Evaluarea Eficacitatii Si Tolerantei la Pacientii cu Poliartrita Reumatoida

Poliartrita reumatoidă(PR) cunoscută și sub numele de artrită reumatoidă(AR) este o artropatie cronică ce prezintă caracter progresiv, distructiv și deformant, fiind însoțită de numeroase manifestări sistemice.[1]

Poliartrita reumatoidă constituie reumatismul inflamator cel mai fecvent, având o prelevanța de aproximativ 1% în populația generală, cu un număr estimativ de aproximativ 200.000 bolnavi în țara noastră. Anual, incidența bolii este de 0,2 cazuri noi/1000 locuitori pentru barbati și 0,5 cazuri noi/1000 locuitori pentru femei.[1,2,11,12]

Severitatea bolii se datorează faptului că peste 50% din pacienți își încetează activitatea profesională in primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri fiind prezentă o invaliditate gravă in primii 2 ani de evoluție.Scurtarea duratei de viață se datorează prezenței unor leziuni viscerale, aceste leziuni putând fi respnsabile de reducerea modului de viata si chiar a duratei de viața cu aproximativ 5-10 ani,inclunzând pe baza acestui criteriu faptul că poliartrita reumatoida la ora actuală nu este doar o problemă medicală ci și una de natură socială.

Poliartrita reumatoidă este definită ca fiind o maladie autoimună a țesutului conjunctiv, având o etiologie necunoscută, fiind caracterizată prin sinovită erozivă sistemică rezultănd leziuni articulare severe prezentând uneori și o afectare ce se dovedește a fi polisistemică.Un număr considerabil de pacienți prezintă o evoluție ce evoluează spre cronic asupra bolii, ce odată netratată duce la distrucție articulară, aceasta fiind ireversiblă, prezentând deformări articulare permante,acestea fiind însoțite de deficit funcțional culminând cu reducerea speranței de viața.[1,6,4,12]

Costurile socio-economice pe care le prezintă boala sunt extrem de crescute, studiile de economie sanitară arătând faptul că numărul cheltuielior produse de complicațiile PR, la care se adaugă și spitalizare, intervenții chirurgicale precum și refacerea veniturilor prin incapacitate de muncă determină o creștere substanțială de investigații medicale, și începerea unui tratament înca din stadurile incipiente, tratament ce se consideră a fi intensiv,lucru ce accentuează eficiența economică a profilaxiei și tratamentul precoce, comparativ cu cel tardiv[11,16]

2. DIAGNISTIC CLINIC SI PARACLINIC.

2.1. DEBUT

Din punct de vere al aspectului clinic, poliartirta reumatoidă este considerată ca fiind extrem de polimorfă și heterogenă, caracterul unitar al leziunii fiind asigurat de același tip de leziune articulară și in același timp de aceeași histopatologie sinovială:sinovită, inițial edematos-infiltrativă, fiind ulterior proliferativă, adesea asociată cu hipervascularizație și formarea panusului, ce duce la apariția unor leziuni distructive osteo-cartilaginoase.

Poliartrita reumadoidă prezintă o pondere mai mare pentru sexul feminin, această afectiune afectând de 3 ori mai des femeile decât barbații, putându-se întâlnii la orice vârstă, incidența maxima a bolii, în ceea ce privește debutul situându-se intre 30 si 45 ani.[15]

Etiologia bolii rămane de cauză necunoscută, considerându-se că PR este o maladie polifactorilă, în producerea căreia sunt prezenți factori genetici, imunologici, hormonali, psihologici la care se adaugă și cei de mediu.

PR poate fii caracterizată ca fiind o afecțiune ce prezintă 2 fațete:o fațetă cu aspect articular, și o fațetă cu aspect extraarticular. La nivel articular determină o proliferare a membranei sinoviale, osteoporoză periarticulară și eroziuni osteocartilaginoase.Funcțional,sinovita detemină o modificare a biomecanicii articulare,alterare care se intensifică odată cu instalarea distrucțiilor articulare și a ingustării spațiului articular, fiind manifestată complet în formele severe de PR în care se întâlnesc anchilozele articulare.[carte ghid]

Efectele extraarticulare sunt date de:nodulii reumatoizi, vasculită și afectarea organelor interne, hipotrofie musculară, osteoporoză și cașexie.

Poliartrita reumatoida debutează in majoritatea cazurilor ca o ologoartrită distală, de interes fiind articulațiile radiocubitocarpiene, metacarpofalangiene, interfalangiene, proximale și antepiciorul. Articulațiile afectate de cele mai multe ori sunt dureroase, calde, tumefiate, prezentând redoare, sindromul inflamator având un ritm nictemial caracteristic:semnele locale fiind foare accentuate dimineața la trezire, atenuânu-se ușor în timul zilei și apărând din nou către seara, fiind prezente și in timpul nopții.

2.2. DIAGNOSTIC CLINIC

Diagnosicul in PR in faza incipientă poate fi dificil, însa este esențial in vederea aplicarii precoce a terapiei.Pentru confirmarea diagnosticului de poliartrită reumatoidă se folosesc așa numitele criterii ACR care cuprind urmatoarele elemente de interes

1. REDOARE MATINALĂ fiind prezentă la nivelul articulațiilor, având o durată de minim o oră înainte de monentul ameliorării maxime;

2. ARTRITĂ ÎN CEL PUȚIN 3 ZONE ARTICULARE: un minim de 3 zone articulare, fiind prezente simultan tumefacție de țesuturi moi sau acumulare de lichid sinovial observată de medic. Cele 14 zone articulare ce pot fi afectate sunt: articulațiile interfalangiene proximale (IFP), metacarpofalangiene (MCF), radiocubitocarpiene (RCC), coate, genunchi,tibiotarsiene(TT), matatarsofalngiene (MTF), dreapta sau stânga.

3. ARTRITĂ A ARTICULAȚIILOR MÂINILOR prezentând cel puțin o zonă tumefiată (conform definiției de mai sus), la nivelul RCC, MCF, IFP.

4. ARTRITE SISTEMICE: afecare simultană bilateral a acelorași arii articulare (prezente in cadrul artritei in cel puțin 3 zone articulare). Afectarea bilaterală a IFP, MCF, MTF este acceptatbilă fară simetrie absolută.

5. NODULI REUMATOZI: subcutanați, fiind dispuși deasupra proeminențelor osoase, suprafețelor de extinsie sau regiuniilor juxtaarticulare.

6. FACTOR REUMATOID (FR) SERIC: prezența unei cantitați anormale de FR seric, prin orice metodă care dă rezultate pozitive la mai puțin de 5% dintr-o populație martor de subiecții sănătoși.

7. MODIFICĂRI RADIOLOGICE: leziuni tipice pentru PR evidențiate pe radiografia posteroanterioara de mâini cu RCC, respectiv:eroziuni sau osteoporoză clara localizată la saumai evidentă în jurul articulațiilor afectate.

Criteriile prezente la punctele 1-4 sunt necesare a fii prezente pe o perioadă de minim 6 saptamani, urmând ca pentru diagnosticul poliartritei reumatoide este necesar prezența a minim 4 din cele 7 criterii prezentate anterior.

Diagnosticul de poliartrita reumatoidă trebuie să fie confirmat sau in caz contrar infirmat in maxim 3 luni de la debutul sinovitei, urmând ca terapia remisivă specifică să fie initiată imediat după confirmarea diagnosticului de PR. (CARTE GHID)

2.3. EXPLORĂRILE PARACLINICE

Prezintă o importanță utilă în competarea tabloului clinic pentru a ușura diagnosticarea pozitivă respectiv realizarea diagnosticului diferențial.

Parametrii biologici cei mai bine corelați cu evoluția sinovitei reumatoide sunt reprezentați de proteinele de faza acută.Raspunsul de fază acută se măsoară indirect prin intermediul VSH(ce se dovedește a fi aproape constant crescută la valori de peste 30mm/oră), sau totodată, raspunsul se poate detemina direct prin nivelul PROTEINEI C REACTIVE (PCR) ce se dovedește a fi un marker mai adecvat al activitații bolii datorită nivelului bazal scăzut, creșterii rapide și al timpului scurt de înjumătățire (comparativ cu fibrinogenul care este deteminantul major al VSH). Astfel, nivelul PRC este bine asociat cu: tumefactiile articulare, evoluția leziunilor radiologice, gradul de pierdere osoasă (aflat prin masurători DXA). (CARTE GHID)

Anticorpii antipeptid ciclic citruliant (anti CCP) sunt de asemenea extrem de utili în cazul diagnosticării precoce, ei putând fi prezenți în serul pacienților cu PR cu ani inainte de aparița debutului clinic, prezența lor corelându-se cu formele severe de boală.

3. TRATAMENT

3.1. PRINCIPII GENERALE DE TRATAMENT

La ora actuală, nu se cunoaște niciun remediu curativ pentru PR, nefiind disponibile nici metode profilactice, pentru instiuirea adecvată a tratamentului fiind necesar un diagnostic precoce, dificil de realizat in cazuri incipiente ale bolii, urmat ulterior de utilizarea la timp a agentiilor ce au ca si scop reducerea apariției leziunilor articulare ireversibile.

Odată cu precizarea corectă a dignosticului, este necesar evaluarea periodică a activității bolii, a eficienței programului terapeutic, a posibilei toxicități medicamentoase, pe baza carora se vor face anumite revizuiri cu privire la schema de tratament.

Este cunoscut faptul că aplicarea precoce a unui tratament agresiv poate să producă efecte benefice, de tipul acelora de ameliorare a evoluției bolii în timp, motiv pentru care in prezent se optează tot mai des pentru o schemă terapeutică precoce și agresivă.

Reușita tratamentului în PR constă în inducerea unei remisiuni complete, însă acest lucru este rareori posibilă.

Remisunea poate fii exprimată ca fiind lipsa:

– durerii, de tip inflamator și a simptomelor de inflamație sinovială;

– redorii matinale;

– asteniei;

– modificării reactanților de fază acută (VSH, respectiv PCR);

– progresiei leziunilor radiologice pe radiografii seriate.

3.2. SCOPUL TRATAMENTULUI

Se dovedește a fi reprezentat prin:

– controlarea activității bolii;

– reducerea durerii și a simptomelor inflamației sinoviale;

– menținerea capacității funcționale de gestică uzuală și muncă;

– menținerea calității vieții;

– încetinirea evoluției leziunilor articulare.

3.3. RECOMANDĂRILE EULAR IN POLIARTRITĂ REUMATOIDĂ

În 2009, Liga Europeană Împotriva Reumatismului (EULAR) a prezentat recomandarile EULAR în managementul AR, fiind descrise cele mai noi cunostințe privind terapia bolii, elaborând un set de parametri care să permită comararea datelor clinice, standalizarea evaluării, reproductibilitatea precum și calibrarea evaluării. Astfel, cei mai importanți parametri pentru evaluarea gradului de activitate curentă sunt reprezentați de: nr. de articulații dureroase (NAD), nr. de articulații tumefiate (NAT),evaluarea funcțională (HAQ), durerea, evaluarea globală a activității bolii, reactanții în faza acută (VSH, PRC).

Recomandările EULAR au inclus în determinări în ceea ce privește articulațiile pentru durere și tumefacție, cele 28 articulații (umeri, coate, radiocarpiene, MCF, IFP, genunchi-bilateral).

Pe lângă acesti parametri, în scopul de a fi furnizate date cat mai complexe cu privire la stadiul bolii, s-a recurs la Indici Combinați de Activitate a Bolii, unul dintre indici fiind reprezentat de DAS (Disease Activity Score).

DAS28 (Simplified Disease Activity Score), este cel mai sensibil și cel mai utilizat la ora actuală, care nu este în totalitate superpozabil cu DAS, valoarea lui fiind mai mare decât a DAS-ului la aceași pacient, fiind alcătuit din: nr. de articulații dureroase din totalul de 28 evaluate (t28), nr. de articulații tumefiate din totalul de 28 evaluate (sw28), viteza de sedimentare a hematiilor (VSH în mm/oră), starea generală de sănătate (GH), reactanții de fază acută putînd fi substituiți in formulă alături de ceilalti determinanți.

Aflarea DAS28 permite o apreciere a evoluției bolii, aceasta fiind considerată

– intens activa – DAS>5,1;

– cu activitate moderată la valori între 3,2 – 5,1;

– cu activitate redusă – DAS<3,2;

– în remisie – DAS<2,6;

3.4. TRATAMENT FARMACOLOGIC

Este considerat baza a ceea ce reprezintă tratamentul in PR, fiind alcătuit dintr.un nr. mare de substanțe farmacodinamic active, în funcție de aceasta fiind încadrate în terapii de fond (remisive), respectiv terapii simptomatice (AINS, corticosteroizi).

3.4.1. TERAPIE DE FOND AL POLIARTRITEI REUMATOIDE

3.4.1.1. TERAPIA REMISIVĂ CLASICĂ

Sunt prezentate ca fiind terapii susceptibile a influența pe termen lung evoluția clincă a bolii,ele prezentând adesea un efect benefic, producând încetinirea progresiei leziunilor osteoarticulare alături de pierderea functiilor articulare, însă rareori determină o remisie adevărată a bolii în cauză.

Terapia de fond este adecvată pentru toti pacientii cu poliartrită reumatoidă care prezină o forma activă și în aceași timp agresivă, inițierea terapiei fiind făcută imediat dupa ce s-a confirmat diagnosticul de poliartrită reumatoida.

Preparatele cele mai utilizate in terapia de fond sunt reprezentate de: METHOTREXAT, LEFLUMONID, SULFASALAZINA, HIDROXICLOROCHINA, SĂRURI DE AUR, D-PENICILAMINA.

Efectul preparatelor este acela de a se instala încet în timp, având o toxicitate specifică, lucru ce necesită monitorizare atentă.

3.4.1.1.1. METHOTREXAT – reprezintă tratamentul remisiv clasic fiind cel mai eficient și cel mai bine tolerat, debutul acțiunii făcându-se la 4-6 sapt după inițierea terapiei, efectul este în general complet dupa 6 luni de tratament. Administrarea se face odata pe sapt, iar asocierea cu acid folic (5mg sapt, când nu se adm.MTX) ajută la reducera toxicității hepatice, respectiv prevenirea altor efecte adverse ale MTX. ÎN cazul în care nu se pot controla apariția efectelor adverse, acidul folic poate fi înlocuit cu acid folinic în acceași doza sau eventual poate fi crescut. MTX prezintă toxicitate hematologică, motiv pentru care se impune monitorizarea funcției renale prin măsurarea creatininei serice la fiecare 4-8 sapt. Toxicitatea pulmonară este și ea prezentă, motiv pentru care se recomandă efectuarea radiografiei pulmonare la inițierea terapiei. Preferabil este a fi excluși în vederea adm MTX pacienții care prezinta insuficiența renală cronică, boala hepatică activă, boli severe concomitente, deficit netratat de folat, consum excesiv de alcool. MTX reprezintă prima opțiune în tratamentul remisiv al PR.

3.4.1.1.2. LEFLUNOMID – se poate folosi atât în monoterapie cât și în asociere cu alte preparate remisive, fiind considerat la fel de eficace ca și MTX în privința încetinirii progresiei leziunilor articulare. Leflumonida se dovedește a fi contraindicată la pacienții ce prezintă funcția medulară deprimată, înainte de inițierea tratamentului fiind obligatoriu controlul hemogramei iar ulterior monitorizarea hematologică la fel ca și in cazul MTX.

3.4.1.1.3. SULFASALAZINA – se recomandă în caz de intoleranță la MTX, prezintă avantajul de a se putea administra și în cursul sarcinii, însă dezavantajul îl reprezintă acela de a fi mai slab comarativ cu MTX și Leflunomid.

3.4.1.1.4. SĂRURI DE AUR – instarea efectului se produce lent, datorită reactiilor adverse în nr. crescut este necesar monitorizarea frecventă (proteinurie, trobocitopenie, neutropenie).

3.4.1.1.5. D-PENICILAMINE – la fel ca și sărurile de aur, datorită frecvenței crescute de reacții adverse, utilizarea sa este limitată, doza maximă este de 1000mg pe zi, iar în cazul apariției unei reacții toxice se întreupe.

3.4.1.2. TERAPIE BIOLOGICĂ

3.4.1.2.1. TERAPIA ANTI TNF ALPHA ȘI ANTI IL-6

3.4.1.2.1.1. CRITERII DE INCLUDERE

PR fiind o afecțiune severă, este necesar un tratament deseori dificil și decepționat. În cazul în care terapiile clasice nu au reușit să oprească complet evoluția bolii, mai ales pe cea a distrucției osteo-articulare se recurge la administrarea unor produse biologice,fiind necesar îndeplinirea urmatoarelor cerințe:

Confirmarea diagnosticului de poliartrită reumatoidă

Pacienti cu poliartrită reumatoidă severă, activă (das > 5,1), aceștia având prezente cel puțin 5 sau chiar un număr. Mai mare de articulații cu sinovită activă (NAT, NAD) la care se adaugă 2 din urmatoarele 3 criterii:

– REDOARE MATINALĂ > 60 min;

– VSH > 28 mm la o oră;

– PROTEINA C REACTIVĂ > 20 mg/l sau de 3 ori valoarea normală.

3. În cazurile de poliartrită reumatoidă care nu au raspuns la terapia de fond (administrarea a cel puțin 2 soluții terapeutice remisive standard cu durata de minim 12 săptămâni fiecare).

Agenții biologici acționează tintit asupra unui anumit component al sistemului imun, ce prezintă un rol patogenic precis cunoscut, permițând astfel tratamentul mai eficace al bolii, nealterând cu răspunsul imun.

3.4.1.2.1.2. BLOCANTI AI TNF-α (SCHEME TERAPEUTICE)

Acționează printr-o ameliorare ce se dovedește a fi rapidă și eficientă în cazul durerii și inflamației, prezentând o îmbunătățire asupra vieții pacientului, și în același timp și un efect de încetinire sau oprire a distrugerii articulției.

La ora actuală, se utilizează 3 preparate blocante ale TNF-α, ce prezintă compoziție, mecanism de acțiune, farmacocinetică și proprietăți bio-farmacologice diferite: Influximab, Etanercept, Adalimumab.

Se recurge la administarea unui blocant TNF-α în cazul unei poliartrită reumatoidă ce se dovedește a fi activă, prezentând un DAS28>5,1. La pacienții cărora li se administraza un blocant TNF, de obicei, se asociază un alt preparat remisiv (MTX, leflunomid, sulfasalzină).

Dupa alegerea unui blocant TNF pe care medicul îl consideră adecvat(ales în funcție de particularitățiile cazului la care se adaugă și preferința pacientului) se stabilește și schema de tratament, în lucrarea de față interes prezentând ETANERCEPT, acesta fiind utilizat in doze de 25mg de 2 ori pe zi, sau 50mg o data pe zi, administarea facându-se subcutanat. În cazul unei eficiențe crescute, etanerceptul poate fi asociat cu MTX însa asociarea este recomandata doar atunci când nu există contraindicație la MTX.

Acțiunea Etanerceptului se dovedește a fi eficientă după un interval de timp de aproximativ 12-24 săptămâni, evidențindu-se o ameliorare semnificativă a parametrilor clinici si de laborator ai bolii, ameliorare exprimată prin reducerea scorului DAS28 cu cel puțin 1,2 fată de niveul terapeutic respectiv atingerea unui DAS mai mic sau egal cu 3,2. Oricare dintre aceste 2 situații fiind suficiente pentru a include pacientul ca fiind RESPONDER.

Tratamentul cu un blocant TNF crește semnificativ riscul infecției cu TBC, sau al reactivării unei TBC latente, în cazul etanerceptului fiind raportate mai puține cazuri comparativ cu influximab și adalimumab, astfel este necesar și supravegherea riscului de tuberculoză la toti pacienții.

Totodată, utilizarea unui blocant TNF (ETANERCEPT) crește riscul de infecții, prezente fiind și cele severe, de interes fiind tegumentele, țesuturile moi și articulațiile. În cazul prezenței unor astfel de situații se impuneîntreruperea tratamentului, acesta fiind reluat doar dupa vindecarea completă. Tratamentul cu etanercept este containdicat în cazul persoanelor ce prezintă infecții cronice. Toxicitatea hepatică poate fi favorizată de infecția cronică cu virusurile hepatice B sau C.

Administrarea etanerceptului nu conduce la scăderea formării anticorpilor postvaccinali, în cazul de față utilizarea de vaccinuri vii atenuate este strict interzisă. Precauții suplimentare în vederea începerii terapiei cu etanercept se impune în situații în care nu este cunoscută eficacitatea etanerceptului:limfoame, neoplazii solide, infecție HIV, sarcină și alaptare.

În cazul terapiei cu etanercept au mai fost semnalate și cazuri rare de pancitopenie, anemie aplastică, fiind prezente și cazuri de reacții la locul administrarii în cazul preparatelor administrate subcutan.

3.4.1.2.2. TERAPIA ANTI CD-20-RITUXIMAB

În cazul pacienților cu PR ce au prezentat răspuns inadecvat sau intoleranță la unul sau mai mulți agenți TNF- α, necesită administarea altor preparate biologice și anume RITUXIMAB, acesta folosindu-se asociat cu MTX. Eficacitatea rituximabului a fost dovedita prin imbunatatirea vietii pacientului dupa o perioada de 16 saptamani de la initierea terapiei. Rituximabul, s-a dovedit a avea o eficienta crescuta mai ales in cazul pacientilor care au fost diagnosticati avand factorul reumatoid prezent. Totodata, nici rituximabul nu este exclus in a credste riscul de infectii, insa, in cazul rituximabului nu s-au inregistrat cazuri de aparitie a tuberculozei.

3.4.2. TERAPIA SIMPTOMATICA

Acest mod de terapie este frecvent utilizat ca forma de tratament in afectiuniile PR, fiind prezentata prin anumite caracteristici generale:control asupra semnelor si simptomelor asociate bolii, ameliorarea sindromului inflamator nespecific, insa aceasta terapie prezinta un risc crescut de reactii adverse, fapt ce duce la o morbiditate crescuta.

3.4.2.1. ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE (AINS)

AINS sunt considerate elementele de baza ale tratamentului PR, ajutand la reducerea durerii precum si a inflamatiei, insa nu au efect asupra distructiei articulare. Un avantaj major il constituie acela ca se pot administra in toate cele 3 forme de boala activa.

Cele mai utilizate AINS sunt ibuprofenul, diclofenacul,indometacinul,meloxicam si din categoria coxibilor:celecoxib si etoricoxib, acestea din urma avand eficacitate similara cu AINS clasice.

Alegerea AINS se va face tinand cont de anumiti factori legati de pacient (afectiuni hepatice, boli cardiovasculare, insuficienta renala). Se recomanda administarea AINS seara pentru ameliorarea simptomatologiei nocturne, alegandu-se un AINS cu T1/2 lung. Efectele adverse crescute ale AINS determina administarea acestora doar la nevoie sau a la long, fiind prezente probleme legate de toxicitate.

Exista si o categorie de pacientii pentru care terapia cu AINS este considerata un factor de risc,acesti pacienti prezentand efecte secundare digestive:varsta >65 ani, antecedente de ulcer, consumul de alcool, fumat,prezenta Helicobacter Pylori, utilizarea prelungita a dozelor mari, pacientii care prezinta asociat si boli CV-pt acestia este necesar folosirea dozelor mici pe periade cat mai scurte.

3.4.2.2. HORMONII GLUCOCORTICOIZI (GC) SAU CORTICOSTEROIZI (CS)

Administarea pe cale orală de CS, cu doze mai mici sau egale cu 10 mg predinson/zi, totodată putându-se administra și injecții locale de CS se dovedesc a fi eficiente în vederea ameliorării simptomatologiei pacienților cu PR activa.

Terapia cu GC în tratamentul PR impune și o evaluare ce se dovedește a fii precoce a riscului de apariție a osteoporozei, corticoterapia producând pierderea de masă osoasă încă din primele 6 luni de tratament, de aceea, de multe ori, pentru a reduce fenomenul de pierdere osoasă, tratamentul este suplimentat și cu un aport de calciu și vitamina D.

3.4.3. TRATAMENTUL CHIRURGICAL AL PR

Există la ora actuală diverse metode de tratament chirurgical de care pot beneficia pacienții diagnosticați cu PR. În formele monoarticulare precum și în cele cu afectare preponderată a unei articulații mari, sau în fazele timpurii ale bolii, se poatrecurge la efectuarea unei sinoviorteze, sinovectomia având efecte dovedite asupra durerii, inlamației articulare precum și a deficitului funcțional.

Cele mai întâlnite artropatii se aplică la sold și genunchi, însă metoda poate fi aplicată și la degete, umăr, cot. Tratamentul chirurgical, aplicat la bolnavii cu PR este urmat de susținerea unui program de reeducare postoperatorie.