Excipienti Folositi la Obtinerea Capsulelor Farmaceutice

Cuprins

Introducere………………………………………………….

Generalități privind capsulele farmaceutice……………….

I.1. Capsule de hârtie……………………………………

I.2. Capsule amilacee (cașete)………………………….

I.3. Capsule operculate (gelule)…………………………

I.4. Capsule gelatinoase moi……………………………..

Generalități privind materiile prime folosite la obținerea capsulelor farmaceutice………………………………………..

Excipienți folosiți la obținerea capsulelor farmaceutice..

III.1. Gelatină……………………………………………..

III.2. Amidon………………………………………………

III.3. Hidroxipropilmetilceluloză (HPMC)………………..

III.4. Chitosan……………………………………………..

Concluzii………………………………………………………

Bibliografie……………………………………………………

Introducere

Pentru realizarea lucrării de licență mi-am propus să abordez o temă de actualitate, care are impact direct asupra sănătății, lucrarea intitulându-se : "Excipienți folosiți la obținerea capsulelor farmaceutice", fiind o temă ce cuprinde informații esențiale în evoluția profesională în domeniul farmaceutic.

Lucrarea curentă este structurată în trei capitole : "Generalități privind capsulele farmaceutice", "Generalități privind materiile prime folosite la obținerea capsulelor farmaceutice" și "Excipienți folosiți la obținerea capsulelor farmaceutice", ce cuprind noțiuni indispensabile pentru cunoașterea importanței capsulelor farmaceutice și a materiilor prime utilizate în formularea acestora.

Dezvoltarea științelor farmaceutice "a explodat" în ultimele decenii. Aceste progrese rapide și uriașe au creat posibilități de diversificare a modalităților de tratament cu variate forme farmaceutice.

În acest context, tehnologia farmaceutică se afirmă mai mult decât oricând, ca disciplină de bază pentru formarea farmacistului, indiferent de domeniul în care acesta își va desfășura activitatea.

Obligația asistentului de farmacie este de a asigura și de a menține, de-a lungul întregii sale carieri, la cel mai înalt nivel performanțele și conduita sa profesională și să-și actualizeze cunosțintele profesionale permanent în sfera activității sale.

Este necesar ca farmacistul, respectiv asistentul de farmacie să cunoască foarte bine și aspectele de fabricație industrială a medicamentului privind principalele probleme legate de existența a numeroase materii prime noi, de aparatura complicată și variată a proceselor tehnologice moderne, caracterizate printr-o diversificare și o creștere continuă a gradului de complexitate și automatizare, deoarece viitorul farmacist trebuie să fie pregatit pentru a elibera medicamente și de a informa pacientul asupra tuturor aspectelor legate de medicament – el este expertul în domeniul medicamentului.

Cercetările în domeniul tehnologiei farmaceutice au fost axate în principal pe controlul vitezei de eliberare a substanțelor medicamentoase din formele farmaceutice, în scopul de a menține nivelul sangvin efectiv, pentru o perioadă lungă, iar acest lucru este posibil doar utilizând excipienți, prin urmare sunt fundamentali în formularea capsulelor și a celorlalte forme farmaceutice.

Generalități privind capsulele farmaceutice

Capsulele sunt preparate farmaceutice solide, formate dintr-un înveliș tare sau moale, de formă și de capacitate variabile, conținând, în general, o doza unitară de substanță activă. Capsulele sunt destinate administrării orale.

Figura 1. Capsule farmaceutice

Termenul de capsulă provine din cuvântul latin capsula, (diminutiv de la lat. capsa = cutie), care însemnă "cutie mică". În domeniul farmaceutic, cuvântul capsula este utilizat pentru a descrie o condiționare comestibilă preparată din gelatină, care este umplută cu un medicament, pentru a forma o doză unitară, destinată, în principal, administrării orale.

Astăzi, capsulele reprezintă una dintre cele mai utilizate forme farmaceutice pe plan mondial. Statisticile ne demonstrează ca în fiecare an, industria farmaceutică mondială fabrică medicamente în peste 25-30 miliarde de capsule.

În farmacoterapia modernă, capsulele, ca formă farmaceutică, se folosesc din ce în ce mai mult, substituind pe deplin drajeurile clasice, iar după comprimate, este cea mai utilizată formă dozată alternativă, administrată pe cale orală.

Independent de tip, majoritatea capsulelor sunt administrate pe cale orală, dar există și capsule administrate pe alte căi, cum sunt capsulele gelatinoase moi, destinate a fi introduse pe cale rectală sau vaginală, acestea necesitând condiții speciale de formulare, preparare și prezentare.

Capsulele sunt forme solide dozate în care substanța medicamentoasă este inclusă în interiorul unor pereți tari sau moi, solubili. Capsula poate fi privită ca un "recipient" pentru sistemul de eliberare al substanței medicamentoase, ce realizează o formă dozată fară gust și fară miros, care nu mai are nevoie de acoperire secundară, ca în cazul tabletelor.

Aceste învelișuri se inghit împreuna cu medicamentele pe care le conțin. Au rolul de a masca gustul, mirosul neplacut al unor medicamennte, sau se utilizează în vederea dirijării locului de absorbție a medicamentului. Unele capsule, cele gelatinoase, asigură și o protecție a substanțelor medicamentoase față de agenții atmosferici.

Conținutul capsulelor poate fi solid, lichid sau de consistența unei paste și nu trebuie să deterioreze pereții capsulelor. Totuși, peretele capsulei este atacat de fluidele digestive, iar conținutul lor este eliberat.

În capsule, substanța medicamentoasă și substanțele auxiliare sub formă de pulbere pot fi repartizate neaglomerat, ceea ce permite punerea în libertate a conținutului imediat după umectarea sau dizolvarea învelișului, spre deosebire de drajeuri sau comprimate. Dar capsulele pot conține și diferite lichide, în special, cele uleioase, dar și forme aglomerate : granule, microgranule, microcapsule, nanocapsule, comprimate, microsfere etc.

Capsulele se pot clasifica în funcție de diferite criterii :

Modul de formulare, fabricare, consistență și utilizare :

capsule cu înveliș tare (operculate) ;

capsule cu învelis moale (perle) ;

capsule gastrorezistente (enterosolubile) ;

capsule cu eliberare modificată ;

cașete (capsule amilacee) ;

În funcție de calea de administrare :

capsule administrate pe cale orală ;

capsule administrate pe mucoase ;

capsule bucofaringiene ;

capsule sublinguale ;

capsule vaginale ;

capsule rectale ;

capsule cu unguent oftalmic ;

Materialul din care este fabricat învelișul capsulelor :

capsule de hârtie ;

capsule amilacee (cașete) ;

capsule de gelatină (gelule) ;

capsule de polimeri semisintetici (MC, HPMC, chitozan).

I.1. Capsulele de hârtie (Capsulae Papiraceae) sunt utilizate pentru ambalarea dozelor individuale de pulberi, divizate în cantități de decigrame până la 1-2 grame. Capsulele de hârtie trebuie să fie confecționate din hârtie de bună calitate (celuloza aproape pura) și să fie inerte chimic față de majoritatea substanțelor (excepții: rezorcina, etc.). Substanțele higroscopice eflorescente sau cele sensibile față de gazele din atmosferă se ambalează în capsule siliconate, cerate, parafinată sau pergaminată. Capsulele sunt fabricate din bucăți de hârtie dreptunghiulară îndoite în lungime. Pentru formarea capsulei marginile libere se pliază dublu pe o mică porțiune din lățime astfel încât să fie posibilă închiderea. În momentul administrării, capsula de hârtie se deschide, se utilizează conținutul cu pulbere, iar ambalajul se aruncă.

În funcție de mărimea capsulei de hârtie, acestea se numerotează de la 1 la 10 (tabelul 1).

Tabelul 1. Dimensiunile capsulelor de hârtie

I.2. Capsulele amilacee (cașete) sunt preparate solide constituite dintr-un înveliș tare, ce conțin o singură doză a uneia sau a mai multor substanțe active. Învelișul cașetei este constituit, de obicei, din faină de orez și format din două secțiuni cilindrice plate prefabricate, de formă plată, obținute în general, din amidon nedospit. Înainte de administrare, cașetele se înmoaie în apă, pentru câteva secunde, se pun pe limbă, apoi se înghit cu apă ("Casete", FR X, supl. 4, "Cachets" Ph. Eur. 4th).

Capsulele amilacee (capsulae amylaceae) sunt conoscute sub denumirea de cașete, hostia sau buline. Denumirea de cașete provine din limba franceză, de la cacher = a presa. Sunt destinate exclusiv pentru condiționarea de substanțe solide sub formă de pulberi. Capsulele amilacee se prepară dintr-o coca (pastă) de amidon și glicerină sau ulei de ricin 1% ca plasticizant și nipagin sau nipasol, acid ascorbic, cu rol conservant. Sunt constituite din doi cilindri plați cu diametre puțin diferite ca marime, ceea ce permite închiderea prin suprapunere, îmbinare și ușoară presare. Capsulele prezintă pereții cu o grosime de aproximativ 1 mm, înălțimea de 10-12 mm și diametrul de 15-20 mm. Au o formă circulară, regulată, suprafață albă, lucioasă, fiind rezistente la manipulare.

Cașetele amilacee se pot clasifica în funcție de :

Forma și modul de închidere, se cunosc câteva tipuri de capsule amilacee :

capsule amilacee de formă plată care se compun din doi cilindri plați cu diametre ce diferă puțin, astfel se pot închide prin suprapunere și o ușoară presare ;

capsule amilacee de formă nasture fiind asemănătoare la închidere cu cele plate ;

capsule amilacee de formă saturn, la care albele părti (corpul și capacul) au diametrul egal și sunt prevazute cu o margine de câțiva milimetri, iar închiderea lor se realizează prin presare sau prin lipirea marginilor umectate.

Mărimea capsulelor și de cantitatea de pulbere cu care se umplu, deosebim patru numere (tabelul 2) :

Tabelul 2. Caracteristicile capsulelor amilacee

Capsulele amilacee sunt destinate administrării exclusive pe cale orală, recomandându-se, în prealabil, scufundarea acesteia în apă pentru câteva secunde. Acestea se transformă într-o masă moale, elastică și lunecoasă, înghițindu-se cu ușurință cu apă sau ceai. Se digeră sub acțiunea mecanică a bolului alimentar și a amilazelor, eliberând substanțele medicamentoase incluse în ele.

Cașetele oferă avantajul unei administrări ușoare ; prin umectare cu apă aceastea se înmoaie în scurt timp și se digeră sub acțiunea mecanică a bolului alimentar și a fermenților gastrici amilolitici, eliberând substanțele medicamentoase incluse în ele.

Însă aceastea prezintă dezavantajul ca sunt permeabile la aer și vapori de apă, ceea ce le face impropii pentru condiționarea substanțelor higroscopice, eflorescente, amestecuri eutectice, extracte vegetale, cărbune activ.

I.3. Capsulele operculate (gelule), numite și capsule dure, capsule gelatinoase cu capac sau gelule, sunt preparate farmaceutice solide, formate dintr-un înveliș tare, constituit din două părți cilindrice prefabricate, deschise la o extreminate și având celălalt capăt rotunjit și închis. Substanța activă, în general, sub formă solidă (pulbere sau granule) se introduce în una din cele două părți, apoi cea de-a doua se îmbină cu prima.

Capsula de gelatină dură, denumită de unii autori și gelotub mai poate fi definită ca o formă farmaceutică constituită din doi cilindri terminați în emisferă, care se îmbină perfect unul cu altul. Cilindrul cu diametrul mai mare se numește cap, capac sau coif, iar acela cu diametru mai mic, cutie, corp sau receptac, în care se dozează produsul medicamentos.

Capsulele pot fi inscripționate cu marca fabricii, concentrația de substanță activă conținută, un cod de identificare a produsului sau orice alt simbol, care să le distingă de alte produse fabricate.

În principal, capsulele dure au fost concepute pentru calea orală și pot avea o cedare clasică, convențională, sau o cedare modificată. Procedeul de fabricare conduce la modificarea locului de cedare (capsule gastrorezistente și entrosolubile) sau a vitezei de eliberare a substanței active din organism. Această modificare se poate obține intervenind asupra învelișului, conținutului sau ambelor.

Capsulele operculate au fost dezvoltate ca un înveliș comestibil pentru a masca gustul și mirosul medicamentului. Acestea au devenit unele dintre cele mai populare forme dozate pentru substanțele farmaceutice, ca un rezultat al introducerii tehnicilor de producere în masă și al mașinilor cu viteză mare de umplere.

Capsulele se folosesc pentru formulări solide ca : pulberi sau granule, dar recent au fost adaptate pentru a conține lichide uleioase, tablete și chiar pudre pentru inhalare.

Se cunosc diferite tipuri de capsule operculate :

În funcție de mărime, capsulele operculate sunt notate convențional cu 8 numere între 000 și 5, numerele fiind invers proporționale cu volumul (tabelul 3). Pereții capsulelor operculate au o grosime de 0,1-1,0 mm ;

Tabelul 3. Caracteristicile capsulelor operculate

În funcție de culoare : capsulele operculate se fabrică în 30 de culori standard, care se impart în urmatoarele grupe principale :

capsule transparente incolore ;

capsule transparente colorate ;

capsule opace ;

capsule bicolore, transparente și opace.

Apartenența capsulelor operculate la un grup sau altul depinde de compoziția învelișului (tabelul 4).

Tabelul 4. Grupele principale de capsule operculate în funcție de colorare

Ca rezultat al folosirii unor culori diferite pentru partea de sus sau de jos a capsulei, apar sute de combinații de culori suplimentare caracteristice. Pot fi livrate capsule, folosindu-se urmatoarele culori (tabelul 5).

Tabelul 5. Gama de culori folosită la fabricarea capsulelor operculate

Patru culori sunt asociate semnificativ cu unele grupe terapeutice :

alb : pentru analgezice ;

mov : pentru efecte halucinogene ;

oranj sau galben : stimulente și antidepresive.

În funcție de modul de formulare, se deosebesc :

capsule magistrale ;

capsule oficinale ;

capsule industriale.

După modul de închidere :

îmbinare simplă ;

sudare într-un punct (capacul și corpul) ;

aplicarea unei benzi de gelatină la cald pentru a suda corpul și capacul capsulei ;

sigilare cu gâtuitură.

În funcție de conținut :

capsule cu pulbere simplă sau compusă ;

capsule cu pelete ;

capsule cu comprimate ;

capsule cu lichid.

Capsulele cu un conținut simplu :

pulbere ;

pelete ;

comprimate ;

lichid ;

pastă.

Capsulele cu un conținut multiplu :

pelete + comprimat (fiecare cu diferite substanțe) ;

pulbere + pelete :

pulbere + comprimate ;

pelete + comprimate A + comprimate B ;

pelete A + pelete B ;

pulbere + comprimate A + comprimate B ;

pulbere + capsule mai mici ce conțin o altă substanță (caz de incompatibilitate) ;

microgranule acoperite, chronule, sfere, microcapsule (preparate cu acțiune prelungită).

Figura 2. Conținutul capsulelor operculate

În funcție de formă :

tradițional, capsulele au formă cilindrică, simetrică ;

Figura 3. Capsulă tradițională

unele companii fabrică capsule dure cu forme distinctive ; de exemplu, firma « Lilly" are un design cu o secțiune caracteristică a corpului, care este ascuțit la bază, pentru a-i putea da forma asemanatoare unui glonț ; produsele încapsulate sunt numite Pulvules ® ;

Figura 4. Capsulă Pulvules 

firma "Smith Kleine Beecham" fabrică capsule cu ambele capete mai mult ascuțite decât rotunde ; produsele sunt numite Spansule® ;

Figura 5. Capsulă Spansule 

În funcție de calea de administrare :

capsule pentru calea orală ;

capsule pentru calea vaginală ;

capsule pentru calea rectală ;

capsule pentru calea oftalmică (cu unguent oftalmic),

În funcție de cedarea substanței active capsulele orale sunt clasificate de Ph. Eur. 4th, în trei grupe :

capsule gastrosolubile ;

capsule gastrorezistente (enterosolubile) ;

capsule cu eliberare modificată.

Capsulele gastrosolubile prezintă cedarea substanței active în sucul gastric. Acestea trebuie să se dezagrege în apă în cel mult 30 de minute.

Capsulele gatrorezistente, numite și capsule enterosolubile sunt capsule cu cedare i

Intârziată, rezistente la acțiunea sucului gastric și eliberează substanțele active în fluidul intestinal. Uzual se obțin prin acoperirea enterică a învelișului capsulelor gelatinoase tari sau moi sau prin umplerea acestora cu granule sau particule acoperite cu film gastrorezistent. Capsulele gelatinoase enterosolubile nu trebuie să se dezagrege în pepsina soluție acidă în 120 minute și trebuie să se dezagrege în pancreatină-soluție alcalină în cel mult 60 de minute.

Capsulele cu eliberare modificată pot fi capsule gelatinoase tari sau moi, la care conținutul, învelișul sau ambele conțin excipienți speciali sau acestea sunt preparate prin metode speciale destinate modificării vitezei de cedare sau a locului în care substanțele active sunt eliberate. Această categorie include capsulele cu eliberare prelungită și capsulele cu eliberare modificată.

În principal, capsulele operculate se administrează pe cale perorală, însa cercetări recente au urmărit dezvoltarea administrării rectale și vaginale a gelulelor cu acțiune prelungită, folosind diferiți polimeri ca diluanți. Calea rectală reprezintă o alternativă pentru calea orală, deoarece supozitoarele alături de capsulele operculate administrate rectal pot fi localizate în ultima treime a rectului de unde substanța medicamentoasă este absorbită și transportată de venele hemoroidale inferioare și mijlocii direct în sistemul circulator, evitându-se astfel efectul "primului pasaj hepatic". Acest lucru este destul de important pentru substanțele medicamentoase care se metabolizeaza total la nivelul ficatului : lidocaina, propranolol, etc. Alte avantaje ale administrării rectale sunt timpul lung de rezistență și slaba activitate a enzimei peptidază din lumenul rectal.

Din punct de vedere farmaceutic, capsulele dure prezintă o serie de caracteristici pentru care sunt considerate forma farmaceutică ideală de formulare a medicamentelor administrate pe calea orală.

Extinderea folosirii capsulelor gelatinoase se justifică prin următoarele avantaje :

compoziție simplă a formularii : necesită sau nu excipienți, ceea ce permite controlarea posibilelor incompatibilități și evitarea acestora ;

conținut : dozele unitare de substanțe medicamentoase sunt prezente ca :

pulbere : eliberare rapidă ;

granulat : curgere îmbunătățit și volum redus ;

microcapsule : eliberare modificată ;

fabricare facilă și rapidă, cu o precizie superioară a dozarii în tehnologiile moderne, față de comprimate și drajeuri și nu este necesară compactarea masei pulverulente ca în cazul comprimatelor (cu excepția micșorării volumului de greutate aparentă) ;

echipamentele moderne de umplere oferă o flexibilitate care face posibilă umplerea multiplă cu sisteme diverse : pulberi, bile, granule, tablete, semisolide în aceeași capsulă, care oferă multe posibilități în dozarea formei și evitarea incompatibilităților, prin separarea comprimatelor sau prin eliberarea controlată sau modificată a substanței medicamentoase ;

capsulele tari sunt ideale pentru distribuirea de produse cu eliberare modificată tip granule sau sfere, astfel încat acestea pot fi umplute fară procese de comprimare, în care particulele pot fi rupte sau să se compromită integritatea învelișurilor care asigură eliberarea controlată ;

volum mic : facilitate la depozitare și transport ;

maschează gustul și mirosul neplacut al unor substanțe ;

asigură protecția și stabilitatea substanțelor active ; capsula este unica formă farmaceutică care se ingeră cu recipientul său ; ca efect, aceasta protejează substanțele de agenții externi (lumina, umiditate, oxidare, praf, etc.), poate fi închisă ermetic ; în plus, integritatea sa fizica poate fi marită prin condiționare în blistere ;

caractere macroscopice bune : aspect agreabil ; se pot selecționa culori variate ; nu au gust, dar pot fi aromatizate ; sunt ușor de înghițit, datorită formei lor alungite, suprafeței lucioase și umectării rapide în contact cu saliva, astfel încât alunecă ușor, ceea ce determină o administrare comodă ;

identificare facilă : culoarea poate fi corelată cu substanțele active, astfel încât pacientul recunoaște ușor medicamentul, unele pot avea inscripționari specifice ;

versatilitate : prepararea în oficină și în farmacia de spital permite selecționarea de compoziții și doze variate, în funcție de pacient ;

posibilitatea de realizare a unor forme enterosolubile sau cu acțiune prelungită ;

toleranță bună : unele substanțe medicamentoase sunt mai bine tolerate de mucoasa gastrică dacă sunt administrate sub formă de capsulă, decât ca tablete, de exemplu : indometacinul ;

capsulele gelatinoase tari sunt adecvate pentru testele clinice "oarbe" (engl. blinded) și pentru studiile preliminare ale substanțelor active ;

cedarea substanțelor active poate fi dirijată :

în stomac, deoarece învelișul gelatinos nu limitează dizolvarea, care este rapidă, iar nivelele serice apar la 10-20 minute după administrarea orală ;

la nivelul intestinului : capsule al căror înveliș este acoperit și devine gastrorezistent (enterosolubil) ;

biodisponibilitatea superioară altor preparate solide (comprimate, drajeuri, pilule) ; aceasta derivă faptului că pereții de gelatină se rup și se dizolvă rapid, producându-se o eliberare rapidă a substanțelor active în mediul gastric (se dezagregă cu viteză mare în mediul acid) ; în plus, dacă pulberea este necompactă, va prezenta o suprafață de contact mare în lichidul biologic, deci posibilitatea de dizolvare rapidă și, în consecință, o absorbție rapidă, ceea ce conduce la o acțiune terapeutică rapidă ;

conservare un timp îndelungat, prin păstrare în absența umiditații ;

folosirea formei de capsulă gelatinoasă și pentru medicamente pe alte căi : vaginală, rectală, topică.

Capsulele operculate prezintă și unele dezavantaje :

cost de producție mare, numai la nivel industrial ; în oficină și farmacia de spital, această problemă este inexistentă ;

dificultăți de tehnologie : dezavantaje privind plasarea capsulei netede în mașina automată de umplere, față de mașinile cu viteza mare de producție a tabletelor. De asemenea, este necesar să se măsoare cu exactitate și precizie volumul de pulbere sau pelete, cât și capacitatea ca aceste solide uscate să umple uniform cavitatea capsulei ; aceștia sunt factori determinanți ai variației în greutate, deci ai uniformității conținutului capsulelor ;

depozitare cu grijă : capsulele gelatinoase dure sunt sensibile la schimbarile de temperatură și la variațiile de umiditate ambiantă ;

limite de aplicare : nu toate persoanele le pot înghiți : copii, batrani, psihopati, etc.

limite de conținut : substanțele care interacționează cu gelatina, o dizolvă sau maresc permeabilitatea pereților nu pot fi dozate în capsule :

peretele capsulelor este confecționat din gelatină, principalul material folosit in acest scop. El conține 13-15 % apă și de aceea nu este adecvat pentru substanțele medicamentoase hidrosolubile care se descompun în prezența apei ;

unele substanțe medicamentoase pot interacționa cu grupările aminice ale gelatinei, cauzând decolorări sau pot forma legături între moleculele de gelatină, care întârzie dizolvarea ;

capsulele nu sunt, în general, folosite pentru administrarea materialelor extrem de solubile ca bromura de potasiu, clorura de amoniu, deoarece eliberarea bruscă a acestora în stomac ar putea duce la iritarea acestuia ; datorita formării unei concentrații mari de substanța într-o arie localizată ;

nu pot fi folosite pentru substanțele puternic delicvescente și eflorescente, deoarece materialele delicvescente le usucă, făcându-le excesiv de fragile, în timp ce acelea eflorescente cauzează înmuierea capsulelor .

stagnare în esofag : uneori, capsulele gelatinoase pot adera de esofag și rămân pe loc mai mult timp, ceea ce are ca rezultat o concentrație înaltă de substanță medicamentoasă, de exemplu : doxiciclina, indometacinul, clorura de potasiu, etc., care pot cauza iritații.

I.4. Capsulele gelatinoase moi sunt preparate farmaceutice solide ce prezintă un sistem unidoză de eliberare a medicamentelor, cu un înveliș continuu mai gros decât capsulele tari și au formă și capacități variate.

Capsulele moi mai sunt denumite : capsule elastice, flexibile, perle (au formă sferică și o consistență rigidă, mai dure), Liqui-geluri sau geluri moi (engl. soft gelatin capsules, abr. softgels).

Au formă : sferică, ovală sau alungită și pot avea, pe suprafața lor, o linie de sudură.

Figura 6. Capsule gelatinoase moi

În principal, capsulele moi sunt destinate administrării per orale, dar se pot folosi și pe alte căi : rectală, vaginală sau oftalmică.

Capsulele moi conțin, de obicei, medicamente lichide sau moi. Datorită elasticității pereților, capsulele gelatinoase moi se deformează ușor și pot fi înghițite chiar și atunci când au un volum mare.

În general, capsulele moi sunt formate, umplute și sigilate printr-o singură operație, dar în anumite cazuri, ex tempore, învelișurile pot fi prefabricate. Învelișul poate conține, după caz, o substanță activă. Totuși, datorită unor dificultăți de ordin economic, tehnologic sau ale unor cauze care depinde de pacient, capsulele moi se fabrică în cantități relativ mici, în lume.

Capsulele gelatinoase moi sunt forme farmaceutice unidoză, constând dintr-un lichid sau semisolid, acoperit de un perete extern, elastic, sigilat ermetic.

Aceste forme oferă deci posibilitatea eliberării unui lichid dintr-o formă farmaceutică solidă.

Dependent de polimerul care formează peretele, acestea se pot împărți în două categorii :

capsule gelatinoase moi ;

capsule negelatinoase moi.

Majoritatea capsulelor gelatinoase moi sunt fabricate din gelatina, datorită proprietăților sale fizice, care o face un excipient ideal pentru procesare în mașina cu matrițe rotative. Totuși, au fost preparate și capsule bazate pe derivați polimerici semisintetici sau sintetici, dar puține produse de acest tip se află disponibile pe piața farmaceutică.

Se cunosc diferite tipuri de capsule gelatinoase moi :

În funcție de formă și mărime (în grame) :

capsuline : cu un conținut de 0,20-0,25 g până la 0,50g ;

perle : cu greutate analogă sau inferioară capsulinelor, sferice și mai tari ;

globule : capsule moi, mari și elastice, care conțin cantități superioare de 1 g în interior, în general, un lichid uleios ;

capsule gelatinoase moi propriu-zise, care conțin substanțe 0,50 g până la 1 g, de formă ovală.

În funcție de volumul de încapsulare : masura de capacitate numită de americani "minim" dă volumul total al capsulei.

Figura 7. Capsule gelatinoase moi de diferite forme

O clasificare mai nouă, în funcție de marime (conținut în ml), exprimat în "minim" este redată în tabelul 6.

Tabelul 6. Marimea capsulelor de gelatină moi

Diferite sisteme de eliberare a substanței active :

capsule moi pentru administrare per orală : conțin soluții sau suspensii care eliberează conținutul în stomac ; sunt ușor de înghițit, ca forme unidoză ;

capsule moi masticabile : pereții de gelatină conțin arome și se mestecă în gură pentru a elibera matrița de umplere cu substanță activă lichidă. Substanța activă poate fi prezentă atât în pereții capsulei cât și în matrița de umplere ;

capsule moi pentru supt : au pereții de gelatină mai groși, ce conțin substanțe aromatizate pentru a putea fi supte, goale în interior sau cu matriță lichidă în interior ;

capsule gelatinoase moi răsucite : au un capat care poate fi răsucit sau rupt, prin aceasta permite accesul la materialul de umplere (figura 8). Acest tip de capsule poate fi utilizat pentru produsele unidoză, pentru medicația topică, inhalații sau pentru dozarea produselor pediatrice orale.

Figura 8. Capsule gelatinoase moi răsucite la vârf

capsule gelatinoase moi termomaleabile (fuzibile) : acestea sunt destinate a fi utilizate ca ovule sau supozitoare ; au forma alungită, asemănătoare cu a ovulelor și a supozitoarelor.

În funcție de metoda de preparare, se disting trei tipuri :

capsule moi obținute prin imersie ;

capsule moi obținute prin presare (stantare) ;

capsule moi obținute prin picurare.

În funcție de căile de administrare : capsulele moi se administrează pe diferite căi, astfel :

calea per orală ;

calea bucală (oromuconazală) ;

calea pulmonară (aerosoli, din capsule cu lichid) ;

calea rectală ;

calea vaginală ;

calea oftalmică (sterile) (figura 9).

Figura 9. Capsule gelatinoase moi destinate administrării pe alte căi : rectală, vaginală, cutanată și oftalmică.

În funcție de modul de eliberare a substanței active (FR X, Ph. Eur. 4th):

capsule gelatinoase moi gastrosolubile ;

capsule gelatinoase moi gastrorezistente (enterosolubile, engl. enteric softgels) ;

capsule gelatinoase moi cu eliberare prelungită (engl. prolonged release softgels) ;

capsule gelatinoase moi cu eliberare modificată (engl. modified-release softgels).

Variante noi de capsule moi, prin tehnologia firmei BANNER Pharmacaps :

capsule gelatinoase moi acoperite enteric (engl. enteric softgels) ;

capsule gelatinoase moi cu eliberare controlată (engl. controlled release softgels) ;

capsule gelatinoase moi masticabile (engl. chewable softgels) ;

capsule moi fără gelatină ( engl. gelatine-free softgels).

Inițial, capsulele gelatinoase moi au fost dezvoltate pentru administrarea pe calea per orală a substanțelor active. Ulterior, au fost formulate și pentru alte căi : bucală, pulmonară, rectală, vaginală și oftalmică (unguente sterile unidoze).

Datorită proprietăților speciale și avantajelor lor, capsulele gelatinoase moi sunt utilizate extensiv în domeniul farmaceutic, cosmetic și ca produse de nutriție.

Există un număr mare de factori care determină selecția capsulelor moi ca sistem de eliberare a substanței medicamentoase, care sunt sumarizați în tabelul 7. Dar principala rațiune pentru care sunt selectate capsulele moi, ca cea mai adecvată formă dozată, o constituie mărirea absorbției substanței medicamentoase, comparativ cu alte forme farmaceutice.

Tabelul 7. Principalele avantaje ale capsulelor moi (AULTON M.E. – 2002)

Capsulele moi prezintă o serie de avantaje :

îmbunătățirea absorbției substanțelor medicamentoase

Capsulele gelatinoase moi sunt, în general, umplute cu lichide. Acestea asigură :

o îmbunătățire a absorbției substanței active

Dacă substanța activă este adusă în tractul gastrointestinal sub formă de soluție, lichidul din capsulă este eliberat și absorbit rapid, deci produsul va avea o biodisponibilitate mare. Aceasta se poate obține prin utilizarea unei formulări de capsule moi, cu matriță ce are substanța activă în soluție, de unde este absorbită mai ușor decât din alte forme solide. Din capsulele gelatinoase moi, pline cu soluție, după ruperea pereților, în câteva minute (3-5 minute), se eliberează soluția de substanță medicamentoasă, care este, în mod obișnuit, hidrofilă sau dispersată înalt într-un vehicul care ajută viteza de absorbție.

creșterea biodisponibilității : capsulele gelatinoase moi pot conține substanța activă în soluție, emulsie sau suspensie, dispersii care conduc la o absorbție mai bună a substanței active, comparativ cu eliberarea ei dintr-o formă solidă – pulbere sau comprimat.

scăderea variabilității plasmatice : substanțele active cu o biodisponibilitate limitată se caracterizează printr-o variabilitate a nivelurilor de concentrație în plasmă. Prin formularea ca soluție, această variabilitate este redusă semnificativ.

complianța pacientului și preferința consumatorului

Pacienții preferă capsule moi din trei considerente :

se înghit ușor, oferă comoditate ;

nu au gustul neplacut ; pereții capsulelor gelatinoase moi maschează gustul și mirosul neplacut al componentelor ;

au eleganță farmaceutică : aspect modern, nou, atractiv.

siguranța pentru substanțele puternic active și citotoxice

Procesele de amestecare, granulare, comprimare, umplere, utilizate pentru fabricarea comprimatelor și capsulelor dure pot genera o cantitate mare de pulbere purtată de aer. Aceasta poate avea o mare influență asupra operatorilor care se pot intoxica, cât și asupra mediului înconjurător, de aceea necesită protecție.

Prin prepararea ca soluție sau suspensie, substanța activă va fi protejată de lichid și nu mai apar problemele generate de pulberea care se împrăștie în aer.

uleiuri și substanțe active cu punct de topire scăzut

Dacă o substanță activă este dizolvată într-un lichid uleios, ea va avea punct de topire sub 75 °C sau dacă pune probleme la comprimare, formularea ca solutie închisă în capsule gelatinoase moi este o alternativă adecvată de prezentare a formei solide.

Dacă substanța activă este un lichid uleios, el poate fi încapsulat direct în capsule moi, fără adăugarea unui diluant.

Astfel substanțele cu punct de topire scăzut pot fi formulate cu un diluant uleios, cu scopul de a asigura curgerea satisfăcătoare a lichidului în interiorul capsulei moi.

uniformitatea dozei pentru substanțele active în doze mici

Multe avantaje derivă din faptul că procesul de încapsulare necesită ca substanța activă să fie lichidă, dizolvată, solubilizată sau suspendată, într-un vehicul lichid.

Deoarece lichidul de umplere este măsurat în capsule individuale cu ajutorul pompelor dozatoare volumetrice, se obține un grad mai înalt de reproductibilitate a dozei. Astfel, se evită dificultățile întâlnite la pulberile care au o curgere slabă și produc o uniformitate scăzuă a conținutului.

De asemenea, în cazul unor doze foarte mici de pulberi care trebuie diluate, sunt necesare cantități de excipienți mari, care se vor comprima sau vor umple capsulele dure.

Formularea ca lichid și încapsularea în matrița lichidă a unei capsule moi îmbunătățește omogenitatea.

Uniformitatea dozei este excelentă pentru lichide (mai puțin de ±1% pentru umplerea cu soluții și ±1-3% pentru umplerea cu suspensii).

asigură stabilitatea produselor

Dacă substanța activă este supusă unei degredări oxidative, fotodegradări sau hidrolize, prepararea ca soluție lipofilă cu care se umplu capsulele moi este o rezolvare benefică.

Lichidul poate fi preparat și încapsulat sub azot, iar pereții uscați ai capsulelor au o slabă permeabilitate la oxigen.

Capsulele gelatinoase moi sunt sigilate ermetic, ca urmare a procesului de fabricare. Astfel, ca formă dozată, prepararea sub formă de capsule moi este adecvată pentru lichide și substanțe volatile.

Prin formularea unei substanțe în vehicul lipofil și încapsularea în capsule moi, cu pereți uscați, substanța activă poate fi protejată de umiditate ; la aceasta se adaugă condiționarea în blistere și ambalarea.

fabricare bine pusă la punct

Se utilizeaza pentru încapsularea ermetica de : lichide, suspensii, materiale sensibile la oxigen, lumină și umiditate, chiar pulberi.

Producția este complet automatizată.

Sunt fabricate în întregime din componente naturale.

diferențierea produselor

Capsulele gelatinoase moi sunt disponibile într-o mare varietate de forme și marimi. Pot fi și transparente sau pot avea o singură culoare sau două culori și pot fi imprimate cu markeri pentru identificare. Diferențierea produselor se obține prin selecția de noi forme, culori, marimi.

Dintre dezavantaje :

necesită echipament de producție specializat ;

materialul de încapsulat trebuie să fie măsurat exact cu dispozitive adecvate ;

comparativ cu alte forme sunt mai scumpe ;

exista posibilitatea de interacțiune între conținutul lichid și pereții capsulelor de gelatină moi, mai mari decât în cazul capsulelor tari, umplute cu solide, datorită contactului mai intim ;

substanța activă poate migra din vehiculul uleios în pereții de gelatină, în funcție de solubilitatea și coeficientul de repartiție apă/solvent neapos. De acest fenomen se va ține seama pentru condiționarea produselor topice, în capsule moi, cu formă de tub, care poate afecta concentrația de substantă activă din unguent.

Generalități privind materiile prime folosite la obținerea capsulelor

Pentru a se putea transforma în capsule, majoritatea substanțelor active necesită prezența unor substanțe ajutătoare. Cunoașterea caracteristicilor fizico-chimice ale substanțelor active determină alegerea substanțelor auxiliare și a procedeelor de obținere cele mai potrivite.

Se utilizează materii prime diferite pentru conținut și pentru fabricarea învelișului ca:

substanțe medicamentoase;

substanțe auxiliare;

substanțe de condiționare.

 Substanțele auxiliare sunt materii prime farmaceutice, inerte din punct de vedere farmacologic, care intră în compoziția unui medicament, în proporții diferite față de substanțele active. Pot fi de origine naturală, de semisinteză sau sinteză, având rolul de a transforma substanța medicamentoasă într-o formă farmaceutică aptă a fi administrată bolnavului și de a o transporta la locul de acțiune, fără a interveni în procesul de absorbție.

În funcție de scopul urmărit substanțele auxiliare folosite la prepararea capsulelor pot fi :

diluanți : substanțele active ale caror doze uzuale sunt prea mici se asociază cu substanțe de umplutură, numiți diluanți, pentru completarea volumului optim, obținându-se, astfel, un medicament de mărime convenabilă; aceștia trebuie să fie inerti din punct de vedere chimic și farmacologic, netoxici și compatibili. Uneori rolul de diluant se combină și cu altă proprietate, ca cea de dezagregant, aglutinant, absorbant, etc. ; exemple : amidonul (C21H28ClNO), lactoza (C12H22O11), zaharoza (C12H22O11), manitolul (C6H12O6), sorbitolul (C6H14O6), acidul boric (H3BO3);

lianți (aglutinanți sau adezivi) : substanțe auxiliare ce contribuie la transformarea substanțelor active în granulate. Numite și lichide de granulare, ele se folosesc sub formă de soluții apoase sau coloidale. Aceștia se împart în două categorii : lianți pentru granulare umedă (amidon, gelatină, soluție de glucoză, gumă arabică, polivinilpirolidonă, derivați de celuloză, alcool, apă) și lianți pentru granularea uscată (polietilenglicolii solizi : PEG 4000 și PEG 6000, substanțe grase sau ceroase) ;

absorbanți : substanțe ajutătoare absorbante utilizate când în formula medicamentelor intră substanțe lichide, extracte vegetale moi sau substanțe volatile ; exemple : amidon, talc, bentonită, aerosil, fosfat tricalcic, etc. ;

dezagreganți : sunt substanțe auxiliare care ajută la desfacerea medicamentelor în contact cu sucul gastric într-un timp corespunzător. Timpul influențează efectul terapeutic și el depinde de compoziția și duritatea acestora. Dacă nu se dezagregă într-un anumit timp, traversează tubul digestiv și sunt eliminate fără ca substanța medicamentoasă să-și poată exercita acțiunea. Cei mai utilizați excipienți dezagreganți sunt : amidonul, pulberea de gelatină (până la 10%), bentonita, carboximetilceluloza sodica (4%), alginantul de calciu, pulberea de agar-agar (3%), etc.

umectanți : pe lângă excipienții dezagreganți se mai întrebuințează și alte substanțe (umectanți) pentru a înlesni dezintegrarea unor medicamente, care conțin substanțe active puternic hidrofobe. Se folosesc îndeosebi : laurilsulfat de sodiu, cetilsulfat de sodiu, diocetilsulforuccinatul de sodiu (Aerosil OT), polisorbați, etc. ;

lubrifianți : micșorează puterea de adeziune a granulelor, astfel, asigură o scurgere ușoară și uniformă a amestecului granulat, împiedicând aderența pulberii de masină și acționează negativ asupra dezagregării. Exemple : talcul, amidonul, acidul stearic (C18H36O2), stearatul de magneziu Mg(C18H35O2)2, uleiuri, grasimi, ceruri, siliconi, etc.

coloranți : se adaugă în lichidul de granulare sau în solventul volatil. Acestea se colorează pentru a atrage atenția asupra toxicitații sau din motive comerciale, pentru psihologia pacientului ;

aromatizanți și edulcoranți (îndulcitori) : sunt substanțe care au rolul de a corecta gustul și mirosul unor substanțe medicamentoase. Exemple : zaharina, zaharoza, sorbitolul, ciclamatul de sodiu, uleiuri volatile, etc.

Materiile prime folosite pentru fabricarea pereților capsulelor sunt similare pentru ambele tipuri de capsule, dure sau moi.

Prima fază a procesului tehnologic constă în prepararea unui amestec de gelatină și apă distilată, la care se adaugă diverși adjuvanți :

plasticizanți (glicerol, sorbitol, propilenglicol, gumă arabică) ;

coloranți (solubili sau pigmenți solubili) ;

conservanți (nipagin, nipasol) ;

aromatizanți (vanilina, uleiuri volatile) ;

edulcoranți (zahăr) ;

agenți de acoperire (acetoftalat de celuloza, polimetacrilati, HPMC ftalat) ;

acid fumaric – pentru a mări solubilitatea învelișului și a anihila efectul de întărire a acestui produs de aldehide).

Excipienți folosiți la obținerea capsulelor farmaceutice

Principalii excipienți folosiți în obținerea învelișului capsulelor sunt : gelatina, amidonul, HPMC-ul și chitozanul.

III.1. Gelatina

Gelatina este o proteină purificată obținută prin hidroliza acidă parțială sau hidroliză alcalină partilă a țesuturilor animale care conțin colagen. Este o macromoleculă polipeptidină filiformă din clasa proteinelor insolubile (scleroproteină). Ea se prezintă ca foi subțiri sau plăcuțe flexibile, lucioase, transparente, slab gălbui, granule sau pulbere alb-gălbuie, fără miros și fără gust, solubilă în apa încălzită la aproximativ 60 °C, insolubilă în alcool, benzen, cloroform, eter, sulfură de carbon. În prezența apei la temperatura camerei, se îmbibă absorbind o cantitate de apă de 5-10 ori mai mare decat masa sa. Un adaos de camfor 0,05 % îi marește rigiditatea, proprietate folosită la fabricarea capsulelor gelatinoase, dure.

Gelatina este o substanță animală, ea nu apare ca atare în natură. Este produsul obținut prin hidroliza parțială a colagenului, proteină principală din constituția țesuturilor conjunctive.

Astfel, oasele și pielea animalelor constituie materia primă pentru fabricarea ei (figura 10).

Figura 10. Materiale utilizate în producția de gelatină

Proprietățile gelatinei sunt dependente de : natura colagenului animal, metoda de extracție, pH, degradarea termică, conținutul în electroliți.

Există două tipuri de gelatină :

tipul A – se obține, de obicei, din piele de porc, prin hidroliză acidă și prezintă un punct izoelectric aproape de pH = 7-9 ;

tipul B – se obține din carne și piele de animale, printr-o hidroliză alcalină și are un punct izoelectric în regiunea pH = 4,7-5,4.

Ph-ul inferior rezultat din tratarea cu o bază se datorează hidrolizei grupei amidică : glutamină și aspargină, creând acidul glutamic și acidul aspartic.

Datorită procesului de fabricare utilizat, moleculele de gelatină prezintă semnificativ polidispersie, greutatea moleculară a moleculelor individuale de obicei variază de la 15000 la 250000.

Compoziția de aminoacizi aproximativă a gelatinei este : glicină 21%, prolină 12%, hidroxiprolină 12%, acid glutamic 10%, alanină 9%, arginină 8%, acid aspartic 6%, lizină 4%, serină 4%, leucină 3%, valină 2%, fenilalanină 2%, treonină 2%, izoleucină 1%, hidroxilizină 1%, metionină și histidină <1% și tirozină <0,5% (figura11). Aceste valori variază, în special constituentul minor, în funcție de sursa de materie primă și de prelucrarea tehnologică.

Figura 11. Compoziția de aminoacizi a gelatinei

Oasele animale necesită un tratament suplimentar prin care are loc, în primul rand, o decalcifiere care permite obținerea oseinei, un material moale asemănător unui burete.

În producția de capsule, se folosesc amestecuri de gelatină. Gelatina din oase produce un film dur, dar fragil și opalescent, în timp ce gelatina de porc conferă produsului claritate.

La prepararea unei gelatine de calitate se controlează absența substanțelor oxidante sau reducătoare, claritatea, culoarea, starea bacteriologică, conductivitatea, punctul de congelare, vâscozitatea și pH-ul soluției de gelatină.

Gelatina este stabilă în mediu uscat, dar poate fi ușor invadată de microorganisme la umezeală sau când este păstrată în soluții apoase. Din acest motiv, în formulă, se adaugă agenți de conservare pentru a preveni dezvoltarea microorganismelor.

Se acordă o atenție deosebită gelatinei sub aspectul florei microbiene, cu absența florei patogene, iar cea nepatogenă se limitează la 1000 germeni aerobi/gram și nu trebuie să conțină Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus și bacterii anaerobe sporulate.

Capacitatea particulară pe care gelatina o are în soluție apoasă de a da un gel termoreversibil este extrem de semnificativă în practică. Gelatina pentru prepararea capsulelor gelatinoase operculate este de o claritate și puritate particulară, denaturată și fără toxicitate.

Rezistența Bloom este o măsură a capacitații unei anumite greutăți de gelatină de a înființa în condiții controlate, în apă un gel și este o funcție a greutății moleculare a moleculelor de gelatină, a concentrației gelatinei din gel și a ph-ului gelului. Este o masură a rezultatului rezistenței gelului la comprimare și este raportată în grame bloom sau pur și simplu grame. Rezistența Bloom crește atunci când: concentrația gelatinei în gel crește, greutatea moleculară a gelatinei crește, iar pH-ul gelului se apropie de neutralitate (în orice direcție). Rezistența Bloom poate avea, de asemenea, un efect asupra clarității și culorii capsulelor umplute cu lichid. Rezistența Bloom a gelatinei variază între 50 și 300. Majoritatea gelatinei utilizate în fabricarea capsulelor umplute cu lichid au rezistența Bloom de aproximativ 150-200 pentru geluri moi și 220-280 pentru geluri tari. Producătorii de gelatina, de obicei, amestecă diferite subloturi de gelatină pentru a satisface cerințele.

După proveniență și mod de preparare, gelatinele sunt clasificate în grade BLOOM, importate pentru fabricantul de capsule. Termenul derivă de la autorul dispozitivului care masoară forța de coeziune dintre moleculele de gelatină și este proporțioală cu masa moleculară a gelatinei. Gradul BLOOM reprezintă greutatea în grame care, aplicată unui piston cu diametrul de 12,7 mm în condițiile controlate cu gelometru BLOOM, produce o depresiune de 4 mm într-un gel natural ce conține 6,66% g/g gelatină în apă, păstrat 17 ore la +10 °C. Cu cât forța BLOOM este mai mare, peretele capsulei este mai stabil.

Din acest punct de vedere, sunt mai multe tipuri de gelatină :

gelatină cu putere de gelifiere mică, cuprinsă între 50-100 grade Bloom ;

gelatină cu putere de gelifiere medie, cuprinsă între 100-200 grade Bloom ;

gelatină cu putere de gelifiere mare, cuprinsă între 200-300 grade Bloom.

Gelatina folosită la fabricarea capsulelor operculate este denumită gelatină cu "Bloom" mare (200-300 grade Bloom), în timp ce pentru capsulele moi, se folosește un material cu forță "Bloom" redusă (150-200 grade Bloom). Farmacopeea Britanică prevede o rezistență a gelului de cel puțin 150 grade Bloom.

O altă caracteristică a gelatinei este că la încălzirea prelungită în apă, colagenul, întai se îmbibă, apoi se dizolvă, transformându-se în "gel sau clei". În această operație, o parte din legăturile peptidice se rup. De aceea, gelatina este polidispersată, având masa moleculară de 70000-90000.

Soluțiile vâscoase de gelatină se trasformă la răcire în geluri rigide și elastice de tip piftie, în care concentrația este mică, de 2-3 %.

Gelatina este o componentă majoră a capsulelor și a fost singurul material din care au fost preparate cu succes.

Motivul care a stat la baza acestui fapt este că gelatina are patru proprietăți esențiale :

nu este toxică, este folosită pe scară largă în alimentație și este acceptată pentru utilizare în orice țară din lume ;

are proprietatea de a forma filme libere ;

este ușor solubilă în lichidele biologice la temperatura corpului ;

sub forma unor soluții în apă sau a unui amestec apă-glicerol, suferă o modificare reversibilă a stării de la sol la gel la temperaturi situate doar la câteva grade peste mediul ambiant ; acest lucru este diferit de alte filme produse în domeniul farmaceutic pentru care este nevoie de solvenți volatili, fie de cantități mari de căldură pentru a produce această modificare de stare. Această proprietate permite prepararea ușoara de filme din gelatina.

Selecția tipului de gelatină are la bază compatibilitatea cu toate componentele asociate, fie substanțe active, fie auxiliare, care intră în interiorul capsulelor moi.

Sunt controlate proprietățile fizico-chimice ale gelatinei privind : sursa de colagen, metodele de extracție, pH-ul, comportarea termică, conținutul în electroliți, vâscozitatea (grade Bloom).

Gelatina trebuie să prezinte următoarele caracteristici :

să formeze rapid o coardă de grosime definită și cu o microstructură reproductibilă ;

să producă un film cu rezistență mecanică și elasticitate suficientă, pentru a rezista la procesarea ei în mașina de încapsulat ; de exemplu, de a permite filmului umed să fie ușor eliminat din matriță, să se întindă în timpul umplerii matrițelor ;

capsulele formate să poată fi sigilate la temperatură sub punctul de topire a filmului, să poată fi uscate rapid în condițiile ambiante, pentru a conduce la capsule cu rezistență mecanică bună ;

mai mult, caracteristicile de dizolvare a capsulelor moi rezultate să corespundă normelor de calitate înscrise în farmacopei.

Parametrii tehnologici relevanți ai gelatinei sunt :

rezistența filmului de gelatină ;

vâscozitatea la 60 °C ;

o concentrație în apă de 6 % (g/g) ;

vâscozitatea de rupere scazută (impactul între temperatură și timpul de degradare a gelatinei) ;

punct de topire °C ;

punct de solidificare °C ;

mărimea particulelor și distribuția masei moleculare.

O gelatină perfectă pentru capsulele moi trebuie să prezinte următoarele specificații :

tăria gelului : 150-200 grade Bloom, dependent de tipul de gelatină ;

vâscozitatea (la 60 °C/6 % g/g în apă) : 2,8-4,5 mPa×s, dependent de tipul de gelatină ;

grad de vâscozitate la rupere, bine controlat ;

marimea particulelor bine definită permite o dizolvare mai ușoară și mai rapidă, cât și o temperatură de topire a filmului sub punctul de topire a filmului plasticizant umed.

Principalele tipuri de gelatină utilizate pentru fabricarea capsulelor moi sunt redate în tabelul 22, împreună cu specificările fizico-chimice ale acestora.

Tabelul 8. Proprietățile fizico-chimice ale gelatinei de diferite grade (REICH – 2006)

Selectarea tipului și a gradului de gelatină este determinată, în principal, de :

datele tehnologice ;

preferința consumatorului ;

prețul de cost.

Pentru scopurile farmaceutice și produsele de nutriție, sunt utilizate tipurile : LB, LB/PS sau LB/LH/PS. Gradele PS și AB sunt utilizate pentru încapsularea formulărilor higroscopice și/sau a substanțelor active sensibile la apă, pentru care formulele standard de gelatină au fost modificate și conțin mai puțină apă, astfel se îmbunătățește stabilitatea produselor.

Amestecurile ce conțin gelatina cu grade Bloom scăzut ( < 100 Bloom) și mediu ( > 150 Bloom) au fost propuse pentru formulările de capsule moi și capsule masticabile, în scopul de a obține :

senzația dorită ;

solubilitatea pereților ;

un efect lipicios scăzut ;

îmbunătățirea procesării ;

o integritate suficientă pentru o încapsulare stabilă.

Alt sort de gelatină este fabricat din piele de porc succinilată (cu grade Bloom 190-210, vâscozitate 3,3-4,1 m×Pa×s), indicată pentru produsele care reacționează cu ingredientele de umplere cum sunt aldehidele, pentru a preveni reticularea pereților capsulelor moi.

Sorturile de gelatină derivă din : pește, păsări de curte sau alte surse au fost recent propuse ca brevete pentru înlocuirea gelatinei de origine bovină sau porcină.

Farmacopeea Europeană a aprobat recent gelatina de pește și de păsări de curte.

Din punct de vedere tehnologic, gelatina de pasare are proprietăți comparabile cu gelatina de bovine sau porcine, dar este cu disponibilitate limitată în comerț.

Fată de acestea, gelatina de pește are proprietăți de gelificare, de solidificare și uscare diferite de gelatina animală.

Procedee de obținere a gelatinei

Se pleacă de la pielea de porc sau de la pielea de vițel și de la constituentul proteic al osului (oseina), supus unui tratament prealabil (fig. 10). Pentru obținerea substanței de bază, care este gelatină brută, se face distincție între procedeele alcaline (gelatina B), și cele acide (gelatina A), dacă la obținerea materiei prime se utilizează extracția prin procedeul macerării. Se realizează, mai întai, macerarea osului și a învelișului sau cu părțile minerale. Pentru aceasta, osul va fi macerat

întru-un acid, cel mai des, acid clorhidric, care dizolvă fosfații și carbonații de calciu. De la tratarea cu acid, rămân părțile organice ale osului, oseina, umflată și translucidă. Această oseină este elastică și conservă încă forma originală a osului. După operația de macerare și modul de lucru se are în vedere ce fel de acid se utilizează. Dacă se ia în lucru un acid mai diluat, se poate produce o durizare a materiei osoase.

Figura 12. Procesul de obținere a gelatinei folosite pentru fabricarea capsulelor

Acest fenomen este numit betonare și apare când fosfatul acid de calciu, reunit cu fosfatul netru de calciu, trece în fosfat monoacid de calciu. Hidroliza oseinei poate fi alcalină sau acidă.

Hidroliza alcalină a oseinei constă în tratamentul prin încălzire sau stropire cu o soluție de var. Scindarea hidrolitică alcalină a particulelor de colagen dupa metoda prin stropire este în funcție de următoarele procedee :

extracția impurităților numai cu sare de calciu ;

extracția impurităților protidice ca albumine, mucoide, etc. ;

decolorarea colagenului.

După ce stropirea este terminată, laptele de var în exces este eliminat prin spălarea maceratului, iar resturile de calciu sunt eliminate prin acidifiere sau lasate în repaus până la dispariția acidului, prin evaporare.

În urma hidrolizei alcaline, se obține gelatina de tip B, a cărei zona izoelectrică este în regiunea de pH = 4,7.

Hidroliza acidă. Procedeul de degradare acidă este utilizat la fabricarea gelatinei când materiile prime sunt din piele de porc. Prin această metodă, se obține o gelatină de calitate, cu un punct de gelificare elevat și cu o vâscozitate mare. Gelatina obtinută prin hidroliza acidă este gelatina de tip A, cu un punct izoelectric în zona de pH = 9.

Diferențele între proprietățile fizice ale capsulelor, funție de tipul de gelatină folosit, sunt mici.

Deși capsulele pot fi preparate din ambele tipuri de gelatină, uzual, se folosește un amestec din ambele tipuri.

Tradițional, capsulele dure sunt fabricate din gelatină, care se procesează foarte bine, deoarece este un formator de film excelent și-și schimbă starea din forma lichidă în solidă, la temperaturi deasupra mediului ambiant.

Filmul produs de gelatină este omogen și foarte robust. Capsulele de gelatina pot să reziste ușor la stresurile mecanice din timpul operațiilor de umplere și condiționare, depozitare și transport.

Principalul incovenient în utilizarea gelatinei este acela că ea conține apă, care acționează ca plasticizant al filmului. Astfel, dacă aceasta nu este depozitată adecvat, proprietățile ei se pot schimba.

Dacă apa conținută de pereții capsulelor este în proporție mică, ele devin fragile, sfărămicioase și nu mai sunt adecvate pentru materialele higroscopice. Substanțele labile la umiditate nu pot fi condiționate în ele.

O altă problemă o constituie cererea de capsule de origine vegetală ; principala problemă care a trebuit să fie depășită a constat în obținerea unui sistem de gel asemănător gelatinei care să poată fi procesat la aceleași mașini.

III.2. Amidonul

Hidrații de carbon care alcătuiesc grupa polizaharidelor au structură macromoleculară. Polizaharidele sunt mult răspândite în natură, mai ales în vegetale.

Prin hidroliză, polizaharidele se transformă în monozaharide. Se găsesc în natură polizaharide compuse din hexose, pentoze și derivați ai celor dintâi. Cele mai însemnate sunt cele două polizaharide derivând de la D-glucoză, celuloza și amidonul.

Amidonul este cea de-a doua poliglucidă de origine vegetală, răspândită universal, după celuloză și prezintă rol, în cadrul plantei, de substanță energetică de rezervă pe termen lung, găsindu-se în boabele de cereale și în cele leguminoase, în tuberculii de cartofi, în diferite rădăcini și în cantitate mai mică în fructe și legume. Plantele își constituie în fructe, semințe și tuberculi rezerve de amidon, insolubil în apă, dar care poate fi ușor transformat în glucoză sau în derivați ai acesteia, prin reacții enzimatice. Nu toate polizaharidele au aceeași funcție în plantă, unele servesc ca rezerve de hidrați de carbon pentru embrion sau chiar pentru planta însăși.

Amidonul se poate extrage din:

semințele cerealelor: amidonurile cerealiere (grâu, porumb, orez, ovăz);

semințele leguminoaselor: amidonurile leguminoase (linte, mazăre, fasole);

rădăcini și tuberculi: amidon de cartofi, amidon de tapioca;

tulpini: amidon de sago;

fructe: amidon de banane.

Amidonul este o substanță grăuntos-făinoasă ce se formează în părțile verzi ale plantelor, ca rezultat al procesului de fotosinteză. Amidonul din celulele vegetale se gasește sub formă de granule, diferite ca formă și mărime, în funcție de natura plantei. Plantele utilizează amidonul ca o cale de depozitare a excesului de glucoză, sub formă de granule și, de asemenea, îl utilizează ca aliment în timpul fosforilării oxidative în mitocondrii. Granulele de amidon (figura 12) sunt învelite într-o masă proteică nesolubilă.

Figura 12. Granule de amidon

Semințele plantelor conțin până la 70-80% amidon, iar conținutul tuberculelor este, în general mai mic (16-19%, la cartofi cu 25% substanta uscata). Ca materie primă, la fabricarea amidonului servesc cartofii (Solanum tuberosum din care se obține Amylum solani), porumbul (Zea maydis din cariopsele căruia se obține Amylum maydis), grâul (Triticum aestivum din cariopsele căruia se obține Amylum tritici), orezul (Oryza sativa din care se obține Amylum oryzae) și ovăzul (Avena sativa din care se obține Amylum avenae). Procedeul constă în frământarea în apă curgatoare, care antreneaza mai ușor amidonul decât celelalte componente.

Aspectul amidonului este deosebit de cel al celulozei. În loc de fibre amidonul se prezintă sub formă de granule, a căror formă și mărime, fiind caracteristică pentru fiecare specie vegetală (grâu (figura 13), porumb (figura 14), orez (figura 15), cartofi (figura 16), ovăz (figura 17), etc.) permite o ușoară identificare la microscop.

Figura 13. Amidon de grâu

Figura 14. Amidon de porumb

Figura 15. Amidon de orez

Figura 16. Amidon de cartof

Figura 17. Grăuncior de amidon din endospermul cariopsei de ovăz (se formează prin conglomerarea a mai multor particule macromoleculare de amidon)

Diametrul granulelor este de 20-100 µ, după proveniență. Ele sunt constituite din staturi, vizibile la microscop, depuse concentric în jurul unui nucleu de condensare. Granulele de amidon, privite la microscopul de polarizație, între nicoli încrucisați, arată fenomenul de birefrigență (cruce neagră). Cu ajutorul razelor X se constată semne de cristalizare ce dispar însă dacă se elimină prin uscare apa absorbită higroscopic.

În apă rece amidonul este insolubil (când granulele sale sunt intacte). Apa caldă produce o umflare a granulelor care, la temperatură suficient de înaltă, se sparg și formează soluții vâscoase sau geluri. La răcire acestea se transformă (la temperaturi fixe, variind între 57-87 °C, după specia vegetală) într-un gel rigid, omogen, traslucid : cocă. Temperatura de formare a cocăi este coborată de prezența anumitor electroliți, cum sunt NaOH, CaCl2, KSCN și ZnCl2. Formarea cocăi se datorează pierderii mobilitații moleculelor dizolvate, un fenomen comparabil cu cristalizarea, având loc, ca și aceasta, la temperatură fixă. Spre deosebire de o rețea cristalină, agregatul de macromolecule rigide, imobile, ce ia naștere, este neregulat și înglobeaza mari cantități de apă.

Amidonul nu este o substanță unitară, ci un amestec de două polizaharide, numite amiloză și amilopectină (L. Maquenne, 1904). Separarea, nu tocmai completă, a acestor componente poate fi realizată lăsând amidonul să se umfle în apă la temperatura de 70 °C, astfel încât granulele sale să nu se spargă. În aceste condiții amiloza se dizolvă și difuzează, din interiorul granulelor, în soluție. O metoda modernă mai eficace constă în dizolvarea amidonului integral în apă, la temperatură ridicată și adaugarea unui agent de precipitare a amilozei (The J. Schoch). Un asemenea agent este n-butanolul, dar se obțin rezultate bune și cu n-pentanol, ciclohexanol, timol, acizi grași și nitro-alcani. Soluția de amidon, saturată cu agentul de precipitare, se ține 1-2 zile la temperatura camerei, în timp ce se precipită complexul, uneori microcristalin, al amilozei cu alcoolul. Acesta se separă și se descompune prin extragerea agentului de precipitare cu dizolvanți.

Structura amidonul nativ : funcția amidonului în plante este cea a unui compus de rezervă energetică, necesară păstrării vitalității semințelor în timpul depozitării și este utilizat de la germinare, până la dezvoltarea frunzelor care, prin fotosinteză, pot ulterior sinteza zaharuri simple. Pentru îndeplinirea acestei funcții, planta își sintetizează amidonul sub formă de granule, acesta fiind modul convenabil de a îl utiliza, ulterior, treptat ca substrat pentru enzime. Granulele se caracterizează prin formă și dimensiuni diferiteîn funcție de zestrea genetică și de activitatea enzimatică a celulelor în care se formează. Granula de amidon este considerată o entitate compusă din straturi concentrice denumite striuri, care sunt considerate inele de creștere datorate mecanismului de biosinteză a amidonului. La nivelul fiecărui strat, moleculele de amiloză și amilopectină sunt întrepătrunse pe direcție radială și se asociază prinlegături de hidrogen pe legături van der Waalls pe direcție transversală, formând unități structurale organizate (micelii), orientate radial.

Granula de amidon prezintă trei niveluri de structură :

nivel molecular sau structură chimică ;

microstructură ;

nivel cristalin.

Structura chimică:  amidonul are următoarea formulă chimică (C6H10O5)n (figura 18). El este un homopolimer al D-glucozei, la care unitățile de D-glucoză sunt legate, între ele, în principal, prin legături α-(1,4) glicozidice (95-96%) și legături α-(1,6) glicozidice (5-4%). Legătura α-(1,4) glicozidică este o legatură axială ecuatorială, cu un unghi ascuțit, ceea ce permite lanțului liniar de α-glucan să se plieze și să se răsucească. În stare solidă, lanțurile liniare au forma unui resort comprimat, helix cu 6 unități de glucoză la o spiră. Fiecare lanț de α-glucan prezintă la extremitatea sa in poziția C1 o funcție pseudoaldehidică reducătoare.

Figura 18. Structura chimică a amidonului

Amidonul este un amestec de doi polimeri cu structuri primare diferite:

 amiloza cu structură liniară, în proporție de 20-25%;

 amilopectina cu structură ramificată, în proporție de 75-80%.

În funcție de raportul dintre cei doi polimeri se deosebesc următoarele tipuri de amidon:

 amidon comun: amiloză 25-26%; amilopectină 75-74%;

 amidon ceros: amilopectină în proporție de 97-99%;

amidon amilozic, cu conținut de amiloză de până la 50-80%.

Granula de amidon purificată conține și o serie de componente minore: proteine, lipide, substanțe minerale (<1%, în funcție de tipul de amidon) care influențează comportamentul amidonului în timpul proceselor de transformare și calitatea produselor finite.

Atât amiloza, cât și amilopectina conțin polimeri ai unităților de D-glucoza în conformația 4C1. La amiloză acestea sunt legate α-(1,4) cu toți atomii de oxigen din ciclu de aceeași parte, pe când la amilopectină apar și legături α–(1,6) care se formează la punctele de ramificație.

Figura 19. Structura amilozei și amilopectinei

Amiloza conține în principal un singur lanț neramificat cu 500-20000 unități de D-glucoza legate α- (1,4), în funcție de sursă (doar câteva ramificații α – (1,6) și grupări fosfat legate au putut fi găsite, dar acestea au o mică influență asupra comportamentului moleculei). Amiloza poate căpăta o formă extinsă (raza hidrodinamică 7-22 nm) dar, în general, tinde să se înfășoare într-un singur helix puternic răsucit la stânga. Helixul simplu al amilozei are hidrogenul care leagă atomii O2 și O6 pe suprafața exterioară a helixului și numai oxigenul ciclului care se leagă la interior. Hidrogenul care leagă lanțurile aliniate determină retrogradarea și unele eliberări ale apei legate (sinereză). Aceste lanțuri aliniate pot apoi forma cristalite cu benzi duble care sunt rezistente la acțiunea amilazelor. Acestea posedă legături de hidrogen extinse inter și intra-benzi, care conduc la o structură hidrofobă cu solubilitate redusă. Conținutul de amiloză al amidonului este cauza principală a formării amidonului rezistent. Helixul singular al amilozei se comportă similar cu cilodextrinele. Amiloza formează complexe cu moleculele hidrofobe: iod, catene de hidrocarburi și acizi grași. Reacția de complexare cu iodul stă la baza caracterizarii analitice a amidonurilor și la stabilirea gradului de hidroliză a acestuia, culoarea complexului format între lanțurile liniare și I2 fiind influențată de lungimea lanțului. Lanțurile cu grade de polimerizare (GP) diferite dau culori, de asemenea, diferite:

GP = 9-12 formează complexe de culoare galben-brun până la brun;

GP = 12-15 formează complexe de culoare brun până la roșu;

GP> 15 formează complexe de culoare violet până la albastru.

Amilopectina este componentul ramificat al amidonului format din resturi de α-D-glucopiranoză cuplate, în principal, prin legaturi α-(1,4) și legături de ramificație α-(1,6) în proporție mică. În figura 20 este indicată structura chimică a amilopectinei. Fiecare moleculă de amilopectină conține un milion de resturi de glucoză, aproximativ 5% formează puncte de ramificare. Amilopectina are structură formată dintr-un ansamblu de ciorchine, care cuprinde:

 lanțuri scurte exterioare neramificate (lanțurile A), cu GP 15-16;

 lanțuri ramificate interne (lanțurile B), cu GP 40-45;

 lanț care conține gruparea reducătoare (lanțul C). 

Figura 20. Modelul structural al amilopectinei

Microstructura – Amiloza și amilopectina se asociază între ele prin legături de hidrogen și se aranjează radiar în straturi pentru a forma granula de amidon. Granula de amidon se prezintă ca o matrice amorfă în care se gasesc presarate zone cristaline. Granulele native de amidon prezintă susceptibilitate redusă la acțiunea enzimelor hidrolitice datorită prezenței zonelor rezistente (cristaline). Zonele amorfe prezintă susceptibilitate ridicată la acțiunea enzimelor hidrolitice.

Granulele de amidon au mărimi diferite, care variază de la 3 la 100 µ. Amidonul de grâu are o distribuție mai largă atât a granulelor mici, cât și a celor mari. Forma granulelor, de asemenea, poate fi diferită și să includă: sfere simetrice și asimetrice, discuri simetrice și asimetrice, poliedre.

Nivelul cristalin – Zonele cristaline sunt constituite din lanțuri liniare scurte (tip A) ale amilopectinei, cu GP cuprins între 15-20, periodicitatea cristalitelor (50 – 60 Å) datorându-se legăturilor ramificate α-(1,6) glicozidice (Figura 21).

Figura 21.

Din punct de vedere al tipului de cristalinitate, amidonurile se clasifică în:

amidon tip A, caracteristic amidonurilor cerealiere;

amidon de tip B, care cuprind: amidonurile din tuberculi; amidonurile bogate în amiloză, >40%; amidonurile retrogradabile;

amidonul tip C, caracteristic amidonurilor leguminoase, care corespund unui amestec de structuri tip A si B.

Solubilitatea amidonului: la temperatura camerei și la un pH cuprins între 3-10, granulele de amidon sunt insolubile, datorită organizării interne a granulelor de amidon nativ, în ciuda faptului că amidonul este o moleculă puternic hidroxilată și, deci, hidrofilă. Granulele native de amidon sunt insolubile în apă, dar se umflă ușor și devin parțial hidratate. Sistemul apă-amidon este multifazic, datorită prezenței amilopectinei și amilozei, două structuri cu comportamente diferite față de apă.

Pentru solubilizarea amidonului se aplică un tratament hidrotermic (peste 60oC), când are loc distrugerea ireversibilă a granulei de amidon. Acest fenomen poartă denumirea de gelatinizare.

Gelatinizarea amidonului este una din cele mai importante proprietăți fizice ale amidonului. Gelatinizarea amidonului este un proces relativ complex care implică distrugerea structurii ordonate a granulelor de amidon și decurge diferențiat după specia botanică și cristalinitatea amidonului nativ.

În cazul aplicării tratamentelor hidrotermice granulele de amidon trec succesiv prin stadiile:

granula umflată – inițial (20 – 60oC), granulele de amidon se umflă ca rezultat al absorbției a 30-40% apă ;

granula gelatinizată – la atingerea temperaturii de gelatinizare 60 la 85oC granulele de amidon se umflă tangențial și simultan și își pierd birefringența și cristalinitatea datorită  ruperii legăturilor de hidrogen. În intervalul de temperatură menționat este absorbită mai multă apă de amiloplaste, acestea se rup și amiloza este prima componentă eliberată, urmată apoi de producerea simultană a două fracțiuni de amidon;

granula solubilizată -la creșterea ulterioară a temperaturii rezultă dezintegrarea granulelor în fragmente mai mici și în distrugerea amilopectinei. Crește solubilitatea și transparența pastei, precum și vâscozitatea soluției de amidon. Gelatinizarea totală se asigură atunci când amidonul pierde structura cristalină.

Factorii care influențează gelatinizarea amidonului sunt:

 conținutul de apă;

concentrația amidonului;

 natura amidonului;

alți factori de mediu: conținutul de grăsime; conținutul de proteine; temperatura care determină: absorbția apei de amiloplaste, ruperea amiloplastelor, formarea rețelei de amidon, hidratarea rețelei, ruperea rețelei în diferite puncte, gelatinizarea; legăturile de hidrogen. Gradul de gelatinizare a amidonului poate fi determinat calitativ și cantitativ prin: metode fizice, chimice și biochimice. Proprietățile reologice ale dispersiilor de amidon evidențiază comportamentul nenewtonian, tixotrop și vâscoelastic, condiționate de: originea amidonului, temperatură, concentrație, cinetica încălzirii și agitare.

 Prin răcirea pastelor de amidon au loc reorganizări ale amilozei și amilopectinei, fenomen care poartă denumirea de retrogradarea amidonului.

 Retrogradarea amidonului este fenomenul de trecere ireversibilă a macromoleculelor din stare solubilizată sau puternic umflată, în forme insolubile sau microcristalite.

Proprietățile fizico-chimice ale amidonului

Amidonul este o pulbere fină, albă, cu aspect de granule caracteristice, ca mărime și formă, pentru fiecare plantă. Cele două componente ale amidonului se găsesc repartizate în aceste granule, oarecum distinct : amiloza formează miezul, iar amilopectina învelișul acesteia.

Amidonul nu este solubil în apă rece, încălzit în apă la 50-60 °C, formează o suspensie vâscoasă, lipicioasă, care prin răcire devine un gel translucid, numit cocă, format din amilopectină insolubilă în apă caldă.

Amidonul este higroscopic (absoarbe umiditatea din mediul ambian) și de aceea se ține cont ca preparatele bogate în amidon să fie păstrate corespunzător.

La temperatura camerei și pentru pH cuprins între 3 și 10, granulele de amidon suntinsolubile. Această proprietate este pusă pe seama organizării interne a granulelor deA.N. La temperatura camerei, amidonul stabilește un echilibru cu umiditatea din atmosferă, prin adsorbția reversibilă a apei. Cantitatea de apă adsorbată este influențată de:temperatură, umiditatea relativă a aerului și specia botanică, umiditatea amidonului fiind în condiții normale de 10-17%. Granulele native de amidon, deși sunt insolubile în apă rece, ele se umflă reversibil, devenind parțial hidratate. Prin încălzire la temperaturi de peste 60ºC are loc distrugerea ireversibilă a granulei de amidon, transformare care poartă numele de gelatinizare. În urma unui tratament hidrotermic granula de amidon trece trei stadii: granulă umflată, granulă gelatinizată și granulăs olubilizată. Prin încălzirea unei suspensii de amidon în apă, granulele se umflă fără a-și modifica înfățișarea până în momentul în care este atinsă o temperatură critică, numită și temperatură de gelatinizare. Prin răcirea dispersiei de amidon (pastă sau clei) au loc reorganizări ale amilozei și amilopectinei ce conduc la formarea unui gel opac. Aceste reorganizări constau dintr-o separare de fază a amilozei de amilopectină, urmată de formarea unei rețele tridimensionale stabile. Stadiile ulterioare gelifierii sunt caracterizate printr-o tranziție de la organizarea tip ghem static la o organizare tip dublu helix a lanțurilor liniare, urmată în a doua etapă de formarea cristalelor prin agregarea heluxurilor duble. Această cristalizare are loc cu o viteză ridicată în cazul amilozei și mult mai lentă în cazul amilopectinei. Formarea cristalelor este însoțită de o creștere a rigidității și o separare a fazelor polimer/solvent (sinereză). Aceste transformări sunt cunoscute sub numele de retrogradarea amidonului.

La identificarea amidonului se folosește iodul: la contact cu acesta, amidonul dă o culoare violet închisă la rece.

Tehnologii de extracție a amidonului : principalele materii pentru obtinerea amidonului nativ sunt : porumbul, tuberculii de cartofi, faina de grau si orezul.

Tabelul 9. Compoziția chimică a unor surse de amidon

Tehnologia de extracție a amidonului de porumb

Principalele operații ale procesului tehnologic de extracție a amidonului de porumb:

pregătirea materiei prime în vederea extracției: precurățirea porumbului înainte de depozitare și curățirea înainte de prelucrare, prin care sunt separate corpurile străine de natură vegetală sau minerală;

 înmuierea boabelor de porumb: este o operație deosebit de importantă a procesului tehnologic. Ea presupune un control riguros al parametrilor de procesare (temperature 48-52ºC, durata 30-90 h), a concentrației SO2 în apa de înmuiere (0,1- 0,2%), precum și a microflorei lactice care se dezvoltă în timpul acestei operații ;

 măcinarea umedă a porumbului : procesul de extracție și purificare a amidonului de porumb poartă numele de măcinare umedă. Principalele operații sunt: măcinarea boabelor, degerminarea, separarea tărâțelor (fibrelor), separarea glutenului, purificarea amidonului ;

 deshidratarea – uscarea amidonului. Suspensia de amidon obținută după etapa de purificare cu 40% substanță uscată este deshidratată pentru a i se asigura conservabilitate amidonului.

Tehnologia de extractie a amidonului de grau

Extragerea amidonului de grâu este un proces auxiliar, cu rol economic, care se realizează la obținerea glutenului din făina de grâu. Glutenul este utilizat, sub formă de grâu proteic, ca adaos în făina de grâu de calitate inferioară, obținută din grâu moale sau ca materie primă pentru obținerea unor hidrolizate proteice.

Procedeele de extracție sunt următoare:

 procedeul alcalin, care constă în dispersarea și dizolvarea proteinelor în soluție de NaOH 0,03N, astfel având loc denaturarea proteinelor și separarea unui amidon cu puritate ridicată;

procedeul spălării aluatului, care constă în obținerea unui aluat elastic, care este ulterior fărămițat mecanic sub adaos de apă suplimentară. Amidonul se separă, rapid și aproape total, de gluten care rămâne sub forma unor aglomerări.

Tehnologia de extractie a amidonului din tuberculii de cartofi

Pentru extracția amidonului se utilizează numai tuberculi de cartofi recoltați lamaturitatea tehnologică, netratați cu substanțe insecto-fugicide și cu conținut deamidon de minim 17%.

Procesul tehnologic constă în succesiunea următoarelor faze principale:

separarea impurităților din masa de tuberculi;

spălarea tuberculilor de cartofi și îndepărtarea pământului aderent și a nisipului;

răzuirea tuberculilor de cartofi în mașini speciale cu cuțite rotative, obținându-se astfel”terciul” de cartofi;

separarea în câmp centrifugal a sucului celular de suspensia de amidon din terciul decartofi. Sucul celular sau apa de vegetație se concentrează sub vid și se valorifică în industria antibioticelor ca materie primă, deoarece conține proteinele din cartofi. Apa de vegetație are o putere mare de spumare. Cantitatea de apă de vegetație concentrată, cu circa 50% substanță uscată, reprezintă circa 3,5%;

extracția amidonului din suspensia de amidon rezultă, utilizându-se site curbate și baterii de hidrocicloane;

deshidratarea centrifugală a suspensiei de amidon și obținerea amidonului umed;

uscarea amidonului la temperaturi de max. 60 ºC.

Tehnologia de obținere a amidonului modificat

Principala utilizare a amidonului în produsele alimentare este de agent de îngroșare, sub formă de paste, obținute în urma tratamentului de gelatinizare.

Cerințele față de amidonul modificat:

să nu confere gust propriu produsului;

să prezinte caracteristici texturale optime (consistență, vîscozitate);

să dea soluții sau paste transparente;

pastele să prezinte stabilitate (să păstreze aceleași proprietăți și după alte tratamente ulterioare, cum ar fi: fierberea, refrigerarea, congelarea, valorile scăzute ale pH-ului sau tratamentele mecanice: pomparea, amesticarea etc).

Tipurile de modificări care se por aplica amidonului pot fi simple sau combinate și constau în:

reticulare ;

stabilizare (oxidare, esterificare, eterificare) ;

polimerizare ;

pregelatinizare.

Amidonurile modificate se clasifică, în funcție de tipul de tratament, astfel:

amidonuri modificate prin tratamente fizice: tratarea termică a amidonului în suspensie sau extrudarea amidonului pulverulent cu obținerea amidonului pregelatinizat; piroliza amidonului în stare uscată cu obținere de dextrine; separări ale amilozei și amilopectinei;

amidonuri modificate prin tratamente chimice : tratamente degradante – degradarea amidonului cu acizi minerali în vederea obținerii amidonurilor „fluide”; degradarea amidonului în mediu bazic ; tratamente nedegradante : amidonuri oxidate ,amidonuri reticulate; amidonuri substituite – esterificate sau eterificate.

Tehnologia de obținere a amidonului pregelatinizat

Amidonurile pregelatinizate se obțin prin tratarea termică și mecanică, sau cu ultrasunete a amidonului nativ.

Principalele tehnici utilizate sunt :

uscarea prin pulverizare a unei paste de amidon obținute prin tratarea termică a unei suspensii de amidon nativ ;

uscarea pe valțuri a unei suspensii de amidon nativ ;

extrudarea amidonului pulverulent.

Amidonul pregelatinizat formează paste la rece, fără a fi necesar un tratament termic pentru obținerea pastelor.

Tehnologia de fabricare a capsulelor ce au ca excipient principal amidonul

Fabricarea cașetelor: capsulele amilacee se fabrică în industrie, din amidon de grâu amestecat cu amidon de porumb (faină de grâu sau de orez) cu adaos de glicerol sau ulei de ricin, la unele cazuri, conservanți și coloranți dacă sunt prevăzuți.

La început, se prepară pasta sau coca de amidon. Pentru aceasta, amidonul de grâu se tratează cu apă rece și se amestecă până se obține un amestec vâscos, siropos. La amestecarea acestuia cu apă caldă (aproximativ 80 °C) se produce dizolvarea grăunților de amidon, rezultând o pastă lipicioasă (coca), care se lasă în repaus 12-24 de ore. Dacă este prevăzut în formulă în amestec se adaugă conservanți sau coloranți.

Următoarea etapă prevede întărirea pastei, care se produce prin amestecarea la rece a acesteia cu amidon de porumb în părti egale și cu apă în cantitate suficientă pentru obținerea unei paste negelificate, netede și lucioase. Produsul intermediar obținut astfel servește la fabricarea semicapsulelor, ca rezultat al coacerii pe tipar.

Tiparul este format din două plăci metalice, pe placa superioară se găsesc proeminențe, iar pe cea inferioară alveole corespunzatoare formei capsulelor. Pasta de amidon se intinde între cele două plăci care se încălzesc (de obicei, electric) pentru un scurt timp, la o temperatură de aproximativ 100 °C, necesară pentru uscarea capsulelor. De obicei, pasta se usucă în mai puțin de un minut. Cele două părți ale capsulelor se prepară cu tipare diferite. O pereche de semiplăci se folosește pentru formarea cutiei, iar alta, cu alveole puțin mai mari, servește la obținerea capacului capsulei. Numărul de jumătăți de capsule obținute odată depinde de numărul alveolelor de pe plăci. În pastă, se adaugă câteva picături de ulei de porumb sau de floarea-soarelui la 1 kg de pastă. Tiparele se ung cu pastă.

Plăcile cu capsule se scot de pe tipare și se trec într-o încăpere rece și umedă și se lasă timp de 24-48 de ore până când capsulele fixează o anumită umiditate (scade friabilitatea), apoi se taie marginile neregulate. Se efectuează decuparea capsulelor, apoi, prin triere, se îndepărtează capsulele cu defecte. Cutiile și capacele se ambalează în cutii de carton, se poate imprima la mașini automate numele medicamentului cu ajutorul cernelii alimentare.

III.3. Hidroxiproprilmetilceluloza (HPMC)

Hidroxipropilmetilceluloza este un polimer semisintetic, inert, vâscoelastic folosit ca lubrifiant oftalmic sau ca excipient în formulularea capsulelor orale cu eliberare prelungită, unde în funcție de calitatea sa, acesta funcționează ca agent de eliberare controlată pentru a întârzia eliberarea unui compus medicamentos în tractul digestiv și de asemenea este folosit ca liant și ca componentă de acoperire a medicamentelor.

HPMC-ul este un solid, sub formă de pulbere de culoare alb-bej care poate fi transformat în granule. În momentul dizolvării în apă, compusul realizează coloizi (substanțe microscopic dispersate uniform prin alte substanțe). Acest compus netoxic este inflamabil și poate reacționa puternic cu agenții de oxidare.

Hidroxipropilmetilceluloza într-o soluție apoasă prezintă o proprietate de gelifiere termică, astfel încât atunci când soluția este încălzită la o temperatură critică, aceasta coagulează într-o masă fluidă, dar semiflexibilă. De obicei, această temperatură critică este invers proporțională cu concentrația soluției de HPMC și concentrația grupării metoxi din molecula HPMC, care la rândul său depinde de gradul de substituire a grupării metoxi și de schimbarea molară. Astfel, cu cât concentrația grupării metoxi este mai ridicată, cu atât temperatura critică este mai scazută. Cu toate acestea, inflexibilitatea (vâscozitatea) masei rezultate este direct legată de concentrația grupării metoxi, astfel cu cât concentrația este mai ridicată, cu atât masa rezultată este mai vâscoasă sau mai puțin flexibilă.

HPMC-ul este un polimer solubil în apă, disponibil într-o varietate de mase moleculare și tipuri de vascozitate corespunzatoare. Unele tipuri, arătând vâscozități mari în soluție apoasă, sunt utilizate în formularea medicamentelor cu eliberare prelungită cu matrice hidrofilă, datorită hidratării și capacității de umflare. Acest comportament nu este afectat de pH-ul gastrointestinal, datorită structurii lor polimerică nonionică.

Capsulele cu matrice gonflabilă sunt activate de apă, iar controlarea eliberării substanței active depinde de interacțiunea dintre apă, polimer și substanta activă. Mecanismele de eliberare a substanței active sunt difuzia acesteia prin stratul de gel produs și transportul ei datorită relaxării polimerului. Viteza de difuzie prin stratul de gel depinde de dizolvarea substanței active și eroziunea matricei.

Matricea HPMC prezintă o umflare continuă, în comparație cu matricea poli- (etilen oxid) (PEO) care prezintă o hidratare și gelifiere rapidă, dar care generează un gel mai rău, pentru tipurile de polimer cu vâscozitate comparabilă.

Diferite tipuri de capsule cu matrice gonflabilă pot fi formulate prin utilizarea polimerilor hidrofili.

În scopul de a introduce elemente suplimentare pentru controlul eliberării substanței medicamentoase, modificarea suprafeței matricei poate afecta umflarea acesteia.

La ora actuală formele farmaceutice cu cedare prelungită sunt folosite cu succes în terapia medicamentoasă, datorită avantajelor lor :

reduc apariția reacțiilor adverse cauzate de un nivel prea ridicat de substanța activă în plasmă sau prea scăzut, care duce la lipsa efectului terapeutic ;

asigură eliberarea constantă a substanței medicamentoase în organism între două administrări ;

scade dățile de administrare în cazul bolnavilor cronici.

Formele farmaceutice cu cedare prelungită cele mai utilizate și mai ușor de obținut la scară industrială sunt cele de tip matriță.

Hidroxipropilmetilceluloza (HPMC) este unul dintre cei mai utilizați polimeri formatori de matriță hidrofilă. Utilizarea așa largă se datorează toleranței ridicate, lipsei de reactivitate, dar și faptului că este disponibilă într-o varietate mare de tipuri, în funcție de gradul de substituție cu grupări hidroxipropil și metoxi și a gradului de polimerizare.

În funcție de gradul de substituție cu aceste grupări hidroxipropilmetilceluloza poate prezenta diferite proprietăți :

vâscozitate ;

grad de umflare ;

viteza de formare a gelului.

Mecanismul de cedare a substanței medicamentoase din matrița de hidroxipropilmetilceluloză este controlat de eroziunea lentă a matriței și de difuzia substanței medicamentoase.

Viteza de cedare depinde, în principal de :

rapiditatea formării matriței ;

grosimea stratului de gel ;

vâscozitatea HPMC-ului ;

solubilitatea substanței medicamentoase.

Principala problemă care trebuie depășită la formularea formelor farmaceutice retard de tip matriță care conțin o substanță medicamentoasă ușor solubilă este evitarea cedării rapide în primele ore, cedare datorată difuziei rapide a substanței medicamentoase și suprafeței mari de contact dintre matriță și mediu.

Scopul experimental a fost realizarea unui screening pentru studierea influenței mai multor variabile de formulare (tipului HPMC, raportului Kollidon SR/HPMC, a raportului excipienți de retardare/substanță medicamentoasă și raportului excipienți de retardare/excipienți solubili-Ludipress) asupra cedării unei substanțe ușor solubilă din matrița hidrofilă.

În figura 22 e prezentată structura generală a polimerilor eterilor celulozei, unde radicalii R- pot fi unul sau o combinație de substituenți. Natura chimică și poziționarea substituenților influențează proprietățile fizico-chimice ale polimerilor.

Figura 22. Structura generală a eterului de celuloză. HPMC conține substituenți metoxi (CH3-O-) sau hidroxipropoxi (CH3CHOHCH2-O-)

Aceste proprietăți împreună cu repartizarea greutății moleculare a eterilor celulozei, recomandă HPMC pentru utilizare la formularea capsulelor cu eliberare controlată a unei arii largi de medicamente cu diferite solubilități și doze.

Datorită structurii nonionice, hidrosolubile a polimerilor, este semnificativ redusă posibilitatea de interacțiuni chimice sau de complexare cu alți componenți din formularea preparatului și matricile permit eliberarea substanței active independent de pH.

HPMC-ul e stabil într-un interval larg de pH și e rezistent la degradare enzimatică.

HPMC-ul e fabricat de The Dow Chemical Company (MI, USA), cu denumirea comercială de Methocel . Methocel utilizat în matricile hidrofile folosește două tipuri de substituenți chimici, notați cu ‘E’ sau ‘K’. Polimerii Methocel sunt clasificați în funcție de vâscozitate (în cPs) în soluție apoasă 2% la 20°C

Vâscozitatea HPMC variază în formulări de la 50 la 100000 cPs la 20 °C și includ Methocel E50 Premium LV, K100 Premium LV CR, K4M Premium CR, K15M Premium CR, K100M Premium CR, E4M Premium CR si E10M Premium CR. Specificarea substituțiilor și gradelor de vâscozitate sunt detaliate în tabelul 10.

Mecanismul de eliberare al medicamentelor cu matrice hidrofilă după administrare e complex, însă s-a dovedit că se bazează pe dizolvarea medicamentului (dacă e solubil), difuziunea substanței active prin porțiunea hidratată a matricei și eroziunea părții exterioare hidratate a polimerului de la suprafața matricei.

Tabelul 10. Sorturi comerciale de HPMC

În mod caracteristic, când matricea tabletei este expusă unei soluții apoase sau fluidelor gastro-intestinale, suprafața tabletei se umectează, iar polimerul se hidratează pentru a forma o structură gelationasă în jurul matricei, adesea denumit ‘strat-gel’. Miezul tabletei rămâne uscat în aceasta etapă.

În cazul unei substanțe foarte solubile sau în doză mare, acest fenomen poate duce la o eliberare bruscă din cauza prezenței medicamentului pe suprafața și la periferia tabletei. Stratul gelatinos își marește volumul din ce în ce mai mult, cu cât apa penetrează matricea către centru, mărind grosimea stratului gelatinos, care devine ca o barieră pentru difuzia medicamentului. Atunci când stratul exterior e saturat, lanțurile polimerului devin complet relaxate și nu mai pot menține integritatea stratului gelatinos, fenomen ce duce la desfacerea și eroziunea suprafeței matricei.

Apa continuă să penetreze comprimatul către centrul său, până îl erodează complet. Medicamentele solubile sunt eliberate prin această combinație de mecanisme de difuziune și eroziune, eroziunea fiind mecanismul predominant pentru medicamentele insolubile, indiferent de doză.

Este esențial ca hidratatea polimerului și formarea suprafeței gelationoase să fie rapide și consistente ca să poată împiedica dezintegrarea imediată a medicamentului și eliberarea prematură a substanței active, atât în cazul substanțelor solubile cât și insolubile, pentru a avea o capsulă cu eliberare prelungită.

Din acest motiv, polimerilor folosiți la matrici hidrofile li se pot furniza mici spații între particule pentru a asigura hidratarea rapidă și formarea consistentă a stratului gelatinos la suprafața medicamentului.

Cu toate că producerea unei matrițe HPMC poate părea simplă inițial, formularea științifică trebuie să țina cont de un număr de variabile care influențează profilul de eliberare a medicamentelor, fabricarea și procesarea acestor matrițe.

Viteza de eliberare din matriță depinde de factori care includ tipul și gradul polimerului; solubilitatea și doza medicamentului; raportul substanță activă/polimer; tipul și gradul umplerii; raportul polimer/agent de umplere; dimensiunea particulelor de substanță activă și polimer; porozitatea și forma matriței.

Solubilitatea medicamentului e factorul care determină mecanismul de eliberare din matrițele hidrofile HPMC, deci vâscozitatea polimerului și excipienții se aleg în funcție de solubilitate. Gradul de vâscozitate ales, permite modelarea matrițelor, bazându-se pe difuziune, difuziune și eroziune, sau mecanisme de eroziune. În funcție de solubilitatea medicamentului, poate fi necesară combinarea diferitor grade de vâscozitate a HPMC, modificând vâscozitatea medie și obtinând cinetica de eliberare dorită.

Pentru verificarea calității hidroxipropilmetilcelulozei sunt utilizate diferite teste de evaluare :

vâscozitatea : deoarece soluția de HPMC este una non-newtoniana și prezintă comportament tixotropic sunt disponibile diverse metode de testare, însă rezultatele diferitelor metode și vâscozimetre nu corespund reciproc în mod obligatoriu. Vâscozitatea este dată, de obicei, ca un mijloc sau ca un interval.

gradul de substituție : este nivelul mediu de substituție metoxi de pe lanțul de celuloză. Deoarece există maxim trei locuri posibile de substituție cu fiecare moleculă de celuloză, această valoare medie este un număr real între 0 și 3. Cu toate acestea, gradul de substituție este adesea exprimată în procente ;

substituția molară : este nivelul mediu de substituție hidroxipropoxi pe lanțul de celuloză. Deoarece baza hidroxipropoxi poate fi atașată la oricare dintre catetele laterale acest număr poate fi mai mare decât 3. Cu toate acestea, substituția molară este, de asemenea, exprimată în procent ;

umiditatea : din moment ce toti eterii de celuloza sunt higroscopici, aceștia vor absorbi umezeala din mediul înconjurător dacă sunt lăsate expuse din ambalajul original. Astfel, umiditatea trebuie să fie testată și greutatea corectată pentru a asigura cantitatea adecvată de material activ uscat repartizat pentru a fi utilizat. Umiditatea este testată prin cântărirea unui eșantion de X grame pe o scară analitică, iar uscarea probei se face într-un cuptor la 105 °C timp de 2 ore, proba se cântărește din nou la aceeași scară.

III.4. Chitosanul

Polizaharidele sunt substanțe cu structură macromoleculară de origine naturală, din clasa hidraților de carbon, rezultate prin policondensarea unor monozaharide ca de exemplu glucoza, fructoza.

Polizaharidele sunt foarte răspândite în natură. Structura moleculară, determinantă pentru proprietățile lor le asigură o largă diversitate.

Ele au fost considerate, în primul rând, materiale structurale și surse de energie și apă, și mai puțin importante din punct de vedere al funcțiilor biologice decât alți polimeri naturali, precum proteinele sau acizii nucleici.

Din clasa polizaharidelor fac parte : amidonul, glicogenul, celuloza și chitina.

Chitina este un polimer natural ce ocupă locul doi ca răspândire după celuloză. A fost izolată pentru prima dată în 1811, din țesutul unei ciuperci de către Braconnot, un botanist francez, care i-a conferit denumirea de "fungi". Termenul de "chitină" este găsit ceva mai târziu de către Odier care obține un material asemănător, însă cu o duritate mai mare, din exoscheletul unor insecte.

Chitina este considerată a fi un derivat azotos al celulozei fiind foarte des întălnită la nevertebrate sau alcătuind exoscheletul insectelor și al altor artropode. Aceasta se combină cu proteinele formând un înveliș care poate fi tare și rezistent, ca la gândaci, sau moale și flexibil, ca la omizi sau alte larve de insecte. Este insolubilă în apă și rezistenta la acizi, baze sau la o mare parte a solvenților organici. La crustacee, cum este cazul crabului, este impregnată cu carbonat de calciu pentru o și mai mare duritate.

Datorită insolubilității chitinei, aceasta nu prezintă o largă aplicabilitate și ca atare este supusă unui proces de deacetilare parțială într-un mediu puternic alcalin. Se obține astfel chitosanul, o substanță des utilizată în agricultură, industria textilă, papetară, tratamentul apelor uzate și mai nou în biomedicină sau în industria farmaceutică.

Obținerea și structura chitosanului

Izolarea chitinei

Totalitatea aplicațiilor industriale utilizează chitina obținută prin exploatarea carapacei crustaceelor, în deosebi a crabilor. Schema de obținere a chitinei din carapacea crustaceelor este ilustrată în figura 23.

Figura 23. Schema de izolare a chitinei din carapacea crustaceelor

Într-o primă etapă crustaceele sunt tratate cu o soluție diluată de acid (de obicei HCl) pentru a îndepartă CaCO3, ce prezintă o solubilitate foarte scazută în apă. Totuși, prin coborarea pH-ului la 1, ionii carbonat (CO32-) reacționează cu protonii și formează ioni bicarbonat (HCO3-) și acid carbonic (H2CO3) ce sunt eliberați din soluție sub formă de CO2. Deci, prin menținerea unui pH coborât în mediu de reacție, carbonatul de calciu este foarte eficient îndepărtat din carapace.

În etapa următoare crustaceele sunt tratate cu soluții alcaline, la temperaturi ridicate pentru a îndepărta proteinele existente. Proteinele prezintă în general o solubilitate mai bună la valori ridicate ale pH-ului și de aceea se utilizează, în mod obișnuit, soluție concentrată de NaOH. După spălarea proteinelor solubilizate, crustaceele sunt uscate și apoi supuse unui proces de măcinare.

Unii producători introduc o etapă suplimentară de spălare cu solvenți organici pentru îndepărtarea pigmenților și grăsimilor (această etapă depinde de sursă de obținere a chitinei și de procedeul de izolare).

Obținerea chitosanului

Chitosanul se obține în mod obișnuit prin deacetilarea α-chitinei, dar se poate găsi și el în natură, putând fi izolat din peretele celular al unor fungi ; obținerea complexelor chitosan-glucan este asociată cu procese de fermentație, similară celor prin care se obține acidul citric din Aspergillus niger, Mucor rouxi.

Obținerea prin procesul de deacetilare a α-chitinei se face folosind soluții alcaline (40-50%) la 100-160 °C. Chitosanul rezultat are un grad de deacetilare de până la 95%. Pentru o deacetilare completă trebuie repetat tratamentul alcalin. În prezent, pe piață sunt disponibili diverși produși cu diferite grade de deacetilare.

Figura 24. Schema de obținere a chitosanului din chitina

Deacetilarea chitinei se poate face și printr-o hidroliză în mediu acid însă s-a observat ca în aceste condiții polizaharida rezultată prezintă un grad ridicat de degradare. De asemenea, procedeul în hidroliză bazică poate fi realizat în două moduri:

deacetilare omogenă;

deacetilare eterogenă.

Prin ambele metode, chitosanul obținut prezintă o solubilitate limitată în apă, iar pentru creșterea gradului de solubilitate este necesară o nouă treaptă de deacetilare. Totuși în ultima perioadă s-au raportat procedee hidrolitice în urma cărora s-a obținut un grad de deacetilare de până la 95%.

Structura chitosanului

Chitosanul este o polizaharidă liniară formată din unități de β-1,4-D-glucozamina și N-acetil-D-glucozamina legate aleator, prezentând o structură eterogenă (mai este considerat ca fiind un copolimer).

Atât structura chitinei cât și cea a chitosanului sunt ilustrare în figura 25.

Figura 25. Formula structurală : a) chitină, b) chitosan

Datorită structurii semicristaline a chitinei precum și a procesului de deacetilare parțială, chitosanul prezintă o distribuție eterogenă a grupelor acetil de-a lungul lanțului polimeric (figura 26).

Figura 26. Distribuția eterogenă a grupelor acetil pe lanț

Chitosanul se prezintă comercial ca un polimer solid, semicristalin sub formă de pudră de diverse granulații (dimensiunile granulelor sunt influențate de condițiile de lucru la care se lucrează).

Figura 27. Forme de comercilizare a chitosanului

Proprietăți ale chitosanului

Proprietăți fizico-chimice :

Gradul de N-acetilare și determinarea acestuia :

Chitosanul este caracterizat fie din punctul de vedere al gradului de acetilare, ce corespunde numărului de grupe de N-acetilamina, fie din punctul de vedere al gradului de deacetilare ce corespunde grupelor D-glucozaminice.

Gradul de acetilare are o influență majoră asupra proprietăților fizico-chimice (masa moleculară, vâscozitate, solubilitate), fiind astfel unul dintre cei mai importanți parametri.

Este foarte important să se determine gradul de acetilare cât mai simplu și cât mai corect cu putință. S-au semnalat o multitudine de metode de determinare a acestuia precum analiza elementară, hidroliza grupelor acetamide, titrarea grupărilor amine libere, spectroscopia (IR, UV, CD, NMR), degradarea enzimatică, cromatografia gazului de piroliză, analiza termică.

Cea mai bună tehnică de determinare a gradului de acetilare pentru o caracterizare rapidă se pare a fi spectroscopia IR.

Masa moleculară

Definirea masei moleculare medii a polizaharidelor precum și înțelegerea consecințelor acesteia asupra comportării fizico-chimice a prezentat o adevarată provocare pentru chimiști o lungă perioadă de timp. În cazul chitinei și a derivaților săi, cunoașterea acestor date prezintă o mare importanță în aplicațiile industriale și în numeroase domenii de cercetare.

Deși structura primară a chitosanului este formată din unități de β-1,4-D-glucozamină acetilate, numele de chitosan este de fapt un termen colectiv ce definește chitine cu diverse grade de deacetilare și care diferă din punct de vedere al cristalinității, caracteristicilor optice, gradului de acetilare, conținutului de impurități și a masei moleculare.

Metodele de obținere și originea sunt principalii factori responsabili pentru diferențele de mai sus.

În funcție de aplicațiile ulterioare ale chitosanului, sunt necesare metode de determinare a masei moleculare de mare acuratețe. Metodele curente se bazează pe măsurători vâscozimetrice.

În ultima perioadă se folosesc metode cromatografice de determinare, cunoscute și sub denumirea de cromatografie pe gel permeabil sau cromatografie pe gel filtrant. Acestea se folosesc atât pentru determinarea masei moleculare, cât și a distribuției acesteia pentru diverse materiale : polimeri sintetici, biopolimeri sau polimeri naturali. De asemenea, o altă metodă recent utilzată și cu rezultate foarte bune este spectroscopia IR (ce măsoară indicele de refracție).

Solubilitatea

Chitosanul este insolubil în apă la un pH aproape neutru, în acizi concentrați, excepție făcând H2SO4, precum și în acizi organici.

Fiind o poliamină, este solubil în soluții acide diluate, formând sarea cuaternară de amoniu respectivă cu acizii organici ; el se dizolvă în acid clorhidric, soluții de acizi organici precum acidul formic, acidul acetic, acidul oxalic și acidul lactic. Solubilitatea depinde de concentrația și de tipul acidului.

Solubilitatea chitosanului depinde atât de gradul său de disociere, cât și de modul de preparare.

Structura cristalină

Chitosanul prezintă structură cristalină, polimorfismul acestuia depinzând de starea sa fizică. Structurile sale variate cuprind o formă anhidră, o formă hidratată și diferite săruri, de curând analizate prin difracție cu raze X. Lanțurile polimerice din formele hidratate sunt în număr de 4, care trec prin celula-unitate. Cele două lanțuri adiacente, de-a lungul axei b (figura 28) sunt cristalografic independente, aranjate într-o manieră antiparalelă și legate prin două rânduri de legături de hidrogen N2….O6. La chitosanul anhidru, cele două lanțuri polimerice adiacente se găsesc de-a lungul axei a.

Figura 28. Aranjamentul împachetat al chitosanului hidratat, proiectat de-a lungul axei a (A) și al axei b (B)

Proprietăți biomedicale

Probabil cele mai promițătoare întrebuințări ale chitinei și chitosanului se referă la utilizarea lor în aplicații biomedicale, biotehnologii și farmaceutice. Pentru asemenea aplicații, chitosanul trebuie să prezinte o puritate ridicatăm, iar compoziția chimică și distribuția lanțurilor moleculare să fie bine determinate.

Chitosanul prezintă o structură biodegradabilă și de aceea degradarea sa în organismul uman trebuie să fie bine controlată. Acest lucru este posibil prin controlul riguros al cristalinității. De asemenea, când este utilizat în ingineria tisulară sau reconstrucția de țesuturi o calitate deosebit de importantă este biocompatibilitatea.

Capacitatea de adsorbție a medicamentelor

Proprietăți ale chitosanului ca : bioaderența, biodegradabilitatea, toxicitatea redusă, sunt foarte importante în aplicațiile de eliberare controlată a medicamentelor.

Studii "in vitro" au arătat efectul compoziției chimice a chitosanului, a masei moleculare și a distribuției masei moleculare asupra capacității de adsorbție. S-a putut astfel demonstra că adsorbția cea mai eficientă s-a produs în cazul chitosanului cu o fracție a unităților acetilate scazută, dar cu o masă moleculară ridicată.

Capacitatea de formare a capsulelor

Deoarece majoritatea celulelor și țesuturilor vii prezintă o suprafață de schimb negativă, chitozanul, utilizat drept polication, prezintă o foarte bună aderență. De asemenea, chitosanul poate forma complecși cu o serie de polianioni ca : alginați, mucin.

Chitosanul cu o fracție a grupelor acetilate scăzută prezintă o aderență mult mai bună, iar modificarea pH-ului la valori mai mari influențează în mod pozitiv aderența.

Pentru o mai buna bioaderenta se recurge deseori la tratamente de suprafata.

Reacții de modificare a chitosanului. Derivați ai chitosanului

Chitosanul, ca și alte polizaharide poate fi modificat chimic prin diverse căi pentru a-i îmbunătăți proprietățile în scopul satisfacerii anumitor cerințe specifice. Chitina și chitosanul sunt mai puțin susceptibili la potențiali reactanți decât celuloza, probabil datorită structurii supramoleculare cristaline caracteristice, cu puternice legături intermoleculare.

Reacțiile chimice la care iau parte aceste două polizaharide se realizează de obicei cu dificultate datorită solubilității și reactivității limitate ale acestora. Astfel, de cele mai multe ori, reacțiile de modificare ale chitinei și chitosanului au loc în condiții heterogene.

Cu toate acestea, există numeroase utilizări ale chitosanului și derivaților acestuia (tabelul 11).

Tabelul 11. Exemple de aplicații ale derivaților de chitosan

Aplicații ale chitosanului și derivațiilor acestuia

Chitosanul și derivații acestuia prezintă numeroase aplicații. Una dintre cele mai spectaculoase utilizări este realizarea de sisteme de eliberare controlată de medicamente, acest domeniu fiind în continuă dezvoltare.

Sistemele de eliberare controlată au aparut ca un contraindicat veritabil la formele clasice de dozare a medicamentelor sau substanțelor active în formă liberă și anume :

slaba biodisponibilitate ;

controlul limitat asupra vitezei de eliberare a principiului activ ;

necesitatea creșterii concentrației inițiale a substanței active, de multe ori, aproape de limita de toxicitate pentru păstrarea efectului terapeutic sau necesitatea creșterii numărului de administrări.

Sisteme de eliberare pe bază de chitosan

Fiind compatibil, netoxic, stabil, sterilizabil și biodegradabil, chitosanul prezintă proprietăți ca excipient demne de luat în seamă ; în plus, acesta are anumite caracteristici extrem de valoroase, care îi cresc versatilitatea în domeniile biomedical și biotehnologic, precum : imunostimularea, activarea macrofagelor, mucoadezivitatea, activitatea antimicrobiană, etc. Mai mult, chitosanul poate fi prelucrat sub diverse forme, și anume : hidrogeluri, xerogeluri, pudre, filme, tablete, capsule, microsfere, microparticule, nanofibre, fibre textile sau compozite anorganice.

Întrucât chitosanul este mult mai ușor de procesat decât chitina din care provine, există numeroase sisteme descrise în literatură, utilizate, în principal, în domeniul biomedical. Totuși, trebuie menționat faptul că, stabilitatea acestor materiale pe bază de chitosan este mai scăzută, datorită caracterului său mai hidrofil și a sensibilității la pH.

Concluzii

Din ceea ce am analizat pe parcursul întregii lucrǎri am putut concluziona faptul că excipienții sunt extrem de importanți în formularea capsulelor farmaceutice și a celorlalte forme farmaceutice.

Bibliografie