Hemofilie Congenitala Tendinte Actuale de Etiopatogenie Si Tratament

CUPRINS

INTRODUCERE

PARTEA GENERALĂ

I Morfologia sinusurilor fronto-etmoidale

I.1 Anatomia sinusurilor feței

I.2 Fiziologia sinusurilor feței

II Definiția și etiopatogenia osteomului fronto-etmoidal

II.1 Definiție

II.2 Etiologie și patogenie

III Clasificarea osteoamelor

IV Anatomo-patologia osteomului

IV.1 Macroscopie

IV.2 Microscopie

V Diagnostic de evolutie clinic

V.1 Perioada de latența

V.2 Perioada de expansiune

V.3 Perioada complicațiilor

VI Diagnostic pozitiv

VI.1 Diagnostic clinic

VI.2 Diagnostic radiologic

VI.3 Diagnostic de origine

VII Diagnostic diferential

VIII Tratamentul osteoamelor frontale si etmoidale

IX Evoluție și prognostic

PARTEA PERSONALĂ

I Motivația studiului. Obiective

II Materiale și metode

II.1 Lotul de studiu

II.2 Protocolul de studiu

III Rezultate si discuții

III.1 Caracteristicile lotului de studiu

III.1.1 Repartiția pe sex

III.1.2 Repartiția pe grupe de varste

III.1.3 Distribuția pe medii de provenientă

III.1.4 Durata medie de internare

III.1.5 Distribuția după ocupație

III.1.6 Distribuția după data internarii

III.2 Cercetare clinică

III.2.1 Stadiul de evoluție clinică a osteoamelor frontale și etmoidale

III.2.2 Incidența osteoamelor după criteriul localizării – frontal, etmoidal și altele

III.2.3 Analiza prezenței sau absenței comorbidităților

III.2.3.1 Comorbidități din sfera O.R.L.

III.2.3.2 Comorbidități alte altor organe și sisteme

III.3 Investigații paraclinice

III.3.1 Metode de diagnostic aplicate în cadrul eșantionului

III.3.2 Analiza după criteriul macroscopic a osteoamelor frontale și etmoidale

III.3.3 Analiza după tipul histologic al osteoamelor frontale și etmoidale

III.4 Tratament aplicat

III.4.1 Tratamentul chirurgical al pacientilor din studiu

III.4.2 Evolutie postoperatorie si complicatii

CONCLUZII

BIBLIOGRAFIE

Cuprins

boala von Willebrand

Hemofilia

Ereditatea in Hemofilie

factorii de coagulare

Manifestarea bolii

Diagnosticare

Tratament

Ce este boala von Willebrand ?

Boala von Willebrand reprezinta cea mai frecventa coagulopatie congenitala transmisa autozomal dominant, ce se caracterizeaza prin aparitia unor sangerari recurente. Acestea se datoreaza existentei unor deficiente calitative sau cantitative ale factorului von Willebrand (FvW), o glicoproteina cu rol important in faza precoce a hemostazei, dar si in procesul de coagulare.

Factorul von Willebrand sintetizat de endoteliu (tunica interna sau intima vaselor sangvine), de megacariocite, dar si de tesutul conjunctiv subendotelial, detine functia de mediator dintre receptorii specifici de pe suprafata plachetara si componentele matricei extracelulare; el este indispensabil pentru procesul de adeziune trombocitara, avand totodata rolul de “carrier”si de stabilizator pentru factorul procoagulant VIII.

Severitatea sangerarilor variaza de la forme clinice inaparente la forme de mare severitate, de la o familie la alta, in cadrul aceleiasi familii si chiar la acelasi bolnav. Alaturi de formele congenitale, sunt descrise rare cazuri dobandite, denumite sindrom dobandit von Willebrand.

Care sunt factorii determinanti ai bolii?

Boala von Willebrand este de obicei transmisa ereditar (din generatie in generatie). Este cea mai frecventa coagulopatie prezenta la nastere, insa majoritatea cazurilor sunt usoare sau moderate. Se pare ca 1% din populatie mosteneste aceasta boala. Daca unul din parinti are boala, sansa ca acesta sa o transmita copilului sau este de 50%.

Care sunt simptomele bolii von Willebrand?

Expresia clinica este variata si asociaza sangerari diverse: de la cutaneo-mucoase (echimoze, hematoame, epistaxis, gingivoragie, sangerare postextractionala dentara, hemoragie digestiva, menometroragie, exceptional petesii) pana la hemoragii profunde tisulare.

Manifestarile hemoragice depind de tipul si de severitatea bolii. Multi pacienti cu tipurile 1 si 2 de boala pot avea un istoric hemoragic negativ, in timp ce tipul 3 are riscul hemoragic major si periclitant pentru viata. in aceasta forma, pe langa sangerarile mucoase considerabile, sunt de luat in considerare hemartrozele si hematoamele masive, inclusiv cele viscerale.

in majoritatea cazurilor expresia clinica este usoara sau medie, notandu-se totusi existenta unor forme severe sau asimptomatice. Intensitatea manifestarilor se atenueaza cu varsta, in mod cu totul particular, in cursul sarcinii si al tratamentului cu estrogeni (concentratia de FVIIIc creste semnificativ). Nivelul factorului von Willebrand in plasma este variabil, acesta depinzand de o serie de factori si chiar de grupa sangvina. Astfel: indivizii cu grupa 0 au un nivel mai scazut de factor von Willebrand comparativ cu cei care au alte grupe, iar cei cu grupa AB au un nivel bazal mai crescut;

Cum este recunoscuta boala von Willebrand?

Boala von Willebrand este relativ dificil de diagnosticat. Pacientii suspectati cu un deficit de coagulare ar trebui sa se adreseze unui hematolog specializat in tulburari de coagulare. Acesta va efectua o anamneza completa, centrata pe antecedentele personale de hemoragie, dar si pe cele familiale. Pentru completarea informatiilor se efectueaza teste de coagulare specifice intr-un centru de hemostazeologie de referinta, acestea implicand:

factorul von Willebrand estimat prin testul Elisa, prin testul radioimunologic sau prin electroimunodifuziune Laurell; este cel mai fidel pentru diagnostic; raportul FVIIIc/FvW este de 0.74-2.2, iar concentratia de FvW este redusa; de remarcat insa ca pacientii cu tipul 2 de boala pot detine valori normale de FvW ;

dozarea antigenului von Willebrand arata valori scazute;

testul la ristocetina -verifica activitatea factorului care in aceasta boala este scazuta;

determinarea structurii exacte a multimerilor din alcatuirea factorului von Willebrand; in functie de rezultatele primite se poate apoi preciza diagnosticul complet (precizand si subtipul) al bolii von Willebrand.;

evaluarea FVIIIc prin TPT si TPTA este in masura sa detecteze doar formele clinice cu concentratie de FVIIIc mai mare de 30 U/dl, riscand ignorarea numeroaselor forme cu concentratii mai mari sau chiar normale.

Clasificarea bolii von Willebrand

Exista mai multe tipuri de boli von Willebrand ereditare, in functie de tipul particular al deficitului: tipul 1, 2, 3 si tipul trombocitar. insa, pe langa patologia mostenita, exista si patologii dobandite.

Tipul 1: este un defect cantitativ, responsabil de 70-80% din cazurile de boala von Willebrand, de obicei foarte usor, in care pacientii pot avea o viata normala. Exista riscul de sangerari prelungite doar dupa interventii chirurgicale (inclusiv extractii dentare) sau dupa traumatisme. De asemenea, pacientele pot descrie menstruatii abundente (menoragii). Multi dintre pacienti nu au nevoie de un tratament specific si exista cazuri in care nici nu sunt constienti de faptul ca au o coagulopatie (manifestarile fiind corelate cu amploarea deficitului de factor von Willebrand).

Tipul 2: este mai degraba cauzat de un defect calitativ: nivelul factorului este relativ normal, insa din punct de vedere structural prezinta anumite anomalii, ce nu ii permite sa functioneze corect. Tipul 2 are la randul sau mai multe subtipuri: 2A, 2B, 2M, 2N.

Tipul 3: reprezinta cea mai grava forma de boala von Willebrand si asociaza pe langa un deficit major de factor von Willebrand si un deficit de F VIII. Forma aceasta este rara, dar pacientii sufera hemoragii importante: hemartroze, sangerari postchirurgicale si sunt in pericol de dezvoltare a unor anemii severe.

Tipul plachetar: este cauzat de o mutatie a receptorilor trombocitari pentru factor von Willebrand.

Boala von Willebrand dobandita se caracterizeaza prin aparitia de autoanticorpi (acestia sunt anticorpi produsi de sistemul imun al pacientului si sunt directionati impotriva unor structuri self –proprii- ale organismului). in aceste cazuri de boala, factorul von Willebrand se secreta normal, din punct de vedere calitativ si cantitativ, insa este foarte rapid eliminat din circulatie. Astfel de probleme apar in cazul pacientilor cu stenoza de valva aortica, dar si in tumorile Wilms, hipotiroidism sau displazii mezenchimale.

Care este conduita terapeutica in boala von Willebrand?

Tratamentul specific se face cu:

Desmopresina, analog sintetic de vasopresina, ce determina cresteri ale nivelului plasmatic de FVIII si FvW, reprezinta tratamentul de electie in cazul pacientilor cu boala usoara. Se recomanda pentru prevenirea sangerarilor din cursul extractiilor dentare si din micile interventii chirurgicale. Desmopresina se poate administra intravenos, intranazal sau subcutanat. Cel mai rapid efect se instaleaza in cazul administrarii intravenoase (factorul von Willebrand atinge un maxim al concentratiei plasmatice in 45-90 de minute).

Tratamentul cu preparate cu continut de FVIII + FvW este optiunea terapeutica pentru pacientii care nu reactioneaza la desmopresina si la bolnavii cu boala von Willebrand care sangereaza.

Concentratul de Factor VIII – poate fi util in formele cu deficit mare de FVIII.

Tratamentul local este necesar pentru ingrijirea corespunzatoare a mucoaselor nazala si orala (in cazul epistaxisurilor si gingivoragiilor). Optiunile includ acidul tranexamic (Cyclocapron), acidul aminocaproic (Amicar). Ele se aplica direct pe mucoasa sangeranda si favorizeaza mentinerea cheagului constituit. Este foarte util in special in cazul extractiilor dentare.

Anticonceptionalele orale sunt indicate pacientelor cu menoragii (ele sunt de fapt combinatii estro-progesteronice care pot scadea semnificativ fluxul menstrual).

Pe langa tratamentul medical in sine se recomanda:

evitarea administrarii de medicamente antiagregante, antiplachetare, cum ar fi aspirina, dipiridamolul, ticlopidina, deoarece acestea favorizeaza sangerarea;

evitarea unor medicamente over the counter (OTC) ce pot determina aparitia unor hemoragii intestinale, cum ar fi: ibuprofenul, antihistaminicele;

evitarea medicamentelor cu actiune pe sistemul cardio-vascular, cum ar fi: propranolol, furosemidul, blocantele ale canalelor de calciu, chinidina (antiaritmic).

De asemenea, pacientii diagnosticati cu boala von Willebrand trebuie sa evite si antidepresivele triciclice, cafeina, fenotiazinele, heparina, penicilina in doze mari, alcoolul.

Cei cu boala von Willebrand trebuie sa informeze toti medicii cu care vor intra in contact despre boala lor, deoarece aceasta patologie necesita un tratament specific inaintea efectuarii unor investigatii si tehnici invazive sau chirurgicale. O solutie practica poate fi purtarea unei bratari cu insemnul bolii, care sa atraga atentia medicului cu privire la afectiunea pacientului.

Ce este Hemofilia?

Hemofilia este o boala innascuta si mostenita de la mama ce are la baza deficitul unui factor ce participa la inchegarea sangelui: factorul (F) VIII sau IX. in aproximativ 30% din cazuri, boala este sporadica, cu istoric familial negativ.

Hemofilia este o boala cronica (care dureaza viata intreaga, necesitand un tratament de suplimentare cu factorul deficient toata viata), in care este afectata formarea cheagului de sange sau coagularea sangelui. Cheagul de sange apare acolo unde peretele unui vas de sange, mai mare sau mai mic, a fost deteriorat, taiat sau rupt .

Hemofilia este o afectiune rara, frecventa ei in populatie se situeaza in jur de 100/ 1 milion de locuitori, hemofilia A fiind de aproximativ 5-6 ori mai frecventa decat hemofilia B.

Caracteristic pentru aceasta boala este faptul ca afecteaza de o maniera simptomatica doar pe cei de sex masculin; rareori (sub 30-40% din cazuri) pot apare sangerari excesive la femeile purtatoare sau conductoare.

Fig.1. Sistemul cardio-vascular                                     Fig. 2. Coagularea sangelui

Nota definitorie a bolii este sangerarea excesiva, prelungita, fara tendinta de sistare. Imaginati-va arborele cardio-vascular asemenea unui copac care creste din inima si are ramuri mari si mici care cresc peste tot in corp (Fig.5-1). Aceste vase de sange sunt asemenea unor tuburi elastice prin care circula sangele. Daca ne taiem, ne lovim sau cadem, peretele subtire al vasului de sange se poate rupe.

Pentru a „repara” ruptura, sangele aduce in zona afectata trombocite si un numar de structuri (proteine), care au fost notate si denumite pentru a ne ajuta sa intelegem ce se intampla -factori- si au fost numerotate de la I la XIII. Acestia formeaza impreuna o retea, un dop sau un cheag oprind astfel iesirea sangelui in afara vasului de sange. in cazul in care unul dintre acesti factori lipseste complet sau partial sau nu functioneaza adecvat, acest proces de coagulare nu se poate realiza in timp util, rezultand un grup de boli numite tulburari de coagulare, dintre care face parte atat hemofilia, cat si boala inrudita von Willebrand (fig.5-2).

Toate tipurile de hemofilie se caracterizeaza prin tendinta la sangerare sau hemoragie. Indiferent de sediul unde se produce sangerarea, in lipsa unui tratament corespunzator cu factorul de coagulare care lipseste din organism, pierderea de singe poate deveni foarte grava.

Clasificarea hemofiliei

in functie de factorul de coagulare care lipseste, hemofilia se clasifica astfel:

hemofilie A -in care lipseste factorul de coagulare VIII

hemofilie B -in care lipseste factorul de coagulare IX

hemofilie C -in care lipseste factorul de coagulare XI

Riscul de a se produce o hemoragie la pacientii cu hemofilie si gravitatea acesteia depinde de cantitatea de factor de coagulare prezenta in sange. Dupa cantitatea de factor de coagulare prezenta in sange hemofilia se clasifica in:

forma severa- in sange exista sub 1 % din cantitatea normala de factor de coagulare

forma medie- in sange este prezenta intre 1-4% din cantitatea de factor normala

forma usoara- pacientul are 5-30% din cantitatea normala de factor de coagulare ce caracterizeaza o persoana sanatoasa.

De exemplu, daca un pacient are o concentratie de FVIII de 0,5% aceasta inseamna ca din 100 de unitati cat ar fi concentratia normala de FVIII el are mai putin de 1 unitate, adica 0,5, aceasta cantitate fiind prea mica pentru a se forma cheagul de sange.

De gravitatea bolii depinde gradul de risc pentru hemoragii al pacientului. in general, o forma grava va fi diagnosticata in primii 2 ani de viata, cand copilul incepe sa umble, cade si se loveste des, forma medie putin mai tarziu, iar forma usoara poate fi pusa in evidenta uneori numai la varsta de adult, cu ocazia unor accidente sau interventii chirurgicale.

Totusi, forma usoara nu trebuie considerata lipsita de importanta. Pacientul cunoscut cu forma usoara va informa medicul cu ocazia unei extractii dentare sau interventii chirurgicale asupra bolii sale, pentru ca acesta sa adopte o conduita corespunzatoare, riscul sangerarilor provocate fiind real. Exista si exceptii in care formele severe de deficit au un comportament benign. Aceste situatii sunt foarte rare (sub 10%), adevarate exceptii.

Ereditatea in Hemofilie

Pentru a intelege cum se transmite hemofilia trebuie sa stim ca mostenim cu totii de la parinti, bunici sau strabunici culoarea ochilor, a parului, inaltimea pe care o avem, forma buzelor sau a degetelor etc. toate fiind inscrise asemenea drumurilor pe o harta pe cele 46 perechi de cromozomi ai omului.

Sexul copilului ( baiat sau fata) este "hotarat" prin prezenta a 2 cromozomi, denumiti cromozomi sexuali XX la fete si XY la baieti. Informatia necesara pentru ca in corpul nostru sa se formeze FVIII, respectiv IX se gaseste la nivelul cromozomului X. Un mic "defect" la nivelul acestui cromozom face ca factorul de coagulare VIII sau IX sa nu se formeze in cantitate sau cu calitatea corespunzatoare.

Boala se manifesta la baieti pentru ca ei au ca si cromozomi sexuali XY; deci, avand un cromozom X cu defect, cromozomul celalalt Y nu va putea suplini deficienta existenta si in corpul lor nu se va produce factor in cantitate suficienta.

Fetitele au ca si cromozomi sexuali doi cromozomi X. Daca unul dintre ei este cu "defect" si al doilea este sanatos, in corpul lor se va produce o cantitate chiar daca mai redusa, totusi suficienta de factor de coagulare pentru ca formarea cheagului de sange sa aiba loc si astfel boala sa nu se manifeste. Fetita va fi insa purtatoare ("carrier") putand transmite mai departe X-ul cu "defect" copiilor sai (Fig.7-1.).

De exemplu:

1. intr-un cuplu dintre un barbat cu hemofilie si o femeie sanatoasa si vom nota cu

X

cromozomul cu "defect" vom avea urmatoarea situatie la descendenti:

XY+XX

XX -fetita purtatoare-25% din copii

XX -fetita purtatoare -25% din copii

XY -baiat sanatos -25% din copii

XY -baiat sanatos-25% din copii

2. Daca avem o mama purtatoare si un barbat sanatos si vom nota cu

X

cromozomul sanatos si cu

X

cromozomul cu "defect" vom avea urmatoarea situati:

XX+XY

XX -fetita sanatoasa -25% din descendenti

XY -baiat sanatos -25% din copii

XX -fetita purtatoare -25% din copii

XY -baiat sanatos -25% din copii

Figura 1. Ereditatea in hemofilie

3. Dintr-un cuplu cu o mama purtatoare si un tata cu hemofilie situatia descendentilor poate fi:

XX+XY

XX -fetita cu hemofilie-25%

XY -baiat cu hemofilie-25%

XX -fetita purtatoare -25%

XY -baiat sanatos -25%

Femeile hemofilice, desi rare, pot supravietui (in prezent sunt aproximativ 60 de cazuri descrise in literatura), majoritatea mostenind mutatia pe de o parte de la mama purtatoare, pe de alta de la tatal hemofilic.

Exista un numar de cazuri sporadice de hemofilie, produse prin aparitia unor mutatii de novo, boala aparand astfel la pacienti fara antecedente familiale hemofilice (30-40% din cazuri). inainte de a considera insa cazul ca fiind sporadic, expresie a unei mutatii noi, trebuie excluse ilegitimitatea, prezenta unor cazuri familiale subclinice sau falsificarea istoricului de catre familie. Noile mutatii pot apare oriunde in gena FVIII sau IX si sunt asociate cu forme usoare sau severe de boala.

Despre factorii de coagulare si rolul lor in sistarea sangerarii

Hemostaza este procesul biologic de protectie a organismului impotriva hemoragiei si a trombozei. Ea presupune un ansamblu complex de procese la care participa intr-o ordine cronologica bine definita, factori ce tin de vase, tesuturi, celule, precum si factori umorali sub actiunea unor fine mecanisme de reglare si control, al caror scop este in conditii normale echilibrul hemostatic.

Hemostaza primara

Raspunsul imediat la leziunea vasculara este vasoconstrictia reflexa si formarea cheagului trombocitar instabil. Prin vasoconstrictia locala se limiteaza fluxul sanguin catre aria lezata. Lezarea endoteliului determina agregarea si adeziunea trombocitara, aceasta fiind potentata de catre factorul von Willebrand (FvW). Dopul plachetar este insuficient pentru a conferi un control pe termen lung asupra sangerarii, necesitand stabilizarea in cursul hemostazei secundare.

Hemostaza secundara

in paralel cu formarea dopului plachetar, leziunea vasculara declanseaza inceputul unei cascade secventiale care prin amplificare va conduce la formarea unui dop stabil de fibrina, care obstrueaza vasul lezat si determina hemostaza. Cascada coagularii este alimentata de catre:

sistemul intrinsec (toate componentele sunt derivati plasmatici)

sistemul extrinsec (factorul de declansare este extrasanguin, tisular)

in conditiile deficitului de F VIII sau IX, formarea trombului de fibrina eficient este intarziata prin generarea unei cantitati insuficiente de trombina. in plus, trombina favorizeaza prin feed-back pozitiv agregarea trombocitara. Aderarea si agregarea trombocitare la sediul leziunii in cursul hemostazei primare, normala in cazul hemofiliei, determina un efect hemostatic tranzitor. Sangerarea prelungita si reaparitia tardiva a sangerarii, caracteristice hemofiliei, sunt rezultatul formarii deficitare a trombinei si fibrinei; sangerarea aparuta intr-un spatiu inchis se opreste la un moment dat prin tamponada, in timp ce plagile deschise pot sangera profund timp indelungat. Medicatia care deterioreaza functiile trombocitare (de exemplu aspirina) si altereaza in mod suplimentar hemostaza, este total contraindicata la bolnavii cu hemofilie.

Tipul celulelor care ar produce F VIII nu a fost pana in prezent cu precizie identificat in totalitate. Observatiile facute dupa transplantul de ficat la caini cu deficit de F VIII, precum si la pacientii hemofilici transplantati sugereaza ca tesutul hepatic si cel reticuloendotelial hepatic sunt sediile principale ale biosintezei F VIII.

F von Willebrand este o glicoproteina cu greutate moleculara mare cu rol esential in faza precoce a hemostazei, dar si in procesul de coagulare. Are doua functii majore, cea de carrier (transportor) si de stabilizare pentru FVIII (efect de protectie a acestuia de la indepartarea sa rapida din circulatie) si cea de activare trombocitara si endoteliala.

in boala von Willebrand, anomalia consta in deficitul cantitativ sau calitativ al FvW, care doar secundar determina diminuarea activitatii coagulante prin tulburarea sintezei, transportului, eliberarii sau activarii FVIII C

Legatura dintre hemofilie si boala von Willebrand a ramas pentru multa vreme neelucidata datorita faptului ca prima este o boala ereditara X-linkata, iar cea de-a doua se caracterizeaza printr-un deficit de F VIII transmis autozomal. Ambele afectiuni raspundeau la administrarea de FVIII, prin normalizarea timpului de coagulare in hemofilie si prin restaurarea adeziunii si agregarii plachetare, dar si a coagularii in boala von Willebrand. Astazi este cunoscut faptul ca F VIII si factorul von Willebrand sunt doua proteine separate, ce formeaza un complex plasmatic si se afla sub control genetic diferit.

Cum se manifesta Hemofilia

Toate tipurile de hemofilie se caracterizeaza prin tendinta la hemoragie. La pacientii cu hemofilie, in lipsa unui tratament adecvat cu factorul deficitar de coagulare, hemoragia survenita poate genera o stare de gravitate extrema, amenintatoare de viata.

Pacientii cu forma severa de boala (concentratie de factor sub 1%) prezinta frecvent hemoragii in urma unor traumatisme minore (cadere, lovire), alteori ele sunt aparent spontane, aparand in lipsa unui traumatism evident. Hemoragia se produce cel mai adesea in articulatii sau muschi.

Forma usoara de boala (concentratia de factor de coagulare 4-30%) ramane ades necunoscuta. Ea se pune in evidenta in cazul in care exista cazuri cunoscute in familie sau cu ocazia unor hemoragii masive prin accident sau interventie chirurgicala.

Forma medie de boala se poate manifesta fie ca o forma severa (hemoragii frecvente, fara traumatism evident), fie ca o forma usoara. Aceasta inseamna ca in hemofilie nu exista intotdeauna o paralela directa intre concentratia de factor si gravitatea semnelor clinice.

Sunt de retinut caracteristicile sangerarilor in hemofilie:

ele sunt provocate (taiere, zdrobire, intepare, lovire, presiune, etc.), dar pot fi in formele severe de boala si aparent spontane (induse de mers, urcat, alergat, etc.);

sangerarile spontane sub forma de petesii (hemoragii punctiforme) lipsesc totdeauna (pot apare doar in boala von Willebrand);

sediul sangerarilor « spontane » este mai des profund (incheieturi, muschi) ;

hemofilicul nu sangereaza mai repede, ci mai prelungit, uneori incoercibil (prin sangerarile exteriorizate chiar pana la exsangvinare); spre deosebire de afibrinogenemie, chiar daca cu mare intarziere, coagularea sangelui are in cele din urma loc ;

uneori, sangerarea apare cu intarziere dupa traumatism, sau reapare dupa o initiala sistare.

Manifestari comune ale Hemofiliei

Hemartroza

Hemartroza sau hemoragia intraarticulara reprezinta sangerarea in articulatie. Ea este forma cea mai caracteristica de singerare la pacientul cu hemofilie,in special in forma severa a bolii.

La majoritatea bolnavilor sunt interesate articulatiile mari: genunchi, coate, umeri, solduri. Hemartroza apare de obicei dupa un traumatism minor: cadere, lovire sau in formele severe chiar in lipsa unui traumatism evident (stat prelungit in picioare, mers indelungat, alergat, s.a.).

Caz de hemartroza apar urmatoarele manifestari:

durere, senzatie de furnicaturi la nivelul articulatiei respective;

tumefiere cu crestere in dimensiuni, ce poate fi apreciata obiectiv prin masurarea circumferintei articulatiei cu un centimetru obisnuit;

caldura locala crescuta;

imposibilitatea utilizarii articulatiei;

pozitie anormala a articulatiei si evitare a mobilizarii;

roseata tegumentului este neobisnuita;

inainte de aparitia semnelor evidente de sangerare poate aparea o senzatie particulara (“aura”), ce anunta de fapt hemoragia si trebuie sa fie semnalul pentru administrarea substitutiva de factor de coagulare. La copilul mic, care nu comunica inca, este important ca mama sa observe faptul ca micutul evita sa foloseasca membrul respectiv. De exemplu: schiopateaza sau tine membrul intr-o pozitie in care articulatia respectiva sa fie protejata.

Echimozele sau hematoamele subcutanate

Echimozele (asa numitele vanatai) expresie a hemoragiei in tesutul subcutanat nu au semnificatie patologica majora; se pot produce in conditii de traumatisme usoare, in urma punctionarii cu acul a peretelui venos in timpul unei injectii I.V. etc. in cateva zile isi modifica culoarea devenind din violacee verde, galbui, apoi se resorb in mod progresiv. Nu necesita un tratament special. Se pot utiliza unguente cu Heparina (hepatrombin, lasonil) pentru a grabi resorbtia si disparitia lor. Exista situatii in care hematomul se poate extinde, cuprinzand in evolutie jumatate din corp. in hematoamele profunde discoloratia tegumentara poate lipsi, fiind prezente semne de tipul: subfebrilitate, durere, leucocitoza.

Epistaxisul

Sangerarea nazala se poate produce dupa o lovitura usoara sau se poate declansa spontan; este una dintre manifestarile obisnuite ale formei medii sau usoare de hemofilie, dar mai ales ale bolii von Willebrand.

De obicei nu necesita tratament cu factor de coagulare. Oprirea sangerarii se face prin tamponament local.

Hemoragia alveolara dentara

Pacientii cu forma severa de boala nu vor efectua extractii dentare fara o administrare prealabila preventiva de factor de coagulare. Medicul stomatolog trebuie instiintat obligatoriu despre faptul ca pacientul are hemofilie.

Hematoamele musculare superficiale

Muschii sunt foarte bine vascularizati, ceea ce explica frecventa cu care apar sangerarile musculare. Hematomul muscular poate apare ca urmare a unei lovituri sau cadera, ori poate fi rezultatul unei injectii intramusculare. Clinic se caracterizeaza prin durere, tumefiere si limitare a utilizarii muschiului respectiv la miscare. Hemoragiile apar mai frecvent la muschiul gambei, coapsei sau muschii fesieri.

Nu de putine ori hematomul este foarte voluminos si inmagazineaza o cantitate masiva de sange, apasa tesuturile din jur inclusiv vasele de sange si structurile nervoase dezvoltand asa zisele sindroame compartimentale, necesitand interventie chirurgicala cu evacuarea sa.

Indiferent de sediul lor, hematoamele musculare necesita atentia noastra, comportand riscul unor complicatii: dezvoltare de pseudotumora, compresiune pe pachetele vasculo-nervoase, suprainfectie, etc.

Hematuria

Termenul de hematurie defineste prezenta sangelui in urina. De remarcat ca o cantitate mica de sange poate colora urina in rosu intens. Ea poate apare spontan, la pacientii cu forma severa de boala sau in urma unui traumatism prin lovire in abdomen sau flancuri, ridicarea unei greutati sau in prezenta unui calcul renal sau a unei infectii urinare.

Pacientul trebuie sa se prezinte de urgenta la central de hemofilie pentru a efectua investigatii care sa stabileasca sediul hemoragiei si a efectua tratament corespunzator. Ca prime masuri pacientul necesita repaus la pat si consum de lichide p.o. sau in perfuzie-la adult 3-4 litri zilnic.

Concentratul de factor se administreaza cu precautie, nedepasind doza de 10UI/kg in hemofilia A si 20UI/kg in hemofilia B, pentru a nu declansa formarea unui cheag care sa blocheze caile de eliminare a urinii producand colica renala, uneori cu complicatii grave.

Urgentele Hemofilice, ce pun in pericol viata

Traumatismele cranio-cerebrale

La pacientii cu hemofilie loviturile la cap sunt extrem de periculoase si trebuie evitate la orice varsta. Dupa o lovitura accidentala in zona capului pacientul trebuie tinut sub supraveghere medicala timp de 2-7 zile, fiind necesar un consult neurologic. Este o greseala a parintilor de a nu intra imediat in legatura cu medicul curant al copilului dupa un astfel de traumatism.

Atentie!

Dupa traumatismul cranian este obligatorie administrarea preventiva de factor de coagulare, pentru evitarea unei sangerari majore (hematom epidural, subdural sau parenchimatos) sau chiar minime, avand in vedere riscurile acesteia (epilepsie, paralizie, etc.).

Simptome minime de tipul unei usoare ameteli, cefaleea sau varsatura nemotivata pot ascunde o posibila hemoragie cerebrala, chiar daca in momentul traumatismului pacientul nu si-a pierdut cunostinta. Semnele sangerarii intracraniene pot fi severe incluzand varsaturile, cefaleea intensa, ametelile pana la pierderea cunostintei.

Hematomul de muschi ilio-psoas

Un loc aparte prin gravitatea si consecintele pe care le poate avea il ocupa hematomul de muschi ilio-psoas. Se produce ca urmare a efortului de ridicare a unei greutati, efort fizic intens sau spontan, fara ca pacientul sa-l poata lega de un astfel de eveniment. Pacientul nu mai poate flecta coapsa pe abdomen, umbla aplecat inainte, prezinta dureri abdominale intense, senzatie de amorteala a coapsei. Cand apare pe partea dreapta el poate simula apendicita.

Prima masura care trebuie luata este repausul absolut la pat si administrarea de factor de coagulare.

Extinderea hemoragiei in abdomen prin ruptura hematomului este o complicatie care apare nu foarte rar si da un plus de gravitate acestui tip de hemoragie, fiind considerata o urgenta majora, ea putand ameninta viata pacientului.

Un pacient care a prezentat un astfel de hematom poate repeta episodul de sangerare, hematomul reconstituindu-se in acelasi loc, dezvoltand o pseudotumora, cu toate consecintele sale.

Hemoragia digestiva

Hematemeza (varsatura cu aspect de sange proaspat sau de „zat de cafea”) sau melena(scaun de culoare neagra ca pacura) obliga pacientul sa se prezinte de urgenta la spital, ele denotand prezenta sangelui digerat la nivelul stomacului, respectiv al intestinului. Cauzele pot fi multiple: de la ulcerul gastric, la varice esofagiene, diverticulita Meckel, polipoza digestiva, etc. Ele pot de asemenea semnifica prezenta herniei hiatale sau a infectiei cu Helicobacter Pilori etc.

Rectoragia (prezenta sangelui proaspat, rosu in scaun) semnifica o sangerare in portiunea inferioara a tubului digestiv (hemoroizi, polipi, colita ulcero-hemoragica). Ea de asemenea obliga pacientul sa se prezinte de urgenta la spital .

Hematomul regiunii gatului

Se produce in cazul traumatismelor la nivelul gatului, punand in pericol viata prin obstruarea completa sau partiala, in functie de dimensiunile sale, a cailor respiratorii superioare.

Sangerarile bucale

Plagile muscate ale limbii, mucoasei jugale, ruptura de fren lingual sunt frecvente la copii. Ele sunt periculoase din cauza caracterului incoercibil, ce duce progresiv si nezgomotos, frecvent pe parcursul noptii la exsanguinarea bolnavului. De asemenea, hematomul lingual poate produce obstruarea cailor respiratorii si stop respirator, urgenta majora ce pune in pericol imediat viata pacientului.

Sangerarile cu riscuri dizabilitate

Hemartrozele repetate, artropatia hemofilica si sinovita cronica

Manifestarea cea mai caracteristica a hemofiliei este hemoragia intraarticulara -hemartroza-. in formele severe de boala ea apare la varsta la care copilul incepe sa mearga, fiind frecventa la genunchi, coate si glezne. Suferinta articulara se agraveaza cu varsta si se extinde la mai multe articulatii. O sangerare intraarticulara izolata este lipsita de semnificatie patologica majora, dar prin caracterul repetitiv antreneaza leziuni ireversibile ale structurilor articulare. Astfel, sangerarile articulare repetate antreneaza leziuni ale sinovialei, intial acute, apoi cronice cu efecte degenerative asupra cartilajului articular si distructive asupra tesutului osos subcondral.

Artropatia cronica hemofilica este consecinta sangerarilor articulare repetitive. Ea este asemanatoare prin mecanism cu sinovita hemosiderotica. Depozitele intracitoplasmatice de fier persista luni de zile in celulele sinoviale, determinand alterarea functiei acestora de secretie si resorbtie a lichidului sinovial, lubrefiere a articulatiei si hranire a tesutului articular. Consecintele vor fi:

sinovita acuta

sinovita cronica -asimilata unei suferinte cu evolutie pe o durata mai mare de 6 luni; alaturi de modificarile inflamatorii, ea se caracterizeaza prin aparitia de aderente intraarticulare si fibroza capsulara.

Exista o forma activa in care predomina leziunile inflamatorii si hemoragice si o forma inactiva in care predomina procesele de fibroza.

Sinovita cronica are capacitati distructive articulare: la copiii in curs de crestere poate determina hipertrofie osoasa, cu discordante in lungimea oaselor, deformari angulare, alterari ale conturului scheletal. Ea provoaca degradarea progresiva a cartilajului articular, putand determina condroliza, apoi osteoartrita progresiva, efectul distructiv articular depinzand de gravitatea hemofiliei si de particularitatile individuale. Leziunile acestea au consecinte nefaste functionale: instabilitate crescuta, mobilitate redusa pana la anchiloza totala. Artropatia cronica in formele severe de boala afecteaza 30-90% dintre PcH.

Hematoamele musculare compresive

Hematoamele musculare extensive pot induce compresie mecanica la nivelul tesuturilor invecinate, cu sindrom de ischemie acuta arteriala si venoasa sau cu leziuni nervoase periferice. Astfel, in hemoragia de muschi ileo-psoas, prin compresia nervului femural, se pot produce parestezii cu anestezie partiala sau completa a fetei anterioare a coapsei, pareza sau paralizie a extensorilor coapsei si atrofie musculara consecutiva. Aceleasi manifestari pot fi provocate de hematomul masiv al antebratului.

Pseudotumorile hemofilice

Pseudotumorile hemofilice sunt hematoame inchistate in jurul carora se constituie o capsula fibroasa si care au potential de crestere si distrugere a tesuturilor din jur. Principala cauza de formare a pseudotumorilor este tratamentul neadecvat al hematomului si uneori prezenta la pacientul respectiv a inhibitorilor in titru mare. Ele se pot forma in tesuturile moi, la nivelul periostului sau osului, putand eroda in cele din urma structurile osoase cu producerea de fracturi patologice, infectii, hemoragii si anemie. Pseudotumorile apar la 1-2 % dintre pacienti. Necesita rezolvare chirurgicala.

Hemoragia intracerebrala

Hemoragia intracerebrala poate fi rar spontana, fiind cel mai frecvent posttraumatica. La copii, cel mai des ea se produce in timpul jocului sau in contextul practicarii unor sporturi. Prognosticul accidentului este sever fiind incarcat de riscul aparitiei sechelelor neurologice, prezente in 10-20% din cazuri sub forma de hemiplegie, epilepsie, cecitate, surditate, s.a..

Sangerarile la nivelul organelor de simt

Sangerarea intraoculara sau in urechea medie poate antrena lezarea ireversibila a organelor respective, cu tulburari secundare senzoriale ireversibile (orbire, surditate).

Diagnosticul Hemofiliei si al bolii Von Willebrand

Hemofilia se suspicioneaza in fata unui pacient de sex masculin, cu sau fara antecedente familiale semnificative, care prezinta:

sangerare exteriorizata, fara tendinta spontana de oprire sau

hemoragie profunda, provocata, extensiva, cu tendinta de oprire tardiva, doar in conditiile cresterii tensiunii locale si a compresiunii vasculare

Diagnosticul cert se poate pune numai pe baza datelor de laborator:

timpul de sangerare, timpul Quick, timpul de trombina, numarul si functia trombocitara sunt normale

timpul de coagulare in eprubeta, timpul Howell si testul de toleranta la heparina sunt prelungiti atunci cand concentratia de factor este < 5%

timpul de consum de protrombina scurtat, TPT si TPTA prelungit sugereaza defectul tromboplastinogenezei endogene, deci o hemofilie

Hemofilia este o afectiune rara, frecventa ei in populatie se situeaza in jur de 100/ 1 milion de locuitori, hemofilia A fiind de aproximativ 5-6 ori mai frecventa decat hemofilia B.

Corectia timpului Howell, a TPTA sau a timpului de consum de protrombina cu plasma proaspata si plasma adsorbita confirma diagnosticul de hemofilie A.

Dovedirea deficientei de FIX, caracteristica pentru hemofilia B, se face cu testul de tromboplastinogeneza ce prezinta alterarea testului global si seric sau cu corectia consumului de protrombina cu reactiv plasmatic si ser invechit, fara corectie cu plasma adsorbita

Diagnosticul nu e complet daca nu se realizeaza dozarea concentratiei de F VIII sau IX, ce confirma diagnosticul, permitand totodata si stabilirea formei de gravitate a hemofiliei.

Metodele coagulometrice de diagnostic sunt completate la ora actuala cu metode cromogenice, cu meritul evaluarii fotometrice mai exacte a rezultatelor.

in situatia unei concentratii scazute de F VIII, precum si in toate cazurile in care se presupunediagnosticul de boala von Willebrand este oportuna explorarea factorului von Willebrand. in acest sens sunt necesare:

testarea cofactorului ristocetin ± agregarea indusa de ristocetin

cuantificarea antigenului vW si precizarea multimerilor de FvW

testul de legare al colagenului. Alterarea lor, ca si prelungirea timpului de sangerare sustin diagnosticul de boala von Willebrand.

O problema de diagnostic pozitiv importanta este si detectarea purtatoarelor de hemofilie,ea fiind asimptomatica in majoritatea cazurilor, dar avand riscul de a transmite boala fetilor de sex masculin. Diagnosticul statusului de purtatoare este important si pentru evaluarea riscului hemoragic in situatii de traumatisme majore, interventii chirurgicale, nastere, chiar la femeia respectiva.

Determinarile coagulometrice a FVIIIc permit diagnosticul de “carrier” sau purtatoare a tarei cu o acuratete de 35-75%, desi concentratia de FVIII sau IX se poate modifica sub influenta unor factori de tipul: stress, sarcina, anticonceptionale etc. Pe de alta parte o concentratie normala de FVIIIc nu exclude diagnosticul de purtatoare. Determinarea FvW concomitent si aprecierea raportului VIIIc/FvW scazut pledeaza pentru diagnosticul pozitiv.

Atentie!

Precizarea diagnosticului corect de boala este conditia esentiala a unui tratament substitutiv adecvat. Eroarea din acest domeniu ar putea determina o alegere terapeutica nepotrivita: administrare de F VIII in hemofilia B sau de F IX in hemofilia A, cu consecinte dezastruoase. De aceea, daca diagnosticul nu este precizat si pacientul necesita substitutie prompta cu indicatie vitala, se va administra plasma proaspata ce contine si F VIII si F IX; crioprecipitatul contine doar F VIII.

Tratamentul substitutiv al Hemofiliei

Cand vorbim despre tratamentul substitutiv ne referim la tratamentul care aduce in organism factorul de coagulare care lipseste.

Hemofilia se trateaza cu ajutorul concentratului de F VIII sau IX, adaptat tipului de hemofilie.

Concentratul de factor se obtine in doua moduri :

1. Din plasma obtinuta din sangele recoltat de la donatorii de sange. Donatorii trebuie sa fie persoane sanatoase, care sunt verificati prin analize de laborator pentru a nu fi infectati cu sifilis, malarie, tuberculoza, virusul HIV sau virusuri hepatitice. De asemenea sangele recoltat se testeaza dupa recoltare (AgHBs, anticorpi anti-HIV, transaminaze). Concentratul de factor se obtine dintr-un “pool” (amestec de plasma obtinuta de la mii de donatori) de plasma, ce este sterilizat prin metode chimice sau caldura, fiind supus la proceduri complexe de purificare si de eliminare si inactivare virala. in final, el se prezinta ca o pulbere alba intr-un flacon de sticla . Cantitatea de factor se masoara in unitati internationale (UI). Din pacate, in Romania medicamentul nu se produce inca. Productia este foarte pretentioasa, procedurile de purificare si securizare virala, de control si recontrol a calitatii produsului fiind foarte costisitoare, de unde si pretul ridicat al medicamentului.

2. O alta modalitate de producere a concentratului de factor este tehnica recombinarii genetice in care factorul se sintetizeaza de catre o cultura de celule ce contin in nucleul lor informatia genetica necesara producerii proteinei respective. Este mult mai scump decat factorul derivat din plasma, dar el elimina practic riscul de transmitere a bolilor virale.

Tratamentul hemartrozei

a. Repausul

Prima masura ce trebuie luata este punerea articulatiei in repaus si imobilizarea ei intr-o pozitie cat mai putin dureroasa, pe un plan mai ridicat, cu ajutorul unei atele fixate cu tifon sau fasa elastica. Este util ca pacientii cu hemofilie sa aiba la domiciliu atele, improvizate din lemn sau metal (atele mobile) usor de confectionat si manevrat.

De asemenea este necesara, pentru reducerea durerii si a inflamatiei, aplicarea unei comprese cu apa rece de la robinet sau a unei pungi cu gheata invelita intr-un prosop, evitindu-se aplicarea ghetii direct pe articulatie.

b. Tratamentul cu factor de coagulare

Hemartroza este considerata o urgenta medicala atat pentru simptomele imediate: durere marcata, imposibilitatea de miscare, cat mai ales pentru faptul ca repetarea ei la nivelul aceleiasi articulatii va distruge in timp articulatia respectiva ducand la aparitia artropatiei cronice hemofilice. De aceea, tratamentul trebuie efectuat cat mai repede posibil. Ideal ar fi ca pacientul sa dispuna la domiciliu de concentrat de F VIII sau IX, care sa poata fi administrat imediat de catre parinti in cazul copiilor mici sau de catre pacientul insusi, in cazul adultilor sau adolescentilor.

Din pacate la noi in tara acest lucru nu este inca posibil, astfel incat de cele mai multe ori este necesara deplasarea pacientului in timp cat mai scurt la cel mai apropiat Centru unde pacientul se afla in evidenta cu aceasta boala si unde este posibila efectuarea tratamentului corespunzator.

Daca administrarea factorului de coagulare nu se realizeaza in primele minute sau ore de la debutul sangerarii, sangele va continua sa se acumuleze in interiorul articulatiei producand agravarea simptomelor, iar vindecarea va necesita o perioada mai lunga de timp. De asemenea, timpul necesar resorbtiei sangelui acumulat intraarticular va fi mai lung, instalandu-se suferinta cronica a articulatiei respective, ea devenind articulatie „tinta” (>3 sangerari in 6 luni), ce va sangera mai usor si mai des la traume minime.

c. Tratamentul durerii

Medicamentele folosite pentru calmarea durerii sunt de asemenea importante. Se vor utiliza preparate de tip analgin, acetaminofen-algocalmin, paracetamol, ibuprofen, evitandu-se administrarea aspirinei, papaverinei, indometacinului. Derivatii de tip morfinic, Fortral, Tramal etc. sunt administrati pacientilor cu hemofilie de la un anumit prag al durerii, fara a se face exces, intrucat pot produce dependenta. Se stie cat de periculoasa este utilizarea acestor preparate in mod necontrolat si fara o indicatie ferma, argumentata. Dozele administrate vor fi stabilite de catre medic sau daca medicatia este administrata la domiciliu, ea se va face dupa o discutie cu medicul curant, pentru ca administrarea in cantitate prea mica ramane ineficienta.

d. Reluarea activitatii

Dupa oprirea hemoragiei, cand durerea diminua, se incearca efectuarea primelor miscari in articulatiile invecinate. Se vor efectua contractii izometrice, cu usoara extensie sau relaxare postizometrica, cu reluarea treptata, in limitele posibile a mobilitatii articulare initiale. in acest moment se recomanda efectuarea substitutiei cu factor in scop preventiv, pentru a nu se produce o noua sangerare prin solicitarea in exces a articulatiei. Trebuie bine inteles si de catre pacienti si de catre membrii familiei faptul ca factorul de coagulare nu actioneaza cu rol de „pompa” care scoate sangele din articulatie, ci rolul sau este de a opri sangerarea si de a preveni o noua hemoragie.

Se va evita mentinerea in repaus peste 48-72 ore a articulatiei afectate pentru a nu se produce contractura sau atrofia musculaturii invecinate. Reluarea activitatii normale se va face cat mai repede posibil, pentru a reduce cat mai mult absentele scolare sau de la locul de munca.

Ceea ce trebuie sa se retina este faptul ca substitutia (fie sub forma de concentrat de FVIII sau IX, fie sub forma de derivate native de plasma) trebuie efectuata cat mai repede, in primele minute daca este posibil dupa inceputul sangerarii, pentru ca hemoragia sa se stopeze cat mai curand.

Substitutia curativa la pacientii cu hemofilie

Cantitatea de factor recomandata pacientului depinde de :

severitatea accidentului hemoragic, in functie de gravitatea hemoragiei stabilindu-se nivelul minim necesar de factor:

in hemoragii usoare se tinde spre o concentratie de FVIII de 20%

hemoragii medii de 30%

in hemoragii severe de 40%

in hemoragii foarte severe este necesara asigurarea unui nivel de 50-100%

cunoasterea statusului real al factorului VIII sau IX prin determinarea concentratiei de factor din plasma pacientului

cunoasterea timpului de injumatatire al FVIII/ F IX pentru stabilirea numarului de administrari pe zi (10-16 ore pentru F VIII si 20-22 ore pentru F IX)

calcularea necesarului de substitutie dupa formula:

Necesar de FVIII (UI/24ore) = G x (% F VIIIideal-% FVIIIactual) /2

stiind ca 1 UI/kg administrata i.v. asigura cresterea FVIII circulant cu 2%, respectiv

Necesar de FIX (UI/24ore) = G x (% FIXnecesara-% FIXactuala),

stiind ca 1UI/kg creste concentratia de FIX circulant cu ~1,2%.

Produsele native de sange : crioprecipitat, plasma, sange trebuie sa ramana o indicatie de exceptie. Ele se administreaza numai in spital, sub supraveghere medicala. Ele se afla in pungi speciale, tinute la rece pana in momentul utilizarii, cand se incalzesc la temperatura corpului si se administreaza de catre un cadru medical specializat. Ele se trimit in spital la cerere, de catre Centrele de transfuzii

Tratamentul bolii von Willebrand se face cu preparate de F VIII cu continut crescut de FvW si cu prezenta multimerilor cu GM mare. Substitutia trebuie sa tina cont pe de o parte de latenta de ~12 ore pana la aparitia raspunsului terapeutic, pe de alta a timpului de injumatatire de >24 ore. DDAVP-ul poate fi deosebit de eficient. Antifibrinoliticele sunt indicate in special in sangerarile din gura, digestive, genitale, s.a.

Complicatiile tratamentului

Cele mai importante complicatii ale terapiei cu sange si produse de sange sunt infectiile si disimunitatea.

Complicatiile infectioase

in ciuda masurilor tot mai performante de testare a sangelui si a produselor de sange, infectiile au ramas inamicul numarul unu al hemoterapiei. Dintre toti agentii infectiosi amintiti, virusurile reprezinta principala cauza a infectiilor posttransfuzionale.

Infectiile hepatitice

La ora actuala, in conditiile controlului riguros al donatorilor si ale masurilor de inactivare virala, riscul infectiei cu VHB a scazut la 1 la 0,23 milioane donari, iar al infectiei cu VHC la 1 la 0,11 milioane donari.

Virusul hepatitei A (VHA), este rar transmis prin transfuzie, risc anihilat cu metodele noi de inactivare virala a FDP; riscul se asociaza cu transfuzia de sange sau plasma. De aceea, in mod imperativ se recomanda vaccinarea anti HAV la PcH.

Virusul hepatitei B (VHB), este prezent la majoritatea pacientilor tratati cu produse de sange neinactivate viral (inainte de 1985), in majoritatea lor nevaccinati. Aproximativ 10-25% dintre acestia au devenit purtatori cronici de AgHBs, asociat sau nu cu AgHBe.

Virusul hepatitei C (VHC) a infectat practic aproape toti pacientii tratati cu concentrate de factori anterior anului 1985. Doar aproximativ 20% dintre ei pot elimina virusul din sange si ficat, restul prezentand cronicizarea infectiei cu risc crescut (20%) de evolutie spre ciroza hepatica. Riscul decompensarii hepatice apare la 20 de ani de la expunere la aproximativ 10% dintre cei infectati. Datorita riscului crescut de cronicizare si de evolutie spre ciroza hepatica sau carcinom hepatocelular se impune monitorizarea evolutiei statusului infectios si imun, in special pentru cei tratati inainte de 1992, anul in care s-a introdus testarea pe scara larga pentru VHC.

Virusul hepatitei G (VHG) poate infecta pana la 2% dintre beneficiarii transfuziilor de sange si chiar 22% dintre cei hemofilici, multitransfuzati. Virusul prezinta o patogenitate scazuta si un risc scazut de cronicizare

Infectia cu virusul HIV

Primul caz de infectie cu virusul HIV a fost descris in 1982, iar seroconversiile au avut loc la majoritatea pacientilor inainte de 1985. Introducerea tehnicilor de inactivare virala a eliminat aproape complet acest risc dupa 1985 (1 caz la 1,89 milioane donari). Riscul ramane totusi de mentionat in conditiile pacientilor politransfuzati cu crioprecipitat, fiind dependent de numarul administrarilor, de calitatea testelor de screening si de cea a donatorilor.

Tratamentul bolnavului hemofilic infectat cu virusul HIV este acelasi cu al celorlalte categorii de bolnavi, dar evolutia naturala a bolii este mai lenta, fiind agravata doar de coinfectia cu VHC.

Inhibitorii

Anticoagulantii circulanti anti-factor VIII sunt prezenti la 10-35% din cazurile cu hemofilie A si anti-factor IX la < 10% din bolnavii cu hemofilie B.

Identificarea inhibitorilor este premiza unei abordari terapeutice corecte. Determinarea acestora trebuie sa preceada orice act invaziv la bolnavul hemofilic, aceasta din simpla ratiune a obligativitatii schimbarii tratamentului cu substante noi (rFVIIa, preparate de complex activ de protrombina), intrucat factorul VIII sau IX devine ineficient sau chiar periculos. Expresia lor clinica este intotdeauna ingrijoratoare prin frecventa si severitatea sangerarilor.

Indicatiile de screening pentru inhibitori in hemofilia A sunt:

raspuns neadecvat la terapia de substitutie

control obligatoriu trimestrial sau semestrial pana la varsta de 10 ani

dupa schimbarea produsului terapeutic, timp de 2 ani

prechirurgical.

Inhibitorii apar in general in primele 25 de zile de expunere la tatament, iar dupa 200 de zile de expunere la tratament riscul de aparitie este practic nul.

Exista doua tipuri de raspuns imun:

raspuns scazut (low responding), notat la 20-30% din hemofilici, cu titru <5 UB, fara raspuns anamnestic la administrare de factor VIII ; acesti anticorpi pot fi tranzitori, disparand in mod spontan

raspuns crescut (high responding) cu titru >5 UB, cu crestere anamnestica importanta dupa administrarea de factor VIII, cu concentratii constant detectabile; cresterea dupa administrare de factor este maxima la 4-10 zile, necesitand 4-8 luni pana la revenirea la nivelul initial; proportia acestor inhibitori este mai redusa, osciland intre 3-10%.

Tulburarile ale hemostazei datorate modificarii factorilor plasmatici ai coagularii ( coagulopatii )

Cel mai important moment al hemostazei este reprezentat de coagularea sangelui ( hemostaza secundara ) . Tulburarile pot fi consecinta modificarii echilibrului intre factorii procoagulanti si cei anticoagulanti.

Deficitul sau tulburarile calitative ale factorilor procoagulanti sau excesul inhibitorilor coagularii vor favoriza aparitia starilor de hipocoagulabilitate si tendinta la sangerari prelungite in timp ce excesul de factori procoagulanti sau deficitul inhibitorilor coagularii favorizeaza aparitia unei stari de hipercoagulabilitate cu tendinta la tromboza.

Starile de hipocoagulabilitate

Aceste tulburari ale hemostazei pot fi consecinta scaderii sau lipsei sintezei unor proteine specifice procesului de coagulare prin defecte genetice ( coagulopatii ereditare) sau prin epuizarea factorilor coagularii ( coagulopatii dobandite ) . Deficitul poate interesa un singur factor sau o singura etapa sau un grup de factori – coagulopatii asociate. Scaderea factorilor coagularii poate fi si consecinta afectarii organelor responsabile de sinteza lor.

Sindroamele hemoragice realizate prin afectarea hemostazei secundare se clasifica in functie de etapa coagularii predominant interesata in coagulopatii prin :

Tulburari ale etapei de formare a tromboplastinei active sau activatorului coagularii ( protrombinaza ) ;

Coagulopatii prin afectarea etapei de formare a trombinei;

Coagulopatii prin afectarea etapei fibrino-formatoare.

Coagulopatiile pot fi clasificate, dupa etiologie in doua categorii: innascute si dobandite, prin deficit sau prin defect calitativ al factorilor coagularii. Sinteza acestora se produce la nivel hepatic sub dependent vitaminei K pentru factorii II, VII, IX, X si fara vitamina K pentru factorii I, V, XI, XII si XIII . Locul de sinteza a F VIII pare a fi endoteliul vascular.

Hemofiliie

Sunt boli hemoragice constitutionale, care au la baza un defect de coagulare plasmatica comun ( lispa unei globuline antihemofilitice), se caracterizeaza printr-o simptomatologie clinica asemanatoare si au o transmitere genetica identica ( recesiva legata de sex ).

Delimitarea lor in A si B nu se poate efectua decat prin investigatii de laborator; hemophilia A este datorata deficientei de F. VIII ( F. antihemofilic ‘’A’’ ), iar hemophilia B deficientei de F. IX ( F. antihemolitic ‘’B’’, F. Christmas, PTC ) . Hemofilia este o afectiune a carei existent se cunoaste de peste trei milenii.

Exista doua tipuri de hemofilii: hemophilia A a autorilor de limbi romanice, pe care anglo-saxonii o numesc boala Chirstmas sau deficienta de PTC, cauzata de deficitul de F.IX. Avand extreme de multe similtudini si foarte putine deosebiri, sunt prezentate impreuna cuprinzandu-le sub conceputul generic de hemofilii.

Debutul bolii are loc la finele primului an de viata, odata cu momentul mersului, si e produs de traumatismele inerente incercarilor de locomotie. Trebuie mentionat ca manifestarile hemoragice ale hemofilicului nu apar niciodata la nastere ( la sectionarea cordonului ) .

Tendinta hemoragica se mentine pe tot parcursul vietii. Evolutia are loc in pusee hemoragice separate de perioade de viata normala; frecventa puseelor e variabila de la caz la caz; ea scade pe masura ce bolnavul inainteaza in varsta. Aceasta evolutie discontinua, pe un fond de deficienta constitutional invariabila, pare la prima vedere paradoxala; ea isi are totusi explicatia.

In cursul unui an de viata organismul uman este supus la o serie de variatii ale factorilor interni ( hormone, vitamine, factori emotionali, stres) si la influente ale factorilor externi ( clima, alimentatie, effort, alergie, agresiuni etc). La individul normal toate acestea cedeaza la variatiile cele mai modeste, declansand puseul hemoragic al bolnavului. Limitele homeostaziei hemostatice sunt cuatat mai mici cu cat nivelul de F. VIII, respective IX, al bolnavului este mai redus. Rarirea accidentelor hemoragice cu varsta se explica prin faptul ca bolnavula invatat din propria experienta cum sa evite traumele declansatoare de sangerari.

Puseurile hemoragice pot fi declansate de un traumatism minor, de o interventie chirurgicala minima, de o injectie i.m. ori s.c., sau pot aparea asa zis spontan ( in realitate cauzate de microtraume insesizabile). Pentru acelasi bolnav gradul de severitate biologic al bolii ramane nemodificat pe tot parcursul bolii; manifestarile clinice pot fi insa variabile. Sangerarile pot imbraca diferite aspect clinice si pot avea felurite localizari.

Clasificarea lor cuprinde doua mari grupe:

1.Sangerarile externe, variate ca localizare si reduse ca incidenta, nu prezinta gravitate mare.In ordinea descrescatoare a frecventei intalnim: gingivoragii, epistaxis, hematurie, sangerare digestive, sangerare din limba prin muscaturi, sangerari ale pielii si buzelor. Hemoragiile sunt putin primejdioase si usor de stapanit, desi aspectul lor este alarmant. Elea par dupa o oarecare perioada de latenta de cateva ore de la traumatismul cauzal; exxplicatia tine de doua cause: interventia mecanismului vasculo-plachetar, care realizeaza o hemostaza temporara precoce si activarea caii extrinseci a mecanismului plasmatic, care la hemophilic este normala.

2.Sangerarile interne sunt mult mai frecvente si au un indice de gravitate mult mai mare. Pot fi clasificate in : subcutanate ( echimoze si hematoame superficiale); intramusculare ( hematoamele profunde); intra- si interviscerale ( faringe, laringe, mediastin, perete intestinal, periost, mezenter si SNC); intracavitare ( abdomen, pleura, pericard, articulatii si spatial subarahnoidian). Nu toate sunt la fel de frecvente si de grave. Doua dintre ele, care sunt caracteristice bolii au si cea mai mare frecventa: hemartrozele si hematoamele.

Hemartrozele reprezinta exprimarea clinica cea mai frecventa si mai redutatibila a hemoragiei la un hemofilic (75%). Debutul ei are loc intre 1 si 5 ani; cand apare dupa 10 ani e semn de afectiune atenuata. Restul aparitiilor reprezinta recidive. Factorul declansant este intotdeauna un traumatism, deseori neobservat. Topografia articulatiilor atinse, este in ordinea descrescatoare a frecventei, urmatoarea: genunchi (36%), glezna (30%), cot (23 %), mana (6 %), umar (3 %) si sold (2 %). In marea lor majoritate hemartrozele sunt monoarticulare; uneori poti fi biarticulare, dar in acest caz simetria nu este obligatorie. Recidivele au loc de regula in acelasi loc. Fiecare episode hemoragic articular determina local o tulburare, care predispune la recidiva: structurile anatomice sunt slabite, muschii se atrofiaza si se fibrozeaza ( mecanica articulara devine deficienta), sinoviala se hipertrofiaza si se hipervascularizeaza, devenind mai usor hemoragica ( cerc vicios). Aceasta marcheaza inceputul unei afectiuni cornice – ‘’atropatia hemofilica’’, care evouleaza lent pe toata perioada vietii bolnavului si genereaza grave sechele ( anchiloze) .

Hematoamele reprezinta a doua manifestare majora si caracteristica a hemofiliei ( 65 % ). Se pot produce oriunde, dand nasterre la tulburari variate; distinctia importanta intre ele o face profunzimea lor, criteriu dupa care se impart in superficiale si profunde.

Hematoamele superficiale coloreaza pielea in albastru-vanat si sunt usor de diagnosticat. Nu sunt prea suparatoare, nici primejdioase chiar daca sunt intinse, nu intereseaza organe vitale si trec fara tratament. Mentiune speciala facem pentru cateva, care pot da nastere la accidente: hematomul scalpului, orbitei, planseului buccal si gatului.

Hematoamele profunde se formeaza in profunzumea maselor musculare, unde din cauza invelisurilor fasciale dau loc la induratii massive, dar fara a modifica culoarea tegumentelor ( deltoid, biceps, psoas, cvadriceps, triceps si muschii abdominali ). Aceste hematoame sunt difuze si afecteaza regiuni foarte intinse. Structurile importante din cortexul muscular: vase si nervi, sufera leziuni prin compreziune, care pot duce la: contracturi, necroze, gangrene, paralizii ( hematomul de psoas drept simuleaza apendicita acuta ). Complicatia hematoameler produnde neresorbite este : chistul residual, care prezinta pericol de infecatare, cancerizare sau fistulizare. [2]

Bibliografie selectiva

1.Fiziopatologie Speciala, Editura ,,Gr.T. Popa’’, U.M.F. Iasi, 2011

2. http://www.hemofilic.ro/