Hipolipidemiante
Cuprins
Introducere ………………………………………………………………………. 2
Capitolul I. Dislipidemii ………………………………………………………. 4
Capitolul II. Hipolipemiante
Clasificarea hipolipemiantelor …………………………………… 16
Statine …………………………………………………………………. 17
Fibrați………………………………………………………………….. 21
Acid nicotinic și derivați……………………………………………. 23
Capitolul III. Studii despre hipolipemiante
Introducere ………………………………………………………….. 30
Hipolipemiante în afecțiuni aterosclerotice …………………… 32
Hipolipemiantele în insuficiența cardiacă …………………….. 39
Rolul statinelor în trombozele venoase ………………………… 42
Tratamentul cu statine la pacienții cu stenoză aortică ………. 47
Toxicitatea hipolipemiantelor …………………………………….. 49
Rolul statinelor în tratamentul hepatitei cu virus C ………….. 50
Tratamentul hipolipemiant în boala cronică de rinichi ………. 52
Concluzii …………………………………………………………………………… 55
Bibliografie ………………………………………………………………………… 58
Introducere
Dislipidemia este o afecțiune caracterizată prin alterarea metabolismului grăsimilor evidențiată prin modificarea valorilor colesterolului, LDL(Low Density Lipoproteins)-colesterolului, HDL(High Density Lipoproteins)-colesterolului, trigliceridelor.
Tratamentul dislipidemiilor are în vedere faptul că aceste tulburări fac parte din factorii de risc cardiovascular. Aceasta înseamnă că tratamentul trebuie să fie complex, incluzând măsuri dietetice și modificarea modului de viață, de exemplu renunțarea la fumat și la consumul de alcool, activitatea fizică suficientă, diminuarea supraponderii corporale.
Pornind de la aceste noțiuni teoretice, am analizat într-un studiu personal, evoluția profilului lipidic sub tratamentul cu hipolipemiante. Statinele au efect favorabil asupra mortalității și morbidității coronariene și asupra mortalității totale. Ele au un rol important în prevenția cardio-vasculară, mai ales la persoane cu risc înalt. De asemenea, în prevenția secundară, inclusiv pentru persoane fără tulburări manifeste ale profilului lipidic.
Primul capitol al acestei lucrări își propune să prezinte principalele clase de hipolipemiante folosite dar și câteva noțiuni introductive despre dislipidemii și fiziopatologia acestora.
Cel de-al doilea capitol are rol inițiator în studiul personal descriind în detaliu lotul de pacienți, materialele folosite. Ultimul capitol analizează rezultatele acestui studiu și subliniază impactul epidemiologic, biologic , economic al deslipidemiilor, dar mai ales principiile de tratament ale acestora: tratamentul medicamentos și optimizarea stilului de viață.
Arsenalul terapeutic actual al medicamentelor hipolipemiante include inhibitori ai hidroxi-3-metil-glutaril-CoA-reductazei (statine), fibrați, chelatori de acizi biliari (rășini schimbătoare de anioni), niacină (acid nicotinic), și inhibitori selectivi ai absorbției colesterolului (de exemplu ezetimib).
Capitolul I. Dislipidemii
Dislipidemiile sunt anomalii metabolice caracterizate prin creșteri (hiperlipidemii) sau scăderi (hipolipidemii) ale lipidelor plasmatice. În practică, termenul se referă la hipercolesterolemii și/sau hipertrigliceridemii, cu/sau fără scăderea HDL (exprimat ca HDLcolesterol).
Importanța acestora derivă din asocierea cu creșterea riscului cardiovascular. Din acest motiv, dislipidemiile reprezintă o parte însemnată a lipidologiei clinice. Hipolipidemiile sunt foarte rare și au o importanță clinică redusă.
Dislipidemiile au o prevalență foarte mare în populația generală. Se estimează că în România aproximativ 55% din populația de 20-60 ani are: (1) valori crescute (peste 200 mg/dl) ale colesterolului și/sau trigliceridelor și (2) nivele reduse ale colesterolului HDL (<40 mg/dl). Din acest motiv sunt considerate ca boli populaționale. Cea mai mare parte din dislipidemii sunt reprezentate de hipercolesterolemii (38,5%), urmate de hiperlipidemii mixte (11,3%) și hipertrigliceridemii (1,4%). Scăderea izolată a HDL colesterolului se întîlnește în 4,1% din cazuri. Datele se referă la o populație urbană din Transilvania, de aceea extrapolarea lor se va face cu precauție.
Riscul cardiovascular indus de cea mai mare parte a dislipidemiilor a făcut ca importanța lor să devină extraordinară în ultimele decenii.
Fiziopatologia dislipidemiilor
Lipidele au în compoziția lor substanțe insolubile în apă dar dizolvabile în solvenți lipidici (cloroform, tetraclorură de carbon, benzen, acetonă etc.). Lipidele cele mai importante sunt trigliceridele (grăsimile neutre), fosfolipidele și sterolii. Trigliceridele sunt esteri ai glicerolului cu acizii grași. Acizii grași întâlniți de obicei sunt: acidul oleic, acidul palmitic, acidul stearic, acidul linoleic. Acizii grași sunt astfel așezați încât poziția centrală este ocupată, totdeauna, de un acid gras nesaturat, iar celelalte două poziții sunt echivalente.
Steridele sunt lipidele rezultate din esterificarea acizilor grași cu sterolii. Sterolii se găsesc în natură și sub formă liberă, intrând în componenta tuturor celulelor vegetale și animale. Sterolii din țesuturile animale au fost numiți zoosteroli, cei din țesuturile vegetale fitosteroli, iar cei din siuperci, micosteroli.
Colesterolul este sterolul animal cel mai important, fiind foarte răspândit în natură, se găsește sub formă liberă sau esterificată, în toate celulele și lichidele din organism. Suprarenalele au conținutul cel mai mare în colesterol, urmând în ordine descrescândă țesutul nervos și pielea. Ficatul deține rolul important în sinteza acestuia, dar poate fi sintetizat și la nivelul celorlalte organe.
Transportul lipidelor plasmatice în sânge este asigurat de către lipoproteine care au o structură de bază constituită din lipide și proteine. Principalele clase de lipoproteine sunt:
Chilomicronii – forma majoră de transport a trigliceridelor și colesterolului exogen din intestin în sânge;
VLDL (Very Low Density Lipoproteins) – transportă lipide endogene, în special trigliceride spre țesuturi. VLDL sunt sintetizate în ficat, pornind de la acizi grași și apoproteine;
IDL(Intermediate Density Lipoproteins) – transportă trogliceride și esteri ai colesterolului;
LDL (Low Density Lipoproteins) – reprezintă forma majoră de transport a esterilor colesterolului; au rol aterogen ca și IDL;
HLD (High Density Lipoproteins) – transportă colesterolul de la țesuturi, inclusiv artere, spre ficat.
Apoproteinele reprezintă componenta proteică a lipoproteinelor. Au rol structural (asigură stabilitatea macromoleculei lipoproteice) și funcțional (asigurălegarea de receptorii de pe suprafața celulară și activitatea enzimatică). Apo (apoproteina) B (din LDL) este principala Apo aterogenă, iar Apo A (din HDL) este antiaterogenă. Apoproteinele se găsesc sub diferite variante, fiecare având funcții diferite.
Sinteza colesterolului are loc în ficat, pornindu-se de la acetat, enzima de control fiind betahidroxi-beta-metilglutaril coenzima A reductaza (HMG-CoA reductaza) și care este inhibată de produsul final. Catabolizarea colesterolului are loc exclusiv în ficat prin formarea acizilor biliari. Eliminarea colesterolului și acizilor biliari în intestin este urmată de reabsorbția lor în proporție de 50% pentru colesterol, respectiv 97% pentru acizii biliari și reîntoarcerea la ficat prin sistemul port, în cadrul circuitului enterohepatic.
La solicitări energetice, trigliceridele din adipocite sunt hidrolizate sub influența lipazei hormonosensibile, rezultând acizi grași care sunt transportați în sânge legați de albumină. Sunt folosiți de mușchi ca sursă de energie. La nivelul ficatului pot fi utilizați la sinteza colesterolului, trigliceridelor și corpilor cetonici. Trigliceridele din chilomicroni și VLDL sunt hidrolizate sub influența lipoproteinlipazei. Acizii grași formați pătrund în adipocite. Principalii factori lipolitici (de mobilizare a acizilor grași) sunt catecolaminele, care stimulează LHS(hormoni sensibili la lipază). Insulina induce sinteza și activarea LPL (lipoprotein lipaza).
Figură.1 Metabolismul VLDL
Din figura numărul 1 reiese că VLDL (lipoproteine cu densitate foarte scăzută) se formează la nivelul celulei hepatice prin esterificarea acizilor grași cu lanț lung de atomi de carbon, au un raport colesterol/trigliceride de 1/5 și conțin în plus apoproteine, fosfolipide și vitamina E. Eliberate în circulație pierd trigliceride prin hidroliza acestora de către lipoproteinlipaza la nivelul celulei musculare și adipocitului cu formare de IDL.
Sistemul de transport exogen:
Lipidele alimentare sunt emulsionate, în prezența sărurilor biliare, hidrolizate și absorbite la nivelul mucoasei intestinale, apoi reesterificate, formând chilomicroni. Ajunși în circulația sistemică primesc Apo C și E de la HDL și sunt apoi sunt hidrolizați de LPL din endoteliul vascular al capilarelor țesutului adipos și mușchilor, care acționează asupra trigliceridelor. Acizii grași rezultați sunt captați de adipocite (formează trigliceride), artere și alte țesuturi.. Prin hidroliza trigliceridelor, chilomicronii devin resturi chilo, bogate în colesterol, care sunt captate de celulele hepatice și transformate în colesterol și acizi biliari. Pe această cale colesterolul este eliminat din circulația sistemică.
Sistemul de transport endogen:
VLDL sunt sintetizate în ficat, pornindu-se de la acizi grași și Apo. Trigliceridele conținute de VLDL sunt hidrolizate, la fel ca în cazul chilomicronilor, de către LPL din endoteliul vascular. Acizii grași liberi sunt distribuți țesutului adipos și celui muscular. Resturile de VLDL sunt IDL, bogate în colesterol și cu potențial aterogen cert. IDL pot fi captate de celula hepatică și eliminate din circulația sistemică sau hidrolizate de către lipaza hepatică și transformate în LDL, principalul transportor al colesterolului în sânge.
LDL sunt recunoscute, datorită ApoB, de către receptorii celulari (de la suprafața membranelor celulare) de la nivelul tuturor țesuturilor, dar mai ales din ficat. Complexul LDL-receptor pătrunde în celulă, prin endocitoză, unde este scindat, iar colesterolul transferat rezervor intracelular.
Sistemul de retransport al colesterolului de la periferie spre ficat:
HDL, sintetizate de către ficat și intestin, extrag colesterolul liber din țesuturile extrahepatice, inclusiv artere și în prezența lecitin-colesterol-acil-transferazei îl esterifică formându-se HDL3, apoi HDL2 bogat în colesterol esterificat. Aceștia sunt principalii transportori ai colesterolului esterificat spre ficat, unde este catabolizat. În consecință, un individ cu nivele scăzute ale HDL prezintă un risc crescut de boli cardiovasculare, datorită capacității diminuate de eliminare a excesului de colesterol circulant. În acest proces are loc un permanent schimb de colesterol esterificat și trigliceride cu IDL, VLDL, chilomicroni și resturile chilo.
Figura 3. Homeostazia și transportul colesterolului în corpul uman. Reprezentarea schematică a transportului exogen și endogen al sintezei colesterolului
Hipercolesterolemia este un factor de risc major și independent pentru cardiopatia ischemică. Riscul este continuu, neexistând un prag limită de protecție; începe la valori peste 150 mg/dl, crește moderat până la aproximativ 250 mg/dl, după care se accentuează foarte mult.
Scăderea colesterolului-HDL este un predictor semnificativ și independent al cardiopatiei ischemice la valorile < 35mg/dl , dar și nivelul < 40mg/dl la bărbați și < 50 mg/dl la femei reprezintă un risc cardiovascular.
Hipertrigliceridemia moderată (180-400 mg/dl) are putere predictivă terolului de la periferie spre ficat:
HDL, sintetizate de către ficat și intestin, extrag colesterolul liber din țesuturile extrahepatice, inclusiv artere și în prezența lecitin-colesterol-acil-transferazei îl esterifică formându-se HDL3, apoi HDL2 bogat în colesterol esterificat. Aceștia sunt principalii transportori ai colesterolului esterificat spre ficat, unde este catabolizat. În consecință, un individ cu nivele scăzute ale HDL prezintă un risc crescut de boli cardiovasculare, datorită capacității diminuate de eliminare a excesului de colesterol circulant. În acest proces are loc un permanent schimb de colesterol esterificat și trigliceride cu IDL, VLDL, chilomicroni și resturile chilo.
Figura 3. Homeostazia și transportul colesterolului în corpul uman. Reprezentarea schematică a transportului exogen și endogen al sintezei colesterolului
Hipercolesterolemia este un factor de risc major și independent pentru cardiopatia ischemică. Riscul este continuu, neexistând un prag limită de protecție; începe la valori peste 150 mg/dl, crește moderat până la aproximativ 250 mg/dl, după care se accentuează foarte mult.
Scăderea colesterolului-HDL este un predictor semnificativ și independent al cardiopatiei ischemice la valorile < 35mg/dl , dar și nivelul < 40mg/dl la bărbați și < 50 mg/dl la femei reprezintă un risc cardiovascular.
Hipertrigliceridemia moderată (180-400 mg/dl) are putere predictivă în determinarea riscului coronarian; ea crește în cazul asocierii cu scăderea colesterolului-HDL, mai ales în cadrul „sindromului metabolic”.
Hipertrigliceridemia severă, > 400 mg/dl și în special > 1000 mg/dl, reprezintă un risc pentru pancreatita acută.
Clasificarea dislipidemiilor:
Dislipidemia primară (determinată genetic) care poate fi la rândul ei izolată sau mixtă.
Hipercolesterolemia izolată este caracterizată prin nivelul plasmatic a jeun crescut al colesterolului total peste 200 mg/dl în prezența nivelului plasmatic normal al trigliceridelor. Este însoțită întotdeauna de valoare mare a Col-LDL. Hipercolesterolemia familială este o tulburare genetică codominantă datorată unei mutații la nivelul genei receptorului LDL; LDL este crescut la naștere și rămâne astfel toată viața.
Defectul familial de ApoB este o afecțiune autozomal dominantă caracterizată prin deficitul de sinteză și/sau activitate a ApoB, reducând catabolismul LDL. Hipercolesterolemia poligenică apare ca urmare a interacțiunii între defectele genetice multiple și factorii de mediu (alimentație, vârstă, activitate fizică).
Hipertrigliceridemia izolată reprezintă creșterea izolată a valorii trigliceridelor plasmatice peste 200 mg/dl indicând o creștere a valorii chilomicronilor și/sau a VLDL.
Hipertrigliceridemia familială este o afecțiune cu transmitere autozomal dominantă, în care creșterea VLDL plasmatice determină creșteri semnificative ale trigliceridelor; asociată cu risc crescut de boală cardiovasculară.
Deficitul familial de LPL este o afecțiune rară, cu transmitere autozomal recesivă, datorată absenței sau deficitului de LPL, care determină întârzierea metabolizării chilomicronilor. Poate fi asociată cu pancreatită; nu este caracteristică ateroscleroza accelerată.
Deficitul familial de ApoC-II este o afecțiune rară, cu transmitere autozomal recesivă, datorată absenței ApoC-II, cofactor esențial pentru LPL. În consecință, se acumulează chilomicronii și trigliceridele, producând tulburări similare cu cele din deficitul de LPL.
Dislipidemia mixtă este reprezentată de creșterea valorilor trigliceridelor și colesterolului pe baza creșterii VLDL și LDL sau a particulelor restante de VLDL.
Hiperlipidemia combinată familială este o afecțiune genetică ce poate determina anomalii ale lipoproteinelor, incluzând hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie sau ambele; ateroscleroza este accelerată.
Disbetalipoproteinemia este o afecțiune rară asociată cu starea de homozigot pentru ApoE2, dar apariția bolii necesită factori adiționali de mediu și/sau genetici. Colesterolul plasmatic și trigliceridele sunt crescute, datorită acumulării de particule restante derivate din VLDL; risc de ateroscleroză severă.
Dislipidemia secundară (ca urmare a unor boli, factori de mediu, medicamente).
Hipercolesterolemiile au ca factori determinanți:
Sarcina;
Boli precum hipotiroidism, sindrom nefrotic, colestază;
Medicamente: ciclosporină.
Hipertrigliceridemiile au ca și etiologie:
Obezitatea;
Sedentarismul;
Fumatul;
Consumul excesiv de alcool;
Consumul crescut de carbohidrați;
Boli precum: diabet zaharat necontrolat, insuficiență renală cronică, sindrom nefrotic;
Medicamente: corticosteroizi, inhibitori de protează HIV, betablocante, estrogeni, retinoizi.
Hiperlipidemie mixtă este determinată de:
Boli : diabet zaharat necontrolat, sindrom nefrotic, insuficiență renală cronică;
Medicamente: diuretice tiazidice și de ansă, corticosteroizi, contraceptive orale.
Clasificarea dislipidemiilor după Frederickson este următoarea:
Tipul I – chilomicronemie bazală
Tipul IIa – hiper – LDL
Tipul IIb – hiper – LDL și hiper – VLDL
Tipul III – cu IDL în condiții bazale
Tipul IV – hiper VLDL
Tipul V – chilomicronemie bazală + hiper – VLDL
Tipul VI – hiper – HDL.
Tabel 1. Clasificarea dislipidemiilor (Asociația Europeană de ateroscleroză)
Mecanisme patogenetice:
Creșterea sintezei sau producției lipoproteice
– dietă hipercalorică, hiperlipidică, hipercolesterolică, bogată în glucide simple duce la creșterea fluxului de AGL spre ficat VLDL IDL și LDL
Diminuarea catabolismului lipoproteic
– activității LPL hiperchilomicronemie și/sau VLDL
– absența receptorilor LDL sau activității lor LDL
– anomalii ale Apo E IDL nu mai sunt recunoscute de receptorii LDL hiperlipidemia mixtă severă
Combinarea mai multor factori și mecanisme de producere.
Morfopatologia leziunilor specifice din dislipidemii
Xantomul este definit ca o mică tumoră benignă formată din macrofage (celule mari având proprietatea de a ingera și a distruge particule mari) bogate în depuneri lipidice. Xantoamele formează pete sau noduli subcutanați, adesea de culoare galbenă, uneori roșie sau brună.
Se descriu mai multe tipuri de xantom:
Xantomul eruptiv este o pată proeminentă de unul până la patru milimetri în diametru, înconjurată de un halou roșu. El apare brusc pe fese, abdomen sau pe spate. Este asociat cu hipertrigliceridemie severă.
Xantomul papulonodular diseminat este o leziune foarte proeminentă, gălbuie sau roșietică, apoi brun-închisă. Este amplasat pe zonele de flexie, pe mucoasele gurii și laringelui, nervi și oase. Afectează îndeosebi adultul tânăr și se asociază adesea cu o atingere a mucoasei căilor aerodigestive superioare (esofag, trahee), cu leziuni oculare (depuneri gălbui pe pleoape, cornee, conjunctive) și cu un diabet insipid.
Xantomul plan este o leziune plană, galbenă sau galben portocalie, de dimensiuni variabile; el există în mai multe varietăți:
Xantomul plan al pleoapelor sau xantelasma debutează la unghiul intern al pleoapelor superioare și se asociază frecvent cu hipercolesterolemia;
Xantomul striat palmar este o pată gălbuie lineară care se localizează în pliurile de flexie a mâinii; este întotdeauna asociat cu tulburări ale metabolismului lipidelor;
Xantomul plan difuz, mult mai rar, ia forma unei pete gălbui care este amplasată de cele mai multe ori pe față, gât și torace.
Xantomul tendinos este o tumefacție subcutanată, tare, aderentă la tendoane, mobilă sub piele, el afectează mai ales tendoanele extensoare ale degetelor, cele ale încheieturii mâinii și tendonul lui Ahile. Este asociat întotdeauna cu tulburări ale metabolismului lipidelor.
Xantomul tuberos este un nodul gălbui sau roșietic care atinge mai ales coatele, genunchii, fesele și palma mâinilor. El este întotdeauna asociat cu o hipercolesterolemie sau cu o hipertrigliceridemie.
Arcul corneean sau gerontoxonul ia forma unei pete cenușii sau gălbui care înconjoară irisul și apare frecvent asociat cu hipercolesterolemiile severe.
Lipaemia retinalis este definită ca un aspect „cremos” al vaselor retiniene care apare atunci când nivelul sangvin al lipidelor serice este foarte crescut.
Hipercolesterolemia poligenică reprezintă cauza cea mai frecventă de creștere a colesterolemiei (1:250 persoane), fiind rezultatul interacțiunii dintre multiple gene (inclusiv cele de codificare a Apo E și B) și factori ce țin de stilul de viață. Variațiile în prevalența acestor forme de hipercolesterolemie determină și diferențele dintre unele țări sau regiuni în ceea ce privește prevalența bolilor cardiovasculare.
Diagnosticarea acestei forme presupune excluderea altor cauze de hipercolesterolemie. Caracterizare:
De obicei creșterea colesterolului este moderată;
Nu este însoțită de xantoame;
Se întâlnește în general la persoanele cu: (1) antecedente familiale de boli cardiovasculare, (2) arc cornean, (3) xantelasmă, (4) obezitate.
Hipercolesterolemia familială este determinată genetic prin transmitere autosomal dominantă. Defectul vizează receptorii LDL și determină un risc cardiovascular crescut, chiar și în absența altor factori de risc.
Formele heterozigote, relativ comune (1:500) se caracterizează prin:
Hipercolesterolemie severă la adulți;
Apariția prematură a bolilor cardiovasculare;
Risc de 20 ori mai mare pentru infarct miocardic sau morți subite la bărbați;
Dezvoltarea de ateroame coronariene la vârste tinere (17 ani);
Risc cardiovascular crescut de 6 ori la femei;
Prezența de xantoame tendinoase, tuberoase, arc cornean, xantelasmă, inclusiv la rudele de gradul l.
Formele homozigote sunt mult mai rare (1:1.000.000) și se însoțesc de un risc cardiovascular foarte mare. Patologia cardiovasculară severă este prezentă de la vârste sub 20 ani.
Caracterizare:
Hipercolesterolemie severă, peste 500 mg/dl;
Prezența de xantoame tendinoase, tuberoase, arc cornean, xantelasmă;
Istorie familială de boli cardiovasculare precoce;
Prezența hipercolesterolemiei (> 300 mg/dl) la rudele de gradul l.
Hiperlipidemia tip III conform clasificării Frederickson, rezultă din acumularea de chilomocroni și resturi VLDL. Reprezintă o cauză mai puțin comună, dar severă pentru bolile cardiovasculare precoce, arteriopatii obliterante ale membrelor inferioare, ateroscleroză carotidiană.
Formele primare sunt poligenice și autosomal dominante, cele secundare apar frecvent asociate cu obezitate și sindrom metabolic, hipotiroidism, diabet.
Caracterizare:
Hipercolesterolemie > 300 mg/dl (8-12 mmol/l);
Hipertrigliceridemie > 500 mg/dl (8-12 mmol/l);
Xantoame palmare și la nivelul coatelor;
Diagnosticul de certitudine presupune fenotipizarea apoproteinei E 2/2 și/sau determinarea lipoproteinlipazei în cazul formelor familiale.
Hipertrigliceridemia moderată și severă
Formele primare cu determinism genetic sunt autosomal dominante (1:600). Se caracterizează prin:
Hipertrigliceridemie severă > 500 mg/dl;
Lipaemia retinalis, xantoame eruptive, hepatosplenomegalie;
Risc pancreatic crescut.
Formele secundare apar în condiții de: (1) consum crescut de alcool, (2) diabet zaharat; (3) insuficiență renală.
Sindromul chilomicronemiei se caracterizează prin valori ale trigliceridelor > 1000 mg/dl (în condiții bazale), produsă de creșterea chilomicronilor în sânge. Cauza ar fi deficitul ereditar sau câștigat de lipoproteinlipază. În ultima eventualitate se recunoaște rolul alcoolului sau deficitul de insulină.
Diagnosticul se bazează pe efectuarea testului chilomicronilor, care este pozitiv. Metodologia testului chilomicronilor. Plasma păstrată timp de 24 H la +4°C capătă un aspect particular în funcție de nivelul lipoproteinelor bogate în trigliceride. Modificarea turbidității plasmei este dată doar de creșterea trigliceridemiei datorate creșterii VLDL, IDL sau chilomicronilor:
Plasma clară indică valori ale trigliceridelor mai mici de 250 mg/dl;
Plasma difuz opalescentă indică valori ale trigliceridelor mai mari de 250 mg/dl;
Plasma difuz lactescentă indică valori ale trigliceridelor mai mari de 500 mg/dl.
Ultimele două situații sunt determinate de prezența VLDL și/sau IDL crescute.
Plasma clară și supernatantul lactescent (dat de chilomicroni) indică un nivel al trigliceridelor > 1000 mg/dl (testul chilomicronic fiind pozitiv).
Tabloul clinic al sindromului chilomicronemiei este caracterizat de:
Dureri abdominale recurente datorate episodelor de pancreatită acută;
Xantoame eruptive, lipaemia retinalis;
Hepatosplenomegalie.
Determinismul dislipidemiilor este complex, fiind implicați atât factori genetici, cât și factori dobândiți, în cazul unui stil de viață nesănătos.
Stilul de viață nesănătos caracterizat prin: (1) alimentație hipercalorică, hiperlipidică, (2) sedentarism, (3) consum de alcool, (4) fumat și (5) stres psihosocial, se însoțește frecvent de dislipidemii.
Factorii genetici pot fi luați în considerare în cazul agregării familiale a dislipidemiilor. Defectele genetice pure sunt foarte rare. Mai frecvent, anomaliile poligenice se combină cu un stil de viață nesănătos.
Capitolul II. Hipolipemiante
II.1. Clasificarea hipolipemiantelor
Mecanismul medicamentelor hipolipemiante este de scădere a producției de lipoproteine care leagă colesterolul și trigliceridele în țesuturi, creșterea metabolizării lipoproteinelor în plasmă, creșterea eliminării colesterolului din organism.
Aceste medicamente se folosesc în monoterapie sau terapie asociată și se însoțesc obligatoriu de regim dietetic.
Figura 2. Controlul medicamentos al hiperlipidemiilor
Din figura numărul 2 reiese că medicamentele hipolipemiante (statine, fibrați, rășini schimbătoare de ioni), dar și o dietă corespunzătoare au ca și mecanisme de acțiune următoarele:
scăderea producției de lipoproteine care leagă colesterolul și trigliceridele în țesuturi
creșterea metabolizării lipoproteinelor în plasmă
creșterea eliminării colesterolului din organism
Deoarece majoritatea dislipidemiilor întâlnite în practica medicală au origine multifactorială și poligenică, stabilirea terapiei medicamentoase se bazează în primul rând pe dovezile clinice privind reducerea morbidității și mortalității în profilaxia primară și secundară a bolilor cardiovasculare.
Principalele clase de medicamente hipolipemiante sunt:
Statine. Inhibitori ai 3-hidroxi-3-metil-glutaril CoA reductaza, enzimă care intervine în sinteza colesterolului în ficat. Scad LDL-colesterolul, mărind numărul receptorilor hepatici la LDL. Influențează mai puțin HDL-colesterolul și trigliceridele. Stabilizează plăcile de ateroscleroză sau exercită un efect direct asupra peretelui vascular.
Fibrați. Sunt agoniști ai receptorilor nucleari PPAR-α, modulează expresia genică a unor enzime implicate în metabolismul lipidic. Scad trigliceridele serice, mai puțin colesterolul total și LDL-colesterolul și cresc HDL-colesterolul. Reduc riscul evenimentelor coronariene la bolnavi cu HDL-colesterol scăzut și cu trigliceride crescute.
Acid nicotinic și derivați
Rășini schimbătoare de ioni.
II.2. Statine
Statinele sunt izolate dintr-o ciupercă ce poartă denumirea de Penicillum Citrinum, sunt cele mai eficiente și bine tolerate.
De la apariția lor până în prezent, statinele s-au impus drept principalul regim terapeutic utilizat în corectarea hipercolesterolemiei. Toate statinele, indiferent de structura lor, au același mecanism principal de acțiune: la concentrații nanomoleculare, ele se leagă de HMG-CoA reductază, ceea ce duce la dislocarea HMG-CoA care este substratul natural al acestei enzime.
Această inhibiție competitivă împiedică catalizatea reacției de conversie a HMG-CoA la L-mevalonat, împiedicând cascada de biosinteză a colesterolului. La rândul lor, concentrațiile reduse de colesterol intracelular activează proteinele de legare ale elementelor responsive la sterol, ceea ce duce la creșterea transcripției genei ce codifică receptorul pentru LDL și, prin urmare, și a expresiei acestui receptor la nivelul suprafeței celulare. Acest lucru duce la reducerea suplimentară a LDL-C sanguin prin captarea LDL-C de către ficat, mediată de receptorii LDL. Astfel colesterolul – inclusiv fracțiunea LDL – se reduce ca urmare a celor două mecanisme: reducerea sintezei și creșterea captării din circulație. Pe lângă efectele menționate mai sus, statinele au o serie de alte acțiuni benefice asupra metabolismului lipidic: scăderea apolipoproteinelor B, C-II, C-III și E, creșterea ușoară a HDL-colesterolului și scăderea trigliceridelor.
Ca și mecanism de acțiune: scad sinteza colesterolului prin inhibarea HMG-CoA reductazei. Ca urmare cresc receptorii LDL în ficat și se retrag astfel LDL din sânge.
Efectele statinelor asupra parametrilor lipidici este următorul:
Asupra LDL colesterolului: scad cu 25%-45%, în funcție de doză și de statina folosită; efectul maxim după 10 zile;
Asupra trigliceridelor: >250 mg/dl – reduse eficient de statine;
Asupra HDL: dacă este în limite normale, atunci va crește cu 5%-10%; dacă este scăzut, creșterea este mai redusă.
Alte efecte ale statinelor sunt:
Creșterea sintezei de oxid nitric a celulelor endoteliale și ameliorarea disfuncției endoteliale;
Efect antiinflamator – scad concentrația plasmatică de proteină C reactivă;
Efect antioxidant – reduc susceptibilitatea lipoproteinelor la oxidare;
Inhibă agregarea plachetară.
Tabel 2. Profilul farmacocinetic al statinelor
Alegerea uneia dintre statine se va face în funcție de:
Potența hipolipidemiantă – un studiu retrospectiv publicat în iunie 2008 a confirmat faptul că rosuvastatina este cea mai potentă statină, demonstrând o rată semnificativ redusă a eșecului în atingerea obiectivelor prin tratamentul cu rosuvastatină, comparativ cu atorvastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina sau lovastatina.
Comorbidități – atorvastatina și fluvastatina nu necesită ajustarea dozei în cazul insuficienței renale;
Cost.
* – titrarea dozelor de statine se va face cu precauțiile impuse de controlul transaminazelor serice și de riscul apariției miopatiei (apariția durerilor musculare și a urinilor hipercrome impune determinarea creatin-fosfo-kinazei – CPK).
Tabel 3. Statinele: doze și mod de administrare.
II.3. Fibrați
Derivații de acid fibric au ca și mecanism de acțiune stimularea lipoproteinlipazei – creșterea hidrolizei trigliceridelor și a catabolismului VLDL, scad colesterolul plasmatic. De asemenea crește și excreția colesterolului în fecale, inhibă sinteza hepatică și favorizează oxidarea acizilor grași, iar HDL crește moderat.
Există controverse în ceea ce privește focalizarea terapiei antihiperlipidemiante exclusiv asupra reducerii LDL colesterolului, anumiți experți considerând că reducerea trigliceridelor serice și creșterea HDL colesterolului sunt obiective terapeutice la fel de importante, în special la persoanele cu dislipidemie aterogenă.
Farmacocinetică:
Alimentele cresc biodisponibilitatea fibraților;
Fenofibratul are biodisponibilitate redusă (33 %), mărită prin micronizare;
Sunt puternic legați de proteinele plasmatice;
Eliminare renală și biliară sub formă de metaboliți;
Necesită ajustarea posologiei în insuficiența renală (excepție gemfibrozil).
Figura 4. Efectele metabolice ale fibraților
Figura numărul 4 descrie efectele metabolice ale fibraților: stimularea lipoproteinlipazei, creșterea hidrolizei TG și a catabolismului VLDL scad colesterolul plasmatic, inhibă sinteza hepatică și favorizează oxidarea acizilor grași.
Fibrații sunt folosiți în terapie din 1960, în momentul de față patru fibrați fiind disponibili în Uniunea Europeana. Aceștia sunt: Bezafibrat, Ciprofibrat, Fenofibrat și Gemfibrozil.
Tabel 4. Farmacocinetica principalilor fibrați
Trebuie menționat că înainte de începerea tratamentului se renunță la consumul de alcool și că aceste medicamente interacționează cu anticoagulantele orale.
În timpul tratamentului cu fibrați sau cu alte hipolipemiante s-au raportat cazuri de afectare hepatică, inclusiv cazuri foarte rare de rabdomioliză. Incidența acestor afecțiuni este crescută la pacienții cu hipoalbuminemie și insuficiență renală în antecedente. Afectarea musculară trebuie suspectată la pacienții care prezintă mialgii difuze, miozită, crampe musculare, slăbiciune musculară și/sau creșterea importantă a valorilor CPK (valori care depășesc mai mult de 5 ori valoarea normală). În aceste cazuri tratamentul cu fenofibrat trebuie întrerupt.
Riscul de afectare musculară este crescut atunci când acest medicament se asociază cu un alt fibrat sau cu un inhibitor de HMG-CoA reductază, în special în cazul unei afecțiuni musculare preexistente. De aceea, asocierea fenofibratului cu statine trebuie rezervată doar pacienților cu dislipidemie mixtă severă și cu risc cardiovascular crescut, fără afecțiuni musculare în antecedente. Aceast tratament asociat trebuie monitorizat cu atenție iar pacienții trebuie supravegheați atent privind posibila manifestare a afectării musculare.
II.4. Acid nicotinic și derivați
Indicații: alternativă terapeutică la persoanele cu diabet zaharat care nu tolerează statinele sau fibrații sau la care aceste două clase nu sunt suficient de eficiente în reducerea TG sau în creșterea nivelului HDL colesterolului.
Acidul nicotinic este o vitamină hidrosolubilă din complexul B, forma activă – nicotinamida – adenin – dinucleotid. Ea produce scăderea tuturor lipidelor serice.
Eficacitatea acidul nicotinic ca și hipolipemiant a fost descoperită în anul 1996, însă necesitând o supraveghere medicală atentă datorită riscului semnificativ de efecte adverse.
Reacțiile adverse sunt următoarele:
Flushing intens cu prurit, mediat prostaglandinic;
Grețuri, vărsături, dureri abdominale – administrare după mese ;
Inhibă secreția tubulară de acid uric – hiperuricemie și gută;
Alterarea toleranței la glucoză;
Hepatotoxicitate.
Acidul nicotinic are absorbție rapidă din tubul digestiv, 70%. Metabolizarea sa este extensivă la primul pasaj hepatic, iar eliminarea este urinară. El este folosit atunci când alte hipolipemiante asociate cu o dietă intensă și exercițiu fizic nu au efectul dorit. Acidul nicotinic este luat în asociere cu o statină pentru a produce un efect suplimentar asupra nivelului colesterolului. De asemenea poate fi luat în monoterapie la persoanele care nu tolerează statinele.
La doze mari inhibă puternic lipoliza în țesutul adipos, scad trigliceridele și colesterolul (LDL, VLDL).
Ca fenomene secundare se citează înroșirea tegumentelor din jumătatea superioară a corpului (datorită acțiunii vasodilatatoare), senzația de căldură, prurit, greașă, erupții urticariene. Aceste tulburări dispar după 2-3 ore de la administrarea preparatului. Tratamentul îndelungat cu doze mari poate duce la hipertrofia ficatului și la procese de degenerare conjunctivă și grasă la acest nivel.
Indicații:
Tratamentul hiperlipidemiilor de tip IIb și IV (crește LDL și VLDL);
Hipercolesterolemiile severe în combinație cu alte hipolipemiante;
Creșterea HDL plasmatic.
Consumul de alcool etilic sau băuturi fierbinți sau ingerarea de alimente condimentate poate accentua efectele de hiperemie cutanată tranzitorie și de aceea trebuie evitată în apropierea momentului administrării acidului nicotinic.
Acidul nicotinic poate potența efectele ganglioplegicelor și ale medicamentelor vasoactive cum sunt nitrați, blocante ale canalelor de calciu și blocante de receptori adrenergici, ducând la apariția hipotensiunii ortostatice.
Laropiprant este un derivat de acid nicotinic, este un inductor sau un inhibitor al CYP3A4.
Administrarea concomitentă de laropiprant 40 mg cu midazolam a determinat creșterea ASC0-∞ și Cmax de 1’-hidroximidazolam, un metabolit al midazolamului, cu 98% și, respectiv, 59%. 1’-hidroximidazolamul este metabolizat predominant de către uridin difosfat glucuroniltransferazele (UGT) 2B4 și 2B7. Studiile clinice și in vitro susțin concluzia că laropiprantul este un inhibitor ușor spre moderat al UGT2B4/UGT2B7. Se cunosc foarte puține medicamente care sunt metabolizate predominant de către UGT2B4 sau UGT2B7. Este necesară precauție în cazul administrării concomitente a acidului nicotinic cu medicamente metabolizate predominant de către UGT2B4 sau UGT2B7, de exemplu zidovudină.
În studii de interacțiune, laropiprantul nu a avut efecte clinice semnificative asupra farmacocineticii următoarelor medicamente: simvastatină, warfarină, contraceptive orale, rosiglitazonă și digoxină. Pe baza acestor date, nu este de așteptat ca laropiprantul să prezinte interacțiuni cu substraturi ale izoenzimelor CYP 3A4, 2C9, 2C8 (pseudogene) și cu glicoproteina P umană (P-gp). În studiile in vitro, laropiprantul nu a inhibat reacțiile mediate de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP2E1.
Mecanismele prin care acidul nicotinic modifică profilul lipidic plasmatic nu sunt complet elucidate. Acidul nicotinic inhibă eliberarea de acizi grași liberi (AGL) din țesutul adipos, ceea ce poate contribui la scăderea concentrațiilor plasmatice ale LDL-C, CT, VLDL-C, apo B, TG(trigliceride) și Lp(a) precum și la creșterea concentrațiilor HDL-C și apo A-I, toate acestea fiind asociate cu un risc cardiovascular mai scăzut. Explicații suplimentare care nu implică reducerea AGL plasmatici ca element central al modificării profilului lipidic includ inhibarea mediată de acidul nicotinic a lipogenezei de novo sau esterificarea acizilor grași în TG la nivel hepatic.
Acidul nicotinic determină o modificare relativă a distribuției subclaselor LDL de la particule LDL mici, dense (cele mai aterogene) la particule LDL mai mari. De asemenea, acidul nicotinic determină creșterea subfracțiunii HDL2 într-o măsură mai mare decât a subfracțiunii HDL3, crescând astfel raportul HDL2:HDL3, care este asociat cu scăderea riscului de boală cardiovasculară. Se presupune că HDL participă la transportul colesterolului din țesuturi înapoi în ficat, inhibă inflamația vasculară asociată cu ateroscleroză, și are efecte antioxidante și antitrombotice.
Similar LDL, lipoproteinele bogate în trigliceride și colesterol, inclusiv VLDL, lipoproteinele cu densitate intermediară și restul, pot favoriza, de asemenea, apariția aterosclerozei. Sunt identificate frecvent concentrații plasmatice crescute de TG într-o triadă cu concentrații scăzute de HDL-C și cu prezența particulelor mici de LDL, precum și în asociere cu factori de risc metabolici non-lipidici pentru boala coronariană.
Tratamentul cu acid nicotinic reduce riscul de deces și evenimente cardiovasculare și încetinește progresia sau favorizează regresia leziunilor aterosclerotice. Coronary Drug Project (Proiectul Medicamentos Coronarian), un studiu clinic cu durata de cinci ani, încheiat în 1975, a demonstrat faptul că acidul nicotinic prezintă un beneficiu semnificativ statistic în scăderea apariției infarctului miocardic recurent, non-letal (IM) la bărbații cu vârste cuprinse între 30 și 64 ani cu antecedente de IM(infarct miocardic).
Cu toate că mortalitatea generală a fost similară în cele două grupuri la cinci ani, în cadrul unei monitorizări cumulative cu durata de cincisprezece ani, au fost cu 11% mai puține decese în grupul căruia i s-a administrat acid nicotinic, comparativ cu lotul placebo.
Hiperemia cutanată tranzitorie indusă de acidul nicotinic este mediată în principal de eliberarea prostaglandinei D2 (PGD2) la nivel cutanat. Studiile genetice și farmacologice pe modele animale au demonstrat faptul că PGD2, acționând prin intermediul DP1, unul dintre cei doi receptori pentru PGD2, prezintă un rol principal în hiperemia cutanată tranzitorie indusă de acidul nicotinic. Laropiprantul este un antagonist puternic și selectiv al DP1. Nu este de așteptat ca laropiprantul să inhibe producerea de prostaglandine.
S-a demonstrat faptul că laropiprantul este eficace în ceea ce privește reducerea simptomelor de hiperemie cutanată tranzitorie induse de acidul nicotinic. Reducerea simptomelor de hiperemie cutanată tranzitorie (evaluată prin chestionare pentru pacient) a fost corelată cu o reducere a vasodilatației induse de acidul nicotinic (evaluată prin măsurarea fluxului sanguin cutanat).
Alte hipolipemiante
Acizii Omega 3 reprezintă grăsimi benefice pe care organismul nu le poate sintetiza din alte tipuri de grăsimi. Acizii Omega 3 pot reduce riscul de accident vascular cerebral, trigliceridele din sânge, dar ajută și la scăderea tensiunii arteriale și a colesterolului.
Ezetimib este un inhibitor al captării colesterolului și are următoarele efecte:
Inhibiția absorbției intestinale a colesterolului de către enterocite;
Scade nivelele serice de LDL-C cu aproximativ 18% dacă se asociază statinelor;
Monoterapie – în curs de evaluare;
Reacții adverse: cefalee, diaree, astenie, mialgii.
Rășinile schimbătoare de ioni (Colestiramina și Colestipolul) au ca mecanism de acțiune legarea acizilor biliari și sărurilor biliare în intestinul subțire – complexul rășină – acizii biliari se elimină prin fecale; scade concentrația acizilor biliari și crește conversia colesterolului în acizi biliari la nivelul hepatocitului; scăderea colesterolului plasmatic total.
Asocierea diferitelor clase de agenți antihiperlipidemianți poate fi necesară în anumite situații, în special în cazul hiperlipidemiilor mixte, oferind, prin diversitatea mecanismelor de acțiune, posibilitatea abordării simultane a mai multor dereglări ale metabolismului lipoproteinelor.
Astfel, terapia antihiperlipidemiantă combinată reprezintă pentru mulți pacienți singura posibilitate prin care obiectivele lipidice și, implicit, reducerea riscului cardiovascular, pot fi atinse.
În funcție de tipul dislipidemiei, terapia antihiperlipidemiantă combinată oferă o serie de avantaje terapeutice, cum sunt:
Reducerea suplimentară a LDL colesterolului prin asocierea statinelor cu ezetimibe;
Reducerea hipertrigliceridemiei severe pentru care se pot utiliza combinațiile terapeutice care includ fibrat, niacin și Omacor;
Controlul dislipidemiei mixte (HDL colesterol ↓, trigliceride ↑, LDL mici și dense) prin administrarea concomitentă de: Statine + niacin sau fibrat; Statine + ezetimibe + fibrat sau niacin.
În scopul diminuării efectelor adverse, se preferă utilizarea a două sau mai multe medicamente în doze mici decât a unui singur medicament în doză maximă. În plus, terapia combinată este susținută de utilizarea unor doze reduse de agenți din clase diferite, fapt care determină o scădere a frecvenței și/sau severității efectelor adverse, comparativ cu utilizarea monoterapiei în doze crescute/maxime.
Astfel, deși statinoterapia reprezintă prima opțiune terapeutică în scopul reducerii LDL colesterolului și a riscului cardiovascular, terapia combinată prezintă o serie de avantaje în cazul persoanelor cu hipercolesterolemie severă, dislipidemie mixtă sau hipertrigliceridemie.
Deoarece LDL-colesterolul este principala țintă terapeutică în controlul dislipidemiilor, vom prezenta în continuare Recomandările Ghidului de Prevenție Cardiovasculară a Societății Europene de Cardiologie (ESC) 2007 referitoare la atingerea obiectivului LDL-colesterolului în funcție de nivelul riscului cardiovascular.
Cst – colesterol; Cst T- colesterol total
Figura 5. Recomandările Ghidului de Prevenție Cardiovasculară a Societății Europene de Cardiologie (ESC) 2007 pentru controlul LDL-colesterolului.
Tabel 4. Ordinea priorităților în controlul lipidic.
Capitolul III. Studii despre hipolipemiante
III.1. Introducere
Dislipidemiile sunt tulburări ale metabolismului lipidic exprimate în modificări cantitative și calitative ale lipoproteinelor. Dislipidemia este un factor de risc cardiovascular, iar bolile cardiovasculare reprezintă principala cauză a mortalității ridicate atât în România, cât și la nivelul întregii lumi.
În urmă cu aproximtiv 15 ani a pătruns și la noi ideea tratării dislipidemiilor în mod serios, eficient și insistent. Ateroscleroza, dușmanul cel mai perfid al sănătății cardiovasculare a populației părea să aibă în sfârșit un leac, dovedit eficient prin mari studii.
Figura 6. Dislipidemia și ateroscleroza
Figura numărul 6 prezintă modul în care dislipidemia favorizează evoluția plăcii de aterom în ateroscleroză, de la un blocaj de 30% indus de placa de aterom în circulație până la un blocaj de 90%.
Terapia dislipidemiilor părea însă inabordabilă ca și preț. Studiile au demonstrat adevărul beneficiilor terapiilor dislipidemiilor. S-a vorbit apoi de risc cardiovascular global, de risc rezidual. Evident este faptul că dislipidemia trebuie tratată, începând cu dietă și mișcare și terminând cu clasele de medicamente ce au dovedit prin studii că au rezultate benefice certe.
În 1994 studiul 4 S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) arăta că reducerea nivelului sangvin al colesterolului, utilizând o medicație hipocolesterolemiantă, reduce mortalitatea la persoanele cu cardiopatie ischemică și nivele crescute de colesterol. Studiul 4 S a fost realizat în 94 de centre, în 5 țări, pe un lot de 4444 femei și bărbață, cu vârste cuprinse între 35 și 70 de ani. Criteriile de includere au fost: fără infarct de miocard în antecedente și fără angină pectorală, cu valori ale colesterolului între 212 și 309 mg/dl. caracteristicile studiului au fost: 2221 de pacienți au primit tratament cu Simvastatină și 2223 Placebo.
Concluziile studiului au fost fără echivoc: la o reducere cu 25% a nivelului total de colesterol și cu 35% a LDL-colesterol, mortalitatea prin boli cardiovasculare a fost redusă cu 42%, probabilitatea unui eveniment cardiac a fost redusă cu 37%, iar necesitatea de chirurgie de revascularizație sau dilatare prin angioplastie coronară au fost reduse cu 37%.
Totodată mortalitatea a fost redusă cu 30%.
Alte studii arată beneficiul reducerii nivelului de colesterol la pacienții cu cardiopatie ischemică, indiferent dacă nivelurile de colesterol sunt crescute sau normale.
În 1996, studiul CARE (Cholesterol and Recurent Events) arată că la pacienții cu cardiopatie ischemică și nivele de colesterol aparent normale, reducerea acestora a fost urmată de o scădere a incidenței evenimentelor cardiace și a deceselor prin boli cardiovasculare cu 24% precum și o scădere a necesității chirurgiei cardiovasculare și a angioplastiei. Acest studiu a fost realizat pe 4159 de pacienți care aveau în antecedente un infarct miocardic cu cel puțin 10 luni înainte de efectuarea acestui studiu.
Relația cauzală dintre colesterol și procesul aterosclerotic este binecunoscută și acceptată. Rolul hipercolesterolemiei (însemnând nivelul seric crescut al colesterolului total) ca factor de risc aterosclerotic s-a conturat pornind de la observațiile histopatologice ale lui Virchow (care a identificat prezența moleculelor de colesterol la nivelul plăcilor de aterom), trecând prin modelele animale (la care s-a demonstrat dezvoltarea plăcilor de aterom similare cu cele umane în condițiile administrării unei diete bogate în colesterol) și culminând cu dovezile furnizate de studii.
Studiile epidemiologice (începând cu Framingham, urmând Seven Countries Study, MRFIT – Multiple Risk Factor Intervention Trial) au permis identificarea unei relații directe între valorile serice ale colesterolului total și morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară. Clasic, riscul cardiovascular crește cu 2-3% pentru fiecare procent de creștere a concentrației colesterolului total. Analizând impactul altor factori de risc cardiovascular (fumat, hipertensiune arterială, diabet zaharat) în cazul diferitelor populații cu concentraț ii crescute sau scăzute de colesterol, s-a observat că hipercolesterolemia apare ca un factor permisiv fără de care ceilalți factori au un impact mai redus.
Această lucrare își propune să evidențieze importanța tratamentului dislipidemiilor, dar mai ales ce clase de medicamente se folosesc în tratarea acestora.
Simvastatina a produs una din revoluțiile secolului trecut. S-a demonstrat că statinele scad mai ales colesterolul total și LDL. Tratamentul cu statine a devenit o necesitate pentru pacienții din România.
Dislipidemia este o afecțiune complexă având atât cauze genetice cât și dobândite (stil de viață inadecvat, afecțiuni ce predispun la dislipidemii) fiind un important factor de risc pentru boala cardiovasculară.
Dislipidemia poate fi prevenită, se diagnostichează prin metodele de screenig existente, iar tratamentul este individualizat și presupune: terapie nutrițională, activitate fizică și tratament medicamentos dacă este cazul.
III.2. Hipolipemiantele în afecțiunile aterosclerotice
Ateroscleroza și consecințele ei mai frecvente – cardiopatia ischemică și ictusul cerebral – persistă de peste jumătate de secol printre sarcinile de importanță magistrală pentru ameliorarea sănătății publice, deoarece constituie și vor continua să prezinte și în următorii cel puțin 20 de ani principala cauză de moarte a populației de pe glob.
Evoluția aterosclerozei este privită ca un proces dinamic în care își dau contribuția cu predilecție dislipidemiile, disfuncția endotelială, inflamația, impactul citochinic și protrombogen, activarea factorilor de creștere, expresia moleculelor de adeziune și interacțiune celulară etc. Deci managementul terapeutic corect trebuie nu doar să reducă efectiv nivelul colesterolului, dar și să stabilizeze plăcile aterosclerotice, prevenind ruperea acestora și obliterarea trombotică ulterioară, facilitând restabilirea funcției endoteliului.
Rezultatele studiilor multicentrice în prevenirea primară și secundară a cardiopatiei ischemice (ALLHAT-LLA, REVERSAL, PROVE-IT, PROSPER, HPS, ASCOT-LLA etc.) au adus argumente elocvente privind relația dintre nivelul LDL-C și riscul cardiovascular, precum și dovezi suplimentare, că tratamentul cu statine reduce semnificativ morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară.
Astfel s-a formulat conceptul, prin care cu cât mai mult coborâm nivelul colesterolului sanguin, cu atât mai multe beneficii obținem. Conform studiilor citate, în funcție de riscul cardiovascular apreciat se vor tinde ținte hipolipemiante tot mai categorice.
Astfel grupul de lucru Third Joint European Societies Task Force on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (2003), precum și raportul actualizat al National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III, 2004) au reconfirmat LDL-C ca ținta principală a tratamentului hipolipemiant, subliniind importanța reducerii acestui parametru la <2,6 mmol/l la pacienții cu risc înalt și chiar sub 1,8 mmol/l, când riscul cardiovascular este foarte înalt (NCEP ATP III).
În pofida beneficiului clar al reducerii nivelelor LDL-C sub 2,6 mmol/l, practica clinică arată, că majoritatea pacienților tratați pentru hipercolesterolemie nu ating nivelele-țintă recomandate. Această problemă este în special relevantă la pacienții cu cardiopatie ischemică (CPI) care au riscuri majore de viitoare evenimente coronariene și la care sunt necesare și reduceri mai importante ale LDL-C.
Studiul EUROASPIRE II (2001) și Lipid Treatment Assessment au demonstrat, că proporția de pacienți cu CPI care ating țintele LDL-C recomandate de NCEP ATP III sau Joint European variază între 18 și, respectiv, 41% în SUA și Europa.
Factorii care determină aceste rezultate curative modeste ar fi, precum se opinează, dozele inadecvate de statine, riscul crescut al reacțiilor adverse (miopatii și hepatotoxicitate) la dozele mari de statine și subeficiența LDL-diminuantă a preparatelor hipolipemiante existente.
Prezentul studiu s-a efectuat în baza clinică a Institutului de Cardiologie a Republicii Moldova și a vizat 299 de pacienți cu hipercolesterolemie primară (nivelul colesterolului seric ≥5,0 mmol/l și/sau nivelul LDL-C ≥3,0 mmol/l) și cu risc cardiovascular considerabil (definit conform ultimelor ghiduri europene și americane – Third Joint European Societies Task Force on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice, 2003 și NCEP ATP III actualizat în 2004). O altă precondiție prevedea ca pe parcursul a 3 luni precedente studiului pacienții să nu fi folosit preparate hipolipemiante, iar timp de 1 lună înainte de terapia medicamentoasă să fi respectat dieta antiaterogenă, recomandată de Societatea Europeană pentru Combaterea Aterosclerozei.
Din studiu s-au exclus pacienții cu hipercolesterolemii secundare, persoanele cu maladii hepatice active, suferințe gastro-intestinale în acutizare, patologii renale grave (creatinina >130 μmol/l) și cu insuficiență cardiacă avansată (CF IV NYHA), la fel și femeile de vârstă fertilă fără contracepție adecvată.
Bolnavii înrolați în studiu au fost subdivizați în 5 loturi de observare clinică subcurativă: I lot – 110 pacienți (67 bărbați și 43 femei cu media de vârstă 57,3 ± 0,9 ani) care administrau statine: Lovastatină sub denumirea comercială Mevacor (MERCK&CO., Inc, SUA) sau Pravastatină (Ratiofarm, Germania) în doze standard echivalente (40 mg/zi), în priză unică la o oră după cină timp de 12 luni.
Dozele standard de statine sunt numite dozele care presupun reducerea LDL-C cu 30-40%. Al II-lea lot de studiu s-a constituit din 46 bolnavi (24 femei și 22 bărbați cu media de vârstă 52,8±1,2 ani) cu hipercolesterolemie primară, care au fost tratați cu un preparat, extras din biomasa de microalge Spirulina platensis care conține aminoacizi și oligopeptide, produși intermediari ai metabolismului glucidic și lipidic, macro- și microelementele esențiale și individualizat sub denumirea BioR (un produs al Institutului Național de Microbiologie al AȘM condus de academicianul V. Rudic).
BioR-ul s-a administrat în doza de 5 mg/zi în priză unică dimineața cu 30 min înainte de masă curs de 12 săptămâni; cel de al III-a lot s-a constituit la început din 119 pacienți, care au inițiat tratamente cu doze standard de statine. La a 3-a lună de asemenea tratamente 62 din pacienții acestui lot care prezentau și un risc cardiovascular crescut nu au atins nivelul curativ țintă, de aceea ei au fost divizați în alte 2 loturi a câte 31 persoane – IIIA și IIIB. În sublotul IIIA, pentru accentuarea efectului curativ, doza de statine s-a dublat la 80 mg, iar pentru sublotul IIIB doza standard de statine s-a suplimentat cu 5mg de BioR, consumate dimineața înainte de masă timp de alte 12 săptămâni. Majoritatea pacienților au fost investigați în timpul tratamentelor de staționar, apoi ei urmau să continue medicația indicată și în condiții de ambulator.
În conformitate cu ipoteza de lucru și sarcinile trasate, în I lot de studiu au fost incluși 110 pacienți cu nivele majorate de LDL-C – în medie de 4,05±0,09 mmol/l și cu risc cardiovascular crescut, pentru care ei au administrat Lovastatină sau Pravastatină (în continuare statine) în doza standard (40 mg).
În acest studiu s-a utilizat Lovastatina și Pravastatina în doze acceptate ca fiind echivalente (40 mg), fapt remarcat și de noi din analiza efectelor hipolipemiante ale acestora. În studiul realizat s-a constatat, că statinele în doze standard au redus LDL-C în medie cu 28,4% (tab.2).
De menționat, că valorile LDL-C obținute în prima lună curativă se mențin cu mici devieri pe tot parcursul tratamentului. Astfel, către a 3-a lună de tratament 48,8% din pacienții acestui lot au atins ținta pentru LDL-C <2,6 mmol/l.
Dublarea dozei standard de statine la 31 de pacienți din lotul IIIA de studiu a generat o nouă descreștere a nivelului LDL-C (cu 12,9%) către a 3 lună de astfel de tratamente (tab.2). Coborârea mai intensivă a LDL-C a permis la un număr mai mare de pacienți din acest lot să atingă ținta LDL-C<2,6 mmol/l – 74,5%.
Coadministrarea BioR-ului la 31 de pacienți din lotul de studiu IIIB a amplificat efectul hipolipemiant, LDL-C fiind redus în medie cu încă 12 % către a 3 lună de tratament combinat și reușind astfel atingerea nivelelor țintă de LDL-C la 64,5%.
Se confirmă că și BioR-ul, administrat în monoterapie la 46 de pacienți ce au constituit lotul II de studiu, este un preparat hipolipemiant eficient, deși cu potențial mai modest de reducerea nivelului LDL-C, care în medie s-a diminuat curs de 3 luni cu 14,7%.
Ținta tratamentului LDL-C < 2,6 mmol/l au atins-o 23,8% din pacienții acestui lot. Majorarea concentrațiilor de apoB, precum și scăderea apoA în serul sanguin sunt predictori recunoscuți al riscului cardiovascular, în special la persoanele dislipidemice cu nivele normale sau reduse de LDL-C. Toate remediile hipolipemiante utilizate în studiul nostru au coborât semnificativ nivelul ApoB. Astfel, atât dozele standard de statine, cât și BioR-ul au diminuat în manieră similară nivelul de apoB către a 3 lună de tratament cu 18% și, respectiv, 21,2%. Dublarea dozei de statine a provocat o altă reducere cu 11,9% a concentrației apoB la 3 luni de astfel de tratamente, pe când suplimentarea BioR-ului la dozele standard de statine a mai coborât nivelul apoB către finele tratamentului combinat cu încă 8,4%. Acțiunea preparatelor studiate asupra concentrației de apoA nu a fost atât de uniformă.
După 3 luni de tratament cu doze standard de statine nivelul apoA s-a majorat semnificativ cu 22,1%, pe când tratamentul cu BioR a redus acest parametru cu 9,8%. La continuarea tratamentului cu doze dublate de statine s-a depistat o tendință de scădere, dar la coadministrarea BioR-ului – o tendință de creștere a apoA, ambele modificări fiind statistic nesemnificative.
Studiul Framingham și studiul PROCAM, precum și multe altele au demonstrat, că raportul CT/HDL-C și raportul LDL-C/HDL-C sunt predictori mai preciși al evenimentelor cardiovasculare, decât măsurările izolate ale CT, LDL-C, HDL-C și ale TG. Asemeni non-HDL-C, raportul CT/HDL-C conține și el informații sugestive despre lipoproteinele aterogene (LDL-C și TG). Dacă raportul CT/HDL-C este >5, riscul evenimentelor cardiovasculare crește considerabil. În studiul nostru toți pacienții inițial au avut valoarea raportului CT/HDL-C de >5, media loturilor investigate – 5,26. Reduceri majore ale acestui parametru către a 3 lună de tratament s-au obținut la combinarea statinelor cu BioR (-35,6%), precum și prin dozele mari de statine (-34,6%). Statinele în doze standard au redus acest raport cu 24,7%, iar BioR –ul – cu 18,8%.
În opinia majorității autorilor CI este o maladie adesea asociată cu perturbări majore în metabolismul lipidic, intensificarea proceselor POL și slăbirea rezistenței de protecție antiperoxidică (PAP). Implicarea proceselor de oxidare în patogenia CPI impune necesitatea căutării și aplicării de noi soluții terapeutice pentru redresarea stărilor patogenice definite de supracumularea HPL.
În acest studiu s-a demonstrat, că modificările funcționale endoteliale sunt parțial reversibile sub acțiunea inhibitorului β-GMGCo-A reductazei Fluvastatinei cât și a BioR-ului aplicate in vitro. Avem dovezi, că tratamentele hipolipemiante studiate modifică procesele POL-PAP și in vivo.
Astfel, Lova- și Pravastatina posedă proprietatea de a atenua intensitatea POL la pacienții cu dislipidemii, ceea ce se manifesta cu reducerea progresivă a concentrației tuturor tipurilor de HPL în serul sanguin devenind semnificativă de la a 6-a lună de tratament, când această reducere a constituit 7%.
Tratamentul cu BioR (lotul II) a reușit să reducă concentrația tuturor tipurilor de HPL în serul sanguin cu o forță mai mare decât cea dovedită de statine în acest studiu, scadența aceasta măsurând către a 3-a lună de tratament 20,5%. De menționat și faptul, că efectul respectiv apărea și mai rapid decât în alte loturi de studiu, fiind semnificativ deja la 1 lună de tratament.
Concentrațiile dialdehidei malonice au urmat o tendință de descreștere în toate loturile de studiu, dar valori de semnificație statistică au fost atinse doar sub tratamentul agresiv.
Concludem că atât Lova- și Pravastatina, BioR-ul, cât și combinarea acestora exercită un efect stabilizant asupra proceselor POL și astfel este potențată rezistența membranelor biologice față de acțiunea toxică a radicalilor liberi.
Este cunoscut faptul că procesele de oxidare a radicalilor liberi la nivel celular sunt reglate de un sistem complex de protecție antiperoxidică, care asigură neutralizarea radicalilor liberi și utilizarea produselor POL. Există un echilibru dinamic între procesele POL și sistemul PAP în condiții normofiziologice.
Aceste cercetări efectuate pe parcursul a 3 luni de tratament au demonstrat o tendință de reducere a activității fermenților antioxidanți – glutationreductazei, catalazei și a cerulopalsminei cu toate remediile studiate. Tendința aceasta a devenit și validă statistic către a 6-a lună de tratament cu doze standard și către a 3 lună de terapie cu doze mari de statine. Inhibarea sistemului PAP prin efectele remediilor studiate în aceste cercetări prezintă probabil o reacție compensator-adaptivă la reducerea proceselor de peroxidare.
Pe de altă parte, reducerea glutationreductazei în ser indică efectul de stabilizare a membranelor celulare, fiind cunoscut că aceasta este o enzimă tisulară și că în alterarea membranelor celulare activitatea ei plasmatică se accentuează. Nu se exclude că statinele studiate și BioR-ul posedă o acțiune antioxidantă directă, prin care se modifică echilibrul sistemului POL-PAP în direcția micșorării activității catalazei, glutationreductazei și a ceruloplasminei.
Un alt studiu a fost cel de evaluarea a influenței tratamentului cu statine asupra indicilor elasticității arteriale la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, deci cu disfuncție sistolică globală a ventriculului stâng.
Luând în considerație riscul cardiovascular, cu certitudine, sporit la pacienții cu ateroscleroză, este important de determinat medicamentele cu acțiune favorabilă asupra elasticității arteriale. Medicația antihipertensivă reprezintă, indiscutabil, prima linie în realizarea efectului pozitiv asupra elasticității arteriale.
Rolul terapiei hipolipemiante în ameliorarea elasticității arteriale este la moment o problemă în discuție, atât din punct de vedere teoretic (mecanismele concrete de realizare), cât și practic (prezența efectului in vivo, caracterul și posologia preparatelor hipolipemiante).
La pacienții cu insuficiență cardiacă sistolică globală, cauzată de cardiopatie ischemică, problema tratamentului hipolipemiant capătă și altă dimensiune: într-un șir de studii epidemiologice este dovedit faptul că la acest lot de pacienți nivelul redus de colesterol total este asociat cu riscul letal sporit. În discuții pe marginea acestei teme, unii savanți au presupus, că această situație paradoxală este generată de influența patologiilor grave asociate, iar reducerea colesterolului la persoanele cu nivelul lui sporit, totuși, contribuie la reducerea riscului cardiovascular global.
Ameliorarea elasticității arteriale sub influența medicamentelor antiaterosclerotice, mai ales a statinelor, care au constituit între timp tratamentul de bază al pacienților cu cardiopatie ischemică, potențial oferă o posibilitate de reducere a riscului cardiovascular, suplimentară la cel asociat cu diminuarea nivelului de colesterol total, fracțiilor lui asociate cu lipoproteine cu densitate moleculară mică și trigliceridelor.
Studiile efectuate în domeniu au demonstrat prezența unui efect pozitiv al tratamentului hipolipemiant cu statine. Rezultatele cercetării actuale demonstrează prezența unui efect pozitiv al tratamentului cu statine la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă referitor la indicii elasticității arterelor mari și mici. În același timp, rezistența vasculară periferică și indicele de rezistență vasculară periferică nu au fost influențate în mod independent de terapia cu statine.
Luând în considerație riscul cardiovascular, cu certitudine, sporit la pacienții cu ateroscleroză, este important de determinat medicamentele cu acțiune favorabilă asupra elasticității arteriale.
Medicația antihipertensivă reprezintă, indiscutabil, prima linie în realizarea efectului pozitiv asupra elasticității arteriale. Rolul terapiei hipolipemiante în ameliorarea elasticității arteriale este la moment o problemă în discuție, atât din punct de vedere teoretic (mecanismele concrete de realizare), cât și practic (prezența efectului in vivo, caracterul și posologia preparatelor hipolipemiante).
La pacienții cu insuficiență cardiacă sistolică globală, cauzată de cardiopatie ischemică, problema tratamentului hipolipemiant capătă și altă dimensiune: într-un șir de studii epidemiologice este dovedit faptul că la acest lot de pacienți nivelul redus de colesterol total este asociat cu riscul letal sporit. În discuții pe marginea acestei teme, unii savanți au presupus, că această situație paradoxală este generată de influența patologiilor grave asociate, iar reducerea colesterolului la persoanele cu nivelul lui sporit, totuși, contribuie la reducerea riscului cardiovascular global.
Ameliorarea elasticității arteriale sub influența medicamentelor antiaterosclerotice, mai ales a statinelor, care au constituit între timp tratamentul de bază al pacienților cu cardiopatie ischemică, potențial oferă o posibilitate de reducere a riscului cardiovascular, suplimentară la cel asociat cu diminuarea nivelului de colesterol total, fracțiilor lui asociate cu lipoproteine cu densitate moleculară mică și trigliceridelor.
Studiile efectuate în domeniu au demonstrat prezența unui efect pozitiv al tratamentului hipolipemiant cu statine. Rezultatele cercetărilor demonstrează prezența unui efect pozitiv al tratamentului cu statine la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă referitor la indicii elasticității arterelor mari și mici.
În același timp, rezistența vasculară periferică și indicele de rezistență vasculară periferică nu au fost influențate în mod independent de terapia cu statine.
III.3. Hipolipemiante în insuficiența cardiacă
Mai multe studii au arătat că asocierea dintre nivelul plasmatic scăzut de colesterolul și insuficiența cardiacă ischemică crește riscul de evenimente cardiovasculare. În consecință, s-a evaluat profilul lipidic și dislipidemia la pacienții cu diferite tipuri de cardiopatie ischemică cu și fără insuficiență cardiacă, precum și corelația dintre fracțiunile lipidice și riscul cardiovascular.
Asocierea dintre nivelul plasmatic ridicat al colesterolului total (CT) și cardiopatia ischemică a fost stabilită prin studii epidemiologice observaționale și intervenționale. Lipidele plasmatice sunt factori de risc majori implicați în dezvoltarea și evoluția cardiopatiei ischemice și totodată în creșterea mortalității prin cardiopatie ischemică.
Cardiopatia ischemică este cea mai importantă cauză de insuficiență cardiacă la populația peste 75 ani, reprezentând 52% din etiologia acesteia. Unii factori de risc ca: extinderea infarctului miocardic, activitatea neurohormonală, reacția inflamatorie, patența arterei coronariene în relație cu infarctul miocardic și remodelarea miocardică influențează progresia bolii coronariene ischemice spre stadiul de insuficiență cardiacă.
Creșterea CT și a LDL-Colesterolului (LDL-C) plasmatic, reprezintă factori cerți de risc pentru dezvoltarea și progresia cardiopatiei ischemice, fără ca această constatare să fie valabilă pentru pacienții cu insuficiență cardiacă.
Dacă în studiul Framingham s-a constatat că nivelul plasmatic înalt al CT este un factor de risc important pentru dezvoltarea insuficienței cardiace, studii recente discută tot mai mult despre asocierea dintre reducerea excesivă a fracțiunilor lipidice plasmatice și riscul de mortalitate la pacienții cu insuficiență cardiacă.
Pe de altă parte, studii retrospective și prospective sugerează că terapia cu statine în doze mici previne dezvoltarea insuficienței cardiace, ca urmare a îmbunătățirii funcției endoteliale, inhibării activității neurohormonale, reducerii inflamației și prevenii remodelării ventriculare.
Un studiu retrospectiv în care au fost incluși 760 pacienți (bărbați și femei), cu diferite tipuri de cardiopatie ischemică cu și respectiv fără insuficiență cardiacă, a fost realizat în 2003-2004 și evidențiază efectul hipolipemiantelor la acești pacienți.
Pacienții au fost internați în Clinica de Cardiologie Recuperare și în Clinica Medicală II, Cluj-Napoca în perioada 1 ianuarie 2003 – 31 decembrie 2004. Evaluarea acestora s-a efectuat pe baza datelor extrase din foile de observație clinică. Diagnosticul tipurilor de cardiopatie ischemică (ischemie miocardică silențioasă, angină pectorală stabilă de efort, angină pectorală instabilă și infarct miocardic) s-a stabilit în acord cu criteriile internaționale pe baza examenului clinic, electrocardiografic (de repaus, de efort sau prin monitorizare Holter), ecocardiografic și angiografic.
Diagnosticul de insuficiență cardiacă s-a stabilit pe baza criteriilor clinice (utilizând clasele funcționale New York Heart Association (NYHA) II-IV) și a criteriilor ecocardiografice (fracția de ejecție (FE) a ventriculului stâng <40%) în conformitate cu ghidurile de specialitate.
Din studiu s-au exclus pacienții care au suferit evenimente cardiovasculare majore pe parcursul internării; cei cu antecedente de boli hepatice și renale cronice; neoplazii; infecții acute și intervenții chirurgicale mai recente de 2 luni.
În acest studiu, terapia hipolipemiantă a fost administrată la 47.97% dintre pacienții cu insuficiență cardiacă ischemică.
O problemă majoră la pacienții cu insuficiență cardiacă și dislipidemie o reprezintă tratamentul hipolipemiant. Datele din literatură arată că 1/3 dintre pacienții cu insuficiență cardiacă ischemică urmează tratament cu statine, fapt confirmat și de acest studiu în care aproape jumătate din pacienții cu insuficiență cardiacă ischemică au fost tratați cu hipolipemiante.
Recomandările actuale pentru terapia cu statine nu includ nici un consens cu privire la pacienții cu insuficiență cardiacă, ci doar evaluează avantajele și dezavantajele terapiei cu statine la acești pacienți.
Analiza datelor din alte studiuu au arătat că aproximativ 2% din populația studiului au dezvoltat insuficiență cardiacă. Aceste studii a permis evaluarea efectului statinelor în prevenția și progresia insuficienței cardiace, constatând că prevalența insuficienței cardiace a fost cu 20% mai mică în grupul tratat cu simvastatin comparativ cu placebo.
Riscul relativ de mortalitate sub simvastatin a fost de 28% la cei fără insuficiență cardiacă față de 19% la cei cu insuficiență cardiacă, demonstrând eficacitatea statinelor la cei cu insuficiență cardiacă.
Utilitatea statinelor în insuficiența cardiacă rezultă din efectele pleiotrope, independent de reducerea colesterolului. Prin inhibarea proteinei G, statinele intervin în transducția semnalului în celulele miocardice, ceea ce antreneză o diminuare a sintezei de NADPH-oxidază, enzimă cheie în stimularea hipertrofiei miocardice și în formarea radicalilor liberi. În plus, statinele au un efect favorabil pe funcția endotelială Nodependentă și prin activarea superoxid dismutazei, antioxidant important ce determină creșterea numărului de celule progenitoare endoteliale, pe funcția ventriculului stâng și în fibroza interstițială.
Reticența cu privire la utilizarea hipolipemiantelor în insuficiența cardiacă este fondată pe observația conform căreia nivele înalte de CT, LDL-C si TG sunt corelate cu o prevalență mai redusă a mortalități, independent de starea de nutriție, vârstă, tratamentul utilizat, severitatea și etiologia insuficienței cardiace. Acest efect protector al CT a fost explicat prin ipoteza endotoxin-lipoproteică. Cu toate acestea, s-a arătat că la pacienții cu insuficiență cardiacă, statinele trebuie prescrise în doze reduse pentru efectul lor pleiotropic, fără însă a scădea excesiv colesterolemia.
La pacienții cu insuficiență cardiacă ischemică și valori plasmatice crescute ale LDL-C se impune tratamentul cu statine, pe când la cei cu valori normale ale lipidelor, utilizarea statinelor rămâne opțională. La pacienții cu și fără insuficiență cardiacă, reducerea absolută a mortalității a fost importantă sub tratament cu statine. Nu se cunoaște dacă efectul statinelor este specific la pacienții cu cardiopatie ischemică, sau dacă se poate extinde și la pacienții cu cardiomiopatie non-ischemică, dat fiind răspunsul endotelial, inflamator și de creștere a HDL-C.
Efectele pleiotrope ale statinelor asupra mortalității la pacienții coronarieni cu insuficiență cardiacă au fost evaluate în studiile GISSI-HF și Corona. În studiul GISSI-HF a fost modificat favorabil prognosticul pacienților simptomatici cu insuficiență cardiacă sub tratament cu statine.
În studiul CORONA la pacienții cu insuficiență cardiacă moderată sau severă, s-au obținut efecte favorabile asupra nivelului plasmatic de lipide (reducerea LDL-C și TG, cu creșterea HDL-C), dar fără a se obține reducerea evenimentelor cardiovasculare și/sau a mortalității.
III.4. Rolul statinelor în trombozele venoase
Incidența anuală a evenimentelor tromboembolice venoase este aproximativ de 0,1%. Menționăm, că rata acestora crește de la 0,01% la adulții tineri, la circa 1% la persoanele cu vârsta de peste 60 de ani.
Mai mult de jumătate dintre aceste evenimente implică tromboza venoasă profundă în bazinul venei cave inferioare. În 25% dintre cazurile netratate, trombii se extind în venele proximale, astfel, că în tromboza venoasă proximală riscul de trombembolie pulmonară (simptomatică sau asimptomatică), crește la 50%, iar exitul letal este mult mai probabil, dacă emboliile apar din trombii proximali. Pentru a minimiza riscul de embolism pulmonar fatal, diagnosticul precis și terapia promptă a trombozei venoase profunde sunt cruciale.
Patogeneza trombozei venoase implică trei factori, care sunt descriși și cunoscuți ca și elemente ale triadei lui Virchow: leziunea de perete vascular, staza venoasă și hipercoagulabilitatea. Deteriorarea peretelui vascular împiedică realizarea de către endoteliu a funcției de inhibare a coagulării și de inițiere a fibrinolizei locale. Staza venoasă, cauzată de imobilizarea bolnavului sau de obstrucția venei, blochează clearance-ul și diluarea factorilor de coagulare activați. În cele din urmă, trombofilia congenitală sau dobândită, promovează hipercoagularea.
Geneza tromboembolismului venos este multifactorială și, adesea, rezultă dintr-o combinație de factori de risc. Factorii clasici de risc pentru tromboza venoasă secundară includ cancerul, intervențiile chirurgicale, imobilizarea prelungită, fracturile, paralizia, sarcina, nașterea și utilizarea de estrogeni sau de modulatori selectivi ai receptorilor de estrogeni. Totuși, la ≈ 30% dintre pacienți, cauza apariției tromboembolismului venos rămâne inexplicabilă, aceste cazuri fiind clasificate ca și tromboză spontană sau idiopatică.
Obiectivele tratamentul în tromboza venoasă profundă, conform ghidurilor internaționale, constau în prevenirea progresării procesului trombotic și a recurențelor. Se inițiază tratamentul cu heparină nefracționată sau cu greutate moleculară joasă, urmată de un anticoagulant indirect.
Anticoagulantele directe se vor suspenda peste 7-10 zile, iar anticoagulantele indirecte se vor administra, (în lipsa contraindicațiilor) cel puțin 6 luni.
Riscul de hemoragii este criteriul de bază în limitarea duratei tratamentului cu anticoagulante orale. La majoritatea pacienților, beneficiile tratamentului de durată cu scop de profilaxie a recurențelor de tromboembolism venos, pot fi compromise prin creșterea riscului de sângerare, în special după 12 luni de administrare continuă. Acest fapt a impus cercetarea strategiilor alternative în profilaxia secundară a tromboembolismului venos, care, recent, au suscitat discuții despre inhibitorii HMG-CoA reductazei.
Inhibitorii HMG-CoA reductazei reprezintă unul dintre cele mai frecvent folosite grupuri de remedii medicamentoase. Atenția sporită, care li se acordă, este determinată nu doar de eficacitatea înaltă, pe care o dovedesc ca agenți hipolipemianți. Mai multe efecte benefice, exercitate prin mecanisme nelegate de modificările metabolismului lipidic și reunite prin noțiunea de efecte pleiotrope, au fost confirmate în anii precedenți prin numeroase studii experimentale in vitro, in vivo și clinice.
Efectul vasoprotector al statinelor este realizat prin ansamblul de proprietăți pleiotrope, fiind asigurat în prim plan de către activitatea antitrombotică și antiinflamatorie. Aceste proprietăți pot crea noi perspective pentru profilaxia sindromului posttrombotic și a recurențelor de tromboembolism venos.
Descoperirea conexiunilor dintre ateroscleroză și tromboza venoasă, au stat la baza inițierii studiilor clinice și experimentale, care estimează rolul statinelor în diminuarea riscului pentru tromboembolismul venos. Studiul clinic radomizat, placebo-controlat, multicentric Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER, 2009) a inclus 17 800 de pacienți, practic sănătoși, care administrau zilnic 20 mg de rosuvastatină sau placebo, și a avut ca scop principal examinarea eficacității statinei în reducerea ratei evenimentelor cardiovasculare majore.
Evaluarea apariției episoadelor primare de embolism pulmonar sau de tromboembolism venos, a fost unul dintre obiectivele secundare ale trialului. După o durată medie de supraveghere de 1,9 ani, (maximum 5 ani) s-a observat, că administrarea de rosuvastatină determină micșorarea riscului pentru tromboembolism venos simptomatic în populația, practic sănătoasă, cu 43% comparativ cu placebo, indiferent dacă episodul a fost idiopatic sau a fost provocat de cauze cunoscute (traumatism, intervenții chirurgicale, spitalizări prelungite etc.).
În literatura de specialitate există referințe la un șir de studii clinice, care explorează ipoteza de strategie alternativă în profilaxia tromboembolismului venos și care furnizează dovezi științifice despre influența statinelor asupra riscului de dezvoltare a acestuia.
Datele obținute din studiul clinic randomizat, prospectiv, observațional, multicentric Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (2000), care a inclus 2 763 femei în postmenopauză, au demonstrat o diminuare semnificativă cu circa 50% a riscului pentru tromboembolism venos la pacientele, care administrau statine.
Statinele au determinat o scădere cu 22% a riscului relativ de dezvoltare a trombozei venoase profunde la pacienții cu vârsta de peste 65 ani, într-un studiu retrospectiv observațional, care a inclus în total 125000 de pacienți fără istoric de ateroscleroză, tromboză venoasă sau cancer.
Autorii câtorva studii clinice de tip caz-control, menționează reducerea riscului pentru tromboză venoasă cu aproximativ 26% – 58% în condițiile unei terapii cu statine. În studiul mare populațional de tip caz-control (MEGA study, 2006), în care au fost înrolați 10 500 de persoane, inclusiv 4500 de pacienți cu episod primar de tromboză venoasă a membrelor inferioare sau embolism pulmonar, utilizarea de statine, indiferent de substanța activă sau de durata tratamentului, a fost asociată cu reducerea elocventă a riscului de tromboză venoasă profundă primară și recurentă, în medie cu 55%, demonstrând un efect mai exprimat în cazul combinării cu tratamentul de fond.
Estimarea riscului trombotic venos (prin duplex vascular) la 2427 femei de 30-89 ani, aflate în postmenopauză, inclusiv 465 – cu un prim episod de tromboză venoasă, a evidențiat reducerea semnificativă a riscului respectiv la pacientele care administrau statină. Totodată, s-a observat, că riscul a fost influențat de simvastatină, indiferent de doza folosită, dar nu a fost modificat de utilizarea pravastatinei, fapt datorat, probabil, unor diferențe de acțiune la nivelul mecanismelor intrinsece de activare a coagulării, blocate de simvastatina lipofilă și neinfluențate de pravastatina hidrofilă.
Un alt studiu de acest gen (Sorensen, 2009) a inclus 5824 de pacienți cu tromboembolism venos și un grup de control din 58000 de persoane fără tromboze venoase în anamneză. Rezultatele obținute au reliefat două concluzii importante: pacienții cu istoric de evenimente cardiovasculare sunt expuși unui risc pentru tromboembolism venos cert superior, în special, timp de 3 luni după un infarct miocardic acut sau stroke; administrarea curentă de statine este asociată cu micșorarea riscului relativ pentru tromboembolism venos cu circa 26%.
Rezultatele studiului retrospectiv, care a inclus 593 pacienți cu infarct miocardic sau accident vascular cerebral ischemic (Khemasuwan, 2009), au arătat, că statinele pot fi efective în prevenirea tromboembolismului venos la pacienții cu ateroscleroză, riscul trombozelor venoase profunde fiind de 3 ori mai înalt la pacienții, care nu au administrat statină.
Efectul respectiv s-a dovedit a fi dependent de doză, fiind semnificativ mai exprimat la doze mari (risc cu 50% mai mic decît la dozele standard de statină de 20 mg).
Statinele au manifestat o acțiune similară și la o altă categorie de pacienți (Khemasuwan, 2008). Utilizarea de statine la pacienții cu tumori solide (cancer de colon, de prostată, de pancreas, mamar, ovarian, renal, cerebral) a fost însoțită de o probabilitate semnificativ redusă de apariție a tromboembolismului venos (8% vs 21% în grupul fără statină), incluzînd tromboza venoasă profundă și embolismul pulmonar. După analiza regresională rezultatul a fost identic, indiferent de alți factori, precum sunt statutul de fumător, prezența de metastaze, administrarea de chimioterapie, imobilizarea, administrarea de aspirină.
În contextul respectiv, au existat tentative de a compara efectul statinelor cu cel al fibraților într-un studiu clinic randomizat, pe 1354 pacienți spitalizați pentru tromboză venoasă idiopatică (Lacut, 2008). Utilizarea de statine a fost însoțită de reducerea semnificativă a riscului de recurență de tromboembolism venos, pe când administrarea de fibrat a fost asociată cu un risc veridic majorat (0,53 vs 1,88).
În MEGA study, alte grupuri de hipolipemiante (non-statine) au determinat o creștere cu 22% a riscului pentru episoade primare sau repetate de tromboze venoase comparativ cu persoanele, care nu au administrat medicație hipolipemiantă.
În studiul observațional tip caz-control, menționat mai sus (Doggen, 2004), pacientele înrolate administrau statine, fibrați, sechestranți de acizi biliari sau niacină, însă diminuarea riscului pentru trombozele venoase a fost semnalat doar în grupul cu administrare de statine.
Pot fi găsite relatări unice despre lipsa conexiunii dintre administrarea de statine și probabilitatea apariției trombozei venoase, precum arată rezultatele a două studii observaționale, realizate în Marea Britanie. Evidențe privind agravarea evoluției sau creșterea riscului de tromboembolism venos pe fundalul tratamentului cu statine, nu au fost menționate în literatura științifică de specialitate.
În realizarea acțiunii benefice a inhibitorilor HMG-Coa reductazei, în cadrul patologiei trombotice venoase, sunt implicate efectele antiplachetar, anticoagulant, profibrinolitic, antiinflamator, anticitokinic, antioxidant și hipolipemiant, care asigură, în totalitate, o funcționare adecvată a endoteliului vascular și contribuie, în final, la menținerea echilibrului favorabil dintre mecanismele protrombotice și fibrinolitice.
Manifestările efectului antitrombotic al statinelor constau în inhibarea agregării plachetare, reducerea producerii de trombină, blocarea activării protrombinei, a factorului V și XIII, inhibarea factorului tisular cu rol important în inițierea cascadei extrinsece de coagulare, diminuarea nivelului seric al D-dimerilor (marker al statutului protrombotic și factor de risc independent pentru recurențe de tromboembolii venoase), stimularea activității fibrinolitice prin intensificarea activatorului tisular de plasminogen (tPA) și prin diminuarea activității inhibitorului activatorului de plasminogen-1 (PAI-1).
Recunoscînd inflamația drept unul dintre mecanismele de leziune ale peretelui vascular și, prin urmare, ca factor important în destabilizarea proceselor de coagulare-fibrinoliză, nu poate fi neglijat rolul efectului pleiotrop antiinflamator al statinelor, în prevenirea tombozelor venoase primare repetate și dezvoltarea sindromului posttrombotic.
Statinele reduc nivelul markerilor de inflamație: a proteinei C reactive (în studiile CARE, PRINCE, AFCAPS/TexCAPS), a factorului de necroză tumorală-α, a interleukinei-1β și -2, a fibrinogenului, a ligandului membranar CD40L.
Există o asociere a riscului înalt pentru tromboembolism venos cu creșterea valorilor plasmatice de trigliceride (peste 1,05 mmol/l) și cu micșorarea HDL-colesterolului (sub 1,79 mmol/l). În acest context, statinele își vor realiza beneficiul prin cunoscutul efect asupra spectrului lipidic seric.
III.5. Tratamentul cu statine la pacienții cu stenoză aortică
Comunicarea rezultatelor studiului SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis) în cadrul sesiunii Hot Line III a recentului Congres European de Cardiologie de la München (publicate simultan în New England Journal of Medicine) a adus date noi în controversatul subiect legat de utilitatea administrării statinelor la pacienții cu stenoză aortică.
SEAS este primul trial randomizat, pe scară largă, care a evaluat efectele pe termen lung ale scăderii LDL-colesterolului, prin tratament hipolipemiant, la pacienții cu stenoză aortică ușoară sau moderată, asimptomatică, fără indicație de tratament cu statine (boala cardiovasculară (CV) atero sclerotică simptomatică, diabetul zaharat au reprezentat criterii de excludere).
Studiul s-a derulat pe o perioadă de 8 ani și a inclus 1873 de pacienți care au primit randomizat fi e tratament hipolipemiant intensiv (simvastatin 40 mg + ezetimibe 10 mg), fi e placebo. Au fost urmărite: un endpoint primar incluzând evenimentele CV majore asociate stenozei aortice și bolii aterosclerotice și două endpoint-uri secundare rezultate din scindarea endpointului primar (evenimente CV adverse asociate stenozei aortice: înlocuirea chirurgicală a valvei aortice, spitalizare pentru insuficiență cardiacă și deces de cauza CV; evenimente CV adverse asociate bolii aterosclerotice: infarct miocardic non-fatal, bypass aorto-coronarian sau revascularizare coronariană percutană, spitalizare pentru angină instabilă, accident vascular cerebral non hemoragic și deces de cauză CV).
Trialul a demonstrat o scădere semnificativă (61%) și persistentă pe parcursul studiului a LDL-colesterolului în grupul pacienților cu tratament activ față de grupul care a primit placebo. Nu au existat diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește endpoint-ul primar sau endpoint-ul secundar reprezentat de evenimentele CV adverse asociate stenozei aortice sau rata anuală de progresie a leziunii valvulare aortice evaluată ecocardiografic.
Pacienții care au primit tratament activ au prezentat însă o reducere semnificativă, previzibilă, a evenimentelor CV adverse asociate bolii aterosclerotice comparativ cu cei care au primit placebo, precum și o creștere inexplicabilă a incidenței cancerului, această observație necesitând studii suplimentare.
Rezultatele negative ale acestui trial în privința efectului statinelor asupra progresiei stenozei aortice sunt mai mult sau mai puțin surprinzătoare. Pornind de la premisa existenței unor verigi etiopatogenetice comune între progresia aterosclerozei la nivel vascular și respectiv apariția și progresia stenozei valvulare aortice, diverși autori au încercat în ultimii ani, în cadrul unor studii observaționale, retrospective, pe numere mici de pacienți, să evalueze efectul tratamentului hipolipemiant cu statine asupra ritmului de progresie al stenozei aortice.
Rezultatele au fost contradictorii: dacă patru studii (Aronow et al, Novaro et al, Bellamy et al, Rosenhek et al) au furnizat rezultate pozitive, în două studii (Samal et al, Antonini-Canterin et al) statinele nu au demonstrat efectul de stopare a progresiei stenozei aortice sugerat de alți autori.
Între studii au existat însă diferențe semnificative în ceea ce privește caracteristicile populației studiate (inclusiv severitatea stenozei aortice), dozele de statină administrate și perioada de urmărire.
SALTIRE (Scottish Aortic Stenosis and Lipid Lowering Trial, Impact on Regresion) a fost primul trial prospectiv randomizat având ca scop evaluarea efectului tratamentului intensiv cu statine asupra progresiei leziunii valvulare aortice la pacienți cu stenoză aortică calcifică. Trialul a inclus 155 de pacienți cu stenoză aortică calcifică și velocitate maximă transvalvulară aortică peste 2,5 m/s care au primit randomizat dublu orb 80 mg de atorvastatin sau placebo.
Perioada medie de urmărire a fost de 25 de luni. Deși tratamentul cu atorvastatin a redus concentrația medie a LDLcolesterolului seric la pacienții tratați cu 53% nu s-a observat nici un efect asupra ratei de creștere a velocității transvalvulare aortice sau a calcificărilor valvulare și practic nu s-a identificat o corelație între concentrația LDL colesterolului seric și progresia leziunii aortice.
Rezultatele au fost aceleași indiferent de durata urmăririi pacienților (între 7 și 33 de luni) sau de severitatea stenozei (ușoară-medie sau severă). Una dintre explicațiile posibile pentru rezultatele negative raportate de trialurile SALTIRE și SEAS ar putea fi excluderea din studiu a pacienților cu o velocitate a jetului transaortic sub 2,5 m/s, pacienți cu scleroză valvulară aortică care ar putea beneficia de terapia cu statine dat fiind stadiul incipient al bolii.
Acești pacienți nu apelează însă de rutină la serviciile medicale și identificarea lor necesită screening populațional. Efectul benefic al statinelor la această categorie de pacienți este sugerat de rezultatele unui studiu (Antonini-Canterin et al) observațional, retrospectiv, cu durată lungă de urmărire (în medie peste 5 ani) care a inclus 1046 de pacienți cu velocitatea maximă a jetului transaortic între 1,5 și 4 m/s având indicație de tratament cu statine pentru diverse tipuri de afectare aterosclerotică CV.
Studiul, prezentat ca poster moderat la Congresul European de Cardiologie din anul 2008 și inclus în sesiunea de Highlights a congresului, a demonstrat o scădere semnificativă a progresiei hemodinamice a leziunii valvulare aortice la pacienții cu scleroză aortică și stenoză aortică ușoară tratați cu statine, dar nu și la cei cu stenoză aortică moderată. Aceasta sugerează că beneficiul tratamentului cu statine ar fi dependent de severitatea leziunii aortice, tratamentul fiind benefic doar în stadiile incipiente ale bolii.
În acest context, discuțiile suscitate de rolul tratamentului cu statine la pacienții cu stenoză aortică rămân deschise, rezultatele unui al treilea trial prospectiv, randomizat, placebo controlat, ASTRONOMER (Aortic stenosis progression observation: measuring eff ect of rosuvastatin), fiind așteptate cu mare interes (CB, BAP).
III.6. Toxicitatea hipolipemiantelor
Toxicitatea musculară a tratamentelor cu hipolipemiante (HP) este bine cunoscută. Publicații recente vorbesc despre dermatopolimiozite (DPM), diagnosticate în cursul unui tratament cu HP. Totuși, nu s-a demonstrat o relație cauză-efect.
Obiectivul acestui studiu a fost compararea DPM diagnosticate la pacienți tratați cu HP cu DPM apărute la pacienți fără tratamente miotoxice. Este vorba despre un studiu retrospectiv pe o durată de 5 ani asupra tuturor cazurilor cu miopatie dintr-un serviciu de medicină internã.
Au fost selecționați 20 de pacienți (10 femei și 10 bărbați), cu vârsta medie de 50 de ani, a căror histologie era tipică pentru o miozită. Dintre aceștia, 6 pacienți se aflau în tratament cu HP (statine=3, fibrați=3). Restul de 14 au fost considerați cazuri-control. Printre pacienții tratați cu HP, diagnosticul a fost acela de miozită cu incluziuni (MI=2 cazuri) sau polimiozită (PM=4 cazuri). Cele 14 cazuri- control cuprindeau 2 MI, 7 PM și 5 cazuri de dermatomiozite (DM). Toți pacienții prezentau slăbiciune musculară, majoritatea aveau un traseu electromiografic de tip miogen și valori ale CPK între 20 și 55 000 U/L, fără diferențe între pacienții HP și control.
Anticorpi de tip anti-RN A-sintetază sau anti-SRP s-au găsit pozitivi la un pacient HP și la 6 dintre cazurile control. Pe plan terapeutic, dintre pacienții HP, 2 au fost tratați cu corticosteroizi (CS) și 2 au necesitat asocierea corticosteroizilor cu metotrexat (MTX) și imunoglobuline pe cale intravenoasă (Ig iv).
Cele 2 MI au fost stabilizate cu CS și Ig iv. Dintre cazurile control, 2 MI au fost stabilizate prin CS și Ig iv, o PM a fost tratată cu CS, celelalte DM sau PM necesitând asocierea CS+MTX de 2 ori și adăugarea de Ig iv în 7 cazuri. Remisiunea s- a obținut la toți pacienții HP și la 11 din cazurile control (un eșec la un pacient cu anticorpi anti-SRP și la o pacientă cu DM paraneoplazică, decedată).
Frecvența miopatiilor inflamatorii survenite în cursul unui tratament HP este importantă în lotul studiat (30%). Diagnosticul de miozită cu incluziuni a fost pus la 2 dintre pacienții în tratament HP și asocierea pare fortuită. Pentru celelalte tipuri de miopatii inflamatorii (DM și PM), proporția este de 28%. în aceste cazuri, nimic nu diferențiază miopatiile apărute sub HP de celelalte, nici din punct de vedere clinic, nici evolutiv, imunologic, histologie, iar abordarea terapeutică a fost similară. De notat faptul că nici un caz de dermatomiozită nu a fost constatat la pacienții tratați cu HP.
III.7. Rolul statinelor în tratamentul hepatitei cu virus C
Statinele sunt în prezent cea mai importantă clasă de agenți hipocolesterolemianți, larg utilizată în condițiile în care afecțiunile cardiovasculare, în special boala cardiacă ischemică, reprezintă la nivel global principala cauză de mortalitate. În plus, infecția cu virus hepatitic C (VHC) afectează în prezent aproximativ 180 milioane oameni în lumea întreagă, fiind majoritară în rândul cazurilor de afectare hepatică cronică.
În practica de zi cu zi ne aflăm astfel frecvent în situația de a administra statine pacienților cu infecție cronică VHC, deși creșterea nivelului seric al transaminazelor hepatice este recunoscută ca o reacție adversă „celebră“ a statinelor.
Ar trebui să evităm utilizarea statinelor la pacienții cu afectare hepatică? Impactul tratamentului hipocolesterolemiant asupra evoluției hepatitei cronice VHC diferă în funcție de statina folosită? Sunt întrebări cu răspunsuri importante pentru stabilirea unui tratament optim la pacientul cu infecție cronică VHC.
Relativ recent, a fost descris un sindrom numit sindrom dismetabolic asociat VHC, caracterizat prin rezistență la insulină, hipocolesterolemie și steatoză hepatică, toate cele trei componente având impact asupra evoluției infecției cronice VHC.
Dintre toate genotipurile VHC, pacienții cu infecție cronică VHC genotip 3 prezintă cel mai frecvent steatoză hepatică, aceasta fi ind asociată cu niveluri serice scăzute ale LDL-colesterol. La acești pacienți, tratamentul antiviral eficient determină creșterea semnificativă a nivelului LDL-colesterol și dispariția steatozei hepatice, atunci când nu există alte cauze pentru aceasta.
O altă observație este aceea că, la pacienții cu hepatită cronică VHC, valori crescute ale LDL-colesterol înaintea începerii terapiei sunt predictive pentru obținerea RVS. Lipidele par a juca un rol foarte important în replicarea VHC. Virionii circulă în sânge în particule lipo-virale (LVPs) alcătuite din LDL, VLDL și lipoproteine apoB.
Mai departe, principala cale de intrare a particulei VHC în hepatocit este cu ajutorul receptorilor pentru LDL-colesterol. În hepatocit, replicarea VHC-ARN se desfășoară pe substrat lipidic, la nivelul lipid-rafts prezente în membranele reticulului endoplasmatic și aparatului Golgi. Un rol esențial în procesul de replicare îl are geranil-geranil, moleculă intermediară în calea de sinteză a colesterolului.
Spuneam că statinele determină creșterea numărului de receptori pentru LDL-colesterol de la nivel hepatocitar, iar cum intrarea virionului VHC în hepatocit se face cu ajutorul acestor receptori, înseamnă că statinele determină creșterea infectivității VHC, având, deci, impact negativ asupra evoluției hepatitei cronice VHC.
Astfel încât, putem spune că un posibil rol antiviral al statinelor s-ar datora unuia dintre numeroasele efecte pleiotropice ale acestora și nu direct mecanismului hipocolesterolemiant.
„In vitro“, efectul antiviral al statinelor nu s-a dovedit a fi efect de clasă, pravastatin de exemplu neavând efect antiviral. Statinele, lovastatin în doze mari în acest studiu, determină aparent inhibarea replicării virionilor VHC prin scăderea prenilării proteinelor intracitoplasmatice. Se pare că acest proces nu este codat de către genomul VHC, fiind împrumutat de la celula gazdă. Scăderea proteinelor prenilate intracelulare, esențiale pentru formarea membranelor lipidice, este urmarea directă a scăderii geranil-geranil în urma inhibării HMG-CoA de către statine.
Ulterior, studiile „in vivo“ au demonstrat efect antiviral crescut al fluvastatinului, moderat pentru atorvastatin și simvastatin, activitate antivirală scăzută pentru lovastatin. Pravastatin nu a prezentat nici „in vivo” activitate antivirală.
Studiile privind efectele antivirale ale statinelor sunt încă la început, cele mai multe dovezi în acest sens au fost aduse pentru fl uvastatin. În prezent, sunt trei studii ce susțin efectul antiviral al fluvastatinului în tratamentul infecției cronice VHC. În primul studiu, Ikeda și colaboratorii observă acțiunea sinergică a terapiei combinate α-peginterferonul cu fluvastatin.
Al doilea este un studiu retrospectiv realizat de către Mayo Clinic, ce a urmărit obținerea RVS la pacienții ce au primit statină comparativ cu cei fără tratament hipolipemiant asociat. Asocierea cu fluvastatin s-a dovedit benefică pentru obținerea RVS.
Al treilea studiu s-a realizat prospectiv și a urmărit efectul antiviral al fluvastatinului ca monoterapie. Concluziile studiului au fost că, deși fluvastatin s-a dovedit sigur de administrat la pacienții cu infecție cronică VHC, efectul antiviral al fluvastatin ca monoterapie este moderat ca intensitate și de durată scurtă.
III.8. Tratamentul hipolipemiant în boala cronică de rinichi
Diverse studii (Keane WF și colab., 1988; Harris și colab., 1990) au arătat că medicamentele hipolipomiante reduc severitatea sclerozei glomerulare induse de vârstă și ablația renală. Studii în care a fost administrată lovastatina (un inhibitor al 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A-reductază) constată că aceasta poate avea efect protector prin inhibarea directă a proliferării mezangiale.
Tratamentul cu hipolipemiante ca gemfibrozil, probucol, lovastatin, corecteazå hiperlipemia (Massy și colab., 1995), dar nu relevă un efect cert asupra încetinirii progresiei bolii renale. Nici studiul efectuat de Thomas și colab. în 1993 în care simvastatinul administrat pacien¡ilor cu IRC a redus semnificativ nivelul lipidelor serice, nu a demonstrat efect benefic asupra progresiei insuficienței renale. De aceea, pentru evaluarea rolului hipolipemiantelor asupra progresiei bolii renale, sunt necesare multe alte studii.
Recent, un subgrup al studiului CARE a urmărit dacă administrarea pravastatinului a diminuat pierderea funcției renale la 690 pacienți cu BRC (boală cronică de rinichi), evaluată prin GFR (rata de filtrare glomerulară) estimată. Comparativ cu placebo, pravastatin nu a redus semnificativ rata pierderii funcției renale la pacienții cu GFR sub 60 ml/min/1,73 m², totuși, la cei cu scădere importantă a GFR sub 40 ml/min/1,73 m², rata pierderii funcției renale a fost semnificativ mai mică decât la cei cu placebo.
Într-un alt studiu, Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE), investigatorii au demonstrat beneficiul atorvastatinului în reducerea declinului funcției renale. Au fost analizate schimbările clearance-ului creatininei (ClCr), calculate cu formula Cockcroft-Gault, pe o perioadå de 4 ani, la 1400 pacienți care primeau atorvastatin, o altă statină sau nu primeau statină.
Concluziile studiului au fost că, pacienții care au luat atorvastatin au avut o creștere a ClCr în 12% dintre cazuri. La pacienții ce au luat o altă statină, s-a constatat o creștere a ClCr de 4,9%, în timp ce bolnavii fără tratament cu statine au avut o scădere a ClCr cu 5,2%.
Un studiu recent în care a fost administrată rovastatina, a ajuns la rezultate asemănătoare, evidențiind rolul reno-protector al acesteia. Totuși, mecanismele specifice prin care statinele ar avea efect renoprotector nu sunt complet elucidate.
Mare parte din rolul benefic asupra funcției renale s-ar datora efectului lor pleiotropic și nu doar implicării în modificarea profilului lipidic. Efectele multiple ale statinelor includ reducerea procesului inflamator și a proliferării celulelor mezangiale, musculaturii netede și epiteliale tubulare.
Terapia hipolipemiantă a fost dovedită că reduce ritmul de deteriorare a ratei de filtrare glomerulară cu 1,9 ml/min pe an într-o metaanaliză a studiilor prospective, controlate. Ghidul European de Bună Practică a Hemodializei elaborat recent, face următoarele recomandări: valoarea LDL recomandată <100mg/dl, valoarea nonHDL colesterol (colesterolul total-HDL) recomandată < 130mg/dl.
La pacienții cu LDL colesterol 100-129mg/dl, se recomandă inițial terapie nonfarmacologică care constă în reducerea aportului de grăsimi saturate și colesterol și creșterea aportului de acizi grași polinesaturați (omega3), creșterea activității fizice și controlul greutății. Aceasta din urmă se realizează cu dificultate din cauza riscului de malnutriție iar studiile efectuate au demonstrat o relație inversă între indicele de masă corporală și mortalitate, în sensul că pentru fiecare creștere cu o unitate a indicelui de masă corporală între 27.5 până la 30, riscul de moarte este redus cu 30%. Dacă după trei luni de tratament nonfarmacologic nu se obține un LDL < 100 mg/dl, se inițiază terapie farmacologică cu un inhibitor de HMG-CoA reductază (statina).
Din cauza riscului de hepatotoxicitate se recomandă monitorizarea transaminazelor la 6 săptămâni. Dacă după 6 săptămâni de tratament cu o statină, nu se obține nivelul dorit, se crește doza de statină. Studiul DOPPS I (Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study) a cuprins un lot de 3716 pacienți ce au început dializa în Europa, Japonia și Anglia, urmăriți pe o perioadă de 3-5 ani; statinele au fost prescrise doar la 11,8% din totalul pacienților.
Administrarea lor s-a asociat cu scăderea cu 31% a riscului pentru toate cauzele de deces (p<0,0001) și cu scăderea mortalității de cauză cardiacă cu 23% (p<0,03) comparativ cu cei ce nu au luat statină. Pentru statine, dozele variază în funcție de tipul de statină folosit și de gradul de afectare a funcției renale.
Un studiu recent, Second United Kingdom Heart and Renal Protection (UK-HARP-II), a urmărit efectul administrării ezetimibe 10 mg combinat cu 20 mg simvastatin la 203 pacienți cu IRC (152 în predializă cu creatinina peste 1.7 mg/dl, 18 în dializă peritoneală și 33 în hemodializă) rezultând scăderea mai mare cu 21% a LDL colesterolului față de administrarea simvastatinei singur.
Terapia cu derivați nicotinici este eficace în scăderea HDL-colesterol și TG în populația generală și mai puțin în reducerea LDL-colesterolului, dar administrarea lor și a sechestranților biliari nu este indicată la pacienții hemodializați din cauza reacțiilor adverse.
În populația generală, se recomandă ca nonHDL-colesterol (LDL+VLDL) să fie ținta terapeutică la pacienți cu valori ale TG între 180-499 mg/dl. La acești pacienți este indicată inițierea în primele trei luni a terapiei nonfarmacologice iar în cazul persistenței unui nivel al nonHDL<130 mg/dl inițierea terapiei cu o statină.
Fibrații sunt medicamente eficiente în scăderea TG și creșterea HDL. Au tendința de acumulare la pacienții cu IRC și principala reacție adversă este rabdomioliza. Studiile efectuate la pacienții dializați au demonstrat că gemfibrozilul poate fi administrat la pacienții dializați în doză maximă de 600 mg fără riscuri. Fibrații se indică la pacienții cu valori ale TG > 500 mg/dl. La pacienții cu valori ale TG >800 mg/dl rezistenți la orice terapie, se recomandă administrarea uleiului de pește și/sau utilizarea heparinelor cu greutate moleculară mică și/sau utilizarea unor membrane high flux ca și corectarea anemiei cu eritropoietină, mijloace care s-au dovedit eficiente în scăderea TG.
Nu se recomandă până la acest moment la pacienții hemodializați a combinației statină/fibrați din cauza riscului mare de rabdomioliză. Nu sunt studii în populația generală și la pacienții hemodializați referitoare la modalitatea și valoarea tratamentului Lp(a) în scăderea riscului cardiovascular. Există efecte suplimentare pe profilul lipidic prin folosirea unor medicamente specifice dializei/hemodializei cum ar fi HGM (innohep) sau chelatori de fosfați (sevelamer) al căror impact trebuie dovedit, chiar dacă fiziopatologic și funcțional sunt foarte promițătoare.
Concluzii
Rolul terapiei hipolipemiante în ameliorarea elasticității arteriale este la moment o problemă în discuție, atât din punct de vedere teoretic (mecanismele concrete de realizare), cât și practic (prezența efectului in vivo, caracterul și posologia preparatelor hipolipemiante).
La pacienții cu insuficiență cardiacă sistolică globală, cauzată de cardiopatie ischemică, problema tratamentului hipolipemiant capătă și altă dimensiune: într-un șir de studii epidemiologice este dovedit faptul că la acest lot de pacienți nivelul redus de colesterol total este asociat cu riscul letal sporit.
În discuții pe marginea acestei teme, unii savanți au presupus, că această situație paradoxală este generată de influența patologiilor grave asociate, iar reducerea colesterolului la persoanele cu nivelul lui sporit, totuși, contribuie la reducerea riscului cardiovascular global.
Ameliorarea elasticității arteriale sub influența medicamentelor antiaterosclerotice, mai ales a statinelor, care au constituit între timp tratamentul de bază al pacienților cu cardiopatie ischemică, potențial oferă o posibilitate de reducere a riscului cardiovascular, suplimentară la cel asociat cu diminuarea nivelului de colesterol total, fracțiilor lui asociate cu lipoproteine cu densitate moleculară mică și trigliceridelor.
Efectele pleiotrope ale statinelor asupra mortalității la pacienții coronarieni cu insuficiență cardiacă au fost evaluate în studiile GISSI-HF și Corona. În studiul GISSI-HF a fost modificat favorabil prognosticul pacienților simptomatici cu insuficiență cardiacă sub tratament cu statine.
În studiul CORONA la pacienții cu insuficiență cardiacă moderată sau severă, s-au obținut efecte favorabile asupra nivelului plasmatic de lipide (reducerea LDL-C și TG, cu creșterea HDL-C), dar fără a se obține reducerea evenimentelor cardiovasculare și/sau a mortalității.
O problemă majoră la pacienții cu insuficiență cardiacă și dislipidemie o reprezintă tratamentul hipolipemiant. Datele din literatură arată că 1/3 dintre pacienții cu insuficiență cardiacă ischemică urmează tratament cu statine, fapt confirmat și de acest studiu în care aproape jumătate din pacienții cu insuficiență cardiacă ischemică au fost tratați cu hipolipemiante.
Recomandările actuale pentru terapia cu statine nu includ nici un consens cu privire la pacienții cu insuficiență cardiacă, ci doar evaluează avantajele și dezavantajele terapiei cu statine la acești pacienți.
Tromboemboliile venoase determină o morbiditate și o mortalitate înaltă. Remediul optim în profilaxia și tratamentul tromboembolismului venos ar fi unul, care ar îmbina eficacitatea, riscul minimal de sângerare și simplitatea administrării. Statinele par să corespundă ultimelor două criterii, însă eficacitatea lor nu este încă cert demonstrată.
Ele nu pot fi sugerate ca și remedii antitrombotice alternative anticoagulantelor orale în tratamentul fazei acute sau subacute a trombozei venoase, dar studiile clinice realizate arată, că utilizarea statinelor este rațională în contextul profilaxiei tromboembolismului venos, inclusiv a profilaxiei secundare pe termen lung.
Tratamentul cu statine este însoțit de scăderea incidenței tromboembolismului venos în populația generală, dar și de reducerea incidenței recurențelor, fiind administrat după cura optimală de tratament anticoagulant de 6-12 luni.
Totuși, sunt necesare mai multe studii în scopul demonstrării eficacității statinelor la acest capitol și a creării unei oportunități de lărgire a indicațiilor acestui grup de preparate pentru anumite categorii de populație.
Oprirea tratamentului hipolipemiant nu a produs ameliorarea notabilă a simptomelor, a nivelului de rabdomioliză, necesitând instituirea unui tratament specific.
Remarcăm faptul că nu s-a înregistrat nici un caz de dermatomiozită printre pacienții tratați cu statine sau fibrați, contrar cazurilor descrise în literatura de specialitate, în număr de opt, de dermatomiozite și prioritar induse de statine sau cel puțin diagnosticate în cursul unui tratament cu statine.
Concluzia studiului acesta este aceea că nu se poate afirma o relație, din punct de vedere al criteriilor pe care le-am folosit pentru a compara cele două grupuri de pacienți, între tratamentul hipolipemiant și producerea unei inflamații musculare stricto sensu.
Totuși, o miopatie inflamatorie trebuie evocată la toți pacienții tratați cu statine/fibrați, care prezintă un tablou de mialgii, slăbiciune musculară o creștere a nivelului de creatinfosfokinază. Tratamentul hipolipemiant ar putea fi pur și simplu concomitent cu existența unei veritabile miopatii inflamatorii.
Interacțiunile VHC cu metabolismul lipidic al gazdei sunt în mod cert multiple, ceea ce face ca tratamentul hipolipemiant cu statine să nu rămână fără repercusiuni asupra evoluției infecției cronice VHC.
Deși unele studii studii au demonstrat efectul antiviral al unora dintre membrii clasei statinelor, este încă prematur să stabilim un rol clar al acestora în tratamentul infecției VHC.
Reținem însă că tratamentul hipolipemiant cu statine este sigur la pacienții cu infecție VHC și credem că studii viitoare vor susține alegerea cu precădere a anumitor statine ca asociere la tratamentul antiviral standard la acești pacienți.
Bibliografie
Botnaru V. Dislipidemiile: ghid de practică medicală. 2004.
Burns J.D., Rabinstein A.A., Roger V.L., Stead L.G., Christianson T.J., Killian J.M., Brown R.D. Jr. – Incidence and predictors of myocardial infarction after transient ischemic attack: a population-based study. Stroke. 2011 Apr; 42(4):935-40
Baigent C., Keech A,. Kearney P.M., Blackwell L., Buck G., Pollicino C., Kirby A., Sourjina T., Peto R., Collins R., Simes R. – Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterollowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins, Lancet 2005; 366:1267-1278.
Davies MJ. Pathophysiology of acute coronary syndromes. Heart 2000;83:361-6.
Desjardins F., Sekkali B., Verreth W., Pelat M., De Keyzer D., Mertens A., et al. – Rosuvastatin increases vascular endothelial PPARgamma expression and corrects blood pressure variability in obese dyslipidaemic mice. Eur Heart J. 2008; 29:128-137
European Guidelines on Diabetes, Pre-Diabetes and Cardiovasculare Diseases. EHJ, 2007. 28: p.88-136.
European Guidelines on Management of Acute Coronary Syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation. EHJ, 2007. 28: p.1598-1660.
European Guidelines on Management of Acute Myocardial Infarction in Patients Presenting with ST-segment Elevation. EHJ, 2008. 29: p.2909-2945.
Evidence-Based AHA Guidelines for Cardiovascular Disease Prevention in Women: 2007 Update. Circulation, 2007. 115: p.1481-1501.
Fauchais L și colab. – Polymyosites induites ou associees aux traite-ments hypolipemiants? A propos de cinq cas. La revue de medecine interne, 25 (2004) 294-298.
Fujino M., Miura S., Matsuo Y., Tanigawa H., Kawamura A., Saku K. – Pitavastatin-induced downregulation of CCR2 and CCR5 in monocytes is associated with the arrest of cell-cycle in S phase. Atherosclerosis. 2006; 187:301-308
Guis S și colab. – Drug-induced and toxic myopathies, Best Practise and Research Clinical Rheumatology, 17 (2003), pp 877-907.
Graham I., Atar D., Borch-Johnsen K. et al. – Ghidul european de prevenție a bolilor cardiovasculare în practica clinică: rezumat. Al Patrulea Grup Reunit de Lucru al Societății Europene de Cardiologie și altor societăți pentru prevenția bolilor cardiovasculare în practica clinică. Jurnalul European de Cardiologie Preventiva si Recuperare Cardiovasculara 2007, 14 (Supp2):E1-E40
Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz C.N., Brewer H.B. Jr, Clark L.T. et al. for the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program. Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation, 2004. 110: p. 227-239.
Hartgraeves I, Heales S – Statins and myopathy. N Engl J Med, 359 (2002), pp. 711-712.
Lichtenstein A.H., Appel L.J. et al. Diet and Lifestyle Recommendations Revision 2006. AHA Scientific Statement From the American Heart Association Nutrition Committee. Circulation, 2006. 114: p.82-96.
Pasternak R.C., Smith S.C., Bairey-Merz C.N. et al. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins. JACC, 2002. 3(40): p. 567-572.
Prospective Studies Collaboration, Lewington S., Whitlock G., Clarke R., Sherliker P., Emberson J. et al. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet, 2007. 370: p. 1829.
The task force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European Society of Cardiology. Expert Consensus Document on the use of antiplatelet agents. Eur Heart J, 2004. 25: p. 166.
Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adult (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation, 2002. 106: p.3143-3421.
Reacția imun-inflamatorie în ateroscleroză. Mariana Rădoi, Iana Agache, Alina Pascu. BMJ, I, 12-14, 2004.
Zacho Jeppe,Anne Tybjærg-Hansen, Børge G. Nordestgaard.C-reactive protein and allcause mortality—the Copenhagen City Heart Study Eur Heart J (2010) .
Ridker PM, Cook N. Clinical Usefulness of Very High and Very Low Levels of Creactive Protein Across the Full Range of Framingham Risk Scores. Circulation. 2004. Mar, 29.
Ridker PM; JUPITER Study Group. "Rosuvastatin in the primary prevention of cardiovascular disease among patients with low levels of low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein: rationale and design of the JUPITER trial." Circulation. 2003 Nov 11; 108(19):2292-7.
Thompson PD și colab. – Statin-associated myopathy. JAMA, 289 13 (2003), pp. 1681-1690.
Kwak B și colab. – Statins as a newly recognized type of immunomodulator. Nature Med, 6 (2000), pp. 1399-1402.
Zuech P și colab. – Dermatomyosite induite par la pravastatine. La revue de medecine interne, 26 (Nov 2005) 897-902.
Schalke BB și colab. – Pravastatin-associated inflammatory myopathy, NenglJ Med, 327 (1992), 649-650.
Istvan E.S., Deisenhofer J. – Structural mechanism for statin inhibition of HMG-CoA reductase. Science 2001; 292:1160-4
Loria P., Lonardo A., Bellentani S., Day C.P., Marchesini G., Carulli N. – Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and cardiovascular disease: an open question. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2007; 17:684-698
Zhou Q., Liao J.K. – Statins and cardiovascular diseases: from cholesterol lowering to pleiotropy. Curr Pharm Des. 2009; 15(5):467-78
Zhou Q., Liao J.K. – Pleiotropic effects of statins. – Basic research and clinical perspectives. Circ J. 2010 May; 74(5):818-26. Epub 2010 Apr 15. Review
Palinski W. – New evidence for beneficial effects of statins unrelated to lipid lowering. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001; 21:3-5
Wang C.Y., Liu P.Y., Liao J.K. – Pleiotropic effects of statin therapy: Molecular mechanisms and clinical results. Trends Mol Med. 2008; 14:37-44
Kimura T., Mogi C., Tomura H., Kuwabara A., Im D.S., Sato K., et al. – Induction of scavenger receptor class B type I is critical for simvastatin enhancement of high-density lipoprotein-induced anti-infl ammatory actions in endothelial cells. J Immunol. 2008; 181:7332-7340
Yano M., Matsumura T., Senokuchi T., Ishii N., Murata Y., Taketa K., et al. – Statins activate peroxisome proliferator-activated receptor gamma through extracellular signal-regulated kinase 1/2 and p38 mitogen-activated protein kinase-dependent cyclooxygenase-2 expression in macrophages. Circ Res. 2007; 100:1442-1451
Schafer A., Fraccarollo D., Eigenthaler M., Tas P., Firnschild A., Frantz S., et al. – Rosuvastatin reduces platelet activation in heart failure: Role of NO bioavailability. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25:1071-1077
Djaldetti M., Salman H., Bergman M., Bessler H. – Effect of pravastatin, simvastatin and atorvastatin on the phagocytic activity of mouse peritoneal macrophages. Exp Mol Pathol. 2006; 80:160-164
Xu J., Liu X., Chen J., Zacharek A., Cui X., Savant-Bhonsale S., et al. – Simvastatin enhances bone marrow stromal cell differentiation into endothelial cells via notch signaling pathway. Am J Physiol Cell Physiol. 2009; 296:C535-C543
Lonardo A., Loria P., Carulli N. – Dysmetabolic changes associated with HCV: a distinct syndrome? Intern Emerg Med 2008; 3:99-108
Nissen S., Tuzcu E.M., Schoenhagen P., Brown B.G., Ganz P., Vogel R.A., Crowe T., Howard G., Cooper C.J., Brodie B., Grines C.L., DeMaria A.N. – REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate 2410 ESC Guidelines lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291:1071-1080
Nissen S., Nicholls S.J., Sipahi I., Libby P., Raichlen J.S., Ballantyne C.M., Davignon J., Erbel R., Fruchart J.C., Tardif J.C., Schoenhagen P., Crowe T., Cain V., Wolski K., Goormastic M., Tuzcu E.M. – Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA 2006; 295:1556-1565.
Bibliografie
Botnaru V. Dislipidemiile: ghid de practică medicală. 2004.
Burns J.D., Rabinstein A.A., Roger V.L., Stead L.G., Christianson T.J., Killian J.M., Brown R.D. Jr. – Incidence and predictors of myocardial infarction after transient ischemic attack: a population-based study. Stroke. 2011 Apr; 42(4):935-40
Baigent C., Keech A,. Kearney P.M., Blackwell L., Buck G., Pollicino C., Kirby A., Sourjina T., Peto R., Collins R., Simes R. – Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterollowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins, Lancet 2005; 366:1267-1278.
Davies MJ. Pathophysiology of acute coronary syndromes. Heart 2000;83:361-6.
Desjardins F., Sekkali B., Verreth W., Pelat M., De Keyzer D., Mertens A., et al. – Rosuvastatin increases vascular endothelial PPARgamma expression and corrects blood pressure variability in obese dyslipidaemic mice. Eur Heart J. 2008; 29:128-137
European Guidelines on Diabetes, Pre-Diabetes and Cardiovasculare Diseases. EHJ, 2007. 28: p.88-136.
European Guidelines on Management of Acute Coronary Syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation. EHJ, 2007. 28: p.1598-1660.
European Guidelines on Management of Acute Myocardial Infarction in Patients Presenting with ST-segment Elevation. EHJ, 2008. 29: p.2909-2945.
Evidence-Based AHA Guidelines for Cardiovascular Disease Prevention in Women: 2007 Update. Circulation, 2007. 115: p.1481-1501.
Fauchais L și colab. – Polymyosites induites ou associees aux traite-ments hypolipemiants? A propos de cinq cas. La revue de medecine interne, 25 (2004) 294-298.
Fujino M., Miura S., Matsuo Y., Tanigawa H., Kawamura A., Saku K. – Pitavastatin-induced downregulation of CCR2 and CCR5 in monocytes is associated with the arrest of cell-cycle in S phase. Atherosclerosis. 2006; 187:301-308
Guis S și colab. – Drug-induced and toxic myopathies, Best Practise and Research Clinical Rheumatology, 17 (2003), pp 877-907.
Graham I., Atar D., Borch-Johnsen K. et al. – Ghidul european de prevenție a bolilor cardiovasculare în practica clinică: rezumat. Al Patrulea Grup Reunit de Lucru al Societății Europene de Cardiologie și altor societăți pentru prevenția bolilor cardiovasculare în practica clinică. Jurnalul European de Cardiologie Preventiva si Recuperare Cardiovasculara 2007, 14 (Supp2):E1-E40
Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz C.N., Brewer H.B. Jr, Clark L.T. et al. for the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program. Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation, 2004. 110: p. 227-239.
Hartgraeves I, Heales S – Statins and myopathy. N Engl J Med, 359 (2002), pp. 711-712.
Lichtenstein A.H., Appel L.J. et al. Diet and Lifestyle Recommendations Revision 2006. AHA Scientific Statement From the American Heart Association Nutrition Committee. Circulation, 2006. 114: p.82-96.
Pasternak R.C., Smith S.C., Bairey-Merz C.N. et al. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins. JACC, 2002. 3(40): p. 567-572.
Prospective Studies Collaboration, Lewington S., Whitlock G., Clarke R., Sherliker P., Emberson J. et al. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet, 2007. 370: p. 1829.
The task force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European Society of Cardiology. Expert Consensus Document on the use of antiplatelet agents. Eur Heart J, 2004. 25: p. 166.
Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adult (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation, 2002. 106: p.3143-3421.
Reacția imun-inflamatorie în ateroscleroză. Mariana Rădoi, Iana Agache, Alina Pascu. BMJ, I, 12-14, 2004.
Zacho Jeppe,Anne Tybjærg-Hansen, Børge G. Nordestgaard.C-reactive protein and allcause mortality—the Copenhagen City Heart Study Eur Heart J (2010) .
Ridker PM, Cook N. Clinical Usefulness of Very High and Very Low Levels of Creactive Protein Across the Full Range of Framingham Risk Scores. Circulation. 2004. Mar, 29.
Ridker PM; JUPITER Study Group. "Rosuvastatin in the primary prevention of cardiovascular disease among patients with low levels of low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein: rationale and design of the JUPITER trial." Circulation. 2003 Nov 11; 108(19):2292-7.
Thompson PD și colab. – Statin-associated myopathy. JAMA, 289 13 (2003), pp. 1681-1690.
Kwak B și colab. – Statins as a newly recognized type of immunomodulator. Nature Med, 6 (2000), pp. 1399-1402.
Zuech P și colab. – Dermatomyosite induite par la pravastatine. La revue de medecine interne, 26 (Nov 2005) 897-902.
Schalke BB și colab. – Pravastatin-associated inflammatory myopathy, NenglJ Med, 327 (1992), 649-650.
Istvan E.S., Deisenhofer J. – Structural mechanism for statin inhibition of HMG-CoA reductase. Science 2001; 292:1160-4
Loria P., Lonardo A., Bellentani S., Day C.P., Marchesini G., Carulli N. – Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and cardiovascular disease: an open question. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2007; 17:684-698
Zhou Q., Liao J.K. – Statins and cardiovascular diseases: from cholesterol lowering to pleiotropy. Curr Pharm Des. 2009; 15(5):467-78
Zhou Q., Liao J.K. – Pleiotropic effects of statins. – Basic research and clinical perspectives. Circ J. 2010 May; 74(5):818-26. Epub 2010 Apr 15. Review
Palinski W. – New evidence for beneficial effects of statins unrelated to lipid lowering. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001; 21:3-5
Wang C.Y., Liu P.Y., Liao J.K. – Pleiotropic effects of statin therapy: Molecular mechanisms and clinical results. Trends Mol Med. 2008; 14:37-44
Kimura T., Mogi C., Tomura H., Kuwabara A., Im D.S., Sato K., et al. – Induction of scavenger receptor class B type I is critical for simvastatin enhancement of high-density lipoprotein-induced anti-infl ammatory actions in endothelial cells. J Immunol. 2008; 181:7332-7340
Yano M., Matsumura T., Senokuchi T., Ishii N., Murata Y., Taketa K., et al. – Statins activate peroxisome proliferator-activated receptor gamma through extracellular signal-regulated kinase 1/2 and p38 mitogen-activated protein kinase-dependent cyclooxygenase-2 expression in macrophages. Circ Res. 2007; 100:1442-1451
Schafer A., Fraccarollo D., Eigenthaler M., Tas P., Firnschild A., Frantz S., et al. – Rosuvastatin reduces platelet activation in heart failure: Role of NO bioavailability. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25:1071-1077
Djaldetti M., Salman H., Bergman M., Bessler H. – Effect of pravastatin, simvastatin and atorvastatin on the phagocytic activity of mouse peritoneal macrophages. Exp Mol Pathol. 2006; 80:160-164
Xu J., Liu X., Chen J., Zacharek A., Cui X., Savant-Bhonsale S., et al. – Simvastatin enhances bone marrow stromal cell differentiation into endothelial cells via notch signaling pathway. Am J Physiol Cell Physiol. 2009; 296:C535-C543
Lonardo A., Loria P., Carulli N. – Dysmetabolic changes associated with HCV: a distinct syndrome? Intern Emerg Med 2008; 3:99-108
Nissen S., Tuzcu E.M., Schoenhagen P., Brown B.G., Ganz P., Vogel R.A., Crowe T., Howard G., Cooper C.J., Brodie B., Grines C.L., DeMaria A.N. – REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate 2410 ESC Guidelines lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291:1071-1080
Nissen S., Nicholls S.J., Sipahi I., Libby P., Raichlen J.S., Ballantyne C.M., Davignon J., Erbel R., Fruchart J.C., Tardif J.C., Schoenhagen P., Crowe T., Cain V., Wolski K., Goormastic M., Tuzcu E.M. – Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA 2006; 295:1556-1565.
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Hipolipidemiante (ID: 156833)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.