri de drenaj ale umorii apoase înguste pot necesita terapie laser pentru prevenirea apariției glaucomului cu unghi închis acut. Dacă terapia laser nu este eficientă, se iau în considerare intervenții chirurgicale clasice precum iridectomia și trabeculectomia.

b. Glaucomul cu unghi deschis

Dacă PIO se menține la un nivel înalt sau dacă leziunile de la nivelul nervului optic evoluează în ciuda medicației, tratamentul chirurgical este necesar și în cazul glaucomului cu unghi deschis. Terapia laser ar putea fi necesară încă din stadiile inițiale pentru tratamentul glaucomului cu unghi deschis, în special la persoanele ce prezintă PIO crescută din stadiile incipiente sau glaucom sever. În anumite cazuri, terapia chirurgicală în stadiile incipiente în cazul glaucomului cu unghi deschis poate fi mai eficientă decât picăturile de ochi (colire) pentru reducerea PIO și prevenirea orbirii.

c. Tratamentul chirurgical pentru glaucomul congenital

Pentru glaucomul congenital există două intervenții ușor diferite prin care se încearcă deschiderea directă a unghiurilor de drenaj ale umorii apoase. Sunt în mod egal eficiente la copii, dar nu sunt folosite la adulți. Dacă aceste intervenții eșuează la copii, atunci se pot încerca trabeculectomia sau intervenția seton.

Copiii cu glaucom congenital necesită tratament chirurgical pe cât de repede posibil pentru prevenirea orbirii.

Scopul principal al terapiei chirugicale în glaucom este menținerea vederii prin: menținerea sănătății nervului optic și reducerea PIO prin deschiderea unghiurilor de drenaj blocate sau prin crearea unor noi zone de drenaj pentru umoarea apoasă.

În anumite situații, intervenția chirugicală este efectuată pentru ameliorarea simptomatologiei dureroase la pacienții cu glaucom.[12]

4.3. Preparate prevăzute de Farmacopeea Română, Ediția a X-a

Oculoguttae Pilocarpini Nitratis 2%

Picături pentru ochi cu nitrat de pilocarpină 2%

Preparare

Pilocarpini nitratis 2 g

Acidum boricum 1.5 g

Natrii tetraboras 0.15 g

Solutio phenylhydrargyri boratis 0.2% 1 g

Aqua distillata q.s.ad. 100 g

Acidul boric și tetraboratul de sodiu se dizolvă, prin încălzire la fierbere, în 90 g apă și după răcire se adaugă nitratul de pilocarpină și soluția de borat de fenilmercur 0.2%, se completează cu același solvent la 100 g și se filtrează.

Picăturile pentru ochi cu nitrat de pilocarpină 2% trebuie să corespundă prevederilor de la „Oculoguttae” și următoarelor prevederi: conțin cel puțin 97% și cel mult 103% nitrat de pilocarpină (C11H16N2O2 · HNO3 ) față de valoarea declarată.

Descriere

Soluție limpede, incoloră.

Identificare

La 1 ml soluție se adaugă 0.1 ml K2Cr2O7 50 g/l (R), 0.1 ml H2SO4 100 g/l (R), 1 ml benzen (R), 2 ml peroxid de hidrogen soluție diluată (R) și se agită; stratul de benzen se colorează în albastru-violet.

La 2 ml soluție se adaugă 1 ml apă, 3 ml H2SO4 (R) și se adaugă, cu precauție, pe pereții eprubetei, 2 ml sulfat de fer (III) (R) 50 g/l; la zona de contact a celor două lichide trebuie să se formeze un inel brun.

Dozare

2 g soluție se diluează cu apă la 100 ml, într-un balon cotat; 5 ml din această soluție se aduc într-un flacon de 25 ml, se adaugă 1 ml clorhidrat de hidroxilamină (R) 70 g/l, 1 ml NaOH (R) 140 g/l și după fiecare adăugare se agită energic. Se lasă în repaus timp de 10 minute, se adaugă 2 ml HCl 100 g/l (R), 1 ml clorură de fer (III) (R) 80 g/l în HCl 0.1 mol/l și se agită. După 10 minute se determină absorbanța soluției la 500 nm, folosind ca lichid de compensare o soluție obținută în aceleași condiții și din aceeași reactivi.

În paralel se determină aborbanța unei soluții-etalon obținută în aceleași condiții cu soluția-probă, din 5 ml nitrat de pilocarpină (s.r.) 0.04% m/V în apă.

Conservare – Venenum

Observație: Se eliberează în recipiente colorate. Pe eticheta recipientului trebuie să se menționeze „OTRAVĂ”.[19]

5. Sisteme cu eliberare controlată pentru administrare oftalmică

cu acțiune antiglaucomatoasă

Sunt forme noi, experimentale, puțin pătrunse pe piața farmaceutică. Asigură o eliberare controlată sau programată a substanțelor medicamentoase, furnizând o doză precisă și regulată de medicament și evită fenomenele secundare. Asigură o cedare cu o cinetică de ordinul 0. Cedarea se realizează: prin difuziune, prin osmoză, prin dizolvare. Deci energia care asigură eliberarea este o energie combinată.

În ceea ce privește glaucomul, există o serie de forme farmaceutice cu cedare controlată. Acestea se încadrează în mai multe tipuri de sisteme printre care se enumeră: implanturile oftalmice insolubile de tip rezervor, implanturi oftalmice solubile, hidrogelurile formate in situ, prodroguri sau sisteme bazate pe utilizarea de rășini schimbătoare de ioni.

5.1. Implanturi oftalmice insolubile

Dintre implanturile oftalmice insolubile de tip rezervor cel mai reprezentativ exemplu este sistemul Occusert® cu pilocarpină, dezvoltat de Alza Corporation, în 1974, apoi în mai multe țări europene și în Japonia în 1981.

Produsul se fabrică în două variante, Occusert Pilo-20 și Occusert Pilo-40, care conțin suficientă pilocarpină pentru utilizarea pe parcursul unei săptămâni, fiind utilizat în tratamentul glaucomului.

Sistemul are forma unui disc elipsoidal membranar, suplu, având aspectul unei lentile de contact foarte mici, care se introduce în sacul conjunctival. Pilocarpina este încorporată într-o membrană constituită din acid alginic, membrană care, de fapt, constituie rezervorul substanței active. Membrana care controlează cedarea substanței active constă dintr-un copolimer pe bază de etilen-vinil-acetat. O margine albă confecționată din dioxid de titan înconjoară platforma și servește la poziționarea unității în ochi. Cedarea are loc printr-un proces de difuziune, după o cinetică de ordinul 0.

Tab.4 Caracteristicile și programul terapeutic al produsului Occusert

Excesul de pilocarpină prezent în sistem este necesar pentru a permite menținerea constantă a vitezei de eliberare timp de o săptămână.

Fig.6 Structura sistemului terapeutic Occusert

Unde: 1. Membrană polimerică transparentă

2. Inel opac

3. Rezervorul cu pilocarpină

4. Membrană polimerică transparentă

Dispozitivul ridică probleme de plasare unor pacienți în vârstă, creează senzația de corp străin (în principal ca urmare a rigidității și/sau formei și mărimii), deci de discomfort, iar prețul tratamentului este ridicat, motiv pentru care acesta nu se mai folosește în prezent.

Un alt grup de sisteme cu eliberare controlată care pot fi considerate ca fiind de tip rezervor îl reprezintă implanturile oftalmice insolubile care funcționează pe principiul osmozei: minipompele oftalmice bicompartimentale și pompele multicompartimentale. Alcătuirea și funcționarea lor este, în principiu, similară cu cea a pompelor osmotice parenterale.

Implanturile oftalmice insolubile de tip matriță sunt denumite și lentile de contact hidrofile sau moi (suple). Aceste sisteme conțin substanța activă dizolvată sau dispersată sub formă solidă într-un suport (matriță), din care cedarea are loc prin difuziune.

Din această grupă fac parte lentilele de contact suple Soflens (Bausch-Lomb) și Bionite (Griffin Lab), fabricate atât pentru corectarea deficiențelor de vedere (înlocuitor de ochelari), cât și în scop terapeutic. Acestea au fost impregnate cu substanțe folosite în tratamentul glaucomului (pilocarpină, carbacol, iodură de ecotiofat), cu rolul de a crește pasajul transcorneean și de a prelungi durata de acțiune.

Materialele utilizate pentru obținerea lentilelor de contact trebuie să aibă următoarele proprietăți: transparență optică, inerție chimică și fiziologică, umectabilitate, permeabilitate la oxigen, stabilitate.[40,41]

5.2. Implanturi oftalmice solubile

Corespund celei mai vechi clase de implanturi oftalmice, fiind înscrise pentru prima dată în Farmacopeea Britanică în 1948 sub denumirea de Lamelle (discuri de gelatină și glicerină).

Fiind complet solubile, au avantajul că nu necesită îndepărtarea de la locul de aplicare, limitând astfel intervențiile numai la inserție. Sunt formulate pe bază de polimeri naturali (derivați de colagen, derivați de chitozan) și polimeri sintetici sau semisintetici (alcool polivinilic, copolimeri poliacrilamidă/acrilat de etil/vinilpirolidonă, hidroxipropilceluloză).

Încărcarea cu agenți terapeutici se produce prin înmuierea implantului în soluția medicamentoasă, uscarea și rehidratarea acestuia înainte de introducerea în ochi. Randamentul de încărcare al implantului depinde de: cantitatea de liant prezent în formularea implantului, de concentrația soluției de substanță medicamentoasă în care se realizează umectarea și de durata de umectare (înmuiere).

Problemele inerente ale acestor inserte solubile sunt cauzate de caracteristicile lor de solubilitate și se referă la: penetrarea rapidă a fluidului lacrimal în sistem, încețoșarea vederii cauzată de dizolvarea componentelor insertului, riscul expulzării din cauza constituției uscate și sticloase.

Pentru a descrește viteza de cedare a substanței medicamentoase, se recurge la: folosirea în formularea matriței a unui polimer utilizat în mod normal pentru acoperirea enterică, introducerea unei cantități potrivite de polimer hidrofob, capabil să diminueze pătrunderea lichidului lacrimal și astfel să descrească cedarea substanței medicamentoase, fără modificarea solubilității insertului.

Încețoșarea vederii, asociată administrării acestui tip de inserte poate fi îmbunătățită prin două căi diferite: prin utilizarea de polimeri cu masă moleculară mică sau prin utilizarea de polimeri hidrofobi care descresc deformabilitatea insertului.

Insertele oftalmice solubile se aplică în sacul conjunctival de una-două ori pe zi. În contact cu lichidul lacrimal, sunt rapid umectate, dizolvarea având loc în decurs de 30-90 de minute. Substanța activă penetrează lent în țesuturi din soluția coloidală, vâscoasă, omogenă, rezultată prin dizolvarea implantului.

NODS (New ophtalmic Drug Delivery System) cu pilocarpină reprezintă o formă recentă de inserte oftalmice solubile, patentate de Chauvin Pharmaceutics. Este utilizat în tratamentul glaucomului, pentru a evita reacțiile adverse cauzate de administrări repetate.

Se prezintă ca un film steril, solubil în apă, încărcat cu pilocarpină, lipsit de conservant, destinat să elibereze o cantitate exactă de pilocarpină pe suprafața oculară.

Are structură multistratificată: un film încărcat cu pilocarpină, hidrosolubil, atașat prin intermediul unui film membranar subțire, solubil în apă, la un film gros, hidrosolubil, prin intermediul căruia se manipulează preparatul.

Cele trei filme sunt constituite din alcool polivinilic, dar în concentrații diferite. La aplicarea în ochi, prin contactul cu filmul lacrimal, filmul membranar se dizolvă rapid și filmul cu substanța medicamentoasă se detașează de restul sistemului și este eliberat în sacul conjunctival. Sistemul din care s-a eliberat filmul medicamentos poate fi aruncat. Filmul medicamentos este hidratat de lichidul lacrimal, permițând dispersarea și dizolvarea urmate de difuzia și absorbția substanței medicamentoase.[41]

5.3. Hidrogeluri formate in situ

Hidrogelurile formate in situ reprezintă sisteme care se prezintă sub formă de preparate lichide cu o vâscozitate inițială mică ce se transformă în gel după instilare în sacul conjunctival.

Tranziția in situ din sol în gel este activată de pH-ul, temperatura sau conținutul ionic al fluidului lacrimal. Hidrogelurile formate in situ prin modificarea pH-ului provin din dispersii apoase polimerice constituite din etilceluloză, Poloxamer 407, alcool polivinilic, acetoftalat de celuloză, care la contactul cu fluidul lacrimal (pH 7.2-7.4), se transformă în gel. Eliberarea substanțelor active are loc progresiv, pe o perioadă prelungită de timp, ca urmare a eroziunii produse de lacrimi.

Sistemele bazate pe schimbarea temperaturii conțin polimeri (Poloxamer F127), care se modifică din sol în gel la temperatura ochiului (33-34°C). Sistemele activate de conținutul ionic al fluidului lacrimal sunt formulate pe baza gumei gellan (Gelrite®). Aceasta formează geluri clare în prezența cationilor monovalenți și bivalenți din compoziția lacrimilor.

Această tehnologie stă la baza produsului Timoptic XE cu timolol, utilizat în tratamentul glaucomului.[41]

5.4. Prodroguri

Utilizarea lor este justificată de faptul că prodrogurile sunt mai lipofile decât substanțele medicamentoase părinte, având deci o capacitate mai mare de a traversa bariera corneană. În plus, în cornee există enzime de metabolizare precum anhidraza alcalină, leucinaminopeptidaza care eliberează in situ entitatea activă, ca urmare a scindării hidrolitice.

Dintre substanțele medicamentoase derivatizate sub formă de prodroguri, cu scopul de a fi utilizate pentru eliberarea controlată, fac parte timololul și pilocarpina, cu acțiune antiglaucomatoasă.

Folosirea lor este limitată deoarece ele, fiind considerate entități chimice noi, procesul de autorizare a unor produse bazate pe prodroguri este laborios.[41]

5.5. Sisteme bazate pe utilizarea de rășini schimbătoare de ioni

Primul produs oftalmic de succes pentru aplicare topică ce utilizează tehnologia bazată pe rășini schimbătoare de ioni a fost suspensia ionică de betaxolol (Betoptic S) folosită pentru tratamentul glaucomului (Alcon Lab). Suspensia conține betaxolol sub formă ionică legat de rășina Amberlite – o rezină de copolimer stiren-vinil, în vehicul structurat de carbomer 934P, stabilizată microbian cu clorură de benzalconiu.

Carbopolul crește vâscozitatea preparatului și, implicit, timpul de remanență oculară a preparatului.

Suspensia are avantajul că vehiculul structurat asigură suspendarea particulelor și uniformitatea dozării pe o perioadă de până la 4 săptămâni, fără a fi necesară resuspendarea.

O altă caracteristică a suspensiei cu betaxolol ionic este aceea că printr-o agitare lejeră, aceasta prezintă o foarte bună capacitate de resuspendare.

La administrare, betaxololul este eliberat din rășină prin schimbul ionic cu ioni încărcați pozitiv (sodiu, potasiu, calciu) din compoziția lichidului lacrimal, iar beta-blocantul este cedat relativ lent în filmul lacrimal.[41]

6. Contribuții în studiul clinic al formelor farmaceutice moderne cu brimonidină

6.1. Brimonidina

Tartratul de brimonidină (L-Tartrat de 5-bromo-N-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-chinoxalin-6-amină) se numără printre cei mai eficienți agenți terapeutici utilizați în tratamentul glaucomului cu unghi deschis și al hipertensiunii intraoculare. Este o substanță solubilă în apă din clasa agoniștilor α2-adrenergici, care acționează la nivel oftalmic prin reducerea producerii de umoare apoasă și micșorarea secreției prin canalul uveoscleral. Pe deasupra, selectivitatea mare a brimonidinei pentru receptorii α2 are ca rezultat reducerea efectelor adverse pulmonare și cardiovasculare, în comparație cu alte medicamente ca apraclonidina sau clonidina folosite în tratamentul glaucomului.

Brimonidina se leagă reversibil de melatonina din țesuturile oculare, fără a produce vreun efect nedorit.

Studiile recente au demonstrat că brimonidina poate trata leziunile ganglionilor retinali prin activarea α2-adrenoreceptorilor din retină și/sau nervul optic. Deci, tartratul de brimonidină este un potențial agent antiglaucomatos.

Alte studii clinice au demonstrat că brimonidina are acțiune hipotensivă asemănătoare timololului, iar în comparație cu betaxololul este mai eficientă din punct de vedere terapeutic.

În prezent, brimonidina este comercializată sub formă de picături pentru ochi sub denumirea de Alphagan® (0.2%) sau Alphagan® P (0.1% și 0.15%). Pentru a ține sub control glaucomul este necesar a fi administrată o picătură la fiecare 8 ore. Dezavantajul picăturilor pentru ochi cu brimonidină este timpul scurt de menținere a acestora în zona precorneană.

După administrare topică, brimonidina este menținută în circulația sistemică până la 3 ore. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 29%. Cea mai mare parte din doza administrată (aproximativ 75%) este excretată în interval de 5 zile prin urină sub formă de metaboliți.

Pe lângă acțiunea sa antiglaucomatoasă, brimonidina este recomandată pacienților ce suferă de inflamarea conjunctivei sau de alergie oculară, dar și pentru inducerea miozei.[42-50]

6.2. Prepararea formelor farmaceutice cu eliberare controlată, cu conținut activ de brimonidină. Nanoparticule

6.2.1. Forme farmaceutice inovatoare cu eliberare controlată cu brimonidină

Evoluția formelor farmaceutice oftalmice a întâlnit multe provocări datorită structurii și mecanismelor de apărare ale ochiului.

Majoritatea medicamentelor oftalmice sunt administrate topic sub formă de picături pentru ochi. Pacienții cu tratament cronic ce folosesc această formă farmaceutică suferă de tulburări ale suprafeței oculare datorită modificării numărului de celule epiteliale.

Instilarea picăturilor pentru ochi duce la creșterea producerii de lacrimi și secreția ulterioară a acestora. Timpul de remanență al soluției medicamentoase este scurtat la câteva minute, iar staționarea la nivel precornean a medicamentului devine scurtă, aproximativ 1-3 minute datorită fluxului lacrimal. Astfel, se necesită instilarea frecventă a acestora, ceea ce sporește non-complianța pacienților.

În continuare, medicamentele administrate local pătrund în circulația sistemică prin canalul nazolacrimal în concentrații mai mari decât doza terapeutică și astfel sunt favorizate efectele sistemice toxice.

Absorbția medicamentelor se realizează precum o pulsație masivă urmată de o epuizare rapidă datorită absorbției prin conjunctivă și mucoasa nazală, ceea ce poate duce la efecte nedorite.

În ceea ce privește terapia antiglaucomatoasă, este necesar ca agenții medicamentoși să ajungă la locul de acțiune într-o concentrație optimă pentru a prelungi durata de acțiune, pentru a ține sub control presiunea intraoculară și pentru a minimiza frecvența administrărilor, ceea ce duce la complianță din partea pacienților.

În realitate numai 5% din antiglaucomatosul administrat topic penetrează corneea și ajunge în țesuturile intraoculare, neținând patogenia sub control.

Pentru a evita dezavantajele picăturilor pentru ochi, s-au realizat multe cercetări pentru a mări timpul de menținere a substanței medicamentoase în spațiul precornean. Printre aceste încercări se află și mărirea vâscozității substanțelor prin includerea lor în geluri sau linimente. Formele astfel obținute au demonstrat un important progres în biodosponibilitatea medicamentelor, în comparație cu colirele ce conțin aceeași substanță activă.

Deși biodisponibilitatea este mare, aceste preparate prezintă dezavantaje ca: senzație de corp străin și umed, vedere încețoșată și reflex de clipire, care au ca rezultat non-complianța pacienților.

În general, principalele condiții pentru un sistem oftalmic cu cedare controlată ideal care asigură eficacitate terapeutică sunt: să fie administrat cu precizie fără a produce modificări la nivel oftalmic sau iritare, să aibă proprietăți mucoadezive corespunzătoare pentru a menține substanța în zona precorneană și, în consecință, pentru a crește biodisponibilitatea medicamentului, să aibă absorbție sistemică redusă și să limiteze frecvența administrării dozelor pentru a crește complianța pacienților.

Ținând cont de aceste condiții, cercetătorii indieni au formulat nanoparticule ce conțin brimonidină (substanță antiglaucomatoasă din clasa agoniștilor α2-adrenergici), conform studiului „Brimonidine Tartrate-Eudragit Long Acting Nanoparticles: Formulation, Optimization, in vitro and in vivo Evaluation”.

O altă formă farmaceutică ce se dorește a înlocui picăturile pentru ochi prin multiplele avantaje pe care le posedă este reprezentată de insertele oftalmice. Acestea sunt sisteme solide sau semisolide , de obicei formate din polimeri, destinate a fi plasate în sacul conjunctival pentru a elibera substanța pe suprafața oculară.

Principalele avantaje date de inserte sunt: precizie în dozare, creșterea timpului de staționare al substanței în ochi, reducerea efectelor sistemice, complianță mai bună din partea pacienților datorită reducerii administrărilor. Aceste avantaje conduc către o terapie oftalmică eficientă.

În ciuda numeroaselor avantaje demonstrate de aceste forme farmaceutice inovatoare, ele au și un dezavantaj important. Dau senzație de corp străin în ochi la începutul administrării. În orice caz, acest dezavantaj nu a reprezentat o barieră în producerea unor inserte cu un real succes pe piața farmaceutică (Occusert®, Ocufit® SR, Minidisc®). Multiplele avantaje au umbrit singurul dezavantaj.

Ținând cont de acest lucru, autorii Mona Hassan Aburahma și Azza Ahmed Mahmoud au inițiat un studiu clinic, “Biodegradable ocular inserts for sustained delivery of brimonidine tartarate: preparation and in vitro/in Vivo evaluation” ce are ca scop îmbunătățirea complianței pacienților prin reducerea administrărilor și scăderea efectelor adverse asociate brimonidinei.

Insertele oftalmice polimerice ce conțin brimonidină au fost preparate utilizând metoda acoperirii cu agenți de filmare.

Fiecare insert oftalmic a fost preparat cu un conținut active de 0.1 mg tartrat de brimonidină și evaluat fizic prin prisma aspectului, culorii și consistenței.

Uniformitatea conținutului în substanță activă s-a realizat prin dizolvarea insertelor într-o cantitate adecvată de apă distilată, iar soluția obținută a fost filtrată și diluată corespunzător. Conținutul în brimonidină a fost analizat spectrofotometric (spectrofotometru UV Shimadzu) la 320 nm. Acest test a fost realizat pe 10 inserte diferite.

Grosimea insertelor a fost determinată cu ajutorul unui etrier (etrier Vernier, China) și înregistrată ca medie a 20 de măsurători.

Testul de umflare a fost realizat pentru a determina hidrofilia moleculei și hidratarea polimerilor deoarece se poate afecta eliberarea medicamentului din matricea polimerică.

În ceea ce privește cedarea in vitro a substanței active nu s-a găsit nici o metodă oficială de experiment. De aceea s-a folosit o metodă simplă pentru a diferenția profilul de cedare al diferitelor inserte preparate anterior.

Prepararea acestei forme farmaceutice s-a realizat prin acoperirea uneia, respective a ambelor fețe. Pentru o cedare mai bună a brimonidinei, insertele oftalmice care au trecut testele au fost acoperite cu polimeri hidrofobi numiți etilceluloză sau Eudragit RSPO. Pe scurt, au fost preparate soluții alcoolice ale polimerilor hidrofobi în concentrație de 10% (g/g). Propilenglicolul în concentrație de 10% (g/g) a fost adăugat soluției alcoolice de polimer pentru a ajuta la formarea stratului de acoperire ce a devenit flexibil și elastic. Insertele selectate au fost imersate rapid în soluția alcoolică timp de 5 secunde și apoi au fost lăsate să se usuce la temperature camerei.

Un alt studiu clinic, “Nanovesicular formulation of brimonidine tartrate for the management of glaucoma: In Vitro and In Vivo evaluation” realizat de Sabyasachi Maiti și Sayon Paul, demonstrează o eficiență mărită a lipozomilor ce conțin substanțe active.

Deoarece tartratul de brimonidină se găsește pe piață numai sub formă de soluție în formularea picăturilor oftalmice (Alphagan Z 0.1%), cercetarea s-a făcut pentru a dezvolta forme farmaceutice cu cedare mai bună și controlată a medicamentului. Sub aceste circumstanțe, veziculele cu surfactant neionic pot fi o posibilă alternativă a sistemelor oftalmice cu cedare controlată.

Sistemele veziculare de tipul lipozomilor (vezicule fosfolipidice) au primit o atenție deosebită pentru potențialul lor de cedare a substanței active la nivel oftalmic. Sistemele veziculare nu demonstrează numai cedarea controlată a medicamentului la nivelul suprafeței corneene, ci și prevenirea metabolismului acestuia la nivelul lichidului lacrimal/suprafața epiteliului cornean de către enzime ca esterazele sau oxidoreductazele.

Veziculele posedă toate avantajele picăturilor pentru ochi, dar au abilitatea de a localiza și menține activitatea medicamentului la locul de acțiune. În orice caz, veziculele cu surfactant neionic sunt mai avantajoase decât veziculele fosfolipidice datorită costului scăzut de preparare, stabilității chimice, caracterului biodegradabil, biocompatibilității și caracterului neimunologic.

Nanoveziculele au fost formulate prin metoda hidratării filmului în strat subțire. Spanul 60 și colesterolul în diferite rapoarte molare (7:4, 7:6 și 7:8) s-au dizolvat în cloroform. Combinația dintre căldura emanată și cloroformul evaporat a dus la formarea unui film subțire peste care s-a adăugat soluție de tartrat de brimonidină 50 mg în 50 ml tampon fosfat (PBS 7.4). Filmul a fost apoi hidratat, obținându-se vezicule. Veziculele au fost sonicate timp de 1 oră și au fost păstrate peste noapte la o temperatură de 4°C.

Formularea a fost liofilizată cu ajutorul unui surfactant: crioprotectant (zaharoză) în raport de 1:2.5 după standardul de pre-congelare de -20°C. Întreaga operație a fost efectuată în condiții aseptice, în scopul realizării de produse sterile. Materialele din sticlă au fost sterilizate prin autoclavare la 121°C timp de 15 min. Nanoveziculele vâscoase au fost preparate prin dispersarea produsului liofilizat și izolarea lui în 0.05% (g/v) soluție carbopol în PBS pentru a ajunge la o concentrație finală de substanță activă de 0.1% (g/v). Soluția de carbopol a fost sterilizată prin filtrare prin membrană.[51-54]

6.2.2. Formularea nanoparticulelor cu durată lungă de acțiune

Existența numeroaselor dezavantaje în cazul administrării colirelor a dus la realizarea studiului clinic “Brimonidine Tartrate-Eudragit Long Acting Nanoparticles: Formulation, Optimization, in vitro and in vivo Evaluation” ce are ca scop formularea unor forme farmaceutice inovatoare care să sporească complianța pacienților.

Autorii acestui studiu, Bhagav P, Upadhyay H, Chandran S, au încercat să dezvolte nanoparticule cu eliberare controlată a substanței active (tartratul de brimonidină).

Nanoparticulele au fost preparate prin tehnica evaporării solventului dintr-o emulsie dublă.

Medicamentul dizolvat în faza apoasă a fost dispersat în diclormetan (DCM) conținând ERL 100, ERS 100 și lecitină de soia, dispersare care s-a realizat prin intermediul ultrasunetelor, folosind un ultrasonicator (Microsons probe sonicator), la o energie de 10 kW timp de 2 minute în modul pulsat (30 secunde pe ciclu) sub temperatură controlată (4°C). Astfel s-a format o emulsie apă/ulei. Emulsia primară a fost adăugată rapid într-o fază apoasă (tampon fosfat cu pH 7.4, 100 mM) care conținea alcool polivinilic (PVA) sau PF-68, sub agitare puternică și ultrasunete (Microsons probe sonicator) la o energie de 10 kW pentru 2 minute în modul pulsat (30 s/ciclu) sub temperatură controlată (4°C ) pentru a forma o emulsie apă/ulei/apă. Emulsia dublă a fost agitată timp de 2 ore pentru îndepărtarea fazei organice. Îndepărtarea completă a solventului a fost realizată prin utilizarea rotavaporizorului (rotavaporizor Buchi®) ce folosește o temperatură de 25°C timp de 30 de minute. Dispersia de nanoparticule obținută a fost centrifugată (Remi Compufuge CPR 42) la 14000 rpm la 4°C timp de 15 minute, spălată cu apă distilată și în final liofilizată.

Probele pentru liofilizare au fost preînghețate la -20°C timp de 12 ore. Liofilizarea a fost realizată după adăugarea crioprotectanților adecvați (1% soluție apoasă de manitol), în fiole de sticlă timp de 24 ore la o presiune de 1 mbar și o temperatură de -110°C (folosind Maxi Dry, Heto, Germania). Aceasta s-a realizat pentru a obține o pudră care curge liber. Nanoparticulele preparate au fost stocate în containere bine închise la frigider.

Efectul cantității inițiale de medicament (10, 20, 30, 40 și 60 mg), tipul emulsiei și proporția componentelor (lecitină, 0.05, 0.1, 0.15 și 0.2%; PVA și PF-68 0.5, 1.0, 1.5 și respectiv 2.0%), proporția fazelor (faza internă și faza externă (ml) în raport de 1:30, 2:30, 3:30 respectiv 4:30, 3:20, 3:30, 3:40, 3:60), pH-ul fazei (internă: 2.0, 4.0, 5.0, 7.4, 8.5; externă: 6.0, 7.4, 8.0 și 9.0) și proporția polimerilor ce intră în structura nanoparticulelor au fost investigate intens.

a. Estimarea conținutului în substanță activă

S-a constatat că substanța activă inclusă în nanoparticule se poate dispersa în 2 ml diclormetan (DCM). S-a cântărit o cantitate exactă de particule și au fost dispersate cu ajutorul ultrasunetelor. Această etapă a fost urmată de extracția substanței active eliberată cu ajutorul tamponului fosfat (2 ml) la pH 7.4. Extractul a fost analizat prin metoda spectrofotometrică la lungimea de undă de 248 nm, după realizarea unei diluții corespunzătoare. Eficiența medicamentului (LE=loading efficiency) și capacitatea lui de fixare (EE=entrapment efficiency) au fost calculate cu ajutorul următoarelor ecuații:

LE=conținutul în substanță activă a produsului obținut (mg)/greutatea totală a produsului (mg)x100

EE=conținutul în substanță activă a produsului obținut (mg)/valoarea totală de medicament adăugată (mg)x100

b. Dimensiunea particulelor

Analiza dimensiunii nanoparticulelor formulate a fost efectuată utilizând spectroscopia de corelație fotonică (Malvern Zeta Sizer), aparatul prezentând fascicul laser He-Ne. Determinarea s-a realizat la o lungime de undă de 633 nm și 90° unghi de împrăștiere. Pentru măsurare, aproximativ 5 mg de preparat s-au dispersat în 10 ml de apă (apă Milli-Q®). Dispersia omogenă obținută a fost imediat folosită pentru determinarea diametrului mediu al nanoparticulei. Achiziția și prelucrarea datelor s-a realizat cu ajutorul software-ului PCS (Malvern Instruments Inc).

c. Studii in vitro privind eliberarea substaței active

Eliberarea in vitro a tartratului de brimonidină din nanoparticule Eudragit a fost efectuată la 37±0.5°C. S-au folosit 25 ml de preparat proaspăt ce simulează fluidul lacrimal (STF=stimulation tears fluid; pH 7.4), utilizând pungi de membrane de dializă (membrană de dializă de 10000 Da). Formulările liofilizate de nanoparticule cântărite cu precizie au fost dispersate într-un ml de STF (pH 7.4), introduse în pungi care au fost menținute în aparatul USP de dizolvare (tip USP I, tip coș) și agitate la 50 rpm. Probele s-au scos din aparat la intervale de timp predeterminate, diluate corespunzător, iar brimonidina a fost analizată prin spectrofotometrie la 248 nm. Procentul de substanță eliberată la fiecare interval de timp a fost calculat ca procent cumulativ de eliberare a medicamentului. Procentul de eliberare a medicamentului a fost determinat pe baza cantității inițiale de nanoparticule luate în lucru și au fost reprezentate grafic ca o funcție de timp (h). Procentul de eliberare a medicamentului (60% g/g medicament eliberat) a fost apoi calculat cu ajutorul modelului Korsmeyer Peppas (KP) pentru a stabili cinetica de eliberare și mecanismul de eliberare al medicamentului. Modelul KP este dat de ecuația:

Mt/M∞=Ktn

Unde: K=constanta cinetică ce încorporează caracteristicile structurale și geometrice ale matricei

Mt=cantitatea de medicament eliberată la momentul t

M∞=cantitatea de medicament eliberată la infinit

n=exponentul de eliberare ce indică mecanismul de eliberare

Dacă n=0.45, se indică un proces de eliberare controlată prin difuzie. În cazul în care n=0.45-0.89, se indică o eliberare anormală, reprezentată ca o combinație de difuzie (a medicamentului între matricea hidratată și polimer) și eroziune. În cazul în care n=1.0, se indică o eliberare de ordin zero și dacă n>1.0, se indică o cinetică de eliberare de ordin 2 („supercaz”).

d. Studiile in vivo pe animale s-au realizat cu ajutorul cobailor aduși din Noua Zeelandă. Aceștia cântăreau între 2.5 și 3.5 kg și erau ținuți sub strict control și în condiții standardizate. Au fost hrăniți normal și habitaclul lor urma ciclul lumină-întuneric la fiecare 12 ore. Toate animalele trebuiau să îndeplinească o serie de condiții: ambii ochi să fie sănătoși, fără leziuni sau istoric de leziuni, presiunea intraoculară (PIO) să fie de 22±3 mmHg, iar aceasta nu trebuia să prezinte diferență de 2 mmHg între cei doi ochi.

Studiile pe animale s-au realizat cu acordul Asociației pentru Protecția Animalelor.

S-a studiat in vivo efectul iritant oftalmic al formulărilor de nanoparticule care au dat rezultate promițătoare in vitro.

Iepurii albi au fost împărțiți în două loturi: un lot a primit prin instilație 2-3 picături de soluție salină sub formă de colir (Iobrim®), iar celui de-al doilea lot i s-au administrat nanoparticulele formulate sub formă de dispersie apoasă în tampon fosfat (pH=7.4). Acest tratament s-a repetat timp de 7 zile, o dată pe zi, doză unică. Animalele au fost menținute în cutii izolate, dar care să permită mișcarea liberă a capului. În aceste condiții au fost evaluate roșeața oculară, umflarea, descărcarea și leziunile corneei. Pentru a stabili rezultatul experimentului s-a folosit sistemul standard de notare.

e. Studii de farmacodinamie realizate in vivo

Pentru inducerea glaucomului, animalele au fost anesteziate prin injectare intramusculară cu xylazină (4 mg/kg) și ketamină (35 mg/kg), apoi li s-a injectat în segmentul posterior al globului ocular α-chimotripsină (10 mg/ml). Aceasta nu trebuia să intre în contact cu suprafața oculară. În următoarele zile ochiul animalului a fost profund examinat. După 2-3 zile de la injectare, s-au administrat o picătură de ciprofloxacină (Ciplox®), o picătură de dexametazonă (Dexacip®) și una de diclofenac sodic (Voltaren®) pentru a preveni inflamarea locală. Animalele care au prezentat cazuri de inflamare severă sau PIO neregulată sau inconstantă au fost excluse din studiu. Când PIO a fost stabilizată la 39±3 mmHg pentru trei zile consecutive, au fost inițiate studiile de farmacodinamie pentru scăderea acesteia.

Aceste studii constau în administrarea nanoparticulelor (ce au trecut testele in vitro) sub formă de dispersie apoasă (2 mg/ml) cu conținut de tampon fosfat pentru aducerea pH-ului la 7.4. Tratamentul de referință (martor) a fost reprezentat de colirul Iobrim® (ce conține 2 mg/ml substanță activă).

Atât substanța de referință cât și produsul de analizat au fost instilate cu atenție în fundul de sac al globului ocular al iepurelui. Ochiul tratat cu Iobrim® acționează ca martor în experiment.

Imediat după instilație, ochiul a fost acoperit și închis timp de 10 secunde pentru a evita scurgerea preparatului. PIO a fost măsurată cu ajutorul tonometrului calibrat Schiotz la intervale diferite de timp. Modificarea PIO (ΔPIO) față de PIO stabilizată (la timpul 0) a fost calculată cu ajutorul relației:

ΔPIO=PIOt0-PIOt

ΔPIO reprezintă valoarea medie a presiunii intraoculare a trei animale (n=3) ce corespunde fiecărui tratament la un anumit moment de timp. Curba ce reprezintă graficul lui ΔPIO în raport cu timpul t a fost realizată pentru a compara eficiența preparatului cu cea a picăturilor convenționale (Iobrim®).[55-57]

6.2.3. Rezultate și discuții

Din schemele de studiu preclinic și conform studiilor in vitro și in vivo, autorii au constatat că tehnica evaporării solventului din emulsia dublă s-a dovediat a fi adecvată pentru prepararea nanoparticulelor încărcate cu brimonidină. Particulele obținute cu ajutorul ERS-ERL au fost caracterizate printr-o dimensiune medie spre mică, fiind foarte potrivite pentru aplicarea de tip oftalmic. Cantitatea mică de medicament încorporată s-a datorat capacității mari de solubilizare a brimonidinei în apă. Dispersarea rapidă a medicamentului în faza apoasă în timpul preparării emulsiei secundare s-a datorat de asemenea cantității mici de medicament încorporată în nanoparticule.

Efectul diferitelor variabile precum: cantitatea inițială de medicament, proporția de lecitină, volumul de fază apoasă, pH-ul, emulgatorul secundar și proporția de polimeri au fost intens studiate.

a. Efectul cantității inițiale de substanță activă

În momentul în care s-a produs creșterea cantității de medicament de la 10 la 30 mg, dimensiunea particulelor (DP) și EE au crescut semnificativ (p<0.01), dar statistic nu s-a observat nici o diferență (p<0.05) în cazul LE. Creșterea continuă a cantității de la 30 la 60 mg a produs o scădere semnificativă a DP (p<0.001), a crescut LE (p<0.001) și a scăzut EE (p<0.01).

Fig.7 Efectul cantității inițiale de medicament introdusă în nanoparticule

Datele reprezintă media a două loturi realizate în triplicat cu o deviație standard.

b. Influența proporției de lecitină

Lecitina folosită ca emulgator la prepararea nanoparticulelor adăugată în concentrație de 0.1% g/v pentru obținerea emulsiei primare a dat naștere unor nanoparticule cu dimensiuni de aproximativ 299 nm și cu LE și EE de 5.2% g/g și respectiv 34.6% g/g. Creșterea proporției de lecitină de la 0.1% g/v la 0.2% g/v a produs o creștere semnificativă a dimensiunii particulelor (p<0.001) și o creștere a vâscozității fazei externe, posibil cauzată de stabilitatea picăturilor emulsiei primare formate în timpul preparării acesteia.

Cu toate acestea, creșterea concentrației de lecitină a dus la scăderea semnificativă a LE și EE (p<0.001). Utilizând o concentrație de 0.15% g/v lecitină, dimensiunea medie a particulelor, LE și EE au avut valori de 254 nm, 4.8% și respectiv 20.6% g/g. Creșterea continuă a concentrației (2% g/v) a scăzut în continuare dimensiunea particulelor până la 237 nm, cu LE=2.5% g/g și EE=18.2% g/g.

Scăderea capacității de pătrundere și de cedare a substanței active date de creșterea concentrației de lecitină poate fi atribuită încetinirii ratei de formare a nanoparticulelor datorită evaporării limitate a stratului organic ce a devenit mult mai vâscos în prezența proporției mare de lecitină.

Diminuarea proporției de lecitină la 0.05% g/v a dus la creșterea semnificativă a dimensiunii particulelor, a LE și EE (312 nm, 7.6% g/g și 39.9% g/g).

Fig.8 Efectul produs de proporția de lecitină

Datele reprezintă media a două loturi realizate în triplicat cu o deviație standard.

c. Efectul volumului fazei interne și fazei externe asupra caracteristicilor nanoparticulelor

Raportul volumetric dintre faza internă și cea externă aflate la pH 7.4 influențează în mare măsură formularea emulsiei, prin urmare și caracteristicile nanoparticulelor obținute.

Fig.9 Efectul produs de variațiile volumului de fază internă ce afectează caracteristicile nanoparticulelor formulate

Fig.10 Efectul produs de variațiile volumui de fază externă ce afectează caracteristicile nanoparticulelor formulate

Scăderea volumului de fază internă a emulsiei primare de la 4 ml la 1 ml a condus la o scădere semnificativă a dimensiunii particulelor de la 311 nm la 220 nm (p<0.001). A fost observată de asemenea și o scădere corespunzătoare a LE de la 5.9 % g/g la 2.0 % g/g (p<0.001) și a EE de la 40.1 % g/g la 6.8 % g/g (p<0.001). S-au folosit volume mai mari de fază internă când a fost scăzută concentrația substanței active. Această scădere a redus pierderea substanței din faza internă prin procesul de difuzie, contribuind astfel la creșterea LE și EE. De asemenea, în timpul procesului de emulsionare realizat cu energie și durată constante, scăderea volumului de fază internă a dus la scăderea dimensiunii picăturilor de emulsie primară, având ca rezultat scăderea dimensiunii particulelor formulate.

La un volum mai mic de fază internă, scăderea numărului de picături cu dimensiuni mici poate de asemenea contribui la o pierdere avansată a medicamentului prin difuzie ce duce la valori scăzute ale LE și EE.

În cazul nanoparticulelor realizate cu ajutorul Eudragitului, creșterea volumului de fază externă a dus atât la scăderea mărimii particulelor cât și la scăderea capacității de cedare a substanței active. Prepararea cu 20 ml fază externă a avut ca rezultat obținerea de nanoparticule cu dimensiuni medii de 358 nm, cu LE de 7.6 % g/g și EE 44.3 % g/g. Apoi s-a mărit volumul fazei externe la 30 ml și s-a observat o scădere semnificativă (p<0.001) a diametrului particulelor la 299 nm, LE=5.2 % g/g, iar EE=34.6 % g/g. Creșterea ulterioară a volumului la 60 ml a scăzut mai mult aceste valori (p<0.05).

Această scădere a dimensiunii particulelor datorată creșterii volumului de fază externă se poate explica prin neaglomerarea nanoparticulelor formate în cadrul fazei dispersate și printr-o mai bună emulsionare în timpul formării emulsiei secundare.

Scăderea valorilor LE și EE odată cu creșterea volumului fazei externe se explică probabil printr-o difuzie mai puternică a medicamentului în timpul procesului de dublă emulsionare datorată existenței unui gradient de concentrație favorabil.

d. Influența pH-ului asupra caracteristicilor nanoparticulelor

S-a dovedit clinic că pH-ul are o influență mărită în ceea ce privește caracteristicile nanoparticulelor. Când pH-ul fazei interne a fost modificat de la 2.0 la 7.4, iar cel al fazei externe a fost păstrat la valoare de 7.4, mărimea particulelor, LE și EE au scăzut semnificativ (p<0.0001). Pe de altă parte, creșterea pH-ului fazei externe de la 6.0 la 9.0 a dus la creșterea mărimii particulelor, a LE și EE (p<0.0001).

Fig.11 Efectul produs de pH-ul fazei interne (a) și pH-ul fazei externe (b) în explicarea caracteristicilor nanoparticulelor

pH-ul soluției influențează ionizarea substanței active, prin urmare solubilitatea ei. Tartratul de brimonidină fiind o moleculă slab bazică cu pKa=7.22, se prezintă sub formă ionizată la intervale de pH acid unde solubilitatea este mult mai mare, prin urmare pierderea substanței active datorită difuziei rapide a acesteia în faza externă este mai mică.

Creșterea pH-ului fazei interne de la 2.0 la 7.4 a dus la scăderea gradului de ionizare al moleculei având ca rezultat scăderea dimesiunilor medii ale particulelor și capacitatea de cedare a substanței active. Scăderea LE și EE se poate datora faptului că scăderea pH-ului duce la scăderea solubilității medicamentului în faza internă, producându-se o mai mare tendință a medicamentului de a difuza în faza externă.

La valori de pH ridicate ale fazei externe s-au observat creșteri ale dimensiunii particulelor și ale capacității de cedare a substanței datorită solubilității scăzute a acesteia în această fază.

e. Influența celui de-al doilea emulgator

La creșterea proporției de PVA (al doilea emulgator) de la 0.5% g/v la 2.0% g/v, dimensiunea particulelor a scăzut semnificativ (p<0.0001) în timp ce LE și EE au crescut semnificativ. Aceeași tendință de modificare a fost observată în cazul folosirii PF-68 ca emulgator secundar pentru obținerea emulsiei duble. Creșterea proporției celui din urmă de la 0.5% g/v la 2.0% g/v a dus la scăderea dimensiunii particulelor de la 368 la 221 nm în timp ce LE a crescut de la 4.9% g/g la 11.0% g/g, iar EE a crescut în valoare de la 31.2% g/g la 49.6% g/g.

Fig.12 Influența proporției de PVA (a) și PF-68 (b) în caracterizarea nanoparticulelor

Creșterea LE și EE în ambele cazuri se poate datora formării unei emulsii secundare stabile și a unei dispersii uniforme care mărește capacitatea de încapsulare a medicamentului, astfel limitându-se pierderea acestuia. Mărimea medie a particulelor scade cu creșterea proporției emulgatorului secundar, ceea ce se poate explica prin formarea de picături stabile în timpul preparării emulsiei secundare și, de asemenea, creșterii vâscozității fazei externe. În orice caz, efectul a fost mai intens în cazul PF-68 comparativ cu PVA deoarece PF-68 utilizat ca emulgator secundar nu mărește vâscozitatea soluției.

f. Influența proporției de polimeri

Mărimea medie a particulelor a crescut cu creșterea proporției de ERS100/ERL100 (100-400 mg ERS100/ERL100 în raport de 1:1). Aceasta a crescut de la 245 nm [BENP-1:1(50)] la 410 nm [BENP-1:1(200)] (p<0.0001). Această creștere se explică prin faptul că o creștere a procentului de polimeri a dus la o mai mare aglomerare a particulelor sub o forfecare constantă de emulsionare.

Constanta de forfecare a emulsiei este reprezentată de energia totală (în kW) aplicată în timpul sonicării și procesului de agitare pentru obținerea unei emulsii stabile și omogene. Această energie variază cu durata procesului de emulsionare/agitare. Formarea unei soluții de polimer cu vâscozitate mare și a unor picături de dimesiuni mari a dus la creșterea diametrului particulelor. LE a scăzut de la 5.6% g/g la 3.4% g/g, iar EE a crescut semnificativ de la 30.1% g/g la 59.1% g/g. Aceasta se poate datora creșterii proporției de polimer și capacității de încapsulare a substanței active, în timp ce LE nu a crescut.

Fig.13 Influența proporției de polimer în caracterizarea nanoparticulelor

Statistic vorbind, creșterea semnificativă (p<0.001) a mărimii particulelor a fost observată când proporția relativă de ERL100 și ERS100 a fost modificată de la 1:2 la 2:1, în condițiile în care cantitatea totală de polimeri a fost menținută la 300 mg. Valoarea EE corespunzătoare acestui raport a scăzut de la 51.2% g/g la 47.6% g/g. Pentru LE nu s-au observat modificări semnificante în ceea ce privește valoarea după schimbarea raportului ERL100/ERS100.

g. Studii in vitro de cedare a substanței active

Eliberarea tartratului de brimonidină din nanoparticulele formulate a prezentat variații în profilul farmacocinetic dependente de compoziția și parametrii formulării și de mediul de preparare.

În figura următoare este reprezentat profilul de eliberare a BRT la diferite proporții de PVA. Este evident că formulările cu proporție mai mare de PVA eliberează mai repede substanța activă. Aceasta se poate datora faptului că proporția mai mare de PVA duce la scăderea mărimii particulelor ce are ca rezultat creșterea suprafeței de eliberare a medicamentului. De asemenea, creșterea propoției de PVA a dus la creșterea LE. Formulările cu cantități mici de PVA au avut particulele de dimensiuni mai mari, LE mai mică, prin urmare profilul de eliberare a fost întârziat.

Fig.14 Profilul de cedare a BRT in vitro din nanoparticulele formulate cu proporții diferite de PVA (a) și PF-67 (b)

Prin utilizarea PF-68 ca emulgator secundar, tendința de eliberare a substanței active a fost similară cu cea a nanoparticulelor cu PVA. Creșterea proporției de PF-68 a scăzut diametrul particulelor și a produs o eliberare rapidă a medicamentului.

Tab.5 Eliberarea medicamentului din nanoparticulele formulate cu diferite proporții de PVA și respectiv PF-68

n=exponentul ce indică mecanismul de eliberare al substanței active;

t20%, t50%, t90%(h)=timpul la care a fost eliberată o cantitate de 20%, 50% și 90% din substanța activă.

Aceleași rezultate au fost obținute și în cazul formulărilor ce conțineau PVA ca emulgator secundar.

Profilul de eliberare in vitro al substanței active din formulările ce conțin și polimeri a arătat o eliberare întârziată cu creșterea proporției de polimer. Aceasta a jucat un rol important în prepararea formelor farmaceutice prin faptul că a influențat caracteristicile fizico-chimice ale nanoparticulelor.

Intervalul de timp în care substanța activă a fost cedată a fost serios influențat și de proporția de polimeri din formulare. Cu cât cantitatea de polimer a fost crescută, cu atât cedarea substanței s-a realizat pe o perioadă mai mare de timp. În cazul formulării BENP-1:1 (50), valoarea lui t90% a fost de 25.4 ore, iar prin creșterea proporției de polimer la 200 mg în BENP-1:1 (100), t90% a crescut la 33.9 ore. Următoarele creșteri ale cantității totale de polimer la 300 mg în BENP-1:1 (150) și respectiv 400 mg în BENP-1:1 (200) au dus la o cedare a substanței active pe o perioadă de 45.2 și respectiv 59.4 ore (t90%), cu o cedare completă la t90%=72 ore. Micile modificări în proporția relativă de ERL100 și ERS100 (BENP-1:2 și BENP-2:1) nu au produs modificări semnificative în profilul de eliberare al tartratului de brimonidină.

h. Studii de stabilitate

Studiile de stabilitate au fost efectuate în diferite condiții de depozitare: la temperatura camerei (25°C±2°C/umiditate 60±5%), la rece (5±3°C) sau la temperaturi de îngheț (-20±5°C), pentru a determina influența acestor condiții asupra nanoparticulelor selectate în ceea ce privește gradul de agregare, conținutul în substanță activă, dimensiunea particulelor sau ușurința de a se redispersa. Loturile de nanoparticule au arătat o agregare detectabilă la temperatura camerei, în timp ce la rece sau păstrate în condiții de îngheț gradul de agregabilitate a fost neglijabil. Caracteristicile fizico-chimice s-au dovedit a fi nemodificate la depozitarea în condiții de refrigerare și liofilizare, în timp ce la temperatură ambiantă s-au observat modificări detectabile după 6 luni de depozitare.

i. Studii in vivo – studii de tolerabilitate și iritare oftalmică

Rezultatele studiilor de iritare și tolerabilitate oftalmică ale nanoparticulelor selectate au arătat că toate formulările investigate au fost bine tolerate și nu au prezentat nici un semn de iritare sau toxicitate la nivel oftalmic. Scorurile găsite au fost identice cu cele pentru preparatele industriale deja existente, ceea ce a arătat potențialul folosirii lor ca sisteme de eliberare oculară.[58-60]

6.3. Concluzii

1. Nanoparticulele au fost preparate prin evaporarea solventului dintr-o emulsie dublă, iar ca polimer s-au folosit molecule de ERL100 și ERS100. La finalul studiului, cercetătorii indieni au demonstrat că metoda de evaporare a solventului din emulsia dublă a fost adecvată pentru prepararea nanoparticulelor cu tartrat de brimonidină, având dimensiunea particulelor redusă și un profil de cedare a substanței active controlat și prelungit. În continuare au fost studiate diferite formulări și procese pentru a detecta influența acestora asupra caracteristicilor nanoparticulelor.

2. Efectul cantității inițiale de substanță activă, volumul fazei, concentrația de surfactant, faza apoasă, pH-ul, proporția polimerilor au influențat dimensiunea nanoparticulelor și cedarea medicamentului in vitro. Formulările selectate în urma cercetărilor efectuate au demonstrat un profil de eliberare cuprins între 48 și 72 ore, ceea ce ar putea reprezenta un instrument important în proiectarea nanoparticulelor cu tartrat de brimonidină cu durată lungă de acțiune.

3. Studiile de stabilitate au arătat că nanoparticulele ce au trecut testele in vitro sunt mai stabile la temperaturi scăzute (inclusiv sub 0°C) decât la temperatura camerei.

4. Nanoparticulele formulate au scăzut PIO pe o perioadă lungă de timp la iepurii afectați de glaucom. AUC (aria de sub curbă), ce reprezintă graficul lui ΔPIO funcție de timp, a fost de 7 ori mai mare decât cea a picăturilor comercializate deja în acest sens. Eliminarea lentă a nanoparticulelor administrate în ochi și eliberarea prelungită și controlată a substanței active le face potențiali „cărăuși” ai brimonidinei în organism pentru tratarea glaucomului.

5. Deoarece studiul propriu-zis a fost efectuat pe iepurii la care s-a indus anterior glaucomul, rezultatele pot fi extrapolate și la om pentru că modelul este identic cu glaucomul uman.

6. Rezultatele obținute arată că nanoparticulele formulate au potențial în îmbunătățirea eliberării tartratului de brimonidină în țesutul oftalmic pe o perioadă lungă de timp și cresc complianța pacienților prin reducerea administrărilor.

7. Studiul clinic ce poartă amprenta celor trei cercetători indieni (Bhagav P, Upadhyay H, Chandran S) a avut un real succes și reprezintă o perspectivă promițătoare pentru viitorul tratamentului antiglaucomatos.[59,60]

7. Bibliografie

1. Mariana Aciu – “Introducere în tehnica farmaceutică: Curs anul I”, Universitatea de Medicină Craiova, Secția Farmacie, Colecția Hipocrate, Editura Aius, 1998;

2. Septimiu Tudor Bucurescu, Barbu Cuparencu, Victor Ponoran – “Marketing pentru industria farmaceutică”, Editura Dacia, Colecția Universitaria, Cluj, 2000;

3. Ludovic Kurunczi – “Proiectarea medicamentelor asistată de computer”, Universitatea de Medicină și Farmacie, Timișoara, Specializarea Farmacie, 1998;

4. Ioana Matei, Gh. Mermeze – “Propedeutică farmaceutică”, Editura Imprimeriei de Vest, Oradea, 1997;

5. Adriana Popovici, Ion Ban, Natalia Stavri – “Bazele teoretice ale tehnologiei farmaceutice”, Editura Mirton, Timișoara, 1998;

6. www.corpul-uman.com;

7. www.mikof.md/ro/anatomy-of-eye.shtml;

8. anatomie.romedic.ro/ochiul-analizatorul-vizual;

9. Aurelia Nicoleta Cristea – “Farmacologie Generală”, Ediția a II a, Editura Didactică și Pedagogică, București, 2009;

10. www.farmamed.ro/enciclopedie_medicala/afectiuni_ale_ochilor/index-3;

11. www.lec.com.my/clinical-services/childrens-eye-disorders;

12. www.sfatulmedicului.ro/Glaucomul/glaucomul_380;

13. Wang N., Wu H., Fan Z. – “Glaucomul primar cu unghi închis în China-populația vestică”, Chin Med J., 2002;

14. Jack J. Kanski – “Oftalmologie clinică”, Ediția a Va, 2004;

15. Varma R., Peeples P., Walt JG – “Evoluția bolii și nevoia de neuroprotecție în managementul glaucomului”, Am J Manag Care, 2008;

16. Casson RJ, Chidlow G., Goldberg I. – “Definiția glaucomului: concepte clinice și experimentale”, Clin Exp Ophthalmol, 2012;

17. Institutul Internațional de Genomică – “Secvențele inițiale și analiza genomului uman”, Nature, 2001;

18. Kass MA, Becker B. – “Genetica glaucomului cu unghi deschis”, Sight Sav Rev., 1978;

19. Farmacopeea Română, Ediția a Xa, Editura Medicală, București, 1993;

20. Iuliana Popovici, Dumitru Lupuleasa – “Tehnologie Farmaceutică”, Volumul I, Editura Polirom, 2009;

21. Vicaș Laura Grațiela – “Tehnică Farmaceutică”, Editura Universității, Oradea, 2006;

22. Dumitru Lupuleasa, Ionela Belu – “Îndreptar practic pentru prepararea medicamentelor”, Volumul I, Editura Medicală Universitară, Craiova, 2003;

23. Aurelia Nicoleta Cristea – “Tratat de Farmacologie”, Editura Medicală, București, 2005;

24. www.ms.ro/documente/CaNaMed Iulie 2013 transparenta 2_789_1562;

25. www.acetazolamida.md;

26. Lawson P. – “In In Mannitol”, Blackwell Publishing Ltd., 2007;

27. Barbara Boughton – “Echothiophate iodide shortage leaves US specialists struggling to find alternative for acute cases”, European Society of Cataract and Refractive Surgeons, 2008;

28. Canadian Pharmacists Association – “Compendium of Pharmaceuticals and Specialties”, ON Webcom, Toronto, 2000;

29. Ermis S, Ozturk F, Inan U – “Comparing the effects of travoprost and brinzolamide on intraocular pressure after pharmacoemulsification. Eye”, Volum 19, 2005;

30. Iester M, Altieri M, Michelson G – “Retinal peripapillary blood flow before and after topical brinzolamide”, Ophthalmologica, Volum 218, 2004;

31. www.dorzolamideatdrugs.com;

32. KD Tripari – “Essentials of Medical Pharmacology”, Jaypee Brothers Medical Publishers(P) Ltd.;

33. Alcon Laboratories – “Travatan- travoprost solution”, DailyMed, National Library of Medicine, 2011;

34. AHFS Consumer Medication Information – “Tavoprost Ophthalmic", MedlinePlus, Bethesda, U.S. National Library of Medicine, 2011;

35. "Bimatoprost Ophthalmic", MedlinePlus, January 1, 2003, Archived from the original on 2007-10-05, Retrieved 2007-11-19;

36. "Allergan gets FDA approval for eyelash treatment", BusinessWeek, Associated Press. December 26, 2008, Retrieved December 26, 2008;

37. Ishikawa H, Yoshitomi T, Mashimo K – “Pharmacological effects of latanoprost, prostaglandin E2, and Fα2 on isolated rabbit ciliary artery", Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., 2002;

38. Patel SS, Spencer CM – “Latanoprost. A review of its pharmacological properties, clinical efficacy and tolerability in the management of primary open-angle glaucoma and ocular hypertension", Drugs Aging, 1996;

39. Amano S, Nakai Y, Ko A – “A case of keratoconus progression associated with the use of topical latanoprost", Jpn. J. Ophthalmol., 2008;

40. www.galenotech.org/insertiocul;

41. Iuliana Popovici, Dumitru Lupuleasa – „Tehnologie farmaceutică”, Volumul 3, Editura Polirom, 2009;

42. Munk SA, Harcourt D, Arasasingham P. – “Analogs of UK 14,304: structural features responsible for 2-adrenoceptor activity”, Bioorg Med Chem, 1995;

43. Serle JB. – “A comparison of the safety and efficacy of twice daily brimonidine 0.2% versus betaxolol 0.25% in subjects with elevated intraocular pressure”, Surv Ophthalmol., 1996;

44. De TK, Rodman DJ, Holm BA. – “Brimonidine formulation in polyacrylic acid nanoparticles for ophthalmic delivery”, J Microencapsul., 2003;

45. Burke J, Manlapaz C, Kharlamb A. – “Therapeutic use of α2-adrenoceptor agonists in glaucoma. In: Lanier S, Limbird L, et al., editors. α2-Adrenergic receptors: structure, function and therapeutic implications”, Harwood Academic Publishers, 1996;

46. Alphagan product leaflet. Allergan New Zealand Ltd: Allergan, Inc 2009;

47. McKinnon SJ, Goldberg LD, Peeples P. – “Current management of glaucoma and the need for complete therapy”, Am J Manag Care, 2008;

48. Chang JN, Spada LP, Blanda WM. – “Alpha-2-agonist-polymeric-drug-delivery-systems”, US Patent Application, 2006;

49. Kamath AP, Satyanarayana S, Rodrigues CFEA. – “Ocular surface changes in primary open angle glaucoma with long term topical antiglaucoma medication”, 2007;

50. Shin DH, Glover BK, Cha SC. – “Long term brimonidine therapy in glaucoma patients with apraclonidine allergy”, Ame J Ophthalmol., 1999;

51. Pignatello R, Bucolo C, Spedalieri G. – “Flurbiprofen-loaded acrylate polymer nanosuspensions for ophthalmic application. Biomaterials”, 2002;

52. Moroi SE, Lichter PR. – “Ocular pharmacology”, In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, editors. Goodman & Gilman’s: “The pharmacological basis of therapeutics”, New York: The McGraw Hill, 2001;

53. Mukherjee B, Patra B, Layek B. – “Sustained release of acyclovir from nano-liposomes and nano-niosomes: an in vitro study”, Int J Nanomedicine, 2007;

54. Uchegbu IF, Florence AT. – “Nonionic surfactant vesicles (niosomes)-physical and pharmaceutical chemistry”, Adv Colloid Interf Sci., 1995;

55. Bhagav P, Deshpande P, Pandey S. – “Development and validation of stability indicating UV spectrophotometric method for the estimation of brimonidine tartrate in pure form, formulations and preformulation studies”, Der Pharmacia Lettre, 2010;

56. Draize JH, Woodard G, Calvery HO. – “Methods for the study of irritation and toxicity of substances applied topically to the skin and mucous membranes”, J Pharmacol Exp Ther., 1944;

57. Juliano C, Cossu M, Pigozzi P. – “Preparation, in vitro characterization and preliminary in vivo evaluation of buccal polymeric films containing chlorhexidine”, AAPS PharmSciTech, 2008;

58. Bhagav P, Deshpande P, Pandey S. – “Development and validation of stability indicating UV spectrophotometric method for the estimation of brimonidine tartrate in pure form, formulations and preformulation studies”, Der Pharmacia Lettre, 2010;

59. Fernandez DR, Ramirez JM, Trivino A. – “Experimental glaucoma significantly decreases atrial natriuretic factor (ANF) receptors in the ciliary processes of the rabbit eye”, Exp Eye Res., 1991;

60. Himber J, Burlet G, Andermann G. – “Effects of adrenergic agents on alpha-chymotrypsin induced ocular hypertension in albino and pigmented rabbits: a comparative study”, J Ocul Phurmacol., 1989;

Bibliografie

1. Mariana Aciu – “Introducere în tehnica farmaceutică: Curs anul I”, Universitatea de Medicină Craiova, Secția Farmacie, Colecția Hipocrate, Editura Aius, 1998;

2. Septimiu Tudor Bucurescu, Barbu Cuparencu, Victor Ponoran – “Marketing pentru industria farmaceutică”, Editura Dacia, Colecția Universitaria, Cluj, 2000;

3. Ludovic Kurunczi – “Proiectarea medicamentelor asistată de computer”, Universitatea de Medicină și Farmacie, Timișoara, Specializarea Farmacie, 1998;

4. Ioana Matei, Gh. Mermeze – “Propedeutică farmaceutică”, Editura Imprimeriei de Vest, Oradea, 1997;

5. Adriana Popovici, Ion Ban, Natalia Stavri – “Bazele teoretice ale tehnologiei farmaceutice”, Editura Mirton, Timișoara, 1998;

6. www.corpul-uman.com;

7. www.mikof.md/ro/anatomy-of-eye.shtml;

8. anatomie.romedic.ro/ochiul-analizatorul-vizual;

9. Aurelia Nicoleta Cristea – “Farmacologie Generală”, Ediția a II a, Editura Didactică și Pedagogică, București, 2009;

10. www.farmamed.ro/enciclopedie_medicala/afectiuni_ale_ochilor/index-3;

11. www.lec.com.my/clinical-services/childrens-eye-disorders;

12. www.sfatulmedicului.ro/Glaucomul/glaucomul_380;

13. Wang N., Wu H., Fan Z. – “Glaucomul primar cu unghi închis în China-populația vestică”, Chin Med J., 2002;

14. Jack J. Kanski – “Oftalmologie clinică”, Ediția a Va, 2004;

15. Varma R., Peeples P., Walt JG – “Evoluția bolii și nevoia de neuroprotecție în managementul glaucomului”, Am J Manag Care, 2008;

16. Casson RJ, Chidlow G., Goldberg I. – “Definiția glaucomului: concepte clinice și experimentale”, Clin Exp Ophthalmol, 2012;

17. Institutul Internațional de Genomică – “Secvențele inițiale și analiza genomului uman”, Nature, 2001;

18. Kass MA, Becker B. – “Genetica glaucomului cu unghi deschis”, Sight Sav Rev., 1978;

19. Farmacopeea Română, Ediția a Xa, Editura Medicală, București, 1993;

20. Iuliana Popovici, Dumitru Lupuleasa – “Tehnologie Farmaceutică”, Volumul I, Editura Polirom, 2009;

21. Vicaș Laura Grațiela – “Tehnică Farmaceutică”, Editura Universității, Oradea, 2006;

22. Dumitru Lupuleasa, Ionela Belu – “Îndreptar practic pentru prepararea medicamentelor”, Volumul I, Editura Medicală Universitară, Craiova, 2003;

23. Aurelia Nicoleta Cristea – “Tratat de Farmacologie”, Editura Medicală, București, 2005;

24. www.ms.ro/documente/CaNaMed Iulie 2013 transparenta 2_789_1562;

25. www.acetazolamida.md;

26. Lawson P. – “In In Mannitol”, Blackwell Publishing Ltd., 2007;

27. Barbara Boughton – “Echothiophate iodide shortage leaves US specialists struggling to find alternative for acute cases”, European Society of Cataract and Refractive Surgeons, 2008;

28. Canadian Pharmacists Association – “Compendium of Pharmaceuticals and Specialties”, ON Webcom, Toronto, 2000;

29. Ermis S, Ozturk F, Inan U – “Comparing the effects of travoprost and brinzolamide on intraocular pressure after pharmacoemulsification. Eye”, Volum 19, 2005;

30. Iester M, Altieri M, Michelson G – “Retinal peripapillary blood flow before and after topical brinzolamide”, Ophthalmologica, Volum 218, 2004;

31. www.dorzolamideatdrugs.com;

32. KD Tripari – “Essentials of Medical Pharmacology”, Jaypee Brothers Medical Publishers(P) Ltd.;

33. Alcon Laboratories – “Travatan- travoprost solution”, DailyMed, National Library of Medicine, 2011;

34. AHFS Consumer Medication Information – “Tavoprost Ophthalmic", MedlinePlus, Bethesda, U.S. National Library of Medicine, 2011;

35. "Bimatoprost Ophthalmic", MedlinePlus, January 1, 2003, Archived from the original on 2007-10-05, Retrieved 2007-11-19;

36. "Allergan gets FDA approval for eyelash treatment", BusinessWeek, Associated Press. December 26, 2008, Retrieved December 26, 2008;

37. Ishikawa H, Yoshitomi T, Mashimo K – “Pharmacological effects of latanoprost, prostaglandin E2, and Fα2 on isolated rabbit ciliary artery", Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., 2002;

38. Patel SS, Spencer CM – “Latanoprost. A review of its pharmacological properties, clinical efficacy and tolerability in the management of primary open-angle glaucoma and ocular hypertension", Drugs Aging, 1996;

39. Amano S, Nakai Y, Ko A – “A case of keratoconus progression associated with the use of topical latanoprost", Jpn. J. Ophthalmol., 2008;

40. www.galenotech.org/insertiocul;

41. Iuliana Popovici, Dumitru Lupuleasa – „Tehnologie farmaceutică”, Volumul 3, Editura Polirom, 2009;

42. Munk SA, Harcourt D, Arasasingham P. – “Analogs of UK 14,304: structural features responsible for 2-adrenoceptor activity”, Bioorg Med Chem, 1995;

43. Serle JB. – “A comparison of the safety and efficacy of twice daily brimonidine 0.2% versus betaxolol 0.25% in subjects with elevated intraocular pressure”, Surv Ophthalmol., 1996;

44. De TK, Rodman DJ, Holm BA. – “Brimonidine formulation in polyacrylic acid nanoparticles for ophthalmic delivery”, J Microencapsul., 2003;

45. Burke J, Manlapaz C, Kharlamb A. – “Therapeutic use of α2-adrenoceptor agonists in glaucoma. In: Lanier S, Limbird L, et al., editors. α2-Adrenergic receptors: structure, function and therapeutic implications”, Harwood Academic Publishers, 1996;

46. Alphagan product leaflet. Allergan New Zealand Ltd: Allergan, Inc 2009;

47. McKinnon SJ, Goldberg LD, Peeples P. – “Current management of glaucoma and the need for complete therapy”, Am J Manag Care, 2008;

48. Chang JN, Spada LP, Blanda WM. – “Alpha-2-agonist-polymeric-drug-delivery-systems”, US Patent Application, 2006;

49. Kamath AP, Satyanarayana S, Rodrigues CFEA. – “Ocular surface changes in primary open angle glaucoma with long term topical antiglaucoma medication”, 2007;

50. Shin DH, Glover BK, Cha SC. – “Long term brimonidine therapy in glaucoma patients with apraclonidine allergy”, Ame J Ophthalmol., 1999;

51. Pignatello R, Bucolo C, Spedalieri G. – “Flurbiprofen-loaded acrylate polymer nanosuspensions for ophthalmic application. Biomaterials”, 2002;

52. Moroi SE, Lichter PR. – “Ocular pharmacology”, In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, editors. Goodman & Gilman’s: “The pharmacological basis of therapeutics”, New York: The McGraw Hill, 2001;

53. Mukherjee B, Patra B, Layek B. – “Sustained release of acyclovir from nano-liposomes and nano-niosomes: an in vitro study”, Int J Nanomedicine, 2007;

54. Uchegbu IF, Florence AT. – “Nonionic surfactant vesicles (niosomes)-physical and pharmaceutical chemistry”, Adv Colloid Interf Sci., 1995;

55. Bhagav P, Deshpande P, Pandey S. – “Development and validation of stability indicating UV spectrophotometric method for the estimation of brimonidine tartrate in pure form, formulations and preformulation studies”, Der Pharmacia Lettre, 2010;

56. Draize JH, Woodard G, Calvery HO. – “Methods for the study of irritation and toxicity of substances applied topically to the skin and mucous membranes”, J Pharmacol Exp Ther., 1944;

57. Juliano C, Cossu M, Pigozzi P. – “Preparation, in vitro characterization and preliminary in vivo evaluation of buccal polymeric films containing chlorhexidine”, AAPS PharmSciTech, 2008;

58. Bhagav P, Deshpande P, Pandey S. – “Development and validation of stability indicating UV spectrophotometric method for the estimation of brimonidine tartrate in pure form, formulations and preformulation studies”, Der Pharmacia Lettre, 2010;

59. Fernandez DR, Ramirez JM, Trivino A. – “Experimental glaucoma significantly decreases atrial natriuretic factor (ANF) receptors in the ciliary processes of the rabbit eye”, Exp Eye Res., 1991;

60. Himber J, Burlet G, Andermann G. – “Effects of adrenergic agents on alpha-chymotrypsin induced ocular hypertension in albino and pigmented rabbits: a comparative study”, J Ocul Phurmacol., 1989;