Hormonoterapia In Cancerul de Prostata Local Avansat Si Metastatic

Introducere

Prostata, organ exclusiv masculin, își are originea ca și denumire din grecescul prostates, care, literal tradus înseamnă "cel ce stă în față", "gardian", "protector".

Cancerul de prostată constituie la ora actuală o amenințare majoră, atât pe plan local, cât și mondial. Această patologie reprezintă a doua cea mai des întâlnită cauză de mortalitate în rândul bărbaților.

Cele mai frecvente investigații sunt reprezenate de: tușeul rectal, dozarea PSA, ecografia transrectală sau ecografia pelvină, computer-tomograful, dozarea testosteronului, dozarea fosfatazei acide prostatice (PAP).

Fiind o afecțiune frecventă, cancerul de prostatã, ocupã foarte mult din activitatea zilnicã a unui urolog (30%), costul general al tratamentului bolnavului prostatic fiind foarte ridicat. În S.U.A., se efectueazã anual peste 379.000 prostatectomii transuretrale ajungându-se ca TURP sã ocupe locul al doilea dintre procedeele chirurgicale, dupã operația de cataractã la bãrbații trecuți de 65 ani.

Ca urmare, s-au gasit alternative terapeutice, mai avantajoase din punct de vedere economic, cum sunt tratamentele farmacologice sau nonfarmacologice, nonchirurgicale, minim invazive, acestea deschizând o nouă eră în tratamentul cancerului de prostată.

CUPRINS

I.Partea Generală

1.Epidemiologia si etiologia………………………………….6

2. Anatomia si embriologia prostatei…………………….10

3. Fiziologia ……………………………………………………..17

4. Diagnosticul clinic………………………………………….19

5. Stadializarea cancerului de prostată…………………..33

6. Tratamentul cancerului de prostată……………………41

II.Partea Specială

1.Scopul studiului………………………………………………55

2.Material și metodă…………………………………………..55

3.Rezultate și discuții…………………………………………56

III.Concluzii………………………………………………………….73

IV.Bibliografie………………………………………………………75

I. PARTEA GENERALĂ

1.EPIDEMIOLOGIA SI ETIOLOGIA

Carcinomul de prostată constituie, la ora actuală, o problemă de sănătate majoră pe plan mondial. În multe țări dezvoltate cancerul de prostată este cel mai frecvent cancer diagnosticat și a doua cauză de mortalitate prin cancer la bărbat (după cel bronhopulmonar).

Este dificil de estimat prevalența globală a cancerului de prostată clinic datorită unor date insuficiente în țările în curs de dezvoltare. Din datele obținute, incidența sa a avut o creștere marcată în ultimele două decenii. Cele mai complete date epidemiologice provin în principal din SUA unde dinamica incidenței cazurilor nou diagnosticate a fost următoarea : 66.000 în 1980, 100.000 în 1988, 132.000 în 1992, 200.000 în 1994, 317.000 în 1996.

Această creștere a incidenței precum și detectarea bolii într-un stadiu mai puțin avansat decât în trecut sunt rezultatul generalizării dozării antigenului prostatic specific și a unei informări publice crescânde asupra bolii. Din ultima estimare, reactualizată de American Cancer Society, în 1997 au fost înregistrate 209.000 noi cazuri, cu mult mai puține decît cele 334.500 preconizate de evoluția ascendentă din anii anteriori. Se pare astfel că incidența s-a stabilizat sau chiar scade ( în SUA).

Mortalitatea prin cancer de prostată a fost de 28.000 în SUA în 1988 și a crescut constant ajungând la circa 36.000 în 1994.

În afara acestui cancer clinic, studiile de autopsie au identificat focare de cancer la 30% din bărbații în vârstă de 50 de ani și 70% la cei peste 80 de ani. Marea majoritate a acestor cancere prostatice mici, bine diferențiate, detectate la autopsie sunt clinic nesemnificative, fiind cunoscute sub numele de cancere latente sau oculte. O parte din acestea se dediferențiază, cresc rapid și metastazează producând decesul.

S-a calculat că riscul actual pentru un bărbat dintr-o societate occidentală de a dezvolta în cursul vieții cancer de prostată microscopic este de circa 30%; Riscul de a dezvolta boală clinică este de circa 10%; Riscul de a muri prin această afecțiune este de circa 3%.

Cancerul de prostată semnificativ clinic este rar sub 50 de ani după care incidența crește rapid cu vârsta, mortalitatea având aceeași evoluție ascendentă în funcție de vârstă.

Incidența cancerului clinic este extrem de variabilă pe plan mondial, fiind foarte mare în țările scandinave (60 la 100.000 pe an), în SUA (50 la 100.000) și în general în țările occidentale, dezvoltate economic. Incidența cea mai scăzută este în Extremul Orient în special în China și Japonia (4 la 100.000). Rata mortalității prin cancer de prostată variază de asemenea foarte mult de la o țară la alta. Rata cea mai înaltă este de 28-29 la 100.000 în Indiile de Vest și Bermude, 15 la 100.000 în SUA și 12 la 100.000 în Marea Britanie.

În ceea ce privește variația etnică a cancerului clinic, incidența cea mai mare apare la negrii americani din Atlanta, Georgia (91,2 la 100.000), iar cea mai scăzută la chinezii rezidenți în Shanghai (1,3 la 100.000). Un aspect particular a fost observat la japonezii care au migrat pe Coasta de Vest a SUA și în Hawai la care incidența cancerului de prostată a crescut la 16,5 la 100.000 față de o incidență de 6 la 100.000 prezentă la japonezii din Osaka. Aspecte similare au fost observate și la chinezii, evreii și indienii care au migrat în Statele Unite indicând în mod clar intervenția factorilor de mediu în progresia bolii. Spre deosebire, incidența cancerului de prostată latent sau ocult este similară la aceste grupuri ceea ce sugerează o predispoziție genetică înnăscută pentru dezvoltarea cancerului de prostată la grupuri rasiale specifice.

S-a observat relativ recent că bărbații cu rude de gradul I care au murit de cancer de prostată au incidență de aproape 3 ori mai mare a bolii decât în populația generală, iar această incidență crește o dată cu creșterea numărului de rude afectate. Se apreciază actual că circa 9% din toate cazurile de cancer de prostată ar avea un caracter ereditar; Această cifră este foarte mare, spre comparație fiind de aproape 2 ori mai mare decît procentajul cancerelor de sân familiale. Există suficiente argumente la ora actuală care susțin valoarea screeningului la bărbații rude de prim grad ale unor bărbați care au dezvoltat cancer de prostată la vârstă tânără și la bărbații cu antecedente heredo-colaterale pozitive, puternice de carcinom prostatic. Întrucât cancerul de prostată familial pare a avea un debut precoce acest screening ar trebui să înceapă în jurul vârstei de 40 de ani.

Exceptând cancerul de prostată ereditar, factorul predispozant cel mai puternic este vârsta așa cum a fost amintit deja anterior.

Androgenii circulanți sunt esențiali pentru creșterea prostatei normale, pentru dezvoltarea hiperplaziei benigne a prostatei și pentru dezvoltarea cancerului de prostată. Rolul precis al androgenilor în procesul de carcinogeneză în prostată nu este în întregime cunoscut, dar, odată ce transformarea malignă a avut loc, androgenii aproape sigur au un rol în stimularea creșterii și diviziunii celulare.

Incidența crescută a cancerului de prostată în SUA pare să se coreleze cu o creștere a consumului de grăsimi. În schimb dieta vegetariană care este tradițională în Japonia și alte țări asiatice, nivelurile crescute de vitamina A, fito-estrogenii din vegetale cum este soia, par a constitui factori protectori, scăzând incidența cancerului de prostată.

S-a sugerat că activitatea sexuală frecventă, inițiată precoce în viață, partenerii sexuali multiplii și antecedente de boli cu transmisie sexuală ar putea crește riscul de cancer de prostată, dar în prezent nu există date certe care să ateste influența activității sexuale în dezvoltarea bolii. Deasemenea nu există date precise care să arate că bărbații cu vasectomie au un risc crescut de cancer de prostată.

Factori de mediu neprecizați prezenți în viața de zi cu zi ar putea determina dezvoltarea unor focare mici de cancer ocult pentru a deveni invaziv local, dar nu există date precise în acest sens. Nu s-a constatat o asociere între fumat și cancerul de prostată.

Agenții infecțioși, în particular virusurile care sunt o cauză stabilită de carcinogeneză în cancerul de col uterin pot reprezenta un trigger potențial pentru cancerul de prostată dar este dificil de dovedit acest lucru.

2. ANATOMIA SI EMBRIOLOGIA PROSTATEI

Prima descriere a prostatei a fost realizată de Herophilos din Alexandria, în anul 300 î. e. n., iar prima examinare corectă a fost consemnată de medicul roman Rufus, în anul 100 e. n.

Din punct de vedere embriologic, prostata începe să se dezvolte în săptămâna a 12-a, din mugurii glandulari, prin dispunerea concentrică în jurul primei porțiuni a uretrei masculine. Dezvoltarea acesteia se află sub controlul testosteronului secretat de testiculele fetale.

Prostata are două origini, astfel că majoritatea structurilor se dezvoltă din sinusul uro-genital, excepție făcând canalele ejaculatoare și o parte din colicul seminal, ce au origine wolffiniană.

Anatomia structurală glandei prostatice distinge mai multe zone prostatice descrise remarcabil de McNeal (fig.1).

Prostata este formată, în cea mai mare parte, din zona periferică și cea centrală. În absența hiperplaziei adenomatoase aceste două zone reprezintă 95% din masa prostatică. Restul de 5% este împărțit între zona tranzițională și zona fibromusculară anterioară.

Zona periferică este în directă vecinătate cu peretele rectal oferind astfel informații în timpul tușeului rectal.

Zona centrală înconjoară ductele ejaculatorii și se proiectează sub baza colului vezical. Aceasta pare să aibe origine embriologică din canalele Wolf. Doar o foarte mică parte din cancere provin din această zonă, după Mc Neal și col. doar 8% (9 într-un studiu de 104 piese de prostatectomie radicală).

Zona tranzițională înconjoară uretra proximală până la canalele ejaculatorii și reprezintă 5-10% din masa prostatică. În hiperplazia benignă prostatică dezvoltarea acestei zone poate fi observată endoscopic în cei doi lobi laterali. După Mc Neal aici își au sediul 24% din cancerele prostatice. Cancerele găsite în timpul rezecțiilor transuretrale ale prostatei pentru HBP sunt toate provenite din această zonă (T1a sau T1b).

Zona glandulară periuretrală este reprezentată de un grup de glande înconjurând uretra prostatică. Dezvoltarea acestora poate duce la apariția așa-zisului lob median cu rol în obstrucția colului vezical.

Anatomie patologică

Macroscopic (fig.2):

Trunchi de con

2 lobi laterali lob median

Capsulă fibroasă lobuli

Formațiune periuretrală, supra-montanală

Dimensiuni 10 – 100 g (30 – 50 g).

Microscopic:

Țesut epitelial 30 – 50% (glandular)

Țesut fibromuscular 50 – 70% (stroma).

Anatomia zonală a prostatei este importantă pentru a înțelege originea atât a hiperplaziei benigne cât și a cancerului de prostată. Majoritatea cancerelor (70%) se dezvoltă în zona periferică, iar restul în zona de tranziție (20%) și în zona centrală (10%). Pe piesele de prostatectomie radicală, tumorile maligne au contur neregulat, consistență variabilă și culoare gri-albicioasă sau gălbuie. Focarul inițial se extinde centrifug și invadează progresiv parenchimul prostatic existinzându-se spre capsula prostatică.

Din punct de vedere istoric s-a perpetuat o confuzie între capsula prostatică reală și așa numita capsulă chirurgicală care descria zona periferică reziduală, comprimată de către hiperplazia zonei de tranziție, la pacienții cu BPH. Capsula adevărată a prostatei provine prin transformarea celulelor mezenchimale în fibroblaste și este o zonă de țesut conjunctiv lax asemănătoare mai degrabă cu adventicea arterelor mari decât cu capsula fibroconjunctivă distinctă proprie, de exemplu, ficatului sau rinichiului.

Un factor esențial implicat în extensia locală este localizarea cancerului. Cancerele care apar în zone periferice, în aproapierea unor defecte capsulare, unde organele vecine au continuitate cu prostata sau unde structuri nervoase sau vasculare penetrează în prostată, au șanse mai mari de extensie extracapsulară precoce prin aceste defecte. Aceste locuri de minimă rezistență sunt joncțiunea prostato-uretrală, joncțiunea cu colul vezical, locul de intrare al ductelor ejaculatoare și pediculilor neurovasculari ( în număr de patru) în prostată.

Pătrunderea celulelor canceroase prostatice prin această capsulă subțire se corealează cu un risc crescut de diseminare la distanță ceea ce are un impact net asupra prognosticului și supraviețuirii. Invazia extracapsulară locală cuprinde veziculele seminale, colul și trigonul vezical, ureterele, sfincterul extern striat de la joncțiunea prostato-uretrală. Datorită rezistenței opuse de fascia Denonvilliers, invazia rectului se produce rar (6-8%) și tardiv, fie cu penetrarea peretelui rectal fie cu stenozarea rectului din afară, prin limfangită neoplazică perirectală. Invazia poate îmbrăca forma unei infiltrații fuziforme care prelungește coarnele prostatei, leziune denumită “în cap de taur”, sau se poate prezenta ca o masă dură, fixă, aderentă la pereții osoși, când realizează așa numita carcinomatoză prostato-pelvină.

Neoplasmul prostatic invadează limfaticele locale și regionale în general târziu, în stadiile avansate. Sunt invadați în ordine ganglionii obturatori, hipogastrici și iliaci, ulterior ganglionii aorto-lombari și chiar mediastinali sau supraclaviculari sau, prin blocare neoplazică și limfangită recurențială, ganglionii inghinali. Riscul de adenopatie neoplazică crește și în funcție de gradul de diferențiere celulară,fiind foarte mare în carcinoamele anaplazice, încă din stadiile incipiente.

Aceleași aprecieri pot fi făcute și cu privire la metastazele cancerului prostatic care se dezvoltă în general în stadii avansate local, dar sunt posibile încă din fazele precoce când gradingul histologic este mare. Metastazele apar cel mai frecvent în oasele lungi și late (între 33 și 97%), în plămâni și ficat și mai rar în corpii cavernoși (manifestate clinic prin priapism), în testicul, peritoneu, pleură, splină, suprarenalăetc.

Metastazele osoase cele mai frecvente se dezvoltă în oasele bazinului, vertebre, femur, oasele craniului, omoplat, coaste. Metastazarea are loc pe calea limfaticelor perineurale sau prin anastomozele Batson dintre rețeaua venoasă pelvină și plexurile venoase perivertebrale. Proliferarea celulelor tumorale poate înlocui osul cu apariția de fracturi patologice și/sau măduva osoasă cu anemie prin deficit eritroblastic. Expresia radiologică a metastazelor apare la aproximativ un an după însămânțare, aspectul tipic fiind de metastaze osteocondensante ( 80-90% ), restul fiind osteolitice. Puncția osoasă aspirativă în zonele patologice evidențiază placardele celulare neoplazice.

Cancerele prostatice au adesea caracter histogenetic multicentric și aspect histologic mixt.

Cele 3 criterii majore de diagnostic histologic sunt:

a. modificările arhitecturale ce constau în modificări ale glandelor și ale raportului dintre glande și stromă: glandele pot fi mici,mari,de obicei inegale, complet neregulate,incomplet diferențiate, fiind dispuse spate la spate sau cu celule în trabecule sau coloane; glandele adenocarcinomatoase bine diferențiate au epiteliul format dintr-un singur rând de celule și nu se observă celule bazale; se pot constata proliferări papilifere endoluminale; stroma este redusă cantitativ;

b. invazia, semnul microscopic patognomonic fiind prezența celulelor carcinomatoase la nivelul spațiilor perineurale;

c. anaplazia celulară ( anizocarii, anizocitoze); membrana nucleară este îngroșată, cu prezența a 1-2 macronucleoli neregulați și a unei vacuole intranucleare; mitozele atipice, monstruozitățile nucleare și celulele gigante sunt rare.

Au fost descrise mai multe forme microscopice, fiecare dintre ele având particularități microscopico-evolutive distincte, mai frecvente fiind carcinomul microacinar, macroacinar trabecular și nediferențiat . Așa cum am precizat, carcinoamele mixte reprezintă aproape 50% din totalitatea tumorilor maligne prostatice; formele histologice asociate pot fi extrem de variate, reunind 2 sau 3 componente.

Stabilirea corectă a gradului de diferențiere este importantă, datorită corelației cu stadiul de evoluție naturală a tumorii , cu metastazele regionale și la distanță și cu supraviețuirea. Corelația corectă cu supraviețuirea este rațiunea de a fi a histoprognosticului, fără de care efectuarea sa nu are nici o valoare. Criteriile majore în stabilirea G sunt diferențierea glandulară și anaplazia celulară. Există mai multe sisteme de grading care iau în discuție fie exclusiv aspectele arhitecturale ( scorul Gleason, sistemul MD Anderson), fie care apreciază atât arhitectura tisulară cât și anaplaziile celulare ( Mostofi, Shelley, Gaeta).

În clasificarea histologică UICC (Uniunea Internațională Contra Cancerului) sunt recunoscute 4 grade, ca și în sistemul Shelley, după cum urmează:

– G1 – bine diferențiate,

– G2 – mediu diferențiate

– G3 – slab diferențiate

– G4 – anaplazice

Scorul Gleason (folosit în SUA) este o metodă de grading care evaluează doar arhitectura acinară, în microscopia de putere mică, distingând 5 grade de diferențiere notate de la 1 la 5, în funcție de diferențierea glandelor proliferate adenocarcinomatos :

G1 – foarte bine diferențiat

G2 – bine diferențiat

G3 – moderat diferențiat

G4 – slab diferențiat

G5 – anaplazic (foarte slab diferențiat)

Pentru a ține cont de caracterul histologic polimorf, sunt evaluate cele două aspecte sau patternuri care sunt cel mai bine reprezentate. Aspectul observat pe suprafața cea mai mare este definit ca aspect sau pattern primar. Aspectul observat pe suprafața urmatoare ca intindere este denumit aspect sau pattern secundar. Gradul sau scorul Gleason este suma celor două aspecte histologice, primar și secundar, sau dublul singurului aspect observat (dacă a fost inentificat doar unul singur) și are o valoare de la 2 la 10. În clasificarea Gleason se deosebesc deci trei categorii histologice de adenocarcinoame prostatice:

Bine diferențiate – scor Gleason 2-4

Mediu diferențiate – scor Gleason 5-7

Slab diferențiate – scor Gleason 8-10

Gradingul histologic G reprezintă cel mai important factor de prognostic al evoluției clinice după stadiu. McNeal a arătat că există o corelație strânsă între gradul Gleason și volumul tumoral.

În cadrul eforturilor actuale de a deosebi cancerele agresive de cele latente și de a înțelege istoria naturală a bolii, definirea și depistarea leziunilor premaligne în prostată au o importanță extremă. Pentru ca o leziune să fie considerată precanceroasă trebuie să îndeplinească următoarele condiții: să prezinte unele aspecte histologice comune cu tumorile maligne invazive; frecvența, extensia și severitatea hiperplaziei trebuie să fie mai mare în prostatele cu carcinom decît în cele fără tumoră; focarele tumorale trebuie să aibă originea în regiunea hiperplazică și trebuie demonstrată prin biopsii seriate transformarea leziunii în carcinom (Pagano,1991). Au fost definite mai multe leziuni, terminologia lor nefiind unanim acceptată. În 1980 McNeal și Bostwick au pus în evidență o asemenea leziune care în urma unei conferințe de consens din 1989 a fost numită neoplazie intraepitelială prostatică (Prostatic Intraepithelial Neoplasia = PIN). Această leziune se caracterizează prin proliferare celulară a glandelor și ductelor preexistente, cu modificări citologice ce mimează adenocarcinomul, dar nu prezintă invazie stromală.

În afara adenocarcinoamelor care au origine în stratul epitelial al acinilor secretori, în prostată pot apărea și alte tipuri de tumori mai rare :

-carcinoamele ductale care au origine în sistemul ductal prostatic și sunt distincte de carcinoamele acinare; ele se caracterizează prin morfologie mixtă tranzițională / acinară și produc numai cantități minime de PSA.

-carcinoamele mucinoase sunt o variantă de adenocarcinom care continua să secrete fosfataza acidă și PSA și pot fi astfel diferențiate de carcinoamele mucinoase cu altă origine (plămân, tract gastrointestinal).

-sarcoamele, limfoamele și carcinoamele cu celule mici sunt deasemenea foarte rare.

3. FIZIOLOGIA PROSTATEI

Prostata, veziculele seminale și glandele bulbouretrale (Cowper) sunt glande sexuale accesorii ale căror produse de secreție contribuie la formarea unei proporții majore a lichidului spermatic.

Sistemul endocrin controlează creșterea și funcționarea normală a prostatei, în principal, prin hormonii androgeni. La bărbați axul hipotalamo-hipofizo-gonadic are funcția de a produce niveluri plasmatice de steroizi gonadici necesare pentru dezvoltarea organelor sexuale, menținerea fenotipului sexual matur și controlul spermatogenezei.

Unul din elementele de control cunoscute este circuitul de feed-back negativ prin care androgenii și estrogenii gonadici, inhibă secreția GnRH (hormonul de eliberare al gonadotrofinelor).

Secreția intermitentă a GnRH, cu o amplitudine și frecvență specifică, stimulează un singur tip de celulă din adenohipofiză să producă și să elibereze în circulația periferică doi hormoni gonadotrofici: hormonul luteinizant (LH) și foliculo-stimulant (FSH). Pentru menținerea unei spermatogeneze normale din punct de vedere cantitativ, sunt necesari, atât FSH, cât și LH, în timp ce sinteza hormonilor steroizi la nivel testicular este controlată, în principal, de LH.

La bărbatul normal androgenul seric major este testosteronul, cu o concentrație plasmatică medie de 611 186 ng/100 ml și limite normale între 300 și 1000 ng/100 ml. În condiții fiziologice normale peste 95% din testosteronul plasmatic este produs în testicule, restul provenind din androgenii sintetizați în suprarenale.

Testosteronul liber împreună cu testosteronul legat de albumină, care poate disocia relativ rapid constituie fracțiunea de testosteron care își poate exercita efectul asupra organelor țintă sau poate fi metabolizat în continuare pe 3 căi:

1. Majoritatea estrogenilor (75-90%) din plasma bărbaților tineri provin din transformarea periferică (în principal în țesutul adipos) a androstendionului și testosteronului în estronă și, respectiv, estradiol, prin reacția de aromatizare.

2. La nivelul ficatului și intestinului are loc metabolizarea testosteronului cu formarea în principal de 17-cetosteroizi care au efecte androgenice scăzute sau absente.

3. Testosteronul liber intră în celule prin difuzie pasivă și își exercită efectele biologice prin intermediul receptorului androgenic. Dacă legarea de receptorul androgenic nu are loc, efectele biologice nu se produc.

În creier, hipofiză, rinichi, legarea are loc în forma circulantă, nemodificată. În prostată precum și în alte organe (veziculele seminale, epididim, ficat, suprarenale și piele) testosteronul funcționează ca prohormon fiind transformat în DHT, forma activă care interacționează cu receptorul androgenic.

Peste 90% din testosteronul liber care intră în celula prostatică este transformat ireversibil în DHT prin acțiunea enzimei 5-reductaza localizată pe reticulul endoplasmic și membrana nucleară. Se pare că procesul de transformare a testosteronului în DHT este mult mai activ la nivelul celulelor stromale decât în cele epiteliale.

DHT este cel mai puternic androgen din organism (de 1,5 – 2,5 ori mai activ ca testosteronul), dar concentrația sa plasmatică este de 11 ori mai mică decât cea a testosteronului. În schimb, în țesutul prostatic are o concentrație de 5 ori mai mare decât testosteronul, fiind principalul androgen prostatic intracelular.

4. DIAGNOSTICUL CLINIC

Manifestările clinice locale datorate mai ales creșterii volumului prostatei sunt reprezentate de:

a) Simptomatologia obstructivă reprezentată de scăderea forței jetului urinar, dificultate în începerea micțiunii, jet urinar întrerupt, conducând treptat la:

retenția incompletă de urină fără distensie vezicală

retenția incompletă de urină cu distensie vezicală

retenția completă de urină

falsă incontinență urinară (prin „prea plin”).

Disuria este mai puțin influențată de factorii exteriori, spre deosebire de cea din adenomul de prostată, aceasta fiind provocată de infiltrația neoplazică a colului vezical care, odată apărută, devine permanentă, progresivă și fără remisiuni.

b) Simptomatologia iritativă cu apariția polachiuriei nocturne și diurne, a imperiozităților micționale și a incontinenței prin imperiozitate. Această simptomatologie este explicată de influența directă a tumorii în apropierea colului și trigonului vezical dar și, indirect, de modificările detrusorului în fața obstacolului cervico-prostatic.

c) Hematuria este relativ rară și traduce invazia neoplazică a trigonului sau complicații consecutive distensiei vezicale.

d) Hematospermia, scăderea volumului spermatic ejaculat sau impotența sunt consecințe ale progresiei tumorale locale la nivelul canalelor ejaculatorii și a bandeletelor neurovasculare din proximitatea prostatei.

e) Durerea locoregională, rar întâlnită, se manifestă ca jenă, înțepătură, senzație de corp străin, arsură sau derere francă, localizată în perineu, rect, cu iradiere spre hipogastru sau penis. Aceasta apare în stadiile avansate, extracapsulare, invazive în țesuturile înconjurătoare.

La fel ca în alte boli neoplazice, pacienții prezintă sindrom consumptiv, inapatență, iritabilitate, astenie, adinamie.

În funcție de localizările metastazelor pot apărea diferite manifestări clinice:

a) osoase – dureri lombare sau la nivelul bazinului osos, anemie în urma înlocuirii măduvei osoase cu metastazele prostatice

b) limfatice – edeme ale membrelor inferioare prin compresia venelor iliace cu sau fără tromboflebite profunde

c) hepatice – durere sau icter obstructiv în metastazele hepatice

d) cerebrale – cefalee, sindrom de hipertensiune intracraniană.

Alte simptome precum grețurile, vărsăturile, durerea lombară apar în obstrucția ureterală bilaterală cu instalarea insuficienței renale cronice.

4.1. Tușeul rectal

Deoarece majoritatea adenocarcinoamelor prostatice sunt localizate în prostata periferică, TR le poate evidenția în condițiile în care sunt mai mari de 0,2 ml. Datele culese prin tușeul rectal variazǎ în funcție de stadiul de dezvoltare al tumorii după cum urmeazǎ:

Cancerul in situ nu produce modificǎri la tuseul rectal, diagnosticul fiind histologic (corespunde T1).

Nodulul canceros: într-o prostatǎ normalǎ sau hipertrofiatǎ adenomatos degetul explorator deceleazǎ un nodul dur, de mǎrime variabilǎ, încastrat în parenchimul glandular. Nodulul poate fi unic sau multiplu, în același lob sau în ambii lobi prostatici sau poate ocupa integral lobul respectiv (corespunde T2).

Prostata mare, durǎ: întreaga glandǎ prostaticǎ este mare, cu o duritate lemnoasǎ, cu repartiție uniformǎ sau neregulatǎ. Într-un stadiu mai avansat, glanda își pierde configurația și se prezintǎ ca o masǎ tumoralǎ bombând în ampula rectalǎ, cu margini ce se pierd lateral, cu prelungiri laterocraniene în direcția veziculelor seminale care sunt înglobate în procesul neoplazic. Blocul tumoral este fix, clasicii descriind leziunea în "cap de taur", în care glanda prostaticǎ reprezintǎ capul propriu-zis, iar coarnele erau date de veziculele seminale destinse de conținutul ce nu se putea elimina prin canalele ejaculatoare sufocate de procesul neoplazic. Cercetǎrile necroptice au stabilit cǎ ceea ce se simte mǎrit este tumora și nu veziculele seminale destinse (corespunde T3).

Carcinomatoza prostatico-pelvinǎ reprezintǎ stadiul local de dezvoltare maximǎ a tumorii. În aceastǎ etapǎ, tușeul rectal descoperǎ o masǎ tumoralǎ densǎ, care cuprinde tot pelvisul, aderentǎ la pereții osoși, imobilǎ, neregulatǎ, dureroasǎ la atingere sau total indolorǎ. Rectul poate fi comprimat, îngustat, sau chiar efectiv invadat de masa tumoralǎ (corespunde T4).

Fig. 3. Tușeul rectal – examenul clinic de bază în diagnostic

4.2. Markerii biologici tumorali

Markerul tumoral reprezintă un indicator de suspiciune a prezenței formațiunii tumorale și numai într-un context specific, alături de alte elemente clinice și paraclinice, poate să contribuie la stabilirea diagnosticului de tumoră malignă, la evaluarea prognosticului, la monitorizarea evoluției bolii, precum și la controlul tratamentului.

"Un număr important de markeri biochimici din ser, urină și lichidul prostatic au fost cercetați pentru a se aprecia valoarea lor clinică în diagnosticul, stadializarea sau monitorizarea tratamentului la pacienții cu cancer de prostată, dar numai doi au rezistat probei timpului, intrând în evaluarea de rutină: fosfataza acidă prostatică (PAP) și antigenul prostatic specific (PSA)."

Fosfataza acidă prostatică (PAP)

Creșterea fosfatazei acide la pacienții cu cancer de prostată a fost descoperită de Gutman în 1938, reprezentând prima utilizare clinică a vreunui marker seric. Nu este un marker specific tumoral deoarece este produs într-o multitudine de țesuturi, dar totuși, în prostată se află în cantități de circa 1 000 de ori mai mari decât în orice alt organ. Până la descoperirea PSA, fosfataza acidă serică determinată prin metode enzimatice a fost markerul standard pentru cancerul de prostată, valoarea ei fiind însă crescută numai în stadiile local avansate și metastazate.

Este utilizată doar la monitorizarea bolii și controlul tratamentului la pacienții cu adenocarcinom al prostatei. Valorile rămân crescute după prostatectomia radicală pentru tumori intracapsulare, deci nu reflectă îndepărtarea tumorii.

Antigenul prostatic specific (PSA)

Antigenul prostatic specific (PSA) este o glicoproteină secretată de celulele epiteliale prostatice cu concentrație foarte mare în lichidul seminal uman: 0,3-3 mg/ml. Există mai multe bariere fizice care împiedică ieșirea PSA din sistemul ductal prostatic, bariere care mențin în circulația generală o concentrație de PSA seric de până la 3 ng/ml, adică de 1.000.000. de ori mai mică față de fluidul prostatic.

Funcțional, aparține celui mai mare grup de enzime proteolitice, familia serin proteazelor, având un mecanism comun de clivaj proteolitic și un grad mare de similitudine structurală. Activitatea proteolitică a PSA este asemănătoare celei a chimotripsinei și pare a avea ca substraturi principale proteinele majore formatoare de gel din sperma proaspăt ejaculată: semenogelina I și II. Proteoliza determină lichefacția spermei și eliberarea spermatozoizilor motili.

Deși identificată încă din 1971, specificitatea pentru țesutul prostatic (atenție! Nu pentru cancerul de prostată) a fost stabilită în 1979 de către Wang și colab. Cele mai răspândite metode pentru dozarea PSA seric folosesc tehnici imunologice. Una din ele este Tandem-R dezvoltată de Hibritech Inc., San Diego, CA și este o metodă imunoradiometrică, monoclonală. Valorile normale se situează între 0-4 ng/ml., iar valorile patologice peste 10 ng/ml. Este important de precizat că oricare ar fi metoda de dozare utilizată, ea nu trebuie schimbată în evaluarea în timp a unui pacient individual, deoarece valorile normale sunt diferite.

Se apreciază că după tușeul rectal și ecografia transrectală nu există creșteri semnificative clinic sau statistic ale valorilor PSA seric. În schimb cistoscopia flexibilă sau rigidă, dar mai ales biopsia prostatică și TUR-P determină creșteri foarte mari, motiv pentru care se recomandă determinarea PSA seric la cel puțin 6 săptămâni după biopsia prostatică și TUR-P.

Creșterea cea mai importantă a fost observată, însă, în cancer iar valorile PSA seric sunt proporționale cu volumul cancerului intracapsular și al cancerului extracapsular; astfel, s-a arătat că valoarea PSA seric crește cu 3,5 ng/ml, pentru un gram de cancer intracapsular, comparativ cu numai 0,3 ng/ml, pentru un gram de adenom. PSA nu este un marker ideal deoarece valoarea sa în ser mai depinde de volumul țesutului adenomatos coexistent și de gradul tumorii și pentru că numeroase alte afecțiuni ale prostatei pot determina creșterea nivelului de PSA seric în absența malignității: adenomul de prostată, ischemie și/sau infarct în prostată, prostatită acută.

Pentru a depăși aceste neajunsuri ale PSA seric total au fost identificate și introduse în uzul clinic 1. forme moleculare, 2. valori de referință specifice vîrstei precum și 3. indicatori derivați de la PSA.

1. Cercetările au arătat complexitatea formelor de PSA seminal și seric. Aproape tot PSA din lichidul seminal se găsește sub formă liberă, din care aproximativ 2/3 are activitate enzimatică. PSA activ enzimatic scăpat în circulație este inactivat prin sistemul inhibitor proteazic extracelular din care ACT (alfa 1 – antichimotripsină) este unul din cei mai importanți componenți. Astfel PSA seric are două forme: PSA complexat sau legat cu ACT este forma moleculară predominantă (60 – 95%), restul fiind PSA liber (5 – 40%). Proporția de PSA complexat cu ACT este mai mare la pacienții cu cancer de prostată față de pacienții cu BPH; deci un raport foarte mic PSA liber / PSA total crește capacitatea PSA de a distinge pacienții cu cancer de cei cu hiperplazie benignă în zona valorilor 4-10 ng/ml ale PSA seric total.

2. Valorile PSA seric total cresc cu vîrsta datorită creșterii volumului prin BPH, episoade subclinice de prostatită, ischemie, cancer microscopic nedectat. Folosirea unei valori de 2,5 ng/ml în intervalul 40-49 ani, respectiv de 6,5 ng/ml în intervalul 70-79 ani, ca limită superioară a normalului, ar crește sensibilitatea la tineri și specificitatea la vîrstnici în detecția cancerului.

3. Valoarea PSA/volumul ecografic al prostatei, valoarea PSA/volumul zonei de tranziție, viteza de creștere a PSA în timp, sunt indici derivați folosiți în detecția precoce.

Alți markeri detectabili în ser

Antigenul de membrană specific prostatic (PSMA) este o glicoproteină membranară identificată în epiteliul prostatic normal și patologic.

Factorul de creștere insulin-like1 (IGF1) – introducerea unor parametri rezultați prin combinarea IGF1 cu PSA ar îmbunătăți eficiența PSA, iar calcularea raportului IGF1/PSA ar fi un test promițător în depistarea precoce.

Kalikreina glandulară umană 2 (hK2) – nivelurile serice sunt foarte mici la femei și la bărbați după prostatectomie radicală. Nivelurile sunt semnificativ mai mari la bărbații cu HBP față de cei tineri, și semnificativ mai mari la cei cu cancer de prostată localizat față de cei care au HBP. Kwiatkowski a determinat hK2 în serul unor bărbați cu valori ale PSA total între 4 și 10 ng/ml și a constatat că raportul hK2/PSA liber a avut o specificitate mai mare pentru cancerul de prostată, fără scăderea sensibilității, în comparație cu PSA total sau raportul PSA liber/PSA total.

4.3. Ecografia transrectală

Prostata poate fi examinată ecografic în mai multe moduri: transabdominal, în cadrul unei examinări a aparatului urinar sau a unei explorări abdominale generale, transperineal, transuretral sau endouretral și transrectal sau endorectal. Primele două nu necesită aparatură specială, dar imaginile obținute conțin informații diagnostice reduse. Ecografia endouretrală este o metodă invazivă care nu s-a impus în explorarea prostatei. Ecografia transrectală necesită, de asemenea, transductori speciali, dar a devenit cea mai utilizată metodă deoarece este bine tolerată și permite obținerea unor imagini excelente ale prostatei prin peretele rectal. Explorarea a fost introdusă de Takahashi și Ouchi în 1964, iar Watanabe și colab. au dezvoltat calitativ tehnica în 1967.

Deși este utilizată și în explorarea unor cazuri de hiperplazie benignă a prostatei (BPH), a unor infecții urinare complicate, a anumitor tipuri de infertilitate, sau la bărbați cu simptomatologie pelvină cu etiologie neclară, principalele indicații ale ecografiei transrectale sunt legate de cancerul de prostată:

examinarea prostatei și a veziculelor seminale când s-au depistat modificări sugestive pentru cancer de prostată la tușeul rectal și/sau valori crescute ale PSA seric

efectuarea biopsiei prostatice, periprostatice sau a veziculelor seminale, prin puncție, sub ghidaj ecografic

efectuarea biopsiei joncțiunii uretro-vezicale în cazul suspiciunii recidivei locale după operația de prostatectomie radicală.

Ecografia rectală permite calcularea volumului prostatei în întregime sau numai al unor zone, cum ar fi zona de tranziție. Există 2 metode importante pentru calcularea ecografică a volumului: metoda planimetrică, cea mai folosită este formula pentru calculul volumului unui elipsoid:

V = diametru transversal x diametrul antero-posterior x diametrul cranio-caudal x /6

Cele trei diametre sunt măsurate în cm, diametrul transversal pe secțiune transversală la nivelul verumontanum iar celelalte două pe secțiune sagitală.

La începutul utilizării metodei au existat o serie de controverse în ceea ce privește valoarea ultrasunetelor în definirea corectă a unei leziuni prostatice. Lee și colaboratorii au stabilit că diagnosticul ecografic al cancerului de prostată se bazează pe leziunea hipoecogenă din zona periferică și pe dezorganizarea locală a anatomiei zonale. Leziunile hipoecogene mai mici de 5 mm sunt considerate nespecifice și nu sunt incluse în criteriile de diagnostic pentru cancerul de prostată. Alte aspecte sugestive pentru carcinom sunt: neregularitatea sau bomabarea capsulei prostatice, extinderea zonelor hipoecogene în exteriorul conturului glandei cu întreruperea ecoului marginal sau în veziculele seminale, sau orice asimetrie de mărime, formă, și aspect ecografic în glandă sau în veziculele seminale. Cu toate că leziunile hipoecogene au o probabilitate de a sugera un cancer de peste 2 ori mai mare decât leziunile izoecogene, majoritatea leziunilor hipoecogene depistate ecografic nu sunt cancere. Se apreciază că o leziune hipoecogenă are o probabilitate de 17-57 % de a fi malignă. Există multe alte afecțiuni care produc imagini hipoecogene la nivelul prostatei: modificări distrofice, atrofie nespecifică, prostatită acută sau cronică, infarct, PIN, etc. după cum și prostata normală poate determina o imagine hipoecogenă. Unul din cele mai întâlnite artefacte este imaginea hipoecogenă produsă de un hematom după puncția biopsie.

În afară de leziunea hipoecogenă, cancerul de prostată localizat poate apărea izoecogen în 30-35% din cazuri. Examinarea pieselor de prostatectomie radicală a arătat că jumătate din cancerele nepalpabile cu dimensiunea cea mai mare peste 1 cm nu au fost vizualizate ecografic.

Aspectul hiperecogen al cancerului de prostată se întâlnește rar (1% ).

Fig.4. Imagine hipoecogenă în prostata periferică obținută la examenul ecografic transrectal

4.4. Diagnostic anatomo-patologic

Indicația majoră pentru efectuarea biopsiei prostatice a rămas diagnosticul de certitudine cancerului de prostată și stabilirea gradingului histologic . În plus biopsiile de urmărire, după radioterapie și biopsia joncțiunii uretrovezicale pentru confirmarea recidivei locale, după prostactectomie radicală, sunt alte indicații actuale. Biopsia veziculelor seminale are valoare în anumite condiții, în stadiere și implicit în prognostic.

La pacienții la care a fost indicată puncția prostatică este obligatorie întreruperea sau modificarea tratamentului anticoagulant cu câteva zile înainte de efectuarea biopsiei. Profilaxia cu antibiotice este indicată în general, iar la pacienții valvulari sau cu implanturi artificiale, indicația este absolută. Cotrimoxazolul ( biseptol) și derivații quinolonici ( norfloxacin ) sunt cele mai folosite medicamente și se administrează cu cel puțin o oră înaintea procedurii. Rata complicațiilor infecțioase poate fi scăzută și mai mult prin continuarea administrării timp de o săptămână.

Deși a fost efectuată în trecut pe cale transperineală, actual este utilizată calea transrectală pentru că procedura este mai simplă, nu necesită anestezie decât în cazuri speciale, iar complicațiile infecțioase sunt rare cu antibioprofilaxia modernă.

Instrumentul utilizat actual este acul Trucut 18G care permite obținerea de țesut suficient pentru examenul histologic, deși diametrul său este mai mic decât al acului 14G folosit încă în multe servicii de urologie din țară. Biopsia poate fi efectuată bimanual sau cu ajutorul unui instrument cu arc numit pistol de biopsie (Biopsy-gun), care permite efectuarea manevrei rapid, precis și cu un traumatism minim pentru țesutul prostatic, elemente importante în cazul biopsiilor multiple.

Volumul fragmentului de țesut obținut prin puncție este extrem de mic comparat cu volumul întregii glande astfel încât acul trebuie direcționat sau ghidat în zonele în care dezvoltarea procesului patologic este suspectată pe baza unor caractere clinice sau aspecte imagistice. Anterior apariției ecografiei transrectale, puncția era efectuată cu ghidaj digital în zonele suspecte prin consistența lor crescută (dure). Actual puncția se poate face și sub ghidaj ecografic transrectal în zonele suspecte hipoecogene. Pe ansamblu se apreciază că metoda optimă pentru biopsia prostatei include atât ghidajul ecografic cât și cel digital.

Hodge și colab. au propus în 1989 o variantă tehnică de puncție care constă în efectuarea de biopsii a zonei periferice bilateral, în plan parasagital la nivelul vârfului, mijlocului și bazei prostatei (biopsiile sextante). Această tehnică, pe de o parte a îmbunătățit performanța diagnostică când este practicată în plus față biopsierea leziunilor hipoecogene, iar pe de altă parte este procedura de elecție în cazul în care procesul patologic (cancerul) este suspectat numai pe baza unei modificări biochimice enzimatice (PSA seric crescut peste 4 ng/ml), fără alte elemente de suspiciune clinică la tușeul rectal și fără imagini caracteristice ecografice (cancerele izoecogene).

Puncția sextantă ca și puncțiile ghidate în leziuni depistate palpator sau ecografic recoltează țesut din zona periferică. Al doilea loc ca frecvență de apariție a cancerului de prostată este zona de tranziție; puncția biopsie a acestei zone este indicată numai la pacienții cu nivel crescut al PSA seric și cu biopsii anterioare negative ale zonei periferice.

Complicațiile determinate de biopsia prostatică variază între 2-79% și sunt în principal de natură traumatică (hematurie, rectoragie, hemospermie) și/sau infecțioasă (prostatită, epididimită, abces local, pielonefrită, cistită, bacteriemie/septicemie). În afara diagnosticului histologic, este posibil un diagnostic citologic pe material obținut prin aspirația prostatică cu ac fin (introdusă de Franzen în Suedia). Materialul aspirat este preparat după metoda May-Grunwald sau Papanicolau. Printre avantaje se numără efectuarea procedurii în ambulatoriu, obținerea de material din toate zonele prostatei, posibilitatea repetării procedurii cu complicații minime și un diagnostic corect în 71-98% din cazuri. Dezavantajele constau în obligativitatea interpretării lamelor de către un citolog experimentat și riscul confundării displaziilor cu cancerele bine diferențiate.

O altă metodă pentru a obține țesut prostatic în vederea stabilirii diagnosticului pozitiv de cancer de prostată este TUR-P care se practică în scop paleativ în cazuri de retenție de urină pentru deblocare cervicoprostatică.

Rezecția transuretrală a prostatei este metoda prin care se obține țesut prostatic pentru efectuarea examenului histologic în cazul cancerelor de prostată avansate local care produc retenție de urină, în special în retenție completă. în aceste situații, TUR-P are scop terapeutic și scop diganostic.

Retenția de urină apare tardiv în evoluția bolii, când procesul patologic se dezvoltă din zona periferică, dar se poate instala mai precoce când boala debutează în zona de tranziție. În cazul unor forme rare de carcinom prostatic,cum este cel cu celule tranziționale, care se dezvoltă la nivelul uretrei prostatice, TUR-P este mai utilă decât puncția biopsie pentru recoltarea materialului bioptic.

O situație particulară o reprezintă diagnosticul carcinomului de prostată incidental (stadiile T1a și T1b) care se efectuează prin examenul histologic al fragmentelor de țesut prostatic obținute tot prin TUR-P, dar efectuată ca gest terapeutic în hiperplazia benignă (BPH). Diagnosticul incidental a scăzut prin utilizarea PSA. Cu cât sunt analizate mai multe fragmente, cu atât este mai mare șansa de a diagnostica cancerul în stadiul T1a. Acest lucru este, în mod special, important la pacienții relativ tineri (sub 65 de ani), atunci când se intenționează aplicarea unui tratament radical pentru stadiul T1a.

Fig. 5. Biopsia prin rezecție transuretrală (TUR-P)

4.5. Stabilirea gradului de diferențiere

Stabilirea corectă a gradului de diferențiere (G) este importantă deoarece se corelează cu evoluția naturală a bolii și cu supraviețuirea.

Datorită aspectului histologic mixt aprecierea corectă a gradului de diferențiere este deseori dificilă. Metoda de stabilire a gradingului tumoral trebuie să fie reproductibilă, să fie efectuată pe un număr cât mai mare de secțiuni, să fie simplă și universal valabilă.

Pentru stabilirea gradingului se folosesc două criterii majore: diferențierea glandulară și anaplazia celulară.

Sistemul de grading tumoral Gleason evaluează numai arhitectura acinară prin examinarea secțiunilor la obiectiv mic. Nu sunt luate în considerare aspectele de morfologie celulară.

În funcție de diferențierea glandelor se disting 5 grade de diferențiere, notate de la 1 la 5. În această clasificare, gradul 1 Gleason corespunde leziunilor foarte bine diferențiate, iar gradul 5 Gleason leziunilor anaplazice, după cum urmează:

gradul 1 – glande izolate, separate, strâns grupate, uniforme

gradul 2 – glande izolate, aranjate/dispuse mai răsfirat, destul de uniforme

gradul 3 – glande izolate, separate, dispuse neregulat, cu forme variabile și sau mase de epiteliu cribriform sau papilar

gradul 4 – mase, infiltrante neregulat, de epiteliu glandular fuzionat

gradul 5 – tumoră anaplazică și sau comedocarcinom.

Astfel scorul sau suma Gleason reprezintă suma dintre gradul primar și secundar și poate avea o valoare între 2 (1+1) și 10 (5+5). În practică, lucrurile pot fi mult mai complicate, deoarece procesul neoplazic este multifocal și prostata poate conține mai mult de trei grade diferite de cancer.

Tumorile cu sume Gleason de la 2 la 4 sunt considerate de grad scăzut, iar cele cu sume de la 8 la 10 sunt de grad înalt. Sumele de la 5 la 7 au fost considerate drept grad intermediar, însă studiile au demonstrat că o tumoră Gleason 7 nu trebuie încadrată între cele de grad intermediar deoarece este mai agresivă comparativ cu Gleason 5 sau 6.

Există o corelație bună între gradul tumoral determinat prin biopsie și cel stabilit pe piesa de prostatectomie radicală, corelație care este variabilă în funcție de cantitatea de țesut tumoral din biopsie. În 30-45% din cazuri gradul determinat pe piesa postoperatorie este mai mare decât cel din țesutul tumoral bioptic (deci este subestimat la biopsie). Sistemul de grading Gleason are avantajul că este ușor de învățat și aplicat, iar evaluarea este rapidă.

Două dezavantaje sunt mai importante: sistemul nu ține cont de aspectele citologice și nu ia în considerare celelalte forme histopatologice în afara celei primare și secundare.

Datorită faptului că este o metodă de determinare simplă și rapidă și are o corelație de 60-75% cu supraviețuirea, este metoda de grading cel mai larg aplicată. Există o corelație bună între scorul Gleason și prognostic, iar când este luat în considerare și stadiul, evaluarea prognosticului este ameliorată.

4.6. Forma histologică

Rosai a propus următoarea clasificare pentru tumorile maligne prostatice:

Adenocarcinom al acinilor și ductelor mici (periferice, secundare)

Carcinom al ductelor prostatice mari (primare):

– adenocarcinom al ductelor mari

– adenocarcinom endometrioid

– carcinom tranzițional primar

Altele:

– carcinoame cu diferențiere neuroendocrină

– tumori carcinoide

– carcinomul cu celule mici

– adenocarcinomul mucinos

– carcinomul cu celule în inel cu pecete

– carcinom adenoscuamos/scuamos

– tumora cu celule adenoide bazale

– carcinom bazaloid

Sarcom/ carcinosarcom

Fig. 7. Imagine la microscop de adenocarcinom de prostată

5. STADIALIZAREA CANCERULUI DE PROSTATĂ

Reguli:

Clasificarea se aplică numai carcinoamelor. Carcinoamele cu celule tranziționale ale prostatei sunt clasificate ca tumori uretrale.

Trebuie să existe confirmarea histologică.

Pentru categoria de T sunt necesare: examen fizic, imagistică, endoscopie, biopsie și teste biochimice.

Pentru categoria de N sunt necesare: examen fizic și imagistică.

Pentru categoria de M sunt necesare: examen fizic, imagistică, studii scheletale și teste biochimice.

Ganglionii limfatici regionali sunt ganglionii pelvini situați între bifurcația arterelor iliace comune.

Clasificarea TNM

T – Tumora primară.

Tx – Tumora primară nu poate fi evidențiată (stabilită).

T0 – Nu se evidențiază tumora primară.

T1 – Tumoră inaparentă clinic, nepalpabilă sau vizibilă prin imagistică.

T1a – Tumora descoperită histologic incidental în 5% sau mai puțin din țesutul rezecat.

T1b – Tumora descoperită histologic incidental în mai mult de 5% din țesutul rezecat.

T1c – Tumora identificată prin biopsie cu acul (efectuată datorită valorii crescute a PSA).

T2 – Tumora limitată la prostată1.

T2a – Tumora interesează un lob.

T2b – Tumora interesează ambii lobi.

T3 – Tumora se extinde la capsula prostatei2.

T3a – Extensie extracapsulară (unilateral sau bilateral).

T3b – Tumora invadează vezicula (ele) seminală (e).

T4 – Tumora este fixată sau invadează structurile adiacente, altele decât veziculele seminale: colul vezical, sfincterul extern, rectul, mușchii ridicători și/sau peretele pelvin.

Note:

1 Tumora depistată prin biopsie cu acul în unul sau ambii lobi, dar nepalpabilă sau care nu se vizualizează prin imagistică este clasificată ca T1c.

2 Invazia apexului prostatic sau a capsulei prostatei (dar nu dincolo de ea) nu se clasifică drept T3 ci T2.

N – ganglionii limfatici regionali

Nx – Nu poate fi stabilită invazia ganglionilor regionali.

N0 – Nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali.

N1 – Metastaze în ganglionii limfatici regionali.

M – Metastaze la distanță

Mx – Nu au fost stabilite.

M0 – Nu există metastaze la distanță.

M1 – Metastaze la distanță prezente.

M1a – ganglion limfatic non-regional

M1b – oase

M1c – alte localizări.

Clasificarea patologică pTNM

Categoriile de pT, pN și pM corespund categoriilor de T, N și M. Totuși, nu există pT1 deoarece țesutul este insuficient pentru stabilirea categoriei pT.

Gruparea pe stadii se poate observa in tabelul 1:

Tabel 1. Gruparea pe stadii

G – Grading-ul histopatologic

Gx – Nu se poate stabili.

G1 – Bine diferențiate (anaplazie ușoară).

G2 – Moderat diferențiate (anaplazie moderată).

G3-4 – Slab diferențiate/nediferențiate (anaplazie marcată).

Ecografia aparatului urinar pe cale abdomino-lombară este o metodă sensibilă pentru evaluarea patologiei renale, a dilatației căilor urinare superioare și a vezicii urinare (patologie secundară obstrucției prostatice sau patologie asociată). Examinarea este mai puțin utilă decât ecografia transrectală, în aprecierea prostatei tumorale.

Ecografia abdominală mai poate pune în evidență formațiuni tumorale secundare hepatice sau adenopatii în pelvis sau retroperitoneal.

O serie de studii anterioare au demostrat valoarea limitată a CT în aprecierea stadiului local al carcinomului de prostată. Acuratețea CT în detecția invaziei locale este de circa 50%. Utilizarea principală este pentru detectarea metastazelor în limfonodulii regionali. Ca și RMN, tomografia computerizată folosește drept criteriu de apreciere a invaziei mărimea limfonodulilor; este calculat diametrul transvers maxim al limfonodulului, pragul fiind de 1,5 cm pentru pelvis. Sensibilitatea CT pentru decelarea adenopatiei regionale neoplazice oscilează între 50-75%, iar specificitatea între 86-100% .În ultimii ani, pe baza PSA, stadiului clinic și a scorului Gleason preoperator se poate face o estimare a probabilității invaziei limfonodulilor. Pe baza acestor informații se apreciază că pacienții cu un scor Gleason în biopsia preoperatorie >7 sau PSA >10 ng/ml necesită limfodisecție pelvină întrucât probabilitatea invaziei limfonodulilor pelvini este crescută.

RMN este o tehnică nouă, extrem de costisitoare, în care pacientul este plasat într-un scanner care creează un câmp magnetic puternic, cu intensitate uniformă, care aliniază axele de rotație ale nucleilor atomici în particular ale protonilor. Un puls puternic și scurt de energie cu frecvența radio este aplicat producând o schimbare în nivelele de energie ale nucleilor atomici. Când pulsul încetează nucleii se întorc la nivelul energetic inițial și emit o energie care poate fi captată și transformată într-o imagine. Această întoarcere la starea de echilibru anterioară,după pulsul energetic, se numește relaxare magnetică. Se pot folosi două măsurători ale timpului de relaxare, timpii de relaxare T1 și T2, care produc imagini diferite, complementare. Atfel pe imaginile T1 există o separare clară între prostată și grăsimea periprostatică în timp ce imaginile T2 pun în evidență arhitectura internă a glandei.

Tipic, zona periferică, trimite semnal de intensitate crescută în timp ce cancerul de prostată produce semnal de intensitate scăzută, care nu este însă specific.. Invazia periprostatică este probabilă dacă se observă o asimetrie, neregularitate sau împingere a grăsimii periprostatice care spre deosebire de prostată trimite semnal de intensitate scăzută. Scannerele RMN sunt capabile să producă imagini în plan transvers-axial, coronal și sagital Folosind RMN câteva studii au arătat o sensibilitate de 78-100% și o specificitate de 54-67% în determinarea perforației capsulare. Invazia veziculelor seminale poate fi determinată cu o specificitate mare (85-91%) și o sensibilitate scăzută (21-91%) și este sugerată dacă există zone de intensitate scăzută, asimetric, în veziculele seminale care au normal intensitate crescută.

Privitor la adenopatie rezultatele RMN nu sunt superioare celor ale CT în diagnosticul extensiei limfoganglionare sau la distanță.

Apariția RMN endorectal a permis o creștere a acurateții în stadierea locală de la 57-77% până la 50-93%. Deși unii cercetători au găsit imposibilă definirea leziunii intraprostatice, vizualizarea invaziei capsulare și a veziculelor seminale sau detecția limfonodulilor măriți, RMN endorectal pare a produce niște imagini mai detaliate decât RMN convențional sau ecografia transrectală.

Rolul clinic al acestor tehnici imagistice continuă să fie investigat chiar dacă se pare că ele au o precizie mai mare în identificarea bolii avansate decât a bolii localizate.

Fig. 8 – Imagini CT Cancer Prostatic

Radiografiile osoase și radiografia pulmonară

Radiografiile simple sunt absolut obligatorii la pacienții cu cancer de prostată diagnosticat histologic. Radiografiile abdominale, de torace, pelvis, craniu și oase lungi urmăresc depistarea metastazelor ososase care sunt osteocondensante în marea majoritate a cazurilor (80-90%), restul fiind mixte și foarte puține osteolitice (1-2%).

Radiografia de torace poate pune în evidență eventualele metastaze pulmonare sau ganglionare mediastinale. De menționat că metastazele pulmonare sunt frecvent asimptomatice, de cele mai multe ori fiind depistate la autopsie sub formă de noduli mici multipli sau limfangită difuză. În aproape toate cazurile au fost evidențiate și determinări secundare osoase.

Radiografia abdominală și de bazin poate evidenția și litiază la nivelul aparatului urinar (renală, vezicală, prostatică).

Urografia intravenoasă (UIV)

În cazurile local avansate, cancerul de prostată se poate prezenta inițial cu simptome de obstrucție subvezicală. Deși ecografia este tehnica imagistică uzuală în asemenea cazuri, unii urologi cer încă urografie intravenosă la bărbații cu acest fel de simptome. Pacienții cu cancer de prostată pot prezenta hematurie (macroscopică sau microscopică) și sau durere lombară care sunt principalele indicații pentru efectuarea urografiei. La efectuarea urografiei se pot întâlni, pe lângă modificările patologice de la nivelul scheletului, următoarele aspecte:

la nivelul aparatului urinar superior – patologie concomitentă sau aspecte care decurg din evoluția și complicațiile bolii: dilatație uni- sau bilaterală asimetrică, de regulă, prin obstrucție ureterală joasă (compresie extrinsecă prin metastazele în limfonodulii regionali, extensia locală a tumorii) sau rinichi nefuncțional – semne de stadiu local T4.

la nivelul vezicii urinare – calculi, diverticuli, reziduu postmicțional, distensie vezicală sau amprenta prostatică la baza vezicii.

Scintigrafia osoasă

După invazia ganglionilor limfatici, următorul sediu al metastazelor cancerului de prostată, ca frecvență, este sistemul osos. Cele mai afectate sunt coloana vertebrală, bazinul osos și femurul care sunt probabil însămânțate prin sistemul venos vertebral Batson. Coastele și sternul, dar și oricare din oasele celelalte, pot fi invadate prin circulația generală. Metastazele sunt de obicei multiple, însă pot fi și unice.

Scintigrafia osoasă cu technețiu 99m a fost folosită pe scară largă încă din 1960 fiind cea mai sensibilă metodă pentru depistarea metastazelor osoase. Examinarea poate fi pozitivă dacă 10% din măduva osoasă este înlocuită tumoral.

Din toți pacienții cu radiografii normale ale scheletului, 23% au imagini sugestive de metastaze osoase la scintigrafie și până la 16% din pacienții cu cancer de prostată localizat sunt stadializați M1 după scintigrafia osoasă. Metoda are o sensibilitate mare, rezultatelele fals negative fiind de 1-8% (apar mai ales în cazul leziunilor mici sau foarte extinse, simetrice). Aspectele scintigrafice patologice sunt nespecifice și necesită confirmarea cu radiografii ale zonelor anormale, deși înainte ca o leziune să fie depistată radiologic trebuie ca cel puțin 50% din conținutul mineral osos să fie modificat. Din acest motiv, când radiografiile unor zone suspecte scintigrafic au fost normale, a fost folosită rezonanța magnetică nucleară pentru susținerea diagnosticului. Uneori, poate fi necesară o biopsie osoasă care în cazul pozitivității dă certitudinea diagnosticului de determinare secundară osoasă. Rezultatele fals pozitive pot apărea în artrită, fracturi vechi, osteomielită, traumatisme și intervenții chirurgicale anterioare.

Numărul de leziuni patologice poate avea semnificație prognostică. Deși scintigrafia osoasă este mai sensibilă decât radiografiile și decât dozarea fosfatazei acide și fosfatazei alcaline serice în depistarea metastazelor osoase, utilizarea sa de rutină a diminuat foarte mult ca urmare a folosirii PSA. Într-o serie de studii semnificativ statistice, un număr extrem de mic de pacienți au avut scintigrafie pozitivă și PSA < 20 ng/ml.

Ca urmare, se apreciază că scintigrafia osoasă ar putea fi omisă la marea majoritate a pacienților cu cancer de prostată nou diagnosticat dacă nivelul PSA seric este < 20 ng/ml. Organizații stiințifice americane au făcut recomandări că scintigrafia osoasă poate fi omisă din explorarea pacienților nou diagnosticați dacă se îndeplinesc diverse criterii incluzând stadiul clinic localizat, PSA < 10 ng/ml, absența simptomelor osteoarticulare, scor Gleason < 8.

Radioimunoscintigrafia

Radioimunoscintigrafia este o metodă prin care se poate detecta țesut tumoral astfel: anticorpi monoclonali împotriva unor antigene tumorale sunt legați de un izotop radioactiv, iar radioimunoconjugatul reacționează cu țesutul tumoral, care este detectat prin înregistrarea radioactivității cu o cameră gamma.

În studiile care au vizat aprecierea valorii metodei în stadializarea pacienților cu cancer de prostată, s-a constatat o sensibilitate între 50 și 59% (mult mai mare decât cea de 10-15% a examenelor RMN și CT) și o specificitate de 72% în depistarea metastazelor din ganglionii pelvini. În ceea ce privește creșterea PSA după tratament radical s-a constatat că metoda are capacitatea de a determina locul recidivei și de a permite adoptarea unei strategii terapeutice în concordanță (radioterapie locală sau nu).

Limfadenectomia pelvină de stadiere

Limfodisecția sau limfadenectomia pelvină reprezintă un procedeu de stadializare în cancerul prostatic localizat, fiind efectuată ca prim timp al prostatectomiei radicale retropubiene sau anterior prostatectomiei perineale sau radioterapiei. Rezultatele obținute prin această procedură au o valoare prognostică semnificativă, invazia ganglionilor pelvini seminifcă o boală diseminată incurabilă. Importanța sa este, deci, majoră pentru decizia terapeutică. De asemenea, sunt obținute informații necesare pentru a compara rezultatele diverselor strategii terapeutice.

Creșterea acurateții stadierii prin mijloace imagistice nu a cunoscut îmbunătățiri în ultimii ani datorită specificității și sensibilității scăzute. Se poate obține, însă, o indicație destul de precisă asupra prognosticului de invazie al limfonodulilor utilizând o combinație între stadiul clinic, gradul tumorii și nivelul de PSA seric.

Pentru tumori clinic localizate (T1 și T2) limfodisecția pelvină poate fi omisă dacă nivelul PSA seric este <10 ng/ml și dacă tumora este bine sau moderat diferențiată (G1-G2 sau scor Gleason <7), dacă PSA > 10 ng/ml, scorul Gleason >7 sau biopsia veziculelor seminale este pozitivă este indicată limfadenectomia pelvină de stadializare, iar dacă la tușeul rectal stadiul local este avansat, PSA >20 ng/ml iar scorul Gleason >7, se consideră că probabilitatea de invazie limfopelvină este mare și se indică examen CT.

6. Tratamentul cancerului de prostată

Tratamentul cancerului de prostată a suferit modificări importante în ultimii ani existând numeroase opțiuni în funcție de stadiul bolii. Așa cum am amintit anterior după stabilirea diagnosticului pozitiv, stadializarea are importanța cea mai mare în stabilirea corectă a tratamentului. Pentru tratamentul cancerului de prostată există următoarele metode: chirurgie, radioterapie, hormonoterapie, chimioterapie și metode alternative, care sunt aplicate în funcție de caracterul localizat, intracapsular sau diseminat, extracapsular al bolii. Confortul micțional al pacientului este obiectivul principal în orice situație.

6.1. Supravegherea activă (Active Surveillance – AS/WW)

Este o strategie terapeutică ce presupune o amânare controlată a unei forme de tratament.

Indicații:

Cancer prostatic localizat (N0M0)

T1a – tumoră bine/moderat diferențiată, la pacienți tineri cu speranța de viață > 10 ani. Urmărirea se va face prin PSA, TRUS și biopsii prostatice ecoghidate.- T1b-T2b – tumori bine/moderat diferențiate la pacienți cu speranța de viață < 10 ani, asimptomatici

Cancer prostatic local avansat (T3-T4)

Pacienții cu CP bine/moderat diferențiat cu speranța de viață mică

Cancer prostatic metastatic.

6.2. Prostatectomia radicală

Reprezintă tratamentul chirurgical al CP și presupune îndepărtarea întregii prostate asociat cu excizia veziculelor seminale. Căile de abord sunt: deschise (retropubică și perineală) și laparoscopică (extraperitoneală sau transperitoneală).

Tratamentul de elecție pentru pacienții cu cancer de prostată localizat (T1-T2 N0 M0), cu perspectivă de viață de 10 ani sau mai mare, cu absența contraindicațiilor chirurgicale și în condițiile acordului pacientului în urma unei informări detaliate, este prostatectomia radicală. Ca alternativă se poate utiliza radioterapia ca tratament definitiv. Obiectivul acestor metode este vindecarea pacientului, un termen care nu este chiar ușor de definit și care ar avea ca posibile definiții următoarele: moartea pcientului din cauze nelegate de cancerul prostatic, absența bolii diseminate sau locoregionale, biopsii negative, tușeul rectal normal, PSA nedetectabil.

Supraviețuirea pacienților supuși prostatectomiei radicale sau radioterapiei prostatice în doză terapeutică este 80-94% la 5 ani, 60-80% la 10 ani și 50-60% la 15 ani.

Alte opțiuni terapeutice pentru cancerul de prostată localizat ar fi supravegherea atentă, rezecția transuretrală, tratamentul hormonal, tratamentul cu laser, crioterapia.

Prostatectomia radicală constă în extirparea prostatei și a veziculelor seminale, în bloc cu țesutul celulo-grăsos periprostatoseminal, urmată de anastomoză vezico-uretrală. Prostatectomia radicală retropubiană a fost descrisă de Chute în 1954 și are avantajul de a permite accesul simultan la prostată și la limfonodulii pelvini. Mortalitatea perioperatorie este de circa 1%. Principalele complicații intraoperatorii sunt: hemoragia (400-1200 ml în medie), lezarea rectului, ureterelor și nervilor obturatori. Complicațiile postoperatorii imediate (3%) includ tromboze venoase profunde, embolii pulmonare, limfocel pelvin simptomatic, supurații parietale, etc. Complicațiile tardive sunt reprezentate de incontinența urinară (1-11%, în majoritate de stres), impotența sexuală, stricturi uretrale.

În anii 80 Walsh și colab. bazându-se pe un studiu mai amănunțit al anatomiei chirurgicale a zonei au descris o tehnică cu păstrarea nervilor cavernoși, situați posterolateral de prostată și veziculele seminale (nerve sparing technique) ceea ce permite scăderea importantă a procentului de impotență sexuală postoperatorie; această tehnică poate fi aplicată numai la pacienți selectați riguros cu tumori mici, de grad scăzut. În al doilea rând studiile anatomice au permis un control vascular adecvat al complexului venos dorsal cu o mai bună vizibilitate prin scăderea hemorogiei intraoperatorii, ceea ce a permis o disecție amănunțită la vârful prostatei, în zona sfincterului extern și o anastomoză corectă vezicouretrală cu scăderea procentului de incontinență și stricturi.

Abordul perineal al prostatei are o vechime de mii de ani de când în Grecia Antică se practicau litotomii perineale oarbe pentru calcul vezical. Tehnica clasică este atribuită lui Young, care în 1905 a definit limitele chirurgicale ale disecției pentru tratamentul cancerului de prostată localizat. Abordul perineal are mai multe avantaje dintre care două sunt mai importante:

-expunere excelentă a joncțiunii prostato-uretrale și posibilitatea efectuării unei anastomoze de bună calitate între colul vezical și uretră;

-hemoragie redusă, deoarece nu se secționează complexul venos dorsal;

Este procedeul preferat la pacienții obezi. Necesitatea practicării unei incizii separate pentru limfadenectomie pelvină reprezenta dezavantajul major până la introducerea limfadenectomiei laparoscopice.

Indicații:

CP curabil la pacienții cu speranță de viață mai mare de 10 ani

stadiul T1a la pacienții cu speranță de viață mai mare de 15 ani sau Gleason crescut

stadiul T1b, T2.

Contraindicații:

speranța de viață mai mică de 10 ani

T3 cu extensie extracapsulară.

Complicațiile prostatectomiei radicale:

deces perioperator 0-2,1%

hemoragie importantă 1-11,5%

leziuni rectale 0-5,4%

TVP 0-8,3%

embolie pulmonară 0,8-7,7%

limfocel 1-3%

fistulă urinară 0,3-15,4%

incontinență moderată 4-50%

incontinență severă 0-15,4%

impotență sexuala 29-100%

scleroză de col 0,5-14,6%

strictură uretrală 2-9%.

6.3. Radioterapie

Radioterapia convențională radicală. Se aplică în stadiile localizate de cancer prostatic T1-T2, Nx-No, Mo. Are rezultate comparabile cu ale prostatectomiei radicale.

Radioterapie interstițiala (brahiterapie). Indicații – ca tratament curativ pentru cancerul prostatic localizat. Există două tipuri de radioterapie:

cu doze de intensitate înaltă

cu doze de intensitate joasă.

Tratamentul cu intensitate înaltă se face cu Iridiu-92 radioactiv, astfel: 2 săptămâni de radioterapie convențională – 1 ședință de brahiterapie – 2 săptămâni pauză- a 2-a ședință de brahiterapie – 2 săptămâni de radioterapie convențională. Tratamentul cu intensitate joasă folosește Palladiu-103 sau Iod-125. Se aplică Într-o singură ședința ce durează 1-2 ore cu acele radioactive plasate sub control ecoghidat. Avantajul îl constituie incidența scăzută a complicațiilor ce pot apărea: rectite, incontinență urinară, impotență.

Radioterapia în doză terapeutică pentru cancerul de prostată intracapsular, deci având același obiectiv ca și tratamentul chirurgical și anume vindecarea lui pare a avea rezultate ceva mai slabe decât cele obținute prin prostatectomie radicală. Practic este imposibilă efectuarea unor comparații foarte exacte deoarece toate cazurile operate au fost stadializate prin examen histologic al piesei extirpate, ceea ce nu se poate face în cazul aplicării radioterapiei, în care stadializarea se face pe baza examenelor imagistice.

Radioterapia externă se face cu

-raze gama (de origine nucleară) -cobalt 60 de 1,25 Mev;

-raze X (de origine extranucleară) -generator de raze X dar mai ales acceleratori liniari de particule, 5-25 Mev. Acceleratorii liniari au avantajul unui debit mai mare cu diminuarea timpului de iradiere pentru aceeași doză, o capacitate mai mare de penetrare în profunzime și o mai mare omogenitate a dozei.

Doza aplicată este de 60-70 Gy (Gray) sau 6.000-7.000 rad, fracționat 200 rad/zi, 4-5 zile/săptămână, deci cu o durată totală de 6-7 săptămâni. În ceea ce privește volumul de iradiat, nici un studiu nu a demonstrat avantajul iradierii întregului pelvis față de iradierea numai a prostatei. Procedeele moderne utilizează tomografia computerizată și un stimulator pentru localizarea corectă a prostatei și asigurarea maximei protecții a țesuturilor periprostatice.

Supraviețuirea la 5 ani, fără recidivă tumorală (disease-free), este apreciată la circa 60%. Pe baza rezultatelor din mai multe studii, cifrele medii ale procentului de supraviețuiri fără semne de boală (disease-free survival) la 5 și respectiv 10 ani sunt următoarele:

-stadiul T1 – 80-85%, respectiv 65-70%

-stadiul T2 – 70% – respectiv 50%

Radioterapia interstițială (Curieterapia sau brahiterapia) se face cu raze gamma (origine nucleară) emise de radium, grăunțe de aur (Au 198), ace de iridiu (Ir 192) și mai frecvent semințe de iod (I 125). Rațiunea teoretică este că pot fi administrate cantități mult mai mari, dozele totale ajungând la 10.000-17.000 rad (100-170 Gy) fără a afecta țesuturile înconjurătoare. Complicațiile care apar includ: migrarea semințelor sau pierderea lor și consecutiv lipsa de uniformitate a câmpurilor iradiate. În mare, rezultatele nu s-au dovedit superioare radioterapiei externe. Complicațiile radioterapiei sunt acute și cronice:

-intestinale (5-21%): rectoragii, tenesme, scaune mucoase, diaree, incontinență fecală, obstrucție intestinală, stenoze sau fistule rectale;

-urologice (6-16%): incontinență urinara, polachiurie, disurie, cistită, hematurie, stricturi uretrale, fistule vezicale;

-edeme ale membrelor inferioare care sunt de obicei tranzitorii;

-impotență sexuală în 40-50% din cazuri, cu etiologie mixtă, vasculară, endocrină, neorologică, psihogenă.

Majoritatea complicațiilor sunt minore și limitate la cel mult 6 luni după radioterapie.

Tratamentul de elecție pentru cancerul de prostată avansat local (T3 N0 M0) constă în radioterapie. Tratamentul chirurgical nu este indicat din cauza incidenței crescute a adenopatiilor regionale și diseminărilor sistemice precum și a imposibilității extirpării radicale a tumorii. S-a încercat aplicarea tratamentului chirurgical (prostatectomia radicală) după efectuarea a 3 luni de tratament hormonal neoadjuvant cu analog LHRH plus antiandrogen (flutamidă) în scop de reconversie a stadiului T3 în stadiul T2 (down-staging). Nu se cunosc rezultatele pe termen lung ale acestor alternative terapeutice.

Ca și în cazul radioterapiei pentru cancer localizat, incidența crescută a biopsiilor prostatice post-terapeutice, care conțineau celule de adenocarcinom viabile a determinat îngrijorarea terapeuților. În același timp persistența unui PSA crescut sau creșterea rapidă a PSA după radioterapie sunt factori de prognostic rezervaț care indică necesitatea unei terapii adjuvante.

Din motivele expuse anterior și pe baza principiului teoretic conform căruia tratamentul endocrin neoadjuvant (înainte de radioterapie) determină citoreducție tumorală prin distrugerea celulelor hormonosensibile, s-a aplicat tratamentul combinat endocrin și de iradiere. Astfel cresc șansele distrugerii celulelor hormono-insensibile restante, prin iradiere.

Pentru bolnavii cu metastaze în limfonodulii regionali (Tx,N1-3,M0) este recomandată asocierea radioterapie + orhitectomie sau prostatectomie + orhietctomie.

Tratamentul recidivelor pelvine după prostatectomia radicală este necesar la aproximativ 15-20% din pacienți. Aceste recidive sunt tratate de regulă prin iradiere. Doza de iradiere este de 5.800-6.800 rad, administrată în 6 săptămâni, câmpul de iradiere fiind mai mic întrucât recidiva se produce în fosta lojă prostatică. Rezultatele obținute sunt apreciate ca foarte bune; deasemenea s-a constatat că recidivele pelvine pot fi reduse prin radioterapie profilactică efectuată în primele trei luni după prostatectomia radicală efectuată la pacienți la care examenul histologic a arătat că erau de fapt în stadiul T3. Radioterapia aplicată stadiului T3 cu recidivă locoregională nu scade incidența metastazelor la distanță,asupra cărora ar avea însă efect hormonoterapia adjuvantă

Radioterapia poate fi folosită de asemenea în scop paleativ pentru metastazele scheletice dureroase, fie administrată local, în doză unică (8 Gy), sau ca un curs scurt de 2-3 săptămîni ( 20-30 Gy), fie administrată pe un cîmp larg ( întreg corpul sau jumătate ) . Recidiva pelvină apare și după iradierea terapeutică (definitivă) la circa 15-20% din pacienți. La acești pacienți se efectuează prostatectomie sau cistoprostatectomie de salvare cu morbiditate foarte mare.

6.4. Tratamentul hormonal

Terapia hormonală presupune orice tratament ce reduce testosteronul circulant sau la nivelul țesutului prostatic, testosteron necesar evoluției CP. Începerea tratamentului hormonal se face din momentul diagnosticului.

Terapia hormonală include:

orhitectomie

estrogeni

analogi RH-LH

antiandrogeni.

Tratamentul hormonal este tratamentul de bază pentru cancerul de prostată metastatic (Tx,Nx,M1), avînd scop paleativ. Baza fiziopatologică a tratamentului hormonal constă în suprimarea hormonilor androgeni, pentru care prostata reprezintă organul țintă (scoaterea țesutului prostatic canceros de sub influența hormonilor androgeni). Hunter (1876) a fost primul care a observat atrofia prostatei după castrare la animale. Huggins (1941) un chirurg canadian a arătat că adenocarcinomul de prostată regresează după castrare sau administrarea de estrogeni. Tratamentul endocrin va fi administrat cît mai precoce, la pacienți cu boală metastatică minimă.

După deprivare androgenică aproximativ 40% din pacienți vor înregistra o regresie a bolii, 40% își vor stabiliza afecțiunea, iar 20% își vor continua evoluția tumorală (hormonorezistență de la început). Dintre cei 80% care răspund la tratament hormonal, 10% mor în următoarele 6 luni, 50% în următorii 3 ani, 80% în primii 5 ani. Doar 10% din bolnavii tratați exclusiv hormonal supraviețuiesc la 10 ani de la diagnostic. Supraviețuirea medie a pacienților cu cancer prostatic aflați în stadiul metastatic este de circa 2 ani.

Teoria clasică este aceea că adenocarcinomul prostatic este o tumoră cu populație celulară heterogenă, compusă din celule hormonosensibile și celule hormonorezistente. Raportul dintre ele precum și gradul de hormonosensibilitate determină răspunsul inițial al pacientului. Rezultatele tratamentului sunt în plus complicate de modificarea răspunsului tumoral la tratamentul continuu fie din cauza dezvoltării unei forme de rezistență, fie din cauza proliferării celulelor androgen independente de la început.

Fig. 9. Opțiuni de tratament hormonal

6.4.1. Estrogenii

Estrogenii acționează prin mai multe mecanisme dintre care cel mai important este următorul: nivelul lor crescut determină prin feed-back negativ scăderea LH cu suprimarea producției androgenilor testiculari. S-a presupus că estrogenii au și un efect direct citotoxic asupra glandei și de creștere a fibrozei prostatice..

Dietilstilbestrol (DES) este cel mai utilizat în doză de 3 mg/zi; chiar la această doză, redusă, 20-30% din pacienți trebuie să întrerupă tratamentul în primele 3 luni datorită unor complicații potențial letale, cardiace și pulmonare sau edeme periferice, tromboembolii, ginecomastie dureroasă. Calea de administrare este un factor crucial în generarea toxicității cardiovasculare, și este posibil ca estrogenii administrați parenteral să nu determine același risc, dar cercetări suplimentare sunt necesare pentru stabilirea precisă a acestui fapt. De asemenea se studiază posibilitatea administrării unor doze mai mici de estrogeni, oral, combinată cu administrarea de agenți antitrombotici sau antiandrogeni.

Alte preparate estrogenice sunt: fosfatul de dietilstilbestrol (Honvan), etinil-estradiol, clorotrianisen (Clanisen, Tace), fosfat de estramustin (Estracyt, Stilbostat). Estrogenii cu acțiune lentă sunt poliestradiol fosfat (Estradurin) și estradiol undecilat.

6.4.2. Orhitectomia bilaterală

Orhitectomia bilaterală este standardul de aur pentru terapia hormonală și este cea mai ieftină terapie pe termen lung care scade testosteronul plasmatic cu până la 90%. Avantajele sunt: cea mai puternică terapie androgenoprivă, nu există aport hormonal, nu are efecte feminizante și nici alte efecte secundare ale estrogenoterapiei. Efecte adverse: osteoporoză, pierderea masei musculare, traumă psihică, pierderea libidoului, impotență erectilă ireversibilă.

6.4.3. Agoniștii LH-RH

Agoniștii LH-RH sunt de fapt superagoniști ai hormonului natural LH-RH care au o afinitate mai mare pentru receptorii specifici din hipofiză. Inițial se produce o creștere a LH pentru ca ulterior să aibă loc un fenomen de “down-regulation” , de pierdere de receptori hipofizari, un mecanism de apărare a celulelor la stimularea excesivă determinată de superagoniștii LH-RH. Rezultatul este scăderea LH și consecutiv a hormonilor androgeni.

Agoniștii LH-RH sunt: Leuprolide, Goserelin, Buserelin. Tratamentul cu ei este echivalent cu 3 mg DES/zi sau cu orhitectomia bilaterală. Principalul efect secundar este perioada inițială, de 2-3 săptămâni, de intensificare a simptomatogiei, ca urmare a creșterii LH și consecutiv a testosteronului, (the flare phenomenon), manifestată prin : dureri osoase, accentuarea simptomelor de obstrucție subvezicală, slăbiciune musculară în membrele inferioare; există pericolul leziunilor de măduva spinării dacă sunt prezente metastaze vertebrale, motiv pentru care medicația trebuie evitată la cei cu semne neurologice. Această reacție poate fi evitată prin administrarea de antiandrogeni (vezi mai jos), cu 5 zile înaintea începerii tratamentului cu agoniști LH-RH și continuarea timp de 2-3 săptămâni simultan. Alte efecte secundare sunt: impotența, flashuri de căldură și, mai reduse, greață, ginecomastie și tulburări cardiovasculare. Agoniștii sunt disponibili și în forme depozit cu o singură administrare la 1-3 luni.

6.4.4. Antiandrogenii

Antiandrogenii acționează fie prin inhibarea sintezei de androgeni fie prin inhibarea acțiunii androgenilor la nivelul receptorilor.

Inhibitorii sintezei androgenice sunt reprezentați de ketoconazol care inhibă enzimele dependente de citocromul P-450 inhibând astfel sinteza androgenilor atât în gonade cât și în suprarenale. Este utilizat ca agent de primă linie la pacienții cu dureri osoase intense, simptome severe, risc de compresie medulară prin tasare vertebrală, etc., deoarece produce niveluri de testosteron similare castrării în 4-8 ore de la administrarea unei doze de 400 mg oral. Efectele secundare sunt importante: intoleranță gastrointestinală, hepatotoxicitate, ginecomastie, hipocalcemie.

Inhibitorii acțiunii androgenice sunt substanțe care inhibă competitiv DHT la nivelul receptorului nuclear. Deși DES, orhitectomia și agonoștii LH-RH suprimă androgenii testiculari, steroizii slabi androgenici din corticosuprarenală pot fi transformați în androgeni puternici în țesuturile periferice incluzând și prostata. Din acest motiv s-a presupus că inhibitorii acțiunii androgenice ar avea o activitate superioară prin blocarea acțiunii tuturor androgenilor. Teoretic efectele adverse sunt mai mici și libidoul este conservat la un număr mare de pacienți. În plan practic s-a observat însă o afinitate scăzută a flutamidei pentru receptorul androgenic nuclear și necesitatea unor concentrații foarte mari de flutamidă pentru a împiedica accesul DHT și T la receptor. Deasemenea s-a observat că flutamida în monoterapie determină o rezistență androgenică mai mare decât castrarea singură, iar eficacitatea ei scade în timp. Cele enunțate mai sus sunt argumente importante pentru necesitatea blocării androgenilor testiculari prin castrare medicală (estrogeni sau agoniști LH-RH) sau chirurgicală (orhitectomia) când se folosește flutamida. Casodexul pare mai potrivit pentru monoterapie deoarece are o afinitate mai mare decît flutamida pentru receptorul nuclear.

Antiandrogenii “puri” sunt substanțe sintetice nesteroidiene: flutamida (Flucinom,Eulexin), nilutamida (Anandron), bicalutamida (Casodex).

Antiandrogenii steroidieni au în plus și activitate progestațională puternică ce inhibă prin feed-back negativ secreția de LH și producția de testosteron. Substanțele folosite sunt: ciproteron acetat (Androcur), megestrol acetat. Labrie și colab. (1982) au considerat că progresia cancerului sub tratament hormonal se datorează lipsei de suprimare a hormonilor androgeni suprarenali. Ei au propus conceptul de blocadă androgenică maximală sau blocadă androgenică combinată ( MAB, CAB) care asociază castrarea medicală (agonist LH-RH) sau castrare chirurgicală ( orhitectomia) cu antiandrogeni și au descris avantajul net al tratamentului combinat față de monoterapie, în articolele lor.

Hormono-rezistența este definită ca progresia sau reluarea progresiei tumorii după suprimarea surselor de testosteron și administrarea tratamentului antiandrogenic. Practic orice cancer de prostată avansat, tratat prin ablație androgenică (chirurgicală sau farmacologică) va scăpa de sub efectul de limitare a creșterii, determinat de nivelurile scăzute de hormoni androgeni și va progresa. Mecanismul cel mai probabil pentru această ieșire de sub controlul endocrin este selecția clonală a unor linii celulare androgen-independente. Există mai multe modalități de abordare terapeutică,pentru cancerul hormono-rezistent, care vor fi amintite pe scurt.

Hormonoterapie de linia a II-a. Pacienții tratați inițial cu monoterapie (orhitectomie sau analogi LH-RH) nu beneficiază de adăugarea unui antiandrogen. O alternativă ar fi adăugarea unui estrogen ca DES, care este posibil să aibă și un efect citotoxic direct asupra celulelor prostatice, probabil prin inhibiția directă a ADN polimerazei sau introducerea de estramustină-fosfat care are afect dual: de scădere a nivelurilor de testosteron și citotoxic prin legarea proteinelor asociate microtubulilor (MAPs), cu dezmembrarea sau blocarea formării de novo a microtubulilor și blocarea mitozelor.

La pacienții cu blocadă androgenică completă de la început se poate obține un oarecare beneficiu prin scoaterea antiandrogenului (withdrawal response) ; se consideră că la un moment dat antiandrogenii ar putea avea un efect paradoxal agonist, explicat prin mutații la nivelul receptorului androgenic.

6.5. Chimioterapie

Chimioterapia se indică la bolnavii aflați în stadii avansate de evoluție locală sau sistemică, de obicei atunci cînd se apreciază că tumora este hormono-rezistentă, deci ca tratament de linia a II-a. La acești bolnavi se obțin rezultate mai bune dacă nu se sistează tratamentul hormonal deși riscurile toxice sunt mai mari. Chimioterapia de primă intenție se efectuează la bolnavii cu carcinoame mixte (una din forme fiind nediferențiată) în asociere cu orhitectomie și antiandrogeni, și la bolnavii la care histologic s-a demonstrat că unica formă histologică este carcinomul cu celule mici sau cu celule tranziționale.

Polichimioterapia este metoda care se aplică la majoritatea cazurilor , cele mai bune rezultate fiind obținute cu combinația doxorubicină + ciclofosfamidă. Sunt testate noi combinații terapeutice cu efecte sinergice cum ar fi: estramustina + vinblastina sau estramustina + etoposid.

Supraviețuirea este sub 1 an la bolnavii cu hormono-rezistență manifestă. Agenții citotoxici nu au practic efect asupra cancerului de prostată și în toate studiile randomizate diferențele dintre lotul cu chimioterapie și lotul cu tratament standard, constînd în măsuri paleative ( corticosteroizi, analgezice, radioterapie paleativă pe metastaze), au fost neglijabile. Printre factorii care explică eficacitatea slabă a citostaticelor sunt amintiți: rata lentă de creștere a cancerului prostatic, indexul mitotic scăzut, metastazele în măduva hematogenă, vîrsta avansată a pacienților, asocierile morbide, depresia imunologică.

Suramina este o substanță cu activități biologice importante printre care și inhibiția factorilor de creștere considerați a fi implicați în dezvoltarea și progresia cancerului de prostată.

Taxolul (Paclitaxel) este un produs natural din planta Taxus brevifolia cu un mecanism unic de acțiune: legarea cu afinitate foarte mare de microtubulii polimerizați, într-un loc distinct de acelea identificate pentru colchicină, vinblastină sau estramustină. S-a demonstrat că Taxolul are proprietatea de a inhiba capacitatea de invazie a unei linii celulare de cancer prostatic uman in vitro și de a inhiba creșterea și potențialul metastatic al unor xenogrefe de cancer prostatic uman.

Liarozolul acționează prin inhibiția sistemului enzimatic hidrolazic dependent de citocromul P-450 care metabolizează acidul retinoic, crescînd astfel nivelurile de acid retinoic în organism. Acidul retinoic este unul din principalii compuși endogeni care controlează creșterea și diferențierea celulelor epiteliale. Retinoizii au importante activități antiproliferative, de inducere a diferențierii și antitumorale .

Analogii de somatostatină (Octreotid, Lantreotid) au fost propuși recent ca droguri potențial utile, deoarece au capacitatea de inhiba proliferarea celulelor maligne prostatice în model animal. Efectul este exercitat direct asupra sintezei de ADN, asupra replicării celulare și suprimă acțiunea factorilor de creștere

6.6.Urmărirea pacienților după tratamentul cu intenție curativă

La pacienții asimptomatici: PSA și evaluare digitală transrectală la 3, 6, 12 luni si apoi la 6 luni până la 3 ani și apoi anual.

După prostatectomie radicală o valoare a PSA > 0,2 ng/ml este asociată cu recurență/restanță locală.

La valori ale PSA > 4 ng/ml se recomandă evaluare CT/RMN, iar la valori peste 20 ng/ml se recomandă scintigrama osoasă.

II.Partea specială

1. SCOPUL STUDIULUI

Scopul lucrării a reprezentat studiul manifestărilor clinice locale, generale și paraclinice în cazul pacienților cu neoplasm prostatic, corelația acestora cu aspectele morfologice și evaluarea evoluției și prognosticului acestora.

2. MATERIAL ȘI METODǍ

Lucrarea de față este rezultatul unui studiu statistic retrospectiv efectuat în Clinica de Urologie a Spitalului Clinic Județean de Urgență Craiova, în perioada ianuarie 2012-martie 2015 și a cuprins un numar de 101 de pacienți diagnosticați cu ADENOCARCINOM PROSTATIC și care au beneficiat de HORMONOTERAPIE ca metodă de tratament.

Informațiile necesare studiului de față au fost obținute prin consultarea foilor de observație ale pacienților în cauză.

Repartiția pe ani a celor 101 pacienți poate fi observată în Figura 10, majoritatea pacienților (36,6% – 37 pacienți) au fost diagnosticați în 2014, 30,7% în 2013 și 16,5% în 2012 și 2015.

Fig. 10. Repartiția bolnavilor diagnosticați cu cancer de prostată între 2012 și 2015

3. REZULTATE SI DISCUTII

Vârstele pacienților au fost cuprinse între 53 și 85 de ani, repartiția pe grupe de vârstă putând fi observată în Tabelul 2 și Figura 11.

Vârsta medie la momentul diagnosticului a fost 70,46 de ani. Această constatare confirmă faptul că tumorile prostatice sunt frecvente vârstnicilor.

Tabel 2. Repartiția bolnavilor pe grupe de vârstă

Fig. 11. Repartiția bolnavilor pe grupe de vârstă

Analizând repartitia cazurilor în funcție de vârstă putem observa un vârf al incidenței la grupa de vârstă cuprinsă între 71-80 de ani, respectiv 47,52% din totalul pacienților, in timp ce înaintea vârstei de 60 de ani cancerul de prostată apare a fi o afecțiune rară, doar 9,9% aveau vârste intre 51 si 60 de ani.

S-a ținut cont și de mediul de proveniență al pacienților și s-a observat o incidență mai mare în randul celor din mediul rural. Se poate observa distribuția in Figura 12, astfel că 58 (57%) provin din mediul rural, iar restul de 43 (43%) sunt din mediul urban.

Fig. 12. Repartiția în funcție de mediul de proveniență.

Comparativ cu alți ani, in cadrul pacienților studiați, s-a constatat o ușoară creștere în procentul celor care au fost diagnosticați prin transurorezecția prostatei (TUR-P) în comparație cu cei diagnosticați prin puncție bioptică (PBP) – Tabel 3 și Figura 13.

Tabel 3. Repartiția bolnavilor în funcție de metoda de diagnostic

Prin TUR-P au fost diagnosticați 51,48% (52 pacienți), în timp ce 48,51% (49 pacienți) prin PBP.

Fig. 13. Repartiția bolnavilor în funcție de metoda de diagnostic

Valorile PSA înregistrate în cadrul lotului studiat au fost cuprinse intre 2,21 și 330 ng/ml. Valoarea PSA-ului cea mai frecvent întâlnită în momentul diagnosticului la acești pacienți a fost cuprinsă între 10-50 ng/ml reprezentând 54,45% din totalul pacienților. Următorile valori în ordinea descrescătoare a frecvenței au fost situate între 50-100 ng/ml reprezentând 20,79%, 4-10 ng/ml-13,86%, >100 ng/ml-8,91%, 0-4 ng/ml-1,98% așa cum se poate observa în Tabelul 4 și Figura 13.

Tabel 4. Distribuția valorilor PSA în cadrul lotului studiat

Fig. 14. Distribuția valorilor PSA în cadrul lotului studiat

În functie de tumora principală (T), 53 de pacienți (52,47%) au prezentat extensia tumorii la capsula prostatei – T3, la 22 (21,78%) dintre ei tumora a fost limitată la prostată –T2 iar la 21 de pacienți (20,79%) tumora a invadat structurile adiacente : colul vezical, sfincterul extern, rectul, mușchii ridicători și peretele pelvin – T4.

Din totalul pacienților, 5 pacienți (4,95%) au avut tumoră inaparentă clinic, nepalbabilă – T1. (Figura 15).

Fig. 15. Repartitia bolnavilor in funcție de T

În stadiul T1 se aflau 5 pacienți, din care 1 bolnav prezenta în țesutul rezecat mai mult de 5% elemente patologice sugestive pentru stadiul T1b, restul de 4 fiind diagnosticați cu stadiul T1c prin puncție bioptică.

Stadiul T2 a fost decelat la 22 de pacienți : 9 pacienți (40,90%) tumora interesa un singur lob prostatic – T2a, iar la 13 (59,09%) tumora interesa ambii lobi – T2b.

53 de pacienti prezentau T3, 28 (52.83%) aveau extensie extracapsulară – T3a si 25 (47,16%) invazia veziculelor seminale – T3b (Figura 16).

Fig. 16. Repartiția bolnavilor in funcție de T

Ganglionii limfatici au prezentat invazie la un procent de 17,82% din pacienți, la 12 din acești 18 pacienți cu metastaze ganglionare tumora prezenta extensie la capsula prostatei și la 6 o invazie in structurile adiacente.( Figura 17.)

Fig. 17. Repartiția bolnavilor în funcție de N

Metastazele la distanță au fost întâlnite la un număr de 48 de pacienți (47,52%), 29 dintre ei prezentau tumora principală extinsă la capsula prostatei (T3) și 19 invazie în structuri adiacente (T4). Restul de 53 de bolnavi, respectiv 52,47% nu aveau metastaze la distanță.(Figura 18)

Fig. 18. Repartiția bolnavilor în funcție de M

Orhiectomia bilaterală s-a practicat la un număr de 53 de bolnavi, castrarea chimică aplicându-se la un procent de 47,52% din cei 101 pacienți studiați. Tabelul 5 și Figura 19 arată această repartiție.

Tabel 5. Repartiția bolnavilor în funcție de tratament

Fig. 19. Repartiția bolnavilor în funcție de tratament

Repartiția bolnavilor care au beneficiat de orhiectomie bilaterală cât și a celor cu castrare chimică pe grupe de vârsta se regăseste în Figura 20.

Se poate observa astfel că grupa de vârsta cea mai frecventă în cadrul celor cu orhiectomie bilaterală este între 71-80 de ani (33 pacienți reprezentând 62,26%) iar în cadrul celor cu castrare chimică între 61-70 de ani (24 pacienți reprezentând 50%).

Fig. 20. Repartiția bolnavilor în funcție de tratament pe grupe de vârstă

Cea mai utilizată metodă de diagnostic la pacienții cu orhiectomie bilaterală a fost prin transuretrorezecție a prostatei (TUR-P). Astfel, un număr de 29 (54,71%) de pacienți au beneficiat de această metodă iar restul în număr de 24 (45,28%) au fost diagnosticați prin puncție biopsie a prostatei (PBP).

În schimb la pacienții cu castrare chimică metoda de diagnostic mai frecventă a fost prin puncție biopsie a prostatei (PBP), prin această medodă fiind diagnosticați 25 (52,08%) de pacienți față de 23 (47,91%) diagnosticați prin transuretrorezecție a prostatei (TUR-P) (Figura 21).

Fig. 21. Repartiția bolnavilor în funcție de metoda de diagnostic

Valorile PSA în cadrul pacienților care au beneficiat ca metodă de tratament de orhiectomie bilaterală au fost cuprinse între 4,5 și 330 ng/ml.

Pondera cea mai mare au reprezentat-o valorile cuprinse între 10-50ng/ml (23 de pacienți, 43,39%).

În ordine descrescătoare următoarele valori au fost cuprinse între: 50-100 ng/ml (14 pacienți); >100 ng/ml (9 pacienți) și 4-10 ng/ml (7 pacienți).

Distribuția acestor valori poate fi observată în Figura 22.

Fig. 22. Distribuția valorilor PSA în cadrul pacienților cu orhiectomie

Pacienții cu castrare chimică ca și metodă de tratament, cei mai mulți reprezentând 31,15% (15 pacienți) au prezentat tumoră care a invadat veziculele seminale (T3b).

Restul pacienților cu castrare chimică au avut: tumoră extinsă extracapsular (T3a) reprezentând 25% (12 pacienți), tumoră care a interesat un lob (T2a) reprezentând 12,5% (6 pacienți), tumoră care a interesat ambii lobi (T2b) reprezentând 12,5% (6 pacienți), tumoră care a invadat structurile adiacente (T4) reprezentând 12,5% (6 pacienți), tumoră identificată prin puncție-biopsie prostatică (T1c) reprezentând 4,16% (2 pacienți) și tumoră descoperită histologic în mai mult de 5% din țesutul rezecat (T1b) reprezentând 2,08% (1 pacient) (figura 23).

Fig. 23. Repartiția bolnavilor cu castrare chimică în funcție de T

În timpul spitalizării un număr de 64 de pacienți au prezentat boli asociate (63,36%)- Tabel 6.

Tabel 6. Boli asociate cancerului de prostată la pacienții studiați

Calitatea vieții reprezintă un element important atunci când se iau în considerare diverse opțiuni de tratament. Unele consecințe ale castrării pot avea un efect deteriorant asupra calității vieții, în special la pacienții tineri. Cele mai frecvente efecte negative ale castrării înregistrate la pacienții studiați sunt redate în tabelul 7.

Tabel 7. Efectele negative ale castrării

Terapia hormonală imediată asigură mult mai puține complicații severe în cazul pacienților cu cancer de prostată avansat.

Castrarea chimică – în acest caz Zoladex – este o alternativă eficientă a orhiectomiei bilaterale, deoarece reduce și menține concentrația serică a testosteronului sub nivelul seric de 20 ng/dL (0,69 nmol/L), asigurând o supraviețuire generală similară, îmbunătățind însă semnificativ calitatea vieții și statusul psihosocial, în ultima perioadă fiind ales din ce în ce mai mult de către pacienți.

Fig.24. Recomandări ZOLADEX

Metoda de tratament cea mai utilizată în cazul pacienților urmăriți de noi în acest studiu a fost orhiectomia bilaterală.

Analogii LHRH au fost introduși recent ca tratament hormonal de castrare chimică în boala metastatică. Eficacitatea este similară DES, însa nu prezintă risc de efecte secundare importante cardiovasculare. Pe de alta parte, tratamentul este preferat orhiectomiei de majoritatea pacienților. Supravietuirea în cazul pacienților tratați cu analogi LHRH este similara celor tratați prin orhiectomie.

Agenții folosiți sunt leuprorelina, goserelina și buserelina, cu administrare lunară și, mai nou, la 3 luni (formele de depozit cu eliberare prelungită). Analogii LHRH au structura chimică similară cu cea a hormonului eliberat de hipotalamus și interferă cu mecanismul de feed-back ce controlează producția testiculară de testosteron.

Inițial, induce o creștere în eliberarea hipofizară de LH și FSH, rezultând un vârf tranzitor (3-5 zile) de secreție de testosteron de origine testiculară (fenomen de flare-up cu risc crescut de dureri osoase, compresie medulară, obstrucție urinară și, de asemenea, hipercoagulabilitate asociată, ce apare la peste 10% din pacienții cu metastaze osoase).

Niveluri serice de testosteron similare orhiectomiei sunt obținute dupa 21-28 zile (Kuhn JM, 1989). Este recomandată asocierea cu un antiandrogen în prima luna de tratament, în special la pacienții cu metastaze osoase simptomatice sau cu risc de compresie medulară. Pentru aceștia din urmă este recomandată o alta formă de ablație hormonală (orhiectomie, antagoniști LHRH).

Leuprorelina, sub formă de depozit cu eliberare prelungită, este disponibila în trei concentrații cu administrare subcutanată: 7,5 mg (cu administrare lunară), 22,5 mg (cu administrare la 3 luni) și 45 mg (cu administrare la 6 luni), indicată pentru tratamentul cancerului de prostată hormonodependent, în stadiu avansat.

Unele dintre formulari asigură o eliberare optimă de leuprorelină prin sistemul de depozit, ce realizează un implant solid la locul de injectare prin includerea substanței active într-o matrice polimerică, eliberându-se constant și susținut o cantitate dublă de agonist GnRH, față de alte formulări depozit avansat.

Acest lucru permite creșterea biodisponibilității agonistului de GnRH, comparativ cu sistemele de eliberare a substanței active, fără creșterea semnificativă a reacțiilor.

III. CONCLUZII

1. În urma acestui studiu s-a observat , din analiza grupelor de vârstă, că vărsta medie la care pacienții s-au prezentat și au fost diagnosticați era de 70, 46 ani, iar vârful incidenței cancerului de prostată se întâlnea la grupa de vârstă 71-80 de ani.

2. Majoritatea pacientilor ce au dispus de tratament hormonal prezentau o extensie tumorală la capsula prostatei (T3) si erau în număr de 53, un procent de 52,4% din totalul cazurilor studiate.

3. 54,45% din numărul total de pacienți aveau la momentul diagnosticului valori ale PSA cuprinse între 10-50 ng/ml. Maximul s-a inregistrat în jurul valorii de 330 ng/ml.

4.Transuretrorezecția prostatica (TUR-P) a fost frecvent utilizată ca și metodă de diagnostic- 51,48%, secundară acesteia fiind puncția biopsie ce a diagnosticat un număr de 49 de pacienți.

5.Orhiectomia bilaterală a fost practicată la un număr de 53 de pacienți cu T3a și T4, în timp ce 47,52% a fost procentul celor ce au optat pentru castrarea chimică, pacienți ce prezentau tumoră ce invadase veziculele seminale sau cu interesare a ambilor lobi sau o invazie a structurilor adiacente.

6. Se poate aprecia în urma acestui studiu, ca terapia hormonală de tipul castrării chimice efectuate prin Zoladex a dus la o supraviețuire asemănătoare orhiectomiei bilaterale, diferența constând în îmbunătățirea calității vieții in cazul Zoladex-ului, cu precădere la 3 luni de la momentul țnceperii tratamentului.

7. Afecțiunile asociate prezente în timpul spitalizării s-au întâlnit la 64 de cazuri, cele mai frecvente fiind infecțiile urinare, retenția acută de urină, hipertensiunea arterială și cardiopatia ischemică cronică.

8. Protocolul terapeutic a vizat atât manevrele de urgență in cazul retenției de urină, cât si tratamentul chirurgical și hormonoterapia, acestea având ca scop vindecarea sau ameliorarea simptomatologiei, optându-se pentru una din următoarele intervenții – transuretrorezecția prostatei sau orhiectomia. Decizia a fost luată în urma coroborării rezultatelor investigațiilor clinice, paraclinice, imagistice, stadiul TNM, dar și a vârstei și a dorinței pacientului.

9. Am confirmat și în cadrul studiului nostru că valoarea prag optimă a PSA de la care trebuie avut în vedere cancerul prostatic este de 4 ng/ml, riscul cel mai mare fiind la cei cu valori ≥ 10.14 ng/ml. S-a obținut o mai bună informare a pacienților despre bolile prostatei în general, și a cancerului de prostată în special, conștientizarea riscurilor acestei boli și educarea pacienților în înțelegerea importanței programelor de screening.

10. Pentru obținerea unor rezultate mai bune ar trebui continuate procesele de screening sau depistare precoce, elaborarea la nivel național a unor protocoale pentru tratamentul cancerului de prostată în stadii incipiente, în vederea extinderii experienței la nivel național, în beneficiul sănătății populației din țara noastră.

IV. BIBLIOGRAFIE

Aboseif S. et al. – the significance of prostatic intra-epithelial neoplasia. Br. J, Urol. 1995; 76:355.

Adolfsson J, Steinck G, Hedlund PO – Deferred treatment of locally advanced nonmetastatic prostate cancer: a long-term follow-up. J. Urol. 1999; 161:505-508.

Albertsen PC, Fryback DG, Storer BE et al. – Long-term survival among men with conservatively treated localized prostate cancer. JAMA 1995;274:626-31.

Albertsen PC, Hanley JA, Gleason DF, Barry MJ – Competing JAMA 1998;280:975-80.

Allen KS, Kressel HY, Arger PH, et al. – Age-related changes of the prostate: evaluation by MR imaging. AJR Am J Roentgenol 1989;152:77.

American Cancer Society. Cancer facts and figures – 2002. Atlanta (GA): American Cancer Society; 2002.

American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. Consensus statement: guidelines for PSA following radiation therapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1997; 37:1035-1041.

Amin M, Boccon Giboud L, Egerad L, Epstein J I, Humphrey PA, Mikuz G, Newling D, Nilsson S, Sakr W, Srigley JR, Wheeler T, M out irony R – Prognostic and predictive factors and reporting of prostate carcinoma in prostate needle biopsy specimens. Scand. J. Urol. Nehrol. 2005 suppl; 216: 20-33.

Amirkhan RH, Molberg KH, Wiley EL, et al. – Primary leiomyosarcoma of the seminal vesicle. Urology 1994; 44:132-135.

Ash D, Flynn A, Battermann J, de Reijke T, Lavagnini P, Blank L: ESTRO/EAU/EORTC recommendations on permanent seed implantation for localized prostate cancer. Radiother. Oncol. 2000; 57: 315-321.

Aus G, Bergdahl S, Hugosson J, Lodding P, Pihl CG, Pileblad E – Outcome of laterally directed sextant biopsies of the prostate in screened males aged 50-66 years. Implications for sampling order. Eur. Urol. 2001; 139:655-660, discussion 661.

Ayala AG, Ro JY, Babaian R, et al. – The prostatic capsule: does it exist? Its importance in the staging and treatment of prostatic carcinoma. Am J Surg Pathol 1989;13:21.

Benson RC, Clark WR, Farrow GM – Carcinoma of the seminal vesicle. J Urol, 1984,132:483-485.

Black RJ, Bray F, Ferlay J, Parkin DM – Cancer incidence and mortality in the European Union: cancer registry data and estimates of national incidence for 1990. Eur. J. Cancer 1997; 33 (7): 1075:1107.

Blasko J, Ragde H, Luse RW, Sylvester JE, Cavanagh W, Grimm PD – Should brachytherapy be considered a therapeutic option in localized prostate cancer? Urol. Clin. North. Am. 1996; 23:633-650.

Blasko JC, Grimm PD, Sylvester JE, Badiozamani KR, Hoak D, Cavanagh W – Palladium-103 brachytherapy for prostate carcinoma. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2000;46:839-850.

Bluesterin DL, Bostwick DG, Bergstralh EJ, Oesteling JE – Eliminating the need for bilateral pelvic lymphadenectomy in select patients with prostate cancer. J. Urol. 1994; 151:1315-1320.

Blumenfeld J – Campbell's Urology. In: Walsh PRA, Vaughan E, Wein A, editors. Philadelphia: WB Saunders; 1998.

Boccon-Gibord L, Fournier G, Bottet P, Marechal JM, Guiter J, Rischman P, Hubert J, Soret JY, Mangin P, Mallo C, Fraysse CE – Flutamide versus orchidectomy in the treatment of metastatic prostate carcinoma. Eur. Urol. 1997; 32:391-395, discussion 396-396.

Bolla M, Collette L, Blank L, Warde P, Dubois JB, Mirimanoff RO, Storme G, Bermer J, Kuten A, Sternberg C, Mattelaer J, Lopez Torecilla J, Pfeffer JR, Lino Cutajar C, Zurlo A, Pierart M – Long-term results with immediate androgen suppresion and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTS study): a phase III randomized trial. Lancet 2002; 360:103-108.

Borghede G, Hedelin H, Holmang S, Johansson KA, Aldenborg F, Petterson S, Sernbo G, Wallgren A, Mercke C – Combined treatment with temporary short-term high dose rate iridium-192 brachytherapy and external beam radiotherapy for irradiation of localized prostatic carcinoma. Radiother. Oncol. 1997; 44: 237-244.

Chang A, Yeap B, Davis T, Blum R, Hahn R, Khanna O, Fisher H, Rosenthal J, Witte R, Schinella R, Trump D – Double-blind, randomized study of primary hormonal treatment of stage D2 prostate carcinoma: flutamide versus diethylstilbestrol. J. Clin. Oncol. 1996; 14:2250-2257.

Chen AB, D'Amico AV, Neville BA, Earle CC – Patient and treatment factors associated with complications after prostate brachytherapy. J. Clin. Oncol. 2006; 24 (33): 5298-5304.

Cheville J, Algaba F, Boccon-Gibod L et al. – Mesenchymal tumours. Tn: Pathology and Genetics of Tumours of the Urinary System and Male Genitale Organs. lARCPress 2004, pp.209-211.

Chodak GW and col. – Results of conservative managements of clinically localized prostate cancer. N Engl. J. Med. 1994; 330:242-248.

Chu FM, Jayson M, Dineen MK, Perez R, Harkaway R, Tyler RC – A clinical study of 22,5mg. La-2550: A new subcutaneous depot delivery system foe leuprolide acetate for the treatment of prostate cancer. J Urol 2002; 168(3): 1199-203.

Chybowski FM, Keller JJ, Bergstrahl EJ, Oesterling JE – Predicting radionuclide bone scan findings in patients with newly diagnosed, untreated prostate cancer: prostate specific antigen is superior to all others parameters. J. Urol. 1991; 145:313-318.

Consensus statement: the Management of Clinically localized Prostate Cancer. National Institutes of health Consensus Development Panel (no authors listed). N.C.I. Monogr. 1988 (7): 3-6.

D'Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, Schultz D – A method for determining a prostate-specific antigen cure after radiation therapy for clinically localized prostatic cancer. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995; 32:473-477.

Dalgaard JB, Giertsen JC – Primary carcinoma of the seminal vesicle: case and survey. Acta Pathol Microbiol Scand. 1956; 39.255-267.

Daniell HW – Osteoporosis due to androgen deprivation therapy in men with prostate cancer. Urology 2001; 58(2 Suppl. 1):101-107.

Davidson PJ, Van den Onden D, Schroeder FH – Radical prostatectomy: prospective assesment of mortality and morbidity. Eur. Urol. 1996; 29:168-173.

Davis NS, Merguerian PA, DiMarco PL et al. – Primary adenocarcinoma of the seminal vesicle presenting as a bladder tumor. Urology 1988; 32:466-468.

de Assis JS – Seminal vesiculectomy. J Urol 1952; 68:747-753.

De Voogt HJ, Smith PH, Pavone-Macaluso M, de Pauw M, Suciu S and members of the EORTC-GU group – Cardiovascular side effects of d iet h ylstl I best rol, cyproterone acetate, medroxyprogesterone acetate and estramustine phosphate used for the treatment of advanced prostatic cancer: results from European Organization for Research on Treatment of Cancer trials 30761 and 30762. J. Urol. 1986; 135: 303-307.

Decensi AU, Boccardo F, Guarneri D, Positano N, Paoletti MC, Constantini M, Martorana G, Giuliani L- Monotherapy with nilutamide, a pure nonsteroidal antiandrogen, in untreated patients with metastatic carcinoma of the prostate. The Italian Prostatic cancer Project. J. Urol. 1991; 146:377-381.

Denis L, Murphy GP – Overview of phase III trials on combined androgen treatment in patients with metastatic prostate cancer. Cancer 1993; 72 (12 Suppl.): 3888-3895.

Denis U, Carnelro de Moura JL, Bono A, Sylvester R, Whelan P, Newling D, Depauw M – Goserelin acetate flutamide versus bilateral orchiectomy. A phase III EORTC trial (30853). EORTC GU Group and EORTC Data Center. Urology 1993; 42:119-129, discussion 129-130.

Desai A, Stadler WM, Vogelzang N – Niluamide: possible utility as a second-line hormonal agent. Urology 2001; 58:1016-1020.

di Sant'Agnese PA, Egevad L, Epstein JI et al. – Neuroendocrine tumours. Tn: Pathology and Genetics of Tumours of the Urinary System and Male Genitale Organs. iARCPress 2004, pp.207-208.

Diamond TH, Higano CS, Smith MR, Guise TA and Singer FR – Osteoporosis in men with prostate carcinoma receiving androgen-deprivation therapy: recommendations for diagnosis and therapies. Cancer. 100:892-9, 2004.

Epstein Jl – The Prostate and Seminal Vesicles. Tn: Sternberg's Diagnostic Surgical Pathology, edited by S.E.Mills, 4th Edition, Lippincott Williams and Wilkins, 2004, vol.2, chp.45, pp.2083-2132.

Epstein Jl, Algab F, Allsbrook WC et al: Acinar adenocarcinoma. Tn: Pathology and Genetics of Tumours of the Urinary System and Male Genitale Organs. lARCPress 2004, pp.162-192.

Epstein Jl, Carmichael M, Walsh PC – Adenocarcinoma of the prostate invading the seminal vesicle: definition and relation of tumor volume, grade, and margins of resection to prognosis. J Urol 1993;149:1040-1045.

Epstein Jl, Murphy WM – Diseases of the prostate gland and seminal vesicles. Tn„ Urological Pathology", edited by William M. Murphy, 2nd Edition, W.B.Saunders Company, 1997, chp. 3, pp. 148- 241.

Eskew LA, Bare RL, Mc Cullough DL – Systemic 5 region prostate biopsy is superior to sextant method for diagnosing carcinoma of the prostate. J. Urol. 1997; 157 (1): 199-202.

Fahmy WE, Bissada NK – Cryosurgery for prostate cancer. Arch. Androl. 2003; 49 (5):397-407.

Fain JS, Cosnow I, King BF, et al. – Cystosarcoma phyllodes of the seminal vesicle. Cancer 1993; 71;2055-2061.

Fallon B, Williams RD – Current options in the management of clinical stage C prostatic carcinoma. Urol. Clin. North Am 1990; 17: 853-866.

FDA / CDER. FDA approves newdrug for advanced prostate cancer. November 25, 2003.

Ferrero JM, Foa C, Thezenas S, Ronchin P, Peyrade F, Valenza B, Lesbats G, Gamier G, Boublil JL., Tchiknavorian X et al. – A weekly schedule of docetaxel for metastatic hormone-refractory prostate cancer. Oncology. 66: 281-7, 2004.

Fleshner NE, Trachtenberg J – Combination finasteride and flutamide in advanced carcinoma of the prostate: effective therapy with minimal side effects. J.Urol. 1995; 154:1642-1645, discussion 1645- 1646.

Forman JD, Meetze K, Pontes E, Wood DP Jr, Shamsa F, Rana T, Porter AT – Therapeutic irradiation foe patients with an elevated post-prostatectomy prostate specific antigen level. J. Urol 1997; 158:1436- 1439.

Fowler FJ, Barry MJ, Lu-Yao G, Wasson JH, Bin L – Outcomes of external beam radiation therapy for prostate cancer: a study of Medicate beneficiaries in three surveillance epidemiology and end results area. J. Clin . Oncol 1996; 14 (8): 2258-2265.

Fowler JE Jr, Braswell NT, Pandey P, Seaver L – Experience with radical prostatectomy and radiation therapy for localized prostate cancer at a Veterans Affairs Medical Center. J. Urol. 1995; 153: 1026- 1031.

Frank SJ, Amsterdam A, Kelly WK et al. – Platinum-based chemotherapy for patients with poorly differentiated hormone-refractory prostate cancers (HRPC): response and pathologic correlations. Proc. Am., Soc. Clin. Oncol. (ASCO) 1996; 15:232 (Abstract).

Furr BJ – The development of Casodex (bicalutamide): preclinical studies. Eur. Urol. 1996; 29 (Suppl.):83-95.

Ganabathi K Chadwick D, Feneley RCL et al. – Hemospermia. Br J Urol 1992; 69:225-230.

Gerber GS, Chodak GW – Routine screening for cancer of the prostate. J. Natl. Cancer Inst. 1991; 83:329-335.

Gheiler EL, Tefilli MV, Tiguert R, Grignon D, Cher ML., Sakr W, Pontes JE, Wood DP Jr – Predictors for maximal outcome in patients undergoing salvage surgery for radio-recurrent prostate cancer. Urology 1998; 51:789-795.

Gibbons RP – Radical perineal prostatectomy. Campbell's Urology, 7th ed. Philadelphia, W.B. Saunders 1996 pp. 2589-2604.

Grignon DJ – Urothelial carcinoma. Tn: Pathology and Genetics of Tumours of the Urinary System and Male Genitale Organs. lARCPress 2004, pp.202-204.

Han KR, Belldegrun AS – Third-generation cryosurgery for primary and recurrent prostate cancer. B. J. U. Int. 2004; 93 (1): 14-18.