Forme Farmaceutice Semisolide Pentru Aplicatii Cutanate Unguente

CUPRINS

FORME FARMACEUTICE SEMISOLIDE PENTRU APLICAȚII CUTANATE UNGUENTE

1. DEFINIȚII ȘI GENERALITĂȚI

2. ISTORIC

3. CLASIFICARE

4. CĂILE DE ADMINISTRARE

4.1. Pielea— cale de administrare a formelor farmaceutice bioadezive semisolide

4.1.1. Structura histologică a pielii

4.2. Anexele organului cutanat

4.2.1. Glandele sudoripare

4.2.2. Glandele sebacee

4.2.3. Firele de păr

4.2.4. Funcțiile relevante ale pielii

4.2.5. Particularități anatomo-fiziologice în raport cu vârsta

4.3. Mucoasele și semimucoasele

5. FORMULAREA UNGUENTELOR

5.1. Selectarea excipienților și realizarea bazei de unguent de consistență semisolidă 5.1.1.Proprietăți fizico-chimice și tehnologice ale principalelor baze de unguent

I. Lipogelurile

II. Baze de unguent emulsii A/U

III. Baze de unguent emulsii U/A

IV. Baze de unguent hidrosolubile

5.2. Dispersarea substanțelor medicamentoase în baza de unguent

5.3. Asigurarea stabilității fizice, chimice și microbiologice a unguentelor

5.3.1. Stabilitatea fizică

5.3.2. Stabilitatea chimică

5.3.3. Stabilitatea microbiologică

5.4. Realizarea caracterelor subiective

5.5. Inocuitate, toleranță, eficacitate terapeutică

5.5.1. Inocuitatea și toleranța cutanată

5.5.2. Eficacitate terapeutică

6.Biofarmacie.Biodisponibilitate.Penetrația și absorbția transcutanată

6.1. Pielea – barieră pentru penetrație și absorbție

6.2. Pielea — interfață terapeutică

6.3. Căile și mecanismele penetrației prin piele

5. SISTEME CU ELIBERARE CONTROLATĂ PENTRU ADMINISTRARE PERCUTANATĂ

SISTEME TERAPEUTICE TRANSDERMICE – STT

5.1. Generalități

5.2. Avantaje și dezavantaje

5.3. Clasificare

5.3.1. Sisteme cu membrană

5.3.2. Sisteme tip matriță

5.3.3. Sisteme mixte

5.4. EXEMPLE DE SISTEME TERAPEUTICE TRANSDERMICE

5.4.1. STT cu scopolamină

5.4.2. Sistemul Transderm-Scop (Ciba)

5.4.3. STT cu nitroglicerină

5.4.4. Sisteme transdermice cu clonidină

5.4.5. STT cu estradiol

5.4.6. Sisteme transdermice cu nicotină

5.4.7. Alte sisteme terapeutice transdermice

5.5. Reguli generale aplicabile pentru utilizarea unui STT

6. BIBLIOGRAFIE

FORME FARMACEUTICE SEMISOLIDE PENTRU APLICAȚII CUTANATE UNGUENTE

DEFINIȚII ȘI GENERALITĂȚI

Unguentele sunt forme farmaceutice semisolide destinate administrării pe piele sau pe mucoase, în scop terapeutic sau de protecție; sunt constituite din excipienți (baze de unguent) în care se dispersează substanțe medicamentoase.

În funcție de gradul de dispersie a substanțelor active, unguentele pot fi: unguente-soluții, unguente-emulsii, unguente-suspensii sau unguente cu mai multe faze (mixte sau polifazice – UNGUENTA, FR X).

Denumirea de unguent provine de la verbul latin ungo, -ere = a unge sau substantivul unguentum, i = unsoare, alifie, parfum.

Din punct de vedere fizico-chimic, unguentele ca forme farmaceutice semisolide fac parte din sistemele disperse microeterogene (microscopice) structurate, denumite și „geluri plastice pentru aplicare cutanată" sau „geluri tixotrope cu limită de curgere și comportare plastică".

FR X, supl. 2004 și Eur. Ph. 4' 2004 înscrie monografia de generalități PREPARATE SEMISOLIDE PENTRU APLICAȚII CUTANATE (engl. SEMI-SOLID PREPARATIONS FOR CUTANEOUS APPLICATION și lat. Praeparationes molles ad usum dermicum), pe care le definește astfel : „Preparatele semi-solide pentru aplicare cutanată sunt destinate unei eliberări locale sau transdermice a substanțelor active sau pentru acțiunea lor protectoare sau emolientă. Ele au aspect omogen."

Definiția este asemănătoare cu acelea din USP XXII, BPh. 1988 și Ph.FX. în plus, BPh. mai precizează că aceste preparate se folosesc atunci cand trebuie să se obțină un anumit grad de ocluziune, necesar tratamentului.

Pentru natura și compoziția acestor forme indică următoarele: „sunt constituite dintr-o bază simplă sau compusă, în care, în mod obișnuit, se dizolvă sau se dispersează una sau mai multe substanțe active.În funcție de compoziția lor, aceste baze pot influența activitatea preparatului".

Natura excipienților: „bazele pot fi constituite din substanțe naturale sau sintetice" și pot fi formate dintr-un sistem dispers cu o „singură fază sau mai multe faze". În funcție de natura bazelor, preparatele pot avea „proprietăți lipofile sau hidrofile".

În aceste forme farmaceutice se indică și prezența altor substanțe ca: agenți conservanți antimicrobieni, antioxidanți, stabilizanți, emulgatori, viscozifianți și promotori ai penetrației.

Preparetele semisolide pentru aplicare cutanată destinate utilizării pe răni deschise sau pe pielea lezată in mod grav sunt sterile.

Diferitele categorii de forme semisolide prezintă diferențieri:

• unguentele „sunt constituite dintr-o bază cu o singură fază în care pot fi dispersate lichide sau solide".

Ele se clasifică în 3 grupe:

-unguente hidrofobe, care pot absorbi cantități mici de apă. Bazele utilizate pentru formularea lor sunt: parafinele solide și lichide, uleiurile vegetale, grăsimile animale, gliceridele sintetice, cerurile și polialchilsiloxanii lichizi;

-unguente emulgatoare, care pot absorbi cantități mari de apă și produc emulsii de tipul apă-în-ulei și ulei-în-apă, dependent de natura emulgatorilor: agenți de emulsionare de tipul apă-în-ulei ca: esteri ai sorbitanului, monogliceride și alcooli grași sau agenți de emulsionare ulei-în-apă precum: alcooli grași sulfatați, polisorbitați, eteri cetilstearil macrogoli sau esteri ai acizilor grași cu macrogolii.Bazele lor sunt unguente hidrofobe.

-unguente hidrofile; preparate care conțin baze miscibile cu apa. În mod obișnuit sunt formate din amestecuri de macrogoli lichizi și solizi (polietilenglicoli); ele conțin cantități corespunzătoare de apă.

• pomade – denumire tradițională în Franța și țările francofone sau de origine latină; aceste preparate erau obținute prin amestecarea substanțelor medicamentoase cu corpuri grase, care au rolul de excipient, în care altădată se adăuga suc de mere, de unde și denumirea de pommade (fr., la pomme = măr). Această denumire este menținută în prezent în Franța și Ph. Eur. înscrie acest termen.

Pomezile au un punct de topire mai mare decât temperatura corpului și se înmoaie când sunt frecate pe piele, formând un film superficial gras.

În Franța, termenul de „unguent" este rezervat pentru pomadele care conțin rezine.

• creme (fr. creme = smântână, cremă): preparate semi-solide, polifazice, sunt unguente-emulsii, constituite dintr-o fază lipofilă și o fază hidrofilă, structurate sub formă de emulsie de tipul H/L sau L/H; faza hidrofilă (apa) este în proporție de peste 10% până la 80-90%; au acțiune răcoritoare, emolientă, decongestivă. Utilizarea acestora permite obținerea de formulări cu diferite grade de ocluzivitate (mai mult sau mai puțin lipofile sau hidrofile) și de asemenea cu o consistență foarte diferită.

• paste (neogr. pasta = pastă)- preparate semisolide polifazice, numite și unguente-suspensii; conțin o cantitate mare de pulberi foarte fine, insolubile (peste 25 %) între 30-70 % dispersate în excipienți lipofili (paste grase) sau hidrofili (paste apoase). Au o consistență mai tare decât unguentele și nu se topesc la temperatura corpului; prin întindere pe piele formează un film gros, protector.

• geluri (lat. gelo, -are = a îngheța): preparate semi-solide obținute din polimeri care gelifică în soluții, peste anumite concentrații în funcție de tipul de polimer și de vehicul pot fi geluri : hidrofile, lipofile (organogeluri sau oleogeluri).

Gelurile au punct de înmuiere relativ mic, ceea ce determină capacitatea de întindere pe piele sau mucoase, formând un film continuu.

• cataplasme: sunt constituite dintr-o bază hidrofilă ce reține căldura, în care sunt dispersate substanțe active lichide sau solide. Ele sunt în mod obișnuit plasate prin sprayere în strat gros pe un suport adecvat și încălzite înainte de a fi aplicate pe piele

Aceste preparate se utilizează astăzi foarte rar.

• plasturi medicinali sunt preparate flexibile care conțin una sau mai multe substanțe active, destinate a fi aplicate pe piele. Ele sunt formulate să mențină substanțele active în contact strâns cu pielea, așa încât acestea să poată fi absorbite ușor sau să acționeze ca agenți protectori sau cheratolitici.

Plasturii medicinali constau dintr-o bază adezivă, care poate fi colorată, conțin una sau mai multe substanțe active închise în strat uniform pe un suport adecvat fabricat dintr-un material natural sau sintetic. Ele nu trebuie să irite sau să sensibilizeze pielea.

Stratul adeziv este acoperit cu un strat protector, care este scos înainte de aplicarea plasturelui pe piele. În momentul detașării liniei protectoare, nu trebuie să se desprindă din preparatul de pe stratul-suport.

Alte preparate semisolide utilizate sunt: ceratele, glicerolatele și gelatinele.

• gelatine preparate semisolide obținute din gelatină și glicerol; aplicate pe piele sau pe mucoase au o acțiune de lubrifiere : pot fi utilizate și ca pansamente compresive, peste bandajul fixator; ele fac parte din formele presosensibile;

• cerate: preparate semisolide obținute din excipienli grași, care conțin un procent mare de ceară de albine sau parafină; în amestec cu uleiuri vegetale, având o consistență tare și un punct de topire ridicat; astăzi se utilizează foarte rar (de exemplu, ceratul de Cao Sao Vang, pentru migrene, unguentul cu gălbenele, ca cicatrizant);

• glicerolate: preparate semisolide, pe bază de hidrogel de amidon și glicerol; au acțiune emolientă; pot conține substanțe medicamentoase; sunt numite și unguente cu glicerină, fac parte din gelurile hidrofile.

Formele farmaceutice semisolide se disting de formele lichide și solide prin faptul că în general ele se administrează numai extern, pe piele și mucoase.

În literatura farmaceutică, formele semisolide sunt prezentate sub diferite denumiri ca:

• preparate topice, preparate de uz topic, sisteme farmaceutice topice;

• semisolide sau forme farmaceutice semisolide;

• forme farmaceutice pentru aplicare locală;

• forme dermice, forme farmaceutice cutanate, forme de uz dermatologic;

• unguente;

• sau modern forme farmaceutice bioadezive semisolide.

Acești termeni desemnează o categorie mai mare mică de forme farmaceutice, de exemplu, denumirea de forme topice desemnează un domeniu larg de administrare a preparatelor lichide semisolide sau solide, pe piele și pe mucoase, inclusiv pe mucoasa gastrointestinală.

Termenul de „forme dermice" sau „cutanate" definește formele aplicate numai pe piele și exclude administrarea acestora pe mucoase.

Formele semisolide și unguentele desemnează preparatele cu o caracteristică proprie comună, și consistență moale (semisolidă), deci exclude formele lichide și solide. Aceste forme au capacitatea de a adera pe suprafața aplicată (bioadeziune) pentru o perioada lungă de timp, până când sunt spălate sau șterse.

Denumirea modernă de forme farmaceutice bioadezive semisolide se referă la produsele care se aplică pentru uz extern sau pe cale topică, pe piele sau mucoase, fiind mai cuprinzătoare decât denumirea de preparate dermatologice, care definește strict numai formele administrate pe piele, fie că ele conțin sau nu o substanță medicamentoasă.

Administrarea unguentelor poate viza mai multe scopuri în funcție de obiectivul cercetat.

Astfel, preparatele pot fi aplicate pe piele datorita efectelor lor fizice:

• pentru capacitatea de a acționa pe piele ca: protectoare, lubrifiante, emoliente, agenți de uscare etc. ;

• sau pentru efectele specifice, dacă acestea conțin una sau mai multe substanțe medicamentoase.

În acest caz, forma farmaceutică poate prezenta:

• o acțiune locală: fie la suprafață, fie la diferite profunzimi ale țesutului ;

• o acțiune generală, sistemică.

În general, unguentele au fost și sunt folosite pentru o acțiune locală, în tratarea afecțiunilor de la suprafața pielii sau mucoaselor și nu de a penetra în circulația generală.

Totuși, dacă substanțele medicamentoase trec prin epidermă și ajung în capilarele sangvine, pot ajume farmaceutice semisolide;

• forme farmaceutice pentru aplicare locală;

• forme dermice, forme farmaceutice cutanate, forme de uz dermatologic;

• unguente;

• sau modern forme farmaceutice bioadezive semisolide.

Acești termeni desemnează o categorie mai mare mică de forme farmaceutice, de exemplu, denumirea de forme topice desemnează un domeniu larg de administrare a preparatelor lichide semisolide sau solide, pe piele și pe mucoase, inclusiv pe mucoasa gastrointestinală.

Termenul de „forme dermice" sau „cutanate" definește formele aplicate numai pe piele și exclude administrarea acestora pe mucoase.

Formele semisolide și unguentele desemnează preparatele cu o caracteristică proprie comună, și consistență moale (semisolidă), deci exclude formele lichide și solide. Aceste forme au capacitatea de a adera pe suprafața aplicată (bioadeziune) pentru o perioada lungă de timp, până când sunt spălate sau șterse.

Denumirea modernă de forme farmaceutice bioadezive semisolide se referă la produsele care se aplică pentru uz extern sau pe cale topică, pe piele sau mucoase, fiind mai cuprinzătoare decât denumirea de preparate dermatologice, care definește strict numai formele administrate pe piele, fie că ele conțin sau nu o substanță medicamentoasă.

Administrarea unguentelor poate viza mai multe scopuri în funcție de obiectivul cercetat.

Astfel, preparatele pot fi aplicate pe piele datorita efectelor lor fizice:

• pentru capacitatea de a acționa pe piele ca: protectoare, lubrifiante, emoliente, agenți de uscare etc. ;

• sau pentru efectele specifice, dacă acestea conțin una sau mai multe substanțe medicamentoase.

În acest caz, forma farmaceutică poate prezenta:

• o acțiune locală: fie la suprafață, fie la diferite profunzimi ale țesutului ;

• o acțiune generală, sistemică.

În general, unguentele au fost și sunt folosite pentru o acțiune locală, în tratarea afecțiunilor de la suprafața pielii sau mucoaselor și nu de a penetra în circulația generală.

Totuși, dacă substanțele medicamentoase trec prin epidermă și ajung în capilarele sangvine, pot ajunge în circulația generală și pot fi detectate în sânge sau urină (fie substanța nemodificată, fie metaboliții acestora).

Însă cele mai multe substanțe medicamentoase utilizate pentru uz topic, nesistemic, nu sunt toxice în concentrațiile absorbite, așa încât efectele datorate absorbției nu sunt în general recunoscute de pacient.

Avantaje pentru utilizarea formelor topice:

• administrarea medicamentului direct la nivelul procesului patologic este un avantaj decisiv față de terapia sistemică;

Se obține astfel o terapie localizată cu concentrarea substanței medicamentoase în zona afectată, fără riscul unor efecte toxice, asupra altor organe.

Datorită acestui avantaj, numeroase substanțe medicamentoase care au toxicitate crescută, pe cale orală, sunt administrate pe piele.

• interesul pentru formele farmaceutice semisolide se datorează capacității mari a acestora de a elibera substanța medicamentoasă la nivelul suprafețelor epiteliale;

• mecanismul de bioadeziune oferă posibilitatea țintirii medicamentului pe situsurile specifice;

• învingerea barierelor de permeabilitate prezentate de membranele biologice, prin modularea sau ajustarea funcției de barieră a pielii.

Funcția de barieră naturală este cunoscută când se aplică pe piele agenți fotoprotectori; bariera avariată temporar este ajutată cu antibiotice topice și antibacteriene. Bariera este restaurată la funcția norrnală cu unguente: creme, geluri; toate conferă flexibilitate pielii care a fost temporar pierdută, prin expunere în condiții atmosferice uscate sau prin folosirea detergentilor ;

• accesibilitatea relativă a epidermei viabile și a țesuturilor dermului de la suprafața corpului.

Epiderma, nefiind vascularizată, este un țesut relativ inaccesibil pentru administrarea pe cale sistemică.

Terapia sistemică determină concentrații mai înalte de substanțe medicamentoase în sânge, organe și mușchi decât cele obținute prin piele.

Deoarece substanțele medicamentoase sunt neselective în acțiunea lor farmacologică, efectele sistemice sau efectele secundare nedorite vor fi completate cu efectele uzuale dorite, pe piele.

Totuși, unele substanțe aplicate pe suprafața pielii au capacitatea de a difuza în epiderma viabilă și în derm, în concentrații adecvate, pentru a produce activitatea farmacologică scontată în țesuturile locale.

Difuzia dincolo de această regiune conduce la captarea sistemică și la diluarea substanței active, dar în general nivelurile sistemice din țesuturi sunt neapreciabile și farmacologic neglijabile.

• efectul rezervor al pielii acest rol a fost demonstrat pentru stratul cornos; unele substanțe medicamentoase pot fi stocate în concentrații farmaceutic active, pe receptorii specifici, mai multe zile, de exemplu, dermocorticoizii; practic aceasta impune respectarea ritmului optim de administrare (zilnic sau la interval de câteva zile);

• efect optim în penetrarea substanțelor medicamentoase prin diferitele structuri ale pielii, utilizând excipienți adecvați;

• creșterea timpului de remanență la nivelul zonei tratate și mărirea procesului de absorbție a substanței medicamentoase;

• realizarea unui efect sistemic (general) prin administrarea unor substanțe medicamentoase prin piele (sub formă de plasturi), evitându-se astfel degradarea acestora în mediul gastric și evitarea efectului de prim pasaj.

Acest efect sistemic este posibil prin utilizarea de substanțe medicamentoase puternic active, cu proprietăți fizico-chimice ce permit penetrarea ușoară prin piele. De asemenea, este important ca substanța medicamentoasă să nu prezinte tendința de a induce reacții nedorite pe piele.

Terapia locală prezintă și unele dezavantaje:

• acțiune ineficientă a unor substanțe medicamentoase la nivelul dermic; de exemplu, unele substanțe sunt active în maladiile cutanate numai când sunt administrate pe cale generală, astfel sunt: izotretinoinul (în acnee), metotrexatul (în psoriazis), ciclosporinele.

Absența efectului după administrarea locală se datorează faptului că:

• substanțele sunt distruse la suprafața pielii, sub acțiunea factorilor externi sau prin metabolizare epidermică;

• substanța devine activă în urma administrării pe cale generală numai după transformarea într-un metabolit eficace;

• nu prezintă o penetrație optimă prin piele;

• trebuie să prezinte o specificitate mare.

Apariția unor efecte secundare nedorite, în cazul în care pielea sau mucoasele sunt lezate sau descuamate caracterizate prin pierderea straturilor epidermice superioare (ceea ce are loc în: psoriazis, arsuri, incizii și alte leziuni traumatice). În aceste cazuri, absorbția substanței active poate fi intensificată considerabil cu riscul producerii unor efecte sistemice nedorite.

O precauție deosebită în alegerea formei farmaceutice se va acorda mai ales în cazul în care zona ce urmează să fie tratată prezintă răni, cu capilarele sangvine descoperite, arsuri pe suprafețe mari; în aceste condiții, substanța medicamentoasă este ușor eliberată și absorbită și poate produce efecte sistemice nedorite.

2. ISTORIC

Administrarea remediilor și a medicamentelor pe piele sau în diferite cavități ale corpului este un concept la fel de vechi ca umanitatea.

De asemenea, preparatele aplicate pe piele reprezintă unele din cele mai vechi forme farmaceutice; omul primitiv folosea ape minerale, ape termale, prafuri, ungeri cu grăsimi animale sau uleiuri vegetale, sucuri de plante, fierturi de buruieni, iar mai târziu ceruri, gume.

Întrebuințarea în scop terapeutic a grăsimilor animale și a uleiurilor vegetale singure sau asociate cu diferite minerale sau produse animale este menționată în documentele antice.

Astfel, papirusurile din vechiul Egipt descriau o mare varietate de medicamente de uz extern. Papirusul lui EBERS conține circa 1 000 de rețete pe bază de plante, minerale, organe animale; vechii egipteni foloseau diferite forme farmaceutice ca: soluții apoase, soluții uleioase, cataplasme, macerate, decocturi, prafuri, emplastre, unguente, sucuri de plante, soluții alcoolice.

Cel mai mare medic și farmacist al antichității, CLAUDIUS GALENUS (130-210 e.n.), născut la Pergam în Asia Mică (Turcia de astăzi) și ajuns medic la Roma, al împăraților MARCUS AURELIUS și SEPTIMIUS SEVERUS, descria utilizarea în timpul romanilor a unor preparate ca: cerate, emplastre, emulsii și a unor creme, precursoarele de azi pentru produsele vanishing creams.

De-a lungul secolelor aplicarea topică a medicamentelor în diferite forme farmaceutice rămâne o practică medicală mult utilizată și începe să se diversifice și mai mult prin utilizarea de: ceruri, produse vegetale, animale și minerale.

În 1762, farmacistul parizian ANDRE BAUME introduce untul de cacao ca excipient pentru prepararea cremelor și supozitoarelor.

Descoperirea petrolului în secolul al XIX-lea contribuie la obținerea unor derivate din petrol care sunt mult utilizate și în prezent ca: vaselina, parafina solidă și parafina lichidă, pentru prepararea de diferite formule de unguente cu acțiune de suprafață și ocluzivă. Astfel, vaselina a fost fabricată prima dată în 1871, de CHESEBROUGH – Manufacturing Company, New York, și utilizată în dermatologie din 1878.

Tot în această perioadă, 1885, este introdusă în dermatologie, de către LIEBREICH, lanolina, un produs purificat de pe lâna oilor, pentru prepararea emulsiilor și cremelor.

În 1945 este introdus primul gel hidrofil, pe bază de metilceluloză și apoi alți derivați semisintetici ai celulozei.

În 1955, în literatura farmaceutică, au fost descrise pentru prima dată rezinele de carbopoli, care au fost ințial utilizate ca agenți viscozifianți pentru suspensii, ca emulgatori, ca geluri hidrofile și mai târziu ca substanțe auxiliare cu rol aglutinant pentru fabricarea comprimatelor.

Pe lângă materiile prime tradiționale încep să fie folosiți și noi excipienți de sinteză ca: polietilenglicolii, alcoolul polivinilic, carbopolii, polividona etc., cât și noi substanțe medicamentoase sintetizate, ceea ce a deschis calea fabricării industriale a formelor semisolide, ajungându-se în prezent la o producție automatizată și computerizată, ceea ce a permis creșterea randamentului.

Dintre formele administrate topic, cea mai mare pondere o prezintă unguentele.

Unguentele au fost oficializate încă din prima ediție a Farmacopeei Române, din 1863, care înscria 6 exemple de cerate și 8 de unguente.

În ediția a III-a este înscrisă prima monografie de generalități intitulată: UNGUENTA, care include și ceratele. Această denumire se menține în toate edițiile următoare, dar numai în edițiile a V-a și a VI-a apare cu titlul de „UNGUENTA. POMATA".

Tot în cadrul unguentelor apare o specificare, începând cu ediția a VII-a, privind o categorie aparte ce o constituie unguentele sterile: unguentele oftalmice, unguentele care se aplică pe plăgi sau pe pielea sugarilor și unguentele care conțin antibiotice.

Ediția a X-a, 1993, prevede o monografie separată, intitulată: UNGUENTA OPHTALMICA, iar ca exemple înscrie 4 baze de unguent și 4 formule de unguente și un singur unguent oftalmic, cu clorhidrat de pilocarpină 2% .

FR X, supl. 2004 și Eur. Ph. 4th 2004 înscriu monografia de generalități: „Preparate semisolide pentru aplicații cutanate", dar unguentele mai sunt incluse și la alte monografii de preparate auriculare, oftalmice, nazale, rectale si vaginale.

Continuarea cercetărilor din domeniul formelor semisolide denumite modern forme bioadezive semisolide are ca scop remedierea lipsurilor în primul rând al excipientilor, prin dezvoltarea de noi modele de eliberare a substanțelor medicamentoase din formele farmaceutice, iar mai recent, pentru a optimiza eliberarea din aceste forme noi.

3. CLASIFICARE

Diferitele tipuri de unguente se pot clasifica în funcție de criterii variate, care depind de natura bazei de unguent, de modul de dispersie a substanțelor, de formulare, fabricare, cale de administrare, acțiune:

• criterii de formulare:

– unguente magistrale;

– unguente oficinale;

– unguente industriale;

• natura bazei de unguent:

I. Unguente cu baze anhidre: caracterizate în funcție de afinitatea față de apă; aceste baze nu conțin obligatoriu fază unică; se divid în trei grupe:

1. baze de unguent hidrofobe: acestea sunt baze grase, anhidre sau lipofile, care nu absorb apa, de exemplu:

a.hidrocarburi: vaselina, parafina + parafina lichidă;

b.baze de silicone: polialchilsiloxani;

c. lipogeluri: grăsimi sau uleiuri vegetale gelificate, naturale sau semisintetice, ceruri;

2. baze de absorbție: se obțin din bazele de unguent lipofile, în care se asociază componente amfifile: unul sau mai mulți emulgatori și în funcție de valoarea HLB a acestora pot absorbi o cantitate mai mică sau mai mare de apă. Se divid în două grupe:

a.baze de absorbție tip H/L, care conțin un emulgator de tipul H/L: esteri de sorbitan, monogliceride, alcooli grași superiori etc.: de exemplu: lanolina, eucerina (vaselină + colesterol 5%). Cantitatea de apă absorbită depinde de natura excipientului. Apa absorbită conduce la unguente-emulsii numite și creme hidrofobe;

b.baze de absorbție tip L/H sau baze emulgatoare: conțin un emulgator de tipul L/H și eventual un co-emulgator; apa absorbită conduce la formarea de unguente-emulsii de tipul L/H numite și creme hidrofile sau lavabile.

Exemple de baze:

• unguentul hidrofil ce conține: vaselină, parafină lichidă și ceară emulgatoare (cetilstearilsulfat de sodiu și alcool cetilstearilic);

• unguent cetomacrogol emulgator: cetomacrogol 1000 (eter al PEG-ului cu alcoolul cetilstearilic + alcool cetilstearilic);

3. baze de unguent hidrosolubile sunt baze de unguent anhidre, miscibile cu apa:

• unguentul pe bază de polietilenglicoli;

• gelurile neapoase pe bază de etanol, glicerol sau propilenglicol;

II. Unguente cu baze hidratate

Acestea conțin diferite baze de unguent, emulgatori și proporții diferite de apă. Se divid in două grupe:

1. sisteme emulsionate: formate din cel puțin două faze: o fază lipofilă (L) și o fază hidrofilă (H) stabilizate cu ajutorul emulgatorilor; cu consistență semisolidă și sunt cunoscute sub denumirea de creme. La rândul lor se divid in 3 grupe:

a.sisteme de tipul H/L, corespund la bazele de absorbție hidratate, numite și unguente-emulsii de tip H/L sau creme hidrofobe. Se obțin prin adăugarea de apă in bazele anhidre de absorbție clasice, unele baze permit o încorporare a unei cantități mici de apă, altele sunt saturate.

Exemple: lanolina hidratată, unguentul cetilic hidratat, cold cream;

b.sisteme de tipul L/H: unguente-emulsii de tipul L/H numite și creme hidrofile sau creme lavabile. Acestea conțin un cuplu de emulgatori format dintr-un agent hidrofil în proporție mare și un agent lipofil, cu rol de co-emulgator. Uneori acest cuplu este numit ceară emulgatoare;

c. sisteme mixte numite și creme amfifile care conțin proporții aproape echivalente din faza apoasă și uleioasă, cât și un procent mare de emulgator. Cremele au afinitate și pentru apă, și pentru ulei și pot fi diluate de ambele faze. Permit dispersarea unei cantități mari de substanță medicamentoasă.

Cele trei tipuri de sisteme emulsionate pot fi obținute cu același sistem de tensioactivi, variind proporția de excipient hidrofob.

2. Sisteme gelificate, acestea sunt geluri transparente ori mai mult sau mai puțin opace și se divid în două grupe:

a.geluri de tensioactivi: se obțin prin creșterea cantității de emlugator și co-emulgator În sistemele emulsive bifazice, se obțin geluri transparente sau ușor opalescente, de consistență semisolidă.Aceste geluri pot fi hidrofile sau hidrofobe;

b.geluri de substanțe macromoleculare, care se pot divide în două grupe:

-hidrogeluri:

-cu o singură fază, formate din substanțe macromoleculare organice solubile în apă, numite și geluri reversibile (derivații celulozici, alginatul de sodiu, acrilați);

-cu două faze, formate din substanțe macromoleculare anorganice, insolubile în apă, dar care se umflă cu apa, numite și geluri ireversibile; rețeaua conține agregate de particule anorganice ce constituie un sistem bifazic (aerosil, bentonită).

-organogeluri, formate din substanțe gelifiante și solvenți polari: alcool, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoli sau apolari: parafina.

De exemplu, geluri de macrogoli, glicerogelul de amidon etc.

-geluri lipofile sau lipogeluri: obținute din polietilenă, săpunuri metalice, stearați de aluminiu sau zinc, siliciu coloidal, care gelifică în parafina lichidă;

-structura de gel a bazei de unguent:

-unguente pe bază de hidrocarburi-geluri;

-unguente pe bază de lipogeluri;

-unguente pe bază de hidrogeluri;

– unguente pe bază de polietilenglicolgeluri;

-unguente pe bază de silicongeluri;

-gradul de dispersie a substanței medicamentoase în baza de unguent:

-unguente-soluții: cu substanțe dizolvate în baza de unguent (unguente monofazice);

-unguente-emulsii tip H/L și L/H, cu substanțe emulsionante în baza de unguent (unguente bifazice), numite și creme;

-unguente-suspensii cu substanțe insolubile dispersate în baza de unguent (unguente bifazice), numite și paste;

-unguente-polifazice (mixte) cu mai multe substanțe medicamentoase, dispersate diferit (dizolvate, emulsionate sau suspendate) în baza de unguent;

– procedeul de fabricare:

-unguente sterile incluse în categoria 1 (FIP), din care fac parte: unguentele oftalmice, unguentele cu antibiotice, unguentele administrate pe răni deschise, pielea lezată grav, pielea sugarilor;

-unguente pentru care se prevede o anumită încărcătură microbiană, cu lipsa unor microorganisme; aceste unguente sunt incluse în categoria a 2-a: unguente dermice și in categoria a 3-a: unguente rectale;

-modul de repartizare a dozelor în recipient:

-unguente multidoze (tuburi, cutii);

-unguente unidoză (capsule gelatinoase, cașete);

-capacitatea de pătrundere și locul de manifestare a efectului terapeutic:

-unguente cu acțiune locală:

• unguente epidermice: de suprafață, de acoperire pentru tratarea afecțiunilor stratului superficial al epidermei;

• unguente endodermice: cu acțiune mai în profunzime pentru tratarea afecțiunilor straturilor mai profunde ale pielii: epiderma vie, dermul și anexele cutanate;

• unguente diadermice, intradermice sau de penetrație, care ajung de la locul de administrare în straturile cele mai profunde, sub piele: structuri necutanate, mușchi și articulații; această grupă se situează între unguentele cu acțiune locală și unguentele cu acțiune generală și mai sunt numite unguente cu acțiune regională;

-unguente cu acțiune generală, la distanță sau sistemică, numite și unguente transdermice: reprezintă o administrare transcutanată sau percutanată (prin piele) a unei substanțe medicamentoase, care ajunge în vasele de sânge și limfatice, iar de aici în circulația generală.

-scopul utilizarii:

-unguente terapeutice:

• unguente dermice, administrate pe piele;

• unguente transmucozale, administrate pe mucoase;

-unguente de protecție contra acțiunii factorilor externi sau a noxelor industriale, formează o peliculă protectoare pe piele;

-unguente cosmetice: în scop igienic, de intreținere sau de înfrumusețare;

-unguente pentru facilitarea diagnosticului: lubrifianți pentru catetere, endoscopie, ecografie, electrocardiografie, bronhoscopie;

-calea de administrare:

– unguente dermice, care se administrează pe piele:

• unguente terapeutice;

• unguente de protectie;

• unguente cosmetice;

– unguente transmucozale, administrate pe mucoase:

• unguente oftalmice;

• unguente nazale;

• unguente otice;

• unguente oro-gingivale;

• unguente vaginale;

• unguente rectale;

• unguente uretrale;

-acțiunea farmacologică: unguente antimicrobiene, antimicotice, antinflamatoare, antiparazitare, antipruriginoase, antihemoroidale, antiacneice, anestezice, antiseboreice, antipsoriatice, calmante, revulsive, epitelizante, sicative, răcoritoare, cicatrizante, de acoperire (protecție și cosmetice).

4. CĂILE DE ADMINISTRARE

Prin administrarea unguentelor se urmărește în general fie un efect localizat la suprafață sau la diferite profunzimi ale pielii sau mucoaselor, fie un efect sistemic.

Cele două căi principale utilizate pentru administrarea unguentelor sunt:

• calea cutanată sau dermică; denumirile provin din latină: cutis, -is = piele, respectiv greacă: derma, dermatos = piele; această cale este reprezentată de piele și anexele ei;

• căile mucoaselor: oftalmică, nazală, auriculară, orală (bucală), gingivală, rectală și vaginală.

În continuare voi descrie structura anatomo-histologică, funcțiile pielii și ale anexelor pielii.

4.1. Pielea— cale de administrare a formelor farmaceutice bioadezive semisolide

Pielea formează perimetrul de apărare a corpului împotriva mediului extern ostil.

Astfel, în cursul normal de viață pielea suferă mai multe agresiuni fizice, chimice și biologice (microbiologice mai ales) decât orice alt organ.

Pielea este agresată mecanic prin zgâriere, tăiere, frecare, lovire, crestare, ardere; de asemenea și insectele înțeapă sau „mușcă" din ea.

Pielea trebuie să reziste la modificările chimice și biologice neîntrerupte ale mediului extern.

Ea este expusă necontenit detergenților, solvenților organici, poluanților din aer, reziduurilor chimice din haine și contactului cu alergeni de diferite origini.

Bacterii, ciuperci și fungi trăiesc pe piele și în piele, provocând diferite infecții.

În mod intenționat noi o spălăm, o pătăm, o murdărim,o stropim și o deranjăm cu produse cosmetice și medicamente topice.

Toti acești factori pot deranja pielea și pot provoca răspunsuri iritante și alergice.

În cazul unei agresiuni minore, pielea se repară ea însăși și funcția normală este restaurată în scurt timp. Dacă agresiunea este gravă, reparațiile necesită timp și pot rămâne cicatrici.

Repararea pielii este esențială, pentru că omul nu poate supravietui prea mult timp cu o piele vătămată.

Toate acestea denotă că principala funcție a pielii este aceea de a asigura protecția țesuturilor de sub ea.

În stare intactă, pielea este o barieră formidabilă impermeabilă pentru microorganisme, rezistentă pentru substanțele chimice și radiațiile ultraviolete, dăunătoare țesuturilor.

De asemenea, pielea ne protejează de pierderea în mediul extern a fluidelor biologice necesare vieții.

Pentru a îndeplini aceste funcții multiple, pielea trebuie să fie flexibilă.

Uneori pentru restabilirea condițiilor fiziologice normale ale pielii sunt necesare produse emoliente și hidratante, iar în cazul diferitelor afecțiuni dermice: microbiene, fungice, reumatismale etc. se utilizează diferite forme topice, dintre care o mare categorie o constituie unguentele.

4.1.1. Structura histologică a pielii

Pielea sau analizatorul cutanat este un organ analizatorfizic, de contact, cât și de protecție și excreție, formată dintr-un tesut conjunctivo-epitelial, care acoperă suprafața externă a corpului.

Este un țesut particular, accesibil al organismului, care reprezintă până la 20% din greutatea totală a corpului, deci aproximativ 9 kg și acoperă 1,8 m2 ai corpului adult de 70 kg; are o grosime variabilă între 1 și 4 mm, de la o regiune la alta.

Pielea este considerată organul cel mai eterogen din corp; ea conține 5 tipuri de celule în epiderm,4 tipuri de aparate în derm, o rețea specială de vase sangvine și limfatice, o rețea de nervi periferici, fibre conjunctive etc.

Pielea este formată din 3 straturi principale:

• epiderm (stratul superior al pielii), de natură epitelială;

• derm, corion sau cutis, de natură conjunctivă;

• hipoderm (țesut gras subcutanat), tot de natură conjunctivă.

I. Epidermul, stratul exterior al pielii, este format din celule epiteliale stratificate, de origine ectodermică, pe bază de keratină; are o grosime medie de 0,1-1 mm, în funcție de zona corpului, foarte subțire în zona feței și mai gros la nivel palmar și plantar.

La exterior, epidermul este acoperit de un film acid hidro-lipidic, protector, care formează o barieră impermeabilă pentru apă, bogat în lipide; are pH acid = 4-6,5, în funcție de zona testată.

Una din caracteristicile țesutului epitelial epidermic este utilizarea celulelor moarte de la suprafața sa pentru a structura un strat de protecție.

Epidermul este un strat de epiteliu keratinizat ale căror celule iau aspecte morfologice diferite, pe măsură ce progresează spre suprafață.

Celulele sunt regenerate continuu, prin diviziunea stratului bazal, care deplasează progresiv celulele existente spre straturile exterioare, suferind schimbări care conduc la keratinizare totală, ce se termină în zona superficială.

Epidermul este constituit din 6 straturi de celule (de obicei se consideră 5 straturi, întrucât primele 2 nu formează decât un singur strat):

1. stratul de descuamare (stratum corneum disjunctum);

2. stratul cornos (stratum corneum conjunctum);

3. stratul lucid, de tranziție (stratum lucidum);

4. stratul granular (stratum granulosum);

5. stratul mucos al lui MALPIGHI (stratum spinosum sau stratum akantosum);

6. stratul bazal (stratum germinativum).

1. Stratul bazal sau germinativ este stratul intern al epidermului, format dintr-un strat unic de celule cilindrice de 6 p.m. Acest strat este sediul unei activități metabolice foarte intense, care are ca rezultat multiplicarea prin diviziune a celulelor și formarea tuturor celulelor din straturile superioare. El reprezintă 18 % din grosimea epidermului. Membrana bazală este semipermeabilă. Celulele au un nucleu central, între ele intercalându-se melanocitele, celulele LANGERHANS și celulele MERKEL. Keratinocitele bazale prezintă un nucleu mare ce acoperă aproape în întregime corpul celulei, cu unul sau mai mulți nucleoli.

Între celule există un spațiu lacunar ce se continuă și în stratul de deasupra – stratul akantos – prin care circulă limfa ce provine din fantele limfatice ale dermului.

Celulele stratului bazal sunt dispuse perpendicular pe suprafața dermului, fiind foarte active din punct de vedere mitotic. Ritmul de diviziune este adaptat la dispariția celulelor cornoase moarte, pentru a mentine constantă grosimea epidermei. Se consideră că celulele produse vor atinge stratul cornos în 27 de zile; acest timp este de 3 ori mai scurt în cazul psoriazisului.

În unele situații patologice și celulele stratului mucos (akantos) de deasupra stratului bazal pot să se dividă.

2. Stratul mucos al lui MALPIGHI, numit și strat spinos, akantos sau filamentos constituie aproximativ 5 % din grosimea epidermului și este format din 6-20 rânduri de celule poligonale, dispuse în mozaic. Pe măsură ce se apropie de suprafața cutanată ele își modifică forma inițial poligonale, ele se turtesc progresiv, alungindu-se pe axul orizontal , paralel cu suprafața.

Celulele sunt voluminoase, cu nucleul mai mare decat în stratul bazal, cu 1-2 nuclei, cu organite citoplasmatice, granule de melanină.

Aceste celule formează principala masă a epidermei și sintetizează proteine care sunt polipeptide precursoare ale keratinei și enzimelor sau elemente de natură lipidică, numiti corpii lamelari ai lui ODLAND.

La capătul diferențierii celulelor stratului lui MALPIGHI (spre stratul granulos), corpii lipidici lamelari migrează la periferia celulei și ies prin exocitoză, în spațiile celulare, care se umplu cu aceste lamele lipidice, orientate paralel cu membranele.

La acest nivel apare bariera de difuzie pentru apă și pentru substanțele hidrosolubile.

3. Stratul granulos reprezintă 10 % din epiderm; este alcătuit din 5-6 rânduri de celule romboidale, aplatizate cu axul mare orizontal. Stratul granulos alcătuiește o zonă cu rezistență mică, la acest nivel se formează flictenele. În citoplasma lor se remarcă grăunțe neregulate de keratohialină (complex lipo-proteo-mucopolizaharidic) distribuite grupat sau izolat, care înconjoară nucleul, în degenerescență.

Aceste granule închid proteinele legate de calciu și de fosfolipide; celulele apar și dispar repede, pe măsură ce intră în stratul cornos.

4. Stratul lucid sau lucios, vizibil numai în epidermul palmar și plantar, este constituit din 1-3 rânduri de celule alungite, paralele cu suprafața, anucleate sau cu nucleu picnotic.

Celulele sunt translucide datorită granulațiilor fine de lipide, mai ales de elaidină, substanță responsabilă de refracția radiațiilor luminoase.

În această zonă de tranziție ce cuprinde stratul granulos și stratul clar, celulele devin din ce în ce mai aplatizate și nucleul dispare. Ele marchează debutul sintezei de keratină, proteină fibroasă, inertă, cu rol principal în următorul strat — stratul cornos.

5. Stratul cornos reprezintă stadiu terminal al evoluției celulelor. În faza de tranziție, celulele mor și se transformă în celule cornoase, formând stratul cornos. Celulele moarte nu rămân decât sub formă de keratină, fără nucleu.

Celulele cornoase se formează prin organizarea, în jurul filamentelor de keratină, a proteinelor globulare eliberate din granulele de keratohialină.

Stratul cornos este cel mai extern strat al pielii; este un țesut multicelular, inactiv din punct de vedere metabolic, format din celule keratinizate, dispuse paralel și stratificate compact: unele sunt așezate ordonat, în timp ce altele sunt aranjate dezordonat .

Stratul cornos este o formațiune continuă. Celulele mature sunt înlocuite de cele de sub ele, prin exfoliere. Acest turnover are loc la fiecare două săptămâni, cazul unui adult normal.

Stratul cornos nu este un țesut poros ci din contra un strat uniform și dens, cu excepția stratului superficial în continuă descuamare (stratum disjunctum).

Stratul cornos poate absorbi apa: 10 % din greutate în suprafață și 70% în profunzime.

Dacă hidratarea stratului cornos crește, are loc o mărire a permeabilității, care favorizează penetrația medicamentelor.

Se constată că epidermul are o structură dublă:

• o structură formată din celule moarte – stratul cornos și

• o structură viabilă, formată din straturile: germinativ, kantos și granulos.

Celulele epidermei sunt de asemenea bogate în lipide (fosfolipide, acizi grași liberi și combinații) și conțin colesterol.

Epidermul este constituit din 4 tipuri de celule:

1. keratinocitele – în proportie de 25 %;

2. celulele MERCKEL – sateliți ai terminațiilor nervoase;

3. melanocitele, de formă neregulată, stelate, fără desmozomi și cu citoplasma clară.

Peretele celular este dublu: cel interior, mai gros, de formă regulată, aproape rotund, iar cel exterior, neregulat, datorită numeroaselor granule de pigment (melanină). În citoplasmă se află numeroși menalozomi – organite celulare – ce derivă din reticulul endoplasmatic și aparatul GOLGI.

Suprafața cutanată expusă luminii se caracterizează prin așa-numitele „pete de îmbătrânire", exlicate prin creșterea mărimii melanocitelor, deși activitatea lor scade.

4.Celulele LANGERHANS, celule dendritice, sunt prezente în stratul bazal și structurile suprabazale ale epidermului și au rol de „santinelă". Sunt considerate un tip special de macrofag, care funcționează ca un prim receptor pentru stimulările antigenice externe; are rolul de a prelua și prelucra antigenul, prezentându-1 limfocitului, inițiind răspunsul imuno-alergic de contact.Ultravioletele și corticosteroizii aplicați topic diminuează funcția lor de apărare.

II. DERMUL sau corionul este cel de-al doilea strat principal al pielii: strat tisular, cu caracter hidrofil, situat sub epiderm și legat puternic de acesta, dar de care diferă mult prin structura sa.

Dermul este un țesut conjunctiv lax și fibros, în principal compus din fibre de colagen acoperite cu o substanță amorfă.

Corionul constituie un strat de 20-30 de ori mai gros decât epidermul, are 3-5 mm grosime și este plasat pe un țesut subcutanat gras (hipodermul, cel de-al treilea strat al pielii).

În partea sa superioară, dermul formează mici elevații (creste) numite papile dermice, în care se află capilarele sangvine și terminațiile nervoase.

Fiind puternic vascularizat, dermul are un rol esențial în nutriția epidermului, care este hrănit cu capilarele din derm. În plus, dermul cuprinde și anexele pielii:

• foliculii piloși;

• glandele sudoripare;

• glandele sebacee;

• unghiile.

Scheletul dermului este format din fibre de colagen, care reprezintă cea mai mare parte a țesutului conjunctiv. Îmbinate în fascicule care formează benzi ondulate, ele sunt alungite și încrucișate în toate sensurile.

Din punct de vedere histologic se disting:

• un derm superficial sau papilar, o bandă subțire de țesut conjunctiv fin; el emite spre epiderm creste numite papile dermice, care alternează cu crestele epidermice.

• dermul mediu, corionul sau dermul reticular ce reprezintă 4/5 din dermul total, mai dens ca cel precedent, fiind constituit din numeroase fibre reticulate de elastină și mai ales fibre de colagen;

• dermul profund – compus din fibre de colagen groase care penetrează orizontal în țesutul gras din hipoderm.

Fibrele dermice sunt de trei tipuri:

• fibre proteice de colagen (90%), foarte rezistente la tracțiunile mecanice datorită structurii lor, cu legături longitudinale puternice;

• fibre de reticulină, de natură glico-proteină, fine, ca structură macromoleculară asemănătoare colagenului fibrele sunt ușor extensibile, dar nu elastice și asigură rezistența ;

• fibre de elastină (aproximativ 10%), subțiri și sinuoase, paralele cu suprafața cutanată; au o compozitie complexă proteino-lipido-mucopolizaharidică.

Componenta principală este elastina, o proteină ce are un continut mare de glicină, prolină și hidroxiprolină (de 10 ori mai mare decât colagenul), desmozină și izodesmozină.

Principala proprietate este extensibilitatea (își pot dubla lungimea, cu revenire la dimensiunea inițială).Proporția fibrelor de colagen și de elastină scade odata cu vârsta.

Substanța fundamentală este un gel amorf care umple spațiile intercelulare și interfibrilare, fiind formată din:

• substanțe provenite din fluxul sangvin, apă,ioni, aminoacizi, glucide, substanțe proteice;

• compuși metabolici celulari;

• compuși metabolici ai țesutului conjunctiv: mucopolizaharide acide și neutre.

Dermul este bogat în vase sangvine mici și mai ales în numeroase capilare, care nu se prelungesc în epiderm. Ele au rol important în termoreglare și în echilibrul presiunii sangvine.

III. HIPODERMUL, cel mai profund strat al pielii, este un țesut conjunctiv lax, constituit dintr-o rețea de travee conjunctivo-elastice, ale căror ochiuri sunt ocupate de lobuli adipoși, formați din adipocite. Adipocitele conțin grăsimi de depozit, constituite din trigliceride, cantități mici de steroli și fosfolipide. Aceste celule adipoase au capacitatea de a transforma hidrații de carbon în grăsimi și sintetizează colesterolul într-un ritm rapid.

Totuși, epidermul contine de 10 ori mai mult colesterol decât hipodermul. O parte din colesterolul conținut în hipoderm este de natură exogenă; această fracțiune exogenă conține provitamina D, care sub acțiunea utravioletelor, trece în vitamina D.

Tot în lipide sunt depozitați carotenii, mai ales beta-carotenul, care prin scindare formează două molecule de vitamina A.

Izolant termic, țesutul hipodermic, prin paniculele adipoase, constituie o rezervă de calorii și amortizează variațiile presiunii externe, a șocurilor traumatizante și totodată este o rezervă de lipide, deci o sursă de energie.

Valoarea pH-ului este influențată de factori ca: sex, vârstă, temperatura corporală, transpirație excesivă, lumina solară, alimentație, digestie.

PH-ul pielii poate fi modificat prin folosirea de produse dermice și cosmetice. Sub influența acestor factori, pH-ul pielii poate varia de la o zi la alta și chiar de la o oră la alta.

Pielea sănătoasă are capacitatea de a tampona variațiile de pH, provocate în principal de produsele alcaline, și de a restabili pH-ul inițial.

Spălarea cu săpun a epidermului poate crește pH-ul de la 5,5 la 8 pe de o parte și produce o degresare excesivă, prin acțiunea detergentă, pe de altă parte.

Aceste efecte sunt anulate de piele prin secrețiile naturale și produsele de metabolism, care refac mantaua acidă, dar aceasta constituie un efort care poate provoca oboseala și îmbătrînirea precoce a pielii.

Afecțiunile pielii sunt adesea asociate cu valori anormale de pH în dermatozele veziculare nesupurative se constată o tendință spre alcalinitate, iar în cazul proceselor atrofice, al tulburărilor descuamatice și dermatozelor piogenice, o tendință spre aciditate crescută.

Dermatozele seboreice sunt însoțite de un pH ridicat, fiind legate de schimbările în conținutul acizilor grași ai sebumului, care determină modificarea metabolismului pielii.

4.2. Anexele organului cutanat

Anexele pielii sunt glandele sudoripare și glandele sebacee, care au funcții secretorii specializate și corelate cu acesta din urmă – firul de păr, formează o unitate anatomică, aparatul pilo-sebaceu.

O altă anexă a pielii o constituie unghiile

4.2.1. Glandele sudoripare

Sunt de două tipuri și corespund ca localizare și structură la două formațuni diferite: ecrine și apocrine sau exocrine.

Glandele sudoripare ecrine sunt numeroase: 2-5 milioane pe întreaga suprafață a corpului uman; aceste glande sunt mai abundente pe fața palmară și plantară, sub axile, pe frunte și pe piept.

Glandele ecrine au aspect tubular și sunt formate dintr-o porțiune care este rulată de mai multe ori cu aspectul de glomerul, situat profund în derm sau în hipodermul superior.

Rolul glandelor ecrine este major în reglarea termică a organismului; ele drenează apa spre suprafața pielii, care prin evaporare va provoca o scădere a temperaturii interne a corpului (căldura latentă de evaporare de 580 cal/g).

Glandele sudoripare apocrine sau exocrine sunt de 10 ori mai mari decât glandele ecrine; ele sunt localizate numai în regiunile: axilare, inghinale, genitale și mamelonare.

Inițial secreția glandelor apocrine este inodoră, dar la nivelul pielii substanțele componente sunt descompuse de bacteriile cutanate, care găsesc în ele un mediu prielnic de dezvoltare și secreția capătă un miros dezagreabil, specific fiecărui individ.

Glandele apocrine devin active numai în adolescență. Secreția lor este stimulată, ca și cea ecrină, pe cale adrenergică și colinergică și este mai puțin corelată cu excitația termică.

Conținutul stocat în glandele apocrine poate fi expulzat ca urmare a contracțiilor peristaltice ale fibrelor netede, ale pereților tubilor.

4.2.2. Glandele sebacee

Anexe ale perilor în aparatul pilo-sebaceu, aceste glande se află la aproximativ 500 µm de suprafața cutanată.

Ele se dezvoltă mai ales la pubertate (asemănător glandelor sudoripare apocrine); sunt mai numeroase pe față (frunte, bărbie), baza nărilor, jumătatea superioară a toracelui, regiunea scapulo-humerală.

Glandele sebacee sunt glande acinoase multilobate (lat. acinus = strugure) și se dezvoltă ca un mugure lateral pe infundibilul pilos.

Sebumul se acumulează în coletul glandei și pe foliculul pilos, pe care-1 acoperă. Sebumul se va etala progresiv pe suprafața cutanată, ca urmare a presiunii exercitate prin mișcările pielii.

Sebumul este o masă semi-lichidă grasă, cu câteva reziduuri celulare și o compoziție complexă: acizi grași liberi 5%, trigliceride 58%, fosfolipide 10%, ceruri 26% ,alcooli grași superiori 10%, colesterol 1%, esteri ai colesterolului 3%, squalen 12%, alte substanțe 4% .

Compoziția sebumului are modificări individuale (vârsta), fiziologice și patologice.

Secreția sebacee poate ajunge la 1-3 g sebum, formând la suprafața pielii un film lipidic protector, cu rol de barieră importantă pentru penetrația cutanată.

De asemenea, sebumul are rol bacteriostatic și împiedică modificarea rapidă a temperaturii corpului, previne deshidratarea stratului cornos, menținând epidermul flexibil și asigură o protecție temporară fată de apă.

Sebumul previne formarea de crăpături în piele, date de uscarea ei, după o expunere la vânt sec și cald, la solvenți pentru corpuri grase, cât și la rece, care reduc secreția.

Sebumul conferă lustru părului, pe care-1 acoperă.

4.2.3. Firele de păr

Sistemul pilos și glandele sebacee formează o unitate anatomică: aparatul pilosebaceu.

Perii sau firele de păr (părul uman) sunt formate din celule keratinizate, compacte.

Firul de păr este implantat într-o cavitate, numită infundibil pilos, care se înfundă oblic în derm și uneori în hipoderm.

La firele de păr sunt asociate glandele sebacee, alcătuind aparatul pilosebaceu, cât și glandele sudoripare apocrine.

Firul de păr este format:

• dintr-o parte centrală, subțire, alcătuit din celule bogate în grăsmi;

• scoarța, un înveliș pluristratificat ce reprezintă partea cea mai groasă care este un epiderm invaginat;

• un epidermicul periferic foarte subțire, o membrană formată dintr-un rând de celule, în care se află melanocitele.

Părul uman variază de la fiecare individ, cât și in raport cu aria corpului.

4.2.4. Functille relevante ale pielii

Pielea este un organ complex aflat în corelație cu celelalte organe ale corpului uman, coordonat de factorii neuro-vegetativi și umorali.

Funcțiile pielii rezultă din însăși structura complexă a sa; aceste regiuni care se disting și care au fost descrise sunt anatomic și funcțional diferite. În plus, în țesut este prezentă o rețea complexă de vase de sange și nervi senzitivi.

1. Funcția de reținere a fluidelor și țesuturilor (barieră mecanică și de protectie)

Reprezintă capacitatea pielii de a mărgini, a acoperi țesuturile de sub ea și de a restrânge mișcarea acestora din loc în loc.

Pielea este o barieră mecanică, rezistentă la șocuri și la tracțiune. O lovitură violentă, acută, poate produce contuzii și bășici ale pielii; fricționarea poate îngroșa sau vezica epiderma, producând în timp calozități și bătături. Traumele minore accidentale pe care le-ar putea suferi pacienții care sunt supuși unui tratament cu corticosteroizi pot de asemenea induce leziuni ale pielii.

Rezistența mecanică a pielii este dată de fibrele de colagen și elastină, ce provin din matrița profundă a dermului, epidermul având un rol minor în acest domeniu.

Elasticitatea pielii scade cu vârsta; în timp apar schimbări în structura și organizarea fibrelor de colagen și elastină; pielea pierde din elasticitate și, întinsă dincolo de capacitatea de a se reface, se zbârcește și devine mai rigidă.

Este foarte important să se mențină integritatea epidermului; acest strat nu trebuie tăiat sau lovit, deoarece el reprezintă prima linie de apărare a organismului împotriva infecțiilor.

În condiții de umezeală, pielea devine fragilă; detergenții, solenții ca și psoriazisul fac stratul cornos sensibil la rănire.

Elasticitatea acestui țesut complex este dependentă de echilibrul între lipide, substanțe hidrosolubile și apa legată de proteinele keratinice.

Apa este principalul agent plastic al pielii și este necesară o concentrație de aproximativ 10-20 % umiditate pentru a menține o flexibilitate adecvată.

2. Protecție față de stimuli externi (funcție barieră)

a. Barieră mecanică – această funcție a fost descrisă anterior

b. Barieră microbiană

Stratul cornos normal fiind un strat dens și continuu poate fi străbătut doar prin difuzia particulelor cu mărime mică.

Pielea este o barieră absolută împotriva microbilor, împiedicându-i să ajungă în țesuturi, unde mediul existent este favorabil dezvoltării lor, producând diferite infecții.

În mod normal, pe suprafața pielii se dezvoltă o floră microbiană saprofită bogată, pe seama constituenților chimici și a secrețiilor acesteia.

„Rezervorul" bacterian al pielii este reprezentat de stratul cornos, mai ales de stratul disjunct sau descuamant și de orificiile foliculilor poli-sebacei.

În profunzimea glandelor sebacee se remarcă existența unui microogaism specific, Propionebacterium acnes. Flora cutanată este reprezentată de:

• flora bacteriană

– permanentă: Corynebacterium, Micrococcus, Streptococcus a-hemolitic

– temporar rezidentă: Proteus, Mima Herella, Klebsiella, Pseudomonas sp.

– trecătoare: Staphylococcus aureus

• flora miceliană:

– levuri lipofile: Pytirosporum ovalae, Pytirosporum orbicularae

– levuri nelipofile: Candida albicans

– ciuperci filamentoase: Aspergillus, Penicillium, Alternaria, Fusarium, Cladosporium

În general, numărul germenilor cutanați tinde să rămână constant la aceeași persoană, dar el variază de la un individ la altul.

Dar la aceeași persoană numărul microorganismelor este diferit în funcție de zona corporală; în zonele acoperite cu păr (axilă, gene, sprâncene, cap, zona pubiană) există cea mai mare încărcătură microbiană, cât și în regiunile intertriginoase (107-108 germeni/cm2).

Flora cutanată reprezintă principalul mijloc de apărare biologică a pielii, alături de pH-ul acid al pielii, dat de filmul hidrolipidic de suprafață.

Unii factori favorizanți ca transpirația excesivă, seboreea, expunerea prelungită la soare, ocluzia tegumentelor, malnutriția, cât și anumite stări patologice: diabet, tulburări vasculare, digestive sau hepatice, terapia cu antibiotice și imunsupresoare pot determina dezechilibre ale florei cutanate normale, care duc la apariția unor dermopatii microbiene.

Suprafața stratului cornos este continuu exfoliată și diverse microorganisme patogene sau inofensive se află în fisurile superficiale în mod curent. Desprinderea scuamelor pielii cu îmbrăcămintea lor microbiologică contribuie mult la acest mecanism protector.

Cu toate acestea, microorganismele pătrund prin fisurile superficiale ale pielii și prin stratul cornos lezat, provocând infecții, dacă microorgansimele au acces spre țesuturile inferioare.

Spălarea superficială a mâinilor este insuficientă pentru a îndepărta microbii și de aceea este necesară o curățare intensă cu săpun dezinfectant (pentru chirurgi).

Mai multe procese naturale formează pe suprafața pielii condiții nefavorabile dezvoltării microorganismelor: secrețiile glandelor sebacee și sudoripare sunt acide, scad pH-ul suprafeței pielii, nefavorabil acestora.

Secreția glandelor sebacee contine și un număr mic de acizi fungistatici și bacteriostatici: acid propionic, butiric, hexanoic și heptanoic.

Un alt posibil mijloc de pătrundere a microorganismelor îl constituie orificiile glandelor. Deschiderea glandelor sudoripare ecrine este mică și nu reprezintă un mod de intrare, însă acest lucru este posibil pentru firele de păr și glandele sudoripare apocrine.

De asemenea, orificiul glandei sebacee este mai ușor astupat: „coșuri" și infectat cu formarea de pustule acneiforme și „puncte negre".

c. Barieră chimică

Pielea este o barieră chimică datorită filmului hidrolipidic extern, acid și stratului cornos inatacabil de numeroase substanțe.

Epidermul constituie o protecție față de pierderea de apă, electroliți și componenții mediului intern: ea împiedică pătrunderea apei din exterior sau a altor substanțe.

Acest țesut subțire de 0,2 mm permite individului să supraviețuiască în mediul apos, datorită naturii impermeabile a câtorva straturi celulare.

Rezistența difuzională a pielii față de substanțe este mai mare decât a altor membrane din corp, de aceea pielea intactă este o barieră foarte eficientă.

În principal, substanțele pot difuza prin canale și anexele pielii.

Capacitatea unei substanțe de a străbate pielea și căile pe care le urmează depind de proprietățile fizico-chimice ale acesteia și de interacțiunile relative, cât și de difuziunea prin regiuni variate ale pielii.

Teoretic, se consideră că zona de țesut viabil a stratului cornos și microcirculația sunt limitante ale vitezei de difuzie și de absorbție prin piele a substanțelor.

Deoarece rezistența stratului cornos pentru difuziune este mare în general pentru toate moleculele, iar căile anexe implică arii mici, fracționate, pielea intactă este considerată o barieră chimică.

d. Barieră împotriva radiațiilor

Radiatiile solare care pot afecta țesuturile și care nu sunt „filtrate" complet de atmosferă sunt razele UV, cu lungimile de undă de la 250-310 nm, banda UV-B.

La persoanele cu pielea deschisă la culoare, după o expunere de 1 h, la soare, vara, se produce o arsură dureroasă, cu un eritem caracteristic (roșeață). În timp suficient, pielea are mecanisme naturale de a preveni sau micșora arsurile solare.

Prin acțiunea stimulantă a razelor UV asupra melanocitelor de sub epidermă, acestea produc un pigment negru numit melanină, care se depozitează în celulele dermice adiacente.

Acest proces se produce în timp: prima expunere la soare nu trebuie să dureze mai mult de 15-20 de minute, la 30-40° C latitudine și la soarele după-amiezei, pentru a începe răspunsul pielii, cu o vătămare minimă.

Perioada de expunere poate fi mărită cu 15 minute zilnic. Toleranța la 45 minute dezvoltată în acest fel este considerată o protecție adecvată, dacă se asociază și un produs fotoprotector.

Totuși, melanina are rolul de a proteja pielea parțial. Oamenii cu pielea închisă la culoare au deja pigmentul și sunt mai putin susceptibili la arsuri.

De asemenea, o epidermă groasă se protejează mai bine contra radiațiilor.

Într-o maladie fotosensibilă gravă, de exemplu, xeroderma pigmentosum, lumina solară poate induce modificări și la persoanele cu pielea neagră.

Reacțiile cronice față de lumina solară includ procesul de îmbătrânire a pielii, starea de premalignitate și malignitate.

Pielea lezată de acțiunea razelor solare poate produce keratoze solare, care progresează până la carcinomul scuamos al celulei sau alte maladii maligne.

e. Barieră electrică

Pielea uscată constituie un impediment pentru conducerea curentului electric. Prin îndepărtarea succesivă a straturilor componente ale stratului cornos, rezistența electrică se reduce de 6 ori, ceea ce denotă că stratul cornos este prima sursă pentru bariera electrică.

Acest fapt complică de exemplu măsurătorile ca: electroencefalograma și electrocardiograma, pentru care se utilizează electrozi cu o suprafață mare, spre a monitoriza ritmurile electrice ale creierului și inimii.

Între suprafețele electrozilor și piele este necesar să se plaseze suspensii, creme sau paste cu o concentrație mare de săruri, pentru a asigura conductibilitatea electrică adecvată.

f. Bariera termică și mecanismele de reglare a temperaturii

Datorită faptului că în majoritatea zonelor pielii stratul cornos este subțire, el nu poate proteja efectiv țesuturile vii aflate sub el, față de variațiile extreme de căldură și frig, nefiind un izolator suficient.

Totuși, pielea constituie o barieră termică prin țesutul hiodermic, care are un rol de izolant termic important.

În primul rând, pielea este organul principal pentru controlul temperaturii și menținerea corpului uman ca un sistem izoterm cu o temperatură de 37° C (98,6° F ; 1° C = 2,66° F).

Termoreglarea este asigurată prin: modificarea debitului circuitului sangvin și prin evaporarea secrețiilor sudorale.

Când organismul este expus la temperaturi scăzute, care îndepărtează căldura mai repede decât metabolismul, în piele au loc schimbări pentru a se conserva temperatura corpului.

Invers, când pierderea căldurii este insuficientă la variațiile de entalpie din reacțiile organismului, au loc procese fiziologice interne, care conduc la răcirea corpului.

Dacă pierderea căldurii este excesivă, mușchii pot avea contracții ritmice involuntar, pe care noi le numim tremurături. Acestea generează energie în țesuturi.

Dacă organismul este confruntat cu necesitatea de a conserva energia termică, pentru a menține starea izotermă procesele circulatorii sunt reversibile și sângele este trimis spre periferie, mărind difuzia, și căldura nu se mai pierde.

Dilatarea rețelei capilare sangvine și a arteriolelor din derm antrenează o creștere imediată a temperaturii cutanate. Acest proces produce o înroșire a pielii, care are loc de obicei după un exercițiu fizic intens.

3. Recepție pentru stimuli externi (funcție exteroceptoare)

Pielea este un veritabil mozaic de puncte sensibile care percep diverse senzații termice (frigul și căldura), durerea (algorecepția) și tactile (atingere și presiune). Aceste senzații sunt captate de terminațiile nervoase libere sau de corpusculi specializați și transmise cortexului cerebral.

Dintre funcțiile exteroceptoare face parte și permeabilitatea, datorită căreia se pot introduce diferite substanțe medicamentoase în organism, în variatele straturi ale pielii, pentru un efect local sau general. Această proprietate va fi descrisă la absorbția percutanată.

4. Sinteză și metabolism

Aceste funcții sunt îndeplinite de cele trei straturi ale pielii epiderm, derm și hipoderm.

• sinteza keratinei (keratinogeneza) – aceasta este efectuată printr-un mecanism complex, în toate straturile epidermului, dar un rol important în diferențierea și evoluția spre suprafața cutanată o are dermul. Acest țesut produce un factor care influențează proliferarea celulelor bazale. Epidermul secretă zilnic 0,6-1 g keratină, scleroproteină cu structură fibroasă, ce conține 18 aminoacizi, printre care: tirozina, triptofanul, glicina, alanina, fenilalanina, leucina, lizina, histidina și cu predominanța cistinei (lipsesc prolina și hidroxiprolina).

• sinteza melaninei (melanogeneza sau pigmentogeneza)- capacitatea melanocitelor inserate printre celulele stratului bazal de a sintetiza pigmentul melanocitar cu rol esențial în fotoprotecție.

• sinteza tropocolagenului, a mucopolizaharidelor și a elastinei, a proteinelor globulare, de către fibroblaste care sunt eliberate în matrița dermului.

5. Funcția de termoreglare a fost descrisă la bariera termică.

6. Funcția secretorie- reprezintă capacitatea pielii de a elimina reziduurile biochimice: secreții glandulare ale glandelor sudoripare și sebacee.

Secreția acestor glande formează filmul superficial hidrolipidic acid; pH-ul pielii variază după regiuni între 4-7, valorile medii fiind cuprinse între 5-6; pH-ul variază cu vârsta.

Filmul superficial hidrolpidic, alături de stratul cornos, mentine homeostazia și adaptarea fiziologică a organismului la mediul ambiant. Astfel:

• reglează pierderea apei prin piele (10% din apă este reținută de stratul cornos, conferindu-i suplețe);

• are capacitatea de tamponare a substanțelor cu caracter acid sau alcalin;

• moderează reacțiile biochimice, reducând absorbția de oxigen, cât și pierderea excesivă de bioxid de carbon;

• prin compoziția sa, filmul hidrolipidic are efect fungistatic și bacteriostatic.

7. Funcția imunitară – pielea este capabilă să inducă, să regleze și să inhibe un răspuns imunitar declanșat de diferiți factori. Există o strânsă interdependență între sistemul imunitar general și cel al pielii. Principalii constituenți ai sistemului imunitar sunt:

• în epiderm: celulele Langerhans, celulele Granstein, keratinocitele, limfocitele T epidermice.

• în derm: mastocitele, histocitele, fibrioblastele.

4.2.5. Particularităti anatomo-fiziologice în raport cu vârsta

Anatomic, pielea nou-născutului, sugarului și a copilului sunt mai subțiri și mai fragile decât a adultului. Coeziunea celulară în cadrul diferitelor straturi, îndeosebi în cel malpighian, cât și joncțiunea dermo-epidermică sunt mai slabe decât la copilul mare și adult. Aceste situații explică formarea cu ușurință de bule la agresiuni minore (mecanice, chimice, fizice și în cursul unor afecțiuni cu edeme și infiltrate celulare: urticarie, sifilis etc.). Stratul cornos la copilul mic este subțire, cu formațiuni desmozomiale de unire mai slabe. Pielea copilului este lipsită de sebum (uscată), ca urmare a dispariției vernix-ului caseosa după prima săptămână (fenomen fiziologic) și a imaturității glandelor sebacee (unitatea pilo-sebacee este completă la pubertate). La unii copii vernix-ul poate persista mai multă vreme sub formă de scuame („cruste de lapte"), mimând o dermatită seboreică; ele trebuie îndepărtate, constituind un mediu de cultură pentru piococii banali ai pielii.

Rețeaua vasculară se structurează treptat în următoarele 4-5 luni de la naștere; acest fapt explică sensibilitatea deosebită la frig cu apariția unor tulburări cutanate odată cu cele generale (creșterea hematocritului și a viscozitătii sângelui). Pilozitatea este redusă la naștere, la lizieră găsindu-se numai lanugo, apoi vellus. Colonizarea microbiană începe la nivelul pielii capului imediat după naștere, extinzându-se treptat la întreaga suprafață corporală. Germenul preponderent este Staphylococcus epidermis, la 1/4-1/3 din sugari este prezent și stafilococul piogen (auriu) cu electivitate pentru anumite regiuni: axile, perineu, ombilic, urmând mai târziu narinele și regiunile subunghiale. Reactivitatea imunologică cutanată a copilului mic este discutabilă: prin placentă traversează într-o măsură redusă anticorpi antibacterieni. Anticorpii reaginici nu trec placenta, ceea ce explică țestul cutanat negativ cu alergeni proteici. Insuficienta dezvoltare și funcționare a sistemului nervos central și periferic explică dificultățile de adaptare la agresiunile externe și condițiile de mediu.

Pielea la vârstnici – senescența clinică cutanată începe după 40 de ani; ea este vizibilă mai întâi la părțile expuse la UV: la cei peste 60 de ani pot apărea keratoze seboreice, efelide solare senile, melanoză precanceroasă Dubreuilh etc. Semnele senescenței sunt expresia scăderii epidermopoiezei, cu subțierea progresivă a epidermului. Dermul, ca și hipodermul, se atrofiază, modificări esențiale observându-se la nivelul colagenului. Fibrele de colagen își modifică structura biochimică, își scad capacitatea de fixare a apei având o tendință de hipermineralizare cu depunere de calciu. Modificări esențiale se constată și la nivelul mucopolizaharidelor și a elastinei.

Fibrele de elastină devin groase, cu traiect mai puțin sinuos. Rețeaua vasculară ca și rezistența capilară sunt mult diminuate.

Scad reacțiile oxidative ale metabolismului glicogenului, cu diminuarea activității unei serii de sisteme enzimatice.

Ca aspect pielea devine mai aspră, atrofică, uscată, plisabilă prin diminuarea secreției sudoripare și de sebum, scăderea conținutului de apă.

Prin diminuarea țesutului grăsos subiacent, rețeaua venoasă devine superficială.

Ca urmare, senescența cutanată are cauze complexe: scăderea metabolismului general și implicit cel al pielii, cauze endocrine, alterări în sistemul general responsabile cu turnover-ul epidermic, precum și factori nocivi externi chimici, mecanici și mai ales fizici (radiațiile UV , ionizate, responsabile de generarea radicalilor liberi în procent crescut).

4.3. Mucoasele si semimucoasele

Aceste țesuturi se caracterizează prin lipsa stratului cornos, fapt ce le conferă suplețe și elasticitate (cu excepția mucoasei nazale și a conjunctivei bulbare).

Keratinizarea lor survine doar în stări patologice (leucokeratoza).

Țesuturile sunt fragile, permit ușor excoriații, veziculobule care se rup foarte precoce, cu producerea de eroziuni, fisuri și ulcerații.

Secrețiile lacrimală și salivară conțin lizozim, enzimă ce conferă proprietăți antimicrobine și antifungice.

Sistemul vascular și mai ales cel nervos (cu specific senzorial) sunt bine reprezentate (o sensibilitate acută o prezintă mucoasele genitală și anală).

Intensitatea și durata acțiunii unui medicament administrat pe căile mucoaselor depind, pe lângă alți factori, în primul rând de exigențele impuse de zona de aplicare considerată.

Absorbția prin aceste căi de administrare este mai mare decât prin piele, datorită lipsei stratului cornos, care funcționează ca o barieră pentru permeabilitate.

5. FORMULAREA UNGUENTELOR

Terapia pielii este un paradox: la prima vedere ea apare ca fiind o formă simplă de tratament, dar la o examinare mai detaliată se dovedește că formularea produselor pentru tratamentul pielii reprezintă una din cele mai dificile probleme.

Afecțiunile dermatologice se caracterizează prin faptul că ele produc modificări ale structurii și funcționalității pielii; aceste procese pot avea o etiologie și o simptomatologie foarte diferită, cât și tipuri variate de manifestare.

Toate acestea determină un tratament independent pentru fiecare pacient și uneori necesită medicație pe cale sistemică.

De aceea pentru formularea unui unguent, cât și în vederea recomandării sale pacientului, atât medicul, cât și farmacistul trebuie să ia în considerație diferiți factori:

• identificarea maladiei care urmează să fie tratată și stadiul afecțiunii: acută, subacută sau cronică;

• zona de tratat: piele sau mucoase, lezate sau nu, acoperite de păr sau nu; nivelul: suprafața pielii, statul cornos, epiderma viabilă, derm, anexele pielii sau circulația sistemică.

• starea pielii și caracteristicile afecțiunii pacientului:

-piele îngroșată (ichtioză);

-piele lezată și inflamată (eczeme acute);

-cruste, secreții, îndurării;

-blocarea unităților pilo-sebacee (acnee) etc.

• scopul urmărit:

-terapeutic, pentru o acțiune de suprafață sau mai în profunzime, ori pentru o acțiune generală;

-cosmetic;

-de protecție.

Pentru formularea unui unguent sunt necesare două elemente principale: substanță medicamentoasă și baza de unguent , la care se pot asocia diferite substanțe active.

Formularea trebuie să fie cât mai simplă și să conțină în general o singură substanță medicamentoasă, asocierea mai multor componente mărește riscul unor interacțiuni nedorite.

În funcție de maladia respectivă, se alege o substanță medicamentoasă (sau mai multe) sau prodrog-ul cu acțiunea cea mai indicată.

La finalul formulării, unguentul trebuie să corespundă la o serie de cerințe specifice:

• aspect omogen în recipient și după aplicare, consistență semisolidă, moale;

• miros plăcut;

• prelevare facilă din recipient;

• facilitate de aplicare pe piele sau mucoase:

-unguentul nu trebuie să se topească sau să curgă după aplicare;

-etalare ușoară (vâscozitate, tixotropie);

-în cazul unguentelor suspensii: absența de grunji, particulele solide să fie uniforme, fără textură rugoasă ,care să lezeze țesutul;

-capacitate de bioadeziune ( caracterul viscoelastic al bazei de unguent);

-capacitatea emolientă, lubrifiantă, hidratantă, grasă;

• caracterele secundare ale formulării: remanență pe zona aplicată, aspect uleios, bioadezivitate, capacitate filmogenă;

• aspectul suprafeței tratate: mat, strălucitor, iritat;

• facilitatea de curățare: lavabilitate, dizolvare;

• stablitate fizică , chimică și microbiologică;

• toleranță bună ,fără toxicitate, nealergizant și cu eficacitate terapeutică.

Pentru a realiza aceste caracteristici, formularea unguentelor cuprinde următoarele obiective principale:

1. selectarea excipienților și realizarea bazei de unguent, de consistentă semisolidă cu structura gelica și proprietăți bioadezive;

2. dispersarea substanțelor medicamentoase în baza de unguent și realizarea unguentului;

3. asigurarea stabilității fizice, chimice și micobiologiece a unguentului;

4. inocuitate , toleranță și eficacitate terapeutică.

5.1. Selectarea excipientilor și realizarea bazei de unguent de consistentă semisolidă

Baza de unguent este formată mai rar doar dintr-un singur component (vaselină), cel mai frecvent este un amestec de excipienți de consistență diferită: lichidă, moale, solidă, cu puncte de topire diferite.

Bazele de unguent pot fi considerate, la fel ca unguentele, ca fiind geluri, sisteme coloidale semisolide, de regulă bifazice, alcătuite dintr-o faza lichidă și o faza solidă. Faza solidă formează o rețea tridimensională în ochiurile căreia este inclusă faza lichidă, ambele faze fiind coerente.

La solicitări relativ mici, gelul suferă deformare plastică; această deformare plastică, la fel ca și punctul de topire/înmuiere relativ mic al majorității bazelor, determină capacitatea de întindere la aplicarea pe piele.

Rolul bazelor de unguent:

-acela de a aduce substanțele medicamentoase în formă farmaceutică de unguent, care să poate fi ușor aplicat;

-este vehicul al substanțelor active la locul de aplicare;

– ameliorează eficacitatea terapeutică prin asigurarea cedării, penetrației și absorbției substanței medicamentoase;

– asigură stabilitatea unguentului.

Baza de unguent este selectată în funcție de mai mulți factori:

1. în funcție de proprietățile fizico-chimice ale substanțelor medicamentoase;

2. de acțiunea terapeutică urmărită (acțiune de suprafață, de profunzime, sau sistemică);

3. de tipul de piele;

4. de scopul urmărit: obținerea unui efect ocluziv, sicativ, emolient, răcoritor, protector, cosmetic;

5. de localizarea și starea afecțiunii, stadiul bolii.

Bazele de unguent trebuie să îndeplinească o serie de condiții:

-să fie bine tolerate de piele, neiritante și nealergizante;

-inertă din punct de vedere chimic;

-să nu prezinte incompatibilități cu substanțele active sau alți constituenți ai unguentului;

-să aibă afinitate față de piele;

-să nu producă deshidratarea pielii;

-să aibă pH apropiat de pH-ul fiziologic al pielii (acid, pH = 4,2-5,6);

-să aibă un aspect plăcut, culoare, miros acceptabile;

-să fie alcătuită dintr-un număr cât mai mic de componente, ușor de preparat;

-să aibă punct de topire în jur de 400 C;

-să fie stabilă în timp și să asigure stabilitate substanțelor active încorporate;

-să faciliteze penetrația;

-să poată fi îndepărtată de pe zona tratată prin spălare;

-să poată fi sterilizabilă, să suporte temperaturi înalte;

-să aibă un preț de cost convenabil.

Clasificarea bazelor de unguent:

1. După structura gelică și clasa chimică:

• Lipogeluri;

• Hidrocarburigeluri (vaselină);

• Silicon geluri;

• Polietilenglicoli geluri;

• Hidrogeluri.

2. După afinitatea față de apă (FR X), în funcție de descreșterea lipofiliei și creșterea hidrofiliei:

• Baze de unguent liposolubile (lipofile, baze grase) ;

• Baze de unguent emulsii tip A/U;

• Baze de unguent emulsii tip U/A;

• Baze de unguent hidrosolubile (hidrogelurile și polietilenglicoli-gelurile);

3. După absența/prezența apei și modul ei de amestecare cu celelalte componente:

• Baze de unguent anhidre- baze de hidrocarburi, lipogeluri, baze de siliconi,

baze de polietilenglicoli (hidrofile dar anhidre);

• Baze emulsionate/ baze cu apă -conțin o faza apolara grasă și o faza polară apoasă alături de emulgatori, care determina tipul de emulsie;

• Baze de unguent hidratate – hidrogeluri.

4. După conținutul în apă, bazele sunt clasificate de Farmacopeea Europeană în două mari grupe:

• Baze anhidre-baze hidrofobe, baze de absorbție, baze hidrosolubile (baze cu PEG-uri și geluri neapoase);

• Baze hidratate formate din sisteme emulsionate ,baze de tip A/U sau U/A și

sisteme gelificate ,geluri de surfactanși și de macromolecule.

5.1.1.Proprietati fizico-chimice si tehnologice ale principalelor baze de unguent

I. Bazele de unguent grase lipofile, anhidre au următoarele caracteristici:

-sunt solubile în ulei și insolubile în apă;

– nu se pot îndepărta prin spălare cu apă – nu sunt lavabile;

-nu pot încorpora apă dacă nu au în compoziție un component cu proprietați emulsive.

Se subîmpart în:

1. lipogeluri;

2. hidrocarburi-geluri;

3. silicongeluri.

I. LIPOGELURILE sunt constituite din rășini vegetale sau animale sau din derivați ai acestora și din ceruri. Grăsimile sunt trigliceride de consistență fluidă, moale sau solidă, în funcție de acizii grași cu care se face esterificarea. Contin si acizi grași liberi, fosfatide, sterine, hidrocarburi si vitamine.

a.grăsimi vegetale:

• Uleiurile vegetale fixe

– datorită caracterului nesaturat sunt supuse autooxidării;

– sunt bine tolerate de piele;

– se folosesc: ulei de ricin, cocos, arahide, măsline, ulei de floarea soarelui, soia, sesam, semințe de bumbac;

– pentru a le mări stabilitatea și consistența se pot hidrogena, obținând produse cu puncte de topire mai ridicate și mult mai stabile.

• Uleiurile hidrogenate au proprietăți dermatologice asemănătoare axungiei.

– se folosesc: ulei de ricin hidrogenat, ulei de cocos hidrogenat, ulei de arahide hidrogenat.

b. grasimi animale: Axungia

– grăsime naturală obținută prin topirea țesutului adipos al porcului (grăsimea de pe abdomen = osânza).

– este constituită din trigliceride semisolide cu p.t. în jur de 40°C;

– poate încorpora până la 15% apă;

– are afinitate față de grăsimile din piele, cedând substanțele încorporate;

– prezintă dezavantajul că râncezesc ușor și pentru mărirea stabilității se adaugă antioxidanți: Tinctura Benzoe sau galatul de propil (Adeps suillus benzoinatum și adeps suillus conservatus).

c. grăsimi de semisinteză:

– sunt rezultate prin esterificarea glicerinei cu acizi grași care au fost obținuți prin hidroliza grăsimilor și a uleiurilor naturale, hidrogenare si purificare;

– prin selectarea anumitor acizi cu o anumită greutate moleculară se obțin gliceride de consistență variabilă;

– pot fi constituite dintr-un amestec de trigliceride, digliceride și monogliceride;

– acizii grași fiind lipsiți de duble legături, gliceridele de semisinteză sunt stabile și nu se autooxidează.

– sunt produse inodore, incolore, albe, cu compatibilitate fiziologică corespunzătoare.

d.cerurile:

– sunt produse naturale constituite din esteri ai acizilor grași ai alcoolilor superiori; pot fi de origine animală (majoritatea) sau vegetală: Cetaceu, ceara de cașalot, albul de balenă (Physeter macrocephalus) sau spermacet. Spermacetul este produs obținut din substanțele grase conținute în cavitatea pericraniană a balenei.

Compozitie: palmitat de cetil și miristat de cetil alături de esteri ai acizilor grași superiori nesaturati. În timp a fost înlocuit cu palmitat de cetil (numit tot cetaceu). Este folosit în unguente medicamentoase și cosmetice, deoarece conferă un aspect omogen și lucios, sidefos. Este supus autooxidarii.

Lanolina- Cera lanae, Adeps lanae – este ceara obținută din secreția care impregnează lână de oaie. Această secreție conține trigliceride din glandele sebacee și ceară provenind din celulele epidermice cheratinizate. Această secreție este separată de pe lână cu solvenți, debarasată apoi de trigliceride, rafinată prin neutralizare, decolorare și dezodorizare.Este un produs translucid. Proprietățile sunt foarte diferite: culoare, miros, compoziție și alte caracteristici, dependent de procesul tehnologic de obținere și purificare.

În F.R. X sunt două monografii:

-lanolina anhidră;

-lanolina hidratată cu 25% apă.

Trebuie să corespundă condițiilor de calitate din F.R. X: punct de picurare, indice de aciditate, indice de iod (mic, având un număr mic de duble legături), indice de peroxid (important pentru că alcoolii din lanolină se oxidează ușor), indice de apă mare, solubilitate în solvenți organici: eter, cloroform, acetat de etil.

Din punct de vedere chimic conține 4 grupe mari de compuși:

• hidrocarburi 1% cea mai mică cantitate;

• esteri ai acizilor grași cu alcooli superiori cu p.t. ridicat, în proporție de 90-95%;

• acizi grași liberi;

• alcooli liberi în proporție de 4%.

Principalii acizi grași liberi sau estrificați sunt:

• acizi normali alifatici cu lungimea lanțului de 10-26 atomi de carbon;

• izoacizi, cu C=10-28;

• anteizoacizi;

• oxiacizi-hidroxiacizi.

Dintre alcooli,cei mai importanti sunt:

• alcooli alifatici: normali, izoalcooli, anteizoalcooli, dioli;

• steroli;

• alcooli triterpenici.

Cel mai important fiind colesterolul, apoi dihidrocolesterolul din grupa sterolilor; lanosterolul, agnosterolul și dihidrolanosterolul din grupa alcoolilor terpenici.

Dezavantajele lanolinei:

• miros persistent,

• aderență prea mare,

• viscozitate mare,

• reacții alergice,

• sensibilitate la oxidare.

Ținând cont de aceste lucruri s-a urmărit izolarea componentelor responsabile de acțiunea emulsivă și îmbunătătirea calității lanolinei.

Produși din lanolină:

-cei mai importanți sunt alcoolii de lană care s-au obținut prin hidroliza esterilor lanolinei reprezentând un amestec de colesterol, dihidrocolesterol, agnosterol, lanosterol, precum și izoalcoolii alifatici și dioli optic inactivi. Se prezintă ca masă solidă galbenă până la brun deschis, cu consistență friabilă, cu fractură strălucitoare, omogenă, cu miros asemănător lanolinei. Insolubili în apă,solubili în solvenți organici, apolari. Se dizolvă în alcool absolut la fierbere. Sunt folosiți ca emulgatori de tip A/U dar pot stabiliza și emulsii U/A prin asociere cu emulgatori ce dau emulsii U/A.

Alte produse obținute din lanolină:

– prin fracționare s-au obținut două produse:

– lanolină lichidă care cuprinde fracțiunea de esteri ai acizilor și alcoolilor

cu greutate moleculară mică. Este fluidă și se numește ulei de lanolină. Este miscibilă cu grăsimile, mai puțin lipicioasă ca lanolina.

– lanolină ceroasă care, este alcătuită din esteri cu greutate moleculară mare.

Are consistență apropiață cerii.

– prin hidrogenare catalitică se obține lanolina hidrogenată formată din alcooli și acizi saturati rezultați din transformarea esterilor.

– prin esterificarea grupărilor OH libere din lanolina naturală se obține lanolina acetilată.

– prin alcooliză se obține esterul izpropilic al lanolinei lanolinatul de izopropil care este incolor, inodor cu acțiune emolientă.

– prin etoxilare cu oxid de etilen se obțin lanolinele hidrosolubile = lanolinele etoxilate, produse moi, mai puțin vâscoase ca lanolina, emoliente. Sunt produse hidrofile, miscibile cu apa. Sunt utilizate pentru emulsii U/A, fiind și plasticizanți și emolienți.

Ceara de albine este o altă ceară utilizată la obținerea bazelor de unguent. Este o ceară obținută prin tratarea cerii galbene care este materia constitutivă a pereților fagurilor produși de albine.

Se topește fagurele la 100-120°C pentru a distruge germenii, se filtrează pentru eliminarea fibrelor vegetale apoi este albită mai ales prin trecere prin argilă și cărbune și apoi expunere la soare.

Se prezintă ca produs solid, cu suprafață mată, insolubil în apă, parțial solubil în alcool concentrat la cald și eter. Este complet solubil în uleiuri fixe și volatile. Are p.t. 61-65°C și indice de aciditate crescut. Este formată din trei tipuri de constituenți:

– hidrocarburi liniare și saturate cu 27-31 atomi de carbon, în proporție de 20%;

-esteri de acizi și alcooli (70%) cu greutate moleculară mare – esteri ai acizilor liniari și saturați cu 14-30 atomi de carbon și alcooli liniari și saturați cu 14-30 atomi de carbon;

– o proporție de 10-20% o reprezintă acizii liberi = acizi liniari, saturati cu număr par atomi de carbon 14-30.

Conține: palmitat de miricil 72%, acid cerotic 10%, acid melisic. Nu conține steroli.

Este utilizată pentru a mări consistența bazelor de unguent, favorizând emulsiile A/U, intră în compoziția cold-cremelor (creme răcoritoare).

2. GELURI DE HIDROCARBURI – sunt baze de unguent hidrofobe. Pot fi: hidrocarburi minerale: vaselina, uleiul de parafină și parafină solidă sau hidrocarburi animale: perhidroscualen.

Vaselina,parafina și uleiul de parafină sunt oficinale. Sunt obținute din reziduurile de la distilarea petrolului brut, care este supus mai întâi distilării la presiune normală, separându-se gazul, benzina și petrolul. Apoi reziduul este supus unei noi distilări sub presiune redusă, când separă uleiul de parafină ușor (care este format din ulei fluid) și parafina solidă (un ulei de parafină mediu), rămânând un reziduu din care se obține vaselina.

Vaselina este formată din hidrocarburi saturate, cu consistentă moale; este obținută prin purificarea și înălbirea reziduului obținut la distilarea petrolului brut. Este constituită dintr-o dispersie mai mult sau mai puțin grosieră de hidrocarburi solide și lichide. În general conține hidrocarburi saturate cu 22-35 atomi de carbon, care sunt fie hidrocarburi aciclice, cu lanț liniar sau ramificat, fie hidrocarburi naftenice (hidrocarburi ciclice).

Este mai greu tolerată de piele, putând fi iritantă, nu are afinitate pentru grăsimile pielii, deci nu se absoarbe, fiind folosită pentru unguente de protecție, cu acțiune ocluzivă.

Vaselina are structură de gel, format din ace fine cu aspect cristalin, numite trichite, formând o rețea în care este înglobată faza fluidă. Prin încălzire sau sub acțiunea unei forțe mecanice se distruge structura de gel, în repaus aceasta se reface, deci are proprietăți tixotrope. Nu încorporează apă, cantități mici de apă sunt reținute datorită vâscozității, deci este o cvasiemulsionare.

Vaselina artificială, numită și unguent de parafină, este un amestec de ulei de parafină și parafină solidă, în proporție de 1:4: are tendința de separare a fazelor. Uleiul de parafină este un amestec de hidrocarburi aciclice cu lanț drept sau ramificat sau hidrocarburi naftenice cu greutate moleculară mică. Este un produs fluid prezentând două tipuri:

-ușor, cu densitate mică: Paraffinum perliquidum; folosit pentru scăderea consistenței preparatelor;

-greu, gros sau vâscos cel mai folosit în preparatele dermatologice: Paraffinum subliquidum.

Parafina este un amestec de hidrocarburi solide, aciclice, cu lanț drept, cu 22- 35 atomi de carbon, cu p.t. 48-62°C . Este asemănătoare cerii. Parafina este folosită pentru creșterea consistenței unguentelor.

Plastibaza este un gel artificial obținut prin dizolvarea polietilenei cu greutate moleculară mai mică de 20.000 în ulei de parafină la 130°C și răcire bruscă la 50°C. Polietilena, folosită în proporție de 5%, se prinde rețea de forma unui burete care reține uleiul, rezultând un gel plastic cu proprietăți superioare vaselinei. Nu-și modifică consistența la variații de temperatură sau la asociere cu cantități mari de pulbere.

Trebuie bine purificate, pentru a fi bine tolerate de piele.

Asocierea vaselinei cu componente emulsive, cum ar fi colesterolul duce la obținerea vaselinei colesterinate sau eucerina.

Vaselina împreună cu lanolina formează unguentul simplu.

Eucerina și unguentul simplu sunt baze grase din categoria bazelor de adsorbtie care dau cu apa emulsii A/U.

Perhidroscualenul se obține prin hidrogenarea scualenului, obținut de la extracția vitaminei A din uleiul de ficat de pește. Este incolor, are densitate mică, este solubil în solvenți organici și este bine tolerat de către piele.

3. SILICONGELURI-geluri de siliconi (polisiloxani)

Siliconele sunt folosite în special pentru preparate hidrofobe, fiind incluse în preparate de protecție contra noxelor dermice hidrofile. Sunt compuși organici de siliciu, constituite din lanturi de atomi de siliciu și oxigen, celelalte valențe fiind satisfăcute de radicalii organici: metil, etil, fenil.

Lanțurile sunt liniare sau ramificate, caracteristicile variind în funcție de natura radicalilor organici, gradul de polimerizare și gradul de ramificare.

Din această categorie fac parte:

-uleiul de silicon – are structură liniară cu greutate moleculară mică și grad de polimerizare mic;

-grăsimile de silicone cu structură liniară și greutate moleculară mai mare (cacea a fluidelor);

-rezine de silicone cu greutate moleculară mare și structură reticulată, ramificată;

-cauciucuri de silicone cu structură reticulată au și punți de etilen sau metilen care se formează la obținerea lor.

Uleiul de silicon – dimetilpolisiloxanul, dimeticon, dimetilsilicon este un produs lichid cu o gamă mai mare de viscozitate datorită gradului de polimerizare diferit (n).

Proprietăți: hidrofobie pronunțată, stabil la temperaturi ridicate, lipsit de culoare și miros, inert față de agenții chimici, lipsit de acțiune fiziologică proprie, fixându-se pe numeroase tipuri de suprafețe, pe care le face hidrofobe; se opune formării de spumă;

– pot fi emulsionate cu agenți tensioactivi neionici, anionici sau cationici, formând, emulsii stabile U/A;

-folosite în preparate de protecție și produse cosmetice;

-acoperă epidermul cu un film subțire și durabil fără a modifica sensibilitatea tactilă sau să stânjenească respirația pielii;

-nu se recomandă când este necesară o drenare liberă sau pe pieiea inflamată;

-sunt iritante pentru mucoasa oculară – dau o senzație de arsură, care durează 1-2 zile, apoi ,trece fără urmări.

II. Baze de unguent emulsii A/U

Au ca fază internă apa sau o soluție apoasă iar ca fază externă hidrocarburi, gliceride, ceruri, alcooli sau acizi superiori liberi, siliconi, iar pentru a mări proprietățile emulsive se impune adausul de emulgator. Aceste baze de unguent formulate sub formă de vehicule anhidre sunt constituite dintr-o parte lipofilă alături de o componentă miscibilă cu grăsimile, cu capacitatea de a da emulsii A/U: lanolină ,colesterol, alcooli de lână, steroli acetilați, monostearat de gliceril, span. Aceste baze emulsionează o cantitate mai mică sau mai mare de apă, și sunt numite baze de adsorbție sau baze potențial emulsii A/U. Din această categorie fac parte:

• unguentul simplu,

• unguentul cetilic,

• unguentul de alcooli de lână anhidru.

Prin aplicare pe piele dau un film similar bazelor de hidrocarburi, cu efect oclusiv, mișorând penetrarea apei prin epidermă. Sub formă hidratată au o putere de hidratare mai mare, pielea absorbind umiditatea din baza de unguent.

Nu sunt lavabile, au consistență mai bună decât bazele lipofile și capacitate superioară de penetrare și cedare a substanțelor încorporate. Se amestecă cu sebumul. Sunt folosite pentru acțiunea superficială și tratarea stratului cornos împreună cu hidratarea acestuia.

Cele care au ceară în compoziție sunt denumite „cold-creme"; la aplicare dau o senzație răcoritoare pe piele.

III. Baze de unguent emulsii U/A

Au compoziție variată și sunt mai frecvent folosite.

Se prezintă ca baze anhidre sau hidratate. Cele anhidre sunt alcătuite din faza lipofilă având emulgatori care în prezența apei dau emulsii U/A, preparatele fiind lavabile- autoemulsionabili. De exemplu în F.R. X unguentul emulgator.

Emulgatorii cei mai folosiți sunt cerurile Lanette – amestecuri de emulgatori.

Alcoolul cetilstearilic emulgator este format din alcool cetilstearilic și cetilstearilsulfat de sodiu și dă emulsii de tip U/A; intră în compozitia unguentului emulgator, alături de ulei de parafină și vaselină. Prin hidratarea acestuia se obtine unguentul emulgator hidratat.

Cremele cu stearați au ca emulgatori săpunurile de sodiu, potasiu, amoniu, T.E.A. și sunt numite „vanishing cream" = creme evanescente.

Au o proporție mare de apă, pe care o pot pierde rapid. Pentru a încetini pierderea apei se adaugă substanțe higroscopice: glicerină, propilenglicol, P.E.G.

Sunt bine tolerate de piele, însă având o compoziție complexă apar incompatibilități. Sunt puțin stabile, se poate desface emulsia, se pot deshidrata, înmuia sau râncezi. Se asociază cu substanțe bactericide, fungicide și antioxidante.

Au penetrare mai bună, dar variabilă.

Prin prezența substanțelor tensioactive se ușurează penetrarea prin aparatul pilosebaceu. Sunt lavabile.

IV. Baze de unguent hidrosolubile

-hidrogeluri-geluri de macromolecule:

• anorganice: bentonită,aerosil sau hidroxid de aluminiu;

• organice: a) naturale: amidon, Tragacanta, etc.

b)semisintetice: derivați de celuloză;

c)sintetice: carbopol, APV, PVP;

-geluri de polietilenglicoli.

Hidrogelurile au cantitate mai mare de apă sau apă și glicerină, care reprezintă mediul de dispersie și este în proporție de peste 90%.

Gelurile de P.E.G. sunt alcătuite din amestecuri de P.E.G.-uri fluide și solide în anumite proporții.

1.Hidrogelurile sunt geluri apoase sau hidroglicerinate în care macromoleculele formează o rețea tridimensională care cuprinde întreaga fază lichidă (gel de amidon glicerogel).

Avantaje:

• sunt fiziologic indiferente,

• sunt lavabile,

• se usucă după aplicare pe piele formând un film la locul de aplicare,

• sunt preferate de bolnavii seboreici (cu pielea sensibilă la grăsimi),

• sunt indicate în tratamentul regiunilor păroase, a mucoaselor sau pe pielea traumatizată;

• pH-ul poate fi reglat prin tampoane;

• consistența este influențată puțin de temperatură sau nu variază deloc.

Dezavantaje:

• în funcție de natura macromoleculelor prezintă incompatibilități cu unele substanțe active;

• sunt instabile, au tendința de a se deshidrata, neajuns ce poate fi evitat prin

asociere cu glicerină;

• gelurile din macromolecule organice naturale sunt medii bune de cultură pentru microorganisme. Pentru a evita dezvoltarea în special a mucegaiurilor se adaugă substanțe antifungice.

• puterea de penetrare fiind nulă, nu se utilizează decât pentru acțiunea de suprafață. Dacă substanța activă nu este legată de polimer, este cedată ușor. Porii din rețeaua gelurilor permit o difuziune relativ liberă a moleculelor de substanțe active, cu dimensiuni nu prea mari.

2.Bazele de P.E.G. se obțin prin amestecarea P.E.G.-lor lichizi și solizi în proporții determinate de consistența preparatului final obținându-se produse ușor de etalat și cu aderență corspunzătoare pe piele.

Consistența este aleasă în funcție de modul de administrare, condițiile climatice suportate de preparate și de natura principiilor active, care pot să modifice vâscozitatea bazei de unguente, acționând asupra legăturilor de polimeri.

P.E.G.-urile(macrogolii) se pot asocia cu excipienții anhidri: vaselină, lanolină și uleiuri.

Au activitate osmotică exagerată datorită higroscopicității, ceea ce prezintă un avantaj în afecțiuni supurative, când secrețiile sunt absorbite. În general activitatea osmotică este considerată ca un neajuns, deshidratând pielea și întârziind penetrarea prin învelișul cutanat.

Datorită higroscopicității sunt contraaindicați în dermatoze când pielea este deja uscată. Datorită hidrofiliei nu favorizează penetrarea prin pielea intactă.

Aceste baze sunt utilizate mai ales pentru actiunea de suprafață. Ele pot încorpora antiseptice sau antifungice. Când stratul cornos este alterat sau lipsește P.E.G.-urile sunt utilizate pentru administrarea de substanțe care trebuie să se disperseze în secrețiile plăgilor.

Unguentele cu P.E.G.-uri sunt neocluzive, se amestecă ușor cu secrețiile plăgilor, nu pătează lenjeria.

În ele se dizolvă multe substanțe active, gudroane, Balsam de Peru, anestezină. Consistența acestor baze poate fi ameliorată prin adăugarea unei proporții mici de apă (10%). O cantitate mai mare fluidifică baza. Pentru a încorpora o cantitate mai mare de apă se înlocuiește o parte de P.E.G. cu alcool cetilstearilic sau alcool stearilic prin topire.

Incompatibilități: iod, iodură de potasiu, acid tanic, fenol, săruri de aur,mercur sau bismut. Diminuă activitatea sărurilor cuaternare de amoniu și a nipaesterilor , inactivând rapid și unele antibiotice -bacitacina si penicilina.

Printr-o formulare adecvată este remediat acest dezavantaj major: tendința de uscare a pielii, ca urmare a absorbției umidității.

Sunt lavabile și se pot aplica pe zonele păroase; nu macerează țesuturile, permit schimbul între piele și exterior, sunt puțin resorbite.

5.2. Dispersarea substanțelor medicamentoase în baza de unguent

În general, un unguent conține una sau mai multe substanțe medicamentoase dispersate în baza de unguent, care este formată prin asocierea mai multor excipienți. Baza de unguent poate fi constituită dintr-un singur excipient, numai dacă acesta prezintă o consistență semisolidă și se poate aplica ușor pe piele sau pe mucoase.

O bază de unguent îndeplinește următoarele roluri:

• diluant al substanței medicamentoase;

• transportator al substanței medicamentoase la locul de aplicare;

• să cedeze ușor substanța după aplicare și să intervină favorabil în absorbția acesteia.

Dependent de afecțiune, cât și de proprietățile fizico-chimice ale substanței medicamentoase se va selecta tipul de unguent adecvat:

• unguente-soluții: în cazul în care substanța activă este solubilă în baza de unguent se obține un unguent monofazic;

• unguente-suspensii: dacă substanța activă este insolubilă în baza de unguent, ea se va pulveriza foarte fin și se va dispersa tip suspensie, se obține un unguent bifazic ;

• unguente-emulsii:acestea rezultă prin emulsionarea substanței medicamentoase în stare de soluție nemiscibilă cu baza de unguent; se obțin creme de tipul L/H sau H/L; acestea sunt tot sisteme bifazice;

• unguente mixte sau polifazice: dacă în formulă sunt asociate mai multe substanțe medicamentoase care sunt dispersate diferit: soluție, emulsie sau suspensie în baza de unguent.

Cantitatea de substanță medicamentoasă prescrisă în unguent determină modul de dispersare, ținând seama și de proprietățile fizico-chimice ale acesteia:

• cantități mari de soluții apoase și/sau hidroalcoolice se emulsionează bine într-o bază de unguent care conține emulgatori (lanolină, colesterol, alcooli de lână, span-uri) într-un hidrogel;

• dacă emulgatorul lipsește din baza de unguent sau este prezent într-o cantitate prea mică, formularea se va modifica prin mărirea cantității acestuia sau asocierea unui emulgator adecvat;

• în cazul unei soluții suprasaturate ale unei substanțe medicamentoase din care aceasta poate să recristalizese ,se preferă dispersarea sub formă de suspensie ca pulbere foarte fină, pentru a evita apariția de cristale mari (fenomenul de creștere a cristalelor întâlnit și în cazul suspensiilor fluide), care duce la scăderea absorbției.

5.3. Asigurarea stabilității fizice, chimice și microbiologice a unguentelor

În timpul depozitării lor, unguentele pot suferi o serie de alterări în funcție de natura fizico-chimică a excipienților componenți, cât și a tipului de dispersie a substanței medicamentoase: soluție, emulsie, suspensie sau polifazică.

Sub influența diferiților factori externi: aer (oxigen), umiditate, lumină, căldură pot apărea o serie de factori care pot influența structura unguentelor.

De asemenea, substanțele medicamentoase dispersate în bazele de unguent se pot degrada, cu formarea unor produși de descompunere, ce au o acțiune terapeutică modificată sau devin iritanți pentru piele și mucoase. Fenomenele de instabilitate a unguentelor se manifestă prin modificări în:

• stabilitatea fizică;

• stabilitatea chimică;

• stabilitatea microbiologică.

Aceste diferite modificări pot afecta eficacitatea terapeutică a unguentelor.

5.3.1. Stabilitatea fizică

În formularea unguentelor, ca și în cazul altor forme farmaceutice, trebuie să se evite interacțiunile fizico-chimice dintre componente sau dintre componente și recipiente.

De aceea, proprietățile fizico-chimice ale componentelor trebuie să fie evaluate încă din etapa de preformulare astfel:

• stabilitatea substanțelor medicamentoase, în mediu acid sau alcalin, poate fi dedusă din profilul pH-ului acesteia;

• sensibilitatea substanței mediamentoase la oxidare, reducere, umiditate și lumină, cât și solubilitatea în diferite materii prime vor indica tipul de bază de unguent cel mai adecvat pentru stabilitatea și absorbția acesteia;

• compatibilitatea substanței medicamentoase cu recipientele este de asemenea importantă și este necesar ca studiile de stabilitate a unguentului să se efectueze în recipientul de condiționare final.

Principalii factori care influențează stabilitatea fizico-chimică a unguentelor în timp sunt:

• temperatura de depozitare;

• timpul;

• lumina, oxigenul;

• ionii metalici și unele săruri.

Sub influența acestor factori, în unguente se pot produce modificări privind:

• aspectul, omogenitatea;

• mărimea și distribuția granulometrică a particulelor de substanță medicamentoasă (creșterea cristalelor);

• proprietăți reologice;

• apariția fenomenului de „sinereză".

5.3.2. Stabilitatea chimică

În unguente, în timpul depozitării se pot produce o serie de modificări chimice, sub influența unor factori ca: pH-ul, temperatura, lumina, oxigenul:

• reacții de hidroliză și oxidare a substanțelor medicamentoase;

• reacții de peroxidare: în cazul bazelor de unguent grase de origine animală și vegetală.

Oxigenul poate fi inclus în unguent prin procesul de fabricare, de aceea este necesară dezaerarea sub vid.

Unguentele fabricate cu baze grase de origine animală sau vegetală, dacă mai conțin și apă în formula lor, sunt supuse unor procese hidrolitice și de autooxidare (râncezire).

Produșii rezultați pot degrada substanțele medicamentoase asociate în unguent, iar acesta devine inactiv terapeutic și totodată iritant.

Dacă în timp valoarea pH-ului unguentului se modifică, acesta va indica o degradare chimică fie a substanțelor medicamentoase, fie a excipienților.

Culoarea unguentului poate varia, de exemplu, în cazul grăsimilor naturale, a uleiurilor, a lanolinei, se poate brunifica, datorită oxidării excipientilor.

Mirosul poate deveni dezagreabil, datorită proceselor de autooxidare.

Pentru a asigura stabilitatea chimică, în unguente se adaugă antiooxidanți, care trebuie să îndeplinească următoarele condiții:

• să fie eficace în concentrații mici;

• să nu fie toxici și de asemenea nici produsele lor de descompunere;

• să fie fără miros și fără gust;

• să fie stabili și eficace la variații mari de pH;

• să fie neutri, să nu reacționeze chimic cu alte componente;

• să nu fie volatili.

5.3.3. Stabilitatea microbiologică

Un alt obiectiv important al formulării unguentelor îl constituie asigurarea stabilității antimicrobiene care se realizează prin asocierea de agenti conservanți.

Chiar dacă nu toate preparatele topice sunt desemnate să fie sterile, ele trebuie să fie lipsite de microorganisme sau să aibă un conținut microbian în limite acceptabile.

Unele produse trebuie să fie fabricate steril prin preparare aseptică, filtrare microbiană și umplerea recipientelor sub flux de aer laminar.

Unele preparate, mai ales acelea cu un conținut mare de apă sau care sunt medii prielnice de dezvoltare a microorganismelor, constituie o problemă majoră de conservare, de aceea este necesară adăugarea de conservanți.

Bazele de unguent destinate fabricării unguentelor conțin adesea faze hidrofile, împreună cu carbohidrați si chiar proteine, așa încât bacteriile și fungile le atacă ușor.

Contaminarea cu microorganisme și fungi poate afecta negativ proprietățile unguentelor , cât și eficacitatea terapeutică, având ca urmare degradarea produselor.

În același timp, reprezintă un risc potențial de toxicitate și totodată o sursă de infecție sau suprainfecție.

Astfel degradarea unguentelor datorită contaminarii microbiene se manifestă prin:

• modificări fizice:

– schimbări de culoare, miros, fermentații (hidrogeluri);

– modificarea comportării la curgere, scăderea vascozității;

– dezvoltarea de mucegaiuri: hidrogelul de bentonită;

• modificări chimice:

– modificarea pH-ului;

– hidroliza substanțelor medicamentoase și auxiliare: hidrocoloizi, conservanți;

– inactivarea sistemului conservant;

– oxidarea substanțelor medicamentoase;

• modificarea biodisponibilitatii produselor;

• efecte toxice.

Există mai multe surse posibile de contaminare microbiană:

• materiile prime, apa utilizată pentru fabricarea unguentelor;

• aparatura de fabricare si recipientele;

• lipsa unei igiene adecvate a instalațiilor;

• personalul operator, care nu respectă regulile fabricării.

Datorită complexității bazelor de unguent și excipienților care se folosesc pentru fabricare, alegerea unui conservant ideal este dificilă.

Conservanții antimicrobieni utilizați pentru fabricarea unguentelor trebuie să îndeplinească următoarele condiții:

• să prezinte un spectru antimicrobian larg și în concentrații mici;

• să fie compatibili cu substanțe medicamentoase și auxiliare asociate, cât și cu recipientele;

• să fie stabili la căldură (datorită fabricării la cald) și la o depozitare prelungită;

• să nu fie iritanți, toxici și să nu aibă o acțiune de sensibilizare asupra pielii și țesuturilor;

• să nu prezinte: gust, miros, culoare.

Farmacopeele prevăd folosirea de conservanți antimicrobieni adecvati și păstrarea unguentelor în recipiente bine închise, la cel mult 25° C.

Agenții antimicrobieni se vor selecta în funcție de calea de administrare a unguentelor și de natura fizico-chimică a substanțelor medicamentoase și a bazei de unguent.

5.4. Realizarea caracterelor subiective

Acest obiectiv al formulării se referă la criteriile subiective, estetice sau cosmetice, pe care trebuie să le îndeplinească un unguent cu rol terapeutic sau cosmetic, care să crească complianța :aspect, miros, culoare, lavabilitate.

Aceste caractere depind de calea de administrare – piele și mucoase.

În primul rând aspectul și mirosul unui unguent fac ca acesta să fie ușor acceptat de pacient sau de utilizator. În general, se preferă o formulă de unguent care este:

• facil de transferat din recipient;

• se întinde ușor și omogen pe piele;

• nu lasă un reziduu detașabil;

• aderă de piele pentru o perioadă de timp fără să fie lipiciosă; să nu se atașeze de pansamente sau haine;

• să nu coloreze sau să nu păteze lenjeria;

• lavabilitatea este o altă caractristică de dorit pentru unguente, dar nu întotdeauna poate fi realizată; nu trebuie să se îndepărteze greu de pe piele prin spălare cu apă sau cu apă și săpun; uneori este necesară utilizarea de alcool, eter, acetonă.

Cel mai ușor se etalează și penetrează prin piele cremele tip H/L cu componente naturale; acestea se amestecă cu lipidele pielii și nu lasă urme vizibile; ele produc o catifelare a pielii; așa sunt produsele numite vanishing cream.

În cazul cremelor cu acid stearic și alcool cetilic se produc filme pe piele care nu sunt aderente.

Un strat gros aplicat produce o acțiune ocluzivă asupra țesutului, dar poate avea și rol protector față de o acțiune mecanică, chimică sau fotoprotecție.

Unguentele, și dintre acestea pastele, vin în contact intim cu locul bolnav, pot dizolva țesuturile moarte și resturile dozelor anterioare.

Senzațiile de lipicios și gras se datorează excipienților care formează un film gras pe piele. Substanțele medicamentoase solide insolubile lasă pe piele un film opac, care adesea apare sub formă de cruste sau pare pulverulent.

Mirosul unguentului are de asemenea o mare importanță, un produs cu miros neplăcut poate să nu fie acceptat de cumpărător.

Pentru unguentele dermatologice destinate tratamentului afecțiunilor pielii și mucoaselor nu se indică adăugarea agenților de parfumare.

Dar pentru unguentele cosmetice mirosul este determinant pentru selectarea și succesul comercial al unei creme sau de eșecul acesteia.În general, se utilizează parfumuri în cantitate mică, sub 0,5%.

Este obligatoriu ca parfumurile selectate pentru produsele topice să nu fie sensibilizante și să nu conțină alergeni.

De asemenea, pe lângă miros, și culoarea conferă un aspect estetic, atractiv, oferind avantaje pentru marketing. Coloranții se adaugă numai în produsele cosmetice.

Se va ține seama că unii coloranți pot fi alergeni, de exemplu, eozina.

5.5. Inocuitate, toleranță, eficacitate terapeutică

5.5.1. Inocuitatea și toleranța cutanată

O altă condiție esențială care constituie obiectivul formulării unguentelor o reprezintă inocuitatea, deci lipsa de toxicitate și toleranța componentelor și recipientelor.

În formularea unguentelor se selectează numai substanțele medicamentoase, excipienți și baze de unguent neiritante, netoxice, inerte fiziologic, bine tolerate de piele și mucoase.

Se vor utiliza materii prime de calitate, fără impurități, produse de degradare sau solvenți reziduali și fără microorganisme.

Toxicitatea se referă la o substanță sau un produs și efectul advers cauzat organismului de acesta, care actionează o perioadă de timp dată și este specifică nivelului dozei aplicate.

Mulți excipienți au efecte farmacologice proprii: alcoolul, DMSO, izopropanolul, eterul etc.

Pot apărea efecte toxice și după aplicarea topică de medicamente la nou-născuti și copii, la care suprafața corpului este mai mare în raport cu greutatea .

Independent de manifestările toxicologice sistemice legate de absorbția unui medicament, toate substanțele plasate în contact cu pielea pot provoca reacții cutanate specifice.

Reacțiile alergice sunt uzual specifice bazelor componente, iar reacțiile iritante sunt mult mai frecvente și mai importante.Aceste efecte nedorite trebuie evitate.

Problema este foarte importantă pentru produsele cosmetice care pot fi utilizate timp de mai mulți ani sau chiar toată viața.

De aceea, problema de toleranță a produselor cosmetice este mult mai importantă decât aceea a produselor medicamentoase. Dacă efectele secundare produse ca urmare a utilizării medicamentelor topice pot fi acceptate, acestea sunt dificil de tolerat pentru produsele de uz cosmetic.

Toxicitatea locală a medicamentelor și a excipienților se poate manifesta ca:

• iritație primară, citotoxicitate locală, ce apare imediat după prima aplicare sau se manifestă prin efect cumulativ;

• alergie cutanată, cu mecanism imunologic;

• reacții de fotosensibilizare, fototoxice si fotoalergice;

• acneea cosmetică.

5.5.2. Eficacitate terapeutică

Eficacitatea terapeutică a unguentelor depinde în primul rând de natura fizico-chimică a substanțelor medicamentoase, de proprietățile farmacologice, farmacocinetice, cât și de activitatea termodinamică.

De asemenea, excipienții și bazele de unguent utilizate trebuie să posede:

• o afinitate redusă pentru substanțele medicamentoase;

• o capacitate mare de vehiculare a acestora;

• o viteză mare de eliberare din excipienți.

După substanța medicamentoasă, baza de unguent are un rol primordial în formularea unguentului; ea asigură calitatea de produs semisolid, bioadeziunea, stabilitatea fizico-chimică, caracterele subiective și eficacitatea produsului.

6.Biofarmacie.Biodisponibilitate.Penetrația și absorbția transcutanată

6.1. Pielea – barieră pentru penetrație și absorbție

Formele farmaceutice semisolide sunt destinate administrării pe piele și pe mucoase. În acest caz ele sunt aplicate direct pe o membrană formată din mai multe straturi de celule cu selectivitate variabilă. Datorită suprafeței sale mari, pielea constituie organul care prezintă cel mai mare contact cu mediul extern.

Pielea nu este un organ dotat pentru absorbția substanțelor medicamentoase; primul strat al pielii, epiderma umană, este bine adaptată pentru a manifesta funcția sa esențială de barieră, care limitează intrarea agenților exteriori, deci și a medicamentelor, participă la homeostazia generală a organismului și reglează pierderea transepidermică a apei.

În mod obișnuit, substanțele medicamentoase pot trece în derm numai când epidermul este rupt sau distrus prin răni, arsuri, abraziune.

Pielea prezintă, din punct de vedere strucural și fiziologic, două bariere care se opun penetrației:

• stratul cornos al pielii (stratum corneum), care este un gel proteolipidic amorf, bogat în proteine, cu grupe disulfidice și 10% apă. Membrana celulară este constituită din lanțuri fosfolipidice bistratificate, având capetele hidrofile orientate spre componenta proteică, iar capetele hidrofobe ale celor două straturi orientate unele spre altele .

Alături de fosfolipide (lecitină, fosfatidilserină) se găsesc trigliceride și mai ales colesterol. între cele două fețe ale membranei, cea externă încărcată pozitiv și cea internă, negativ, apare un potențial de membrană negativ, cu o valoare de 50-100 mV, care rezultă în urma repartiției ionilor intra- și extracelulari.

În urma unor stimuli aplicați celulei: lumină, căldură, curent electric, ultrasunete, substanțe adrenergice sau colinergice, membrana internă devine pozitivă, ceea ce are ca urmare o depolarizare și o creștere a permeabilității acesteia pentru substanțele cu sarcini electrice.

Excitarea celulei conduce la apariția potențialului de acțiune, care se transmite la nivelul membranelor celulare, în profunzime din aproape în aproape, până la terminațiile nervoase.

Astfel au loc eliberări de substanțe vasoactive care favorizează sau frânează absorbția prin membrană. Structurile membranare nu au o construcție rigidă, modificările se produc la interfețele stratului fosfolipidic dublu, care este străbătut de pori sau canale, implicate în permeabilitatea și transportul prin membrană, mai ales al ionilor.

• Filmul hidrolipidic acid

Stratul cornos este acoperit de un film hidrolipidic de suprafață, cu caracter acid. Acesta este un ansamblu complex, format din produși ce provin din transpirație și sebum, cât și din agregate celulare keratinizate și anumite substanțe cu origine necunoscută. Filmul hidrolipidic este etalat pe suprafața pielii sub formă relativ continua. El este format din două fracțiuni:

• fracțiunea hidrosolubilă constituită din săruri minerale ce compun secreția sudorală (transpirația): clorura de sodiu, citrați, lactați și compuși azotați (aminoaizi);

• fracțiunea liposolubilă formată din lipide provenite din surse diferite: 95 % din sebum și anumiți constituenți ai transpirației și numai 5% din unele substanțe grase, elaborate de celulele epidermice în cursul degenerescenței lor, în procesul de keratinizare.

Filmul hidrolipidic rezultă din emulsionarea componentelor hidrofile și lipofile de la suprafața pielii. În acest mod se formează fie o emulsie de tipul L/H, atunci când faza hidrofilă este în exces, fie de tipul H/L, când faza lipofilă este mai mare.

Aceste două bariere: stratul cornos și filmul hidrolipidic acid variază în funcție de unii parametri ca:

• zona de piele: un strat cornos mai mult sau mai puțin dezvoltat, glande sebacee și sudoripare repartizate neuniform;

• sex, tip constitutional, mediul de muncă;

• natura pielii: seboreică, sebostatică, mixtă;

• vârstă: copii, bătrâni, tineri la pubertate (sebum bogat în colesterol);

• integritatea barierei cutanate: piele lezată, iritată etc.

6.2. Pielea — interfață terapeutică

Această barieră protectoare pe care o reprezintă pielea pentru organism nu este „absolută", deoarece ea este practic permeabilă față de multe substanțe medicamentoase, dar gradul ei de permeabilitate variază în funcție de:

• starea fiziologică a pielii;

• proprietățile fizico-chimice ale compușilor pielii;

• natura produsului (bazei de unguent, vehiculului) și modul prin care substanțele medicamentoase sunt aduse în contact cu pielea. În funcție de scopul terapeutic urmărit, aceste forme farmaceutice semisolide se utilizează pentru:

1. o acțiune locală cu:

• un efect la suprafața pielii, în urma unei aplicații locale: substanțele acționează asupra stratului cornos, astfel sunt: antisepticele, antibioticele, antifungicele, keratoliticele;

• un efect de profunzime asupra tegumentului propriu-zis: substanțele pătrund în structurile cutanate profunde situate sub locul de aplicare: epidermul viu, dermul și anexele cutanate; astfel sunt: corticosteroizii, anestezicele locale, substanțele antiacneice, cicatrizantele etc.

2. o acțiune regională asupra structurilor necutanate profunde situate sub locul de aplicare: mușchi și articulatii, astfel sunt: miorelaxantele, analgezicele, antiinflamatoarele etc. Această acțiune se situează între acțiunea locală și acțiunea sistemică.

3. o acțiune sistemică, generală: datorată unei absorbții prin vasele sangvine în circulația mare. În general, prin aplicarea dermică se evită o absorbție sistemică. Dar s-a demonstrat că cea mai mare parte a substanțelor medicamentoase sunt susceptibile să traverseze bariera cutanată și să difuzeze în organism, uneori în cantităti foarte mici, dar suficiente pentru a risca să antreneze efecte secundare nedorite, mai ales în cazul unei utilizări exagerate sau prelungite a unui unguent.

Trecerea unei substanțe active prin piele se află sub dependenta prealabilă a coeficientului de repartitie, care se produce la interfața mediu extern/strat cornos, fără de care nu este posibil nici un schimb.

Prima etapă, care pleacă de la mediul exterior (baza de unguent ce conține substanța medicamentoasă), este cunoscută ca etapa de eliberare a substanței medicamentoase. Eliberarea ei este posibilă numai când substanța nu interacționează cu baza de unguent. Urmează etapa a doua de dizolvare, la interfața cu pielea, și apoi de difuzie din baza de unguent; astfel moleculele de substanță vor fi puse la dispoziția organismului. Cele două etape de eliberare și de dizolvare fac parte din faza biofarmaceutică.

Pentru a traversa membrana biologică, substanța medicamentoasă trebuie să fie în stare moleculară, la locul de absorbtie, în mediul apos; aceasta constituie etapa de dizolvare.

În continuare, substanța medicamentoasă dizolvată molecular va fi absorbită și apoi distribuită în organism. O dată absorbită, substanța este distribuită în organism și după ce a fost sau nu metabolizată, ea este eliminată. Aceste etape numite : absorbtie, distributie, metabolism si eliminare fac parte din cea de a doua fază faza farmacocinetică.

A treia fază care urmează o constituie faza farmacodinamică, cea a răspunsului terapeutic.

Viteza de penetrare a unei substanțe prin piele este în funcție de coeficientul de repartiție lipofil-hidrofil, cu excepția moleculelor lipofile care traversează mai lent decât prevede coeficientul lor. Aceasta se datorează stratului cornos, care constituie principalul obstacol al absorbției; dacă acest strat este absent, absorbția este mult mai rapidă. Cu toată impermeabilitatea sa, pielea este traversată, chiar dacă nu decât în cantități mici, de numeroase substanțe. De asemenea, unele substanțe sunt susceptibile să se acumuleze în stratul cornos după o singură aplicare si sa fie apoi eliberate lent, timp de mai multe zile.

Biodisponibilitatea unei substanțe medicamentoase în sens larg este un parametru care indică în ce proporție în raport cu doza administrată (cantitate și viteză) substanța atinge circulația generală.

Biodisponibilitatea cutanată variază în funcție de compoziția chimică și natura fizică a bazei de unguent: baze lipofile ,baze anhidre-hidrofile ,sisteme emulsionate L/H si H/L ,geluri ,pudre, loțiuni ,sisteme terapeutice transdermice.

6.3. Caile si mecanismele penetratiei prin piele

Există două căi directe de penetrație a substanțelor medicamentoase prin piele:

• căile transepidermice (calea celulară):

– calea transcelulara;

– calea intercelulara;

• pasajul prin anexele pielii:

– prin peretele foliculilor piloși;

– prin peretele glandelor sebacee;

– prin peretele glandelor sudoripare.

În majoritatea cazurilor, penetrația nu se efectuează numai printr-o cale, cele două căi participă la acest fenomen și penetrarea globală este rezultatl unui pasaj transepidermic si al unuia prin anexele pielii.

Cele doua mecanisme principale de transport al substanțelor medicamentoase prin piele sunt:

• difuzia prin transport pasiv;

• difuzia prin transport activ.

Difuzia prin piele depinde de organizarea structural, eterogenă a diferitelor straturi cutanate, de caracterele fizico-chimice (densitate, viscozitate, capacitate de dizolvare), de prezența proteinelor, cat și de potențialul de fixare pe aceste proteine. Drumul de rezistență mai mică pe care-l are penetrantul depinde de afinitatea sa relativă, de coeficientul de repartiție prin diferitele faze traversate de volumul acestora.

Difuzia simplă sau pasivă reprezintă un proces de trecere a moleculelor de substanță neionizată prin membrană (piele) în sensul gradientului de concentrație (de la o concentrație mare spre cea mică),gradientul de concentrație fiind dat de diferența între concentrațiile unui mediu, luate în două puncte, pe aceeași direcție, împartită la distanța dintre cele două puncte.

Difuzia prin transport activ este un fenomen fizic ce presupune un transport al substanței medicamentoase prin membrane biologice care are loc cu consum de energie, contra unui gradient electrochimic (rezultat din interacțiunea substanței cu substratul, între care apare un gradient de concentrație). În acest caz difuzia și transportul sunt caracterizate prin:

• substanța medicamentoasă este transportată dintr-o regiune cu activitate electrochimică mai joasă la una cu activitate mai înaltă;

• sistemul de transport necesită structuri chimice specifice;

• viteza de transport crește cu concentrația.

Difuzia prin transport activ se efectuează în două moduri:

• prin ionii pereche;

• cu ajutorul promotorilor de absorbție.

Acestea vor fi descrise la posibilitățile de mărire a penetrației și absorbției medicamentelor prin piele.

7. SISTEME CU ELIBERARE CONTROLATĂ PENTRU

ADMINISTRARE PERCUTANATĂ

SISTEME TERAPEUTICE TRANSDERMICE – STT

7.1. Generalități

STT-urile sunt forme farmaceutice cu eliberare controlată care permit administrarea pe cale cutanată a substanțelor medicamentoase destinate să exercite o acțiune sistemică.

În FR X supl. 2004 și Ph. Eur. sunt denumite plasturi transdermici și definite: preparate farmaceutice flexibile, cu diferite mărimi, ce conțin una sau mai multe substanțe active. Se aplică pe pielea intactă în scopul de a elibera substanța activă în circulația sistemică, dupa ce trec prin bariera pielii.

– Sunt forme farmaceutice bioadezive medicamentoase destinate unei acțiuni generale; dispozitivul adeziv se aplică prin exercitarea unei presiuni ușoare;

– Actionează pe o perioadă de 1-7 zile;

– Abrevieri:

STT – sistem terapeutic transdermic

TTS – engl. Transdermal Therapeutic System

STD – sistem transdermic

ST – sistem transdermic

– Adesea se folosește și termenul de ,, plasture transdermic” = transdermal patch (engl.), denumire care-l diferențiază de plasturii cu acțiune locală.

– Specific pt aceste sisteme: trecerea substanței active prin piele este controlată de dispozitivul transdermic prin diferite mecanisme, și nu de piele.

– Sunt sistemele cele mai cunoscute și cel mai bine reprezentate în practica medicală.

7.2. Avantaje și dezavantaje

Avantajele sistemelor transdermice:

– Mențin concentrația plasmatică a substanței între nivelul de acțiune terapeutică și nivelul de toxicitate o perioadă prelungită;

– Evită fluctuațiile substanțelor medicamentoase cu timp de înjumătățire scurt în sânge;

– Eliberarea substanței medicamentoase din STT are loc după o viteză programată, cu nivele sangvine constante, pentru o perioadă prelungită de timp (până la o săptămână);

– Dozarea exactă a substanței active în dispozitiv (diferență față de unguente);

– Substanța medicamentoasă intră direct în circulația sanguină, evitându-se dificultățile legate de calea orală de administrare a substanței medicamentoase datorate pH-ului gastro-intestinal, activității enzimatice, interacțiunii medicamentului cu alimentele, băuturile sau cu alte medicamente administrate oral;

– Oferă o alternativă de administrare atunci când calea orală nu se poate folosi, ca de exemplu în cazul vomei și/sau diareei;

– Evită efectul primului pasaj, asociat administrării orale;

– Evită riscurile și inconvenientele terapiei parenterale;

– Efectul poate fi extins pe o perioada de câteva zile printr-o singură aplicare, fiind astfel mai ușor de acceptat de către pacient, în comparație cu formele care necesită administrări frecvente;

– Pot fi ușor îndepărtate de pe suprafața pielii, întrerupând rapid efectul substanței medicamentoase (dacă este necesar);

– În cazuri de urgență, se pot administra persoanelor care nu pot coopera la tratament (de exemplu, când pacientul este iresponsabil, inconștient sau în comă).

Dezavantajele sistemelor transdermice:

– Calea de administrare transdermică nu se poate folosi pentru medicamentele care irită sau sensibilizazeză pielea;

– Nu se pot utiliza substanțe medicamentoase cu potența mică, deoarece impermeabilitatea pielii limitează pătrunderea acestora;

– Există un număr redus de substanțe medicamentoase cu posibilitatea de a traversa prin piele, cele mai multe au o permeabilitate scăzută prin piele;

– Dificultăți tehnice asociate cu adeziunea unui STT pe diferitele tipuri de piele și în condiții variate de mediu;

– Apariția de reacții alergice și iritații pe zona de aplicare: STT-urile care sunt aplicate un timp îndelungat, chiar pe același loc, pot afecta pielea, de exemplu flora pielii sau enzimele acesteia;

– Funcție de tipul de piele pot apare alergii la diferitele componente, de exemplu la promotorii de permeabilitate;

– Tehnologie de fabricare laborioasă și cu preț de cost ridicat al STT-ului, comparativ cu o terapie convențională; sunt dificil de fabricat;

– De asemenea, diferiți factori afectează pielea ca: vârsta și condiția fizică, aceștia pot schimba capacitatea STT-ului de a elibera substanța medicamentoasă și pot afecta capacitatea de funcționare a adezivului.

Sistemele terapeutice transdermice trebuie să îndeplinească o serie de condiții:

– să cedeze controlat substanță medicamentoasă către pielea intactă, în vederea absorbției în circulația sistemică;

– să astupe pielea, pentru a asigura fluxul medicamentului într-un singur sens;

– adezivul sistemului, vehiculul și substanță activă trebuie să fie neiritante și să nu sensibilizeze pielea pacientului;

– plasturele trebuie să adere strâns de piele, fără a fi deteriorat în timpul utilizării;

– să nu permită proliferarea bacteriilor pe zona unde a fost aplicat, că urmare a efectului ocluziv.

7.3. Clasificare

În funcție de mecanismul de cedare a substanței medicamentoase, sistemele transdermice se clasifică în:

– sisteme cu membrană (rezervor)

– sisteme tip matriță

– sisteme mixte.

7.3.1. Sisteme cu membrană (tip rezervor)

Substanța activă este inclusă într-un rezervor lichid sau semisolid, iar eliberarea sa este controlată cu ajutorul unei membrane cu anumite caracteristici.

Sistemele tip rezervor prezintă o structură cu mai multe straturi.

Stratul de susținere este o folie impermeabilă la vaporii de apă și la substanță activă; această folie etanșează dinspre exterior rezervorul cu substanță activă. Ea constă dintr-o folie de aluminiu, tereftalat de polietilenă, clorură de polivinil, polietilenă sau clorură de propilen. Folia de aluminiu are rolul de a oferi condițiile de ocluziune care conduc în final la umflarea pielii și la mărirea vitezei de penetrare.

În rezervor, substanța activă se află în stare dizolvată sau suspendată într-un mediu lichid sau solid.

Elementul de control al cedării substanței active este reprezentat de o membrană neporoasă, cu micropori, sau semipermeabilă, constituită din polipropilenă, clorură de polivinil, acetat de celuloză sau un copolimer pe baza de acetat de vinil și acetat de etilen.

Stratul adeziv permite legătură între sistem și suprafață pielii (asemănător unui plasture).

În alcătuirea unui sistem transdermic intră și o folie de protecție impermeabilă la substanță activă și care trebuie îndepărtată înainte de aplicare.

S-au obținut diverse sisteme terapeutice, diferențiate între ele pe baza tipului de membrană:

→ membrană de polipropilenă

– Transderm Scop sau Scopoderm TTS® → conține scopolamină;

– Catapress TTS® → conține clonidină;

→ membrană copolimerică etilen-vinil acetat

– Transderm Nitro sau Nitroderm TTS® → conține nitroglicerină;

– Estraderm TTS® → conține estradiol;

– NETA/E2 TTS® → conține estradiol și acetat de noretisteronă;

– Duragesic → conține fentanil;

→ membrană neporoasă

– Sistemul Hercon® → conține nitroglicerină.

7.3.2. Sisteme tip matriță

La aceste sisteme substanța activă este inclusă într-o matriță hidrofilă sau lipofilă, predominant dispersată omogen sub formă de particule solide, o porțiune mai mică fiind în stare de dispersie moleculară.

Cedarea principiului activ se realizează prin intermediul difuziunii prin matriță.

Se disting mai multe tipuri, în funcție de caracteristicile matriței:

Matrițe constituite din membrane polimerice impregnate cu substanță medicamentoasă. Membranele Poroplastic® sunt constituite din triacetat de celuloză, și conțin un număr mare de micropori și o cantitate abundentă de lichid care variază între 70 și 98% din greutatea totală. Membranele sunt foarte fine, având o grosime care nu este mai mare de 0,05 cm, fiind dotate cu o mare flexibilitate, adaptându-se ușor la suprafața pielii.

În aceste membrane, principiul activ este încorporat sub formă de soluție sau suspensie.

– STT cu testosteron face parte din această grupă.

Pentru obținerea de STT-uri au fost utilizați o serie de polimeri hidrofili: alcool polivinilic, polivinilpirolidona, derivati de celuloză.

– Nitro-Dur® → conține nitroglicerină.

Matrițe elastomerice. Matrița este constituită din agenți elastomerici diferiți, amestecați cu substanța activă și ulterior polimerizați cu ajutorul unui catalizator. Cei mai utilizați sunt elastomerii de siliconi.

Matrițe adezive. Medicamentul este dizolvat în agentul adeziv care acționează că un sistem matriceal de difuziune.

Din această categorie fac parte sistemele:

– Nitro-Dur II® → conține nitroglicerină;

– Frandol® → conține isosorbid dinitrat;

– Minitran® → conține nitroglicerină;

– Deponit® → conține nitroglicerină.

7.3.3. Sisteme mixte (hibride, microcompartimentate)

Acest grup cuprinde sisteme care sunt prevăzute cu un rezervor de principiu activ, asociat cu o matriță de difuziune, prezentând astfel caracteristici comune cu sistemele anterioare.

Matrița solidă este constituită dintr-un polimer care conține numeroase microcompartimente (mai mici de 100 µm), în care se află substanța activă.

În această categorie intră următoarele sisteme:

– Nitrodisc® → conține nitroglicerină;

– Nicotinell TTS® → conține nicotină.

7.4.EXEMPLE DE SISTEME TERAPEUTICE TRANSDERMICE

7.4.1. STT cu scopolamină

Primul STT proiectat pentru a controla eliberarea substanței active către piele, în vederea absorbției, a fost elaborat în 1980 de Corporația Alza, ulterior firma Ciba realizând Transderm-Scop.

El a fost dezvoltat inițial pentru a alina grețurile cosmonauților, dar apoi s-a utilizat pentru răul de transport în general: răul de mare sau de aer (vapor sau avion), călătoria cu mașina. Scopolamina (L – Hiosciamina), un antagonist al receptorilor muscarinici și un remediu recunoscut în răul de mișcare, din cauza timpului de înjumătățire scurt, nu poate fi administrat pe căile orală sau parenterală, datorită efectelor secundare, astfel STT-ul permite utilizarea acestui alcaloid foarte eficient.

Scopolamina prezintă un domeniu îngust de concentrații plasmatice în cadrul căruia este eficientă; preparate convenționale care determină maxime și minime sunt mult mai susceptibile de a produce efecte secundare decât atunci când substanța medicamentoasă este administrată în stare staționară (nivel constant al concentrației în sânge).

STT-ul cu scopolamină trebuie aplicat în dosul urechii deoarece în această zonă pielea este de 10 ori mai permeabilă pentru alcaloid, decât pe partea superioară a coapsei.

Plasturele trebuie plasat cu aproape 4 ore înaintea plecării și este eficace 3 zile.

Atenție: plasturele cu scopolamină nu se va utiliza niciodată în cazurile de adenom de prostată sau de glaucom cu unghi închis.

Un efect secundar important – uscăciunea gurii – care este acuzat de 2/3 dintre pacienți se datorează efectului para¬simpatolitic al alcaloidului; poate apărea și somnolența.

Dacă se dorește continuarea tratamentului, primul disc se scoate și un nou disc se plasează în spatele urechii celeilalte.

De asemenea, este cunoscut faptul că anticolinergicele ca scopolamina pot de asemenea interfera cu orientarea, memoria, cunoașterea și mai pot cauza întreruperea funcțiilor globale (de exemplu, delirul), în special la bătrâni.

Bătrânii au o relativă deficiență de acetilcolină în creier, care poate crește susceptibilitatea lor la întreruperea funcțiilor cauzate de acțiunea centrală a anticolinergicelor.

De aceea, utilizarea transdermică a scopolominei chiar în doze mici se va efectua cu grijă.

7.4.2. Sistemul Transderm-Scop (Ciba)

Se folosește pentru prevenirea greței și vărsăturilor asociate cu răul de mișcare. Plasturele are o suprafață de 2,5 cm2 și conține 1,5 mg scopolamină. Acționează o perioadă de cel puțin 3 zile, cedând în mod constant cca 2,5 μg substanță activă (adică 0,5 mg din cele 1,5 mg de scopolamină aflată în rezervor).

Se aplică în spatele urechii, cu aproximativ 4 ore înainte de obținerea efectului antiemetic dorit; la repetarea administrării se îndepărtează plasturele, următorul plasându-se în spatele celeilalte urechi.

7.4.3. STT cu nitroglicerină

Nitroglicerina este utilizată pe scară largă în tratamentul profilactic al anginei pectorale. Prezintă o doză relativ mică, un timp de înjumătățire scurt și efecte secundare inerente la administrarea pe cale sublinguală. De aceea, au fost dezvoltate mai multe sisteme conținând nitroglicerină.

Prescris în fiecare zi pentru milioanele de pacienți cu angină pectorală din lume, STT-ul cu nitroglicerină (trinitrină) are o funcție preventivă: el permite o diminuare a crizelor dureroase cu circa 60%, crește capacitatea de efort și evită crizele.

Nu poate fi utilizat în caz de criză.

În caz de urgență, cel mai bun mod de administrare rămâne un comprimat de nitroglicerină crocabil, care se plasează sublingual.

Pacienții trebuie să primească instrucțiuni explicite de la farmacist privind utilizarea STT-ului: în general, acesta se plasează pe piept , brațul superior sau umăr, alternând locul de aplicare.

Locul selectat trebuie să fie fără păr, curat și uscat pentru ca plasturele să adere ușor.

Zonele rase în vederea aplicării nu trebuie să aibă leziuni sau cute.

Pacientul trebuie să știe că exercițiul fizic, temperaturile ambiante crescute (de exemplu, saune) pot crește absorbția transcutanată a nitroglicerinei.

De asemenea, pacientul va schimba locul de aplicare de fiecare dată când înlocuiește plasturele vechi cu unul nou.

Nitroderm (Novartis)

Se găsește în 2 variante, cu 25 și 50 mg nitroglicerină. Plasturele se aplică pe piele în zona inimii sau pe alte zone glabre (partea interioară distală a extremităților). Pentru a evita iritarea pielii, zonele de aplicație se rotesc.

Sistemul Transderm-Nitro

Este elaborat sub forma unor plasturi cu suprafețe de 5, 10, 20 și 30cm2, proiectate să elibereze "in vivo" 2,5, 5, 10 și 15 mg nitroglicerină în 24 ore.

Sistemul cuprinde 4 straturi:

– un strat de plastic aluminizat, care e impermeabil pt nitroglicerina (evitand pierderea ei prin volatilizare)

– un rezervor de substanță activa care conține nitroglicerina adsorbită pe lactoză, dioxid de siliciu coloidal și ulei de silicon

– o membrană copolimerică etilen/vinilacetat, care e permeabilă pt nitroglicerină

– un strat adeziv siliconic hipoalergen, prevazut cu o bandă protectoare care se îndepartează înainte de utilizare.

La aplicarea sistemului substnața activă este absorbită continuu prin piele către circulația sistemică. O cincime din totalul de substanță activă din sistem e eliberată în 24 ore, restul servește ca sursă de energie termodinamică pt eliberarea substanței și rămâne în sistem.

Alte variante, care diferă prin polimerul care formează matricea sau învelișul, sunt:

Nitro-Dur (Key)

Nitrodisc (Searle)

Minitran (3M Pharmaceuticals)

Deponit (Schwartz Pharm)

7.4.4. Sisteme transdermice cu clonidină

Primul STT pentru tratarea HTA a fost comercializat în 1985 sub denumirea de Catapress TTS (Boehringer Ingelhim).

Clonidina, un agonist central al receptorilor α2 adrenergici este și în prezent singura substanță care intră în componența unui STT cu acțiune hipotensivă.

Clonidina poate fi cedată transdermic datorită liposolubilității sale, volumului mare de distribuție și eficacității terapeutice la concentrații plasmatice mici.

Catapress TTS

Are acțiune antihipertensivă. Sistemul cedează o doză terapeutică cu o viteză constantă timp de 7 zile (se administrează o dată pe săptămână) Sistemele de 3, 5, 7 și 10 cm2 cedează 0,1, 0,2 și 0,3 mg clonidină/zi. Cantitatea de substanță eliberată este proporțională cu suprafața sistemului.

Nivelele plasmatice terapeutice sunt atinse la 2-3 zile după aplicarea inițială a sistemului.

Se aplică pe zone fără păr de pe antebraț ori tors.

7.4.5. STT cu estradiol

Numeroși hormoni, datorită unei mari eficacități și capacități de permeație prin piele, se pretează formulării transdermice.

Prin ocolirea căii hepatice, prin inducția enzimatică pot fi evitate efectele secundare ca: tromboza, hipertensiunea arterială, iritarea biliară.

Estradiolul este indicat pentru tratamentul simptomelor vasomotorii asociate menopauzei, în hipogonadism la femei, histerectomie, insuficiență ovariană primară, vaginite atopice, prevenirea osteoporozei.

Având acțiune lungă: el se poartă 24 zile pe lună și se schimbă de 2 ori pe săptămână și trebuie completat cu un aport de progestative.

Noile STT-uri combină estradiolul cu acetatul de noretisteron sau cu testosteronul.

Ele au câștigat în grosime și elasticitate, de exemplu, Estraderm MX® și Climara®, pe bază de matriță, cu 0,1 până la 0,2 mm.

STT-urile numai cu estradiol sunt numite și monopacth, iar cele combinate: estrogen + gestagen sunt numite kombipatch.

Estraderm (Ciba)

Este conceput în 3 variante, eliberand 25, 50 sau 100 micrograme estradiol/zi.

Aplicarea se face la fiecare 3-4 zile, plasturele îndepărtându-se după 24 ore de la aplicare. Se aplică de obicei pe abdomen. Cele 3 variante permit ajustarea dozei. Tratamentul durează 2-4 săptămâni/lună, urmat de o pauză de 2-7 zile.

Alte preparate: Estradot (Novartis)

Dermestril, Climara

7.4.6. Sisteme transdermice cu nicotină

Nicotina absorbită transdermic este destinată să reducă atât pofta de fumat cât și simptomele abstinenței.

Prin renunțarea la nicotină sunt eliminate efectele nedorite ale fumatului, bolile de plămâni (date de gudron) și bolile coronariene (datorate nicotinei).

Principiul său constă în a furniza nicotină sub o altă formă decât țigara, în doză suficientă pentru a suprima senzațiile de privare.

Disponibil în comerț, după 1992, plasturele cu nicotină este după guma de mestecat ultima noutate propusă candidaților care vor să se lase de fumat.

STT-ul cu nicotină se aplică în fiecare dimineață timp de 4 săptămâni pană la 3 luni și asigură o concentrație plasmatică de alcaloid, care corespunde la nivelul de bază al unui fumător mediu.

Beneficiul STT-ului este stabilit de către medic, deoarece comportă mari riscuri (nicotina este un alcaloid puternic toxic).

Plasturele transdermic se va elibera numai pe bază de prescripție medicală, după evaluarea dependenței la nicotină.

Sisteme cu nicotină: – Nicoderm (Marion)

– Nicotral (Merrel Dow)

– Nicorette

Nicotinell TTS

– sistemul prezintă un strat central îmbibat cu soluție de nicotină inclusă într-o matriță polimerică

– durata de acțiune = 24 ore; se înlocuiește zilnic alternand locurile de aplicare

– perioada de tratament – până la 12 săptămâni

– se aplică pe antebraț sau pe partea superioară a trunchiului

– nu se fumează atata timp cât se poartă plasturele.

7.4.7. Alte sisteme terapeutice transdermice

Duragesic (Alza)

Conține fentanil, un analgezic opioid folosit pentru combaterea durerii cronice.

Dispozitiv transdermic contraceptiv tip microrezervor, conținând levonorgestrel (progestativ sintetic) și estradiol (estrogen natural) care eliberează conținutul medicamentos pe o durată de 7 zile.

Aplicarea unui plasture de 10 sau 20cm2 o dată pe săptămână, timp de 3 săptămâni, după prima săptămână a ciclului, a produs niveluri de levonorgestrel care au inhibat producția de progesteronă.

Evra (Janssen)

Sistemul transdermic cu testosteron – Testoderm (Alza) este folosit pentru administrarea testosteronului deficitar sau absent la bărbați.

Plasturii conțin 10 mg sau 15 mg substanță activă din care se eliberează 4mg/zi, respectiv 6 mg/zi. Se aplică pe pielea scrotului, unde absorbția este optimă. Se folosește 22-24 ore zilnic, timp de 6-8 săptămâni.

Sistemul Trans-Ver-Sal (Tsumura Medical)

Conține 15% acid salicilic, care este eliberat de-a lungul a 8 ore. Tamponul se aplică de preferință seara la culcare, după ce suprafața negului a fost netezită cu pila furnizată. Zona acoperită de plasture trebuie să fie strict controlată (să se acopere doar suprafața negului) iar negul se umezește cu o picătură de apă caldă înainte de aplicare, regiunea din jur rămânând uscată.

7.5. Reguli generale aplicabile pentru utilizarea unui STT

Locul ales pentru aplicare trebuie să fie curat, uscat și fără păr, (dacă nu, se va bărbieri); plasturii cu estradiol sunt aplicați în general pe abdomen sau fese, cu scopolamină – postauricular, cu nicotină pe fața trunchiului sau pe brațul superior etc.

Deoarece pot să apară iritații ale pielii, locul de aplicare pentru reînlocuirea plasturelui se schimbă. În general, locul pielii folosite nu este reutilizat timp de o săptămînă;

Plasturele transdermic nu trebuie să fie aplicat pe piele dacă este grasă, iritată, tăiată sau lezată.

Această condiție este necesară pentru a asigura concentrația și viteza de eliberare și absorbție transdermică a substanței active;

Plasturele trebuie să fie scos din ambalajul său de protecție, cu grijă, pentru a nu-l îndoi sau rupe.

Stratul protector (linia de eliberare) trebuie detașat pentru a expune stratul adeziv, care se va aplica sub presiune ușoară, cu palma, spre a garanta lipirea (cam 10 secunde);

Plasturele trebuie să fie purtat o perioadă de timp, în funcție de instrucțiunile produsului. După această perioadă, plasturele trebuie scos și se aplică un nou plasture.

Plasturele vechi, uzat, trebuie să fie îndoit în două, cu stratul adeziv împreună, în așa fel ca el să nu mai poată fi reutilizat; el se va plasa într-o pungă de ambalaj și se va arunca în siguranță de copii și animale;

În general, plasturele poate fi lăsat în locul de aplicare când se face baie, pe timp de ploaie sau înot.

Un plasture poate fi prematur dislocat; în acest caz se încearcă să se efectueze o reaplicare sau se înlocuiește cu unul nou. Dacă întreaga perioadă de timp a expirat, el este reînlocuit;

Pacientul trebuie să fie instruit să-și spele bine mâinile înainte și după aplicarea plasturelui. O mare atenție trebuie să fie luată în timpul mânuirii plasturelui: să nu se frece ochii sau să se atingă gura;

Dacă pacientul prezintă sensibilizare sau intoleranță la substanța activă ori apar iritații ale pielii, poate cere o reevaluare, pentru schimbarea tratamentului.

8. BIBLIOGRAFIE

Allen L.V., Popovich N.G., Ansel H.C. : Ansel's Pharma-ceutical dosage forms and drug delivery systems. 6th ed. Williams and Wilkins, Ed. Baltimore, 2005, cp. 10: Transdermal drug delivery systems, ointments, cream, lotions and other preparations, pp. 357-395.

Bach M., Lippold B.C.: Percutaneous penetration enhancement and its quantification, Eur. J. Pharm. Biopharm, 1998, 46, 1, pp.1-14.

Banker G.S., Rhodes C.I.: Modern pharmaceutics, vol.40,cp. 8, M. Dekker Inc., New York, 1990, pp. 263-307.

Barry B.W.: Dermatolgical formulation: Percutaneous absorbtion, ed. M. Dekker, New York, 1983.

Braha Steriana Lucia: Elemente de dermatofarmacie și cosmetologie, Ed. Cermi, Iași, 1998.

Bronauch R.L, Maibach H.I.: In vitro percutaneous absorbtion. Principles, fundamentals and applications. CRC Press, Boca Roton. Fl., 1991, pp. 84-114.

Chien Y.W.: Transdermal systemic drug delivery. Recent development and future prospects. S.T.P. Pharma Sci., 1991, 1, 1, pp. 5-23.

Davis S.S. : Delivery systems for biofarmaceuticals. J. Pharm. Pharmacol., 1992, 44, suppl. 1, pp. 186-190.

Dittgen M.: Transdermale therapeutische systeme (TTS) cp. 13, in: Miiller R.H., Hildebrand G.: Pharmazeutische Technologie, Moderne Arzneiformen, 2 Aufl., W.V. mbH, Stuttgart, 1998, pp. 133-156.

Fagerstrm K.O., Säwe U., Tonnesen P. : Therapeutic use of nicotine patches ; efficacy and safety. J. Drug Dev., 1993, 5, pp. 191-205.

Flynn G.L.: Topical drug absorbtion and topical pharmaceutical systems, cp. 8, in: Banker G.S., Rhodes C.T.: Modern pharmaceutics, vol. 40, M. Dekker Inc., New York, 1990.

Hadgraft J. : Pharmaceutical aspects of transdermal nitroglycerin. Int. J. Pharm., 1996, 135, pp. 1-11.

Harjau V.,Lupuleasa D., Dumitrecu A.M.: Dermocosmetologie, Colecția Bios, Ed. Polirom, Iași, 1998.

Lauer A.C., Lieb L.M., Ramachandran C., Flynn G.L., Weiner N.D.:Transfolicular drug delivery , Pharm. Res., 1995, 12, 2, pp. 179-183.

Lipowsky R., Sackman E.: Structure and dynamics of membranes, Handbook of biological physics, vol. 1, Elsevier, Amsterdam, 1995.

Mouritsen O.G., Jorensen K.: A new look at lipid-membrane structure in relation to drug research, Pharm-Res., 1998, 15, 10, pp. 1507-1519.

Paul W., Sharma C.P.: Chitosan, a drug carrier for the 21st century: a review, STP Pharma 2000, 10, 1, pp. 5-22.

Popovici I., Lupuleasa D.: Tehnologie farmaceutică, vol II,Ed. Polirom, Iași, 2008.

Rhein L.D., Wolf B.: Barrier function and aging skin-current and new therapeutic strategies, IFSCC Magazine, 2001, 4, 3, pp. 191-198.

Stănescu V.: Tehnică farmaceutică, Ed. Medicală, București, 1983.

Woodward A., Dewland P.M. : A pilot study of the comparative biovailability of estradiol from two different estradiol transdermal systems. Oeslim 50 and Systen 50. curr. Therap. Res., 1995, 56, pp. 1022-1032.

XXX Farmacopeea Română , ed. a X-a, Ed. Medicală, București, 1993.

BIBLIOGRAFIE

Allen L.V., Popovich N.G., Ansel H.C. : Ansel's Pharma-ceutical dosage forms and drug delivery systems. 6th ed. Williams and Wilkins, Ed. Baltimore, 2005, cp. 10: Transdermal drug delivery systems, ointments, cream, lotions and other preparations, pp. 357-395.

Bach M., Lippold B.C.: Percutaneous penetration enhancement and its quantification, Eur. J. Pharm. Biopharm, 1998, 46, 1, pp.1-14.

Banker G.S., Rhodes C.I.: Modern pharmaceutics, vol.40,cp. 8, M. Dekker Inc., New York, 1990, pp. 263-307.

Barry B.W.: Dermatolgical formulation: Percutaneous absorbtion, ed. M. Dekker, New York, 1983.

Braha Steriana Lucia: Elemente de dermatofarmacie și cosmetologie, Ed. Cermi, Iași, 1998.

Bronauch R.L, Maibach H.I.: In vitro percutaneous absorbtion. Principles, fundamentals and applications. CRC Press, Boca Roton. Fl., 1991, pp. 84-114.

Chien Y.W.: Transdermal systemic drug delivery. Recent development and future prospects. S.T.P. Pharma Sci., 1991, 1, 1, pp. 5-23.

Davis S.S. : Delivery systems for biofarmaceuticals. J. Pharm. Pharmacol., 1992, 44, suppl. 1, pp. 186-190.

Dittgen M.: Transdermale therapeutische systeme (TTS) cp. 13, in: Miiller R.H., Hildebrand G.: Pharmazeutische Technologie, Moderne Arzneiformen, 2 Aufl., W.V. mbH, Stuttgart, 1998, pp. 133-156.

Fagerstrm K.O., Säwe U., Tonnesen P. : Therapeutic use of nicotine patches ; efficacy and safety. J. Drug Dev., 1993, 5, pp. 191-205.

Flynn G.L.: Topical drug absorbtion and topical pharmaceutical systems, cp. 8, in: Banker G.S., Rhodes C.T.: Modern pharmaceutics, vol. 40, M. Dekker Inc., New York, 1990.

Hadgraft J. : Pharmaceutical aspects of transdermal nitroglycerin. Int. J. Pharm., 1996, 135, pp. 1-11.

Harjau V.,Lupuleasa D., Dumitrecu A.M.: Dermocosmetologie, Colecția Bios, Ed. Polirom, Iași, 1998.

Lauer A.C., Lieb L.M., Ramachandran C., Flynn G.L., Weiner N.D.:Transfolicular drug delivery , Pharm. Res., 1995, 12, 2, pp. 179-183.

Lipowsky R., Sackman E.: Structure and dynamics of membranes, Handbook of biological physics, vol. 1, Elsevier, Amsterdam, 1995.

Mouritsen O.G., Jorensen K.: A new look at lipid-membrane structure in relation to drug research, Pharm-Res., 1998, 15, 10, pp. 1507-1519.

Paul W., Sharma C.P.: Chitosan, a drug carrier for the 21st century: a review, STP Pharma 2000, 10, 1, pp. 5-22.

Popovici I., Lupuleasa D.: Tehnologie farmaceutică, vol II,Ed. Polirom, Iași, 2008.

Rhein L.D., Wolf B.: Barrier function and aging skin-current and new therapeutic strategies, IFSCC Magazine, 2001, 4, 3, pp. 191-198.

Stănescu V.: Tehnică farmaceutică, Ed. Medicală, București, 1983.

Woodward A., Dewland P.M. : A pilot study of the comparative biovailability of estradiol from two different estradiol transdermal systems. Oeslim 50 and Systen 50. curr. Therap. Res., 1995, 56, pp. 1022-1032.

XXX Farmacopeea Română , ed. a X-a, Ed. Medicală, București, 1993.