Hipnotice Si Tranchilizante

CUPRINS

INTRODUCERE …………………………………………………………………….pag. 3

CAPITOLUL I. TRANCHILIZANTE…………………………………pag. 4

1.1. ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE…………………………pag. 4

1.1.1. SINDROMUL ANXIOS………………………………………………..pag. 4

1.1.2. SINDROMUL PSIHONEUROVEGETATIV…………pag. 4

1.1.3. SOMNUL FIZIOLOGIC………………………………………………pag. 5

1.1.4.TULBURĂRILE DE SOMN………………………………………..pag. 7

1.1.5. TRATAMENTUL HIPOSOMNIILOR……………………..pag. 8

1.2 . CLASIFICARE………………………………………………………………….pag. 9

1.3 . BAZELE FARMACOTOXICOLOGICE………………….pag. 10

1.4. FARMACOTERAPIA…………………………………………………….pag. 10

2.1 . BENZODIAZEPINE………………………………………………………..pag. 10

2.1.1. ACȚIUNE…………………………………………………………………………pag. 10

2.1.2 . CLASIFICARE……………………………………………………………….pag. 16

2.1.3. BAZELE FARMACOTOXICOLOGICE…………………pag. 17

2.1.4. REPREZENTANȚI…………………………………………………………pag. 18

2.1.5 . FARMACOTERAPIA……………………………………………………pag. 20

CAPITOLUL II. HIPNOTICE…………………………………………………pag. 22

3.1. BARBITURICE……………………………………………………………………pag. 22

3.1.1. ACȚIUNE……………………………………………………………………………pag. 22

3.1.2. REACȚII ADVERSE……………………………………………………….pag. 29

3.1.3. REPREZENTANȚI…………………………………………………………..pag. 31

3.1.4. FARMACOTERAPIA………………………………………………………pag. 34

3.2. BROMURI……………………………………………………………………………..pag. 34

3.3. HIPNOTICE CU EXTRACTE DIN PLANTE…………….pag. 36

CONCLUZII…………………………………………………………………………………..pag. 37

BIBLIOGRAFIE

Introducere

Hipnoticele și tranchilizantele cunoscute și sub denumirea de sedative sunt droguri care au proprietatea de a reduce nivelul de activitate neuronală. Efectele sunt de regulă, mișcarea lentă, relaxarea musculara dar și o stare adormită a conștientei. Hipnoticele pe de altă parte, au ca rezultat o stare alterată a conștientei.

Tranchilizantele fac parte din categoria medicamentelor având acțiune de liniștire, de calmare a psihicului, iar cele mai bune le reprezintă acelea care păstrează nemodificată cunostiinta și capacitatea intelectuală a pacientului. Tranchilizantele sunt droguri care deprimă sistemul nervos central, cauzează calm, relaxare, reducerea anxietății,  somnolența,  respirație lentă, vorbire neclară,  judecată slabă și reflexe incite, nesigure. Acestea sunt de mai multe tipuri: antidepresive, anxiolitice, somnifere sau sedative hipnotice.

Sedarea este folosită pe cale largă de către medici și asistente pentru a atenua grija pacienților legată de proceduri dureroase sau care provoacă anxietate. Cu toate că tranchilizantele nu ușurează durerea, ele pot fi un adjuvant folositor pentru analgezice în pregătirea pacienților înainte de a fi anesteziați sau înaintea altor proceduri foarte incomfortabile și invazive, cum ar fi cateterismul cardiac sau rezonanța magnetică. Ele cresc blândețea și înțelegerea copiiilor sau a pacienților supărători și exigenți. Pacienții de la Terapie Intensivă sunt sedați aproape întotdeauna (doar dacă sunt inconștienți de starea lor).

Toate tranchilizantele și hipnoticele pot cauza depententa fizică și psihică când sunt luate regulat într-o perioadă de timp, chiar în doze terapeutice. Când cei dependenți scad sau opresc folosirea lor, dintr-o dată ei vor manifesta o mulțime de simtome care variază de la neliniște, insomnie și anxietate, la convulsii și moarte. Când utilizatorii devin dependenți psihologic, ei simt că au nevoie de drog ca să funcționeze, deși nu există o dependență biologică. 

În ambele cazuri de dependență, procurarea și folosirea drogului devine scopul vieții.

Ambele depentente pot fi tratate. Se poate abuza de toate tranchilizantele sau hipnoticele, dar barbituricele sunt responsabile pentru aproape toate problemele cu abuz de sedative, datorită utilizării pe cale largă, chiar și pe cale nemedicala, la fel ca prescrierile medicale. Oamenii care au dificultăți legate de stres, anxietate sau insomnie, pot devein dependenți de sedative. Utilizatorii de heroină, le iau ori ca să suplimenteze drogurile, ori ca să le înlocuiască. Alții iau sedative ca să se relaxeze și să uite de probleme. Barbituricele luate

supra-doza sunt cele mai raportate cauze de deces în ceea ce privește drogurile. Sunt incluse sinuciderile și otrăvirea accidentală cu droguri.

Sedativele și alcoolul sunt combinate câteodată fără nici o grijă. Și alcoolul este un depresiv pentru sistemul nervos central, care încetinește funcțiile creierului și deprimă respirația,  cele două substanțe combinate se întăresc una pe cealaltă. Aceasta combinație este fatală.

Capitolul I – Tranchilizante

Elemente de fiziopatologie

1.1.1 – Sindromul anxios

Hiposomnia și anxietatea sunt de scurtă durată și intensitate, apărând și la oamenii aparent sănătoși. Efectele sunt frecvente și cu o mai mare intensitate în afecțiunile psihiatrice precum schizofrenia și bolile depresive cât și în cele medicale.

Cauzele producerii sunt complexe, fiind declanșate de factorii de mediu sau endogeni. Simptomele sunt de asemenea complexe, fiind de ordin psihic , vegetativ și psihomotor. Se reîntâlnesc de altfel și simptome psihopatologice precum sentimentul de opresiune , senzația de neputință, tensiune nervoasă dar și agitație.

Ca și simptome psihomotorii putem enumera: expresii distinct e ale feței, agitația psihomotorie. Din aria celor neurovegetative se pot reaminti: tahicardia, transpirațiile, diareea, anorexia, insomnia, paloarea feței, hipertensiunea arterial, hiperglicemia, scăderea libidoului.

1.1.2. Sindromul psihoneurovegetativ

Acest sindrom înglobează un complex de tulburări psihice prezentând atât manifestări somatice cât și vegetative. Ele pot fi asemănătoare cu tulburările din sindromul anxios. Tulburările psihice cuprind anxietatea, iritabilitatea, agitația, hiperexcitabilitatea, scăderea capacității de concentrare. Tulburările asociate pot afecta unul sau mai multe sisteme : sistemul circulator (tahicardia, hipo / hipertensiunea arterial, palpitațiile), sistemul respirator ( hiperventilația, presiunea toracică ), sistemul digestiv (grețuri, spasmele digestive, colonul iritabil), sistemul excretor ( tulburările de micțiune) sau alte tulburări ca de exemplu migrenă.

1.1. 3. Somnul fiziologic

Somnul reprezintă starea de repaus a organismului, alternând cu ritmul nictemeral ( starea de veghe) , manifestată prin modificările asupra stării psihice, funcțiilor vegetative și motorii. Somnul este vital pentru menținerea sănătății orgnismului, influențând de asemenea dezvoltarea și creșterea copiilor, este o stare specifică a creierului și organismului în general și se caracterizează prin adinamie marcată, lipsa practic a reacțiilor la excitații exogeni, faze de activitate electrică a creierului și reacții somatovegetative specifice. Acest proces fiziologic se caracterizează prin 2 faze, care se repetă la un interval de aproximativ 1,5 ore, constituind circa 4-6 cicluri pe noapte. Faza somnului lent sau sincronizat se caracterizează prin activitatea sincronizată a neuronilor scoarței cu diferite ritmuri și amplitudă, micșorarea intensității proceselor metabolice, secreției glandelor endocrine, temperaturii corpului, presiunii arteriale cu creșterea tonusului vagusului, musculaturii striate și mișcări involuntare ale corpului. Această ocupă circa 75-80% din toată durata somnului și constă din următoarele stadii:

instalarea somnului când pe electroencefalogramă sunt caracteristice alfa unde. Ea constituie circa 5% din durata somnului.

somnul superficial caracterizată prin undele teta cu o frecvență de 3-7 herți ce constituie 45% din durata somnului.

somnul profund cu restabilirea funcțiilor fizice și unde de amplitudă mare 12-15 herți și apariție a fusurilor somnului. Durează circa 15%.

somnul profund cu delta unde (0.5-2 herți) cu restabilirea funcțiilor fizice și constituie 10% din durata somnului.

Faza somnului rapid, paradoxal, desincronizat caracterizată pe electroencefalogramă, prin unde rapide, de amplitudă mică și neuniforme, cu mișcări rapide ale globilor oculari, visuri, creșterea tonusului sistemului simpato-adrenal, metabolismului, activității cardiace, cu diminuarea tonusului muscular și adinamie. Această fază constituie circa 20-25% din durata somnului.

Durata somnului fiziologic alternează și variază în funcție de vârstă: pentru nou născut sunt necesare între 20 și 22 de ore, între vârstele de 1 – 2 ani , 16 și 18 ore, între 2 – 4 ani , 14 și 16 ore, 12 ore între vârstele de 6 – 9 ani, la 15 ani, între 8 și 10 ore, la adulți între 7 și 9 ore, iar vârstnicii între 5 și 7 ore. Bineînțeles că aceste valori sunt pur orientative , oamenii diferențiindu-se între ei în ceea ce privește necesitatea somnului.

În timpul somnului fiziologic, funcțiile se regăsesc la nivelul bazal. Sunt suprimate mișcările voluntare, mușchii striați sunt relaxați, excitabilitatea centrului respirator este scăzută, frecvența cardiaca este de asemenea diminuată , mărirea diastole, metabolismul bazal prezintă scăderi.

Sunt cunoscute două tipuri de somn: somnul lent ( NREM ), observându-se la EKG undele lente și ample, durata somnului la omul normal de 8 ore ( 4 – 6 cicluri de aproximativ 90 de minute ) și ocupând cam 70 – 80 % din durata somnului. Profunzimea și durata somnului sunt mai mari în prima jumătate a nopții și scade în a doua jumătate. Somnul paradoxal ( REM ), se prezintă la EKG cu frecvența de 8 sau 12 unde/ sec, puțin voalat, cu mișcări oculare rapide, având între 3 și 5 episoade de cca 10 – 30 de minute, ocupând per total la adult cam 20 – 30 % din durata somnului. Somnul scade agresivitatea , stresul, mărește autocontrolul dar și acționează ca stabilizator psihic.

1.1.4. Tulburările de somn

Ritmul pe timpul nopții a stării veghe – somn, ar putea fi tulburat în două sensuri: hiposomnia și hipersomnia. Este foarte important a se preciza că starea de hiposomnie pentru fiecarevitatea sincronizată a neuronilor scoarței cu diferite ritmuri și amplitudă, micșorarea intensității proceselor metabolice, secreției glandelor endocrine, temperaturii corpului, presiunii arteriale cu creșterea tonusului vagusului, musculaturii striate și mișcări involuntare ale corpului. Această ocupă circa 75-80% din toată durata somnului și constă din următoarele stadii:

instalarea somnului când pe electroencefalogramă sunt caracteristice alfa unde. Ea constituie circa 5% din durata somnului.

somnul superficial caracterizată prin undele teta cu o frecvență de 3-7 herți ce constituie 45% din durata somnului.

somnul profund cu restabilirea funcțiilor fizice și unde de amplitudă mare 12-15 herți și apariție a fusurilor somnului. Durează circa 15%.

somnul profund cu delta unde (0.5-2 herți) cu restabilirea funcțiilor fizice și constituie 10% din durata somnului.

Faza somnului rapid, paradoxal, desincronizat caracterizată pe electroencefalogramă, prin unde rapide, de amplitudă mică și neuniforme, cu mișcări rapide ale globilor oculari, visuri, creșterea tonusului sistemului simpato-adrenal, metabolismului, activității cardiace, cu diminuarea tonusului muscular și adinamie. Această fază constituie circa 20-25% din durata somnului.

Durata somnului fiziologic alternează și variază în funcție de vârstă: pentru nou născut sunt necesare între 20 și 22 de ore, între vârstele de 1 – 2 ani , 16 și 18 ore, între 2 – 4 ani , 14 și 16 ore, 12 ore între vârstele de 6 – 9 ani, la 15 ani, între 8 și 10 ore, la adulți între 7 și 9 ore, iar vârstnicii între 5 și 7 ore. Bineînțeles că aceste valori sunt pur orientative , oamenii diferențiindu-se între ei în ceea ce privește necesitatea somnului.

În timpul somnului fiziologic, funcțiile se regăsesc la nivelul bazal. Sunt suprimate mișcările voluntare, mușchii striați sunt relaxați, excitabilitatea centrului respirator este scăzută, frecvența cardiaca este de asemenea diminuată , mărirea diastole, metabolismul bazal prezintă scăderi.

Sunt cunoscute două tipuri de somn: somnul lent ( NREM ), observându-se la EKG undele lente și ample, durata somnului la omul normal de 8 ore ( 4 – 6 cicluri de aproximativ 90 de minute ) și ocupând cam 70 – 80 % din durata somnului. Profunzimea și durata somnului sunt mai mari în prima jumătate a nopții și scade în a doua jumătate. Somnul paradoxal ( REM ), se prezintă la EKG cu frecvența de 8 sau 12 unde/ sec, puțin voalat, cu mișcări oculare rapide, având între 3 și 5 episoade de cca 10 – 30 de minute, ocupând per total la adult cam 20 – 30 % din durata somnului. Somnul scade agresivitatea , stresul, mărește autocontrolul dar și acționează ca stabilizator psihic.

1.1.4. Tulburările de somn

Ritmul pe timpul nopții a stării veghe – somn, ar putea fi tulburat în două sensuri: hiposomnia și hipersomnia. Este foarte important a se preciza că starea de hiposomnie pentru fiecare pacient în parte, trebuie să fie evaluată prin raportare la fiecare persoană în parte.

Hiposomniile pot fi exprimate în două sensuri:

Cantitativ ( somn insuficient)

Calitativ ( insuficientă calității, având senzații de indispoziție, oboseală).

În funcție de timpul manifestării:

Hiposomnii inițiale numite și tulburări de adormire. Se pot manifesta în anxietate sau excitații emoționale.

Hiposomnii intermitente sau un somn discontinuu, se pot regăsi adesea în tulburările depresive.

Hiposomnii terminale sau trezirea precoce , întâlnite mai adesea la vârstnici.

Ele mai pot fi clasificate în funcție de cauze:

Tulburări de somn psihogene, cauzate în special de emoții puternice sau stări nevrotice.

Tulburări psihotice, adesea întâlnite în psihoze ( schizofrenia sau sindromul maniaco – depresiv).

Tulburările de somn neurologice, întâlnite în afecțiunile cerebrale traumatice sau tumorale.

Tulburări de somn simptomatice, în afecțiunile însoțite de dolor ( durere) , diaree, poliurie, sau tuse.

Tulburările toxice ale somnului, cauzate de excesul de cofeină.

Clasificarea în funcție de durată:

Hiposomnia pasageră , manifestată ocazional și poate fi cauzată de factori externi ( zgomot sau munca în ture)

Hiposomnia de scurtă durată, pe o anumită perioadă de timp, provocată de tensiune psihică sau de diverse afecțiuni.

Hiposomnia cronică, manifestată de diverse căușe, ca de exemplu tulburările psihiatrice, depresii, excesul de medicamente, tuse sau dificultăți respiratorii.

1.1.5. Tratamentul hiposomniilor

Hiposomniile pot fi tratate în funcție de cauze, de suferințe, vârsta pacientului prin diverse mijloace, psihoterapie sau prin măsuri igienico-dietetice. Tratamentul lor este bine să se administreze în funcție de cauze și anume:

Tranchilizantele în stările anxioase

Analgezicele în dureri

Antitusivele

Antidiareicele

Adoptarea unui regim igienico – dietetic corespunzător: culcatul la aceeași oră, efectuarea de băi calde înainte de culcare, poate o scurtă plimbare înainte de culcare, evitarea meselor excesive înainte de culcare sau a produselor excitante pentru SNC.

În final, după epuizarea fără succes a acestor măsuri se poate trece la hipnotice. Reacțiile adverse ale acestora includ:

Diminuarea performanțelor psihomotorii

Stări de somnolență, amețeală

Reacții alergice rare

Folosirea pe termen lung a hipnoticelor duce la dependent a manifestată asemănător cu cea de alcool iar interuperea bruscă poate duce la reacții precum anxietatea, tremorul, convulsiile sau fenomenele psihotice. Din această cauză se impune reluarea tratamentului medicamentos și diminuarea lui treptată.

Hipnoticele se pot clasifica în:

Ureide ciclice ca de exemplu Barbituricele

Ureide aciclice precum Bromizoval

Piperindione: Glutetimida

Benzodiazepine: Nitrazepam

Alcooli: triclofos, clorbutamol

Aldehide: cloralhidrat, paraldehida

Diverse: Triptofan

Clasificare

Din punct de vedere al structurii chimice, tranchilizantele se pot grupa în:

Benzodiazepine ( diazepam, nitrazepam )

Derivați de difenil metan ( hidroxizina )

Derivați propandiol ( meprobamat )

Barbiturice ( amobarbital, ciclobarbital, fenobarbital )

Ureide aciclice și bromuri ( Bromizoval )

Piperindione ( glutetimida )

Alcooli ( triclofos )

Aldehide ( cloralhidrat )

Sedative vegetale ( valeriană, crataegus )

Hipnotice diverse ( triptofan )

În funcție de locul de acțiune putem diferenția:

Acțiune pe receptori specifici ( Benzodiazepine )

Acțiune membranara nespecifică ( Barbituricele și ureidele aciclice )

Din punct de vedere al efectelor electrofiziologice:

Influențe evidente pe EKG nocturnă ( barbiturice)

Influențe scăzute pe EKG nocturnă ( benzodiazepine )

În funcție de acțiunea terapeutică:

Tranchilizantele ( propandioli, unele benzodiazepine )

Hipnocoercitive ( ureide aciclice, barbiturice )

Hipnoinductoare ( unele benzodiazepine )

Sedativele ( bromurile, sedativele vegetale, barbiturice hipnotice în doze mici )

Anticonvulsivante ( diazepam, clonazepam, fenobarbital ).

Bazele farmacotoxicologice

Toxicitatea și riscul producerii dependenței sunt mai reduse decât la alte deprimante centrale. Efectele adverse pot include :

Somnolență

Tulburări de coordonare motorize

Dependența fizică cu sindrom de abstinență redusă.

Farmacoterapia

Tranchilizantele sunt utile în episoadele de anxietate, în sindromul nevrotic, în stările de agitație, în special în cele de origine psihoreactiva. Efecte optime se obțin cu ajutorul tranchilizantelor în tulburările psihosomatice cât și în situațiile cu spasme ale muschiilor striați.

Benzodiazepinele sunt utile în cazurile cu depresii însoțite de agitație. Tranchilizantele dau rezultate foarte bune de asemenea ca și hipnotice. Pot fi prescrise în cazurile de HTA sau convulsii. Anxietatea sau hiposomnia sunt fenomene de scurtă durată și intensitate ce nu necesită medicație. Tratamentul este util în cazul anxietății nevrotice cu fenomene patologice intense și dese dar și în anxietatea psihotică.

2.1. Benzodiazepine

2.1.1. Acțiune

În organism există așa numiții receptorii benzodiazepinici. Ei se găsesc în tot SNC, mai mulți în structurile mai noi (cortex,cerebral) decât în cele mai veghi filogenetic ( puntea, măduva spinării). Disting 2 tipuri de receptori: tip 1, ce se conțin predominant în cerebel, tip 2 – în hipocamp. Cortexul –conține un raport egal tip 1 și 2. Receptorii de tip 1- sunt responsabili de acțiunea anxiolitică, iar cei de tip 2 – de starea de sedare și ataxie.

Posibil, în organism sunt și ligande endogene ale acestor receptori – inozina, hipoxantina, nicotinamida, cu afinitatea slabă pentru receptori și efecte de tip benzodiazepinic.

E interesant de menționat că se fixează cu receptorii benzodiazepinici și substanțe ce nu au astfel de structură (zopiclona) cu efecte tranchilizant și sedativ. Î nsă pot fi și substanțe cu structură benzodiazepinică ce nu se pot lega selectiv cu acești receptori și nu au efecte anxiolitice. Totodată ele se pot fixa de receptorii opioizi, manifestând efect analgezic (tifluadon).

Benzodiazepinele se fixează cu receptorii benzodiazepinici ce reprezintă niște micromolecule separate, care formează un sediu specific de cuplare, numite subunitățile alfa ale glicoproteinei receptoare a GABA-A receptorilor.

În așa fel benzodiazepinele induc modificări conformaționale a moleculei receptoare cuplată cucanalele de Cl – prin creșterea afinității subunității beta a receptorilor GABA-A fașă demediatorul său cu deschiderea canalelor de clor, influxul acestor ioni în celulă și hiperpolarizarea membranei. În așa fel, benzodiazepinele nu acționează ca substituienți pentru GABA, dar necesită prezența mediatorului pentru a căpăta un răspuns, deci sunt substanțe GABA-ergice cu acțiune indirectă, deoarece în deficitul neurotransmițătorului, ele nu-și realizează efectele. Se presupune că în componența complexului receptori GABA + receptori benzodiazepinici se include o polipeptidă GABA-modulină, care poate modula interacțiunea între aceștea. Benzodiazepinele facilitează transmisia GABA-ergică la nivelul scoarței cerebrale, hipocampului, zonei limbice, hipotalamusului, substanței nigra, scorțeicerebeloase și măduvei spinării.

Efectul hipnotic al benzodiazepinelor:

1) dau impresia unui somn profund și revigorant;

2) micșorează latența instalării somnului;

3) cresc timpul total al somnului (mai ales când acesta este micșorat);

4) majorează pragul de trezire și diminuează numărul de treziri nocturne;

5) reduce durata stadiului 1, iar cele ca tranchilizante – o prelungesc.

6) cresc durata stadiului 2 toate benzodiazepinele;

7) somnul cu unde lente stadiului 3 și mai ales 4 este micșorat;

8) în mod caracteristic, durata somnului rapid este micșorată numai la dozele mari. La unii insomnici, precum și la bolnavii nevrotici sau psihotici, este posibilă chiar  prelungirea somnului rapid;

9) cantitatea și ritmul secrețiilor homorale din timpul somnului – hormon de creștere, prolactină, hormon luteinizant – nu sunt modificate;

10) oprirea tratamentului după administrarea în fiecare seară câteva săptămâni, determină un rebound al somnului rapid și al celui cu unde lente, dar fenomenul variază pentru diferite benzodiazepine.

Benzodiazepinele au o acțiune anxiolitica, sedativ – hipnotică, anticonvulsivantă. Mecanismul lor de acțiune constă în potențarea neurotransmiterii inhibitoare mediate prin GABA. Membrana neuronală este impermeabilă pentru CI. Ionii aceștia pot intra în celule numai prin canale speciale. Deschiderea lor este favorizată de legarea GABA de receptorii specifici din apropierea canalelor.

GABA favorizează legarea benzodiazepinelor de membrana neuronală. În prezența acesteia, benzodiazepinele produc un flux mai mare de clor prin membrane neuronală, favorizând intensitatea deschiderii canalelor. Această reacție este rezultată în urma fixării benzodiazepinelor pe receptorii specifici, care sunt conectați cu receptorii GABA și cu canalele de clor. Benzodiazepinele inhibă recaptarea adenozinei în neuroni și în glie. Adenozina eliberată de neuronii stimulate este inhibitoare a celulelor neuronale.

Receptorii benzodiazepinei se regăsesc în SNC, fiind mult mai numeroși în cortexul cerebral decât în măduva spinării. Există două feluri de receptori benzodiazepinici:

Tipul 1 – implicat în acțiunea anxiolitica

Tipul 2 – în sedare și ataxie.

Absorbția este bună din intestin, dar viteza diferă de la o substanță la alta. După administrarea rectală ea este rapidă mai ales la copii în soluții, pe când după ceai/m – lentă și inegală. Injectarea i/v duce la crearea – rapidă a concentrațiilor mari. După viteza de absorbție din intestin (1-2 ore) benzodiazepinele pot fi clasate după cum urmează: diazepam = medazepam = tiazolam > oxazepam, lorazepam și alte benzodiazepine > clordiazepoxid (4 ore).

Distribuția – se cuplează intens cu proteinele 85-99% (flurazepamul mai puțin), difuzează bine în creier, trec prin placentă și în lapte. Volumul aparent dedistribuție (Vd) este mare 1-3 l/kg (mai mult decât apa totală din organism); Diazepamul se distribuie și redistribuie repede (însă la tratamentul îndelungatel este mai puțin important, deoarece are loc saturația țesuturilor și durata efectului este determinată de procesul de epurare).

Lorazepamul – este mai puțin liposolubil și se redistribuie lent de la creier. Metabolismul este extensiv în ficat prin oxidare microzomială și glucuronoconjurare.

Benzodiazepinele slab induc enzimele microsomiale hepatice. Aceasta este puțin importantă la om și nu este relevată clinic în interacțiuni medicamentoase. Pentru unele benzodiazepine acțiunea autoinductoare enzimatică se manifestă prin favorizarea propriei metabolizări.  Aceasta explică scăderea timpului T0.5si a concentrațiilor plasmatice, în condițiile administrării repetate de clordiazepoxid, diazepam, metazepam. Eliminarea benzodiazepinelor și produselor de metabolizare are loc preponderent pe cale ren ală. O parte din cantitatea administrată se elimină prin secreție biliară, reabsorbându-se din intestin, cu participarea în ciclul enterohepatic ce explică apariția unui al doilea vârf al concentrației plasmatice, după câteva ore de la ingerarea unor benzodiazepine.

După perioada de înjumătățire (T 0.5) benzodiazepinele se subdivizează în:

1)scurtă– 3-10 ore – tiazolam,clotiazepam, midazolam,emazepam, brotizolam. Administrate ca hipnotice seara la culcare nu provoacă sedare reziduală diurnă.

2) medie –10-40 ore – flunitrazepam, nitrazepam, lormetazepam. Sedarea reziduală poate fi prezentă la utilizarea ca hipnotice.

3) lungă – 30-90 ore – flurazepam – poate provoca o sedare reziduală diurnă nedorită. La oprirea tratamentului sunt necesare mai multe zile sau săptămâni pentru debarasarea organismului de moleculele active. Tranchilizantele cu T 0.5 lungă realizează concentrații plasmatice constante abia după o săptămână detratament sau mai mult. Clordiazepoxidul, medazepamul și altele se administreazăîn primele zile fracționat, dar după obținerea concentrației plasmatice, este, de multe ori, suficientă o singură priză.

Indicațiile benzodiazepinelor:

1) tratamentul insomniilor.

2) în tratamentul bolilor somatice sindrom premenstrual, colopatii etc. (datorită efectului sedativ și tranchilizant).

3) tratamentul epilepsiei și convulsiilor simptomatice (tetanos, eclampsie, la alcoolicietc).

4) premedicație (pregătirea preoperatorie și preanestezică, îngrijirea postoperatorie).

5) neuroze.

6) inducerea, menținerea sau completarea anesteziei generale.

7) delirium tremens, abstinența, stări confuzionale la alcoolici.

Antagoniști ai benzodiazepinelor sunt: IMAO, strictina, pentetrazolul. Creste efectele benzodiazepinelor inhibibitorii SNC (neurolepticele, alcoolul, hipnoticele, etc.), analgezicele, anticonvulsivantele. Fenazepam în asociere neuroleptice cu fenotiazinice micșorează doza fenotiazinelor fără a reduce efectul clinic.

GABA este principalul mediator fiziologic al inhibiției în SNC. Benzodiazepinele acționează selectiv asupra receptorilor GABA-A membranari, facilitând transmisia sinaptică GABA-ergică. Receptorii GABA-A sunt receptori cuplați cu canale ionice cu structură pentamerică, constituiți din 5 subunități (2 subunități α, 2 subunități β și o subunitate γ) care centrează un canal pentru Cl-. GABA se leagă de subunitățile α și β, benzodiazepinele de subunitățile α și γ. Există 2 subtipuri ale receptorilor pentru BZD: BZ1 și BZ2 având afinități diferite pentru diferitele medicamente. Liganzii acestor receptori pot fi agoniști, antagoniști și agoniști inverși. Receptorii gabaergici sunt situați în cortexul cerebral, sistemul limbic, mezencefal.

Benzodiazepinele se comportă ca și agonist pentru receptorii GABA-A. BZD, barbituricele și imidazopiridinele se leagă de receptorul pentru GABA de tip A, fiecare pe câte un situs specific și determină modificări conformaționale în structura receptorului favorizând intrarea clorului prin canalul ionic central al receptorului, cu hiperpolarizare membranară și inhibiție neuronală. BZD prezintă o selectivitate ridicată pentru receptorii GABA-A acționând prin favorizarea deschiderii ionoforului pentru clor în prezența GABA.

Acționarea acestor receptori de către BZD determină creșterea influențelor inhibitorii ale neuronilor intercalari mici gabaergici asupra neuronilor mari din creier și măduva spinării. Potențarea inhibiției gabaergice se produce prin creșterea frecvenței deschiderii canalelor pentru Cl- și hiperpolarizarea membranei cu inhibiție consecutivă. BZD se fixează pe un sediu specific la suprafața subunității α, spre deosebire de GABA care se fixează pe subunitatea β. Modificarea conformațională produsă prin legarea BZD facilitează deschiderea canalelor pentru clor sub acțiunea GABA.

Antagoniștii receptorilor BZD se fixează pe receptori și antagonizează efectele BZD și ale imidazopiridinelor fără să antagonizeze efectele barbituricelor, alcoolului sau altor substanțe deprimante SNC. Antagonistul utilizat clinic se numește FLUMAZENIL.

Au fost izolați și liganzi endogeni pentru receptorii benzodiazepinici, substanțe aflate în cantități infime în creierul uman, care au fost numite endozepine. Semnificația fiziologică a liganzilor endogeni ai receptorilor pentru BZD în SNC nu este încă lămurită, nefiind stabilit dacă aceștia au vreun rol în controlul stării de anxietate, modelul fiziologic de somn sau alte funcții SNC.

Agoniștii inverși ai receptorilor pentru BZD prezintă afinitate pentru acești receptori însă au eficacitate negativă determinând efecte inverse celor produse prin stimularea receptorului (anxietate, convulsii). Se numesc β- carboline și în prezența BZD abolesc efectele acestora, iar singure au efecte opuse BZD.

BZD se absorb bine pe cale orală, viteza de absorbție fiind diferită în funcție de compus. In general vârful plasmatic se obține după aproximativ 1 oră. Injectate i.m. au absorbție lentă și inegală. Injectarea i.v realizează rapid concentrații plasmatice mari. Absorbția rectală este foarte rapidă la copiii mici.

BZD se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice, difuzează bine în creier, trec prin placentă și în lapte. Redistribuirea de la creier spre alte țesuturi are importanță mare pentru terminarea efectului. Cel mai rapid se redistribuie BZD liposolubile.

Metabolizarea: sunt metabolizate extensiv în ficat. BZD urmează 2 modele de metabolizare:

1) Majoritatea benzodiazepinelor sunt supuse oxidărilor microzomale apoi reacțiilor de glucuronoconjugare. In multe cazuri, după oxidarea microzomală rezultă metaboliți activi cu T ½ lung, prelungind efectul BZD. De exemplu metabolizarea medazepamului trece prin următoarele etape intermediare:

Medazepam →Diazepam →Nordazepam → Oxazepam

toți fiind compuși activi. Oxazepamul intră apoi în reacții de glucurono-conjugare fiind transformat într-un metabolit inactiv și eliminat.

– Există situații în care BZD sunt inactive ca atare (promedicamente) fiind activate prin metabolizare:

Clorazepat dipotasic (promedicament) →Nordazepam (activ) → Oxazepam(activ) →glucuronoconjugare (compuși inactivi)

2) Unele benzodiazepine cum sunt Lorazepamul, Oxazepamul, Temazepamul sunt direct glucuronoconjugate și inactivate, fără să aibă metaboliți activi intermediari.

Oxidarea microzomală este mai lentă la nou născuți, prematuri, bătrâni sau în cazul bolilor hepatice, crescând toxicitatea BZD metabolizate pe această cale. În aceste situații trebuie reduse dozele.

Glucuronoconjugarea este puțin influențată de vârstă sau de existența eventuale leziuni hepatice, astfel că în aceste cazuri pot fi administrate BZD care se elimină direct prin glucuronoconjugare (Oxazepam).

Eliminarea produșilor de metabolizare se face predominent pe cale renală. Administrarea repetată a BZD determină acumularea compușilor cu T1/2 lung și metaboliți activi.

T1/2 este variabil în funcție de compus: poate fi lung: 30 – 90 ore, mediu 10 – 40 ore, sau scurt. Cele cu T1/2 scurt se administrează în mai multe prize zilnice.

Intoxicația acută se manifestă prin deprimare moderată a SNC, dificultăți de vorbire, ataxie, stupoare , uneori comă vigilă. Cazurile mai grave sunt cele în care ingestia BZD se face cu alcool. Tratamentul se face prin administrare de flumazenil (antagonist specific).

Toleranța și dependența: Folosirea prelungită a BZD determină apariția toleranței și a dependenței, încrucișate pentru toți compușii din această clasă, dependența la BZD fiind un dezavantaj major al tratamentului îndelungat. Apare după câteva luni de tratament fiind mai severă după tratamentele îndelungate.

Toleranța la BZD poate fi explicată, cel puțin parțial, prin procesul de down regulation al receptorilor pentru BZD.

Sindromul de abstinență apare la 1-3 zile după întreruperea tratamentului în cazul compușilor cu T1/2 scurt și după 1-2 săptămâni în cazul celor cu T 1/2 lung. Se manifestă prin agitație, anxietate, insomnie, cefalee, tremor, în cazuri grave convulsii. Din aceste motive, este de dorit ca tratamentul cu BZD să nu depășească câteva săptămâni.

2.1.2. Clasificare

Din punct de vedere al efectului terapeutic , benzodiazepinele se clasifică în:

Benzodiazepine cu acțiune anxiolitica:

Diazepam

Clordiazepozid

Medazepam

Clorazepat

Lorazepam

Bromazepam

Clobazam

Alprazolam

Tofisopam

b. Benzodiazepine cu acțiune sedativ – hipnotică:

Nitrazepam

Flunitrazepam

Midazolam

Temazepam

Benzodiazepine cu acțiune anticonvulsivantă:

Clonazepam

Nitrazepam

Diazepam

Clobazam

Benzodiazepine cu acțiune miorelaxanta:

Diazepam

Benzodiazepine cu acțiune inductoare în anestezie:

Diazepam

Midazolam

2.1.3. Bazele farmacotoxicologice

Benzodiazepinele produc efecte adverse precum somnolent, amețeli, ataxie sau astenie. Ele sunt mult mai frecvente și mai intense la persoanele în vârstă. Destul de rar apar anxietatea, episoadele depressive, stările de furie sau urticarie. La bolnavii cu afecțiuni pulmonare cornice, se poate agrava disfuncția respiratorie.

Benzodiazepinele, dacă sunt administrate în primul trimestru de sarcină, cresc riscul apariției malformațiilor la nou născuți. Întreruperea bruscă a medicației cu acest tip de anxiolitice, determină un sindrom de abstinență de mică intensitate. La alți pacienți se observă apariția cefaleei, scăderea ponderală, grețuri, vărsături, insomnia sau astenie. După administrarea dozelor mari, oprirea bruscă a tratamentului duce la apariția unui sindrom de abstinență de cca 4 – 8 zile caracterizat prin: anxietate, insomnia, amețeli, cefalee, anorexie, grețuri, vărsături, astenie, convulsii, psihoze confuzionale sau paranoide. Pentru evitarea acestei reacții, se recomandă întreruperea gradată a medicației.

2.1.4. Reprezentanți

a. Diazepam ( Valium, Seduxen, compr. 2 mg și 10 mg, fiole 2 ml cu soluție de 0.5% ( 10 mg substanță pe fiolă).

Indicații: episoade de tensiune și agitație, neliniște, anxietate, labilitate emoțională, tulburări neurovegetative, insomnie, nevroze, boli psihosomatice.

Dozare și administrare: Adulți – 1 compr. de 2 mg sau 10 mg de 2 – 4 ori / zi ( după caz), la vârstnici – 1 compr. de 2 mg de 1 – 2 ori / zi ( după caz), copii peste 6 luni – ½ compr. de 2 mg de 2 ori / zi ( după caz).

Intravenos sau intramuscular la adulți și copii mari 2 – 20 mg o dată ( după caz); la sugari ( < 1 lună), 1 – 2 mg o dată ( după caz).

Contraindicații: Nerecomandat în caz de alergie la diazepam, șoc, comă, intoxicații cu alcool, glaucom.

Precauții speciale: Administrare cu prudent la bolnavii de glaucom, doze reduse la pacienții cerebro – vasculari, în insuficiența cardio – respiratorie.

Sarcina și alăptarea: Nu se administrează în primul timestru de sarcină.

Efecte adverse: senzație de oboseală, somnolența, amețeală, cefalee, ataxie, tremor, tulburări de vedere, hipotensiune, greață, ocazional hiperexcitabilitate.

Clordiazepoxid ( Napoton, Librium, Ansiolin)

Indicații: stări de tensiune psihică, agitație, sindrom psihovegetativ, episoade depresive cu agitație.

Contraindicații: stări de comă, insuficiență pulmonară acută, alergie la clordiazepoxid.

Precauții: Se administrează cu prudență la bătrâni, debili, insuficiență renală sau hepatică.

Sarcina și alăptare: Se recomandă prudență în timpul sarcinii și alăptării.

Efecte adverse: somnolența, senzație de oboseală, ataxie, apatie, hipotensiune, constipație, greață, diaree, tulburări menstruale.

– Specialități farmaceutice:

Napoton : draj. a 10 mg, cutie de 30

Librium: draj. a 5 mg, 10 mg.

Medazepam:

Indicații: stări de agitație, anxietate, stări de tensiune psihică.

Contraindicații: hipersensibilitate la medazepam, insuficiență respiratorie.

Precauții: Se recomandă prudență în intoxicațiile acute cu alcool, analgezice, antidepresive, neuroleptice, glaucom, afecțiuni hepatice grave.

Sarcina și alăptare: A nu se administra în timpul sarcinii, decât în cazuri speciale.

Efecte adverse: somnolența, oboseală, apatie, vertij în administrări prelungite.

– Specialități farmaceutice:

Ansilan: compr. a 10 mg, cutie de 25

Eurozepam: compr. a 10 mg, flacon de 30

Medazepam: compr. a 10 mg, cutie de 20

Nobrium: compr. a 10 mg, cutie de 30

Rudotel: compr. a 10 mg, cutie de 50

Rusedal: compr. a 10 mg

Clorazepat

Indicații: stări de anxietate asociate unor afecțiuni somatice sau nevrozelor, delirium tremens, sindromul abstinenței la alcoolici.

Contraindicații: hipersensibilitate la clorazepat, insuficiență respiratorie, la copii sub 2 ani.

Precauții: Poate conduce la dezvoltarea toleranței.

Sarcina și alăptare: Se recomandă evitarea administrării în primul timestru de sarcină cât și evitarea alăptării în timpul tratamentului cu clorazepat.

Efecte adverse: amnezia aterograda.

– Specialități farmaceutice:

Clorazepat

Tranxene: caps. a 5 mg, 10 mg, flacon de 30

Lorazepam

Indicații: stări de tensiune psihică, agitație, neliniște, iritabilitate, insomnii.

Contraindicații: hipersensibilitate la lorazepam, în primul trimestru de sarcină cât și în timpul alăptării.

Precauții: Poate conduce la dependent și tolerant iar în urma întreruperii bruște pot apărea simptome precum tremurăturile, convulsiile, crampele abdominale și musculare.

Efecte adverse: senzația de oboseală, hipotensiune, constipație, tulburări vizuale, retenție urinară, amețeală, cefalee.

– Specialități farmaceutice:

Lorivan: compr. a 1 mg / cutie sau flacon de 50

Merlit: compr. a 2 mg, cutie de 20

Lorans: compr. a 1 mg, 2.5 mg, cutie de 30.

2.1.5. Farmacoterapia

În cazul intoxicației acute cu benzodiazepine, în măsura în care nu sunt prezente tulburări ale cunostiintei, se recurge la spălăturile gastrice. De asemenea este necesară supravegherea pacientului ( starea generală, tensiunea arterială).

În starea comatoasă, se urmăresc două obiective: tratamentul acesteia cât și diminuarea stării de toxicitate. Se recurge, de asemenea în starea de comă, intubația și ventilația asistată. În cazul hipotensiunii se administrează vasoconstrictoare în perfuzie, intravenos. În insuficiența circulatorie, se urmărește EKG –ul, presiunea venoasă centrală ( prin cateter) și debitul urinar. În măsura în care presiunea venoasă este mică, se impune administrarea de sânge sau substituenți de plasmă. Dacă este nevoie de stimularea inimii, se administrează izoprenalina în perfuzie, intravenos, reglând debitul sau oprind injectarea, pentru a nu se depăși frecvența cardiac de 130 bătăi / minut.

Pentru eliminarea stării de toxicitate, se recurge la spălăturile gastrice ( după caz, sub intubație traheală), în primele 12 ore de la intoxicație. Epurarea renală prin diureză osmotic se realizează prin perfuzie de manitol 10% în asociere cu glucoză 10%, clorură de sodium 1g / litru și clorură de potasiu 1,5g / litru. Se pot administra între 4-6 litri / 24 ore.

Pentru bolnavii care au folosit mult timp tranchilizante și la care întreruperea bruscă produce așa numitul sindrom de abstinență, se reia administrarea și se reduc dozele treptat.

Indicațiile terapeutice ale benzodiazepinelor sunt legate de principalele acțiuni farmacodinamice: anxiolitica, sedativ-hipnotica, miorelaxanta și anticonvulsivantă. Pentru fiecare indicație trebuie alese acele substanțe care manifestă mult mai intens acțiunea corespunzătoare. De aici, rezultă, pe de o parte, necesitatea de a cunoaște spectrul farmacodinamic al diazepinelor, pe de altă parte, posibilitatea de a acoperi nevoile terapeutice cu câteva substanțe active.

Un al doilea criteriu de utilizare și de selecție îl constituie profilul farmacocinetic:

Sindromul anxios beneficiază de diazepine cu acțiune anxiolitica intensă și cu eliminare lentă. Substanțele de primă alegere sunt: diazepam, clordiazepoxid, clorazepat și medazepam. Administrarea lor se face o dată pe zi, de regulă seara, asigurându-se o bună complianță. Dacă este nevoie de asigurarea și a unui efect hipnoinductor se prefer utilizarea diazepamului. Pentru evitarea toleranței și a dependenței, tratamentul va fi interrupt în pauze de câte 2-4 săptămâni. Dacă după prima săptămână nu apare o ameliorare evidentă, continuarea medicației este adesea nejustificată. Însă, înainte de a decide întreruperea tratamentului, se va verifica complianța, dozarea adecvată și necesitatea de a completa diagnosticul. În anxietatea fobică și crizele de panică, benzodiazepinele se asociază cu psihoterapia.

Hiposomnia. Benzodiazepinele fac parte din medicamentele de primă alegere ca hipnotice dat fiind efectul lor hipnoinductor și influență redusă asupra profilului somnului. Sunt preferate substanțele cu efect sedativ hipnotic intens cu latentă și durată de acțiune scurtă sau intermediare ( nitrazepam, flunitrazepam, temazepam). Durata administrării trebuie să fie scurtă pentru a preveni toleranță și insomnia de rebound.

Convulsiile. În tratarea acestora sunt indicate în special patru substanțe: nitrazepam, clonazepam, diazepam și clobazam.

Stările spastice ale mușchilor striați. În aceste afecțiuni este indicat diazepamul.

Capitolul II – Hipnotice

3.1. Barbiturice

3.1.1. Acțiune

Barbituricele sunt cele mai folosite sedative hipnotice în tratamentul anxietății, nevrozelor, tulburărilor de somn și ca preanestezice. Acestea pot să dea intoxicații accidentale și în scop de suicid, singure sau în asociație cu tranchilizante (benzodiazepine și alte deprimante centrale). Folosirea cronică și abuzivă dă farmacodependență. Ele pătrund în organism pe cale digestivă sau parenterală, absorbția se face la nivelul tractului gastro – intestină, la nivelul stomacului, intestinului subțire și a colonului. Se fixează la nivelul SNC pe creier și țesutul adipos. Barbituricele traversează rapid bariera placentară. Biotransformarea are loc aproape total sau parțial în funcție de doză prin: reacții de oxidare, decarboxilare, dezalchilare.

Barbituricele cu activitate farmacologică cea mai mare sunt cele mai toxice prin deprimarea progresivă a SNC, datorită unui efect direct, efectele sunt greu de diferențiat la doze mici. Barbituricele au acțiune anticonvulsivantă, sedativă și relaxantă asupra mușchilor. Scad oxigenul din țesuturi, din SNC, inhibă oxidarea glucozei. Alcoolul potențează acțiunea barbituricelor, ducând la comă și moarte. Semnele clinice sunt în funcție de doză, durata de acțiune și uzura organismului. Barbituricele cu durată mai scurtă de acțiune sunt mai toxice decât cele cu durată lungă de acțiune. Manifestările graduale ale intoxicației acute trece prin mai multe stadii: – o stare de alertă, apoi o stare de deprimare, o stare de stupoare, începe primul stadiu de comă, stadiul II când este conștient și sensibil la stimulii dureroși. Stadiul

III  – pacientul este insensibil la stimulii dureroși și comă de gradul IV când se instalează apneea și insuficiența respiratorie, scade presiunea sanguină și se instalează decesul.

Accidentul toxic major în intoxicația acută cu barbiturice este deprimarea respirației ce determină moartea. Intoxicația cronică se caracterizează prin toleranță farmacocinetică, prelungirea tratamentului cu doze crescânde duce la instalarea obișnuinței și a dependenței. Prelungirea tratamentului poate să producă anxietate, insomnie, neliniște, amețeli, grețuri, vărsături, tremurături, convulsii. La întreruperea bruscă se declanșează sindromul de abstinență care e dependentă fizică și psihică a organismului și se manifestă prin astenie, tremurături, convulsii, delir.

În cazul intoxicațiilor acute se fac spălături gastrice cu suspensie de cărbune, hemodializă și diureză alcalină, perfuzii cu ser gluconat sau ser fiziologic, administrarea de antidoturi ( excitante ale SNC). În comă profundă se recurge la reanimare și terapie intensivă. În intoxicația cronică se înlocuiește barbituricul cu un altul, se micșorează doza, se mărește intervalul de administrare, se recurge la un hipnotic nebarbituric( bromurile).

Produc o deprimare centrală puțin selectivă prin:

1) influența asupra sistemelor GABA-ergice:

a)se consideră că acțiunea principală a barbituricelor constă în facilitarea și prelungirea efectelor GABA. Se presupune că are loc eliberarea și împiedicarea recaptării acestuia.

Deci, în așa fel, barbituricele mai mult prelungesc răspunsurile GABA, decât le intensifică, cu deschiderea canalelor de Cl și hiperpolarizarea membranei.

b)  preparatele pot acționa și postsinaptic, asemănător cu GABA, intrând în competiție la nivelul receptorilor cu antagoniștii acestora. La concentrații mari barbituricele pot acționa și ca GABA-mimetice, influențând direct asupracanalelor Cl. Fixarea poate avea loc cu receptorii GABA-A cu un sediu diferit de la cel al benzodiazepinelor.

2) acțiunea asupra altor sisteme neurotransmițătoare.

a) diminuarea acțiunii depolarizante a glutamatului și altor mediatori excitatori dinSNC.

b) abolirea excitațiilor noradrenergice și colinergice (la doze anestezice) cu micșorarea eliberării mediatorilor.

c) modificarea proprietăților membranelor în afara sinapselor ce pot contribui la efectul deprimant central.

3)La nivel celular: barbituricele inhibă oxidarea glucozei și piruvatului, decuplează fosforilarea de procesul de oxidare, micșorează consumul de oxigen, îndeosebi când sunt folosite ca anestezice generale (cu 50% și numai cu 10% în timpul somnului).

Preparatele hipnotice trebuie să corespundă unor cerințe destul de importante ca:

1) să posede acțiune rapidă și sigură;

2) să nu manifeste efect iritant asupra mucoasei tubul digestiv,  gust și miros neplăcut;

3) să fie inactivate și eliminate rapid, deci să nu cumuleze și să nu manifeste post acțiune;

4) să nu exercite influențe nefavorabile asupra organelor și sistemelor;

5) să nu dezvolte toleranță și dependență;

6) să nu posede efect teratogen.

Absorbția este bună la administrarea orală, rectală și intramusculară. La ingerarea per os viteza de absorbție este mai mare dacă aceasta se face înainte de masă și îndeosebi dacă se folosesc sărurile de natriu ce se dizolvă rapid. Distribuția este dependentă de gradul de liposolubilitate. Preparatele de durată scurtă și medie, cu o liposolubilitate mai mare, se cuplează mai intens cu proteinelecirca 45-70%, pe când la cele de durată lungă fixarea cu proteinele plasmatice estemai mică de la 5% la 40-60%.

Substanțele difuzează în toate țesuturile și lichidele organismului, distribuindu- se neuniform în dependență de intensitatea circulațieisanguine, liposolubilitate și afinitatea față de țesuturi. Concentrații mari se găsesc înficat și rinichi, mai mici în mușchi și plămâni. În creier nu se distrug concentrații mai mari ca în alte țesuturi. Difuziunea este mai rapidă pentru barbiturice de durată scurtă și medie datorită lipofilității, iar pentru cei de durată lungă este mai lentă. Distribuția barbituricelor în diferite arii corticale pare a fi uniformă. În lichidul cefalorahidian nivelul acestora este similar fracției libere din sânge. Preparatele traversează placenta creând în sângele fetal concentrații egale cu cele din sângele matern. La devierea pH-sanguin, spre acidoză difuziunea în țesuturi crește. În proporții mici se determină înlaptele mamei și doar urme în sudorație și scaun. Pentru preparatele mai liposolubile (pento, – ciclo-, seco- și amobarbital) estecaracteristic procesul de redistribuire, pe când pentru barbital și fenobarbital acestanu are importanță.

Metabolismul barbituricelor se face preponderent în ficat prin oxidarea cateneide la carbonul C 5 cu formarea de metaboliți inactivi, polari. Alte căi secundare de metabolizare sunt N- dezalchilarea și hidroliza heterociclului pirimidinic. 

Pentru compușii mai puțin liposolubili, ca fenobarbitalul, conjucarea cu acidul glucuronic reprezintă cea mai importantă cale de metabolizare. La utilizarea repetată metabolismul barbituricelor crește datorită inducției enzimatice pe care o produc ei insuși. Concomitent se intensifică scindarea în ficat și a altor substanțe medicamentoase utilizate simultant.

Eliminarea barbituricelor se face preponderent prin urină sub formă demetaboliți sau neschimbată prin filtrare glomerulară și reabsorbție tubularădependente de fluxul urinar și pH-urinei. La compușii liposolubili de durată scurtă șimedie eliminarea are loc sub formă de metaboliți, iar la fenobarbital și, îndeosebi barbital sub formă nemodificată. La alcalinizarea urinei sau în cazul diurezei forțatese intensifică eliminarea barbituricelor, îndeosebi celor de durată lungă. Perioada deînjumătățire (T 0.5) este variată și cuprinsă, de regulă, între 8-50 ore pentru derivații cudurată scurtă și medie, și 60-120 ore pentru cei de lungă durată.

Barbituricele produc efect asupra diferitelor zone cerebrale: scoarța emisferelor cerebrale, sistemul limbic, hipotalamus, talamus. Dozele mici de barbiturice deprimă formația reticulată ascendentă activatoare. La nivel celular, barbituricele deprimă respirația prin blocarea enzimelor flavoproteice din lanțul citocromilor, inhibă oxidarea glucozei și a piruvatului, decuplează fosforilarea de procesul de oxidare , blochează sinteza ATP și interferă cu acțiunea acestuia în sinteza acetilcolinei.

Celulele bulbare și cele hipotalamice răspund mai intens la acțiunea decuplanta a fenobarbitalului decât cele din alte arii nervoase. Această acțiune nu este influențată de amfetamine sau de cafeină.

Consumul de oxigen al creierului scade cu 10% în timpul somnului prin acțiunea barbituricelor, iar în perioada de narcoză cu barbiturice atinge 65% din nivelul normal. Barbituricele, în doze narcotice, determină creșterea concentrației acetilcolinei cerebrale, datorită împiedicării eliberării acesteia, ca urmare a deprimării SNC.

Barbituricele nu influențează colinesterază. Eliberarea noradrenalinei din trunchiul cerebral în timpul stresului este prevenită cu ajutorul barbituricelor. Acestea accentuează acțiunea mediatorului sinaptic inhibitor GABA prin creșterea concentrației acestuia în SNC, activând eliberarea lui la nivelul sinapselor GABA-ergice și inhibând reabsorbtia lui.

Barbituricele au acțiune deprimantă de intensitate și durată variabile asupra SNC, în funcție de structură chimică, doza sau calea de administrare. De asemenea, se pot obține diferite stadii de deprimare, de la simpla sedare până la narcoză.

În funcție de durata de acțiune, barbituricele pot fi grupate în patru categorii:

Cele cu acțiune de lungă durată ( 8-10 ore) : barbital, fenobarbital.

Cele cu acțiune medie ( cca 6 ore): amobarbital.

Cele cu durată scurtă de acțiune ( 2-3 ore): ciclobarbital, pentobarbital.

Cele cu acțiune de foarte scurtă durată ( 10-20 minute): hexobarbital, tiopentan.

Barbituricele au acțiune analgezică mai slabă decât morfină. Mecanismul constă în împiedicarea reacției la durere și mai puțin în ridicarea pragului durerii. Acestea potențează efectul altor analgezice. Dozele hipnotice și sedative produc o scădere mică a temperaturii corpului, similară celei din somnul fiziologic. Dozele mai mari deprimă centrul termoreglator.

Administrarea barbituricelor împreună cu alcoolul etilic, are ca rezultat potențarea efectului deprimant central.

În mod paradoxal, amfetamina este potențate prin asociere cu amobarbital. Respirația este influențată într-o mică măsură de barbiturice administrate în dozele sedative sau hipnotice și se produce de obicei o rărire a frecvenței mișcărilor respiratorii. Dozele mai mari pot deprima respirația. În aceste condiții, respirația se menține prin mecanismul reflex.

Barbituricele administrate pe cale orală în dozele sedative sau hipnotice nu influențează practice tensiunea arterial, ritmul cardiac sau EKG –ul. Însă, supradozele de pentobarbital și hexobarbital, accelerează ritmul cardiac.

Toate barbituricele administrate în cantități importante produc vasodilatație periferică și hipotensiune arterială prin deprimarea centrului vasomotor. Acestea pot conduce la diminuarea formării ureei și a glicogenului din ficat. Substanțele diminuează tonusul și capacitatea de contracție a uterului și au efect inhibitor asupra acestuia.

1. Efectul hipnotic este rapid, efectiv chiar și în cazurile rebele, dar somnul indus de barbiturice variază de cel fiziologic. El se caracterizează prin:

a) creșterea duratei totale a somnului; 

b) modificarea duratei și raportului dintre faza somnului lent și rapid cu creșterea primei și diminuarea celei de a doua;

c) accelerarea procesului de adormire, de instalare a somnului;

d) prelungirea stadiului II (somnului superficial) a somnului lent cu micșorarea parțială sau marcată a stadiilor III și IV, deci a somnului profund;

e) reducerea numărului trezirilor nocturne;

f) prezența de postacțiune și rebound la suspendarea preparatelor.

2. Efectul sedativ este relevant la doze mici circa a 5 sau a 10 parte din doza hipnotică (vezi tema respectivă).

3. Efectul anticonvulsivant manifestat prin combaterea și/sau preîntâmpinarea convulsiilor de diferită geneză. La baza acestuia stau mecanismele de acțiune ale barbituricelor cu potențarea structurilor inhibitoare ale SNC asupra musculaturii striate.

4. Efectul anestezic general caracteristic la dozele mari ale barbituricelor, îndeosebi pentru tiobarbiturice cu durata ultrascurtă.

5. Efectul de inducție enzimatică.

Barbituricele sunt inductoare ale enzimelor microzomiale și nemicrozomialehepatice.Acest efect este mai pronunțat pentru barbituricele cu acțiune de lungă durată(fenobarbital, barbital). El se instalează după 2-3 zile, atinge maxim după 7 zile (saumai mult) și se menține de la câteva zile până la câteva săptămâni după oprirea tratamentului (administrării). Este crescută masa reticulului endoplasmatic neted din hepatocite, cât șiconținutul acestuia în enzime, proteine și fosfolipide.

În mod caracteristic crește cantitatea de:

1) enzime oxidative microsomiale cu specificitate mică citocrom P-450, NAD PH 2 –citocrom – C-reductază.

2) enzima microsomială –  glucuroniltransferază 

 3) enzimei mitocondriale pentru sinteza porfirinelor –  ALA-sinteza

4) enzimei din citozol – aldehiddehidrogenaza

.Barbituricele sporesc până la dublu metabolismul unor medicamente și compuși biologici, precum și a lor însuși.

În doze sedative înlătură excitația, micșorează acuitatea senzațiilor și atenția față de stimulii exogeni. Dozele hipnotice dereglează coordinarea mișcărilor. Dacă dozele hipnotice nu au provocat somnul atunci se poate manifesta euforia. La copii și bătrâni barbituricele uneori pot provoca excitație, indispoziție și confuz (incoerență). Barbituricele nu deprimă durerea la bolnavii în cunoștință. În doze mici ele chiar pot să crească sensibilitatea, de aceea dozele sedative în dureri pot provocaexcitație și chiar delir. În timpul somnului barbituric respirația este inhibată într-o măsură mai maredecât în somnul fiziologic. Mai întâi se reduce sensibilitatea la stimulii neurogeni, apoi la CO2 și pH. Barbituriale inhibă reflexele mono- și polisinaptice ale măduvii spinării.

 Din partea ochiului la doze mari se constată – nistagm, mioză, dispare reflexul la lumină. La doze terapeutice se remarcă o micșorare ușoară a presiunii arteriale (PA) și bradicardie, micșorarea PA e mai marcată la persoanele cu hipertensiune arterială. În doze toxice PA scade vădit în rezultatul inhibiției centrului vasomotor; deprimării respirației; hipoxiei; blocării ganglionilor simpatici. Peristaltismul tubul digestiv se micșorează mai ales la majorarea dozei. Barbituricele în doze hipnotice nu modifică diureza în comparație cu somnul fiziologic. La majorarea dozei diureza se reduce până la oligurie (în rezultatul hipotensiunii arteriale).

Indicatii:

1) tratamentul insomniilor.

2) atenuarea sindromului psihovegetativ în stările spastice ale tubul digestiv, hipertensiune arterială, spasme coronariene, astm bronșic, greață vomă.

3) stările de agitație psihotropie în intoxicații sau supradozarea excitantelor SNC, simpatomimeticelor etc.

4) tratamentul epilepsiei.

5) tratamentul convulsiilor simptomatice.

6) ca coleretic în colecistite cu stază.

7) ictere congenitale cronice (cu majorarea bilirubinei neconjugate).- sindromul Jilber și Crigler-Naiara.

8) icterul neonatal (utilizat la mamă și nou-născut).

Contraindicatii:

1) insuficiența hepatică și renală severă;

2) graviditatea;

3) hipotensiunea arterială;

4) alcoolismul cronic;

5) cașexia;

6) leziuni miocardice grave;

7) porfiriile hepatice;

8) insuficiența respiratorie avansată;

9) ateroscleroza marcată.

Precauții:

1) la vârstnici din cauză riscului apariției de stări convulsive.

3.1.2. Reacții adverse

1)efect post-acțiune ce se semnalează a doua zi prin: slăbiciune, buimăcială,somnolență reducerea capacității de muncă, dispoziției și mai rar fenomene deexcitație psihomotorie (la bătrâni, la debilități și în prezența durerii), încordare motorie (la bătrâni), vertej, cefalee, polialgii.

2) fenomenul rebound manifestat prin:

 a) restituirea dereglărilor somnului ca înainte de tratament sau chiar mai pronunțate. 

b) creșterea duratei (și numărul de cicluri) somnului rapid inhibat.

c) restabilirea lentă a somnului stabil (treziri nocturne frecvente, somn superficial (II-III stadiu) cu visuri) ce face impresia că bolnavul nu s-a odihnit.

d) excitație, spaimă, oboseală, micșorarea capacități de muncă.

3) dependența medicamentoasă: psihologică, psihică și fizică (deprindere, toleranță, sindrom de abstinență).

4) depresie, dereglări somatice și neurologice.

5) reacții alergice.

Intoxicația acută cu hipnotice (barbiturice etc) se situează pe primul loc după cauzele suicidale. Cele mai periculoase sunt preparatele de durată scurtă și medie (doza letală 1-3 g), iar cele de lungă (5-10 g).

Simptomele se instalează peste 10-60 min printr-o fază de precomă – cu vorbire incorectă, confuzie mentală, incoordonare motorie, cefalee, greață,vomă sau așa numitul sindrom de ebrietate barbiturică.

Coma se instalează brusc, este liniștită și profundă. Survine: – relaxarea musculară;- areflexie osteotendinoasă și cutaneomucoasă; – bradipnee; – hipotensiune arterială până la colaps; – pupilele dilatate (mai rar mioză); – hipotermie; – oligurie; – leziuni buloase ale pielii; – sudorație; – inhibiția centrului respirator. După gravitate se disting următoare stadii:

I – ușor – somnolență fără dereglări ale respirației și cardiovasculare.

II – mediu – + dereglări ale respirației și cardiovasculare (fără colaps și respirație Cein-Stoches).

III – grav – toate simptomele enumerate mai sus + complicații.

Tratamentul:

1) lichid abundent și provocarea vomei (dacă bolnavul este în conștiință);

2) aspirație traheală, intubație și respirație asistată;

3) în hipotensiune – noradrenalină, hidrocortizonă în sol. 5% glucoză;

4) alcalinizarea urinei – pentru accelerarea eliminării lor (Na2HCO3, manitol);

5) hemodializa sau hemoperfuzia;

6) analepticele respiratorii (bemegrida, lobelina, cafeina) nu sunt indicate;

7) antibioticoterapia reduce frecvența complicațiilor infecțioase.

Interacțiunea barbituricelor:

1) cu aminofenazona – se reduce efectul hipnotic și crește cel analgezic.

2)micșorează efectul hipnotic al barbituricelor – atropina- analepticele-glucoza- excitantele SNC – tiamina (vit B 1); – acidul nicotinic (PP)

3) rezerpina micșorează efectul anticonvulsivant al barbituricelor.

4) cresc efectul anticonvulsivant – amitriptilina – diazepamul – nialamida – clordiazepoxidul

5)barbituricele reduc efectul (prin inducție enzimatică): -antibioticelor- PASC- anticoagulanelor indirect – sulfamidelor- diureticelor- antidepresivelor -grizeofulvinei- glicozidelor cardiace triciclice, etc.

Deși efectele barbituricelor sunt asemănătoare cantitativ la cea mai mare parte a populației, totuși se observă și unele cazuri particulare. Astfel, dozele uzuale hipnotice nu produc somn la unele persoane. De asemenea aceleași doze pot duce uneori la producerea stării de excitație, halucinații sau delir.

Barbituricele cu acțiune de lungă durată produc deseori somnolentă și amețeli după trecerea efectului hipnotic.

Alte efecte adverse ar mai fi: erupțiile cutanate ( prin sensibilizare), grețurile sau vărsăturile. Se poate dezvolta, de asemenea, toleranță la barbiturice pentru acțiunea hipnotică, efect care apare de regulă după 10-20 de zile de administrare regulată. Nu se instalează toleranța pentru efectele adverse. Toleranța dispare prin întreruperea administrării pentru o perioadă. Se cunosc de altfel cazuri de toleranță încrucișată pentru mai multe barbiturice. De regulă, nu se produce o dependență fizică decât în cazul administrării dozelor mari și pe timp îndelungat. În aceste cazuri, interuperea poate fi urmată după 24-48 de ore, de apariția sindromului de abstinență care în cazuri grave este asemănător cu crizele de mare rău epileptic.

În formă ușoară și medie, sindromul de abstinență se manifestă prin neliniște, agitație, tremurături ale extremităților, tahicardie, mialgii, astenie, transpirații, amețeli, insomnia, grețuri, vărsături, febră, delir, halucinații. Acest sindrom nu apare dacă se recurge la scăderea treptată a dozelor de barbiturice administrate. Barbituricele pot provoca dependență psihică.

Intoxicația acută se produce, de regulă, prin supradozarea voluntară a barbituricelor, în cazurile de suicid sau la toxicomani. Doza toxică este de 3-8 ori mai mare decât cea hipnotică iar cea letală de cel puțin 10 ori mai mare. Se observă de asemenea, mioza, confuzie, delir, cefalee, ataxie, tahicardie, deprimarea respirației, hipotermie, hipotensiune până la șoc, anurie sau coma. Decesul se produce prin paralizia centrului respirator. Cei intoxicați fac adesea infecții pulmonare, favorizate de tulburări respiratorii și colaps.

3.1.3. Reprezentanți

a. Fenobarbital

Acțiune: hipnotic cu acțiune prelungită, sedativ, anticonvulsivant, acțiune intense în marele rău epileptic.

Indicații: sedativ în diverse stări de hiperexcitabilitate, afecțiuni medicale sau chirurgicale ce necesită sedarea, insomnia, epilepsie, convulsii la sugari, copii și adulți, medicație prenarcotica.

Contraindicații: stări precomatoase și comatoase, parkinsonism, intolerant la fenobarbital, insuficiență renală, cardiopulmonară sau hepatică gravă, diabet.

Efecte adverse: fenomene paradoxale de excitație nervoasă și erupții alergice de tip urticarian.

– Specialități farmaceutice:

Fenobarbital:

Compr. 0,10g, 0,15g, ct /30

Fiole 10% – 2 ml, ct /5

Fiole 4% – 1 ml, ct/ 5

b. Amobarbital

Acțiune: hipnotic cu acțiune de durată medie ( 4-6 ore) și sedativ.

Indicații: insomnie, stări de anxietate, hiperexcitație nervoasă, pregătirea intervențiilor chirurgicale și a anesteziei generale.

Contraindicații: intoleranță sau alergie la barbiturice, insuficiență respiratorie, hepatică și renală avansată, leziuni miocardice grave, alcoolism, dependență medicamentoasă în antecedente.

Precauții: se administrează cu prudent la bătrâni și copii.

Efecte adverse: oboseală, diminuarea performanțelor psihomotorii, amețeli, erupții cutanate alergice, tulburări de somn și tulburări psihice.

c. Ciclobarbital

Acțiune: hipnotic cu durată scurtă de acțiune ( 3-4 ore), sedativ.

Indicații: insomnie, hiperexcitabilitate, hipertiroidism, HTA, stări maniacale acute.

Contraindicații: deprimare centrală, stări de precomă, comă, insuficiență hepatică și renală acută, intoleranță la barbiturice.

Efecte adverse: după administrare îndelungată se instalează obișnuința asociată uneori cu dependent psihică și tulburări de abstinență la întrerupere.

Mod de administrare: sedativ ¼ – ½ compr. de 1 – 2 ori / zi; hipnotic 1 compr. seara cu ½ oră înainte de culcare.

d. Bromizoval ( bromoval, bromural, compr. 0,30g)

Acțiune: inhibitor slab al SNC, hipnotic și sedativ. Efectul hipnotic apare după 20 – 40 de minute și durează între 3 – 5 ore.

Indicații: hiperexcitabilitate nervoasă din surmenajul fizic și intelectual, insomnie, indispoziție după excesul de alcool, tutun și cafea, epilepsie, spasmofilie.

e. Nitrazepam ( compr. 0,0025g)

Acțiune: hipnotică și sedativă. Produce un somn similar cu cel fiziologic, normalizează raportul veghe – somn.

Indicații: insomnie, tensiune emoțională, depresii, tulburări ale ritmului veghe – somn, tulburări de somn la copii și bătrâni.

– Produse înrudite cu benzodiazepinele:

Zopiclon:

Acțiune: un hinotic cu acțiune rapidă, efecte sedative, anxiolitice, miorelaxante.

Indicații: insomnii de diverse etiologii.

Contraindicații: alergie la zopiclona, insuficiență respiratorie decompensată, nerecomandat la copiii sub 15 ani, sarcină și alăptare.

Efecte adverse: somnolență reziduală diurnă, gust amar, uscăciunea gurii, hipotonie musculară, amnezie aterogradata, reacții paradoxale de iritabilitate, agresivitate, cefalee. Există posibilitatea apariției sindromului de sevraj la oprirea bruscă a tratamentului având următoarele simptome: iritabilitate, anxietate, mialgii, tremor, greață, coșmaruri, convulsii izolate.

Specialități farmaceutice:

Imovane ( compr. 7,5 mg, ct/ 20)

Zolpidem ( Stilnox, compr. 10 mg, ct/ 10, 20): scade latența somnului și numărul de treziri, crește durata și calitatea somnului, respectă stadiile fiziologice ale somnului. Administrat în dozele recomandate, zolpidemul nu a influențat durata somnului paradoxal ( REM). Conservarea somnului profund poate fi explicată prin legarea selectiv omega 1 a zolpidemului. Este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate la zolpidem, apnee obstructivă de somn, miastenia gravis, insuficiență hepatică severă, insuficiență respiratorie acută și/sau severă, la copii. Pot apărea somnolență în timpul zilei, scăderea vigilenței, confuzie, oboseală, dureri de cap, amețeli, slăbiciune musculară, tulburări de mers, vedere dublă.

3.1.4. Farmacoterapia

Barbituricele sunt indicate pentru actiunea lor sedative in HTA, tireotoxicoza, hiperexcitabilitatea sistemului nervos la menopauza.

In acest scop, se recomanda cel mai adesea, fenobarbitalul. Barbituricele sedative si hipnotice sunt asociate in mod frecvent cu analgezicele sau antispasticele pentru potentarea efectului acestora.

Unele barbiturice sunt utilizate ca si anticonvulsivante iar altele in anestezia generala. Astfel, in preanestezie sunt recomandate cele cu durata medie.

Barbituricele sunt utilizate tot mai rar ca hipnocoercitive. Sunt hipnotice de alternativa in insomnia datorate hiperexcitabilitatii nervoase, anxietatii sau suprasolicitarii.

Sunt folosite barbiturice cu perioada de latenta scurta si cu durata de actiune de scurta durata ( ciclobarbital), in cazul cand bolnavul adoarme cu dificultate si cele cu actiune medie ( amobarbital), daca insomnia apare in a doua jumatate a noptii. Atunci cand insomnia se datoreaza tusei se asociaza cu un sedativ al tusei, iar in cazul in care se datoreaza durerii, cu un analgezic.

Barbituricele sunt eficace in administrarea pe termen scurt sau mediu. Actiunea lor diminueaza prin repetarea administrarii ( toleranta), astfel incat, pe termen lung se pot produce urmatoarele situatii: daca nu se creste doza, adevaratele hiposomnii nu mai beneficiaza de barbiturice, daca totusi bolnavii au impresia ca medicamentul este active, este vorba de un efect placebo; daca un pacient observa diminuarea treptata a efectului si creste doza din proprie iniatiativa, se instaleaza farmacodependenta.

3.2. Bromurile

Derivati de piperindiona

Bromuri si substante cu brom

Sunt un grup de medicamente care produc o linistire a SNC (in doze mici), iar la cresterea dozelor au un efect hipnotic; uneori diferenta dintre efectul sedativ si cel hipnotic este mica astfel incat este nimerit sa le numim sedativo-hipnotice. Initial ca si sedative s-au folosit bromurile (de sodiu, potasiu). Acestea actioneaza la nivelul SNC prin intarirea inhibitiei corticale si scaderea excitabilitatii acesteia. Bromurile actioneaza printr-un mecanism biochimic simplu, bromul inlocuind CI din organism. In doze mari, bromurile favorizeaza transformarea HCL in HBR (la nivelul stomacului). Acest lucru are consecinte importante in sensul ca un regim hipoclorurat va accentua efectele toxice ale bromurilor in timp ce unul hiperclorurat va conduce la eliminarea urinara a bromurilor si la scaderea toxicitatii acestora. Mai demult, bromurile au reperezentat singura modalitate de tratament a convulsiilor, in doze mici aceste bromuri au un efect sedativ, iar in doze mari devin hipnotice. Se folosesc sub forma de potiuni in care intra mai multe bromuri, in doze de 3-5 g/zi. In calitate de sedativ se poate folosi si sulfatul de magneziu. Daca se administreaza per os are un efect purgativ, pe sonda duodenala are un efect coleretic-favorizeaza expulsia bilei din colecist. Pe cale iv sulfatul de magneziu are un efect sedativ, miorelaxant, anticonvulsivant, antiaritmic si hipotensor. Administrarea iv este grevata de pericolul aparitiei stopului respirator si de aceea este necesar sa avem la indemana o sare de calciu (glucono-lactat de calciu). Tot in calitate de sedative se folosesc si cateva extracte vegetale, utile in diverse forme de nevroze, mai ales vegetative (cardiace).

Substantele tranchilizante sau linistitoare se utilizeaza pentru combaterea starilor de surescitare. Bromurile alcaline si alcalino-teroase isi manifesta efectul sedativ prin intermediul anionului brom. Pentru medicina prezinta interes BrNa, Br2Ca, Br2Sr, BrNH4 si BrK.

Toate bromurile sunt higroscopice cu exceptia celei de potasiu care este nehigroscopica, oficinala. Desi se absorb usor din tractul digestiv efectul lor se instaleaza lent si este de durata. Ca mecanism de actiune ionul brom inlocuieste ionul de clor atat in tesutul nervos, cat si in celellalte tesuturi. Bromurile produc sedatie prin excitarea centrilor nervosi inhibitori restabilind echilibrul dintre centrii nervosi.

La administrari repetate poate sa apara fenomenul de cumulare (resorbtia bromului la nivel renal este mai intensa decat cea a clorului). Se folosesc pentru tratamentul starilor de surescitare, nevroze, epilepsie, forma nervoasa a jogodiei, nimfomanie si ca anafrodisiace

Se utilizeaza bromura de sodium, de potasiu, de amoniu si de calciu. In farmacie, bromurile se gasesc sub forma de pulbere cristalina care se prescriu si formule magistrale de obicei asociate intre ele in potiuni sau siropuri.

Bromura de calciu fiole 10 ml, cu sol. 10%

Actiune: bromurile favorizeaza procesul de inhibitie accentuata a SNC cu tulburari de gandire, memorie, etc. Alte efecte adverse pot fi de natura digestiva, conjunctivite, eruptii cutanate, impotenta sexuala.

Proclorperazina ( Emetiral, draj. 5 mg, sup. cu 5 si 25 mg)

Indicatii: psihoze, tratarea anxietatii, tensiuni, agitatie, sindrom vertiginous, sindrom meniere, in stari de voma de orice etiologie.

Trifluoperazina ( draj. 5 mg, fiole 1 ml cu 2 mg)

Actiune: neuroleptic, tranchilizant, antihistaminic similar clorpromazinei.

Indicatii: schizofrenie acuta si cronica, stari depresive, sindrom paranoid. La copii active in distonii neuro – vegetative si tulburari emotionale.

Tioproperazina ( Hajeptil compr. 10 mg, capsule – flacon de 10 ml cu sol. De uz intern 4% fiole, 1 ml cu 10 mg).

Indicatii: schizofrenie acuta si cronica, psihoze cronice in delir si halucinatii. Stari de agitatie de tip maniacal.

Flufenazina ( Haditen, Lyogen, Haditen depot, Hirenil – fiole 1 ml cu 1 mg; 1 ml cu 25 mg ( formele depot).

Indicatii: manie acuta, epilepsie cu diverse manifestari psihice.

Contraindicatii: in travaliu, la copii sub 12 ani; come prin deprimarea SNC.

3.3. Hipnotice cu extracte din plante

Sedativele in prezent sunt mai putin utilizate, fiind tot mai mult inlocuite de tranchilizante a caror efecte secundare sunt mult mai reduse. Ca sedative pot fi utilizate hipnoticele in doze mici, unele substante de origine vegetala, bromurile alcaline si mai poate fi utilizata scopolamina, care prin actiunea parasimpatolitica are actiune sedativa mare.

Produse vegetale:

Valeriana officinalis:

– Se utilizeaza radacina si rizomul -sub forma de decoct; sau extract alcoolic –tinctura; extract moale sau uscat. Contine uleiuri eterice cu terpene, alcaloizi si acid valerianic si eter alcoolic tinctura valeriana eterata.

Passiflora incarnata – Din partile aeriene se obtine extract alcoolic – tinctura care contine un alcaloid passiflona.

Craetegus monogyna si crataegus axyacantha(paducel)

– Se utilizeaza florile si fructele ca atare sub forma de infuzie, decoct sau extract alcoolic-tinctura si extract fluid. Intra in compozitia medicamentului extraveral.

EXTRAVERAL (extract uscat de valeriana 0,05; extract uscat de crategus 0,03; fenobarbital 0,02 pentru un comprimat).

Actiune farmacoterapeutica:

– Extractul de valeriana are actiune sedativa; Fenobarbitalul are efect sedativ si anticonvulsivant; Deci este sedativ si hipnotic.

Indicatii terapeutice:

– Hiperexcitabilitate nervoasa,tulburari neurovegetative, insomnie , hipertensiune arteriala, hipertiroidism.

Reactii adverse:

– Fenomene alergice, somnolenta, utilizarea cronica duce la obisnuinta.

PASINAL (Sirop continand : bromura de sodiu 3,4g., bromura de potasiu, 1,6 fenazona, 4 g extract de passiflora, 16 g in 100g de sirop).

Actiune:

– Sedativ, analgezic slab, antispastic.

Indicatii terapeutice:

– Insomnie, tulburari neurovegetative, hiperexcitabilitate nervoasa, nevroze, migrene.

Concluzii

Prezenta lucrare, HIPNOTICE SI TRANCHILIZANTE este structurata in doua parti: una trateaza tranchilizantele iar cealalta hipnoticele. Partea care leaga toate notiunile legate de tranchilizante incepe cu sindromul anxios.

Sindromul anxios:

Mecanismul de producere al anxietatii si hiposomniei este complex fiind declansat de factori de mediu sau endogeni.

Simptomele sunt complexe, de ordin psihic, psihomotor sau vegetativ.

Simptomele psihopatologice: Sentiment torturant de opresiune, senzatia de a fi neputincios, la discretia unor amenintari neclare, agitatie interna,t ensiune nervoasa.

Simptomele psihomotorii:

– Trasaturi particulare ale expresiei fetei, agitatie psihomotorie, inhibitie psihomotorie.

Simptome neurovegetative:

– midriaza, paloarea fetei, transpiratii, tahicardie, tahipnee, hiposalivatie, diaree, anorexie,insomnie,diminuarea libidoului si a potentei, hipertensiune arteriala, hiperglicemie.

Sindromul psiho-neurovegetativ:

Este un complex de tulburari psihice insotite de manifestari somatice si vegetative.

Baze farmacodinamice:

Tranchilizantele se disting prin influentarea predominanta a unor procese psihice.

Diminueaza anxietatea, reduc starea de tensiune psihica, linistesc starile de anxietate si de excitatie psiho-motorie, amelioreaza tulburarile de comportament, echilibreaza comportarea afectiva si reactiile emotionale. La doze terapeutice nu influenteaza starea de vigilitate, facultatile intelectuale si functiile senzoriale.

Au si alte actiuni, miorelaxanta, anticonvulsivanta, ridica pragul convulsiilor avand efect antiepileptic dublat de scaderea iritabilitatii si excitabilitatii care apar adesea la epileptici.

Tranchilizantele potenteaza alte inhibitoare ale SNC, anestezice generale, hipnotice, analgezice, anticonvulsivante.

Partea cu hipnotice incepe cu somnul fiziologic si trateaza tulburarile somnului in functie de timp, cauze, durata, dar si unul din cele mai importante elemente si anume farmacoterapia sau farmacodinamia.

Baze farmacodinamice:

Substantele hipnotice sau somniferele sunt deprimante neselective ale SNC, care administrate in anumite doze, produc inhibitia lui intr-un grad asemanator cu cel intalnit in somnul fiziologic.

Tratamentul hiposomniilor:

Se trateaza in functie de cauza, suferinte subiective sau obiective asociate, momentul manifestarii, personalitatea si varsta bolnavului, etc., prin mijloace diverse: psihoterapie, medicatie simptomatica si in ultimul rand, hipnocoercitive sau hipnoinductoare.

Clasificarea hipnoticelor dupa structura chimica:

Pe langa acestea studiem barbituricele, derivati de benzodiazepina, derivati de piperindiona, produse inrudite cu benzodiazepinele, bromuri si substante cu brom, hipnotice–sedative cu extracte din plante urmarinduse: mecanismul de actiune, farmacodinamia, farmacotoxicologia si reprezentantii.

Un reprezentant de seama al hipnoticelor este fenobarbitalul.

FENOBARBITAL:

Mecanism de actiune: sedativ,hipnotic cu actiune prelungita, anticonvulsivant, actiune intensa in marele rau epileptic.

Indicatii terapeutice: sedativ in diferite stari de hiperexcitabilitate, afectiuni medicale sau chirurgicale care necesita sedare, insomnii, epilepsie(marele rau epileptic); convulsii la sugari, copii si adulti, medicatia prenarcotica, adjuvant al fitoterapiei in icterul neo-natal.

Contraindicatii: stari precomatoase si comatoase, parkinsonism, intoleranta la fenobarbital, insuficienta renala, cardiopulmonara si hepatica grava, diabet, porfirie latenta.

Reactii adverse: pot provoca fenomene paradoxale de excitatie nervoasa si eruptii alergice de tip urticarian.

Hipnotice-sedative cu extracte din plante:

EXTRAVERAL(comprimate):

Compozitie: extract de valeriana 80mg; fenobarbital 20mg;

Excipienti pentru un comprimat.

Actiune farmacoterapeutica: extractele de valeriana au actiune sedativa. Fenobarbitalul are efect sedativ si anticonvulsivant.

Indicatii terapeutice: hiperexcitabilitate nervoasa; insomnii; tulburari neuro -vegetative; hipertensiune arteriala; hipertiroidie.

Contraindicatii: insuficienta hepatica si renale grave, copii, conducatori autovehicule.

Mod de administrare: 2-3 comprimate pe zi. In caz de insomnie se iau seara cu ½ ora inainte de culcare 2-3 comprimate o data.

Prezentare: flacoane cu 20 comprimate.

BIBLIOGRAFIE:

Dobrescu, Dumitru, Farmacoterapie practica, Editura medicala, Bucuresti, 1989

Farmacopeea Romana, Editia a-10-a, Editura Medicala,Bucuresti,1993

Stroescu,Valentin Farmacologie, Editura Medicala, Bucuresti,1999

Agenda Medicala, Editura Medicala 2001, editia 2001

Dobrescu, Dumitru si Mandescu Emanoil: Memomed, Editura Minesan, Bucuresti, 2002

Agenda Medicala, Editura Medicala 2003, editia 2003