Gist. Studiu Anatomopatologic, Clinic Si Terapeutic

CUPRINS

INTRODUCERE

PARTEA SPECIALĂ

CAPITOLUL 1 : ANATOMIA TUBULUI DIGESTIV

ESOFAGUL

STOMACUL

INTESTINUL SUBȚIRE

COLONUL

RECTUL

CAPITOLUL 2 : TUMORILE STROMALE GASTRO-INTESTINALE

DEFINIȚIE

ÎNCADRARE NOSOLOGICĂ

CLASIFICARE

EPIDEMIOLOGIE

ETIOPATOGENIE

CAPITOLUL 3: DIAGNOSTICUL TUMORILOR STROMALE GASTROINTESTINALE

DIAGNOSTIC CLINIC

DIAGNOSTIC IMAGISTIC

DIAGNOSTIC HISTOPATOLOGIC

CAPITOLUL 4 : TRATAMENTUL TUMORILOR STROMAL GASTROINTESTINALE

CAPITOLUL 5 : EVOLUȚIE NATURALĂ ȘI COMPLICAȚII

CAPITOLUL 6 : MOTIVAȚIE ȘI OBIECTIVE

B. PARTEA SPECIALĂ

CAPITOLUL 7 : MATERIALE ȘI METODE

CAPITOLUL 8 : ELEMENTE DE ETIOPATOGENIE

8.1. VÂRSTĂ, SEX, MEDIU DE PROVENIENȚĂ

8.2. COMORBIDITĂȚI

CAPITOLUL 9 : DIAGNOSTICUL GIST

9.1.

INVESTIGAȚII PARACLINICE (IMAGISTICE)

9.2. HISTOPATOLOGIE, IMUNOHISTOCHIMIE

CAPITOLUL 10 : TRATAMENTUL

10.1. TRATAMENTUL CHIRURGICAL

10.2. TRATAMENTUL MEDICAL

CAPITOLUL 11 : REZULTATE

CAPITOLUL 12 : PREZENTARE DE CAZ

CAPITOLUL 13 : DISCUȚII

CAPITOLUL 14 : CONCLUZII

BIBLIOGRAFIE

PARTEA GENERALĂ

INTRODUCERE

Tumorile stromale gastrointestinale reprezintă o categorie specială de tumori mezenchimale ale tractului digestiv și ale abdomenului caracterizate de pozitivitatea KIT, element central al patogenității GIST. [1]

GIST sunt cele mai comune tumori mezenchimale de la nivelul tractului digestiv [2] cu o incidență de 1 caz la 15 milioane de locuitori pe an [3].

De-a lungul timpului au existat controverse privind numele, originea, diagnosticul și prognosticul acestei categorii de tumori [4].

În trecut, acestea erau considerate ca fiind neoplasme ale țesutului muscular neted și erau clasificate ca fiind leiomioame, leiomioblastoame, leiomiosarcoame sau schwannoame, iar începând cu 1983 Mazur și Clark le-au atribuit termenul de tumori stromale gastro-intestinale [5].

Originea GIST este atribuită precursorilor celulelor interstițiale Cajal de la nivel gastrointestinal [6].

Aceste tumori se pot întâlni oriunde de-a lungul întregului tract gastrointestinal, dar în principal localizarea este la nivel gastric [7] și prezintă o simptomatologie variată și nespecifică [8].

Tumorile non-epiteliale digestive reprezintă o provocare pentru chirurg, atât din punct de vedere al diagnosticului, cât și al stabilirii conduitei terapeutice corecte, ceea ce necesită continuarea și aprofundarea studiilor de specialitate în vederea stabilirii unui protocol clinic diagnostic și tratament adecvat [9].

Tumorile gastro-intestinale reprezintă un interes deosebit pentru lumea medicală, și în special pentru chirurgi, fapt subliniat și de Conferințele de Consens al Managementului GIST din 2001 și 2004, care au stabilit criterii de diagnostic clinic și paraclinic și tehnici terapeutice [5].

În prognosticul pacienților cu tumori non-epiteliale digestive sunt implicați numeroși factori cum ar fi: tipul histologic, mărimea, localizarea, gradul de invazie[7]. Pentru îmbunătățirea morbidității și mortalității bolnavilor cu tumori stromale gastro-intestinale sunt necesare atât studii de histopatologie și biologie moleculară cât și cercetare clinică și programe de screening [10].

Iată de ce teza de licență intitulată „GIST – studiu anatomopatologic, clinic și terapeutic” își propune o abordare a acestei problematici din punctul de vedere al diagnosticului și al terapiei, realizând un studiu epidemiologic, diagnostic și terapeutic.

CAPITOLUL 1

ANATOMIA TUBULUI DIGESTIV

ESOFAGUL

Esofagul este un organ musculo-fibros al tubului digestiv. Acesta face legătura între faringe și stomac. La persoanele adulte, acesta măsoară aproximativ 25 cm[11].

Din punct de vedere topografic, esofagul este împărțit în 3 segmente:

Segmentul cervical situat între faringe și intrarea în cutia toracică;

Segmentul toracic, care se întinde până la mușchiul diafragm;

Segmentul abdominal, situat între diafragm și cardia. [12]

1.1.1. Esofagul cervical

Esofagul cervical este poziționat pe planul cel mai profund al regiunii subhioidiene, posterior de porțiunea cervicală a traheii și are o lungime de 5-6 cm. Raporturile esofagului cervical sunt anterior cu peretele posterior al traheei și posterior, cu fața anterioară a coloanei cervicale. [13]

Vascularizația arterială a esofagului cervical este reprezentată de artera tiroidiană inferioară prin ramurile sale esofagiene superioare, în timp ce vascularizația venoasă este asigurată de venele esofagiene superioare care se varsă în venele tiroidiene superioare. Drenajul limfatic se realizează în nodulii cervicali profunzi, iar inervația este dată de ramuri ale nervilor vag, glosofaringian și filete din trunchiul simpatic cervical [12].

1.1.2. Esofagul toracic

Esofagul toracic are o lungime de 16-18 cm, situându-se posterior de trahee și anterior de coloana vertebrală. [14,15]

Vascularizația arterială este dată de arterele tiroidiene inferioare și de cele frenice superioare, iar cea venoasă de plexurile submucoase care superior se anastomozează cu vena azygos, iar inferior se unesc cu venele gastrice. Limfaticele esofagului toracic drenează în limfoganglionii dispersați de la cardia până la grupul supraclavicular. Inervația este asigurată de nervii vagi, nervii recurenți și de cei din lanțul simpatic cervico-toracic. [11]

1.1.3. Esofagul abdominal

Are o lungime de 1-3 cm, iar în această zonă, calibrul esofagului crește progresiv până la cardia, având un aspect radiologic de ampulă, de unde denumirea de ampulă esofagiană. În această regiune esofagul se continuă cu stomacul, comunicarea între cele doua organe se realizează la nivelul orficiului cardia.

În această regiune, esofagul are raport anterior cu lobul stâng hepatic și posterior cu diafragma și aorta.

Histologic, esofagul prezintă 4 tunici, cu particularități la nivelul fiecărui segment:

-mucoasa cu epiteliu pavimentos stratificat necheratinizat în porțiunea superioară și cilindric simplu în porțiunea inferioară,

-submucoasa, care conține țesut conjunctiv dens, vase sanguine și limfatice, plexul nervos Meissner, țesut limfoid și glande,

-musculara cu fibre striate în 1/3 superioară, fibre netede și striate în 1/3 medie și fibre netede în 1/3 inferioară, acestea din urmă fiind dispuse în 2 straturi, unul intern circular și unul extern longitudinal,

-adventicea cu țesut conjunctiv.[13]

STOMACUL

Stomacul este un organ intraperitoneal situat în etajul supramezocolic la nivelul lojei gastrice care ocupă cea mai mare parte a regiunii subfrenice stângi. Acesta comunică cu esofagul prin orificiul cardia, iar inferior se întinde până la duoden cu care comunică prin orificiul pilor. Are o lungime totală de aproximativ 25 cm și o capacitate de 1200-2200 cm3.[12]

Din punct de vedere al anatomiei macroscopice stomacul prezintă:

– 2 fețe: anterioară și posterioară,

– 2 curburi: curbura mare, convexă, situată la stânga și curbura mică, concavă, situată la dreapta,

-2 orificii: pilorul și cardia [11,16]

Mica curbură (curvatura ventriculi minor) – continuă marginea dreaptă a esofagului începând de la nivelul cardiei. Este concavă și măsoară aproximativ 15 cm. I se descriu un segment vertical și unul orizontal la intersecția cărora se află incizura angulară sau unghiul gastric. Segmentul orizontal se întinde până la nivelul orificiului piloric.[13]

Marea curbură(curvatura ventriculi major) – este convexă, măsoară aproximativ 40 cm și conturează marginea stângă a stomacului. Împreună cu marginea stângă a esofagului formează un unghi numit incizura cardiacă (incisura cardica) sau unghiul His. [15]

Pilorul (ostium pyloricum) reprezintă orificiul inferior al stomacului, care face legătura între antrul piloric și canalul piloric. Acesta din urmă se continuă cu duodenul de care este despărțit prin sfincterulul piloric. [17]

Peretele stomacului este constituit din patru tunici:

Tunica seroasă, formată din peritoneul visceral.

Tunica musculară, alcătuită din fibre musculare netede, așezate în trei straturi:

stratul extern format din fibre longitudinale

stratul mijlociu conține fibre așezate circular

stratul intern este format din fibre dispuse oblic

La nivelul acestei structuri se găsește plexul Auerbach. [18]

Tunica submucoasă este formată din fibre conjunctive și fibre elastice.

Tunica mucoasă este prevăzută cu numeroase cute longitudinale anastomozate, numite plici gastrice.[11]

Vascularizația stomacului provine din ramuri ale celor 3 artere care pornesc din trunchiul celiac:

artera hepatică prin artera gastrică dreaptă și artera gastroduodenală care emite artera gastroepiploică dreaptă,

artera splenică prin artera gastroepiploică stângă,

artera gastrică stângă prin arterele gastrice stângi.[19]

Întoarcerea venoasă se face prin vena coronară, vena gastroepiploică dreaptă și vena gastroepiploică stângă, tributare venei mezenterice superioară și venele gastrice scurte tributare venei porte. [17]

Inervația stomacului este realizată pe cale intrinsecă prin plexul nervos mienteric Auerbach la nivelul stratului muscular și a plexului nervos submucos Meissner de la nivelul stratului submucos. [13]

Inervația este formată din nervi vegetativi cu origine simpatică și parasimpatică. Astfel:

sistemul simpatic participă la inervația stomacului prin intermediul filetelor nervoase, plecate din plexul celiac,

sistemul parasimpatic este reprezentat de filetele nervoase ale trunchiului vagal anterior și ale trunchiului vagal posterior [12].

INTESTINUL SUBȚIRE

Intestinul subțire reprezintă porțiunea tubului digestiv care se întinde de la orificiul piloric până la nivelul valvei ileo-cecale și este împărțit în trei porțiuni: duoden, jejun și ileon. Lungimea medie este cuprinsă între 4 și 6 m [11].

1.3.1 Duodenul

Este prima porțiune a intestinului subțire și începe de la orificiul piloric și se continuă cu jejunul fiind împărțit în 4 porțiuni:

1. porțiunea superioară sau bulbul duodenal, măsoară aproximativ 5 cm și se întinde de la șantul duodenopiloric la flexura duodenală superioară. Este porțiunea mobilă;

2. porțiunea descendentă se întinde pe aproximativ 10 cm până la nivelul flexurii duodenale inferioare. Este segmentul acoperit de peritoneul parietal;

3. porțiunea orizontală de 10-12 cm care trece transversal pe flancul stâng al coloanei vertebrale și are raport anterior cu vasele mezenterice;

4. porțiunea ascendentă de 5-6 cm. La acest nivel se inseră ligamentul lui Treitz [12].

Vascularizația arterială se realizează prin artera gastroduodenală care emite arterele pancreaticoduodenale superioare și artera mezenterică superioară care emite arterele pancreaticoduodenale inferioare. Vascularizația venoasă este asigurată de venele gastroepiploică dreaptă și venele inferioare și superioare, anterioare și posterioare pancreatoduodenale, tributare venei porte. Circulația limfatică este asigurată de ganglionii hepatici și celiaci [13].

Inervația extrinsecă provine din fibrele vegetative simpatice și parasimpatice ale plexului celiac, iar cea intrinsecă este realizată de plexurile Auerbach și Meissner [19].

1.3.2 Jejunul și ileonul

Reprezintă cea mai lungă parte a tubului digestiv cu o lungime de aproximativ 4-6m și se întinde de la flexura duodeno-jejunală la valvula ileocecală. Deși sunt segmente mobile, jejunul și ileonul sunt fixate prin mezenter la peretele abdominal posterior. Formează un număr de 14-16 anse intestinale [13].

Vascularizația arterială provine din artera mezenterică superioară iar cea venoasă din vena mezenterică superioară. Inervația este dată de fibrele plexului celiac, ce formează plexul Auerbach care este responsabil de motilitatea intestinală și plexul Meisser care inervează mucoasa și structurile sale [11].

COLONUL

Colonul este porțiunea tubului digestiv care se prezintă sub forma unui cadru deschis parțial inferior care înconjoară ansele intestinale. Este alcătuit din: cec, apendice, colon ascendent, colon transvers, colon descendent și sigmoid. Se întinde de la nivelul valvei irovine din fibrele vegetative simpatice și parasimpatice ale plexului celiac, iar cea intrinsecă este realizată de plexurile Auerbach și Meissner [19].

1.3.2 Jejunul și ileonul

Reprezintă cea mai lungă parte a tubului digestiv cu o lungime de aproximativ 4-6m și se întinde de la flexura duodeno-jejunală la valvula ileocecală. Deși sunt segmente mobile, jejunul și ileonul sunt fixate prin mezenter la peretele abdominal posterior. Formează un număr de 14-16 anse intestinale [13].

Vascularizația arterială provine din artera mezenterică superioară iar cea venoasă din vena mezenterică superioară. Inervația este dată de fibrele plexului celiac, ce formează plexul Auerbach care este responsabil de motilitatea intestinală și plexul Meisser care inervează mucoasa și structurile sale [11].

COLONUL

Colonul este porțiunea tubului digestiv care se prezintă sub forma unui cadru deschis parțial inferior care înconjoară ansele intestinale. Este alcătuit din: cec, apendice, colon ascendent, colon transvers, colon descendent și sigmoid. Se întinde de la nivelul valvei ileo-cecale la orificiul anal și are o lungime în medie de 1,3-1,8 m [17].

1.4.1. Cecul este prima porțiune a intestinului gros cu o lungime de aproximativ 5 cm. Acesta prezintă pe fața postero-mediană un vestigiu numit apendicele vermiform [18].

1.4.2. Colonul ascendent se întinde de la valvula ileocecală până la flexura colică dreaptă. Are aproximativ 12 cm lungime. Anterior, medial și lateral este învelit de peritoneu, iar prin intermediul acestuia vine în raport cu ansele intestinului subțire [14].

1.4.3. Colonul transvers începe de la nivelul flexurii colice drepte, unde are raport anterior cu lobul drept al ficatului și traversează cavitatea abdominală până la nivelul flexurii colice stângi unde are raport cu splina. Este segmentul cel mai lung (50 cm) și mai mobil al intestinului gros, fiind susținut doar de mezenter [19].

1.4.4. Colonul descendent continuă colonul transvers, este acoperit de peritoneu medial, lateral și anterior, iar posterior vine în contact cu peretele abdominal posterior și marginea laterală a rinichiului stâng [18].

1.4.5. Sigmoidul este ultimul segment al cadrului colic și se poziționează în fosa iliacă stângă. Prezintă o porțiune pelvină care vine în raport cu vezica urinară și rectul. [12]

Vascularizația arterială a colonului provine din artera mezenterică superioară, artera mezenterică inferioară și ramuri ale arterei hipogastrice. Sângele venos este drenat prin vena mezenterică superioară și vena mezenterică inferioară [18]. Vasele limfatice drenează limfa în ganglionii epicolici, paracolici, mezocolici și în cei principali de la rădăcina arterelor mezenterice. Inervația se realizează prin fibre parasimpatice ale nervului vag și fibre simpatice [17].

RECTUL

Reprezintă ultima parte a tubului digestiv cu o dimensiune de 15 cm. Acesta continuă colonul, coboară prin pelvis, străbate perineul și se termină cu canalul anal care se deschide la exterior prin anus. Limita superioară a rectului este dată de mezocolonul sigmoid și corespunde vertebrei S3, iar limita inferioară este reprezentată de joncțiunea tegumentului anal cu pielea perineului [13] .

Rectul are o porțiune pelvină – ampula rectală și una perineală – canalul anal [19]. Loja rectală este delimitată în posterior de sacru și coccis, lateral de mușchii ridicatori anali, anterior de fascia prostato-peritoneală la bărbat și de parametru la femei, inferior, loja este închisă prin aderențele ridicătorilor anali și a fasciilor lor la pereții rectului, iar superior, loja este închisă parțial de peritoneu [11].

Vascularizația arterială a rectului provine din:

artera superioară rectală (hemoroidală),

arterele mijlocii și inferioare rectale,

artera mediană sacrală.

Circulația venoasă drenează prin vena superioară rectală care se varsă în sistemul portal și venele rectale mijlocii și inferioare ce se varsă în circulația sistemică [18]. Sfincterul intern are inervație motorie din fibrele simpaticului, iar peretele rectal inferior este inervat de nervul splahnic pelvic și nervul hipogastric împreună formând plexul rectal. Mușchii ridicători anali sunt controlați de nervii scalari 3 și 4 [17].

CAPITOLUL 2

TUMORILE STROMALE GASTRO-INTESTINALE

DEFINIȚIE

Tumorile stromale gastrointestinale sunt o categorie specială de tumori ale țesutului mezenchimal al tractului gastrointestinal, care, ca și malignitate, variază de la benign la malign. Aceste tumori sunt determinate de activarea mutațiilor genelor KIT și PDGFRA, iar din punct de vedere histologic sunt un grup polimorf cuprinzând o varietate de tipuri de forme histologice [20].

ÎNCADRARE NOSOLOGICĂ

Mazur și Clark au fost primii care, într-un studiu din 1983, au utilizat termenul de tumori gastrointestinale stromale pentru a denumi acest grup de neoplasme non-epiteliale caracterizat prin polimorfism histologic și grade diferite de diferențiere celulară ce se pot dezvolta la orice nivel al tractului digestiv [5,21].

În categoria tumorilor mezenchimale ale tractului digestiv au fost incluse o bună perioadă de timp și leiomioamele, leiomiosarcoamele și schwanoamele, tumori caracterizate printr-o structură morfologică asemănătoare cu țesutul muscular sau nervos [1].

Dat fiind faptul ca tumorile cu punct de plecare în țesutul muscular neted de la nivel gastrointestinal sunt foarte rare, cele mai multe tumori clasificate în aceasta categorie în trecut sunt acum considerate GIST. Un alt exemplu îl reprezintă tumorile cu punct de plecare sistemul nervos autonom de la nivel gastrointestinal, descrise în anii 1980 și care erau anterior numite plexosarcoame [22] și care în prezent, după studii imunohistochimice care au demonstrat pozitiviteatea KIT și mutațiile KIT, au fost reclasificate ca fiind GIST [23].

CLASIFICARE

Un criteriu de clasificare al tumorilor stromale gastrointestinale îl reprezintă malignitatea. Acestea pot face parte dintr-una din categoriile: tumori benigne, tumori borderline, tumori maligne sau tumori cu potențial malign [24]. Unele studii arată că 25-30% dintre GIST sunt maligne, iar restul sunt cu potențial incert malign [25].

Studiile clinice existente până în acest moment nu au putut clarifica și stabili cu certitudine caracterul benign sau malign al acestui grup de tumori [26]. Unele studii publicate în anii 80 au arătat că aceste tumori nu prezintă caracteristicile diferențierii musculare netede, în timp ce altele prezintă diferențiere neuronală [27].

Similaritatea din punct de vedere imunofenotipic cu celulele interstițiale Cajal a dus la concluzia că GIST sunt provenite din acest tip de celule [28,29,30].

Deși în ultimii ani au fost publicate numeroase studii care aveau ca scop aducerea unor clarificări în ceea ce privește încadrarea nosologică a acestor tumori, nici până în prezent nu sunt cunoscute și pe deplin înțelese toate aspectele clinico-biologice, histologice și evolutive care țin de această patologie

În ultimii ani au fost aduse clarificările necesare încadrării nosologice a acestor tumori, fiind descrise principalele lor caracteristici clinico-biologice, histologice și evolutive, dar nici acum toate aspectele nu sunt clarificate și pe deplin înțelese [31].

EPIDEMIOLOGIE

Epidemiologia globală a GIST nu este înca bine cunoscută. Există unele studii care stabilesc incidența GIST la nivelul diferitelor state. Conform unor studii efectuate în Suedia, Islanda și Olanda ea se situează în jurul a valorii de 11-14,5 cazuri la milionul de locuitori [32,33,34].

Incidența GIST poate fi subevaluată din cauza faptului că mulți pacienți supraviețuiesc cu boala ani de zile fără a prezenta manifestări. Există în literatura de specialitate citate cazuri în care au fost descoperite 2 cazuri de GIST în aproape 1000 de autopsii efectuate [32].

De asemenea frecvența GIST poate crește ca urmare a introducerii de noi metode și criterii de diagnostic sau ca urmare a creșterii conștientizării acestei maladii [34].

GIST reprezintă între 1/6-1/3 din totalul sarcoamelor de țesuturi moi, această proporție depinzând de numărarea cazurilor de GIST mici, fără simptomatologie și de GIST descoperite accidental [35].

GIST reprezintă circa 1-2% din totalul tumorilor sistemului digestiv și 80% din cele de origine mezenchimală [36].

Vârsta medie de diagnostic a GIST este în jur de 58 de ani [37]. Doar 10% sunt diagnosticate sub 40 de ani [38] și mai puțin de 1% sunt diagnosticate sub vârsta de 18 ani [39].

Nu este o diferență clară între sexe cu excepția categoriei de GIST maligne care par a fi mai frecvente în cazul bărbaților decât al femeilor cu un sex ratio de 55:45 [20].

GIST pot fi localizate oriunde la nivelul tractului digestiv, între porțiunea inferioară a esofagului și anus. Cea mai frecventă localizare este la nivelul stomacului (60-70%), urmată de localizarea intestinului subțire (~30%), rect (~4%) și colon și doar un număr mic de cazuri au fost raportate la nivelul esofagului (<1%) și apendicelui [20,40,41].

Au fost semnalate și cazuri cu localizare extradigestivă la nivelul peritoneului, mezenterului și retroperitoneului, o parte dintre aceste tumori fiind primare, altele fiind determinări secundare ale unei tumori cu localizare primară la nivelul tractului digestiv [42,43]. Sunt citate și localizări la nivelul veziculei biliare, pancreasului, ficatului sau vezicii biliare [44]. Aceste tumori se numesc tumori stromale extradigestive (EGISTs) [45].

Cele mai multe GIST sunt sporadice, dar aproape 5% sunt asociate cu alte sindroame tumorale. Dintre acestea cea mai frecventă este neurofibromatoza tip 1 (maladia von Recklinghausen) care este asociată cu apariția de multiple tumori de mici dimensiuni cu localizare intestinală. Asocierea cu triada Carney care cuprinde tumori gastro-intestinale, chondroame pulmonare și paraganglioame, precum și sindromul GIST familial este foarte rară [20].

Se ia în calcul și o transmitere genetică, posibil autozomal-dominantă [4].

Nu există elemente care să sugereze diferențierea incidenței în funcție de poziția geografică, etnie, rasă sau ocupația pacienților [46].

ETIOPATOGENIE

Originea GIST a fost demonstrată a fi celulele interstițiale Cajal care formează o rețea cu rol de pacemaker la nivelul tractului gastro-intestinal [30]. Pentru că tumorile stromale gastrointestinale să se dezvolte din acest tip de celule este necesar ca acestea să capete fenotip malign prin activare sau prin mutații ale protooncogenelor c-KIT [47]. Celulele Cajal sunt localizate între neuronii intramurali și celulele musculare netede ale tubului digestiv de unde emit unde electrice lente [48].

GIST sunt neoplasme care păstrează caracteristicile ultrastructurale ale celulelor musculare netede, dar au ca și markeri imunohistochimici CD-34, actina, desmina și proteina S-100 [48].

La examenul imunohistochimic care este utilizat atât ca test diagnostic cât și ca modalitate de stabilire a strategiei terapeutice se identifică proteina proto-oncogenă c-KIT [4].

Dacă, până în anii 1960, tumorile stromale gastro-intestinale erau considerate ca fiind neoplazii ale stratului muscular neted al tubului digestiv, studiile imunohistochimice efectuate la începutul anilor 1980 au arătat că unele tumori nu prezintă caracteristicile diferențierii musculare netede, în timp ce altele prezintă markeri ai diferențierii neuronale.

În anul 1986 este izolat retrovirusul Hardy-Zuckerman 4 Feline Sarcoma Virus (HZ4-FeSV) la nivelul unui fibrosarcom dezvoltat la feline. La nivelul genomului viral se identifică v-kit, al cărei omolog celular uman este c-kit, iar în anul 1988 devine cert faptul că c-Kit codifică un receptor tirozin-kinazic transmembranar – kit (CD 117+). La începutul anilor 1990 se descoperă faptul că 60-70% din GIST exprimă și receptorii CD 34. În urma acestor studii s-a stabilit astfel că originea acestor tumori este celula interstițială intestinală Cajal iar promotorul procesului oncologic este mutația genetică a oncogenei C-kit. Expresia receptorului membranar KIT/CD 117 fiind considerată markerul imunohistochimic al GIST [19].

C-KIT este o glicoproteină de 145 kDa, iar receptorul KIT poate fi detectat prin colorare imunohistochimică pentru CD117. Autofosforilarea C-KIT stimulează proliferarea celulară necontrolată, activitatea fiind independentă de ligandul tirozinkinazei [4].

Într-unele studii referitoare la patogeneza GIST s-a arătat că 95% dintre GIST prezintă mutații c-KIT pozitive în special la nivelul receptorului CD117 [29].

Cele mai frecvente mutații ale protooncogenei c-KIT sunt la nivelul exonului 11 (90%) și sunt reprezentate de deleții, deleții-inserții, mutații punctiforme missense, duplicații și uneori inserții. Această categorie de mutații răspunde bine la tratamentul cu imatinib [39,49].

Mutațile la nivelul exonului 9, domeniul extracelular sunt reprezentate aproape în totalitate de duplicații la nivelul a doi codoni. Această mutație determină la nivelul tumorii un comportament mai puțin responsiv la tratamentul cu imatinib decât în cazul tumorilor care prezintă mutații la nivelul exonului 11[50].

Mutațiile la nivelul exonilor 13 și 17, adică primul și al doilea domeniu al tirosinkinazei, sunt rare și sunt de tipul mutațiilor punctiforme missens. Unele mutații la acest nivel determină un răspuns slab la tratamentul cu imatinib și, mai mult, conferă tumorilor rezistență secundară la această substanță [51].

O altă categorie de mutații prezente în cazul GIST sunt cele de la nivelul PDGFRα (Platelet-Derived Growth Factor Receptor). Acestea sunt întâlnite în proporție de până la 10% [39,49].

Aceste mutații sunt cel mai des întâlnite în localizările gastrice și mult mai rar în cazul GIST duodenal [39]. La unele dintre aceste tumori există o expresie KIT aproape nedetectabilă [52]. Cea mai frecventă mutație este cea de tipul substituției la nivelul exonului 18, urmată de deleții, deleții-inserții și inserții. Această categorie de mutații oferă tumorii rezistență secundară la tratamentul cu imatinib [53]. Există citate și mutații la nivelul exonului 12 (domeniul juxtamembranar) și mutații la nivelul exonului 14 dar acestea sunt destul de rare [54].

Există un număr de GIST care sunt asociate cu alte patologii. Este cazul predilecției crescute a pacienților cu neurofibromatoză care dezvoltă GIST într-o proporție mult mai mare decât tumorile cu origine nervoasă. Cel mai frecvent GIST asociate neurofibromatozei 1 se localizează la nivelul duodenului, jejunului și ileonului și mai puțin la nivelul stomacului și colonului și sunt adesea multiple [55]. Media vârstei de diagnosticare este mai mică decât media în cazul GIST sporadice [56]. De asemenea, o caracteristică a acestor tumori este negativitatea pentru mutațiile KIT sau PDGFRA [57].

Triada Carney este combinarea GIST gastric, hamartomului (sau condromul pulmonar) și paraganglioamelor extraadrenale. Pentru a avea un diagnostic pozitiv este nevoie de prezența a 2 din cele 3 patologii, cea mai frecventă asociere fiind între primele două elemente. Vârsta de debut variază între 5 și 50 de ani cu distanțare între apariția diferitelor componente. S-a observat o tendință de apariție în rândul femeilor, dar o lipsă a agregării familiale. De asemenea nu există mutații specifice acestui sindrom [58].

Au fost raportate cazuri de familii cu o predominanță a acestei patologii. Este vorba de sindromul de GIST familial descris în cazul a cel puțin 14 familii, sindrom care are o transmitere autosomal dominantă [59]. Localizarea frecventă este la nivelul stomacului sau a intestinului subțire și frecvent se dezvoltă tumori multiple [60].

CAPITOLUL 3

DIAGNOSTICUL TUMORILOR STROMALE GASTROINTESTINALE

3.1. DIAGNOSTIC CLINIC

Diagnosticul clinic al tumorilor stromale gastro-intestinale poate fi greu de stabilit într-un stadiu incipient deoarece acestea sunt asimptomatice până în momentul în care ating dimensiuni mari, iar atunci cand devin simptomatice pot avea manifestări nespecifice de tipul durerilor abdominale, anemiei și fatigabilității, ceea ce determină un diagnostic eronat [61].

Absența simptomelor în stadiile incipiente este legată în primul rând de dimensiunile care rămân mult timp reduse. Creșterea în volum a tumorii determină simptomatologia, adesea nespecifică și în ultimă instanță complicațiile [62]. În 50-70% din cazuri se poate evidenția o tumoră palpabilă la examenul clinic, în alte cazuri GIST se diagnostichează în stadiul de complicație (hemoragie digestivă superioară, ocluzie intestinală, icter obstructiv) [63].

Există studii care arată că 70% dintre tumori se diagnostichează în stadii simptomatice, aproximativ 20% accidental intraoperator sau în cursul unor investigații pentru alte acuze și până la 10% în timpul autopsiilor [64].

Cea mai frecventă prezentare este hemoragia gastrointestinală care se întâlnește în cazul tumorilor ulcerate, benigne sau maligne, cu localizare la nivelul oricărui segment al tractului digestiv. Aceasta poate cauza atat anemie cronică, atunci când este redusă cantitativ și este întinsă pe o perioadă mai mare de timp sau se exteriorizează prin melenă sau prin hematemeză, ambele putând determina prezență la medic de urgență [20].

Simptomatologia GIST depinde și de localizarea tumorii. În localizările la nivelul esofagului cel mai frecvent simptom este disfagia, iar unele tumori determină compresiune mediastinală ceea ce determină dureri retrosternale [40, 65].

Tumorile localizate la nivel gastric au simptomatologie nespecifică cuprinzând grețuri, vărsături, dureri epigastrice, anorexie, inapetență uneori fiind însoție de mărirea de volum a abdomenului sau chiar melenă cu sau fără hematemeză [9].

Tumorile cu localizare duodenală pot simula simptomatologie caracteristică tumorilor pancreatice [66].

Tumorile cu sediu la nivelul intestinului subțire determină dureri abdominale, hemoragii și uneori pot mima o colică biliară sau o apendicită [67].

Localizările la nivelul colonului sunt caracterizate de tulburări ale tranzitului intestinal, distensie abdominală sau hemoragie digestivă [68].

În cazul tumorilor localizate la nivelul rectului, diagnosticul clinic este facilitat de posibilitatea realizării tușeului rectal care relevă caracteristicile acesteia [9].

Dezvoltarea exofitică într-un spațiu permisiv cum este cavitatea abdominală permite o evoluție îndelungată și asimptomatică până în momentul apariției unei complicații care impune investigații sau intervenție chirurgicală de urgență [63].

3.2. DIAGNOSTIC IMAGISTIC

Așa cum am arătat în subcapitolul precedent, diagnosticul clinic este greu de stabilit prin lipsa sa de specificitate și prin polimorfismul simptomelor. De aceea explorările paraclinice, în special cele imagistice, au un rol important în strategia diagnostică a GIST [7].

Evaluarea inițială a acestor tumori se realizează prin tranzit baritat eso-gastric, examen ecografic, examen endoscopic, examen computer tomografic abdomino-pelvin cu substanță de contrast [69].

Examenul endoscopic și tranzitul baritat au un rol deosebit în diagnosticul preoperator [70].

Examenul endoscopic are un rol important în aprecirea localizării tumorale, a dimensiunilor și a caracteristicilor acesteia. De asemenea are rol în prelevarea biopsiilor pentru examenul histopatologic. Tumorile pot fi vizualizate sub forma unei excrescențe submucoase care prezintă ulcerații, zone de hemoragie și uneori focare de necroză, mai ales în cazul tumorilor mari a căror creștere rapidă determină ischemie [71].

Examenul radiologic baritat permite vizualizarea unei mase cu creștere exofitică, cu margini relativ bine delimitate sau uneori o îngroșare asimetrică a peretelui intestinal [72].

O tehnică recent introdusă în diagnosticarea paraclinică a tumorilor stromale gastrointestinale o reprezintă ultrasonografia endoscopică. Aceasta evidențiază o masa hipoecogenă, cu origine de obicei din tunica musculară proprie sau din musculara mucoasei. De asemenea permite aprecierea caracterului malign în prezența unor tumori cu dimensiuni de peste 4 cm, cu marginile neregulate și în prezența chisturilor și a locusurilor hipoecogene [5].

Conferința de Consens al Managementului GIST din 2004 recomandă utilizarea tomografiei computerizate, a rezonanței magnetice nucleare și a tomografiei cu emisie de pozitroni pentru evaluarea GIST [73].

Investigația de elecție a pacienților care prezintă masă abdominală palpabilă sau supiciune clinică de tumoră stromală este tomografia computerizată. Se utilizează atât în diagnosticul preoperator cât și în supravegherea în dinamică în postoperator [74].

Examenul RMN este mult superior examenului computer tomografic în diagnosticul preoperator al GIST rectale, iar tomografia computerizată cu emisie de pozitroni detectează cu sensibilitate mult mai mare răspunsul tumoral precoce la tratamentul cu imatinib în cazul tumorilor inițial considerate nerezecabile sau în cazurile suspicionate ca fiind în stadiul de metastaze [69].

Deși investigațiile imagistice reprezintă o etapă importantă în diagnosticul preoperator al tumorilor stromale gastrointestinale, acestea nu au capacitatea de a preciza natura histologică precum și benignă sau malignă a tumorii. De aceea, cea mai importantă etapă în stabilirea diagnosticului de certitudine este cea a examenului histopatologic și imunohistochimic [74].

Examenul bioptic se poate realiza fie prin puncție aspirativă cu ac fin percutan în timpul endoscopiei digestive superioare, fie prin puncție biopsie ghidată prin tomografia computerizată sau prin eco-endoscopie digestivă superioară, fie prin prelevarea directă de material bioptic cu ocazia laparoscopiei sau laparotomiei [74].

Este important de precizat că această categorie de tumori prezintă consistență scazută, iar examenul bioptic se poate complica cu o hemoragie sau poate determina chiar diseminarea celulelor tumorale, având astfel un impact negativ asupra prognosticului bolii. De aceea nu este recomandată biopsia ghidată echografic și se preferă biopsia ghidată endoscopic [75].

3.3.DIAGNOSTIC HISTOPATOLOGIC

Diagnosticul de certitudine al GIST se realizează, la fel ca și în cazul altor tumori, prin examen anatomopatologic macro și microscopic.

Dimensiunea GIST variază foarte mult de la câțiva milimetri la peste 30 cm, dimensiunea medie fiind între 5 și 8 cm . Macroscopic, GIST are de obicei o creștere exofitică [4].

Tumorile de dimensiuni mic, sub 2 cm, sunt acoperite de mucoasa intactă, în schimb, cele de dimensiuni mari, peste 5 cm, prezintă ulcerații superificale, cu focare de hemoragie și necroză, ceea ce le conferă fragilitate și riscul de a se rupe intraoperator [76].

În funcție de tipul celular predominant, GIST se clasifică microscopic în tumori cu celule fuziforme, cele mai frecvente, prezente în până la 70% din cazuri, GIST epiteloide (20% din cazuri) și tumori mixte în 10% din cazuri [77]. Tumorile localizate la nivelul intestinului subțire pot mima sub aspect macroscopic paragangliomul, tumorile carcinoide, glomusul sau liposarcomul mixoid, iar sub aspect histologic pot asocia fibre skenoide stromale asemănătoare unor nodului din fibre de colagen, PAS pozitive globulare sau de formă mai alungită, integrate în structura tumorii [25].

Celulele fuziforme sunt eozinofilice, dispuse în fascicule scurte cu aspect sincițial și nuclei ovoizi. Uneori pot conține vacuole citoplasmatice juxtanucleare care sunt specifice tumorilor stromale gastrice. Colagenul stromal este minimal, de aceea vasele apar microscopic foarte fragile, iar riscul de hemoragie este foarte mare [24].

GIST epitelioide prezintă celule rotunde sau poligonale, cu citoplasmă clară sau eozinofilică și nuclei rotunzi-ovalari. Unele tumori epiteloide au o structură bine diferetiată, necesitând diagnostic diferențial cu neoplasmele epiteliale sau melanocitice [78].

În cazul GIST mixte, se poate observa o trecere bruscă de la un tip la altul de țesut, respectiv epiteloid și fuziform sau o răspândire difuză a ambelor tipuri [79].

Tumorile tip EGIST nu contin celule interstițiale Cajal, dar sunt alcătuite din celule mezenchimale pluripotente, predecesoare ale celulelor Cajal [35].

Și examenul imunohistochimic este important pentru caracterizarea acestor tumori. În proporție de peste 95% aceste tumori sunt CD117 pozitive. Acest marker nu poate fi considerat patognomonic din cauza expresiei sale și la nivelul limfoamelor aplastice cu celule mari, fibromatozei, mastocitozei, sarcomului sinovial, rabdomiosarcomului, angiosarcomului, gliomului, germinomului sau sarcomului Ewing [25].

În celule GIST au mai fost semnalați și alți markeri imunohistochimici, între care DOG1.1 pozitiv în toate tumorile stromale, chiar și în acele celule KIT-negative sau cu mutații PDGFRα [74].

Alte studii au identificat ca și markeri: actina în 20-40%, h-caldesmon, CD44, vimentina, proteina S-100 în sub 5% din cazuri și desmina în sub 2% din cazuri. De asemenea prezența antigenului CD34 este considerată factor de prognostic nefavorabil, spre deosebire cu CD44 [80].

Proteina S-100 are o expresie puternică în rândul tumorilor cu origine nervoasă precum schwanoamele și în tumorile stromale ale intestinului subțire și mai puțin în tumorile mezenchimale, determinarea acesteia făcând diferențierea între tumorile stromale și cele mezenchimale [81].

Un alt obiectiv al examenului histopatologic este stabilirea caracterului malign sau benign. Cele mai multe tumori stromale sunt benigne, iar aproximativ 20-30% sunt maligne [44].

Stabilirea potențialului malign pe baza caracteristicilor clinio-patologice este uneori dificil dar există elemente care îl sugerează: necroza, metastazele hepatice, metastazele intraabdominale, indicele mitotic [82].

Diagnosticul pozitiv GIST și alegerea tratamentului corespunzător sunt posibile doar prin studierea în anasamblu a aspectelor clinice, imagistice, morfopatologice, imunohistochimice [84].

CAPITOLUL 4

TRATAMENTUL TUMORILOR STROMAL GASTROINTESTINALE

Tratamentul tumorilor stromale gastrointestinale este complex cuprinzând terapie chirugicală, dar și medicală, iar în cazul tumorilor maligne se adaugă chimioterapia și radioterapia [10, 61].

Terapia cu tentă curativă este intervenția chirurgicală radicală, aceasta putându-se realiza atât laparoscopic cât și prin laparotomie [45].

Datorită diversității caracteristicilor acestor tumori (localizare, extindere, complicații, comorbidităti, focare metastatice) managementul terapeutic este stabilit de o echipă complexă formată din chirurg, gastroenterolog, oncolog, anestezist și anatomopatolog. În cazul tumorilor gastrice sub 1 cm, care nu prezintă semne de malignitate, iar starea pacientului permite temporizarea intervențiilor chirurgicale, se preferă supravegherea endoscopică în dinamică, iar în cazul în care tumora are tendință la creștere sau începe să se ulcereze, aceasta trebuie îndepărtată chirugical [10, 45, 61].

În cazul tumorilor sub 8 cm, rezecția se poate face laparoscopic, dar trebuie ținut cont de evitarea diseminării intraoperatorii, fiind nevoie astfel de realizarea rezecției cu pseudocapsulă integră și în sac protector [45, 84, 85].

Laparotomia are ca scop rezecția macroscopică completă, cu margini negative (R0), cu pseudocapsulă intactă, permite explorarea abdominală pentru metastaze peritoneale sau hepatice, rezecția lărgită sau în bloc daca este necesară, rezecția extra-GIST și managementul marginilor pozitive microscopic de la caz la caz [72]. Laparoscopia este acceptabilă dacă este posibilă rezecția cu margini negative microscopic, necesită folosirea sacului protector pentru tumoră și este aplicabilă tumorilor <8cm, în special celor cu localizare gastrică. Endoscopia este utilă în supravegherea GIST sub 1 cm, dar nu are indicații pentru rezecții [45].

Tipul de rezecție se alege în funcție de caracteristicile tumorii [85].

Tumorile mai mici de 2 cm de la nivelul esofagului beneficiază de rezecție locală cu margini negative obligatorii, iar cele mai mari de 2 cm beneficiază de esofagectomie Ivor Lewis prin procedeul Merendino. Localizările la nivel gastric beneficiază de rezecție locală laparo-endoscopică în cazul tumorilor sub 2 cm și de rezecție cuneiformă endoscopică sau de laparatomie cu rezecție după caz, pentru cele peste 2 cm. Tumorile localizate la nivelul intestinului subțire pot beneficia de rezecție cuneiformă, segmentară sau de procedeul Whipple, cele de la nivelul colonului de rezecție segmentară fără limfadenectomie, iar cele de la nivelul rectului de rezecție abdomino-perineală sau exenterare pelvină [46, 76, 84].

O dată cu introducerea terapiei țintită cu imatinib, la începutul anilor 2000, tratamentul GIST a trecut într-o nou eră, crescând rata de supraviețuire și scăzând rata de recurență a bolii. Rata de supraviețuire la 5 ani la pacienții operați pentru GIST, înainte de introducerea tratamentului cu imatinib era estimată la 42-54% [72].

Ca tratament neo-adjuvant, imatinibul este utilizat pentru reducerea dimensiunilor tumorii primare, dar și pentru a păstra cât mai mult din organul interesat. Postoperator, este recomandat tratamentul adjuvant cu imatinib în cazul tumorilor cu potențial de recidivă mare sau în cazul în care intraoperator s-a produs ruperea pseudocapsulei tumorale [47].

Riscul recidivelor în cazul GIST depinde de dimensiunea tumorii și de rata mitotică. Astfel un risc foarte scăzut îl prezintă tumorile <2 cm cu rată mitotica <5/50 HPF, risc scăzut pentru tumorile între 2-5 cm cu rată mitotică <5/50 HPF, risc mediu pentru tumorile <5cm și rată mitotică 6-10/50 HPF sau cele cu dimensiuni între 5 și 10 cm și cu rată mitotică sub 5/50 HPF. Riscul mare îl prezintă tumorile peste 10cm, indiferent de rata mitotică, cele cu rată mitotică >10/50 HPF, indiferent de dimensiuni și cele cu dimensiuni >5cm și cu o rată mitotică >5/50 HPF [48].

Totuși, terapia adjuvantă pentru GIST cu risc de recidivă nu și-a demonstrat eficacitatea prin studii de specialitate și a fost considerată experimentală la început. Au fost realizate o serie de studii randomizate cu privire la siguranță și eficacitatea administrării a 400 mg imatinib zilnic. Studiul ACOSOG Z9001 compară administrarea de imatinib cu administrarea de placebo timp de 12 luni la pacienții operați R0 cu tumori peste 3cm. Rezultatul a fost că pacienții care au primit imatinib timp de 1 an au avut recidivă a bolii după o perioadă mai îndelungată față de cei care au primit placebo. Studiul EORTC compară administrarea de imatinib timp de 24 de luni cu simpla supraveghere, a pacienților cu risc mediu și risc mare de recidivă, acesta demonstrând că pacienții tratați au rată de recidivă mai mică față de cei care au fost doar supravegheați. Studiul AIO al Grupului Scandinav de Sarcoame pe pacienții operați R0 cu risc mare sau foarte mare de recidivă sau cei care au recidivat, incluzând și pacienții la care s-a produs ruptura tumorii intraoperator, a comparat administrarea la acești pacienți a terapiei cu imatinib timp de 12 luni sau 36 de luni , aceștia din urmă prezentând o rată de recidivă mai mică decât cei dintâi [35].

În urma acestor studii s-a ajuns la concluzia ca tratamentul cu imatinib timp de 3 ani în doză de 400 mg pe zi este cel standard pentru pacienții cu GIST operați R0 cu risc mare de recidivă sau la pacienții cu recidive. La pacienții cu risc scăzut sau foarte scăzut nu este necesară administrarea de tratament adjuvant, iar la pacienții cu risc intermediar de recidiva nu s-a stabilit un consens cu privire la terapia adjuvantă [86].

Tratamentul cu imatinib a fost implementat luând în considerare dimensiunile tumorii și rata mitotică, dar este necesară și analiza mutațiilor KIT sau PDGFRAα pentru a stabili cu acuratețe rezultatele terapiei adjuvante. Mutațiile PDGFRA D842V predispun la rezistență la tratamentul cu imatinib, iar mutație pe exonul 9 KIT necesită doze sporite de imatinib – 800mg zilnic [87, 88].

Terapia neo-adjuvantă standard este folosită în cazul pacienților care prezintă tumori inoperabile în stadiu de boală locală avansată, la pacienții cu metastaze și la cei cu tumori de dimensiuni mari, folosindu-se o doză standard de 400 mg pe zi și se administrează până la diminuarea masei tumorale, devenind posibilă astfel intervenția chirurgicală. În cazul absenței unui răspuns terapeutic și în condițiile progresiei bolii se mărește doza la 800mg pe zi [89, 90].

Dacă nici după creșterea dozei de imatinib nu se obțin rezultate sau pacientul prezintă rezistență la acesta, se utilizează sunitinb-ul în doze de 50 mg zilnic timp de 4 săptămâni urmate de 2 săptămâni de pauză. Există autori care menționează că administrarea dozei de 37,5 mg zilnic este eficientă și bine tolerată, dar lipsesc studiile comparative randomizate care să susțină această concluzie [76, 91].

CAPITOLUL 5

EVOLUȚIE NATURALĂ ȘI COMPLICAȚII

În managementul tumorilor stromale gastrointestinale trebuie să se țină cont și de caracterul evolutiv al acestor tumori, dar și de complicațiile pe care le pot genera. În general nu se poate prognoza evoluția tumorilor în funcție de caracteristicile lor [47].

Dacă inițial s-a considerat că tumorile stromale gastro-intestinale de dimensiuni mici au o evoluție benignă, în prezent s-a demonstrat comportamentul lor imprevizibil cu metastazare tardivă [82].

GIST au un potențial mare de malignizare, dar și de metastazare, 20-50% din pacienți prezentându-se cu metastaze multiple în alte organe. Este cazul leziunilor mici, care mult timp sunt asimptomatice și se descoperă accidental deja în forme avansate. Simptomele apar în medie după 4-6 luni de la apariția tumorii infraclinice, iar generalizarea procesului se produce în circa 2 ani [5].

Durata medie de supraviețuire a pacienților în stadii avansate cu metastaza multiple este de doar 41 de săptămâni, ceea ce a impulsionat lumea medicala la găsirea și definirea unor criterii de malignizare care să determine depistarea precoce. Astfel, la Conferința de Consens al Managementului GIST din 2001 s-a propus aprecierea riscului malignizării prin intermediul dimensiunilor maxime tumorale și a indicelui mitotic [44].

Tumorile mai mari de 5 cm și cu rată mitotică peste 5/50 HPF au risc de malignizare mai mare decât cele cu dimensiuni mai mici. Totuși dimensiunile nu sunt relevante pentru că sunt documentate cazuri de malignizare și în rândul tumorilor de dimensiuni mici [74].

Indicele proliferativ ki-67 a fost și el propus pentru stabilirea prognosticului malign, de multe ori acesta fiind mai veridic decât indicele mitotic [74].

Unele studii afirmă că riscul de malignizare depinde și de localizarea tumorii primare, un exemplu fiind GIST gastric care are predominant caracter benign și evoluție favorabilă în timp, spre deosebire de cel cu localizare la nivelul intestinului subțire, care cu aceleași dimensiuni și același indice mitotic are evoluție nefavorabilă [92].

Cele mai frecvente metastazări au loc la nivelul țesutului conjunctiv intraabdominal și la nivel hepatic. În cazul tumorilor sarcomatoide, metastazele apar în 1-2 ani de la descoperirea tumorii, chiar și în cazul rezecției tumorale aparent complete, iar în cazul tumorilor mici, metasazele pot apare după o perioadă de 10-20 de ani de la chirurgie [20].

Un alt factor important de care depinde evoluția pozitivă a pacienților cu GIST este posibilitatea tratamentului chirurgical cu intenție de radicalitate, atât în cazul formelor localizate cât și în cele avansate local. Prezența metastazelor la distanță nu garantează evoluția favorabilă [73].

Rata recurențelor și riscul de dezvoltare al metastazelor este dependent de stadiul tumorii, în sensul că probabilitatea malignizării este direct proporțională cu riscul metastazării [93].

GIST predispun la dezvoltarea unor complicații prin evoluția lor imprevizibilă, dar și silențioasă pe o perioadă lungă de timp. Acestea includ hemoragia digestivă, obstrucția intestinală prin obstacol endoluminal, volvulus pe tumoră, invaginație intestinală, perforație a organului cavitar cu peritonită secundară sau fenomene de compresie pe organele adiacente [35].

Numeroși pacienți diagnosticați cu GIST prezintă comorbidități, ceea ce necesită luarea lor în considerare în stabilirea conduitei terapeutice [84].

Evaluarea corectă, diagnosticul precoce însoțit de tratament radical și de o bună urmărire în timp a pacienților mărește speranța de viață a acestor tumori. În cazul tumorilor nerezecabile s-au înregistrat succese pe termen lung o dată cu introducerea imatinibului ca tratament neoadjuvant și adjuvant [44].

Pentru îndeplinirea acestor deziderate este nevoie de cooperare pluridisciplinară între chirurg, gastroenterolog, anestezist, oncolog și anatomopatolog [82].

De aceea GIST rămân o provocare în continuare atat din punct de vedere al diagnosticului cât și din punct de vedere al terapiei adecvate, iar de-a lungul timpului s-a incercat stabilirea unor protocoale clinice și diagnostice [94].

CAPITOLUL 6

MOTIVAȚIE ȘI OBIECTIVE

Tumorile stromale gastrointestinale (GIST) reprezintă o patologie importantă prin problemele pe care le ridică la nivel de diagnostic, terapie și prognostic. Există numeroase incertitudini diagnostice precum și dificultăți terapeutice.

Studierea factorilor de risc implicați în apariția GIST, cercetarea celor mai bune metode diagnostice și de tratament reprezintă obiectivul principal al acestui studiu. De asemenea, această lucrare de licență alocă atenție și evaluării factorilor de prognostic ai acestei patologii.

Pentru a îndeplini aceste obiective s-au analizat parametrii clinici și anatomo-patologici ai tumorilor stromale gastrointestinale. S-au urmarit și caracteristicile metodelor de tratament disponibile la ora actuală.

În această lucrare am dorit evidențierea factorilor de risc implicați în etiopatogenia tumorilor gastrointestinale, prezentarea acelor metode care pot fi aplicate în strategia de diagnostic a unui pacient cu simptomatologie în sfera digestivă, precum și cercetarea oportunității utilizării anumitor intervenții chirurgicale care sunt optime în schema terapeutică.

Pentru a stabili impactul fiziopatologic al tumorilor gastrointestinale am analizat explorările paraclinice preoperatorii și postoperatorii ale pacienților incluși în studiu.

B. PARTEA SPECIALĂ

CAPITOLUL 7

MATERIALE ȘI METODE

Prezenta lucrare de licență reprezintă un studiu retrospectiv efectuat pe un număr de 15 pacienți cu tumori stromale gastrointestinale internați și operați în perioada 2008-2013 în Spitalul Clinic Județean de Urgentă Craiova Numărul 1.

Criterii de includere:

În studiu au fost incluși toți acei pacienți cu tumori stromale gastro-intestinale pentru care există o confirmare a diagnosticului prin examen histologic și imunohistochimic.

Datele au fost obținute din:

Foile de observație ale pacienților

Rezultate imagistice

Protocoalele operatorii

Protocoale de examen histologic

Protocoale de examen imunohistochimic

Pacienții au fost urmăriți pe baza unei fișe care a inclus:

Date epidemiologice;

Date etiopatogenice;

Diagnostic clinic;

Diagnostic imagistic preoperator;

Tratament;

Evoluție;

Morbiditate postoperatorie;

Mortalitate.

Din punct de vedere epidemiologic s-au urmărit sexul, vârsta, mediul de proveniență și ocupația pacientului, precum și noxele profesionale și de mediu la care au fost expuși. Etiopatogenic au fost urmărite antecedentele familiale, factorii de risc și comorbiditățile.

S-a analizat numărul de pacienți care au fost diagnosticați întâmplător, ca urmare a simptomelor din sfera digestivă sau ca urmare a prezentării unor complicații (oculzie intestinală, hemoragie digestivă inferioară, hemoragie digestivă superioară etc). Ca și metode imagistice au fost utilizate echografia abdominală, tomografia computerizată și endoscopia digestivă.

Tratamentul acestei categorii de tumori include tratamentul chirurgical de urgență sau programat, tratamentul endoscopic și tratamentul adjuvant.

În cazul fiecărui pacient au fost urmărite: evoluția, morbiditatea postoperatorie și mortalitatea.

Studiul histopatologic și imunohistochimic a fost efectuat în laboratorul de Morfopatologie a Universității de Medicină și Farmacie din Craiova.

Examenul histopatologic

În vederea realizării examenului histopatologic și a evaluării parametrilor microscopici, au fost utilizate două tipuri de fragmente de țesut digestiv:

fragmente de țesut prelevate din piesele operatorii la cazurile care au fost supuse unei intervenții chirurgicale în timpul desfășurarii studiului;

blocurile de parafină ale cazurilor incluse în studiu care au fost supuse intervenției chirurgicale înainte de începerea acestuia.

Fragmentele de țesut digestiv din piesa operatorie au fost prelucrate în Laboratorul de histopatologie și imunohistochimie al disciplinei de Morfopatologie a Universității de Medicină și Farmacie din Craiova. Au fost utilizate metoda de colorare clasică uzuală hematoxilin-eozină și metode de marcare imunohistochimică (IHC) atunci când a fost cazul, pentru precizarea tipului de tumoră mezenchimală.

Prelucrarea histologică a fragmentelor de țesut

Fragmentele de țesut tumoral au fost supuse tehnicilor histologice clasice de prelucrare (fixare și includere la parafină) după care au fost efectuate secțiuni seriate din fiecare bloc.

• Prima secțiune a fost colorată cu metoda clasică de colorare hematoxilin-eozină.

• Următoarele secțiuni au fost utilizate pentru marcarea imunohistochimică.

Colorația clasică

În colorația clasică se utilizează ca și coloranți hematoxilina și eozina (kit BioOptica cu 100 de teste). Acest examen asigură orientarea generală a diagnosticului histopatologic.

Marcarea imunohistochimică

Metoda imunohistochimică utilizată în evaluarea acestor probe este metoda indirectă tristadială Avidină-Biotină-Peroxidază (ABC) datorită avantajelor de specificitate și sensibilitate pe care le conferă. Metoda se bazează pe marea afinitate a avidinei pentru biotină. Această metodă imunoistochimică este relativ simplă, iar amplificarea semnalului obținut este optimă.

Figura. 1 Schema tehnicii imunohistochimice A.B.C.

Tehnica s-a aplicat pe materialul inclus în parafină și secționat la 2 µm grosime. Secțiunile au fost etalate pe lame Superfrost +. Prelucrarea ulterioară a lamelor s-a efectuat după metoda Complexului Steptavidin-Biotină (SaBC) / Horse Radish Peroxidase (HRP).

Anticorpii folosiți in prelucrarea imunohistochimica sunt prezentați în tabelul 1.

Tab. 1: Anticorpi folosiți în studiul tumorilor stromale gastro-intestinale

Achiziția imaginilor microscopice

Examenul histopatologic a fost efectuat cu ajutorul microscopului Olympus CX31, folosind ocularul cu grosisment X4. Pentru achiziția imaginilor s-au folosit obiectivele corectate optic planapocromat cu grosisment de X4 și X10. Cele mai semnificative imagini au fost preluate cu ajutorul unei camere video-digitale LiveViewPro II, achiziționate direct în calculator cu ajutorul programului analySIS Pro și prelucrate cu ajutorul programului analySIS Pro (Figura 2) și a modulului FotoCanvas Lite v1.1 din Programul ACDSee 4.0 (Figura 3).

Figura 2: Fereastra Programului analySIS Pro

Figura 3: Ferestrele Programului ACDSee 4.0
și a modulului său FotoCanvas Lite v1.1

Pentru prelucrarea datelor am folosit programul Microsoft Excel (Microsoft Corp., Redmond, WA, USA), împreună cu suita XLSTAT pentru MS Excel (Addinsoft SARL, Paris, Franța) și programul IBM SPSS Statistics 20.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA).

Informațiile obținute au fost stocate în fișiere Microsoft Excel, fiind apoi prelucrate statistic, în vederea analizării relațiilor dintre datele clinice și paraclinice ale pacienților.

Prelucrarea secundară a datelor – analiza descriptivă a lotului în funcție de diferiți parametrii, reprezentarea lor grafică – a fost efectuată cu programului Excel, cu ajutorul comenzilor Pivot Tables, Functions-Statistical, Chart și a modulului Data Analysis.

Pentru caracterizarea datelor numerice folosite în cadrul studiilor efectuate pentru lucrarea de față (vârsta pacienților, dimensiune tumorii) am folosit următorii indicatori statistici:

1. Media aritmetică a unei serii de valori – este indicatorul care arată tendința centrală a seriei de valori și, de obicei, reprezintă valoarea în jurul căreia sunt situate majoritate datelor. Este un indicator simplu și în același timp foarte sintetic, fiind un foarte bun indiciu al valorii în jurul căreia se grupează datele. Se notează cu litera m sau, dacă seria de valori este notată cu o majusculă ca X sau Y, media se notează cu sau . Formula este:

De cele mai multe ori, valorile din serie sunt situate în majoritate în apropierea mediei, iar o mai mică parte din ele sunt situate mult în stânga sau în dreapta mediei.

2. Deviația sau abaterea standard – este parametrul fundamental folosit pentru caracterizarea împrăștierii unei serii de valori și reprezintă rădăcina pătrată a dispersiei. Se notează cu și are formula:

sau

Acest indicator se exprimă cu aceeași unitate de măsură ca și valorile din seria considerată și este un indicator foarte fidel al împrăștierii seriei. Deviația standard nu are dezavantajele dispersiei, adică unitatea de măsură este aceeași cu a valorilor din serie și are o valoare comparabilă cu abaterile individuale de la medie.

3. Coeficientul de variație – este raportul dintre deviația standard și medie, atunci când media este diferită de 0. C.V. se exprimă în procente:

Coeficientul de variație este cel mai fidel indicator al împrăștierii unei serii statistice, dar are și el un inconvenient, este cu atât mai fidel cu cât mediile sunt mai depărtate de 0.

La medii foarte apropiate de 0 își pierde din fidelitate și nu este indicat să fie folosit. Acest lucru se întâmplă mai ales atunci când valorile din serie sunt și negative și pozitive și când, din acest motiv, media poate fi aproape de 0.

CAPITOLUL 8

ELEMENTE DE ETIOPATOGENIE

8.1. VÂRSTĂ, SEX, MEDIU DE PROVENIENȚĂ

Vârsta și sexul sunt factori epidemiologici implicați în etiopatogenia tumorilor stromale gastro-intestinale.

Acest studiu realizat pe un lot de 15 pacienți reflectă incidență maximă a GIST între 50 și 59 de ani, cu absența cazurilor după vârsta de 80 de ani (Tabelul 2).

Tab. 2: Distribuția GIST pe clase de vârstă

Graficul 1. Repartiția pe grupe de vârstă a GIST

Analizând lotul studiat din punctul de vedere al mediei de vârsta se observă ca acesta este în jurul vârstei de 60 de ani, fiind asemănător cu datele oferite de literatură. Vârsta medie a celor 15 pacienți este de 60,4 ani, cu o deviație standard de 10,27 și cu un coeficient de variație de 17,00%.

Preponderența sexului masculin a fost evidentă în grupul pacienților cu GIST, cu un număr de 5 femei și de 10 bărbați, având un sex ratio de 1:2. în ceea ce privește proporția pe sexe a GIST se observă un procent de 33,33% de femei și 66,67% de bărbați (Tabelul 3).

Tab. 3: Distribuția pe sexe a GIST

Graficul 2. Distribuția pe sexe a GIST

Luând în considerare faptul că populația generală a țări este formată din mai puțin de 49% bărbați și peste 51% femei, putem afirma că există o diferență înalt semnificativă între aceste proporții și proporțiile calculate pentru numărul de pacienți cu această categorie. Procentul de internări pentru bărbați este semnificativ mai mare decât ponderea bărbaților în populația generală.

În ceea ce privește mediul de proveniență al bolnavilor nu am constatat diferențe semnificative cu conotații etiopatogenice, ponderea bolnavilor proveniți din mediul rural și cel urban fiind aproximativ egală.

8.2. COMORBIDITĂȚI

Tumorile stromale gastro-intestinale nu prezintă o asociere directă cu existența unor comorbidități. În rândul acestor pacienți am întâlnit următoarele comorbidități (Tabelul 4)

Tab. 4: Antecedente personale

Comorbiditățile cele mai des întâlnite au fost de tip cardiovascular iar hipertensiunea arterială am constatat-o la 6 pacienți, la egalitate cu intervențiile chirurgicale în antecedente, urmate de obezitate întâlnită la 5 pacienți.

Aceste comorbidități nu au relevanță în contextul etiopatogenic al tumorilor stromale gastro-intestinale, dar au implicații directe asupra stabilirii strategiei pre și postoperatorii a pacientului în condițiile creșterii gradului de risc anestezic și chirurgical. De asemenea comorbiditățile influențează și alcătuirea tratamentului medical postoperator.

CAPITOLUL 9

DIAGNOSTICUL GIST

9.1. TABLOU CLINIC

Tumorile stromale gastro-intestinale nu prezintă un tablou clinic specific de aceea diagnosticul clinic este foarte greu de stabilit și de cele mai multe ori acesta se stabilește imagistic sau postoperator prin examen anatomopatologic.

Tab. 5: Semne clinice GIST

Simptomatologia în rândul pacienților cu GIST este dominată de durerile abdominale care sunt întâlnite la majoritatea pacienților (12 pacienți din totalul de 15), dar care nu reprezintă un semn specific pentru această patologie tumorală, ci este un semn general întâlnit la cei mai mulți pacienți care necesită intervenții chirugicale. O frecvență mare o au scăderea ponderală întâlnită la 6 pacienți și astenia fizică întâlnită la 5 pacienți, simptome datorate evoluției îndelungate a tumorii cu hemoragii oculte care anemiază organismul și mai mult (Tabel 5).

Majoritatea pacienților incluși în acest studiu s-au prezentat la internare cu ocluzie intestinală sau hemoragie. Astfel, 5 dintre ei s-au prezentat în servicul de urgență cu ocluzie intestinală; 2 dintre ei cu hemoragie digestivă superioară iar alți 2 cu hemoperitoneu. În 2 cazuri pacientul s-a prezentat la spital cu o altă afecțiune iar GIST-ul a fost descoperit incidental ca urmare a investigațiilor efectuate pentru acuza cu care s-a internat. Numai 4 dintre pacienți au fost internați cu diagnosticul stabilit anterior internării (Tabel 6).

Tab. 6: Situația la internare GIST

9.2. INVESTIGAȚII PARACLINICE (IMAGISTICE)

Pacienții au fost investigați corespunzător biologic și imagistic, dar pentru acest studiu relevante sunt informațiile culese prin echografie abdominală simplă, endoscopie digestivă superioară și inferioară și tomografie computerizată.

Examenul tomografic computerizat a fost efectuat la toți pacienții cuprinși în acest studiu pentru a se stabili topografia și mărimea tumorilor, invazia locală precum și stadiul evolutiv al bolii.

În urma examenului CT am descoperit o localizare gastrică a tumorii în 4 cazuri, localizare la nivelul intestinului subțire în 8 cazuri dintre care o localizare la nivelul duodenului și 3 cazuri cu localizare la nivelul colonului (Tab.7).

Tab. 7: Localizare GIST

În rândul pacienților luați în considerare în acest studiu cea mai mare proporție a localizărilor este la nivelul intestinului subțire cu 53,33% dintre care 46,47% la nivelul jejunului și ileonului urmată de stomac cu 26,67% cu diferențe considerabile cu literatura de specialitate.

Graficul 3. Localizare GIST

Ecografia abdominală a permis orientarea diagnosticului către o tumoră abdominală dar fără a putea oferi suficiente date despre tumora respectivă.

Endoscopia digestivă a fost utilă în stabilirea diagnosticului preoperator de tumoră, realizarea unei biopsii direct de la nivelul acesteia, dar și în evaluarea riscului de hemoragie a tumorii.

Pe baza rezultatului examenului tomografic am analizat extinderea GIST și am încadrat-o în 3 grupe: boală localizată, boală cu invazie locală și boală metastatică. Boala localizată a fost prezentă la un număr de 8 pacienți, invazia locală a fost descoperită la 5 pacienți iar invazia la distanță a fost prezentă la 2 dintre pacienți (Tabel 8).

Tab. 8: Stadiul evolutiv al GIST

Gradul de invazie al tumorilor a fost estimat preoperator prin examenul tomografic relevând existența unei boli localizate în peste jumătate din cazuri și în mai puțin de un sfert a cazurilor de metastaze la distanță.

Graficul 4: Gradul de invazie determinat preoperator al GIST

9.3. HISTOPATOLOGIE, IMUNOHISTOCHIMIE

Diagnosticul de certitudine al tumorilor stromale gastro-intestinale se stabilește exclusiv pe baza examenului morfologic: histopatologic și imunohistochimic.

Examenul histopatologic a stabilit tipul histologic al tumorii și numărul de mitoze, acestea fiind criterii majore de stabilire a ratei de recurență și indicație a tratamentului adjuvant.

Microscopic prin colorația hematoxilin-eozină a fost determinat tipul histologic pentru toate cazurile incluse în acest studiu. Se constată predominanța tipului mixt cu un număr de 9 cazuri, urmată de tipul histologic fusiform cu doar 5 cazuri și doar un caz de tumoră epitelială (Tabelul 9).

Tab. 9: Tipul histologic al GIST

Pentru a putea calcula riscul de recidivă s-a studiat și numărul de mitoze din GIST la nivelul celor 15 pacienți. Această investigație a fost realizată la mai puțin de jumătate din pacienți. Astfel la un pacient nu au fost înregistrate mitoze, la 3 pacienți am înregistrat sub 5 mitoze, iar la 3 pacienți am înregistrat peste 5 mitoze, așa cum se relevă în datele din tabelul 10.

Tab. 10: Numărul de mitoze în GIST

În continuare prezentăm aspecte histopatologice a tumorilor gastro-intestinale așa cum au fost ele relevate la examenul microscopic:

Figura 4. GIST colon, margine tumorală în vecinătatea țesutului pericolic cu celule

tumorale de tip epitelioid cu citoplasmă vacuolizată (col. H-E),(Ob. 10x)

Figura 5. GIST colon, ulcerația peretelui colic care ajunge pâna

la nivelul formațiunii tumorale (col. H-E),(Ob. 4x)

Figura 6. GIST colon, tumorale cu aspect fusiform ce au un contur rotunjit

cu o dispoziție storiformă (col. H-E),(Ob. 4x)

Figura 7. GIST colon, pleomorfism celular și nuclear, celule fusiforme cu contur

rotunjit și citoplasmă cu vacuolizări caracteristice (col. H-E),(Ob. 10x)

Figura 8. GIST colon, extensia tumorii până la nivelul

țesutului adipos subseros (col. H-E),(Ob. 4x)

Figura 9. GIST colon, tumoră dezvoltată la nivelul peretelui colonuliu: stânga- peretele colonic cu formațiunea tumorală dezvoltată în profunzime la nivelul tunicii musculare; dreapta – detaliu limita dintre formațiunea tumorala și țesutul muscular al tunicii medii (col. H-E),(Ob. 4x)

Examenul imunohistochimic este util pentru stabilirea diagnosticului de certitudine al GIST. S-a folosit o varietate de anticorpi specifici pentru a putea diagnostica GIST-ul cum ar fi AE1/AE3, actina, desmina, vimentina, proteina S100, CD34, CD117, Ki67 (Tabel 1).

La investigațiile imunohistochimice pentru GIST am observat seriat diferitele aspecte ale fiecărui anticorp în parte pentru tumoră și țesuturile învecinate, după cum observăm în figurile de mai jos:

Figura 10. Panelul de anticorpi de identificare a GIST aplicat la nivelul mucoasei colonice: a: anticorpul AE1/AE3 care este pozitiv pentru mucoasă; b: anticorpul Actină care este pozitiv pentru muscularis mucosae; c: anticorpul CD34 care este pozitiv în celulele endoteliale vasculare; d: anticorpul Vimentină care este negativ în mucoasă; e: anticorpul proteina S100 care este pozitiv în filetele nervoase; f: anticorpul CD117 care este negativ în mucoasă (Ob.4x)

Figura 11. Panelul de anticorpi de identificare a GIST aplicat la nivelul peretelui colic și tumorii: a: anticorpul AE1/AE3 care este negativ în tumoră; b: anticorpul Actină care este pozitiv în tumoră; c: anticorpul CD34 care este pozitiv în celulele endoteliale capilare în tumoră; d: anticorpul Vimentină care este pozitiv focal în tumoră; e:anticorpul proteina S100 care este pozitiv focal în tumoră; f: anticorpul CD117 care este pozitiv în tumoră (Ob.4x)

Figura 12. Detalii de la nivelul tumorii cu marcarea imunohistochimică: a: anticorpul AE1/AE3 care este negativ în tumoră; b: anticorpul Actină care este pozitiv în tumoră; c: anticorpul CD34 care este pozitiv în celulele endoteliale capilare în tumoră; d: anticorpul Vimentină care este pozitiv focal în tumoră; e: anticorpul proteina S100 care este pozitiv focal în tumoră; f: anticorpul CD117 care este pozitiv în tumoră (Ob.10x)

Analizând rezultatele în cazul fiecărui anticorp am obținut valori asemănătoare cu cele din literatura de specialitate pentru majoritatea anticorpilor. Pentru cei mai utilizați anticorpi acestea sunt:

Valori pozitive în toate tumorile analizate pentru anticorpul CD 117;

Pentru anticorpul CD34 am obținut valori pozitive în 11 cazuri și negative pentru restul, valori care sunt apropiate cu cele din literatură;

Pentru actină (SMA) am obținut valori pozitive în 4 cazuri și negative în 11 cazuri;

Pentru proteina S100 am obținut valori pozitive în doar 3 cazuri și negative în restul;

Desmina a fost pozitivă doar într-un singur caz;

Tabelul 11 Rezultatele testarii imunohistochimice pentru principalii anticorpi

Pentru indicele de proliferare tumorală Ki67 am obținut valori foarte mari în 6 cazuri, ceea ce semnifică un mare potențial de malignizare a tumorii. Totuși un număr important de cazuri nu a beneficiat de efectuarea indicelui de proliferare tumorală Ki67 respectiv 6 cazuri (Tabel 12).

Tab. 12: Indicele de proliferare tumorală Ki67

Un inconvenient al compararii datelor obtinute în aceasta cercetare îl reprezintă numarul redus de pacienți, fapt care face imposibilă o bună comparare cu datele din literatura de specialitate.

CAPITOLUL 10

TRATAMENTUL

Tratamentul tumorilor stromale gastro-intestinale este un tratament complex, medical și chirurgical cu indicații ce variază în funcție de localizarea bolii stadiul evolutiv al acesteia, obiectivele tratamentului fiind înlăturarea tumorii printr-o rezecție curativă de tip R0.

În studiul prezentat în aceasta lucrare toți pacienții au fost operați deoarece boala nu a permis o temporizare sau o supraveghere la distanță.

10.1. TRATAMENTUL CHIRURGICAL

Tratamentul chirurgical a fost principala metodă terapeutică; toți pacienții cuprinși în acest studiu au fost operați cu intenție curativă, rezecție R0 (margini de excizie fără celule tumorale).

Abordul chirurgical folosit în toate cazurile a fost cel clasic prin laparotomie. Motivul principal pentru care s-a folosit a fost stadiul bolii deoarece majoritatea pacienților s-au prezentat la spital cu o complicație a bolii: ocluzie intestinală respectiv hemoragie. Un alt motiv ce a împiedicat utilizarea laparoscopiei a fost localizarea tumorii în zone unde nu se indică abordul laparoscopic sau invazia locală a tumorii care presupune o intervenție chirurgicală de amploare.

În continuare vă prezint aspecte fotografice ale pieselor operatorii rezecate în unele dintre cazurile operate în Clinica de Chirurgie nr 1 din cadrul Spitalului Clinic Judetean de Urgență Numărul 1 Craiova.

Figura 13. GIST gastric cu 2 ulcerații

Figura 14. GIST gastric vedere externă Figura 15. GIST gastric vedere internă

Figura 16. GIST de intestin subțire cu hemoperitoneu

Figura 17. GIST de intestin subțire/ piesă postoperatorie

Figura 18. GIST intestin subțire/rezecție trans tumorală Figura 19. GIST de intestin subțire/întra luminal

Figura 20. GIST de intestin subțire/invazie locală

Figura 21. GIST de colon

Tipul intervenției chirurgicale a fost diferit în funcție de localizarea, mărimea și extensia bolii. Astfel s-a realizat procedeul chirurgical cel mai bun pentru fiecare caz în parte.

Tab. 13: Tehnica chirurgicală

Intervențiile chirurgicale practicate pentru GIST au fost următoarele:

Pentru GIST-urile gastrice s-a realizat: gastrectomie totală în 2 cazuri, gastrectomie parțială și rezecție locală a tumorii în câte un caz;

Pentru cazurile de GIST intestinal s-a efectuat enterectomie segmentară în 6 cazuri și excizie extinsă în alte 2 cazuri datorită invaziei locale a tumorii;

Pentru GIST-urile de colon s-au efectuat 2 colectomii stângi și o colectomie dreaptă (Tabel 13).

Ulterior intervenției chirurgicale s-a stabilit extinderea reala a tumorii. Astfel 8 pacienți au fost diagnosticați cu tumoră localizată, 2 pacienți cu invazie locală a bolii și 5 pacienți cu metastaze la distanță (Tabel 14).

Tab. 14: Stadializare postoperatorie

De asemenea am făcut comparație între extinderea GIST stabilită prin tomografie computerizată și extinderea GIST stabilită intraoperator, rezultatul regăsindu-se în tabelul 15.

Tab. 15: Concordanța diagnostic pre și postoperator al invaziei GIST

Diagnosticul CT de tumoră localizată a fost pus corect în toate cele 8 cazuri;

Diagnosticul CT de invazie locală a fost pus corect în doar 2 din cele 5 cazuri, acesta fiind supraestimat. Cei 3 pacienți fals diagnosticați ca fiind în stadiul de invazie locală a tumorii prezentau în realitate invazie la distanță;

Diagnosticul CT de metastază a fost subestimat, astfel din cei 5 pacienți care postoperator au fost confirmați în stadiul avansat al bolii doar în cazul a 2 dintre ei acest diagnostic a fost stabilit imagistic preoperator.

Examenul pieselor operatorii a permis stabilirea dimensiunilor tumorii, care reprezintă un criteriu major, alături de examenul imunohistochimic, pentru stadializare și indicație a terapiei adjuvante.

S-a constatat o predominanță a tumorilor de dimensiuni medii și mari și un număr considerabil mai mic al tumorilor de dimensiuni mici (Tabel 16).

Tab. 16: Dimensiunea GIST postoperator

Graficul 5. Dimensiunea GIST

Media dimensiunilor tumorilor se regăsește în jurul valorii de 9,56 cm, cu o deviație standard de 2,9 și un coeficient de variație de 30,29%.

TRATAMENTUL MEDICAL

Toți pacienții diagnosticați cu GIST și operați au beneficiat de tratament adjuvant cu imatinib conform protocolului de tratament în vigoare. Niciunul dintre pacienții care s-ar fi putut încadra conform protocoalelor pentru a beneficia de tratament neo-adjuvant nu au putut beneficia de acesta deoarece s-au prezentat la spital în stadiul de complicații ale patologiei și au necesitat intervenție chirurgicală de urgență.

Pentru a putea evalua pacienții care necesită terapie adjuvantă cu imatinib am calculat riscul de recidivă al tumorii operate pe baza criteriilor stabilite la Conferința de Consens a GIST din 2012 în care se ia în calcul dimensiunea tumorii, rata mitotică și localizarea tumorii.

Astfel în acest lot am găsit un număr de 3 pacienți cu risc scăzut de recidivă la care nu s-a administrat terapie adjuvantă iar 12 pacienți s-au încadrat la nivelul mediu și crescut de recidivă. La aceștia s-a administrat tratamentul standard cu imatinib de 400 mg/ zi timp de 3 ani (Tabel 17).

Tab. 17: Riscul de recidivă al GIST

CAPITOLUL 11

REZULTATE

Evoluția postoperatorie a fost favorabilă în 11 cazuri (73,33%).

Rata mortalității postoperatorii în rândul acestor pacienți este nulă.

Morbiditatea postoperatorie a fost de 5 cazuri (66,66%). Trei pacienți au prezentat complicații locale (2 supurații ale plăgii și o fistulă). Au fost înregistrate și complicații postoperatorii generale de tipul unui accident tromboembolic, dar și complicații respiratorii în cazul unui alt pacient. Tardiv s-a înregistrat un caz de eventrație postoperatorie.

În ceea ce privește rata de supraviețuire și evoluție la distanță, aceasta este dificil de evaluat deoarece intervalul scurt de studiu nu a permis pentru toate cazurile evaluarea supraviețuirii la 5 ani.

Pentru GIST supraviețuirea la distanță în urma tratamentului complex chirurgical și adjuvant cu imatinib a fost:

4 pacienți au fost declarați vindecați, în urma terapiei cu imatinib sau care nu au necesitat terapie adjuvantă întrucât au fost încadrați la un nivel de risc scăzut de recidivă.

La un pacient s-a observat o recidivă a bolii în urma tratamentului cu imatinib.

1 pacient a decedat în timpul tratamentului cu imatinib, dar decesul a fost de o altă cauză.

9 pacienți sunt în cursul terapiei cu imatinib în diverse stadii ale acestuia dar cu o evoluție favorabilă până la momentul actual.

CAPITOLUL 12

PREZENTARE DE CAZ

Pacientul N.R. în vârsta de 45 de ani se internează în Clinica de Chirurgie nr I a Spitalului Județean Craiova acuzând dureri de intensitate moderată în epigastru și hipocondrul drept, amețeală, astenie fizică și scădere ponderală (4kg în 7 zile) și emisie de scaune închise la culoare, simptomatologie ce a debutat în urmă cu aproximativ 48 de ore.

Pacientul nu prezintă antecedente heredocolaterale cu importanță. Prezintă ciroză hepatică în antecedentele personale patologice, condiții de viață și muncă corespunzătoare și fără comportamente nocive pentru sănătate.

La examenul clinic obiectiv se observă abdomen suplu mobil cu respirația, dureros spontan și la palpare în epigastru și hipocondrul drept fără semne de iritație peritoneală. Ficat cu marginea inferioara la 2 cm sub rebordul costal. Splină nepalpabilă în inspire.

Tușeul rectal efectuat la pacientul în decubit lateral stângă relevă regiune perianală de aspect normal, sfincter anal extern normal, ampulă rectală goală, materii fecale de aspect melenic pe degetul examinator.

Diagnosticul de internare a fost stabilit ca fiind hemoragie digestivă superioară exteriorizată prin melenă.

Biologia sângelui relevă: hemoglobină 15,00 g/dl, hematocrit 44%, proteine totale 7,6 g/dl, uree 41 mg/dl, glucoză 85 mg/dl, creatinină 0,77 mg/dl, GOT 123 U/l, GPT 120U/l

Se efectuează radiografie gastroduodenală al cărei rezultat este: tranzit esofagian normal. La nivelul sinusului gastric, pe marea curbură, imagine lacunară anfractuoasă cu semiton marginal și întreruperea pliurilor de mucoasă, cu aspect de “pinten malign” marginal cu diametru de 5,5/6,5 cm. Pilor permeabil, bulb duodenal hipoton cu nivel hidro-aeric și cadrul duodenal normal desfășurat.

În ziua 2 de spitalizare se realizează endoscopie digestivă superioară care vizualizează varice esofagiene gradul III cu semne roșii pe suprafață fără sângerare în momentul examinării, joncțiune normală, stomac cu formațiune submucoasă de aproximativ 6-7 cm localizată pe mica curbură, cu ulcerație centrală din care s-au recoltat 4 biopsii, fără sânge în stomac în momentul examinării, pilor permeabil, bulb și duoden normale. Se recomandă ecoendoscopie.

Examenul histopatologic microscopic al celor 4 biopsii arată două mici fragmente cu structură microscopică de mucoasă gastrică, cu hiperplazie foveolară și prezență pe alocuri de leucocite PMN intraepiteliale.

Diagnosticul stabilit la 72 de ore de la internare este de ciroză hepatică și tumoră gastrică submucoasă ulcerată.

În ziua a 4-a de spitalizare se intervine chirurgical pentru îndepărtarea tumorii gastrice. Se realizează incizie mediană xifo-subombilicală. La pătrunderea în cavitatea peritoneala se constată ficat cirotic, intestine subțire de aspect normal, tumoră de 8/7 cm, ulcero-vegetantă, stenozantă, la peretele posterior gastric antral cu invazie a mezocolonului transvers și pancreasului. Se practică omentectomie, gastrectomie subtotală cu gastro-jejuno-anastomoză terminolaterală tip Hoffmeister-Finsterer, cu închiderea bontului duodenal în dublu strat. Se observă de asemenea circulație colaterală și vene dilatate la nivelul marelui epiploon și la nivelul ligamentului gastro-colic; splină de aproximativ 12/8 cm. Se realizează toaletă, control și hemostază, se realizează drenaj multiplu: subhepatic, la nivelul bontului duodenal, spațiului Douglas și la nivelul lojei splenice. Se realizează parietorafie anatomică și pansament.

Se obțin două piese operatorii care se trimit la examenul histopatologic. Acesta arată:

Piesa 1 Porțiune de stomac ce conține tumoră la nivelul peretelui posterior antral de 8/7 cm ulcero-vegetantă, stenozantă, cu suprafață albicioasă.

Piesa 2 Marele epiploon.

În zilele următoare intervenției se realizează endoscopie digestivă superioară care relevă stomacul rezecat, sânge roșu și cheaguri în cantitate mare care nu permite examinarea completă. Se recomandă instalarea unei sonde Blakmore și reluarea evaluării endoscopice cu aplicare de ligaturi.

Endoscopia realizată în ziua a 6 postoperator permite vizualizarea la nivel esofagian a varicelor esofagiene grad III fără sângerare activă cu necroză extinsă la nivelul peretelui esofagian în 1/3 inferioară. Nu se pot aplica ligaturi datorită necrozei extinse. Joncțiunea este de aspect normal, stomac rezecat cu sânge negru și cheaguri în cantitate mare care nu permit examinarea completă. Leziuni de necroză pe distanță redusă subcardial, duoden normal.

Se recomandă tratament antisecretor în doză mare: omeprazol, esoprazol sau pantoprazol 80 mg iv în bolus, apoi 8 mg/ora perfuzie continuă timp de 72 ore + glypressin 1 fiola la 4-6 ore iv.

Examenul endoscopic în ziua a 10-a postoperator relevă esofag cu multiple depozite de Candida pe întreaga lungime a esofagului, câteva eroziuni în porțiunea distală a esofagului, varice esofagiene grad 2, joncțiune cu aspect normal, stomac rezecat, resturi alimentare în cantitate mare care împiedică examinarea corectă, ansă intestinală de aspect normal.

Sub tratament de reechilibrare hidro-electrolitică, antibiotice, antialgice, hepatoprotectoare, antispastice, diuretice, evoluția este ușor favorabilă. În zilele 8-9 postoperator prezintă un puseu febril, care se remite. Plaga postoperatorie are evoluție favorabilă. Prin drenajul peritoneal se elimină 1800ml ascită. Diureza este de 2500ml.

Examenul histopatologic și imunohistochimic realizat a stabilit diagnosticul de GIST cu localizare gastrică.

După 14 zile de spitalizare în Clinica de Chirurgie I, pacientul se transferă în Clinica Medicală I unde se realizează și o ecografie abdominală care arată: pancreas nevizualizabil, ficat lob stâng de 7,3 cm, lob drept de 14 cm, ecostructură difuz neomogenă, contur neregulat, fără procese localizate, colecist ușor destins cu sediment în cantitate mare, căi biliare principale de 8mm, rinichi drept de 11,1 cm ax lung, contur regulat, indice parenchimatos 1,8 cm, fără calculi, fără dilatații, rinichi stâng 10,8 cm ax lung, contur regulat, indice parenchimatos 1,8cm, fără calculi, fără dilatații, splină de 15,2 cm ax lungime, omogenă, vezică urinară nelocuită. Lichid în cavitatea peritoneala în cantitate mică, lichid în sinusul costo-diafragmatic drept în cantitate mică.

La o săptămână se realizează reevaluare ecografică care relevă lichid de ascită în cantitate mică.

Pacientul se externează cu diagnosticul final de tumoră gastrică pe peretele posterior, cu invazie în pancreas și mezocolon transvers, pentru care s-a realizat gastrectomie subtotală cu gastro-entero-anastomoză Hoffmeister-Finster și omentectomie.

CAPITOLUL 13

DISCUȚII

Tumorile stromale gastro-intestinale reprezintă o categorie specială de tumori mezenchimale ale tractului digestiv și ale abdomenului caracterizate de pozitivitatea mutațiilor genei KIT [1].

Originea acestor tumori este atribuită precursorilor celulelor interstițiale Cajal de la nivelul tractului gastrointestinal [6], iar ca element de patogenitate este remarcată pozitivitatea KIT [1].

Prezentul studiu retrospectiv, efectuat pe un număr de 15 tumori stromale gastro-intestinale internați și tratați în Spitalul Clinic Județean de Urgență Craiova într-o perioadă de 6 ani (2008-2013) ne-a permis realizarea câtorva constatări și comentarii.

În primul rând se remarcă raritatea acestor tumori, ele reprezentând mai puțin de 2% din totalitatea tumorilor tubului digestiv [36].

Dintre elementele demografice am remarcat în concordanță cu datele din literatură [20], preponderența sexului masculin (sex ratio 2:1). Luând însă în considerare faptul că ponderea sexului masculin în țara noastră reprezintă mai puțin de 49%, preponderența sexului masculin apare și mai evidentă, existând o diferență înalt semnificativă între raportul bărbați/femei în populația generală și raportul bărbați/femei în rândul pacienților diagnosticati cu GIST în spitalul nostru.

În ceea ce privește vârsta, per ansamblu incidența maximă a GIST este în jurul vârstei de 60 de ani, în concordanță cu datele din literatură [37]. În lotul de pacienți incluși în acest studiu se observă o medie de 60,4 ani cu o preponderență a cazurilor în decadele VI și VII.

Se remarcă prezența unor comorbidități la acești pacienți, deși acestea nu au conotații etiopatogenice directe citate în literatura de specialitate. Pe primul loc se clasează hipertensiunea arterială urmată de obezitate, elemente patogenice implicate direct în creșterea riscului anesteziei și implicit a celui chirurgical. Este necesară o conduită preoperatorie potrivită menită să scadă aceste riscuri, dar și o îngrijire postoperatorie specifică acestei categorii de pacienți. [84]

Din punct de vedere topografic rezultatele obținute în această analiză nu sunt în concordanță cu cele din literatura de specialitate [7]. Pe primul loc se situează localizarea la nivelul intestinului subțire, în special la nivelul jejunului și ileonului (53,33%) urmat de localizarea gastrică (26,67%).

Diagnosticul clinic al tumorilor stromale gastro-intestinale poate fi greu de stabilit într-un stadiu incipient deoarece acestea sunt asimptomatice până în momentul în care ating dimensiuni mari, iar atunci când devin simptomatice pot avea manifestări nespecifice de tipul durerilor abdominale, anemiei și fatigabilității, aceasta determinând un diagnostic eronat [61]. Aproximativ 20% din GIST sunt descoperite accidental intraoperator sau în cursul unor investigații [64].

Dezvoltarea exofitică într-un spațiu permisiv cum este cavitatea abdominală permite o evoluție îndelungată și asimptomatică până în momentul apariției unei complicații care impun investigații sau intervenție chirurgicală de urgență [63].

Diagnosticul s-a stabilit astfel: pentu 5 pacienți în stadiul de ocluzie intestinală, 2 cazuri de hemoragie digestivă superioară, 2 cazuri de hemoperitoneu, 2 cazuri au fost descoperite accidental în cursul unor investigații pentru alte simptome și numai 4 pacienți au beneficiat de diagnosticare preoperatorie corectă.

Investigațiile paraclinice țintite, imagistice și endoscopice, au permis stabilirea diagnosticului de tumoră, iar în cazul celor care nu au impus intervenție chirurgicală de urgență, s-a putut realiza evaluarea caracterelor morfologice ale tumorii (sediu, mărime, formă, extensie, etc), fără a permite însă și stabilirea naturii sau caracterului de malignitate sau benignitate al acestora.

Echografia abdominală a permis orientarea diagnosticului către o tumoră abdominală. Aceasta nu poate oferi detalii suficiente pentru stabilirea tipului tumoral și stadializare. Endoscopia a permis, pentru localizările accesibile (stomac, colon), realizarea biopsiei și deci a diagnosticului histopatologic preoperator.

Tomografia computerizată s-a dovedit investigația imagistică cea mai completă, care a permis ca tumorile de tip GIST să poată fi încadrate într-una din formele evolutive cunoscute: boală localizată (8 cazuri), boală cu invazie locală (5 cazuri) sau boală metastatică (2 cazuri).

Diagnosticul de certitudine al tumorilor stromale gastro-intestinale revine examenului morfopatologic care include examenul histopatologic și examenul imunohistochimic. Examenul histopatologic stabilește tipul histologic al tumorii și rata mitozelor, criterii majore pentru evaluarea ratei de recurență tumorală și stabilirea indicațiilor pentru tratamentul adjuvant mai ales pentru tumorile de tip GIST [4]

În acest studiu, tipul histologic preponderent a fost cel de tip mixt (60%).

În ceea ce privește rata mitozelor ea s-a situat sub 5/50 HPF într-un număr de 3 cazuri, ceea ce corelat cu dimensiunea tumorii (<10 cm) corespunde unui risc mediu de recidivă în timp ce în alte 3 cazuri rata mitozelor a fost peste 5/50HPF indicând un risc crescut de recidivă; într-un caz rata mitozelor a fost 0 [48]. În 8 cazuri rata mitozelor nu a fost calculată.

Examenul imunohistochimic este esențial pentru stabilirea diagnosticului de certitudine a GIST. Ca anticorpi specifici am folosit o gamă largă: AE1/AE3, actina, desmina, vimentina, proteina S100, CD34, CD117, aceștia având o specificitate diferită. Cel mai constant s-a dovedit a fi anticorpul CD117 prezent în toate cazurile studiate. Pozitivitatea pentru anticorpul CD34 (11 cazuri pozitive și 4 negative) este factor de prognostic negativ [80] Pentru ceilalți anticorpi (actina, desmina, proteina S100) pozitivitatea s-a situat peste limitele mediei evaluate în literatură constituind un element în plus de certitudine pentru diagnosticul de GIST [81].

Tratamentul tumorilor stromale gastrointestinale este complex cuprinzând terapie chirugicală, dar și medicală, iar în cazul tumorilor maligne se adaugă chimioterapia și radioterapia [10, 61].

Terapia cu tentă curativă este intervenția chirurgicală radicală [45].

Obiectivul este rezecția cu margini de rezecție negative de tip R0 verificate prin examen histopatologic. Limfadenectomia nu este necesară deoarece acest tip de tumoră nu dă metastaze ganglionare. Alegerea momentului operator și a tehnicii depind de topografia tumorii, mărimea și stadiul evolutiv al bolii, dar și de caracteristicile și terenul biologic al bolnavului [10, 45, 61].

Toate cele 15 de cazuri luate în studiu au fost operate prin laparotomie mediană supra și/sau sub ombilicală.

Tipul operațiilor practicate a fost în funcție de topografie, tipul și stadiul evolutiv al tumorii: 6 enterectomii segmentare, 2 excizii extinse, 4 gastrectomii diferite (2 gastrectomii totale, 1 gastrectomie parțială și 1 rezecție locală a tumorii gastrice) și 3 colectomii.

Explorarea intraoperatorie și examenul piesei de exereză au oferit posibilitatea evaluării dimensiunilor tumorii, care alături de examenul imunohistochimic a reprezentat unul dintre criteriile majore pentru stadializarea postoperatorie și indicațiile terapiei adjuvante. Pe de altă parte postoperator am putut evalua specificitatea și sensibilitatea examenului CT în stabilirea încadrării stadiale preoperatorii. Astfel, din acest punct de vedere, pentru pacienții cu tumori localizate, examenul CT are specificitate și sensitivitate de 100% conform studiului nostru, în timp ce pentru extensia locală a tumorii a fost supraevaluată iar boala metastatică subevaluată de examenul CT preoperator.

În ceea ce privește tratamentul adjuvant, acesta se realizează cu 400mg/zi imatinib, timp de trei ani, acesta a fost efectuat la un număr de 12 pacienți cu risc mediu și mare de recidivă, selectați pe baza criteriilor stabilite la Conferința de Consens a GIST din 2012 (topografie, dimensiunea tumorii și rata mitotică) [47,72,88]

Rezultatele obținute se apropie de cele din literatură [72,86].

Evoluția postoperatorie a fost favorabilă în 11 cazuri (73,33%).

Morbiditatea postoperatorie a fost de 5 cazuri (66,66%) din care 3 complicații locale.

CAPITOLUL 14

CONCLUZII

Tumorile stromale gastro-intestinale reprezintă o patologie interesantă prin numărul mic de cazuri, dificultatea cu care sunt diagnosticate date de lipsa simptomatologiei specifice.

Incidența maximă a GIST se întâlnește în special la bolnavii de sex masculin și în decadele VI și VII de vârstă (60,4 ani).

Prezența comorbidităților cardiovasculare precum hipertensiunea arteriala sau a obezității este semnificativă cu implicații în stabilirea riscului anestezic și a riscului operator. De aici rezultă alegerea cu grijă a momentului operator și acordarea atenției sporite îngrijirii postoperatorii a bolnavilor.

Topografic tumorile stromale gastro-intestinale interesează toate segmentele tubului digestiv, dar proporția cea mai mare se întâlnește în cazul localizării la nivelul intestinului subțire (53,33%), urmată de localizarea gastrică (26,67%).

Diagnosticul este dificil de stabilit. De cele mai multe ori acesta este descoperit întâmplător cu ocazia unor investigații imagistice sau endoscopice impuse de o altă suferință clinică sau descoperire se realizează intraoperator cu ocazia unei intervenții impuse de o complicație a GIST-ului (ocluzie sau hemoragie).

Dificultățile de diagnostic clinic se datorează următorilor factori:

Dezvoltarea exofitică extraluminală într-un spațiu permisiv, favorizând o evoluție asimptomatică îndelungată,

Tabloul clinic variat și necaracteristic,

Dezvoltarea tumorilor stromale gastro-intestinale ale tubului digestiv în segmente greu accesibile investigațiilor imagistice.

Tomografia computerizată este investigația imagistică cea mai completă care permite pentru GIST stadializarea preoperatorie în 3 categorii: boală localizată, boală cu invazie locală, boală metastatică.

Examenul morfologic al piesei de rezecție (examenul histopatologic și examenul imunohistochimic) este esențial în stabilirea diagnosticului de certitudine.

Examenul histopatologic stabilește tipul histologic al tumorii și rata mitozelor, acestea fiind criterii esențiale alături de dimensiunile tumorii în încadrarea stadială postoperatorie și stabilirea indicațiilor terapiei adjuvante.

Examenul imunohistochimic rămâne principala investigație morfologică pentru stabilirea diagnosticului de certitudine de tumoră stromală gastro-intestinală. Se utilizează o gamă variată de anticorpi specifici (AE1/AE3, actina, desmina, vimentina, proteina S100, CD34, CD117).

Pozitivitatea pentru anticorpul CD117 (100% în prezentul studiu) reprezintă cel mai constant semn de diagnostic imunohistochimic al GIST, în timp ce pozitivitatea pentru CD34 (73,33%) și indicele Ki67 cu valori crescute reprezintă principalii indici de malignitate tumorală

Tratamentul tumorilor stromale gastro-intestinale este un tratament complex medical și chirurgical.

Chirurgia reprezintă principala opțiune terapeutică, momentul operator, tehnica și tactica chirurgicală alegându-se în funcție de topografia, mărimea și stadiul evolutiv al bolii, prezența sau absența complicațiilor, vârsta și statusul bolnavului.

Obiectivul principal al chirurgiei este îndepărtarea tumorii printr-o rezecție de tip R0 care pentru tumorile stromale gastro-intestinale înseamnă rezecția cu margini libere de celule tumorale confirmate prin examenul histopatologic extemporaneu. Limfadenectomia nu este necesară datorită absenței extensiei limfatice a acestei categorii de tumori.

Tratamentul adjuvant al GIST este reprezentat de imatinib 400mg/zi timp de 3 ani și se adresează tumorilor cu risc mediu și mare de recidivă, evaluate conform criteriilor stabilite de conferința de consens a GIST din 2012.

Evoluția postoperatorie a fost favorabilă în 11 cazuri (73,33%) cu o morbiditate postoperatorie prezentă în cazul a 5 pacienți, din care trei au prezentat complicații locale.

Bibliografie

Miettinen M; Lasota J : Gastrointestinal stromal tumors Definition, occurrence, pathology, differential diagnosis and molecular genetics. Polish Journal Of Pathology. 2003; 54(1): 3-24

Somsubhra D R, Dawood K, Krishna K De, Utpal De: Spontaneous perforation of jejunal gastrintestinal stromal tumour (gist). Case report and review of literature. World journal of Emergency Surgeri, 2012, 10.1186/1749-7922-7-37 Update on imatinib for gastrointestinal stromal tumors: duration of treatment

Mark L, Joreon C, Charlotte B: Update on imatinib for gastrointestinal stromal tumors: duration of treatment. Onco Targets Ther. 2013; 6:1011-1023

Ashwin Rammohan, Jeswanth Sathyanesan, Kamalakannan Rajendran, Anbalagan Pitchaimuthu, Senthil-Kumar Perumal, UP Srinivasan, Ravi Ramasamy, Ravichandran Palaniappan, Manoharan Govindan. A gist of gastrointestinal stromal tumors: A review. World J Gastrointest Oncol 2013 June 15; 5(6): 102-112

Mazur MT., Clark HB. Gastric stromal tumors: reappraisal of histogenesis. Am J Surg Pathol 1983;7(6):507–519.

Pula B, Strutynska-Karpinska M, Markowska-Woyciechowska A, Jethon A, Wolowiec D< Rys J, Podhorska-Okolow M, Grabowski K, Dziegiel P. Expression of Metallothionein and Ki-67 Antigen în GISTs of Different Grade of Malignancy. Adv Clin Exp Med. 2013; 22(4):513-8

Shaw A, Jeffery J, Dias L, Nazir S: Duodenal Wedge Resection for Large Gastrointestinal Stromal Tumour Presenting with Life-Threatening Haemorrhage. Case Rep Gastrointest Med. 2013; 2013:562642

Chaudhry UI, DeMatteo RP: Advances în the surgical management of gastrointestinal stromal tumor. Adv Surg. 2011; 45:197-209

Johnston AT., Khan AL., Bleakney R., Keenan RA. Stromal tumour within a Meckel's diverticulum: CT and ultrasound findings. Br J Radiol. 2001;74(888):1142-4.

Gupta P., Tewari M., Shukla HS. Gastrointestinal stromal tumor. Surg Oncol. 2008;17(2):129-38.

Oxford Textbook of Surgery, 1998

Angelescu N.- Tratat de patologie chirurgicală – Ed. Medicală, București, 2003.

Papilian, V., 1979, Anatomia omului. Vol 2. Splanhnologia, Ed. Did. și Ped., București.

Nicolae Angelescu. Tratat de patologie chirurgicala. Editura medicala. 2007.

Victor Ranga. Anatomia viscerelor. Editura Cerma. 1994

Fane Ghelase. Ion Georgescu. Raducu Nemes. Chirurgie generala. Editura didactica și pedagogica. Bucuresti. 1999

Popescu Irinel și colaboratorii. Tratat de chirurgie. Editura Academiei. 2007-2008

Vasile I., Munteanu M., Pasalega M., Gugila I. Semiologie Chirurgicala. Editura Medicala Universitara Craiova. 2005

Keith L. Moore, Arthur F. Dalley, Anne M.R. Agur. Anatomie Clinica, Fundamente și Aplicatii. Editura Medicala Callisto. 2012

Gastrointestinal Oncology: A Critical Multidisciplinary Team Approach. 2008. ISBN: 978-1-4051-2783-7

Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: Review on morphology, molecular pathology, prognosis and differential diagnosis. Arch Pathol Lab Med 2006; 130(10): 1466-78

Herrera GA, Cerezo L, Jones JE et al: Gastrointestinal sutonomic nerve tumors. Plexosarcomas. Arch Patholo Lab Med 1989, 113(8):846-53

Lee JR, Joshi V, Griffin JW Jr, Lasota J, Miettinen M: Gastrointestinal autonomic nerve tumor: immunohistochemical and molecular identity with gastrointestinal stromal tumor. Am J Surg Patholo 2001; 25(8):979-87

Po-Chu Lee, Peng-Sheng Lai, Ching-Yao Yang, Chiung-Nien Chen, I-Rue Lai and Ming-Tsan Lin1. A gasless laparoscopic technique of wide excision for gastric gastrointestinal stromal tumor versus open method. Lee et al. World Journal of Surgical Oncology 2013, 11:44

Monihan JM., Carr NJ., Sobin LH. CD34 immunoexpression în stromal tumours of the gas-trointestinal tract and în mesenteric fibromatoses. Histopathology. 1994;25(5):469-73.

Miettinen M., Virolainen M., Maarit-Sarlomo-Rikala. Gastrointestinal stromal tumors–value of CD34 antigen în their identification and separation from true leiomyomas and schwannomas. Am J Surg Pathol. 1995;19(2):207-16.

Hirota S., Isozaki K., Moriyama Y., Hashimoto K., Nishida T., Ishiguro S., Kawano K., Hanada M., Kurata A., Takeda M., Muhammad Tunio G., Matsuzawa Y., Kanakura Y., Shinomura Y., Kitamura Y.. Gain-of-function mutațions of c-kit în human gastrointestinal stromal tumors. Science. 1998;23;279(5350):577-80.

Maeda H, Yamagata A, Nishikawa S et al.: Requirement of c-kit for development of intestinal pacemaker system. Development, 1992, 116(2):369-75

Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y et al : Gain-of-function mutațions of c-kit în human gastrointestinal stromal tumors. Science, 1998, 279(5350):577-80

Kindblom LG, Remotti HE, Aldenborg F, Meis-Kindblom JM: Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT): gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells of Cajal. Am J Pathol, 1988; 152(5): 1259-69

Negreanu LM., Assor P., Mateescu B., Cirstoiu C. Interstitial cells of Cajal în the gut–a gastroenterologist's point of view. World J Gastroenterol. 2008;14(41):6285-8.

Nilsson B, Bumming P, Meis-Kindblom JM et al. Gastrointestinal stromal tumors: the incidence, prevalence, clinical course, and prognostication în the preimatinib mesylate era – a population-based study în western Swede. Cancer, 2005; 103(4):821-9

Tryggvason G, Gislason HG, Magnusson MK, Jonasson JG: Gastrointestinal stromal tumors în Iceland, 1990-2003: the Icelandic GIST study, a population-based incidence and pathologic risk stratification study. Int J Cancer 2005, 117(2): 289-93

Goettsch WG, Bos SD, Breekveldt-Postma N, Casparie M, Herings RM, Hogendoorn PC: Incidence of gastrointestinal stromal tumours is underestimated: results of a nation-wide study, 2005; 41(18):2868-72

Joensuu H: Gastrointestinal stromal tumor (GIST), Ann Oncol, 2006; 17 Suppl 10:x280-6

Zцller ME., Rembeck B., Odйn A., Samuelsson M., Angervall L. Malignant and benign tumors în patients with neurofibromatosis type 1 în a defined Swedish population. Cancer. 1997;79 (11):2125-31.

Clary BM, DeMatteo RP, Lewis JJ, Leung D, Brennan MF: Gastrointestinal stromal tumors and leiomyosarcoma of the abdomen and retroperitoneum: a clinical comparison. Ann Surg Oncol, 2001; 8(4):290-9

Carney JA. The triad of gastric epithelioid leiomyosarcoma, pulmonary chondroma, and functioning extra-adrenal paraganglioma: a five-year review. Medicine (Baltimore). 1983; 62(3):159-69.

Corless CL., Fletcher JA., Heinrich MC. Biology of gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol. 2004;22(18):3813-25.

Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Sobin LH, Lasota J: Esophageal stromal tumors: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 17 cases and comparison with esophageal leiomyomas and leiomyosarcomas. Am J Surg Pathol, 2000, 24(2):211-22

Miettinen M, Sobin LH: Gastrointestinal stromal tumors în the appendix. A clinicopathologic and immunohistochemical study of four cases. Am J Surg Pathol, 2001 25(11):1443-7

Miettinen M, Monihan JM, Sarlomo-Rikala M et al Gastrointestinal stromal tumors/smooth muscle tumors/GISTs în the omentum and mesentery – clincopathological and immunohistochemical study of 26 cases. Am J Surg Pathol, 1999, 23(9):1109-18

Reith JD, Goldblum JR, Lyles RH, Weiss SW: Extragastrointestinal (soft tissue) stromal tumors. AN analysis of 48 cases with emphasis on histological predictors of outcome. Mod Pathol 2000, 13(5):577-85

Kim GH., Park do Y., Kim S., Kim DH., Kim DH., Choi CW., Heo J., Song GA. Is it possible to differentiate gastric GISTs from gastric leiomyomas by EUS? World J Gastroenterol. 2009;15(27):3376-81.

Chandrajit P. Raut, Stanley W. Ashley. How I Do It: Surgical Management of Gastrointestinal Stromal Tumors. J Gastr. Surg. 2008;12(9): 1592-1599.

Blum MG., Bilimoria KY., Wayne JD., de Hoyos AL., Talamonti MS., Adley B. Surgical considerations for the management and resection of esophageal gastrointestinal stromal tumors. Ann Thorac Surg 2007;84:1717–1723.

Roggin KK, Posner MC: Modern treatment of gastric gastrointestinal stromal tumors, World J Gastroenterol.2012; 18(46):670-6728

Fletcher CD., Berman JJ., Corless C., Gorstein F., Lasota J., Longley BJ., Miettinen M., O'Leary TJ., Remotti H., Rubin BP., Shmookler B., Sobin LH., Weiss SW. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: A consensus approach. Hum Pathol. 2002;33(5):459-65.

Rubin BP, Singer S, Tsao C et al. KIT activation is a ubiquitous feature of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res 2001 61(22):8118-21

Antonescu CR, Besmer P, Guo T et al Acquired resistance to imatinib în gastrointestinal stromal tumor occurs through secondary gene mutațion. Clin Cancer Res 2005, 11(11):4182-90

Chen LL, Sabripour M, Andtback RH et al. Imatinib resistance în gastrointestinal stromal tumors. Curr Oncol Rep 2005 7(4):293-9

Heinrich MC, Corless CL, Duensing A et al. PDGFRA activating mutațions on gastrointestinal stromal tumors. Science 2003. 299(5607):708-10

Corless CL, Schroeder A, Griffith D et al. PDGFRA mutațions în gastrointestinal stromal tumors, frequency, spectrum and în vitro sensitivity to imatinib. J Clin Oncol 2005, 23(23):5357-64

Lasota J, Stachura J, Miettinen M. GISTs with PDGFRA exon 14 mutațions represent subset of clinically favorable gastric tumors with epitheliod morphology Lab Invest 2006, 86(1):94-100

Kinoshita K, Hirota S, Isozaki K et al. Absence of c-kit gene mutațions în gastrointestinal stromal tumors from neurofibromatosis type 1 patients. J Pathol 2004, 202(1):80-5

Andersson J, Sihto H, Meis-Kindblom JM, Joensuu H, Nupponen N, Kindblom LG: NF1-associated gastrointestinal stromal tumors have unique clinical, phenotypic, and genotypic characteristics. Am J Surg Pathol 2005 29(9):1170-6

Miettinen M, Lasota J Pathology and prognosis of gastrointestinal stromal tumors. Semin Diagn Pathol 2006, 23(2):70-83

Carney JA Gastric stromal sarcoma, pulmonary chondroma, and extra-adrenal paraganglioma (Carney triad): Natural history, adrenocortical component, and possible familial occurrence. Mayo Clin Proc 1999, 74(6):543-52

Antonescu CR Gastrointestinal stromal tumor (GIST). Pathogenesis, familial GIST and animal models. Review. Semin Diagn Pathol2006, 23(2):63-9

Lasota J, Miettinen M KIT and PDGFRA mutațions în gastrointestinal stromal tumors Semin Diagn Pathol 2006, 23(2):91-102

D'Amato G., Steinert DM., McAuliffe JC., Trent JC. Update on the biology and therapy of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Control. 2005;12(1):44-56.

Crosby JA., Catton CN., Davis A., Couture J., O'Sullivan B., Kandel R., Swallow CJ. Malignant gastrointestinal stromal tumors of the small intestine: a review of 50 cases from a prospective database. Ann Surg Oncol. 2001;8(1):50-9.

Hughes B., Yip D., Goldstein D., Waring P., Beshay V., Chong G. Cerebral relapse of metastatic gastrointestinal stromal tumor during treatment with imatinib mesylate: case report. BMC Cancer. 2004;9;4:74.

Beltran MA., Cruces KS., Barría C., Verdugo G. Multiple gastrointestinal stromal tumors of the ileum and neurofibromatosis type 1. J Gastrointest Surg. 2006;10(2):297-301.

Dei Tos AP. The reappraisal of gastrointestinal stromal tumors: from Stout to the KIT revolution. Virchows Arch. 2003;442(5):421-8.

Miettinen M, Kopczynski J, Maklouf HR et al Gastrointestinal stromal tumors, întramural leiomyomas and leiomyosarcomas of the duodenum: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 167 cases. Am J Surg Pathol 2003, 27(5):625-41

Bărbulescu M., Burcoș T., Ungureanu C.D., Popa I. Tumora stromală de diverticul Meckel – cauză rară de hemoragie digestivă și problemă de diagnostic. Chirurgia (Bucur). 2005;100(1):69-73.

Siehl J., Thiel E. C-kit, GIST, and imatinib. Recent Results Cancer Res. 2007;176:145-51.

Gurpreet Lamba, Ridhi Gupta, Byung Lee, Samir Ambrale and Delong Liu. Current management and prognostic features for gastrointestinal stromal tumor (GIST). Lamba et al. Experimental Hematology & Oncology 2012, 1:14

Popescu I., Andrei S. Gastrointestinal stromal tumors. Chirurgia (Bucur). 2008;103(2):155-70.

Kitamura Y. Gastrointestinal stromal tumors: past, present, and future. J Gastroenterol. 2008;43(7):499-508.

Lim YJ., Son HJ., Lee JS., Byun YH., Suh HJ., Rhee PL., Kim JJ., Rhee JC. Clinical course of subepithelial lesions detected on upper gastrointestinal endoscopy. World J Gastroenterol. 2010;16(4):439-44.

Aoyagi K., Kouhuji K., Yano S., Miyagi M., Imaizumi T., Takeda J., Shirouzu K. Malignant potențial of gastrointestinal stromal tumor of the stomach. Int Surg. 2009;94(1):1-9.

Jingshan Gong, Wenyan Kang, Jin Zhu, Jianmin Xu. CT and MR imaging of gastrointestinal stromal tumor of stomach: a pictorial review. Quant Imaging Med Surg 2012;2(4):274-279

Parikh P M, Gupta S. Management of gastrointestinal stromal tumor: The lmatinib era and beyond.Indian J Cancer. 2013;50:31-40

Demetri GD., Benjamin RS., Blanke CD., Blay JY., Casali P., Choi H. et al. NCCN Task Force report: management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST) – update of the NCCN clinical practice guidelines. J Natl Compr Canc Netw 2007;5(Suppl 2):S1–S29.

Takazawa Y., Sakurai S., Sakuma Y., Ikeda T., Yamaguchi J., Hashizume Y., Yokoyama S., Motegi A., Fukayama M. Gastrointestinal stromal tumors of neurofibromatosis type I (von Recklinghau-sen's disease). Am J Surg Pathol. 2005;29(6):755-63.

Charalampos G.Markakis,1 Eleftherios D. Spartalis,1 Emmanouil Liarmakopoulos, Evangelia G. Kavoura,2 and Periklis Tomos. Esophageal Gastrointestinal Stromal Tumor: Diagnostic Complexity and Management Pitfalls. Volume 2013, Article ID 968394, 4 pages

Nikolaos Machairiotis, Ioanna Kougioumtzi, Paul Zarogoulidis, Aikaterini Stylianaki, Konstantinos Tsimogiannis, Nikolaos Katsikogiannis. Gastrointestinal stromal tumor mesenchymal neoplasms: the offspring that choose the wrong path. Journal of Multidisciplinary Healthcare 2013:6 127–131

Abbas Agaimy, Claudia Otto, Alexander Braun, Helene Geddert, Inga-Marie Schaefer, Florian Haller. Value of epithelioid morphology and PDGFRA immunostaining pattern for prediction of PDGFRA mutated genotype în gastrointestinal stromal tumors (GISTs). Int J Clin Exp Pathol 2013;6(9):1839-1846

Joanna Kiśluk, Mariusz Gryko, Katarzyna Guzińska-Ustymowicz, Andrzej Kemona, Bogusław Kędra. Immunohistochemical Diagnosis of Gastrointestinal Stromal Tumors – An Analysis of 80 Cases. Adv Clin Exp Med 2013, 22, 1, 33–39 from 2004 to 2010

M. Al-Kalaawy, Mohamed A. El-Zohairy, Ahmed Mostafa *, A. Al-Kalaawy,H. El-Sebae. Gastrointestinal stromal tumors (GISTs), 10-year experience: Patterns of failure and prognostic factors for survival of 127 patients. Journal of the Egyptian National Cancer Institute (2012) 24, 31–39

Katie M. O'Brien, Irene Orlow, Cristina R. Antonescu, Karla Ballman, Linda McCall, Ronald DeMatteo, and Lawrence S. Engel. Gastrointestinal Stromal Tumors, Somatic Mutațions and Candidate Genetic. Risk Variants. PLoS One. 2013; 8(4): e62119

Gervaz P., Huber O., Morel P. Review Surgical management of gastrointestinal stromal tumours. Br J Surg. 2009;96:567–578;

Otani Y., Furukawa T., Yoshida M., Saikawa Y., Wada N., Ueda M., Kubota T., Mukai M., Kameyama K., Sugino Y., Kumai K., Kitajima M. Operațive indications for relatively small (2-5 cm) gastrointestinal stromal tumor of the stomach based on analysis of 60 operated cases. Surgery. 2006;139(4):484-92.

ESMO / European Sarcoma Network Working Group. Gastrointestinal stromal tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012 Oct;23 Suppl 7:vii49-55.

Debiec-Rychter M, Sciot R, Le Cesne A et al. KIT mutațions and dose selection for imatinib în patients with advanced gastrointestinal stromal tumors. Eur J Cancer 2006; 42: 1093–1103.

Heinrich MC, Owzar K, Corless CL et al. Correlation of kinase genotype and clinical outcome în the North American Intergroup Phase III Trial of imatinib mesylate for treatment of advanced gastrointestinal stromal tumor: CALGB 150105 Study by Cancer and Leukemia Group B and Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 2008; 26(33): 5360–5367

Gastrointestinal Stromal Tumor Meta-Analysis Group (MetaGIST). Comparison of two doses of imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors: a meta-analysis of 1,640 patients. J Clin Oncol 2010; 28: 1247–1253.

Le Cesne A, Ray-Coquard I, Bui BN et al. Discontinuătion of imatinib în patients with advanced gastrointestinal stromal tumors after 3 years of treatment: an open-label multicentre rândomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010; 11(10):942–949.

George S, Blay JY, Casali PG et al. Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate în patients with advanced gastrointestinal stromal tumor after imatinib failure. Eur J Cancer 2009; 45(11): 1959–1968.

Siehl J., Thiel E. C-kit, GIST, and imatinib. Recent Results Cancer Res. 2007;176:145-51.

Heithaus RE, Hogan R. Images în clinical medicine. Unblinded by the lights. N Engl J Med. 2013 Aug 15;369(7):659

Blay JY., Bonvalot S., Casali P., Choi H., Debiec-Richter M., Dei Tos AP., Emile JF., Gronchi A., Hogendoorn PC., Joensuu H., Le Cesne A., McClure J., Maurel J., Nupponen N., Ray-Coquard I., Reichardt P., Sciot R., Stroobants S., van Glabbeke M., van Oosterom A., Demetri GD. GIST consensus meeting panelists. Consensus meeting for the management of gastrointestinal stromal tumors. Report of the GIST Consensus Conference of 20-21 March 2004, under the auspices of ESMO. Ann Oncol. 2004;16(4):566-78.

Bibliografie

Miettinen M; Lasota J : Gastrointestinal stromal tumors Definition, occurrence, pathology, differential diagnosis and molecular genetics. Polish Journal Of Pathology. 2003; 54(1): 3-24

Somsubhra D R, Dawood K, Krishna K De, Utpal De: Spontaneous perforation of jejunal gastrintestinal stromal tumour (gist). Case report and review of literature. World journal of Emergency Surgeri, 2012, 10.1186/1749-7922-7-37 Update on imatinib for gastrointestinal stromal tumors: duration of treatment

Mark L, Joreon C, Charlotte B: Update on imatinib for gastrointestinal stromal tumors: duration of treatment. Onco Targets Ther. 2013; 6:1011-1023

Ashwin Rammohan, Jeswanth Sathyanesan, Kamalakannan Rajendran, Anbalagan Pitchaimuthu, Senthil-Kumar Perumal, UP Srinivasan, Ravi Ramasamy, Ravichandran Palaniappan, Manoharan Govindan. A gist of gastrointestinal stromal tumors: A review. World J Gastrointest Oncol 2013 June 15; 5(6): 102-112

Mazur MT., Clark HB. Gastric stromal tumors: reappraisal of histogenesis. Am J Surg Pathol 1983;7(6):507–519.

Pula B, Strutynska-Karpinska M, Markowska-Woyciechowska A, Jethon A, Wolowiec D< Rys J, Podhorska-Okolow M, Grabowski K, Dziegiel P. Expression of Metallothionein and Ki-67 Antigen în GISTs of Different Grade of Malignancy. Adv Clin Exp Med. 2013; 22(4):513-8

Shaw A, Jeffery J, Dias L, Nazir S: Duodenal Wedge Resection for Large Gastrointestinal Stromal Tumour Presenting with Life-Threatening Haemorrhage. Case Rep Gastrointest Med. 2013; 2013:562642

Chaudhry UI, DeMatteo RP: Advances în the surgical management of gastrointestinal stromal tumor. Adv Surg. 2011; 45:197-209

Johnston AT., Khan AL., Bleakney R., Keenan RA. Stromal tumour within a Meckel's diverticulum: CT and ultrasound findings. Br J Radiol. 2001;74(888):1142-4.

Gupta P., Tewari M., Shukla HS. Gastrointestinal stromal tumor. Surg Oncol. 2008;17(2):129-38.

Oxford Textbook of Surgery, 1998

Angelescu N.- Tratat de patologie chirurgicală – Ed. Medicală, București, 2003.

Papilian, V., 1979, Anatomia omului. Vol 2. Splanhnologia, Ed. Did. și Ped., București.

Nicolae Angelescu. Tratat de patologie chirurgicala. Editura medicala. 2007.

Victor Ranga. Anatomia viscerelor. Editura Cerma. 1994

Fane Ghelase. Ion Georgescu. Raducu Nemes. Chirurgie generala. Editura didactica și pedagogica. Bucuresti. 1999

Popescu Irinel și colaboratorii. Tratat de chirurgie. Editura Academiei. 2007-2008

Vasile I., Munteanu M., Pasalega M., Gugila I. Semiologie Chirurgicala. Editura Medicala Universitara Craiova. 2005

Keith L. Moore, Arthur F. Dalley, Anne M.R. Agur. Anatomie Clinica, Fundamente și Aplicatii. Editura Medicala Callisto. 2012

Gastrointestinal Oncology: A Critical Multidisciplinary Team Approach. 2008. ISBN: 978-1-4051-2783-7

Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: Review on morphology, molecular pathology, prognosis and differential diagnosis. Arch Pathol Lab Med 2006; 130(10): 1466-78

Herrera GA, Cerezo L, Jones JE et al: Gastrointestinal sutonomic nerve tumors. Plexosarcomas. Arch Patholo Lab Med 1989, 113(8):846-53

Lee JR, Joshi V, Griffin JW Jr, Lasota J, Miettinen M: Gastrointestinal autonomic nerve tumor: immunohistochemical and molecular identity with gastrointestinal stromal tumor. Am J Surg Patholo 2001; 25(8):979-87

Po-Chu Lee, Peng-Sheng Lai, Ching-Yao Yang, Chiung-Nien Chen, I-Rue Lai and Ming-Tsan Lin1. A gasless laparoscopic technique of wide excision for gastric gastrointestinal stromal tumor versus open method. Lee et al. World Journal of Surgical Oncology 2013, 11:44

Monihan JM., Carr NJ., Sobin LH. CD34 immunoexpression în stromal tumours of the gas-trointestinal tract and în mesenteric fibromatoses. Histopathology. 1994;25(5):469-73.

Miettinen M., Virolainen M., Maarit-Sarlomo-Rikala. Gastrointestinal stromal tumors–value of CD34 antigen în their identification and separation from true leiomyomas and schwannomas. Am J Surg Pathol. 1995;19(2):207-16.

Hirota S., Isozaki K., Moriyama Y., Hashimoto K., Nishida T., Ishiguro S., Kawano K., Hanada M., Kurata A., Takeda M., Muhammad Tunio G., Matsuzawa Y., Kanakura Y., Shinomura Y., Kitamura Y.. Gain-of-function mutațions of c-kit în human gastrointestinal stromal tumors. Science. 1998;23;279(5350):577-80.

Maeda H, Yamagata A, Nishikawa S et al.: Requirement of c-kit for development of intestinal pacemaker system. Development, 1992, 116(2):369-75

Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y et al : Gain-of-function mutațions of c-kit în human gastrointestinal stromal tumors. Science, 1998, 279(5350):577-80

Kindblom LG, Remotti HE, Aldenborg F, Meis-Kindblom JM: Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT): gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells of Cajal. Am J Pathol, 1988; 152(5): 1259-69

Negreanu LM., Assor P., Mateescu B., Cirstoiu C. Interstitial cells of Cajal în the gut–a gastroenterologist's point of view. World J Gastroenterol. 2008;14(41):6285-8.

Nilsson B, Bumming P, Meis-Kindblom JM et al. Gastrointestinal stromal tumors: the incidence, prevalence, clinical course, and prognostication în the preimatinib mesylate era – a population-based study în western Swede. Cancer, 2005; 103(4):821-9

Tryggvason G, Gislason HG, Magnusson MK, Jonasson JG: Gastrointestinal stromal tumors în Iceland, 1990-2003: the Icelandic GIST study, a population-based incidence and pathologic risk stratification study. Int J Cancer 2005, 117(2): 289-93

Goettsch WG, Bos SD, Breekveldt-Postma N, Casparie M, Herings RM, Hogendoorn PC: Incidence of gastrointestinal stromal tumours is underestimated: results of a nation-wide study, 2005; 41(18):2868-72

Joensuu H: Gastrointestinal stromal tumor (GIST), Ann Oncol, 2006; 17 Suppl 10:x280-6

Zцller ME., Rembeck B., Odйn A., Samuelsson M., Angervall L. Malignant and benign tumors în patients with neurofibromatosis type 1 în a defined Swedish population. Cancer. 1997;79 (11):2125-31.

Clary BM, DeMatteo RP, Lewis JJ, Leung D, Brennan MF: Gastrointestinal stromal tumors and leiomyosarcoma of the abdomen and retroperitoneum: a clinical comparison. Ann Surg Oncol, 2001; 8(4):290-9

Carney JA. The triad of gastric epithelioid leiomyosarcoma, pulmonary chondroma, and functioning extra-adrenal paraganglioma: a five-year review. Medicine (Baltimore). 1983; 62(3):159-69.

Corless CL., Fletcher JA., Heinrich MC. Biology of gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol. 2004;22(18):3813-25.

Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Sobin LH, Lasota J: Esophageal stromal tumors: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 17 cases and comparison with esophageal leiomyomas and leiomyosarcomas. Am J Surg Pathol, 2000, 24(2):211-22

Miettinen M, Sobin LH: Gastrointestinal stromal tumors în the appendix. A clinicopathologic and immunohistochemical study of four cases. Am J Surg Pathol, 2001 25(11):1443-7

Miettinen M, Monihan JM, Sarlomo-Rikala M et al Gastrointestinal stromal tumors/smooth muscle tumors/GISTs în the omentum and mesentery – clincopathological and immunohistochemical study of 26 cases. Am J Surg Pathol, 1999, 23(9):1109-18

Reith JD, Goldblum JR, Lyles RH, Weiss SW: Extragastrointestinal (soft tissue) stromal tumors. AN analysis of 48 cases with emphasis on histological predictors of outcome. Mod Pathol 2000, 13(5):577-85

Kim GH., Park do Y., Kim S., Kim DH., Kim DH., Choi CW., Heo J., Song GA. Is it possible to differentiate gastric GISTs from gastric leiomyomas by EUS? World J Gastroenterol. 2009;15(27):3376-81.

Chandrajit P. Raut, Stanley W. Ashley. How I Do It: Surgical Management of Gastrointestinal Stromal Tumors. J Gastr. Surg. 2008;12(9): 1592-1599.

Blum MG., Bilimoria KY., Wayne JD., de Hoyos AL., Talamonti MS., Adley B. Surgical considerations for the management and resection of esophageal gastrointestinal stromal tumors. Ann Thorac Surg 2007;84:1717–1723.

Roggin KK, Posner MC: Modern treatment of gastric gastrointestinal stromal tumors, World J Gastroenterol.2012; 18(46):670-6728

Fletcher CD., Berman JJ., Corless C., Gorstein F., Lasota J., Longley BJ., Miettinen M., O'Leary TJ., Remotti H., Rubin BP., Shmookler B., Sobin LH., Weiss SW. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: A consensus approach. Hum Pathol. 2002;33(5):459-65.

Rubin BP, Singer S, Tsao C et al. KIT activation is a ubiquitous feature of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res 2001 61(22):8118-21

Antonescu CR, Besmer P, Guo T et al Acquired resistance to imatinib în gastrointestinal stromal tumor occurs through secondary gene mutațion. Clin Cancer Res 2005, 11(11):4182-90

Chen LL, Sabripour M, Andtback RH et al. Imatinib resistance în gastrointestinal stromal tumors. Curr Oncol Rep 2005 7(4):293-9

Heinrich MC, Corless CL, Duensing A et al. PDGFRA activating mutațions on gastrointestinal stromal tumors. Science 2003. 299(5607):708-10

Corless CL, Schroeder A, Griffith D et al. PDGFRA mutațions în gastrointestinal stromal tumors, frequency, spectrum and în vitro sensitivity to imatinib. J Clin Oncol 2005, 23(23):5357-64

Lasota J, Stachura J, Miettinen M. GISTs with PDGFRA exon 14 mutațions represent subset of clinically favorable gastric tumors with epitheliod morphology Lab Invest 2006, 86(1):94-100

Kinoshita K, Hirota S, Isozaki K et al. Absence of c-kit gene mutațions în gastrointestinal stromal tumors from neurofibromatosis type 1 patients. J Pathol 2004, 202(1):80-5

Andersson J, Sihto H, Meis-Kindblom JM, Joensuu H, Nupponen N, Kindblom LG: NF1-associated gastrointestinal stromal tumors have unique clinical, phenotypic, and genotypic characteristics. Am J Surg Pathol 2005 29(9):1170-6

Miettinen M, Lasota J Pathology and prognosis of gastrointestinal stromal tumors. Semin Diagn Pathol 2006, 23(2):70-83

Carney JA Gastric stromal sarcoma, pulmonary chondroma, and extra-adrenal paraganglioma (Carney triad): Natural history, adrenocortical component, and possible familial occurrence. Mayo Clin Proc 1999, 74(6):543-52

Antonescu CR Gastrointestinal stromal tumor (GIST). Pathogenesis, familial GIST and animal models. Review. Semin Diagn Pathol2006, 23(2):63-9

Lasota J, Miettinen M KIT and PDGFRA mutațions în gastrointestinal stromal tumors Semin Diagn Pathol 2006, 23(2):91-102

D'Amato G., Steinert DM., McAuliffe JC., Trent JC. Update on the biology and therapy of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Control. 2005;12(1):44-56.

Crosby JA., Catton CN., Davis A., Couture J., O'Sullivan B., Kandel R., Swallow CJ. Malignant gastrointestinal stromal tumors of the small intestine: a review of 50 cases from a prospective database. Ann Surg Oncol. 2001;8(1):50-9.

Hughes B., Yip D., Goldstein D., Waring P., Beshay V., Chong G. Cerebral relapse of metastatic gastrointestinal stromal tumor during treatment with imatinib mesylate: case report. BMC Cancer. 2004;9;4:74.

Beltran MA., Cruces KS., Barría C., Verdugo G. Multiple gastrointestinal stromal tumors of the ileum and neurofibromatosis type 1. J Gastrointest Surg. 2006;10(2):297-301.

Dei Tos AP. The reappraisal of gastrointestinal stromal tumors: from Stout to the KIT revolution. Virchows Arch. 2003;442(5):421-8.

Miettinen M, Kopczynski J, Maklouf HR et al Gastrointestinal stromal tumors, întramural leiomyomas and leiomyosarcomas of the duodenum: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 167 cases. Am J Surg Pathol 2003, 27(5):625-41

Bărbulescu M., Burcoș T., Ungureanu C.D., Popa I. Tumora stromală de diverticul Meckel – cauză rară de hemoragie digestivă și problemă de diagnostic. Chirurgia (Bucur). 2005;100(1):69-73.

Siehl J., Thiel E. C-kit, GIST, and imatinib. Recent Results Cancer Res. 2007;176:145-51.

Gurpreet Lamba, Ridhi Gupta, Byung Lee, Samir Ambrale and Delong Liu. Current management and prognostic features for gastrointestinal stromal tumor (GIST). Lamba et al. Experimental Hematology & Oncology 2012, 1:14

Popescu I., Andrei S. Gastrointestinal stromal tumors. Chirurgia (Bucur). 2008;103(2):155-70.

Kitamura Y. Gastrointestinal stromal tumors: past, present, and future. J Gastroenterol. 2008;43(7):499-508.

Lim YJ., Son HJ., Lee JS., Byun YH., Suh HJ., Rhee PL., Kim JJ., Rhee JC. Clinical course of subepithelial lesions detected on upper gastrointestinal endoscopy. World J Gastroenterol. 2010;16(4):439-44.

Aoyagi K., Kouhuji K., Yano S., Miyagi M., Imaizumi T., Takeda J., Shirouzu K. Malignant potențial of gastrointestinal stromal tumor of the stomach. Int Surg. 2009;94(1):1-9.

Jingshan Gong, Wenyan Kang, Jin Zhu, Jianmin Xu. CT and MR imaging of gastrointestinal stromal tumor of stomach: a pictorial review. Quant Imaging Med Surg 2012;2(4):274-279

Parikh P M, Gupta S. Management of gastrointestinal stromal tumor: The lmatinib era and beyond.Indian J Cancer. 2013;50:31-40

Demetri GD., Benjamin RS., Blanke CD., Blay JY., Casali P., Choi H. et al. NCCN Task Force report: management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST) – update of the NCCN clinical practice guidelines. J Natl Compr Canc Netw 2007;5(Suppl 2):S1–S29.

Takazawa Y., Sakurai S., Sakuma Y., Ikeda T., Yamaguchi J., Hashizume Y., Yokoyama S., Motegi A., Fukayama M. Gastrointestinal stromal tumors of neurofibromatosis type I (von Recklinghau-sen's disease). Am J Surg Pathol. 2005;29(6):755-63.

Charalampos G.Markakis,1 Eleftherios D. Spartalis,1 Emmanouil Liarmakopoulos, Evangelia G. Kavoura,2 and Periklis Tomos. Esophageal Gastrointestinal Stromal Tumor: Diagnostic Complexity and Management Pitfalls. Volume 2013, Article ID 968394, 4 pages

Nikolaos Machairiotis, Ioanna Kougioumtzi, Paul Zarogoulidis, Aikaterini Stylianaki, Konstantinos Tsimogiannis, Nikolaos Katsikogiannis. Gastrointestinal stromal tumor mesenchymal neoplasms: the offspring that choose the wrong path. Journal of Multidisciplinary Healthcare 2013:6 127–131

Abbas Agaimy, Claudia Otto, Alexander Braun, Helene Geddert, Inga-Marie Schaefer, Florian Haller. Value of epithelioid morphology and PDGFRA immunostaining pattern for prediction of PDGFRA mutated genotype în gastrointestinal stromal tumors (GISTs). Int J Clin Exp Pathol 2013;6(9):1839-1846

Joanna Kiśluk, Mariusz Gryko, Katarzyna Guzińska-Ustymowicz, Andrzej Kemona, Bogusław Kędra. Immunohistochemical Diagnosis of Gastrointestinal Stromal Tumors – An Analysis of 80 Cases. Adv Clin Exp Med 2013, 22, 1, 33–39 from 2004 to 2010

M. Al-Kalaawy, Mohamed A. El-Zohairy, Ahmed Mostafa *, A. Al-Kalaawy,H. El-Sebae. Gastrointestinal stromal tumors (GISTs), 10-year experience: Patterns of failure and prognostic factors for survival of 127 patients. Journal of the Egyptian National Cancer Institute (2012) 24, 31–39

Katie M. O'Brien, Irene Orlow, Cristina R. Antonescu, Karla Ballman, Linda McCall, Ronald DeMatteo, and Lawrence S. Engel. Gastrointestinal Stromal Tumors, Somatic Mutațions and Candidate Genetic. Risk Variants. PLoS One. 2013; 8(4): e62119

Gervaz P., Huber O., Morel P. Review Surgical management of gastrointestinal stromal tumours. Br J Surg. 2009;96:567–578;

Otani Y., Furukawa T., Yoshida M., Saikawa Y., Wada N., Ueda M., Kubota T., Mukai M., Kameyama K., Sugino Y., Kumai K., Kitajima M. Operațive indications for relatively small (2-5 cm) gastrointestinal stromal tumor of the stomach based on analysis of 60 operated cases. Surgery. 2006;139(4):484-92.

ESMO / European Sarcoma Network Working Group. Gastrointestinal stromal tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012 Oct;23 Suppl 7:vii49-55.

Debiec-Rychter M, Sciot R, Le Cesne A et al. KIT mutațions and dose selection for imatinib în patients with advanced gastrointestinal stromal tumors. Eur J Cancer 2006; 42: 1093–1103.

Heinrich MC, Owzar K, Corless CL et al. Correlation of kinase genotype and clinical outcome în the North American Intergroup Phase III Trial of imatinib mesylate for treatment of advanced gastrointestinal stromal tumor: CALGB 150105 Study by Cancer and Leukemia Group B and Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 2008; 26(33): 5360–5367

Gastrointestinal Stromal Tumor Meta-Analysis Group (MetaGIST). Comparison of two doses of imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors: a meta-analysis of 1,640 patients. J Clin Oncol 2010; 28: 1247–1253.

Le Cesne A, Ray-Coquard I, Bui BN et al. Discontinuătion of imatinib în patients with advanced gastrointestinal stromal tumors after 3 years of treatment: an open-label multicentre rândomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010; 11(10):942–949.

George S, Blay JY, Casali PG et al. Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate în patients with advanced gastrointestinal stromal tumor after imatinib failure. Eur J Cancer 2009; 45(11): 1959–1968.

Siehl J., Thiel E. C-kit, GIST, and imatinib. Recent Results Cancer Res. 2007;176:145-51.

Heithaus RE, Hogan R. Images în clinical medicine. Unblinded by the lights. N Engl J Med. 2013 Aug 15;369(7):659

Blay JY., Bonvalot S., Casali P., Choi H., Debiec-Richter M., Dei Tos AP., Emile JF., Gronchi A., Hogendoorn PC., Joensuu H., Le Cesne A., McClure J., Maurel J., Nupponen N., Ray-Coquard I., Reichardt P., Sciot R., Stroobants S., van Glabbeke M., van Oosterom A., Demetri GD. GIST consensus meeting panelists. Consensus meeting for the management of gastrointestinal stromal tumors. Report of the GIST Consensus Conference of 20-21 March 2004, under the auspices of ESMO. Ann Oncol. 2004;16(4):566-78.